(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）とフッ化水素との共沸混合物。
【請求項２】
有機不純物を１％未満含む、請求項１に記載の共沸混合物。
【請求項３】
フッ化水素よりも低い温度で沸騰する、請求項１に記載の共沸混合物。
【請求項４】
次のステップを含むデスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）の製造方法：
（ａ）デスフルランとフッ化水素とからなる粗混合物を生成する反応を行うステップ、
（ｂ）前記粗混合物からデスフルランとフッ化水素との共沸混合物を分留するステップ、および、
（ｃ）前記共沸混合物から、前記共沸混合物内のデスフルランよりも高い純度の分離デスフルランを分離するステップ。
【請求項５】
前記共沸混合物は有機不純物を１％未満含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記共沸混合物はフッ化水素よりも低い温度で沸騰する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記粗混合物はデスフルランと未反応イソフルランと未反応フッ化水素とＨＣｌとを含み、前記方法が、分留によってそのＨＣｌを除去するステップと、その後に共沸混合物を分別蒸留するステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記分留が大気圧で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記分留がバッチ方式で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記分留が連続方式で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記分留が減圧下で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記分留がバッチ方式で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記分留が連続方式で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記分留が昇圧下で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記分留がバッチ方式で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記分留が連続方式で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記分留が１０〜２２０ｐｓｉｇの圧力で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記分留が５０〜１５０ｐｓｉｇの圧力で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記分離デスフルランが水洗によって前記共沸混合物から分離される、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記分離デスフルランが、前記共沸混合物を、−２０℃から−８０℃までの範囲の温度で、それ以下では前記共沸混合物から２つの液層が形成される温度まで冷却し、しかる後に、共沸混合物に比べデスフルランが濃縮された層を分離することによって、前記共沸混合物から分離される、請求項４に記載の方法。
【請求項２１】
前記温度が−３５℃から−５５℃までの範囲である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
デスフルランが濃縮された前記層が水洗される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
デスフルランが濃縮された前記層が分留される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記分離デスフルランが、クロロフルオロカーボン、クロロハイドロカーボン、フッ化エーテル、ハイドロフルオロカーボンおよび炭化水素からなる群から選ばれる溶媒を用いた溶媒抽出によって、前記共沸混合物から分離される、請求項４に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がテトラクロロヘキサフルオロブタンの混合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
デスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）とフッ化水素（ＨＦ）を含む混合物からより純度の高いデスフルランを分離する方法であって、前記混合物を、−２０℃から−８０℃までの範囲の温度で、それ以下では前記混合物から２つの液層が形成される温度まで冷却するステップと、前記混合物に比べデスフルランが濃縮された層を分離するステップとを含む方法。
【請求項２７】
デスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）とフッ化水素（ＨＦ）を含む混合物からより純度の高いデスフルランを分離する方法であって、クロロフルオロカーボン、クロロハイドロカーボン、フッ化エーテル、ハイドロフルオロカーボンおよび炭化水素からなる群から選ばれる溶媒を用いた溶媒抽出を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、よく知られた吸入麻酔剤であるデスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
フッ化水素と混合されて望ましい製品が得られる幾つかのデスフルランの製造方法が知られており、これらの方法では、フッ化水素は、試薬(reagent) であるか、あるいは副産物として生成されるものであったりする。全ての場合において、フッ化水素は水洗によってデスフルランから除去される。当業者には、水からフッ化水素を分離することは非常に難しく、それは経済的にも環境的にも好ましくないプロセスを形成することが知られている。
【０００３】
デスフルランを製造する一つの方法（米国特許第６，０５４，６２６号）は、２−ジフルオロメトキシ−１，１，１−トリフルオロエタン（ＣＦ3 ＣＨ2 ＯＣＦ2 Ｈ）の遷移金属フッ化物のフッ化剤との反応を含み、そのフッ化剤は三フッ化コバルト（ＣｏＦ3 ）である。該反応は副産物としてフッ化水素を形成する。その実施例におけるプロセスでは、粗反応混合物を水洗することによって、フッ化水素副産物を除去している。
【０００４】
デスフルランは、五塩化アンチモン単独又は三塩化アンチモンとの併存下での、イソフルラン（ＣＦ3 ＣＣｌＨＣＦ2 Ｈ）の過剰のフッ化水素との反応によっても製造され得る（米国特許第５，０２６，９２４号及び第６，８００，７８６号）。このプロセスでは、粗反応混合物を水洗することによって、水蒸気としてフッ化水素と共に高毒性アンチモン塩を除去している。
【０００５】
最近、我々は、クロミア(chromia) 触媒でのイソフルランと過剰のフッ化水素との反応によってデスフルランを製造した発明を開示した（２００５年１月１２日出願の米国仮出願Ｎｏ．６０／６４３，３０１、その全内容は参照されてここに組み込まれている。）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
フッ化水素を含む粗反応混合物からデスフルランを分離／精製する方法を見出すこと、特に、フッ化水素を水洗によって除去する必要性を回避することが、未だ技術的な必要性として残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の、および他の目的は、本発明に適合している。我々は、デスフルランとフッ化水素が、驚くべきことに、共沸混合物（azeotrope）を形成することを見出した。我々はまた、より純度の高いデスフルランが、簡単で容易な方法にて、選択的には水洗無しで、この共沸混合物から分離できることを見出した。
【０００８】
このように、本発明は、第１の態様として、共沸混合物自体に関するものである。
【０００９】
本発明は、第２の態様として、次のステップを含むデスフルラン（ＣＦ3 ＣＦＨＯＣＦ2 Ｈ）の製造方法に関するものである：
（ａ）デスフルランとフッ化水素とからなる粗混合物を生成する反応を行うステップ、
（ｂ）前記粗混合物からデスフルランとフッ化水素とからなる共沸混合物を分留するステップ、および、
（ｃ）前記共沸混合物からより純度の高いデスフルランを分離するステップ。
【発明の詳細な記述】
【００１０】
麻酔剤グレードのデスフルランを製造する目的を達成する過程で、我々は、予想外にも、デスフルランがフッ化水素との共沸混合物を形成することを見出した。好ましい態様においては、この共沸混合物は、実質的に有機不純物を含まない。「実質的に有機不純物を含まない」とは、共沸混合物が有機不純物を１％未満、好ましくは０．５％未満しか含まないことを意味する。以下に述べる特に好ましい態様では、共沸混合物はＨＦ（沸点：１９．５℃）よりも低い温度で沸騰し、デスフルラン（沸点：２３℃）が濃縮される。我々はまた、粗反応混合物から蒸留されたこの共沸混合物の有機成分が、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析による測定にて９９．７％純度のデスフルランよりも高濃度であることを突き止めた。この純度レベルは、十分に麻酔剤グレードのデスフルランの仕様範囲内であり、共沸混合物中のＨＦの含有以外は我々の目的に合致している。
【００１１】
そこで、本発明の別の目的は、水洗なしで実質的にフッ化水素を含まないデスフルランを得ることができる方法を提供することにある。このアプローチにより、フッ化水素をリサイクルできるようになり、より経済的にかつ環境的に良好なプロセスを形成できるようになるであろう。
【００１２】
デスフルランの製造過程で例えばフッ化水素をクロミア(chromia) 触媒の層でイソフルランと反応させることによって得られた粗反応混合物の分留により、デスフルランが、フッ化水素の沸点よりも低い温度で沸騰するデスフルラン／フッ化水素共沸混合物の形態で除去されることを見出した。
【００１３】
一つの特別な態様においては、粗反応混合物は、副産物ＨＣｌ、未反応イソフルラン、未反応ＨＦおよびデスフルランからなる。このＨＣｌは、デスフルラン／フッ化水素共沸混合物の除去よりも前に行われる分留によって除去される。
【００１４】
共沸混合物の組成ではデスフルランが濃縮されている。この共沸混合物の組成は、分留が行われる圧力に依存する。好ましい態様では、分留は大気圧下、減圧下あるいは昇圧下で行われる。特に好ましい態様では、分留は１０〜２２０ｐｓｉｇの圧力で、中でも、５０〜１５０ｐｓｉｇの圧力で行われる。これらの好ましい態様においては、分留はバッチ方式、連続方式のいずれでも行うことができる。好ましい態様では、より高い圧力での蒸留によるデスフルラン／フッ化水素共沸混合物の反応および除去が、連続プロセスとして行われるであろう。残留している未反応フッ化水素およびイソフルランはいずれも、その後に反応プロセスへリサイクルされればよい。
【００１５】
次いで、収集されたデスフルラン／フッ化水素共沸混合物は、純度の高いデスフルラン得、第２の目的を満足させるために、分離方法へと進められ得る。回収されたフッ化水素は、反応プロセスへとリサイクルされ得る。
【００１６】
デスフルラン／フッ化水素共沸混合物は、９９％よりも純度の高いデスフルランを得るために水洗することができる。共沸混合物はデスフルランが濃縮されているので、水洗によって除去されるフッ化水素の量はそれほど多くはなく、ＨＦ廃棄物およびそれに伴う環境問題を最小限に抑えている。
【００１７】
しかしながら、デスフルランからフッ化水素をより効率よく回収するための他のアプローチは、デスフルランとフッ化水素が２層へと分離する温度まで共沸混合物を冷却することを含んでいる。好ましい態様では、共沸混合物は、約−２０℃から約−８０℃までの範囲の温度まで、特に、約−３５℃から約−５５℃までの範囲の温度まで冷却される。デスフルラン／フッ化水素比は、各層において異なっている。実質的にデスフルランが濃縮された分離層は、デスフルラン／フッ化水素共沸混合物およびより沸点の高い製造物としての多量のデスフルランを得るために蒸留することができる。あるいは、実質的にデスフルランが濃縮された層は、残された少量のフッ化水素を除去するために水洗することができる。ＨＦが濃縮された層は、反応／蒸留工程に戻すことができる。
【００１８】
フッ化水素からデスフルランを分離する第３の方法は、適切な有機溶媒を用いてＨＦからデスフルランを抽出することを含む。溶媒への要求事項は次の通りである。
ａ．溶媒はデスフルランを抽出すべきであり、実質的にＨＦを抽出すべきではない。
ｂ．溶媒はデスフルランから、例えば蒸留によって、容易に分離されるべきである。
【表１】
0005432454.tif 000002
【００１９】
上記表から分かるように、種々の溶媒によってＨＦからデスフルランを抽出することができる。ＣＦＣおよび他のハロゲン化溶媒は、炭化水素に比べ、この目的にとって優れているようである。上述の要求を満たすクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、クロロハイドロカーボン、パーフルオロエーテル、炭化水素および他の溶媒は、デスフルランの抽出に用いることができると思われる。
【００２０】
以下の実施例は本発明を表すものであるが、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものであると解されてはならない。
【実施例】
【００２１】
実施例１：
（粗反応混合物からのデスフルラン／フッ化水素共沸混合物の除去）
６フィート×２インチのチューブにクロミア(chromia) 触媒が充填され、イソフルランと５モル当量のＨＦが蒸気の形態で１５０ｐｓｉｇの圧力にて導入された。チューブから出た副産物ＨＣｌ、デスフルラン、未反応イソフルランおよび未反応ＨＦは、収集され、ＨＣｌを除去するために１５０ｐｓｉｇの圧力で蒸留された。ＨＣｌが除去された後、反応混合物は総還流にて加熱された。１５０ｐｓｉｇの圧力で、総括温度８２℃で(overhead at 82 ℃) 収集された物質は、デスフルラン／フッ化水素共沸混合物であった。分析の結果、この共沸混合物の組成は、デスフルランが８５重量％、ＨＦが１５重量％であることが測定された。下記表は、異なる温度での共沸混合物の沸点と組成を示している。
【表２】
0005432454.tif 000003
【００２２】
実施例２：
（−４５℃への冷却によるＨＦからのデスフルランの分離）
デスフルラン（１０．６グラム）とＨＦ（２．７グラム）の混合物がチューブ内で−４５℃に冷却された。この比率は２５ｐｓｉｇでの共沸混合物の適切な組成であり、それはこの温度で２０分間留置された。このとき、最上層(top layer) が最下層(bottom layer)から分離され、それは３．１グラムの重量であった。最下層（２．４グラム）部分が除去され、ＨＦのパーセントが分析された。分析により、実質的にデスフルランが濃縮された低層(lower layer) はＨＦを５重量％含んでいることが示された。
【００２３】
実施例３：
（ＨＣ−０．８オイルを用いたデスフルランの抽出）
等量のＨＦとＨＣ−０．８オイルの混合物が０℃で１５分間攪拌され、それに少量のデスフルランが添加された。この混合物が０℃で５分間攪拌され、次いで、各層が分離された。低層(lower layer) は除去された。等量のＨＣ−０．８オイルによる第２の抽出が行われた。両抽出物は、ＧＣによって分析され、それぞれにおけるデスフルランが調べられた。第１の抽出では、第２の抽出の２倍のデスフルラン量を有していた。有機抽出物は、まとめて重量測定された。抽出されたデスフルランの量は、理論値の８４％であった。
【００２４】
上記本発明の詳述は、単に、本発明の好ましい一実施態様あるいは幾つかの好ましい実施態様の詳述にすぎず、本発明の概念あるいは範囲から逸脱することなく、ここでの開示にしたがって、数多くの変更がこれら開示された実施態様に加えられ得る。したがって、上述した本発明の詳述は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。むしろ、本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらと等価の事項によってのみ規定されるべきである。