(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＰ４阻害剤と組み合せて使用される、式（２４）：
【化１】
0005646588.tif 000059
式中、ＲＡはハロゲン原子または低級アルキル基であり、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換された複素環基である、
で示される化合物、若しくはその薬理的に許容しうる塩；又は
式（２６）：
【化２】
0005646588.tif 000060
式中、Ｒ１はフッ素または塩素であり、Ｒ２は水素またはフッ素である、
で示される化合物、若しくはその薬理的に許容しうる塩を含む、血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤（但し、糖尿病または糖尿病関連症状の治療または予防に用いるものを除く）。
【請求項２】
ＤＰＰ４阻害剤が、式（２９）：
【化３】
0005646588.tif 000061
式中、Ａは−ＣＨ２−または−Ｓ−を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基、または（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、または（２）置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩であるか；
式（３１）：
【化４】
0005646588.tif 000062
式中、
Ｘは、
−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、または互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、置換基を有していてもよい芳香族環が縮合していてもよく、またこのヘテロ環は、スピロ環でもよい、
−ＮＲ３ＣＯＲ４、式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環には、置換基を有していてもよい芳香族環が任意に縮合していてもよい、
−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、式中、Ｒ８及びＲ９は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、または
−ＯＲ１０または−ＯＣＯＲ１１、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｚは、水素原子またはシアノであり、
上記した基において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロ環は、それぞれ、置換基を有していてもよい、
で示される化合物その薬理的に許容しうる塩であるか；または
シタグリプチンまたはその薬理的に許容しうる塩である、請求項１記載の血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項３】
式（２４）：
【化５】
0005646588.tif 000063
式中、ＲＡはハロゲン原子または低級アルキル基であり、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換された複素環基である、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる、請求項１または２記載の血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項４】
式（２６）：
【化６】
0005646588.tif 000064
式中、Ｒ１はフッ素または塩素であり、Ｒ２は水素またはフッ素である、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる、請求項１または２記載の血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項５】
式（２４）で示される化合物または式（２６）で示される化合物が、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチルベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドールまたはその薬理的に許容しうる塩；及び
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４，６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドールまたはその薬理的に許容しうる塩から選択され、
ＤＰＰ４阻害剤が、
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジンまたはその薬理的に許容しうる塩；
シタグリプチンまたはその薬理的に許容しうる塩；及び
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジンまたはその薬理的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項６】
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジンまたはその薬理的に許容しうる塩と組み合わせて使用される３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチルベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩を含む、血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤（但し、糖尿病または糖尿病関連症状の治療または予防に用いるものを除く）。
【請求項７】
ＤＰＰ４阻害剤と、同時、分離または逐次に使用される、請求項１から６のいずれか一項に記載の血中活性型ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項８】
心筋梗塞、学習障害、記憶障害、脳梗塞または神経変性疾患の予防又は治療剤である、請求項１記載の活性型血中ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【請求項９】
神経変性疾患が、重篤な癲癇発作により引き起こされる興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン性疾患、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び末梢神経障害から選択される、請求項８記載の活性型血中ＧＬＰ−１レベル増加剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増加させるための組成物及び方法に関する。本発明は、更に、血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増加させることにより、症状を改善するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、食物摂取後、小腸下部のＬ細胞から放出されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、膵臓β細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進し、膵臓β細胞量を増大する作用を示す。ＧＬＰ−１は、また、胃内容物排出速度を減少させ、満腹感を亢進する作用をも示す。しかしながら、ＧＬＰ−１は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）により急激に分解され、その生物活性が不活性化される。それゆえ、ＤＰＰ４阻害剤は、抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用であると考えられる。
【０００３】
主として腸及び腎臓において見出されるナトリウム−グルコース共役輸送担体（ＳＧＬＴ）は、グルコース吸収に関与するタンパク質の一群である。血漿グルコースは、糸球体でろ過され、近位尿細管のＳＧＬＴにより再吸収される。それゆえ、ＳＧＬＴの阻害は、血中グルコースの尿中への排泄を引き起こし、血糖値の減少へと導く。事実、ＳＧＬＴ阻害剤、フロリジンを、糖尿病動物モデルに持続的に皮下投与することにより、その血糖値を正常化することができ、また血糖値を長期間正常に保つことによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善することができることが確認されている〔Journal of Clinical Investigation, vol.79,p.1510(1987); 同文献 vol.80,p.1037(1987); 同文献 vol.87,p.561(1991)など参照〕。
【０００４】
さらに、糖尿病動物モデルをＳＧＬＴ阻害剤で長期間処置することにより、腎臓への一切の副作用または電解質の血中濃度の不均衡を招くことなく、動物モデルのインスリン分泌応答およびインスリン感受性が改善され、その結果、糖尿病性腎症や、糖尿病性神経障害の発症および進行が抑制される〔Journal of Medicinal Chemistry,vol.42,p.5311(1999); British Journal of Pharmacology,vol.132,p.578(2001)など参照〕。
【０００５】
上記に鑑みると、ＳＧＬＴ阻害剤は、糖尿病患者の血糖値を減少することによりインスリン分泌及びインスリン抵抗性を改善し、糖尿病及び糖尿病合併症の発症及び進行を予防することが期待される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の発明者らは、ＳＧＬＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単独で投与する場合に比べ、ＳＧＬＴ阻害剤をＤＰＰ４阻害剤と併用して投与することにより、患者の血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大させるという予期しない相乗効果が得られることを見出した。
【０００７】
したがって、一つの態様において、本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の併用に関し、この併用は、ＳＧＬＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単独で投与する場合に比べ、患者の血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大させる効果を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した、ある種の病気を予防または治療するためのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の併用の用途に関する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した、ある種の病気の予防または治療に使用するためのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤からなる医薬組成物に関する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤からなる医薬の治療上有効量を患者の必要に応じて投与することからなる、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した、ある種の病気を予防または治療する方法に関する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した、ある種の病気の予防または治療のための医薬の製造のためのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の使用に関する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気を予防または治療するための、同時、分離または逐次投与のための、併用製剤としてＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤を含有する製品に関する。
【００１３】
［発明の詳細な説明］
本発明において使用される、「糖尿病」との語は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病としても知られる）及び非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病としても知られる）の両者を意味する。
【００１４】
「血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気」との語は、糖尿病、糖尿病に関連する疾患、肥満、心筋梗塞、脳卒中、学習障害、記憶障害及び神経変性疾患を含む。
【００１５】
「糖尿病に関連する疾患」との語は、高血糖、耐糖能異常、空腹時高血糖、インスリン抵抗性、膵β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患、メタボリック症候群、高脂血症、アテローム硬化症、脳卒中、高血圧症及び肥満を含む。
【００１６】
「ハロゲン」または「ハロ」との語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１７】
「アルキル」との語は、特に断わらない限り、炭素原子数１〜１２の直鎖または分岐飽和一価炭化水素鎖を意味する。炭素原子数１〜６の直鎖または分岐アルキル基が好ましく、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐アルキル基がより好ましい。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４、４−ジメチルペンチル、オクチル、２、２、４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル及びそれらの種々の分岐異性体が挙げられる。更に、もし、必要であれば、アルキル基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００１８】
「アルキレン」との語は、特に断わらない限り、１〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐二価飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基が好ましく、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基がより好ましい。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びトリメチレンが挙げられる。アルキレン基は、必要であれば、上記「アルキル」と同様に置換されていてもよい。
【００１９】
アルキレンがベンゼン環の二つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合する炭素原子と共に、環状５、６または７員炭素環を形成し、更に、以下に記載する一またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
「アルケニル」との語は、特に断わらない限り、２〜１２の炭素原子を有する少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分岐一価炭化水素鎖を意味する。好ましい「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニル基であり、２〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニル基がより好ましい。アルケニルの例としては、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、及び４，８，１２−テトラデカトリエニルが挙げられる。もし、必要であれば、アルケニル基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２０】
「アルケニレン」との語は、特に断わらない限り、２〜１２の炭素原子を有する少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を意味する。２〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニレン基が好ましく、２〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニレン基がより好ましい。アルケニレンの例としては、ビニレン、プロペニレン、ブタジエニレンが挙げられる。もし、必要であれば、アルケニレン基は、以下に記載する１〜４の置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
アルケニレン基がベンゼン環の二つの異なる炭素原子に結合している場合には、それらは、それらが結合する炭素原子と共に、環状５、６または７員の炭素環（例えば、縮合ベンゼン環）を形成し、以下に記載する一またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
「アルキニル」との語は、特に断わらない限り、少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキニル基であり、２〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキニル基がより好ましい。「アルキニル」の例としては、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル及び４−ドデシニルが挙げられる。もし、必要であれば、アルキニル基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２３】
「シクロアルキル」との語は、特に断わらない限り、３〜１２の炭素原子を有する単環または二環の一価飽和炭化水素環を意味し、３〜７の炭素原子を有する単環飽和炭化水素基がより好ましい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシル等の単環及び二環アルキルが挙げられる。もし、必要であれば、それらの基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。シクロアルキル基は、飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、必要であれば、環中に、任意に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を含有していてもよい）と任意に縮合していてもよく、また、縮合飽和炭化水素環及び縮合不飽和炭化水素環は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２４】
「シクロアルキリデン」との語は、特に断わらない限り、３〜１２の炭素原子を有する単環または二環の二価飽和炭化水素環を意味し、３〜６の炭素原子を有する単環飽和炭化水素基が好ましい。「シクロアルキリデン」の例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン及びシクロヘキシリデン等の単環及び二環アルキリデンが挙げられる。もし、必要であれば、それらの基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。更に、シクロアルキリデン基は、飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、必要であれば、環中に、任意に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を含有していてもよい）と任意に縮合していてもよく、また、縮合飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２５】
「シクロアルケニル」との語は、特に断わらない限り、４〜１２の炭素原子を有する少なくとも一つの二重結合を有する単環または二環の一価不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜７の炭素原子を有する単環不飽和炭化水素基である。「シクロアルケニル」の例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニル等の単環アルケニルが挙げられる。もし、必要であれば、それらの基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。更に、シクロアルケニル基は、飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、必要であれば、環中に、任意に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を含有していてもよい）と任意に縮合していてもよく、また、縮合飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２６】
「シクロアルキニル」との語は、特に断わらない限り、６〜１２の炭素原子を有する少なくとも一つの三重結合を有する単環または二環の不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキニル基は、６〜８の炭素原子を有する単環不飽和炭化水素基である。「シクロアルキニル」の例としては、シクロオクチニル及びシクロデシニル等の単環アルキニルが挙げられる。もし、必要であれば、それらの基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。更に、シクロアルキニル基は、任意にかつ独立に、飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、必要であれば、環中に、任意に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を含有していてもよい）と縮合していてもよく、また、縮合飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２７】
「アリール」または「アリール」との語は、特に断わらない限り、炭素原子数６〜１０の単環または二環の一価芳香族炭化水素基を意味する。アリールの例としては、フェニル及びナフチル（１−ナフチル基及び２−ナフチル基を含む）が挙げられる。もし、必要であれば、それらの基は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。更に、アリール基は、飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、必要であれば、環中に、任意に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を含有していてもよい）と任意に縮合していてもよく、また、縮合飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、もし、必要であれば、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２８】
「不飽和単環複素環」との語は、特に断わらない限り、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む不飽和炭化水素環を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和または不飽和炭化水素環である。不飽和単環複素環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールが挙げられる。これらの中でも、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール及びチアゾールが好ましく用いられる。もし、必要であれば、不飽和単環複素環は、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００２９】
「不飽和縮合複素二環」との語は、上記した不飽和単環複素環と縮合した飽和または不飽和炭化水素環からなる炭化水素環を意味し、ここで、該飽和炭化水素環及び該不飽和炭化水素環は、もし必要であれば、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２を有していてもよい。不飽和縮合複素二環の例としては、ベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール及びジヒドロイソキノリンが挙げられる。更に、「複素環」は、また、可能なそのＮ−またはＳ−オキシドをも含む。
【００３０】
「ヘテロサイクリル」との語は、前記不飽和単環複素環または不飽和縮合複素二環の一価の基及び前記不飽和単環複素環または不飽和縮合複素二環の飽和したものの一価の基を意味する。もし、必要であれば、ヘテロサイクリルは、以下に記載する１〜４の置換基により任意にかつ独立に置換されていてもよい。
【００３１】
「アルカノイル」との語には、特に断わらない限り、ホルミル及びカルボニルに結合したアルキルが含まれる。
【００３２】
「アルコキシ」との語には、特に断わらない限り、酸素に結合したアルキルが含まれる。
【００３３】
上記したそれぞれの基の置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、スルホ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンメチル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルカノイル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、シクロアルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルケニルカルボニルオキシ、シクロアルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロアルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−またはジ−アリールカルボニルアミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルフィニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−アリールカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、シクロアルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロ-アルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロアルキニルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロサイクリルスルホニルが挙げられる。上記したそれぞれの基は、それらの置換基により任意に置換されていてもよい。
【００３４】
更に、ハロアルキル、ハロ−低級アルキル、ハロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロフェニル及びハロヘテロサイクリル等の語は、それぞれ、一またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、フェニル基またはヘテロサイクリル（以下、「アルキル等」という）を意味する。好ましい例としては、１〜７のハロゲンで置換されているアルキル等が挙げられ、更に好ましい例としては、１〜５のハロゲンで置換されているアルキル等が挙げられる。同様に、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ及びヒドロキシフェニル等の語は、一またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル等を意味する。好ましい例としては、１〜４のヒドロキシ基で置換されているアルキル等が挙げられ、更に好ましい例としては、１〜２のヒドロキシ基で置換されているアルキル等が挙げられる。更に、アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキル、アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アルコキシフェニル及び低級アルコキシフェニル等の語は、一またはそれ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル等が挙げられる。好ましい例としては、１〜４のアルコキシ基で置換されているアルキル等が挙げられ、更に好ましい例としては、１〜２のアルコキシ基で置換されているアルキル等が挙げられる。
【００３５】
それのみで使用されるか他の基の一部として使用される「アリールアルキル」及び「アリールアルコキシ」との語は、アリール置換基を有する上記アルキル及びアルコキシ基を意味する。
【００３６】
本件明細書中の式の定義において使用される「低級」との語は、特に断らない限り、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖を意味する。より好ましくは、それは、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖である。
【００３７】
「プロドラッグ」との語は、本発明の併用療法に使用される化合物の一またはそれ以上のヒドロキシ基をアシル化剤と通常の方法により反応させることにより形成することができるエステルまたは炭酸エステルを意味する。エステルの例としては、酢酸エステル、ピバリン酸エステル、炭酸メチルエステル及び安息香酸エステルが挙げられる。さらに、「プロドラッグ」との語は、また、本発明の併用療法に使用される化合物の一またはそれ以上のヒドロキシ基をαアミノ酸またはβアミノ酸と縮合剤を用いて通常の方法により反応させることにより形成することができるエステルまたはアミドをも意味する。
【００３８】
ＳＧＬＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤の薬理的に許容しうる塩の例としては、アルカリ金属との塩（例えば、リチウム、ナトリウム及びカリウム）；アルカリ土類金属との塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）；亜鉛またはアルミニウムとの塩；有機塩基との塩（例えば、アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リシン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコースアミン、トリエタノールアミン及びデヒドロアビエチルアミン）；無機酸との塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸）；有機酸との塩（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）；及び酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸）が挙げられる。
【００３９】
更に、ここで使用される「薬理的に許容しうる塩」との語は、その溶媒和物及び水和物をも含む。
【００４０】
本発明の組成物中に使用される幾つかの化合物またはそれらの結合においては、それらの構造中に一またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいことは明白である。本発明は、その範囲内に、その化合物の立体化学的に純粋な異性体及びそれらのラセミ体を含有することを意図する。立体化学的に純粋な異性体は、当業者に公知の方法によって得ることができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶法及びクロマトグラフィー技術などの物理的分割方法により分離することができ、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化法またはキラルクロマトグラフィーにより、お互いに分離することができる。純粋な立体異性体は、また、適当な立体化学的に純粋な出発原料から合成することにより、または立体特異的反応により調製することができる。
【００４１】
ＳＧＬＴ阻害剤は、当業者に公知であり、ＳＧＬＴ阻害剤の例は、多くの刊行物または特許文献に記載されている。
【００４２】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０１／２７１２８パンフレットに開示されたＣ−アリールグルコシドであり、それは、式（１）：
【００４３】
【化１】
0005646588.tif 000002
【００４４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＲ５ｉもしくはハロゲンを表すか、またはＲ１、Ｒ２及びＲ２ａの２つは、それらが結合する炭素と共に結合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成でき、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ６b、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは５、６または７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を表すか、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に結合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成し、
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ及びＲ５ｉは、それぞれ独立して、アルキルを表し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキルを表すか、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素と共に結合して、５、６または７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成し、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは（ＣＨ２）nを表し、ここで、ｎは０〜３を表す、
で示される化合物及びその薬理的に許容しうる塩、そのすべての立体異性体及びそのすべてのプロドラッグエステルである。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（２）で示されるダパグリフロジン：
【００４６】
【化２】
0005646588.tif 000003
【００４７】
その薬理的に許容しうる塩、その立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００６／０３４４８９パンフレットに開示されたＣ−アリールグルコシド化合物であり、それは、式（３）：
【００４９】
【化３】
0005646588.tif 000004
で示される化合物、その薬理的に許容しうる塩、その立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである。
【００５０】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０１／７４８３４パンフレットに開示されたＯ−アリールグルコシド化合物であり、それは、式（４）：
【００５１】
【化４】
0005646588.tif 000005
【００５２】
式中、Ｙは、
【００５３】
【化５】
0005646588.tif 000006
またはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ７、低級アルキルまたはハロゲンから選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の二つが一緒になって、それらが結合する炭素と共に、環状５、６または７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成でき、
Ｒ５及びＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ７a、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、アリールアルケニル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ８ｆ、ＣＨＯＨＲ８ｇ、ＣＨ（ＯＲ７ｈ）Ｒ８ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＨＣＯＲ７ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ７ｅ、−ＳＯＲ７ｆ、−ＳＯ２Ｒ７ｇ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８ｂＲ８ｃ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ｄＲ８ｅ、あるいは５員、６員もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環から選ばれるか、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する炭素と共に、環状５員、６員もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成し、
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ及びＲ７ｉは、それぞれ独立して、低級アルキルを表し、
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ及びＲ８ｈは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素と共に結合して、環状５員、６員または７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成し、
Ａは、Ｏ（ＣＨ２）m、Ｓ、ＮＨ（ＣＨ２）m、または（ＣＨ２）n、ここで、ｎは０〜３及びｍは０〜２である、
で示される化合物及びその薬理的に許容しうる塩、そのすべての立体異性体及びそのすべてのプロドラッグエステルである。
【００５４】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０２／０２８８７２パンフレットに開示されたグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体であり、それは、式（５）：
【００５５】
【化６】
0005646588.tif 000007
【００５６】
式中、Ｐは、プロドラッグを形成する基を表し、Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルコキシまたは低級アルコキシ置換低級アルキルチオを表す、
で示されるものである。
【００５７】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０１／６８６６０パンフレットに開示されたグルコピラノシルオキシベンジル−ベンゼン誘導体であり、これは、式（６）：
【００５８】
【化７】
0005646588.tif 000008
【００５９】
式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ（低級アルキル）を表し、Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、ヒドロキシ（低級アルキルチオ）、低級アルコキシ置換（低級アルキル）、低級アルコキシ置換（低級アルコキシ）または低級アルコキシ置換（低級アルキルチオ）を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（７）：
【００６１】
【化８】
0005646588.tif 000009
で示されるセルグリフロジンである。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（８）：
【００６３】
【化９】
0005646588.tif 000010
で示されるセルグリフロジン−Ａである。
【００６４】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０２／０５３５７３パンフレットに開示されたグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体であり、これは、式（９）：
【００６５】
【化１０】
0005646588.tif 000011
式中、Ｒ０は、水素、低級アルキルまたはプロドラッグを形成する基を表し、Ｑ０及びＴ０の一つは、式：
【００６６】
【化１１】
0005646588.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｐは、水素またはプロドラッグを形成する基を表す）、
で示される基を表し、他の一つは、低級アルキルまたはハロ（低級アルキル）を表す、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ（低級アルキル）またはハロゲンを表す、
但し、Ｒが水素または低級アルキルを表す場合、Ｐは水素を表すことはない、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（９a）：
【００６９】
【化１２】
0005646588.tif 000013
で示されるレモグリフロジンである。
【００７０】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８５２６５パンフレットに記載された化合物であり、それは、式（１０）：
【００７１】
【化１３】
0005646588.tif 000014
【００７２】
式中、Ｒ１及びＲ４は、どちらか一方が、式：
【００７３】
【化１４】
0005646588.tif 000015
【００７４】
式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（Ｒ７）−Ｚ、または環の置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）のいずれか一つであり、
（ｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｓ−、（ｉｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）、（ｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｖｉｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｓ−、（ｘ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ−、（ｘｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、（ｘｘ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（ｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｘｉｉｉ）ヘテロシクロ-アルキル（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｘｉｖ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｘｖ）芳香族環状アミノ、（ｘｘｖｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｘｖｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、または（ｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）、
Ｊは、ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンを表す、
Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または単結合を表し、但し、Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−の場合、Ｖ及びＷの少なくとも一つは単結合ではなく、
Ｖは、ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたは単結合を表し、
Ｗは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−または単結合を表し、
Ｚは、独立して、水素、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）、ホルミル、−ＲＡ、−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＣＳＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−Ｃ（＝ＮＲＥ）Ｎ（ＲＦ）ＲＧを表し、
Ｒ７、ＲＡ、ＲＣ及びＲＤは、独立して、水素、下記置換基βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル、または下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｉｘ）〜（ｘｘｘｉｉ）の何れかを表し、
（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｉ）Ｃ３−７シクロアルキルまたは（ｘｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
あるいはＺ及びＲ７が結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、もしくは、
ＲＣ及びＲＤが結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、
ＲＢは、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル、または下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｉｉｉ）〜（ｘｘｘｖｉ）の何れかを表し、
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘｉｖ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキルまたは（ｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル、
ＲＥ、ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、Ｃ２−７アシル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファミド、カルバミミドイルまたは下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキルを表すか、あるいは
ＲＥ及びＲＦが結合してエチレンを形成し、もしくは
ＲＦ及びＲＧが結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノを形成し、
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ８）−または−ＣＯＮ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−を表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールを表す、で表される基であり、
Ｒ１及びＲ４の他方が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）、カルバモイル（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）を表し、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）、カルバモイル（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）またはＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）を表し、
Ａ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ９を表し、
Ａ２は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｇは、式：
【００７５】
【化１５】
0005646588.tif 000016
または式：
【００７６】
【化１６】
0005646588.tif 000017
で示される基を表し、
Ｅ１は、水素、フッ素またはヒドロキシを表し、
Ｅ２は、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルを表す、
【００７７】
［置換基群α］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、スルファモイル及び−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ
【００７８】
［置換基群β］
ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、ウレイド、スルファミド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］ウレイド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］スルファミド、Ｃ２−７アシルアミノ、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ及び前記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基群（ｘｘｘｖｉｉ）〜（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）の何れかを表し、
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｘｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｘｘｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｘｘｘｉ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｘｘｘｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖ）ヘテロシクロアルキル、（ｘｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖｉｉ）脂環式アミノまたは（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ、
ＲＨ及びＲＩは、独立して、水素または下記置換基群γから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルを表すか、あるいは
ＲＨ及びＲＩの両者が結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、
【００７９】
［置換基群γ］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、ウレイド、スルファミド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］ウレイド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］スルファミド、Ｃ２−７アシルアミノ、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、スルファモイル及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
【００８０】
［置換基群δ］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、スルファモイル及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
ＲＪ及びＲＫは、独立して、水素、またはヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＲＪ及びＲＫの両者が結合して隣接する窒素と共に、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）及びカルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成する、
またはその薬理的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグである。
【００８１】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８５２６７パンフレットに開示された化合物であり、それは、式（１１）：
【００８２】
【化１７】
0005646588.tif 000018
【００８３】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−６アルケニル、−Ｊ−Ｎ（Ｒ５）−Ｚ１、−Ｊ−ＣＯＮ（Ｒ５）−Ｚ１、または環置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ａ）〜（ｄ）であり、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、（ｃ）Ｃ６−１０アリールまたは（ｄ）Ｃ１−６アリール（Ｃ６−１０アルキル）、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ２を表すか、または環置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）のいずれかであり、
（ｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｓ−、（ｉｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）、（ｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｖｉｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｓ−、（ｘ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ−、（ｘｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル、（ｘｘ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（ｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｘｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｘｉｖ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｘｖ）芳香族環アミノ、（ｘｘｖｉ）芳香族環アミノ（Ｃ１−６アルキル）、（ｘｘｖｉｉ）芳香族環アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、または（ｘｘｖｉｉｉ）芳香族環アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）、
Ｊは、ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキレン、またはＣ２−６アルケニレンを表し、
Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または単結合を表し、但し、Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖ及びＷの少なくとも一つは単結合ではない）、
Ｖは、ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたは単結合を表し、
Ｗは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−または単結合を表し、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、水素、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）、ホルミル、−ＲＡ、−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＣＳＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−Ｃ（＝ＮＲＥ）Ｎ（ＲＦ）ＲＧを表し、
Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＣ及びＲＤは、独立して、水素、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル、または下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｉｘ）〜（ｘｘｘｉｉ）のいずれかを表し、
（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｉ）Ｃ３−７シクロアルキルまたは（ｘｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
あるいは、Ｚ１及びＲ５の両者またはＺ２及びＲ６の両者が結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、
もしくは、ＲＣ及びＲＤが結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、
ＲＢは、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル、または下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｉｉｉ）〜（ｘｘｘｖｉ）の何れかを表し、
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘｉｖ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキルまたは（ｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル、
ＲＥ、ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバミミドイル、または下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、ＲＥ及びＲＦが結合してエチレンを形成し、
もしくは、ＲＦ及びＲＧが結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノを形成し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−ＣＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ７）−または−ＣＯＮ（Ｒ７）−Ｃ１−６アルキレン−を表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｇは、式
【００８４】
【化１８】
0005646588.tif 000019
または式
【００８５】
【化１９】
0005646588.tif 000020
で示される基を表し、
Ｅ１は、水素、フッ素またはヒドロキシを表し、
Ｅ１は、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、
【００８６】
［置換基群α］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、スルファモイル及び−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ
【００８７】
［置換基群β］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、ウレイド、スルファミド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］ウレイド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］−スルファミド、Ｃ２−７アシルアミノ、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ及び環置換基として前記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｖｉｉ）〜（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれかを表し、
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｘｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）、（ｘｘｘｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）、（ｘｘｘｘｉ）ヘテロアリール、（ｘｘｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｘｘｘｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖ）ヘテロシクロアルキル、（ｘｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖｉｉ）脂環式アミノまたは（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）芳香族環アミノ
ＲＨ及びＲＩは、独立して、水素または下記置換基群γから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルを表し、
あるいはＲＨ及びＲＩの両者が結合して隣接する窒素と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成し、
【００８８】
［置換基群γ］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、ウレイド、スルファミド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］ウレイド、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］スルファミド、Ｃ２−７アシルアミノ、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
【００８９】
［置換基群δ］
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノまたはジ［ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）］アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、スルファモイル及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
ＲＪ及びＲＫは、独立して、水素、またはヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルを表すか、
あるいはＲＪ及びＲＫの両者が結合して隣接する窒素と共に、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）及びカルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノを形成する、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグである。
【００９０】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ０１／１６１４７パンフレットに開示されたグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体であり、それは、式（１２）：
【００９１】
【化２０】
0005646588.tif 000021
式中、Ｒ１は、水素または低級アルキルを表し、Ｑ１及びＴ１の一つは、式：
【００９２】
【化２１】
0005646588.tif 000022
で示される基を表し、もう一方は、低級アルキルまたはハロ（低級アルキル）を表し、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ（低級アルキル）またはハロゲンを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【００９３】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００６／０３５７９６パンフレットに開示される化合物であり、それは、式（１３）：
【００９４】
【化２２】
0005646588.tif 000023
【００９５】
式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらは何れも置換基を有していてもよく、Ｑ１〜Ｑ５は、それぞれ、独立して、水素または置換基が結合した炭素、または窒素を表し、Ｅは、単結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、Ｒは、メチル、エチル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表す、
で示される化合物、もしくはそのプロドラッグまたはその薬理的に許容しうる塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
【００９６】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１３１１８パンフレットに開示されたアズレン誘導体であり、それは、式（１４）：
【００９７】
【化２３】
0005646588.tif 000024
【００９８】
式中、Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有していてもよい低級アルキル、または−置換基を有していてもよい低級アルキレン−置換基を有していてもよいアリールを表し、
Ｒ５〜Ｒ１２は、独立して、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有していてもよい低級アルキレン−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよい低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
Ａは、結合または置換基を有していてもよい低級アルキレンを表し、
式中、−Ａ−は、アズレン環の１〜８位の何れか一つに結合していてもよく、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の何れか二つは、隣接する炭素原子と共に、ベンゼン環を形成していてもよい、
で示される化合物である。
【００９９】
本発明のさらに別の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００４／０８０９９０パンフレットに開示された化合物であり、それは、式（１５）：
【０１００】
【化２４】
0005646588.tif 000025
【０１０１】
式中、環Ａは、（１）ベンゼン、（２）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員単環ヘテロアリール、または（３）飽和もしくは不飽和のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する８〜１０員２環ヘテロ環を表し、
環Ｂは、（１）飽和もしくは不飽和のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する８〜１０員２環ヘテロ環、（２）飽和もしくは不飽和のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５もしくは６員単環ヘテロ環、（３）飽和もしくは不飽和の８〜１０員２環炭化水素環、または（４）ベンゼン環を表し、
Ｘは、結合または低級アルキレンを表し、
式中、環Ａ、環Ｂ及びＸの間には、（１）環Ａがベンゼンを意味する場合は、環Ｂはベンゼン環以外の環を意味するか、（２）環Ａがベンゼンを意味し、かつ環Ｂがベンゼン環を含む飽和もしくは不飽和のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する８〜１０員２環ヘテロ環、またはベンゼン環を含む飽和もしくは不飽和の８〜１０員２環炭化水素環を意味する場合は、Ｘは、環Ｂに含まれるベンゼン環以外の部分で環Ｂと結合する、との相互関係を有する、
なお、この相互関係は、具体的には、環Ａ及び環Ｂが同時にベンゼン環であることはなく、また、環Ａがベンゼン環であり、環Ｂがベンゾフランまたはインダンである場合、Ｘは、環Ｂの一部を構成するベンゼン環ではなく、フランまたはシクロペンタンに結合することを意味する、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、または−低級アルキレン−アリールを表し、
Ｒ５〜Ｒ１１は、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ２、低級アルキルスルホニル−、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、アリール、飽和もしくは不飽和のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５もしくは６員単環ヘテロ環、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ２、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−ハロゲン−置換低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを表す、
で示される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（１５a）：
【０１０３】
【化２５】
0005646588.tif 000026
式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔを表し、Ｒ７は、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ８は、水素原子または−Ｍｅを表し、Ｒ９は、水素原子、−Ｍｅ、ハロゲン原子または−ＯＭｅを表す、
で示される。
【０１０４】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００５／０９２８７７パンフレットに開示されたグルコピラノシル−置換ベンゼン誘導体であり、それは、式（１６）：
【０１０５】
【化２６】
0005646588.tif 000027
【０１０６】
式中、Ｒ１はＡ群の定義から選択されるが、Ｒ３がＢ群の定義から選択される場合は、Ｒ１は、さらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、１〜３個のフッ素で置換されたメチル、１〜５個のフッ素で置換されたエチル、Ｃ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素で置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素で置換されたエトキシ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシまたはヒドロキシの定義から選択されてもよく、前記シクロアルキル及びシクロアルケニル環においては、１個または２個のメチレン基が互いに独立してＯまたはＣＯで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはニトロを表し、前記アルキルまたはアルコキシ基は、フッ素でモノまたは多置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｂ群の定義から選択されるが、Ｒ１がＡ群の定義から選択される場合は、Ｒ３は、さらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルインデンメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−３アルキル−オキシ、１〜３個のフッ素で置換されたメチルまたはメトキシ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ２−４アルキルまたはＣ２−４アルコキシ、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−３アルキルオキシで置換されたＣ１−４アルキル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−３アルキルアミノ）カルボニル、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−３アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルの定義から選択されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、または１〜３個のフッ素で置換されたメチルまたはメトキシを表し、
Ａは、Ｃ２−６アルキン−１−イル、Ｃ２−６アルケン−１−イル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、アリールアミノ−カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ５−７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ５−７シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５−７シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５−７シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノまたはニトロを表し、前記アルキニル及びアルケニル基は、フッ素または塩素によってモノまたは多置換されていてもよく、前記アルキニル及びアルケニル基は、同一または異なるＬ１基でモノまたはジ置換されていてもよく、前記シクロアルキル及びシクロアルケニル環は、フッ素及びＣ１−３アルキルから選択される置換基によってモノ置換または互いに独立してジ置換されていてもよく、前記シクロアルキル及びシクロアルケニル環において、１個または２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮで置換されていてもよく、
Ｂは、トリ−（Ｃ１−４アルキル）シリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキン−１−イル、Ｃ２−６アルケン−１−イル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３アルキル）ピペラジン−１−イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５−１０シクロアルケニルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５−１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５−１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５−１０シクロアルケニル−スルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアリールスルフィニルを表し、前記アルキニル及びアルケニル基は、フッ素または塩素によってモノまたは多置換されていてもよく、前記アルキニル及びアルケニル基は、同一または異なるＬ１基でモノまたはジ置換されていてもよく、前記シクロアルキル及びシクロアルケニル環は、フッ素及びＣ１−３アルキルから選択される置換基によってモノ置換または互いに独立してジ置換されていてもよく、前記シクロアルキル及びシクロアルケニル環において、１個または２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮで置換されていてもよく、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルを表し、
Ｌ１は、互いに独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され、
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−３アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、互いに独立して、水素、（Ｃ１−１８−アルキル）カルボニル、（Ｃ１−１８−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ１−３アルキル）−カルボニルから選択される意味を有し、前記の基の定義で記載したアリール基は、同一または異なるＬ２基によってモノ置換または互いに独立してジ置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味し、前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたはテトラゾリル基を意味するか、あるいは１個または２個のメチン基が窒素により置換された、ピロリル、フラニル、チエニルまたはピリジルを意味するか、あるいは１個〜３個のメチン基が窒素により置換された、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニルを意味し、前記ヘテロアリール基は、同一または異なるＬ２基でモノ置換または互いに独立してジ置換されていてもよく、特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖でも分岐でもよい、
で示され、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びその塩である。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００６／１１７３５９パンフレットに開示された化合物であり、それは、式（１７）：
【０１０８】
【化２７】
0005646588.tif 000028
で示されるものである。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００６／１１７３６０パンフレットに開示された化合物であり、それは、式（１８）：
【０１１０】
【化２８】
0005646588.tif 000029
で示されるものである。
【０１１１】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許第６，０４８，８４２号に開示されたプロピオフェノン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩であり、それは、式（１９）：
【０１１２】
【化２９】
0005646588.tif 000030
式中、ＯＸは保護されていてもよいヒドロキシ基、Ｙは低級アルキル基、Ｚはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を表し、式中、一またはそれ以上のヒドロキシ基は保護されていてもよい、
で示されるものである。
【０１１３】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許第５，８３０，８７３号に開示されたプロピオフェノン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩であり、それは、式（２０）：
【０１１４】
【化３０】
0005646588.tif 000031
式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはメチレン基、ＯＹは保護されたまたは保護されていないヒドロキシ基、Ｚはβ−Ｄ−グルコピラノシル基または４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル基を表し、式中、それらの基の一またはそれ以上のヒドロキシ基はアシル化されていてもよく、破線は二重結合の存在または不存在を示す、
で示されるものである。
【０１１５】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許第５，７６７，０９４号に開示されたプロピオフェノン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩であり、それは、式（２１）：
【０１１６】
【化３１】
0005646588.tif 000032
【０１１７】
式中、Ｒ’は低級アルカノイル基、Ｒ”は水素原子を表すか、またはＲ’は水素原子、Ｒ”は低級アルコキシカルボニル基を表す、
で示されるものである。
【０１１８】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許第５，４２４，４０６号及び第５，７３１，２９２号に開示されたプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩であり、それは、式（２２）：
【０１１９】
【化３２】
0005646588.tif 000033
【０１２０】
式中、Ａｒはアリール基、Ｒ１は水素原子またはアシル基、Ｒ２は水素原子、アシル基またはα−Ｄ−グルコピラノシル基を表し、またはＲ１及びＲ２は一緒に結合して置換基を有していてもよいメチレン基を形成していてもよく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子またはアシル基を表し、ＯＲ５は保護されたまたは保護されていないヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表す、
で示されるものである。
【０１２１】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許公開第２００５／０２３３９８８号に開示された化合物であり、それは、式（２３）：
【０１２２】
【化３３】
0005646588.tif 000034
【０１２３】
式中、環Ａ及び環Ｂは、以下の一つである：（１）環Ａが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、（２）環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで、Ｙは、当該二環縮合異項環の異項環に結合され、または（３）環Ａが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも当該二環縮合異項環の同じ異項環に結合され、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘは炭素または窒素であり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２である）を表す、
で示される化合物、その薬理的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグである。
【０１２４】
好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式（２４）：
【０１２５】
【化３４】
0005646588.tif 000035
【０１２６】
式中、ＲＡはハロゲン原子または低級アルキル基を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換された複素環基を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグである。
【０１２７】
好ましい化合物の例としては、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、及び
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンである。
【０１２８】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＷＯ２００６／０８０５７７パンフレットに開示されたインドール誘導体であり、それは、式（２５）：
【０１２９】
【化３５】
0005646588.tif 000036
【０１３０】
式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ａｒは、以下の基の一つである、
【０１３１】
【化３６】
0005646588.tif 000037
ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、ハロピリジル、チエニル、またはハロチエニルを表すか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ベンゼン、フランまたはジヒドロフラン環を形成する、
で示されるもの、またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１３２】
好ましい化合物の例としては、
４−クロロ−３−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
４−クロロ−３−（４−エトキシフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
３−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
３−（４−エチルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、及び
４−メチル−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドールが挙げられる。
【０１３３】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０６５２１３に開示されたインドール誘導体であり、それは、式（２６）：
【０１３４】
【化３７】
0005646588.tif 000038
式中、Ｒ１はフッ素または塩素を表し、Ｒ２は水素またはフッ素を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１３５】
好ましい化合物の例としては、
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−６−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、及び
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４、６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール；並びに
それらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【０１３６】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許公開第２００４／０２５９８１９号に開示された化合物であり、それは、式（２７）：
【０１３７】
【化３８】
0005646588.tif 000039
【０１３８】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に独立して、ＦまたはＨであるか、または該基Ｒ１及びＲ２の一方がＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＨまたはＦであり、ここで基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つはＦでなければならず、
Ｒ４は、ＯＨであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓまたは結合であり、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり、ここでＹがＯまたはＳである場合、ＸはＣであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり、
ここで該ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）及びＣ１−６アルコキシカルボニル基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで該ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）及びＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、該Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル及びＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２で任意にモノまたはジ置換されていてもよく、ここでｏは０、１、２、３、４、５または６であり、
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−７アシル）、フェニルまたはＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで該フェニル及びＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルのフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）またはＣＯＮＨ２で任意にモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、ここでｏは前記と同義であり、
または、ＹがＳである場合、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共にフェニル環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｂは、Ｃ０−１５アルカンジイルであり、ここで該アルカンジイル基の一またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｃｙｃｌは、３、４、５、６または７員の飽和、部分飽和または不飽和環であり、ここで該環の１個の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳで置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）であり、
ここで該ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＣＦ３、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで該ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）及びＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、また該Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル及びＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２で任意にモノまたはジ置換されていてもよく、ここでｏは前記と同義であり、
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−７アシル）、フェニルまたはＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで該フェニル及びＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）またはＣＯＮＨ２で任意にモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、ここでｏは前記と同義であり、
または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に、ここでＣｙｃ２として言及する、５、６または７員の飽和、部分飽和または完全不飽和環を形成してもよく、
ここで、該Ｃｙｃ２環における一または二の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳにより任意に置換されていてもよく、また、該Ｃｙｃ２環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルで置換されていてもよく、
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニル及びＣ２−５アルキニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＯＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニル及びＣ２−５アルキニル基に含有される−ＣＨ２−基は、−Ｏ−により任意に置換されていてもよい、
で示されるもの及びその薬理的に許容しうる塩である。
【０１３９】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、米国特許公開第２００５／００１４７０４号に開示された化合物であり、それは、式（２８）：
【０１４０】
【化３９】
0005646588.tif 000040
【０１４１】
式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＦまたはＨであり、但し、
Ｒ１がＦである場合、Ｒ２は、ＯＨではなく、
Ｒ１がＯＨである場合、Ｒ２は、Ｆではなく、及び
Ｒ１がＯＨである場合、Ｒ２は、ＯＨではない、
Ｒ３は、ＯＨまたはＦであり、
ここで該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３基の少なくとも一つはＦであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓまたは結合であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、フェニルまたはベンジルであり、
式中、該ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＨＯ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで、該Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル及びＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２でモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、ｏは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−７アシル）、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで、該フェニル及びＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）またはＣＯＮＨ２でモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、ここで、ｏは上記と同義であり、
Ｂは、Ｃ０−１５アルカンジイル、
ここで、該Ｃ０−１５アルカンジイル基の一またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｃｙｃｌは、３、４、５、６または７員の飽和、部分飽和または不飽和環であり、ここで、該環の一の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳで置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）であり、
ここで、該ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで該ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−６アルキル）及びＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）基は、一またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、該Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル及びＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２で任意にモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、ｏは上記と同義であり、
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−７アシル）、フェニルまたはＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであり、
ここで、該フェニル及びＯ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル基のフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）またはＣＯＮＨ２で任意にモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、ここで、ｏは上記と同義であり、
または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に、ここでＣｙｃ２として言及する、５、６または７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成してもよく、
式中、該Ｃｙｃ２環の一または二の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換されていてもよく、
ここで、該Ｃｙｃ２環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルで置換されていてもよく、
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニル及びＣ２−５アルキニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＯＣＦ３で置換されていてもよく、
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−５アルケニル及びＣ２−５アルキニル基に含有される−ＣＨ２−基は、−Ｏ−により任意に置換されていてもよい、
で示されるもの及びその薬理的に許容しうる塩である。
【０１４２】
ＤＰＰ４阻害剤は、当業者によく知られているものであり、ＤＰＰ４阻害剤の例としては、以下の刊行物に見出すことができる。
（１）田辺製薬株式会社：ＷＯ０２／３０８９１またはその対応米国特許（第６，８４９，６２２号）、及びＷＯ０２／３０８９０またはその対応米国特許（第７，１３８，３９７号）、
（２）フェリング（Ferring）ＢＶ：ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／８１３０４、ＷＯ０１／８１３３７、ＷＯ０３／０００２５０及びＷＯ０３／０３５０５７、
（３）プロビオドラッグ：ＷＯ９７／４０８３２、ＥＰ１０８２３１４、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ０３／０１５７７５、
（４）ノバルティスＡＧ：ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ０１／９６２９５、米国特許第６，１０７，３１７号、米国特許第６，１１０，９４９号及び米国特許第６，１７２，０８１号、
（５）グラクソ・スミスクライン：ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５３０及びＷＯ０３／００２５５３、
（６）ブリストル・マイヤーズ・スクイブ：ＷＯ０１／６８６０３、ＷＯ０２／８３１２８及びＷＯ２００５／０１２２４９、
（７）メルク・アンド・カンパニー：ＷＯ０２／７６４５０及びＷＯ０３／００４４９８、
（８）スリックス（Srryx Inc.）：ＷＯ２００５／０２６１４８、ＷＯ２００５／０３０７５１、ＷＯ２００５／０９５３８１、ＷＯ２００４／０８７０５３及びＷＯ２００４／１０３９９３、
（９）三菱ウェルファーマ株式会社：ＷＯ０２／１４２７１、米国特許第７，０６０，７２２号、米国特許第７，０７４，７９４号、ＷＯ２００３／２４９４２、特開２００２−２６５４３９、特開２００５−１７０７９２及びＷＯ２００６／０８８１２９、
（１０）大正製薬株式会社：ＷＯ２００４／０２０４０７、
（１２）山之内製薬株式会社：ＷＯ２００４／００９５４４、
（１３）協和発酵工業：ＷＯ０２／０５１８３６、
（１４）杏林製薬：ＷＯ２００５／０７５４２１、ＷＯ２００５／０７７９００及びＷＯ２００５／０８２８４７、
（１５）アラントス製薬（Alantos Pharmaceuticals）：ＷＯ２００６／１１６１５７、
（１６）グレンマーク製薬（Glenmark Pharmaceuticals）：ＷＯ２００６／０９０２４４及びＷＯ２００５／０７５４２６、
（１７）三和化学研究所：ＷＯ２００４／０６７５０９、及び
（１８）ＬＧライフサイエンス：ＷＯ２００５／０３７８２８及びＷＯ２００６／１０４３５６。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、米国特許第６，８４９，６２２号に開示された脂肪族含窒素五員環化合物であり、それは、式（２９）：
【０１４４】
【化４０】
0005646588.tif 000041
【０１４５】
式中、Ａは−ＣＨ２−または−Ｓ−を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基、または（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、または（２）置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示されるものまたはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１４６】
好ましい化合物の例としては、
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン、
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン、及び
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン、
並びに上記化合物の薬理的に許容しうる塩（例えば、ベシル酸塩）が挙げられる。
【０１４７】
他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、米国特許第７，１３８，３９７号に開示された脂肪族含窒素五員環化合物であり、それは、式（３０）：
【化４１】
0005646588.tif 000042
【０１４８】
式中、Ａは−ＣＨ２−を表し、Ｒ１はＨ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は置換されていてもよいピペラジニル基を表す、
で示されるものまたはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１４９】
好ましい化合物の例としては、
（Ｓ）−２−シアノ−１−［ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン、及び
（Ｓ）−２−シアノ−１−［ｔ−４−（４−プロピオニル−１−ピペラジニル）−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン、
またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【０１５０】
他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、米国特許第７，０７４，７９４号に開示された化合物であり、それは、式（３１）：
【０１５１】
【化４２】
0005646588.tif 000043
【０１５２】
式中、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、置換基を有していてもよい芳香族環が縮合していてもよく、またこのヘテロ環は、スピロ環でもよい、
−ＮＲ３ＣＯＲ４、式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ６及びＲ７は互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環には、置換基を有していてもよい芳香族環が任意に縮合していてもよい、
−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、式中、Ｒ８及びＲ９は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、または
−ＯＲ１０または−ＯＣＯＲ１１、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、を示し、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
Ｚは、水素原子またはシアノを示す、
上記した基において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロ環は、それぞれ、置換基を有していてもよい、
で示されるものまたはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１５３】
この実施態様において、より好ましい化合物は、３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル］チアゾリジンまたはその薬理的に許容しうる塩（例えば、臭化水素酸塩）である。
【０１５４】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン［開発コード：ＭＫ−０４３１；商標名：ジャヌビア；化学名：（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ジエン−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン］またはその薬理的に許容しうる塩等のその等価体（例えば、リン酸塩）である。
【０１５５】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、ビルダグリプチン［開発コード：ＬＡＦ２３７；商標名：ガルバス；化学名：（２Ｓ）−１−［２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル］またはその薬理的に許容しうる塩等のその等価体である。
【０１５６】
本発明の更に他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、サクサグリプチン（開発コード：ＢＭＳ−４７７１１８；化学名：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル）またはその薬理的に許容しうる塩等のその等価体である。
【０１５７】
本発明の更に他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、アログリプチン（開発コード：ＳＹＲ−３２２；化学名：６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）またはその薬理的に許容しうる塩等のその等価体（例えば、安息香酸塩）である。
【０１５８】
本発明の実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、またはＬ−アロ−イソロイシルピロリジド、またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１５９】
上記したように、本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤を併用して、治療的に有効な量を患者の必要に応じて投与することからなる、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気を治療または予防する方法に関する。
【０１６０】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、患者の血糖値を低減するに十分な量で投与される。
【０１６１】
他の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤を併用して、治療的に有効な量を患者に投与することからなる、血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大させる方法に関する。
【０１６２】
本発明の実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、患者の血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大するに十分な量で投与される。
【０１６３】
本発明の併用療法は、ヒトなどの哺乳動物における血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気を治療または予防するために有用である。
【０１６４】
他の態様において、本発明はＳＧＬＴ阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。
【０１６５】
本発明の実施態様において、本発明の医薬組成物は、患者の血糖値を低減するための剤として使用することができる。
【０１６６】
本発明の実施態様において、本発明の医薬組成物は、患者の血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大させるための剤として使用することができる。
【０１６７】
本発明の実施態様において、本発明の医薬組成物は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気の治療または予防のための剤として使用することができる。
【０１６８】
血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気の例としては、糖尿病、糖尿病に関連する疾患、肥満、心筋梗塞、脳卒中、学習または記憶障害及び神経変性疾患が挙げられる。糖尿病に関連する疾患の例としては、高血糖、耐糖能異常、空腹時高血糖、インスリン抵抗性、膵β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患、メタボリック症候群、高脂血症、アテローム硬化症、高血圧症及び肥満が挙げられる。神経変性疾患の例としては、重篤な癲癇発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び末梢神経障害が挙げられる。糖尿病は、１型または２型糖尿病が挙げられる。
【０１６９】
ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、患者に対し、いかなる公知の投与ルートを通して投与されてもよく、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮及び非経口的投与が挙げられる。ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、同時に、逐次的に、または間隔をあけて別々に投与することができる。同時に投与する場合、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、単一の医薬組成物または別々の組成物中に含有させることができる。別々に投与する場合、治療的に有効量のＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤を異なるスケジュールで投与することができる。それぞれの組成物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と共に調製されてもよく、また錠剤中に詰め込まれるか、またはエリキシルまたは溶液に配合するか、さらには徐放性調剤形態等であってもよい。ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、異なるルートを経由して投与してもよい。
【０１７０】
ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、患者の血中活性型ＧＬＰ−１レベルを増大する相乗効果を与えるような量で適用される。ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の最適投与量は、患者の年齢、体重、性別、使用する特定の化合物、投与ルート及び病状の重篤度により変動する。
【０１７１】
他の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤、並びに少なくとも１種の薬理的に許容しうる担体または賦形剤からなる医薬組成物に関する。
【０１７２】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気の治療または予防のための医薬の製造のためのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の使用に関する。
【０１７３】
他の態様において、本発明は、糖尿病の治療または予防のための医薬の製造のためのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の使用に関する。
【０１７４】
他の態様において、本発明は、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した病気の治療または予防に同時、分離または逐次使用するための併用製剤としてのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤からなる製品に関する。
【０１７５】
他の態様において、本発明は、糖尿病の治療または予防に同時、分離または逐次使用するための併用製剤としてのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤からなる製品に関する。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、エアロゾル及び座剤などの単位製剤である。
【０１７７】
医薬組成物は、適当な薬理的に許容しうる担体及び希釈剤と共に調製される。適当な薬理的に許容しうる担体及び希釈剤は、当業者に公知のものである［例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., eds.), 20th Edition, 2000参照］。適当な担体及び希釈剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼンラチン、トラガカンス、デキストリン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、デンプン、ココアバター、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール及び他の医薬的に許容可能な材料が挙げられる。
【０１７８】
医薬組成物は、当業者に公知の方法により調製され、例えば、公知の混合、溶解、造粒、粉末化、乳化、カプセル封入、封入、凍結乾燥または噴霧乾燥などの方法が用いられる。
【０１７９】
本発明の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、上記した式（２３）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８０】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、上記した式（２４）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８１】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、上記した式（２５）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８２】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、上記した式（２６）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８３】
本発明のより好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤はセルグリフロジン、レモグリフロジンまたはダパグリフロジン、またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８４】
本発明の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、上記した式（２９）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８５】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は、上記した式（３０）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８６】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤は上記した式（３１）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８７】
本発明の他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ４阻害剤はシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチンまたはアログリプチン、またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８８】
本発明の更に好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、セルグリフロジン、レモグリフロジンまたはダパグリフロジン、またはその薬理的に許容しうる塩であり、ＤＰＰ４阻害剤はシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチンまたはアログリプチン、またはその薬理的に許容しうる塩である。
【０１８９】
本発明のＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の組合せの好ましい例としては、以下が挙げられる。
【０１９０】
（ａ）ＳＧＬＴ阻害剤が式（２３）：
【０１９１】
【化４３】
0005646588.tif 000044
式中、環Ａ及び環Ｂは、以下の一つである：（１）環Ａが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、（２）環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで、Ｙは、当該二環縮合異項環の異項環に結合され、または（３）環Ａが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも当該二環縮合異項環の同じ異項環に結合され、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘは炭素または窒素であり、
Ｙは−（ＣＨ２）n−（式中、ｎは１または２である）；
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩及び
ＤＰＰ４阻害剤は式（２９）：
【０１９２】
【化４４】
0005646588.tif 000045
【０１９３】
式中、Ａは−ＣＨ２−または−Ｓ−を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基、または（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、または（２）置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩；または
【０１９４】
ＤＰＰ４阻害剤は式（３１）：
【０１９５】
【化４５】
0005646588.tif 000046
【０１９６】
式中、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、置換基を有していてもよい芳香族環が縮合していてもよく、またこのヘテロ環は、スピロ環でもよい、
−ＮＲ３ＣＯＲ４、式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ６及びＲ７は互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環には、置換基を有していてもよい芳香族環が任意に縮合していてもよい、
−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、式中、Ｒ８及びＲ９は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、または
−ＯＲ１０または−ＯＣＯＲ１１、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、を示し、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
Ｚは、水素原子またはシアノを示す、
上記した基において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロ環は、それぞれ、置換基を有していてもよい、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩；または
【０１９７】
ＤＰＰ４阻害剤はシタグリプチンまたはその薬理的に許容しうる塩；
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤は、式（２４）：
【０１９８】
【化４６】
0005646588.tif 000047
式中、ＲＡはハロゲン原子、または低級アルキル基を表し；
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３の置換基により置換されたフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される１〜３の置換基により置換された複素環基を表す；
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグ、及び
ＤＰＰ４阻害剤は式（２９）で示される化合物：
【０１９９】
【化４７】
0005646588.tif 000048
【０２００】
式中、Ａは−ＣＨ２−または−Ｓ−を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基、または（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、または（２）置換されていてもよいアミノ基を表す、
またはその薬理的に許容しうる塩；または
【０２０１】
ＤＰＰ４阻害剤は式（３１）で示される化合物：
【０２０２】
【化４８】
0005646588.tif 000049
【０２０３】
式中、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、置換基を有していてもよい芳香族環が縮合していてもよく、またこのヘテロ環は、スピロ環でもよい、
−ＮＲ３ＣＯＲ４、式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ６及びＲ７は互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環には、置換基を有していてもよい芳香族環が任意に縮合していてもよい、
−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、式中、Ｒ８及びＲ９は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、または
−ＯＲ１０または−ＯＣＯＲ１１、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、を示し、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
Ｚは、水素原子またはシアノを示す、
上記した基において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロ環は、それぞれ、置換基を有していてもよく、
またはその薬理的に許容しうる塩；または
【０２０４】
ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬理的に許容しうる塩；
（ｃ）ＳＧＬＴ阻害剤は、式（２６）：
【０２０５】
【化４９】
0005646588.tif 000050
【０２０６】
式中、Ｒ１はフッ素または塩素を表し、Ｒ２は水素またはフッ素を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、及び
【０２０７】
ＤＰＰ４阻害剤は、式（２９）：
【０２０８】
【化５０】
0005646588.tif 000051
【０２０９】
式中、Ａは−ＣＨ２−または−Ｓ−を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２は（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基、または（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、または（２）置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、または
【０２１０】
ＤＰＰ４阻害剤は、式（３１）：
【０２１１】
【化５１】
0005646588.tif 000052
【０２１２】
式中、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、置換基を有していてもよい芳香族環が縮合していてもよく、またこのヘテロ環は、スピロ環でもよい、
−ＮＲ３ＣＯＲ４、式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ６及びＲ７は互いに結合して１または２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環には、置換基を有していてもよい芳香族環が任意に縮合していてもよい、
−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、式中、Ｒ８及びＲ９は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、または
−ＯＲ１０または−ＯＣＯＲ１１、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示す、を示し、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
Ｚは、水素原子またはシアノを示す、
上記した基において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロ環は、それぞれ、置換基を有していてもよく、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、または
【０２１３】
ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬理的に許容しうる塩；及び
（ｄ）ＳＧＬＴ阻害剤は、
（ｉ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
（ｉｉ）３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチルベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
（ｉｉｉ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンまたはその薬理的に許容しうる塩；
（ｉｖ）３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドールまたはその薬理的に許容しうる塩；及び
（ｖ）３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４，６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドールまたはその薬理的に許容しうる塩から選択され；並びに
【０２１４】
ＤＰＰ４阻害剤は、
（ｉ）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジンまたはその薬理的に許容しうる塩（例えば、臭化水素酸塩）；
（ｉｉ）シタグリプチン（即ち（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−a］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン）またはその薬理的に許容しうる塩（例えば、リン酸塩）；及び
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジンまたはその薬理的に許容しうる塩（例えば、ベシル酸塩）から選択される。
【０２１５】
ＳＧＬＴ阻害剤が経口または非経口投与される場合、その用量は通常約０.０１〜１００mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０１〜３０mg／kg／dayである。ＳＧＬＴ阻害剤が経口投与される場合、その用量は通常約０.０３〜１００mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０３〜３０mg／kg／dayであり、更に好ましくは約０.０３〜１０mg／kg／dayである。ＳＧＬＴ阻害剤が非経口投与される場合、その用量は通常約０.０１〜３０mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０１〜１０mg／kg／dayであり、更に好ましくは約０.０１〜３mg／kg／dayである。
【０２１６】
ＤＰＰ４阻害剤が経口または非経口投与される場合、その用量は通常約０.０１〜３０mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０１〜１０mg／kg／dayである。ＤＰＰ４阻害剤が経口投与される場合、その用量は通常約０.０３〜３０mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０３〜１０mg／kg／dayであり、更に好ましくは約０.０３〜３mg／kg／dayである。ＤＰＰ４阻害剤が非経口投与される場合、その用量は通常約０.０１〜１０mg／kg／dayの範囲から選択され、好ましくは約０.０１〜３mg／kg／dayであり、更に好ましくは約０.０１〜１mg／kg／dayである。
【０２１７】
それぞれの阻害剤の間の用量の比率は、患者の年齢、体重、性別、病状の重篤度及び投与ルートに基づいて適宜、選択される。例えば、ＤＰＰ４阻害剤及びＳＧＬＴ阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤：ＳＧＬＴ阻害剤）の重量：重量での製剤比は、典型的には１：０.０１〜１：６００の間であり、好ましくは１：０.１〜１：３００、より好ましくは１：０.５〜１：３０である。
【０２１８】
本発明によれば、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤は、共に、上記した１日当たりの量を１度でまたは数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０２１９】
実施例１
グルコース−負荷ＤＰＰ４−欠損ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルに対するＳＧＬＴ阻害剤の影響
【０２２０】
（ａ）実験動物
ＤＰＰ４−欠損雄性フィッシャーラット（日本チャールス・リバー社から購入）
【０２２１】
（ｂ）実験方法
（ｂ−１）試験化合物の調製及び投与
試験化合物を第１表に記載した用量で、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液に懸濁させ、ついで、５mL／kgの容量で試験群に経口投与した。溶媒対照群は、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液を５mL／kgの容量で経口投与した。化合物または溶媒の投与直後に、グルコース溶液（２g／kg／５ml）を経口投与した。
【０２２２】
（ｂ−２）血液採取及び血中活性型ＧＬＰ−１レベルの定量
血液を非麻酔ラットの尾静脈からグルコース負荷直前及び負荷後０.５、１及び３時間の時点で採取した。血中活性型ＧＬＰ−１レベルは、ラット・エンドクリン・リンコプレックス・キット（RAT ENDOCRINE LINCOplex KIT（LINCO Research））を用いて定量した。
【０２２３】
（ｂ−３）試験化合物
以下で示される化合物を使用した。
化合物Ａ：
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（米国特許公開第２００５／０２３３９８８号参照）。
【０２２４】
（ｃ）結果
結果を第１表に示す。
【０２２５】
【表１】
0005646588.tif 000053
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝６）で示した。グループ間の統計誤差statistical differencesは多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；Ｐ＜０.０５、**；Ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２２６】
第１表に示したように、化合物Ａは、ＤＰＰ４欠損ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルを顕著に増大した。この結果は、化合物Ａによる血中活性型ＧＬＰ−１の増大が、ＤＰＰ４−非依存性であることを示唆している。この知見は、化合物ＡはＧＬＰ−１の分泌を増大しうることを示唆している、といえる。
【０２２７】
実施例２
グルコース負荷正常ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルへのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤による相乗効果
【０２２８】
（ａ）実験動物
ＤＰＰ４陽性雄フィッシャーラット（日本ＳＬＣ社から購入）
【０２２９】
（ｂ）実験方法
（ｂ−１）試験化合物の調製及び投与
それぞれの試験化合物を第２表に記載した用量で、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液に懸濁させ、ついで、５mL／kgの容量で試験群に経口投与した。溶媒対照群は、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液を５mL／kgの容量で経口投与した。化合物または溶媒の投与直後に、グルコース溶液（２g／kg／５mL）を経口投与した。
【０２３０】
（ｂ−２）血液採取工程及び血中活性型ＧＬＰ−１レベルの定量
血液を非麻酔ラットの尾静脈からグルコース負荷直前及び負荷後０.２、０.５、１及び２時間の時点で採取した。血中活性型ＧＬＰ−１レベルは、ラット・エンドクリン・リンコプレックス・キット（RAT ENDOCRINE LINCOplex KIT（LINCO Research））を用いて定量した。
【０２３１】
（ｂ−３）試験化合物
以下で示される化合物を使用した。
化合物Ａ
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、及び
化合物Ｂ
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン（米国特許第６，８４９，６２２号参照）。
【０２３２】
（ｃ）結果
結果を第２表に示す。
【０２３３】
【表２】
0005646588.tif 000054
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝６）で示した。グループ間の統計誤差は多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；Ｐ＜０.０５、**；Ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２３４】
第２表に示すように、ＳＧＬＴ阻害剤を単独に投与した場合には、活性ＧＬＰ−１レベルの増大は認められなかった。ＤＰＰ４阻害剤単独では、血中活性型ＧＬＰ−１を０.２時間でのみ増加させた。一方、化合物Ａ及び化合物Ｂの併用では、ＤＰＰ４陽性ラットの血中活性型ＧＬＰ−１レベルの顕著で持続的な増大が認められた。
【０２３５】
実施例３
グルコース負荷糖尿病ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルへのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の効果。
【０２３６】
（ａ）実験動物
雄BKS.Cg-＋Leprdb/＋Leprdb/Jclマウス；２型糖尿病動物モデル（日本クレア株式会社(CLEA Japan、Inc.)から購入）
【０２３７】
（ｂ）実験方法
（ｂ−１）試験化合物の調製及び投与
それぞれの試験化合物を第３表に記載した用量で、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液に懸濁させ、ついで、５mL／kgの容量で試験群に経口投与した。溶媒対照群は、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液を５mL／kgの容量で経口投与した。化合物または溶媒の投与直後に、グルコース溶液（２g／kg／５mL）を経口投与した。
【０２３８】
（b−２）血液採取工程及び血中活性型ＧＬＰ−１レベルの定量
血液を非麻酔マウスの尾静脈からグルコース負荷直前及び負荷後０.５、１及び２時間の時点で採取した。血中活性型ＧＬＰ−１レベルは、ラット・エンドクリン・リンコプレックス・キット（RAT ENDOCRINE LINCOplex KIT（LINCO Research））を用いて定量した。
【０２３９】
（ｂ−３）試験化合物
以下で示される化合物を使用した。
化合物Ａ：
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；及び
化合物Ｂ：
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジン。
【０２４０】
（ｃ）結果
結果を第３表に示す。
【０２４１】
【表３】
0005646588.tif 000055
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝８）で示した。グループ間の統計誤差は多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；Ｐ＜０.０５、**；Ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２４２】
第３表に示したように、正常動物のみならず、２型糖尿病動物モデルにおいても、化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せは、血中活性型ＧＬＰ−１レベルを顕著に増大させた。
【０２４３】
実施例４
グルコース負荷正常ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルへのＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の相乗効果
【０２４４】
（ａ）実験動物
ＤＰＰ４陽性フィッシャーラット（日本ＳＬＣ社から購入）
【０２４５】
（ｂ）実験方法
（ｂ−１）試験化合物の調製及び投与
それぞれの試験化合物を第４、５または６表に記載した用量で、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液に懸濁させ、ついで、５mL／kgの容量で試験群に経口投与した。溶媒対照群は、０.２％Tween 80を含有する０.５％カルボキシメチルセルロースの溶液を５mL／kgの容量で経口投与した。化合物または溶媒の投与直後に、グルコース溶液（２g／kg／５mL）を経口投与した。
【０２４６】
（ｂ−２）血液採取及び血中活性型ＧＬＰ−１レベルの定量
血液を非麻酔ラットの尾静脈から表中に記載した適当な時点で採取した。血中活性型ＧＬＰ−１レベルは、ラット・エンドクリン・リンコプレックス・キット（RAT ENDOCRINE LINCOplex KIT（LINCO Research））を用いて定量した。
【０２４７】
（ｂ−３）試験化合物
以下の化合物を試験のために使用した：
化合物Ｃ
３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチルベンゼン（米国特許公開第２００５／０２３３９８８号参照）、
化合物Ｄ
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（米国特許公開第２００５／０２３３９８８号参照）、
化合物Ｅ
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール（ＷＯ２００８／０１３３２２パンフレット参照）、
化合物Ｆ
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４、６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール（ＷＯ２００８／０１３３２２パンフレット参照）、
化合物Ｇ
３−［（２Ｓ、４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン臭化水素酸塩（米国特許第７，０７４，７９４号参照）、
化合物Ｈ
シタグリプチンリン酸塩、及び
化合物Ｉ
（２Ｓ）−２−シアノ−１−［トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ］アセチルピロリジンベシル酸塩（米国特許第６，８４９，６２２号参照）。
【０２４８】
（ｃ）結果
結果を第４〜６表に示す。
【表４】
0005646588.tif 000056
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝５または６）で示した。グループ間の統計誤差は多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；ｐ＜０.０５、**；ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２４９】
【表５】
0005646588.tif 000057
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝６）で示した。グループ間の統計誤差は多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；ｐ＜０.０５、**；ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２５０】
【表６】
0005646588.tif 000058
結果は、平均値±ＳＥＭ（n＝５または６）で示した。グループ間の統計誤差は多重比較検定法（Dunnett's method）により評価した。
*；ｐ＜０.０５、**；ｐ＜０.０１  対  対照群。
【０２５１】
第４〜６表に記載のとおり、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の併用療法は、ＤＰＰ４陽性ラットにおける血中活性型ＧＬＰ−１レベルの顕著で持続的な増大が認められた。
【０２５２】
それらの結果は、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の併用が、血中活性型ＧＬＰ−１レベルの十分な上昇を与えることを示唆する。
【０２５３】
本発明によれば、ＳＧＬＴ阻害剤及びＤＰＰ４阻害剤の組合せは、その病態のために、現在、単独治療での使用に意図されている量よりもかなり低いＤＰＰ４阻害剤の用量で、血中活性型ＧＬＰ−１レベルと関連した、ある種の病気を予防または治療するために使用することができ、それにより、ＤＰＰ４活性の阻害と関連する望ましくない副作用の可能性を減少する。