(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式
【化１】
0005639197.tif 000305
(I)
の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、
Ｒ2は、
【化２】
0005639197.tif 000306
から選択される基であり、前記
【化３】
0005639197.tif 000307
基は、窒素原子において、
−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
【化４】
0005639197.tif 000308
で置換されていてもよく、
炭素原子において、−ＣＨ2ＯＨ基で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
さらに、前記
【化５】
0005639197.tif 000309
基は、窒素原子において、直鎖または分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、
【化６】
0005639197.tif 000310
で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m−Ｒ7、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−シクロヘキシル、
【化７】
0005639197.tif 000311
であり、
Ｒ5は、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＣＨＣ3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3またはＣＦ3である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項４】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、Ｈである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項５】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ2が、
【化８】
0005639197.tif 000312
であり、前記
【化９】
0005639197.tif 000313
基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2または−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２である、
請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項６】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ2が、
【化１０】
0005639197.tif 000314
である、
請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項７】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ2が、
【化１１】
0005639197.tif 000315
であり、前記
【化１２】
0005639197.tif 000316
基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2または−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
さらに、前記
【化１３】
0005639197.tif 000317
基が、窒素原子において、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
【化１４】
0005639197.tif 000318
で置換されていてもよい、
請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項８】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、請求項１から７のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ4が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7であり、
Ｒ5が、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、Ｒ6が、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＣＨＣ3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2であり、
Ｒ7が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
【請求項９】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、請求項１から７のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ4が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7であり、
Ｒ5が、−ＣＮ、直鎖または分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル；メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、Ｒ6が、イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピリジニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ7が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
【請求項１０】
【化１５】
0005639197.tif 000319
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
追加の治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
経口的、非経口的、局在的または局所的適用に適応するための、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジン化合物およびチエノピリミジン化合物を含む新しい医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、Ｍｎｋ１（Ｍｎｋ１ａまたはＭｎＫ１ｂ）および／もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはさらにその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害などの予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常な代謝プロセスにより引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常が原因の先天性なものであるか、または内分泌器官の疾患、または例えば肝臓または膵臓など、代謝に重要な器官の不全が原因の後天性のもののいずれかであってよい。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。
【０００３】
真性糖尿病は、結果として生じる器官への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖として定義される。その病因に応じて、いくつかの形態の糖尿病へと分けられるが、これらはインスリンの絶対的欠乏（インスリン分泌の欠乏または低下）またはインスリンの相対的欠乏のいずれかによるものである。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病）は、一般的に２０才未満の年齢の若者に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性病因によるものと考えられ、これが膵島炎を生じ、次にインスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞を破壊する。さらに、成人における潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、β細胞が、自己免疫性攻撃により破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリンの量が極めて低いため、結果として血糖値の上昇（高血糖）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般的により高い年齢で生じる。これは、何よりも肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値（およびまた高い血脂質レベル）は、次にβ細胞機能の障害、およびβ細胞アポトーシスの増加をもたらす。
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」（またＸ症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている）の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい）。
【０００４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような炭水化物代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：耐糖能障害、糖尿病（好ましくはＩＩ型糖尿病）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性下肢症候群、ケトアシドーシスを伴うまたは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経ニューロパシー、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発ニューロパシー、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節障害、または糖尿病における肥満。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型［ＬＤＬ］高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような造血障害ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は，以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。
【０００５】
例えばシスプラチンなどの特定の抗がん剤は、腎毒性または聴器毒性などの重篤な副作用に関連し、用量制限性にすることができる。Ｍｎｋの活性化は、これら副作用に関連してきた。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎障害の処置および／または予防、特に薬物誘発による耳および腎臓への損傷の予防または処置に有用である。
さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。
【０００６】
このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。
【０００７】
本発明の組成物は、以下のような炎症性疾患ならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連した状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸促拍症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、ピレシス、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【０００８】
さらに、サイトカインはまた、以下のような疾患の生成および発症にも関係していると考えられている：様々な心臓血管および脳血管障害、例えば、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム硬化性プラークの形成、高血圧症、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管性疾患を含む血管損傷、ならびに、例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老年性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性のある骨代謝の異常な変化。
【０００９】
過剰なサイトカイン産生は、細菌、真菌および／またはウイルス感染症の特定の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の媒介、ならびにＣＮＳ手術または損傷の特定の合併症、例えば神経外傷および虚血性脳卒中の媒介にも関係づけられる。
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる：軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および／または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる：全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。
【００１０】
さらなる実施形態において本発明の組成物は、以下の感染症の処置および予防に使用することができる：例えば敗血症、敗血症性ショック、赤痢菌感染症、およびヘリコバクターピロリおよび単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含めたウイルス疾患、ＡＩＤＳまたは悪性腫瘍、マラリア、ミコバクテリア感染および髄膜炎。これらはまた、ウイルス感染症、インフルエンザウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。
【００１１】
本発明の組成物はまた、過剰なサイトカイン産生によって媒介または悪化する以下のような局所的疾患状態の処置または予防においても局所的に使用することができる：炎症性関節、湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；ピレシス、疼痛および炎症に関連する他の状態。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、以下から選択される疾患の処置または予防に使用することができる：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている（J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219）。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、ＲＡＳシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した（Genetics 2000 156(3): 1219-1230）。ショウジョウバエＬＫ６−キナーゼに最も近いヒトホモログは、ＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ２（Ｍｎｋ２、例えば変異体Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）およびＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ１（Ｍｎｋ１）およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。Ｍｎｋは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１およびＥｒｋ２ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばＲａｓおよびＭｏｓなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。Ｍｎｋタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する（EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001）。マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激ｅＩＦ４Ｅリン酸化を減少させる（Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される（Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001）。
【００１３】
Ｍｎｋタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激の様式を説明している種々の仮定が存在する。大部分の刊行物は、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼの活性化の際のキャップ依存性タンパク質翻訳に対する正の刺激効果を記載している。このように、Ｍｎｋタンパク質の活性化は、例えばサイトゾルのホスホリパーゼ２αに対する効果によって、タンパク質翻訳の間接的刺激または調節をもたらすことができる（BBA 1488: 124-138, 2000）。
ＷＯ０３／０３７３６２は、ヒトＭｎｋ遺伝子、特にヒトＭｎｋ２遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトＭｎｋ遺伝子、特にＭｎｋ２変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される：例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびＲＯＳ防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。ＷＯ０３／０３７６２は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（Ｍｎｋ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭｎｋ核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にＭｎｋ阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
ＷＯ０２／１０３３６１は、特に２型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互作用するキナーゼ２ａおよび２ｂ（Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）の使用について記載している。さらに、ＷＯ０２／１０３３６１はまた、Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトＭｎｋ２タンパク質に結合する物質として記載されている。
【００１４】
炎症におけるＭｎｋの役割に関する第１の証拠は、炎症促進性刺激によるＭｎｋ１の活性化を立証する実験により提供された。サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、インビトロでＭｎｋ１の活性化をトリガーし（Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997）、インビボでＭｎｋ特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘発する（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）の投与は、マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の活性化を誘発し、同時にこれらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化が起きる（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。
さらに、Ｍｎｋ１は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。Ｍｎｋ１は、ケモカインＲＡＮＴＥＳの発現を促進する（Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する（Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001）。
【００１５】
ＷＯ２００５／００３８５およびBuxade et al., Immunity 23: 177-189、August 2005は、両方とも、ＭｎｋとＴＮＦα生合成の制御との関連について開示している。提唱された機序は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおける制御性ＡＵを多く含むエレメント（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、ＡＲＥ機能を結合して制御するタンパク質が、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質ｈｎＲＮＰ  Ａ１のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦα  ｍＲＮＡの翻訳を促進することが示唆されている。
ＴＮＦαは、ＡＲＥにより調整される唯一のサイトカインではない。機能性ＡＲＥはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写において見出されている（Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005）。よってＡＲＥ−結合タンパク質のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えてサイトカインの生合成を制御する潜在力を有する。
現在の証拠は、Ｍｎｋが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳ、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、Ｍｎｋの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。
【００１６】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２（すべてのスプライス形態を含む）は、翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをセリン２０９でリン酸化する。Ｍｎｋ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９でのリン酸化が完全に欠如しているが、これは、Ｍｎｋキナーゼがインビボでこの部位をリン酸化することができる唯一のキナーゼであることを示している（Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49）。ｅＩＦ４Ｅは、広範囲なヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いｅＩＦ４Ｅ発現は、さらに侵攻性の高い疾患および予後の不良としばしば関連する。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準アッセイでアッセイした場合、がん遺伝子として作用することができる（例えば、Ruggero et al., Nat Med. 2004 May; 10(5): 484-6）。ｅＩＦ４Ｅは、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１などのがん遺伝子の翻訳を刺激することによって（Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3): 415-26）、ＭＣＰ−１などの生存促進因子の発現を増大することによって（Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）、薬物耐性経路を正に調整することによって（Wendel et al., Nature 2004; 428(6980): 332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3): 631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18): 3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9): 2385-8）その発癌活性を発揮する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅ発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示された（Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9) :2638-48）。Ｓｅｒ２０９でのリン酸化が、インビトロおよびインビボでｅＩＦ４Ｅの発癌活性に厳密に必要であることが示された（Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23): 8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）。よって、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍に有利な効果を有することが期待されている。
【００１７】
Ｍｎｋ阻害剤（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（Mol. Cell. Biol. 21, 5500、2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、Ｍｎｋ１のインビトロキナーゼ活性の阻害に対して７０ｎＭのＩＣ50を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１の選択的で、細胞無毒性の低分子量阻害剤である。Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１をトランスフェクトし、細胞培養した細胞へのＣＧＰ５７３８０の添加により、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの強い減少を示した。
さらなるＭｎｋ阻害剤が記載されている。例えばＭｎｋキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／０６６９３７、特定のチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／１３６４０２、改質されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０７／１１５８２２、ピロロピリミジンについて記載しているＷＯ０８／００６５４７などの出願人の特許出願を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なＭｎｋ１および／またはＭｎｋ２阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２および／またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または治療に有用となり得ることが判明した。
当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願であるＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ２００７／１１５８２２に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、Ｍｎｋ活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性、ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。
ＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ０７／１１５８２２で開示されたチエノピリミジン化合物は、Ｍｎｋ酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。
以下の一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。
さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。
他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005639197.tif 000002
の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、
Ｒ2は、
【化２】
0005639197.tif 000003
から選択される基であり、前記
【化３】
0005639197.tif 000004
基は、窒素原子において、
−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
【化４】
0005639197.tif 000005
で置換されていてもよく、
炭素原子において、−ＣＨ2ＯＨ基で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
【００２１】
さらに、前記
【化５】
0005639197.tif 000006
基は、窒素原子において、直鎖または分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、
【化６】
0005639197.tif 000007
で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯ2−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m−Ｒ7、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−シクロヘキシル、
【化７】
0005639197.tif 000008
であり、
Ｒ5は、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＣＨＣ3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルであるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。
好ましいサブグループは、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、またはＣＦ3である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
【００２３】
本発明の別のサブグループは、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、Ｈである、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上記で定義された通りであり、
Ｒ2が、
【化８】
0005639197.tif 000009
であり、前記
【化９】
0005639197.tif 000010
基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2または−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。
【００２４】
さらに好ましい化合物の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、
【化１０】
0005639197.tif 000011
である、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
さらに好ましい化合物の第２の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、
【化１１】
0005639197.tif 000012
であり、前記
【化１２】
0005639197.tif 000013
基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2または−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
【００２５】
さらに、前記
【化１３】
0005639197.tif 000014
基が、窒素原子において、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
【化１４】
0005639197.tif 000015
で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩である。
【００２６】
さらにより好ましいものは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上で定義された通りであり、
Ｒ4が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7であり、
Ｒ5が、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、
Ｒ6が、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＣＨＣ3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2であり、
Ｒ7が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
特に好ましいのは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上で定義された通りであり、
Ｒ4が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ7であり、
Ｒ5が、−ＣＮ、直鎖または分枝のＣ1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、Ｃ3-6シクロアルキル；メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ2、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、
Ｒ6が、イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピリジニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ7が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００２７】
さらにより好ましいＲ4残基は、
カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい
ものである。
【００２８】
Ｒ4に対する最も好ましい残基は、
アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい
ものである。
【００２９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
【化１５】
0005639197.tif 000016
である。
【００３０】
本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。
本発明の化合物の強力な抑制効果は、例にさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。
【化１６】
0005639197.tif 000017
一般式Ｃの化合物は、化合物Ａと、脱プロトン化したアルコールＢとを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって、合成することができる。Ｂの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度０℃で脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Ｄの化合物を得るための化合物Ｃの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でＣを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。
【化１７】
0005639197.tif 000018
一般式Ｃの化合物は、一般式Ｅの化合物と、アルコールＢとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチルなどの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることによって得ることもできる。
【００３１】
【化１８】
0005639197.tif 000019
式Ｇの化合物は、化合物Ｄと、Ｆとを、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、１０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Ｈを用いた化合物の合成は、化合物Ｇと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール／ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、１０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Ｊの化合物は、化合物Ｈと、一般式Ｉのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、反応させることによって得ることができる。
【００３２】
式（１）の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。
【００３３】
塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。
【００３４】
薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない：アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
式（１）の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明は、すべての互変異性体の形態を含む。さらに本発明はまた、本発明による化合物のすべての立体異性体、例えばその鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたものを含む。本発明による化合物の個々の立体異性体は、他の異性体のないものとして、これらの混和物として、またはラセミ体として、または選択された立体異性体として実質的に存在することができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合「代謝物」という用語は、以下を指す：（ｉ）中間体および生成物を含む代謝生成物、（ｉｉ）代謝に関与している任意の物質（代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として）、または（ｉｉｉ）代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、以下を指す：（ｉ）体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、または（ｉｉ）それ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち不活性な前駆物質）。
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、以下を意味する：その薬理学的効果（複数可）を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）、および／または副作用の低下（例えば、毒性）を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”； Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985； Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998； Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol.1およびpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975； Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。
【００３６】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-10シクロアルキル」または「Ｃ3-8シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜１０個または３〜８個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。
「Ｃ1-8アルキル」という用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、Ｃ1-8、好ましくはＣ1-4直鎖または分枝のアルキル／アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピル（イソ−、ｎ−）、ブチル（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（イソ−、ｎ−）、ブトキシ（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、「Ｃ1-8アルキル」という用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。
【００３７】
特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。
「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に１個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニルなどを含む。
【００３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは３〜１０個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは５〜１０個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＡＭＰＫ活性化剤、Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−チャネルブロッカー、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、ＮＳＡＩＤ、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）から選択される組成物である。
【００４０】
より具体的には好ましいのは、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンＬｉｓｐｒｏ、インスリンＡｓｐａｒｔ、インスリンＧｌｕｌｉｓｉｎｅ、インスリンデテミルまたはインスリンＧｌａｒｇｉｎｅ、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Ｎ−ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビンなど、４−ＨＣ、または他のホスファミドなどの化合物である。
【００４１】
他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｏｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性フラグメント（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））およびＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））などの化合物である。
当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与（すなわち同じ時間に）または逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。
本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。
【００４３】
本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど；結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。
他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。
非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および／または再構成用の散剤が挙げられる。
局在的／局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および／または膣坐剤を含む。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 、Mack Publishing Co., New Jersey(1991)に記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。
本発明のさらなる態様において、Ｍｎｋ１もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａ、Ｍｎｋ２ｂ）またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および／または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。
よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である：炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【００４６】
すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
【００４７】
本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ１〜２０００ｍｇ／日、好ましくはおよそ１０〜およそ１０００ｍｇ／日、最も好ましくはおよそ１０〜およそ５００ｍｇ／日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。
しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。
【００４８】
例２．キナーゼ蛍光偏光アッセイ
アッセイ原理：Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２ａおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的（競合的）蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ−ペプチド（リガンドと呼ばれる）を含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。
【００４９】
特異性均質キナーゼアッセイの記述
例２ａ．Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトＭｎｋ１およびヒトＭｎｋ２ａを、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより＞８０％均質に精製し、予備活性化したＥＲＫ２を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向／逆方向のプライマーペア
配列番号：１  ５’ＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＴＡＴＣＴＴＣＴＣＡＡＡＡＧＴＴＧＧ／
配列番号：２  ５’ＣＴＧＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＧＣＧＧ
配列番号：３  ５’ＡＣＡＧＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＧＣＣ／
配列番号：４  ５’ＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＴＣＣＣＡＣＣ
（下線の制限酵素認識部位を利用）をそれぞれ使用して、ヒトＭｎｋ１およびＭｎｋ２ａのオープン読み取り枠をｃＤＮＡから増幅し、ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ１（Amersham, Sweden, cat. no. 27-4580-01）のＢａｍＨＩおよびＳａｌＩ部位にクローン化した。これらの構造体は、Ｎ−末端グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを有する融合タンパク質としてのＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａ（ＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａと呼ぶ）の原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、ＧＳＴ−Ｍｎｋ１およびＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａ（２つのアイソフォームを区別しない場合にはＧＳＴ−Ｍｎｋと一般的に称する）と等しかった。ＧＳＴ−Ｍｎｋの発現は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．６９４４９）中で行った。１００μｇ／ｍｌアンピシリン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ９５１８）を補充したＬＢ−Ｂｏｕｉｌｌｏｎ（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．１．１０２８５）中で、３７℃で、細胞を培養した。培養物が０．８のＡ600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷ＬＢ／アンピシリンを添加し、培養物を２５℃に移行させ、１ｍＭイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３１６．４）で４時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、１グラムの湿質量細胞ペレット当たり、１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｔ５９４１）ｐＨ７．５、３００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ７６５３）、５％（ｗ／ｖ）グリセロール（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ５５１６）、３ｍＭ  ＤＴＴジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ９７７９））に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く４℃で４５分間の、３８０００ｇでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。
【００５０】
溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したＧＳＴＰｒｅｐ  ＦＦ  １６／１０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−５２３４−０１）に適用した。非結合物質の除去を、３カラム容量（ＣＶ）溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、２ＣＶの溶離緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）グリセロール、２０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ４２５１））を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、ＰＤ１０脱塩カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−０８５１−０１）上でのゲル濾過によって、保存緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３，４５３−２）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５Ｍショ糖（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ０３８９）に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存した。
【００５１】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａの活性化は、２．５μＭの精製されたＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａの濃度において、２０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ、Ｆｌｕｋａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ５４４５９）／水酸化カリウム（ＫＯＨ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ６７５１．１）ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｍ２６７０）、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ４０１９）を含む緩衝液（ＨＭＤＢ緩衝液）中の１５０ｎＭ予備活性化したＮＨｉｓ−ＥＲＫ２（調製に関してはＥＲＫ２アッセイを参照）および５０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ２６９９）を用いて、３０℃で４５分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存し、以下に詳述するＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａキナーゼアッセイに利用した。Ｍｎｋ活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。
【００５２】
基質：真核生物の翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）のセリン２０９周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列：
配列番号：５  ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ
を有するカルボキシ末端アミド化１２マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で＞９５％に精製した（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｍｎｋキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。
【００５３】
リガンド：アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ（以下に描写されている）を合成し、リガンドとして使用した。
【化１９】
0005639197.tif 000020
抗体：ＳＰＦニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結合させたペプチドＮＨ２−ＣＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Ａアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、５０％の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。
【００５４】
アッセイ構成：予備活性化したＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａをそれぞれ使用して、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、３０μＭ基質ペプチド、２０μＭ  ＡＴＰ、６０ｎＭリガンドおよび２５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ１または２．５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ２ａのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、１６ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、３０℃で４０分間である。キナーゼ反応は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、５０ｍＭエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の０．６７反応容量の１μＭ抗体の添加によって停止させる。室温での１時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、ＤＬＲＰ６５０ダイクロイックミラー（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ２０３５）、励起側に６３０ＡＦ５０バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ１０６９）、および放射側に６９５ＡＦ５５バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ３０７６）を備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＡＤマルチモードリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で作成した。
【００５５】
Ｍｎｋタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug; 21(16): 5500-11またはScheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3): 743-54の文献に記載されている。一般的に、Ｍｎｋキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのＭｎｋ基質（以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよい）が、インビトロで酵素活性を有するＭｎｋタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Ｍｎｋタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。
【００５６】
一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。
別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。
【００５７】
さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ−ＡＴＰを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。
【００５８】
本発明の化合物は、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２キナーゼ活性の阻害について、例２ａに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いＩＣ５０値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。
【００５９】
【表１】
0005639197.tif 000021
0005639197.tif 000022
0005639197.tif 000023
0005639197.tif 000024
0005639197.tif 000025
【００６０】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ
方法ａｍｓｌ標準：
ＺＱ  ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓ  カラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ７２  １８  ５５．００
２．００  ７２  １８  ５５．００
２．５０  ６２  ３８  ５５．００
９．５０  １８  ７２  ５５．００
１０．００  ０  １００  ５５．００
１２．００  ０  １００  ５５．００
１２．５０  ０  １００  ０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ*５μｍ
温度２５℃
【００６１】
方法Ｂ
方法ａｍｓｌｐｏｌａｒ１ベーシック：
ＺＱ  ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓ  カラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリエチルアミンを含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ８５  １５  ５５．００
２．００  ８５  １５  ５５．００
２．５０  ７５  ２５  ５５．００
９．５０  ３１  ６９  ５５．００
１０．００  ０  １００  ５５．００
１２．００  ０  １００  ５５．００
１２．５０  ０  １００  ０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ*５μｍ
温度２５℃
【００６２】
方法Ｃ
方法Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿１０
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７インジェクター
ＤＡＤ  ２００〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
２．００  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ*２．５μｍ
【００６３】
方法Ｄ
方法ＡＣ１
（Ａ＿ＡＬＣＭＳ１＿１およびＡ＿ＡＬＣＭＳ１＿３／Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿１およびＡ＿ＡＬＣＭＳ２＿３）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７インジェクター
ＤＡＤ  ２１０〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．００
０．１０  ９５  ５  １．００
３．１０  ２  ９８  １．００
４．５０  ２  ９８  １．００
５．００  ９５  ５  １．００
【００６４】
方法Ｅ
方法Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿９
（ｐｏｓ／ｎｅｇスイッチ法）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７インジェクター
ＤＡＤ  ２００〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
２．００  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ*２．５μｍ
【００６５】
方法Ｆ
0005639197.tif 000026
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
１．３０  ０  １００  １．５０
３．００  ０  １００  １．５０
３．４０  ９５  ５  ２．００
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
【００６６】
方法Ｇ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７インジェクター
移動相：Ａ  水＋０．１％ギ酸
Ｂ  アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：
0005639197.tif 000027
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
カラム温度  約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２１０〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０  ｂｉｓ８００
【００６７】
方法Ｈ
0005639197.tif 000028
移動相：
Ａ：０．０３２％  ＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配
流れ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：９５％Ａ；１．０
２．００：０％Ａ；１．０
２．５０：０％Ａ；１．０
２．６０：９５％Ａ；１．０
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１．７μｍ；２．１×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。
【００６８】
方法Ｉ
0005639197.tif 000029
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むアセトニトリル
勾配
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：  ９５％Ａ；１．５
２．００：  ０％Ａ；１．５
２．５０：  ０％Ａ；１．５
２．６０：  ９５％Ａ  １．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
【００６９】
方法Ｊ
0005639197.tif 000030
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：  ９５％Ａ；１．５
１．３０：  ０％Ａ；１．５
２．５０：  ０％Ａ；１．５
２．６０：  ９５％Ａ；１．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
【００７０】
方法Ｋ
0005639197.tif 000031
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：  ９５％Ａ；１．５
１．３０：  ０％Ａ；１．５
３．００：  ０％Ａ；１．５
３．４０：  ９５％Ａ；１．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
【００７１】
方法Ｌ
0005639197.tif 000032
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：  ８０％Ａ；２
１．７０：  ０％Ａ；２
２．５０：  ０％Ａ；２
２．６０：  ９５％Ａ；２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。
【００７２】
方法Ｍ
0005639197.tif 000033
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：  ８０％Ａ；２
１．７０：  ０％Ａ；２
２．５０：  ０％Ａ；２
２．６０：  ８０％Ａ；２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。
【００７３】
方法Ｘ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ
溶媒：Ａ％  ０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏ；Ｂ％  ０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル
勾配：
時間  Ａ％  Ｂ％  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５．０  ５．０  １．０５０
１．００  ５．０  ９５．０  １．０５０
１．２５  ５．０  ９５．０  １．０５０
１．３０  ９５．０  ５．０  １．０５０
カラム温度（℃）６５．０
【００７４】
略語：
ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート（フルオルボレート）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ．ブタノール
ＤＴＡＤ：ジ−ｔｅｒ−ブチルアゾジカーボキシレート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカーボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキシメチルジシラザン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄ）
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｒｔ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００７５】
中間体
中間体Ｉ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
0005639197.tif 000034
【００７６】
Ｉ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
0005639197.tif 000035
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（６．４ｍｌ）中１Ｍ溶液を、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１．３ｇ）の無水ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（７０３μｌ）を一度に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておき、この時点でＴＬＣは、出発物質の消費を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍｌ）の添加によりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｍｌ）で洗浄し、この水性のものをＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：１．７８ｇ
【００７７】
Ｉ．２：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２】
0005639197.tif 000036
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４１ｇ）のＭｅＯＨ（７０．０ｍｌ）中溶液に、木炭担持パラジウム（６００．０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温および５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．４５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】
中間体ＩＩ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
0005639197.tif 000037
【００７９】
ＩＩ．１．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
0005639197.tif 000038
ＤＴＡＤ（１．１４０ｇ）を、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（０．６５０ｇ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリン（１．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１．３４ｇ）の無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中溶液に、０℃で添加した。この反応物を室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．２５ｇ
【００８０】
ＩＩ．２：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
0005639197.tif 000039
ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（１．０ｇ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム（１２５．０ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。セライトを介して溶液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（ｄｉｅｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）で粉砕することによって、ギ酸アンモニウム（ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）残渣を排除した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．３３ｇ
【００８１】
中間体ＩＩＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
0005639197.tif 000040
【００８２】
ＩＩＩ．１．  （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２７】
0005639197.tif 000041
アゾジカルボン酸ジエチル（１．７６ｍｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．７４ｇ）、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．４７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．９３ｇ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中溶液に、冷却下、０℃で滴加した。冷却剤を２０ｍｉｎ後に取り除き、この反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．２５ｇ
【００８３】
ＩＩＩ．２．  （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２８】
0005639197.tif 000042
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、例ＩＩ．２と同じように調製した。
収量：２．５２ｇ
【００８４】
ＩＩＩ．３．  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
0005639197.tif 000043
水素化リチウムアルミニウム（５４０．０ｍｇ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔブチル２−メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．３６ｇ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）中冷却溶液（０〜４℃）に添加した。この反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。この後、この混合物を水（０．５４ｍｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ；０．５４ｍｌ）および水（３×０．５４ｍｌ）でクエンチした。この混合物を１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４を添加した。セライトを介して懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２．６９ｇ
【００８５】
中間体ＩＶ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
0005639197.tif 000044
【００８６】
ＩＶ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
0005639197.tif 000045
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンから、例Ｉ．１と同じように調製した。
収量：０．４３５ｇ
【００８７】
ＩＶ．２．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
0005639197.tif 000046
ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．４１ｇ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム（９０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中懸濁液に、室温で添加した。この混合物を３５℃で３０ｍｉｎの間加熱した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、蒸発させた。
収量：０．３７ｇ
【００８８】
中間体Ｖ
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
0005639197.tif 000047
【００８９】
Ｖ．１．  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３４】
0005639197.tif 000048
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．４３ｇ）、２−アミノ−５−フルオロフェノール（２．４３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１９０．０ｍｇ）をジオキサン（５０．０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で、１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却させておき、３Ｍ  ＮＨ4ＯＨで処理した。生成した懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、真空中、６０℃で、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた。
収量：２．９７ｇ
【００９０】
Ｖ．２．  ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３５】
0005639197.tif 000049
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルカルボキシレート（４４５．０ｍｇ）、（Ｓ）−１Ｂｏｃ−３−メタンスルホニルオキシ（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）−ピロリジン（７０８．０ｍｇ）および炭酸カリウム（３６８．０ｍｇ）を、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物を７０℃で一晩加熱し、８０℃でさらに４時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、生成した懸濁液を濾過した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：４８２．０ｍｇ
【００９１】
中間体ＶＩ
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン
【化３６】
0005639197.tif 000050
【００９２】
ＶＩ．１．  （Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化３７】
0005639197.tif 000051
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルから、例ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．８ｇ
【００９３】
ＶＩ．２：  （Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン
【化３８】
0005639197.tif 000052
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン（１．８ｇ）のＭｅＯＨ（６０．０ｍｌ）中溶液に、Ｒａ／Ｎｉ（２００．０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。
収量：１．６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９４】
中間体ＶＩＩ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
0005639197.tif 000053
【００９５】
ＶＩＩ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
0005639197.tif 000054
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液を、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンのＴＨＦ（４．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。４５ｍｉｎ後、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｅｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（４１８．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めておいた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ4と共に撹拌した。この混合物を疎水性フリットに通し、有機相を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：５７６．０ｍｇ
【００９６】
ＶＩＩ．２．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
0005639197.tif 000055
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：４９４．０ｍｇ
【００９７】
中間体ＶＩＩＩ
（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４２】
0005639197.tif 000056
【００９８】
ＶＩＩＩ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
0005639197.tif 000057
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：５１５．０ｍｇ
【００９９】
ＶＩＩＩ．２．  （Ｓ）−１−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４４】
0005639197.tif 000058
ジオキサン（４Ｍ；１０．０ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０５．０ｍｇ）に添加し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。この反応混合物に、トリエチルアミン（３９５．０μｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸エチル（１７０．０μｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸エチル（１７０．０μｌ）およびトリエチルアミン（１９８．０μｌ）を添加した。この混合物をさらに２時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をジクロロメタン中に再溶解し、１０％水性ＫＨＳＯ４で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。
収量：４７６．０ｍｇ
【０１００】
ＶＩＩＩ．３．  （Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４５】
0005639197.tif 000059
（Ｓ）−１−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４６５．０ｍｇ）およびＳｎＣｌ２*Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍｌ）中に溶解し、３．５時間加熱還流させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性Ｋ２ＣＯ３で希釈した。この混合物を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、疎水性フリットを介して注ぎ入れた。溶媒を蒸発させることによって、意図した生成物を得た。
収量：３４６．０ｍｇ
【０１０１】
中間体ＩＸ
（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４６】
0005639197.tif 000060
【０１０２】
ＩＸ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
0005639197.tif 000061
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび３−フルオロ−４−ニトロトルエンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：３０２．０ｍｇ
【０１０３】
ＩＸ．２．  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化４８】
0005639197.tif 000062
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−２ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＶＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：２５９．０ｍｇ
【０１０４】
ＩＸ．３．  （Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４９】
0005639197.tif 000063
ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．２３８ｇ）を、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび木炭担持パラジウム（５０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この混合物を４０ｍｉｎの間加熱還流した。セライトのパッドを介してこの混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：１６８．０ｍｇ
【０１０５】
中間体Ｘ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
0005639197.tif 000064
【０１０６】
Ｘ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
0005639197.tif 000065
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：２．１９ｇ
【０１０７】
Ｘ．２．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
0005639197.tif 000066
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：１．６０ｇ
【０１０８】
中間体ＸＩ
（Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５３】
0005639197.tif 000067
【０１０９】
ＸＩ．１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５４】
0005639197.tif 000068
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．６３３ｇ
【０１１０】
ＸＩ．２．  （Ｓ）−４−ニトロ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジニン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５５】
0005639197.tif 000069
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノ−２ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＶＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：５４１．０ｍｇ
【０１１１】
ＸＩ．３．  （Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５６】
0005639197.tif 000070
（Ｓ）−４−ニトロ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジニン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：９９．０ｍｇ
【０１１２】
中間体ＸＩＩ
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
0005639197.tif 000071
【０１１３】
ＸＩＩ．１．
【化５８】
0005639197.tif 000072
この出発物質は、Ｖ．１に記載された。
【０１１４】
ＸＩＩ．２  （Ｓ）−メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５９】
0005639197.tif 000073
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例Ｖ．２と同じように調製した。
【０１１５】
中間体ＸＩＩＩ
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン
【化６０】
0005639197.tif 000074
【０１１６】
ＸＩＩＩ．１．  （Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化６１】
0005639197.tif 000075
（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールから、例ＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．１７ｇ
【０１１７】
ＸＩＩＩ．２  （Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン
【化６２】
0005639197.tif 000076
（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：０．２６ｇ
【０１１８】
中間体ＸＩＶ
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン
【化６３】
0005639197.tif 000077
【０１１９】
ＸＩＶ．１．  （Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化６４】
0005639197.tif 000078
（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールから、例ＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．８７ｇ
【０１２０】
ＸＩＶ．２  （Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン
【化６５】
0005639197.tif 000079
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：０．６１ｇ
【０１２１】
中間体ＸＶ
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６６】
0005639197.tif 000080
【０１２２】
ＸＶ．１．
【化６７】
0005639197.tif 000081
この出発物質は、Ｖ．１に記載された。
【０１２３】
ＸＶ．２  ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
0005639197.tif 000082
塩化メシル（２３２．０μｌ）を、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（３７４．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５５６．０μｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。この混合物をこの温度で３時間撹拌した。この後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ４、１０％水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中のメチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３３３．３ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６．０ｍｇ）と合わせ、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分離し、水層を廃棄し、有機物をブラインで洗浄した（２×）。乾燥後、有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、固体を合わせた。固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。
収量：３１１．０ｍｇ
【０１２４】
中間体ＸＶＩ
４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６９】
0005639197.tif 000083
【０１２５】
ＸＶＩ．１  １−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
【化７０】
0005639197.tif 000084
メタンスルホニルクロリド（１．９３ｍｌ）を、３−ピロリジノール（８７１．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．４７ｍｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。１０ｍｉｎ後、冷却剤を取り除き、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％ＫＨＳＯ4および１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．１８ｇ
【０１２６】
ＸＶＩ．２  ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７１】
0005639197.tif 000085
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｖ．１に記載）（１．０ｇ）、１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートおよび炭酸カリウム（６６４．０ｍｇ）をＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中で合わせ、６０℃で一晩加熱した。温度を８０℃に増加させ、再び６時間加熱した。この反応混合物を一晩冷却させた。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。
【０１２７】
中間体ＸＶＩＩ
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７２】
0005639197.tif 000086
【０１２８】
ＸＶＩＩ．１  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
0005639197.tif 000087
（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールから、例ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．８９ｇ
【０１２９】
ＸＶＩＩ．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
0005639197.tif 000088
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例ＸＶＩ．２と同じように調製した。
収量：０．６１ｇ
【０１３０】
中間体ＸＶＩＩＩ
４−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
0005639197.tif 000089
【０１３１】
ＸＶＩＩＩ．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
0005639197.tif 000090
３−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（５．０ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（４０．０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（８．４５ｍｌ）を添加し、この溶液を氷浴内で０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８０ｇ）を３０ｍｉｎに渡り少しずつ添加した。この反応物を室温まで温めておき、５時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をジクロロメタン（５０．０ｍｌ）中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＰＴＦＥ分離フリットに通し、溶媒を真空中で蒸発させた。
さらなる精製なしにこの残渣を使用した。
【０１３２】
ジクロロメタン（２０．０ｍｌ）を、残渣に添加し、この溶液を氷浴内で０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（３．１３ｍｌ）を滴加した。この溶液を室温まで温めて、１８時間撹拌した。この反応物を、水とジクロロメタンの間で分割し、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量：８．２６ｇ
【０１３３】
ＸＶＩＩＩ．２  ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７７】
0005639197.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例ＸＶＩ．２と同じように調製した。
収量：１．２５ｇ
【０１３４】
ＸＶＩＩＩ．３  ４−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
0005639197.tif 000092
４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）のＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、ジオキサン（４Ｎ；４．０ｍｌ）中ＨＣｌを滴加した。この反応混合物を８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
【０１３５】
中間体ＸＩＸ
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン
【化７９】
0005639197.tif 000093
【０１３６】
ＸＩＸ．１．  （Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化８０】
0005639197.tif 000094
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよび２，４−ジフルオルニトロベンゾールから、例Ｉ．１と同じように調製した。
収量：１．２６５ｇ
【０１３７】
ＸＩＸ．２：（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン
【化８１】
0005639197.tif 000095
（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフランから、ＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．０１ｇ
【０１３８】
中間体ＸＸ
４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン
【化８２】
0005639197.tif 000096
【０１３９】
ＸＸ．１  ４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン
【化８３】
0005639197.tif 000097
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１３ｇ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（９．９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３３ｇ）を添加した。この混合物を氷水で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５．１ｇ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフェニルホスフィン（１０．７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３ｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応混合物を室温で２時間再び撹拌した。
この反応物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥＥ７０／３０→５０／５０）で精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥＥ９０／１０→８０／２０）で精製した。生成画分を合わせ、蒸発させた。
残渣を熱いシクロヘキサンから結晶化することによって、所望の生成物を得た。
収量：８．４２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋ＮＨ４）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０９（方法Ｆ）
【０１４０】
ＸＸ．２  ４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン
【化８４】
0005639197.tif 000098
４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（８．４ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この反応物を室温および５０ＰＳＩで水素化した。この混合物を真空中で濃縮することによって、意図した生成物を得た。
収量：７．１７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋ＮＨ４）+
【０１４１】
中間体ＸＸＩ
２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン
【化８５】
0005639197.tif 000099
【０１４２】
ＸＸＩ．１  ３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン
【化８６】
0005639197.tif 000100
２−フルオル−３−ニトロピリジンおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールからＩ．１と同じように調製した。
収量：４．２ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】
ＸＸＩ．２  ２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン
【化８７】
0005639197.tif 000101
３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、ＶＩ．２と同じように調製した。
収量：３．５ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４４】
中間体ＸＸＩＩ
２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン
【化８８】
0005639197.tif 000102
【０１４５】
ＸＸＩＩ．１  ３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン
【化８９】
0005639197.tif 000103
２−フルオル−３−ニトロピリジンおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：２０８ｍｇ（９９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４６】
ＸＸＩＩ．２  ２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン
【化９０】
0005639197.tif 000104
３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：１６６ｍｇ（９３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４７】
中間体ＸＸＩＩＩ
２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン
【化９１】
0005639197.tif 000105
【０１４８】
ＸＸＩＩＩ．１  ３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン
【化９２】
0005639197.tif 000106
ニトロピリジンおよび（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：１６８ｍｇ（８０％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】
ＸＸＩＩＩ．２  ２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩
【化９３】
0005639197.tif 000107
３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：７７ｍｇ（３２％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】
中間体ＸＸＩＶ
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化９４】
0005639197.tif 000108
【０１５１】
ＸＸＩＶ．１  ３−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン
【化９５】
0005639197.tif 000109
２−フルオル−３−ニトロピリジンおよびテトラヒドロ−ピラン−４−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：２．３３ｇ（５４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｎａ）+
【０１５２】
ＸＸＩＶ．２  ２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化９６】
0005639197.tif 000110
３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：３．８ｇ（８７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】
最終化合物
（例１）
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化９７】
0005639197.tif 000111
【０１５４】
１．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化９８】
0005639197.tif 000112
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．１７ｇ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｉ、１ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６１ｍｇ）を添加した。この反応物を７０℃で１．５時間加熱した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）へ注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。試料をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１→２：１）で精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．５６ｇ
【０１５５】
１．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化９９】
0005639197.tif 000113
水酸化リチウム（０．７３２ｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル＿（１．５ｇ）のＴＨＦ／水（２：１；７５ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ）で中和した（ｐＨ約６）。ＴＨＦを真空中で取り除き、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。有機層を分離し、この水性のものをクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物を熱いアセトニトリルから再結晶させた。
収量：１．１８ｇ
【０１５６】
１．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１００】
0005639197.tif 000114
メタノール（４Ｍ；０．２５０ｍｌ）中ＨＣｌを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ）のジオキサン（２．５ｍｌ）中溶液に室温で添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。この反応混合物をクロマトグラフィーで精製した。生成物を熱いＭｅＯＨから粉砕することによって、意図した生成物を得た。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）
【０１５７】
１．４  （Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０１】
0005639197.tif 000115
ＨＡＴＵ（１．１ｇ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で添加した。この反応物を０．５時間撹拌し、この時点でメタノール（７Ｍ；３．４ｍｌ）中アンモニアを添加し、この反応物を室温まで一晩温めておいた。トルエンからの共蒸発によりＤＭＦを取り除き、残渣をメタノールから粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．０３ｇ
【０１５８】
１．５  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１０２】
0005639197.tif 000116
メタノール（４Ｍ；２．５ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロロホルムと共に共蒸発させた。粗原料のＨＣｌ塩をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．７３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】
１．６  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１０３】
0005639197.tif 000117
２−ブロモエチルメチルエーテル（２１μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１００ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（６３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この反応物を週末の間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（５μｌ）およびＫ2ＣＯ3（１６ｍｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応物を一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）
【０１６０】
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するハロゲン化物から、１．６と同じように以下の化合物を調製した（表１を参照）。
【０１６１】
表1：
【表１０】
0005639197.tif 000118
【０１６２】
化合物６
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０４】
0005639197.tif 000119
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５０ｍｇ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２３５μｌ）を、ジクロロメタン：メタノール（１：１；２ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、酢酸（１１μｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ）を添加した。週末にかけてこの反応物を室温で撹拌した。この反応混合物をそのままクロマトグラフィーで精製した。
収量：１０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドから、例６と同じように以下の化合物を調製した（表２を参照）。
【０１６３】
表2：
【表１１】
0005639197.tif 000120
【０１６４】
化合物１０
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０５】
0005639197.tif 000121
【０１６５】
１０．１  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０６】
0005639197.tif 000122
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル＿（３００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ジオキサン（４Ｍ；３ｍｌ）中ＨＣｌを添加し、この溶液を３時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２４０ｍｇ
【０１６６】
１０．２  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０７】
0005639197.tif 000123
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５５μｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２５μｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めておき、２時間撹拌した。
収量：１３０ｍｇ
【０１６７】
１０．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１０８】
0005639197.tif 000124
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム*Ｈ2Ｏ（６０ｍｇ）の水（３ｍｌ）中溶液を添加した。この混合物を４時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することによって、ｐＨ５に調整し、揮発性溶媒を部分的に取り除き、結晶化が生じるまでこれを続けた。固体を濾過で収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：１２５ｍｇ
【０１６８】
１０．４  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０９】
0005639197.tif 000125
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４９μｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１０４ｍｇ）を添加し、この溶液を３０ｍｉｎの間撹拌した。アンモニアのメタノール（７Ｍ；０．３ｍｌ）中溶液を添加し、この溶液を室温まで温めておき、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの共蒸発により微量のＤＭＦを取り除いた。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、固体を濾過で収集することによって、所望の生成物を得た。
収量：４５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｘ）
【０１６９】
化合物１１
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化１１０】
0005639197.tif 000126
【０１７０】
１１．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【化１１１】
0005639197.tif 000127
ＥＤＣ（２９０ｍｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６４０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２１８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＥＤＣ（５８ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４４ｍｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応物をさらに２時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で取り除き、残渣をトルエンから共蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。
収量：７１０ｍｇ
【０１７１】
１１．２  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化１１２】
0005639197.tif 000128
ＴＨＦ（２Ｍ；０．４２０ｍｌ）中メチルアミンを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを取り除き、メタノール（２ｍｌ）を残渣に添加した。
ジオキサン（４Ｍ；０．５ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で取り除き、残渣をＲＰ−クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）
【０１７２】
化合物１１．１および対応するアミンから、１１．２と同じように以下の化合物を調製した。
キラリティーが示されていない構造の場合、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルと、４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルの混合物を使用した。
【０１７３】
表3：
【表１２】
0005639197.tif 000129
0005639197.tif 000130
0005639197.tif 000131
0005639197.tif 000132
0005639197.tif 000133
0005639197.tif 000134
0005639197.tif 000135
0005639197.tif 000136
0005639197.tif 000137
0005639197.tif 000138
0005639197.tif 000139
0005639197.tif 000140
0005639197.tif 000141
【０１７４】
化合物６４
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１１３】
0005639197.tif 000142
【０１７５】
６４．１  （Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
0005639197.tif 000143
ＨＡＴＵを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡの無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。この反応物を０．５時間撹拌し、この時点で１−メチル（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００μｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めておき、２時間撹拌した。ＤＭＦをトルエンから共蒸発により取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ
【０１７６】
６４．２  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１１５】
0005639197.tif 000144
（Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１．３と同じように調製した。
収量：８０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１９（方法Ｘ）
【０１７７】
化合物６５
５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１１６】
0005639197.tif 000145
【０１７８】
６５．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１１７】
0005639197.tif 000146
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３２６ｍｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃でおよそ５時間加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶媒：１００％イソヘキサン→４：１Ｈ：Ｅ）。
収量：１８１ｍｇ
【０１７９】
６５．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１１８】
0005639197.tif 000147
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１８１ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）／メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ；０．８ｍｌ）を添加した。この反応物を１０ｍｉｎの間加熱還流した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１０％水性ＫＨＳＯ4で処理した。水を添加し、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、固体を真空中、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた。
収量：２００ｍｇ
【０１８０】
６５．３  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１１９】
0005639197.tif 000148
ＥＤＣ（７４ｍｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１７７ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、メタノール（２ｍｌ）中アンモニアを添加した。この反応物を１時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）中のさらなるアンモニアを添加し、この反応物を再び撹拌した。３０ｍｉｎ後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。
収量：７７ｍｇ
【０１８１】
６５．４  （Ｓ）−５−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１２０】
0005639197.tif 000149
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（７７ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（４Ｍ；１．５ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：３０．５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２４（方法Ｘ）
【０１８２】
化合物６６
４−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２１】
0005639197.tif 000150
【０１８３】
６６．１  ４−｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２２】
0005639197.tif 000151
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから、例６５．１と同じように調製した。温度は、２時間の間１１０℃であり、クロマトグラフィーでの精製は必要ではなかった。
収量：４２０ｍｇ
【０１８４】
６６．２  ４−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２３】
0005639197.tif 000152
４−｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ）とメタノール（７Ｍ；５ｍｌ）中アンモニアを合わせ、封管内で、１００℃で加熱した。この反応物をこれらの条件下で４８時間加熱した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）
【０１８５】
化合物６７
４−［４−シアノ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２４】
0005639197.tif 000153
【０１８６】
６７．１  ４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
0005639197.tif 000154
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、例６５．１．と同じように調製した。
収量：７２ｍｇ
【０１８７】
６７．２  ４−［４−シアノ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２６】
0005639197.tif 000155
４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６６．２．と同じように調製した。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１７（方法Ｘ）
【０１８８】
化合物６８
４−［４−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２７】
0005639197.tif 000156
【０１８９】
６８．１  ４−｛４−メチル−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２８】
0005639197.tif 000157
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから、例６５．１．と同じように調製した。
収量：１９６ｍｇ
【０１９０】
６８．２  ４−［４−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１２９】
0005639197.tif 000158
４−｛４−メチル−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６６．２．と同じように調製した。
収量：５５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５
ＨＰＬＣ法：方法Ｘ
【０１９１】
化合物６９
５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１３０】
0005639197.tif 000159
【０１９２】
６９．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１３１】
0005639197.tif 000160
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｘ）から、例１．１．と同じように調製した。
収量：８１０ｍｇ
【０１９３】
６９．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３２】
0005639197.tif 000161
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２．と同じように調製した。
収量：９１５ｍｇ
【０１９４】
６９．３  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１３３】
0005639197.tif 000162
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４．と同じように調製した。
【０１９５】
６９．４  ５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１３４】
0005639197.tif 000163
ジオキサン（４Ｍ；４ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーで精製した。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
【０１９６】
化合物７０
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１３５】
0005639197.tif 000164
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｉ）から、例１．１．と同じように調製した。
収量：１．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．９８（方法Ｇ）
【０１９７】
化合物７１
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１３６】
0005639197.tif 000165
【０１９８】
７１．１  ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１３７】
0005639197.tif 000166
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体ＩＩ）から、例６５．１．と同じように調製した。
収量：１．６５ｇ
【０１９９】
７１．２  ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３８】
0005639197.tif 000167
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．６５ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）中混合物をＮａＯＨ（２Ｍ；８ｍｌ）で処理し、１０ｍｉｎの間加熱還流した。有機溶媒を真空中で取り除いた。ＨＣｌ（２Ｍ；８ｍｌ）を添加してｐＨを１にし、水を添加した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＨ中に懸濁させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．４１ｇ
【０２００】
７１．３  ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１３９】
0005639197.tif 000168
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例６５．３．と同じように調製した。
収量：４１７ｍｇ
【０２０１】
７１．４  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４０】
0005639197.tif 000169
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例６８．４．と同じように調製した。
収量：２２２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０２】
化合物７２
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４１】
0005639197.tif 000170
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１．６．と同じように調製した。
収量：３１．４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよびトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルから、例７２と同じように以下の化合物を調製した。
【０２０３】
表4：
【表１３】
0005639197.tif 000171
【０２０４】
化合物７４
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４２】
0005639197.tif 000172
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（８０ｍｇ）、２，２−ジフルオロブロモエタン（５８ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６μｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解した。この反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で４時間加熱した。さらに２，２−ジフルオロブロモエタン（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を２時間再び加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットに通した。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび３−ブロモエチルメチルエーテルから、例７４と同じように以下の化合物を調製した。
【０２０５】
表5：
【表１４】
0005639197.tif 000173
【０２０６】
化合物７６
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４３】
0005639197.tif 000174
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（ピペリジン−３イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドおよびホルムアルデヒドから、例６．１と同じように調製した。
収量：８６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
【０２０７】
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドまたはケトンから、７６．１と同じように以下の化合物を調製した。
【０２０８】
表5
【表１５】
0005639197.tif 000175
0005639197.tif 000176
【０２０９】
化合物８２
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４４】
0005639197.tif 000177
アクリロニトリル（２０μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４２μｌ）のメタノール（１ｍｌ）中懸濁液に添加した。１時間後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４
ＨＰＬＣ法：方法Ｘ
【０２１０】
化合物８３
（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４５】
0005639197.tif 000178
【０２１１】
８３．１  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１４６】
0005639197.tif 000179
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．５と同じように調製した。
収量：２８０ｍｇ
【０２１２】
８３．２  （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１４７】
0005639197.tif 000180
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６４μｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化アセチル（３５μｌ）を添加し、この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ4で洗浄し、続いて１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。
収量：１６０ｍｇ
【０２１３】
８３．３  （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４８】
0005639197.tif 000181
（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：１３０ｍｇ
【０２１４】
８３．４  （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１４９】
0005639197.tif 000182
（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４と同じように調製した。
収量：６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）
【０２１５】
化合物８４
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１５０】
0005639197.tif 000183
【０２１６】
８４．１  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１５１】
0005639197.tif 000184
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．２と同じように調製した。
収量：１８０ｍｇ
【０２１７】
８４．２  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５２】
0005639197.tif 000185
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．３と同じように調製した。
収量：１７０ｍｇ
【０２１８】
８４．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１５３】
0005639197.tif 000186
メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｘ）
【０２１９】
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンから、８４．３と同じように以下の化合物を調製した。
【０２２０】
表5：
【表１６】
0005639197.tif 000187
【０２２１】
化合物８７
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１５４】
0005639197.tif 000188
【０２２２】
８７．１  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１５５】
0005639197.tif 000189
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＩＩ）から、例１．１と同じように調製した。
この反応物を還流で撹拌し、２時間後室温に冷却した。冷却後、沈殿物が形成され、これを濾過した。
収量：３１０ｍｇ
【０２２３】
８７．２  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１５６】
0005639197.tif 000190
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。水酸化リチウムをＮａＯＨ（２Ｍ）で置き換えた。
収量：２８０ｍｇ
【０２２４】
８７．３  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１５７】
0005639197.tif 000191
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）
【０２２５】
化合物８８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１５８】
0005639197.tif 000192
【０２２６】
８８．１  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１５９】
0005639197.tif 000193
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＶ）から、例８７．１と同じように調製した。
収量：９１０ｍｇ
【０２２７】
８８．２  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１６０】
0005639197.tif 000194
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例８７．２．と同じように調製した。
収量：４５０ｍｇ
【０２２８】
８８．３  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１６１】
0005639197.tif 000195
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）
【０２２９】
化合物８９
４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６２】
0005639197.tif 000196
【０２３０】
８９．１  ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１６３】
0005639197.tif 000197
ＮａＯＨ（２Ｍ；５．６ｍｌ）を、中間体ＸＶＩＩ（１ｇ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）中混合物に添加した。この混合物を４５ｍｉｎの間加熱還流した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣を１０％水性ＫＨＳＯ４で処理し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：３０ｍｇ
【０２３１】
８９．２  ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６４】
0005639197.tif 000198
メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：６５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）
【０２３２】
４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンから８９．２と同じように以下の化合物を調製した。
【０２３３】
表6：
【表１７】
0005639197.tif 000199
【０２３４】
化合物９４
４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６５】
0005639197.tif 000200
【０２３５】
９４．１  ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１６６】
0005639197.tif 000201
メトキシアセチルクロリド（２７μｌ）を、ＸＶＩＩＩ（０．１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５２μｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層をＫＨＳＯ4および１０％Ｋ2ＣＯ3でシフトさせた。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ
【０２３６】
９４．２  ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１６７】
0005639197.tif 000202
４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ
【０２３７】
９４．３  ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６８】
0005639197.tif 000203
メタノール中の４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）
【０２３８】
化合物９５
４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６９】
0005639197.tif 000204
【０２３９】
９５．１  ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７０】
0005639197.tif 000205
中間体ＸＶＩＩＩおよびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩から、例９４．１と同じように調製した。
収量：１２０ｍｇ
【０２４０】
９５．２  ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１７１】
0005639197.tif 000206
４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：９８ｍｇ
【０２４１】
９５．３  ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７２】
0005639197.tif 000207
メタノール中の４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１６（方法Ｘ）
【０２４２】
化合物９６
４−［２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７３】
0005639197.tif 000208
【０２４３】
９６．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１７４】
0005639197.tif 000209
ＮａＯＨ（２Ｍ；３ｍｌ）を中間体ＸＶＩＩのＴＨＦ中混合物に添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。１０％水性ＫＨＳＯ4を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水およびジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｌｙｅｔｈｅｒ）で洗浄した。
収量：５４３ｍｇ
【０２４４】
９６．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７５】
0005639197.tif 000210
メタノール中の４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３６３ｍｇ
【０２４５】
９６．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩
【化１７６】
0005639197.tif 000211
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１．３と同じように調製した。
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
【０２４６】
９６．４  ４−［２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７７】
0005639197.tif 000212
無水酢酸（２８μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩（８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンおよび１０％水性ＫＨＳＯ4で希釈し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。残渣をメタノール中に取り込み、加熱還流した。この反応物を冷却させておき、固体を濾過で収集した。
収量：６４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、９６．４と同じように以下の化合物を調製した。
【０２４７】
表7：
【表１８】
0005639197.tif 000213
【０２４８】
化合物９８
４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７８】
0005639197.tif 000214
【０２４９】
９８．１  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１７９】
0005639197.tif 000215
中間体ＸＶから、例９６．１と同じように調製した。
収量：３９３ｍｇ
【０２５０】
９８．２  ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１８０】
0005639197.tif 000216
メタノール中の４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３２４ｍｇ
【０２５１】
９８．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩
【化１８１】
0005639197.tif 000217
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１０．１と同じように調製した。
収量：１８４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
【０２５２】
９８．４  ４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１８２】
0005639197.tif 000218
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩および無水酢酸から、例９９．４と同じように調製した。
収量：６２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｘ）
【０２５３】
化合物９９
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１８３】
0005639197.tif 000219
【０２５４】
９９．１  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１８４】
0005639197.tif 000220
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．１と同じように調製した。
収量：４１８ｍｇ
【０２５５】
９９．２  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１８５】
0005639197.tif 000221
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびメタンスルホニルクロリドから、例１０．２と同じように調製した。
収量：１２８ｍｇ
【０２５６】
９９．３  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８６】
0005639197.tif 000222
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例９６．１と同じように調製した。
収量：１１０ｍｇ
【０２５７】
９９．４  ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１８７】
0005639197.tif 000223
メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：６６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２４（方法Ｘ）
【０２５８】
化合物１００
（Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１８８】
0005639197.tif 000224
【０２５９】
１００．１  （Ｒ）−メチル４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１８９】
0005639197.tif 000225
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）および（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体ＶＩ）（８１ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を添加した。マイクロ波照射下、この反応物を１１０℃で加熱した。生成した沈殿物を濾過し、ジクロロメタン／メタノール中に溶解した。この溶液を乾燥させ、濃縮することによって所望の生成物を得た。
収量：１５０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６０】
１００．２  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１９０】
0005639197.tif 000226
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ；１．９ｍｌ）を添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌで中和した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６１】
１００．３
【化１９１】
0005639197.tif 000227
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＨＡＴＵから、例１．４と同じように調製した。
収量：８５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６２】
１００．４  （Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１９２】
0005639197.tif 000228
シアナミド（６．７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ；１５８μｌ）を添加し、この反応物を１０ｍｉｎの間撹拌した。この後、化合物１０３．４＿（８０ｍｇ）を添加し、この反応物を２〜３週間撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣をＲＰ−クロマトグラフィー（方法Ｂ）で精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：：１．２８（方法Ｅ）
【０２６３】
化合物１０１
Ｎ−（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１９３】
0005639197.tif 000229
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）をジクロロメタン中に溶解した。この混合物に、メタンスルホンアミド（４８ｍｇ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物をＫＨＳＯ4で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １０：１：０．１）で精製した。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：：１．８５（方法Ｅ）
【０２６４】
化合物１０２
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メトキシ−アミド
【化１９４】
0005639197.tif 000230
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（７９μｌ）を添加した。この混合物にＴＢＴＵ（９０ｍｇ）を添加し、この反応物を１０ｍｉｎの間撹拌した。この後、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ）を添加し、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＰ−クロマトグラフィーで精製した（方法Ａ）。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．６８（方法Ｅ）
【０２６５】
化合物１０３
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１９５】
0005639197.tif 000231
【０２６６】
１０３．１
【化１９６】
0005639197.tif 000232
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）から、例１１．１と同じように調製した。
この生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０２６７】
１０３．２  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１９７】
0005639197.tif 000233
化合物１０３．１（１３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＲＰ−クロマトグラフィーで精製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）
【０２６８】
化合物１０３．１および対応するアミンから、１０３．２と同じように以下の化合物を調製した。
表8：
【表１９】
0005639197.tif 000234
【０２６９】
化合物１０８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１９８】
0005639197.tif 000235
【０２７０】
１０８．１  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１９９】
0005639197.tif 000236
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＸ）から、例１００．１．と同じように調製した。
収量：７８０ｍｇ
【０２７１】
１０８．２  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２００】
0005639197.tif 000237
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例９６．１．と同じように調製した。
収量：６５０ｍｇ
【０２７２】
１０８．３
【化２０１】
0005639197.tif 000238
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）から、例１１．１と同じように調製した。
この生成物を次のステップでそのまま使用する。
【０２７３】
１０８．４  ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化２０２】
0005639197.tif 000239
化合物１０８．３およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０３．２と同じように調製した。
収量：１２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）
【０２７４】
化合物１０８．３および対応するアミンから、１０８．４と同じように以下の化合物を調製した。
表8：
【表２０】
0005639197.tif 000240
【０２７５】
化合物１１３
４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２０３】
0005639197.tif 000241
【０２７６】
１１３．１  ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２０４】
0005639197.tif 000242
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例１．１と同じように調製した。
収量：７５４ｍｇ
【０２７７】
１１３．２  ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２０５】
0005639197.tif 000243
４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６５．２と同じように調製した。メタノールをエタノールで置き換えた。
収量：１．４９ｇ
【０２７８】
１１３．３  ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２０６】
0005639197.tif 000244
メタノール中の４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：５５７ｍｇ
【０２７９】
１１３．４  （２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトキシメチル−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】
0005639197.tif 000245
４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび無水酢酸から、例９６．４と同じように調製した。
無水酢酸を０℃で添加し、触媒量のＤＭＡＰを使用した。
収量：５３３ｍｇ
【０２８０】
１１３．５  酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩
【化２０８】
0005639197.tif 000246
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトキシメチル−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１０．１と同じように調製した。
収量：４５３ｍｇ
【０２８１】
１１３．６  酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
【化２０９】
0005639197.tif 000247
酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例１０．２と同じように調製した。メタンスルホニルクロリドを０℃で添加した。
収量：３６７ｍｇ
【０２８２】
１１３．７  ４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２１０】
0005639197.tif 000248
炭酸カリウム（２７８ｍｇ）を、酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（３６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で９０時間撹拌した。１０％水性ＫＨＳＯ４を添加し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）
【０２８３】
化合物１１４
４−［４−フルオロ−２−（（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２１１】
0005639197.tif 000249
【０２８４】
１１４．１  ４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２１２】
0005639197.tif 000250
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（７５４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、トリフルオロ酢酸のさらなるアリコットを添加した。この反応混合物を１時間再び撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：１００％ジクロロメタン→２０：１：０．１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：１４９ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）
【０２８５】
１１４．２  ４−［４−フルオロ−２−（（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２１３】
0005639197.tif 000251
ＣＤＩ（６４ｍｇ）を、４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（８６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、この混合物をＤＭＦで処理した。この混合物を温め、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を１０％水性ＫＨＳＯ４および１０％  Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。生成した懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させた。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３５（方法Ｘ）
【０２８６】
化合物１１５
４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２１４】
0005639197.tif 000252
４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例６５．４と同じように調製した。
収量：３２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１（方法Ｘ）
【０２８７】
化合物１１６
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）
【化２１５】
0005639197.tif 000253
【０２８８】
１１６．１  ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２１６】
0005639197.tif 000254
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（８．５ｇ）および４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン（７．４ｇ）（中間体ＸＸ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物に、ジオキサン（４Ｍ；０．９ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで温めておき、水（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過で単離した。
収量：１３．４５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．４７（方法Ｆ）
【０２８９】
１１６．２  ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２１７】
0005639197.tif 000255
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３．４５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ；８０．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
収量：１２．１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．３５（方法Ｆ）
【０２９０】
１１６．３  ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）
【化２１８】
0005639197.tif 000256
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５５ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６５μｌ）を添加した。この混合物に、ＴＢＴＵ（１２６ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で数分間撹拌した。この後、Ｃ−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ；０．５ｍｌ）を添加し、この混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ＝３５％→５５％）で精製した。
収量：２．６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８９（方法Ｆ）
【０２９１】
以下の化合物を１１６．３と同じように調製した。
【化２１９】
0005639197.tif 000257
【化２２０】
0005639197.tif 000258
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0005639197.tif 000270
0005639197.tif 000271
【０２９２】
化合物２５６
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド−塩酸塩
【化２２１】
0005639197.tif 000272
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（１０μｌ、３７％ゾル、０．１３ｍｍｏｌ）および２ｍｌのメタノールの混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、９５％、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。クロマトグラフィーを介して精製を行った。
収量：３ｍｇ（３０％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．７０（方法Ｌ）
【０２９３】
化合物２５７
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド塩酸塩
【化２２２】
0005639197.tif 000273
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−アミドから、化合物２５１と同じように調製した。
収量：２２ｍｇ（５３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．７０（方法Ｌ）
【０２９４】
化合物２５８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２２３】
0005639197.tif 000274
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：３６ｍｇ（４７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２３（方法Ｅ）
【０２９５】
化合物２５９
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化２２４】
0005639197.tif 000275
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：５１ｍｇ（６９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｅ）
【０２９６】
化合物２６０
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２２５】
0005639197.tif 000276
【０２９７】
２６０．１  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２２６】
0005639197.tif 000277
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミンから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．４ｇ（７６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９８】
２６０．２  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２２７】
0005639197.tif 000278
１．４ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２０ｍｌのメタノール、７ｍｌのＴＨＦおよび６．２９ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで６．３ｍｌの塩酸溶液（１Ｍ）を添加し、続いて水を添加した。この混合物を濾過した。固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、オーブン内で乾燥させた（真空）。
収量：１．３ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９９】
２６０．３  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２２８】
0005639197.tif 000279
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびエタノールアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：４５ｍｇ（４１％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．５４（方法Ｅ）
【０３００】
２６０．３と同じように以下の化合物を調製した。
【化２２９】
0005639197.tif 000280
【化２３０】
0005639197.tif 000281
【０３０１】
化合物２６７
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２３１】
0005639197.tif 000282
【０３０２】
２６７．１  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２３２】
0005639197.tif 000283
１６６ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン、３６４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび３９μｌの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）および３０ｍｌのジオキサンの混合物を１００℃で１．５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、さらなる精製なしに次の合成ステップで使用した。
収量：５６９ｍｇ
【０３０３】
２６７．２  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３３】
0005639197.tif 000284
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：８２３ｍｇ（９７％）
保持時間ＨＰＬＣ：２．３（方法Ｋ）
【０３０４】
２６７．３  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２３４】
0005639197.tif 000285
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：７２ｍｇ（４４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１２（方法Ｋ）
【０３０５】
化合物２６８
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３５】
0005639197.tif 000286
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２１１ｍｇ（８４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．７９（方法Ｋ）
【０３０６】
化合物２６９
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２３６】
0005639197.tif 000287
【０３０７】
２６９．１  ５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２３７】
0005639197.tif 000288
２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミンおよび４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、同じように調製した。
収量：７０ｍｇ（６９％）
【０３０８】
２６９．２  ５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３８】
0005639197.tif 000289
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：３０１ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．３３（方法Ｋ）
【０３０９】
２６９．３  ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２３９】
0005639197.tif 000290
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：７ｍｇ（３１％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０３（方法Ｋ）
【０３１０】
化合物２７０
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化２４０】
0005639197.tif 000291
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２６ｍｇ（９４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．５７（方法Ｍ）
【０３１１】
化合物２７１
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化２４１】
0005639197.tif 000292
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、例１．４と同じように調製した。
収量：２２２ｍｇ（８９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｃ）
【０３１２】
化合物２７２
４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４２】
0005639197.tif 000293
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１．４と同じように調製した。
収量：４５７ｍｇ（１００％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９５（方法Ｃ）
【０３１３】
化合物２７３
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アゼパン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２４３】
0005639197.tif 000294
３８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．１５ｍｌのトリフルオロ酢酸および１０ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：３８２ｍｇ（９８％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２９（方法Ｄ）
【０３１４】
１．４と同じように以下の化合物を調製した。
【化２４４】
0005639197.tif 000295
【化２４５】
0005639197.tif 000296
【０３１５】
化合物２７７
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アゼパン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２４６】
0005639197.tif 000297
４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２７３と同じように調製した。
収量：４３５ｍｇ（１００％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８８（方法Ｄ）
【０３１６】
化合物２７８
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化２４７】
0005639197.tif 000298
【０３１７】
２７８．１  ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２４８】
0005639197.tif 000299
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンから、１．１と同じように調製した。
収量：６３５ｍｇ（７７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１８】
２７８．２  ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４９】
0005639197.tif 000300
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．２．と同じように調製した。水酸化リチウムを水酸化ナトリウム（２Ｍ）で置き換えた。
収量：５７１ｍｇ（９３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．８７（方法Ｄ）
【０３１９】
２７８．３  ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化２５０】
0005639197.tif 000301
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩から、１．４．と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ（８２％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．６２（方法Ｄ）
【０３２０】
１．４．と同じように以下の化合物を調製した。
【化２５１】
0005639197.tif 000302
【化２５２】
0005639197.tif 000303
【０３２１】
化合物２８２
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−メタンスルフィニル−プロピル）−アミド
【化２５３】
0005639197.tif 000304
１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド、５２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−過安息香酸および５ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させた。ＤＭＦを残渣に添加した。沈殿物を濾過で単離した。
収量：３７ｍｇ（３６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．３３（方法Ｄ）
【配列表】
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