(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(2) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(3) 1-シクロプロピル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(4) 8-メトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(5) {2-[4-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)-フェノキシ]エチル}ジメチルアミン;
(6) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(7) 4-メチル-8-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(8) 1-ベンジル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
(9) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
(10) 4-メチル-6-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(11) 1-ベンジル-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(12) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(13) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(14) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-6-オール;
(15) 1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(16) 1-(インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(17) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(18) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(19) 1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(20) 8-エトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(21) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(22) 4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(23) 4-メチル-1-(2-メチルフェニル)メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(24) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(25) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(26) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(27) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(28) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(29) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(30) 8-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(31) 8-トリフルオロメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(32) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(33) 1-ベンジル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(34) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(35) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-トリフルオロメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(36) 6,8-ジメトキシ-1-(インダン-1-イル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(37) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[(6-フェノキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(38) 6,8-ジメトキシ-1-[(6-メトキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(39) 1-(ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(40) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(41) 1-シクロプロピルメチル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(42) 4-メチル-8-(モルホリン-4-イル)-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(43) 8-メトキシ-4-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(44) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(45) 4,6-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(46) 4,6-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(47) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(48) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(49) 1-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(50) 1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(51) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(52) 1-シクロヘキシル-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(53) 8-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(54) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[4-(3-ピリジル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(55) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(3-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(56) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-ピリジルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(57) 4-メチル-1-(5-メチルピラジン-2-イルメチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(58) 8-クロロ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(59) メチル 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボキシレート;
(60) 4-メチル-8-(モルホリン-1-イル)-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(61) エチル[4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-イル]アセテート;
(62) 1-[3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピル]-ピロリジン-2-オン;
(63) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(2-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(64) エチル 3-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート;
(65) エチル 4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート;
(66) メチル 4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート;
(67) エチル (4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)アセテート;
(68) 4-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(69)1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(70) メチル 3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート;
(71) 1-((S)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(72) 1-((R)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(73) 1-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(74) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(75) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(76) 1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(77) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(78) 8-シアノ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(79) 8-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(80) 8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(81) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルピロロ[3,2-c]キノリン;
(82) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(83) 4-メチル-8-フェニルアミノ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(84) [4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-オイル]-ピペリジン、
(85) 6,8-ジメトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(86) 6-メトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(87) 6-メトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(88) 6,8-ジメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(89) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(90) 1-(4-イソ-プロピルフェニル)-6-フェノキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;および
(91) 4,6-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
から選択される任意の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む局所用医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、組成物において単独の抗菌剤である、請求項1に記載の局所用医薬組成物。
【請求項３】
(A) 請求項1に記載の化合物;および
(B) 従来の抗菌剤または従来の殺菌剤
を含む局所投与のための組合せ製品であって、
成分(A)および成分(B)のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内または膣内組成物。
【請求項５】
(A) 請求項1に記載の化合物;および
(B) 従来の抗菌剤
を含む鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内または膣内投与のための組合せ製品であって、
成分(A)および成分(B)のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項６】
クリーム、軟膏、ローション、スプレー、ゲルまたは無菌の水溶液もしくは懸濁液の形態である、請求項1または2に記載の局所用医薬組成物。
【請求項７】
水;水性緩衝溶液;非水性溶媒;および油から選択される1種または複数の成分をさらに含む、請求項6に記載の局所用医薬組成物。
【請求項８】
水ならびに可溶化剤もしくは溶媒;増粘剤;ゲル化剤;保存剤;およびpH緩衝剤から選択される1種または複数の成分をさらに含む、請求項6に記載の局所用医薬組成物。
【請求項９】
(a) 水;
(b) 1種または複数の極性非水性溶媒;
(c) 保存剤;
(d) 増粘剤;および場合によって
(e) pH緩衝剤
をさらに含む、請求項6に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１０】
0.5から3重量%の請求項1に記載の化合物を含む、請求項9に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１１】
1種または複数の極性非水性溶媒が、1種または複数のエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールである、請求項9または10に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１２】
保存剤がベンジルアルコールである、請求項9から11のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１３】
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースである、請求項9から12のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１４】
(i) 水が55から75重量%で存在し;
(ii) 1種または複数の極性非水性溶媒が、15から40重量%で一緒に存在し;
(iii) グリセロールが、使用される場合5から25重量%で存在し;
(iv) エタノールが、使用される場合3から10重量%で存在し;
(v) プロピレングリコールが、使用される場合2から15重量%で存在し;
(vi) 保存剤が0.1から3重量%で存在し;
(vii) 増粘剤が1から5重量%で存在する、
請求項9から13のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１５】
1種または複数の極性非水性溶媒が、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールの混合物を含む、請求項9から14のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;もしくは4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンあるいはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物である、請求項1、2および6から15のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;もしくは4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンあるいはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物である、請求項4に記載の鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内または膣内組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;もしくは4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンあるいはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物である、請求項3および5のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１９】
請求項1、2および6から16のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物を調製する方法であって、前記組成物の成分を一緒に混合する段階を含む方法。
【請求項２０】
尋常性ざ瘡;紅斑性ざ瘡;酒さ(rosacea);丹毒;紅色陰癬;膿瘡;壊疽性膿瘡;膿痂疹;爪周囲炎;蜂巣炎;毛嚢炎;せつ腫症;カルブンケル症;ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群;外科的猩紅熱;連鎖球菌性肛門周囲症;連鎖球菌毒素性ショック症候群;孔紋剥脱性皮膚炎;黄菌毛;膿皮症;外耳道耳感染;緑色爪症候群;スピロヘータ;壊死性筋膜炎;マイコバクテリア皮膚感染;ブドウ球菌輸送を伴うアトピー性湿疹;または感染湿疹;熱傷;擦過傷もしくは皮膚創傷の治療における使用のための、請求項1、2および6から16のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項２１】
尋常性ざ瘡;紅斑性ざ瘡;酒さ(rosacea);丹毒;紅色陰癬;膿瘡;壊疽性膿瘡;膿痂疹;爪周囲炎;蜂巣炎;毛嚢炎;せつ腫症;カルブンケル症;ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群;外科的猩紅熱;連鎖球菌性肛門周囲症;連鎖球菌毒素性ショック症候群;孔紋剥脱性皮膚炎;黄菌毛;膿皮症;外耳道耳感染;緑色爪症候群;スピロヘータ;壊死性筋膜炎;マイコバクテリア皮膚感染;ブドウ球菌輸送を伴うアトピー性湿疹;または感染湿疹;熱傷;擦過傷もしくは皮膚創傷の治療における使用のための、請求項3、5および18のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項２２】
クリアランスを必要とする患者の皮膚または膜からブドウ球菌属、プロピオニバクテリアまたは真菌のクリアランスにおける使用のための、請求項1、2および6から16のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項２３】
クリアランスを必要とする患者の皮膚または膜からブドウ球菌属、プロピオニバクテリアまたは真菌のクリアランスにおける使用のための、請求項3、5および18のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項２４】
潜伏性の微生物に感染した哺乳動物における臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることにおける使用のための、請求項1、2および6から16のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項２５】
潜伏性の微生物に感染した哺乳動物における臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることにおける使用のための、請求項3、5および18のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項２６】
局所原虫症の治療における使用のための請求項1、2および6から16のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項２７】
局所原虫症がリーシュマニア症および膣トリコモナスによる感染である、請求項26に記載の使用のための局所用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロ[3,2-c]キノリン環系に基づく化合物を含む、局所適用のための医薬製剤に関する。このような製剤は、微生物(臨床的に潜伏性の微生物を含む)を死滅させるために用いることができ、したがって、ある種の感染症の治療および予防に適用される。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における以前に公表された文献の列挙または議論は、必ずしも該文献が最新状況の一部であるか、または広く一般的な知識であるとの認識として取られるべきではない。
【０００３】
抗生物質の導入前に、急性細菌感染(例えば、結核または肺炎)に罹った患者は、生存の可能性が低かった。例えば、結核の死亡率は、およそ50%であった。
【０００４】
1940年代および1950年代の抗菌剤の導入は、この状況を急速に変えたが、細菌は広く使用される抗生物質に対する耐性を次第に獲得することで応答した。今や、世界のあらゆる国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国における院内感染を引き起こす細菌の70%を超えるものが、感染症と闘うために通常使用される主な抗菌剤の少なくとも1つに耐性である(Nature Reviews、Drug Discovery 1、895〜910(2002)を参照)。
【０００５】
耐性菌の増大する問題に取り組む1つの方法は、抗菌剤の新規なクラスの開発である。しかし、2000年のリネゾリドの導入まで、37年間にわたって市場に出された新規なクラスの抗生物質は存在しなかった。さらに、抗生物質の新規なクラスの開発でさえ、一時的な解決をもたらすのみで、実際、リネゾリドに対するある種の細菌の耐性が既に報告されている(Lancet 357、1179(2001)およびLancet 358、207〜208(2001)を参照)。
【０００６】
細菌の耐性の問題に対するより長期の解決策を開発するために、代替手法が必要なことは明らかである。このような代替手法の1つは、細菌が重要な抗生物質に対して耐性を発生させるために細菌に与えられる機会をできる限り最小化することである。
【０００７】
したがって、採用し得る戦略としては、非急性感染の治療用の抗生物質の使用を制限すること、ならびに発育を促進するために動物に与えられる抗生物質を管理することが挙げられる。
【０００８】
しかし、より効果的にこの問題に取り組むために、細菌が抗生物質剤に対する耐性を発生する実際の機構の理解を得ることが必要である。これを行うためにまず必要なことは、現在の抗生物質剤が細菌を死滅させる仕方の検討である。
【０００９】
抗菌剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β-ラクタム(例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン)は、細胞壁合成を阻害し、一方他の薬剤は、様々な標的、例えば、DNAギラーゼ(キノロン)およびタンパク質合成(例えば、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびオキサゾリジノン)を阻害する。抗菌剤が有効な微生物の範囲は、どの微生物が阻害される代謝工程に大きく頼っているかに依存して、変化する。さらに、細菌に対する効果は、発育の単なる阻害(すなわち、テトラサイクリンなどの薬剤で見られるような静菌効果)から完全な死滅(すなわち、例えば、ペニシリンで見られるような殺菌効果)まで変りうる。
【００１０】
細菌は、30億年を超えて地球上に発育してきて、この間、膨大な環境ストレスに反応することが必要であった。したがって、細菌が、抗菌剤によって課せられた代謝ストレスに応答しうる、一見したところ尽きるところのない様々な機構を発生させてきたことは、たぶん驚くべきことではない。実際、細菌が耐性を発生する機構としては、薬剤の不活性化、作用部位の変更、細胞壁の透過性の変更、標的酵素の過剰産生および阻害された工程の回避のような多様な戦略がある。
【００１１】
それにもかかわらず、特定の薬剤に対して現れる耐性率は、薬剤の殺作用様式が時間または濃度依存性であるかの薬剤の作用機構、細菌群に対する効力、ならびに使用できる血清濃度の高さおよび期間などの要因に依存して、広範に変化することが観察されてきた。
【００１２】
単一の酵素を標的とする薬剤(例えば、リファンピシン)は、耐性を最も発生させやすいことが提案されている(Science 264、388〜393(1994)を参照)。さらに、抗菌剤の最適以下レベルが細菌と接触していることが長時間であるほど、より耐性が発現しやすい。
【００１３】
さらに、今や、多くの細菌感染には、抗菌剤に対して表現型的に耐性である細菌の亜個体群などがあることが知られている(例えば、J. Antimicrob. Chemother. 4、395〜404(1988);J. Med. Microbiol. 38、197〜202(1993);J. Bacteriol. 182、1974〜1801(2000);同文献、182、6358〜6365(2000);同文献、183、6746〜6751(2001);FEMS Microbiol. Lett. 202、59〜65(2001);およびTrends in Microbiology 13、34〜40(2005)を参照)。このような表現型的に耐性の細菌のいくつかの種類が存在するようであり、これらには、持続性細菌(persister)、静止期細菌、ならびにバイオフィルムの深部に存在するものなどがある。しかし、これらの種類のそれぞれは、その低い発育率を特徴とする(同一条件下の対数期の細菌と比べて)。栄養飢餓および高い細胞密度はまた、これらの細菌のよく見られる特徴である。
【００１４】
遅発育状態において抗菌剤に耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、急発育状態に戻る場合(例えば、栄養が細菌にとってより容易に利用しうるようになる場合)、抗菌剤に対する感受性を回復する点で遺伝子型的に耐性であるものと相違する。
【００１５】
感染症における表現型的に耐性の細菌の存在は、複数回投与を含む抗菌剤の長期の治療単位の必要を生じる。これは、耐性の、ゆっくりと増殖する細菌は、条件が許す場合、急速に発育する状態に変換しうる「潜伏性の」微生物のプールを与える(これにより、感染症を効果的に再開する)。時間をかけた複数回投与は、「活性」形態に変換する「潜伏性の」細菌を徐々に絶滅させることによってこの問題に対処する。
【００１６】
しかし、抗菌剤の長期の治療単位を投与することによる「潜伏性の」細菌への対処は、それ自体の問題をもたらす。すなわち、細菌を抗菌剤の最適以下の濃度に長期に曝すことは、遺伝型的に耐性の細菌の発現を生じる可能性があり、次いでこれは、抗菌剤のさらに高濃度の存在下で急速に増殖しうる。
【００１７】
抗菌剤の長期治療単位は、短期治療単位よりも遺伝型的な耐性の発現を促進しやすいが、これは、非増殖性細菌は、生存しやすく、興味あることに、恐らく耐性へ突然変異する能力が強化されるためである(例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92、11736〜11740(1995);J. Bacteriol. 179、6688〜6691(1997);およびAntimicrob. Agents Chemother. 44、1771〜1777(2000)を参照)。例えば、非分裂E. coliは、シプロフロキサシンへの7日間暴露の間に該薬剤耐性に持続的に突然変異する。したがって、「潜伏性の」細菌は、遺伝型的に耐性の細菌の発生源の1つになりうる。
【００１８】
上記の点を考慮して、細菌耐性の問題と戦う新たな手法は、「潜伏性の」微生物を死滅させるその能力に基づいて抗菌剤を選択および開発することでありうる。このような薬剤の生産は特に、微生物感染の治療における化学療法体制の短期化を可能とし、その結果、遺伝型的な耐性が微生物において生じる頻度を減少させる。
【００１９】
特定のピロロ[2,3-c]キノリン、ならびにその2,3-ジヒドロ誘導体は、Science of Synthesis 15、389〜549(2005);Heterocycles 48(2)、221〜226(1998);Tetrahedron 52(2)、647〜60(1996);同文献、51(47)、12869〜82(1995);Synlett(Spec. Issue)、507〜509(1995); Tetrahedron Lett. 34(22)、3629〜32(1993);特開昭48-030280;特開昭48-030078;特開昭48-030077;Chem. & Pharm. Bull. 20(1)、109-16(1972);Yakugaku Zasshi 77、85〜9(1957);同文献 81、363〜9(1961);同文献 81、479〜83および484〜9(1961);Acta Crystallographica C43(11)、2206〜9(1987);Acta Chimica Sinica 41(7)、668〜71(1984);同文献 42(5)、470〜8(1984);J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1457〜63(1997);およびAnti-Cancer Drug Design 9、51〜67 (1994)に開示されている。
【００２０】
このような化合物の医療用途、例えば、胃(H+/K+)-ATPase阻害剤、コルチコトロピン放出因子(CRF)および/またはコルチコトロピン放出因子受容体関連疾患の治療用薬剤、神経変性疾患の予防および/または治療用薬剤、フリーラジカルの作用阻害剤、免疫調節薬、抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、血圧降下剤、キヌレニン経路の酵素阻害剤、細胞傷害性薬剤、HIV粒子形成阻害剤などは、国際公開第97/44342号;国際公開第98/05660号;国際公開第99/09029号;国際公開第00/01696号;国際公開第01/42247号;国際公開第2005/076861号;EP0307078;EP0587473;特開平06-092963;米国特許第4771052号;米国特許第6995163号;J. Med. Chem. 33(2)、527〜33(1990);Drug Design and Delivery 7、131〜8(1991);J. Med. Chem. 35、1845〜52(1992);Farmaco 54(3)、152〜160(1999);Bioorg. Med. Chem. Lett. 9、2819〜22(1999);Biochem.Biophys. Acta 1029、24〜32(1990);およびEur. J. Med. Chem. 32、815〜22(1997)に記載されている。
【００２１】
特定の2,3-ジヒドロピロロ[3,2-c]キノリン化合物のマラリア原虫、Trypanosoma cruziおよびアメーバに対する活性について、GB725745、米国特許第2691023号、米国特許第2691024号およびSynthesis 903〜906(2005)に述べられている。
【００２２】
さらに、少数の2,3-ジヒドロピロロ[3,2-c]キノリン化合物のある種の増殖細菌に対する活性について、Yakugaku Zasshi 77、90〜3(1957)に述べられている。
【００２３】
本出願に対する優先権書類である国際公開第2007/054693号(出願番号PCT/GB2006/004178)には、特に、様々なピロロ[3,2-c]キノリン(およびその2,3-ジヒドロ誘導体)、ならびに臨床的に潜伏性の微生物を死滅させ、微生物感染を治療することにおけるこのような化合物の使用が開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】特開昭48-030280
【特許文献２】特開昭48-030078
【特許文献３】特開昭48-030077
【特許文献４】国際公開第97/44342号
【特許文献５】国際公開第98/05660号
【特許文献６】国際公開第99/09029号
【特許文献７】国際公開第00/01696号
【特許文献８】国際公開第01/42247号
【特許文献９】国際公開第2005/076861号
【特許文献１０】EP0307078
【特許文献１１】EP0587473
【特許文献１２】特開平06-092963
【特許文献１３】米国特許第4771052号
【特許文献１４】米国特許第6995163号
【特許文献１５】GB725745
【特許文献１６】米国特許第2691023号
【特許文献１７】米国特許第2691024号
【特許文献１８】国際公開第2007/054693号(出願番号PCT/GB2006/004178)
【特許文献１９】国際公開第95/10999号
【特許文献２０】米国特許第6974585号
【特許文献２１】国際公開第2006/048747号
【特許文献２２】国際公開第2005/014585号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Nature Reviews、Drug Discovery 1、895〜910(2002)
【非特許文献２】Lancet 357、1179(2001)
【非特許文献３】Lancet 358、207〜208(2001)
【非特許文献４】Science 264、388〜393(1994)
【非特許文献５】J. Antimicrob. Chemother. 4、395〜404(1988)
【非特許文献６】J. Med. Microbiol. 38、197〜202(1993)
【非特許文献７】J. Bacteriol. 182、1974〜1801(2000)
【非特許文献８】J. Bacteriol. 182、6358〜6365(2000)
【非特許文献９】J. Bacteriol. 183、6746〜6751(2001)
【非特許文献１０】FEMS Microbiol. Lett. 202、59〜65(2001)
【非特許文献１１】Trends in Microbiology 13、34〜40(2005)
【非特許文献１２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92、11736〜11740(1995)
【非特許文献１３】J. Bacteriol. 179、6688〜6691(1997)
【非特許文献１４】Antimicrob. Agents Chemother. 44、1771〜1777(2000)
【非特許文献１５】Science of Synthesis 15、389〜549(2005)
【非特許文献１６】Heterocycles 48(2)、221〜226(1998)
【非特許文献１７】Tetrahedron 52(2)、647〜60(1996)
【非特許文献１８】Tetrahedron 51(47)、12869〜82(1995)
【非特許文献１９】Synlett(Spec. Issue)、507〜509(1995)
【非特許文献２０】Tetrahedron Lett. 34(22)、3629〜32(1993)
【非特許文献２１】Chem. & Pharm. Bull. 20(1)、109-16(1972)
【非特許文献２２】Yakugaku Zasshi 77、85〜9(1957)
【非特許文献２３】Yakugaku Zasshi 81、363〜9(1961)
【非特許文献２４】Yakugaku Zasshi 81、479〜83および484〜9(1961)
【非特許文献２５】Acta Crystallographica C43(11)、2206〜9(1987)
【非特許文献２６】Acta Chimica Sinica 41(7)、668〜71(1984)
【非特許文献２７】Acta Chimica Sinica 42(5)、470〜8(1984)
【非特許文献２８】J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1457〜63(1997)
【非特許文献２９】Anti-Cancer Drug Design 9、51〜67 (1994)
【非特許文献３０】J. Med. Chem. 33(2)、527〜33(1990)
【非特許文献３１】Drug Design and Delivery 7、131〜8(1991)
【非特許文献３２】J. Med. Chem. 35、1845〜52(1992)
【非特許文献３３】Farmaco 54(3)、152〜160(1999)
【非特許文献３４】Bioorg. Med. Chem. Lett. 9、2819〜22(1999)
【非特許文献３５】Biochem.Biophys. Acta 1029、24〜32(1990)
【非特許文献３６】Eur. J. Med. Chem. 32、815〜22(1997)
【非特許文献３７】Synthesis 903〜906(2005)
【非特許文献３８】Yakugaku Zasshi 77、90〜3(1957)
【非特許文献３９】「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press(1973)
【非特許文献４０】「Protective Groups in Organic Synthesis」、3rd edition、T. W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)
【非特許文献４１】Antimicrobial Agents and Chemotherapy、49(8)、3435〜41(2005)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の第1の態様によれば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む局所用医薬組成物であって、式Iの化合物が以下の構造
【００２７】
【化１】
0005559541.tif 000002
【００２８】
を有する医薬組成物が提供される
(式中、
R1は、
(a) H、
(b) C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12シクロアルケニル(この後者の3個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR4a、S(O)nR4b、S(O)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(O)2R4f、N(R4g)(R4h)、B1-C(O)-B2-R4i、アリールおよびHet1から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(c) アリールまたは
(d) Het2
を表し;
R2は、
(a) H、
(b) C1〜12アルキル、C1〜12アルケニル、C1〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、アリールおよびHet3から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(c) アリールまたは
(d) Het4
を表し;
R3は、Hまたは
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1〜12アルキル、C1〜12アルケニル、C1〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B5-C(O)-B6-R6i、アリールおよびHet5から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(d) OR7a、
(e) S(O)rR7b、
(f) S(O)2N(R7c)(R7d)、
(g) N(R7e)S(O)2R7f、
(h) N(R7g)(R7h)、
(i) B7-C(O)-B8-R7i、
(j) アリールまたは
(k) Het6
から選択される縮合ベンゼン環上の1個から4個の置換基を表し;
R4aからR4i、R5aからR5i、R6aからR6iおよびR7aからR7iは、出現するごとに、独立して、
(a) H、
(b) C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル(この後者の3個の基は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アリールおよびHet7から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
(c) C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル(この後者の2個の基は、ハロ、OH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリールおよびHet8から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
(d) アリールまたは
(e) Het9
を表し、
ただし、n、p、qまたはrがそれぞれ1または2である場合、R4b、R5b、R6bまたはR7bはHを表さず;
Xは、
(a) -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-または
(b) -C(R8c)=C(R8f)-
を表し;
R8aからR8fは、独立して、H、ハロまたはC1〜4アルキルを表し;
各アリールは、独立して、C6〜10炭素環式芳香族基を表し、この基は1個または2個の環のいずれかを含んでもよく、
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1〜12アルキル、C1〜12アルケニル、C1〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、フェニル、ナフチル(この後者の2個の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHet10から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(d) OR10a、
(e) S(O)uR10b、
(f) S(O)2N(R10c)(R10d)、
(g) N(R10e)S(O)2R10f、
(h) N(R10g)(R10h)、
(i) B11-C(O)-B12-R10i、
(j) フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
(k) Het11
から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく;
R9aからR9iおよびR10aからR10iは、出現するごとに、独立して、
(a) H、
(b) C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、OH、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C4〜12シクロアルケニル(この後者の2個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換によって場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ、NH2、N(H)-C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHet12から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(c) フェニル(この後者の基は、OH、CN、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
(d) Het13
を表し、
ただし、tまたはuがそれぞれ1または2である場合、R9bまたはR10bはHを表さず;
Het1からHet13は、独立して、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含む4員から14員のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は1個、2個または3個の環を含んでもよく、
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1〜12アルキル、C1〜12アルケニル、C1〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、フェニル、ナフチル(この後者の2個の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHetaから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基によって置換されている)、
(d) OR12a、
(e) =O、
(f) S(O)wR12b、
(g) S(O)2N(R12C)(R12d)、
(h) N(R12e)S(O)2R12f、
(i) N(R12g)(R12h)、
(j) B15-C(O)-B16-R12i、
(k) フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
(l) Hetb
から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく;
R11aからR11iおよびR12aからR12iは、出現するごとに、独立して、
(a) H、
(b) C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C4〜12シクロアルケニル(この後者の5個の基は、ハロ、OH、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C4〜12シクロアルケニル(この後者の2個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ、フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHetcから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、C3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(c) フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
(e) Hetd
を表し、
ただし、vまたはwが、それぞれ1または2である場合、R11bまたはR12bはHを表さず;
B1からB16は、独立して、直接の結合、O、S、NHまたはN(R13)を表し;
n、p、q、r、s、t、u、vおよびwは、独立して、0、1または2を表し;
R13は、
(a) C1〜6アルキル、
(b) フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
(c) C3〜7シクロアルキル(この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
(e) Hete
を表し;
HetaからHeteは、独立して、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、ハロ、=OおよびC1〜6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく;
他に特記されない限り、
(i) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、1個または複数のハロ原子によって置換されていてもよく、
(ii) シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基は、1個または2個の環を含んでもよく、1個または2個のベンゼン環にさらに環縮合してもよい)。
【００２９】
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される誘導体」の用語には、
(a) 酸または塩基のいずれかを有する薬学的に許容される塩(例えば、酸付加塩);および/または
(b) 溶媒和物(例えば、水和物)
への言及が含まれる。
【００３０】
言及され得る酸付加塩としては、カルボン酸塩(ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩)、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物の塩)、スルホン酸塩(例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル、ブロモもしくはクロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-もしくは2-ナフタレンスルホン酸塩、または1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などが挙げられる。
【００３１】
「薬学的に許容される誘導体」の用語にはまた、
(2,3-ジヒドロ-)ピロロキノリン環系の2個の第3級N-原子、または置換基R1、R2およびR3の任意に存在し得る第3級N-原子のいずれかにおける
(a) C1〜4アルキル4級アンモニウム塩;または
(b) N-オキシド
への言及が含まれる。
【００３２】
疑念を避けるために、上記に与えられるアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルコキシの基の用語の定義は、他に特記されない限り、本明細書におけるこのような用語の各々の使用において適用される。さらに、シクロアルキル基に縮合し得る1個または2個のベンゼン環は、関連するシクロアルキル基に関して定義される置換基の1個または複数を担い得る。
【００３３】
本明細書において用いられる場合、「ハロ」の用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００３４】
ヘテロ環式(Het1からHet13およびHetaからHete)の基は、特徴において完全に飽和、部分的に不飽和、全芳香族または部分芳香族であり得る。言及され得るヘテロ環式(Het1からHet13およびHetaからHete)の基の意義には、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンズイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホニル、ナフト[1,2-b]フラニル、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-チアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００３５】
言及され得るHet1の意義には、ベンゾジオキサニル(例えば、ベンゾジオキサン-2-イル)、ベンゾジオキソリル(例えば、ベンゾジオキソール-5-イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)、ピロリジノニル(例えば、ピロリジノン-1-イル)およびテトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-2-イル)などが含まれる。
【００３６】
言及され得るHet2の意義には、ベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール-2-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-4-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)およびピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)などが含まれる。
【００３７】
言及され得るHet6の意義には、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)およびピペリジニル(例えば、ピペリジン-4-イル)などが含まれる。
【００３８】
言及され得るHet9の意義には、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル)などが含まれる。
【００３９】
言及され得るHet11の意義には、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル)およびピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)などが含まれる。
【００４０】
言及され得るHet13の意義には、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)などが含まれる。
【００４１】
式Iの化合物の特定の実施形態には、
(1) R1は、
C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキル(この後者の2個の基は、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR4a、C(O)OR4i、アリールおよびHet1から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
アリールまたは
Het2
を表し;
(2) R2は、C1〜6アルキル(ハロ、OR5a、N(R5g)(R5h)およびC(O)OR5iから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し;
(3) R3はHを表すか、または特に、
ハロ(例えば、クロロ)、
CN、
C1〜6アルキル(ハロ、CN、およびOR6aから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
OR7a、
S(O)rR7b、
N(H)R7h、
C(O)R7i、
C(O)OR7i、
アリールおよび
Het6
から選択される、縮合ベンゼン環上の1個から4個の置換基を表し;
(4) R4aからR4i、R5aからR5i、R6aからR6iおよびR7aからR7iは、出現するごとに、独立して、
C1〜10アルキル(ハロおよびアリールから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
C3〜6シクロアルキル(ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
アリールまたは
Het9
を表すか、
またはR4aからR4i、R5aからR5i、R6aからR6iおよびR7cからR7iはまた、Hを表し、
ただし、n、p、qまたはrがそれぞれ1または2である場合、R4b、R5b、R6bまたはR7bはHを表さず;
(5) Xは、-C(H)R8a-C(H)R8cを表し;
(6) R8aからR8fは、独立して、Hまたはメチルを表し;
(7) それぞれのアリールは、C6〜10炭素環式芳香族基を表し、この基は、1個または2個の環のいずれかを含んでもよく、
ハロ、
CN、
C1〜6アルキル(場合によって、ハロ、C3〜6シクロアルキル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR9a、S(O)lR9b、S(O)2N(H)R9c、N(H)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、フェニル(この後者の基は、場合によって、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって置換される)およびHet10から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
OR10a、
S(O)uR10b、
N(R10g)(R10h)、
B11-C(O)-B12-R10i、
フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Het11から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく;
(8) R9aからR9iおよびR10aからR10iは、出現するごとに、独立して、
H、
C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル(この後者の2個は、ハロ、C1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、C1〜4アルコキシ、NH2、N(H)-C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHet12から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Het13を表し、
ただし、tまたはuが、それぞれ1または2である場合、R9bまたはR10bはHを表さず;
(9) Het1からHet13は、独立して、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む5員から10員のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、1個または2個の環を含んでもよく、
ハロ、
C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル(この後者の2個の基は、ハロ、OH、C1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、C1〜4アルコキシ、フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHetaから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
OR12a、
=O、
S(O)wR12b、
N(R12g)(R12h)、
B15-C(O)-B16-R12i、
フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Hetb
から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
(10) R11aからR11iおよびR12aからR12iは、出現するごとに、独立して、
H、
C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル(この後者の2個の基は、ハロ、OH、C1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている)、C1〜4アルコキシ、フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)およびHetcから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
フェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Hetd
を表し、
ただし、vまたはwが、それぞれ1または2である場合、R11bまたはR12bはHを表さず;
(11) B1からB16は、独立して、直接の結合、O、SまたはNHを表し;
(12) R13は、C1〜4アルキルまたはフェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し;
(13) HetaからHeteは、独立して、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む5員から6員のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、ハロ、=Oおよびメチルから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく;
(14) 他に特記されない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルの基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、非置換であり;
(15) 他に特記されない限り、シクロアルキル基は、1個または(もし十分な数のC-原子が存在する場合)2個の環を含み、場合によって、ベンゼン環に環縮合している(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルまたは特に、インダニルなどの基を形成するために)
ものが含まれる。
【００４２】
式Iの化合物のより特定の実施形態には、
(1) R1は、
C1〜5アルキル(この後者の基は、フルオロ、C3〜5シクロアルキル(この後者の基は、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、C1〜4アルコキシ(例えば、メトキシ)、フェノキシ、フェニル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている)およびHet1から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
C3〜6シクロアルキル(この後者の基は、ベンゼン環に場合によって縮合しており(例えば、インダニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどの基を形成するために)、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
フェニル(この後者の基は、ハロ、C1〜6アルキル(この後者の基は、OR9a、N(R9g)(R9b)およびフェニルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR10aおよびHet11から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、または
Het2
を表し;
(2) Het1は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、5員から10員の芳香族もしくは部分的芳香族のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、1個または2個の環のいずれかを含み、ハロ、C1〜3アルキル(例えば、メチル)およびC1〜3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており(例えば、Het1は、酸素および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、9員または10員の芳香族または部分的芳香族のヘテロ環式基、例えば、ベンゾジオキサニル基またはベンゾジオキソリル基を表し);
(3) Het2は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、5員から10員のヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、1個または2個の環のいずれかを含み、ハロ、C1〜3アルキル(この後者の基は、フェニルによって場合によって置換されている)およびOR12aから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており(例えば、Het2は、酸素および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5員または6員の芳香族または完全飽和ヘテロ環式基、例えば、ピリジル基またはピペリジニル基を表し、この基は、C1〜2アルキル(この後者の基は、フェニルによって場合によって置換されている)、C1〜3アルコキシ(例えば、メトキシ)またはフェノキシによって場合によって置換されている);
(4) Het11は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5員または6員の完全に飽和、部分的に不飽和または芳香族ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、ハロおよびC1〜3アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており(例えば、Het11は、酸素および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6員の完全飽和ヘテロ環式基、例えば、ピペラジニル基を表し、この基は、C1〜3アルキル(例えば、メチル)によって場合によって置換されており);
(5) R9aからR9iは、出現するごとに、独立して、HまたはC1〜3アルキル(例えば、メチル)を表し;
(6) R10aは、出現するごとに、独立して、
H、
C1〜4アルキル、C5〜6シクロアルキル(この後者の2個の基は、ハロ、メチル、メトキシ、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2またはフェニルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
フェニル(この後者の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Het13
を表し;
(7) Het13は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、5員から10員の芳香族ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、1個または2個の環いずれかを含み、ハロ、C1〜3アルキル(例えば、メチル)およびC1〜3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており(例えば、Het2は、酸素および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5員または6員の芳香族ヘテロ環式基、例えば、非置換のピリジル基を表し);
(7) R12aは、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル(この後者の2個の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)またはフェニル(この後者の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し;
(8) R2は、C1〜3アルキル(ハロ、OHおよびN(H)R5gから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し(例えば、R2は、非置換のC1〜3アルキル、例えば、メチルを表し);
(9) R3は、
C1〜3アルキル(1個または複数のハロ基によって場合によって置換されている)、
N(H)R7h、
Het6または特に、
OR7a
から選択される、縮合ベンゼン環上の1個から3個(例えば、1個または2個)の置換基
を表し;
(10) R7aは、出現するごとに、独立して、
C1〜6アルキル(ハロおよびフェニル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている))、
C5〜6シクロアルキル(ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
フェニル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)または
Het9
を表し;
(11) R7aは、フェニル(ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し;
(12) Het6は、酸素および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5員または6員の完全飽和ヘテロ環式基(例えば、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル))を表し、この基は、1個または複数のC1〜2アルキル基によって場合によって置換されており;
(13) Het9は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、5員から10員の芳香族ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、1個または2個の環のいずれかを含み、ハロ、C1〜3アルキル(例えば、メチル)およびC1〜3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており;
(14) Xは、-CH2-CH2-を表す
ものが含まれる。
【００４３】
式Iの化合物のある特定の実施形態には、該化合物が式Ia
【００４４】
【化２】
0005559541.tif 000003
【００４５】
(式中、R1およびR2は、以上に定義したとおりであり、R3aからR3dのそれぞれは、Hまたは基R3に関連して以上に定義した置換基のいずれかを表す)として表されてもよいものが含まれる。
【００４６】
以下、式Iの化合物への言及は、本文脈において別に示されない限り、式Iaの化合物への言及を含むことが意図される。逆に、言及が式Iaの化合物の特定の実施形態に対してなされる場合、これらの実施形態は、式Iの化合物に対して、関連ある場合、同様に適用される。
【００４７】
言及され得る式Iaの化合物の特定の実施形態には、
(1)R3aおよびR3bの1つまたは両方が、基R3に関連して以上に定義した置換基を表し、R3bおよびR3dの両方がHを表し;
(2)R3aおよびR3bが、独立して、H、OR7a、N(H)R7hまたはHet6(例えば、HまたはOR7a)を表し、ここで、R7a、R7hおよびHet6は、以上に定義されたとおりであり、ただし、R3aおよびR3cの両方がHを表さない
ものが含まれる。
【００４８】
言及され得る式Iaの化合物のより特定の実施形態には、
R1が、
C1〜5アルキル(この後者の基は、C3〜5シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、フェニル(この後者の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、フェノキシ、ベンゾジオキサニル(例えば、ベンゾジオキサン-2-イル)またはベンゾジオキソリル(例えば、ベンゾジオキソール-5-イル)によって場合によって置換されている)、
C3〜6シクロアルキル(この後者の基は、ベンゼン環に場合によって縮合している(例えば、シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、またはベンゾ-縮合シクロアルキル基、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルもしくはインダニル(例えば、インダン-2-イル、インダン-1-イル、(S)-インダン-1-イルまたは(R)-インダン-1-イル)を与えるために))、
フェニル(この後者の基は、ハロ(例えば、フルオロ)、C1〜4アルキル(例えば、メチルまたは特に、イソプロピル)、OH、C1〜4アルコキシ(この後者の基は、N(CH3)2によって場合によって置換されていて、例えば、メトキシまたはOCH2CH2N(CH3)2基を与える)、フェノキシ(この後者の基は、非置換であるか、またはメトキシもしくは、特に、ハロ(例えば、フルオロ)から選択される1個または複数、例えば、1個または2個の置換基によって置換されている)、ピペリジン-1-イル、ピリジロキシ(例えば、ピリド-3-イルオキシ)およびピペラジニル(メチルによって場合によって置換され、例えば、4-メチルピペラジン-1-イルを与える)から選択される1個または複数の置換基(例えば、1個または2個の置換基、例えば、4-位での単一の置換基)(例えば、ピペリジン-1-イル以外の、上記に列挙されたものから選択される1個または複数の置換基)によって場合によって置換されている)、
ピリジル(例えば、ピリド-3-イル)、この後者の基は、メトキシまたはフェノキシによって(例えば、6位で)場合によって置換されており、または
ピペリジニル(例えば、ピペリジン-4-イル)、この後者の基は、C1〜2アルキル(この後者の基は、フェニルによって場合によって置換されており、例えば、ベンジルを与える)によって(例えば、1位で)場合によって置換されており、
を表し;
R3aおよびR3cが、独立して、
H、
C1〜4アルコキシ(1個または複数のハロ原子によって場合によって置換される(例えば、置換されたアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシまたは特に、非置換のアルコキシ基、例えば、メトキシもしくはエトキシを与えるために))、
-N(H)-(フェニル)(この後者の基のフェニル部分は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
N-原子(それを介してその基が連結されている)および、NおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員または6員の、N-結合された完全飽和ヘテロ環(例えば、ピペリジン-1-イル基)または
フェノキシ(ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)
を表し、
(例えば、R3aおよびR3cは、独立して、H、C1〜4アルコキシ(1個または複数のハロ原子によって場合によって置換される(例えば、置換されたアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシまたは特に、非置換のアルコキシ基、例えば、メトキシもしくはエトキシを与えるために))、またはフェノキシ(ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)を表し)、
ただし、R3aおよびR3cが、両方Hを表さない
ものが含まれる。
【００４９】
さらに、式Iaの化合物において、言及され得る基R1の実施形態には、C3〜12アルキル基(例えば、分枝C3〜12アルキル基、例えば、イソプロピル)によって(例えば、4位で)置換され、R1(その基がアリールを表す場合)に関して、以上に定義したように場合によってさらに置換されたフェニルが含まれる。
【００５０】
言及され得る式Iaの化合物の具体的な実施形態には、
(1) R3aおよびR3cが、両方H以外であり(例えば、R3aおよびR3cの両方がOR7aを表し、ここで、R7aは以上に定義したとおりである)、R3bおよびR3dの両方がHを表す;
(2) R3aがH以外であり(例えば、R3aがOR7aを表し、ここで、R7aは以上に定義したとおりである)、R3b、R3cおよびR3dがすべてHを表す;または特に、
(3) R3cがH以外であり(例えば、R3cがOR7aを表し、ここで、R7aは以上に定義したとおりである)、R3a、R3bおよびR3dがすべてHを表す
ものがさらに含まれる。
【００５１】
式Iの化合物に関連して言及され得るR1の具体的意義には、3-メチルブト-1-イル、1-メチルベンズイミダゾール-2-イル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-フェノキシエチル、ベンゾジオキソール-5-イルメチル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フェノキシピリジン-3-イル、3-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニルまたは特に、ベンゾジオキサン-2-イルメチル、1-ベンジルピペリジン-4-イル、シクロヘキシル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニル、4-iso-プロピルフェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-フェノキシフェニル、ベンジル、(2-メチルフェニル)メチル、インダン-1-イルもしくはインダン-2-イルなどが含まれる。
【００５２】
式Iの化合物に関連して言及され得るR1の他の具体的意義には、3-メトキシプロピル、エトキシカルボニルメチル、2-(メトキシカルボニル)エチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、3-(メトキシカルボニル)プロピル、3-(エトキシカルボニル)プロピル、1-ベンジルピロリジン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、2-ピリジルメチル、5-メチルピラジン-2-イルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、3-(1-ピロリジン-2-オンイル)プロピル、2-メチルフェニル、4-(ピペリジン-1-イル)フェニル、4-(3-ピリジル)フェニル、2-フェニルプロピルまたは特に、(S)-インダン-1-イル、(R)-インダン-1-イル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチルもしくは4-(4-フルオロフェノキシ)フェニルなどが含まれる。
【００５３】
言及され得る式Iaの特定の化合物には、式Ib、
【００５４】
【化３】
0005559541.tif 000004
【００５５】
が含まれる
(式中、
R1およびR2は、以上に定義したとおりであり;
R3a1はHを表し、R3c1はフェノキシを表し;
またはR1が、
置換フェニルによって場合によって置換されたC1〜2アルキル(例えば、ベンジル、(2-メチルフェニル)メチル、1-フェニルエチルまたは特に、2-フェニルエチル)、
ベンゼン環に縮合したC5〜6シクロアルキル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダン-1-イルまたは特に、インダン-2-イル)、または
フェノキシまたはピペリジン-1-イルによって置換されたフェニル
を表す場合、R3a1はメトキシ、またはフェノキシをさらに表し得、R3c1は、H、ピペリジン-1-イル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシをさらに表し得、
ただし、R3a1およびR3c1が両方フェノキシを表さない)。
【００５６】
以下、式I(またはIa)の化合物への言及は、本文脈において別に示されない限り、式Ibの化合物への言及を含むことが意図される。逆に、言及が式Ibの化合物の特定の実施形態に対してなされる場合、これらの実施形態は、式I(またはIa)の化合物に対して、関連ある場合、同様に適用される。
【００５７】
式Ibの化合物の実施形態には、
(1) R1が、
(a) C1〜5アルキル(この後者の基は、C3〜5シクロアルキル、フェニル(この後者の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、フェノキシ、ベンゾジオキサニルまたはベンゾジオキソリルによって場合によって置換されいる)、
(b) C3〜6シクロアルキル(この後者の基は、ベンゼン環に場合によって縮合している)、
(c) フェニル(この後者の基は、ハロ、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ(この後者の基はN(CH3)2によって場合によって置換されている)、フェノキシ(この後者の基は、メトキシおよびハロから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、ピペリジン-1-イル、ピリジルオキシおよびピペラジニル(この後者の基は、メチルによって場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されいる)、
(d) ピリジル(この後者の基は、メトキシまたはフェノキシによって場合によって置換されている)、または
(e) ピペリジニル(この後者の基は、C1〜2アルキル(この後者の基は、フェニルによって場合によって置換されている)によって場合によって置換されている)
を表し;
(2) R2が、1個または複数のハロ置換基によって場合によって置換されたC1〜3アルキルを表す
ものが含まれる。
【００５８】
言及され得る式Ibの化合物の他の実施形態には、
(1) R1が、
(a) C1〜5アルキル(例えば、C1〜4アルキル、例えば、C1〜3アルキルまたは、特に、C1〜2アルキル)、(この後者の基は、非置換であるか、または、特定の実施形態において、シクロプロピル、フェニル(この後者の基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、フェノキシ、ベンゾジオキサン-2-イルまたはベンゾジオキソール-5-イルによって置換されているのいずれかである)、
(b) シクロプロピル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルまたはインダニル(例えば、インダン-2-イル、インダン-1-イル、(S)-インダン-1-イルまたは(R)-インダン-1-イル)、
(c) フェニル(この後者の基は、フルオロ、メチル、イソプロピル、OH、メトキシもしくはOCH2CH2N(CH3)2、フェノキシ(この後者の基は、非置換であるか、またはメトキシもしくは、特に、フルオロから選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているのいずれかである)、ピペリジン-1-イル、ピリド-3-イルオキシおよび4-メチルピペラジン-1-イルから選択される1個または2個の置換基(例えば、4位での単一の置換基)によって場合によって置換されている)、
(d) ピリジン3-イル(この後者の基は、メトキシまたはフェノキシによって場合によって(例えば、6位で)置換されている)、または
(e) ピペリジン-4-イル(この後者の基は、C1〜2アルキル(この後者の基は、フェニル(例えば、ベンジルを与える)によって場合によって置換されている)によって場合によって(例えば、1位で)置換されている)
を表し;
(2) R2がメチルを表し;
(3) R3aがHを表し、R3bがフェノキシを表し、
あるいは、R1が
ベンジル、(2-メチルフェニル)メチル、1-フェニルエチルもしくは2-フェニルエチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダン-1-イルもしくはインダン-2-イル、またはフェノキシもしくはピペリジン-1-イルによって置換されたフェニルを表す場合、
R3aは、メトキシまたはフェノキシをさらに表すことができ、R3bは、H、ピペリジン-1-イル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシをさらに表すことができ、
ただし、R3a1およびR3c1の両方がフェノキシを表さない
ものが含まれる。
【００５９】
言及され得る式I、式Iaおよび式Ibの特定の化合物には、以下の化合物:
(a) 6,8-ジメトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(b) 6-メトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(c) 6-メトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(d) 6,8-ジメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(e) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(f) 1-(4-イソ-プロピルフェニル)-6-フェノキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;および
(g) 4,6-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
ならびに、特に、下記の調製実施例1から8の化合物が含まれる。
【００６０】
本明細書において用いられる場合、「以下の調製実施例1から8の化合物」という用語は、それらの実施例の表題化合物、すなわち、
(1) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(2) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(3) 1-シクロプロピル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(4) 8-メトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(5) {2-[4-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)-フェニオキシ]エチル}ジメチルアミン;
(6) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(7) 4-メチル-8-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(8) 1-ベンジル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
(9) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
(10) 4-メチル-6-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(11) 1-ベンジル-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(12) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(13) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(14) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン-6-オール;
(15) 1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(16) 1-(インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(17) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(18) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(19) 1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(20) 8-エトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(21) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(22) 4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(23) 4-メチル-1-(2-メチルフェニル)メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(24) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(25) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(26) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(27) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(28) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(29) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(30) 8-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(31) 8-トリフルオロメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(32) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(33) 1-ベンジル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(34) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(35) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-トリフルオロメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(36) 6,8-ジメトキシ-1-(インダン-1-イル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(37) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[(6-フェノキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(38) 6,8-ジメトキシ-1-[(6-メトキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(39) 1-(ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(40) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(41) 1-シクロプロピルメチル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(42) 4-メチル-8-(モルホリン-4-イル)-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(43) 8-メトキシ-4-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(44) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(45) 4,6-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(46) 4,6-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(47) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(48) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(49) 1-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(50) 1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(51) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(52) 1-シクロヘキシル-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(53) 8-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(54) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[4-(3-ピリジル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(55) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(3-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(56) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-ピリジルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(57) 4-メチル-1-(5-メチルピラジン-2-イルメチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(58) 8-クロロ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(59) メチル 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボキシレート;
(60) 4-メチル-8-(モルホリン-1-イル)-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(61) エチル [4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-イル]アセテート;
(62) 1-[3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピル]-ピロリジン-2-オン;
(63) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(2-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(64) エチル 3-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート;
(65) エチル 4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート;
(66) メチル 4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート;
(67) エチル (4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)アセテート;
(68) 4-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(69) 1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(70) メチル 3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート;
(71) 1-((S)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(72) 1-((R)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(73) 1-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(74) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(75) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(76) 1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(77) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(78) 8-シアノ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(79) 8-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(80) 8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(81) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルピロロ[3,2-c]キノリン;
(82) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(83) 4-メチル-8-フェニルアミノ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
(84) [4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-オイル]-ピペリジン、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を意味する。
【００６１】
式Iの化合物の実施形態には、
(1) R1がシクロヘキシル、または特に、2-フェニルエチルを表し;
(2) R2がメチルを表し;
(3) R3aがHを表し;
(4) R3bがフェノキシを表すもの
が含まれる。
【００６２】
式Iの化合物のより特定の実施形態には、該化合物が、
8-メトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
1-(インダン-2-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-ベンジル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-8-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-8-フェノキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
8-エトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-(インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-((S)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
1-((R)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン;または、特に、
4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
あるいはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、その塩酸塩)であるものが含まれる。
【００６３】
上記に加えて、言及され得る式Iの化合物には以下が含まれる。
【００６４】
(1) 以上に記載の式Iの化合物、ただし、該化合物は式
【００６５】
【化４】
0005559541.tif 000005
【００６６】
(式中、
(a)RyはHを表し、RxはH、メチル、2-ヒドロキシエチル、フェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニルもしくは2-クロロフェニルを表し;
(b)Ryはメトキシを表し、Rxはフェニルを表し;または
(c)Ryはヒドロキシを表し、Rxはメチル、2-ヒドロキシエチルもしくはフェニルを表す)
からなるものではない。
(言い換えれば、該化合物は、
4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
1-[2-ヒドロキシエチル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-1-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-1-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
6-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
6-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
6-ヒドロキシ-1-[2-ヒドロキシエチル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;または
6-ヒドロキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン。)
でない。
(2) 以上に記載の式Iの化合物、ただし、R3はH、またはピロロ[3,2-c]キノリンもしくは2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン環系の6位での単一のOR7a置換基(ここで、R7aは、
(a) 本明細書に前に定義したとおりであり;
(b) HもしくはC1〜10アルキルを表し;または
(c) Hもしくはメチルを表す
のいずれかである)
を表さない。
(3) 以上に記載の式Iの化合物、ここで、Xは-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-(ここで、R8aからR8dは以上に記載のとおりである)を表す。
(4)(a) 以下の式
【００６７】
【化５】
0005559541.tif 000006
【００６８】
(式中、
(i) RAは、メチル、ベンジルまたはCH2CH2N(C1〜2アルキル)2を表し、
RBはHを表し、
RCは、Hまたはメチルを表し、
RDは、H、またはCl、OH、C1〜2アルコキシおよびC(O)N(H)CH3から選択される1個もしくは2個の置換基を表し、
(ii) RAは、CH(C2H5)2またはCH(C2H5)(CH2OCH3)を表し、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルまたは2,4,6-トリメチルフェニルを表し、
RDは、2,4,6-トリメチルフェニルおよびヨードから選択される単一の置換基を表し、
(iii) RAは、ベンジル、1-フェニルエチルまたはフェニルを表し、この後者の基は、メチルまたはメトキシによって2位で置換されており、フルオロ、OH、メチル、メトキシまたはベンジルオキシによって4位で、もしくはメチルによって6位で場合によってさらに置換されており、
RBは、H、C1〜3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)またはOHによって終端されるC1〜2アルキルを表し、
RCは、H、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、
RDは、H、またはF、OH、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、OCH2CH2OHもしくはOCH2CF3から選択される単一の置換基(例えば、6位で)を表し、
(iv) RAは、メチル、2-ヒドロキシエチルまたはフェニルを表し、この後者の基は、クロロによって2位で、またはメチルもしくはメトキシによって4位で場合によって単独で置換されており、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルを表し、
RDは、H、またはOHおよびメトキシから選択される単一の置換基(例えば、6位で)を表し、
(v) RAは、単一のOHまたはメトキシ基によって置換されたフェニルを表し、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルを表し、
RDは、Hを表し、あるいは
(vi) RAは、Hまたはフェニル(メチル、クロロもしくはフルオロから選択される単一の置換基(例えば、4位で)または単一のトリフルオロメチル置換基(例えば、3位で)によって場合によって置換される)を表し、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルを表し、
RDは、単一のクロロもしくはフルオロの置換基(例えば、8位で)または2個の置換基(例えば、6位および8位、または6位および9位で)(両者ともクロロまたはメトキシのいずれかである)を表し);あるいは
(b) 以下の式
【００６９】
【化６】
0005559541.tif 000007
【００７０】
(式中、
(i) RA1は、2-エトキシエチルまたはCH(Ralk1)(Ralk2)を表し、ここで、Ralk1およびRalk2は、独立して、エチル、n-プロピルまたはメトキシメチルを表し、
RB1およびRB2は、両方Hを表し、
RC1は、メチルまたは2,4,6-トリメチルフェニルを表し、
RD1は、ヨード、メチル、アリールまたはHet6から選択される単一の置換基(例えば、6位または7位での)(ここで、アリールおよびHet6は以上に定義したとおりである)を表すか、あるいはRD1は、6位でのメチルの置換基および7位でのメシチルの置換基を表し、
(ii) RA1は、C1〜2アルキル、1-フェニルエチルもしくはフェニルを表し、この後者の基は、メチルまたはメトキシによって2位で置換されており、F、OH、メトキシ、アセトキシまたはベンジルオキシによって4位で場合によってさらに置換されており、
RB1は、Hを表し、
RB2は、H、C1〜3アルキルまたはOHによって終端されるC1〜2アルキルを表し、
RC1は、Hまたはメチルを表し、
RD1は、Cl、OH、メトキシ、トリフルオロメトキシ、OCH2CH2OHまたはOCH2CF3から選択される単一の置換基(例えば、6位での)を表し、
(iii) RA1は、メチル、n-ブチル、ベンジルまたはフェニルを表し、この後者の基は、メチルによって2位で置換されており、F、メトキシ、OC(O)O-i-ブチルまたはOC(O)-i-ブチルによって4位で場合によってさらに置換されており、
RB1は、H、メチル、ヒドロキシメチル、n-プロピルまたはフェニルを表し、
RB2は、H、C1〜3アルキル、ヒドロキシメチルまたはフェニルを表し、
RC1は、Hまたはメチルを表し、
RD1は、Clおよびメトキシから選択される単一の置換基(例えば、6位での)を表し、
(iv) RA1は、フェニルを表し、この基は、Fまたはメトキシによって場合によって置換されており、
RB1、RB2およびRC1はすべて、トリフルオロメチルを表し、
RD1は、HまたはFおよびメトキシから選択される単一の置換基を表し、
(v) RA1、RB1、RB2およびRC1はすべて、メチルを表し、
RD1は、Cl、メチルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基を表し、
(vi) RA1は、メチル、エチル、2-エトキシエチル、2-イソプロポキシエチル、3-メトキシプロピル、n-ブチルまたはフェニルを表し、
RB1は、メチル、ヒドロキシメチルまたはn-プロピルを表し、
RB2は、Hまたはフェニルを表し、
RC1は、Hまたはメチルを表し、
RD1は、Cl、メトキシおよび2,4,6-トリメチルフェニルから選択される単一の置換基(例えば、6位での)を表し、あるいは
(vii) RA1は、フェニルを表し、
RB1およびRB2は、両方Hを表し、
RC1は、メチルを表し、
RD1は、Hまたは単一のメトキシの置換基(例えば、8位での)を表す)
ではないことを除き、以上に記載の式Iの化合物。
(5)(a) 以下の式
【００７１】
【化７】
0005559541.tif 000008
【００７２】
(式中、
(i) RAは、2-(ジメチルアミノ)エチルを表し、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルを表し、
RDは、Cl、OHおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基を表し、
(ii) RAは、4位でエチル基または2位および/もしくは4位で1個もしくは2個のメトキシ基からなる1個または2個の置換基によって置換されたフェニルを表し、
RBは、Hを表し、
RCは、メチルを表し、
RDは、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、6位および/または8位で1個または2個の置換基を表し、あるいは
(iii) RAは、メチルまたはフェニルを表し、この後者の基は、Cl、F、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される単一の置換基または2個のメチル基で(例えば、2位および6位で)場合によって置換されており、
RBは、Hを表し、
RCは、Hまたはメチルを表し、
RDは、H、またはCl、F、メチルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基を表し);あるいは
(b)
(i) 7,9-ジブロモ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(ii) 6-メトキシ-4,5-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリニウム ヨージド;
(iii) 1-エチル-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリニウム ヘキサフルオロホスフェート;
(iv) 6,8-ジメトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(v) 6-メトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(vi) 6-メトキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(vii) 6,8-ジメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(viii) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(ix) 6,9-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラメチル-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(x) 6,9-ジメトキシ-1,2,3,4,8-ペンタメチル-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xi) 2,3-ジフルオロ-1-フェニル-2,3,4-トリス(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xii) 6,9-ジメトキシ-2,3,4,8-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xiii) 7-クロロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xiv) 8-クロロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xv) 7-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、
(xvi) 7-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、または
(xvii) 4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
ではないことを除き、直前の(4)に記載の式Iの化合物。
(6) (xviii) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(xix) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(xx) 1-(4-イソ-プロピルフェニル)-8-フェノキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(xxi) 1-(4-イソ-プロピルフェニル)-6-フェノキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
(xxii) 6-フェノキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;または
(xxiii) 6-フェノキシ-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
ではないことを除き、直前の(4)に記載の式Iの化合物。
(7)以上に記載の式Iの化合物、ただし
1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-イソ-プロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;または
6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
ではない。
【００７３】
言及され得る式Iの特定の化合物としては、
(a) R1が、H以外であり;
(b) R2が、H以外であり;
(c) R1およびR2が、両方H以外である
ものが挙げられる。
【００７４】
言及され得る式Iの他の特定の化合物としては、
(1) Xが、-CH2-CH2-を表し;
(2) R1が、
(a) C1〜12アルケニル、C1〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキルまたはC4〜12シクロアルケニル(この後者の4個の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、アリールおよびHet3から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、このC3〜12シクロアルキル基またはC4〜12シクロアルケニル基は、=Oによってさらに置換されていてもよい)、
(b) アリール基の点において以上に記載の置換されたアリール(該置換基に、R10aがHまたはC1〜12アルキル(この後者の基は、場合によって、R10aの点において以上に定義したとおりに場合によって置換されている)以外である少なくとも1個のOR10a基が含まれる場合を除く)あるいは
(c) Het2
を表し;
(3) R1が、
(a) C3〜12シクロアルキル(この後者の基は、ベンゼン環に場合によって縮合しており、ハロ、ニトロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(この後者の3個の基は、OH、=O、ハロ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、OR5a、=O、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、アリールおよびHet3から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)、
(b) アリール基の点において上記に定義したように置換されたフェニル(該置換基に、R10aがフェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)である少なくとも1個のOR10aが含まれる場合を除く)または
(c) Het2
を表し;
(4) R1が、
(a) ベンゼン環に縮合した、ハロ、C1〜4アルキル、OHおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されたC4〜5シクロアルキルあるいは、
(b) アリール基の点において上記に定義したように置換されたフェニル(該置換基に、R10aがフェニル(この後者の基が、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)である少なくとも1個のOR10a基が含まれる場合を除く)
を表し;
(5) R3が、R3の点において上記に定義したように、縮合ベンゼン環上の1個から4個の置換基(該置換基に、R7aがHまたはC1〜10アルキル(この後者の基は、R7aの点において上記に定義したように場合によって置換されている)以外である少なくとも1個のOR7aが含まれる場合を除く)を表し;
(6) R3が、R3の点において上記に定義したように、縮合ベンゼン環上の1個から4個(例えば、1個から2個)の置換基(該置換基に、R7aがフェニル(この後者の基は、OH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている)である少なくとも1個のOR7aが含まれる場合を除く)
を表し;
(7) R2が、非置換のC1〜3アルキル、例えば、メチルを表す
ものが挙げられる。
【００７５】
疑念を避けるために、式Iの化合物への本明細書における言及には、式I、式Iaおよび式Ibの化合物に関連する上記の全ての実施形態への言及が含まれる。
【００７６】
本発明の第１の態様による局所用医薬組成物は、感染(例えば、臨床的に潜伏性の微生物を含む感染)を治療し、および/または微生物(例えば、臨床的に潜伏性の微生物)を死滅させるために用いることができる。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、「微生物」という用語は、
(a) 真菌(下記に定義のとおり);および特に、
(b) 細菌(下記に定義のとおり)
を意味する。
【００７８】
「微生物の」、「抗菌の」および「抗菌的に」の用語への本明細書における言及は、「微生物」の定義に従って解釈されなければならない。例えば、「微生物の」という用語は、真菌の、または特に、細菌のを意味する。
【００７９】
本明細書において用いられる場合、「細菌」(およびその派生語、例えば「細菌感染」)という用語には、以下のクラスおよび具体的種類の微生物(または微生物による感染)への言及が含まれる:
グラム陽性球菌、例えば、
ブドウ球菌属(例えば、Staph. aureus、Staph. epidermidis、Staph. saprophyticus、Staph. auricularis、Staph. capitis capitis、Staph. c. ureolyticus、Staph. caprae、Staph. cohnii cohnii、Staph. c. urealyticus、Staph. equorum、Staph. gallinarum、Staph. haemolyticus、Staph. hominis hominis、Staph. h. novobiosepticius、Staph. hyicus、Staph. intermedius、Staph. lugdunensis、Staph. pasteuri、Staph. saccharolyticus、Staph. schleiferi schleiferi、Staph. s. coagulans、Staph. sciuri、Staph. simulans、Staph. warneriおよびStaph. xylosus)および
連鎖球菌属(例えば、
ベータ-溶血性、化膿性連鎖球菌(例えば、Strept. agalactiae、Strept. canis、Strept. dysgalactiae dysgalactiae、Strept. dysgalactiae equisimilis、Strept. equi equi、Strept. equi zooepidemicus、Strept. iniae、Strept. porcinusおよびStrept. pyogenes)、
微好気性、化膿性連鎖球菌(連鎖球菌"milleri"、例えば、Strept. anginosus、Strept. constellatus constellatus、Strept. constellatus pharyngidisおよびStrept. intermedius)、
"mitis"の口腔連鎖球菌(アルファ-溶血性連鎖球菌"viridans"、例えば、Strept.mitis、Strept. oralis、Strept. sanguinis、Strept. cristatus、Strept. gordoniiおよびStrept. parasanguinis)、"salivarius"(非溶血性、例えば、Strept. salivariusおよびStrept. vestibularis)および"mutans"(歯表面連鎖球菌、例えば、Strept. criceti、Strept. mutans、Strept. rattiおよびStrept. sobrinus)の群、
Strept. acidominimus、Strept. bovis、Strept. faecalis、Strept. equinus、Strept. pneumoniaeおよびStrept. suis、
または群A、B、C、D、E、G、L、P、UまたはV の連鎖球菌として他に分類される連鎖球菌);
グラム陰性球菌、例えば、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Neisseria cinerea、Neisseria elongata、Neisseria flavescens、Nesisseria lactamica、Neisseria mucoca、Neisseria sicca、Neisseria subflavaおよびNeisseria weaveri;
バシラス科、例えば、Bacillus anthracis、Bacillus subtilis、Bacillus thuringiensis、Bacillus stearothermophilusおよびBacillus cereus;
腸内細菌科、例えば、
Escherichia coli、
エンテロバクター属(例えば、Enterobacter aerogenes、Enterobacter agglomeransおよびEnterobacter cloacae)、
シトロバクター属(例えば、Citrob. freundiiおよびCitrob. divernis)、
ハフニア属(例えば、Hafnia alvei)、
エルウィニア属(例えば、Erwinia persinus)、
Morganella morganii、
サルモネラ属(Salmonella entericaおよびSalmonella typhi)、
赤痢菌属(例えば、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella boydiiおよびShigella sonnei)、
クレブシエラ属(例えば、Klebs. pneumoniae、Klebs. oxytoca、Klebs. ornitholytica、Klebs. planticola、Klebs. ozaenae、Klebs. terrigena、Klebs. granulomatis (Calymmatobacterium granulomatis)およびKlebs. rhinoscleromatis)、
プロテウス属(例えばPr. mirabilis、Pr. rettgeriおよびPr. vulgaris)、
プロビデンシア属(例えば、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeriおよびProvidencia stuartii)、
セラチア属(例えば、Serratia marcescensおよびSerratia liquifaciens)、および
エルシニア属(例えば、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestisおよびYersinia pseudotuberculosis);
腸球菌属(例えば、Enterococcus avium、Enterococcus casseliflavus、Enterococcus cecorum、Enterococcus dispar、Enterococcus durans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Enterococcus flavescens、Enterococcus gallinarum、Enterococcus hirae、Enterococcus malodoratus、Enterococcus mundtii、Enterococcus pseudoavium、Enterococcus raffinosusおよびEnterococcus solitarius);
ヘリコバクター属(例えば、Helicobacter pylori、Helicobacter cinaediおよびHelicobacter fennelliae);
アシネトバクター属(例えば、A. baumanii、A. calcoaceticus、A. haemolyticus、A. johnsonii、A. junii、A. lwoffiおよびA. radioresistens);
シュードモナス属(例えば、Ps. aeruginosa、Ps. maltophilia (Stenotrophomonas maltophilia)、Ps. alcaligenes、Ps. chlororaphis、Ps. fluorescens、Ps. luteola. Ps. mendocina、Ps. monteilii、Ps. oryzihabitans、Ps. pertocinogena、Ps. pseudalcaligenes、Ps. putidaおよびPs. stutzeri);
Bacteriodes fragilis;
ペプトコッカス属(例えば、Peptococcus niger);
ペプトストレプトコッカス属;
クロストリジウム属(例えば、C. perfringens、C. difficile、C. botulinum、C. tetani、C. absonum、C. argentinense、C. baratii、C. bifermentans、C. beijerinckii、C. butyricum、C. cadaveris、C. carnis、C. celatum、C. clostridioforme、C. cochlearium、C. cocleatum、C. fallax、C. ghonii、C. glycolicum、C. haemolyticum、C. hastiforme、C. histolyticum、C. indolis、C. innocuum、C. irregulare、C. leptum、C. limosum、C. malenominatum、C. novyi、C. oroticum、C. paraputrificum、C. piliforme、C. putrefasciens、C. ramosum、C. septicum、C. sordelii、C. sphenoides、C. sporogenes、C. subterminale、C. symbiosumおよびC. tertium);
マイコプラズマ属(例えば、M. pneumoniae、M. hominis、M. genitaliumおよびM. urealyticum);
マイコバクテリウム属(例えば、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium marinum、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium abscessus、Mycobacterium leprae、Mycobacterium smegmitis、Mycobacterium africanum、Mycobacterium alvei、Mycobacterium asiaticum、Mycobacterium aurum、Mycobacterium bohemicum、Mycobacterium bovis、Mycobacterium branderi、Mycobacterium brumae、Mycobacterium celatum、Mycobacterium chubense、Mycobacterium confluentis、Mycobacterium conspicuum、Mycobacterium cookii、Mycobacterium flavescens、Mycobacterium gadium、Mycobacterium gastri、Mycobacterium genavense、Mycobacterium gordonae、Mycobacterium goodii、Mycobacterium haemophilum、Mycobacterium hassicum、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium interjectum、Mycobacterium heidelberense、Mycobacterium lentiflavum、Mycobacterium malmoense、Mycobacterium microgenicum、Mycobacterium microti、Mycobacterium mucogenicum、Mycobacterium neoaurum、Mycobacterium nonchromogenicum、Mycobacterium peregrinum、Mycobacterium phlei、Mycobacterium scrofulaceum、Mycobacterium shimoidei、Mycobacterium simiae、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium terrae、Mycobacterium thermoresistabile、Mycobacterium triplex、Mycobacterium triviale、Mycobacterium tusciae、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium vaccae、Mycobacterium wolinskyiおよびMycobacterium xenopi);
ヘモフィルス属(例えば、Haemophilus influenzae、Haemophilus ducreyi、Haemophilus aegyptius、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticusおよびHaemophilus parahaemolyticus);
アクチノバシラス属(例えば、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Actinobacillus equuli、Actinobacillus hominis、Actinobacillus lignieresii、Actinobacillus suisおよびActinobacillus ureae);
放射菌属(例えば、Actinomyces israelii);
プロピオン酸菌属(例えば、Propionibacterium acnes);
ブルセラ属(例えば、Brucella abortus、Brucella canis、Brucella melintensisおよびBrucella suis);
カンピロバクター属(例えば、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Campylobacter lariおよびCampylobacter fetus);
Listeria monocytogenes;
ビブリオ属(例えば、Vibrio choleraeおよびVibrio parahaemolyticus、Vibrio alginolyticus、Vibrio carchariae、Vibrio fluvialis、Vibrio furnissii、Vibrio hollisae、Vibrio metschnikovii、Vibrio mimicusおよびVibrio vulnificus);
Erysipelothrix rhusopathiae;
コリネバクテリウム科(例えば、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium jeikeiumおよびCorynebacterium urealyticum);
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、Borrelia recurrentis、Borrelia burgdorferi、Borrelia afzelii、Borrelia andersonii、Borrelia bissettii、Borrelia garinii、Borrelia japonica、Borrelia lusitaniae、Borrelia tanukii、Borrelia turdi、Borrelia valaisiana、Borrelia caucasica、Borrelia crocidurae、Borrelia duttoni、Borrelia graingeri、Borrelia hermsii、Borrelia hispanica、Borrelia latyschewii、Borrelia mazzottii、Borrelia parkeri、Borrelia persica、Borrelia turicataeおよびBorrelia venezuelensis)およびトレポネーマ属(Treponema pallidum ssp. pallidum、Treponema pallidum ssp. endemicum、Treponema pallidum ssp. pertenueおよびTreponema carateum);
パスツレラ属(例えば、Pasteurella aerogenes、Pasteurella bettyae、Pasteurella canis、Pasteurella dagmatis、Pasteurella gallinarum、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida multocida、Pasteurella multocida gallicida、Pasteurella multocida septica、Pasteurella pneumotropicaおよびPasteurella stomatis);
ボルデテラ属(例えば、Bordetella bronchiseptica、Bordetella hinzii、Bordetella holmseii、Bordetella parapertussis、Bordetella pertussisおよびBordetella trematum);
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、Nocardia asteroidesおよびNocardia brasiliensis);
リケッチア属(例えば、RicksettsiiまたはCoxiella burnetii);
レジオネラ属(例えば、Legionalla anisa、Legionalla birminghamensis、Legionalla bozemanii、Legionalla cincinnatiensis、Legionalla dumoffii、Legionalla feeleii、Legionalla gormanii、Legionalla hackeliae、Legionalla israelensis、Legionalla jordanis、Legionalla lansingensis、Legionalla longbeachae、Legionalla maceachernii、Legionalla micdadei、Legionalla oakridgensis、Legionalla pneumophila、Legionalla sainthelensi、Legionalla tucsonensisおよびLegionalla wadsworthii);
Moraxella catarrhais;
Stenotrophomonas maltophilia;
Burkholderia cepacia;
Francisella tularensis;
ガードネレラ属(例えば、Gardneralla vaginalisおよびGardneralla mobiluncus);
Streptobacillus moniliformis;
フラボバクテリア科、例えば、キャプノサイトファガ属(例えば、Capnocytophaga canimorsus、Capnocytophaga cynodegmi、Capnocytophaga gingivalis、Capnocytophaga granulosa、Capnocytophaga haemolytica、Capnocytophaga ochraceaおよびCapnocytophaga sputigena);
バルトネラ属(Bartonella bacilliformis、Bartonella clarridgeiae、Bartonella elizabethae、Bartonella henselae、Bartonella quintanaおよびBartonella vinsonii arupensis);
レプトスピラ属(例えば、Leptospira biflexa、Leptospira borgpetersenii、Leptospira inadai、Leptospira interrogans、Leptospira kirschneri、Leptospira noguchii、Leptospira santarosaiおよびLeptospira weilii);
ラセン菌属(例えば、Spirillum minus);
バクテロイデス属(例えば、Bacteroides caccae、Bacteroides capillosus、Bacteroides coagulans、Bacteroides distasonis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides forsythus、Bacteroides fragilis、Bacteroides merdae、Bacteroides ovatus、Bacteroides putredinis、Bacteroides pyogenes、Bacteroides splanchinicus、Bacteroides stercoris、Bacteroides tectus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides ureolyticusおよびBacteroides vulgatus);
プレボテラ属(例えば、Prevotella bivia、Prevotella buccae、Prevotella corporis、Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis)、Prevotella denticola、Prevotella disiens、Prevotella enoeca、Prevotella heparinolytica、Prevotella intermedia、Prevotella loeschii、Prevotella melaninogenica、Prevotella nigrescens、Prevotella oralis、Prevotella oris、Prevotella oulora、Prevotella tannerae、Prevotella venoralisおよびPrevotella zoogleoformans);
ポルフィロモナス属(例えば、Porphyromonas asaccharolytica、Porphyromonas cangingivalis、Porphyromonas canoris、Porphyromonas cansulci、Porphyromonas catoniae、Porphyromonas circumdentaria、Porphyromonas crevioricanis、Porphyromonas endodontalis、Porphyromonas gingivalis、Porphyromonas gingivicanis、Porphyromonas leviiおよびPorphyromonas macacae);
フゾバクテリウム属(例えば、F. gonadiaformans、F. mortiferum、F. naviforme、F. necrogenes、F. necrophorum necrophorum、F. necrophorum fundiliforme、F. nucleatum nucleatum、F. nucleatum fusiforme、F. nucleatum polymorphum、F. nucleatum vincentii、F. periodonticum、F. russii、F. ulceransおよびF. varium);
クラミジア属(例えば、Chlamydia trachomatis);
クラミドフィラ属(例えば、Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci)、Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae)およびChlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));
リューコノストック属(例えば、Leuconostoc citreum、Leuconostoc cremoris、Leuconostoc dextranicum、Leuconostoc lactis、Leuconostoc mesenteroidesおよびLeuconostoc pseudomesenteroides);
ゲメラ属(例えば、Gemella bergeri、Gemella haemolysans、Gemella morbillorumおよびGemella sanguinis);および
ウレアプラズマ属(例えば、Ureaplasma parvumおよびUreaplasma urealyticum)。
【００８０】
本明細書において用いられる場合、「真菌」(およびその派生語、例えば、「真菌感染」)という用語は、以下のクラスおよび具体的な種類の微生物(または微生物による感染)への言及が含まれる:
アプシディア属(例えば、Absidia corymbifera);
アジェロミセス属(例えば、Ajellomyces capsulatusおよびAjellomyces dermatitidis);
アルスロデルマ属(例えば、Arthroderma benhamiae、Arthroderma fulvum、Arthroderma gypseum、Arthroderma incurvatum、Arthroderma otaeおよびArthroderma vanbreuseghemii);
アスペルギルス属(例えば、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Aspergillus nigerおよびAspergillus terreus、例えば、後者以外の任意の種);
ブラストミセス属(例えば、Blastomyces dermatitidis);
カンジダ属(例えば、Candida albicans、Candida glabrata、Candida guilliermondii、Candida krusei、Candida parapsilosis、Candida tropicalis、Candida pelliculosaおよびCandida lusitaniae、例えば、後者以外の任意の種);
クラドフィアロフォラ属(Cladophialophora)(例えば、Cladophialophora carrionii);
コクシジオイデス属(例えば、Coccidioides immitis);
クリプトコックス属(例えば、Cryptococcus neoformans);
カンニングハメラ属(例えば、Cunnighamella sp.);
エピデルモフィトン属(例えば、Epidermophyton floccosum);
エクソフィアラ属(例えば、Exophiala dermatitidis);
フィロバジディエラ属(Filobasidiella)(例えば、Filobasidiella neoformans);
フォンセセア属(例えば、Fonsecaea pedrosoi);
フザリウム属(例えば、Fusarium solaniおよびFusarium oxysporum、例えば前者の種);
ジオトリクム属(例えば、Geotrichum candidum);
ヒストプラズマ属(例えば、Histoplasma capsulatum);
ホルタエア属(例えば、Hortaea werneckii);
イサチェンキア属(Issatchenkia)(例えば、Issatchenkia orientalis);
マズレラ属(例えば、Madurella grisae);
マラセチア属(あるいはPityrosporumとしても知られる)(例えば、Malassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia obtusa、Malassezia pachydermatis、Malassezia restricta、Malassezia slooffiae、Malassezia sympodialis、Malassezia dermatis、Malassezia nanaおよびMalassezia yamatoensis、例えば、後3種以外の任意の種);
ミクロスポルム属(例えば、Microsporum canis、Microsporum fulvum、Microsporum gypseum、Microsporum audouiniiおよびMicrosporum ferrugineum、例えば、前3種のいずれか1種)
ケカビ属(例えば、Mucor circinelloides);
アカツブタケ属(例えば、Nectria haematococca);
ペシロミセス属(例えば、Paecilomyces variotti);
パラコクシジオイデス属(例えば、Paracoccidioides brasiliensis);
ペニシリウム属(例えば、Penicillium marneffei);
ピキア属(例えば、Pichia anomalaおよびPichia guilliermondii);
ニューモシスチス属(例えば、Pneumocystis jiroveci(Pneumocystis carinii));
シュードアルシェリア属(例えば、Pseudallescheria boydii);
リゾプス属(例えば、Rhizopus oryzaeおよびRhizopus oligosporus、例えば前者の種);
ロドトルラ属(例えば、Rhodotorula rubra);
スケドスポリウム属(例えば、Scedosporium apiospermum);
スエヒロタケ属(例えば、Schizophyllum commune);
スポロスリックス属(例えば、Sporothrix schenckii);
トリコフィトン属(例えば、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton rubrum、Trichophyton verrucosum、Trichophyton violaceum、Trichophyton schoenleinii、Trichophyton tonsurans、Trichophyton concentricum、Trichophyton gourvilii、Trichophyton interdigitale、Trichophyton megninii、Trichophyton soudanenseおよびTrichophyton yaoundei、例えば、前4種のいずれか1種);および
トリコスポロン属(例えば、Trichosporon asahii、Trichosporon cutaneum、Trichosporon inkinおよびTrichosporon mucoides)。
【００８１】
言及され得るある種の細菌には以下が含まれる:
(i)ブドウ球菌属、例えば、Staph. aureus(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)またはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))、Staph. epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、 Staphylococcus hominisおよびStaphylococcus lugdunensis (例えば、Staph. aureusおよびStaph. epidermidis);
(ii)連鎖球菌属、例えば、Strept. agalactiae、Strept. pyogenes; Strept. pneumoniaeおよびStrept.群C (例えば、前2種のいずれか);
(iii)バシラス科、例えば、Bacillus anthracisまたはBacillus cereus (例えば、前者の種);
(iv)腸内細菌科、例えば、Escherichia coli、クレブシエラ属(例えば、Klebs. pneumoniaeおよびKlebs. oxytoca)およびプロテウス属(例えば、Pr. mirabilis、Pr. rettgeriおよびPr. vulgaris);
(v)Haemophilus influenzae菌;
(vi)腸球菌属、例えば、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Enterococcus gallinarumおよびEnterococcus casseliflavus (例えば、前2種のいずれか); 
(vii)マイコバクテリウム属、例えば、Mycobacterium tuberculosis;
(viii)プロピオン酸菌属、例えば、Propionibacterium acnes;
(ix)コリネバクテリウム科、例えば、Corynebacterium jeikeium;
(x)Stenotrophomonas maltophilia;および
(xi)マイコプラズマ属、例えば、M. pneumoniae。
言及され得るある種の細菌には、上記(i)から(vii)におけるものが含まれる。しかし、言及され得る他の細菌には特に、上記(i)、(ii)および(viii)におけるものが含まれる。
【００８２】
この点においてまた、言及され得るある種の真菌には、
(I)アスペルギルス属(例えば、Aspergillus fumigatus; Aspergillus niger, Aspergillus flavusまたはAspergillus terreus、例えば、前者の種);
(II)カンジダ属(例えば、Candida albicans、Candida tropicalis、Candida parapsilosis、Candida glabrataまたはCandida lusitaniae、例えば、前者の種);
(III) Cryptococcus neoformans;
(IV) Histoplasma capsulatum;
(V) Pneumocystis jiroveci;
(VI) Issatchenkia orientalis;
(VII) Rhizopus oligosporus;
(VIII) Fusarium oxysporum;
(IX)小胞子菌属(例えば、Microsporum audouinii、Microsporum ferrugineumまたは特にMicrosporum canis);
(X) Epidermophyton floccosum;
(XI)マラセチア属(例えば、Malassezia furfur);および
(XII)トリコフィトン属(例えば、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton rubrum、Trichophyton verrucosum、Trichophyton violaceum、Trichophyton schoenleinii、Trichophyton tonsurans、Trichophyton concentricum、Trichophyton gourvilii、Trichophyton interdigitale、Trichophyton megninii、Trichophyton soudanenseおよびTrichophyton yaoundei(例えば、Trichophyton violaceum、Trichophyton mentagrophytes または特にTrichophyton rubrum))。
【００８３】
言及され得るある種の真菌には、上記(I)から(V)におけるものが含まれる。しかし、言及され得る他の真菌には特に、上記(I)、(II)、(X)、(XI)および(XII)におけるものが含まれる。
【００８４】
言及されうる微生物が関与する特定の病態には、結核(例えば、肺結核、非肺結核(例えば、泌尿生殖器結核)および栗粒結核)、炭疽、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、ブルーリ潰瘍、気管支炎(急性または慢性)、熱傷創、ネコひっかき病、蜂巣炎、軟性下疳、皮膚ジフテリア、嚢胞線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、う歯、上気道疾患、喉頭蓋炎、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、せつ、ガードネレラ膣炎、胃腸感染症(胃腸炎)、性器感染症、歯肉炎、淋病、鼠径肉芽腫、ヘーバヒル熱、感染性熱傷、歯科手術後感染症、口部感染症、プロテーゼ関連感染症、ハンセン病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、菌腫、ノカルジア症(例えば、マズラ足)、非特異性尿道炎、眼炎(例えば、新生児眼炎)、耳炎(例えば、外耳炎および中耳炎)、爪周囲炎、喉頭炎、フレグモーネ、ピンタ、悪疫、肺炎、術後創感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、肺気腫、膿皮症(例えば、膿痂疹)、Q熱、鼠咬症、リッター病、敗血症性感染、副鼻腔炎、皮膚感染(例えば、皮膚肉芽腫)、梅毒、扁桃炎、トラコーマ、尿道炎、創傷感染、いちご腫、アスペルギルス症、カンジダ症(例えば、口咽頭カンジダ症、膣カンジダ症および亀頭炎)、クリプトコックス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムーコル症、輪癬(例えば、体幹白癬、頭部白癬、股部白癬、足部白癬および爪白癬)、爪真菌症、癜風、白癬およびスポロトリクム症が含まれる。
【００８５】
言及され得るさらなる病態としては、MSSA、MRSA、Staph. epidermidis、Strept. agalactiae、Strept. pyogenes、Escherichia coli、Klebs. pneumoniae、Klebs. oxytoca、Pr. mirabilis、Pr. rettgeri、Pr. vulgaris、Haemophilus influenzae、Enterococcus faecalisまたはEnterococcus faeciumの感染が挙げられる。
【００８６】
本明細書において用いられる場合、「臨床的に潜伏性の」という用語には、生存可能であるが、培養可能ではない微生物(例えば、標準的な培養技術によって検出できないが、ブロス希釈カウント(broth dilution counting)、顕微鏡などの技法、またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術によって検出および定量可能である細菌)への言及が含まれる。
【００８７】
「臨床的に潜伏性の」という用語にはまた、表現型として耐性がある微生物、例えば、
(a) 従来の抗菌剤の生物静力学(例えば、静菌性)作用に(例えば、対数期において)感受性であるが(すなわち、従来の抗菌剤の最小阻止濃度(MIC)が実質的に不変である微生物);
(b) 薬剤誘発性殺作用に対する劇的に低下した感受性を保有する(例えば、所与の任意の抗菌剤について、最小殺菌薬濃度(minimum microbicidal concentration)(例えば、最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration)、MBC)対MICの比が10以上である微生物)
への言及が含まれる。
【００８８】
上記に関連して、「実質的に不変の」は、関係する微生物および従来の抗菌剤について標準条件下で決定した値が50から200%(例えば、90から110%)のいずれかであるMIC値をいう。
【００８９】
疑念を避けるために、「臨床的に潜伏性の」という用語には、従来の抗菌剤に対して遺伝型的に耐性である微生物(すなわち、同じ属の抗菌剤感受性メンバーと遺伝的に異なり、該抗菌剤感受性微生物に比較して1種または複数の従来の抗菌剤について(例えば、対数期において)増加したMICを示す微生物)への言及は含まれない。
【００９０】
「臨床的に潜伏性の」という用語にはさらに、
(i) 代謝的に活性であるが;
(ii) 感染症発現の閾値未満である発育率を有する
微生物への言及が含まれる。
【００９１】
「感染症発現の閾値」という用語は、それ未満で感染症の症状(関連微生物に感染した患者において)が存在しない発育率の閾値への言及が含まれると当業者によって理解される。
【００９２】
上記(i)の点に関連して、潜伏性微生物の代謝活性は、当業者に知られたいくつかの方法によって、例えば、微生物中のmRNAレベルを測定し、またはウリジン摂取の速度を決定することによって決定することができる。この点において、「臨床的に潜伏性の」という用語にはさらに、対数発育条件下(in vitroまたはin vivo)の同数の微生物に比較して、減少しているが、依然相当の濃度で
(I) mRNA(例えば、0.0001から50%、例えば、1から30、5から25または10から20%などのmRNAレベル);および/または
(II) ウリジン(例えば、[3H]ウリジン)摂取(例えば、0.0005から50%、例えば、1から40、15から35または20から30%などの[3H]ウリジン摂取レベル)
を保有する微生物への言及が含まれる。
【００９３】
本明細書において用いられる場合、「従来の抗菌剤」という用語は、
(a)従来の抗真菌剤;および、特に
(b)従来の抗菌剤
を意味し、ここで、(a)および(b)のそれぞれは、下記の定義のとおりである。
【００９４】
本明細書において用いられる場合、「従来の抗菌剤(単数または複数)」という用語には、従来技術において知られている殺菌剤および静菌剤(すなわち、そのMIC、いわゆる細菌の発育を阻害する能力に基づいて選択および開発された薬剤)への言及が含まれる。この点において、言及され得る特定の従来の抗菌剤には、以下の任意の1つまたは複数が含まれる:
(a) 以下を含むβ-ラクタム:
(i) ペニシリン、例えば、
(I) ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、メチシリン、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ヘタシリン、6-アミノペニシラン酸、ペニシリン酸、ペニシラン酸スルホン(スルバクタム)、ペニシリンG、ペニシリンV、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、D-(-)-ペニシルアミン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、
(II) ペニシリナーゼ耐性ペニシリン(例えば、フルクロキサシリン)、
(III) 広域ペニシリン(例えば、アンピシリン、アモキシシリン、メタムピシリンおよびバカムピシリン)、
(IV) 抗緑膿菌ペニシリン(例えば、カルボキシペニシリン、例えば、チカルシリン、またはウレイドペニシリン、例えば、ピペラシリン)、
(V) メシリナム(例えば、ピブメシリナム)、または
(VI) 上記(I)から(V)に記載された薬剤の任意の2種以上の組合せ、または上記(I)から(V)に記載された任意の薬剤とβ-ラクタマーゼ阻害剤、例えば、タゾバクタムまたは特にクラブラン酸(この酸は、場合によって、金属塩形態、例えば、ナトリウムまたは特にカリウムなどのアルカリ金属と一緒の塩形態である)との組合せ;
(ii) セファロスポリン、例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン(cefalexin (cephalexin))、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフラジン、セフタジディム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアクセチル、セファロリジン、セファセトリル、セファマンドール、セファログリシン、セフトビプロール、PPI-0903(TAK-599)、7-アミノセファロスポラン酸、7-アミノデス-アセトキシセファロスポラン酸、セファマンドール、セファゾリン、セフィネタゾール、セフォペラゾン、セフスロジン、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチン、セファピリン;
および
(iii) 他のβ-ラクタム、例えば、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、カルバペネム(例えば、イミペネム(場合によって、シラスタチンなどの腎臓酵素阻害剤と組み合わせて)、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム(S-4661)およびRO4908463(CS-023))、ペネム(例えば、ファロペネム)および1-オキサ-β-ラクタム(例えば、モキサラクタム)、
(b) テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メクロサイクリンおよびメタサイクリン、ならびにグリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)、
(c) アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ヒグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトン、
(d)(i) マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、アムフォテリシンB(例えば、アムフォテリシンB)、バフィロマイシン(例えば、バフィロマイシンA1)、ブレフェルジン(例えば、ブレフェルジンA)、コンカナマイシン(例えば、コンカナマイシンA)、フィリピンコンプレックス、ジャソマイシン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ノナクチン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オリゴマイシン(例えば、オリゴマイシンA、オリゴマイシンBおよびオリゴマイシンC)、ピマリシン、リファンピシン、リファマイシン、ロサミシン、チロシン、ビルギニアマイシンおよびホスホマイシン、
(ii) ケトリド、例えば、テリスロマイシンおよびセスロマイシン(ABT-773)、
(iii) リンコサミン、例えば、リンコマイシン、
(e) クリンダマイシンおよびクリンダマイシン2-ホスフェート、
(f) フェニコール、例えば、クロルアンフェニコールおよびチアンフェニコール、
(g) ステロイド、例えば、フシジン酸(場合によって、金属塩形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属と一緒の塩形態で)、
(h) グリコペプチド、例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、ブレオマイシン、フレオマイシン、リストマイシン、テラバンシン、ダルババンシンおよびオリタバンシン、
(i) オキサゾリジノン、例えば、リネゾリドおよびAZD2563、
(j) ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、またはその組合せ、
(k)(i) ペプチド、例えば、ポリミキシン(例えば、コリスチンおよびポリミキシンB)、リソスタフィン、ドゥラマイシン、アクチノマイシン(例えば、アクトノマイシンCおよびアクチノマイシンD)、アクチノニン、7-アミノアクチノマイシンD、アンチマイシンA、アンチペイン、バシトラシン、シクロスポリンA、エキノマイシン、グラミシジン(例えば、グラミシジンAおよびグラミシジンC)、ミクソチアゾール、ニシン、パラセルシン、バリノマイシンおよびビオマイシン、
(ii) リポペプチド、例えば、ダプトマイシン、
(iii) リポグリコペプチド、例えば、ラモプラニン、
(l) スルホンアミド、例えば、スルファメトオキサゾール、スルファジアジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール(これら後者の2つの薬剤は、場合によって、金属塩形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属と一緒の塩形態である)、スクシニルスルファチアゾール、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニルアミドおよびスルファサラジン、
(m) トリメトプリム(場合によって、スルファミド、例えば、スルファメトオキサゾールと組み合わせて(例えば、組合せコ-トリモオキサゾール))、
(n) 抗結核薬、例えば、イソニアジド、リファンピシン、リファブチン、ピラジナミド、エタムブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン、キノロン(例えば、下記(q)におけるもの)、パラ-アミノサリチル酸、シクロセリンおよびエチオンアミド、
(o) 抗ハンセン菌薬、例えば、ダプソン、リファムピシンおよびクロファジミン、
(p)(i) ニトロイミダゾール、例えば、メトロニダゾールおよびチニダゾール、
(ii) ニトロフラン、例えば、ニトロフラントイン、
(q) キノロン、例えば、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン、ガレノキサシン、DX-619、WCK771(S-(-)-ナジフロキサシンのアルギニン塩)、8-キノリノール、シノキサシン、エンロフロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、オキソリン酸およびピペミド酸、
(r) アミノ酸誘導体、例えば、アザセリン、ベスタチン、D-シクロセリン、1,10-フェナンスロリン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびL-アラニル-L-1-アミノエチル-リン酸、
(s) オーレオリック酸、例えば、クロモマイシンA13、ミスラマイシンAおよびミトマイシンC、
(t) ベンゾキノイド、例えば、ヘルビマイシンA、
(u) クマリン-グリコシド、例えば、ノボビオシン、
(v) ジフェニルエーテル誘導体、例えば、イルガサン、
(w) エピポリチオジオキソピペラジン、例えば、Gliocladium fimbriatum由来のグリオトキシン、
(x) 脂肪酸誘導体、例えば、セルレニン、
(y) グルコサミン、例えば、1-デオキシマンノジリマイシン、1-デオキシノジリマイシンおよびN-メチル-1-デオキシノジリマイシン、
(z) インドール誘導体、例えば、スタウロスポリン、
(aa) ジアミノピリミジン、例えば、イクラプリム(AR-100)、
(ab) マクロラクタム、例えば、アスコマイシン、
(ac) タキソイド、例えば、パクリタクセル、
(ad) スタチン、例えば、メバスタチン、
(ae) ポリフェノール酸、例えば、(+)-ウスニン酸、
(af) ポリエーテル、例えば、ラサロシドA、ロノマイシンA、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシン、
(ag) ピコリン酸誘導体、例えば、フザリン酸、
(ah) ペプチジルヌクレオシド、例えば、ブラスチシジンS、ニッコマイシン、ナルセオスリシンおよびプロマイシン、
(ai) ヌクレオシド、例えば、アデニン9-β-D-アラビノフラノシド、5-アザシチジン、コルディセピン、フォルマイシンA、ツベルシジンおよびツニカマイシン、
(aj) プレウロムチリン、例えば、GSK-565154、GSK-275833およびチアムリン、
(ak) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤、例えば、LBM415(NVP PDF-713)およびBB83698、
(al) 皮膚用の抗菌剤、例えば、フシジン、ベンザマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルファジアジン銀、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、ムピロシン、フラマイシチン、グラミシジン、ネオマイシンサルフェート、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB)およびゲンタマイシン;
(am) その他薬剤、例えば、メセナミン(ヘキサミン)、ドキソルビシン、ピエリシジンA、スチグマテリン、アクチジオン、アニソマイシン、アプラマイシン、クメルマイシンA1、L(+)-乳酸、サイトチャラシン(例えば、サイロチャラシンBおよびサイトチャラシンD)、エメチンおよびイオノマイシン。
【００９５】
言及され得る特定の従来の抗菌剤には、上記(al)に列挙されたものが含まれる。
【００９６】
本明細書において用いられる場合、「従来の抗真菌薬(単数または複数)」という用語には、従来技術において知られている抗真菌薬および静真菌薬(すなわち、MIC-いわゆる真菌の発育を阻害する能力に基づいて選択および開発された薬剤)への言及が含まれる。この点において、言及され得る特定の従来の抗真菌薬には、以下の任意の1種または複数が含まれる:
(a) アゾール抗真菌薬、例えば、イミダゾール(例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール)またはトリアゾール(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびボリコナゾール);
(b) ポリエン抗真菌薬、例えば、アンホテリシンおよびナイスタチン;
(c) その他の抗真菌薬、例えば、グリセオフルビン、カスポフンジンまたはフルシトシン、これらの後者の2つの薬剤は、場合によって、組み合わせて用いられる;
(d) アリルアミン抗真菌薬、例えば、テルビナフィン。
【００９７】
感染を治療し、および微生物を死滅させることおいて、式Iの化合物は、局所用医薬組成物において単独の抗菌剤として用いることができる。他に、式Iの化合物は、従来の抗菌剤と組み合わせて用いることができる。
【００９８】
したがって、本発明の第2の態様によれば、
(A) 以上に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される誘導体;および
(B) 以上に記載の従来の抗菌剤もしくはその薬学的に許容される誘導体、および/または以下に記載の従来の殺菌剤
(ここで、成分(A)および成分(B)のそれぞれは、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される)
を含む局所投与のための組合せ製品が提供される。
【００９９】
「従来の殺菌剤」という用語には、本明細書において用いられる場合、アルコール(例えば、工業用メチル化スピリッツまたはエタノール)、塩化ナトリウム、チモール、クロルヘキシジン、カチオン性界面活性剤(例えば、セトリミド)、ヨウ素(ポビドンと場合によって組み合わされる)、石炭酸(例えば、トリクロサン)、酸化剤(例えば、過酸化水素、過マンガン酸カリウムまたは次亜塩素酸ナトリウム)および上記された従来の任意の1種または複数の抗菌剤への言及が含まれる。
【０１００】
組合せ製品は、成分(B)と併用した成分(A)の投与を与え、したがって、別個の局所用製剤(ここで、これらの製剤の少なくとも1つは成分(A)少なくとも1つは成分(B)を含む)として提示し得るか、または混合局所用調合剤として提示(すなわち、製剤)し得る(すなわち、成分(A)および成分(B)を含む単一の局所用製剤として提示し得る)。
【０１０１】
したがって、さらに、
(1) 以上に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される誘導体、ならびに
以上に記載の従来の抗菌剤もしくはその薬学的に許容される誘導体および/または
以上に記載の従来の殺菌剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む局所用医薬組成物(この製剤は、以後「混合調合剤」という);および
(2) 以下の成分:
(I) 以上に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む局所用医薬組成物;および
(II) 以上に記載の従来の抗菌剤もしくはその薬学的に許容される誘導体および/または以上に記載の従来の殺菌剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む局所用医薬製剤
を含むキットオブパーツ
(この成分(I)および成分(II)は、それぞれ、他方と併用投与のために適切である形態で提供される)が提供される。
【０１０２】
したがって、キットオブパーツの成分(I)は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分(A)である。同様に、成分(II)は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分(B)である。
【０１０３】
本発明はまた、以上に記載のキットオブパーツを作製する方法であって、以上に記載の成分(I)を、以上に記載の成分(II)と組み合わせ、このようにして互いに併用局所投与に適切な2成分とならしめる段階を含む方法を包含する。
【０１０４】
この2つの成分を互いに「組み合わせる」ことによって、発明者らは、該キットオブパーツの成分(I)および成分(II)が、
(i) 別個の製剤として(すなわち、互いに独立して)提供され、これらはその後、併用療法において互いに併用して使用するために一緒にされ得る;または
(ii) 併用療法において互いに併用して使用するために「組合せ包み」の別個の成分として一緒に包装され、提供され得る
ことを含む。
【０１０５】
したがって、
(1) 以下の(2)と一緒に、本明細書において定義したとおりの成分(I)および成分(II)の1つ;
(2) 2成分の他方と併用してその成分を使用するための指示書
を含むキットオブパーツがさらに提供される。
【０１０６】
本明細書において記載されたキットオブパーツは、反復投与を行うために、成分(A)の適当量/用量を含む2以上の製剤、および/または成分(B)の適当量/用量を含む2以上の製剤を含んでもよい。2以上の製剤(いずれか活性化合物を含む)が存在する場合、このような製剤は、成分(A)もしくは成分(B)の用量、化学的組成および/または物理的形態の点で同じであってもよく、異なっていてもよい。
【０１０７】
本明細書において用いられる場合、「局所の」という用語には、身体表面(例えば、その皮膚または粘膜)への適用のために適応される製剤への言及が含まれる。
【０１０８】
この点において言及され得る粘膜には、膣、陰茎、尿道、膀胱、肛門、口腔(頬、軟口蓋、舌面下および口床の粘膜を含む)、鼻、咽喉(咽頭、喉頭、気管および食道の粘膜を含む)、気管支、肺、眼および耳の粘膜が含まれる。
【０１０９】
したがって、本発明の第1および第2の態様のある種の実施形態において、該局所用医薬組成物または組合せ製品は、例えば、膣内、尿道内、膀胱内、頬側または、特に、鼻腔内組成物または製品である(すなわち、膣内、尿道内、膀胱内、頬側または、特に、鼻腔内投与に特に適応される)。
【０１１０】
したがって、本発明はまた、以上に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内および膣内組成物を包含する。
【０１１１】
同様に、本発明はまた、
(A) 以上に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体;および
(B) 以上に記載の従来の抗菌剤
(ここで、成分(A)および成分(B)のそれぞれは、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される)
を含む鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内または膣内投与のための組合せ製品を包含する。
【０１１２】
本発明の第2の態様による組合せ製品に関して、この組合せ製品により、成分(B)と併用した成分(A)の投与が与えられ、したがって、別個の局所用製剤として提供されてもよく (ここで、それらの製剤の少なくと1つは成分(A)を含み、少なくとも1つは成分(B)を含む)、または混合局所用調合剤として提供(すなわち、製剤)されてもよい(すなわち、成分(A)および成分(B)を含む単一の局所用製剤として提供されてもよい)。
【０１１３】
代替の実施形態において、本発明はまた、以上に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、うがい液、または吸入のための製剤に関する。
【０１１４】
さらに、本発明の代替の実施形態はまた、以上に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される誘導体および以上に記載の従来の抗菌剤を含む、うがい液または吸入のための製剤を包含する。
【０１１５】
皮膚または膜(例えば、口腔、膣、子宮頚管、肛門および直腸の膜などの指状突起によって到達可能なもの)の疾患を治療するために有用である局所用組成物には、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、ゲルおよび無菌の水溶液または懸濁液などがある。このようなものとして、局所用組成物には、活性成分(複数可)が、当該技術分野において知られた皮膚科学的ビヒクルに溶解または分散したものなどがある(例えば、水性または非水性ゲル、軟膏、油中水乳剤または水中油乳剤)。このようなビヒクルの構成成分は、水、水性緩衝溶液、非水性溶媒(エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、グリコフロールまたはグリセロールなど)、油(例えば、鉱油、例えば、液体パラフィン、天然もしくは合成トリグリセリド、例えば、Miglyol(商標)などの、またはシリコン油、例えば、ジメチコン)を含み得る。特に、製剤ならびにその意図された使用および適用の部位に依存して、用いられる皮膚科学的ビヒクルは、以下のリストから選択される1種または複数の成分(例えば、製剤が水性ゲルである場合、水に加えて成分)を含み得る
:
可溶化剤または溶媒(例えば、β-シクロデキストリン(例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン)、またはアルコールもしくはポリオール(例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール));
増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはカルボマー);
ゲル化剤(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー);
保存剤(例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、ベンゾエート、ソルビン酸カリウムもしくはEDTAまたはその塩);および
pH緩衝剤(複数可)(例えば、リン酸二水素およびリン酸水素の塩の混合物、またはクエン酸およびリン酸水素の塩の混合物)。
【０１１６】
局所用組成物または組合せ製品に用いられる式I、式Iaまたは式bの化合物の量は特に、組成物または組合せ製品の特定の性質、ならびにその意図された使用に依存する。いずれにしても、当業者は、用い得る式I、IaまたはIbの化合物の量を、日常業務および非発明の方法によって決定することができる。しかし、通常、式I、式Iaまたは式Ibの化合物は、局所用組成物または組合せ製品において、組成物または製品の0.01から25重量%(例えば、0.1から10重量%、例えば、0.1から5重量%、または特に、0.5から3重量%(例えば、2重量%または、特に、1重量%))で存在する。
【０１１７】
本発明の第1の態様のある種の実施形態において、局所用組成物は、式Iの化合物(例えば、0.5から3重量%、例えば、2重量%または1重量%で)および:
(a) 水;
(b) １種または複数の極性非水性溶媒(例えば、アルコール、ポリオール(例えば、エタノール、プロピレングリコールおよび/またはグリセロール));
(c) 保存剤(例えば、ベンジルアルコール);
(d) 増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース)、および、場合によって、
(e) pH緩衝剤(複数可)(リン酸二水素およびリン酸水素の塩の混合物など)
を含む。
【０１１８】
特定の組成物において、特に、存在する式Iの化合物の量に依存して(通常、式Iの化合物の量が大きいほど、該化合物を溶解させるのに要する極性非水性溶媒の量は大きくなる):
(i) 水は55から75重量%(例えば、60から72.5重量%)で存在し得る；
(ii) 1種または複数の極性非水性溶媒は、15から40重量%(例えば、24から35重量%)で(一緒に)存在し得る；
(iii) 使用される場合、グリセロールは、5から25重量%(例えば、15から20重量%)で存在し得る;
(iv) 使用される場合、エタノールは、3から10重量%(例えば、5から8重量%)で存在し得る;
(v) 使用される場合、プロピレングリコールは、2から15重量%(例えば、4から6重量%)で存在し得る;
(vi) 保存剤は、0.1から3重量%(例えば、約1重量%)で存在し得る;
(vii) 増粘剤は、1から5重量%(例えば、約2重量%)で存在し得る。
【０１１９】
さらなる特定の局所用組成物において、pH緩衝剤(複数可)は、使用される場合および該組成物の水成分に溶解する場合、5から7の範囲でpH(例えば、約5.5)を与え得る。
【０１２０】
クリーム、軟膏、ローション、スプレーおよび無菌の水溶液または懸濁液などの局所用医薬組成物(鼻腔内、頬側、尿道内、膀胱内および膣内組成物、ならびにうがい液および吸入のための製剤を含む)を製造する方法は、当該技術分野で周知である。局所用医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、国際公開第95/10999号、米国特許第6,974,585号、国際公開第2006/048747号、ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用された文書において記載されている。
【０１２１】
通常、本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品は、組成物のまたは製品(の一部)の成分を一緒に混合することによって調製され得る。しかし、水性および非水性の成分の混合物を含む局所用組成物に関して、該組成物は、特定の実施形態において、
(a) 1種または複数の非水性溶媒(例えば、アルコール(例えば、エタノール)およびポリオール(例えば、プロピレングリコールおよび/またはグリセロール)から選択される1種または複数の溶媒などの1種または複数の極性非水性溶媒)に式I、式Iaまたは式Ibの化合物を、場合によって保存剤(例えば、ベンジルアルコール)と組み合わせて溶解させること;
(b) 水性成分(例えば、水または緩衝水溶液のいずれか)を添加すること;および、ゲルが必要な場合は、
(c) ゲル化剤(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー)または、特に、増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース)を添加すること
によって調製され得る。
【０１２２】
本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品は、様々な皮膚または膜の疾患、例えば、上記に記載された細菌または真菌(例えば、上記に言及された任意のブドウ球菌属、連鎖球菌属、マイコバクテリウム属またはシュードモナス属の微生物、例えば、S.aureus(例えば、メチシリン耐性 S. aureus(MRSA))による皮膚または膜の感染(例えば、鼻膜、腋窩、鼠径、会陰、直腸、真皮皮膚、皮膚潰瘍、および医療装置、例えば、静脈内注射針、カテーテル、および気管開口術または栄養管の、挿入部位の感染)などのを治療するために用いることができる。
【０１２３】
本発明による局所用組成物および組合せ製品によって治療され得るある種の細菌性病態にはまた、上記に開示された皮膚および膜の関連病態、ならびに:尋常性ざ瘡;紅斑性ざ瘡;酒さ(紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、腫瘤酒さおよび眼酒さを含む);丹毒;紅色陰癬;膿瘡;壊疽性膿瘡;膿痂疹;爪周囲炎;蜂巣炎;毛嚢炎(ホットタブ(hot tub)毛嚢炎を含む);せつ腫症;カルブンケル症;ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群;外科猩紅熱;連鎖球菌性肛門周囲症;連鎖球菌性毒素性ショック症候群;痘痕性表皮剥脱;黄菌毛;膿皮症;外耳道耳感染;緑色爪症候群;スピロヘータ;壊死性筋膜炎;マイコバクテリア皮膚感染(例えば、尋常性狼瘡、皮膚腺病、疣状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、ハンセン病TT型もしくはハンセン病LL型の皮膚症状発現、らい性結節性紅斑、皮膚 M. kansasii、M. malmoense、M. szulgai、M. simiae、M. gordonae、M. haemophilum、M. avium、M. intracellulare、M. chelonae(M. abscessusを含む)またはM. fortuitumの感染、水泳プール(または魚槽)肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍(Bairnsdale ulcer、Searles' ulcer、Kakerifu ulcerまたはToro ulcer));ブドウ球菌保有によるアトピー性湿疹;ならびに感染湿疹、熱傷、擦過および皮膚創傷などがある。
【０１２４】
本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品によって治療され得るある種の真菌性病態にはまた、先に開示した皮膚および膜の関連病態、ならびに:カンジタ症、スポロトリクム症、白癬症(例えば、足部白癬、股部白癬、頭部白癬、爪白癬または体幹白癬);癜風;およびTrichophyton、Microsporum、EpidermophytonまたはPityrosporum ovale(Malassezia furufur)の真菌による感染が含まれる。
【０１２５】
上記に加えて、本発明による局所用組成物および組合せ製品は、
クリアランスを必要としている患者の皮膚または膜から
(a) ブドウ球菌属(例えば、MRSA);
(b) プロピオニバクテリア(Propionibacterium acneなど);または
(c) 真菌(Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Epidermophyton floccosum、Malassezia(例えば、Malassezia furfur)または、特に、Trichophyton(例えば、Trichophyton violaceum、Trichophyton mentagrophytesまたは、特に、Trichophyton rubrum)
のクリアランス(例えば、予防的クリアランス)をもたらすために用いられ得る。
【０１２６】
ブドウ球菌属の場合、このクリアランスは、皮膚(例えば、手術または、医療装置、例えば、静脈内注射針、カテーテル、および気管開口術または栄養管の、挿入の前に)、鼻(例えば、前鼻孔)、創傷またはアトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)から特にもたらされ得る。
【０１２７】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、任意の上記に言及した病態および感染を治療し、または上記のとおりの微生物のクリアランスをもたらす方法であって、本発明の第1の態様による局所用組成物または本発明の第2の態様による組合せ製品の有効量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０１２８】
同様に、任意の上記に言及した病態および感染の治療における、または上記のとおりの微生物のクリアランスをもたらすことにおける使用のために、本発明の第1の態様による局所用組成物、または本発明の第2の態様による組合せ製品が提供される。
【０１２９】
疑念を避けるために、本明細書において用いられるように、「治療」という用語には、治療的および/または予防的処置が含まれる。
【０１３０】
局所用組成物または組合せ製品の適用により死滅させられる微生物は、臨床的に潜伏性であり得る。したがって、本発明はまた、このような潜伏性の微生物に感染した哺乳動物における臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる方法であって、該哺乳動物に本発明の第1の態様による局所用組成物または本発明の第2の態様による組合せ製品の殺菌有効量を投与する段階を含む方法を包含する。
【０１３１】
真菌および細菌に対して活性を有するのみならず、式Iの化合物は、他の生物、例えば、原虫に対しても活性を有する。したがって、本発明のさらなる態様によれば、
(i) 局所原虫症を治療する方法であって、本発明の第1の態様による局所用医薬組成物の有効量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法;
(ii) 局所原虫症の治療における使用のための本発明の第1の態様による局所用医薬組成物
が提供される。
【０１３２】
本明細書において用いられるように、「局所原虫症」という用語には、リーシュマニア症および膣トリコモナスによる感染(トリコモナス症など)への言及が含まれる。
【０１３３】
式Iの化合物は、例えば、以下に記載されるような、当業者に知られている技術によって調製され得る。
【０１３４】
式Iの化合物の調製のために用いられ得る方法には、以下が含まれる:
(a) Xが-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-を表す式Iの化合物について、例えば、当業者に知られた条件下で(例えば、好適な有機溶媒、例えば、C1〜4アルコール(例えば、エタノールまたはn-ブタノール)の存在下で高温(例えば、70から225℃)および/または高圧(すなわち、1気圧を超える)での反応によって)、式II
【０１３５】
【化８】
0005559541.tif 000009
【０１３６】
(式中、L1およびL2は、独立して、好適な脱離基(例えば、ハロ)を表し、R2、R3、R8a、R8b、R8cおよびR8dは以上に定義したとおりである)
の化合物と式III
R1-NH2              III
(式中、R1は以上に定義したとおりである)の化合物との反応(例えば、該反応は、高温(例えば、120℃を超える、例えば、150から200℃または特に、175から185℃(例えば、180℃))で式IIの化合物と式IIIの化合物の1から3当量(例えば、1.5から2当量)との反応によって行うことができ、ここで、この反応混合物は、好適な高沸点溶媒(例えば、アルキレングリコール、例えば、エチレングリコール)の存在下、または式IIIの化合物が反応温度で液体である場合、過剰の式IIIの化合物の存在下で、マイクロ波の使用によって場合によって加熱される));または
(b) Xが-C(R8e)=C(R8f)-を表す式Iの化合物について、例えば、当業者に知られた条件下で、Xが-C(H)(R8a)-C(H)(R8c)-を表す式Iの対応する化合物の脱水素(例えば、(脱)水素化触媒(例えば、カーボン上に支持したパラジウム)および好適な反応不活性溶媒(例えば、ジフェニルエーテル)の存在下で高温(例えば、70から225℃)における反応)
を含む。
【０１３７】
Xが、-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-を表す式Iの化合物(例えば、上記(a)に概略したような)の形成において、Xが-C(R8a)=C(R8f)-を表す式Iの対応する化合物の形成を最小化するために、外部からのオキシダント(例えば、大気の酸素)の除去を用いてもよい。これは、例えば、反応溶媒および/または反応剤を脱ガスする、またはブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)などの抗酸化剤の使用(例えば、低濃度、例えば、0.5モル%での)によって達成され得る。
【０１３８】
L1およびL2の両方がハロを表す式IIの化合物は、当業者に知られた方法、例えば、式IV
【０１３９】
【化９】
0005559541.tif 000010
【０１４０】
(式中、R2、R3、R8a、R8b、R8cおよびR8dは、以上に定義したとおりである)
の対応する化合物と、混合脱水剤/ハロゲン化剤(例えば、P(O)Cl3)との、例えば、当業者に知られた条件下での (例えば、高温での、場合によって、好適な有機溶媒の存在下での)反応によって調製し得る。例えば、該反応は、式IVの化合物と1から5(例えば、2)当量のP(O)Cl3との、場合によって(かつ好ましくは)好適な溶媒(例えば、アセトニトリルまたは特に、トルエン)の存在下で、高温(例えば、75から120℃、例えば、90から100℃)での反応によって行い得る。
【０１４１】
式IVの化合物は、例えば、当業者に知られた条件下(例えば、高温、例えば、100から180℃で)、式V
【０１４２】
【化１０】
0005559541.tif 000011
【０１４３】
(式中、R3は以上に定義したとおりである)
の対応する化合物と、式VI
【０１４４】
【化１１】
0005559541.tif 000012
【０１４５】
(式中、R2、R8a、R8b、R8cおよびR8dは、以上に定義したとおりである)
の化合物との反応によって調製し得る。例えば、該反応は、好適な溶媒(例えば、高沸点の水不混和性炭化水素、例えば、トルエン)の存在下、および場合によって、好適な触媒(例えば、酸、例えば、酢酸または特に、酸性ポリマー樹脂(イオン交換樹脂)、例えば、スチレンのポリスルホン化ポリマーもしくはスチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー(例えば、Amberlyst 15))の存在下で、式Vの化合物と式VIの化合物の1から1.5当量(例えば、1または1.1当量)との、高温(例えば、75から120℃、例えば、100から118℃)での反応によって行い得る。この場合、該反応は、脱水剤(例えば、モレキュラーシーブ)の存在下で、または縮合反応によって生じた水が、反応進行中に除去される方法で(例えば、当業者に知られたような、トルエンなどの水不混和性溶媒およびDean-Stark装置の使用によって)行い得る。
【０１４６】
式III、VおよびVIの化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または本明細書において記載した方法との類推、もしくは、標準技術に従って、適切な試薬および反応条件を用いて容易に入手可能な出発物質から従来の合成手順によって得ることができる。
【０１４７】
式I、II、III、IV、VおよびVIの化合物におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロ環式の基上の置換基は、標準技術に従って、適切な試薬および反応条件を用いて容易に入手可能な出発物質から、標準官能基相互転換の方法による当業者に周知の技術を用いて導入および/または相互転換し得る。例えば、ヒドロキシはアルコキシに転換され得、フェニルはハロゲン化してハロフェニルを生じ得、ハロはシアノによって置き換えられ得る、などである。
【０１４８】
式Iの化合物は、従来技術を用いてその反応混合物から単離することができる。例えば、式Iの化合物は、酸(例えば、塩酸)塩への転換(例えば、酸を粗生成物へ添加することによって)、次いで該塩の好適な溶媒(例えば、メタノールまたは特に、エタノール)からの再結晶によって単離することができる。あるいは、該塩は、式Iの化合物の純粋な酸塩を単離するための好適な溶媒で洗浄し、またはその存在下でスラリー化することができる。
【０１４９】
本発明によれば、式Iの化合物の薬学的に許容される誘導体にはまた、式Iの化合物の「保護化」誘導体、および/またはプロドロッグとして機能する化合物が含まれる。
【０１５０】
式Iの化合物は、互変異性を示してもよい。そのすべての互変異性の形態および混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５１】
式Iの化合物はまた、1個または複数の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、光学異性および/またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオマーは、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーを用いて分離し得る。様々な立体異性体は、従来の、例えば、HPLC技術を用いて、該化合物のラセミまたは他の混合物の分離によって単離し得る。あるいは、望ましい光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラルな酸を用いた誘導体化、引き続いての従来の手段(例えば、HPLC、シリカクロマトグラフィー)によるジアステロマー誘導体の分離によって作製され得る。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５２】
上記および以下の方法において、中間体化合物の官能基は保護基によって保護化される必要があり得ることは、当業者によって十分認識される。
【０１５３】
保護することが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸などが挙げられる。ヒドロキシに対する好適な保護基には、場合によって置換された、および/または不飽和のアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert-ブチル)、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)およびテトラヒドロピラニルなどがある。カルボン酸の好適な保護基には、C1〜6アルキルエステルまたはベンジルエステルなどがある。
【０１５４】
官能基の保護および脱保護は、カップリングの前もしくは後、または上記スキームにおける任意の他の反応の前もしくは後に起こり得る。
【０１５５】
保護基は、当業者に周知の技術に従って、および以下に記載されるように除去することができる。
【０１５６】
当業者は、あるいは、一部の場合において、より都合のよい仕方で式Iの化合物を得るために、上記に言及された個々のプロセス段階が、異なる順序で行い得る、および/または個々の反応が、全体の経路において異なる段階で行い得る(すなわち、特定の反応に関連して上記に言及されたものへの異なる中間体に置換基が付加され得るおよび/または化学転換が行われ得る)。これは、保護基に対する必要性をなくすこともあり、または必要なものとすることもある。
【０１５７】
関与する化学の種類は、合成を完成するための保護基ならびに順序の必要性および種類を決定づける。
【０１５８】
保護基の使用については、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press(1973)、および「Protective Groups in Organic Synthesis」、3rd edition、T. W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【０１５９】
式Iの化合物の保護化誘導体は、標準的な脱保護技術(例えば、水素化)を用いて、本発明の化合物に化学的に転換させることができる。当業者であればまた、式Iの特定の化合物が、式Iの他の化合物の「保護化誘導体」であると称され得ることを理解するであろう。
【０１６０】
当業者であればまた、式Iの特定の化合物が、式Iの特定の他の化合物の合成の中間体として有用であることを理解するであろう。
【０１６１】
本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品は、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるために用いることができる利点を有する。さらに、微生物感染の治療において、本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品は、これらが治療期間の短縮を可能にし、したがって、患者の遵守を高め(例えば、抗菌剤のより少ないまたはより少量の用量を取る必要性によって)および/または従来の抗菌剤に対して(遺伝的に)耐性である微生物の亜個体群を生じるリスクを最小化するさらなる利点を保有し得る。
【０１６２】
さらに、本発明による局所用医薬組成物および組合せ製品は、従来技術で知られた他の抗菌組成物に対して、より安定で、より有効で、より少ない毒性であり、より広い活性範囲を有し、より効力があり、より少ない副作用を生じ、または他の有用な物理的または薬理学的特性を有することができる利点を有し得る。
【０１６３】
生物試験
式Iの化合物(を含む組成物)の生物学的な(例えば、殺菌または抗菌の)活性を決定するために用いられ得る試験手順には、以下を決定するために当業者に知られたものなどがある:
(a) 静止期または「持続性」の細菌(すなわち、「臨床的に潜伏性の」細菌)に対する殺菌活性;および
(b) 対数期の細菌に対する抗菌活性。
【０１６４】
上記(b)に関連して、対数期の細菌に対する活性を決定する方法には、標準条件下(すなわち、当業者に知られた条件で、例えば、国際公開第2005/014585号に記載された条件であって、この文献の開示は、参照によって本明細書に組み入れられる)での試験化合物についての最小阻止濃度(「MIC」)または最小殺菌濃度(「MBC」)の決定などがある。
【０１６５】
上記(a)に関連して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を決定する方法には、当業者に知られた条件下(例えば、Nature Reviews、Drug Discovery 1、895〜910(2002)に記載されたもので、この開示は参照によって本明細書に組み入れられる)での試験化合物について最小静止期-殺菌濃度(「MSC」)または最小休止期殺菌濃度(「MDC」)の決定などがある。このような方法の具体的な実施例は、以下に記載される。
【０１６６】
化膿菌についてのプロトコル
細菌株
他に特記されない限り、スクリーニングに使用した株は以下の表に示したものである。
【０１６７】
【表１】
0005559541.tif 000013
【０１６８】
細菌の発育
細菌(連鎖球菌、H.influenzae菌およびP.acnes菌を除く)を、37℃で一晩10mLの普通ブイヨン(No.2(Oxoid))中で、120rpmで連続的に振とうして発育させた。連鎖球菌およびH.influenzae菌を振とうすることなくトッドヒューイット培地(Sigma)で一晩培養した。P.acnes菌を振とうすることなく10mLの普通ブイヨン中で一晩培養した。一晩培養物を100mLの培養培地中で希釈(1000×)し、次いで10日間振とうしてまたはしないでインキュベートした。細菌の生存可能性を、最初の24時間において2時間間隔で、その後12〜24時間でコロニー形成単位(CFU)カウントによって推定した。実験培養液の連続的な10倍希釈液から、100μLの試料を普通寒天培地プレート(Oxoid)および血液寒天培地プレート(Oxoid)の3連のプレートに加えた。37℃で24時間これらのプレートのインキュベーション後、コロニー形成単位(CFU)をカウントした。P.acnesのCFCカウントは、プレートを嫌気条件で48時間インキュベートした後に推定した。
【０１６９】
対数期培養液:上記一晩培養物をアイソ-センシテスト培地を用いて希釈(1000×)した。次いで、37℃で振とうすることなくインキュベートした連鎖球菌、H.influenzae菌およびP.acnes菌を除き、この培養液を37℃で1〜2時間振とうしながらインキュベートし、対数CFU6に到達させた。この培養液を対数期培養液として供した。
【０１７０】
静止期培養液:24時間を超えてインキュベートした培養液は静止期にある。薬剤スクリーニングのために、5〜6日の古い静止期培養液を用いた。この培養液をリン酸緩衝生理食塩水でlog6に希釈し、これを試験化合物とともにインキュベートするのに使用した。
【０１７１】
対数期培養液に対する殺菌活性の測定
異なる濃度の各試験化合物を、96ウェルプレート中で対数期培養液を用いて様々な期間(2、4、6、12、24時間)インキュベートした。次いで、得られた培養液の分光光度計の読み出しを取ることによって(プレートリーダーを用いて)、ならびに上記CFUカウントによって殺菌活性を調べた。
【０１７２】
静止期培養液に対する殺菌活性の測定
異なる濃度の各試験化合物を、96ウェルプレート中で静止期培養液(5〜6日培養液)を用いて24時間または48時間インキュベートした。次いで、上記したように、得られた培養液のCFUカウントを取ることによって殺菌活性を決定した。
【０１７３】
持続性細菌に対する殺菌活性の測定
抗生物質(例えば、ゲンタマイシン)を5〜6日静止期培養液に加えて、24時間で50から100μg/mLの最終濃度にした。抗生物質処置の24時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、次いでPBS中で再懸濁させた。この生存細菌細胞を、「持続性細菌」として用いた。生存可能性をCFUカウントによって推定した。次いで、「持続性細菌」を試験化合物の殺菌活性の測定において用いた。
【０１７４】
異なる濃度の各試験化合物を、96ウェルプレート中で(持続性細菌)細胞懸濁液と一緒に様々な期間(24および48時間)インキュベートした。次いで、上記のように、得られた培養液のCFUカウントを取ることによって、殺菌活性を決定した。
【０１７５】
M. tuberculosisについてのプロトコル
M. tuberculosisの発育
M. tuberculosis H37Rvを、10%ADCを補った0.05%Tween80を含むミドルブルック7H9液体培地10mL中で、100日まで撹乱することなく発育させた。実験処理の前に均一に分散した培養液を得るために、培養液中の塊を2mmガラスビーズ(Philip Harris Scientific、Staffordshire、UK)の存在下で2分間培養液をボルテックスすることによって砕き、その後水浴ソニケーター(Branson Ultrasonic B.V.)中で5分間超音波処理した。培養液中の生存M. tuberculosisの数をミドルブルック7H11寒天上のコロニー形成単位(CFU)カウントによって決定した。培養液の一連の10倍希釈液を、0.05%(v/v)Tween 80を含み、ADCを含まないミドルブルック7H9液体培地中で作製する。次いで、100μLの試料を二連の寒天プレートの3分の1の断片に加えた。このプレートをポリエチレンバッグ中で37℃で3週間インキュベートした。
【０１７６】
対数期培養液に対する殺菌活性の測定
異なる濃度の各試験化合物を、対数期培養液(4日培養液)を用いて様々な期間(4、8、16、24日間)インキュベートした。次いで、殺菌活性を、上記のように、得られた培養液のCFUカウントを取って決定した。
【０１７７】
静止期培養液および持続性細菌に対する殺菌活性の測定
モデル1 - 静止期培養液  異なる濃度の各試験化合物を、各濃度を別々の10mL培養液にして、超音波処理した100日培養液を用いてインキュベートした。5日間のインキュベーション後、生存CFUのカウントを、得られた培養液の10倍の連続的希釈液100μLを用いて1対の7H11プレートに接種することによって決定した。
【０１７８】
モデル 2 - リファンピシンによって選択された持続性細菌  リファンピシン(100mg/L)を、超音波処理した100日培養液の1組のそれぞれに加え、次いでこの培養液を5日間インキュベートした。インキュベーションの第1日後、培養液から接種したプレート上にコロニーは得られなかった。遠心分離によってPBSで2回洗浄後、新鮮な(かつリファンピシンを含まない)7H9培地を加えて10mLの体積とし、試験化合物をモデル1と同じ濃度で加えた。さらなる7日間のインキュベーション後、各容器から1mLを7H11プレートに接種することによってCFUカウントを決定した。次いで、これらのプレートを2週間インキュベートし、極めて小さいコロニーをカウントし、印を付けた。さらなる2週間のインキュベーション後、任意の追加の印されないコロニー(すなわち、ゆっくり発育したもの)を前記カウントに加えた。対照試験は、リファンピシンを含まない培養液のインキュベーション約4日後プレートカウントが継代培養上にコロニーを生じ始めることを示した。
【０１７９】
モデル3 異なる濃度の試験化合物をリファンピシン処置後3日目に100日培養液に加えた以外、手順はモデル2と同様である。7日のインキュベーション期間(候補薬剤にリファンピシンを加えて4日間)の終了時に、すべての培養液を洗浄し、試験化合物を含まない培地と置き換え、次いでさらなる7日間インキュベートし、CFUカウントを決定した。
【０１８０】
Candida albicansについてのプロトコル
Candida albicans、臨床分離株を用いた。この菌株を、ポテトデキストロースブロス培地(Sigma-Aldrich)10mL中24℃で、120rpmで24時間連続的に振とうして発育させた。次いで、1mLの培養液を100mLの新鮮ブロス培地に接種し、同じ条件で6日間インキュベートした。
【０１８１】
対数期培養液:上記の24時間培養液を、ポテトグルコースブロス培地を用いて希釈(100×)した。次いで、この培養液を24℃で20〜24時間振とうしながらインキュベートし、対数期培養液として供した。この対数期培養液を、新鮮なブロス培地でCFU log6に希釈し、これを化合物の活性を試験するために用いた。
【０１８２】
静止期培養液:薬剤スクリーニングのために、5〜6日の古い静止期培養液を用いた。この静止期培養液をリン酸緩衝生理食塩水でCFU log6に希釈し、これを試験化合物の活性を調べるために用いた。
【０１８３】
対数期培養液に対する活性の測定
異なる濃度の各試験化合物を、96ウェルプレート中で対数期培養液を用いて様々な期間(2、4、6、12、24時間)インキュベートした。次いで、得られた培養液の分光光度計の読み出しを取ることによって(プレートリーダーを用いて)、ならびに上記CFUカウントによって、薬剤の活性を調べた。
【０１８４】
静止期培養液に対する活性の測定
異なる濃度の各試験化合物を、96ウェルプレート中で静止期培養液(5〜6日培養液)を用いて24時間または48時間インキュベートした。次いで、上記したように、得られた培養液のCFUカウントを取ることによって、活性を決定した。
【０１８５】
皮膚(局所)モデル
静止期および対数期の細菌に対するin vitro試験に加えて、式Iの化合物はまた、当業者に知られたものを含む様々なin vivoモデルにおいて試験してもよい。例えば、皮膚中または皮膚上の細菌に対する化合物活性の決定について、従い得るプロトコルとしては、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、49(8)、3435〜41(2005)、ならびに以下に記載されたものなどがある。
【０１８６】
マウス表皮細菌モデル(無傷表皮)
6〜8週齢のICRまたはBALB/cマウスをHarlan UKから入手した。このマウスを200μLの塩酸ケタミン/キシラジン溶液の腹腔内注射によって麻酔した。マウスの背部の毛皮を、電気バリカンを用いて除去した。皮膚の2cm2(2cm×1cm)面積をマーカーペンで印を付けた。皮膚上の細菌数を調べるために、印を付けた皮膚面積を、使い捨て綿棒を用いて3回ふいた。綿棒上の細菌は、血液寒天プレート(Oxoid(商標))上に薄く塗った。
【０１８７】
対数期または静止期の細菌または酵母培養液を用いた。培養液を遠心分離によって濃縮して、109から1010CFU/mLを得た。この細胞沈殿物を普通ブイヨンまたはPBSおよびグリセロール(50%)と一緒に再懸濁させた。15〜20μLの細胞懸濁液を皮膚面積(2cm2)に加え、これは皮膚上106〜7CFUを与えた。この皮膚を約15分間乾燥させた。異なる濃度での試験化合物の溶液(または水性ゲルなどのより粘性の組成物)を、異なる期間皮膚面積上に塗布した。
【０１８８】
皮膚上の細菌または酵母数を以下のように推定する:マウスを安楽死させた後、印を付けた面積の皮膚を切断し、1mLの水およびガラスビーズ(1mm)を含む2mLの管の中へ加えた。この皮膚を往復式振とう機(Hybaid Ltd、UK)を用いて45秒間(速度設定6.5)または1分間ボルテックスしてホモジナイズした。残留試験化合物を水またはPBSで3回洗浄して除いた(試験化合物が緩衝液系中で沈殿する場合は、洗浄に水のみを用いた)。CFUカウントをホモジェネートの連続的10倍希釈後に行った。100μLの試料を二連の血液寒天プレート(Oxid(商標))の1/3に加えた。次いで、細菌のプレートを37℃で24時間または酵母のプレートを24℃で48時間インキュベーション後、aCoLye(コロニーカウンター)を用いてコロニー形成単位(CFU)をカウントした。
【０１８９】
マウス表皮感染モデル(テープ剥離感染モデル)
6〜8週齢のICRまたはBALB/cマウスをHarlan UKから入手した。このマウスを200μLの塩酸ケタミン/キシラジン溶液の腹腔内注射によって麻酔した。マウスの背部の毛皮を、電気バリカンを用いて除去した。面積2cm2の皮膚を加熱滅菌したテープを用いてテープ剥離した。皮膚は連続して10回剥離した。この操作の後、皮膚は目視で損傷状態になり、発赤およびキラキラ輝くことを特徴としたが、通常の出血を特徴としなかった。ブプレノルフィンを麻酔期間中および3日目まで12時間毎に与え、長期の疼痛を減少させた。皮膚の剥離後、一晩培養液または静止期培養液からの107個の細胞を含む細菌の細胞懸濁液10μLを損傷皮膚面積上に置くことによって細菌感染を開始させた。感染後0および4時間で、3匹のマウスを殺し、皮膚上のCFUカウントを推定した。24時間後、異なる濃度での試験化合物の溶液(または水性ゲルなどのより粘性の組成物)を異なる期間皮膚面積上に塗布した。最後の局所処置後18時間で実験を終了した。
【０１９０】
創傷の細菌数を以下のように推定した:マウスを安楽死させた後、創傷約2cm2を切断し、1mLの水およびガラスビーズ(1mm)を含む2mLの管に加えた。この皮膚を往復式振とう機(Hybaid Ltd、UK)を用いて45秒間(速度設定6.5)均一化した。残留試験化合物を、水で3回洗浄することによって除去した。均一物の連続的な10倍希釈後CFUカウントを行った。100μLの試料を二連の血液寒天プレート(Oxoid(商標))の1/3に加えた。37℃で24時間のプレートをインキュベーション後、aCoLye(コロニー計数器)を用いてコロニー形成単位(CFU)をカウントした。
【０１９１】
以下の実施例によって、および図面の参照によって本発明を例証するが、決して限定するものではなく、これらは特に上記の生物学的試験に関連するデータを提示する。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】無傷のマウス皮膚上の静止期Candida albicansに対する化合物4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,2-c]キノリン塩酸塩(調製実施例9の化合物)の効果を示す図である。試験化合物は以下の実施例2において記載されたように処方した水性ゲルとしてマウス皮膚に適用した(処方10を参照)。
【図２】無傷のマウス皮膚上の静止期Staphylococcus aureusに対する化合物4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,2-c]キノリン塩酸塩(調製実施例9の化合物)の効果を示す図である。試験化合物は以下の実施例2において記載されたように処方した水性ゲルとしてマウス皮膚に適用した(処方10を参照)。
【図３】感染させたマウス皮膚上の静止期Staphylococcus aureusに対する化合物4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,2-c]キノリン塩酸塩(調製実施例9の化合物)の効果を示す図である。試験化合物は以下の実施例2において記載されたように処方した水性ゲルとしてマウス皮膚に(1回、2回または3回)適用した(処方10を参照)。
【０１９３】
略語一覧
HT61:  4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,2-c]キノリン塩酸塩
C:  対照(無処理)
D:  試験化合物を含む水性ゲル処方(以下の実施例2、処方10を参照)
V:  試験化合物を欠く水性ゲル処方(以下の実施例2、処方9(p)を参照)
1x:  処方1回適用
2x:  処方2回適用(各適用間に3時間の時間間隔)
3x:  処方3回適用(各適用間に3時間の時間間隔)
【発明を実施するための形態】
【０１９４】
(実施例)
一般的な実験手順
分析的LC-MSデータを、示されるような方法Aまたは方法Bのいずれかを用いて得た。
【０１９５】
方法A: MeCN/水(+0.1%ギ酸)の勾配(4分にわたって5〜95%)を有して2mL/分で溶出する30×4.6mm 3μ Phenomenex Luna C18カラムを用いるHewlett Packard HP1100 LCシステム。質量分析法による検出は、陽極および陰極双方のエレクトロスプレーモードにおいてMicromass Platform LC 4重極装置を使用した。検出はまた、Sedex 65 蒸発光散乱検出器およびHP1100 ダイオードアレー検出器を用いて行った。
【０１９６】
方法B: MeCN/水(+0.1%ギ酸)の勾配(15分にわたって5〜95%)を有して2mL/分で溶出する100×3mm 5μ Higgins Clipeus C18カラムを用いるHewlett Packard HP1050 LCシステム。質量分析法による検出は、陽極エレクトロスプレーモードにおけてFinnigan TSQ700 三連四重極装置を使用した。検出はまた、254nmでの紫外線吸収によって行った。
【０１９７】
出発物質
下記の市販されている化合物を下記の合成において用いることができる。
リスト1
2,4-ジメトキシアニリン。              4-クロロアニリン。
4-メトキシアニリン。                  4-(モルホリン-4-イル)アニリン。
4-フェノキシアニリン。                エチル 4-アミノフェニルアセテート。
2-フェノキシアニリン。                メチル 4-アミノベンゾエート。
4-エトキシアニリン。                  4-シアノアニリン。
4-トリフルオロメトキシアニリン。      4-ヒドロキシアニリン。
4-(ピペリジン-1-イル)アニリン。
リスト2
シクロプロピルアミン。                  アニリン。
3-フェノキシアニリン。                  4-フェノキシアニリン。
4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリン。  4-(ピリジン-3-イルオキシ)アニリン。
1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミン。    インダン-2-イルアミン。
ベンジルアミン。                        2-フェニルエチルアミン。
2-フェノキシエチルアミン。              4-ヒドロキシアニリン。
4-メトキシアニリン。                    3-ヒドロキシアニリン。
3-ヒドロキシ-5-メチルアニリン。         5-アミノ-2-フェノキシピリジン。
インダン-1-イルアミン。                 3,4-メチレンジオキサニリン。
3-メチルブチルアミン。                  5-アミノ-2-メトキシピリジン。
4-イソ-プロピルアニリン。               シクロプロピルメチルアミン。
4-ブロモ-3-フルオロアニリン。           ベンゾジオキサン-2-イルメチルアミン。
1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン。 シクロヘキシルアミン。
1-フェニルエチルアミン。                 2-メチルベンジルアミン。
4-(ピペリジン-1-イル)アニリン。          4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン。
2-(3-ピリジル)エチルアミン。             2-ピリジルメチルアミン。
(5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミン。  1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン。
2-(2-ピリジル)エチルアミン。             エチル 3-アミノプロピオネート
エチル 4-アミノブタノエート。           メチル 3-アミノプロピオネート。
メチル 4-アミノブタノエート。           エチル アミノアセテート。
4-アミノ-1-メチルピペリジン。            1-ベンジル-3-アミノピロリジン。
3-メトキシプロピルアミン。              テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミン。
2-(4-クロロフェニル)エチルアミン。       2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン。
2-フェニルプロピルアミン。
【０１９８】
調製
調製1
下記に記載した化合物を、以下の一般法によって調製した。
【０１９９】
関連アニリン(0.05モル;リスト1を参照)および2-アセチル-5-ブチロラクトン(0.05モル)を1時間で120℃まで加熱し、次いで、2時間で160℃まで加熱した。室温まで冷却後、塩化ホスホリル(50mL)を加え、混合物を1時間還流加熱した。室温に再度冷却後、混合物をクラッシュアイス(100g)上に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した(固体として加えた)。得られた油状の生成物をジクロロメタン(50mL)中に抽出して、有機溶液を水(25mL)、次いで塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発をさせて茶色の固体を得、エタノールからこれを再結晶させて無色またはオフホワイトの固体として目的の置換4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリンを得た。
(a) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6,8-ジメトキシ-2-メチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 3.17分、m/z = 300.06 [M+H]+; C14H15Cl2NO2、モノアイソトピック質量 = 299.1。
(b) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-メトキシ-2-メチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 3.16分、m/z = 269.98 [M+H]+; C13H13Cl2NO、モノアイソトピック質量 = 269.0。
(c) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン
LCMS (方法A): Rt = 4.38 分、m/z = 332.00 [M+H]+; C18H15Cl2NO、モノアイソトピック質量 = 331.05。
(d) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-8-フェノキシキノリン
LCMS (方法A): Rt = 4.27分、m/z = 332.01 [M+H]+; C18H15Cl2NO、モノアイソトピック質量 = 331.05。
(e) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-エトキシ-2-メチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 3.54分、m/z = 284.16 [M+H]+; C14H15Cl2NO、モノアイソトピック質量 = 283.05。
(f) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)キノリン
1H NMR (400Mz, D6DMSO) δ 7.82 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.65 (dd, J = 9.3, 2.7Hz 1H)、7.23 (d, J = 2.7Hz 1H)、3.88 (t, J = 6.7Hz, 2H)、3.79 (m, 4H)、3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H)、3.28 (m, 4H)、2.70 (s, 3H)。
(g) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6-トリフルオロメトキシキノリン
LCMS (方法A): Rt = 4.39分、m/z = 323.89 [M+H]+; C13H10Cl2F3NO、モノアイソトピック質量 = 323.01。
(h) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 3.14分、m/z = 240.13 [M+H]+; C12H11Cl2N、モノアイソトピック質量 = 239.03。
(i) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2,8-ジメチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 4.53分、m/z = 253.98 [M+H]+; C13H13Cl2N、モノアイソトピック質量 = 253.04。
(j) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)キノリン
精製せずに直接使用。
(k) 3-(2-クロロエチル)-4,6-ジクロロ-2-メチルキノリン
1H NMR (400Mz, D6DMSO) δ 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H)、8.00 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.82 (dd, J = 9.0Hz, 2.2Hz, 1H)、3.92 (t, J = 7.6Hz, 2H)、3.45 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.78 (s, 3H)。
(l) メチル 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン-6-カルボキシレート
LCMS (方法A): Rt = 3.80分、m/z = 298.05 [M+H]+; C14H13Cl2NO2、モノアイソトピック質量 = 297.03。
(m) エチル 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン-6-イルアセテート
LCMS (方法A): Rt = 3.47分、m/z = 326.13 [M+H]+; C16H17Cl2NO2、モノアイソトピック質量 = 325.06。
(n) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-シアノ-2-メチルキノリン
LCMS (方法A): Rt = 3.69分、m/z = 264.95 [M+H]+; C13H10Cl2N2、モノアイソトピック質量 = 264.02。
(o) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-ヒドロキシ-2-メチルキノリン
精製せずに直接使用。
(p) 6-ブロモ-4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン
1H NMR (400Mz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 9.1Hz, 1H)、8.54 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.07 (dd, J = 9.1, 2.4Hz, 1H)、3.92 (t, J = 6.1Hz, 2H)、3.59 (t, J = 6.1Hz, 2H)、3.31 (s, 3H)。
【０２００】
調製2
4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-フェノキシキノリン
(i) ナトリウム(2-オキソジヒドロフラン-3-イリデン)メトキシド
ジエチルエーテル(50mL)中ギ酸エチル(4.51g)およびγ-ブチロラクトン(5.0g)の溶液を、メタノール(0.2mL)を含むジエチルエーテル(100mL)中水素化ナトリウムの懸濁液(60%油分散液、2.56g)に穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。次いで、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させて、残渣をシクロへキサンで粉末にし、固体を濾過により収集して白色粉末として副題化合物(7.46g)を得た。
1H NMR (400Mz, D2O) δ 8.35 (m, 1H)、4.25 (m, 2H)、2.70 (m, 2H)。
【０２０１】
(ii) 3-[1-(4-フェノキシフェニルアミノ)メチリデン]ジヒドロフラン-2-オン
メタノール(20mL)中ナトリウム(2-オキソジヒドロフラン-3-イリデン)メトキシド(1.0g;上記ステップ(i)を参照)および塩酸4-フェノキシアニリン(1.62g)の混合物を30分間還流下で攪拌および加熱した。得られた冷却混合物を水中に注ぎ、固体を濾過により収集して、水および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物(0:100から1:20に増加する)で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として副題化合物(0.69g)を得た。
1H NMR (400Mz, D6-DMSO) δ 9.06 (d, J = 13.7Hz, 1H)、7.62 (dt, J = 13.4, 2.1Hz, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.09 (m, 1H)、6.96 (m, 4H)、4.29 (t, J = 7.6, 2H)、2.86 (td, J = 7.6, 2.1Hz, 2H)。
【０２０２】
(iii) 4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-6-フェノキシキノリン
3-[1-(4-フェノキシフェニルアミノ)メチリデン]ジヒドロフラン-2-オン(0.2g;上記ステップ(ii)を参照)およびオキシ塩化リンの混合物を30分間還流下で攪拌および加熱した。得られた冷却混合物を、必要に応じて氷冷した水に注意深く加えて、ジエチルエーテルで抽出した。この有機相を塩水溶液で洗浄して、乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾過物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:3)の混合物で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、浅黄色の油として副題化合物(0.116g)を得た。
1H NMR (400Mz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H)、8.09 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.49 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)、7.11 (m, 2H)、3.83 (t, J = 7.1, 2H)、3.40 (t, J = 7.1Hz, 2H)。
【０２０３】
調製3
3-[1-(4-フェノキシフェニルアミノ)エチリデン]ジヒドロフラン-2-オン
大規模プロセス概要
【０２０４】
【表２】
0005559541.tif 000014
【０２０５】
調製4
4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン
大規模プロセス概要
【０２０６】
【表３】
0005559541.tif 000015
【０２０７】
式Iの化合物の合成
【０２０８】
調製実施例1
下記に記載した化合物を、以下の3つの一般法のいずれか1つによって調製した。次いで、未精製化合物を下記の精製方法のいずれかによって精製した。
【０２０９】
一般法1
関連の置換4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン(0.5ミリモル;上記調製1を参照)および所望の第1級アミンまたはアニリン(1.0ミリモル;上記リスト2を参照)をブタノール中48時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた後、残渣を精製した。
【０２１０】
一般法2
関連の置換4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン(0.2ミリモル;調製1を参照)および所望の第1級アミンまたはアニリン(0.4ミリモル;上記リスト2を参照)をエタノールまたはn-ブタノール中に溶解して、密封管中で170℃まで48時間まで加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた後、残渣を精製した。
【０２１１】
一般法3
関連の置換4-クロロ-3-(2-クロロエチル)-2-メチルキノリン(0.55ミリモル;上記調製1を参照)、および所望の第1級アミンまたはアニリン(0.55ミリモル;上記リスト2を参照)をn-ブタノールまたはエトキシエタノール中に溶解して、マイクロ波照射を用いて、20分間で220℃まで加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた後、残渣を精製した。
【０２１２】
精製法1
未精製の置換4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(上記の3つの一般法のいずれか1つによって得られる)を、水/MeCN(+0.1%トリフルオロ酢酸または0.1%ギ酸)の勾配で10mL/分で溶出する150×20.6mm 7ミクロン Genesis C18カラムを用いる分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１３】
精製法2
未精製の置換4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(上記3つの一般法のいずれかに1つによって得られる)を、MeCN/水(+0.1%ギ酸)の勾配で8mL/分で溶出する250×10mm 10ミクロン Luna C18カラムを用いる自動分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、ギ酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１４】
精製法3
未精製の置換4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(上記3つの一般法のいずれか1つによって得られる)を、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(240:70:3:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、遊離の塩基として所望の生成物を得た。
【０２１５】
精製法4
未精製の置換4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(上記3つの一般法のいずれか1つによって得られる)を、メタノールとジクロロメタン(1:99から1:4まで)の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、遊離の塩基として所望の生成物を得た。
【０２１６】
(a) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法1および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.62分、m/z = 413.12 [M+H]+; C26H24N2O3、モノアイソトピック質量 = 412.18。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.95 (s, 1H)、7.60 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.31 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H)、7.24 (t, J = 2.2Hz, 1H)、7.18 (m, 1H)、7.13 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H)、7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.06 (m, 2H)、5.97 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.39 (t, J = 9.4Hz, 2H)、4.06 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)、3.31 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.61 (s, 3H)。
【０２１７】
(b) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェノキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.77分、m/z = 365.12 [M+H]+; C22H24N2O3、モノアイソトピック質量 = 364.18。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.5 (s, 1H)、7.32 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.27 (m, 2H)、7.15 (d, J = 2.3Hz, 1H)、6.94 (m, 1H)、6.90 (m, 2H)、4.42 (t, J = 5.5Hz, 2H)、4.35 (t, J = 5.5Hz, 2H)、4.19 (t, J = 9.7Hz, 2H)、4.07 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)、3.15 (t, J = 9.7Hz, 2H)、2.51 (s, 3H)。
【０２１８】
(c) 1-シクロプロピル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.42分、m/z = 285.12 [M+H]+; C17H20N2O2、モノアイソトピック質量 = 284.15。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.54 (s, 1H)、7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.15 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.06 (s, 3H)、4.03 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.43 (m, 1H)、3.06 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.50 (s, 3H)、1.12 (m, 2H)、1.06 (m, 2H)。
【０２１９】
(d) 8-メトキシ-4-メチル-1-(4-フェニキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法3および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.48分、m/z = 383.11 [M+H]+; C25H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 382.17。
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 7.70 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.53 (m, 2H)、7.43 (m, 3H)、7.21 (m, 1H)、7.2 (m, 2H)、7.07 (m, 2H)、6.50 (d, J = 2.8Hz, 1H)、4.42 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.48 (s, 3H)、3.40 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.60 (s, 3H)。
【０２２０】
(e) {2-[4-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン塩酸塩
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 4.63分、m/z = 378.18 [M+H]+; C23H27N3O2、モノアイソトピック質量 = 377.21。
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 7.72 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (dd, J = 9.3, 2.7Hz, 1H)、7.29 (m, 2H)、6.44 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.47 (t, J = 4.9Hz, 2H)、4.40 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.67 (t, J = 4.9Hz, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.40 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.02 (s, 6H)、2.61 (s, 3H)。
【０２２１】
(f) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法3および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.60分、m/z = 384.12 [M+H]+; C24H21N3O2、モノアイソトピック質量 = 383.16
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 8.54 (d, J = 2.9Hz, 1H)、8.51 (dd, J = 5, 1.3Hz, 1H)、7.86 (ddd, J = 8.6, 2.9, 1.3Hz, 1H)、7.75 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.75 (ddd, J = 8.6, 5.0, 0.6Hz, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.45 (dd, J = 9.4, 2.8Hz, 1H)、7.38 (m, 2H)、6.50 (d, J = 2.8Hz, 1H)、4.45 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.43 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.63 (s, 3H)。
【０２２２】
(g) 4-メチル-8-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.95分、m/z = 353.10 [M+H]＋; C24H20N2O、モノアイソトピック質量 = 352.16。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.26 (s, 1H)、8.03 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.60 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.32 (m, 7H)、7.18 (m, 1H)、6.85 (m, 2H)、6.29 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.28 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.30 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.60 (s, 3H)。
【０２２３】
(h) 1-ベンジル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.17分、m/z = 367.13 [M+H]+; C25H22N2O、モノアイソトピック質量 = 366.17。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 7.97 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.58 (dd, J = 9.3, 2.4Hz, 1H)、7.33 (m, 3H)、7.27 (m, 3H)、7.17 (m, 1H)、7.07 (m, 2H)、6.90 (m, 2H)、4.97 (s, 2H)、4.12 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.23 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.53 (s, 3H)。
【０２２４】
(i) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
一般的方法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.87分、m/z = 393.17 [M+H]+; C27H24N2O、モノアイソトピック質量 = 392.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 7.95 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.75 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.56 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、7.14(m, 1H)、7.10 (m, 2H)、5.24 (m, 1H)、3.78 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.18 (dd, J = 16.2, 5.7Hz, 2H)、3.11 (dd, J = 16.2, 7.5Hz, 2H)、3.02 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.45 (s, 3H)。
【０２２５】
(j) 4-メチル-6-フェノキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.11分、m/z = 353.12 [M+H]+; C24H20N2O、モノアイソトピック質量 = 352.16。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.15 (s, 1H)、7.60 (m, 5H)、7.51 (m, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.21 (m, 2H)、7.16 (dd, J = 8.5, 7.9Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 7.9, 1.3Hz, 1H)、6.68 (dd, J = 8.5, 1.3Hz, 1H)、4.44 (t, J = 9.5 2H)、3.39 (t, J = 9.5 2H)、2.68 (s, 3H)。
【０２２６】
(k) 1-ベンジル-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.28分、m/z = 367.16 [M+H]+; C25H22N2O、モノアイソトピック質量 = 366.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.84 (s, 1H)、7.75 (dd, J = 8.8, 0.9Hz, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.39 (m, 4H)、7.30 (m, 3H)、7.19 (m, 2H)、7.10 (dd, J = 7.9, 0.9Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、4.18 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.27 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.58 (s, 3H)。
【０２２７】
(l) 1-(インダン-2-イル)-4-メチル-6-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.95分、m/z = 393.17 [M+H]+; C27H24N2O、モノアイソトピック質量 = 392.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.75 (s, 1H)、8.20 (d, J = 8.9Hz, 1H)、7.49 (m, 3H)、7.31 (m, 3H)、7.22 (m, 5H)、5.61 (m, 1H)、3.94 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.42 (dd, J = 16.3, 7.5Hz, 2H)、3.32 (dd, J = 16.3, 5.5Hz, 2H)、3.10 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.53 (s, 3H)。
【０２２８】
(m) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.58分、m/z = 381.11 [M+H]+; C26H24N2O、モノアイソトピック質量 = 380.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.91 (s, 1H) 8.03 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.67 (dd, J = 9.3, 2.4Hz, 1H)、7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.21 (m, 4H)、7.14 (m, 2H)、7.02 (m, 2H)、3.96 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.89 (t, J = 7.6Hz, 2H)、3.08 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.89 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)
【０２２９】
(n) 8-メトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS 方法B; Rt = 8.48分、M+ = 383.15 [M+H]+; C25H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 382.17。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.22 (s, 1H)、7.97 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9.3, 2.7Hz, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.22 (m, 3H)、7.07 (m, 2H)、6.36 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.38 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.45 (s, 3H)、3.34 (t, J = 9.5Hz, J = 2H)、2.61 (s, 3H)。
【０２３０】
(o) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-6-オルトリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した(下記調製実施例3(viii)の調製由来の副生成物)。
LCMS (方法B): Rt = 7.42分、m/z = 335.12 [M+H]+; C21H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 334.17。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.45 (s, 1H)、11.79 (s, 1H)、7.32 (m, 4H)、7.23 (m, 1H)、6.89 (d, J = 2.4Hz, 1H)、6.86 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.14 (t, J = 7.5Hz, 2H)、4.00 (t, J = 9.7Hz, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.11 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.08 (t, J = 9.7Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)。
【０２３１】
(p) 1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-8-フェニキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンビストリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 5.90分、m/z = 450.22 [M+H]+; C30H31N3O、モノアイソトピック質量 = 449.25
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO, NaOD): δ 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.27 (m, 5H)、7.14 (m, 2H)、3.71 (m, 1H)、3.64 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.40 (s, 2H)、2.97 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.74 (d, br, J = 10.6Hz, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.63 (m, 6H)。
【０２３２】
(q) 1-(インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 9.05分、m/z = 393.09 [M+H]+; C27H24N2O、モノアイソトピック質量 = 392.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.92 (s, 1H)、8.04 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.67 (dd, J = 9.3, 1.8Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.32 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、7.18 (m, 1H)、7.11 (m, 2H)、6.00 (t, J = 7.0Hz, 1H)、3.72 (m, 1H)、3.57 (m, 1H)、3.05 (m, 3H)、2.83 (m, 1H)、2.50 (s, 3H)、2.22 (m, 2H)
【０２３３】
(r) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.57分、m/z = 425.10 [M+H]+; C27H24N2O3、モノアイソトピック質量 = 424.18。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.99 (s, 1H)、8.02 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.72 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.67 (dd, J = 9.3, 2.4Hz, 1H)、7.27 (m, 2H)、7.11 (m, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.88 (dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H)、6.83 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.7Hz, 1H)、6.77 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.7Hz, 1H)、6.57 (dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H)、4.57 (m, 1H)、4.25 (dd, J = 11.5, 2.3Hz, 1H)、4.18 (m, 1H)、4.02 (m, 2H)、3.92 (dd, J = 15.8, 3.7Hz, 1H)、3.72 (dd, J = 11.5, 7.3Hz, 1H)、3.17 (m, 2H)、2.52 (s, 3H)。
【０２３４】
(s) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 9.12分、m/z = 407.20 [M+H]+; C28H26N2O、モノアイソトピック質量 = 406.20
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.90 (s, br, 1H)、8.02 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.67 (d, br, J = 9.3Hz, 1H)、7.48 (s, br, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.13 (m, 7H)、5.53 (s, br, 1H)、3.90 (s, br, 1H)、3.56 (s, br, 1H)、3.10 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.73 (m, br, 2H)、2.52 (s, 3H)、1.99 (m, br, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)。
【０２３５】
(t) 1-シクロヘキシル-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
一般的方法3および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.83分、m/z = 359.17 [M+H]+; C24H26N2O、モノアイソトピック質量 = 358.20。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.80 (s, 1H)、8.02 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.72 (dd, J = 9.4, 2.6Hz, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.39 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.21 (m, 2H)、3.98 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.96 (m, 1H)、3.07 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.47 (s, 3H)、1.75 (d, J = 12.0Hz, 2H)、1.57 (m, 5H)、1.07 (m, 1H)、0.87 (m, 2H)。
【０２３６】
(u) 8-エトキシ-4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.94分、m/z = 397.15 [M+H]+; C26H24N2O2、モノアイソトピック質量 = 396.18。
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 8.50 (br s, 1H)、7.71 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.57 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.42 (dd, J = 9.3, 2.6Hz, 1H)、7.37 (m, 2H)、7.24 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H)、7.16 (m, 1H)、7.12 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H)、7.09 (t, J = 2.2Hz, 1H)、7.04 (m, 2H)、6.50 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.39 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.67 (q, J = 7.0Hz, 2H)、3.37 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.59 (s, 3H)、1.28 (t J = 7.0Hz, 3H)。
【０２３７】
調製実施例2
以下の化合物を、本明細書において記載された方法によってまたは類推して適当な中間体(例えば、上記に記載されたもの)から調製した:
【０２３８】
(i) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート;
一般法3および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.14分、m/z = 383.11 [M+H]+; C25H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 382.17。
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 7.77 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.59 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.18 (m, 3H)、6.82 (m, 4H)、6.41 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.27 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.33 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.58 (s, 3H)。
【０２３９】
(ii) 4-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.34分、m/z = 353.10 [M+H]+; C24H20N2O、モノアイソトピック質量 = 352.16。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.0 (s, 1H)、7.99 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.23 (m, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、7.06 (dd, J = 8.7, 1.2Hz, 1H)、4.38 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.34 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.62 (s, 3H)。
【０２４０】
(iii) 4-メチル-1-(2-メチルフェニル)メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.48分、m/z = 381.17 [M+H]+ C26H24N2O、モノアイソトピック質量 = 380.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.94 (s, br, 1H)、8.01 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.63 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.16 (m, 3H)、7.10 (m, 1H)、7.00 (m, 2H)、6.80 (m, 2H)、4.88 (s, 2H)、4.11 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.26 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.55 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。
【０２４１】
(iv) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 9.29分、m/z = 395.18 [M+H]+; C27H26N2O、モノアイソトピック質量 = 394.20。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.1 (s, br, 1H)、8.05 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.64 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.32 (m, 2H)、7.30 (m, 2H)、7.23 (m, 2H)、7.13 (m, 1H)、6.86 (m, 2H)、6.49 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.30 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.31 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.88 (hept, J = 7.0Hz, 1H)、2.61 (s, 3H)、1.16 (d, J = 7.0Hz, 6H)。
【０２４２】
(v) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート;
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.60分、m/z = 381.17 [M+H]+; C26H24N2O、モノアイソトピック質量 = 380.19。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.5 (s, br, 1H)、7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.61 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.53 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.29 (m, 3H)、7.23 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、6.97 (m, 2H)、5.69 (q, J = 6.8Hz, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.96 (m, 1H)、3.19 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.50 (s, 3H)、1.64 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
【０２４３】
(vi) 8-メトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート
一般法1および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.44分、m/z = 319.14 [M+H]+; C21H22N2O、モノアイソトピック質量 = 318.17。
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): δ 8.45 (s, 1H)、7.69 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.50 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.42 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.29 (m, 4H)、7.22 (m, 1H)、4.22 (t, J = 7.2Hz, 2H)、4.00 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.21 (t, J = 7.2Hz, 2H)、3.14 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)。
【０２４４】
調製実施例3
以下の化合物を、本明細書において記載された方法によってまたは類推して適当な中間体(例えば、上記に記載されたもの)から調製した:
【０２４５】
(i) 6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
一般法2および精製法3を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.43分、m/z = 337.13 [M+H]+; C20H20N2O3、モノアイソトピック質量 = 336.15。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 9.50 (s, br, 1H)、7.07 (m, 2H)、6.81 (m, 2H)、6.53 (d, J = 2.6Hz, 1H)、5.90 (d, J = 2.6Hz, 1H)、3.95 (t, J = 9.2Hz, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.32 (s, 3H)、3.16 (t, J = 9.2Hz, 2H)、2.42 (s, 3H)。
【０２４６】
(ii) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.68分、m/z = 337.09 [M+H]+; C20H20N2O3、モノアイソトピック質量 = 336.15。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.18 (s, 1H)、7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H)、6.65 (m, 3H)、6.58 (t, J = 2.2Hz, 1H)、6.04 (d, J = 2.5Hz, 1H)、4.13 (t, J = 9.2Hz, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.39 (s, 3H)、3.21 (t, J = 9.2Hz, 2H)、2.48 (s, 3H)。
【０２４７】
(iii) 6,8-ジメトキシ-1-(3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.14分、m/z = 351.12 [M+H]+; C21H22N2O3、モノアイソトピック質量 = 350.16。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.18 (s, 1h)、6.64 (d, J = 2.5Hz, 1H)、6.46 (m, 2H)、6.36 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.08 (d, J = 2.5Hz, 1H)、4.11 (t, J = 9.2Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.41 (s, 3H)、3.20 (t, J = 9.2Hz, 2H)、2.46 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。
【０２４８】
(iv) 8-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート;
一般法3および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.03分、m/z = 321.12 [M+H]+; C20H20N2O2、モノアイソトピック質量 = 320.15
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.55 (s, 1H)、7.79 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.49 (dd, J = 9.3, 2.8Hz, 1H)、7.17 (m, 2H)、6.31 (d, J = 2.8Hz, 1H)、4.35 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.36 (s, 3H)、3.33 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.57 (s, 3H)。
【０２４９】
(v) 8-トリフルオロメトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.95分、m/z = 437.10 [M+H]+; C25H19F3N2O2、モノアイソトピック質量 = 436.14。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.4 (s, br, 1H)、8.17 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.86 (dd, J = 9.4, 2.6Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.46 (m, 2H)、7.23 (m, 3H)、7.09 (m, 2H)、6.80 (m, 1H)、4.41 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.36 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.64 (s, 3H)。
【０２５０】
(vi) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.82分、m/z = 414.12 [M+H]+; C25H23N3O3、モノアイソトピック質量 = 413.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.9 (s, 1H)、8.45 (m, 2H)、7.61 (m, 2H)、'7.52 (m, 2H)、7.30 (m, 2H)、7.07 (d, J = 2.4Hz, 1H)、5.94 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.39 (t, J = 9.5Hz, 2H)、4.06 (s, 3H)、3.43 (s, 3H)、3.33 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.62 (s, 3H)。
【０２５１】
(vii) 1-ベンジル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.39分、m/z = 335.13 [M+H]+; C21H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 334.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.22 (s, 1H)、7.38 (m, 4H)、7.28 (m, 1H)、6.66 (d, J = 2.5Hz, 1H)、6.62 (d, J = 2.5Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.92 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.44 (s, 3H)、3.14 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.41 (s, 3H)。
【０２５２】
(viii) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.82分、m/z = 349.14 [M+H]+; C22H24N2O2、モノアイソトピック質量 = 348.18。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.22 (s, 1H)、7.31 (m, 4H)、7.22 (m, 1H)、6.74 (d, J = 2.5Hz, 1H)、6.72 (d, J = 2.5Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.85 (t, J = 7.6Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.76 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.03 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.97 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.38 (s, 3H)。
【０２５３】
(ix) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-トリフルオロメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.09分、m/z = 373.08 [M+H]+; C21H19F3N2O、モノアイソトピック質量 = 372.14
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): 13.95 (s, br, 1H)、8.06 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.99 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.91 (m, 1H)、7.29 (m, 4H)、7.20 (m, 1H)、4,16 (t, J = 7.4Hz, 2H)、4.06 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.12 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.08 (t, J = 7.4Hz, 2H)、2.50 (s, 3H)。
【０２５４】
(x) 6,8-ジメトキシ-1-(インダン-1-イル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般的2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.19分、m/z = 361.14 [M+H]+; C23H24N2O2、モノアイソトピック質量 = 360.18。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.20 (s, 1H)、7.32 (d, J = 7.4Hz, 1H)、7.26 (td, J = 7.4, 1.5Hz, 1H)、7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.17 (d, J = 7.4Hz, 1H)、6.99 (d, J = 2.4Hz, 1H)、6.76 (d, J = 2.4Hz, 1H)、6.07 (t, J = 7.4Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.50 (q, J = 10.0Hz, 1H)、3.36 (td, J = 10.0, 7.4Hz, 1H)、2.97 (m, 4H)、2.45 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.13 (m, 1H)。
【０２５５】
(xi) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-[(6-フェノキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート;
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.86分、m/z = 414.12 [M+H]+; C25H23N3O3、モノアイソトピック質量 = 413.17。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.01. (s, 1H)、8.38 (d, J = 2.8Hz, 1H)、8.10 (d, J = 8.7, 2.8Hz, 1H)、7.47 (m, 2H)、7.28 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.26 (m, 1H)、7.15 (m, 2H)、7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H)、5.89 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.38 (t, J = 9.5Hz, 2H)、4.06 (s, 3H)、3.47 (s, 3H)、3.34 (t, 2H)、2.64 (s, 3H)。
【０２５６】
(xii) 6,8-ジメトキシ-1-[(6-メトキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート;
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 6.57分、m/z = 352.13 [M+H]+; C20H21N3O3、モノアイソトピック質量 = 351.16。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.96 (s, 1H)、8.43 (dd, J = 2.8, 0.5Hz, 1H)、7.95 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H)、7.08 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 8.8, 0.5Hz, 1H)、5.88 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.36 (t, J = 9.4Hz, 2H)、4.06 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、3.39 (s, 3H)、3.33 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.63 (s, 3H)。
【０２５７】
(xiii) 1-(ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.39分、m/z = 379.16 [M+H]+; C22H22N2O4、モノアイソトピック質量 = 378.16
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.21 (s, 1H)、6.94 (d, J = 1.7Hz, 1H)、6.89 (d, J = 7.9Hz, 1H)、6.86 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H)、6.67 (m, 2H)、5.99 (s, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.87 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.55 (s, 3H)、3.11 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.40 (s, 3H)。
【０２５８】
調製実施例4
以下の化合物を、本明細書において記載された方法によってまたは類推して適当な中間体(例えば、上記に記載されたもの)から調製した:
【０２５９】
(a) 6,8-ジメトキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.90分、m/z = 315.14 [M+H]+; C19H26N2O2、モノアイソトピック質量 = 314.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.21 (s, 1H)、6.83 (d, J = 2.5Hz, 1H)、6.79 (d, J = 2.5Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、3.82 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.66 (m, 2H)、3.04 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.69 (m, 1H)、1.59 (m, 2H)、0.95, (d, J = 6.5Hz, 6H)。
【０２６０】
(b) 1-シクロプロピルメチル-6,8-ジメトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
一般法2および精製法1を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 7.04分、m/z 299.13 [M+H]+; C18H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 298.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.40 (br s, 1H)、7.15 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.13 (d, J = 2.3Hz, 1H)、4.15 (t, J = 9.5Hz, 2H)、4.07 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、3.86 (d, J = 6.6Hz, 2H)、3.13 (t, J = 9.5/hz, 2H)、2.50 (s, 3H)、1.24 (m, 1H)、0.61 (m, 2H) 0.41 (m, 2H)。
【０２６１】
(c) 4-メチル-8-(モルホリン-4-イル)-1-(4-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.21分、m/z = 438.15 [M+H]+; C28H27N3O2、モノアイソトピック質量 = 437.21
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.54 (s, 1H)、7.69 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.58 (dd, J = 9.5, 2.6Hz, 1H)、7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、7.03 (m, 4H)、6.43 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.34 (t, J = 9.3Hz, 2H)、3.74 (m, 4H)、3.33 (t, J = 9.3Hz, 2H)、2.89 (m, 4H) 2.56 (s, 3H)。
【０２６２】
(d) 8-メトキシ-4-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート;
一般法2および精製法2を用いて調製した。
LCMS (方法B): Rt = 8.00分、m/z = 345.1 [M+H]+; C23H24N2O、モノアイソトピック質量 = 344.19
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.54 (s, 1H)、7.74 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.34 (d, J = 7.0Hz, 1H)、7.17 (m, 5H)、5.52 (br s, 1H)、3.67 (br m, 5H)、3.05 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.88 (m, 2H)、2.45 (s, 3H)、2.11 (m, 3H)、1.88 (m, 1H)。
【０２６３】
(e) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.25分、m/z = 289.17 [M+H]+; C20H20N2、モノアイソトピック質量 = 288.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.59 (s, 1H)、8.2 (d, J = 8.6Hz, 1H)、7.92 (dd, J = 8.7, 1.4Hz, 1H)、7.86 (m, 1H)、7.55 (m, 1H)、7.33 (m, 4H)、7.23 (m, 1H)、4.17 (t, J = 7.4Hz, 2H)、3.99 (m, 2H)、3.09 (m, 4H)、2.49 (s, 3H)。
【０２６４】
(f) 4,6-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.25分、m/z = 289.15 [M+H]+; C20H20N2、モノアイソトピック質量 = 288.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.06 (s, 1H)、7.66 (dt, j = 7.0, 1.1Hz, 1H)、7.52 (m, 3H)、7.46 (m, 1H)、7.14 (dd, J = 8.6, 7.0Hz, 1H)、6.68 (d, J = 8.6Hz, 1H)、4.33 (m, 2H)、3.40 (m, 2H)、2.71 (s, 3H)、2.67 (s, 3H)、2.18 (s, 3H)。
【０２６５】
(g) 4,6-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.60分、m/z = 303.19 [M+H]+; C21H22N2、モノアイソトピック質量 = 302.18
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 11.73 (s, 1H)、8.08 (d, J = 8.6Hz, 1H)、7.74 (dt, J = 7.2, 1.0Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 8.6, 7.2Hz, 1H)、7.33 (m, 4H)、7.24 (m, 1H)、4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H)、4.00 (m, 2H)、3.09 (m, 4H)、2.67 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)。
【０２６６】
(h) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.10分、m/z = 427.17 [M+H]+; C28H34N4、モノアイソトピック質量 = 426.28
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.92 (m, 4H)、7.73 (m, 2H)、7.15 (br s, 1H)、4.48 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.75 (t, J = 5.5Hz, 4H)、3.44 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.22 (br t, J = 5.5Hz, 4H)、2.66 (s, 3H)、2.12 (m, 4H)、1.83 (m, 6H)、1.66 (m, 2H)。
【０２６７】
(i) 4-メチル-8-(ピペリジン-1-イル)-1-(3-フェノキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 9.32分、m/z = 436.14 [M+H]+; C29H29N3O、モノアイソトピック質量 = 435.23
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.99 (dd, J = 9.5, 2.3Hz, 1H)、7.90 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.61 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.27 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、7.10 (m, 2H)、4.46 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.41 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.287 (t, J = 5.5Hz, 4H)、2.63 (s, 3H)、1.88 (m, 4H)、1.70 (m, 2H)。
【０２６８】
(j) 1-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換して、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 5.43分、m/z = 440.11 [M+H]+; C28H29N3O2、モノアイソトピック質量 = 439.23
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.81 (d, J = 9.2Hz, 1H)、9.57 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.32 (m, 4H)、7.20 (m, 1H)、7.01 (m, 2H)、6.85 (m, 2H)、6.49 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.39 (t, J = 5.0Hz, 2H)、4.30 (t, 9.4H, 2H)、3.70 (t, J = 5.0Hz, 2H)、3.36 (t, J = 9.4Hz, 2H)、3.03 (s, 6H)、2.61 (s, 3H)。
【０２６９】
(k) 1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-8-メトキシ-4-メチル-2,3ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.43分、m/z = 401.06 [M+H]+; C25H21FN2O2、モノアイソトピック質量 = 400.16
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.70 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.53 (m, 2H)、7.43 (dd, J = 9.4, 2.7Hz, 1H)、7.18 (m, 4H)、7.09 (m, 2H)、6.48 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.41 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3047 (s, 3H)、3.40 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.61 (s, 3H)。
【０２７０】
(l) 1-(ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.31分、m/z = 363.02 [M+H]+; C22H22N2O3、モノアイソトピック質量 = 362.16
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.71 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.50 (dd J = 9.3, 2.6Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H)、6.82 (m, 1H)、6.76 (m, 1H)、6.63 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.46 (m, 2H)、4.24 (m, 3H)、4.12 (dd, J = 15.8, 4.0Hz, 1H)、.3.83 (s, 3H)、3.25 (t, J = 9.7Hz, 2H)、2.53 (s, 3H)。
【０２７１】
(m) 1-シクロヘキシル-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.38分、m/z = 297.13 [M+H]+; C19H24N2O、モノアイソトピック質量 = 296.19
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.70 (m, 1H)、7.52 (m, 2H)、4.54 (m, 1H)、4.14 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.16 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.48 (s, 3H)、2.12 (d, J = 12.3Hz, 2H)、1.98 (m, 2H)、1.80 (m, 3H)、1.54 (m, 2H)、1.32 (m, 1H)。
【０２７２】
(n) 8-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.75分、m/z = 291.08 [M+H]+; C19H18N2O、モノアイソトピック質量 = 290.14
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.72 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.64 (m, 2H)、7.56 (m, 3H)、7.40 (dd, J = 9.4, 2.7Hz, 1H)、6.38 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.45 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.42 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.62 (s, 3H)。
【０２７３】
(o) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[4-(3-ピリジル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.48分、m/z = 446.05 [M+H]+; C29H23N3O2、モノアイソトピック質量 = 445.18
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.80 (d, J = 2.7Hz, 1H)、8.67 (d, J = 5.7Hz, 1H)、8.24 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.1Hz, 1H)、8.09 (dd, J = 8.8, 5.7Hz, 1H)、7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.64 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、7.23 (m, 2H)、6.91 (m, 2H)、6.47 (d, J = 2.6Hz, 1H)、4.38 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.41 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.64 (s, 3H)。
【０２７４】
(p) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(3-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 5.48分、m/z = 382.13 [M+H]+; C25H23N3O、モノアイソトピック質量 = 381.18
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.78 (d, J = 5.9Hz, 1H)、8.75 (d, J = 1.5Hz, 1H)、8.32 (dt, J = 8.1, 1.5Hz, 1H)、8.02 (dd, J = 8.1, 5.9Hz, 1H)、7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.66 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)、7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.15 (m, 3H)、4.12 (m, 4H)、3.25 (m, 4H)、2.55 (s, 3H)。
【０２７５】
(q) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-ピリジルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.72分、m/z = 368.10 [M+H]+; C24H21N3O、モノアイソトピック質量 = 367.17
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.75 (dd, J = 5.8, 1.2Hz, 1H)、8.43 (m, 1H)、7.94 (m, 1H)、7.91 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.68 (dd, J = 9.2, 2.5Hz., 1H)、7.30 (m, 2H)、7.18 (m, 1H)、6.90 (m, 2H)、6.88 (d, J = 2.5Hz, 1H)、5.33 (s, 2H)、4.22 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.37 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.64 (s, 3H)。
【０２７６】
(r) 4-メチル-1-(5-メチルピラジン-2-イルメチル)-8-フェニキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩:
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.51分、m/z 383.10 [M+H]+; C24H22N4O、モノアイソトピック質量 = 382.18
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.50 (s, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.62 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)、7.30 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、6.92 (m, 2H)、5.13 (s, 2H)、4.20 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.29 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.62 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)。
【０２７７】
(s) 8-クロロ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.55分、m/z = 323.05 [M+H]+; C20H19ClN2、モノアイソトピック質量 = 322.12。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 14.02 (s, 1H)、8.01 (d, J = 2.2Hz, 1H)、7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.88 (dd, J = 9.2, 2.2Hz, 1H)、7.31 (m, 4H)、7.20 (m, 1H)、4.15 (t, J = 7.3Hz, 2H)、4.08 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.10 (m, 4H)、2.49 (s, 3H)。
【０２７８】
(t) メチル4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボキシレート塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.17分、m/z = 347.08 [M+H]+; C22H22N2O2、モノアイソトピック質量 = 346.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 14.09 (s, 1H)、8.78 (d, J = 1.6Hz, 1H)、8.29 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H)、8.05 (d, J = 8.9Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、4.19 (t, J = 9.5Hz, 2H)、4.12 (t, J = 8.0Hz, 2H)、3.95 (s, 3H)、3.16 (m, 4H)、2.52 (s, 3H)。
【０２７９】
(u) 4-メチル-8-(モルホリン-1-イル)-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.26分、m/z = 374.14 [M+H]+; C24H27N3O、モノアイソトピック質量 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.66 (s, 1H)、7.85 (d, J = 9.5Hz, 1H)、7.73 (dd, J = 9.5, 2.4Hz, 1H)、7.32 (m, 4H)、7.24 (m, 1H)、7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H)、4.00 (t, J = 9.7Hz, 2H)、3.75 (m, 4H)、3.12 (m, 8H)、2.47 (s, 3H)。
【０２８０】
(v) エチル[4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-イル]酢酸塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.57分、m/z = 375.08 [M+H]+; C24H26N2O2、モノアイソトピック質量 = 374.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.67 (s, 1H)、8.05 (d, J = 1.6Hz, 1H)、7.88 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.76 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)、4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H)、4.11 (t, J = 7.1Hz, 2H)、4.03 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.89 (s, 2H)、.3.09 (m, 4H)、2.48 (s, 3H)、1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
【０２８１】
(w) 1-[3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピル]-ピロリジン-2-オン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.58分、m/z = 402.11 [M+H]+; C25H27N3O2、モノアイソトピック質量 = 401.21
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.80 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.61 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.51 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.47 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、7.14 (m, 2H)、4.14 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.72 (t, J = 7.8Hz, 2H)、3.42 (t, J = 7.1Hz, 2H)、3.21 (m, 4H)、2.51 (s, 3H)、2.35 (t, J = 8.1Hz, 2H)、2.03 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)。
【０２８２】
(x) 4-メチル-8-フェノキシ-1-[2-(2-ピリジル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.28分、m/z = 382.10 [M+H]+; C25H23N3O、モノアイソトピック質量 = 381.18
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 8.78 (dd, J = 5.9, 1.3Hz, 1H)、8.54 (td, J = 8.0, 1.3Hz, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.86 (d, J = 9.4Hz, 1H)、7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.65 (dd, J = 9.4, 2.5Hz, 1H)、7.52 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.16 (m, 3H)、4.26 (t, J = 7.3Hz, 2H)、4.07 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.48 (t, J = 7.3Hz, 2H)、3.23 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.56 (s, 3H)。
【０２８３】
(y) エチル3-(8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.21分、m/z = 315.07 [M+H]+; C18H22N2O3、モノアイソトピック質量 = 314.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.77 (s, 1H)、7.91 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.57 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.50 (d, J = 2.5Hz, 1H)、4.19 (t, J = 7.3Hz, 2H)、4.09 (m, 4H)、3.91 (s, 3H)、3.12 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.91 (t, J = 7.3Hz, 2H)、2.48 (s, 3H)、1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０２８４】
(z) エチル4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.67分、m/z = 391.07 [M+H]+; C24H26N2O3、モノアイソトピック質量 = 390.19
1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 14.80 (s, 1H)、8.37 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.54 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.47 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.22 (m, 1H)、7.12 (m, 2H)、4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H)、4.02 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.60 (m, 2H)、3.09 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.55 (s, 3H)、2.14 (t, J = 7.3Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
【０２８５】
(aa) メチル4-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)ブタノエート塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.26分、m/z = 377.08 [M+H]+; C23H24N2O3、モノアイソトピック質量 = 376.18
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.81 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.65 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.53 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、7.14 (m, 2H)、4.12 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.67 (m, 2H)、3.65 (s, 3H)、3.19 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.50 (s, 3H)、2.18 (t, J = 7.2Hz, 2H)、1.90 (m, 2H)。
【０２８６】
(ab) エチル(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)酢酸塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.21分、m/z = 362.99 [M+H]+; C22H22N2O3、モノアイソトピック質量 = 362.16
1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 14.92 (s, 1H)、8.40 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.54 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.29 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.22 (m, 1H)、7.06 (m, 2H)、4.46 (s, 2H)、4.04 (m, 4H)、3.15 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.60 (s, 3H)、1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
【０２８７】
(ac) 4-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン二塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 4.68分、m/z = 374.14 [M+H]+; C24H27N3O、モノアイソトピック質量 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 14.04 (s, 1H)、11.05 (s, 1H)、8.06 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.67 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.26 (m, 1H)、7.15 (m, 2H)、4.63 (m, 1H)、4.01 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.43 (d, J = 12.0Hz, 2H)、3.14 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.85 (m, 2H)、2.69 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、2.31 (m, 2H)、2.00 (d, J = 13.0Hz, 2H)。
【０２８８】
(ad) 1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 4.54分、m/z = 374.16 [M+H]+; C24H27N3O、モノアイソトピック質量 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO+TFA-D) δ 7.90 (br d, J = 9.0Hz, 1H)、7.70〜7.58 (m, 3H)、7.56〜7.40 (m, 4H)、5.80〜5.55 (m, 1H)、4.50 (2br s, 2H)、4.16 (m, 2H)、3:98 (2br s, 3H)、3.73 (m, 1H)、3.61 (m, 2H)、3.43 (m, 1H)、3.17 (m, 2H)、2.51 (s, 3H)、2.48 (m, 2H)。
【０２８９】
(ae) メチル3-(4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)プロピオネート塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.05分、m/z = 363.07 [M+H]+; C22H22N2O3、モノアイソトピック質量 = 362.16
1H NMR (400MHz, D4-メタノール) δ 7.83 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.65 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.54 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.24 (m, 1H)、7.14 (m, 2H)、4.13 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.97 (t, J = 7.1Hz, 2H)、3.65 (s, 3H)、3.18 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.66 (t, J = 7.1Hz, 2H)、2.52 (s, 3H)。
【０２９０】
(af) 1-((S)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
一般法2および精製法3を用いて調製した。この生成物を酢酸塩として単離し、次いで炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配することによって遊離塩基に転換し、その後有機相を蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.81分、m/z = 393.06 [M+H]+; C27H24N2O、モノアイソトピック質量 = 392.19
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.31 (m, 3H)、7.24 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、7.02 (m, 2H)、5.88 (t, J = 7.6Hz, 1H)、3.46 (m, 2H)、3.00 (m, 3H)、2.85 (m, 1H)、2.52 (s, 3H)、2.32 (m, 1H)、2.11 (m, 1H)。
【０２９１】
(ag) 1-((R)-インダン-1-イル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン;
一般法2および精製法3を用いて調製した。この生成物を酢酸塩として単離し、次いで炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配することによって遊離塩基に転換し、その後有機相を蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.68分、m/z = 393.11 [M+H]+; C27H24N2O、モノアイソトピック質量 = 392.19
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H)、7.31 (m, 3H)、7.24 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、7.02 (m, 2H)、5.87 (t, J = 7.6Hz, 1H)、3.45 (m, 2H)、2.99 (m, 3H)、2.84 (m, 1H)、2.52 (s, 3H)、2.32 (m, 1H)、2.11 (m, 1H)。
【０２９２】
(ah) 1-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.31分、m/z = 349.13 [M+H]+; C22H24N2O2、モノアイソトピック質量 = 348.18
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.76 (s, 1H)、8.00 (m, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.46 (m, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.12 (m, 2H)、4.06 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.73 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.22 (t, J = 5.8Hz, 2H)、3.14 (s, 3H)、3.13 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)、1.82 (m, 2H)。
【０２９３】
(ai) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 7.35分、m/z = 361.12 [M+H]+; C23H24N2O2、モノアイソトピック質量 = 360.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.83 (s, 1H)、8.01 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.71 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H)、7.68 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、4.15 (td, J = 11.3, 7.9Hz, 1H)、4.03 (m, 2H)、3.73 (d, J = 6.0Hz, 2H)、3.52 (t, J = 6.7Hz, 2H)、3.13 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、1.74 (m, 3H)、1.27 (m, 1H)。
【０２９４】
(aj) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.91分、m/z = 415.08 [M+H]+; C26H23ClN2O、モノアイソトピック質量 = 414.15。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.82 (2s, 1H)、8.01 (m, 1H)、7.68 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H)、7.54 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.26 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.06 (m, 2H)、3.98 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.92 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.10 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.90 (t, J = 7.5Hz, 2H)、2.50 (s, 3H)。
【０２９５】
(ak) 1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.44分、m/z = 411.12 [M+H]+; C27H26N2O2、モノアイソトピック質量 = 410.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.67 (s, 1H)、7.97 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.69 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.56 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.15 (m, 2H)、6.93 (m, 2H)、6.76 (m, 2H)、3.97 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.87 (t, J = 7.4Hz, 2H)、3.69 (s, 3H)、3.09 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.83 (t, J = 7.4Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)。
【０２９６】
(al) 4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.72分、m/z = 395.11 [M+H]+; C27H26N2O、モノアイソトピック質量 = 394.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.81 (s, 1H)、8.01 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.73 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.51 (m, 2H)、7.44 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.22 (m, 5H)、7.09 (m, 2H)、3.92 (m, 2H)、3.67 (dd, J = 15.0, 9.4Hz, 1H)、3.38 (m, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.88 (m, 1H)、2.46 (s, 3H)、1.04 (d, J = 7.0Hz, 3H)。
【０２９７】
(am) 8-シアノ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.59分、m/z = 314.12 [M+H]+; C21H19N3、モノアイソトピック質量 = 313.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 14.21 (s, 1H)、8.45 (d, J = 1.6Hz, 1H)、8.11 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H)、8.05 (d, J = 8.9Hz, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.26 (m, 2H)、7.17 (m, 1H)、4.25 (t, J = 7.1Hz, 2H)、4.10 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.12 (m, 4H)、2.50 (s, 3H)。
【０２９８】
(an) 8-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法2および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 6.75分、m/z = 305.11 [M+H]+; C20H20N2O、モノアイソトピック質量 = 304.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.51 (s, 1H)、10.44 (s, 1H)、7.82 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.57 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 9.2, 2.3Hz, 1H)、7.33 (m, 4H)、7.24 (m, 1H)、4.07 (t, J = 7.4Hz, 2H)、3.90 (t, J = 9.6Hz, 2H)、3.08 (t, J = 7.4Hz, 2H)、3.04 (t, J = 9.6Hz, 2H)、2.45 (s, 3H)。
【０２９９】
(ao) 8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
一般法3および精製法1を用いて調製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させた。
LCMS (方法B): Rt = 8.52分、m/z = 367.08 [M+H]+; C25H22N2O、モノアイソトピック質量 = 366.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.79 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)、7.98. (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.72 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H)、7.60 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.19 (m, 6H)、7.03 (m, 2H)、3.99 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.94 (t, J = 7.6Hz, 2H)、3.16 (t, J = 9.5Hz, 2H)、2.91 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０３００】
調製実施例5
6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルピロロ[3,2-c]キノリントリフルオロアセテート
6,8-ジメトキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(0.1g;上記調製実施例3(i)を参照)、カーボン上のパラジウム(10%、0.1g)およびジフェニルエーテル(5mL)の混合物を200℃で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、Celite(商標)を通して濾過した。この濾過物を蒸発乾固して、残渣を精製法1を用いて精製して、表題化合物を得た(0.004g)。
LCMS (方法B): Rt = 6.50分、m/z = 335.13 [M+H]+ ; C20H18N2O3、モノアイソトピック質量 = 334.13
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 10.24 (s, br, 1H)、7.92 (d, J = 3.3Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.44 (d, J = 3.3Hz, 1H)、7.08 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.06 (m, 2H)、6.25 (d, J = 2.4Hz, 1H)、4.13 (s, 3H)、3.52 (s, 3H)、3.15 (s, 3H)。
【０３０１】
調製実施例6
8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
【０３０２】
(i) 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
副題化合物を、一般法3(上記)と類推して適当な中間体から調製し、精製法1を用いて精製した。
1H NMR (400Mz, D4-メタノール) δ 7.86 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.51 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 9.3, 2.7Hz, 1H)、7.31 (m, 1H)、6.42 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.45 (t, J = 9.3Hz, 2H)、3.47 (s, 3H)、3.42 (t, J = 9.3Hz, 2H)、2.64 (s, 3H)。
【０３０３】
この化合物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することによって遊離塩基に転換し、その後この有機相を蒸発させた。遊離塩基をさらに精製することなしに直接用いた。
【０３０４】
(ii) 8-メトキシ-4-メチル-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩;
1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-8-メトキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(0.075g;上記ステップ(i)を参照)、1-メチルピペラジン(0.023g)、酢酸パラジウム(0.003g)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.003g)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.026g)およびトルエン(5mL)の混合物を、窒素雰囲気下で80℃で一晩攪拌および加熱した。次いで、この混合物を一晩還流下で攪拌および加熱した。さらなる酢酸パラジウム(0.003g)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.003g)を添加して、この混合物を一晩還流下で攪拌および加熱した。この混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。この有機相を、水、塩水溶液で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、濾過した。濾過物を蒸発乾固して、残渣を精製法1を用いて精製した。次いで、この生成物を、1N塩酸を添加して塩酸塩に転換し、その後蒸発させて表題化合物を得た(0.009g)。
LCMS (方法B): Rt = 4.79分、m/z = 407.17 [M+H]+; C24H27FN4O、モノアイソトピック質量 = 406.22
1H-NMR (400MHz, D4-メタノール): d 7.75 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 9.2, 2.7Hz, 1H)、7.42 (dd, J = 12.9, 2.3Hz, 1H)、7.37 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 1H)、7.34 (t, J = 8.4Hz, 1H)、6.45 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.40 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.68 (s, br, 4H)、3.45 (s, 3H)、3.40 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.40、3.25 (広幅一重線, 4H)、3.00 (s, 3H)、2.62 (s, 3H)。
【０３０５】
調製実施例7
4-メチル-8-フェニルアミノ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート
【０３０６】
(i) 8-ブロモ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
この副題化合物を、一般法3(上記)の類推によって適当な中間体から調製して、次いで精製なしに用いた。
LCMS(方法A): Rt=2.42分、m/z=367[M+H]+; C20H19BrN2、モノ同位体質量=367.07
【０３０７】
(ii) 4-メチル-8-フェニルアミノ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンホルメート
8-ブロモ-4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(0.308g;上記ステップ(i)を参照)、アニリン(0.064mL)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ2'-ジメチルアミノビフェニル(0.028g)、tris-(ジベンジリジエンアセトン)-ジパラジウム(0.032g)、ナトリムtert-ブトキシド(0.094g)およびトルエン(8mL)の混合物を脱ガスし、次いで、マイクロ波中で140℃で30分間加熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、濾過した。この濾過物を蒸発乾固して、残渣を精製法1を用いて精製して、表題化合物を得た(0.08g)。
LCMS (方法B): Rt = 8.61分、m/z = 380.12 [M+H]+; C26H25N3、モノアイソトピック質量 = 379.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.40 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)、7.70 (d, J = 9.2Hz, 1H)、7.66 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.35 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)、7.23 (m, 2H)、7.17 (m, 5H)、7.06 (m, 2H)、6.87 (m, 1H)、3.73 (m, 4H)、3.00 (t, J = 9.4Hz, 2H)、2.88 (t, J = 7.8Hz, 2H)、2.38 (s, 3H)。
【０３０８】
調製実施例8
[4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-オイル]ピペリジン塩酸塩
【０３０９】
(i) 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボン酸
未精製のメチル4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボキシレート(上記調製実施例4(t)を参照)を、メタノール(3mL)および水(3mL)ならびに水酸化ナトリウム(0.2g)の混合物中に溶解して、この混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチルに溶解し、クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾過物を蒸発乾固して、残渣を精製法1を用いて精製した。この生成物(副題化合物)をさらに精製することなく直接用いた。
【０３１０】
(ii) [4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-オイル]ピペリジン塩酸塩
未精製の4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-8-カルボン酸(0.05g;上記ステップ(i)を参照)、ピペリジン(0.085g)、酢酸エチル(2mL)、ピリジン(0.2mL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.051g)の混合物を、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、残渣を精製法1によって精製した。次いで、この生成物を1N塩酸を添加することによって塩酸塩に転換し、その後蒸発させて表題化合物(0.023g)を得た。
LCMS (方法B): Rt = 7.06分、m/z = 400.14 [M+H]+; C26H29N3O、モノアイソトピック質量 = 399.23
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.88 (s, 1H)、8.08 (d, J = 1.5Hz, 1H)、7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.85 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H)、7.32 (m, 4H)、7.23 (m, 1H)、4.13 (t, J = 7.7Hz, 2H)、4.07 (t, J = 9.5Hz, 2H)、3.59 (br, 2H)、3.31 (br, 2H)、3.12 (m, 4H)、2.51 (s, 3H)、1.50 (br m, 6H)。
【０３１１】
調製実施例9
4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩
大規模プロセス概要
【０３１２】
【表４】
0005559541.tif 000016
【０３１３】
実施例
(実施例1)
上記実施例1から9の化合物は、以下の処方のいずれかに従って局所用投与のために製剤することができる(ここで、「活性化合物」は、上記実施例1から9の任意の化合物を表す)。
【０３１４】
【表５】
0005559541.tif 000017
【０３１５】
他の処方としては、上記2(i)および2(ii)に基づくものが挙げられるが、プロピレングリコール濃度を増加させ(しかし、15%w/w未満)、グリセロール濃度を減少させた。
【０３１６】
(実施例2)
上記調製実施例9の化合物は、以下の処方によって局所投与のために処方した(ここで、「活性化合物」は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,2-c]キノリン塩酸塩を表す)。
【０３１７】
【表６】
0005559541.tif 000018
【０３１８】
(実施例3)
図1から図3に示したように、上記実施例1および実施例2の組成物は、感染皮膚(マウスモデルにおける)に適用した場合、微生物(細菌および真菌)を死滅させるのに有効であった。実際、無処理または局所用製剤基剤(式Iの化合物を有しない)の単なる適用と比較して、上記実施例2の処方9(D)は、無傷のマウス皮膚上のS. aureusに対して約7.0の対数死滅を示した。
【０３１９】
略語
br  =  ブロード(NMRに関連して)
d  =  二重項(NMRに関連して)
DCM  =  ジクロロメタン
DMSO  =  ジメチルスルホキシド
EDTA  =  エチレンジアミン四酢酸
HEC  =  ヒドロキシエチルセルロース
HPLC  =  高性能液体クロマトグラフィー
LC  =  液体クロマトグラフィー
m  =  多重項(NMRに関連して)
MBC  =  最小殺菌濃度
Me  =  メチル
min.  =  分(単数または複数)
MIC  =  最小阻止濃度
MS  =  質量分析
NMR  =  核磁気共鳴
q  =  四重項(NMRに関連して)
s  =  一重項(NMRに関連して)
t  =  三重項(NMRに関連して)
【０３２０】
接頭語n-、s-、i-、t-およびtert-は、その通常の意味を有する:直鎖 (normal)、第2級 (secondary)、イソ(iso)、および第4級 (tertiary)。
【図１】
0005559541.tif 000019
【図２】
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【図３】
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