(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬組織、又は硬組織及び軟組織に部分的に挿入するために設けられた少なくとも１つの領域を、前処理である機械的及び／又は化学的研磨表面変性後、又は前処理無しで、アルカリ水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．１Ｍであるアルカリ水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液中で短時間処理をする少なくとも１つの工程を含み、
前記処理を、温度範囲１０〜３０℃で、１秒〜３０分の範囲で行い、
前記アルカリ水酸化物処理の工程において、金属酸化物が表面で変性され、
硬組織、又は硬組織及び軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水化表面を有する、チタン、ジルコニウム、又はこれらの少なくとも1つとの合金をベースとした金属インプラントの製造方法。
【請求項２】
前記溶液が１以上のアルカリ水酸化物の水溶液又は有機溶液であり、全濃度が０．０５Ｍ〜０．１Ｍである請求項１に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ溶液が、１以上の上記の水酸化物のみからなる水溶液である請求項１又は２に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項４】
短時間処理を、アルカリ水酸化物の全濃度が０．０５Ｍ〜０．１Ｍであるアルカリ水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液中で行う請求項１〜３のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項５】
処理を、処理時間２秒〜１０分で行う請求項１〜４のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項６】
処理を、処理時間５秒〜１２０秒で行う請求項１〜４のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項７】
処理を、処理時間５〜３０秒で行う請求項１〜４のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項８】
水溶液が水酸化ナトリウム溶液である請求項１〜７のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項９】
溶液が、濃度０．００８〜０．４Ｍの水酸化ナトリウム溶液である請求項１〜８のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１０】
溶液が、濃度０．０１〜０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液である請求項１〜８のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１１】
溶液が、濃度０．０１〜０．０７Ｍの水酸化ナトリウム溶液である請求項１〜８のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１２】
処理を室温で行う請求項１〜１１のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１３】
水溶液による処理後、高温の後処理及び／又は洗浄による後処理を行わず、インプラント表面を保存及び／又は包装する請求項１〜１２のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１４】
水溶液をインプラントの浸漬バスでの使用前に脱気する請求項１〜１３のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１５】
前記インプラントを使用時まで不活性ガス雰囲気中で保存する請求項１〜１４のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１６】
処理中に少なくとも処理時間中、溶液に超音波を作用させる請求項１〜１５のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１７】
処理の前及び／又は間及び／又は後に溶液中においてインプラントに紫外線を照射する請求項１〜１６のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１８】
水溶液による処理の後、インプラント表面をアルカリ溶液中に保存して包装する請求項１〜１７のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項１９】
アルカリ溶液がアルカリ水酸化物のみの溶液又はこれら溶液の混合物である請求項１８に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２０】
アルカリ溶液が水酸化ナトリウム溶液である請求項１８又は１９に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２１】
アルカリ溶液が濃度０．０００１〜０．１Ｍである請求項２０に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２２】
水溶液中の処理の前に、機械的研磨表面変性をブラスト処理で行う請求項１〜２１のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２３】
水溶液中の処理の前に、機械的研磨表面変性を、平均粒径が０．０５〜０．２５ｍｍである酸化アルミニウム粒子を用いてサンドブラスト処理で行う請求項２２に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２４】
水溶液中の処理の前に、機械的研磨表面変性を、平均粒径が０．２５〜０．５ｍｍである酸化アルミニウム粒子を用いてサンドブラスト処理で行う請求項２２に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２５】
前記サンドブラストを、圧力１〜１０バールで行う請求項２３又は２４に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２６】
前記サンドブラストを、圧力１〜６バールで行う請求項２３又は２４に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２７】
前記サンドブラストを、圧力２〜５バールで行う請求項２３又は２４に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２８】
水溶液中の処理の前及び場合によっては請求項２２〜２７のいずれかに記載の機械的研磨表面変性の後に、化学的表面変性を行う請求項１〜２７のいずれかに記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項２９】
前記化学的表面変性は、室温より高い温度で、高濃度の硫酸及び／又は塩酸及び／又はフッ化水素酸及び／又は硝酸又はこれらの混合物を用いた処理である請求項２８に記載の金属インプラントの製造方法。
【請求項３０】
機械的及び／又は化学的研磨表面変性の後又はこの処理なしで、アルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の水溶液又は有機溶液中で処理された又は処理されないインプラントを無菌状態で包装し、
アルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．５Ｍであるアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液を含む容器と共に組み合わせ包装し、
前記インプラントが、人体に挿入する直前に包装を解いた後、前記アルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液において、温度範囲１０〜３０℃で１秒〜３０分処理することによって容器内で処理される、硬組織、又は硬組織及び軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水化表面を有する、チタン、ジルコニウム、又はこれらの少なくとも1つとの合金をベースとした金属インプラントの作製方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの無菌包装されたインプラントを含み、前記インプラントはチタン、ジルコニウム、又はこれらの少なくとも1つとの合金をベースとし、前記インプラントは前処理の機械的及び／又は化学的研磨表面変性され又はされてなく、及び／又は請求項１〜３０のいずれかに記載のアルカリ水酸化物の水溶液又は有機溶液中で処理されていて又は処理されてなく、
無菌状態で包装されたアルカリ水酸化物の全濃度が０．００５〜０．１Ｍであるアルカリ水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液を含む少なくとも1つの容器を有する組み合わせ包装。
【請求項３２】
前記溶液が脱気されており、不活性ガス中で保存されている、請求項３１に記載の組み合わせ包装。
【請求項３３】
前記無菌包装されたインプラントが、歯科インプラントである、請求項３１又は３２に記載の組み合わせ包装。
【請求項３４】
前記容器が濃度０．００８〜０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を含む請求項３１〜３３のいずれかに記載の組み合わせ包装。
【請求項３５】
前記容器が濃度０．０１〜０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を含む請求項３１〜３３のいずれかに記載の組み合わせ包装。
【請求項３６】
前記容器が濃度０．０１〜０．０７Ｍの水酸化ナトリウム溶液を含む請求項３１〜３３のいずれかに記載の組み合わせ包装。
【請求項３７】
前記溶液は、ボトリングの前に溶液中からＣＯ２を除去するために不活性ガスを流した請求項３１〜３６のいずれかに記載の組み合わせ包装。
【請求項３８】
電位に接続することなく、親水性金属酸化物表面を少なくとも部分的に、アルカリ水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．１Ｍであるアルカリ水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液中で、温度範囲１０〜３０℃で１秒〜３０分の範囲で処理し、後処理はしない、硬組織、又は硬組織及び軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水性表面を有する、チタン、ジルコニウム、又はこれらの少なくとも1つとの合金をベースとした金属インプラント。
【請求項３９】
請求項１〜３０のいずれかに記載の方法によって製造された、硬組織、又は硬組織及び軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水性表面を有する金属インプラント。
【請求項４０】
インプラントの少なくとも表面、又は全体が金属酸化物及び／又は金属からなる、請求項３８又は３９に記載の金属インプラント。
【請求項４１】
インプラントが歯科インプラントであり、埋め込まれた状態で硬組織、又は硬組織及び軟組織にさらされるその表面がアルカリ水酸化物で親水化される、請求項３８〜４０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項４２】
親水化表面が、少なくとも、マクロ粗さの領域又はサンドブラスティングで変性されたマクロ粗さの領域と、ミクロ粗さの領域又は酸でエッチングされたミクロ粗さの領域を有する、請求項３８〜４１のいずれかに記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨に少なくとも部分的に挿入するための親水性表面を有する金属インプラント、好ましくは歯科インプラント及びこの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の硬組織及び／又は軟組織の傷ついた又は損傷した部分は、自己の硬組織及び／又は軟組織を用いることにより最良に復元される。これは様々な理由により常に可能ではなく、このため多くの場合に合成材料が一時的（生分解性又は後に手術で取り除き可能）又は永続的な代替材料として用いられる。
【０００３】
硬組織及び／又は軟組織に固着されるインプラントは、事故、使用、欠陥又は病気により損傷し、又は他の原因で悪化した、特に咀嚼器官の部分等筋骨格システムの部分の一時的又は永続的な代替材又は支持材の役割を果たす。インプラントは、一般的に化学的に安定な合成材料として形成され、これはプラスティック代替材として又は機械的補強のために人体に挿入される（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｍｅｄｉｚｉｎ，  Ｕｒｂａｎ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ  （Ｐｕｂｌｓ．）；５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）。人体での支持及び代替機能は、機械的特徴及びインプラントデザインに基づく。例えば臀部及び膝人工関節、背骨インプラント及び歯科インプラントは長年に渡って臨床的に用いられ成功している。
【０００４】
インプラント表面／隣接組織間の接触面でのインプラントの固着及び適合性について、インプラント表面は非常に重要である。従って、滑らかな表面を有するインプラントはほとんどベースの材料にかかわらずに骨内にわずかしか固着されず（悪質オステオインテグレーション）、一方、構造化された表面を有するインプラントは、周辺の硬組織又は軟組織と良好に機械的に結合し、表面のデザインが対応すればさらに良好に生物学的に結合する（薬品中のチタン、材料科学、表面化学、エンジニアリング、生物学的反応及び医学応用シリーズ：エンジニアリング材料、Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．；Ｔｅｎｇｖａｌｌ，  Ｐ．；Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（Ｅｄｓ．））。
【０００５】
十分に合体するために必要な時間はインプラントの重要で中心的な特徴であり、オステオインテグレーション時間、又は歯科領域においてはオッセオインテグレーション時間とそれぞれ呼ばれる。従ってこの時間は、骨物質が十分な強さで永続的にインプラント表面と結合するまで、即ち、インプラント表面に実質的に一体化するまでの時間と表わされる。
【０００６】
多くの方法が表面処理に用いられてきた。例えば、金属及び樹脂仕上げガイド（Ｍａｒｏｎｅｙ，ｍａｒｉｏｎ  Ｌ．；１９９１）；半導体電気析出ハンドブック（応用物理、５）（Ｐａｎｄｅｙ．，Ｒ．Ｋ．，ら；１９９６）；表面仕上げシステム：金属及び非金属仕上げハンドブックガイド（Ｒｕｄｚｋｉ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｊ．；  １９８４）；薬品中のチタン、材料科学、表面科学、エンジニアリング、生物学的反応及び医学応用シリーズ：エンジニアリング材料、Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．；Ｔｅｎｇｖａｌｌ，  Ｐ．；Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（Ｅｄｓ．））；及び、表面及び接触面エンジニアリングの材料及びプロセス（ＮＡＴＯ  Ａｓｉシリーズ  シリーズＥ、  応用科学、１１５、Ｐａｕｌｅａｕ，Ｉｖｅｓ（編集者）；１９９５）；及びこれらに引用された参考文献。
【０００７】
表面形状の他、インプラントのオッセオインテグレーションは、表面の化学コーティング又は変性に影響され得る。従って、インプラントはカルシウムイオン及びリン酸イオンを含む水溶液中でコートすることができる。生じた表面は２つのリン酸カルシウム面、ヒドロキシアパタイト及びブラシィテ(bruschite)からなる。このコーティングは手術後、インプラント表面上で６〜１０週間以内に若い骨に取って代わられ、インプラントの非常に優れた治療的合体となる（Ｚｅｇｇｅｌ  Ｐ，歯科インプラントのための生物活性リン酸カルシウムコーティング、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｇａｚｉｎｅ  Ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｏｌｏｇｙ，１／２０００）。
【０００８】
Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎは、チタンインプラントにおけるフッ化物による最適化された粗い表面の直接的な変性は、骨治療方法に効果があると記載している（Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎ，  Ｊ．Ｅ．ら、フッ化物で変性したチタンインプラントを用いた、改良された保持及び骨インプラント結合Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ（２００４）；Ｖｏｌ．１９，ｐ．６５９−６６６）。
【０００９】
チタンインプラント上の化学的活性親水性インプラント表面は、窒素雰囲気における非常に精巧な保護工程によって製造できる。塩化ナトリウム溶液中で表面を保存すると、親水性が保たれる。このような表面等はオッセオインテグレーション工程を加速し、オッセオインテグレーションの早期段階でインプラントの安定性を高める（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ｓ．Ｊら，化学的変性され、サンドブラストされ及び酸エッチングされたチタン表面の接触面強度の生体力学的評価、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ  Ｖｏｌｕｍｅ  ７８Ａ，Ｉｓｓｕｅ２，ｐａｇｅｓ  ２９１−２９７）。親水表面の動物実験は、同一の表面形状の疎水表面と比較して、著しく高い骨−インプラント接触を示す（Ｂｕｓｅｒ  Ｄ．らＥｎｈａｎｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｌｙ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＳＬＡ  Ｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｓｕｒｆａｃｅ，  Ｊ．  Ｄｅｎｔ．  Ｒｅｓ．８３（７）５２９−５３３（２００４）．）。これら記載されている親水性の特徴は技術的に精巧な方法によって製造でき、特別な保存方法によってのみ保存でき、長期間空気と接触すると表面は疎水性になるようである。さらに、製造及び包装の高いコスト及び食塩水中の保存期間が限られていることは、この技術にとって問題である。
【００１０】
ＪＰ２０００−０６０９５８より、以下の方法が公知である。初めに、第１工程でインプラントを濃度５モル／ｌの高濃度水酸化ナトリウム溶液で処理し、次に熱作用で焼結する。第２工程で、５０℃超の高温で１０分〜３日間、濃度０．１〜２０モル／ｌの水酸化カルシウム溶液でインプラントを処理し、その後洗浄する。その結果アパタイトが表面上に形成されると推測され、これはインプラントの合体に効果を示すと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って本発明の１つの目的は、従来技術の欠点を克服し、及び親水表面を有し、硬組織及び／又は軟組織に速く永続的に固着され、その結果優れたオステオインテグレーション又はオッセオインテグレーションを示すインプラントを提案することである。特に、骨等の硬組織及び／又は軟組織へ少なくとも部分的に挿入するために構造化され、化学的に変性された表面を有する金属の改良インプラントを提案する。さらに、好適な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この問題は、アルカリ表面処理により生じた少なくともある領域を化学的変性した、親水表面により解決する。本発明によれば、この問題は、特別に処理されたインプラント表面を用いて解決され、この表面は特定の特徴を有し、処理はインプラント表面の一部に行うこともできるし、インプラント表面の全体に渡って行うこともできる。本発明の範囲において、本発明は第１に金属材料を基礎とするインプラントに関する。補助的に表面をアルカリ処理すれば、セラミックを基礎とするインプラントを親水化することも同様に可能である。この態様は従来技術では記載されなかった実質的に別個の態様とみなされ、発明的特徴である。対応して、少なくとも一定領域がアルカリで処理され、又は化学的変性により生じた親水表面を有するセラミックインプラントを提供することも可能である。下記の実施形態はすべて同様に、例えば酸化ジルコニウム又は酸化アルミニウム又は対応混合物を基礎とするインプラント等のセラミック材料にも対応して使用することができる。
【００１３】
親水性及び疎水性という用語は、表面の湿潤性を表す。表面が湿潤し得るならば親水性として表現され、非湿潤の場合は疎水性であると表わされる。親水性又は疎水性の特徴は接触角測定により定量的に測定できる。ここで、接触角は流体滴が固体材料表面上で表面に対して形成する角度と定義される。流体として水を用いたとき、接触角が９０°以下の場合に表面は親水性と表わされ、９０°を超える場合に疎水性と表わされる。親水的な表面を有するインプラントは、より良く、より速いオッセオインテグレーションを示す（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ＳＪ，  Ｂｒｏｇｇｉｎｉ  Ｎ，  Ｗｉｅｌａｎｄ  Ｍ，ｄｅ  Ｗｉｌｄ  Ｍ，  Ｒｕｐｐ  Ｆ，  Ｇｅｉｓ−  ｇｅｒｓｔｏｒｆｅｒ  Ｊ，  Ｃｏｃｈｒａｎ  ＤＬ，  Ｂｕｓｅｒ  Ｄ．：化学的変性サンドブラスト及び酸エッチングチタン表面の接触面強度の生物医学的評価；Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ．２００６  Ａｕｇ；７８（２）２９１−７，Ｒｕｐｐ  Ｆ，  Ｓｃｈｅｉｄｅｌｅｒ  Ｌ，  Ｏｌｓｈａｎｓｋａ  Ｎ，  ｄｅ  Ｗｉｌｄ  Ｍ，  Ｗｉｅｌａｎｄ  Ｍ，  Ｇｅｉｓ−ｇｅｒｓｔｏｆｅｒ  Ｊ．：微細構造化されたチタンインプラント表面の化学的変性による表面自由エネルギー及び親水性の増強；Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ．２００６  Ｆｅｂ；  ７６（２）：３２３−３４。
【００１４】
表面上で特定のアルカリ処理を行うことで、特に金属を基礎としたインプラント、さらにセラミックを基礎としたインプラントも変性することができ、その後優れたオステオインテグレーション又はオッセオインテグレーションをそれぞれ示すことを驚くべきことに見い出されたことに本発明の核心がある。親水化処理された表面のオステオインテグレーション又はオッセオインテグレーションはそれぞれ、単にブラストし、酸エッチした表面及び／又はサンドブラスト及びエッチングによりマクロ粗さ及びミクロ粗さを与えられただけの表面（特に金属）の対応値よりも優れていることが示された。
【００１５】
インプラントはアルカリ処理により表面が変性され、特に好ましくはアルカリ溶液中の処理の間、表面の親水化がほぼ排他的に行われる。アルカリ溶液中での処理は特に電位に接続することなく、換言するとインプラントを単に溶液に浸して行われる。表面処理により親水表面となり、特定の期間、追加して入念に保存しなくても親水性であり続ける。換言すると、アルカリ処理によりアルカリ溶液から基礎材料へ例えばアニオン又はカチオンのみが入り形状侵食するのでなく、特に親水的な表面を得るためにアルカリ溶液により表面の親水性を変化させる化学的方法の使用に関する。
【００１６】
実際、本発明によって製造された表面は、強アルカリ溶液（通常濃度５Ｍ〜２０Ｍの水酸化物）を用いた従来技術による処理と比較して、アルカリ処理に由来する形状又は局所的な構造変化をそれぞれ実質的に示さない。
【００１７】
表面の親水化は好ましくは全てがアルカリ環境中で行われる。アルカリ環境はアルカリ水溶液又はアルカリ有機溶液でよい。表面処理は形状性を与えるために、場合によっては機械的及び化学的研磨処理を加えることもできる。
【００１８】
例えばアパタイト等の、追加の又は後に続くコーティングは、それぞれ必要ではなく、好ましくは用いない。
【００１９】
さらに従来技術と比較して、高温の後処理（例えば数時間の６００℃の処理）又は念入りなすすぎ（例えば超音波バス中で）は必要ではない。これはチタン等の低温成形材料の場合に特に有利であり、さもなければ機械的特性を失う。
【００２０】
好ましくは、１以上のアルカリ水酸化物（特にＮａＯＨ）の水溶液又は有機溶液であり、好ましくは全濃度は０．０５Ｍ〜０．１Ｍである。
【００２１】
代りに又は追加して、ストロンチウムを用いることも可能である。従ってストロンチウム水酸化物を含む水溶液又は有機溶液を使用でき、好ましくはＳｒ濃度は０．０５Ｍ〜０．１Ｍである。
【００２２】
インプラントに金属又は金属酸化物のコーティングを備えた場合、又は好ましくはインプラントが本質的に全体として金属からなる場合、アルカリで変性された表面又は親水表面は特に優れている。酸素との接触後、換言すると例えば空気にさらされたとき、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオビウム等及びこれらの合金のインプラント表面は、すぐに対応酸化物の薄い表面層を形成することが強調されなければならない。例えばチタンインプラントは、Ｔｉ２Ｏ３及びＴｉＯの少量成分を含むチタン（ＩＶ）−二酸化物（ＴｉＯ２）の薄膜等を有する。金属インプラント又はこれらの表面が下に記されていれば、これはこのような酸化物層を含む表面を含む。金属は様々なタイプでよく、これらは従来技術より公知である。例えばＩＳＯ５８３２による純チタンからなる金属を用いることができる。代りに、ＩＳＯ５８３２によるインプラントスチールとして公知の金属を用いることもできる。さらにチタンの他に、アルミニウム及び／又はバナジウム及び／又はニオビウムを含むチタン合金を用いることも可能である。コバルトクロム合金、コバルトクロムモリブデン合金、コバルトクロムタングステンニッケル合金及びコバルトニッケルクロムモリブデンチタン合金を基礎とした金属も可能である。さらに、タンタル又はマグネシウム又はタンタル又はマグネシウムを基礎とした合金も可能である。
【００２３】
好ましい実施形態によれば、インプラントは歯科インプラントであり、埋め込まれた状態で骨及び／又は軟組織にさらされるインプラントの表面は少なくとも部分的に親水化される。親水化表面は局所的に前もって構造化された表面上に形成することもできる。これはサンドブラストされた表面及び／又はエッチングで変性された表面でもよい。さらに、上記のように本発明はインプラントの製造方法に関する。本方法は、特にマクロ粗さ及びミクロ粗さを形成するために（例えば融解塩中で）、少なくとも骨及び／又は軟組織にさらされる領域に、アルカリ表面処理の助けによって、場合によっては前処理の研磨表面変性の後に、金属インプラントが表面変性されることを特徴とする。
【００２４】
特にこの方法は、骨等の硬組織及び／又は軟組織に部分的に挿入するために設けられた少なくとも１つの領域を、前処理である機械的及び／又は化学的研磨表面変性後、又は処理無しで、アルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．５Ｍであるアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液中で短時間処理をする少なくとも１つの工程を含む、骨等の硬組織及び／又は軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水表面を有する金属インプラントの製造に関する。この範囲における濃度が好ましく、しかしながら下限値は０．００８Ｍでもよく、好ましくは０．０１Ｍである。上限値は０．４Ｍ又は０．３Ｍでもよく、好ましくは０．２Ｍ又は０．１Ｍであり、又は特に０．０７Ｍ又は０．５Ｍである。これらの下限値及び上限値を組み合わせてもよい。
【００２５】
第１の好ましい実施形態は、上記のようにアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物処理の工程で、金属酸化物を表面で変性することに特徴づけられる。
【００２６】
好ましくは、例えば水酸化カリウム及び／又は水酸化ナトリウム等の本質的にアルカリ水酸化物のアルカリ溶液を用いる。典型的に５％未満又は２％未満である他の塩の少量成分（これのみでなく、好ましくは、上記したもの）又は他の添加物を、親水状態を設定するために追加してもよい。
【００２７】
好ましくは、アルカリ溶液は水溶液であり、上記水酸化物の１つ以上のみからなる。
【００２８】
さらに好ましい実施形態は、アルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の全濃度が０．０５Ｍ〜０．１Ｍであるアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液中で短時間処理することに特徴づけられる。一般に処理は例えば１秒〜３０分の比較的短時間で行うことが好ましい。処理を２秒〜１０分で行うこともでき、好ましくは５秒〜１２０秒であり、特に好ましくは５〜３０秒である。
【００２９】
処理をアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物、又はこれら水酸化物の混合物の水溶液中において、温度−１０〜１１０℃、好ましくは１０〜３０℃で行うことがさらに好ましい。
【００３０】
さらに好ましい実施形態は、水溶液が水酸化ナトリウム溶液であることに特徴づけられる。濃度は好ましくは０．０１〜０．１モルであり、好ましくは０．０１〜０．０７モルであり、処理は好ましくは−１０〜１００℃、特に１０〜３０℃（例えば室温）で行われる。
【００３１】
上記のように、インプラント表面を水溶液による処理後、高温の後処理及び／又は洗浄による後処理を行わず、インプラント表面を保存及び／又は包装し及び／又は埋め込むことができることによりこの方法は特徴づけられる。
【００３２】
さらなる実施形態は保存方法に関し、これは水溶液での処理の後にアルカリ溶液中にインプラント表面を保存し、包装することに特徴づけられる。アルカリ溶液は好ましくは排他的にアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の溶液又はこれら溶液の混合物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム水溶液であり、好ましくは濃度０．０００１〜０．９モルである。
【００３３】
さらに好ましい実施形態は水溶液中の処理の前に、ブラスト処理の形態である機械的研磨表面変性を、特にサンドブラスト、好ましくは平均粒径が０．０５〜０．２５ｍｍ又は０．２５〜０．５ｍｍである酸化アルミニウム粒子を用いて、特に好ましくは圧力１〜１０バール、好ましくは１〜６バール、特に好ましくは２〜５バールで行うことに特徴づけられる。代りに又は追加して、水溶液中の処理の前及び場合によってはこのような機械的研磨表面変性の後に、好ましくは室温より高い温度で、特に、好ましくは高濃度の硫酸及び／又は塩酸及び／又はフッ化水素酸及び／又は硝酸又はこれら混合物による処理により化学的表面変性を行うこともできる。
【００３４】
他の実施形態による方法は、水溶液をインプラントの浸漬バスでの使用前に脱気し、特に水溶液から炭酸塩を除去することに特徴づけることができる。炭酸塩が存在しない状態を維持するために、溶液は好ましくは使用時まで不活性ガス環境下で保存してもよい。
【００３５】
表面変性のさらなる改良のために、加えて、処理中に少なくとも一定時間、一般に溶液に超音波を作用させることができる。場合により超音波バスの壁に溶液が入った容器を固定するだけで十分であるが、好ましくはインプラントを浸漬するための溶液が入った容器を超音波バス内にひたす。処理中にバスに機械的振動を与えることが効果があることは一般に示される。また、歯科医の実務（例えば歯科クリーニング）で通常利用可能なハンドヘルド圧電性超音波装置をバス内に浸し、又は容器に固定して用いることもできる。
【００３６】
代わりに又は追加して、溶液中の処理の前及び／又は間及び／又は後にインプラントにＵＶ−光を照射することもできる。
【００３７】
特定の材料については、親水表面を永続して確実なものとすることは、長期保存の後も同様に容易ではないことが分かった。従って、本発明は場合によっては前処理の機械的及び／又は化学的研磨表面変性の後で、上記のアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の水溶液又は有機溶液中で任意に（必要ではなく）処理されたインプラントを無菌状態で包装し、上記のようにアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．５Ｍであるアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液を含む容器と共に組み合わせ包装することに特徴付けられる方法に関する。包装から取り出した後、人体に挿入する直前にインプラントを上記の方法により容器中で処理して、その後に挿入することもできる。
【００３８】
すでに処理されている又は処理されていないインプラントを暗所で保存することは一般的に効果があり得る。従って、容器はインプラントを光から保護できるような容器であることが好ましい。
【００３９】
従って本発明は、また、少なくとも１つの（無菌で）包装されたインプラント、特に好ましくは歯科インプラントを含み、このインプラントは場合によっては前処理の機械的及び／又は化学的研磨表面変性され、及び／又は場合によっては上記のアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の水溶液又は有機溶液中で処理されていて、さらに、無菌状態で包装されたアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物の全濃度が０．００５Ｍ〜０．５Ｍであるアルカリ水酸化物及び／又はアルカリ土類水酸化物又はこれら水酸化物の混合物の水溶液又は有機溶液を含む少なくとも１つの容器を含み、換言すると上記の方法に用いるような溶液を含む、パーツのキットの意味での組み合わせ包装に関する。好ましくは、このような組み合わせ包装は、容器が濃度０．００８〜０．４モル、好ましくは０．０１〜０．１モル、特に好ましくは０．０１〜０．０７モルの水酸化ナトリウム水溶液を含み、場合によっては、ボトリングの前に溶液中からＣＯ２を除去するために溶液に不活性ガスを流すことに特徴づけられる。
【００４０】
さらに、本発明は親水性金属酸化物表面を少なくとも部分的にアルカリにより好ましくは弱アルカリにより変性することに特徴づけられる、骨等の硬組織及び／又は軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水性表面を有する金属（又はセラミック）インプラントに関する。
【００４１】
さらに、本発明は上記の方法によって製造することができる又は製造された、骨等の硬組織及び／又は軟組織へ少なくとも部分的に挿入するための親水性表面を有する金属（又はセラミック）インプラントに関する。インプラントは好ましくは、インプラントの少なくとも表面、好ましくは全体が金属酸化物及び／又は金属からなる。
【００４２】
インプラントは好ましくはチタン及び／又は酸化チタンを含み、場合によってはこれはアルミニウム及びニオビウムの合金でもよく、及び／又はこの合金はニオビウムの代わりにバナジウムを含む。
【００４３】
好ましくは、インプラントは歯科インプラントであり、埋め込まれた状態で骨及び／又は軟組織にさらされるこの表面がアルカリで親水化される。
【００４４】
親水化表面は、好ましくは少なくとも部分的にマクロ粗く、特にサンドブラスティングで変性され、ミクロ粗く、特に酸でエッチされる。
【００４５】
さらに本発明は、特に上記のように製造された、歯科インプラントとして、特にクラウンスタブとして、ねじ山部片、ねじ及び／又はピンとしてのインプラントの使用に関する。
【００４６】
さらに好ましい本発明の実施形態は従属請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】表面親水化（接触角）の使用したアルカリ溶液の濃度への依存性を示す図である。
【図２】追加の安定化をせずに空気中に保存した後の表面親水化（接触角）の使用したアルカリ溶液の濃度への依存性を示す図である。
【図３】アルカリ環境内で保存した後の表面親水化（接触角）の使用したアルカリ溶液の濃度への依存性を示す図である。
【図４】２つの異なった材料及び表面のインプラントを用いて行った実験のインビボ結果を示す図である。
【図５】ＪＰ２０００−０６０９５８による比較サンプル（Ｖ）及び非処理サンプル（Ｕ）のＸＰＳ−測定結果を示す図である。
【図６】本発明によるＮａＯＨ        −処理サンプルのＸＰＳ−測定結果を示す図である。
【図７】本発明によるＳｒ（ＯＨ）２−処理サンプルのＸＰＳ−測定結果を示す図である。
【図８】ａ）非処理サンプル（Ｕ）；ｂ）ＪＰ２０００−０６０９５８によるサンプル（Ｖ）；ｃ）本発明によるＮａＯＨ−処理サンプル；ｄ）本発明によるＳｒ（ＯＨ）２−処理サンプルのチタンの範囲におけるＸＰＳ−測定結果の詳細を示す図である。
【図９】ＪＰ２０００−０６０９５８による比較サンプルのラマン−スペクトルを示す図である。
【図１０】本発明によるＮａＯＨ−処理サンプルのラマン−スペクトルを示す図である。
【図１１】本発明によるＳｒ（ＯＨ）２−処理サンプルのラマン−スペクトルを示す図である。
【図１２】比較ラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】インプラントを血液で濡らした写真を示し、ａ）本発明による処理をしていないインプラント、ｂ）本発明による処理をしたインプラントの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明を図面に示される実施形態により以下に説明する。
本発明は、特に金属だけでなくセラミック素材から製造されるインプラント表面を化学的に改良する可能性を記載する。表面改良の目的は、硬組織へのインプラントのより良い固着、硬組織とインプラント表面間のより良い接着、軟組織とインプラント表面間のより良い接着及びインプラント表面と硬組織及び／又は軟組織間の界面上のインプラント表面のより良い相互作用である。
【００４９】
好ましくは、本発明は、硬組織及び／又は軟組織に固着され、事故、使用、欠陥又は病気により損傷した又は悪化した筋骨格システムパーツの一時的又は永続的な代替材又は支持材となり、咀嚼器具、特に美的外観を備える歯科領域を含むインプラントに関する。例えば臀部及び膝人工関節、背骨インプラント、歯科インプラントは長年に渡って臨床的に用いられてきた。本発明によれば、改良オステオインテグレーション又はオッセオインテグレーションの問題はそれぞれ、インプラントの（金属酸化物）表面の対応する表面処理によって解決される。表面処理は、インプラント表面の一部に行うこともできるし、インプラント表面の全体に渡って行うこともできる。この表面処理法によれば、好ましくはチタン及びその合金等の金属が、硬組織及び／又は軟組織によりよく一体化される。
【００５０】
例えば歯科インプラント等の、骨内の構造的及び機能的固着は、通常マクロ粗さ及び／又は場合により追加のミクロ粗さを加えることにより実現する。マクロ粗さは例えば機械的ブラスティング工程により得られ、その後に続くミクロ粗さは例えばプラズマ技術による追加の工程、表面を化学エッチングする減法工程により得られる。骨内のインプラントの固着の程度は機械的測定により測定することができる。多くのテストは、骨内のインプラントの十分な固着は、インプラントの表面状態、特に表面の粗さと化学的環境に大きく依存することを示している。
【００５１】
本発明は、インプラントの優れたオステオインテグレーションのための特別に及び新規に作成された親水性表面（への化学的環境）に関し、親水性表面は金属、好ましくはチタン及びこの合金から製造される。本発明による生物学的に効果のあるこの表面は、アルカリ溶液を用いて、場合によっては以下を組み合わせることにより製造できる；例えば追加の機械的改良及び構造化、グリットブラスティング、サンドブラスティング及び／又は前処理又は後処理としての化学処理、例えば酸又は類似物によるエッチング、又はこれら工程の組み合わせ。
【００５２】
本発明による表面は、例えば所望の粗さ又はきめをそれぞれ表面に付与することにより製造できる。インプラントは、インプラント表面のグリットブラスティング又はサンドブラスティング、及び／又はプラズマ技術の使用による構造化、及びこれに続く対応する親水性表面が得られるまでのアルカリ溶液を用いた化学方法による表面処理により特に製造できる。
【００５３】
上記のように、インプラントは塩基又は水性又は有機アルカリ溶液のそれぞれにより処理される。ブロンステッドの定義による塩基は、プロトンを受け取る化合物である。ルイスによると、塩基は孤立電子対又は電子が豊富な多重結合を有する分子又はイオンである。塩基の強さは、例えばｐＫｂ値によって定義できる。
【００５４】
しかしながら、従来はインプラント表面の安定な親水化のために、意外な濃度範囲で塩基又はアルカリ溶液を適用することはなかった。
【００５５】
驚くべきことに、特に金属を基礎とするインプラントは、アルカリ溶液が表面に優れた親水化をもたらし、これは骨又は軟組織中の一体化に役立つ。好ましくは、表面を水酸化ナトリウム溶液で親水化する。しかしながら、１種の水酸化物の溶液の使用だけでなく、多種の水酸化物を基礎とした溶液の使用も可能である。
【００５６】
例えば、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのアルカリ水溶液は特に適しており、濃度は０．０００１モル〜０．９モルであり、好ましくは０．００１〜０．１モルである。濃度が０．０１〜０．０７モルから選択される場合、特に適している。特に上記の成分のような弱塩基性溶液では、この処理は、好ましくは−１０℃〜１００℃、特に１０℃〜３０℃で行われる。
【００５７】
一般に０．００１〜０．０９Ｍのアルカリ溶液を用いることができ、アルカリ溶液の濃度は好ましくは０．０１〜０．０９Ｍであり、好ましくは０．０１〜０．０７Ｍである。
【００５８】
本発明による方法のさらに好ましい実施形態によると、例えば浴槽で、表面が少なくとも部分的にアルカリ溶液中にさらされる時間は２秒から１時間であり、好ましくは５秒から１０分、特に５秒から１分である。アルカリ溶液による十分なインプラントの親水化を確実にするために、処理時間は好ましくは１時間未満、さらに好ましくは５秒以上である。
【００５９】
このように前処理されたインプラントは、硬組織及び軟組織への強い接着を形成することができる。
【実施例】
【００６０】
実施例１
直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形をチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。骨内に埋め込まれるインプラント表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄、すすぎを行った。次にインプラントを０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。表面を空気乾燥した後、水滴によりインプラントを完全に濡らすことでインプラント表面が親水的挙動を示すことを定性的に測定できた。
【００６１】
実施例２
直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形をチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。骨内に埋め込まれるインプラント表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄、すすぎを行った。次にインプラントを０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。表面を空気乾燥した後、インプラントを空気中、室温で４週間保存した。水滴によりインプラントを完全に濡らすことでインプラント表面が親水的挙動を示すことを定性的に測定できた。
【００６２】
実施例３
直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形をチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。骨内に埋め込まれるインプラント表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄、すすぎを行った。次にインプラントを０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。続いてインプラントを０．０１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に室温で４週間保存した。水酸化ナトリウム水溶液は予めＮ２を流し、保存中に炭酸塩が生成することを防ぐためＣＯ２を溶液中から除去した。水滴によりインプラントを完全に濡らすことでインプラント表面が親水的挙動を示すことを定性的に測定できた。
【００６３】
実施例４
直径１５ｍｍのプレートレット形チタンをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。サンプル体の表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、サンプル体をを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。続いてサンプル体を種々な濃度の水酸化ナトリウム水溶液に約１０秒間浸した。表面の空気乾燥を４０分間行った後、接触角測定によりどの濃度で疎水性から親水性へ推移するか定量的に測定した。
【００６４】
図１は、使用したアルカリ水溶液の濃度へのインプラント表面の親水化（接触角）の依存性を示す。実質的な効果は、完全に予想外に低い約０．００５Ｍの濃度から生じることが示され、これら予想外に低い濃度は後処理なしでの処理を可能とする。後処理（すすぎ、加熱等）は濃度が１Ｍ以上の場合に通常必要となる。
【００６５】
実施例５
直径１５ｍｍのプレートレット形チタンをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。サンプル体の表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、サンプル体を純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。続いてサンプル体を種々な濃度の水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。表面の空気乾燥を行った後、インプラントを空気中、湿度３０％、暗所、室温にて４週間保存した。続いて接触角測定によりどの濃度で疎水性から親水性へ推移するか定量的に測定した。
【００６６】
図２は、使用したアルカリ溶液の濃度への、上記のような空気中保存後のインプラント表面の親水化（接触角）の依存性を示す。
【００６７】
実施例６
直径１５ｍｍのプレートレット形チタンをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。サンプル体の表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施し、マクロ粗さを与えた。続いて塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、サンプル体を純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。続いてサンプル体を種々な濃度の水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。その後インプラントを０．０１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に室温で４週間保存した。水酸化ナトリウム水溶液は予めＮ２を流し、保存中に炭酸塩が生成することを防ぐためＣＯ２を溶液中から除去した。続いてサンプルを水酸化ナトリウムバスから取り出し、４０分間乾燥した。続いて接触角測定によりどの濃度で疎水性から親水性へ推移するか定量的に測定した。
【００６８】
図３は、使用したアルカリ溶液の濃度への、アルカリ環境での保存後のインプラント表面の親水化（接触角）の依存性を示す。
【００６９】
実施例７
直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形を酸化ジルコニウムから製造した。主にグラインドの機械的セラミック処理の公知の方法より、円筒形状セラミックブランクからブランク形状を作成した。骨内に埋め込まれる表面に、約３バールで０．１〜０．１５ｍｍの平均粒径のＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施しマクロ粗さを備えた。続いて、溶融塩である水酸化カリウムと水酸化ナトリウムの混合物（ＫＯＨ：ＮａＯＨ＝１：１）によりこの粗面（マクロ粗さ）を、１９０℃超、約３０分処理した。エッチング後、インプラントを超音波において、純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。
【００７０】
続いてインプラントを０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。続いてインプラントを室温で０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中に４週間保存した。水酸化ナトリウム溶液は予めＮ２で洗浄処理し、保存中に炭酸塩が生成することを防ぐためＣＯ２を溶液中から除去した。続いて水滴によりインプラントを完全に濡らすことでインプラント表面が親水的挙動を示すことを定性的に測定できた。
【００７１】
実施例８
直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形を酸化ジルコニウムから製造した。主にグラインドの機械的セラミック処理の公知の方法より、円筒形状セラミックブランクからブランク形状を作成した。骨内に埋め込まれる表面に、約３バールで０．１〜０．１５ｍｍの平均粒径のＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施しマクロ粗さを備えた。続いて、溶融塩である水酸化カリウムと水酸化ナトリウムの混合物（ＫＯＨ：ＮａＯＨ＝１：１）によりこの粗面（マクロ粗さ）を、１９０℃超、約３０分処理した。エッチング後、インプラントを超音波において、純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。
【００７２】
続いてインプラントを０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に１０秒間浸した。表面の空気乾燥を行った後、インプラントを空気中、室温にて４週間保存した。続いて水滴によりインプラントを完全に濡らすことでインプラント表面が親水的挙動を示すことを定性的に測定できた。
【００７３】
実施例９
チタン歯科インプラントをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。インプラント表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施しマクロ粗さを備えた。続いて、塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。続いて、インプラントのこれ以上の処理を行わずに個別に包装した。さらに、これらを、０．００５〜０．５Ｍ、好ましくは０．００５〜０．０７Ｍの種々な濃度の水酸化ナトリウム水溶液を含む、分離している無菌閉鎖容器と共に、組み合わせ包装に一緒に包装した。包装を開けた後にインプラントが容器内にあって、一定期間その中で保たれ、浸している間に枠外に溶液が漏れず、インプラントが処理する部分も含めて完全に溶液に浸かるように容器の大きさと充填量を選択した。これらの組み合わせ包装（パーツキット）をその後数週間保存した。
【００７４】
使用の直前に（例えば手術室内で）、インプラントの包装を解き、容器を開け（ふたを外し）、続いてインプラントを容器内に置き、処理する部分と共に約１０〜３０秒間完全に溶液に浸す。（任意の）数分間の表面の空気乾燥後、水滴によりインプラントを完全に濡らすことで、インプラント表面が親水的挙動を示し、湿っている又は乾燥しているインプラントが人体に挿入できる状態であることを定性的に測定できた。
【００７５】
組み合わせ包装において、ＮａＯＨ溶液を初めはアンプルに入れておいて、この溶液を最終ユーザーが用意した容器に注ぐようにしてもよい。
【００７６】
実施例１０
チタン歯科インプラントをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。インプラント表面に、約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施しマクロ粗さを備えた。続いて、塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングし、ミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。続いて、インプラントにこれ以上の処理を行わずに個別に包装した。さらに、これらを、０．００５〜０．５Ｍ、好ましくは０．００５〜０．０７Ｍの種々な濃度の水酸化ナトリウム水溶液を含む、分離している無菌閉鎖容器と共に、組み合わせ包装に一緒に包装した。包装を開けた後にインプラントが容器内にあって、一定期間その中で保たれ、浸している間に枠外に溶液が漏れず、インプラントが処理する部分も含めて完全に溶液に浸かるように容器の大きさと充填量を選択した。これらの組み合わせ包装（パーツキット）をその後数週間保存した。使用の直前に（例えば手術室内で）、インプラントの包装を解き、容器を開け（ふたを外し）、続いてインプラントを容器内に置き、約１０〜３０秒間部分的に又は完全に溶液に浸した。処理の間、ＮａＯＨを含む容器を超音波バスにおいて超音波振動（場合によっては一般的な機械振動）にさらした。（任意の）数分間の表面の空気乾燥後、水滴によりインプラントを完全に濡らすことで、インプラント表面が親水的挙動を示し、湿っている又は乾燥しているインプラントが人体に挿入できる状態であることを定性的に測定できた。
【００７７】
インプラント表面が変わったという印象は、これらのサンプルを血液に濡らすことにより確認できた。この濡らし過程は、表面処理していないインプラントと比較して、乾燥していないインプラントについて写真で把握することができる（図１３）。
【００７８】
実施例１１
実施例１０と同様にチタン歯科インプラントをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造し、後処理をした。しかしながら、処理中ＮａＯＨを含む容器を超音波バス内で超音波振動にさらさず、ＵＶ線にさらした。（任意の）数分間の表面の空気乾燥後、水滴によりインプラントを完全に濡らすことで、インプラント表面が親水的挙動を示し、湿っている又は乾燥しているインプラントが人体に挿入できる状態であることを定性的に測定できた。
【００７９】
実施例１２
直径３．５ｍｍ及び長さ１０ｍｍのねじ形歯科インプラントの一般的な形をチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造し、骨内に埋め込まれる表面に実施例１０と同様に処理を施した。（任意の）数分間の表面の空気乾燥後、水滴によりインプラントを完全に濡らすことで、インプラント表面が親水的挙動を示し、湿っている又は乾燥しているインプラントが人体に挿入できる状態であることを定性的に測定できた。
【００８０】
実施例１３
直径１５ｍｍのディスクをチタンｃｐｄｅｇｒｅｅ４から製造した。インプラントに相当するディスク表面、骨内に埋め込まれるこの表面に約４バールでＡｌ２Ｏ３粒子によるサンドブラスト処理を施しマクロ粗さを備えた。続いて、塩酸と硫酸の混合物によりこの粗面を高温でエッチングしミクロ構造を得た。エッチング後、インプラントを純脱イオン水で処理し、脱イオン水中で洗浄しすすいだ。
【００８１】
続いて、比較例Ｖとして、チタンディスクの一部を上記のＪＰ２０００−０６０９５８に従い処理した。この目的のために、サンプルを閉鎖容器内で１．５ＭＮａＯＨとＫＯＨの１：１の混合液に５０℃で２４時間浸し、続いて２００℃で３時間か焼した。プルーブが冷めた後、ＪＰ２０００−０６０９５８に従いこれらを１０ｍＭＣａ（ＯＨ）２溶液に８０℃で１時間浸し、脱イオン水で軽くすすぎ、乾燥した。ＪＰ２０００−０６０９５８に従い処理したこのサンプルをＸＰＳ及びラマン分光法により分析した。
【００８２】
上記のように作成したチタンディスクの他の部分を本発明に従い処理した（例えば実施例１０）。この目的のために、６個のチタンディスクを、同時に濃度０．０１；０．０５；０．００５ＭのＮａＯＨでそれぞれ１０秒間処理した（浸した）。さらに６個のチタンディスクを同時に、同様の濃度のＳｒ（ＯＨ）２でそれぞれ１０秒間処理した（浸した）。この目的のためにＮａＯＨ又はＳｒ（ＯＨ）２溶液を含む容器をそれぞれスイッチが入った超音波バス内に設置した。本発明に従い処理したこのサンプルをＸＰＳ及びラマン分光法により分析し、ＪＰ２０００−０６０９５８に従い処理されたサンプルの結果と比較した。
【００８３】
この分析は、本発明による親水化処理と、ＪＰ２０００−０６０９５８による化学的及び構造的表面変化処理の明らかな違いを示した。それぞれのサンプルの２つの異なった部位で測定されるＸＰＳ測定の定量化は、以下の表に示すように表面の化学組成の明らかな違いを示した。
【００８４】
【表１】
0005596345.tif 000002
0005596345.tif 000003
【００８５】
本発明による処理をしたサンプルは、ＪＰ２０００−０６０９５８による処理をしたサンプルよりも表面上に著しく多くのチタンが存在し及び本発明の処理によればＮａ又はＳｒの著しい部分がそれぞれ表面上に存在する。この部分はＪＰ２０００−０６０９５８によるチタンディスクの表面上には存在しない。
【００８６】
一方、ＪＰ２０００−０６０９５８によって処理されたサンプルは表面上にＣａの著しい部分を有する。
【００８７】
ＸＰＳスペクトルを図５〜８に示す。図５は、非親水化（非処理）サンプルと比較して、ＪＰ２０００−０６０９５８により処理されたサンプルのスペクトルを示す。図６は本発明によってＮａＯＨで処理されたサンプルのスペクトルを示し、図７は本発明によってＳｒ（ＯＨ）２で処理されたサンプルを示す。すでに定量化により明らかになっているが、Ｃａに関する差異が明確に示され、さらにチタンに対する異なった結合エネルギーが示された。
【００８８】
従って、チタンについて詳細なスペクトルをさらに測定した。図８において、ＪＰ２０００−０６０９５８による表面処理がチタンの化学的環境の変化をもたらすことを明瞭に見ることができる。
【００８９】
一方、本発明による表面処理を施したサンプルはチタンの化学的環境においていかなる変化も示さなかった。非親水化（非処理）サンプルは図に示される。
【００９０】
ラマン分光法による実験も、本発明による親水化処理とＪＰ２０００−０６０９５８による化学的、構造的表面変更処理の違いを示した。
【００９１】
図９の比較プルーブ１−１，１−２のスペクトルにおいて、（ＪＰ２０００−０６０９５８の処理）、ブロードなピークが２６１ｃｍ−１、４３３ｃｍ−１、６６３ｃｍ−１に観測され、ステップが８９９ｃｍ−１に観測される。これらを酸化チタン（アナターゼ、ルチル、板チタン岩）の結晶構造に帰することはできず、炭酸カルシウム、チタン酸カルシウム又はアパタイトに帰することもできない（ＪＰ２０００−０６０９５８の記載に反して）。これらのピークは非晶質酸化チタンに関連する。
【００９２】
一方、図１０及び１１に示すように、親水化サンプルのスペクトル中にラマンピークは全く見つからない。従って、サンプル表面上にラマン活性化合物は検出することができない。
【００９３】
ＪＰ２０００−０６０９５８により処理されたサンプルのラマンスペクトルは、全ての親水化サンプルのラマンスペクトルとほぼ異なり、これらは図１２に見られるように互いに類似する。
【００９４】
インビボ試験
親水化表面を有する製造した全てのサンプル（実施例１〜１３）については、オステオインテグレーション又はオッセオインテグレーションはそれぞれ良好に達成された。さらに軟組織上（例えばガム）への良好な一体化も示された。図４は、２つの異なる素材及び表面インプラントタイプを用いて行われた２つの実験の対応結果を示す。ここには、本発明により、本質的に実施例１（図４左側の測定結果１）により製造された表面を有する直径４．２ｍｍ、長さ８ｍｍのチタンインプラントと、これと同様の寸法の歯科インプラントでプラズマ化学的に陽極酸化されたチタンインプラントの表面（図４右側の測定結果２）を有する歯科インプラントが比較されている。プラズマ化学的に陽極酸化された表面は、商業的に広く普及ししばしば用いられるインプラントの表面に対応する。２週間の回復期間後、内部成長したインプラントを骨から緩めるのに必要な取り外しトルクを測定した。図４に示すように、新たなインプラントの優れた内部成長が見出された。
【００９５】
さらに組織学的測定は、本発明によって処理していないインプラントと比較して、明らかに優れた接触領域（ＢＩＣ，ｂｏｎｅ  ｔｏ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｃｏｎｔａｃｔ）を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図１３ａ）】
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【図１３ｂ）】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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