(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体の生体組織を除く材料のレーザ処理方法であって、所定体積の材料にパルスレーザビームを照射するステップを含み、前記レーザパルスが、
ｉ）そのレーザ照射される体積において吸収される光が前記レーザ照射体積中に含まれる材料の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
ｉｉ）パルス幅の時間が前記レーザ照射体積からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、さらに
ｉｉｉ）前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、前記レーザ照射体積中の前記材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積周囲の材料に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなり、
同じレーザ照射体積に当たるレーザパルス間の時間間隔を前記材料における横方向または前後方向での前記熱拡散時間より長くすることにより、熱蓄積および熱誘導損傷を回避するように、前記パルスレーザビームをパルス印加し、かつ空間的に走査し、
前記レーザ処理方法はさらに、
時間および空間ドメインにおいて前記レーザパルスを整形して、前記レーザパルスによる前記材料の励起状態形成および加熱に起因してダイナミックにシフトする前記材料の吸収帯に時間的に対応して各レーザパルスにおいて後に生じるスペクトル的にシフトした成分をそのパルスが含むようにするステップを有する、
前記方法。
【請求項２】
前記レーザパルスの波長が１．５〜２０マイクロメートルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パルスレーザビーム波長を選択することにより、上記ｉｉ）の前記パルス幅の要件より短い寿命を有する少なくとも一つの励起状態を前記材料において生じる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記レーザパルスは、前記レーザ照射を選択的に同調させて吸収エネルギーとその後の加熱プロセスがマイクロメートルからサブマイクロメートルのサイズ範囲内に局所化されるようにあらかじめ選択された範囲の波長を含む、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記パルス幅が１〜１０００ｐｓである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記レーザパルスをサブパルスのバーストに整形し、その際、前記サブパルス間の時間間隔が、前記励起状態の熱緩和時間より大きく、かつ前記サブパルスのバーストの包絡線が、インパルス熱蓄積および前記レーザパルス内に含まれるエネルギーをアブレーションに変換するための前記パルス幅の要件を満たす請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記レーザパルスの波長を、前記材料中に存在するいずれかの水吸収線に同調させる請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水吸収線が、ＯＨ対称伸縮（３４００ｃｍ−１スペクトル領域）および／またはＯＨ変角運動（１６５０ｃｍ−１スペクトル領域）に関係している請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記レーザパルスの波長を、アミドおよびホスフェート吸収帯に相当する振動吸収線に同調させる請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記パルスレーザビームにより前記体積の前記材料を照射する前記ステップに先立って、またはそれと同時に、所望の分子もしくは材料選択性を有するレーザパルスで有効な長さの時間にわたり前記体積の前記材料を照射して、前記材料の特性に所望の変化を生じさせるステップを含む請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記材料が、ポリマー、半導体、金属、プラスチックもしくはガラスまたはそれらのいずれかの異種の組み合わせからなる群から選択される請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
実質的にフラットトップである空間プロファイルを有するように前記レーザパルスを整形して均一な空間強度プロファイルを得ることにより、アブレーションの閾値に達しない前記材料の領域の加熱をさらに最小化することを含む請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記レーザパルスを、導波要素を用いて前記照射体積の材料に送出する請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記導波要素が、中空ファイバー、ホーリーファイバー、光学結晶ファイバーおよび空間プロファイルを有する屈折率の光ファイバーからなる群から選択され、さらに前記導波要素を、前記体積の照射される組織に十分近く配置することによって、前記導波要素から出る前記レーザパルスが、ほぼフラットトップである強度プロファイルを有する近接場領域にあり、かつ前記プロファイルが遠方場領域のプロファイル特性に変化する前に前記組織によって吸収される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
材料をレーザ処理する装置であって、
１．５〜２０マイクロメートルの波長を有するレーザパルスを発生させるためのレーザ光源を含み、前記レーザパルスが
そのレーザ照射される体積の材料において吸収される光が前記レーザ照射体積の材料中に含まれる材料の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
パルス幅の時間が前記レーザ照射体積の材料からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の材料の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、そして
前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、前記レーザ照射体積の材料中の材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積の材料の周囲の材料に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなり、
前記レーザパルスは、同じレーザ照射体積に当たるレーザパルス間の時間間隔が前記材料における横方向または前後方向での前記熱拡散時間より長くなることにより、熱蓄積および熱誘導損傷を回避するような、時間間隔を有し、
前記装置はさらに、時間および空間ドメインにおいて前記レーザパルスを整形するパルス整形手段を備え、
前記パルス整形手段は、
前記レーザパルスが、当該パルスの後に生じ、励起状態の生成による前記材料の構成要素の動的シフトする吸収帯および前記レーザパルスによる前記材料の構成要素の加熱と時間的に対応する、スペクトルシフトした成分を含むように、前記レーザパルスを整形する、
前記装置。
【請求項１６】
前記レーザパルスが、１〜１０００ｐｓのパルス幅を有する請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
非線形光学結晶を含み、前記レーザパルスを前記非線形光学結晶での三光波混合によって発生させる請求項１５または１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記照射体積の材料に前記レーザパルスを送出するための導波要素を含む請求項１５から１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記導波要素が、中空ファイバー、ホーリーファイバー、光学結晶ファイバーおよび空間屈折率プロファイル光ファイバーからなる群から選択され、さらに前記導波要素を、前記体積の照射される材料に十分近く配置することによって、前記導波要素から出る前記レーザパルスが、ほぼフラットトップである強度プロファイルを有する近接場領域にあり、かつ前記プロファイルが遠方場領域のプロファイル特性に変化する前に前記組織によって吸収される、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
ほぼフラットトップである強度プロファイルを得るように前記レーザパルスを整形するためのパルス整形手段を含む請求項１５から１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
前記パルス整形手段が、前記レーザパルスをサブパルスのバーストに整形するが、その際、前記サブパルス間の時間間隔が、前記励起状態の熱緩和時間より大きく、かつ前記サブパルスのバーストの時間包絡線が、インパルス熱蓄積および前記レーザパルス内に含まれるエネルギーをアブレーションに変換するための前記レーザパルス幅の要件を満たす請求項１５から２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
前記パルス整形手段は、
前記レーザパルスが、各前記レーザパルスの後に生じ、前記材料の構成要素における動的シフトする吸収帯と時間的に対応する、スペクトルシフトした成分を含むように、前記レーザパルスを整形する
ことを特徴とする請求項１５から２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
前記レーザパルスの波長を前記材料中に存在する含水構成要素中の水吸収線に同調させるための波長同調手段を含む請求項１５から２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
前記波長同調手段が、前記レーザパルス波長をＯＨ対称伸縮（３４００ｃｍ−１スペクトル領域）および／またはＯＨ変角運動（１６５０ｃｍ−１スペクトル領域）に同調させる請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記波長同調手段が、前記レーザパルス波長をアミドおよびホスフェート吸収帯に相当する振動吸収線に同調させる請求項２３に記載の装置。
【請求項２６】
前記材料が生体組織である請求項１５から２５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２７】
前記組織が、歯の象牙質、エナメル組織および歯肉組織などの歯系組織、角膜組織、皮膚、全てのヒト臓器、結合組織、筋肉組織、血管組織、神経、泌尿器組織、腺組織、内分泌組織および骨組織からなる群から選択される請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
人体の生体組織を除く材料のレーザ処理方法であって、所定体積の材料にパルスレーザビームを照射するステップを含み、前記レーザパルスが、
そのレーザ照射される体積において吸収される光が前記レーザ照射体積中に含まれる材料の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
パルス幅の時間が前記レーザ照射体積からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、さらに
前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、前記レーザ照射体積中の前記材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積周囲の材料に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなり、
同じレーザ照射体積に当たるレーザパルス間の時間間隔を前記材料における横方向または前後方向での前記熱拡散時間より長くすることにより、熱蓄積および熱誘導損傷を回避するように、前記パルスレーザビームをパルス印加し、かつ空間的に走査し、
前記レーザ処理方法はさらに、
前記レーザパルスをサブパルスのバーストに整形し、その際、前記サブパルス間の時間間隔が、前記励起状態の熱緩和時間より大きく、かつ前記サブパルスのバーストの包絡線が、インパルス熱蓄積および前記レーザパルス内に含まれるエネルギーをアブレーションに変換するための前記パルス幅の要件を満たすようにするステップを有する、
前記方法。
【請求項２９】
材料をレーザ処理する装置であって、
１．５〜２０マイクロメートルの波長を有するレーザパルスを発生させるためのレーザ光源を含み、前記レーザパルスが
そのレーザ照射される体積の材料において吸収される光が前記レーザ照射体積の材料中に含まれる材料の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
パルス幅の時間が前記レーザ照射体積の材料からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の材料の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、そして
前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、前記レーザ照射体積の材料中の材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積の材料の周囲の材料に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなり、
前記レーザパルスは、同じレーザ照射体積に当たるレーザパルス間の時間間隔が前記材料における横方向または前後方向での前記熱拡散時間より長くなることにより、熱蓄積および熱誘導損傷を回避するような、時間間隔を有し、
前記装置はさらに、時間および空間ドメインにおいて前記レーザパルスを整形するパルス整形手段を備え、
前記パルス整形手段は、
前記レーザパルスをサブパルスのバーストに整形し、その際、前記サブパルス間の時間間隔が、前記励起状態の熱緩和時間より大きく、かつ前記サブパルスのバーストの時間包絡線が、インパルス熱蓄積および前記レーザパルス内に含まれるエネルギーをアブレーションに変換するための前記レーザパルス幅の要件を満たすようにする、
前記装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する米国特許出願の相互参照
本特許出願は、２００４年１２月３０日に英語で出願された、発明の名称が「アブレーションのためのインパルス熱蓄積プロファイルの分子レベルでの最適化をもたらす、波長および時間同調ＩＲパルスによるレーザ選択的切断」である米国仮出願第６０／６４０，０９２号に関するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、パルスレーザを用いる材料除去方法に関する。標的材料の力学的自由度の直接励起（短寿命振動またはフォノン）によるインパルス熱蓄積（ＩＨＤ）が、周囲材料に対する損傷を最小限にする新規なアブレーション方法を提供する。この付随損傷の少なさは、材料のレーザ除去が周囲の軟もしくは硬生体材料のいずれをも損傷しないように行うことが好ましい医学的および歯科的用途で特に有利である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
理想的な手術道具は、傷口を最小にし、できるだけ最小量の材料を除去することによって可能な限り非侵襲的となるものと考えられる。レーザの発明以降、サブミクロンの正確さで組織を除去または切除できるレーザに基づくメスの使用が検討されてきた。しかしながら、レーザ手術方法での今日までの問題点は、周囲組織に対する有害な付随損傷であり、それが制約となって、機械的手術道具に代わるものとしてのレーザの使用が広がっていない。
【０００４】
材料アブレーションでは、材料に対してレーザによって送出されるエネルギーにより、照射された体積の材料が、その除去を生じるだけの並進エネルギーを獲得することが必要となる。多くの機構が利用されており、「位相爆発」［１，２］および光力学的破砕［１，３，４］などがある。光力学的破砕の場合、蓄積させるエネルギーは蒸発閾値を超えてはならず、また急激な熱膨張による衝撃波が材料の機械的破壊および放出を生じるのに十分なほど迅速に蓄積されなければならない。しかしながら、光力学的破砕は非効率的であることが良く知られており、「．．．ほとんどの組織について、ＩＲレーザパルスを用いる材料除去をレーザ−誘導破砕機構によって達成することはできない。」［１］ことが認められている。
【０００５】
「位相爆発」の場合、十分なエネルギーを蓄積させて、材料の蒸発温度を超えるまで被照射体積を過熱し、それにより材料の均一核形成および放出を生じさせなければならない。材料に熱を送出するのが迅速であればあるほど、アブレーションプロセスは速くなり、周囲材料への熱移動によって失われるエネルギー量がより少なくなる。従って、付随損傷の度合いは、レーザパルス幅に大きく依存する［１，５］。長レーザパルス（１０ｎｓより大きいものとここでは定義する）の場合、周囲材料への顕著な熱移動がある。生体材料の場合、温度が非常に高くなり、材料は実際に燃焼する。この後者のプロセスは、周囲組織に損傷を与えるだけでなく、実際に治癒の妨げにもなる。
【０００６】
この劇的な効果が図１に示してあり、その図では、下記で説明する骨切断について従来のレーザからの長パルスを短パルスアブレーション機構と比較している。長レーザパルスと水冷を組み合わせることで、燃焼に必要な酸素を排除することにより、炭化効果を防止することができる。しかしながら、その材料はなおも、照射体積において切除されるだけの高温とならなければならず、周囲材料に過剰の熱が蓄積すると組織損傷に至る点は同じである。このレベルの過剰加熱もなお、隣接する組織を深刻に傷付けることから、従来の長パルスレーザを医療手術で広く使用する上での妨げとなってきた。
【０００７】
さらに留意すべき点として、熱蓄積の時間スケールは、吸収されるレーザエネルギー（光子）を熱に変換するのに要する時間と入射光のパルス幅との両方によって決まる。格子加熱の速度は、これら２つの効果のコンボリューションである。入射レーザエネルギーが熱に変換されるのに要する時間が長いほど、熱拡散および熱膨張がエネルギーを周囲材料に伝達し、付随損傷を増加させる時間が長くなる。短レーザパルスの場合、アブレーションプロセスよりはるかに早くレーザエネルギーを蓄積することが可能であるが、その実現は、下記で述べる他の有害効果のために困難になる。
【０００８】
アブレーションの閾値は、単位体積当たり蓄積されるエネルギーに大きく依存する。所定量のレーザエネルギーについて、光を吸収する材料の量が少ないほど、照射領域における格子温度の上昇が大きくなり、隣接する材料へ移動させて熱誘導損傷を引き起こし得る総熱量は小さくなる。すなわち、光透過深さが小さいほど、アブレーションのための特定温度に到達するのに必要なエネルギーが小さくなり、材料に移動する総熱量が少なくなる。レーザ切断における付随損傷の最小化における目的は、単位体積または単位質量当たり吸収されるエネルギーを最大化して、アブレーション効率を高めることにある。
【０００９】
全ての材料がＵＶ〜ＶＵＶ波長範囲（ここでは、ミクロン〜サブミクロンの吸収深さとして定義される）で光を強く吸収することから、吸収深さを小さくするために、エキシマ（ＵＶ）レーザを用いることができる。しかしながら、この波長範囲は、ＵＶ光化学および材料のイオン化によって放射損傷をもたらす。この光化学は多くの用途で望ましくなく、治癒を促進するためにイオン化効果および付随する光化学を回避しなければならないほとんどの医学的および歯科的用途において特に重大な問題である。
【００１０】
ＵＶレーザの使用に代わるものとしては、フェムト秒（ｆｓ）レーザパルスの使用がある。十分短いパルスを用いると、材料が名目上透明である波長であってもレーザ焦点体積内で強い吸収をもたらす多光子吸収プロセスを駆動するだけの十分高いピークパワーを得ることができる。しかしながら、そのピークパワーは、材料の構成原子または分子のイオン化を生じるレベルまで上昇させなければならない。自由電子は、全ての波長で光を吸収し、アバランシェイオン化と称されるプロセスによって、このエネルギーを熱に急速に変換する［６，７］。十分高い密度では、電子と親イオンがプラズマを形成し、それがさらに吸収率を高め、熱蓄積をさらに局在化させる。この短パルス限界でも、急速な熱蓄積がある。しかしながら、このプロセスは非常に反応性の高い中間体を生成する。金属などの固体材料の場合、イオンが急速に放電することから、このイオン化プロセスでは何の結果も生じない。生体材料の場合、イオンの存在によって、高電離性Ｘ線照射と同じ効果が生じる。フェムト秒期間のこの短パルス限界で過剰の加熱がない場合であっても、イオン形成の効果によって、治癒の妨げとなる損傷が生じ、それはほとんどの医学的用途に対して許容できないものである。
【００１１】
この問題は、過剰の加熱なしでフェムト秒レーザパルスが切断する場合でも、治癒プロセスが引き起こされなかったことが認められた生動物の対照試験によって確認されている。隣接細胞に対し、それを殺すのには十分であるが正常な治癒機序を誘発するには不十分な損傷があった。シグナル伝達タンパク質を用いて治癒を誘発しなければならなかった。留意すべき点として、多光子吸収からの電離放射線の効果は、他の非生体材料において同様に顕著である可能性がある。半導体、絶縁体、触媒などの感受性材料の場合、イオン誘起性化学によって、表面状態／欠陥の形成などの材料特性における非常に望ましくない変化も生じる。この効果もやはり、あらゆる種類の医学的および歯科的用途において非常に望ましくない。歯科用途の場合、非常に反応性の高いイオンの生成により、極めて有毒な、アマルガム充填材のアブレーション由来の有機水銀化合物が形成される可能性がある。
【００１２】
別の選択肢は、中赤外（ｍｉｄ−ＩＲ）波長範囲での振動遷移などの短寿命励起状態へのエネルギー局在を最大化するようにレーザ波長を同調させるものである。ミクロン〜サブミクロンの吸収深さでの強吸収振動モードが、生体材料およびほとんどの他の材料で認められ得る。これらの短寿命励起状態を標的とすることにより、イオン発生および光化学の有害効果を生じることなく、熱エネルギーを小さな照射体積に迅速に移動させすることができる。しかしながら、パルス幅およびエネルギーの両方の選択において、効率的で付随損傷のないアブレーションを達成するように注意を払わなければならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、アブレーションプロセスならびに振動エネルギーの熱へのエネルギー変換のダイナミクスについての新たな理解に基づいた材料のレーザ処理方法を提供する。本明細書で開示の発明は、イオン形成または熱蓄積のいずれかによって付随損傷を最小化しながら効率的に材料アブレーションを行うことができる新たな方法論を提供する。これは、吸収されたエネルギーの大部分が切除材料中に残る、熱駆動型および光力学的駆動型のアブレーション機構の両方を組み合わせた新規な方法である、インパルス熱蓄積（ＩＨＤ）によって行われる。そのレーザエネルギーは効率よく力学的自由度に直接結び付けられ、それはアブレーションを生じ、かつその際に最適効率でこの作業を行うようにするものであるが、そのことは付随損傷を低減する上で重要である。
【００１４】
本発明の一態様では、材料のレーザ処理であって、
所定体積の材料にパルスレーザビームを照射するステップを含み、前記レーザパルスが、
ｉ）前記レーザ照射される体積において吸収される光が前記レーザ照射体積中に含まれる材料の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
ｉｉ）パルス幅の時間が前記レーザ照射体積からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、さらに、
ｉｉｉ）前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、レーザ照射体積中の前記材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積周囲の材料に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなる、前記方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様では、組織へのレーザ手術方法であって、
所定体積の組織にパルスレーザビームを照射することを含み、前記レーザパルスが、
ｉ）そのレーザ照射される体積の組織において吸収される光が前記レーザ照射体積の組織中に含まれる組織の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
ｉｉ）パルス幅の時間が前記レーザ照射体積の組織からの熱拡散に必要な時間より短く、前記レーザ照射体積の組織の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、そして
ｉｉｉ）前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記組織においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、前記レーザ照射体積の組織中の前記組織のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積の組織の周囲の組織に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなる、前記方法が提供される。
【００１６】
本発明はさらに、材料をレーザ処理するための装置であって、
約１．５〜約２０ミクロンの波長を有するレーザパルスを発生させるためのレーザ光源を含み、前記レーザパルスが
ｉ）そのレーザ照射される体積の材料において吸収される光が前記レーザ照射体積の材料中に含まれる組織の少なくとも１種類の成分の蒸発点より高い過熱温度を生じるのに十分なエネルギーと、
ｉｉ）パルス幅の時間が前記レーザ照射体積の材料からの熱拡散に必要な時間より短く、かつ前記レーザ照射体積の材料の熱駆動膨張に必要な時間より短くなるような、インパルス熱蓄積の要件を満たすパルス幅の時間およびパルス波長と、
を有し、そしてよう
ｉｉｉ）前記パルス幅の時間が十分に長く、前記パルスエネルギーが十分に低いことによって、前記レーザパルスのピーク強度が前記材料においてイオン化が起こる閾値を下回るようにすることにより、
前記レーザパルスに含まれるエネルギーの大部分が、レーザ照射体積の組織中の材料のアブレーションに変換され、その残留エネルギーは前記レーザ照射体積の材料の周囲の組織に実質的に損傷を与えるには十分でないものとなる、前記装置をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図面の簡単な説明
本発明のレーザ手術方法を、ほんの例として、添付の図面を参照しながら、以下に説明する。（図面の簡単な説明については後述）
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、アブレーションプロセスおよび振動エネルギーの熱への変換のダイナミクスに関する新たな理解に基づいた新規なアブレーション手法を記載する。振動（または格子フォノン）を最適に励起し、衝撃によりエネルギーを直接力学的自由度の状態にするための短レーザパルスの使用によって、アブレーションの直接駆動機構が可能となる。そうする際に、この機構によって、中間状態および有害な副次的プロセスを生じる高ピークパワーの必要性を回避できる。エネルギーはアブレーションプロセスに結び付けられた力学的自由度に全て局在する。本明細書に開示の発明は、フェムト秒パルス多光子吸収の場合と同様にアブレーションを駆動する同様の標的過熱状態を得ることができる新たな方法論を提供し、その方法ではイオンの形成がない。その正味の効果は、吸収されたエネルギーの大部分がアブレーション機構に向かう熱駆動型および光力学的駆動型アブレーションプロセスを有することである。
【００１９】
本明細書で開示のインパルス熱蓄積（ＩＨＤ）の方法を用いると、短寿命振動モードおよび吸収光の強度の局在化の組み合わせにより、エネルギーを直接熱として蓄積することによって、付随損傷を最小化しながらアブレーションプロセスを達成することが可能である。エネルギーを熱に変換することができ、材料の蒸発点より高い過熱格子温度を生成することができれば、エネルギーの大部分がアブレーションに変換されるだろう［１２、１３］。
【００２０】
急速加熱を用いるアブレーション機構の物理学は、均一核形成プロセスの場合と同様に、材料内での固相もしくは液相から気相への相転移が起こる不安定性を伴う。効率的なことに、過熱材料はその材料中に気相領域または空隙を形成し、それによって応力が生じ、次にそれが熱膨張の応力と結びついて、材料アブレーションに至る。これらの応力に応答して材料内で次に生じるひずみ場の強さは、アブレーションに供給されたエネルギーと関係し、これはひずみ場の二乗の振幅を示し、それはこの構成的干渉効果を非常に顕著なものとする。これらの条件により、蓄積エネルギーのアブレーションへの非常に効率的な移動が起こる。すなわち、このプロセスによって、アブレーションステップ後、周囲材料はできるだけ低温の状態に留められる。フェムト秒レーザパルス励起の場合、多光子吸収ならびに自由電子およびイオン化物の生成によって、電子中に、アブレーションを駆動するエネルギーが蓄積される。
【００２１】
これらの高励起電子は熱を蓄積し、アバランシェ（ａｖａｌａｎｃｈｅ）イオン化として知られるプロセスで格子フォノンとの衝突によってさらに多くの高温の電子を生じる［５、７］。そのようなイオンは非常に反応性が高いことから、このイオン化ステップは、多くの用途においてぜひとも回避する必要がある。
【００２２】
これらの光誘導高温イオンは、硬い金属表面のアブレーションでは許容できる場合があるが、生体系や、半導体素子などの高度に官能化された材料では大きな損傷を与える。この影響を図１Ｄに示しており、そのような影響によって損傷を受けた細胞の層が生じている。熱を他の手段によって蓄積させて、ＩＨＤに適した条件を形成することができる。水に関する研究の途中で、本発明者らは、液体の水がエネルギーを振動運動または熱として直接蓄積する極めて短寿命の振動状態［１６］を有することを発見した。このプロセスは実際には、フェムト秒レーザパルス駆動電子アバランシェ機構で起こるような電子がエネルギーを格子フォノンまたは熱に供給する時間スケール［１７］よりも速く（３０〜２００ｆｓで）起こる。
【００２３】
特に、このエネルギー緩和は、振動運動自体と同じ時間スケールで起こる。ＩＨＤプロセスは、振動の励起またはエネルギーの直接的に熱としての蓄積と同じである。急速な振動エネルギー緩和に関するこれらの知見およびフェムト秒アブレーションに関する基礎研究から、材料を活性化するための新たな機構を導入することにより電離放射線の影響を回避することが可能であることが明らかになった。エネルギーの短寿命の振動励起状態への局在を最大化するようにレーザ波長を同調（ｔｕｎｅ）させることによって、超短パルス（超短とは、ここでは１ｐｓ未満と定義する）を用いた場合に起こるイオン形成もしくはプラズマ形成を伴うことなくＩＨＤを駆動することができる。
【００２４】
他の重要な物理学的情報としては、十分な共振状態では、特定の振動へのＩＲ吸収は極めて強く、それがエネルギーを分子選択的に局在させる適切な手段を提供するということである。具体的には、水の振動モード（ＯＨ伸縮、ＯＨ変角およびそれらの組み合わせ）が生体材料のレーザ切断に非常に有用である。これら振動の寿命は２００ｆｓ未満であることから、レーザ蓄積エネルギーは本質的にレーザパルス時間プロファイルをたどる。さらに、その吸収は非常に強いことから、ＯＨ振動に同調させたＩＲの９０％が１μｍ未満で吸収される。しかしながら、他の多くの分子振動が、活性化領域からの熱および音響輸送に関するＩＨＤの条件を満たすのに十分なくらい短寿命である。大部分の材料が、材料における少なくとも一つの振動モードの十分に高値の密度を有し、それによりレーザ蓄積エネルギーの強い局在化が確保される。
【００２５】
十分に短い時間スケールでイオン形成を起こすことなく直接熱に結びつく短寿命振動モードへの光エネルギーの強い局在化は、重要な実現化のための概念である。またこの概念によって、分子選択性の点でも、レーザ波長を標的材料に一致するように同調させることにより、高度の選択性が可能になる。レーザの波長同調によるこの分子選択性は、単一の特定の材料を標的から除去しようとする際に特に有利である。重要な用途としては、特異的スペクトルマーカーを有する腫瘍細胞の除去または良好な歯基質から選択的に虫歯のみを除去することなどがある。これらは２つの重要な例に過ぎない。
【００２６】
本明細書に開示の方法では、レーザ照射領域からの熱拡散時間およびより厳密には、熱駆動膨張の時間の両方よりも短い持続時間のレーザパルスの使用を伴う。熱拡散および熱膨張の時間は、観察の長さスケールの内容で定義しなければならない。熱拡散の場合、重要な特質は、典型的にはレーザのスポット径または断面積である。通常、各レーザ照射が０．１〜１μｍの材料（材料および波長によって決まる）のみを除去する方向性で、掘り下げられる。典型的なレーザパラメータでは１０〜１００μｍのレーザスポット径とすることで、励起材料の体積を最小化するが、集光光学系のための妥当な作業距離をなお提供するようにすることを仮定した場合、横方向での熱拡散時間は通常は１マイクロ秒より長い。吸収光の強い局在化が生じる上記条件では、熱拡散は前後方向（表面に対して法線方向）の方が速い。この方向では、光の吸収は理想的には、表面から０．１〜１μｍ以内で起こる。この場合の熱拡散時間は、材料の熱拡散性に応じて１０〜１００ｎｓのオーダーでありうる。
【００２７】
しかしながら、熱輸送範囲を超えると、パルスが熱駆動膨張より速くエネルギーを送出するには要件がより厳しいものとなる。このプロセスは、音速で起こり、拡散衝突交換のプロセスによって起こるものではない。そこでこの場合、最も迅速な冷却プロセスは、前後方向での熱膨張である。ミクロンの深さの照射体積の場合、熱駆動音場は、光の吸収深さを横切って伝搬するのに要する音速より少ない時間で最大振幅を得る。この時間が、ＩＨＤ限界を規定する。大部分の凝縮系に代表的な音速（１０５〜５×１０５ｃｍ／ｓ）では、この時間スケールは、１μｍの加熱領域について２００ｐｓ〜１ｎｓである。金属などのより高度な吸収を示す材料の場合、光吸収は０．１μｍという短い深さに局在し得るし、この時間スケールは２０〜１００ｐｓまで短くなる。理想的には、パルス幅をこの時間より若干短くして、音響移動による吸収エネルギーの周囲材料中への損失を最小化すべきである。ＩＨＤの場合、パルス幅は音響拡大時間より短くなければならず、従って大部分の材料において、必要なパルス幅は１０ｐｓ〜１ｎｓである。
【００２８】
上記の手法は、最適なＩＨＤとする上で必要なパルス幅を決定する方法を説明するものである。この手法は、分子固有／材料固有の振動に同調させたＩＲ光の使用に極めて適している。振動寿命は、ほぼ普遍的に１０ｐｓ［１８、１９］より短く、それにより、蓄積されるエネルギーは、効率的に、パルス幅内で熱に直接変換される。
【００２９】
エネルギーが１μｍ深さに局在し、音速が水における音速（２×１０５ｃｍ／秒）に比較的近い生体材料の場合、１００ｐｓのオーダーのパルスが最適に近い。パルスが短いほどピークパワーが高いことから、材料のイオン化のための強度閾値によって設定されるパルス幅の下限が存在することは強調する必要がある点である。
【００３０】
図１および２は、フェムト秒ドメインでの超短レーザパルス、１ｎｓ以上の従来の長パルスレーザからのアブレーション、および本発明の短ＩＲパルス（短パルスはここでは１ｐｓ〜１ｎｓと定義する）によるＩＨＤによるアブレーションの間の劇的な差を示している。これらの差は、直接エネルギー蓄積およびエネルギーの強い局在化に関する指定のパルス幅領域での短ＩＲパルスの利点を明瞭に示すものである。
【００３１】
より詳細には、図１Ａ〜１Ｅは、骨を基質とする、短パルスおよび長パルスを用いたレーザアブレーションの効果を示している。図１Ａには、レーザ照射後のラット大腿骨の顕微鏡写真を示しており、これには治癒遅延や炭化を引き起こす従来のレーザにより生体組織に生じる極度の熱が示されている。生きている骨組織の研究に関して、本発明者らは、図１Ｂ〜Ｆに示したように、その研究をマウス頭蓋冠に広げて行った。これらの図は、医学用途および歯科用途における生体組織のレーザ切断を検討する場合における治癒の重要性を強調するために含めたものである。図１Ｂは、頭蓋冠のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）染色を行った、λ＝７７５ｎｍ  １００μＪ／パルス、１ｋＨｚ、τ＝２００ｆｓでのレーザ照射後のマウス切除頭蓋冠の顕微鏡写真を示している。ＡＰ（青色）は、アブレーションにすぐ隣接する領域における細胞表面上で活性であり、図１Ｂは、短パルスレーザ切断によって、炭化を起こすことなく非常にクリーンな切断部となることを示している。図１Ｃは、λ＝５３５ｎｍ  １ｍＪ／パルス、１ｋＨｚ、τ＝１５０ｎｓでのレーザ照射後のマウス切除頭蓋冠の顕微鏡写真であり、この写真は創傷周辺部での炭化を明瞭に示しており、ＡＰは切除領域から最大２００μｍまで変性しており、それは温度が５６℃を超えて上昇したことを示している。褐色の円形領域は炭化組織である。熱がレーザ照射領域外の隣接材料に移動するのに十分な時間を要することから、図１Ｃでの結果は、長パルスによるアブレーションでの問題を示している。かなりの炭化領域が形成されたということは、周囲材料が達した温度が、燃焼するのに十分なほど高かったがアブレーションには不十分であったことを明瞭に示している。この炭化は治癒の妨げとなり、非常に有害である。この問題は、生体材料に特有というだけでなく、高度の官能性を有する材料（例：半導体素子）のいずれにも関するものである。
【００３２】
図１Ｄは、細胞内酵素活性について染色した図１Ｂと同じフェムト秒レーザ切断部のレーザ共焦点像を示し、切断部周囲の損傷した２細胞厚の層が明らかになっている。図１Ｅ（図１Ｃと同じ長パルス切断部）は、切断部周囲の厚さ３００μｍの層における細胞膜損傷を示しており、図１Ｆは細胞様形状がなお識別される図１Ｂの切り口の内側の高倍率共焦点像である。これについては、炭化組織のため長パルス切断部を認めることはできなかった。図２は、骨を標的としたフェムト秒レーザパルスおよび短パルスＩＲアブレーションを用いるＩＨＤを用いたレーザアブレーションの直接比較を示す図である。アブレーション構造における顕著な差は、２つのプロセスに関して非常に異なるアブレーション機構が働いていることを明瞭に示している。図２Ａは、１Ｊ／ｃｍ２フルエンスで１２０ｆｓ、１００μＪパルスを用いるフェムト秒レーザアブレーションを示す。非常に鋭い切り口および滑らかで平坦な輪郭に注目されたい。レーザパルス自体は、空間的にガウス形であるが、一旦プラズマが生成すると、多光子吸収の高い非線形性から鋭い特徴部が生じ、次に吸収が飽和する［２０］。
【００３３】
プラズマ生成によって、材料の大量のイオン化、断片化および完全崩壊が生じ、それにより非常に滑らかな表面となる。対照的に、図２Ｂは、１Ｊ／ｃｍ２の集束フルエンスで３４００ｃｍ−１（２．９５μｍ）での水のＯＨ伸縮の吸収に対して特異的に同調させた１００ｐｓレーザパルスを用いたレーザアブレーションを示す。２つの異なる領域が不均一性の効果を示している。注目すべき点として、この図（２Ｂ）の右側の走査型電子顕微鏡写真は、フォークによって持ち上げられたスパゲッティそのものに非常に良く似た外観のコラーゲンそのものの大きな断面を示している。アブレーションクレーターの深さは、同じフルエンスについて、フェムト秒の場合の７倍大きく、それは振動モードを用いたＩＨＤにおけるより高い効率を示している。最も重要な所見は、その壁がもはや滑らかではないという点である。図２Ｃで最も明瞭に示されているように、アブレーションステップで取り出された無傷のコラーゲン繊維は長さが何ミクロンもあり、大きい断面を有する。無傷で取り出されたコラーゲン繊維束の大きな２０μｍ塊が、図２Ｂに示したものと同じアブレーション条件を用いて図２Ｃで示されている。
【００３４】
図２Ｄは、マウス頭蓋骨を示す図であり、無傷の繊維であることを示すさらなる証拠が明瞭に認められる。その後の、周辺部付近のパルスまたは同じ体積の繰り返し励起によって、切断プロセスにおける残存材料が除去される。主要な所見は、フェムト秒切断の場合のような極めて滑らかな表面というよりは、非常に多くの分子および繊維が無傷でアブレーションされているという点である。この非常に大きい差は、最小の損傷を伴うレーザ切断およびその後の切断部の治癒改善の中核をなすものである。
【００３５】
ＩＨＤに必要なサブｎｓのｍｉｄ−ＩＲパルスの発生に好適なレーザ利得材料がないことから、これまでは、自由電子レーザのみが、必要なエネルギーによりこのパルスレジームに到達することが可能であった。しかしながら、自由電子レーザによって生じるｐｓパルスは、それが下記で具体的に記載されているように衝撃限界よりかなり長い持続期間を有する「マクロパルス」を形成する時間的に近接した多くのｐｓパルスのパケットで生成することから、ＩＨＤには適さない。パケット中の次のパルスがサンプルに到達する前にアブレーションプロセスが完了せず、従ってパルスパケットの有効な持続期間（幅）は、その長い積算加熱包絡線（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）のものであってそのピコ秒パルスの構成要素ではないことから、この自由電子レーザパルスパケットは、蓄積された付随損傷を生じる［２０］。非線形パラメトリック周波数ミキシングを用いて従来のレーザ光源からエネルギーをｍｉｄ−ＩＲ波長へ移動することによって、超高速ｍｉｄ−ＩＲスペクトル分析が可能となった。いまや、必要なエネルギーのｍｉｄ−ＩＲサブｎｓパルスの発生が、光パラメトリック技術を用いて可能である。この新たなレーザ技術は、ＩＲ  自由電子レーザ（ＦＥＬ）の場合よりも、真のＩＨＤについての短ＩＲパルスの取得を大きく簡素化するものである。ＩＲ  ＦＥＬは大きな国際研究設備群であることに留意すべきである。材料のフェムト秒レーザ処理と比較してＩＨＤのより効率の良い機構および緩和されたパルス幅制約を利用し、低コストでコンパクトな固体レーザを用いて、最小の損傷でのレーザ切断を実現することができ、それは本発明の別の有利な特徴である。本発明を実施する上で用いられる好ましいレーザ光源についてのさらに詳細な説明は、本出願人らによる米国特許公開第２００５０２７１０９４号として公開されている２００５年５月１６日出願の同時係属の米国特許出願第１０／１２９６４９号、および２００５年１月１０日出願の米国仮出願第６０／６４２１１３号およびそれに対応する第２００６０１５３２５４号公報にて公開された通常の米国特許出願に開示されている。
【００３６】
図３には、波長１．５〜１２μｍについてのサブｎｓのＩＲパルスのシンプルかつコンパクトな光源の１つのありうる実施形態を示してある。そのレーザシステムは、ポンプサブシステム用のシードソースレーザ１を具備する。それは、１μｍ近くの波長λ１を有する低エネルギーパルスを発生する。そのレーザシステムは、シードソース１からのパルスを受け取り、それを増幅し、そのパルスは次にポンプサブシステム増幅器３に向けられる、任意のポンプサブシステム前置増幅器２を具備してもよい。そのシステムは、λ１〜λ３（λ３は、標的とした分子振動遷移の波長である）に同調させた波長λ２を有するファイバー連結レーザダイオード４を具備する。そのシステムにはさらに、光パラメトリック増幅器５を具備し、そこでは波長λ１を有するパルスをポンプとして使用し、波長λ２を有するレーザ照射（連続的にまたはパルスとして）をシードとして用いる。そのシステムは、所望の波長λ３およびパルス幅１ｐｓ〜１ｎｓを有するエネルギーパルス６を発生する。本発明者らは、パルスエネルギー＞２００μＪおよび平均パワー＞２００ｍＷを有するそのようなシステムを示した。そのようなシステムのパルスエネルギーおよび繰返し速度は、当業者が容易に向上させることができる。
【００３７】
パルス整形方法を同調可能なサブナノ秒の赤外線（ＩＲ）パルスレーザ手術装置に組み込むことで、時間包絡線τ＜１ｎｓを示すパルスまたはパルスバーストの形成が可能となる。これらパルスの時間およびスペクトル形状を、下記で説明するように、多光子イオン化およびブリーチングに伴う問題を解決しつつ、標的での熱蓄積を最大とするために、最適化する。
【００３８】
ある領域の材料に向けたレーザパルスの場合、その照射体積の材料は、レーザビームパラメータおよび材料特性によって決まる空間特性を有する。図４には、照射体積５を模式的に示してある。それは、レーザビームの空間強度の半径によって規定される半径Ｒを有し、深さｄは吸収深さを規定する。ＩＨＤが生じる場合、パルス包絡線の長さτは、標的材料において音波が患部領域５の前後および左右の長さを横切って進むのに要する時間より短くなければならない。 
τ＜ ｄ/ｖsound
τ＜ ２Ｒ/ｖsound
（式中、ｄは１／ｅ吸収深さであり、ｖｓｏｕｎｄは標的材料での音速であり、Ｒはレーザビームの空間強度の半径（ＦＷＨＭ）である。それは、下記前後および左右方向の両方での患部領域からの熱拡散時間より短くなければならない：
τ＜ ｄ２/６Ｄ
τ＜ （２Ｒ）２/６Ｄ
［式中、Ｄは熱拡散定数である。］）生体組織の場合、約１０−７ｍ２／ｓのＤが典型的である。パルスは、繰返し速度に相当する期間Ｔだけ間隔を空けてレーザ装置から発射される。パルス間の時間は、下記の標的材料の患部体積５からの熱拡散時間より長くなければならない：
Ｔ＞ｄ２/６Ｄ
Ｔ＞（２Ｒ）２/６Ｄ。  
この条件を満たすことで、レーザ発射間の残存熱の蓄積ならびに関連する熱損傷の問題が回避される。照射領域の深さｄは、有効吸収長さとしてのα−１のオーダーであり、そのαはレーザパルスの波長での材料の吸収率である。有効な熱蓄積を得るためには、この吸収長さは１μｍのオーダーでなければならない。患部領域の横径２Ｒは、実際の適用では通常は１０〜１００μｍのオーダーである。
【００３９】
生体組織の振動吸収スペクトルは通常、水のＯＨ振動モードで強い吸収を示す。図５には、比較的高い含水率を有する脳組織、軟骨および椎間板材料についても典型的な、ヒト角膜基質に対する２．５〜７μｍの波長の関数としての吸収係数を示す。水は生体組織の構成要素材料の中で最も高い蒸気圧および最も低い沸点を有することから、本発明は、生体材料について、ＩＨＤ応答の光力学的誘導性および熱誘導性相変化成分の組み合わせを駆動するのに最小量のエネルギーしか必要としない領域中にエネルギーを蓄積する分子選択的な手段としての、照射体積中の高含水率の微細プールへの選択的熱蓄積を対象とするものである。水領域における密度が相膨張とともに減少するにつれて、相変化が残りの照射体積に音響応答を移動させる。このプロセスは、熱エネルギーを応力に集中させ、それによって不均一な生体材料においてさらに効率的なアブレーションプロセスをもたらす。蓄積されたエネルギーは全て、隣接材料へのエネルギーの移動を最小としながらアブレーションプロセスを駆動するのに必要な力学的自由度にて残存し、それゆえ生じる付随損傷は最小となる。
【００４０】
これらの生体材料の場合、タンパク質のアミドバンドも、ＩＲ吸収に大きく寄与し、これを用いてタンパク質リッチな材料を選択的に切断しながら他の領域の切断を避けることができよう。図６には、２．５〜２０μｍの歯の象牙質およびエナメル質の相対的吸収を示してある。この場合、水遷移がやはり寄与するが、分子組成に応じて歯の異なる部分を選択的に切断するために用いることも可能な他の非常に強い遷移も存在する。
【００４１】
大部分の振動寿命が数ピコ秒〜１０ｐｓのオーダーであることから、この期間より短いパルスはブリーチングを生じる。この現象は、励起のプロセスにおける受容状態が、非励起材料と同じスペクトル領域ではもはや吸収しない新たな状態へと推進されるなる場合に、生じる。その材料はブリーチ（漂白）されると言われ、それによってより透明となる。吸収光の局在化を最も強くするには、このプロセスを回避しなければならない。エネルギーを送出するためのパルス条件を操作して、ブリーチングを回避する必要がある。
【００４２】
イオン化およびブリーチング効果を起こすことなく、単位体積もしくは単位質量当たり吸収された最大のエネルギーを送出できる最適なパルス幅は、標的の材料特性、特には共鳴吸収によって決まる。パルスエネルギーが、イオン形成や過剰なブリーチングを直接生じることなく熱を発生する必要があることは、強調すべき点である。最大強度限界が多光子吸収によるイオン化閾値によって規定されるものとした場合、最適パルス幅は、より大きい吸収深さに対して直線的な値を示すと考えられる。
【００４３】
さらに、励起したＯＨ伸縮モードは、ＯＨ電位エネルギー表面の非調和性のために３２００ｃｍ−１を中心とする赤方偏移波長で強い吸収を示す［１６］。従って、ブリーチング効果を回避する最も簡単な方法は、図７に描かれている時間−波長多重化である。この方法では、波長を３４００ｃｍ−１での水のＯＨ伸縮振動に同調させるようにパルスの先端を選択し、かつパルスの尾端を励起状態遷移に同調させて、平均吸収を一定に維持し、吸収光エネルギーを可能な最小の体積に局在化させる。そのような時間および波長プロファイルは、公知のレーザパルス整形技術から作ることができる。この同じ手法を、同様に他の振動モードと組み合わせて用いることも可能であった。
【００４４】
パルス整形を用いて、光の吸収を増加させる手段として多くの励起状態遷移を利用することができる。例えば、ＩＲ「多段階励起」の効果を図８に模式的に示してある。これは、そのパルスがすでに密集したレベルからの励起状態遷移によって吸収することができる、時間的に遅れて生じる赤方偏移スペクトル成分を含むパルス形状により達成可能である。最適なパルス形状は、離散的ではなくむしろ周波数が赤色へと滑らかに変動する「チャープ」であり、これはこの多段階励起プロセスを動的に駆動して、基底状態のブリーチング効果を最小化する。材料が加熱されるにつれて、モード間の非調和性結合によってスペクトル変化が生じ、また時間−波長多重化を同様に用いてこの効果を補償することにより、光吸収の局在を最大化することができる。
【００４５】
水は最も豊富に存在する物質であり、生体組織における大部分のＩＲレーザ駆動アブレーションでの主要な標的となる可能性が高い。水では、励起状態周波数シフトは、図９に示したように約２００ｃｍ−１である。この値は振動および周囲の媒体に応じて決まるので、１例として挙げてあるのみである。基底状態ＩＲ遷移に同調させた単一波長でのパルス励起は、基底状態周波数での吸収低下および励起状態吸収における上昇をもたらす［１６］。従って、ブリーチングを回避するため、レーザパルスに関するチャープまたは時間−波長プロファイルを、分子モードの特定の非調和性に同調させることが必要であり、それは標準的な技術を用いて独立に求めることができる。
【００４６】
図１０には、ＩＲレーザエネルギー束の別の可能な時間的形状を示している。それは、本明細書に開示の基準に従って選択されるＩＲ波長を有する一連の短ＩＲパルスからなるが、一つの＜１ｎｓパルスの代わりに前出のものと同じ条件を満たす長さｔの包絡線下のレーザパルスのバーストがある。すなわちパルス包絡線は、患部領域からの熱拡散時間、および標的材料において音波が照射領域の左右および前後面を横切って進むのに要する時間の両方よりも短い。パルス間の間隔は、エネルギー蓄積後に基底状態に緩和して戻る励起振動時間を与える主要な吸収体である振動遷移の励起状態の寿命より長くなければならない。このようにして、ブリーチングおよび多光子イオン化による問題が軽減される。上記形状と狭い間隔で並んだパルスとの組み合わせ、ならびに他の強ＩＲ遷移に同調させた別の波長および／またはスペクトルシフトの動的補償を用いて、標的領域外でのエネルギーの熱移動を最小化しながら、高効率のＩＨＤアブレーションのために吸収光エネルギーの局在化をさらに強めることができる。
【００４７】
入射レーザの半径方向プロファイルも、エネルギーの熱移動を局在化する上で重要である。図１１Ａは、材料に入射するガウス形ビームの温度プロファイルを示す。アブレーション閾値はビームの中心部分によって超えるだけであり、この部分外で吸収する材料は熱を吸収することなく蓄積することができる。図１１Ｂに示した平方強度プロファイルまたはフラットトップレーザパルスを用いてこの問題を最小化するが、これは、それが図１１Ｂのパルスの翼部での吸収によって起こる加熱を回避できるためである。
【００４８】
本明細書で開示の本発明の重要な態様は、強い吸収条件の取得するための、１）短寿命（上記で定義した必要なパルス幅より短い）と；２）パルス幅に必要な時間より迅速な無放射緩和および直接熱発生とを示し、さらに３）ピークパワーおよび波長の両方によるレーザ照射の材料特性への選択的同調を伴う励起状態を形成するレーザ波長およびそれらの組み合わせの使用である。この後者の光特性を操作して、分子レベルの制御を行うことができる。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態は、処理される材料の振動モードに同調させる短赤外レーザパルスの使用である（上記の短時間についての定義を使用）。レーザ照射は、吸収エネルギーおよびその後の加熱プロセスを１００ミクロン未満、好ましくはミクロン〜サブミクロンの範囲内に局在化するのに十分なほど強く吸収を行う特定の振動モードに、同調させる必要がある。この条件は、容易に理解することができる。より大きな範囲にわたってエネルギーが吸収される場合は、同じ加熱速度を得るのに必要なパルスエネルギーを増加させる必要がある。所定のレーザパルス幅に関してエネルギーを増加させると、それに続いて同じ表面積についてのピークパワーが増加する。このピークパワーは、多光子吸収によってイオンが形成される閾値を超えてはならない。この説明は、さらに高輝度のレーザ（ＴＥＭ００）用の所定のレーザシステムに対してのパルス当たりのエネルギーにおける制限、および可能なパルス当たりの最小エネルギーを吸収して付随損傷を最小化する要件をさらに認識したものである。
【００５０】
概して、ミクロン〜サブミクロンの範囲での吸収の局在化を生じる赤外域において強く許容される振動遷移が認められ得る。これらの振動状態は、過熱およびアブレーションに関する上記で定義したインパルス限界を満たすのに十分なほど速く熱を生じさせることが必要である。例えば、生体組織において、主要成分である水のＯＨ伸縮に同調させることは非常に単純である。
【００５１】
ＯＨ振動伸縮の吸収は非常に強いことから、水系環境の場合に吸収は０．７５μｍ以内で起こる。さらに本発明者らは、振動寿命が２００ｆｓのオーダーであり［１６］、他の周囲の水の低周波数運動と結びつけることにより直接緩和されることを確認している。簡単に言えば、振動エネルギーが直接緩和して熱となった。この緩和機構は実際に、フェムト秒レーザ多光子励起（励起電子はなおも、比較的非効率的な電子−フォノン散乱によって緩和する必要がある）よりも速く、吸収されたレーザ照射光を熱として蓄積するが、イオンが直接生成されないという重要な相違がある。そのエネルギーは、熱または並進的自由度として効率的に直接蓄積される。アブレーションを引き起こすには同じ自由度が必要である。十分に短い時間スケールでのこのエネルギー局在化機構は、レーザエネルギーを、効率的な直接駆動機構のためにアブレーションを駆動するモードに選択的に直結させる。
【００５２】
レーザ照射を他の振動モードに同調させて同じ効果を得ることができる。ほとんど全ての振動モードが、１０ｐｓ未満の寿命を持ち、同じ時間スケールで熱を発生するプロセスで緩和する。その手順としては、次に、赤外線スペクトル領域でのレーザ照射を、対象の振動モードに一致するように簡単に同調させるというものである。この振動モードは通常は、除去することが意図された材料の主要構成要素に相当する。ＩＲ吸収が所望の効果のために十分なほど高くない場合、複数の波長を含めるかまたは熱源として多振動モードによりエネルギー送出を誘発することによって、光を空間的にさらに局在化させ、ＩＨＤを補助することができる。
【００５３】
本発明のいくつかの態様および本発明を新規なものとして区別する概念の説明が含まれることに留意すべきである。
【００５４】
本発明は、切断のための侵襲性／損傷性を最小化にする条件をもたらすことができる、最小の体積要素でインパルスアブレーション条件をもたらすための光の最適吸収に基づくものである。
【００５５】
本発明は、レーザ切断による付随損傷の問題を解決するものである。この問題は、過剰加熱、蒸発損失または全体的な材料損傷（破砕、亀裂、応力曲線）を生じるＩＲ〜ＵＶ波長を用いた長パルスレーザ用いる場合に明らかである。医学および歯科の分野では、長パルスは、大きな炭化領域を伴う組織の炭化（バーベキュー効果）を引き起こした。この影響は図１に明瞭に示されている。組織の炭化は壊死材料の大きな領域をもたらし、これは治癒が全く望めないか、かなりの瘢痕を生じる非常に悪い結果を生じ、同じ機能用のどのような機械的ツールよりもはるかに悪い結果となる。これらの制限があるに拘わらず、材料の切断にＩＲ波長を使用する特許がある。最も有名なものは、２．９μｍ波長範囲で長パルスを生じるＥｒ：ＹＡＧおよび他のレーザ利得媒体に基づいたものである。米国特許第６，８２４，５４１号［１４］および米国特許第５，７８２，８２２号［１０］は、ＩＲレーザを用いる角膜の彫刻方法に関するものである。これらの特許は、２．９μｍ領域でのＥｒ：ＹＡＧおよび他のレーザの使用に関するものであり、それは切断を行うためのパルスエネルギーを１００μＪより大きいものと具体的に規定しており、本発明によってＩＨＤに最適であるとされるよりもかなり長いパルス幅を用いている。具体的に記載されているエネルギー範囲［１４］は、本明細書に記載されている新たな概念を用いるアブレーションに必要な非常に最小エネルギーよりもかなり高く、上記で詳細に述べたＩＲ波長の使用を伴うこれら他の特許［９，１０，１４］ではＩＨＤ機構は利用も検討もされていないことが示される。
【００５６】
主たる相違は、先行技術では作動機構に関する技術的理由および概念上の理由の両方のために、１ｎｓより長い持続時間のレーザパルスまたはレーザパルスのコム（ｃｏｍｂ）を用いるのに対して、本特許で具体化されている概念は、＜１ｎｓのパルスを用いるもの、具体的には上記で定義した直接駆動低温アブレーションプロセスのためにＩＨＤを用いるという点である。この点において、歯科において長パルス（＞１ｎｓ）を用いるそのようなレーザ法では、燃焼を回避するために材料を冷却するための高圧水ジェットが必要であり、そのような手段を用いた場合でも付随損傷が起こることは注目すべき点である。実際のところ、実際の切断機構は、歯科用途において、歯での直接吸収と比べ、過熱、および加えた冷却水中でのキャビテーション誘発とより多く関係する。水の吸収が非常に大きいために、歯に適用する外部供給源の水は、レーザエネルギーが歯に直接蓄積する前に実質的に全てのレーザエネルギーを吸収することから、この後者の点は明らかである。本明細書に開示の発明は、ＩＲレーザの波長および時間を、材料に最小限のエネルギーを蓄積させて付随損傷を最小化しながら切断を行うための最適条件をもたらすように同調させることについて、説明するものである。冷却のための高流量条件下での水の使用および他の手段は、本発明の方法では必要ない。
【００５７】
歯科におけるＥｒ：ＹＡＧレーザについて言及されている最も大きい問題の一つは、作業を行う上で歯科医の視界を遮る高流量の水である。さらに、冷却のための高量の水流の使用により、より大きな作業距離が必要となることから、アブレーションを達成するためにはその対応するより大きなスポットサイズに対してずっと高いパルスエネルギーが必要となる。この問題は本発明によって解決され、本発明により、最小スポットサイズおよび最小量エネルギーを、標的へ、ファイバー送出により直接接触させることも可能となる。大流量水冷却に合わせた長い作業距離の緩和が、本発明の非常に重要な特徴である。また、ファイバーを患部領域に密着させたり、ファイバーを患部領域近くに配置したりできることにより、フラットトップビームプロファイルを確保して、切除領域外の領域に対する付随損傷をさらに最小化することができる。金属化中空ファイバーのファイバー出口での近接場領域では、強度プロファイルが均一であり、ＩＲ領域での吸収が非常に強いことにより、この近接場領域での吸収エネルギーの強い局在化が生じる。その特徴により、図１１で最適として示した熱分布の空間的に均一な半径方向プロファイルを得るための簡単な手段を得ることが可能になる。この方法は、大きい屈折率差を有する他の光ファイバーおよび導波デバイスまたは近接場でのフラットトップ強度プロファイルへの良好な近似を与える構造化屈折率プロファイルを、フラットトップ強度プロファイルを標的上に送出する簡単な手段として用いて、導入することができる。
【００５８】
本明細書で示したこれらの新しい方法によって、より速い切断速度、付随損傷を、許容される結果を得る上で可能な最低値まで低減すること、そして、集光要素もしくは光ファイバーまたはその他の導波デバイスによるレーザビーム送出システムの標的への直接接触または近接した接続が可能となる。本発明は、材料の侵襲的除去を最小化するための短ＩＲパルスビーム送出の時間的、波長的および空間的態様に関しての最適性能を包含するものである。
【００５９】
本明細書に開示の方法は、象牙質、エナメル組織および歯肉組織などの歯系組織、角膜組織、皮膚、全てのヒト臓器、結合組織、筋肉組織、血管組織、神経、泌尿器組織、腺組織、内分泌組織および骨組織など（これらに限定されるものではない）の組織のレーザ除去のために特に有利である。
【００６０】
全く正反対のレーザパルス幅について、レーザ切断および材料処理を対象とする特許が発行されている［６，７］。これらの特許のいずれにおいても、超短パルスの使用は、フェムト秒〜ピコ秒範囲であると定義されており、エネルギー局在化および／またはプラズマ形成のための多光子吸収に基づく切断機構を利用するものである。いずれの場合も、隣接材料に対して損傷を起こすイオン化効果が生じる。金属の場合、金属における移動電荷によって、イオンは急速にクエンチングされる。しかしながら、半導体は、ドーピングプロファイルに影響を与えるイオンに対してより感受性が高い。
【００６１】
医学用途および歯科用途の場合、アブレーションプロセスにおけるイオン化の発生によって、周囲組織の損傷および生物学的経路の破壊が生じる。本特許出願において提示された新しい概念は、最適なパルス幅が存在し、上記で定義した超短パルスがこれらの条件を必ずしも満たさないことを詳述している。さらに、本明細書で開示の切断機構は、全ての超短パルス特許から明瞭に区別される。超短パルスアブレーション機構は、多光子吸収に依存しており、それによって短寿命励起電子およびイオンを発生させ、それがエネルギーを急速に熱として蓄積させる。一方、本明細書に開示の方法は、励起振動により光エネルギーを力学的自由度（熱）に直接、結びつけることにより、これらの超短パルス多光子プロセスと同等またはそれよりも速く材料に熱を与える方法を教示するものである。１−光子振動共鳴に基づいて定義されるこの新しいレーザ駆動アブレーション手段によって、イオン化を生じる非区別的な多光子吸収機構を用いる可能性がある任意のものよりもはるかに勝った選択的切断のための分子レベル同調が可能となる。分子の振動スペクトルは、その分子の独特の特徴であり、この分子に一致する固有のＩＲ波長を用いることにより熱蓄積とそれに続く切断の分子レベルでの制御が可能となる。
【００６２】
基本的に、本発明以前には、隣接領域に対する過剰の熱損傷や電離放射線損傷の形での重大な付随損傷を回避した切断のための、単一のレーザ処理方法は存在しなかった。その問題は、軟性材料を用い、また熱やイオン化効果に対して非常に感受性が高い化学および組成の微妙なバランスが存在する医学分野および歯科分野への適用において、最も顕著である。本発明は、付随損傷を最小化する切断のための最適なレーザパルスの作製に対して普遍的な解決手段を提供するものである。医学および歯科の用途の場合、本発明は、あらゆる機械的ツール（メスなど）よりかなり高い正確さで切断し、完全に治癒させるための第１のレーザ処理切断方法を提供する。実際、１細胞レベルの精度、可能な限り最小の創傷サイズで切断を行って、最大の治癒速度を可能にするという点で、治癒時間は本質的限界に近づくはずである。従って、本発明の社会的経済的影響は極めて大きい。
【実施例】
【００６３】
医学的用途のために組織を最適に切断するためには、レーザパルスを水吸収線に同調させなければならない。水は、生体組織の化学組成中で最大割合の単一成分である。水の吸収プロセスは、ＩＲ、およびＶＵＶ付近において最も強い。その２つの波長範囲のうち、ＵＶは標的領域に当たる前に他の材料によって吸収され、有害な光化学を生じることから、ＩＲが好ましい。水における最も強い吸収帯は、ＯＨ対称伸縮（３４００ｃｍ−１）およびＯＨ変角運動（１６５０ｃｍ−１）に関連するものである。その吸収は非常に強く、純水における１／ｅ浸透深さは０．７５μｍである。そのＯＨ変角は、吸収強度において類似している。この場合のパルス幅は、１ｎｓ未満でなければならず、理想的には１〜１００ｐｓであるべきである。より短いパルスは多光子吸収効果および有害イオン形成を生じる。その格子の温度は、構成材料の蒸発点を上回るまで過熱する必要がある。
【００６４】
組織中の大部分の構成要素が、１００℃（水）〜１０００℃（生体高分子）で気相となる。１μｍの吸収深さでこの温度飛越えを達成するためのエネルギー閾値は、約１Ｊ／ｃｍ２である。１ｐｓ以下のパルスの場合、エネルギーの多くがパルス幅より長い励起振動状態のままである。このエネルギー閾値は、吸収体としての多くのＩＲ光子の約２倍に相当し、そのような材料の吸収は効果的にブリーチされ、光透過深さはこのブリーチングプロセスによって拡大して固有の低フルエンス吸収深さよりも深くなる。このブリーチング効果は、アブレーションのレーザエネルギー閾値を上昇させ、過剰な加熱および損傷を生じる。このシナリオでは、最適なレーザパルスは、ＯＨ伸縮に対応しＯＨ変角の１／２に対応する波長に同調させたエネルギーの約５０％から構成される。そのエネルギーは、所定のレーザビーム焦点について可能な限り最小の体積要素(volume element)に送出される。他の波長を同様に多重化して、ブリーチング効果を最小化することによりエネルギー蓄積を増やすことができる。この最適化プロセスは、エネルギーをスペクトル中に効果的に分散させることにより、レーザエネルギーについて利用可能な許容モードを増やして、所定量のエネルギーを最も強く局在させるものである。
【００６５】
上記と同様に、繊維性材料の割合が大きい生体組織のレーザ切断の場合、原線維（例：コラーゲン）のアミド振動に同調させた追加のレーザエネルギーを与えることによって高分子を軟化させることによりレーザ切断を最適化する。この後者の曝露は、蒸発および蒸気先端駆動アブレーション（ｖａｐｏｕｒ  ｆｒｏｎｔ  ｄｒｉｖｅｎ  ａｂｌａｔｉｏｎ）のための温度飛越しをもたらす主要なレーザパルスに先立って行うべきである。この例では、エネルギーの最初の部分を選択的に同調させてコラーゲン（または相転移に関して水より高い温度を有する他の材料）を加熱し、高分子軟化に最適な待機時間を設けて、理想的にはその高分子をガラス温度を上回るまで加熱し、そして主要ブラストでアブレーションを駆動するレーザパルスまたは一連のパルスを伴うものであろう。このシナリオでは、レーザパルスが、最適化パルスを水転移および生体高分子に同調させることができた。最後のレーザアブレーションパルスは、パルス幅に関する上記指針に最適に従うものであった。
【００６６】
隣接領域への拡散もしくは音響伝搬によって熱輸送よりも速い材料アブレーションをもたらす、パルスエネルギーを多重化しパルス時間プロファイルを同調させる波長に対する共鳴１−光子経路の全ての組み合わせを、対象とすべきである。理想的なレーザ光源は、上記閾値パルスエネルギーを送出するのに十分なパワーを有するＩＲに同調可能である（例：参考文献２２）。
【００６７】
まとめると、本発明は、アブレーションプロセスならびに振動エネルギーの熱へのエネルギー変換のダイナミクスについての新たな理解に基づいた材料のレーザ処理方法を提供する。本明細書で開示の発明は、イオン形成または熱蓄積のいずれかによって付随損傷を最小化しながら効率的に材料アブレーションを達成することができる新たな方法論を提供する。これは、吸収されたエネルギーの大部分が切除される材料に残る、熱駆動型および光力学的駆動型のアブレーション機構の両方を組み合わせた新規な方法であるインパルス熱蓄積（ＩＨＤ）によって達成される。そのレーザエネルギーは、力学的自由度に効率的に直結されてアブレーションを生じ、そうする際に最適な効率でこの作業を実行するが、それは付随損傷を最小化する上で重要である。
【００６８】
熱駆動膨張に必要な時間より大きいパルス幅の場合、アブレーションの機構は「位相爆発」によって支配される［８，９］。熱駆動膨張時間より短いパルス幅および蒸発閾値より低いエネルギー蓄積の場合、光力学的効果が支配的である［３、４、１０］。しかしながら、蒸発閾値とプラズマ形成閾値の間のエネルギー蓄積、そして熱駆動膨張時間より短いパルス幅では、インパルス熱蓄積（ＩＨＤ）が起こり、付随損傷が最小限のアブレーションをもたらす。
【００６９】
パルス幅が熱駆動膨張時間より長い場合、「位相爆発」機構のみがアブレーションに寄与する。格子材料の過熱に加えて、蓄積されたエネルギーも強い音波の発生をもたらし、それはレーザパルス時に照射体積を超えて伝搬し得る。照射領域からの音響伝搬は、アブレーションプロセスに対するエネルギー喪失を示し、アブレーション効率を低下させる。強い音波の伝搬は応力も生じるものであり、本発明での場合のように光力学的効果と位相爆発の両方が発展的に組み合わされてアブレーションプロセスを駆動する場合よりも大きな、隣接材料における関連する損傷も生じる。さらに、熱駆動膨張時間またはインパルス限界より長いパルス幅に関しての照射領域からの音響伝搬は、音響減衰／吸収による周囲材料の過熱をもたらす。
【００７０】
このエネルギー量は、総蓄積エネルギーのかなりの割合でありうる。例えば、線形応答の範囲内で、音響期間が材料にひずみを生じ、それは熱誘導ひずみの場合とほぼ等しい。例えば、材料における熱誘導ひずみおよび応力に対する正確な解を得るために、任意の熱化または加熱速度に関する熱弾性の運動方程式を最初に解析的に解いたゲンベルグ（Genberg）らの報告［１１］を参照されたい。強励起および衝撃波形成の限界でレーザ加熱した標的領域からのこの音響エネルギーの伝搬によって、隣接材料に対する付随損傷が生じ得る。閉じ込め応力、または慣性閉じ込め下での過熱および位相変換によって駆動される光力学的機構および熱機構の両方により、加熱領域からの音響伝搬より速いアブレーションが生じるＩＨＤを用いることにより、この予測は回避される。
【００７１】
本明細書で開示のＩＨＤを用い、標的領域内でエネルギーをインパルスで熱として蓄積することにより、「低温アブレーション」プロセスが達成される。このインパルス熱蓄積により、ほぼ一定体積条件またはエネルギーの応力閉じ込め下で大きい応力が生じる。加熱されるときに材料が固体から液体および気体への相転移を迅速に経験することにより、高い格子温度は、空隙形成およびキャビテーション効果のための条件も生じる。空隙スペースおよびキャビテーション応力は、数および大きさが温度に伴って指数関数的に増大する相変化のためのランダムな均一核形成プロセスから生じる［１２］。
【００７２】
均一核形成による空隙形成およびキャビテーションと関連する熱膨張および応力の閉じ込めは、強く加熱された表面領域に限定される。その後の材料応答は、最小の自由表面抵抗についての非加熱バルク材料の慣性閉じ込めに対する急速な膨張を経験することである。材料はその接着力を超えており、材料はその表面領域から除去される。ＩＨＤによってエネルギーを慣性的に限定することにより、ほとんど全てのエネルギーが位置エネルギーとして保存されるようになり、アブレーションプロセスにおいて並進運動エネルギーに変換される。
【００７３】
この意味においては、アブレーションは低温アブレーションプロセスと称される。そのアブレーションは基本的には、熱駆動閉じ込め応力に由来するものであり、またこの力が自由表面に非常に近いせいで放出されるため、そうする際に周囲材料には熱としてエネルギーはほとんど残らない。アブレーションを駆動する力に関しては、２つのソースタームがあることを理解するのは重要である。一方は、過熱した材料の爆発的熱膨張の際に解放される集団的応力閉じ込めである。このソースタームは、光力学的応力または力と称される。他方のソースは、急速加熱からの空隙形成およびキャビテーションにより材料での追加的な応力を生じる、これらの高圧および高温条件に特有の均一核形成現象に由来するものである。この後者の効果は、インパルス過熱の準安定条件下での材料の相図に関する格子温度の結果である。この力は、熱膨張力に対する直接的な関係と並置した状態変化方程式に関係するものであることから、熱由来機構と称される。これらのソースタームはいずれも、積極的に干渉して、ＩＨＤ機構でのアブレーションを駆動する。
【００７４】
過熱の速度は、上記のように加熱領域から外への音響伝搬よりも速く相転移を駆動するのに十分なものである必要がある。このようにして、光力学的機構および熱機構からの全ての力が、慣性的に限定され、自由表面の変位によって高度に方向付けされて放出されて、アブレーションを生じる。この機構は、材料の膨張を可能とし、位相爆発と称される相変化時に生じる応力を利用してアブレーションを駆動する、より長い時間スケールでの加熱とは区別される［参考文献１３：E. Leveugle, D. S. Ivanov, and L. V. Zhigilei, ″Photomechanical spallation of molecular and metal targets: molecular dynamics study″, Applied Physics A 79,1643-1655 (2004)］。
【００７５】
この後者の機構は、材料の膨張が可能なので、応力閉じ込めを利用しない［レブ−グル（E. Leveugle）ら、１３参照］。本明細書で開示のＩＨＤ機構の方がはるかに効率的である。簡潔に言えば、ＩＨＤによってアブレーションを駆動する際のエネルギーは、冷却および誘導した応力の低減の両方を生じる熱膨張によって失われない。従って、この機構は、アブレーション由来の材料処理のための赤外線レーザの使用を対象とする他の特許とは異なるものである［９、１０、１４］。
【００７６】
その問題が、望ましくない光化学や多光子イオン化などの有害な副作用、すなわち過剰加熱効果と同等に周囲材料に対して損傷を与える副作用を伴うことなく、ＩＨＤのための条件を形成する手段を育成した。高度に理想化されたモデルシステムのレーザ過熱に関与する様々な力を調べる理論上の計算でさえ、モデル計算で電子状態の３３７ｎｍでのＵＶ励起を用いて、強い吸収を与えた［レブ−グルら、１３］。そのような励起電子状態は、このエネルギーを振動へと急速に緩和するものと仮定した（そうでないならば、励起電子状態の寿命は通常は何ｎｓもある）。ＵＶ光を用いることで、実際のシステムではインパルス励起条件を得るのに十分短いパルスについても大規模なイオン化および大規模な光化学が生じるが、それは、有害な副作用を起こすことなく光を強く局在させ、ＩＨＤを達成する手段が、この研究以前には知られていなかったことをさらに示すものである。本発明は、短寿命振動モードおよび吸収光の強い空間局在化の組み合わせによってこの問題を解決する、ＩＨＤを形成する方法を記載するものである。振動モードの使用は、イオン化効果を生じる光化学または多光子吸収をもたらす電子状態を伴うことなく、エネルギーを力学的自由度に直接的に蓄積する機構を提供する。この直接駆動の場合、振動モードに同調させたレーザ照射のパルス幅は、音波が照射体積を横切るのに必要な時間より短い。音波は除去される体積に主として限定されることから、誘導された応力はもはや周囲材料に強い影響を与えず、付随損傷の発生は少ない。全ての蓄積エネルギーが標的領域に残って、アブレーションを駆動する。ＩＨＤも、照射体積の内部での衝撃波形成をもたらす。この方法の非常に大きい利点は、照射体積の材料特性に対するこれら光力学的衝撃波の効果によって生じる（特に生体組織などの不均一材料での）アブレーションの効率向上である。生体組織の不均一性は、空隙形成およびキャビテーション応力を招く局所的に顕著に低い気相転移温度を有する構成成分が存在する微小領域を生じる。生体組織における微小な水のプールは、より低い入力エネルギーでアブレーションを駆動する理想的なソースタームを提供する。応力閉じ込めおよびそのような条件下での急速な均一核形成の利用によるＩＨＤの効率向上により、付随損傷が低減され、周囲材料に対する影響に関して効果的に穏やかなアブレーションプロセスとなる。従ってＩＨＤは、熱損傷および音響損傷に対して特に感受性である生体組織などの材料のアブレーションのための優れた機構を提供する。
【００７７】
この新たな切断機構の非常に大きな利点を図２に示してあり、この図では、７９５ｎｍ励起でのフェムト秒レーザパルスを、水中でのＯ−Ｈ伸縮の吸収波長に同調させた短ＩＲパルスと直接比較している。ＯＨ伸縮領域に同調させたＩＲ波長を用いるＩＨＤの場合、骨サンプルから繊維全体が無傷で取り出されることがわかる（図２Ｂ〜２Ｄ）。対照的に、フェムト秒レーザアブレーションは平らな表面をもたらし（図２Ａ）、これは除去材料の完全性が完全に崩壊していることを示している。これらの所見は、フェムト秒アブレーションによって用いられる電子状態への多光子吸収と比較して、ＩＨＤの破壊的性質が少ないことを明瞭に示している。
【００７８】
本特許は、分子振動の選択的励起によってエネルギーの熱としての蓄積を具体的に利用する方法論に関するものである。イオン形成を起こすことなく熱に直接結びつく短寿命振動モードへの光エネルギーの強い局在化は、エネルギーを蓄積するための時間経過に関する適切な規定とともに、熱および音響損傷の回避に向けた重要な実現化のための概念である。さらにこの概念によって、レーザ波長を分子選択性の点でも標的材料に適合するように同調させることにより、高度の選択性が実現される。
【００７９】
レーザの波長同調によるこの分子選択性は、標的から単一の特定材料を除去しようとする際には特に有利である。重要な用途には、特異的なスペクトルマーカーを有する腫瘍細胞の除去または良好な歯基質からの虫歯のみの選択的除去などがある。これらは２つの重要例にすぎない。
【００８０】
パルス幅は、多光子吸収を引き起こすピーク強度を防止するのに十分なだけの長さとして、電離放射線の効果を回避する必要がある。これらの条件を満たす最適なパルス範囲は、１ピコ秒（ｐｓ）〜１ナノ秒（ｎｓ）である。パルスレーザアブレーションに関する以前の特許［６，７，９〜１０］では、ＩＨＤが付随損傷を最小化するようなこの時間ウィンドウは認識していない。いずれの先行技術でも、アブレーション駆動の主要手段として分子振動に直接結びつかない波長（フェムト秒レーザに基づく方法）およびイオン化材料を用いるか［６，７］、または、レーザ技術に基づく「位相爆発」［９，１０，１４］を用いＩＨＤドメイン外でアブレーションを駆動するために１ｎｓより大きいパルス幅（例：Ｅｒ：ＹＡＧ）に制限されるレーザ技術に基づく「位相爆発」を用いている［９，１０，１４］。具体的には、アブレーションのためのフェムト秒レーザの使用を対象とする特許［６，７］は、そのような短パルスの高ピークパワーを利用して、材料をイオン化し、自由電子を発生させ、最終的にプラズマを形成させるものである。
【００８１】
その一方の特許［６］には、そのようなパルスの高ピークパワー（＞１０１２Ｗ／ｃｍ２）を用いて、固体をイオン化プラズマに直接変換して、プラズマの流体力学的膨張によってアブレーションを駆動することが記載されている。このドメインにおける他方の特許［７］も、材料のイオン化および高密度の自由電子（＞１０１８電子／ｃｍ３）の発生を利用して、場からエネルギーを吸収し、アバランシェイオン化を起こしてプラズマを形成し、材料崩壊およびアブレーションを生じるものである。この後者の特許［７］は、アブレーション閾値が平方根依存性からの大きな逸脱を示す１０ｐｓ以下のパルスレジームも同定しており、それはプラズマ形成の決定的プロセスを示すものである。
【００８２】
本発明は、イオン化プラズマ形成を意図的に回避するために、電子状態の多光子励起およびイオン化ではなく、構成材料の振動を励起して熱を送出し、さらにＩＨＤを用いてアブレーションプロセスを直接駆動するというものである。本発明の背景にある中心的な概念は、イオン化効果を完全に回避するか、またはそれを可能な限り最小化することである。本明細書で提供されるＩＨＤ機構は、加熱領域の熱膨張より速く、エネルギーを熱として蓄積することに基づくものである。この時間を下回るが多光子イオン化を生じるよりも長い時間のパルスについては、熱パルスによる音響励起について記載された［上記１１のゲンベルグ（Genberg）ら参照］ようにパルスの先端からの音響ひずみ解消の低下に関係する弱いパルス幅依存性のみが存在する。
【００８３】
いずれにしても、本発明の強い１−光子吸収条件下では、第一にパルス幅への平方根依存性がなく、それに対する逸脱が認められ得る。これらの際立った特徴は、フェムト秒レーザに基づくアプローチと直接駆動アブレーションのためにＩＲ波長を用いるＩＨＤとの間のアブレーション機構における重要な基本的相違を浮き上がらせる。材料にエネルギー付与する手段としてＩＲを用いて振動を励起する他の関連する特許では、１ｎｓより短いパルス幅は明確に除外されていることから［９、１０］、それ自体でＩＨＤの条件を満たさない。これらの特許は、もっぱら位相爆発を利用するものであり［９］、ＩＨＤの下でのみ実現される慣性閉じ込め条件下では所定量の吸収エネルギーについて顕著に高い応力または力を発生させることは実現できなかった。
【００８４】
１ｎｓ未満のパルスの明確な除外は操作ドメインとして与えられた［１０］が、これは、慣性閉じ込めは必要ではなく、この操作ドメインにおける短パルスが衝撃波誘導損傷を生じるのであろうと考えられていたためである［４］。衝撃波誘導損傷の概念は、レーザアブレーションの文献［１］全体を貫いており、またそれらの他の特許は、衝撃波形成を回避するにはより遅い加熱速度が必要であるという考え方に合致している。
【００８５】
これらの特許および関連する全ての先行技術では、熱緩和膨張材料の場合のような慣性閉じ込めまたは高圧下で、かつより大きい爆発力により、相変化が等しく良好に生じることは認識できなかった。相転移に関連する体積変化からの応力が、集団的（ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ）熱膨張または光力学的力を積極的に増加させる。同様に重要な点として、ＩＨＤ限界においては、アブレーションは有意な音響伝搬よりも速く起こる。すなわち、エネルギーの大部分がアブレーションに関与し、そのプロセスでは、衝撃波振幅を、より長いパルスによるアブレーションと同等またはそれ以上まで大幅に低減する。
【００８６】
いったんアブレーションの閾値が現れると、ＩＨＤにおいて、またはより遅い加熱速度により、プロセス全体が非常に迅速に起こり、衝撃波形成を決定付けるのはこの段階である。付随損傷を最小化するための鍵となるのは、エネルギーを空間的にできるだけ強く局在化して、いかなる変換機構による隣接領域へのエネルギー移動をも防止するということである。ＩＨＤ機構は、吸収されたレーザエネルギーの全部を完全に閉じ込め、最も効率的にこの貯蔵エネルギーをアブレーションへと導く１つの機構である。技術的理由から言えば、固体レーザ技術が上記のようなＩＨＤアブレーションを達成するために十分短く（＜１ｎｓ）、かつ十分なエネルギー［２１］を有するＩＲのパルスを発生させることが今や可能な段階まで進歩したのはごく最近のことであるから、これらの特許もＩＨＤを確認できていなかったのである。いずれにしても、より短いＩＲパルスを用いるという概念は、これらの以前の特許［９、１０］では考慮されなかったのだが、それは当該概念が前記のそれらのアブレーション概念の作動機構ではなかったためである。本発明は、ＩＨＤを用いて付随損傷を最小化しながら、１〜１０００ｐｓのパルス幅レジームでＩＲ励起を用いる共鳴または直接駆動アブレーションの最初の実証を具体化しているものであり、それ自体で当該概念を最初に実行したものでもある。
【００８７】
この表は、本文で議論した必要なレーザパラメータを規定するいくつかの代表的な物理的パラメータを提供するために、組み込んだものである。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「含む」および「含んでいる」という用語は、包含的なものであってそれに限定されないものと解釈されるべきであり、排他的ではない。具体的には、特許請求の範囲を含め本明細書で使用される場合に、「含む」および「含んでいる」という用語およびそれらの派生語は、その特定した特徴、ステップまたは構成要素が含まれることを意味するものである。これらの用語を、他の特徴、ステップおよび構成要素の存在を排除するものと解釈すべきではない。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態についての以上の説明は、本発明の原理を説明するために提示されたものであり、例示している特定の実施形態に本発明を限定するものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に包含される全ての実施形態によって定義されることが意図される。
【００９０】
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１５．B. Jean, T. Bende, ″Mid-IR Laser Applications in Medicine″, Topics. Appl. Phys. 89 (2003):511
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１７．C. Schmuttenmaer, C.C. Miller, J. Herman, J. Cao, Y.L. Gao, D. Mantell, R.J.D. Miller, ″Femtosecond time-resolved photoemission study of hot electron relaxation at the GaAs(100) surface″, Chem. Phys. 205 (1996):91.
１８．R.J.D. Miller, ″Vibrational-energy relaxation and structural dynamics of heme-proteins″, Ann. Rev. Phys. Chem. 42 (1991):581.
１９．D.D. Dlott, M.D. Fayer, ″Application of a 2-color free-electron laser to condensed matter molecular dynamics″, J. Opt. Soc. Am. B 6.5 (1989):977.
２０．G. Edwards et al., ″Tissure ablation by a free-electron laser tuned to the amide II band″, Nature 371 (1994):416の、図２を参照。  
２１．R.J.D. Miller, K. Franjic, D. Kraemer, M. Piche, ″Method and apparatus for high power optical amplification in the infrared wavelength range (0.7-20 mum)″，米国特許出願公開第20050271094号(2005).
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１Ａは、パルス幅τ＝１５０ｎｓの持続時間の５３２ｎｍパルスによるレーザ照射後のマウス大腿骨の顕微鏡写真を示し、これは従来のレーザを用いて生体組織において生じた極度の熱が治癒の遅延や炭化を引き起こすことを示す。図１Ｂは、λ＝７７５ｎｍ  １００μＪ／パルス、１ｋＨｚ、τ＝２００ｆｓでのレーザ照射、頭蓋冠のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）染色後のマウス切除頭蓋冠の顕微鏡写真を示す。ＡＰ（青色）は、アブレーションにすぐ隣接した領域における細胞表面上で活性である。図１Ｃは、λ＝５３５ｎｍ  １ｍＪ／パルス、１ｋＨｚ、τ＝１５０ｎｓでのレーザ照射後のマウス切除頭蓋冠の顕微鏡写真であり、この顕微鏡写真は創傷周辺部での炭化を明瞭に示しており、ＡＰは切除領域から２００μｍまで変性しており、それは温度が５６℃を超えて上昇したことを示している。褐色の円形領域が炭化組織である。図１Ｄは、約２細胞層厚についての細胞損傷を示す細胞内酵素活性について染色された図１Ｂに相当する組織のレーザ共焦点像を示す。図１Ｅは、３００μｍを超える厚さについての細胞膜損傷を示す図１Ｃの切断部に相当するものを示す。図１Ｆは、細胞様形状がまだ識別される１Ｂの切り口の内側の高倍率共焦点像を示す。これは、炭化組織のためｎｓ切断について複製できなかった。
【図２】図２Ａ〜Ｄは、骨を基質とした、フェムト秒レーザパルスおよび短パルスＩＲアブレーションを用いるレーザアブレーションの直接比較を示す。図２Ａは、空間的にガウス形であるレーザパルスを用いる１Ｊ／ｃｍ２フルエンスの１２０ｆｓ、１００ミクロジュール（μＪ）パルスを用いるフェムト秒レーザアブレーションを示す。図２Ｂは、１Ｊ／ｃｍ２の集束フルエンスで３４００ｃｍ−１（２．８μｍ）での水のＯＨ伸縮の吸収に対して特異的に同調させた１００ｐｓレーザパルスを用いたレーザアブレーションを示す（左：ヒト象牙質、パルスエネルギー：１００ｍＪ、１／ｅ２ビームスポット径：１５０μｍ、空洞直径：４５μｍ、空洞深さ７μｍ。右：ブタ顎骨、パルスエネルギー：９０μＪ、１／ｅ２ビームスポット径：１５０μｍ、空洞直径：４０μｍ、空洞深さ５μｍ）。図２Ｃは、図２Ｂと同じ条件を用いて無傷で取り出したコラーゲン繊維束の大きな２０μｍ塊を示す。図２Ｄは、マウス頭蓋骨を示す（パルスエネルギー）。９０μＪ、１／ｅ２ビームスポット径：１５０μｍ、無傷の繊維であることを示すさらなる証拠が明瞭に認められる。
【図３】図３は、本発明に従って構築されたレーザ手術用の赤外線（ＩＲ）パルスレーザ装置の模式的配置を示す。
【図４】図４は、パルス整形を組み込んだ図３に示した同調可能サブナノ秒ＩＲパルスレーザ手術装置の出力を示し、照射体積に入射する整形パルスの模式図を示している。
【図５】図５は、比較的高い含水率を有する脳組織、軟骨および椎間板の材料についても典型的な、ヒト角膜基質についての２．５〜７μｍの波長の関数としての吸収係数を示す（参考文献１５から）。
【図６】図６は、２．５〜２０μｍの歯における象牙質およびエナメル質の相対的吸収を示す（参考文献１５から）。
【図７】図７は、パルスの先端が、水のＯＨ伸縮振動に同調させた波長（３４００ｃｍ−１）を有し；パルスの（時間的な）後端（黒い領域）が３２００ｃｍ−１で励起状態吸収に同調されるブリーチング効果を回避するための波長時分割多重化のシンプルな例を示す。そのパルススペクトラムは同時に、１６００ｃｍ−１でのＯＨ変角モードなどの他の振動に同調させた他の周波数をも含むことができた。
【図８】図８は、ＩＲ「多段階励起（ｌａｄｄｅｒ  ｃｌｉｍｂｉｎｇ）」が光吸収を増加させるための手段として示されている、励起状態遷移に至るための時間的パルス整形のプロセスを示す図である。
【図９】図９は、励起プロセス時の水のＯＨ伸縮の吸収の非調和シフトの模式図である。
【図１０】図１０は、本文で言及される基準に従って選択されるＩＲ波長を有するが、１つの＜１ｎｓパルスに代えて、以前のものと同じ条件を満たす長さＴを有する包絡線下にレーザパルスのバーストを有する一連の短ＩＲパルスからなるＩＲレーザエネルギー束の別の可能な時間的形状を示す。すなわち、それは、患部領域からの熱拡散時間より短く、標的材料において音波が患部の左右面および前後面を横切って進むのに要する時間より短い。
【図１１】図１１Ａは、アブレーションの温度閾値が模式的に示されているガウス形パルスの温度プロファイルを示し、ここでは、この温度プロファイル外で吸収する材料は、除去されずに過剰加熱を受けるものと考えられる。また、図１１Ｂは、図１１Ｂのパルスの翼部（ｗｉｎｇ）での吸収による過剰加熱を回避するのに用いられる平方強度プロファイルまたはフラットトップレーザパルスを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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