(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0005432724.tif 000059
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、CO2R2（式中、R2はHまたはC1-6アルキルである）であり；
Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターチエニレンまたはインターフリレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり；
U1およびU2は、個々に、H、O、OH、I、Br、Cl、F、CF3、CN、またはCH2OHであり；
Jは、下記であり；
【化２】
0005432724.tif 000060
U3は、H、OH、I、Br、Cl、F、CN、C1-6 アルキルまたはC1-6 ヒドロキシアルキルであり；そして、
Bは、置換基を有するフェニルであり、該置換基が1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである)。
【請求項２】
Aが、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イレン、又は5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、4‐(1‐ヒドロキシヘプチル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシペンチル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシブチル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシ‐2-メチルプロピル)フェニル、4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルオクタン‐2‐イル)フェニル、4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルヘプタン‐2‐イル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシプロピル)フェニル、4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イル)フェニル、または4‐(1‐ヒドロキシ‐5,5‐ジメチルヘキシル)フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化３】
0005432724.tif 000061
(式中、xは、3、4または5である)。
【化４】
0005432724.tif 000062
【化５】
0005432724.tif 000063
【化６】
0005432724.tif 000064
または
【化７】
0005432724.tif 000065
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物と眼科的に許容し得る担体とを含み、かつ液体である眼科用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項７】
下記から選ばれる、請求項１記載の化合物：
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル} -プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐メチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐メチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐3‐フルオロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐3‐フルオロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル；
5‐(3‐{(S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸イソプロピルエステル；
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐ヒドロキシメチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；および、
5‐(3‐{(S)‐3‐ヒドロキシ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐4‐オキソ‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2007年1月25日に出願された米国出願第60/886,533号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００２】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００３】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００４】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
0005432724.tif 000002
【０００５】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書において、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
0005432724.tif 000003
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、H、O；OH、I、Br、Cl、F、CF3、CN、またはCH2OHであり；
Jは、下記であり；
【化３】
0005432724.tif 000004
U3は、H、OH、I、Br、Cl、F、CN、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC1-6ヒドロキシアルキルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００７】
また、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化４】
0005432724.tif 000005
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、カルボン酸、またはそのバイオイソスターであり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、H、O；OH、I、Br、Cl、F、CF3、CN、またはCH2OHであり；
Jは、下記であり；
【化５】
0005432724.tif 000006
U3は、H、OH、I、Br、Cl、F、CN、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC1-6ヒドロキシアルキルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００８】
これらの化合物は、緑内障または高眼圧症を治療するのに有用である。
本明細書において示した定義、説明および例は、本明細書に参考として合体させたいずれかの開示から何らかの不明確さが生じる場合の特定の用語または表現の意味を判断するのに使用すべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【００１０】
さらに、14個までの炭素原子を含む上記有機酸の１つのアミドまたはエステルもYにおいて意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子が置換されている。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHが置換されている。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換されていても置換されてなくてもよい。
【００１１】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487‐3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化６】
0005432724.tif 000007
【００１２】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルでもあり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
【００１３】
従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何が、テトラゾリル；カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、並びにそれらのエステルおよびアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエーテルを意味するかを例示している。これらの構造体においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを示す。
【００１４】
【化７】
0005432724.tif 000008
【００１５】
【化８】
0005432724.tif 000009
【００１６】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性体形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化９】
0005432724.tif 000010
【００１７】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内に属するものとみなす。
【化１０】
0005432724.tif 000011
【００１８】
発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化１１】
0005432724.tif 000012
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１９】
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
0005432724.tif 000013
【００２０】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726‐2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417‐425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１３】
0005432724.tif 000014
【００２１】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228‐5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１４】
0005432724.tif 000015
【００２２】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573‐2581)は、非ペプチドCCK‐Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。多くのこれらバイオイソスターの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１５】
0005432724.tif 000016
【００２３】
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
【００２４】
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１６】
0005432724.tif 000017
【００２５】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１７】
0005432724.tif 000018
【００２６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１８】
0005432724.tif 000019
【００２７】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり；Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) O；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) O；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) S；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
【００２８】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
【００２９】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
【００３０】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有する線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびそれらの組合せを含む炭素と水素のみからなる成分；C3までのヒドロカルビルオキシ、即ち‐O‐ヒドロカルビル；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００３１】
１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ph‐(CH2)o‐であり；mとoの和は、1、2または3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
【化１９】
0005432724.tif 000020
【００３２】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
【００３３】
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
【化２０】
0005432724.tif 000021
【００３４】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
【００３５】
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
【００３６】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
【００３７】
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
【００３８】
U1は、H、O；OH、I、Br、Cl、F、CF3、CN、またはCH2OHである。従って、下記の構造体が可能である。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを示す。
【化２１】
0005432724.tif 000022
【００３９】
U2は、H、O；OH、I、Br、Cl、F、CF3、CN、またはCH2OHである。従って、下記の構造体が可能である。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを示す。
【化２２】
0005432724.tif 000023
【００４０】
Jは、下記である：
【化２３】
0005432724.tif 000024
【００４１】
従って、下記の構造体が可能である。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを示す。
【化２４】
0005432724.tif 000025
【００４２】
U3は、H、OH、I、Br、Cl、F、CN、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1-6ヒドロキシアルキルである。従って、下記の構造体が可能である。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを示す。
【化２５】
0005432724.tif 000026
【００４３】
【化２６】
0005432724.tif 000027
【００４４】
【化２７】
0005432724.tif 000028
U3に関連するアリールおよびヘテロアリールは、Bのアリールおよびヘテロアリールと同じである。
【００４５】
また、下記に示す２つの互換異性体形のいずれかに従う化合物も意図する。本明細書に示すいずれの構造体においても、下記の構造によって示す化合物の互変異性体または互変異性体形は、いずれも、下記の構造の化合物に包含されるものとみなす。
【化２８】
0005432724.tif 000029
従って、左側の構造体を本明細書において示す場合、その構造体は、右側に示す互換異性体および存在し得る任意の他の互換異性体または互換異性形も包含するものとする。
【００４６】
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素が、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００４７】
アリールまたはヘテロアリールの置換基は、安定でなければならず、各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記20個の非水素原子には計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O‐シクロヘキシル等のようなO‐ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S‐ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロキシアルキルを含むヒドロカルビル‐OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノを包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32‐等のようなリン置換基；S‐ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2‐ヒドロカルビル、SO3‐ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００４８】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において‐B(‐は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００４９】
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のもののような炭素と水素からなる成分である：
１．二重または三重炭素‐炭素結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル；アルキルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキル、環状アルキル、枝分れアルキル、およびこれらの組合せ；
限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、n‐プロピル等のような、１個、2個または3個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐3アルキル；
限定するものではないが、メチル、エチル、各プロピル異性体、シクロプロピル、各ブチル異性体、シクロブチル、各ペンチル異性体、シクロペンチル、各ヘキシル異性体、シクロヘキシル等のような、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐6アルキル；
これらの用語の組合せも可能であり、その意味は、当業者にとって自明であろう；例えば、C1‐6線状アルキルは、線状でもあるC1‐6アルキルを称する；
２．１個以上の炭素‐炭素二重結合を含有するヒドロカルビルであるアルケニル；アルケニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルケニル、環状アルケニル、枝分れアルケニル、およびこれらの組合せ；
1個、2個、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルケニル；
３．１個以上の炭素‐炭素三重結合を含有するヒドロカルビルであるアルキニル；アルキニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキニル、環状アルキニル、枝分れアルキニル、およびこれらの組合せ；
1、2、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルキニル；
４．アリール、但し、環中または置換基としてのいずれであってもヘテロ原子を含有しないことを条件とする；および、
５．上記の任意の組合せ。
【００５０】
C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
【００５１】
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、全部の置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子；0、1、2または3個の窒素原子および0〜24個の水素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し；全部の置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子および0〜24個の水素原子からなる。
【００５２】
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシアルキル置換基を有し；該ヒドロキシアルキル置換基は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
【００５３】
Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
【化２９】
0005432724.tif 000030
【００５４】
【化３０】
0005432724.tif 000031
【００５５】
【化３１】
0005432724.tif 000032
【００５６】
【化３２】
0005432724.tif 000033
【００５７】
上記の実施態様において、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００５８】
化合物、置換基、成分、またはあり得る構造的特徴は、これらが、単離すべき化合物において、通常の大気条件下に室温で少なくとも12時間十分に安定である場合或いはこれらが十分に安定であって本明細書において開示する少なくとも１つの使用において有用である場合は安定である。
芳香族なる用語は、当該技術において一般的に理解されている意味を称する、即ち、この用語は、4N＋2個のリング電子(例えば、2、6、10個等)を有する不飽和の十分に共役した環を称する。従って、フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル等は、芳香族である。アリールは、芳香族である成分である。
【００５９】
重原子は、水素ではない原子である。
ヘテロ原子は、炭素または水素ではない原子である。
製薬上許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。有用な塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等がある。
特に断らない限り、化合物に関する説明は、開示した構造体の製薬上許容し得る塩、互変異性体およびプロドラッグを包含するものと広く解釈すべきである。
【００６０】
立体化学特性が明確に示されていない限り、構造体は、純粋または任意の可能性ある混合物中双方の全ての可能性ある立体異性体を包含するものとする。具体的には、下記の構造において示す立体化学特性を有する化合物を意図する。
【化３３】
0005432724.tif 000034
【００６１】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw‐Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、ハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本発明の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物を疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防において使用すること、或いは人または他の動物の身体の構造または任意の機能に影響を与えることを称する。
【００６２】
本明細書において開示する化合物は、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造において有用である。
もう１つの実施態様は、本明細書得において開示する化合物を含む医薬品であり、該組成物は眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
【００６３】
合成方法
【化３４】
0005432724.tif 000035
【００６４】
5‐[3‐((1S,2S)‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐3‐オキソ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルのTBSヒドラゾン(２)
Furrows, M.E.; Myers, A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436の手順に従った：
Sc(OTf)3 (170μL、0.0017ミリモル、0.01M/CH3CN)の溶液を蒸発させた。1mLのCHCl3中のケトン１(2006年5月4日に出願された米国仮特許出願第60/746,386号；93mg、0.165ミリモル)の溶液を、カニューレによって添加し、1mLのCHCl3ですすぎ落とした。反応物を氷浴中で冷却し、0.5mLのCHCl3中の(TBSNH)2の溶液を添加し、0.5mLのCHCl3ですすぎ落とした。0℃で30分後、反応物を室温(rt)に１夜温めた。揮発物を、N2流下に、次いで、1ミリバールで蒸発させた(室温で30分、さらに5℃で30分)。粗ヒドラゾンを、その後の反応に直接使用した。
【００６５】
5‐[3‐((1S,2S)‐3,3‐ジブロモ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(３)
1mLのCHCl3中のヒドラゾン２(上述したようにして0.21ミリモルのケトンから調製した)の溶液を、MeOH(2.2mL)中のCuBr2 (325mg、1.46ミリモル)とEt3N (90μL、0.65ミリモル)の混合物にカニューレで移し、1mLのCHCl3.ですすぎ落とした。1時間後、10%濃度NH4OH/飽和NH4Clの溶液を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×25mL)で抽出した。混ぜ合せたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(52mg、35%)を得た。
【００６６】
5‐[3‐((1S,2S)‐3,3‐ジクロロ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４)
1mLのCHCl3中のヒドラゾン２(上述したようにして11ミリモルのケトンから調製した)の溶液を、MeOH(1.2mL)中のCuCl2(107mg、0.80ミリモル)とEt3N(50μL、0.36ミリモル)の混合物にカニューレで移し、1mLのCHCl3ですすぎ落とした。1時間後、10%濃度NH4OH/飽和NH4Clの溶液(8 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×30mL)で抽出した。混ぜ合せたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0%→20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(34mg、49%)を得た。
【００６７】
5‐[3‐((S)‐3‐ブロモ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５a)
1,2‐ジクロロエタン(2 mL)中のジブロマイド３(52mg、0.074ミリモル)と2‐tert‐ブチル‐1,1,3,3‐テトラメチルグアニジン(BTMG、0.8mL)の溶液を、室温で撹拌した。3日後、1M HClを添加し、混合物をCH2Cl2 (3×25mL)で抽出した。混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0%→20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、15%のアルケン位置異性体５bで汚染された標示化合物を分離不可能な混合物(45mg、97%)として得た。
【００６８】
5‐[3‐((S)‐3-クロロ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(６a)
1,2‐ジクロロエタン(0.5 mL)中のジクロライド４(12mg、0.019ミリモル)と2‐tert‐ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(BTMG、0.2mL)の溶液を、60℃で撹拌した。70時間後、1M HCl (28mL)を添加し、混合物を20mLのCH2Cl2で抽出した。ジクロロメタン溶液を1M HCl (3×25mL)でさらに洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0%→15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、15%のアルケン位置異性体６bによって汚染された標示化合物を分離不可能な混合物(10mg、93%)として得た。
【００６９】
5‐(3‐{(S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル(７)と5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(８)
以前に開示されたDDQ手順を使用した(米国特許第7,091,231号)；この手順により、15%のアルケン位置異性体で汚染された標示化合物を分離不可能な混合物として得た。
【００７０】
5‐(3‐{(S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(９)および5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１０)
以前に開示されたLiOH手順を60℃で１夜使用した(米国特許第7,091,231号)；この手順により、15%の位置異性体によって汚染された標示化合物を分離不可能な混合物として得た。
【００７１】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１１)
THF(0.4mL)中の９(10mg、0.02ミリモル)の−78℃溶液を、tert‐BuLi(60μL、0.01ミリモル、1.7M/ペンタン)で処理した。30分後、2mLの飽和NH4Cl溶液を添加し、得られた混合物を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物は臭化ビニル９をまだ含有しており、次の反応条件に再度供した：THF(0.2mL)とtert‐BuLi(100mL)を添加し、反応物を40℃で3時間撹拌し、次いで、上述したようにして処理した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→30%MeOH/CH2Cl2)により精製して、標示化合物(4mg、0.01ミリモル、50%)を得た。
【００７２】
5‐(3‐{(S)‐3-クロロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸イソプロピルエステル(１２)：
以前に開示されたDBU/2‐ヨードプロパン手順を使用した(米国特許第7,091,231号)；この手順により、15%の他のアルケン位置異性体で汚染された標示化合物を分離不可能な化合物として得た。
【００７３】
【化３５】
0005432724.tif 000036
【００７４】
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸および相応するメチルエステル(１３a、b)
標示化合物を、スキーム１および米国第60/746,386号においてジアステレオマー混合物において説明されているようにして、最後は鏡像異性体的に純粋な(S)‐1‐(4-ブロモ‐フェニル)‐ヘキサン‐1‐オール(WO第2005/061449 A1号)から出発して調製した。
【００７５】
5‐[3‐((S)‐3‐クロロ‐2‐{4‐[(R)‐1‐(4‐ニトロ‐ベンゾイルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(１４)
THF(1mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(25mL、0.13ミリモル)の溶液を、THF(1mL)中の上記アルコール(１３a、24mg、0.052ミリモル)、4‐ニトロ安息香酸(26mg、0.15ミリモル)およびPh3P(34mg、0.13ミリモル)の氷冷溶液に添加した。溶液を室温に温め、15時間後、飽和NaHCO3溶液(15mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(18mg、0.03ミリモル、57%)を得た。
【００７６】
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(１５)
5%NaOH/MeOH(0.25mL、0.31ミリモル)、エステル１４(18mg、0.029ミリモル)とTHF(0.05mL)の溶液を、室温で撹拌した。30分後、10mLの1M HCl溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(11mg、0.024ミリモル、82%)を得た。
【００７７】
5‐(3‐{(S)‐3‐クロロ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１６)
以前に開示されたLiOH手順(米国特許第7,091,231号)を、60℃で１夜使用した。
【００７８】
【化３６】
0005432724.tif 000037
【００７９】
5‐[3‐((1S,2S)‐3‐ブロモ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐3‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５b、スキーム３)：
Br2 (70μL、1.36ミリモル)を、ジクロロメタン(1.8mL)中のBTMG (600μL)の−78℃溶液に滴下して添加した。得られた無色溶液を室温に温め、15分間撹拌した。ジクロロメタン(1mL)中のヒドラゾン２(0.17ミリモルのケトン1から調製した)の溶液を添加し、1mLのジクロロメタンですすぎ落とした。室温で１時間後、反応物を0℃に冷却し、さらなるBr2 (70μL、1.36ミリモル)を添加した。反応物を室温に温め、１夜撹拌し、飽和NH4Cl溶液を添加することによって失活させた。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、混ぜ合わせたジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(51mg、50%)を得た。
【００８０】
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(１７)
以前に開示されたDDQ手順を使用した(米国特許第7,091,231号)。
【００８１】
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐ブロモ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１８)
以前に開示されたLiOH手順を60℃で１夜使用した(米国特許第7,091,231号)。
【００８２】
【化３７】
0005432724.tif 000038
【００８３】
5‐[3‐((1S,2R)‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐3‐メチレン‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(１９)
トルエン(1.2mL)中のケトン１(143mg、0.25ミリモル)の溶液を、1.2mLのトルエン中のテッベ(Tebbe)試薬‐ビス(シクロペンタジエニル)‐μ‐クロロ(ジメチルアルミニウム)‐μ‐メチレンチタニウム(1.6mL、0.80ミリモル、0.5 M/トルエン)の氷冷溶液にカニューレで移し、1.2mLのトルエンですすぎ落とした。反応物を室温に温め、１時間後、0.2mLの6M NaOH(0℃)を添加することによって失活させた。得られた混合物を室温に温め、40mLのジクロロメタンで希釈し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0%酢酸エチル/ヘキサン→100%)により精製して、標示化合物(97mg、86%)を得た。
【００８４】
5‐[3‐((1S,2S)‐3‐ヒドロキシ‐3‐ヒドロキシメチル‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ-ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２０)
OsO4(0.32mL、0.05ミリモル、4質量%)の水溶液を、アセトン(2.2mL)中のアルケン１９(59mg、0.10ミリモル)とNMO (4‐メチルモルホリン N‐オキシド、27mg、0.23ミリモル)の氷冷混合物に添加した。反応物を室温に温め、１時間後、5mLの飽和NaHCO3を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(51mg、82%)を得た。
【００８５】
5‐[3‐((1S,2S)‐3‐(tert‐ブチル‐ジメチル‐シラニルオキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２１)
TBSOTf (16μL、0.070ミリモル)を、ClCH2CH2Cl (0.5mL)中のアルコール２０(37mg、0.063ミリモル)と2,6‐ルチジン(16μL、0.14ミリモル)の0℃溶液に添加した。反応物を室温に温め、2時間後、飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、混ぜ合せたジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(39mg、87%)を得た。
【００８６】
5‐[3‐((S)‐3‐(tert‐ブチル‐ジメチル‐シラニルオキシメチル)‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２２)
ベンゼン(0.9 mL)中の２１(46mg、0.065ミリモル)とメチル N‐(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート(バージェス(Burgess)試薬、62mg、0.26ミリモル)の溶液を50℃に加熱した。１時間後、反応物をH2Oを添加することによって失活させ、得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機溶液を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(31mg、68%)を得た。
【００８７】
5‐[3‐((S)‐3‐ヒドロキシメチル‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２３)
以前に開示されたHF・ピリジン手順を使用した(米国特許第7,091,231号)。
【００８８】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐ヒドロキシメチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２４)：
以前に開示されたDDQ手順を使用した(米国特許第7,091,231号)。
【００８９】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3-ヒドロキシメチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２５)
以前に開示されたLiOH手順を60℃で１夜使用した(米国特許第7,091,231号)。
【００９０】
【化３８】
0005432724.tif 000039
【００９１】
5‐[3‐((1R,5S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐5‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐4-オキソ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２７)
OsO4 (220μL、0.036ミリモル、4質量%/H2O)の溶液を、5‐[3‐((1S,5S)‐5‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐4‐オキソ-シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２６) (39mg、0.070ミリモル；米国第60/746,386号参照)とNMO (16mg、0.14ミリモル)の0℃混合物に滴下して添加した。反応物を室温に温め、１時間後、5%NaHSO3溶液を添加することによって失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(15mg、36%)を得た。
【００９２】
5‐[3‐((1R,5S)‐2,3‐ジアセトキシ‐5‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐4-オキソ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２８)
Ac2O (100μL、1.06ミリモル)、Et3N (160μL、1.15ミリモル)およびDMAP (26mg、0.21ミリモル)を、ClCH2CH2Cl (0.5mL)中の上記ジオール(２７、55mg、0.093ミリモル)の溶液に添加した。反応物を１夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、その後、1M HCl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。その後、酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(32mg、51%)を得た。
【００９３】
5‐[3‐((1S,5S)‐3‐アセトキシ‐5‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐4-オキソ‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(２９)
DBU (15μL、0.10ミリモル)を、エーテル(0.5mL)中のジアセテート２８(32mg、0.048ミリモル)の氷冷溶液に添加した。溶液を0℃で30分間撹拌し、その後、室温に温めた。１夜撹拌した後、1M HClを添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混ぜ合せた有機溶液を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(21mg、71%)を得た。
【００９４】
5‐(3‐{(1S,5S)‐3-アセトキシ‐5‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐4‐オキソ‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(３０)
以前に開示されたDDQ手順(米国特許第7,091,231号)を使用した。
【００９５】
5‐(3‐{(S)‐3‐ヒドロキシ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐4‐オキソ‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(３１)
K2CO3 (6mg、0.046ミリモル)を、メタノール(0.55mL)中の３０(12mg、0.019ミリモル)の溶液に添加した。2時間後、過剰の飽和NH4Cl溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(5mg、58%)を得た。
【００９６】
5‐(3‐{(S)‐3‐ヒドロキシ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐4-オキソ‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(３２)
３１(5mg、0.011ミリモル)、ウサギ肝臓エステラーゼ(3mg、Aldrich社)、DMSO (50μL)およびpH7.2のリン酸緩衝液(0.5mL)の混合物を、室温で１夜撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、H2Oと塩水で洗浄した。得られた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→30%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標示化合物(1mg、21%)を得た。
【００９７】
【化３９】
0005432724.tif 000040
【００９８】
2‐アリルチオフェン(３３)：
n‐ブチルリチウム(21.5 mL, 34.4 ミリモル)を、エーテル(60mL)中のチオフェン(2.5mL、31.2ミリモル)の氷冷溶液に添加した。1.5時間後、混合物を−78℃冷却し、臭化アリル(2.9mL、34.3ミリモル)とCuCN (325mg、3.6 ミリモル)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、室温に温めた。50分後、飽和NH4Cl溶液(100mL)を添加し、混合物をエーテル(2×100mL)で抽出した。混ぜ合わせたエーテル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標示化合物(3.668g、29.5ミリモル、95%)を得た。
【００９９】
2‐(3‐ヨード‐プロピル)‐チオフェン(３４)
Cp2ZrHCl (9.141g、35.4ミリモル)を、THF (50mL)中の３３(3.668g、29.5ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で1.5時間撹拌し、0℃に冷却し、その後、N‐ヨードスクシンイミド(NIS、7.972g、35.4ミリモル)で処理した。反応物を室温に温め、75分後、100mLの飽和NaHCO3溶液を添加した。混合物をエーテル(2×100mL)で抽出し、混ぜ合せたエーテル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco Combiflash装置(330gのシリカゲルカラム、0%→20%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、標示化合物(4.558g、18.1ミリモル、61%)を得た。
【０１００】
【化４０】
0005432724.tif 000041
【０１０１】
ヘキセ‐5‐エン酸((1S,2S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐2‐フェニル‐エチル)‐メチル‐アミド(３６)
Myers, A.G.; Yang, B.H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D.J.; Gleason, J.L. J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 6496に記載された手順と同じ手順に従った：
(COCl)2とDMFを、CH2Cl2(14mL)中の6‐ヘキセン酸(３５、3.168g、27.7ミリモル)の溶液に添加した。2時間後、溶液を45mLのCH2Cl2中の(+)‐シュードエフェドリン(3.818g、23.1ミリモル)とトリエチルアミン(4.5mL、32.3ミリモル)の氷冷溶液にカニューレで移した。得られた混合物を室温に温め、10分後、5mLの水を添加した。混合物を塩水(3×25mL)で洗浄し、CH2Cl2層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco Combiflash装置(330gのシリカゲルカラム、20%→100% 酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、標示化合物(4.795g、18.3ミリモル、79%)を得た。
【０１０２】
(S)‐2‐(3‐チオフェン‐2‐イル-プロピル)‐ヘキセ‐5‐エン酸((1S,2S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐2‐フェニル‐エチル)‐メチル‐アミド(３７)
Myers, A.G.; Yang, B.H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D.J.; Gleason, J.L. J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 6496に記載された手順と同じ手順に従った：
n‐BuLi(5.7mL、14.3ミリモル)を、10mLのTHF中のLiCl (1.965g、46.3ミリモル、真空下で火力乾燥させた)とi‐Pr2NH (2.1mL、14.9ミリモル)の−78℃混合物に添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、−78℃に再冷却した。この時点で、THF (18mL)中のアミド３４(1.949g、7.5ミリモル)の溶液を5分に亘って添加し(カニューレにより)、5mLのTHFですすぎ落とした。得られた混合物を−78℃で１時間、0℃で15分および室温で5分撹拌した。反応物を0℃に冷却し、2mLのTHF中のイオジド３４(1.271g、5.0ミリモル)の溶液をカニューレで添加し、1mLのTHFですすぎ落とした。反応物を0℃で１夜撹拌し、その後、50mLの飽和NH4Cl溶液を添加することによって失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置におけるフラッシュクロマトグラフィー(330gのシリカゲル、10%→85% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(1.793g、5.0ミリモル、100%)を得た。
【０１０３】
(S)‐1‐{4‐[(S)‐1‐(tert‐ブチル‐ジメチル‐シラニルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐2‐(3‐チオフェン‐2‐イル‐プロピル)‐ヘキセ‐5‐エン‐1‐オン(３９)
tert‐BuLi (0.3mL、0.51ミリモル、1.7M/ペンタン)を、0.5mLのTHF中の臭化アリール３８(86mg、0.25ミリモル、米国仮特許出願第60/894,267号)の−78℃溶液に添加した。溶液を40分間撹拌し、その後、下記に記載するようにして使用した。
別のフラスコにおいて、n‐BuLi (0.11mL、0.18ミリモル)を、0.5mLのTHF中のアミド３７(65mg、0.17ミリモル)の−78℃溶液に添加した。20分後、上記で調製したアリールリチウム溶液をカニューレにより添加した。反応物を0℃に温め、30分後、i‐Pr2NH (24μL、0.17ミリモル)を、次いで、10mLの10%HOAc/エーテルを添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、10mLの飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混ぜ合せた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、Teledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0%→20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(47mg、0.092ミリモル、54%)を得た。
【０１０４】
tert‐ブチル‐ジメチル‐((S)‐1‐{4‐[(S)‐1‐メチレン‐2‐(3‐チオフェン‐2‐イル‐プロピル)‐ヘキセ‐5‐エニル]‐フェニル}‐ヘキシルオキシ)‐シラン(４０)
TMSCH2Li (1.2mL、1.2ミリモル、1M/THF)を、5mLのTHF中のケトン３９(645mg、1.26ミリモル)の−78℃溶液に添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、その後、50mLの飽和NH4Cl溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。
粗第三級アルコールを、ベンゼンと共蒸発させ、2.5mLのTHFに取込ませ、溶液を、2.5mLのTHF中のKH (505mg、3.8ミリモル、油中30%)の混合物にカニューレで移した。50分後、反応物を氷浴中で冷却し、50mLの飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。Teledyne Isco社によるCombiflash装置におけるフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲルシリカゲル、0%→15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(119mg、0.39ミリモル、31%)を、271mgの混合画分と一緒に得た。
【０１０５】
tert‐ブチル‐ジメチル‐((S)‐1‐{4‐[(S)‐5‐(3‐チオフェン‐2‐イル‐プロピル)‐シクロペンテ‐1‐エニル]‐フェニル}‐ヘキシルオキシ)‐シラン(４１)
ジエン４０(199mg、0.39ミリモル)とグラブス第二世代触媒(33mg、0.04ミリモル、Aldrich社)のトルエン(39mL)溶液を、50℃で3時間撹拌した。反応物を１夜フリーザーに保存し、その後、蒸発させ、Teledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカゲル、0%→10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(177mg、0.37ミリモル、94%)を得た。
【０１０６】
5‐[3‐((S)‐2‐{4‐[(S)‐1‐(tert‐ブチル‐ジメチル‐シラニルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルバルデヒド(４２a)
n‐ブチルリチウム(0.14mL、0.22ミリモル、1.6M/ヘキサン)を、0.5mLのエーテル中の４１(53mg、0.11ミリモル)の氷冷溶液に添加した。１時間後、DMF(85μL、1.1ミリモル)を添加し、反応物を40分間撹拌した。この時点で、反応物を、10mLの飽和NH4Cl溶液を添加することによって失活させた。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0%→15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(43mg、0.084ミリモル、77%)を得た。
【０１０７】
5‐[3‐((S)‐2‐{4‐[(S)‐1‐(tert‐ブチル‐ジメチル‐シラニルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４２b)
酢酸(12μL、0.21ミリモル)、NaCN (25mg、0.51ミリモル)およびMnO2 (152mg、1.7ミリモル)を、メタノール(0.5mL)中の４２a (43mg、0.084ミリモル)の混合物に添加した。混合物を18時間撹拌し、その後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(20mL)で洗浄し、水性層を酢酸エチル(20mL)でさらに抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標示化合物(45mg、0.083ミリモル、99%)を得た。
【０１０８】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４３)
TBAF (0.4mL、0.4ミリモル、1M/THF)を４２b (45mg、0.083ミリモル)に添加し、得られた溶液を4時間撹拌せしめた。飽和NH4Cl (20mL)溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(330gのシリカゲル、0%→20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(26mg、0.061ミリモル、73%)を得た。
【０１０９】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４４)
LiOH (0.5mL、0.5ミリモル、1M)を、４３(14mg、0.033ミリモル)のTHF (1.5mL)溶液に添加した。混合物を60℃で１夜撹拌し、室温に冷却し、その後、1M HCl (10mL)を添加することによって失活させた。混合物をCH2Cl2 (3×15mL)で抽出し、混ぜ合せたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標示化合物(13mg、0.031ミリモル、95%)を残存させた。
【０１１０】
【化４１】
0005432724.tif 000042
【０１１１】
5‐[3‐((S)‐2‐{4‐[(R)‐1‐(4‐ニトロ‐ベンゾイルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４５)
1mLのTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、53μL、0.27ミリモル)を、４３(46mg、0.11ミリモル)、Ph3P (66mg、0.25ミリモル)および4‐ニトロ安息香酸(50mg、0.30ミリモル)の氷冷溶液にカニューレで移した。溶液を室温に温め、2.5時間後、20mLの飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、混ぜ合せた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0%→15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(40mg、0.069ミリモル、63%)を得た。
【０１１２】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４６)
メタノール(0.5mL)中の４５(40mg、0.069ミリモル)、K2CO3(10mg、0.072ミリモル)の混合物を室温で撹拌した。１時間後、ジエステルは溶解しておらず、従って、0.2mLのTHFを添加した。反応物を1.5時間さらに撹拌し、その後、10mLの1M HClを添加した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混ぜ合せた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0％→20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(22mg、0.051ミリモル、75%)を得た。
【０１１３】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４７)
Sジアステレオマーについて上記で説明した手順を使用した。
【０１１４】
【化４２】
0005432724.tif 000043
【０１１５】
5‐[3‐((S)‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐3‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４８)：
4.6mLのDMF中のケトン１(1.0401g、1.85ミリモル)の溶液を、4.6mLのDMF中のNaH(255mg、6.38ミリモル、60%/油)の氷冷混合物にカニューレで移した。3時間後、0.5mLのDMF中のPhNTf2 (875mg、2.45ミリモル)溶液を添加し、反応混合物を室温に温めた。１夜撹拌した後、反応物を、10mLの飽和NaHCO3溶液を添加することによって失活させた。水50mLと30mLの飽和NH4Cl溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル溶液を、水(3×50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、Teledyne Isco社によるCombiflash装置を使用してのフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、0%→100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物(174mg、14%)を相応する遊離酸(569mg、45%)と一緒に得た。
【０１１６】
5‐[3‐((S)‐3‐シアノ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(４９)
1mLのCH3CN中のビニルトリフラート４８(61mg、0.088ミリモル)の溶液を、NaCN (21mg、0.42ミリモル、真空下に105℃で3日間に亘って乾燥させた)、CuI (13mg、0.069ミリモル)および(Ph3P)4Pd (8mg、0.0066ミリモル)を含むフラスコにカニューレで移し、1mLのCH3CNですすぎ落とした。反応物を90℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、その後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を20mLの水と20mLの塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社によるCombiflash装置(4gのシリカゲルカラム、0%→50%酢酸エチル/ヘキサン)において精製して、標示化合物(41mg、88%)を得た。
【０１１７】
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルおよび5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５０)
以前に開示されたDDQ手順を使用した(米国第20060205800号)。個々のジアステレオマーを、この時点で、HPLC (Phenomenex 50mm×250mm シリカゲルカラム、20%酢酸エチル/ヘキサン、注入毎に12mg/2mL；反応時間107分および117分)によって分離することができた。
【０１１８】
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((S)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸および5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐((R)‐1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５１)
化合物４４について説明した手順を使用した。
【０１１９】
5‐(3‐{(S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐ヒドロキシ‐エチルエステル(５２、５０の遅溶出性ジアステレオマーから得られる)
以前に開示された手順を使用した(2007年11月9日に出願された米国仮特許出願第60986849号；本明細書に参考として合体させる)。
【０１２０】
【化４３】
0005432724.tif 000044
【０１２１】
5‐[3‐((1S,2S)‐3‐シアノ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐3‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５３)
0.4mLのTHF中のケトン１(109mg、0.19ミリモル)の溶液を、2mLのTHF中のLiHMDS(380μL、0.38ミリモル、1M/THF)の−78℃溶液に添加し(カニューレにより)、0.2mLのTHFですすぎ落とした。30分後、0.7mLのTHF中のコミンズ(Comin's)試薬、即ち、N‐(5‐クロロ‐2‐ピリジル)ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド) (112mg、0.29ミリモル)の溶液をカニューレで添加し、0.3mLのTHFですすぎ落とした。反応物をさらに30分撹拌し、その後、2mLの飽和NH4Cl溶液を添加することによって失活させた。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、混ぜ合せた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、Teledyne Isco社のCombiflash装置(12gのシリカゲルカラム、0%→40%酢酸エチル/ヘキサン)を使用し、その後、HPLC (Phenomenex 50mm×250mm シリカゲルカラム、10%→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標示化合物(69mg、51%)を得た。
【０１２２】
5‐(3‐{(1S,2S)‐3‐シアノ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐3‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５６)
合成の残り部分は、スキーム１０に示しているように、また、４８→５１の転換について上記で説明したようにして実施した。
【０１２３】
【化４４】
0005432724.tif 000045
【０１２４】
5‐[3‐((S)‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐3‐トリメチルスタンナニル‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５７)
Me6Sn2 (120μL、0.58ミリモル)を、15mLのTHF中のトリフラート４８(264mg、0.38ミリモル)、LiCl (196mg、4.62ミリモル)および(Ph3P)4Pd (76mg、0.066ミリモル)の混合物に添加した。溶液を、N2をバブリングすることによって脱酸素処理し、次いで、76℃で１夜加熱した。出発物質がまだ存在しており(TLC)、従って、さらなるMe6Sn3 (250μL、1.21ミリモル)を添加し、混合物を85℃で１夜加熱した。その後、反応物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加することによって失活させた。得られた混合物を40mLの飽和NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。混ぜ合せた溶液を30mLの塩水で洗浄し、その後、、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。
【０１２５】
5‐[3‐((S)‐3‐フルオロ‐2‐{4‐[1‐(4‐メトキシ‐ベンジルオキシ)‐ヘキシル]‐フェニル}‐シクロペンテ‐2‐エニル)‐プロピル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(５８)
Marcus A. Tius and Joel K. Kawakami Tetrahedron 1995, 51,3997に記載された手順と同様な手順を使用した。
0.37mLのCH2Cl2中のトリフル酸(37μL、0.42ミリモル)の溶液を、2.8mLのCH2Cl2中のAg2CO3 (83mg、0.30ミリモル)の混合物に添加し、フラスコをアルミニウムホイルで覆った。30分後、2.8mLのCH2Cl2中の５７(およそ0.38ミリモル、上記から直接)と2,6‐ジ‐tert‐ブチル-4‐メチルピリジン(49mg、0.24ミリモル)の溶液を、カニューレによって滴下して添加し、1mLのCH2Cl2ですすぎ落とした。この時点で、5.5mLのCH2Cl2中のXeF2 (82mg、0.48ミリモル)の溶液を、カニューレで添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、10mLの飽和NaHCO3溶液を添加することによって失活させた。得られた混合物をCH2Cl2 (3×30mL)で抽出し、混ぜ合せた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTeledyne Isco社のCombiflash装置におけるフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカゲルカラム、0%→100% 酢酸エチル/ヘキサン)、およびその後のHPLC (Phenomenex 50mm×250mm シリカゲルカラム、5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標示化合物(12mg、5%)を得た。
【０１２６】
5‐(3‐{(S)‐3‐フルオロ‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(６０)
５８→６０の転換は、スキーム１１に示したようにして、以前に開示された手順(US 20060205800号)を使用して実施した。
【０１２７】
【化４５】
0005432724.tif 000046
【０１２８】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(６１)
以前に開示されたDDQ手順を使用した(米国特許第20060205800号)。
【０１２９】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐メチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(６２)
メチルリチウム(300μL、0.48ミリモル、1.6M/エーテル)を、0.7mLのTHF中のCuI(73mg、0.38ミリモル)の氷冷混合物に添加した。30分後、0.3mLのTHF中のトリフラート６１(53mg、0.091ミリモル)の溶液をカニューレによって添加して、0.3mLのTHFですすぎ落とした。反応物を15℃で１夜撹拌し、その後、室温に温め、さらに１夜撹拌した。この時点で、稀発物を蒸発させ、残留物をTeledyne Isco社のCombiflash装置(4gのシリカゲルカラム、0%→40%酢酸エチル/ヘキサン)において精製し、標示化合物(7mg、16%)を得た。
【０１３０】
5‐(3‐{(S)‐2‐[4‐(1‐ヒドロキシ‐ヘキシル)‐フェニル]‐3‐メチル‐シクロペンテ‐2‐エニル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸
化合物４４について説明した手順を使用した。
【０１３１】
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号に、下記の表の生体外データを得るのに使用する方法が記載されている。
【化４６】
0005432724.tif 000047
【化４７】
0005432724.tif 000048
【化４８】
0005432724.tif 000049
【０１３２】
生体内試験
米国特許第7,091,231号に、これらの生体内試験において使用する方法が記載されている。
【化４９】
0005432724.tif 000050
【化５０】
0005432724.tif 000051
【０１３３】
治療例
以下は、人を本明細書において開示する化合物によって如何にして治療し得るかを示す推定実施例である：
治療例１：0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２：0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３：0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４：0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１３４】
治療例５：0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６：0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例７：0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例８：0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１３５】
【化５１】
0005432724.tif 000052
【０１３６】
治療例９：0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１０：0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１１：0.1%のH１１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１２：0.1%のH１２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１３７】
治療例１３：0.1%のH１３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１４：0.1%のH１４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１５：0.1%のH１５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１６：0.1%のH１６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１３８】
【化５２】
0005432724.tif 000053
【０１３９】
治療例１７：0.1%のH１７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１８：0.1%のH１８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１９：0.1%のH１９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２０：0.1%のH２０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４０】
治療例２１：0.1%のH２１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２２：0.1%のH２２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２３：0.1%のH２３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２４：0.1%のH２４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４１】
【化５３】
0005432724.tif 000054
【０１４２】
治療例２５：0.1%のH２５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２６：0.1%のH２６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２７：0.1%のH２７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２８：0.1%のH２８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４３】
治療例２９：0.1%のH２９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３０：0.1%のH３０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３１：0.1%のH３１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３２：0.1%のH３２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４４】
【化５４】
0005432724.tif 000055
【０１４５】
治療例３３：0.1%のH３３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３４：0.1%のH３４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３５：0.1%のH３５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３６：0.1%のH３６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４６】
治療例３７：0.1%のH３７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３８：0.1%のH３８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３９：0.1%のH３９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４０：0.1%のH４０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４７】
【化５５】
0005432724.tif 000056
【０１４８】
治療例４１：0.1%のH４１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４２：0.1%のH４２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４３：0.1%のH４３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４４：0.1%のH４４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１４９】
治療例４５：0.1%のH４５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４６：0.1%のH４６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４７：0.1%のH４７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４８：0.1%のH４８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１５０】
【化５６】
0005432724.tif 000057
【０１５１】
治療例４９：0.1%のH４９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５０：0.1%のH５０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５１：0.1%のH５１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５２：0.1%のH５２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１５２】
治療例５３：0.1%のH５３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５４：0.1%のH５４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５５：0.1%のH５５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５６：0.1%のH５６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１５３】
【化５７】
0005432724.tif 000058
【０１５４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。