(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３７４】
0005465667.tif 000449
（式中、
Ｑ１は（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、または（Ｃ２〜４）アルキニルであり、Ｑ１は、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、またはシクロアルキルで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換され、
Ｚ２ｂは、Ｈであり、
Ｒｆは、１〜３個のＡ３で任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２であり、
ここで、各Ａ３は、４個までのハロゲン、シアノ、またはアルコキシルで任意選択的に置換されていてもよく、
Ａ２は、（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ２は、ピロール−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、３，３−ジメチルブタノイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、１−メチルシクロプロピルオキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、または
【化３７４−２】
0005465667.tif 000450
であり、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１はＯであり、
ＺはＯであり、
Ｚ１は、以下の構造：
【化３７４−３】
0005465667.tif 000451
から選択され、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＨまたはＮであり、
各Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シクロプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシであり、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、
各Ｒｃは、
【化３７４−４】
0005465667.tif 000452
から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルまたはアリールはそれぞれ、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、（Ｃ２〜８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数の（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、またはハロ−（Ｃ１〜６）アルコキシで任意選択的に置換され、ここで、該アルキルはそれぞれ、１個または複数のハロ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｍは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであるか、または１個もしくは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、もしくは（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換された（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
ＲｎおよびＲｐはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、ここで該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１個または複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、またはＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各Ｒｖは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または（Ｃ１〜３）アルキルであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚ１は、以下の構造：
【化３７５−１】
0005465667.tif 000453
【化３７５−２】
0005465667.tif 000454
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｚ１は、以下の構造：
【化３７６−１】
0005465667.tif 000455
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
以下の
【化３７７−１】
0005465667.tif 000456
【化３７７−２】
0005465667.tif 000457
【化３７７−３】
0005465667.tif 000458
【化３７７−４】
0005465667.tif 000459
【化３７７−５】
0005465667.tif 000460
【化３７７−６】
0005465667.tif 000461
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｚ１は、
【化３８９−１】
0005465667.tif 000462
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｚ１は、以下の構造：
【化３９０】
0005465667.tif 000463
から選択される、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
各Ｒｃは、
【化３９６】
0005465667.tif 000464
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
各Ｒｃは、
【化３９７】
0005465667.tif 000465
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、または２−モルホリノエトキシである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｚ１は、以下の構造：
【化３９８】
0005465667.tif 000466
【化３９９】
0005465667.tif 000467
【化４００】
0005465667.tif 000468
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
各Ｒｃは、
【化４０４】
0005465667.tif 000469
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒｆはシクロプロピルであり、該シクロプロピルは、３個までのＡ３で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒｆはシクロプロピルであり、該シクロプロピルは１個のＡ３で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒｆはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒｆは１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が式（ＩＩ）：
【化４０５】
0005465667.tif 000470
（式中、Ｒｊは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、テトラヒドロフル−３−イルオキシカルボニル、または
【化４０６】
0005465667.tif 000471
である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｑ１は、ビニル、エチル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、または２−シアノエチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって１２〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４０７】
0005465667.tif 000472
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が式（ＩＶ）：
【化４０８】
0005465667.tif 000473
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｚ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルシクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化４１３】
0005465667.tif 000474
（式中、
Ｚ１は、以下の構造：
【化４１４】
0005465667.tif 000475
【化４１５】
0005465667.tif 000476
【化４１６】
0005465667.tif 000477
から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
Ｑ１は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルは、１つまたは複数のＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはハロで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙ４は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環であり、該（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒｃは、独立して、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、またはシクロアルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、該（Ｃ１〜１０）アルキルまたはアリールはそれぞれ、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルはそれぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｘは結合であり、Ｙ４は、ピロール−１−イル、モルホリノ、または（Ｃ２〜１０）アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
ＸはＯであり、Ｙ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル，イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、または
【化４１７】
0005465667.tif 000478
であり、Ｙ４は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換される、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｘは、ＮＨであり、Ｙ４は、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換された（Ｃ２〜１０）アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒｆは、アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり、該アルキル、アリール、またはシクロアルキルは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換される、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチルシクロプロピル、１−イソプロピルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロブチル、１−（メトキシメチル）シクロプロピル、１−（２−シアノエチル）シクロプロピル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、ビニル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、２−メチルスルホニルエチル、またはシクロプロピルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３１】
ＨＣＶに関連する障害の処置で用いるための、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記さらなる治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬からなる群から選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ヌクレオシドアナログをさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ヌクレオシドアナログは、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンはα−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、Ｃ型肝炎に関連する障害を処置するための組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医学療法で用いるための組成物。
【請求項３９】
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の治療薬の調製のための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防上または治療上の処置で用いるための組成物であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＣＶ阻害活性を有する化合物に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎は、肝臓疾患によって特徴づけられる慢性ウイルス性肝疾患と認識されている。肝臓を標的する薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によってその有用性は制限されている。ＨＣＶのインヒビターはＨＣＶ感染の確立および進行の制限ならびにＨＣＶの診断アッセイで有用である。
【０００３】
新規のＨＣＶ治療薬が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
0005465667.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−によって任意選択的に置換されていてもよい、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域に適合する三次元形状を有する有機基であり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１はＡ３であるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）または多複素環（ｐｏｌｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）であり、この多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と複素環を任意選択的に形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド（これらは、Ｒ１で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した例が共に１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
ＲｆはＡ３であり、
ｍは０〜６である）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、ＨＣＶに関連する障害の処置で用いる薬学的組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、ヌクレオシドアナログがリバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、インターフェロンがα−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎に関連する障害の処置方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＨＣＶ活性に関連する容態を罹患した哺乳動物にＨＣＶ阻害に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む、ＨＣＶの阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、医学療法で用いる（好ましくは、ＨＣＶの阻害またはＨＣＶ活性に関連する容態の処置で用いる）本発明の化合物ならびに哺乳動物におけるＨＣＶ阻害またはＨＣＶ活性に関連する容態の処置に有用な薬物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に開示の合成プロセスおよび新規の中間体を提供する。いくつかの本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製に有用である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防または治療上の処置で用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物でサンプルを処置する工程を含む、サンプル中のＨＣＶ活性の阻害方法を提供する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、阻害特性または薬物動態学的特性が改善された（ウイルス抵抗性の発生に対する活性の増強、経口生物学的利用能の改善、効力の向上またはｉｎ  ｖｉｖｏでの有効半減期の延長が含まれる）化合物を提供する。一定の本発明の化合物は、副作用がより少ないか、投与計画の複雑さが緩和されるか、経口で有効であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化３７４】
0005465667.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
該アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各該アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各該シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−によって任意選択的に置換されていてもよい、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、該（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域に適合する三次元形状を有する有機基であり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１はＡ３であるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と複素環を任意選択的に形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の、Ｒ１で任意選択的に置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した例が１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と一緒になって環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
ＲｆはＡ３であり、
ｍは０〜６であり、
但し、式Ｉの化合物が化合物：
【化３７５】
0005465667.tif 000004
でないことを条件とする）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｚ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のヒスチジン５７、アスパラギン酸８１、アルギニン１５５、およびアスパラギン酸１６８に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用を有する有機基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｚ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のチロシン５６、バリン７８、およびアスパラギン酸７９に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用を有する有機基である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｚ１はＡ３である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚ１は、
【化３７６】
0005465667.tif 000005
（式中、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、各Ｚ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換される）から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１つまたは複数のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｎ＝、または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、各Ａ５は、独立して、Ａ３またはＺ３への結合点であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１つまたは複数の−Ｎ＝または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１つまたは複数の−Ｎ＝を任意選択的に含み、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１、２、３、または４個の−Ｎ＝を含み、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１または２個の−Ｎ＝を含み、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換される１−ナフチル環系または２−ナフチル環系である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．３．０］環系であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ該環系中に１つまたは複数のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｎ＝、または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、各Ａ５は、独立して、Ａ３またはＺ３への結合点であり、該環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である、項目６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ３は直接結合である、項目６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚ３は−Ｏ−である、項目６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、項目６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｚ１は、
【化３７７】
0005465667.tif 000006
【化３７８】
0005465667.tif 000007
【化３７９】
0005465667.tif 000008
から選択される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１８）
Ｚ１は、
【化３８０】
0005465667.tif 000009
から選択される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１９）
Ｚ１は、
【化３８１】
0005465667.tif 000010
【化３８２】
0005465667.tif 000011
【化３８３】
0005465667.tif 000012
【化３８４】
0005465667.tif 000013
【化３８５】
0005465667.tif 000014
【化３８６】
0005465667.tif 000015
から選択される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２０）
Ｚ１は、
【化３８７】
0005465667.tif 000016
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚ１は、以下の構造：
【化３８８】
0005465667.tif 000017
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、−Ｏ（Ａ２）、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ｒｖは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、該環はヒドロキシで任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２２）
Ｚ１は、以下の構造：
【化３８９】
0005465667.tif 000018
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、−Ｏ（Ａ２）、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ｒｖは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、該環はヒドロキシで任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロまたはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２３）
Ｚ１は、以下の構造：
【化３９０】
0005465667.tif 000019
から選択される、項目２１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２４）
Ｚ１は、以下の構造：
【化３９１】
0005465667.tif 000020
【化３９２】
0005465667.tif 000021
【化３９３】
0005465667.tif 000022
【化３９４】
0005465667.tif 000023
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒｃは、
【化３９５】
0005465667.tif 000024
から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換され、各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｒｃは、
【化３９６】
0005465667.tif 000025
から選択される、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒｃは、
【化３９７】
0005465667.tif 000026
から選択される、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはトリフルオロメチルである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シクロプロピルオキシ２，２，２−トリフルオロエトキシ、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、または２−モルホリノエトキシである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚ１は、以下の構造：
【化３９８】
0005465667.tif 000027
【化３９９】
0005465667.tif 000028
【化４００】
0005465667.tif 000029
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚ１は、以下の構造：
【化４０１】
0005465667.tif 000030
【化４０２】
0005465667.tif 000031
【化４０３】
0005465667.tif 000032
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
各Ｒｃは、
【化４０４】
0005465667.tif 000033
から選択される、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒｆは、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１〜３個のＡ３で任意選択的に置換される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒｆはシクロプロピルであり、Ｒｆは、４個までのＡ３で任意選択的に置換される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒｆはシクロプロピルであり、Ｒｆは１個のＡ３によって任意選択的に置換される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロまたはシアノで任意選択的に置換され、
各Ｒｄは、独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または１−メチルシクロプロピルである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒｆはシクロプロピルである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒｆは１−メチルシクロプロピルである、項目２に記載の化合物。
（項目４３）
式（ＩＩ）：
【化４０５】
0005465667.tif 000034
（式中、Ｒｊは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、１−メチルシクロプロピルオキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−１−ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１−１−ジメチルエトキシカルボニル、テトラヒドロフル−３−イルオキシカルボニル、または
【化４０６】
0005465667.tif 000035
である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、項目１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、該環は、ヒドロキシルで任意選択的に置換される、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
ＺはＯであり、Ｙ１はＯであり、Ｚ２ａまたはＺ２ｂのうちの１つは水素である、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
Ｑ１は、ビニル、エチル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、または２−シアノエチルである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって１２〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよい、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
式（ＩＩＩ）：
【化４０７】
0005465667.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
式（ＩＶ）：
【化４０８】
0005465667.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｚ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルシクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、またはシクロプロピルである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
該アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各該アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各該シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−で任意選択的に置換されていてもよい、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、該（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、以下の構造：
【化４０９】
0005465667.tif 000038
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋによって任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換された、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲ４またはＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と複素環を任意選択的に形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の、Ｒ１で任意選択的に置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した例が１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と一緒になって環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは０〜６である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目５２）
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
ＸはＯである、項目１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｙは多炭素環である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｙは多複素環である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｙは縮合炭素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｙは縮合複素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合炭素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合複素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｙは架橋炭素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｙは架橋複素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋炭素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋複素環系である、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｙは、
【化４１０】
0005465667.tif 000039
から選択される架橋環系を含み、
該架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで任意選択的に置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
前記環系は１つまたは複数の二重結合を含む、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
該架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、項目６４に記載の化合物。
（項目６７）
Ｙは、
【化４１１】
0005465667.tif 000040
から選択される縮合環系を含み、
該縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで任意選択的に置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
前記縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｙは、
【化４１２】
0005465667.tif 000041
から選択される、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７０）
式（Ｖ）：
【化４１３】
0005465667.tif 000042
（式中、
Ｚ１は、以下の構造：
【化４１４】
0005465667.tif 000043
【化４１５】
0005465667.tif 000044
【化４１６】
0005465667.tif 000045
から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
Ｑ１は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルは、１つまたは複数のＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはハロで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｙ４であり、
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙ４は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環であり、該（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒｃは、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、またはシクロアルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目７１）
Ｘは結合であり、Ｙ４は、ピロール−１−イル、モルホリノ、または（Ｃ２〜１０）アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ２は、ピロール−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、または３，３−ジメチルブタノイルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７３）
ＸはＯであり、Ｙ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル，イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、または
【化４１７】
0005465667.tif 000046
であり、Ｙ４は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換される、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−メチルシクロプロピルオキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１，１ジメチルエトキシカルボニル、３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、および
【化４１８】
0005465667.tif 000047
である、項目７０に記載の化合物。
（項目７５）
Ｘは、ＮＨおよび１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＹ４（Ｃ２〜１０）アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルまたは１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒｆは、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換される、項目７０〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチルシクロプロピル、１−イソプロピルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロブチル、１−（メトキシメチル）シクロプロピル、１−（２−シアノエチル）シクロプロピル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピルである、項目７０〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、ビニル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、２−メチルスルホニルエチル、またはシクロプロピルである、項目７０〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８０）
【化４１９】
0005465667.tif 000048
【化４２０】
0005465667.tif 000049
【化４２１】
0005465667.tif 000050
【化４２２】
0005465667.tif 000051
【化４２３】
0005465667.tif 000052
【化４２４】
0005465667.tif 000053
【化４２５】
0005465667.tif 000054
【化４２６】
0005465667.tif 000055
【化４２７】
0005465667.tif 000056
【化４２８】
0005465667.tif 000057
【化４２９】
0005465667.tif 000058
【化４３０】
0005465667.tif 000059
【化４３１】
0005465667.tif 000060
【化４３２】
0005465667.tif 000061
【化４３３】
0005465667.tif 000062
【化４３４】
0005465667.tif 000063
【化４３５】
0005465667.tif 000064
【化４３６】
0005465667.tif 000065
【化４３７】
0005465667.tif 000066
【化４３８】
0005465667.tif 000067
【化４３９】
0005465667.tif 000068
【化４４０】
0005465667.tif 000069
【化４４１】
0005465667.tif 000070
【化４４２】
0005465667.tif 000071
【化４４３】
0005465667.tif 000072
【化４４４】
0005465667.tif 000073
【化４４５】
0005465667.tif 000074
である項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目８１）
前記化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目８３）
ＨＣＶに関連する障害の処置で用いるための、項目８２に記載の薬学的組成物。
（項目８４）
少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、項目８２に記載の薬学的組成物。
（項目８５）
前記さらなる治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬からなる群から選択される、項目８４に記載の薬学的組成物。
（項目８６）
ヌクレオシドアナログをさらに含む、項目８２に記載の薬学的組成物。
（項目８７）
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、項目８６に記載の薬学的組成物。
（項目８８）
前記ヌクレオシドアナログは、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンはα−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、項目８７に記載の薬学的組成物。
（項目８９）
治療有効量の項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎に関連する障害の処置方法。
（項目９０）
本明細書中に記載の化合物または合成方法。
（項目９１）
医学療法で用いる項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目９２）
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の治療薬の調製のための項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用。
（項目９３）
Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防上または治療上の処置で用いるための、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
ここに本発明の一定の実施形態について詳細に言及し、構造および式と共にその例を示す。本発明を実施例を列挙して説明しているが、これらの実施例は本発明をこれらの実施形態に制限することを意図しないと理解されるであろう。対照的に、本発明は、全ての代替例、変形例、および等価物を対象とすることを意図し、これらは実施形態によって定義の本発明の範囲内に含まれ得る。
【００１９】
本発明の化合物
本発明の化合物は、これまでに知られている化合物を除外する。しかし、（例えば、動物において抗ウイルス効果を得るために）抗ウイルスを目的として抗ウイルス性を有することが以前に公知でなかった化合物を使用することは、本発明の範囲内である。米国に関して、本明細書中の化合物または組成物は、合衆国法典第３５巻第１０２条の下で予想されるか、合衆国法典第３５巻第１０３条の下で自明な化合物を排除する。
【００２０】
本明細書中に記載の化合物が１つを超える同一の指定の基（例えば、「Ｒ１」または「Ａ３」）で置換される場合は常に、この基は同一であっても異なっていても良い（すなわち、各基は独立して選択される）と理解されるであろう。
【００２１】
「アルキル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含むＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびシクロプロピルメチル
【００２２】
【化２】
0005465667.tif 000075
である。
【００２３】
「アルケニル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリール（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルキニル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキレン」は、飽和、分岐鎖、直鎖、または環状であり、親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する１〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルケニレン」は、不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状であり、親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する２〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルケニレンラジカルには、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、これに限定されない。
【００２７】
「アルキニレン」は、不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状であり、親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する２〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなど由来のラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換された非環式アルキルラジカルをいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含む（例えば、アリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基、またはアルキニル基が含まれる）は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である）。
【００３０】
用語「多炭素環」は、約６〜約２５個の炭素原子を有し、且つ２個以上の環（例えば、２、３、４、または５個の環）を有する飽和または不飽和の多環系をいう。環を縮合および／または架橋して多環系を形成することができる。例えば、本用語には、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系、ならびに任意の合成可能な位置を介した式（Ｉ）の化合物の残部に連結することができる以下の架橋環系：
【００３１】
【化３−１】
0005465667.tif 000076
（すなわち、それぞれ、［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］、および［３．３．１］多環）が含まれる。他の多炭素環のように、これらの代表的なビシクロ環系および縮合環系は、環系中に１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含むことができる。
【００３２】
用語「多複素環」は、１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘ）で置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシが１つまたは複数のハロで任意選択的に置換された本明細書中に定義の多炭素環をいう。
【００３３】
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」は、それぞれ、１つまたは複数の水素原子が非水素置換基とそれぞれ独立して置換されたアルキル、アリール、およびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ（各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である）が含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基も同様に置換されてもよい。
【００３４】
式Ｉの化合物の特定の部分（例えば、任意選択的に置換されたアリール基）に関する用語「任意選択的に置換された」は、０、１、２、またはそれを超える置換基を有する部分をいう。
【００３５】
記号
【００３６】
【化３−２】
0005465667.tif 000077
は、結合が単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例では、
【００３７】
【化４】
0005465667.tif 000078
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されたアルキル基が含まれる。ハロアルキルの代表例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「複素環」には、例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）（特に、１、３、４、６、７、および９章）；  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）（特に、１３、１４、１６、１９、および２８巻）；  およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載のこれらの複素環が含まれるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態では、「複素環」には、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換された本明細書中に定義の「炭素環」が含まれる。
【００３９】
複素環の例には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【００４０】
【化５】
0005465667.tif 000079
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
制限されない例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位に結合する。なおさらに典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。
【００４２】
制限されない例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合する。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００４３】
「炭素環」は、約２５個までの炭素原子を有する飽和、不飽和、または芳香族の環をいう。典型的には、炭素環は、単環として約３〜７個の炭素原子、二環として約７〜１２個の炭素原子、多環として約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、典型的には、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置された９または１０個の環原子を有する。用語「炭素環」には、飽和または不飽和の炭素環である「シクロアルキル」が含まれる。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリル、およびナフチルが含まれる。Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成する場合、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって形成された複素環は、典型的には、約２５個までの原子を含むことができる。
【００４４】
用語「キラル」は鏡像パートナーと重ね合わせることができない分子をいう一方で、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子をいう。
【００４５】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間的配置が異なる化合物をいう。
【００４６】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が相互に鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性，および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能分析手順で分離することができる。
【００４７】
「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４８】
疾患または容態に関する範囲の用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患または容態発症の防止、疾患または容態の阻害、疾患または容態の排除、および／または疾患または容態の１つまたは複数の症状の緩和が含まれる。
【００４９】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書中に定義の用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。
【００５０】
本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＥｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多数の有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、これらは、偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心について分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による偏光面回転の兆候を示し、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが相互の鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体といい、これは、化学反応または化学的過程において立体選択または立体特異性が存在しなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像異性体種の等モル混合物をいう。本発明は、本明細書中に記載の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００５１】
Ｚ１基
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに対する阻害活性を有する。予想外に、以下の式：
【００５２】
【化６】
0005465667.tif 000080
のアシルスルファマート基を保有する化合物は、生理学的条件下で適切に安定であることが見出された。さらに、このスルファマート基を保有する代表的化合物が予想外に強力なＨＣＶポリメラーゼのインヒビターであると判断された。
【００５３】
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼのＳ２領域の結晶構造は公知である。例えば、Ｙ．Ｓ．Ｔｓａｎｔｒｉｚｏｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、１２、１３５６−１３６０を参照のこと。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域は、プロテアーゼの基質結合部位および活性部位への結合のための天然のウイルスペプチド基質との競合によって作用するいくつかのインヒビタークラスのＰ２基と相互作用する。具体的には、結晶構造分析により、ＮＳ３残基（アスパラギン酸（Ａｓｐ）１６８およびアルギニン（Ａｒｇ）１５５）は塩橋を形成し、この塩橋は、インヒビターが結合した場合にＡｓｐ１６８のカルボン酸部分およびＡｒｇ１５５のグアニジニウム部分の面がＰ２基の面に平行に配向することが明らかとなる。この平坦に積み重なった相互作用は、ファンデルワールス力と疎水性力との組み合わせを含む可能性が高く、この組み合わせは、ＮＳ３タンパク質とインヒビターとの間の複合体の形成の促進に役立つ。
【００５４】
いくつかの公知のインヒビターの７−メトキシ基はまた、Ａｒｇ１５５の同一平面上のグアニジニウム部分と好ましい電子的相互作用を形成し（２つの原子面間隔は約３．５Å）、これは複合体の安定化にも役立つ。同様に、触媒三連構造のＮＳ３残基、Ａｓｐ８１、およびヒスチジン（Ｈｉｓ）５７の配向によって平面が形成され、この平面に対してインヒビターＰ２基の一部をパッケージングすることができる。さらに、インヒビターＰ２基とＮＳ３残基８１および５７との間の同一平面上の積み重ね配置によって魅力的なファンデルワールス力と疎水性力との組み合わせが得られる可能性が高く、これが、プロテアーゼとインヒビターとの間の親和性の増加に役立つ。より精巧なＰ２基のために、バリン（Ｖａｌ）７８残基およびＡｓｐ７９残基の骨格カルボニル酸素は、イソキノリン環の８位で置換基と密接に接触する。イソキノリン環の２位由来のより大きな置換基（イソプロピルアミノチアゾールなど）は、チロシン（Ｔｙｒ）５６と極めて近接する。
【００５５】
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼのＳ２領域に関するこの理解を考慮して、当業者は、上記で考察したアシルスルファマート基の利点を有する式Ｉのセリンプロテアーゼインヒビターが得られるようにＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域に適合する三次元形状を有するＺ１基を同定することができる。したがって、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が得られるようにＺ１がＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域に適合する三次元形状を有する場合、式（Ｉ）の化合物中のＺ１の構造は非常に変化することができる。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域に適合する三次元形状を有する有機基である。
【００５６】
さらに、プロテアーゼインヒビターが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のヒスチジン５７、アスパラギン酸８１、アルギニン１５５、およびアスパラギン酸１６８に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用（例えば、ファンデルワールス相互作用または疎水性相互作用などの相互作用）を有することが望ましいかもしれないことが知られている。別の実施形態では、本発明のＺ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のヒスチジン５７、アスパラギン酸８１、アルギニン１５５、およびアスパラギン酸１６８に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用（例えば、ファンデルワールス相互作用または疎水性相互作用などの相互作用）を有する有機基である。
【００５７】
さらに、プロテアーゼインヒビターが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のチロシン５６、バリン７８、およびアスパラギン酸７９に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用を有することが望ましいかもしれないことが知られている。別の実施形態では、本発明のＺ１は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの伸長Ｓ２領域のチロシン５６、バリン７８、およびアスパラギン酸７９に対応する１つまたは複数の残基との好ましい相互作用（例えば、ファンデルワールス相互作用または疎水性相互作用などの相互作用）を有する有機基である。
【００５８】
多数のピロールシクロプロピルベースの化合物が、プロテアーゼインヒビターとしての活性を保有することが報告されている。今までに試験された種々の構造に基づいて、このピロールシクロプロピル化合物クラスの効力をこの化合物クラスへの上記スルファマート基の組み込みによって改善することができると考えられる。
【００５９】
例えば、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯｎ−Ｒ４基の代わりに国際公開第ＷＯ２００６／００７７００号および同第ＷＯ２００６／００７７０８号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ基の代わりにＷＯ２００４／１１３３６５号、ＷＯ２００５／０１００２９号、およびＷＯ２００４／０７２２４３号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ基の代わりにＷＯ２００６／０８６３８１号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、
式（Ｉ）の基：
【００６０】
【化７】
0005465667.tif 000081
の代わりに米国特許第６，８７８，７２２号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯｍＲ１基の代わりにＷＯ２００３／０９９２７４号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ基の代わりにＷＯ２００４／０９４４５２号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｙ基の代わりにＷＯ２００５／０９５４０３号で報告されている化合物に組み込むことができ、上記スルファマート基を、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２基の代わりにＷＯ２００７／０１５８２４号で報告されている化合物に組み込むことができる。
【００６１】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００６／００７７００号またはＷＯ２００６／００７７０８号中のＲ２について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６２】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００４／１１３３６５号中のＷについて定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６３】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００５／０１００２９号中の−Ｍ−Ｑについて定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６４】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００４／０７２２４３号中のＷについて定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００６／０８６３８１号中の−Ｏ−Ｌ−Ｒ１について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６６】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１が米国特許第６，８７８，７２２号中の
【００６７】
【化８】
0005465667.tif 000082
について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００３／０９９２７４号中の−Ｘ−Ｒ’について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００４／０９４４５２号中の
【００７０】
【化９】
0005465667.tif 000083
について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００５／０９５４０３号中の−Ｗ−Ｃ（＝Ｖ）−Ｑについて定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７２】
１つの実施形態では、本発明は、Ｚ１がＷＯ２００７／０１５８２４号中のＲ１について定義した任意の値を有する本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
国際公開第ＷＯ２００６／００７７００号、同第ＷＯ２００６／００７７０８号、同第ＷＯ２００４／１１３３６５号、同第ＷＯ２００５／０１００２９号、同第ＷＯ２００４／０７２２４３号、同第ＷＯ２００６／０８６３８１号、同第ＷＯ２００３／０９９２７４号、同第ＷＯ２００４／０９４４５２号、同第ＷＯ２００５／０９５４０３、および同第ＷＯ２００７／０１５８２４号の全内容ならびに米国特許第６，８７８，７２２号の全内容は、本明細書中で参考として援用される。特に、式（Ｉ）中のピロール環の３位で置換された基の定義および式（Ｉ）の化合物の調製に適切な合成経路に関する情報は、本明細書中で参考として援用される。
【００７４】
プロドラッグ
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生物系に投与した場合に自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または、代謝化学反応の結果として原薬（すなわち、有効成分）を生成する任意の化合物をいう。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾されたアナログまたは潜在的形態である。
【００７５】
「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身、細胞内、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他の過程によって活性な阻害化合物から分離される不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホナートプロドラッグ化合物を使用して酵素活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、細菌酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収、および親油性を向上させて薬物送達、生物学的利用能、および有効性を最適にするのに役立ち得る。プロドラッグ部分には、活性代謝産物または薬物自体が含まれ得る。
【００７６】
例示的プロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定性アシルオキシメチルエステル（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）およびアシルオキシメチルカーボナート（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９）（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が含まれる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号によってカルボン酸のプロドラッグストラテジーとして最初に使用され、次いで、ホスファートおよびホスホナートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルを使用して、細胞膜にホスホン酸を送達させ、経口生物学的利用能を向上させた。アシルオキシアルキルエステルの密接に関連する異形（アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボナート）はまた、本発明の組み合わせの化合物中のプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を向上させることができる。例示的アシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的アシルオキシメチルカーボナートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボナート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７７】
リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口生物学的利用能を向上させると報告されている（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスファートに対してオルト位のカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によってフェノール化合物を生成し、これがベンジルＣ−Ｏ結合での切断を受けてリン酸およびキノンメチド中間体を生成することができる。このプロドラッグクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ９１／１９７２１に記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むさらなる他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ、ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、これは、チオール基がアシル基でエステル化されているか別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成する。ジスルフィドの脱エステル化または還元によって遊離チオ中間体が生成され、その後にリン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。
【００７８】
保護基
本発明の文脈では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基が含まれる。
【００７９】
「保護基」は、官能基の性質または化合物の性質を全体としてマスクするか変化させる化合物部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護ストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、しばしば、一定の官能基の反応性のマスキング、所望の化学反応の有効性の補助（例えば、秩序があり、且つ計画的な様式での化学結合のマスキングおよび破壊）に使用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて他の物理的性質（一般的な分析ツールによって測定することができる極性、親油性（疎水性）、および他の性質など）が変化する。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００８０】
保護された化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの変化した（いくつかの場合、至適化された）性質（細胞膜の通過および酵素分解または隔離に対する耐性など）を示し得る。この役割では、意図する治療効果を有する保護された化合物を、プロドラッグということができる。保護基の別の機能は親薬物をプロドラッグに変換し、それにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでのプロドラッグの変換の際に親薬物が放出されることである。活性プロドラッグは親薬物よりも効率的に吸収することができるので、プロドラッグは、親薬物よりもｉｎ  ｖｉｖｏで高い効力を保有し得る。保護基は、化学的中間体の場合にｉｎ  ｖｉｔｒｏで除去されるか、プロドラッグの場合にｉｎ  ｖｉｖｏで除去される。化学的中間体に関して、脱保護後に得られる生成物（例えば、アルコール）が生理学的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【００８１】
保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物の調製経路または調製方法）の間の保護された基との副反応を防止するために利用可能であり、この保護基は一般的に公知であり且つ使用され、任意選択的に使用される。ほとんどの場合、どの基を保護するのかに関する決定および保護する場合の化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化、還元、または他の条件）および意図する合成の方向に依存するであろう。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧ基は、同一である必要はなく、一般に、同一でない。一般に、ＰＧを使用して、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護し、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ効率的な合成を容易にする。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図する合成方向および遭遇する反応条件に依存し、当業者によって決定される任意の順序であり得る。
【００８２】
本発明の化合物の種々の官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基を問わず）のための保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中に記載の合成スキーム中において化学保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、当業者に理解されるように、以下で考察したアミドと共に含まれる。
【００８３】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（“Ｇｒｅｅｎｅ”）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（その全体が本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホナート、スルホン酸の保護基および他の酸の保護基は、下記のＧｒｅｅｎｅを参照のこと。
【００８４】
制限されない例として、Ａ３、Ａ２、およびＲ１は全て、一定の実施形態では、再帰的置換基である。典型的には、これらはそれぞれ独立して、所与の実施形態で２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回生じ得る。より典型的には、これらはそれぞれ独立して、所与の実施形態で１２回以下で生じ得る。本明細書中に記載の化合物が１つを超える同一の指定の基（例えば、「Ｒ１」または「Ａ３」）で置換される場合は常に、基が同一であっても異なっていても良い（すなわち、各基が独立して選択される）と理解されるであろう。波線は、隣接する基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
【００８５】
本発明の１つの実施形態では、化合物は単離形態および精製形態である。一般に、用語「単離および精製」は、化合物が生物材料（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約５０重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約７５重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９０重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９８重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成によって調製された（例えば、ｅｘ  ｖｉｖｏ）本発明の化合物または抱合体を提供する。
【００８６】
細胞蓄積
１つの実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）中に蓄積することができる化合物を提供する。ＰＢＭＣは、円形のリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣを、標準的な密度勾配遠心分離によって健常なドナーまたは軟膜のヘパリン処理した全血から単離してこれを界面から採取し、洗浄し（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）、凍結培地中に保存することができる。ＰＢＭＣを、マルチウェルプレート中で培養することができる。種々の培養時間で、上清を評価のために取り出すことができるか、細胞を採取して分析することができる（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施形態の化合物は、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグをさらに含むことができる。より典型的には、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグは、本明細書中に記載の構造Ａ３を有することができる。
【００８７】
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有することができる。したがって、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての非対称キラル原子で富化または分割された光学異性体が含まれる。言い換えれば、描写から明らかなキラル中心を、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方ならびに単離または合成された各光学異性体の全てが本発明の範囲内である。ラセミ混合物を、周知の技術（例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）を使用して形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質への逆変換など）によって実質的に光学的に純粋なその各異性体に分離する。ほとんどの場合、所望の光学異性体を、所望の出発物質の適切な立体異性体から開始する立体特異的反応によって合成する。
【００８８】
本発明の化合物はまた、一定の場合において互変異性体として存在することができる。たった１つの非局在化共鳴構造を描写することができるが、全てのかかる形態は本発明の範囲内である。例えば、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系のエナミン互変異性体が存在することができ、全てのその可能な互変異性形態は本発明の範囲内である。
【００８９】
塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、適切な塩基（アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など）に由来する塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容可能な塩には、有機カルボン酸（酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸など）；有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）；および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸など）の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩には、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、Ｘは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）などの適切な陽イオンと組み合わせた化合物の陰イオンが含まれる。
【００９０】
治療上の使用のために、本発明の化合物の有効成分の塩は、典型的には、生理学的に許容可能であろう（すなわち、塩は、生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩であろう）。しかし、例えば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製で生理学的に許容可能でない酸または塩基の塩も使用することができる。全ての塩は、生理学的に許容可能な酸または塩基に由来するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００９１】
金属塩を、典型的には、本発明の化合物との金属水酸化物の反応によって調製する。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。低溶解性金属塩を、適切な金属化合物の添加によってより溶解性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【００９２】
さらに、塩を、一定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または有機スルホン酸）の塩基性中心（典型的には、アミン）または酸性基への酸付加から形成することができる。最後に、本明細書中の組成物がその非イオン性形態ならびに双性イオン形態および水和物などの場合の化学量論量の水との組み合わせで本発明の化合物を含むと理解すべきである。
【００９３】
親化合物の１つまたは複数のアミノ酸との塩も本発明の範囲内に含まれる。任意の天然または非天然アミノ酸、特に、タンパク質成分として見出された天然に存在するアミノ酸が適切であるが、アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性の基（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）または中性基（グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）を有する側鎖を保有するアミノ酸である。
【００９４】
ＨＣＶの阻害方法
本発明の別の態様は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを本発明の化合物または組成物で処置する工程を含むＨＣＶ活性の阻害方法に関する。
【００９５】
本発明の化合物は、ＨＣＶのインヒビター、かかるインヒビターの中間体として作用することができるか、下記の他の有用性を有することができる。インヒビターは、一般に、肝臓の表面上または腔中の位置に結合する。肝臓中に結合する化合物は、種々の可逆度で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＣＶ検出のプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処置する工程および標識の活性に及ぼすサンプルの影響を観察する工程を含む、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプル中のＮＳ３の検出方法に関する。適切な標識は診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が含まれる。本明細書中の化合物を、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を使用して従来の様式で標識する。１つの実施形態では、本発明は、１つまたは複数の検出可能な標識を含むかこれに結合または連結する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の文脈内で、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルには、生物；組織または細胞の培養物；生物材料のサンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、および組織サンプルなど）などの生体サンプル；実験サンプル；食物、水、または大気サンプル；細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物などの生体生成物サンプルなどの天然または人工の材料が含まれる。典型的には、サンプルは、ＨＣＶを含む疑いがあるであろう。サンプルを、任意の媒体（水および有機溶媒／水混合物が含まれる）中に含めることができる。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。
【００９６】
本発明の処置工程は、本発明の化合物をサンプルに添加する工程を含むか、組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を含む。添加工程は、任意の上記の投与方法を含む。
【００９７】
必要に応じて、化合物適用後のＨＣＶ活性を、任意の方法（直接および間接的なＨＣＶ活性の検出方法が含まれる）によって観察することができる。定量的、定性的、および半定量的なＨＣＶ活性の決定方法の全てが意図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、生物の生理学的性質の観察などの任意の他の方法も適用可能である。
【００９８】
多数の生物がＨＣＶを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に関連する容態の処置または予防で有用である。
【００９９】
しかし、ＨＣＶを阻害することができる化合物のスクリーニングでは、酵素アッセイの結果が常に細胞培養アッセイに相関し得ないことに留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイを、典型的には、予備スクリーニングツールとするべきである。
【０１００】
ＨＣＶインヒビターのスクリーニング
本発明の化合物を、任意の従来の酵素活性の評価技術によってＨＣＶの阻害活性をスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＣＶ阻害について最初にスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでの活性についてスクリーニングする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＫｉ（阻害定数）が約５×１０−６Ｍ未満、典型的には約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満の化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に好ましい。有用なｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングは、詳細に記載されている。
【０１０１】
薬学的処方物
本発明の化合物を従来のキャリアおよび賦形剤を使用して処方し、これらは通常の実務に合わせて選択されるであろう。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含むであろう。水性処方物を滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張であろう。全処方物は、任意選択的に、賦形剤（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載の賦形剤など）を含むであろう。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなど）、およびステアリン酸などが含まれる。処方物のｐＨは、約ｐＨ３〜約１１の範囲であるが、通常、約ｐＨ７〜１０である。
【０１０２】
有効成分を単独で投与することが可能である一方で、有効成分を薬学的処方物として存在させることが好ましいかもしれない。動物およびヒトの両方への使用のための本発明の処方物は、１つまたは複数の許容可能なキャリアおよび任意選択的な他の治療成分と共に少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、且つそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１０３】
処方物には、上記投与経路に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で都合良く存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。かかる方法は、１つまたは複数の副成分から構成されるキャリアを有効成分と関連づける工程を含む。一般に、処方物を、液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方との有効成分の均一且つ親密な関連づけおよびその後の必要に応じた生成物の成形によって調製する。
【０１０４】
経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含む個別の単位（カプセル、カシェ、または錠剤など）；粉末または顆粒；水性または非水性の液体の溶液または懸濁液；または水中油滴型の液体乳濁液または油中水滴型液体乳濁液として存在することができる。有効成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【０１０５】
錠剤を、任意選択的に１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形することによって作製する。圧縮錠を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した自由流動性形態（粉末または顆粒など）の有効成分の適切な機械での圧縮によって調製することができる。成形錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物の適切な機械での成形によって作製することができる。錠剤を任意選択的にコーティングまたは分割することができ、任意選択的に、錠剤から有効成分が持続放出または制御放出されるように処方する。
【０１０６】
眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）への投与のために、処方物を、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量（０．１％と２０％との間の範囲で０．１％ｗ／ｗずつ増加する量（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの有効成分が含まれる）の有効成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏中に処方する場合、有効成分を、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油滴型クリーム基剤を含むクリーム中に処方することができる。
【０１０７】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）、およびその混合物など））を含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域への有効成分の吸収または透過を向上させる化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
【０１０８】
本発明の乳濁液の油相を、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相が乳化剤（そうでなければエマルジェントとして公知）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか含まない乳化剤からいわゆる乳化蝋が作製され、油および脂肪を含むワックスからいわゆる乳化軟膏基剤が作製され、これが、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０１０９】
本発明の処方物での使用に適切なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１０】
処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質の達成に基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適切な稠度を有する非油性、非染色性、および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル（ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなど）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらを、必要な性質に応じて単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点の脂質を使用する。
【０１１１】
本発明の薬学的処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および任意選択的に他の治療薬と共に１つまたは複数の本発明の化合物を含む。有効成分を含む薬学的処方物は、意図する投与方法に適切な任意の形態であり得る。経口で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口での使用を意図する組成物を、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を得るための１つまたは複数の剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤が含まれる）を含むことができる。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に有効成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、燐酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど）であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいか、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的に作用させるために公知の技術（マイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独またはワックスと共に使用することができる。
【０１１２】
経口用の処方物は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルまたは有効成分を水または油性媒体（ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合した軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０１１３】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含む。かかる賦形剤には、懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアゴムなど）、および分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）など）が含まれる。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートなど）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含むことができる。
【０１１４】
油性懸濁液を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油など）または鉱物油（流動パラフィンなど）中への有効成分の懸濁によって処方することができる。経口懸濁液は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなど）を含むことができる。甘味剤（上記の甘味剤など）および香味物質を添加して、味の良い経口調製物を得ることができる。これらの組成物を、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
【０１１５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な本発明の分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記開示のものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質、および着色剤）も存在することができる。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油滴型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（オリーブ油またはラッカセイ油など）、鉱物油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（アカシアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然に存在するホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレアートなど）、およびこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）が含まれる。乳濁液はまた、甘味剤および香味物質を含むことができる。シロップおよびエリキシルを、甘味剤（グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなど）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、香味物質、または着色剤を含むことができる。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射調製物（滅菌注射水性懸濁液または滅菌注射油性懸濁液など）の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタンジオール溶液など）の滅菌注射溶液または懸濁液であり得るか、凍結乾燥粉末として調製することができる。そのうちで使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として従来通りに使用することができる。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を、注射剤の調製で同様に使用することができる。
【０１１８】
単回投薬形態の作製のためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性処方物は、適切且つ都合の良い量のキャリア材料を配合した約１〜１０００ｍｇの活性材料を含むことができ、キャリア材料の量は、全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）で変化し得る。投与量が容易に測定可能な薬学的組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入を行うために、１ｍｌの溶液あたり約３〜５００μｇの有効成分を含むことができる。
【０１１９】
眼への投与に適切な処方物には、有効成分を有効成分に適切なキャリア（特に、水性溶媒）中に溶解または懸濁した点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、かかる処方物中に０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１２０】
口腔への局所投与に適切な処方物には、風味をつけた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む香剤；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１２１】
直腸投与のための処方物は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する座剤として存在することができる。
【０１２２】
肺内または鼻腔内投与に適切な処方物は、粒子サイズが、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．１と５００ミクロンの間の範囲で、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンずつ増加する粒子サイズが含まれる）であり、この処方物を、肺胞嚢に送達させるために鼻道を介した迅速な吸入または口腔を介した吸入によって投与する。適切な処方物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適切な処方物を、従来の方法にしたがって調製し、ＨＣＶ活性に関連する容態の処置または予防で使用される前述の化合物などの他の治療薬と共に送達させることができる。
【０１２３】
膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧処方物として存在することができる。
【０１２４】
非経口投与に適切な処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射液ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１２５】
処方物は、単位用量または複数回用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中に存在し、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用の水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。即時注射液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製する。好ましい単位投薬量の処方物は、上記で引用した１日量または１日の分割量またはその適切な一部の有効成分を含む処方物である。
【０１２６】
上に特記した成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮した当該分野で従来の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適切な処方物は香味物質を含むことができると理解すべきである。
【０１２７】
本発明は、さらに、獣医学的キャリアと共に上記定義の少なくとも１つの有効成分を含む獣医学的組成物を提供する。
【０１２８】
獣医学的キャリアは、組成物投与に有用な材料であり、獣医学分野で不活性または許容可能であり、且つ有効成分と適合する固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物を、経口、非経口、または任意の他の所望の経路で投与することができる。
【０１２９】
本発明の化合物を、有効成分を制御放出させて投与頻度を低くするか、有効成分の薬物動態学プロフィールまたは毒性プロフィールを改善するように処方することもできる。したがって、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３０】
有効成分の有効用量は、処置される容態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるかどうか（低用量）、送達方法、および薬学的処方物に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床家によって決定されるであろう。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より典型的には約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より典型的には約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人ヒトの候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態をとることができる。
【０１３１】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中で有効成分という）を、処置すべき容態に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔内、局所（頬側および舌下が含まれる）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの容態によって変化し得ると認識されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物学的に利用可能であり、経口投与することができるという点である。
【０１３２】
併用療法
本発明の有効成分を、他の有効成分と組み合わせて使用することもできる。かかる組み合わせを、処置すべき容態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬学的性質に基づいて選択する。
【０１３３】
任意の本発明の化合物を１つまたは複数の他の有効成分と患者への同時または連続的投与のための単一投薬形態に組み合わせることも可能である。併用療法を、同時または連続的レジメンとして投与することができる。連続投与する場合、組み合わせを、２回以上の投与で投与することができる。
【０１３４】
併用療法により、「相乗作用」および「相乗効果」（すなわち、有効成分と共に使用した場合に化合物の個別使用よる結果の和を超える効果）を得ることができる。有効成分を、以下：（１）同時処方して、組み合わせ処方物中で同時に投与または送達させた場合；（２）個別の処方物として交互または並行して送達させた場合；または（３）いくつかの他のレジメンによる場合、相乗効果を達成することができる。交互療法で送達させる場合、連続的（例えば、個別の錠剤、丸薬、またはカプセル）または個別のシリンジでの異なる注射によって化合物を投与または送達させた場合に相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法中、有効投薬量の各有効成分を、連続的（すなわち、定期的）に投与するのに対して、併用療法では、有効投薬量の２つ以上の有効成分を共に投与する。
【０１３５】
式Ｉの化合物と組み合わせることができる適切な活性治療薬または治療成分には、インターフェロン（例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン）；リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリンＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））；ＮＳ５ａインヒビター（例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９）；ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）；ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）；α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）；肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）；ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）；および他のＨＣＶ治療薬（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）が含まれ得る。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、本出願は、少なくとも１つのさらなる治療薬および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはエステルを含む薬学的組成物を開示する。
【０１３７】
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬であり得る。
【０１３８】
別の実施形態では、本出願は、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはエステルを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３９】
さらに別の実施形態では、本出願は、
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含む第１の薬学的組成物および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬、ならびにその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を含む第２の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品を提供する。
【０１４０】
式Ｉの化合物とさらなる活性治療薬との組み合わせを、ＨＣＶが感染した患者およびＨＩＶ感染などの他の容態の患者を処置するために選択することができる。したがって、式Ｉの化合物を、ＨＩＶの処置で有用な１つまたは複数の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬）と組み合わせることができる。
【０１４１】
より具体的には、１つまたは複数の本発明の化合物を、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド  Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１インヒビター（例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９）、７）ＣＸＣＲ４インヒビター（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入インヒビター（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０インヒビター（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン）、１０）ＣＣＲ５インヒビター（例えば、アプラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロック）、１１）インターフェロン（例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５ａインヒビター（例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）肝保護剤（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）他のＨＣＶ治療薬（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物動態学的エンハンサー（例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２）、２０）ＲＮアーゼＨインヒビター（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ薬（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アムプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０）からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせることができる。
【０１４２】
本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載の化合物ｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。かかる生成物は、例えば、主に酵素プロセスによる投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに由来し得る。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間の哺乳動物との本発明の化合物の接触を含むプロセスによって生成される化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、放射性標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）本発明の化合物の調製、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、代謝が起こるのに十分な期間（典型的には、約３０秒〜３０時間）での動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への非経口投与、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換生成物の単離によって同定する。これらの生成物は、標識されているので、容易に分離される（他の生成物を、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離する）。代謝産物の構造を、従来の様式で（例えば、ＭＳ分析またはＮＭＲ分析によって）決定する。一般に、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で代謝産物の分析を行う。変換産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで見出されない限り、そのＨＣＶ阻害活性を持たない場合でさえも本発明の化合物の治療的投与の診断アッセイで有用である。
【０１４３】
代替胃腸分泌物中における化合物の安定性の決定方法は公知である。３７℃で１時間のインキュベーションの際に代替腸液または胃液中で保護された基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、本明細書中で、化合物は胃腸管中で安定と定義する。化合物が胃腸管に対して安定であるというだけの理由で、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解することができないことを意味しない。本発明のホスホナートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、一般に、消化器の管腔、肝臓、または他の代謝器官中、または細胞内で親薬物に実質的に加水分解される。
【０１４４】
本発明の化合物の作製方法の例
本発明はまた、本発明の組成物の作製方法に関する。組成物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製する。多数のかかる技術は、当該分野で周知である。しかし、多数の公知の技術は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ａｎｄ  Ｖｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）に詳述されている。本発明の化合物の調製に適切な他の方法は、国際公開第ＷＯ２００６／０２０２７６号に記載されている。
【０１４５】
多数の例示的な本発明の組成物の調製方法を以下に提供する。これらの方法は、かかる調製物の性質を例示することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。
【０１４６】
一般に、実施すべき特定の反応についての温度、反応時間、溶媒、および作製手順などの反応条件は、当該分野で共通の条件であろう。引用された参考資料は、参考資料中で引用された材料と共にかかる条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒間〜１０日間であろう。作業は、典型的には、任意の未反応の試薬の反応停止ならびにその後の水／有機層系の間の分配（抽出）および生成物を含む層の分離からなる。
【０１４７】
典型的には、室温付近の温度（約２０℃）で酸化還元反応を行うが、金属水素化物の還元についてはしばしば０℃〜−１００℃で行い、溶媒は、典型的には、還元については非プロトン性であり、酸化についてはプロトン性であっても非プロトン性であってもよい。所望の変換が達成されるように反応時間を調整する。
【０１４８】
典型的には、室温付近の温度で縮合反応を行うが、非平衡の速度制御された縮合については一般に低温（０℃〜−１００℃）である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的）または非プロトン性（速度制御反応で一般的）のいずれかであり得る。
【０１４９】
反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用などの標準的な合成技術は、当該分野で一般的であり、適用可能な場合に適用するであろう。
【０１５０】
用語「処理（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、化学合成操作と併せて使用する場合、接触、混合、反応、反応させること、接触に至らせること、および１つまたは複数の化学物質を１つまたは複数の他の化学物質に変換する様式などで処理することを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１の化合物２での処理」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１の化合物２との接触」、「化合物１の化合物２との反応」、および化合物１を、化合物２で「処理すること」、「反応すること」、「反応させること」などを妥当に示すための有機合成分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理は、有機化学物質を反応させる妥当且つ通常の様式を示す。他で示さない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応のための空気または酸素もしくは水に感受性を示す反応のための窒素もしくはアルゴン）などが意図される。有機合成分野で公知の類似の反応の知識を、所与のプロセスでの「処理」のための条件および装置の選択で使用する。特に、有機合成の当業者は、当該分野の知識に基づいて記載のプロセスの化学反応を首尾よく実施すると妥当に予想される条件および装置を選択する。
【０１５１】
各例示的スキームおよび例（以後、「例示的スキーム」）の修正により、特定の例示的材料の種々のアナログが生成される。適切な有機合成方法を記載した上記引用を、かかる修正に適用可能である。
【０１５２】
各例示的スキームでは、反応生成物を相互に分離し、そして／または出発物質から分離することが有利かもしれない。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の均一度に分離および／または精製（以後、分離）する。典型的には、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、多数の方法（例えば、逆相および順相クロマトグラフィ；サイズ排除クロマトグラフィ；イオン交換クロマトグラフィ；高速、中速、および低速液体クロマトグラフィ法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分離薄層および厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層技術およびフラッシュクロマトグラフィが含まれる）を含むことができる。
【０１５３】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、または反応副生成物などに結合するために選択されるかそうでなければ分離可能な試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、活性炭、分子篩、またはイオン交換担体などの吸着体または吸収体を含む。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、結合試薬（抗体、結合タンパク質など）、選択キレート剤（クラウンエーテルなど）、または液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１５４】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、ならびに多相抽出における酸性および塩基性の媒体中の材料の安定性など。当業者は、所望の分離が得られる可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１５５】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、鏡像異性体）を、光学活性分割剤を使用したジアステレオマー形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３，３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、任意の適切な方法（（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化剤とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋であるか富化された立体異性体の直接的分離が含まれる）によって分離および単離することができる。
【０１５６】
方法（１）では、ジアステレオマー塩を、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の酸性官能性を保有する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して分別晶出またはイオンクロマトグラフィによって分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルのカルボン酸スルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸など）の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５７】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、不斉化合物の鏡像異性体的に純粋な誘導体化剤（メンチル誘導体など）との反応ならびにその後のジアステレオマーの分離および遊離の鏡像異性体富化キサンテンを得るための加水分解によって形成することができる。光学純度の決定方法は、キラルエステル（メチルエステル（例えば、塩基の存在下での（−）メチルクロロホルマート）またはラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５））など）の作製および２つのアトロプ異性体性ジアステレオマーの存在についてのＮＭＲスペクトルの分析を含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性体性ナフチル−イソキノリンの分離方法にしたがった順相および逆相クロマトグラフィ（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）によって分離および単離することができる。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製した鏡像異性体を、不斉炭素原子を使用して他のキラル分子を識別するために使用される方法（旋光性および円二色性など）によって識別することができる。
【０１５８】
本発明の特定の実施形態
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１はＡ３である。
【０１５９】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１６０】
【化１０】
0005465667.tif 000084
（式中、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、各Ｚ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換される）から選択される。
【０１６１】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１つまたは複数のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｎ＝、または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、各Ａ５は、独立して、Ａ３またはＺ３への結合点であり、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。
【０１６２】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１つまたは複数の−Ｎ＝または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。
【０１６３】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１つまたは複数の−Ｎ＝を任意選択的に含み、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。
【０１６４】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１、２、３、または４個の−Ｎ＝を含み、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。
【０１６５】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは両方の環が芳香族である二環式［４．４．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１または２個の−Ｎ＝を含み、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。
【０１６６】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換される１−ナフチル環系または２−ナフチル環系である。
【０１６７】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｚ３−Ｑ基であり、ここで、Ｚ３は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは少なくとも１つの環が芳香族である二環式［４．３．０］環系であり、環系は１つまたは複数の炭素原子を含み、且つ環系中に１つまたは複数のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｎ＝、または−Ｎ（Ａ５）−を任意選択的に含み、各Ａ５は、独立して、Ａ３またはＺ３への結合点であり、環系は１つまたは複数の炭素原子上でＡ３で任意選択的に置換される。本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ３は直接結合、−Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ３は直接結合である。本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ３は−Ｏ−である。本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
【０１６８】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１６９】
【化１１】
0005465667.tif 000085
【０１７０】
【化１２】
0005465667.tif 000086
から選択される。
【０１７１】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１７２】
【化１３】
0005465667.tif 000087
から選択される。
【０１７３】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１７４】
【化１４】
0005465667.tif 000088
【０１７５】
【化１５】
0005465667.tif 000089
【０１７６】
【化１６】
0005465667.tif 000090
【０１７７】
【化１７】
0005465667.tif 000091
【０１７８】
【化１８】
0005465667.tif 000092
【０１７９】
【化１９】
0005465667.tif 000093
【０１８０】
【化２０】
0005465667.tif 000094
から選択される。
【０１８１】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１８２】
【化２１】
0005465667.tif 000095
から選択される。
【０１８３】
１つの特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０１８４】
【化２２】
0005465667.tif 000096
（式中、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−で任意選択的に置換されていてもよく、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、以下の構造：
【０１８５】
【化２３】
0005465667.tif 000097
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、−Ｏ（Ａ２）、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ｒｖは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、環はヒドロキシで任意選択的に置換され、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、任意選択的に、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と複素環を形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド（Ｒ１で任意選択的に置換）で任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した事例が共に１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは０〜６である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１８６】
１つの特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０１８７】
【化２４】
0005465667.tif 000098
（式中、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−で任意選択的に置換されていてもよく、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、以下の構造：
【０１８８】
【化２５】
0005465667.tif 000099
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、−Ｏ（Ａ２）、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ｒｖは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、環はヒドロキシで任意選択的に置換され、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、任意選択的に、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と複素環を形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド（Ｒ１で任意選択的に置換）で任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した事例が共に１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは１つまたは複数のハロまたはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは０〜６である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１８９】
１つの特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０１９０】
【化２６】
0005465667.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−で任意選択的に置換されていてもよく、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、以下の構造：
【０１９１】
【化２７】
0005465667.tif 000101
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲ４またはＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と任意選択的に複素環を形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド（Ｒ１で任意選択的に置換）で任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した事例が共に１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは０〜６である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１９２】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｚ１は、以下の構造：
【０１９３】
【化２８】
0005465667.tif 000102
【０１９４】
【化２９】
0005465667.tif 000103
【０１９５】
【化３０】
0005465667.tif 000104
【０１９６】
【化３１】
0005465667.tif 000105
から選択される。
【０１９７】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ１は、以下の構造：
【０１９８】
【化３２】
0005465667.tif 000106
【０１９９】
【化３３】
0005465667.tif 000107
から選択される。
【０２００】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｃは、
【０２０１】
【化３４】
0005465667.tif 000108
から選択されるヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換され、各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである。
【０２０２】
本発明の特定の実施形態では、各Ｒｃは、
【０２０３】
【化３５】
0005465667.tif 000109
から選択される。
【０２０４】
本発明の特定の実施形態では、各Ｒｃは、
【０２０５】
【化３６】
0005465667.tif 000110
から選択される。
【０２０６】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２０８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シクロプロピルオキシ２，２，２−トリフルオロエトキシ、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、または２−モルホリノエトキシである。
【０２１０】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ１は、以下の構造：
【０２１１】
【化３７】
0005465667.tif 000111
【０２１２】
【化３８】
0005465667.tif 000112
【０２１３】
【化３９】
0005465667.tif 000113
から選択される。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ１は、以下の構造：
【０２１５】
【化４０】
0005465667.tif 000114
【０２１６】
【化４１】
0005465667.tif 000115
【０２１７】
【化４２】
0005465667.tif 000116
から選択される。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態では、各Ｒｃは、
【０２１９】
【化４３】
0005465667.tif 000117
から選択される。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１〜３個のＡ３で任意選択的に置換される。
【０２２１】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆはシクロプロピルであり、Ｒｆは、４個までのＡ３で任意選択的に置換される。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆはシクロプロピルであり、Ｒｆは１個のＡ３で任意選択的に置換される。
【０２２３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロまたはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである。
【０２２５】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または１−メチルシクロプロピルである。
【０２２６】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆはシクロプロピルである。
【０２２７】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは１−メチルシクロプロピルである。
【０２２８】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【０２２９】
【化４４】
0005465667.tif 000118
（式中、Ｒｊは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、１−メチルシクロプロピルオキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−１−ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１−１−ジメチルエトキシカルボニル、テトラヒドロフル−３−イルオキシカルボニル、または
【０２３０】
【化４５】
0005465667.tif 000119
である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、式Ｉの化合物を提供する。
【０２３１】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、Ｒｃの任意の（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、またはＮＲｗＲｘで任意選択的に置換され、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、各ＲｗおよびＲｘは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環を形成し、環は、ヒドロキシルで任意選択的に置換される。
【０２３２】
本発明の特定の実施形態では、ＺはＯであり、Ｙ１はＯであり、Ｚ２ａまたはＺ２ｂのうちの１つは水素である。
【０２３３】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１は、ビニル、エチル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、または２−シアノエチルである。
【０２３４】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって１２〜１８員の複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよい。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１はＨである。
【０２３６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０２３７】
【化４６】
0005465667.tif 000120
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２３８】
特定の実施形態では、本発明は、本発明は、式（ＩＶ）：
【０２３９】
【化４７】
0005465667.tif 000121
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２４０】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルシクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、またはシクロプロピルである。
【０２４１】
特定の実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、１つまたは複数のＡ３で任意選択的に置換されたＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１〜３）アルキルで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
アルキル、シクロアルキル、およびアルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換または二置換されていてもよいか、
各アルキル基は、ハロゲンで任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよいか、
各シクロアルキル基は、５、６、または７員であり、相互に直接連結しない１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、Ｒ２が少なくとも２つのＣ原子を介して付着するＮ原子にＯ原子が連結するように−Ｏ−で任意選択的に置換されていてもよく、
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員であり、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されていてもよく、（Ｃ１〜３）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）、または
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）、またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｚ１は、以下の構造：
【０２４２】
【化４８】
0005465667.tif 000122
から選択され、
各Ｒａは、Ｒ４、Ｈ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＮＲｋで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲｎＲｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、ＲａおよびＲｂがそれらが結合する原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲｋを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒｂは、Ｒ４、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ３であり、
各Ｒｃは、Ｒ４、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ；ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒｙは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｋは、Ｈ、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔ、Ａ２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒであり、
各Ｒｕは、Ｈ、Ａ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｓＲｔ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｓＲｔであり、
各Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲｙであり、他方のＥまたはＤはＣＲｕまたはＮであり、
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ１はＲ４またはＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ４、またはＡ３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ４、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ４は、独立して、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ３）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ３）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）２Ａ２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ４、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｓおよびＲｔがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ２ａは、１つまたは複数のＲ１、Ｒ２、Ｑ１、またはＡ３と任意選択的に複素環を形成し、
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで、各Ａ３は、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド（Ｒ１で任意選択的に置換）で任意選択的に置換されていてもよく、
任意選択的に、Ａ３およびＱ１のそれぞれ独立した事例が共に１つまたは複数のＡ３基またはＱ１基と環を形成することができ、
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され、各Ａ２はＡ３で任意選択的に置換され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは０〜６である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０２４３】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である。
【０２４４】
本発明の特定の実施形態では、ＸはＯである。
【０２４５】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは多炭素環である。
【０２４６】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは多複素環である。
【０２４７】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは縮合炭素環系である。
【０２４８】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは縮合複素環系である。
【０２４９】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合炭素環系である。
【０２５０】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合複素環系である。
【０２５１】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは架橋炭素環系である。
【０２５２】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは架橋複素環系である。
【０２５３】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋炭素環系である。
【０２５４】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋複素環系である。
【０２５５】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、
【０２５６】
【化４９】
0005465667.tif 000123
から選択される架橋環系を含み、架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで任意選択的に置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む。本発明の特定の実施形態では、環系は１つまたは複数の二重結合を含む。本発明の特定の実施形態では、架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される。
【０２５７】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、
【０２５８】
【化５０】
0005465667.tif 000124
から選択される縮合環系を含み、縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで任意選択的に置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む。本発明の特定の実施形態では、縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘで置換され、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される。
【０２５９】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、
【０２６０】
【化５１】
0005465667.tif 000125
から選択される。
【０２６１】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
【０２６２】
【化５２】
0005465667.tif 000126
（式中、
Ｚ１は、以下の構造：
【０２６３】
【化５３】
0005465667.tif 000127
【０２６４】
【化５４】
0005465667.tif 000128
【０２６５】
【化５５】
0005465667.tif 000129
から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒｆは１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、
Ｑ１は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルは、１つまたは複数のＲｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ１およびＺ２ａがそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し、複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはハロで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｙ４であり、
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙ４は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環であり、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、複素環、多炭素環、または多複素環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ＮＲｎＲｐ、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｒで任意選択的に置換され、
各Ｒｃは、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、またはシクロアルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはアリールであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、各アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
各ＲｎおよびＲｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、ＲｎおよびＲｐがそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｒは、独立して、（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物を提供する。
【０２６６】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは結合であり、Ｙ４は、ピロール−１−イル、モルホリノ、または（Ｃ２〜１０）アルキルである。
【０２６７】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、ピロール−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、または３，３−ジメチルブタノイルである。
【０２６８】
本発明の特定の実施形態では、ＸはＯであり、Ｙ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル，イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、または
【０２６９】
【化５６】
0005465667.tif 000130
であり、Ｙ４は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはＮＲｎＲｐで任意選択的に置換される。
【０２７０】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−メチルシクロプロピルオキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１ジメチルエトキシカルボニル、２−モルホリノ−１，１ジメチルエトキシカルボニル、３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロペンチルオキシカルボニル、１−トリフルオロメチルシクロブチルオキシカルボニル、および
【０２７１】
【化５７】
0005465667.tif 000131
である。
【０２７２】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ４は、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換された（Ｃ２〜１０）アルキルである。
【０２７３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルまたは１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルである。
【０２７４】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、Ｒｇの各アルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシ、またはシアノで任意選択的に置換される。
【０２７５】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチルシクロプロピル、１−イソプロピルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロブチル、１−（メトキシメチル）シクロプロピル、１−（２−シアノエチル）シクロプロピル、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピルである。
【０２７６】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１は、水素、メチル、エチル、ビニル、シアノメチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、２−メチルスルホニルエチル、またはシクロプロピルである。
【０２７７】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、および
【０２７８】
【化５８】
0005465667.tif 000132
から選択される。
【０２７９】
特定の実施形態では、本発明は、
【０２８０】
【化５９】
0005465667.tif 000133
【０２８１】
【化６０】
0005465667.tif 000134
【０２８２】
【化６１】
0005465667.tif 000135
【０２８３】
【化６２】
0005465667.tif 000136
【０２８４】
【化６３】
0005465667.tif 000137
【０２８５】
【化６４】
0005465667.tif 000138
【０２８６】
【化６５】
0005465667.tif 000139
【０２８７】
【化６６】
0005465667.tif 000140
【０２８８】
【化６７】
0005465667.tif 000141
【０２８９】
【化６８】
0005465667.tif 000142
【０２９０】
【化６９】
0005465667.tif 000143
【０２９１】
【化７０】
0005465667.tif 000144
【０２９２】
【化７１】
0005465667.tif 000145
【０２９３】
【化７２】
0005465667.tif 000146
【０２９４】
【化７３】
0005465667.tif 000147
【０２９５】
【化７４】
0005465667.tif 000148
【０２９６】
【化７５】
0005465667.tif 000149
【０２９７】
【化７６】
0005465667.tif 000150
【０２９８】
【化７７】
0005465667.tif 000151
【０２９９】
【化７８】
0005465667.tif 000152
【０３００】
【化７９】
0005465667.tif 000153
【０３０１】
【化８０】
0005465667.tif 000154
【０３０２】
【化８１】
0005465667.tif 000155
【０３０３】
【化８２】
0005465667.tif 000156
【０３０４】
【化８３】
0005465667.tif 000157
【０３０５】
【化８４】
0005465667.tif 000158
【０３０６】
【化８５】
0005465667.tif 000159
【０３０７】
【化８６】
0005465667.tif 000160
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０３０８】
特定の実施形態では、本発明は、
【０３０９】
【化８７】
0005465667.tif 000161
【０３１０】
【化８８】
0005465667.tif 000162
【０３１１】
【化８９】
0005465667.tif 000163
【０３１２】
【化９０】
0005465667.tif 000164
【０３１３】
【化９１】
0005465667.tif 000165
【０３１４】
【化９２】
0005465667.tif 000166
【０３１５】
【化９３】
0005465667.tif 000167
【０３１６】
【化９４】
0005465667.tif 000168
【０３１７】
【化９５】
0005465667.tif 000169
【０３１８】
【化９６】
0005465667.tif 000170
【０３１９】
【化９７】
0005465667.tif 000171
【０３２０】
【化９８】
0005465667.tif 000172
【０３２１】
【化９９】
0005465667.tif 000173
【０３２２】
【化１００】
0005465667.tif 000174
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０３２３】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、化合物：
【０３２４】
【化１０１】
0005465667.tif 000175
ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを排除する。
【０３２５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１が水素である式ＩＩＩの化合物を排除する。
【０３２６】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１が水素またはアルキルである式ＩＩＩの化合物を排除する。
【０３２７】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒｆがフェネチルである式ＩＩＩの化合物を排除する。
【０３２８】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒｆがフェネチル、ベンジル、または３−フェニルプロピルである式ＩＩＩの化合物を排除する。
【０３２９】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１が水素である式Ｉの化合物を排除する。
【０３３０】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１が水素またはアルキルである式Ｉの化合物を排除する。
【０３３１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒｆがフェネチルである式Ｉの化合物を排除する。
【０３３２】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒｆがフェネチル、ベンジル、または３−フェニルプロピルである式Ｉの化合物を排除する。
【０３３３】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒｆが１つまたは複数のアルキルで任意選択的に置換されたアリールである式Ｉの化合物を排除する。
【０３３４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｚ１は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、その全てがハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ２は、（ｉ）アルキル；カルボキシ（アルキル）で置換されたアルキル；シクロアルキル；シクロアルキル（アリール）；アルケニル；アルキル（アリール）（その全てはハロ、アルキルまたはアルコキシと１〜３回置換されていてもよい）であるか、Ｒ２は、ハロ、アルキル、アルキル（カルボキシ）、またはフェニルと１〜３回置換されていてもよい複素環であり、または（ｉｉ）アリールであって、このアリールはハロ、アルキルと１〜３回置換されていてもよく、それ自体が１〜３個のハロ；アルコキシ；ニトロ；チオ（アルキル）；フェニル；アルカノイル；ベンゾイル；ベンゾイルオキシム；カルボキシ；カルボキシ（アルキル）；（アルキル）カルボキシ；フェノキシ；（アルキル）カルボキシ（アルキル）、またはアリールで置換されていてもよく、これらは複素環で置換されていてもよく、複素環は、１〜３個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含み、複素環自体がアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、またはアルキル（カルボキシ）で置換されていてもよいか、Ｒ１およびＲ２を合わせて５員または６員の複素環を形成することができるか、合わせて１または２個のアリール基と縮合した５員または６員の複素環を形成することができる）の化合物を排除する。
【０３３５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１が−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ結合の酸素を介して式Ｉの残部に連結した式Ｉの化合物を排除する。
【０３３６】
スキームおよび実施例
これらの例示的方法の一般的態様を、以下および実施例に記載する。以下のプロセスの各生成物を、次のプロセスでのその使用前に任意選択的に分離、単離、および／または精製する。
【０３３７】
本発明の化合物の多数の例示的な調製方法を、本明細書中（例えば、以下の実施例中）に示す。これらの方法は、かかる調製物の性質の例示を意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。一定の本発明の化合物を、本発明の他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。
【実施例】
【０３３８】
（実施例１）
【０３３９】
【化１０２】
0005465667.tif 000176
還流冷却器を備えた三つ口の丸底容器に、クロロスルホニルイソシアナート（５．２５ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を充填し、０℃に冷却した。ギ酸（２．２５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を、迅速に撹拌しながら滴下し、急速なガスの発生が認められた。ギ酸の完全な添加時に、反応物を室温に加温した。２時間後、固体スルファモイルクロリドを含む得られた反応容器を０℃に冷却し、ＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解したフェノール（１．８８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下した。反応物を室温に加温した。３時間の撹拌後、反応混合物を冷飽和ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機溶媒の除去後、粗生成物を、シリカ（３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、スルファミン酸フェニルエステル（２．８ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ実測値１７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
【化１０３】
0005465667.tif 000177
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１００．０ｇ、４０７．７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．５当量、６８．６ｇ、６１１．６ｍｍｏｌ）を、２Ｌ三つ口丸底フラスコ中の無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解した。これは、メカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えていた。溶液を窒素下で０℃に冷却した後、３００ｍＬのトルエンに溶解した４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量、１３５．６ｇ、５３０．０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗にて６０分間にわたって添加した。反応液を撹拌し、室温に一晩加温した。混合物を２Ｌの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機相を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）によって洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油性生成物を得た。
【０３４１】
ブロシラート（４０７．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。４．０Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（５００ｍＬ）を反応液にゆっくり添加し、反応液を室温で２時間撹拌し、その時点でエーテル（５００ｍＬ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。得られた白色沈殿を、濾過によって回収した。固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。それにより、１５３．０ｇのＨＣｌアミン塩が得られた（２工程で３８１．８ｍｍｏｌ、９４％）。
【０３４２】
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（９７．０ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（２１７．７６ｇ、５７２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、前のＨＣｌ塩（１５３．０ｇ、３８１．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２６ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を、上記酸混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、形成された白色固体を濾別した。残存ＤＭＦ溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、３％ＬｉＣｌ（水溶液）（３×６５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２×６００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗ジペプチド（１１１ｇ）を得た。
【０３４３】
メチルエステル（１２０ｇ、２０７．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２６．１８ｇ、６２３．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．５に酸性化しながら氷浴中で冷却し、１０分間撹拌し、得られた白色固体を濾過によって回収した。固体を、さらなる水、エーテル、およびヘキサンで洗浄した。固体を真空下にて４０℃で一晩乾燥させて、９５．７８ｇ（８２％）の酸を得た。
【０３４４】
カルボン酸（８１．４ｇ、１４４．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（８２．３ｇ、２１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ塩基（４７．５ｍＬ、４３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５８．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４７．５ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を、上記酸混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した後、形成された白色固体を濾別した。残存ＤＭＦ溶液を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、３％  ＬｉＣｌ（水溶液）（２×５５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗トリペプチド１−｛［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１１１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ実測値６８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１．７２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）で処理後、１−｛［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に１４時間加熱し、その後に反応物を室温に冷却し、５％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（７５〜９５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、アリールエーテル（２．８ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ実測値７６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
メチルエステル（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨで処理した。出発物質の完全な消費によって反応が完了したと判断し、約２時間後に反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物（１９８ｍｇ）を、次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ実測値７３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
酸（３８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、スルファミン酸フェニルエステル（３５５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ）中で合わせ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．３８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間の撹拌後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、Ｃ１８（３０〜９５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−１％  ＡｃＯＨ）での逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物である化合物１（１６０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，６Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９０６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（実施例２）
【０３４９】
【化１０４】
0005465667.tif 000178
【０３５０】
【化１０５】
0005465667.tif 000179
１−（｛１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（１１ｍＬ）で処理し、室温で１時間反応させた。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた固体にスクシンイミジル−シクロペンチルカーボナート（３４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１、５．７ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間の撹拌後、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、シクロペンチルカルバマート（０．７０５ｇ、６４％）を得た。
【０３５１】
メチルエステル（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、３．２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨで処理した。出発物質の完全な消費によって反応が完了したと判断し、約２時間後に反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、次の反応で直接使用した。
【０３５２】
酸（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、スルファミン酸フェニルエステル（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中で合わせ、これにｉＰｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、ＤＢＵ（３６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間反応させた。粗反応混合物をＨ２Ｏで処理して任意の残存オキサゾロン中間体を対応する酸に再変換し、粗反応混合物を、Ｃ１８（４０〜９５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％  ＴＦＡ）での逆相カラムクロマトグラフィによって直接精製して、化合物２（１０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（実施例３）
【０３５４】
【化１０６】
0005465667.tif 000180
丸底フラスコに、ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した実施例１由来の化合物１（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物にトシルヒドラジド（３０．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃に１時間加熱加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物３（３．７ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，６Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，７Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
（実施例４）
【０３５６】
【化１０７】
0005465667.tif 000181
シクロプロパノール（ＪＯＣ  １９８０、４５、４１２９−３５に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってシクロプロピルスルファマートを合成して、スルファミン酸シクロプロピルエステルを得た。
【０３５７】
化合物４を、実施例１の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸シクロプロピルエステル（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−（｛１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（４ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ４．１６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８７０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（実施例５）
【０３５９】
【化１０８】
0005465667.tif 000182
ｏ−クレオールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがってｏ−トリルスルファマートを合成して、スルファミン酸ｏ−トリルエステルを得た。
【０３６０】
化合物５を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸ｏ−トリルエステル（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の使用を除いて同一の条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（６．８ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（実施例６）
【０３６２】
【化１０９】
0005465667.tif 000183
２，６−ジメチルフェノールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって２，６−ジメチルフェニルスルファマートを合成して、スルファミン酸２，６−ジメチル−フェニルエステルを得た。
【０３６３】
化合物６を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２，６−ジメチル−フェニルエステル（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の使用を除いて同一の条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（２３ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ７．０４（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（実施例７）
【０３６５】
【化１１０】
0005465667.tif 000184
２−クロロフェノールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって２−クロロフェニルスルファマートを合成して、スルファミン酸２−クロロ−フェニルエステルを得た。
【０３６６】
化合物７を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２−クロロ−フェニルエステル（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の使用を除いて同一の条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（８ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δフェニルのＨは、溶媒ピークによって隠されている；ＬＣＭＳ実測値９５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
（実施例８）
【０３６８】
【化１１１】
0005465667.tif 000185
４−クロロフェノールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって４−クロロフェニルスルファマートを合成して、スルファミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。
【０３６９】
化合物８を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸４−クロロ−フェニルエステル（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の使用を除いて同一の条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（４ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ７．３０（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（実施例９）
【０３７１】
【化１１２】
0005465667.tif 000186
２−フルオロフェノールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって２−フルオロフェニルスルファマートを合成して、スルファミン酸２−フルオロ−フェニルエステルを得た。
【０３７２】
化合物９を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２−フルオロ−フェニルエステル（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の使用を除いて同一の条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（９ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
（実施例１０）
【０３７４】
【化１１３】
0005465667.tif 000187
化合物１０を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸シクロプロピルエステル（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（２１ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ４．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
（実施例１１）
【０３７６】
【化１１４】
0005465667.tif 000188
ネオペンチルアルコールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがってネオペニルスルファマートを合成して、スルファミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステルを得た。
【０３７７】
化合物１１を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（５ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ３．９３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（実施例１２）
【０３７９】
【化１１５】
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２，２−ジフルオロエチルアルコールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって２，２−ジフルオロエチルスルファマートを合成して、スルファミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルを得た。
【０３８０】
化合物１２を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（６ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（実施例１３）
【０３８２】
【化１１６】
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２，２，２−トリフルオロエチルアルコールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸シクロプロピルエステルの合成に記載の方法にしたがって２，２，２−トリフルオロエチルスルファマートを合成して、スルファミン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを得た。
【０３８３】
化合物１３を、実施例２の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−（｛１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（５ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ４．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（実施例１４）
【０３８５】
【化１１７】
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【０３８６】
【化１１８】
0005465667.tif 000192
実施例１由来の１−｛［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．５７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（９ｍＬ）で処理し、室温で２時間反応させた。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた固体にスクシンイミジル−シクロペンチルカーボナート（８９４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１、１５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌後、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物シクロペンチルカルバマート（２．６０ｇ、超９９％）を、次の反応で直接使用した。
【０３８７】
１−｛［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３７１．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１．８ｍＬ）の溶液に、８−クロロ−２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（２５２．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４０．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを６０℃（外部温度、油浴）に加熱し、２２時間強く撹拌した。室温への冷却の際、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（２回）で洗浄し、その後にブラインで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（３０％→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アリールエーテル（２９７．８ｍｇ、６９％）を得た。
【０３８８】
１−｛［４−［８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２９７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の２：１：１混合物の溶液に、水酸化リチウム（７７．９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）およびブラインで洗浄した。粗生成物をヘキサン添加の際に有機層から沈殿させ、濾過した。橙色固体を真空下で乾燥させ、所望の酸（２０４．９ｍｇ、７０％）を得た。
【０３８９】
酸（９８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．６２５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌後、さらなるＨＡＴＵ（５０．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間１５分後、スルファミン酸フェニルエステル（８６．１ｍｇ、０．５０）およびＤＢＵ（０．０７４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、橙色油に濃縮した。粗生成物を同一規模で実施した第２のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィ（０→１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、アシルスルファマート（化合物１４、６８．６ｍｇ、２９％）を得た。不純画分を合わせ、逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％  ＴＦＡ）によって再精製して、さらなるアシルスルファマート（３９．３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（実施例１５）
【０３９１】
【化１１９】
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化合物１５を、化合物１６の合成に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸シクロプロピルエステル（７０．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一の条件下で１−｛［４−［８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１０１．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を処理した。逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％ＴＦＡ）によって粗生成物を精製して、アシルスルファマート（化合物１５、６６．３ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値９１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（実施例１６）
【０３９３】
【化１２０】
0005465667.tif 000194
１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリンを、以下の手順にしたがって調製した。３−メトキシ桂皮酸（２５ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９．１ｍＬ、２８０．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸エチル（２０ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この温度で１時間の撹拌後、ＮａＮ３水溶液（１４．７ｇ、２２６ｍｍｏｌの８０ｍＬ  Ｈ２Ｏ溶液）を滴下し、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。水（２２０ｍＬ）を混合物に添加し、揮発物を真空下で除去した。得られたスラリーをトルエン（３×１１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥させた溶液を、１９０℃のジフェニルメタン（１２０ｍＬ）およびトリブチルアミン（６８ｍＬ）の加熱溶液に滴下した。添加の際にトルエンを留去した。完全な添加後、反応温度を２１０℃に２時間上昇させた。氷浴による冷却の際、沈殿した生成物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の生成物（１４．０４ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ実測値１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４．０４ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３（３０．５ｍｌ）を１時間穏やかに加熱還流し、次いで、混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷浴に注ぎ、１０Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ１０にした。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として１３．３１ｇ（８６％）の所望の１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン中間体を得た。ＬＣＭＳ実測値１９４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
テトラエチルアンモニウムアセタート四水和物をベンゼン（１７ｍＬ）に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備し、１４時間加熱還流した。１−｛［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．６０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（２０ｍＬ）を、上記テトラエチルアンモニウムアセタート溶液に添加した。１．５時間の加熱還流後、反応物を室温に冷却させた。固体を濾過し、リンスした。得られた固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、これに１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）をゆっくり添加した。０℃で２時間後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のアルコール（０．９０ｇ、４９％）を得た。
【０３９５】
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解し、固体ＫＯｔＢｕ（３００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。１４時間のさらなる撹拌後、５％の冷クエン酸水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（５〜１１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のエーテル（１９０ｍｇ、１７％）を得た。
【０３９６】
酸（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）中で合わせ、これにｉＰｒ２ＮＥｔ（４６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、スルファミン酸フェニルエステル（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間反応させた。粗反応混合物をＨ２Ｏで処理して、任意の残存オキサゾロン中間体を対応する酸に再変換した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（０〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１６（３８ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，１０Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（実施例１７）
【０３９８】
【化１２１】
0005465667.tif 000195
化合物１７を、実施例１６の最終合成工程に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸シクロプロピルエステルの使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を処理して、所望の生成物（４３ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ４．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（実施例１８）
【０４００】
【化１２２】
0005465667.tif 000196
化合物１７（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ）に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加した。反応雰囲気をＨ２ガスでフラッシングし、フラスコにＨ２充填バルーンを装備した。室温で２時間の撹拌後、反応物をシリンジチップフィルター（ナイロン、０．４５μＭ）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒の除去後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｃ−１８  ＲＰ  ＳＰＥカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ、１ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶離して所望の化合物１８（４２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．７２（ｍ，１６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（実施例１９）
【０４０２】
【化１２３】
0005465667.tif 000197
丸底フラスコに、４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６３２．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．３７ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを２ｍｌ  ＤＣＭに添加した。混合物を一晩撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応によってジペプチド中間体が得られ、これを次の反応でそのまま使用した。ＬＣＭＳ実測値４８１．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
丸底フラスコに、４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および２ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを充填した。反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた固体を、次の反応でそのまま使用した。
【０４０４】
丸底フラスコに、２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（２４３．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３７ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を充填し、１５分間撹拌した。次いで、４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸処理生成物を２ｍｌ  ＤＣＭに溶解し、反応物に添加し、一晩撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで２回抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムによって精製して、トリペプチド中間体（３５０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６０６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
丸底フラスコに、１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３．５ｍｌ  ＴＨＦ、１ｍｌメタノール、１ｍｌ水、および水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、酸（５３ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ実測値５９３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
丸底フラスコに、１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２．５ｍｌ  ＤＭＦ、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、スルファミン酸シクロプロピルエステル（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を充填し、１５分間撹拌した。混合物にＤＢＵ（５０ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１９（１２ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｔ，２Ｈ），１．０４（ｓ，８Ｈ），０．９４（ｄ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７１２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（実施例２０）
【０４０８】
【化１２４】
0005465667.tif 000198
丸底フラスコに、化合物１９（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１ｍｌ  ＤＭＥ、１ｍｌ水、トシルヒドラジド（１１．１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（９．８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を９５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０（６．５３ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７１３．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（実施例２１）
【０４１０】
【化１２５】
0005465667.tif 000199
【０４１１】
【化１２６】
0005465667.tif 000200
丸底容器に、１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、２５ｍｌ  ＴＨＦ、８ｍｌメタノール、８ｍｌ水、および水酸化リチウム（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の酸を得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＬＣＭＳ実測値４６５．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
丸底フラスコに、１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、５０ｍｌ  ＤＭＦ、ＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびスルファミン酸シクロプロピルエステル（８８３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を充填し、１５分間撹拌した。混合物にＤＢＵ（１．８ｍｌ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、その後にさらなるＤＢＵ（１．８ｍｌ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、アシルスルファマート（２工程で９００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ実測値５８４．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
丸底容器に、｛１−［２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル（８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１０ｍｌ  ＤＭＥ、１０ｍｌ水、トシルヒドラジド（７６０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６６９ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９５度で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して還元化合物を得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＬＣＭＳ実測値５８６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
丸底フラスコに、｛１−［２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸  シクロペンチルエステル（１００ｍｇの粗生成物、０．１７ｍｍｏｌ）、１０ｍｌ  ＴＨＦ、４−クロロ−２−フェニル−ピリミジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物である化合物２１（２つの合わせた反応物について７．５ｍｇ、３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
（実施例２２）
【０４１６】
【化１２７】
0005465667.tif 000201
丸底容器に、４−トリフルオロメチル−キノリン−２−オール（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍｌ、１０７．２８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を３時間加熱還流し、次いで、濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去した。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体２−クロロ−４−トリフルオロメチル−キノリン（８４５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
丸底フラスコに、１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４７９．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２０ｍｌ  ＴＨＦ、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−キノリン（１４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（２７６．１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、アリールエーテル（１００ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６６０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
化合物２２を、実施例２の最終工程に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下でスルファミン酸シクロプロピルエステルを使用して１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を処理して、所望の生成物である化合物２２（４ｍｇ、３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ９．２３（ｍ，１Ｈ），９．００（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（実施例２３）
【０４２０】
【化１２８】
0005465667.tif 000202
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を、実施例１６に記載の方法にしたがって調製した。同一条件下での２−クロロ−キノリン（１０２．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の処理により、所望のアリールエーテル（１０５．８ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ実測値５９３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
化合物２３を、実施例２の最終工程に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下でスルファミン酸シクロプロピルエステルを使用して１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を処理して、所望の生成物である化合物２３（１７．１ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，診断ピーク）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ，溶媒のピークによってブロックされている），６．８８−６．９２（２，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７１２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
（実施例２４）
【０４２３】
【化１２９】
0005465667.tif 000203
１−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−イソキノリンを、２−（トリフルオロメトキシ）桂皮酸の使用を除いて実施例１６に記載の方法にしたがって合成した。
【０４２４】
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて固体ＫＯｔＢｕ（１．４ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。４分間の撹拌後、１−クロロ−５−トリフルオロメチル−イソキノリン（１１８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を含む１．２ｍｌのＴＨＦを反応フラスコに添加した。室温で６０分間の撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、アリールエーテル（１３５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（５−トリフルオロメチル−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．８ｍｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）で処理した。８．２５時間の撹拌後、２Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって酸（１２５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（５−トリフルオロメチル−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で合わせ、これにｉＰｒ２ＮＥｔ（４２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、スルファミン酸シクロプロピルエステル（４４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９６ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間反応させた。粗反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（６０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）および分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２４（４０．４ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）１０．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
（実施例２５）
【０４２８】
【化１３０】
0005465667.tif 000204
１，７−ジクロロ−６−メトキシ−イソキノリンを、２−クロロ−３−メトキシ桂皮酸の使用を除いて実施例１６に記載の方法にしたがって合成した。
【０４２９】
１−｛［１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて固体ＫＯｔＢｕ（１．８ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。４分間の撹拌後、１，５−ジクロロ−６−メトキシ−イソキノリン（１７８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。室温で６０分間の撹拌後、反応物を１Ｍ  ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＭｅＯＨで処理した。１４時間の撹拌後、２Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、アリールエーテル（１１３ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
１−｛［４−（５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１１３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、スルファミン酸シクロプロピルエステル（３６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、これにＤＢＵ（７７ｕＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間の撹拌後、粗反応混合物の反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、アシルスルファマート（７０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ実測値７７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
｛１−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸  シクロペンチルエステル（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１４ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加した。反応大気をＨ２ガスでフラッシングし、フラスコにＨ２充填バルーンを装備した。室温で１．５時間の撹拌後、反応物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物を分取ＴＬＣ（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）および逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物２５（１５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（実施例２６）
【０４３３】
【化１３１】
0005465667.tif 000205
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの還元を、実施例１８に記載の方法にしたがって行った。規模に応じて調整した同一条件下で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを処理して、シリカゲルでの精製後に所望の還元化合物を得た。４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサンでのこの物質の処理およびその後の溶媒の除去により、ＨＣｌ塩として所望の中間体１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．６３（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０４３４】
【化１３２】
0005465667.tif 000206
【０４３５】
【化１３３】
0005465667.tif 000207
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）およびＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｍ  ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、１，５−ジクロロ−６−メトキシ−イソキノリン（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。１．５時間のさらなる撹拌後、２Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、黄褐色フォームの粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０４３６】
４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（４．３８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で合わせ、これにＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１００分間の撹拌後、反応物を、シリカ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のエステルを得た。ＬＣＭＳ実測値５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を定量分析せずに次の反応で使用した。
【０４３７】
４−（５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（２−エチル−１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｍ  ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間の撹拌後、２Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって酸（３工程で１．３４ｇ、５４％、ＬＣＭＳ実測値５３２．０（Ｍ−Ｈ））を得た。酸（２１１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で合わせ、これにＤＢＵ（２７６ｕＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸シクロプロピルエステルを添加した。室温で３時間の撹拌後、粗反応混合物の反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アシルスルファマート（１２７ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
４−（５−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（３．５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた粗アミンをＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンと合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１６９ｕＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間の撹拌後、反応物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物２６（１４５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｍ，１５Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
（実施例２７）
【０４４０】
【化１３４】
0005465667.tif 000208
【０４４１】
【化１３５】
0005465667.tif 000209
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）に溶解し、固体ＫＯｔＢｕ（７４５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を０℃に冷却し、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（４５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。室温への加温および１４時間のさらなる撹拌後、５％の冷クエン酸水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、黄褐色フォームの粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した（９４０ｍｇ、９９％）。
【０４４２】
酸４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２１ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．５４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中で合わせ、これにＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１５ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（４０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のエステル（９７８ｍｇ、８７％）を得た。
【０４４３】
２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２４ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ（３５２ｍｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、次の反応で直接使用した。
【０４４４】
得られた酸（４４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．９ｍＬ）中で合わせ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間の撹拌後、スルファミン酸シクロプロピルエステル（３０４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５３ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で３時間の撹拌後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（６０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アシルスルファマート（４００ｍｇ、７３％）を得た。
【０４４５】
２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間反応させた。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた粗アミンをＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．６５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間の撹拌後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、Ｃ１８での逆相カラムクロマトグラフィ（３０〜９５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物２７（２２２ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
（実施例２８）
【０４４７】
【化１３６】
0005465667.tif 000210
化合物２７（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ）に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加した。反応大気をＨ２ガスでフラッシングし、フラスコにＨ２充填バルーンを装備した。室温で２時間の撹拌後、反応物をシリンジチップフィルター（ナイロン、０．４５μＭ）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒の除去後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｃ−１８  ＲＰ  ＳＰＥカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ、１ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶離して所望の化合物２８（４２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
（実施例２９）
【０４４９】
【化１３７】
0005465667.tif 000211
１−メチルシクロプロパノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２３４に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルを得た。
【０４５０】
実施例４０由来の２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、８ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ（１２９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、次の反応で直接使用した。
【０４５１】
得られた酸およびＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．８ｍＬ）中で合わせ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間の撹拌後、スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（２３８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で１２時間の撹拌後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（６０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アシルスルファマート（２６０ｍｇ、３９％）を得た。
【０４５２】
４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間反応させた。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた粗アミンをＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）に溶解し、ＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間の撹拌後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、Ｃ１８での逆相カラムクロマトグラフィ（３０〜９５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物２９（２１３ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
（実施例３０）
【０４５４】
【化１３８】
0005465667.tif 000212
化合物３０を、化合物２８の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で実施例２９由来の化合物２９を処理して、所望の生成物（４５ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
（実施例３１）
【０４５６】
【化１３９】
0005465667.tif 000213
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（６０ｍＬ）中で２１０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた粗アミンを、ＨＡＴＵ（１８．６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１０．８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）と合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２４．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間の撹拌後、反応物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色フォームとして１３．２ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の溶液に、２Ｍ  水酸化リチウム（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２．５７ｇ（９８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
【化１４０】
0005465667.tif 000214
【０４５９】
【化１４１】
0005465667.tif 000215
１−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−イソキノリンを、３−（トリフルオロメトキシ）桂皮酸の使用を除いて実施例１６に記載の方法にしたがって合成した。
【０４６０】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１．３８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｍ  ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、１−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−イソキノリン（１．４９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＴＨＦを反応フラスコに添加した。５０分間のさらなる撹拌後、２Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄褐色フォームとして２．３７ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値５５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６１】
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、化合物２６の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２．３７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を処理して、所望のメチルエステル（１．９０ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
化合物３１を、化合物２９の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．２９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物３１（４４１ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（実施例３２）
【０４６４】
【化１４２】
0005465667.tif 000216
【０４６５】
【化１４３】
0005465667.tif 000217
１，６−ジクロロイソキノリンを、３−クロロ桂皮酸の使用を除いて実施例１６に記載の方法にしたがって合成した。
【０４６６】
化合物３２を、１，６−ジクロロイソキノリンの使用を除いて化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。最終工程のために、規模に応じて調整した同一条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を処理して、化合物３２（１０７ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
（実施例３３）
【０４６８】
【化１４４】
0005465667.tif 000218
規模に応じて調整した同一条件下にて実施例２６に記載のペプチドカップリング条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（７３８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を処理してエステルを得て、これを加水分解して１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（５６５ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６９】
【化１４５】
0005465667.tif 000219
化合物３３を、化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−キナゾリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７、８９０−８９４に報告の方法によって合成）を処理して、化合物３３（２２０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（実施例３４）
【０４７１】
【化１４６】
0005465667.tif 000220
メチル−３−ヒドロキベンゾアート（２５．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルｐ−トルエンスルホナート（３９．３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、透明の油状物として２５．０ｇ（７１％）の所望の生成物を得た。
【０４７２】
クロリド（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＫＯｔＢｕ（１６．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび０〜７０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、１１．２ｇ（５４％）の所望のエステルを得た。
【０４７３】
エステル（１１．２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（３１０ｍＬ）の溶液にクロロヨードメタン（１７．０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃に冷却し、１Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ／ヘキサン（１１７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で１００分間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィ（３０〜１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、透明の油状物として９．７７ｇ（８１％）のメチル−３−シクロプロポキベンゾアートを得た。
【０４７４】
メチル−３−シクロプロポキベンゾアート（７．４９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｍ  ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（５８．５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、１．６ｍＬのＭｅＯＨを添加した。３０分間の撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、過剰なＭｅＯＨで反応を停止させた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６．３７ｇ（９８％）の所望のアルコールを得た。
【０４７５】
アルコール（６．３７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１９４ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。溶液を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の油状物として６．００ｇ（９３％）のアルデヒドを得た。
【０４７６】
３−シクロプロポキシベンズアルデヒド（７．５１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１９５ｍＬ）に溶解し、次いで、マロン酸（１９．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６．８６ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間の還流で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を氷冷６Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、デキャントして溶液を回収した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物および水層由来の固体を合わせ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。塩基性溶液をＤＣＭで洗浄し、酸性化し、濾過して、白色固体として３−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０４７７】
１−クロロ−６−シクロプロポキシ−イソキノリンを、実施例１６に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で３−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−アクリル酸を処理して、１−クロロ−６−シクロプロポキシ−イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ実測値２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
【化１４７】
0005465667.tif 000221
化合物３４を、１−クロロ−６−シクロプロポキシ−イソキノリンの使用を除いて化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。最終工程のために、規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−６−シクロプロポキシ−イソキノリンを処理して、化合物３４（２２０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（実施例３５）
【０４８０】
【化１４８】
0005465667.tif 000222
化合物３５を、化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（４００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−６−メトキシ−フタラジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，５−８に報告の方法によって合成）を処理して、化合物３５（１０７ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
（実施例３６）
【０４８２】
【化１４９】
0005465667.tif 000223
３−クロロイソキノリン（３．０、１８ｍｍｏｌ）をカリウムエトキシド（２４％  ＥｔＯＨ溶液、１０．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）に溶解し、密封管中で１５０℃に２４時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をｐＨ３に到達するまで１Ｍ  ＨＣｌで処理した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加して溶液ｐＨ８に戻し、その後にＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮から得た残渣を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ、ｈｅｘ）によって精製して、１．５ｇ（４８％）の３−エトキシイソキノリンを得た。ＬＣＭＳ実測値１７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
３−エトキシイソキノリン（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４５ｍＬ）中に入れた。ｍＣＰＢＡ（７７％、４．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた溶液を室温に一晩加温した。さらなるＤＣＭを使用して反応物の体積を倍にし、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。ＤＣＭでの分離および抽出後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、低融点の白色固体として３−エトキシイソキノリンＮ−オキシド（１．１５ｇ、６９％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ実測値１９０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
３−エトキシイソキノリンＮ−オキシド（１．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温でＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に入れ、次いで、Ａｒ雰囲気下にて１２０℃に２時間加熱した。室温への冷却後、反応物をＣＨＣｌ３で希釈し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液を氷浴に入れ、強く撹拌しながらｐＨ１０まで１０Ｍ  ＮａＯＨで処理した。ＣＨＣｌ３での抽出後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、ＳｉＯ２（３〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）での精製により、０．５１ｇ（４０％）の１−クロロ−３−エトキシイソキノリンを得た。ＬＣＭＳ実測値２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
【化１５０】
0005465667.tif 000224
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸  （実施例３３を参照のこと）、０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で希釈し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）にて室温で３０分間処理した。１−クロロ−３−エトキシイソキノリン（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩熟成させた。氷水を添加し、その後に溶液がｐＨ３に到達するまで１Ｍ  ＨＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として０．１２７ｇ（４２％）の１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（３−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ実測値６２６．９０［Ｍ＋］。
【０４８６】
実施例３３由来の化合物３３と同様に規模に応じて適切に調整した類似の条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（３−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（０．０６１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を処理して、白色粉末として化合物３６（０．１１４ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ）；４．３８−４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．０９（ｄ，１Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６６−１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）；１．３８−１．１６（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｓ，９Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
（実施例３７）
【０４８８】
【化１５１】
0005465667.tif 000225
１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍｌ）の溶液にＢＢｒ３（４．９ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＴＨＦを添加し、反応物を５０℃に一晩加熱した。反応物を０℃に冷却し、クエンチとして３０倍体積のメタノールを添加した。溶媒を除去して、褐色固体として２．８７ｇ（９９％超）の１−クロロ−イソキノリン−６−オールを得た。ＬＣＭＳ実測値１８０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
１−クロロ−イソキノリン−６−オール（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１６ｍｌ）溶液に、（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン（２８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として５０５ｍｇ（８３％）の［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンを得た。ＬＣＭＳ実測値２５１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
【化１５２】
0005465667.tif 000226
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（３２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、１Ｍ  ＫＯｔＢｕを含むＴＨＦ（３．９ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミン（２８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に添加し、反応物を５０℃に約３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、溶媒を除去した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として９４．３ｍｇ（１７％）の中間体１−（｛１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソキノリン−１−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０４９１】
１−（｛１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソキノリン−１−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、これにＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物に、ＤＢＵ（７７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水およびアセトニトリルで希釈し、逆相クロマトグラフィによって精製して、白色無定形固体として６１．１ｍｇ（５２％）の化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，３Ｈ）；５．８１（２，１Ｈ）；４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｓ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，６Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｓ，９Ｈ）；１．６７（ｍ，９Ｈ）；０．９６（ｍ，１２Ｈ）；０．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８０３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
（実施例３８）
【０４９３】
【化１５３】
0005465667.tif 000227
１−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリンを、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて適切に調整した実施例３７に示す［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンについて記載の方法にしたがって調製した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、逆相精製を使用して濃縮して、褐色固体として４５４ｍｇ（９０％）の所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９４】
化合物３８を、１−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリンに［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて調整した実施例３７に記載の方法にしたがって調製した。化合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として８９．６ｍｇ（６９％）の所望の化合物である化合物３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，３Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，１１Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．９２（ｍ，５Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
（実施例３９）
【０４９６】
【化１５４】
0005465667.tif 000228
１−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソキノリンを、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルに（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて適切に調整した実施例３７に示す［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンについて記載の方法にしたがって調製した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、逆相精製を使用して濃縮して、白色固体として８２０ｍｇ（５６％）の所望の化合物である１−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ実測値２６２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９７】
化合物３９を、１−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−イソキノリンに［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて調整した実施例３７に記載の方法にしたがって調製した。化合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として１０４．３ｍｇ（１８％）の所望の化合物である化合物３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｓ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．１９（ｍ，１２Ｈ）；０．９６（ｍ，１４Ｈ）；０．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８１３．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
（実施例４０）
【０４９９】
【化１５５】
0005465667.tif 000229
１−クロロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリンを、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンに（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて調整した実施例３７に示す［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンについて記載の方法にしたがって調製して、白色固体として４５９．５ｍｇ（９４％）の所望の化合物１−クロロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ実測値２９３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
化合物４０を、１−クロロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリンに［２−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンを置き換え、規模に応じて調整した実施例３７に記載の方法にしたがって調製した。化合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として１２８．５ｍｇ（１３％）の所望の化合物である化合物４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，３Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，５Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．１９（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｍ，１２Ｈ）；０．９８（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８４５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
（実施例４１）
【０５０２】
【化１５６】
0005465667.tif 000230
４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（０．６０５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１７ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９３８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．９ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られたスラリーを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（１５→５０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の中間体（０．６４７ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ実測値５１４．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例２７に記載の方法にしたがって２−（２−エチル−１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解して酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０４】
１−エチルシクロプロパノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２３４に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−エチル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−エチル−シクロプロピルエステルを得た。
【０５０５】
２−［２−エチル−１−（１−エチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２７に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸１−エチル−シクロプロピルエステルの使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｍｍｏｌ）を処理して、所望のアシルスルファマート（２３０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
化合物４１を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−エチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４１（８９ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｑ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
（実施例４２）
【０５０８】
【化１５７】
0005465667.tif 000231
１−プロピルシクロプロパノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２３４に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステルを得た。
【０５０９】
２−［２−エチル−１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２７に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステルの使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ）を処理して、アシルスルファマート（２００ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
化合物４２を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４２（２６ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
（実施例４３）
【０５１２】
【化１５８】
0005465667.tif 000232
１−イソプロピルシクロプロパノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２３４に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−イソプロピル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−イソプロピル−シクロプロピルエステルを得た。
【０５１３】
２−［２−エチル−１−（１−イソプロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２７に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸１−イソプロピル−シクロプロピルエステルの使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ）を処理して、アシルスルファマート（１８５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
化合物４３を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−イソプロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４３（５７．８ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
（実施例４４）
【０５１６】
【化１５９】
0005465667.tif 000233
１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステルを合成して、スルファミン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステルを得た。
【０５１７】
２−［２−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２７に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステルの使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０１ｍｍｏｌ）を処理して、アシルスルファマート（４５０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
化合物４４を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４４（５５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）診断δ１．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
（実施例４５）
【０５２０】
【化１６０】
0005465667.tif 000234
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがって１−スルファモイルオキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを合成して、１−スルファモイルオキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０５２１】
２−［２−エチル−１−（１−メトキシカルボニル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２７に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｍｍｏｌ）を処理して、１−スルファモイルオキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
化合物４５を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メトキシカルボニル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４５（１６．３ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）診断δ３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
（実施例４６）
【０５２４】
【化１６１】
0005465667.tif 000235
【０５２５】
【化１６２】
0005465667.tif 000236
２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタンを含むヘキサン（６．４４ｍＬ、１２．８７５ｍｍｏｌ）およびメタノール（６．４４ｍＬ）の溶液に、４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１２．８７５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１２５ｍＬ）の溶液を添加し、周囲温度で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色フォームとして３．９４ｇ（７６％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４．１６ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌを含むジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、その後に４−メチルモルホリン（５．７ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．６３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．９ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜４０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として４．７ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランおよびメタノール（１：１、１００ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８００ｍｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色フォームとして４．６３ｇ（９９％超）の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル−シクロプロパンカルボン酸を、化合物２６の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２．３１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を処理して、所望のカルボン酸（２．５７ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
【化１６３】
0005465667.tif 000237
１−トリフルオロエチルシクロプロパノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２３４に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−トリフルオロエチル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−トリフルオロエチル−シクロプロピルエステルを得た。
【０５３０】
化合物４６を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−トリフルオロエチル−シクロプロピルエステルを処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４６（９９．１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
（実施例４７）
【０５３２】
【化１６４】
0005465667.tif 000238
１−（２−ブロモ−エチル）−シクロプロパノール（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，５５１に記載の方法にしたがって合成）を含むＤＭＦにＮａＣＮを添加した。次いで、混合物を、７０℃で４時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を、１４０ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカでのカラムクロマトグラフィ（４０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４３６ｍｇ（３２％）の１−（２−シアノエチル）−シクロプロパノールを得た。
【０５３３】
１−（２−シアノエチル）−シクロプロパノール（ＪＯＣ  １９８０，４５，４１２９−３５に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってシクロプロピルスルファマートを合成して、スルファミン酸１−（２−シアノエチル）−シクロプロピルエステルを得た。
【０５３４】
【化１６５】
0005465667.tif 000239
化合物４７を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−（２−シアノエチル）−シクロプロピルエステルを処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４７（１００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
（実施例４８）
【０５３６】
【化１６６】
0005465667.tif 000240
１−メトキシメチルシクロプロパノール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，５０６９に報告の方法によって合成）の使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−メトキシメチル−シクロプロピルエステルを合成して、スルファミン酸１−メトキシメチル−シクロプロピルエステルを得た。
【０５３７】
化合物４８を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（０．４９ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４８（７０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
（実施例４９）
【０５３９】
【化１６７】
0005465667.tif 000241
丸底フラスコに、２０ｍｌ  ＴＨＦ、シクロブタノン（５ｇ、７１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳ−ＣＦ３（４２．８ｍｌ、８６ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を充填した。撹拌混合物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（０．６８ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくり添加した。２時間撹拌し、水で反応を停止させ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を次の反応でそのまま使用した。
【０５４０】
１−トリフルオロメチル−シクロブタノールの使用を除いて実施例１のスルファミン酸フェニルエステル合成に記載の方法にしたがってスルファミン酸１−トリフルオロメチル−シクロブチルエステルを合成して、スルファミン酸１−トリフルオロメチル−シクロブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０５４１】
化合物４９を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物４９（９５ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）診断δ３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
（実施例５０）
【０５４３】
【化１６８】
0005465667.tif 000242
化合物５０を、化合物２７の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物５０（１２０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）診断δ６．１１（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
（実施例５１）
【０５４５】
【化１６９】
0005465667.tif 000243
【０５４６】
【化１７０】
0005465667.tif 000244
２−（１−カルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌後、スルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステル（０．７１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＢＵ（１．２ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。次いで、反応物をさらに１５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。所望のスルファマートをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿させて、４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ、３９％）を得た。母液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、さらなるスルファマートを得た。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの沈殿により、４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌後、真空下で濃縮した。粗アミンをＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）に再溶解し、これにＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２５当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで粉砕し、化合物５１（２９８ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
（実施例５２）
【０５４９】
【化１７１】
0005465667.tif 000245
【０５５０】
【化１７２】
0005465667.tif 000246
２−［１−（１−イソプロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、化合物５１の合成に記載の方法にしたがって調製した。２−（１−カルボキシ−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１−イソプロピルシクロプロパノールを使用して実施例１中のスルファミン酸フェニルエステルの合成に記載の方法にしたがって合成したスルファミン酸１−イソプロピル−シクロプロピルエステルで処理して、所望のスルファミン酸エステルを得た。
【０５５１】
化合物５２を、化合物５１の合成に記載の方法にしたがって調製した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［１−（１−イソプロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物５２（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４８１．２７−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，１５Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
（実施例５３）
【０５５３】
【化１７３】
0005465667.tif 000247
２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１８１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）に、Ｒｈ／ＡｌＯ３（３７．２ｍｇ、５ｗｔ％）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に懸濁した。反応フラスコをＨ２ガスでフラッシングし、反応物を水素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応物をシリンジチップフィルター（０．４５μＭ）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで、Ｃ−１８  ＲＰ  ＳＰＥカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ、１ｇ）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ（１２ｇ、０〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｎ、０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０２７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物５３を得た（４４ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
（実施例５４）
【０５５６】
【化１７４】
0005465667.tif 000248
化合物５４を、化合物５３の合成に記載の方法にしたがって調製した。３ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（１−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物５４を得た（４０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．１３（ｍ，１５Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
（実施例５５および５６）
【０５５８】
【化１７５】
0005465667.tif 000249
化合物５５および５６を、化合物５３の合成に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理して、共に白色固体として化合物５５および化合物５６を得た（キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、Ｈｅｐｔａｎｅ：エタノール８０：２０）によって精製）。化合物５５についての１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．３４（ｍ，１３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｓ，２Ｈ）。化合物５６についての１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５１（ｍ，１３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
（実施例５７）
【０５６０】
【化１７６】
0005465667.tif 000250
化合物５７を、化合物５３の合成に記載の方法にしたがって調製した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物５７を得た（８０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
（実施例５８）
【０５６２】
【化１７７】
0005465667.tif 000251
アミノ−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ベンジルクロロホルマート（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として粗カルバマートを得た（５．８ｇ、９９％）。
【０５６３】
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７７ｍＬ）およびトルエン（８．５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液）（３５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を、シリカ（４０ｇ、２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体としてメチルエステルを得た（４ｇ、７７％）。
【０５６４】
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４５ｍＬ）および０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をアルカラーゼ（１ｍＬ）で処理し、ＨＰＬＣによって決定した場合に約４７％のメチルエステルが消費されるまで反応混合物を室温で２４時間撹拌した。濃縮してアセトニトリルを除去した後、反応混合物をヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出し、水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のキラル酸（１．５ｇ、４０％）を得た。
【０５６５】
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）１０％  Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（８１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２バルーン下にて室温で２４時間撹拌した。セライトでの濾過後、エタノールおよび水で洗浄し、濃縮して全ての溶媒を除去して、中間体ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（６４０ｍｇ、８１％）を得た。
【０５６６】
【化１７８】
0005465667.tif 000252
化合物５８を、化合物５３の合成に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物５８を得た（４１ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．６８−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
（実施例５９）
【０５６８】
【化１７９】
0005465667.tif 000253
４−ニトロフェニルクロロホルマート（９４．４ｇ、０．４６８ｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）の冷却溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（５０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を０℃に維持しながら、ピリジン（７５．７ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、溶液を室温に加温した。１２時間の撹拌後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（１：１）から結晶化した。固体を２×シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１：３）によって溶離して、白色固体として所望のカーボナートを得た（２５ｇ、２２％）。
【０５６９】
【化１８０】
0005465667.tif 000254
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２バルーン下にて室温で２時間撹拌した。セライトでの濾過後、エタノールおよび水で洗浄し、濃縮して全ての溶媒を除去して、アミノ酸（２４４ｍｇ、９０％）を得た。
【０５７０】
アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物を、シリカ（１２ｇ、２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体として中間体（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸を得た（１１０ｍｇ、７０％）。
【０５７１】
【化１８１】
0005465667.tif 000255
化合物５９を、化合物５３の合成に記載の方法にしたがって調製した。（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物５９を得た（８５ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），  １．７７−１．２８（ｍ，１３Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
（実施例６０）
【０５７３】
【化１８２】
0005465667.tif 000256
Ｌ−シクロプロピルグリシン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、４．４ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応物を濃ＨＣｌを使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗白色固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶し、得られた白色固体であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸を、真空下で乾燥させた。ＬＣＭＳ実測値２１３．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７４】
【化１８３】
0005465667.tif 000257
【０５７５】
【化１８４】
0005465667.tif 000258
２−（２−エチル−１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（７３０ｍｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を反応フラスコに添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に高圧下で濃縮し乾燥させた。粗残渣をＤＭＦ（６１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロイルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）および反応混合物を室温で３０分間撹拌した。スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルを添加し、その後にＤＢＵ（３．６５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物ををＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカ（３３０ｇ、５０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）して、白色固体としてアシルスルファマートを得た（２．３ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ実測値６３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｎ、０．５３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（１．７ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＡＴＵ（９８．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（０．０５７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカ（１２ｇ、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（２５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物６０を得た（１１５．７ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，７Ｈ），１．１６−１．６３（ｍ，１３Ｈ），０．９３−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ），０．４０−０．５１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
（実施例６１）
【０５７８】
【化１８５】
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市販のＬ−シクロプロピルグリシン（５００．８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（１．９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。反応物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）と混合し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機物を破棄した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸（７９７．６ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２６７．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７９】
【化１８６】
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化合物６１を、化合物６０の合成に記載の方法にしたがって調製した。シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理して、白色固体として化合物６１を得た（９８．０ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．１６−１．２９（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ），０．３８−０．６２（ｍ，６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−７８．１４，−８８．５３．％）。ＬＣＭＳ実測値７８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
（実施例６２）
【０５８１】
【化１８７】
0005465667.tif 000261
化合物６２を、化合物６０の合成に記載の方法にしたがって調製した。（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理して、白色固体として化合物６２を得た（７９ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
（実施例６３）
【０５８３】
【化１８８】
0005465667.tif 000262
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（０．８８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸ビス−（４−ニトロ−フェニル）エステル（５．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。濃縮後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物をシリカ（１２ｇ、２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体として炭酸４−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを得た（２．３ｇ、７１％）。
【０５８４】
シクロプロピル−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）］−酢酸を、実施例６２中の中間体３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−酪酸の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下でアミノ−シクロプロピル−酢酸を炭酸４−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−３−イルエステルで処理して、所望のシクロプロピル−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）］−酢酸を得た。
【０５８５】
【化１８９】
0005465667.tif 000263
化合物６３を、化合物６０の合成に記載の方法にしたがって調製した。シクロプロピル−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）］−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理して、白色固体として化合物６３を得た（７９ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ），０．５７−０．４５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
（実施例６４）
【０５８７】
【化１９０】
0005465667.tif 000264
【０５８８】
２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （実施例２７に記載のように調製；０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（１．２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、さらなる２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。さらに４時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた泡状白色固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れ、室温でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩熟成させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、残渣を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製して、オフホワイトの固体として１．０ｇ（２工程で８９％）の１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ実測値６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
化合物６４を、規模に応じて試薬の量を適切に調整して実施例２９に詳述した２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルへの変換と同様に生成した。この順序を使用して、１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、化合物６４に変換した。粗生成物をＭｅＯＨ（約３２０ｍｇ／ｍＬ）に入れ、１ｍＬのこの溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１１ｇの化合物６４を得た。残存物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、さらに０．５９６ｇ（全２工程で５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｄｄ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．９２−１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．６７（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｍ，１Ｈ）；１．３８−０．９１（ｍ，８Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
（実施例６５）
【０５９１】
【化１９１】
0005465667.tif 000265
【０５９２】
【化１９２】
0005465667.tif 000266
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−アセタートジシクロヘキシルアンモニウム塩（２．８５ｇ、６．６  ｍｍｏｌ；Ｂａｃｈｅｍから市販）を１Ｍ  ＨＣｌに溶解した。中間体であるＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸を泡状白色固体として単離し（１．６ｇ、量）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ実測値２４１．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９３】
化合物６５を、化合物５１について記載の方法と同様に調製した。２−［２−エチル−１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＨＣｌ／ジオキサン脱保護後、（２−エチル−１−｛［４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステル（ＨＣｌ塩、０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、直ちにＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸（０．２４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。検査および分取ＨＰＬＣによる精製後、白色粉末として０．１０ｇ（１６％）の化合物６５を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．００（ｍ，２Ｈ）；６．１６，ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；４．０５−３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．９４−１．４３（ｍ，１１Ｈ）；１．４３−１．１０（ｍ，６Ｈ）；１．１２（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｍ，７Ｈ）；０．６１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
（実施例６６）
【０５９５】
【化１９３】
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化合物６６を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸を置き換え、規模に応じて適切に調整した化合物６５について記載の方法と同様に調製した。化合物６６（３．５ｍｇ、０．２％）を、分取ＨＰＬＣ精製後に白色固体として回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．１１（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．４４（ｍ，１１Ｈ）；１．４２−０．９６（ｍ，９Ｈ）；１．１９（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）；０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８００．５［Ｍ］＋。
【０５９６】
（実施例６７）
【０５９７】
【化１９４】
0005465667.tif 000268
化合物６７を、化合物５１について記載の方法と同様に調製した。規模に応じて調整した同一条件下で（１−シクロペンチル−２−｛４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸で処理し、分取ＨＰＬＣによる精製後、０．１５０ｇ（全３工程で３２％）の化合物６７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；４．６８−４．５１（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，６Ｈ）；１．４６−１．０８（ｍ，６Ｈ）；１．１８（ｓ，９Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８２．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９８】
（実施例６８）
【０５９９】
【化１９５】
0005465667.tif 000269
化合物６８を、化合物５１について記載の方法と同様に調製した。規模に応じて調整した同一条件下で（１−シクロペンチル−２−｛４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−プロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル酢酸で処理し、分取ＨＰＬＣによる精製後、０．２００ｇ（全３工程で５８％）の化合物６８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；４．５８−４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．５０（ｍ，１１Ｈ）；１．４６−１．００（ｍ，８Ｈ）；１．２４（ｓ，９Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
（実施例６９）
【０６０１】
【化１９６】
0005465667.tif 000270
２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｎ、０．４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＡＴＵ試薬（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカ（１２ｇ、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（２５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物６９を得た（５５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），δ８．１５（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３２（ｄ，１Ｈ），δ７．２２（ｓ，１Ｈ），δ７．１５（ｄ，１Ｈ），δ５．８３（ｍ，１Ｈ），δ４．８９（ｍ，１Ｈ），δ４．５４（ｍ，２Ｈ），δ４．０６（ｍ，２Ｈ），δ３．９３（ｍ，３Ｈ），δ２．６０（ｍ，１Ｈ），δ２．３７（ｍ，１Ｈ），δ１．８７−１．５３（ｍ，１３Ｈ），δ１．３２−１．１０（ｍ，１５Ｈ），δ０．９７−０．６９（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
（実施例７０および７１）
【０６０３】
【化１９７】
0005465667.tif 000271
２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｎ、０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−酢酸（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＡＴＵ試薬（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、ヘプタン：エタノール８０：２０）によって精製して、共に白色固体として２つの化合物７０および７１を得た。化合物７０についての１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），δ８．１４（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３１（ｄ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．１５（ｍ，１Ｈ），δ５．８７（ｍ，１Ｈ），δ４．５５（ｍ，２Ｈ），δ４．２０（ｍ，１Ｈ），δ４．０９（ｍ，１Ｈ），δ３．９４（ｓ，３Ｈ），δ３．１６−２．９９（ｍ，４Ｈ），δ２．６１（ｍ，１Ｈ），δ２．３６（ｍ，１Ｈ），δ２．１３（ｍ，３Ｈ），δ１．８６−１．５５（ｍ，１０Ｈ），δ１．３６−１．１０（ｍ，１３Ｈ），δ１．０２−０．９６  （ｍ，３Ｈ），δ０．７２（ｍ，２Ｈ）。
化合物７１についての１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），δ８．０６（ｄ，１Ｈ），δ７．９４（ｄ，１Ｈ），δ７．３２（ｄ，１Ｈ），δ７．２５（ｓ，１Ｈ），δ７．２１（ｍ，１Ｈ），δ５．８６（ｍ，１Ｈ），δ４．６５（ｍ，１Ｈ），δ４．３５−４．０３（ｍ，３Ｈ），δ３．９５（ｓ，３Ｈ），δ２．６８−２．２５（ｍ，５Ｈ），δ２．０６（ｍ，１Ｈ），δ１．８６−１．２６（ｍ，２６Ｈ），δ１．０１−０．９６  （ｍ，３Ｈ），δ０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
（実施例７２）
【０６０５】
【化１９８】
0005465667.tif 000272
化合物７２を、化合物６９の合成に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物７２を得た（１２８ｍｇ）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），δ８．１３（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３０（ｄ，１Ｈ），δ７．２２（ｓ，１Ｈ），δ７．１４（ｄ，１Ｈ），δ５．８５（ｍ，１Ｈ），δ４．５６（ｍ，２Ｈ），δ４．１１（ｍ，２Ｈ），δ３．９４（ｓ，３Ｈ），δ３．８８（ｍ，２Ｈ），δ３．４０（ｍ，２Ｈ），δ２．６１（ｍ，１Ｈ），δ２．３７（ｍ，１Ｈ），δ２．１５（ｍ，１Ｈ），δ１．７１−１．１７（ｍ，２５Ｈ），），δ０．９８（ｍ，３Ｈ），δ０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
（実施例７３）
【０６０７】
【化１９９】
0005465667.tif 000273
化合物７３を、化合物６９の合成に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物７３を得た（５０ｍｇ）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），δ８．１４（ｄ，１Ｈ），δ７．９０（ｄ，１Ｈ），δ７．３１（ｄ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．１４（ｄ，１Ｈ），δ５．８６（ｍ，１Ｈ），δ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），δ４．５８（ｍ，２Ｈ），δ４．１０（ｍ，２Ｈ），δ３．９４（ｓ，３Ｈ），δ３．８７（ｍ，２Ｈ），δ３．３９（ｍ，２Ｈ），δ２．６２（ｍ，１Ｈ），δ２．３０（ｍ，２Ｈ），δ２．２２（ｍ，１Ｈ），δ１．９０（ｍ，１Ｈ），δ１．６８−１．１３（ｍ，２１Ｈ），δ０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
（実施例７４）
【０６０９】
【化２００】
0005465667.tif 000274
化合物７４を、化合物６９の合成に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［１−（１−イソプロピル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物７４を得た（６０ｍｇ）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ），δ８．１３（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３０（ｄ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．１５（ｄ，１Ｈ），δ５．８６（ｍ，１Ｈ），δ５．７４（ｍ，１Ｈ），ＬＣＭＳ実測値８０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
（実施例７５）
【０６１１】
【化２０１】
0005465667.tif 000275
化合物７５を、実施例４２に記載の方法にしたがって調製した。スルファミン酸１−イソプロピル−シクロプロピルエステル（５４７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−（１−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を処理して、化合物７５（１４６ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），  ２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８０１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
（実施例７６）
【０６１３】
【化２０２】
0005465667.tif 000276
化合物７６を、化合物６０と同一の方法によって調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理し、その後に精製して、遊離塩基の白色固体として化合物７６を得た（６３．７ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ），δ７．８４（ｄ，１Ｈ），δ７．２０（ｄ，１Ｈ），δ７．１４（ｓ，１Ｈ），δ７．０５（ｄ，１Ｈ），δ６．６３（ｍ，１Ｈ），δ５．７９（ｍ，１Ｈ），δ４．５０（ｍ，１Ｈ），δ３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ），δ３．８８（ｓ，３Ｈ），δ２．５１（ｍ，１Ｈ），δ２．２８（ｍ，２Ｈ），δ１．４０−１．７３（ｍ，１３Ｈ），δ１．０８−１．２７（ｍ，１４Ｈ），δ０．９４（ｍ，３Ｈ），δ０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
（実施例７７）
【０６１５】
【化２０３】
0005465667.tif 000277
化合物２６（１０２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）中で４０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を乾燥させた。得られた残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、これに、炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（５１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９７μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で１．５時間後、反応物を５０℃に１時間加熱した。反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物７７（４２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，３  Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１５Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
（実施例７８）
【０６１７】
【化２０４】
0005465667.tif 000278
化合物２７（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（１ｍＬ）で処理した。室温で４５分間の撹拌後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１、１．２ｍＬ）に溶解し、これに、炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で２４時間後、反応物を４０℃に１２時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、Ｃ１８での逆相カラムクロマトグラフィ（３０〜９５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−１％  ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物  化合物７８（１３５ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
（実施例７９）
【０６１９】
【化２０５】
0005465667.tif 000279
化合物７９を、化合物２８の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下での化合物７８の処理により、所望の生成物（４０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
（実施例８０）
【０６２１】
【化２０６】
0005465667.tif 000280
化合物８０を、化合物７７の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下での化合物３０の処理により、所望の生成物（１６５ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
（実施例８１）
【０６２３】
【化２０７】
0005465667.tif 000281
１−メチル−シクロプロパノール（１．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４４ｍＬ）の溶液に、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（６．６８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（１５→５０％→１００％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（７２２．８ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．８３（ｓ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０６２４】
【化２０８】
0005465667.tif 000282
【０６２５】
【化２０９】
0005465667.tif 000283
２−（２−エチル−１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２．５ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られたアミンをＤＭＦ（６．３ｍＬ）に溶解し、これに、Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１７時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。その後に得られたスラリーをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（１５→５０→１００％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の中間体（０．３３２ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６２６．９６（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２．５ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られたアミンをＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶解し、これに、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で９０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。その後に得られたスラリーをＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメチルエステルを得、これを次の反応に直接使用した。
【０６２７】
１−｛［１−［３，３−ジメチル−２−（１−メチル−シクロプロポキシカルボニルアミノ）−ブチリル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（３：１：１、２．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗酸をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で４５分間撹拌後、スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られたスラリーを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物８１（１４６ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，４Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
（実施例８２）
【０６２９】
【化２１０】
0005465667.tif 000284
化合物８２を、化合物８１の合成に記載の方法にしたがって調製した。３，３，５，５−ｔｅｔｒａメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イウムクロリド（ＪＯＣ  １９６８，３３，１３６７、２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液中にて１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物８２（３１ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，７Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７８９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
（実施例８３）
【０６３１】
【化２１１】
0005465667.tif 000285
化合物８３を、化合物８１の合成に記載の方法にしたがって調製した。３，３−ジメチル−１−オキソ−２，８−ジオキサ−５−アゾニア−スピロ［４．５］デカンクロリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液中にて１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物８３（３１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８３２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
（実施例８４）
【０６３３】
【化２１２】
0005465667.tif 000286
化合物３０（２１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られたアミンの一部（５２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶解し、これに、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（０．０２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物８４（３１ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，４Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
（実施例８５）
【０６３５】
【化２１３】
0005465667.tif 000287
２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸（５５１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。炭酸４−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物をシリカ（１２ｇ、２５−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として中間体３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−酪酸を得た（６７０ｍｇ、６５％）。
【０６３６】
【化２１４】
0005465667.tif 000288
化合物８５を、化合物６３の合成に記載の方法にしたがって調製した。３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−酪酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理して、白色固体として化合物８５を得た（８４ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
（実施例８６）
【０６３８】
【化２１５】
0005465667.tif 000289
化合物８６を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、５当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物２９（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を処理して、化合物８６（１０２ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ）４．４３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７９８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
（実施例８７）
【０６４０】
【化２１６】
0005465667.tif 000290
化合物８７を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（０．０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物２９（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物８７（８０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
（実施例８８）
【０６４２】
【化２１７】
0005465667.tif 000291
乾燥し、アルゴンをパージした三つ口丸底フラスコ（１０００ｍＬ）に、０℃で無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｚｎ（２８ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を添加した（注意：アルゴン供給は、ニードルに由来し得ない。適切なガラスアダプターのみを使用する。過剰な圧力の上昇を防止するために第２のバブラーをフラスコに取り付けることもできる。）。次いで、シクロペンタン−３−オール（１０．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下し（大量のエタンガスが発生した）、ガス発生が停止するまで反応混合物を撹拌した。ジヨードメタン（２２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下した。反応物を室温に加温し、アルゴンを能動的に流しながら一晩撹拌し続け、その時点でＴＬＣ分析によって出発アルコールの完全な消失が示された。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで反応を停止させた（白色沈殿が完全に溶解するはずである）。二相混合物を個別の漏斗に注ぎ、有機層を回収した。１００ｍＬの物質が残存するまで、溶媒を減圧下で除去した。
【０６４３】
無水ジクロロメタン（５２５ｍＬ）をフラスコに添加し、その後にトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、窒素を能動的に流しながら室温で撹拌し続け、その時点でジスクシンイミジルカーボナート（４０．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消失が示されるまで（２〜３日）、反応物を撹拌した。反応温度を４５℃に上昇させることによって反応速度を促進することができる。完了の際、反応混合物の反応を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で停止させ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。所望の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出し、合わせた有機層を、シリカプラグを通した無水ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、炭酸ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２２ｇ、７５％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２４（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０６４４】
【化２１８】
0005465667.tif 000292
化合物８８を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（５３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を処理して、化合物８８（４８ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）□９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
（実施例８９）
【０６４６】
【化２１９】
0005465667.tif 000293
化合物８９を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。イソプロピルクロロホルマート（１Ｍのトルエン溶液，０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物８９（５１ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７３２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
（実施例９０）
【０６４８】
【化２２０】
0005465667.tif 000294
０℃の１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール（２．８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（２．０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および４−ニトロフェニルクロロホルマート（４．８４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で２０時間撹拌し、その間に反応物は均一になった。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（１０→３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカーボナート（５．７２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７１（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０６４９】
【化２２１】
0005465667.tif 000295
化合物９０を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（０．１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を処理し、室温で１８時間撹拌して、化合物９０（９１ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，５Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
（実施例９１）
【０６５１】
【化２２２】
0005465667.tif 000296
化合物９１を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物２９（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を処理し、室温で１８時間撹拌して、化合物９１（８８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．６９−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，７Ｈ），０．９１−１．１６（ｍ，１１Ｈ），０．６６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
（実施例９２）
【０６５３】
【化２２３】
0005465667.tif 000297
化合物９２を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。ネオペンチルクロロホルマート（０．１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９２（３３ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．６０−０．７５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７６０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
（実施例９３）
【０６５５】
【化２２４】
0005465667.tif 000298
化合物９３を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。３，３−ジメチルブチリルクロリド（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９３（８６ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ  １Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｑ，２Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｑ，９Ｈ），０．６８−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
（実施例９４）
【０６５７】
【化２２５】
0005465667.tif 000299
化合物９４を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９４（５３ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７４３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
（実施例９５）
【０６５９】
【化２２６】
0005465667.tif 000300
化合物９５を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。４−モルホリニルカルボニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物３０（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９５（５８ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７５８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
（実施例９６）
【０６６１】
【化２２７】
0005465667.tif 000301
【０６６２】
【化２２８】
0005465667.tif 000302
０℃のホスゲン（２０％トルエン溶液、０．０８９ｍＬ、０．１６  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、５当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンヒドロクロリド（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌して２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンカルボニルクロリドを得、これをその後の反応で使用した。
【０６６３】
化合物３０（６２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（０．８ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られたアミンをＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に溶解し、これに、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンカルボニルクロリド（推定０．１６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳによる粗物質の分析によって完全な変換が認められなかったので、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に再溶解し、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンカルボニルクロリド（推定０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に再度供した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０→９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、化合物９６（３０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７９９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
（実施例９７）
【０６６５】
【化２２９】
0005465667.tif 000303
化合物９７を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（１２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物５１（１６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９７（８９ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
（実施例９８）
【０６６７】
【化２３０】
0005465667.tif 000304
化合物９８を、実施例８４に記載の方法にしたがって調製した。炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（１２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で化合物４２（２０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を処理して、化合物９８（９３ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），  １．２９−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
（実施例９９）
【０６６９】
【化２３１】
0005465667.tif 000305
化合物９９を、実施例７７に記載の方法と同様に調製した。規模に応じて調整した適切な条件下で化合物６９を処理して、化合物９９（２工程で０．１６５ｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；６．１９（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．８５−０．９８（ｍ，２０Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）；０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
（実施例１００）
【０６７１】
【化２３２】
0005465667.tif 000306
化合物１００を、実施例８４に記載の方法と同様に調製した。規模に応じて調整したｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートの使用を除いて類似の条件下で化合物６９を処理して、所望の生成物（２工程で０．０７０ｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，２Ｈ）；４．２２（１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．８８−１．５４（ｍ，１０Ｈ）；１．５４−１．００（ｍ，１０Ｈ）；１．２５（ｓ，９Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）；０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
（実施例１０１）
【０６７３】
【化２３３】
0005465667.tif 000307
化合物６９（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｎ、０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカ（１２ｇ、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（２５→１００％  ＣＨ３ＣＮ／  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物１０１を得た（５１ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），δ８．１５（ｄ，１Ｈ），δ７．８９（ｄ，１Ｈ），δ７．３３（ｄ，１Ｈ），δ７．２４（ｓ，１Ｈ），δ７．１７（ｄ，１Ｈ），δ５．８６（ｍ，１Ｈ），δ４．５３（ｍ，２Ｈ），δ４．１３（ｍ，２Ｈ），δ３．９４（ｓ，３Ｈ），δ２．５９（ｍ，１Ｈ），δ２．３４（ｍ，１Ｈ），δ１．８２  −１．０９（ｍ，２２Ｈ），δ０．９７（ｍ，６Ｈ），δ０．６９（ｍ，４Ｈ），δ０．４５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
（実施例１０２）
【０６７５】
【化２３４】
0005465667.tif 000308
化合物１０２を、化合物６０の合成に記載の方法にしたがって調製した。シクロペンチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−酢酸の使用を除いて規模に応じて調整した同一条件下で２−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理して、白色固体として化合物１０２を得た（１３ｍｇ）。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ），δ８．１３（ｄ，１Ｈ），δ７．９０（ｄ，１Ｈ），δ７．２８（ｄ，１Ｈ），δ７．２１（ｓ，１Ｈ），δ７．１３（ｄ，１Ｈ），δ５．８４（ｍ，１Ｈ），δ４．６０（ｍ，２Ｈ），δ４．０３（ｍ，２Ｈ），δ３．９４（ｓ，３Ｈ），δ２．５８（ｍ，１Ｈ），δ２．３４（ｍ，２Ｈ），δ１．９０  −１．１７（ｍ，２６Ｈ），），δ０．９８（ｍ，３Ｈ），δ０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
（実施例１０３）
【０６７７】
【化２３５】
0005465667.tif 000309
化合物１０３を、化合物２９の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−［３，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−ブチリル］−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−エチル−シクロプロピルエステルを処理して、化合物１０３（２８．７ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：８１４．３。
【０６７８】
（実施例１０４）
【０６７９】
【化２３６】
0005465667.tif 000310
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９．５８５ｇ、３９．７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、０℃で１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（１９．８６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物の０℃への冷却の際、水（４０ｍＬ）を添加し、その後にＮａＢＯ３（９．１７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に１時間加温した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として５．６７ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ３．６４（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０６８０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．４５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、およびノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（２．１７５ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（ＨＦ）３（３．１５ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明の油状物として５９０ｍｇ（３７％）の中間体を得た（５２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。この中間体を１Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（６ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、白色固体として３７９ｍｇ（９６％）の１−アミノ−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得た。ＬＣＭＳ実測値１６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
【化２３７】
0005465667.tif 000311
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１７６  μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色フォームとして２２８ｍｇ（８８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ実測値６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランおよびメタノール（１：１、８ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、４０℃に数時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、溶媒をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として１８３ｍｇ（８３％）の酸中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。次いで、酸をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７５Ｌ、０．４４ｍｍｏｌ）に溶解し、これに、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物に、ＤＢＵ（１７０Ｌ、１．１６ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０→１００％、０．０５％  ＴＦＡ修飾因子（ｍｏｄｉｆｉｅｒ））によって精製し、凍結乾燥させて、白色無定形固体として９６ｍｇ（４３％）の化合物１０４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｂ  ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｂ  ｓ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｂ  ｄ，Ｊ＝１１  Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｔ，Ｊ＝５  Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；４．０３（ｂ  ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．３４−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；１．０８−０．９２（ｍ，１Ｈ）；０．９９（ｓ，９Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
（実施例１０５）
【０６８４】
【化２３８】
0005465667.tif 000312
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．９ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンの溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム（１：１）で反応を停止させた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィ（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色の油状物として２．２ｇ（７６％）のアルデヒド中間体を得、これを直接使用した。０℃のアルデヒド中間体（２．２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度に加温し、６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によって０℃で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色の油状物として６９０ｍｇ（２９％）の中間体を得た。中間体（６６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン溶液（６ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、黄色固体として５１９ｍｇ（９９％超）の所望の１−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得た。ＬＣＭＳ実測値１８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
【化２３９】
0005465667.tif 000313
化合物１０５を、中間体１−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルに置き換えて規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法にしたがって調製した。無定形白色固体として１５５ｍｇ（５７％）の所望の化合物１０５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；６．１１−５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．７９（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｄ  ，１Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．００（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．３８−１．１４（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｓ，９Ｈ）；１．８０−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｓ，９Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
（実施例１０６）
【０６８７】
【化２４０】
0005465667.tif 000314
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（１．２３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、予め形成させた飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％亜硫酸水素ナトリウムとの混合物（１５ｍＬ、１：１）の添加によって反応を停止させた。混合物を３０分間撹拌し（ガスの発生が停止するまで）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を回収し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および濃縮後、粗残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アルデヒド（４９６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に、ピリジン（３１１μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、次いで、高真空下に２時間おいて粗オキシムを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ実測値２７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
０℃の粗オキシム１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを含むＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）およびピリジン（３１１  μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルホスホン酸ジクロリド（５４０μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１０％硫酸ナトリウムおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液での洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ニトリル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
【化２４１】
0005465667.tif 000315
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−シアノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを処理して、所望のメチルエステル（３４９ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
化合物１０６を、化合物３１の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を処理して、化合物１０６（２０１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５，８２（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
（実施例１０７）
【０６９３】
【化２４２】
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メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。ＮａＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して不透明な暗黄色溶液を得、これを３０分間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下してイリド溶液を得、これを室温で３０分間熟成させた。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（０→１０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製して、無色フィルムとして２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（０．０７０ｇ、１５％）。（１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９０−５．７２（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．０８−４．９４（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ））。
【０６９４】
２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液を、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．０１４ｍｍｏｌ  Ｒｈ）で処理した。反応時の大気をＨ２バルーンで置換し、反応物を４５分間強く撹拌した。Ｈ２を除去し、セライトパッドによる濾過によって触媒を除去した。揮発物を真空下で除去して、無色フィルムとして１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。（０．０６９ｇ、量）。ＬＣＭＳ実測値２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液を、４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（２．４ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）で処理した。２時間後、揮発物を真空下で除去して、無定形白色固体として１−アミノ−２−プロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得、これをさらに精製せずに使用した（０．０５３ｇ、量）。ＬＣＭＳ実測値１５７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
【化２４３】
0005465667.tif 000317
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−プロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、次いでＤＩＰＥＡ（０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な黄色溶液を室温で一晩熟成させた。揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（５→５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、無色フィルムとして０．１６３ｇ（７８％）のメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ実測値６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
１−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−プロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、新たに調製したＬｉＯＨ溶液（１．６  ｍｍｏｌ／１．５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）で処理した。得られた溶液を、４０℃に３時間加熱した。溶液を室温に冷却した後、揮発物を真空化で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた不透明溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で１回抽出し、次いで、濃ＨＣｌの滴下によって約ｐＨ３まで酸性化した。得られた水性懸濁液を、濁りがなくなるまでＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色フォームとして０．１２７ｇ（８０％）の所望の酸を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ実測値６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
得られた酸（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に入れ、室温にてＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間熟成させた。揮発物を真空下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌとの間（各５ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、泡状白色固体として０．０３７ｇ（２４％）の化合物１０７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１  Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｓ，３Ｈ）；１．６４−１．３２（ｍ，５Ｈ）；１．３２−１．１６（ｍ，４Ｈ）；１．２７（ｓ，９Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，）；０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０８）
【０６９８】
【化２４４】
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１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．４５６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、実施例１０４由来）を、Ａｏｙａｍａ  ａｎｄ  Ｓｈｉｏｉｒｉ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５０７に記載の条件で処理して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メトキシエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
【化２４５】
0005465667.tif 000319
化合物１０８を、中間体１−アミノ−２−（２−メトキシ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルに１−アミノ−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを置き換え、規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法にしたがって調製した。無定形白色固体として２９．９ｍｇ（２８％）の所望の化合物１０８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｄ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｄ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，１１Ｈ）；０．９９（ｓ，１１Ｈ）；０．６３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
（実施例１０９）
【０７０１】
【化２４６】
0005465667.tif 000320
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、実施例１０４由来）を８ｍＬ  ＤＣＭで希釈し、Ａｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。２．５時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（各１５ｍＬ）中に入れた。水層を、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、残渣をＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（０〜５０％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５５ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ実測値３６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７０２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬ  ＭｅＯＨの溶液を、室温のナトリウムチオメトキシドを含む３ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に滴下した。４．７５時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた（各１５ｍＬ）。水層を、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、無色の油状物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルスルファニルエチル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．３５０ｇ、７９％）得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ実測値３１２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７０３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルスルファニルエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．６３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＭｅＯＨの溶液を、室温でオキソン（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  Ｈ２Ｏの懸濁液にゆっくり添加した。室温で２時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた（各１５ｍＬ）。水層を、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮後、残渣を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（０→６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色フィルムとして１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メタンスルホニルエチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ実測値２２２．０［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
【０７０４】
【化２４７】
0005465667.tif 000321
化合物１０９を、中間体１−アミノ−２−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルに１−アミノ−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを置き換え、規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法にしたがって調製した。白色無定形固体として１５０ｍｇ（１７％）の所望の化合物である化合物１０９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；５．７９（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｓ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１１Ｈ）；１．００（ｓ，１１Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値８２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
（実施例１１０）
【０７０６】
【化２４８】
0005465667.tif 000322
化合物１１０を、中間体２−アミノビシクロプロピル−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒｉｐｋａ，Ａ．ら、ＷＯ２００４／０３２８２７，ｐ．１４２に詳述のように調製）を使用し、規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法と同様に調製した。シリカでのカラムクロマトグラフィ（０→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびその後の加熱ＭｅＯＨからの結晶化後、結晶性白色固体として４２８ｍｇ（４４％）の化合物１１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；４．５１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；４．３３（ｄｄ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．６８−２．４２（ｍ，２Ｈ）；１．８７−１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；１．４５−０．８０（ｍ，５Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）；０．６５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）；０．５８（ｍ，２Ｈ）；０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
（実施例１１１）
【０７０８】
【化２４９】
0005465667.tif 000323
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸を、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、これに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（１０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１４４ｍｇ（８６％）を得た。次いで、中間体を４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、桃色の油状物として１４３ｍｇの中間体（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルのＨＣｌ塩を得た。
【０７０９】
【化２５０】
0005465667.tif 000324
化合物１１１を、中間体（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルにスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルを置き換え、規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法にしたがって調製した。化合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として化合物１１１を得た（４２．３ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；５．７８（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｍ，１１Ｈ）；１．００（ｓ，１１Ｈ）；０．６４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
（実施例１１２）
【０７１１】
【化２５１】
0005465667.tif 000325
１−アミノ−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、ＬＬｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、ＷＯ００／０９５４３  ｐｇｓ  ５６−６１に記載の方法にしたがって調製した。
【０７１２】
化合物１１２を、１−アミノ−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルに１−アミノ−２−（２−フルオロ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを置き換え、規模に応じて適切に調整した化合物１０４について記載の方法にしたがって調製した。化合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色無定形固体として化合物１１２を得た（２６８．４ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１５Ｈ）；１．０４（ｓ，１０Ｈ）；０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７３１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
（実施例１１３）
【０７１４】
【化２５２】
0005465667.tif 000326
実施例１０９由来の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）に、ＮａＣＮ（３５０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−シアノ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２９７ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値２９０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。この中間体（２９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）を添加した。室温で２時間の撹拌後、反応物を濃縮して、２２５ｍｇ（１００％）の１−アミノ−２−（２−シアノ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０７１５】
【化２５３】
0005465667.tif 000327
化合物１１３を、化合物１０４の合成に記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−（２−シアノ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（２２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理して、所望のメチルエステル（５５３ｍｇ、７７％）を得た。次いで、メチルエステルを、実施例１０４に記載の同一条件下で化合物１１３に変換した（８８ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
（実施例１１４）
【０７１７】
【化２５４】
0005465667.tif 000328
シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸，６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−メチルエステル（対応するエチルエステルの調製のためにＷＯ２００４／０９４４５２号に記載の方法によって合成）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．７ｍＬ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を添加し、室温で５分間撹拌した。４，６−ジクロロ−２−フェニルピリミジン（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で４０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、酸（９００ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６５２．０（Ｍ＋−１）。
【０７１８】
酸（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。次にスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（２３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０４６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物の  酢酸エチル（３０ｍＬ）での希釈後、１Ｎ  ＨＣｌ（約０．５ｍＬ）を添加して、約ｐＨ４に中和した。次いで、混合物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物１１４（３０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｑ，１Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３−１．６（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８５．４（Ｍ＋−１）。
【０７１９】
（実施例１１５）
【０７２０】
【化２５５】
0005465667.tif 000329
化合物１１４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トシルヒドラジド（１７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液を、９５℃で７５分間撹拌した。さらなる酢酸ナトリウム（８０ｍｇ）およびトシルヒドラジド（９０ｍｇ）を添加し、同一温度で４５分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物１１５を得た（７５ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．３−１．７（ｍ，１６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８７．４（Ｍ＋−１）。
【０７２１】
（実施例１１６）
【０７２２】
【化２５６】
0005465667.tif 000330
１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１８−ヒドロキシ−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を添加した。室温で１２時間の撹拌後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗酸を、次の反応で直接使用した。
【０７２３】
得られた酸を、規模に応じて調整した実施例３６の合成で前に記載の条件下で、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−にカップリングして、アリールエーテル酸（３．０４ｇ、９５％超）を得た。ＬＣＭＳ実測値６２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１６を、化合物２９の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下でアリールエーテル酸を処理して、化合物１１６（１００ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
（実施例１１７）
【０７２５】
【化２５７】
0005465667.tif 000331
化合物１１７を、化合物２９の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で実施例１１６由来の不飽和大環状アリールエーテル酸およびスルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１７（２９ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．７５（ｍ，１３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
（実施例１１８）
【０７２７】
【化２５８】
0005465667.tif 000332
規模に応じて調整した実施例１１５に記載の方法にしがって不飽和大環状分子を還元して、完全飽和した大環状酸を得、シリカでのカラムクロマトグラフィ（２→８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後に完全飽和した大環状酸（１．９７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ実測値６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
化合物１１８を、化合物２９の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で大環状アリールエーテル酸を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１８（１３６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．８２（ｍ，１８Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，９Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
（実施例１１９）
【０７３０】
【化２５９】
0005465667.tif 000333
化合物１１９を、化合物２９の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で実施例１１８由来の飽和大環状アリールエーテル酸およびスルファミン酸１−プロピル−シクロプロピルエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１９（１６７ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．８２（ｍ，２３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
（実施例１２０）
【０７３２】
【化２６０】
0005465667.tif 000334
化合物１２０を、化合物２９の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で実施例１１８由来の飽和大環状アリールエーテル酸およびスルファミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルを処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２０（１４２ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．３−１．８（ｍ，１９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ実測値７６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
（実施例１２１）
【０７３４】
【化２６１】
0005465667.tif 000335
化合物１２１を、化合物２７の合成について記載の方法にしたがって調製した。規模に応じて調整した同一条件下で実施例１１８由来の飽和大環状アリールエーテル酸を処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２１（５４ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鎼裢醼볯颼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯馼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼胣겼볯궼볯龮룦ꒀ볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㔶㘶⸷楴≦〾〰㐵㔶㘶⸷楴쉦゠〰㌳㰶愯㰾䐯噉ਾ 辦꣦ꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣龮雦设볯隼臣風볨꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁ苣ꪃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣ꊽ裦閁臣ꚁ胣肉鳦꺁苣ꪃ菣ꮃ苣벃菣ꮃꓥ낒諧蚈귥袼볯鎼볯趽뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼껥겸胥閼볯鎼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 辦꣦ꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣龮雦设볯醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣趸ꏩ貒ꓥ낒諧蚈귥銂苩莅臣ꚁ胣貮藥붣鋥鞁臣Ꞥ鋧뚊藩袼볯馼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼껥겸胥閼볯閼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣隌郥ꦉ볯鞼臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁꫨ붣臣龁胣辦꣦ꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣貐룤ꆝ믤许臣龮雦设볯醼볯놔鷦꺁ꏩ貒ꓥ낒諧ꊂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣뢅苣ꚇ郧鞁胣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧醼볯銼볯鞼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯袼��貼볯鞼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯뎼껥겸胥鞼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯鎼볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘴㘵㜶琮晩㸢〰㔰㘴㘵㜶琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧醼볯鎼苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀볯銈菣袃苣랂裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苣ꮃ菣ꆂ菣뎃藩醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뷤ꢔ苣꒙臣ꚁꛨꆨ臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁郥肸鷦뚻룤ꞁ볯銈뷯뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢銼裢鎃菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꚇ郧鞁胣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣钼볯莄臣鎼駦鎖諥뒰裥ꎧ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢궼뷯꾼볯貼볯邼볯궼볯骽볯캉馼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯馼볯覼볯邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯뎼껥겸胥鞼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯钼볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘴㘵㜶琮晩㸢〰㔰㘴㘵㜶琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧醼볯钼苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀볯銈菣袃苣랂裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯��貽볯膀苣ꮃ菣ꆂ菣뎃藩醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뾽铧銂駩蒁臣辦꣦ꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣貐룤ꆝ믤许臣醼裢鮽볯钼裢袼볯銈菣궃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈菣膃菣ꮃ볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣膃菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂蟥蚐臣膀菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ냦蚈꟨鞁臣膀賥袐觧醼볯钼볯醼볯颼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯薽볯꒼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯뎼껥겸胥鞼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯閼볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘴㘵㜶琮晩㸢〰㔰㘴㘵㜶琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧醼볯閼苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀볯銈菣袃苣랂裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣릂菣閃苣龃菣뢅苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뾽铧銂駩蒁臣辦꣦ꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣貐룤ꆝ믤许臣醼裢鮽볯钼裢袼볯銈菣궃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢銼裢鎃菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꚇ郧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ臣꺁��ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯銆볯邼볯₅궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧醼볯閼볯醼볯颼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯薽볯꒼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯馼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣겼볯궼볯龮룦ꒀ볯钼볯躼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯隼볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘴㘵㜶琮晩㸢〰㔰㘴㘵㜶琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧醼볯隼苣膀껥붖뻤醼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀ꛨꆨ臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁郥肸鷦뚻룤ꞁ賥袐觧醼볯閼苣ꚇ郧鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ볯銼볯袼볯颼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯薽볯꒼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼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