(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱除剤樹脂であって、
ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマーと、
二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマーと、及び
単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含む官能化されたモノマーとを含んでなる組成物を重合することによって得られてなるものであり、
前記脱除剤樹脂がビーズの形態であり、
ａ）前記ただ一つの重合性二重結合を含有するモノマー（類）が、スチレン及び置換されたスチレン、モノオレフィン性不飽和ジカルボン酸のアルキルエステル、カルボン酸のビニルエステル及びベルサチン（ｖｅｒｓａｔｉｃ）酸のビニルエステル、アクリルアミド、メタクリルアミド、ニトリルモノマー、並びにアクリル酸及びメタクリル酸のエステルからなる群から選択されてなり、
ｂ）前記二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマー（類）が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、及び多官能性アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルからなる群から選択されてなり、及び
ｃ）前記単一のモノマー種に連結体によって接続された、ペンダントの１，３−ケトエステル又はケトアミド基を含む官能化されたモノマーが、下記一般式２で表されるものである、脱除剤樹脂。
【化１】
0005430812.tif 000021
［上記式中、
Ｒ１は、置換されていてよいヒドロカルビル、過ハロゲン化されたヒドロカルビル又はヘテロシクリル基であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、ここにおいてＯ又はＮＲ２の遊離原子価は、ポリマー支持体に結合しているか、連結体を経由してポリマー支持体に結合していてよく、
Ｒ２は、水素、置換されていてよいヒドロカルビル、又はヘテロシクリル基であり、  Ｒ３は、置換されていてよいヒドロカルビル、過ハロゲン化されたヒドロカルビル又はヘテロシクリル基であり、及び
Ｌは、連結基である］
【請求項２】
前記組成物の重合が水性懸濁重合である、請求項１に記載の脱除剤樹脂。
【請求項３】
ａ）前記ただ一つの重合性二重結合を含有するモノマー（類）が、スチレン、α−メチルスチレン、メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン、ブロモスチレン、アセトキシスチレン、マレイン酸ジ−ｎ−ブチル、フマル酸ジ−ｎ−ブチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ベルサチン酸のビニルエステル、メチルアクリルアミド、エチルアクリルアミド、メチルメタクリルアミド、エチルメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、及びメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルからなる群から選択されてなり、及び
ｂ）前記二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマー（類）が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトロトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンからなる群から選択されてなる、請求項１に記載の脱除剤樹脂。
【請求項４】
Ｌが、置換されていてよいメチレン、ポリメチレン、エーテル、ポリエーテル又は環式橋かけ単位からなる群から選択される、請求項１に記載の脱除剤樹脂。
【請求項５】
Ｌが、２０個までの炭素原子を含む、置換されていてよい直鎖及び分枝鎖アルキレン鎖；１５０個までの炭素原子及び４０個までの酸素原子を含む、置換されていてよい直鎖及び分枝鎖アルキレン−オキシ−アルキレン鎖又はポリ（アルキレンオキシ）−アルキレン鎖；並びに３ないし１０個の炭素原子を最大の環に含む、置換されていてよい芳香族；飽和及び部分的に不飽和の環系からなる群から選択されてなる、請求項４に記載の脱除剤樹脂。
【請求項６】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖、−［ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ］ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ］ｎ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−並びに−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２からなる群から選択されてなり、
上記式中、ｎ＝２、３又は４である、請求項５に記載の脱除剤樹脂。
【請求項７】
前記単一のモノマー種に連結体によって接続された、ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含む官能化されたモノマーが、以下の式で表されるものからなる群から選択されてなる、請求項１に記載の脱除剤樹脂。
【化２】
0005430812.tif 000022
【請求項８】
前記単一のモノマー種に連結体によって接続された、ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含む官能化されたモノマーが、メタクリル酸アセトアセトキシエチルである、請求項１に記載の脱除剤樹脂。
【請求項９】
前記組成物が、アクリル酸アセトアセトキシエチル、メタクリル酸アセトアセトキシエチル、アクリル酸アセトアセトキシプロピル、及びメタクリル酸アセトアセトキシプロピルからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマー、スチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマー、及び
ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトリトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる、請求項１又は２に記載の脱除剤樹脂。
【請求項１０】
前記組成物が、メタクリル酸アセトアセトキシエチル、スチレン及びジビニルベンゼンを含んでなる、請求項９に記載の脱除剤樹脂。
【請求項１１】
前記脱除剤樹脂がビーズの形態であり、
前記ビーズの直径が１０μｍないし２０００μｍである、請求項１〜１０の何れか一項に記載の脱除剤樹脂。
【請求項１２】
前記ビーズの直径が５０μｍないし１０００μｍである、請求項１１に記載の脱除剤樹脂。
【請求項１３】
前記ビーズの直径が７５μｍないし５００μｍである、請求項１２に記載の脱除剤樹脂。
【請求項１４】
溶液から第一アミン又は求電子分子を除去する方法であって、
前記溶液が、前記第一アミン又は前記求電子分子を含んでなり、
前記溶液を、脱除剤樹脂と接触させ、
前記脱除剤樹脂が、前記溶液中の前記第一アミン又は前記求電子分子の少なくとも一部と結合し、前記溶液中の第一アミン又は前記求電子分子の量を減少させることを含んでなるものであり、
前記脱除剤樹脂が、ポリマー支持体に接続した１，３−ケトエステル、１，３−ケトアミド又はこれらの混合物から選択されるペンダント基を含んでなるものである、除去方法。
【請求項１５】
前記溶液が、第一アミンを含んでなるものである、請求項１４に記載の除去方法。
【請求項１６】
前記溶液が、求電子分子を含んでなるものである、請求項１４に記載の除去方法。
【請求項１７】
前記脱除剤樹脂が、請求項１〜１３の何れか一項に記載されたものである、請求項１４〜１６の何れか一項に記載の除去方法。
【請求項１８】
前記脱除剤樹脂がビーズの形態であり、
前記ビーズの直径が１０μｍないし２０００μｍである、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の除去方法。
【請求項１９】
前記ビーズの直径が５０μｍないし１０００μｍである、請求項１８に記載の除去方法。
【請求項２０】
前記ビーズの直径が７５μｍないし５００μｍである、請求項１９に記載の除去方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、脱除剤樹脂（scavenger resins）及び、溶液からの第一アミンの選択的除去又は求電子性物質の除去に対して脱除剤樹脂を使用する方法に関する。
【０００２】  過去数年にわたって、医薬的薬物の発見技術としての、組み合わせ化学（コンビナトリアルケミストリ）（及び多重並行合成）の開発及び利用が急速に発展している。組み合わせ／多重並行化学の分野は、促進された化合物の合成に対する固相及び溶液相法だけではなく、更に固相合成の精製の利益を溶液相合成の融通性と組み合わせたハイブリッドな方法を含むように拡大している（Ｋａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓｉｅｇｅｌ，Ｍ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，１０１−１０６及びＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ  Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９６，９６，５５５−６００）。化学薬品ライブラリーを製作するためのいかなる方法にも内在することは、化学薬品ライブラリーの構成物のその調製中に迅速に精製し、単離し、そして処理することに対する必要性である。
【０００３】  高分子脱除試薬は、組み合わせ合成、特に溶液相化学薬品ライブラリー合成に対する有用な道具として浮かびあがっている。これらの物質は、要望しない試薬又は副産物を除去、又は脱除し、そして従って物質の精製を援助するために使用される。（Ｃｒｅｓｗｅｌｌ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３９８３−３９９８；Ｋａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，７１９３−７１９６；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，４８７４−４８８２；Ｋａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，２４（６），３０４１−３０４４；Ｃａｌｄａｒｅｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，１．１９９９，１０７−１１０；Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，４８８２−４８８６；Ｇａｙｏ，Ｌ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｕｔｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，５１３−５１６；及びＳｉｅｇｅｌ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３３５７−３３６０）。典型的には、高分子脱除剤は、化学反応が完結した後で加えられて、過剰の反応物及び副産物を除去する。得られた樹脂に結合した反応物は、簡単な濾過によって除去され、生成物を溶液中に残す。高分子脱助剤試薬の例は：
【０００４】
【化３】
0005430812.tif 000002
【０００５】を含む。
上記の樹脂の全ては、最初のポリスチレン又はポリスチレンコポリマービーズの合成、それに続く脱除官能基を導入するための一つ又はそれより多い化学的改質工程によって製造される。例えば、アミンに対する脱除剤として市販されているイソシアネート官能性ビーズは、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ樹脂からアミノメチルポリスチレンを経由して以下のように調製することができる。
【０００６】
【化４】
0005430812.tif 000003
【０００７】  使用される樹脂は、典型的には軽度に架橋したポリスチレン（１ないし３％のジビニルベンゼン）であり、これは、典型的には試薬がポリマーに結合した官能性基に接近することを可能にするために、樹脂を膨潤する溶媒を必要とする。別の方法として、樹脂は、マクロ孔質樹脂（高いジビニルベンゼン含有率）であることができ、これは、永久的な多孔性を有し、溶媒の種類とは無関係に反応物が官能基に接近することを可能にする。
【０００８】  脱除剤樹脂の使用が潜在的に有用である合成の一つの分野は、例えば第二アミンの合成におけるものである。第二アミンは、多くの生物学的に活性な化合物中の重要な薬物団である。しばしば、これらは、第一アミンのアルデヒド又はケトンとの還元的アルキル化によって調製される。過度のアルキル化の問題を緩和するために、過剰の第一アミンが使用される。然しながら、これは、第一アミンが第二アミンの存在中で選択的に除去されなければならないという精製に伴なう問題を与える。
【０００９】  メチルイソシアネート、イソチオシアネート及びＮ−メチルイサト酸無水物樹脂は、すべて第一及び第二アミンの両方と室温で急速に反応する。これらの樹脂は、求電子的脱除剤であり、そして第一アミンの第二アミンに対する不良な選択性を示す。ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂もまた求電子的脱除剤であり、そして第一アミンを第二アミンの存在中で選択的に隔絶するために使用することができる。然しながら、ベンズアルデヒド樹脂は、特に安定でなく、そして空気中で酸化されうることが報告されている。従って、求電子的脱除剤として作用し、そして第一アミンに対して選択性を示し、そして良好な化学的安定性を示す官能化された樹脂に対する必要性が存在する。
【００１０】  本発明の第１の側面によれば、第一アミンを含んでなる溶液を、脱除剤樹脂と接触させ、これによって脱除剤樹脂が、溶液中の第一アミンの少なくとも一部に結合し、この結果溶液中の第一アミンの量を減少する、溶液から第一アミンを除去するための方法であって、前記脱除剤樹脂が、ポリマー支持体に接続した１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド或いはこれらの混合物から選択されるペンダント基を含んでなることを特徴とする上記方法が提供される。
【００１１】  本発明の方法において、脱除剤樹脂は、第一アミンを含んでなる溶液に加えることができる。次いで樹脂は、溶液から、好ましくは濾過によって分離され、接触時間は、溶液中の第一アミンの少なくとも部分的な減耗を可能にするようなものである。別の方法として、第一アミンを含んでなる溶液は、樹脂の塊又はカラムを通して通過し、滞留時間は、溶液中の第一アミンの少なくとも部分的な減耗を可能にするようなものである。接触又は滞留時間は、溶液中の第一アミンの濃度の減少をモニターすることによって決定することができる。
【００１２】  本発明の方法は、−１００ないし２５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃、更に好ましくは１０ないし４０℃、そして最も好ましくは周囲温度、例えば１５ないし３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００１３】  本発明の方法において、好ましくは実質的に全ての第一アミンの除去を果たすために、充分な脱除剤樹脂が使用される。好ましくは、脱除剤樹脂と使用される第一アミン溶液の比は、存在する第一アミンの濃度及び脱除剤樹脂の１，３−ケトエステル及び／又は１，３−ケトアミド活性官能基のパーセントに直接関係する。脱除剤樹脂の１，３−ケトエステル及び／又は１，３−ケトアミド活性官能基のモル濃度と、溶液中のアミンのモル濃度の比は、１：１ないし１００；１の範囲であることができる。好ましくは過剰な、例えば１：１ないし２０：１の範囲、又は更に好ましくは１：１ないし４：１の範囲の比の１，３−ケトエステル及び／又は１，３−ケトアミド活性官能基が使用される。このような過剰量は、第一アミンの効果的な、そして迅速な除去を促進することができる。
【００１４】  本発明の方法において使用される脱除剤樹脂は、ポリマー支持体に直接接続した又はポリマー支持体に連結基を通して接続した１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミドペンダント基を有することができる。好ましくは、１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミドペンダント基は、ポリマー支持体に連結基を通して接続される。適した連結基は、Ｌの定義において以下に述べるような基を含む。
【００１５】  脱除剤樹脂は、好ましくは有機樹脂、特に合成有機樹脂である。
１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミドペンダント基は、以下の式１：
【００１６】
【化５】
0005430812.tif 000004
【００１７】［式中、
Ｒ1は、所望により置換されたヒドロカルビル、過ハロゲン化されたヒドロカルビル又はヘテロシクリル基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ2であり、ここにおいてＯ又はＮＲ2の遊離原子価は、所望により連結体を経由してポリマー支持体に結合している；そして
Ｒ2は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクリル基である；］
の基を含む。
【００１８】  Ｒ1及びＲ2によって表すことができるヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル及びアリール基、並びにアラルキル及びアルカリール、例えばベンジル基のようなこれらのいかなる組み合わせをも含む。
【００１９】  Ｒ1及びＲ2によって表すことができるアルキル基は、２０個までの炭素原子、特に１ないし７個の炭素原子、そして好ましくは１ないし５個の炭素原子を含んでなる直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。アルキル基が分枝鎖である場合、この基は、しばしば１０個までの枝分かれした鎖の炭素原子、好ましくは４個までの枝分かれした鎖の原子を含んでなる。ある態様において、アルキル基は、通常３ないし１０個の炭素原子を最大の環に含んでなり、そして所望により一つ又はそれより多い橋かけ環を特徴とする環式であることができる。Ｒ1及びＲ2によって表すことができるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシル基を含む。
【００２０】  Ｒ1及びＲ2によって表すことができるアルケニル基は、Ｃ2-20、そして好ましくはＣ2-6アルケニル基を含む。一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合が存在することができる。アルケニル基は、一つ又はそれより多い置換基、特にフェニル置換基を所有することができる。アルケニル基の例は、ビニル、スチリル及びインデニル基を含む。
【００２１】  Ｒ1及びＲ2によって表すことができるアリール基は、シクロアルキル、アリール又は複素環式環を含むことができる１環又は２環或いはそれより多い縮合環を含有することができる。Ｒ1及びＲ2によって表すことができるアリール基の例は、フェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチル及びフェロセニル基を含む。
【００２２】  Ｒによって表すことができる過ハロゲン化ヒドロカルビル基は、独立に過ハロゲン化アルキル及びアリール基、並びにアラルキル及びアルカリール基のようなこれらのいかなる組み合わせをもを含む。Ｒによって表すことができる過ハロゲン化アルキルの例は、−ＣＦ3及び−Ｃ2Ｆ5を含む。
【００２３】  Ｒ1及びＲ2によって表すことができる複素環基は、独立に芳香族、飽和及び部分的に不飽和な環系を含み、そしてシクロアルキル、アリール又は複素環式環を含むことができる１環又は２環或いはそれより多い縮合環を構成することができる。複素環基は、少なくとも一つの複素環式環を含有するものであり、その最大の物は、通常３ないし７個の環の原子を含んでなり、この中で少なくとも一つの原子は炭素であり、そして少なくとも一つの原子はＮ、Ｏ、Ｓ又はＰのいずれかである。Ｒ1及びＲ2によって表すことができる複素環基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾイル及びトリアゾイル基を含む。
【００２４】  Ｒ1及びＲ2のいずれかが置換されたヒドロカルビル又は複素環基である場合、置換基（類）は、反応の速度又は選択性に逆に影響しないような物でなければならない。所望による置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アシル、ヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノ又はジヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、炭酸、アミド、スルホニル及びスルホンアミド基を含み、ここにおいてヒドロカルビル基は、上記でＲ1及びＲ2に対して定義した通りである。一つ又はそれより多い置換基が存在することができる。
【００２５】  Ｒ1は、好ましくはアルキル基、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ2は、好ましくは水素又はアルキル基である。Ｒ2がアルキル基である場合、好ましくはＲ2はメチル基である。最も好ましくはＲ2は水素である。
【００２６】  ポリマー支持体は、一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導することができ、そして好ましくは二つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。モノマーは、一つ又はそれより多い重合性二重結合を含有することができる。好ましくはポリマー支持体は、ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマー、及び二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。最も好ましくは、ポリマー支持体は、ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又は二つのモノマー、及び二つ又は三つの重合性二重結合を含有する一つのモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。
【００２７】  ただ一つの重合性二重結合を含有するモノマーの例は、α−メチルスチレン、メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン、ブロモスチレン及びアセトキシスチレンのようなスチレン及び置換されたスチレン；マレイン酸ジ−ｎ−ブチル及びフマル酸ジ−ｎ−ブチルのようなモノオレフィン性不飽和ジカルボン酸のアルキルエステル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニルのようなカルボン酸のビニルエステル並びにＶｅｏＶａ  ９及びＶｅｏＶａ  １０（ＶｅｏＶａは、Ｓｈｅｌｌの商標）のようなベルサチン酸のビニルエステル；メチルアクリルアミド及びエチルアクリルアミドのようなアクリルアミド；メチルメタクリルアミド及びエチルメタクリルアミドのようなメタクリルアミド；アクリロニトリル及びメタクリルニトリルのようなニトリルモノマー；並びにアクリル酸及びメタクリル酸のエステル、好ましくはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｉ−プロピル、及びアクリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルのようなアクリル酸及びメタクリル酸の所望により置換されたＣ1-20アルキル及びＣ1-20シクロアルキルエステルを含む。ただ一つの重合性二重結合を含有する前記のモノマーの官能性誘導体も更に使用することができる。
【００２８】  二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマーの例は、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、トリビニルベンゼン、並びにジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトロトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンのような多官能性アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルを含む。
【００２９】  ある態様において、ポリマー支持体は、スチレン及び置換されたスチレン、ジビニルベンゼン、アクリル酸のエステル、メタクリル酸のエステル、モノオレフィン性不飽和ジカルボン酸のアルキルエステル、カルボン酸のビニルエステル、アクリルアミド、メタクリルアミド及びこれらの官能性誘導体から選択されるモノマーの重合から誘導される。好ましいポリマー支持体は、スチレン及び置換されたスチレン、ジビニルベンゼン、アクリル酸のエステル及びメタクリル酸のエステルから選択されるモノマーの重合から誘導される。特に好ましいポリマー支持体は、スチレンモノマー、ジビニルベンゼンモノマー及びメタクリル酸エステルモノマーの混合物の重合又はスチレンモノマー、ジビニルベンゼンモノマー及びアクリル酸エステルモノマーの混合物の重合から誘導される。
【００３０】  ポリマー支持体が二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される場合、ポリマー支持体は、変化する度合いの架橋を示すことができる。これらのポリマー中の架橋の程度は、パーセントの用語で表現することができ、そして重合性二重結合の合計モル数のパーセントとしての、二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマーから誘導される重合性二重結合のモル数に対応する。
【００３１】  脱除剤樹脂のポリマー支持体が、１％ないし５％、又は通常１％ないし３％のような低い水準の架橋のみを示す場合、これらの架橋脱除剤樹脂は、慣例的に溶媒と接触させられ、これは脱除剤樹脂を膨潤をおこさせる。このような樹脂は、しばしばミクロ孔質樹脂と呼ばれる。
【００３２】  多くの態様において、ミクロ孔質樹脂は、精選された溶媒中で膨潤させられて、樹脂の官能基への容易な接近を可能にする。精選された溶媒は、ポリマーの組成物を考慮することによって予測することができ、そしてしばしば架橋剤が存在しない以外は同様な組成物から製造することができる理論的な直鎖ポリマーに対する“良好な溶媒”であるものである溶媒である。
【００３３】  ミクロ孔質樹脂に対する好ましい膨潤比は、５ないし２０の範囲に入る。膨潤比は：
【００３４】［式１］
0005430812.tif 000005
【００３５】    Ｖｏｌfinal＝与えられた溶媒中で完全に膨潤させられた後の樹脂によ  って占有される最終体積；
Ｖｏｌinitial＝樹脂の初期の乾燥床体積；
として定義される。
【００３６】  脱除剤樹脂のポリマー支持体が、２０％ないし９０％、又は通常３０％ないし８０％のような高い水準の架橋を示す場合、これらの高度に架橋された脱除剤樹脂は、しばしば永久的な多孔性を有し、従って試薬のポリマー支持体に接続されたペンダント基への接近は、主として溶媒には無関係である。このような脱除剤樹脂は、しばしばマクロ孔質樹脂と呼ばれる。
【００３７】  マクロ孔質（macroporous）の用語は、永久的な充分に発達した多孔質構造を有する樹脂の部類を示す。重要なことに、これらの樹脂は、乾燥状態においてゲル型の樹脂より高い表面積（窒素ＢＥＴにより測定されるような）を有することができる。典型的には、乾燥状態における表面積は、５０ないし１０００ｍ2／ｇに範囲であることができる。マクロ孔質樹脂の普遍的に受容された定義は存在しないが、スチレン−ＤＶＢ樹脂の場合、マクロ孔質樹脂は、乾燥状態でシクロヘキサンに暴露された場合、１６時間かけて少なくとも０．１ｍ2ｇ-1のヘキサンの取り込みを示す樹脂として定義することができることが示唆されている（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，２１８）。
【００３８】  マクロ孔質樹脂は、しばしば二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有するモノマーを含んでなる組成物をポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）の存在中で重合させた場合に形成される。ポロゲンは、ポリマーマトリックスの相分離を起こす。ポロゲンの除去及び乾燥は、堅い不透明な永久的に多孔質のビーズを与える。相分離は、使用されるポロゲンの特質及び濃度、及び使用される架橋剤の濃度によって制御される。
【００３９】  脱除剤樹脂が誘導されるモノマー及び／又は架橋剤の選択は、脱除剤樹脂の所望する形態論及び溶媒又は脱除剤樹脂が使用されるものである反応系によって一部規定することができる。形態論及びモノマー組成物間の関係は、Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２２７５によって概説され、この２２７８ないし２２８４頁の教示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００４０】  ペンダントの１，３−ケトエスチル又は１，３−ケトアミド基が、ポリマー支持体に直接か又は連結体によるかのいずれかで接続される場合、接続は、ポリマー支持体の繰り返し単位に対して行われる。ポリマー支持体が一つより多いモノマー種から誘導される場合、一つより多い種類の繰り返し単位が存在する。好ましくは１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基は、繰り返し単位のただ一つの種類に直接か又は連結体によるかのいずれかで接続される。好ましくは１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基が直接か又は連結体によるかのいずれかで接続する繰り返し単位は、メタクリル酸又はアクリル酸誘導モノマーである単一のモノマー種から誘導される。
【００４１】  好ましくは、ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基が、ポリマー支持体に連結体によって接続される場合、脱除剤樹脂は、単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。更に好ましくは、脱除剤樹脂は、二つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導され、ここにおいて少なくとも一つのモノマーは、単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーである。最も好ましくは、脱除剤樹脂は、ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマー、二つ又はそれより多い重合性二重結合を含有する一つ又はそれより多いモノマー、及び単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントな１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又二つのモノマー、二つ又は三つの重合性二重結合を含有する一つのモノマー、及び単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントな１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導されるポリマー支持体が、大いに好ましい。
【００４２】  脱除剤樹脂は、単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントな１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる官能化されたモノマー、α−メチルスチレン、メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン、ブロモスチレン及びアセトキシスチレンのようなスチレン及び置換されたスチレン；マレイン酸ジ−ｎ−ブチル及びフマル酸ジ−ｎ−ブチルのようなモノオレフィン性不飽和ジカルボン酸のアルキルエステル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニルのようなカルボン酸のビニルエステル並びにＶｅｏＶａ  ９及びＶｅｏＶａ  １０（ＶｅｏＶａは、Ｓｈｅｌｌの商標）のようなベルサチン酸のビニルエステル；メチルアクリルアミド及びエチルアクリルアミドのようなアクリルアミド；メチルメタクリルアミド及びエチルメタクリルアミドのようなメタクリルアミド；アクリロニトリル及びメタクリルニトリルのようなニトリルモノマー；アクリル酸及びメタクリル酸のエステル、好ましくはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｉ−プロピル、及びアクリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルのようなアクリル酸及びメタクリル酸の所望により置換されたＣ1-20アルキル及びＣ1-20シクロアルキルエステル；ジビニルベンゼン；トリビニルベンゼン；並びにジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトロトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンのような多官能性アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルを含んでなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導することができる。ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基が連結体によって接続された単一モノマー種は、好ましくはメタクリル酸又はアクリル酸誘導のモノマー単位である。
【００４３】  好ましくはペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基がを含んでなる官能化されたモノマーは、以下の一般式２：
【００４４】
【化６】
0005430812.tif 000006
【００４５】［式中、
Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書中で先に上記で定義した通りであり；
Ｒ3は、所望により置換されたヒドロカルビル、過ハロゲン化されたヒドロカルビル又はヘテロシクリル基であり；そして
Ｌは、連結基である］
を有する。
【００４６】  Ｒ3によって表すことができる所望により置換されたヒドロカルビル、過ハロゲン化されたヒドロカルビル又はヘテロシクリル基は、上記のＲ1に対して定義した通りである。
【００４７】  Ｌによって表すことができる連結基は、所望により置換されたメチレン、ポリメチレン、エーテル、ポリエーテル又は環式橋かけ単位を含む。
Ｌによって表すことができるメチレン及びポリメチレン橋かけ単位は、２０個までの炭素原子、特に１ないし７個の炭素原子、そして好ましくは１ないし５個の炭素原子を含んでなる直鎖及び分枝鎖アルキレン鎖を含む。アルキル基が分枝鎖である場合、この基は、しばしば１０個までの枝分かれした鎖の炭素原子、好ましくは４個までの枝分かれした鎖の原子を含んでなる。Ｌによって表すことができるアルキレン鎖の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−鎖を含む。
【００４８】  Ｌによって表すことができるエーテル及びポリエーテル橋かけ単位は、１５０個までの炭素原子及び４０個までの酸素原子、特に２ないし１５個の炭素原子及び１ないし４個の酸素原子、そして好ましくは２ないし６個の炭素原子及び１ないし２個の酸素原子を含んでなる直鎖又は分枝鎖のアルキレン−オキシ−アルキレン鎖又はポリ（アルキレンオキシ）−アルキレン鎖を含む。Ｌによって表すことができるアルキレン−オキシ−アルキレン鎖又はポリ（アルキレンオキシ）−アルキレン鎖の例は、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−鎖、そして更に−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］n−ＣＨ2ＣＨ2−及び−［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ］n−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−鎖を含み、ここでｎ＝２、３又は４である。
【００４９】  Ｌによって表すことができる環式橋かけ単位は、芳香族、飽和及び部分的に不飽和な環系を含み、そしてシクロアルキル、アリール又は複素環式環を含むことができる１環又は２環或いはそれより多い縮合環を構成することができる。ある態様において、シクロアルキル及びアリール環は、通常３ないし１０個の炭素原子を最大の環中に含んでなり、そして複素環式環は、通常３ないし７個の環の原子を含んでなり、そのうち少なくとも一つの原子は炭素であり、そして少なくとも一つの原子はＮ、Ｏ、Ｓ又はＰのいずれかである。Ｌによって表すことができる芳香族、飽和及び部分的に不飽和な環系の例は、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2−並びに−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＨ2−を含む。
【００５０】  ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーの例は、以下の式：
【００５１】
【化７】
0005430812.tif 000007
【００５２】を含む。
ある大いに好ましい態様において、単一のモノマー種に連結体によって接続されたペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーは、以下の式：
【００５３】
【化８】
0005430812.tif 000008
【００５４】を有するメタクリル酸アセトアセトキシエチルである。
好ましい態様において、脱除剤樹脂は、以下の式：
【００５５】
【化９】
0005430812.tif 000009
【００５６】を有するモノマーからなる群から選択されるペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマー、及びα−メチルスチレン、メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン、ブロモスチレン及びアセトキシスチレンのようなスチレン及び置換されたスチレン；マレイン酸ジ−ｎ−ブチル及びフマル酸ジ−ｎ−ブチルのようなモノオレフィン性不飽和ジカルボン酸のアルキルエステル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニルのようなカルボン酸のビニルエステル並びにＶｅｏＶａ  ９及びＶｅｏＶａ  １０（ＶｅｏＶａは、Ｓｈｅｌｌの商標）のようなベルサチン酸のビニルエステル；メチルアクリルアミド及びエチルアクリルアミドのようなアクリルアミド；メチルメタクリルアミド及びエチルメタクリルアミドのようなメタクリルアミド；アクリロニトリル及びメタクリルニトリルのようなニトリルモノマー；アクリル酸及びメタクリル酸のエステル、好ましくはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｉ−プロピル、及びアクリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルのようなアクリル酸及びメタクリル酸の所望により置換されたＣ1-20アルキル及びＣ1-20シクロアルキルエステル；ジビニルベンゼン；トリビニルベンゼン；並びにジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトロトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンのような多官能性アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。
【００５７】  更に好ましい態様において、脱除剤樹脂は、アクリル酸アセトアセトキシエチル、メタクリル酸アセトアセトキシエチル、アクリル酸アセトアセトキシプロピル、及びメタクリル酸アセトアセトキシプロピルからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマー、スチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマー、並びにジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、トリアクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、エチレンビスアクリルアミド、トリアクリル酸ペンタエリトリトール、テトラアクリル酸ペンタエリトリトール、トリメタクリル酸ペンタエリトリトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール及びＮ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンからなる群から選択される一つ又はそれより多いモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される。
【００５８】  大いに好ましい態様において、脱除剤樹脂は、メタクリル酸アセトアセトキシエチル、スチレン及びジビニルベンゼンを含んでなる組成物の重合から誘導される。
【００５９】  脱除剤樹脂が、ただ一つの重合性二重結合を含有する一つ又は二つのモノマー、二つ又は三つの重合性二重結合を含有する一つのモノマー、及び一般式（２）の官能化されたモノマーを含んでなる組成物の重合から誘導される場合、ただ一つの重合性二重結合を含有するモノマーの合計のモル数：一般式（２）の官能化されたモノマーのモル比は、１００：１ないし１：１００であることができ、好ましくは７０：３０ないし１：９９であり、そして最も好ましくは６０：４０ないし１５：８５である。本明細書中で上記で定義したような架橋の水準は、０．５％ないし８０％、好ましくは１％ないし６０％、そして最も好ましくは１％ないし４０％であることができる。
【００６０】  脱除剤樹脂が、スチレン、ジビニルベンゼン及び一般式（２）の官能化されたモノマーの重合から誘導される場合、スチレン：一般式（２）の官能化されたモノマーのモル比は、しばしば１００：１ないし１：１００であり、好ましくは７０：３０ないし１：９９であり、そして最も好ましくは６０：４０ないし１５：８５である。架橋の水準は、しばしば０．５％ないし８０％、好ましくは１％ないし６０％、そして最も好ましくは１％ないし４０％である。
【００６１】  ペンダントの１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド基を含んでなる官能化されたモノマーから調製された脱除剤樹脂は、好ましくはビーズとして製造される。ビーズは、しばしば１０μｍないし２０００μｍ、好ましくは５０μｍないし１０００μｍ、そして最も好ましくは７５μｍないし５００μｍの直径の大きさの範囲である。
【００６２】  脱除剤樹脂は、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８２，２７，１３３−１３８に記載されているように水性懸濁重合法によって調製することができる。モノマーは、しばしば直径１μｍないし１０００μｍの液滴として水中に懸濁することができる。好ましくは液滴の凝集を防止するために安定剤が加えられる。加えることができる安定剤の例は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムを含む。懸濁液の撹拌が好ましくは使用される。使用される撹拌法は、懸濁液の維持を補助することを援助する。遊離ラジカル開始剤が通常重合反応を開始するために役に立つ。使用される遊離ラジカル開始剤は、存在するモノマーの種類によって選択される。本発明の方法において使用することができる脱除剤樹脂を調製するために使用することができる遊離ラジカル開始剤の例は、過酸化ベンゾイル、過酸化ジオクタノイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を含む。適した温度範囲の選択は、存在するモノマー及び開始剤の特質によって影響されることができる。モノマーの重合は、通常１５ないし１６０℃、好ましくは５０ないし９０℃の範囲の温度で行われる。合成された脱除剤樹脂は、濾過によって単離し、所望により一つ又はそれより多い溶媒で洗浄することができる。脱離剤樹脂の洗浄に対して適した溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール及び水を含む。合成された脱除剤樹脂は、乾燥し、そしてビーズは、例えば篩い分けによって大きさによって分別することができる。
【００６３】  本発明の方法は、溶媒の存在中で行うことができる。適した溶媒は、架橋された樹脂を膨潤することが可能ないかなる溶媒も、又はマクロ孔質樹脂に対しては、細孔に入ることが可能ないかなる溶媒をも含む。適した溶媒は、極性、非極性、プロトン性及び非プロトン性溶媒から選択することができる。適した溶媒の例は、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン、ＴＨＦ、メタノール、ジメチルホルムアミド、プロパン−２−オール、及びこれらの混合物を含む。プロパン−２−オールが好ましい溶媒である。
【００６４】  本発明の方法において、脱除剤樹脂は、存在するカルボニル基の反応によって、溶液から求核分子、特に第一アミンを除去する求電子試薬として作用することができる。然しながら、脱除剤樹脂は、例えば求電子分子の活性なメチレン官能基との反応によって、溶液から求電子分子を除去する求核性試薬として作用することができる。
【００６５】  本発明の第２の側面によれば、求電子分子含んでなる溶液を脱除剤樹脂と接触させ、これによって脱除剤樹脂が溶液中の求電子分子の少なくとも一部を結合し、この結果溶液中の求電子分子の濃度を減少させる、溶液から求電子分子を除去するための方法であって、前記脱除剤樹脂がポリマー支持体に接続された１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド又はこれらの混合物から選択されるペンダント基を含んでなることを特徴とする上記方法が提供される。
【００６６】  本発明の第２の側面において使用することができる脱除剤樹脂は、本発明の第１の側面において本明細書中に先に記載した通りの脱除剤樹脂を含む。
本発明の方法において、脱除剤樹脂は、求電子分子を含んでなる溶液に加えることができる。次いで樹脂は、好ましくは濾過によって溶液から分離され、接触時間は、溶液中の求電子分子の少なくとも部分的な減耗を可能にするようなものである。別の方法として、求電子分子を含んでなる溶液は、樹脂の塊又はカラムを通して通過し、滞留時間は、溶液中の求電子分子の少なくとも部分的な減耗を可能にするようなものである。接触又は滞留時間は、溶液中の求電子分子の濃度の減少をモニターすることによって決定することができる。
【００６７】  本発明の方法は、−１００ないし２５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃、更に好ましくは１０ないし４０℃、そして最も好ましくは周囲温度、例えば１５ないし３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６８】  本発明の方法において、好ましくは実質的に全ての求電子分子の除去を果たすために、充分な脱除剤樹脂が使用される。好ましくは、脱除剤樹脂と使用される求電子分子溶液の比は、存在する求電子分子の濃度及び脱除剤樹脂の１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド活性官能基のパーセントに直接関係するものである。脱除剤樹脂の１，３−ケトエステル又は１，３−ケトアミド活性官能基のモル濃度と、溶液中の求電子分子のモル濃度の比は、１：１ないし１００；１の範囲であることができる。好ましくは過剰な、例えば１：１ないし２０：１の範囲、又は更に好ましくは１：１ないし４：１の範囲の比の１，３−ケトエステル及び／又は１，３−ケトアミド活性官能基が使用される。このような過剰量は、求電子分子の効果的な、そして迅速な除去を促進することができる。
【００６９】  本発明の方法によって効果的に除去されることができる求電子分子は、活性なメチレン化合物との反応を受けて、求電子分子を活性メチレン化合物と連結した共有的に結合した種を形成する求電子分子を含む。求電子分子の例は、ホルムアルデヒド、アルデヒド、イソシアネート、ジアゾニウム塩を含む。
【００７０】  本発明の方法は、溶媒の存在中で行うことができる。適した溶媒は、架橋された樹脂を膨潤することが可能ないかなる溶媒も、又はマクロ孔質樹脂に対しては、細孔に入ることが可能ないかなる溶媒をも含む。適した溶媒は、極性、非極性、プロトン性及び非プロトン性溶媒、特に非プロトン性溶媒から選択することができる。適した溶媒の例は、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物を含む。オルトギ酸トリメチルが好ましい溶媒である。
【００７１】  本発明の脱除剤樹脂は、固相合成に更なる適用を見出すことができ、これによって脱除剤樹脂と反応する求核分子又は求電子分子は、脱除剤樹脂に接続したまま所望により更なる反応にかけることができる。求核分子、求電子分子又は更なる誘導生成物は、化学的、酵素的又は他の手段によって、生成物の脱除剤樹脂からの切断によって単離することができる。
【００７２】  本発明は更に請求項３ないし９で定義し、そして本発明の第１及び第２の側面で定義した通りの脱除剤樹脂を提供する。脱除剤樹脂に対する選択は、本発明の第１及び第２の側面において使用された脱除剤樹脂に対して定義した通りである。特に好ましい脱除剤樹脂は、水性懸濁重合によって得ることが可能な、更に好ましくは本発明の第１の側面に関して記載した水性懸濁重合法によって得ることが可能な、本発明の第１及び第２の側面において使用された脱除剤樹脂である。多くの好ましい脱除剤樹脂は、求電子分子及び求核分子の両方と反応性であるペンダント基を含んでなる。本発明の脱除剤樹脂は、好ましくは本明細書中で先に定義したようなビーズの形態である。
【００７３】  本発明は、以下の実施例によって、更に例示されるが、制約されるものではない。
実施例
実施例１−メタクリル酸アセトアセトキシエチル／スチレン／ジビニルベンゼンに基づいた脱除剤樹脂
蒸留水（５．５リットル）、硫酸ナトリウム（５．３５ｇ）及びＡＩＲＶＯＬ  ５４０の水溶液（２．５重量／重量％ポリビニルアルコールの２００ｇ、ＡＩＲＶＯＬは、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄの商用名）を、円筒形の１０リットルのガラス反応器中で６５℃に加熱し、そしてステンレス鋼の櫂の形の撹拌翼で１６０ｒｐｍで撹拌した。メタクリル酸アセトアセトキシエチル（６１５．５ｇ）を、スチレン（８０５．３ｇ）、工業級のジビニルベンゼン（１７．２ｇ）及びＷａｋｏ  Ｖ−６５（１４．４ｇ）（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨにより供給）の混合物に加えた。このモノマーの混合物を反応容器に注ぎ、そして全体の混合物を１６０ｒｐｍで、６５℃で６時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｍメッシュの‘トップハット’濾過器中に注ぎ、そして水道水で３０分間洗浄した。湿ったビーズをビーカーに移し、そしてＴＨＦ及び蒸留水の１：１の混合物（１０リットル）中で１６時間静置させてから、焼結濾過器（多孔率２）を通して濾過した。ビーズを、ＴＨＦ（６リットル）で３回、ＴＨＦ／メタノール（２：１、２．５リットル）で１回、ＴＨＦ／メタノール（１：２、２．５リットルで１回、そしてメタノール（１．５リットル）で３回洗浄してから、真空オーブンで一定重量まで乾燥した。
【００７４】  ビーズを篩によって、以下：
篩メッシュサイズ  ＞５００ｍｍ        １３４ｇ      １７．５６％
３００−５００ｍｍ  ３５０．３ｇ  ４５．９２％
１５０−３００ｍｍ  ２７３．３ｇ  ３５．８３％
＜１５０ｍｍ            ５．３ｇ    ０．６９％
に示すように分別した。
【００７５】  １５０−３００ｍｍの範囲の画分をその後使用した。これは、ＴＨＦ中で８．０ｍｌ／ｇの膨潤比を有していた。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、１７２２ｃｍ−１でカルボニル基に対する強いバンドを示した。
【００７６】  実施例２−メタクリル酸アセトアセトキシエチル／スチレン／ジビニルベンゼンに基づいた脱除剤樹脂
蒸留水（５．５リットル）、硫酸ナトリウム（５．３５ｇ）及びＡＩＲＶＯＬ  ５４０の水溶液（２．５重量／重量％ポリビニルアルコールの２００ｇ、ＡＩＲＶＯＬは、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄに属する商用名）（２００ｇ）を、円筒形の１０リットルのガラス反応器中で６５℃に加熱し、そしてステンレス鋼の櫂の形の撹拌翼で１６０ｒｐｍで撹拌した。メタクリル酸アセトアセトキシエチル（９３２．５ｇ）を、スチレン（４８６．４ｇ）、工業級のジビニルベンゼン（１９．０ｇ）及びＷａｋｏ  Ｖ−６５（１４．４ｇ）（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨにより供給）の混合物に加えた。このモノマーの混合物を反応容器に注ぎ、そして全体の混合物を１６５ｒｐｍで、６５℃で６時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｍメッシュの‘トップハット’濾過器に注ぎ、そして水道水で３０分間洗浄した。湿ったビーズをビーカーに移し、そしてＴＨＦ及び蒸留水の１：１の混合物（１０リットル）中で１６時間静置させてから、焼結濾過器（多孔率２）を通して濾過した。ビーズを、ＴＨＦ（６リットル）で３回、ＴＨＦ／メタノール（２：１、２．５リットル）で１回、ＴＨＦ／メタノール（１：２、２．５リットルで１回、そしてメタノール（１．５リットル）で３回洗浄してから、真空オーブンで一定重量まで乾燥した。
【００７７】  ビーズを篩によって以下：
篩メッシュサイズ  ＞５００ｍｍ          ２３．７ｇ    １．９５％
３００−５００ｍｍ  １９３．１ｇ  １５．８７％
１５０−３００ｍｍ  ８９９．８ｇ  ７３．９７％
＜１５０ｍｍ          ９９．８ｇ    ８．２１％
に示すように分別した。
【００７８】  １５０−３００ｍｍの範囲の画分をその後使用した。これは、ＴＨＦ中で６．５ｍｌ／ｇの膨潤比を有していた。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、１７２２ｃｍ−１でカルボニル基に対する強いバンドを示した。
【００７９】  実施例３−マクロ孔質脱除剤樹脂、希釈剤及び架橋剤の変化の影響
凝縮器を備え、そして窒素で置換された、１．５ｌの撹拌されたフランジ付きのフラスコに、蒸留水（１１３０ｍｌ）、硫酸ナトリウム（０．７７ｇ）、及びＡＩＲＶＯＬ  ５４０の水溶液（２．５重量／重量％の２９ｍｌ）を含んでなる水相を加えた。メタクリル酸アセトアセトキシエチル（１１８．９ｇ）、ジビニルベンゼン（８０％純度の８０．５ｇ）、希釈剤（１００．０ｇ、表１参照）、及びＷａｋｏ  Ｖ−６５（１．９ｇ）（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を含んでなるモノマー相を、１ｌのコニカルフラスコ中で調合した。モノマー相を、６５℃で４２０ｒｐｍで撹拌しながらフランジ付きフラスコに移した。反応混合物を５時間撹拌し、そして冷却させた。ビーズを濾過により回収し、続いて水（４×１ｌ）、ＴＨＦ（３×５００ｍｌ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４００ｍｌ：２００ｍｌ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ：４００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２×４００ｍｌ）で連続して洗浄した。次いでビーズを真空オーブン中で６５℃で乾燥した。
【００８０】  ビーズの試料を、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｔｒｉｓｔａｒ  ３０００を使用して窒素ＢＥＴによって分析して、表面積を決定し、そしてＭｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ９２２０を使用して水銀貫入を分析して、細孔の大きさの分布を決定した。
【００８１】  表１は、表面積及び細孔寸法に対する異なった希釈剤の影響を要約する：
【００８２】
【表１】
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【００８３】  実施例４−変化する温度及び溶媒条件下の脱除剤樹脂の第一及び第二アミンとの反応性の比較
ベンジルアミン（１．５ｍｍｏｌ）及び第二アミン（Ｎ−ベンジルメチルアミン又はジベンジルアミンのいずれかの２．６ｍｍｏｌ）の溶媒中の溶液に、実施例２によって調製された脱除剤樹脂（表２参照）の一部を加えた。溶液のアリコート（１０μｌ）を、懸濁液から一定の時間間隔で取り出し、そしてアセトニトリルで希釈（１ｍｌに）した。試料をＨＰＬＣによって分析して、ベンジルアミンの除去の程度を時間の関数として決定した。ＨＰＬＣ条件：水（０．１％のＴＦＡ）からＭｅＣＮ（０．０４２％のＴＦＡ）までの２０分かけた勾配；ｌ＝２５４ｎｍ。ベンジルアミン（ｔR６．９分）；Ｎ−ベンジルメチルアミン（ｔR７．２分）；ジベンジルアミン（ｔR９．７分）。
【００８４】  アミンの二つの対：ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）／Ｎ−ベンジルメチルアミン（ＢｎＮＨＭｅ）及びベンジルアミン／ジベンジルアミンを研究した。アミンの二つの対を、二つの異なった溶媒、２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、そして異なった温度で脱除剤樹脂と反応させた。結果を表３、４及び５に示す。第一アミン、ベンジルアミンは溶液から除去され、これに対して、第二アミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン又はジベンジルアミンは、同じ条件下で主として溶液中に残存した。室温における第一アミンの除去の速度は、４０℃より大幅に遅かった。第一アミンと脱除剤樹脂との反応は、溶媒によって影響された。一般的に、２−プロパノールが溶媒として使用された場合、テトラヒドロフランが使用された場合より多くの第一アミンが溶液から除去された。結果は、脱除剤樹脂が第一アミン、ベンジルアミンに対して高い選択性を有することを示す。
【００８５】  表２．第二アミンの存在中の脱除剤樹脂によるベンジルアミンの除去を示す実験において使用された実験条件
【００８６】
【表２】
0005430812.tif 000011
【００８７】  表３．ジベンジルアミンの存在中のベンジルアミンの除去の結果
【００８８】
【表３】
0005430812.tif 000012
【００８９】  表４．Ｎ−ベンジルメチルアミンの存在中のベンジルアミンの除去の結果
【００９０】
【表４】
0005430812.tif 000013
【００９１】  表５．Ｎ−ベンジルメチルアミンの存在中のベンジルアミンの除去の結果
【００９２】
【表５】
0005430812.tif 000014
【００９３】  表６は、Ｎ−ベンジルメチルアミン及びベンジルアミンの混合物中のベンジルアミンの除去に対する溶媒の影響を示す。ベンジルアミンは、全ての溶媒系において選択的に除去されている。２−プロパノールは、メタノールよりはるかに良好な結果を与え、一方２−プロパノール及びテトラヒドロフラン又はジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物は、第二アミン、Ｎ−ベンジルメチルアミンに対して僅かに良好な純度及び回収率を与えた。
【００９４】  表６a．ＢｎＮＨＭｅ／ＢｎＮＨ２の混合物中のＢｎＮＨ２に除去に対する溶媒の影響
【００９５】
【表６】
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【００９６】a  条件：溶媒：４．０ｍｌ；ベンジルアミンに対する２モル当量のベンジルアミン；時間：４８時間；室温；ＢｎＮＨ２／ＢｎＮＨＭｅ（８０ｍｇ／１４０ｍｇ）。
b  ＢｎＮＨＭｅ／（ＢｎＮＨＭｅ／ＢｎＮＨ２）の比。
【００９７】  実施例５−還元的アルキル化反応における過剰の第一アミンを除去するための脱除剤樹脂の使用
スキーム１に示すように、還元的アルキル化によって数種の第二アミンを個々に調製した。
【００９８】
【化１０】
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【００９９】  スキーム１  ａ）２−ＰｒＯＨ又はＭｅＯＨ、２０℃、２時間；ｂ）２−ＰｒＯＨ又はＭｅＯＨ、２０℃、２４時間、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ４００水素化ホウ素樹脂（２当量）；ｃ）２−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ又はＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、体積／体積）、３６時間、２０℃、脱除剤樹脂（２当量）。
【０１００】  それぞれの反応において、ベンズアルデヒドを、ベンジルアミン、２−フリルメチルアミン、２−フェニルエチルアミン、１−ナフチルメチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミン、及びジフェニルメチルアミンから選択される第一アミンと反応させて、対応するイミンを得た。プロパン−２−オール又はメタノールをこの反応に対する溶媒として使用した。対応する第二アミンを得るためのイミン（３）の還元は、溶媒依存性であり、メタノールは、プロパン−２−オール中よりはるかに急速であることが得られた。次いで得られた第一アミン及び第二アミンの混合物の実施例１で調製した脱除剤樹脂との反応を、プロパン−２−オール／テトラヒドロフラン又はメタノール／ジクロロメタンのいずれかの中で行った。得られた結果を表７に示す。
【０１０１】  表７：還元的アルキル化の結果
【０１０２】
【表７】
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【０１０３】a  １／１の比（体積／体積）
b 1Ｈ  ＮＭＲによって得られた純度
c  ＨＰＬＣによって得られた純度。
【０１０４】  実施例６−脱除剤樹脂による溶液からの求電子分子の除去
実施例２で調製した脱除剤樹脂を、芳香族アルデヒドに対する脱除剤として試験した。試験の基本は、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合、活性なメチレン化合物とアルデヒドの塩基の存在中の反応であり、そして以下のスキーム：
【０１０５】
【化１１】
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【０１０６】に略述されている。
ベンズアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）及び塩基（表８参照）の、溶媒（８．０ｍｌ）中の溶液に、実施例２によって調製した脱除剤樹脂（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液のアリコート（１０μｌ）を、一定の時間間隔で懸濁液から取り出し、そしてアセトニトリルで希釈（１．０ｍｌに）した。試料をＨＰＬＣによって分析して、ベンズアルデヒドの除去の程度を時間の関数として決定した。使用したＨＰＬＣの条件は：水（０．１％のＴＦＡ）からＭｅＣＮ（０．０４２％のＴＦＡ）までの２０分かけた勾配であった。ベンズアルデヒド（ｔＲ１２．３分）。
結果を表９に示す。
【０１０７】  表８．脱除剤樹脂によるべンズアルデヒドの除去を示す実験において使用された溶媒及び塩基
【０１０８】
【表８】
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【０１０９】*  ベンズアルデヒドと当量。
表９．脱除剤樹脂によるべンズアルデヒドの除去を示す結果
【０１１０】
【表９】
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