(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳へ挿入するためのカテーテルアセンブリであって、
外側ガイド管と、
内側管と、
その先端に開口を有し、これを通じて流体が脳内へ供給される内側カテーテルと、を備え、
前記内側カテーテル、前記内側管および前記外側ガイド管は、同心状であり、前記内側カテーテルおよび前記外側ガイド管の間に環状の間隙を有し、前記環状の間隙は、前記ガイド管の先端の開口部へ延在している、カテーテルアセンブリ。
【請求項２】
前記内側カテーテルは、前記内側管の先端を超えて脳の中に延在するように配置されている、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項３】
前記カテーテルは、前記環状の間隙よりもきつい嵌合状態で前記内側管に挿入可能である請求項１または２に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項４】
使用において、前記カテーテルは、前記ガイド管より遠くに脳の中で延在する、請求項１ないし３のいずれかに記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項５】
前記環状の間隙は、使用において、脳脊髄液が当該環状の間隙を通過するような寸法に形成されている、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項６】
脳への挿入のためのカテーテルアセンブリキットであって、
ガイド管と、
内側管と、
その先端に開口を有し、これを通じて流体が脳内へ供給されるカテーテルと、を備え、
前記内側管は、当該内側管が前記ガイド管の中に挿入されることができるような寸法に形成され、前記カテーテルは、当該カテーテルが前記内側管に挿入されて、前記カテーテルおよび前記ガイド管の間に環状の間隙を提供するような寸法に形成され、前記環状の間隙は、前記ガイド管の先端の開口へ延在している、カテーテルアセンブリキット。
【請求項７】
前記カテーテルは、前記内側管の先端を超えて脳の中に延在するように配置されている、請求項６に記載のカテーテルアセンブリキット。
【請求項８】
前記カテーテルは、前記環状の間隙よりもきつい嵌合状態で前記内側管に挿入可能である請求項６または７に記載のカテーテルアセンブリキット。
【請求項９】
前記カテーテルは、使用において、前記ガイド管に挿入され、当該ガイド管より遠くに脳の中で延在しうる、請求項６ないし８のいずれかに記載のカテーテルアセンブリキット。
【請求項１０】
前記環状の間隙は、使用において、脳脊髄液が当該環状の間隙を通過するような寸法に形成されている、請求項６に記載のカテーテルアセンブリキット。
【請求項１１】
脳への挿入のためのカテーテルアセンブリキットであって、
ガイド管と、
内側管およびカテーテルを備える内側管アセンブリであって、前記カテーテルが、前記内側管から分離され、前記内側管の中に挿入可能であって前記内側管の中に締まり嵌めされるよう構成され、前記カテーテルの先端に開口を有し、これを通じて流体が脳内へ供給される内側管アセンブリと、
を備え、
その先端に開口を有し、これを通じて流体が脳内へ供給されるカテーテルと、を備え、
前記カテーテル、前記内側管および前記ガイド管は、前記内側管および前記カテーテルが前記ガイド管の中に挿入可能であり、前記内側管アセンブリの少なくとも一部が、前記カテーテルの前記内側管内での締まり嵌めほどきつくない、前記ガイド管内での嵌合を有するような寸法に形成され、これにより、挿入されたとき、前記カテーテルの一部と前記ガイド管の間に環状の間隙が形成され、前記環状の間隙が、前記ガイド管の先端の開口へ延在し、使用において、前記環状の間隙が前記開口を通じて脳物質を受け入れることができるような寸法に形成されている、カテーテルアセンブリキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経外科において使用するための装置に関わり、具体的には、治療薬剤を中枢神経系に提供するために使用されるカテーテルの構造及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門は、神経系への治療薬剤の投与に対して相当なハードルとなる。治療薬剤という用語は、医薬品、遺伝子材料、生物製剤（すなわち、幹細胞などの生きている有機的組織体から合成された製剤）などの治療効果を有する物質を含む。この関門をバイパスするためのテクニックの開発により、多形性膠芽腫だけでなく、パーキンソン病、ハンティンドン病、および、アルツハイマー病の治療が飛躍的に改善された。これらの疾患の基礎病理学的進行を抑制可能、あるいは後退させることが可能な新規な薬剤が開発されてきた。しかしながら、これらの治療薬剤は、血液脳関門を通過することができず、その結果、従来の方法（例えば、口腔または静脈を通じて）により投与される際に、脳内の必要な構造に到達しないという制約を受ける。
【０００３】
送達強化投与（ＣＥＤ）は、薬剤が血液脳関門を通過する必要なく、治療薬剤が中枢神経系に直接的に投与されることを可能にする。ＣＥＤは、微細な頭蓋内カテーテルと、脳細胞外の空間に薬剤を直接的に分与するための低い注入レートとを用いる。直接的実質内注入、カプセル化細胞および生分解可能ポリマーとは対照的に、ＣＥＤは拡散に依存しない。正確にコントロールされた注入レートを備える精密に設計されたカニューレを使用すると、細胞外の空間に直接的に流れ込む治療薬剤に圧力勾配が生み出される。その結果、大量の脳および脊髄を超えて、相対的に大きい分子のコントロールされた均一な投与が達成され得る。
【０００４】
特許文献１は、実質内薬剤供給のために人間または人間以外の脳へのカテーテルの埋め込みを開示している。従って、薬剤は、カテーテルを通じて、間欠的または継続的に要求される脳の目標箇所へ送出される。長期間の薬剤供給のために、リザーバを含むポンプが皮下に埋め込まれ、リザーバは、触知可能なポートを経皮的に通じて必要に応じて充填される。
【０００５】
非特許文献２の論文では、直接的な組織間隙注入によって薬剤供給を制御する因子が記述されている。
【０００６】
この論文は、埋め込まれたカテーテルを通る流体は、低い流速では、注入された溶液の全てが目標組織に送られることを開示している。しかし、高い流速では、溶液は、カテーテル軸を逆流して表面に漏出し、組織への供給を減らす可能性がある。
【０００７】
このような高い流速において、注入物は、カテーテルの周りの組織に作用する圧力を生み出し、組織をカテーテルの表面から移動させ、それにより、カテーテルの全長の一部分に沿って延在する環状の空間を形成する。環状の空間が十分に長いと、注入物の広がった供給源になり、注入物の分布の球対称性をゆがめる可能性がある。極端なケースにおいては、この環状の空間は、脳表面まで拡張され、脳脊髄液へ直接的に送られる注入物の損失を生じさせる可能性がある。
【０００８】
ＣＥＤの主な制約は、細胞外空間を通じた薬剤の分布が予想できないことである。ＣＥＤによる治療薬剤の薬物分布に影響を及ぼす主要因は、カテーテルの構造、注入流速、カテーテルの配置場所、治療薬剤の充填および非特異的な治療薬剤の結合である。神経変性の病気を持つ患者に治療または生物学的に活性な薬剤を施すために、この技術を用いて多くの臨床試験が試行されてきたけれども、入手可能な証拠は、用いられたカテーテルは成功したＣＥＤと適合しないことを示している。
【０００９】
薬物の分布の非予測可能性の主要素の１つは、カテーテルの挿入進路に沿って注入された薬剤の逆流である。非特許文献２は、２つの理由により、そのような逆流が起こる可能性があると開示している。第１に、カテーテルの外壁のまわりで間隙を形成することを許容するのに十分なほどカテーテルが組織を機械的に破壊した場合に、逆流が起こる可能性がある。このような場合に、注入された薬剤は、間隙に沿って単に逆流し、それにより、意図する目標箇所に達する注入物の割合が減少する。この逆流は、頭皮壊死あるいは抗体の発生を引き起こす可能性がある。
【００１０】
カテーテル挿入中に間隙が形成されないとき、あるいは、組織が外壁をシールしたときでさえ、第２のタイプの逆流が起こる可能性がある。この固有の逆流の中に、注入処理に関係する圧力は、組織内のせん断力が圧力場をバランスさせ、逆行する軸線方向の流れが停止するまで、組織を押圧し、組織をカテーテルからわずかに分離させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開０３／０７７７６４号公報
【特許文献２】国際公開０３／０７７７８５号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ＲＥｇａｌ  ＩｎｔＥｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ２７７巻、４号、Ｒ１２１８−Ｒ１２２９、１９９９年１０月に刊行された“脳への直接的な注入における局所投与：流速、カテーテル直径、および、組織構造の役割”と題する論文
【非特許文献２】ニューロサージフォーカス２０（３）：Ｅ１２、２００６年０６月２８日の“脳の病気の治療薬の送達強化投与およびその最適化”と題する論文
【００１３】
本出願人は、特許文献２に開示されているような小径のカテーテルを使用して逆流量を減らすことを目的とする。石英ガラスは、その低ウイルス結合特性のため、カテーテルの好適な材料である。治療薬剤はカテーテルなどの基材に付着する、例えば、単純ヘルペスウイルス等を基にウイルス感染し、効果のない投与を引き起こす可能性があるので、このような性質は重要である。しかしながら、ウイルス性の注入物は石英ガラスにほとんど付着せず、したがって、石英ガラスが投与のための好適な材料であることが明らかにされている。
【００１４】
圧力下で流体がカテーテルを流れる時には、カテーテルは振動を受ける。石英ガラスなどの硬い材料で形成されたカテーテルは、高い固有振動数をもつ。流体がカテーテルを急進している時には、流体は高周波の小さい振幅の振動を受ける。カテーテルのこの振動は、カテーテルとその周辺の組織との間の間隙を増大させて、それにより、逆流を増大させる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の第１の観点は、脳への挿入のためのカテーテルアセンブリを提供する。このアセンブリは、第１の材料で形成された第１の長さの管を備え、第１の長さの管は第２の材料により取り囲まれ、第２の材料は第１の材料よりも柔軟で、かつ、５０未満のロックウェルＥ硬さを有する。
【００１６】
好適な実施形態においては、第２の材料は、第１の長さの管と同心状の第２の長さの管を備える。代替的には、第２の材料は、第１の長さの管の一部分であってもよい。
【００１７】
アセンブリは、追加の長さの管を備えていてもよく、この追加の長さの管は、第１の長さの管と同心状であり、環状の間隙が第１の長さの管と追加の長さの管との間で形成される。
【００１８】
追加の長さの管は、第１の材料より柔軟な材料で形成される。
【００１９】
第１の長さの管は、追加の長さの管よりも遠くまで延在している。
【００２０】
本発明の第２の観点は、互いの間に環状の間隙を有する、同心状の内側および外側の管を備える、脳へ挿入するためのカテーテルアセンブリを提供する。
【００２１】
好適には、同心状の内側および外側の管は、共に硬い。カテーテルの外側の管は、３０ＧＰａを超える弾性係数を有する。
【００２２】
内側の管は、石英ガラスを有することができる。外側の管は、石英ガラスを有することができる。外側の管はステンレススチールを有していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ガイド管の側面図である。
【図２】内管の側面図である。
【図３】カテーテルの側面図である。
【図４Ａ】組み立てられたガイド管、内管、および、カテーテルの側面図である。
【図４Ｂ】脳に挿入された、組み立てられたガイド管、内管、およびカテーテルを示す。
【図５】脳に挿入された、カテーテル、内管およびガイド管の端部の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に、本発明の実施形態を添付図面を参照して例示により説明する。
図１ないし図３は、本発明に係るガイド管、内管、およびカテーテルをそれぞれ示す。
【００２５】
ガイド管１０は、図１に示され、一端にハブ１４を持つ管１２を備える。この例においては、カルボセイン（ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ）５５ＤＢ２０などのポリウレタンプラスチックから形成される。しかしながら、生体適合性でかつ、中心部の開口を維持するために、室温で十分に硬い材料であればいずれからでも形成か可能である。この例においては、管１２は０．６ｍｍの内径および０．５ｍｍの外径を有する。
【００２６】
ガイド管は、外科医により形成された頭蓋骨の開口（例えば、穿孔）を通して脳に挿入される。管の全長が脳に挿入されると、ハブは、例えば、アクリルのセメントを用いて、頭蓋骨の穿孔に接合することによって患者の頭蓋骨に取り付けられる。国際公開０３／０７７８４号に開示されているように、ガイド管を適所に案内するために、ワイヤが使用できる。挿入前に、ガイド管は目標よりも短い長さに切断される。ガイド管の先端部は、一般的には、目標から数ミリメートル短い。
【００２７】
ガイド管のハブは、好適には、ドーム状で、かつ、管の中心開口をハブの側に接続する切り込みスリット１６を有する。
【００２８】
内側管１８は、図２に示され、２つの接続された管を有し、先端側管２０は、この実施例においては、０.４２ｍｍの外形および０.２ｍｍの内径を有し、基端側管２２はさらに大きい外径を有する。停止要素２４は、基端側管と先端側管とを接続する。基端側管と先端側管は、一般的には、カルボセイン８５ＡＢ２０などのポリウレタンプラスチックで形成されているが、他の材料も使用可能である。
【００２９】
この場合には、停止要素２４は、カルボセイン７２ＤＢ２０などのポリウレタンプラスチックを用いて形成される。また、他の適当な材料を使用可能である。停止要素２４は、概ね円筒形状の中心体２６と、１対の径方向に対向する翼２８、３０を有し、翼２８、３０は、患者の頭蓋骨の外表面に停止要素をねじ止めできる皿もみ穴３２、３４をそれぞれ含む。基端側管及び先端側管を備える管および停止要素は、国際公開０３/０７７７８５号においてより詳細に説明されている。
【００３０】
停止要素は２つの役割を有する。第一に、管がガイド管に挿入される時に、停止要素はガイド管のハブに対して隣接し、それにより、停止部を構成し、ガイド管から延在する先端側管の長さを規定する。次に、停止要素の翼は、管を患者の頭蓋骨に固定するために使用される。
【００３１】
管を患者の頭蓋骨に固定する役割は、代替手段によっても達成可能である。 例えば、１対の翼は、基端側管に、例えば、オーバ・モールドにより与えることができる。これらの翼は、翼および基端側管を適所に固定するために、頭蓋骨にねじ止めされる際のねじを受容する開口を備えることも可能である。この構成は、１つの翼が他方の上に折りたたまれることを可能にし、その結果、単一のねじが翼の両方の開口に挿入される。この構成は、基端側管内でカテーテルのある程度の締め付けをもたらす。
【００３２】
カテーテル３６は、図３に示され、微細な管３８を有し、一般的には、石英ガラスで形成されている。代替材料として、不活性で、ウイルスと結合しにくい性質の材料を使用できる。石英ガラスは、一般的には、０.２ｍｍの外径および０.１ｍｍの内径を有する。カテーテルは、一端に、停止部として作動する突起４０を備えることができる。これはカテーテルに直接的にモールド成形でき、カルボセインなどのポリウレタンプラスチックから形成される。
【００３３】
突起４０は、中心開口をもつ、段付けされた円筒形状の外形を有する。最大直径の領域４１は、カテーテルが内側管に挿入される時に、基端側管の端部が隣接する停止部を形成する直線状の側面を有する。最大直径領域のいずれかの側は、直径が減少したくびれ部分４５を有する円筒形状部分４３である。使用において、管は、最大直径領域４１に隣接するまで、円筒形状部分上に押される。管が、くびれ部分４５を通過すると、管は変形してシールを構成する。カテーテル３６が内側の管１８に挿入されると、基端側管２２の端部は、円筒形状の部分４３の１つを越えて押される。カテーテルをポンプに接続するコネクタ管（図示せず）は、同様な方法で他の突起の円筒形状部分に取り付けることができる。
【００３４】
脳神経外科手術を実行するために、外科医は、先ず第１に、患者の神経構造を理解し、それゆえ、要求された目標の位置を識別する必要がある。これは、普通、定位固定参照フレームを患者の頭に固定することにより達成され、定位固定参照フレームの要素が診断イメージ上で観察され、この定位固定参照フレームから測定される。定位固定フレームは、測定座標にセットされるステレオガイドを使って、機器が要求された目標に案内されるプラットフォームとして作用する。機器が、要求された目標位置に案内されると、治療が開始可能である。このことは、国際公開０３/０７７７８４号においてより詳細に説明されている。
【００３５】
ガイド管は、固定されたステレオガイドを使って脳に挿入され、上述したように、適所に固定される。図４Ａ及び図４Ｂは、組み立てられたガイド管１０、内側管１８及びカテーテル３６を示している。図４Ａは、頭蓋骨の外にあるアセンブリであり、図４Ｂは、脳４２に挿入されたカテーテルを有するアセンブリである。図４Ｂは、骨セメント４６により頭蓋骨４４の穴の適所に固定されたガイド管１０のハブ１４を示している。内側管は、停止要素２４がガイド管のハブ１４に隣接するまで、先端側管２０をガイド管１０に挿入することによってガイド管に挿入される。従って、停止要素２４は、脳に挿入される内側の管の挿入量をコントロールするためのストッパとして作用する。カテーテル３６は、管に挿入されて、その突起が内側管の基端側管２２の端部に隣接するまで押される。
【００３６】
ガイド管、管およびカテーテルのすべてが挿入されると、頭蓋骨の外でガイド管のハブから延在しているカテーテルを含む基端側管は、９０度曲げられ、図４Ｂに示すように、停止要素が頭蓋骨に対してフラットに配置される。そして、これは、皿もみ穴を通過するねじ４８を使用して適切な位置に固定される。ガイド管のハブ１４における切り込みスリット１６は、この９０度の屈曲を可能にする。さらに、（内側管にモールド形成された翼などに）内側管の追加固定手段によってクランプを付与可能であり、この追加固定手段を通じてねじが頭蓋骨に取り付けられる。
【００３７】
ガイド管、内側管、および、カテーテルの長さは、内側管がガイド管より遠くに（例えば、１０ｍｍ）で脳の中に延在し、カテーテルは内側管より遠く（例えば、１０ｍｍ）に脳の中に延在するように配置されている。
【００３８】
ガイド管、内側管、および、カテーテルの全てが適所に配置された状態で、カテーテルは、カテーテルの突起と接続されるコネクタ管を介してポンプ（図示せず）と接続される。
【００３９】
この構成は、カテーテルの振動を最小化する利点を有し、このことは、以下で図５を参照してより詳細に説明される。図５は、脳に挿入された、カテーテル、内側管、および、ガイド管の端部の拡大図である。
【００４０】
ガイド管が脳に挿入される時には、脳脊髄液（ＣＳＦ）により充填される。ガイド管の脳脊髄液の量はその長さに沿って変わる。内側の管とカテーテルがガイド管に挿入される際、環状の間隙５０は、ガイド管の管１２と内側管の先端側管２０の管１２の間で作成され、この環状の間隙は大脳脊髄流体を収容する。この例では、環状の間隙５０は、約０.０１mmである。治療薬剤がカテーテルの端部へ送出され脳組織に注ぎ込まれると、カテーテルおよび内側管の外表面に沿っていくらかの逆流が起こり、この逆流における治療薬剤は、毛管現象により内側および外側管の間の環状の間隙を通過することができる。内側とガイド管との間の流体は、減衰作用を有し、カテーテルおよび内側管の振動を減少させる。従って、同心状管および管の間の環状の間隙のこの構成は、減衰効果を形成する。
【００４１】
本実施形態において、内側管がより柔軟な材料（例えば、カルボセインＥ８５ＡＢ２０）で形成されるのに対して、カテーテルは、相対的に硬い材料、例えば、石英ガラスで形成される。カテーテルよりも内側管により柔軟な材料を使用することにより、減衰効果も与えられ、したがって、内側および外側の管の振動を除去又は減衰させる。
【００４２】
代替の実施形態において、石英ガラスカテーテルは、同じ効果を形成するポリウレタンプラスチックなどのより柔軟な材料でオーバ・モールド成形することができる。サーメディクス  カルボセイン（商標）  ＰＣ−３５７２Ｄ−Ｂ２０  ポリカーボネートベースのポリスレーン  バイオメディカル  エラスターは、７１ショアＤ硬さを有する。５０未満のロックウェルＥの固さをもつ材料は、十分な減衰を与える。
【００４３】
別の適当な材料は、（その粒状の形態において）９９のロックウェル（Ｍ）硬さを有する（ＩＮＶＩＢＩＯにより製造された）ピーク  オプチマ（ＰＥＥＫ  ｏｐｔｉｍｕｍ）である。
【００４４】
ガイド管は、また、カテーテル（すなわち、カルボセイン８５ＡＢ２０）より柔軟な材料で形成され、これは、減衰効果にも寄与する。内側管は、本発明に必須ではなく、カテーテルはガイド管に直接挿入することも可能である。ガイド管の柔軟な材料およびガイド管とカテーテルとの間の環状の間隙の双方は、カテーテルに減衰を与える。
【００４５】
内側管は、例えば、３０ＧＰａを超える弾性係数を有する硬い材料で製造することができる。例えば、外科用器具又は移植外科に適した、３５〜４０ＧＰａの弾性係数を有する石英ガラス、または、１９０〜２００ＧＰａの弾性係数を有するステンレススチールである。硬い内側管については、カテーテルと内側管との間の環状の間隙内の流体により減衰が付与される。代替的には、カテーテルは、内側管なしで、ガイド管に直接挿入され、この場合には、上記した性質を有する硬い材料で製造可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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