(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び、
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−８−メトキシ−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
からなる群より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
治療活性物質として請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療又は予防における使用のための、請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害する、式Ｉの非ヌクレオシド化合物とそのある種の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に特に有用である。
【発明の概要】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界全体で慢性肝疾患の主因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者には、肝硬変とそれに続く肝細胞癌を発症するリスクがあるので、ＨＣＶは、肝移植の主たる適応症である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のウイルスメンバーとして分類されて、これには、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びＣ型肝炎ウイルスが含まれるヘパシウイルス属が含まれる（Fields 「Virology（ウイルス学）」監修者：B. N. Fields, D. M. Knipe 及び P. M. Howley, リッピンコット−ラヴェン・パブリッシャーズ、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第30章、931-959 (1996）中、Rice, C. M.「Flaviviridae: The viruses and their replication（フラビウイルス科：ウイルスとその複製）」）。ＨＣＶは、ほぼ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープウイルスである。このウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、ほぼ３０１１のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い３’ＵＴＲからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子解析により、ＤＮＡ配列の３０％以上が多様化する、６つの主要な遺伝子型が同定された。３０種より多いサブタイプが識別されている。米国では、被感染個体のほぼ７０％が１ａ型及び１ｂ型の感染を有する。アジアでは、１ｂ型が最も優勢なサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3: 693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:  41-63）。残念ながら、１型の感染は、２型又は３型いずれかの遺伝子型より治療に対して抵抗性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13: 223-235）。
【０００５】
ウイルスの構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）と２つのエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２が含まれる。ＨＣＶはまた、２つのプロテアーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼとＮＳ３領域でコードされるセリンプロテアーゼ、をコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異領域を切断して成熟ペプチドにするのに必要とされる。非構造タンパク質５、ＮＳ５Ｂのカルボキシル側の半分は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残る非構造タンパク質、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂの機能とＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側の半分）の機能は、不明のままである。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによってコードされる非構造タンパク質のほとんどがＲＮＡ複製に関与していると考えられている。
【０００６】
現在、ＨＣＶ感染の治療には、限られた数の承認治療法が利用可能である。ＨＣＶ感染を治療するための、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規及び既存の治療アプローチが概説されている：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease（慢性Ｃ型肝炎ウイルス肝疾患の現行及び将来の療法）, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3): 247-253; P. Hoffmann et al, Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection（Ｃ型肝炎ウイルス感染症への実験療法に関する最新特許）(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11): 1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis（慢性肝炎の治療に有望な候補物質）, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies（Ｃ型肝炎治療薬剤：現状と新たな戦略）, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1: 867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy（抗ＨＣＶ化学療法のためのＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの標的化）, Curr. Drug Targ -Infect. Dis. 2003 3(3): 207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（(２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）)は、合成、非インターフェロン誘導性、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科が含まれる、数種のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対する in vitro 活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。リバビリンは、単独療法において、４０％の患者で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常へ抑えるが、それは、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性を示して、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジンは、リバビリンのプロドラッグであり、肝細胞中のアデノシンデアミナーゼによってリバビリンへ変換される（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1): 33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほぼ１０年の間、慢性肝炎の治療に利用されてきた。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。２つの別種のインターフェロンが認められている：１型には、数種のインターフェロンαと１種のインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に被感染細胞によって産生されて、近隣細胞を新たな感染から防護する。ＩＦＮは、ＨＣＶが含まれる多くのウイルスのウイルス複製を阻害して、Ｃ型肝炎感染の単独治療薬として使用されるとき、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。加えるに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療を止めると７０％の再発率を生じて、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続的なウイルス学的応答を示すのは、１０〜１５％にすぎない（Davis, Luke-Bakaar, 上記）。
【０００９】
早期ＩＦＮ療法の１つの限界は、このタンパク質の血液からの速やかなクリアランスであった。ＩＦＮのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）での化学的誘導化により、薬物動態特性が実質的に改善されたタンパク質がもたらされた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤ分岐鎖モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224)。
【００１０】
現行では、ＨＣＶに最適の療法は、リバビリンとインターフェロンαでのＨＣＶの組合せ療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記参照）を組み合わせると、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％において、持続的なウイルス応答（ＳＶＲ）を生じる。２型及び３型のＨＣＶでは、ＳＶＲが８０％に近づく（Walker, 上記）。残念ながら、組合せ療法でも、臨床課題を提起する副作用が生じる。うつ、感冒様の症状、及び皮膚反応は、ＩＦＮ-α皮下注に関連していて、溶血性貧血は、リバビリンでの持続治療に関連している。
【００１１】
現在、限定されないが、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、及びＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれる、抗ＨＣＶ治療薬としての医薬開発への可能性があるいくつかの分子標的が同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖、ポジティブセンスのＲＮＡゲノムの複製に絶対的に不可欠である。この酵素は、医化学者の間で重大な関心を引き起こしてきた。
【００１２】
本発明の化合物とその医薬的に許容される塩はまた、互いに組み合わせて、及び、限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン剤、免疫調節剤、肝臓保護薬、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗感染症化合物からなる群が含まれる他の生理活性薬剤と組み合わせて使用されるときに、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症と諸疾患を生体宿主において治療及び予防するのに有用である。このような組合せ療法はまた、本発明の化合物を他の医療薬剤又は増強剤（リバビリンと関連化合物、アマンタジンと関連化合物、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、等のような様々なインターフェロン剤、並びにペグ化インターフェロンといったインターフェロンの代替型のような）と同時的又は連続的に提供することを含んでよい。追加的に、本発明の化合物の少なくとも１つとの追加の組合せ療法として、リバビリン及びインターフェロンの組合せを投与してよい。
【００１３】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳとＩＦＮ−ωの合剤、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭ、及びインターフェロン−α−２ｂ  ＸＬが含まれる。上記と他のインターフェロン剤が上市に至るときには、本発明の化合物との組合せ療法におけるそれらの使用が期待される。
【００１４】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物探索の別の標的であって、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（ファイザー）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ−８４８８３７（アボット）、ＭＫ−３２８１（メルク）、ＧＳＫ９４９６１４及びＧＳＫ６２５４３３（グラクソ）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１５】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤も、ＨＣＶの治療に潜在的に有用であるとみなされてきた。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（ブロセプレビル、シェーリング）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）、及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（メルク）、ＢＭＳ−７９００５２（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（ベーリンガー）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６（Phenomix）が含まれる。
【００１６】
研究下にある抗ＨＣＶ療法の他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド（nitazoxanide）、セルゴシビル（Celgosivir, Migenix）、α−グルコシダーゼ−１の阻害剤、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、及びザダキシン（Zadaxin, SciClone）のような免疫刺激薬が含まれる。
【００１７】
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防治療薬は無く、現在承認されている治療薬も、ＨＣＶに対してのみ存在して、限られている。新しい医薬化合物の設計及び開発が不可欠である。本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、以下の通りである）に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
【化１】
0005617036.tif 000002
【００１９】
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅ：
【００２０】
【化２】
0005617036.tif 000003
【００２１】
｛式中、Ｒ５は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝からなる群より選択される。
【００２２】
Ｒ２は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、又は（ｃ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２３】
ＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここでｎは、０〜２である）によって独立して置換されて、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンより独立して選択される１又は２の基によって追加的に置換されていてもよい、環式アミンである。
【００２４】
ＲｃとＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｏ２ＳＲ４（ここでＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆである）である。
【００２５】
ＲｅとＲｆは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又は（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであるか又は（ｉｉ）それらが付く窒素と一緒に、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２（ここでＸ５は、Ｏ又はＮＲｇであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、又はＣ１−３アルキルスルホニルである）である。
【００２６】
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで：
（ｉ）Ｒ４、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ、又はヒドロキシより独立して選択される；又は
（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルであるか又はＲ４ａとＲ４ｂは、それらが付く炭素と一緒に、３−オキセタニル、又はテトラヒドロフラン−２−イルである。
【００２７】
さらに本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、その必要な患者へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することによってＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の疾患を治療するための方法を提供する。該化合物は、単独で投与しても、他の抗ウイルス化合物又は免疫調節剤と併用投与してもよい。
【００２８】
本発明はまた、ＨＣＶを阻害するのに有効な量で式Ｉによる化合物を投与することによって細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉによる化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２９】
本明細書で使用する「（１つの）実体（a or an entity）」という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
【００３０】
「本明細書において上記に定義されるような」という句は、「本発明の概要」又は最も広義の請求項において提供される、各基についての最も広い定義に言及する。下記に提供する他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得ても明白には定義されない置換基は、「発明の概要」に提供される最も広い定義を保持する。
【００３１】
本明細書において使用されるように、移行句の中にあっても、請求項の本文の中にあっても、「含む」及び「含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
【００３２】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が、同じか又は異なる定義を有する可変基の同じ化合物内での存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００３３】
どの可変基（例、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１、又はＨｅｔ）も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でも、その定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び／又は可変基の複数の組合せが許容される。
【００３４】
結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
【００３５】
【化３】
0005617036.tif 000004
【００３６】
（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書で使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が起きてよいが起こる必要はないこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００３７】
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「の範囲において」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散により修飾するために使用される。
【００３８】
本明細書で使用するように、変数の数的範囲の引用は、本発明がその範囲内の値のいずれにも等しい変数で実施し得ることを伝えるために企図される。従って、本来的に離散量である変数では、その変数は、数的範囲の末端を含めて、その範囲のどの整数値にも等しくなり得る。同様に、本来的に連続量である変数では、その変数は、数的範囲の末端を含めて、その範囲のどの実数値にも等しくなり得る。１例として、０と２の間の数値を有すると記載される変数は、本来的に離散量である変数では、０、１、又は２であり得て、そして本来的に連続量である変数では、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他のどの実数値でもよい。
【００３９】
式Ｉの化合物は、互変異性を明示する。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢である一方で、フェノール類では、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性の官能基を含有し得て、好適な塩は、同様の抗ウイルス活性を有する無害な塩を生成し得る、酸又は塩基より生成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレート、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシレート、メシレート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシラート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシレート、及びパモ酸塩が含まれる。好適な塩に関する概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 197766: 1-19 と G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50: 6665 を参照のこと。
【００４１】
本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。一般的な合成手順は、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザーの有機合成試薬）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1-21 巻；R. C. LaRock「Comprehensive Organic Transformations（有機変換総説）」、第2版、ウィリー−ＶＣＨ、ニューヨーク（1999）;「Comprehensive Organic Synthesis（有機合成総説）」B. Trost and I. Fleming（監修)、1-9 巻、ペルガモン、オックスフォード（1991）；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry（複素環式化学総説）」 A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1984）、1-9 巻；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II（複素環式化学総説ＩＩ）」A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1996）、1-11 巻；及び、「Organic Reactions（有機反応）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような専門書に記載されていて、当業者には馴染みのものであろう。
【００４２】
本発明の１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎが本明細書で上記に記載される通りである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４３】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒にＣ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、そしてＲ３がＣＦ３である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様では、ＸがＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様では、ＸがＮであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様では、ＸがＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様では、ＸがＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいピリジニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２がＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２がＮＲａＲｂであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２がＮ１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２がＮ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５５】
本発明のなお別の態様では、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシによって置換されていてもよいＲ１ａであり、Ｒ２がＮ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルより独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ、又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５７】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２が（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリール（ここで前記アリール又は前記ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよく、ｎは０である）であり、Ｒ３がＣＦ３である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様では、Ｒ１が２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいピリジニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２がＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここで（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択されるか又は（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒に、Ｃ２−４アルキレンであって、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−２フルオロアルキルである）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２がＮＲａＲｂであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシであり、Ｒ２がＮ１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２がＮ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル又はＣＤ３より独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６６】
本発明のなお別の態様では、Ｒ１がＲ１ｄであり、Ｒ２がＮ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドであり、そしてＲ３がＣＦ３又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルより独立して選択される）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｂであり、Ｒ５が水素又はメチルであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｃであり、Ｒ５が水素又はメチルであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様では、Ｒ１がＲ１ｅであり、Ｒ５が水素又はメチルであり、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されて、追加的に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜２の置換基で独立して置換されていてもよいフェニルであり、ｎは０であり、そしてＲ３がＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃ（ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、Ｍｅ又はＣＤ３である）である、式Ｉによる化合物を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様では、表１より選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その必要な患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。
【００７１】
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と少なくとも１つの免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤を併用投与することを含んでなる、その必要な患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも１つの免疫系モジュレーターを併用投与することを含んでなる、その必要な患者においてＨＣＶによって引き起こされる疾患を治療する方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、インターフェロン又は化学的に誘導化されたインターフェロンを併用投与することを含んでなる、その必要な患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される別の抗ウイルス化合物を併用投与することを含んでなる、その必要な患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合された、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）の化合物の治療有効量を送達することによって、細胞中でのウイルス複製を阻害するための方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様では、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含んでなる組成物を提供する。
【００７７】
本明細書でさらなる制限なしに使用する「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、オクチルが含まれる。どの炭素−水素結合も、本発明の範囲より逸脱することなく、炭素−重水素結合に置き換えることができる。
【００７８】
本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に呼称される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐した飽和の二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含んでなる、直鎖又は分岐した飽和の二価炭化水素残基を意味するか、又はＣ０の場合、アルキレン残基は省略される。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００８０】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００８１】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、３個以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような、非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書で使用する「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンである、ハロアルキル部分を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する「アシル」（又は「アルカノイル」）という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシル又は「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であって、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書で使用する「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用するＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、基：ＲＳＯ２ＮＨ−（ここでＲは、本明細書に定義されるようなＣ１−３アルキル基である）を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、化合物：Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する「アルキルスルホニルアミド」及び「アリールスルホニルアミド」という用語は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。「スルホニルアミノ」という用語は、「スルホニルアミド」が対応する接尾辞であるのに対し、接頭辞として使用される場合がある。
【００８５】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和の炭素環式基（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を意味する。本明細書で使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７個の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【００８６】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」という用語は、残基：Ｒ’Ｒ”−（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル残基であって、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を意味し、該シクロアルキルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。シクロアルキルアルキル残基の例には、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれる。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、残基：Ｒ’Ｒ”（ここでＲ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであって、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなＣ１−３アルキレンである）を意味する。
【００８７】
本明細書で使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がそれぞれヒドロキシル又はアルコキシ基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシによって置き換えられているＣ１−６アルキル置換基を意味して、このアルコキシの付加点は、酸素原子である。
【００８８】
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００８９】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素へ連結した炭素、即ち、−Ｃ≡Ｎを意味する。本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、基：−ＮＯ２を意味する。本明細書で使用する「カルボキシ」という用語は、基：−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００９０】
オキソという用語は、は、二重結合した酸素（＝Ｏ）、即ち、カルボニル基を意味する。
本明細書で使用する「アシル」（又は「アルカノイル」）という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシル又は「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐であるヘキサノイルを意味する。本明細書で使用する「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、追加の定義も制限もなしに、「ピリジニル」、「ピラジニル」、及び「ピリダジニル」環を意味する。「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１個の窒素原子がある６員の芳香族複素環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）、及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、２個の窒素原子が、それぞれ１，３、１，４、及び１，２の関係で配置された６員の非縮合芳香族複素環を意味する。それぞれの残基名は、括弧にある。
【００９２】
本明細書で使用する「スルファモイル」という用語は、残基：−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を意味する。本明細書で使用する「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、残基：−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、水素と低級アルキルであり、Ｒ’とＲ”は、それぞれ独立して、低級アルキルである）を意味する。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例には、限定されないが、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例には、限定されないが、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピル−メチルアミノスルホニルが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用する「カルバモイル」という用語は、残基：−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞の「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、残基：ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’及びＲ”基は、独立して、本明細書に定義されるようなアルキルである）をそれぞれ意味する。接頭辞の「Ｎ−アリールカルバモイル」は、残基：ＣＯＮＨＲ’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアリール残基である）を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する「アルキルスルフィニル」及び「アリールスルフィニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００９６】
本明細書で使用する「ベンジル」という用語は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２残基を意味し、ここで該フェニル環は、他に示さなければ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される、１以上、好ましくは１又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、追加の定義も制限もなしに、「ピリジニル」、「ピラジニル」、及び「ピリダジニル」環を意味する。「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１個の窒素原子がある６員の芳香族複素環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）、及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、２個の窒素原子が、それぞれ１，３、１，４、及び１，２の関係で配置された６員の非縮合芳香族複素環を意味する。それぞれの残基名は、括弧にある。
【００９８】
「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）、及び「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）という用語は、それぞれ１個の酸素原子を含有する、４、５、及び６員の非縮合複素環式環をそれぞれ意味する。
【００９９】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、フェニルを意味する。
「環式アミン」という用語は、上記に定義されるように、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味して、ここでは該炭素原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換わっていて、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンでは、該環式炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、又は炭素上の２個の水素原子がともにオキソ（＝Ｏ）によって置き換わる。環式アミンがピペラジンであるとき、１個の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルによって置換されていてもよい。
【０１００】
（ｉ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル（Ｒ５がＨである場合）、（ｉｉ）２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、（ｉｉｉ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、又は（ｉｖ）３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルという用語は、以下の部分を意味する：
【０１０１】
【化４】
0005617036.tif 000005
【０１０２】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、（ｉｉ）３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、（ｉｉｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、（ｉｖ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、（ｖ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、及び（ｖｉ）。
【０１０３】
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、satd．（飽和）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「Nomenclature in Organic Chemistry（有機化学の命名法）」ＩＵＰＡＣ  １９７９，ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０１０４】
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法は、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示で代表的なものとみなすべきである。
【０１０５】
一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【０１０６】
【表１】
0005617036.tif 000006
【０１０７】
本発明の化合物は、以下に示して記載する例示の合成反応スキームにおいて図示される多様な方法によって作製することができる。上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザー夫妻の有機合成試薬）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1-21 巻；R. C. LaRock「Comprehensive Organic Transformations（有機変換総説）」、第2版、ウィリー−ＶＣＨ、ニューヨーク（1999）;「Comprehensive Organic Synthesis（有機合成総説）」B. Trost and I. Fleming（監修)、1-9 巻、ペルガモン、オックスフォード（1991）；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry（複素環式化学総説）」 A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1984）、1-9 巻；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II（複素環式化学総説ＩＩ）」A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1996）、1-11 巻；及び、「Organic Reactions（有機反応）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。
【０１０８】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾が示唆されて、それを行うことができよう。
【０１０９】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。
【０１１０】
反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、好ましくは、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくて簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。
【０１１１】
以下のスキーム中のいくつかの化合物を一般化した置換基とともに図示するが、当業者は、Ｒ基の特性を変化させて、本発明において考慮される様々な化合物を提供し得ることをすぐに理解されよう。さらに、この反応条件は例示であって、代わりの条件もよく知られている。以下の実施例における反応順序は、請求項に示すような本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１２】
【化５】
0005617036.tif 000007
【０１１３】
本発明の範囲内にあるキナゾリン誘導体は、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−キナゾリン（２２ａ）より製造する。（２２ａ）の製造は、５−ブロモ−アントラニルイミドのアセチル化によって製造される（２０ｂ）の環化によって達成される。４−メタンスルホンアミン置換基は、Suzuki プロトコールを利用する、４−メタンスルホンアミド−フェニルボロン酸と（２２ａ）のパラジウム触媒カップリングによって導入する。
【０１１４】
この Suzuki 反応は、ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２）（ここでＲは、アリール又はビニルである）のアリール又はビニルのハロゲン化物又はトリフレート（Ｒ’Ｙ、ここでＲ’＝アリール又はビニル；Ｙ＝ハロゲン化物又はＯＳＯ２ＣＦ３）とのパラジウム触媒カップリングであって、化合物：Ｒ−Ｒ’が得られる。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いると、一級アルキルボラン化合物を、β−脱離を伴うことなく、アリール又はビニルのハロゲン化物又はトリフレートへカップリングすることができる。きわめて活性のある触媒が同定されてきた（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 及び A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照のこと）。この反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、及びアセトニトリルが含まれる多様な有機溶媒、水性溶媒において二相性の条件下で行うことができる。典型的には、ほぼ室温〜約１５０℃で反応を行う。添加剤（例、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ、及びＫＯＨ）は、しばしばこのカップリングを促進する。Suzuki 反応には、パラジウム供給源、リガンド、添加剤、及び温度を含めて数多くのパラメータがあって、最適な条件には、所与の反応体の対について、この変数の最適化が求められるときもある。A. F. Littke et al., 上記は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔｅｒｔ−ｂｕ）３を室温で利用するアリールボロン酸での Suzuki クロスカップリングの高収率の条件と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を室温で利用するアリール及びビニルトリフレートのクロスカップリングについての条件を開示する。J. P. Wolf et al., 上記は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル又はｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを利用する Suzuki クロスカップリングについての効率的な条件を開示する。当業者は、不当な実験無しに、最適な条件を決定することができる。
【０１１５】
アミン置換基、ＮＲａＲｂの導入は、パラジウム触媒アミノ化によって行う。アリール若しくはヘテロアリール環上の塩素、臭素、ヨウ素、メシレート（メタンスルホネート）、又はトリフレート（トリフルオロ−メタンスルホネート）置換基のような好適な脱離基のアミンによる置換は、十分に確立された手順になっている（例えば、ブッフバルト−ハートウィッグカップリング；（ａ）J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216；（ｂ）J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362；（ｃ）J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818；（ｄ）B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146；（ｅ）J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067 を参照のこと）。（ヘテロ）アリールのハロゲン化物又はスルホネートのアミノ化は、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又はＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ；Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375 を参照のこと）、Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３、Ｐ（オルト−Ｔｏｌ）３、又はＰ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３のようなホスフィンリガンドによって触媒される。通常、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、又はＫＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕのような塩基性の添加剤をトルエン、ＥｔＯＨ、ＤＭＥ、ジオキサン、又は水、又はこれらの混合物のような溶媒中で利用する。Ｃ−Ｎ形成は、室温又は上昇温度で行ってよく、ここでは、加熱を慣用的に、又はマイクロ波照射によって達成してよい（「Organometallics in Synthesis（合成における有機金属化合物）」(M. Schlosser 監修)、第２版（2002）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、チチェスター、イギリス、第４章中の「Palladium (0) Complexes in Organic Chemistry（有機化学におけるパラジウム（０）錯体）」、及び D. Prim et al., Tetrahedron 2002 58:2041-2075 も参照のこと）。
【０１１６】
引き続き、ＰＯＣｌ３を用いて、４−ヒドロキシ基を対応する塩化物へ変換することによって、ヘテロアリール置換基を導入する。置換されていてもよい２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（又は対応するボロン酸エステル）を（２４）との Suzuki カップリングへ処して（２６）を得て、これをＨＢｒ／ＨＯＡｃで脱メチル化して、所望の生成物を得た。
【０１１７】
本発明の化合物の製造に有用であるボロン酸には、限定されないが、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１６３１０５−９０−６）、２−ベンジルオキシ−３−ピリジンボロン酸、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）、５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５７１２０−３２−０）、２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１０００８０２−７５−４）、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ９４３１５３−２２−８）、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ２２１００６−７０−８）、又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ７０５２３−２２−７）が含まれる。当業者は、Suzuki カップリングでは、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル残基のようなボロン酸及びボロン酸エステルを可換的に使用し得ることを認められよう。
【０１１８】
あるいは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルは、ハロゲン化アリールをウラシルに置き換える銅触媒アリールアミノ化反応によって導入することができる。ＣｕＩ触媒アリールアミノ化については数多くの手法が報告されている（R. Wagner et al. ＷＯ２００９／０３９１２７は、ハロゲン化アリールのウラシルによるＣｕＩ触媒置換を開示する）。３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの連続的なモノ臭素化によって製造した二臭化物（４２）を初めに（２９）との Suzuki カップリングへ処して、（４４）と異性体のカップリング生成物を得た。この異性体を分離させて、この両方をウラシル、ＣｕＩ、（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド、及びＣｓ２ＣＯ３でアミノ化して、（Ｉ−１）と（Ｉ−４）を得た。
【０１１９】
類似のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、（２０ａ）を３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルボキサミドで置き換えること以外は同様にして製造する。４位の置換基と７位の置換基の導入は、上記の記載のように行うことができる。
【０１２０】
Ｒ１がＲ１ｂであってＲ５がＣ１−３アルキルである化合物は、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルボロン酸（又はそのエステル）のパラジウム触媒カップリングによって、そしてその後でその付加物をヨウ化メチル（又はその同等物）で処理することによって４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル誘導体を生成して、これを本明細書に記載のようにＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理して１−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル類似体を得て、製造することができる。Ｒ１がＲ１ｅである化合物は、本明細書において上記に記載したように製造し得る、対応する４−アミノ誘導体より製造する。このトリアゾロンの修飾は、このアミンをトリエチルオルトアセテート及びヒドラジンメチルカルボキシレートで弱酸性条件下に処理して、引き続きアルカリアルコキシドで環化することによって達成する。
【０１２１】
本発明の化合物のＨＣＶ活性の阻害剤としての活性は、in vivo 及び in vitro アッセイが含まれる、当業者に知られた好適な方法のいずれによっても測定してよい。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15: 12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249: 108-118 及び Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75: 8615-8623 に記載の標準アッセイ手順を使用して定量することができる。他に述べなければ、本発明の化合物は、このような標準アッセイにおいて、in vitro ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を実証した。本発明の化合物のために使用するＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件については、実施例８に記載する。非構造タンパク質がＨｕｈ７細胞においてサブゲノムのウイルスＲＮＡを安定的に複製する、ＨＣＶ用の細胞ベースのレプリコン系が開発された（V. Lohmann et al., Science 1999 285: 110 及びK. J. Blight et al., Science 2000 290: 1972）。本発明の化合物のために使用する細胞ベースのレプリコンアッセイ条件については、実施例４に記載する。ウイルスの非構造タンパク質と宿主タンパク質からなる、精製された機能性ＨＣＶレプリカーセの非存在において、フラビウイルス科のＲＮＡ合成についての我々の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する研究成果と、ＨＣＶレプリコン系におけるこれらの研究成果の検証に由来する。in vitro の生化学アッセイにおける、組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの化合物での阻害は、他のウイルスポリペプチドと細胞ポリペプチドが適正な化学量論比で会合したレプリカーゼ複合体の内部にポリメラーゼが存在する、このレプリコン系を使用して検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞ベースの阻害の実証は、in vitro の生化学アッセイにおけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりも、in vivo 機能をより予測させる可能性がある。
【０１２２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な毎日の投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０１２３】
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
【０１２４】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。
【０１２５】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であるものを意味して、ヒトの医薬使用に受けいれられるものが含まれる。
【０１２６】
有効成分の「医薬的に許容される塩」の形態はまた、初めに、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に付与する場合があり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。
【０１２７】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された活性成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と活性成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び合成甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１２８】
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は点滴による）用に製剤化してよく、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位剤形において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体（vehicles）の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であり得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠；及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１３２】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって入手することができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位剤形で提示してよい。
【０１３４】
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。
【０１３５】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（レミントン：製剤の科学及び実践）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路のために数多くの製剤を提供することができよう。
【０１３６】
本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当業者によく知られたわずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更して、本発明の化合物の薬物動態を患者において最大限に有益な効果のために管理することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。
【０１３７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬、投与の経路及び形態、関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１３８】
本発明の態様において、活性化合物又は塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別の非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のような別の抗ウイルス剤と組み合わせて、投与することができる。活性化合物又はその誘導体又は塩を別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与するとき、その活性は、親化合物に優って増加する場合がある。治療法が組合せ療法であるとき、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時又は連続であり得る。従って、本明細書で使用する「同時投与」には、薬剤の同時の投与又は異なる時間での投与が含まれる。２以上の薬剤の同時の投与は、２以上の有効成分を含有する単一製剤によって、又は単一の活性薬剤を有する２以上の剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１３９】
本明細書での治療への言及は、既存の状態の治療だけでなく、予防へも拡張されると理解されよう。さらに、本明細書で使用する、ＨＣＶ感染症の「治療」という用語には、ＨＣＶ感染症に伴うか又はそれにより媒介される疾患又は状態、又はその臨床症状の治療又は予防も含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬、投与の経路及び形態、及び関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１４１】
本発明の化合物と、任意選択的に１以上の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、ウイルス負荷を低下させるか又は治療への持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。持続応答に有用な指標には、ウイルス負荷に加えて、限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、及び肝臓での壊死性炎症性の活性が含まれる。マーカーの１つの一般例（これは例示であって、限定するものではない）は、標準的な臨床アッセイによって測定される、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）である。本発明のいくつかの態様において、有効な治療レジメンは、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ（血清）未満へ低下させるものである。
【０１４２】
本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当業者によく知られたわずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更して、本発明の化合物の薬物動態を患者において最大限に有益な効果のために管理することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造と生物学的評価を例示する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明瞭に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものでなく、単にそれを例示して代表するものであるとみなすべきである。
【０１４４】
【化６】
0005617036.tif 000008
【０１４５】
実施例１
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
参考文献：V. V. Kouznetsov, et al Molecular Diversity 2006, 10, 29-37。
【０１４６】
工程１：（２０）（２．０ｇ，７．７５ミリモル）及び（２２）（１．４０ｇ，１１．６２ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物へＢｉＣｌ３（０．４９ｇ，１．５５ミリモル）を加えて、Ｎ−ビニルピロリドン（２４，１．７２ｇ，１５．５０ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を１６時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（約２０ｍＬ）で希釈した。白色の固形物を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾液中の有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１５〜７５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３１２ｍｇの（２６）と９７８ｍｇの（２８）を得た。
【０１４７】
工程２：０℃へ冷やしたＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の付加物（２８）（７０５ｍｇ，１．４０ミリモル）の溶液へＣＡＮ（１．９２ｇ，３．５１ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、出発材料のすべてが消費されるまで、この反応混合物を０℃で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１〜１５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３０２ｍｇの（２６）を淡黄色の固形物として得た。
【０１４８】
工程３：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中の（２６）（３００ｍｇ，０．７２ミリモル）、鉄粉（１２１ｍｇ，２．１７ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（１１６ｍｇ，２．１７ミリモル）の混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮して、２０２ｍｇの（３０ａ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１４９】
工程４：０℃へ冷やしたＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３０ａ）（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液へピリジン（９２μＬ，１．１４ミリモル）に続いてＭｓＣｌ（４２μＬ，０．５５ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を０℃で４５分間撹拌した後で、これをＨ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２０８ｍｇの（３０ｂ）を得た。
【０１５０】
工程５：密封管に（３０ｂ）（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１８ｍｇ，０．１６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）（４ｍｇ，０．０１ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１６ミリモル）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を入れ、密封して、マイクロ波反応器において１１５℃で２５分間照射した。この反応混合物を濃縮して、粗生成物をＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３２ｍｇの（３２）を固形物として得た。
【０１５１】
実施例２
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
工程５において、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に置き換えること以外は実施例１の工程１〜５に記載のようにして、Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３４）を製造した。
【０１５２】
工程６：ピリジン（３４）（８０ｍｇ）、４８％  ＨＢｒ（２００μＬ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を密封管において６５℃で６．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃ及び氷水の混合物の中へ注いだ。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離させ、Ｈ２Ｏと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、６１ｍｇの（３６）を固形物として得た。
【０１５３】
実施例３
Ｎ−｛４−［７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−８−メトキシ−キノリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３８）
試験管に（３０ｂ）（６０ｍｇ）、ウラシル（７３ｍｇ）、ピリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド（１４ｍｇ）及びＣｕＩ（６ｍｇ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１３７ｍｇ）を入れ、密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で５時間照射した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ２Ｏと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この粗製の残渣を５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、９．３ｍｇの（３８）を得た。
【０１５４】
実施例４
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性は、放射標識ヌクレオチド一リン酸塩の酸不溶性ＲＮＡ産物への取込みとして測定した。取り込まれなかった放射標識基質を濾過によって除去して、放射標識されたＲＮＡ産物を含有する、洗浄及び乾燥済みのフィルタープレートへシンチラントを加えた。反応終了の時点でＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって産生されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによって放射される光の量に正比例していた。
【０１５５】
ＨＣＶ  Ｃｏｎ１株、遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）に由来するＮ末端６−ヒスチジンタグ付きＨＣＶポリメラーゼは、完全長のＨＣＶポリメラーゼに比べてＣ末端で２１アミノ酸の欠失を含有して、大腸菌（E. coli）株、ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳより精製された。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  Ｃｏｎ１のコーディング配列を含有する構築体（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＪ２４２６５４）を、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流で、プラスミド構築体ｐＥＴ１７ｂの中へ挿入して、大腸菌へ形質転換した。単一のコロニーを出発培養物として一晩増殖させて、その後、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１０ＬのＬＢ培地への接種に３７℃で使用した。この培地の６００ｎｍでの光学密度が０．６と０．８の間になったときに０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によってタンパク発現を誘導して、３０℃で１６〜１８時間後に細胞を採取した。Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５樹脂での後続のカラムクロマトグラフィーが含まれる３段階のプロトコールを使用して、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を均質になるまで精製した。
【０１５６】
それぞれ５０μＬの酵素反応物は、配列内リボソーム進入部位の相補配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭ  ＲＮＡ鋳型、２０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（パーキン・エルマー、カタログ番号：ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ミリモル；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍのストック溶液濃度）、それぞれ１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＧＴＰ、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及びＤＭＳＯで連続希釈した５μＬの化合物を含有した。９６ウェルフィルタープレート（カタログ番号：ＭＡＤＶＮ０Ｂ，ミリポア社）中で反応混合物を組み立てて、３０℃で２時間インキュベートした。最終１０％（ｖ／ｖ）のトリクロロ酢酸の添加によって反応を止めて、４℃で４０分間インキュベートした。反応物を濾過し、８反応容量の１０（ｖ／ｖ）％トリクロロ酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、空気乾燥させて、各反応ウェルへ２５μＬのシンチラント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０，パーキン・エルマー）を加えた。
【０１５７】
シンチラントより放射される光の量を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）プレートリーダー（パーキン・エルマー、エネルギー範囲：低、効率モード：通常、計数時間：１分、バックグラウンド除去：なし、クロストーク低減：オフ）で、カウント毎分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０１５８】
Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標））及びＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））でデータを解析した。酵素の非存在下での反応物を使用してバックグラウンドシグナルを定量し、これを酵素反応物より差し引いた。化合物の非存在下で陽性対照反応を実施して、これよりバックグラウンド補正活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。すべてのデータをこの陽性対照の百分率として表した。ＲＮＡ合成の酵素触媒率を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）は、等式（ｉ）を（３８）のデータへ適合することによって計算した：
【０１５９】
【化７】
0005617036.tif 000009
【０１６０】
は、相対的な酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残余相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は化合物濃度に対応して、「Ｓ」は、ヒル係数（又は傾き）である。
【０１６１】
実施例５
ＨＣＶレプリコンアッセイ
本アッセイは、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力と、それ故にＨＣＶ感染症の治療へのその潜在的な有用性について測定する。本アッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡略な読み出しとしてレポーターを利用する。Renilla luciferase 遺伝子を、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列のすぐ後で、遺伝子型１ｂレプリコン構築体ＮＫ５．１（N. Krieger et al., J. Virol. 200175 (10): 4614）の第一のオープンリーディングフレーム中へ導入して、口蹄疫ウイルス由来の自己切断ペプチド２Ａ（M. D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13 (4): 928-933）を介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合した。in vitro 転写の後で、このＲＮＡをヒト肝細胞腫Ｈｕｈ７細胞の中へエレクトロポレーションして、Ｇ４１８抵抗性のコロニーを単離して増殖させた。安定的に選択される細胞系、２２０９−２３は、複製のＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有して、このレプリコンによって発現される Renilla luciferase の活性は、細胞中でのそのＲＮＡレベルを反映する。本アッセイは、同一２検体のプレート（一方は乳白色で、他方は透明）で行って、化学化合物の抗ウイルス活性及び細胞傷害性を並行して測定して、観測される活性が細胞増殖の減少によるのでも細胞死によるのでもないことを確認した。
【０１６２】
Renilla luciferase レポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号：１００８２−１４７）を含むダルベッコＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号：１０５６９−０１０）において培養して、ウェルにつき５０００細胞で９６ウェルプレート上へプレート培養して、一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地で化学化合物の異なる希釈物をこの細胞へ加えてから、これを３７℃で３日間さらにインキュベートした。このインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取して、R. luciferase アッセイ系（プロメガ、カタログ番号：Ｅ２８２０）を使用することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下のパラグラフに記載されるすべての試薬は製造業者のキットに含まれて、試薬の調製については、製造業者の指示書に従った。この細胞をウェルにつき１００μＬのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄して、室温で２０分間のインキュベーションに先立って、２０μＬの１ｘ R. luciferase アッセイ溶解緩衝液で溶解させた。次いで、このプレートをＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ  ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）へ挿入して、１００μＬの R. luciferase アッセイ緩衝液を各ウェルへ注入して、２秒遅延、２秒測定のプログラムを使用して、シグナルを測定した。ＩＣ５０（レプリコンレベルを未処理細胞対照値に対して５０％低下させるのに必要とされる薬物の濃度）は、上記に記載のように、「ルシフェラーゼ活性の低下百分率」対「薬物濃度」のプロットから計算することができる。
【０１６３】
細胞傷害性アッセイには、ロシュ・ジアグノスティク（Roche Diagnostic）からのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号：１６４４８０７）を使用した。培地単独をブランクとして含有するウェルを含めて、透明プレートの各ウェルへ１０μＬのＷＳＴ−１試薬を加えた。次いで、細胞を３７℃で２時間インキュベートして、MRX Revelation マイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を４５０ｎｍ（６５０ｎｍでの基準フィルタ）で使用して、ＯＤ値を測定した。ここでも、ＣＣ５０（細胞増殖を未処理細胞対照値に対して５０％低下させるのに必要とされる薬物の濃度）は、上記に記載のように、「ＷＳＴ−１値の低下百分率」対「薬物濃度」のプロットから計算することができる。
【０１６４】
【表２】
0005617036.tif 000010
【０１６５】
実施例６
いくつかの経路を介して投与する、本発明の化合物の医薬組成物を本実施例に記載のように製造した。
【０１６６】
経口投与用の組成物（Ａ）
【０１６７】
【表３】
0005617036.tif 000011
【０１６８】
成分を混合して、約１００ｍｇをそれぞれ含有するカプセルへ調合すると、１つのカプセル剤は、全１日投与量に近くなる。
経口投与用の組成物（Ｂ）
【０１６９】
【表４】
0005617036.tif 000012
【０１７０】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させて、適正な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）へ成形する。
経口投与用の組成物（Ｃ）
【０１７１】
【表５】
0005617036.tif 000013
【０１７２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤とする。
非経口製剤（Ｄ）
【０１７３】
【表６】
0005617036.tif 000014
【０１７４】
有効成分をある分量の注射用水に溶かす。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、この溶液を等張にする。残りの注射用水でこの溶液の重量を調整して、０．２ミクロンの膜フィルターに通して濾過して、無菌条件下で包装する。
【０１７５】
上述の記載又は以下の請求項に開示されて、その具体的な形態で、又は開示される機能を実施するための手段により表現される特徴、又は開示される結果を達成するための方法又は製造法は、別々に、又はそのような特徴のあらゆる組合せにおいて、本発明をその多様な形態で実現するために適宜利用してよい。
【０１７６】
上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例示であることを企図するのであって、限定することを企図しないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の請求項、並びにそのような請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１７７】
本明細書で言及される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確定させて、その全体において、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用する参考文献と本明細書の具体的な教示の間のどんな抵触も、後者に有利なように解決される。同様に、当該技術分野で理解されている単語又は句の定義と、本明細書において具体的に教示されるような単語又は句の定義との間のどんな抵触も、後者に有利なように解決される。