(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシドもしくは溶媒和物：
【化１】
0005646598.tif 000098
〔式中、
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５または−ＮＨ−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、前記ヘテロシクリル基は、１、２、もしくは３つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｄ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｄ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｄ、−ＳＯ−Ｒｄ、−ＳＯ２−Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｓ−ＣＯＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＳＯ２−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｄＲｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または１、２、もしくは３つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表し；
Ｒｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ３‐６シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐４アルキルを表すか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１、２、もしくは３つのＲｐ基によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ−、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、シクロブトキシ、またはＣ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、  Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲンおよび−ＯＲｇを表し；
Ｒｇは、水素を表し；
Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり；ならびに、
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
【表１】
0005646598.tif 000099
0005646598.tif 000100
0005646598.tif 000101
0005646598.tif 000102
より選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌の予防または治療に用いるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式ヘテロシクリル誘導体化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および癌を例とする疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）：
【化１】
0005646598.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５または−ＮＨ−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｄ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｄ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｄ、−ＳＯ−Ｒｄ、−ＳＯ２−Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｓ−ＣＯＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＳＯ２−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｄＲｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表し；
Ｒｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ３‐６シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐４アルキルを表すか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲｐ基によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ−、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
【０００３】
国際公開第２００８／０７８１００号（アステックス（Astex））、国際公開第２００８／０７８０９１号（アステックス）、国際公開第２００９／０４７５２２号（アステックス）、国際公開第２００９／０４７５０６号（アステックス）、国際公開第２００９／１５０２４０号（アステックス）、米国特許第７，０７４，８０１号（エイサイ（Eisai））、国際公開第２００６／０９１６７１号（エリリリー（Eli Lilly））、国際公開第２００３／０４８１３２号（メルク（Merck））、国際公開第２００６／１３５６６７号（ＢＭＳ）、国際公開第２００５／０８０３３０号（チュウガイ（Chugai））、国際公開第２００６／０９４２３５号（サートリスファーマソーティカルズ（Sirtris Pharmaceuticals））、および国際公開第２００６／０３４４０２号（シンタファーマソーティカルズ（Synta Pharmaceuticals））の各々には、一連のヘテロシクリル誘導体が開示されている。
【発明の具体的説明】
【０００４】
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）：
【化２】
0005646598.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５または−ＮＨ−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｄ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｄ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｄ、−ＳＯ−Ｒｄ、−ＳＯ２−Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｓ−ＣＯＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＳＯ２−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｄＲｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表し；
Ｒｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ３‐６シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐４アルキルを表すか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲｐ基によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ−、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
【０００５】
基または基の一部として本明細書で用いる「Ｃ１‐６アルキル」、「Ｃ１‐４アルキル」、または「Ｃ２‐４アルキル」という用語は、１から６個、１から４個、または２から４個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ  ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどが挙げられる。
【０００６】
基または基の一部として本明細書で用いる「Ｃ２‐６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、Ｃ＝Ｃ結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を意味する。
【０００７】
本明細書で用いる「Ｃ１‐６アルコキシ」、「Ｃ１‐４アルコキシ」、または「Ｃ２‐４アルコキシ」という用語は、Ｃ１‐６アルキルが本明細書で定める通りである−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル基、Ｃ１‐４アルキルが本明細書で定める通りである−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル基、またはＣ２‐４アルキルが本明細書で定める通りである−Ｏ−Ｃ２‐４アルキル基を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。
【０００８】
本明細書で用いる「Ｃ１‐６アルカノール」という用語は、１もしくは２つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１‐６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１‐６アルキルは本明細書で定める通りである。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【０００９】
本明細書で用いる「Ｃ３‐８シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１０】
本明細書で用いる「Ｃ３‐６シクロアルキル」という用語は、３から６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００１２】
本明細書で用いる「ハロＣ１‐６アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定めるＣ１‐６アルキル基を意味する。このような基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書で用いる「ハロＣ１‐６アルコキシ」または「ハロＣ２‐４アルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定めるＣ１‐６アルコキシ基または本明細書で定めるＣ２‐４アルコキシを意味する。このような基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いる「Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子が本明細書で定めるＣ１‐４アルコキシ基により置き換えられている、本明細書で定めるＣ１‐４アルキル基を意味する。このような基の例としては、メトキシメチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシメチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）、およびメトキシエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）などが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、芳香族特性を有する環状炭化水素基を意味する。「アリール」という用語は、１もしくは２つ以上の環が非芳香族であるが、但し、少なくとも１つの環は芳香族である多環式（例：二環式）環系を包含している。このような多環式系において、基は芳香族環または非芳香族環によって結合されていてよい。一般的に、このような基は、単環式または二環式であってよく、例えば６から１２環員、より通常は６から１０環員を含有していてよい。単環式基の例は、６環員を含有する基である。二環式基の例は、１０および１２環員を含有する基である。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」基への言及は、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。従って、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および完全飽和のヘテロシクリル環系を含む。一般的に、このような基は、単環式または二環式であってよく、例えば、３から１２環員、より通常は５から１０環員を含有していてよい。単環式基の例としては、３、４、５、６、７、および８環員、より通常は３から７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例としては、８、９、１０、１１、および１２環員、より通常は９または１０環員を含有するものである。本明細書にてヘテロシクリル基が言及される場合、ヘテロシクリル環は、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、無置換であるか、または、本明細書で考察される分子フラグメント、分子骨格、もしくは官能基を例とする１もしくは２つ以上の置換基によって置換されていてよい。「ヘテロシクリル」基への言及が、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）の上記で示される基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基への言及を含むことは理解されるであろう。
【００１７】
ヘテロシクリル基は、５から１２環員、より通常は５から１０環員、特には５から６環員を有するヘテロアリール基であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書にて、芳香族特性を有するヘテロシクリル基を示すために用いられる。「ヘテロアリール」という用語は、１もしくは２つ以上の環が非芳香族であるが、但し、少なくとも１つの環は芳香族である多環式（例：二環式）環系を包含している。このような多環式系において、基は芳香族環または非芳香族環によって結合されていてよい。
【００１８】
「非芳香族基」という用語は、芳香族特性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」という用語は、１もしくは複数の環構造が、２つ以上の原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を例とする少なくとも１つの多重結合を含有する環を意味する。「完全飽和」という用語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、２‐ピラゾリンおよび３‐ピラゾリンを例とするピラゾリンが挙げられる。
【００１９】
ヘテロアリール基の例としては、５から１２環員、より通常は５から１０環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員環もしくは６員環の単環式環、または縮合した５員環および６員環、もしくは２つの縮合した６員環、もしくは２つの縮合した５員環から形成される二環式構造であってよい。各環は、典型的には窒素、硫黄、および酸素から選択される約５個までのヘテロ原子を含有していてよい。典型的には、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より典型的には３個までのヘテロ原子、より通常は２個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一つの実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってよく、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のいずれのアミノ置換基をも含めて、５個未満である。
【００２０】
５員環ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基が挙げられる。
【００２１】
６員環ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００２２】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択される基であってよい：
ａ)１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたベンゼン環；
ｂ)０、１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピリジン環；
ｃ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピリミジン環；
ｄ)０、１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピロール環；
ｅ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピラゾール環；
ｆ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイミダゾール環；
ｇ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたオキサゾール環；
ｈ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイソキサゾール環；
ｉ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたチアゾール環；
ｊ)０、１、もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイソチアゾール環；
ｋ)０、１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたチオフェン環；
ｌ)０、１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたフラン環；
ｍ)１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたシクロヘキシル環；および、
ｎ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたシクロペンチル環。
【００２３】
別の５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾール（例：イミダゾ［２，１‐ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例：イミダゾ［１，２‐ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００２４】
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、イソベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例：アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例：ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例：［１，２，４］トリアゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン、およびピラゾロピリジン（例：ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００２５】
２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基が挙げられる。
【００２６】
芳香族環および非芳香族環を含有する多環式アリールならびにヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２,３‐ジヒドロ‐ベンゾ［１,４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４,５,６,７‐テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例：５，６，７，８‐テトラヒドロ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］ピラジン）、インドリン、およびインダン基が挙げられる。
【００２７】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する必要がある。加えて、各環は、典型的には窒素、硫黄、および酸素から選択されるその他のヘテロ原子を約４個まで含有していてよい。典型的には、ヘテロアリール環は、１、２、または３個を例とする３個までのヘテロ原子を含有し、より通常は２個までの窒素、例えば単一の窒素を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってよく、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のいずれのアミノ置換基をも含めて、５個未満である。
【００２８】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例：１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリル、およびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ‐インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例：アデニン［６‐アミノプリン］、グアニン［２‐アミノ‐６‐ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ならびにプテリジニルが挙げられる。
【００２９】
芳香族環および非芳香族環を有する窒素含有多環式へテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。
【００３０】
非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３から１２環員、より通常は５から１０環員、特には５から６環員を有する基である。このような基は、例えば単環式または二環式であってよく、典型的には、窒素、酸素、および硫黄から通常選択される１から５個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例：テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例：テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例：ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例：ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例：イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環状エステル部分（例：ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例：スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミド、およびそれらの組合せ（例：チオモルホリン）を含有していてよい。
【００３１】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例：１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例：１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（例：２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例：４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ‐メチルピペラジンなどのＮ‐アルキルピペラジンが挙げられる。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。
【００３２】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有している必要がある。ヘテロ環式基は、例えば、環状アミン部分（例：ピロリジンの場合）、環状アミド（ピロリジノン、ピペリドン、またはカプロラクタムなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジン  １，１‐ジオキシド、［１，２］チアジナン  １，１‐ジオキシド、または［１，２］チアゼパン  １，１‐ジオキシドなど）、およびこれらの組合せを含有していてよい。
【００３３】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例：１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、ピロリジン（例：１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ‐１，２，５‐チアジアジン、２‐ピラゾリン、３‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ‐メチルピペラジンなどのＮ‐アルキルピペラジンが挙げられる。
【００３４】
ヘテロシクリル基は、ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンのオキサ‐およびアザ類似体（例：オキサ‐アダマンタン）などの多環式縮合環系または架橋環系であってよい。縮合環系と架橋環系との間の区別の説明に関しては、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992を参照されたい。
【００３５】
ヘテロシクリル基は、各々、無置換であっても、または１もしくは２つ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は、無置換であっても、または１、２、３、もしくは４つの置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合、典型的には、それは無置換であるか、または１、２、もしくは３つの置換基を有する。
【００３６】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換された５もしくは６員環へテロシクリルを表す。
【００３７】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される。
【００３８】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ４‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい。一つの実施態様では、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される。
【００３９】
一つの実施態様では、Ｒ２は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋ、例えば−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ４アルカノール、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００４０】
一つの実施態様では、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択され、例えば水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４１】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルから選択される５もしくは６員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００４２】
一つの実施態様では、Ｒ２は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルから選択される５もしくは６員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されている。
【００４３】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘもしくは−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、もしくはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであるか、または、Ｒ２は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される５もしくは６員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００４４】
一つの実施態様では、Ｒ２は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルを表す。一つの実施態様では、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。一つの実施態様では、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されている。
【００４５】
一つの実施態様では、Ｒ２は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。一つの実施態様では、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。一つの実施態様では、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されている。
【００４６】
さらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよいオキサジアゾリルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されたオキサジアゾリルを表す。
【００４７】
なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのＣ１‐６アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つのＣ１‐６アルキルで置換されたチアジアゾリルを表す。
【００４８】
一つの実施態様では、Ｒ２は、無置換チアジアゾリル、無置換オキサジアゾリル、置換チアジアゾリル、または置換オキサジアゾリルを表し、ここで、置換基は、Ｃ１‐２アルキルである。さらなる実施態様では、Ｃ１‐２アルキルは、−ＣＨ３である。
【００４９】
一つの実施態様では、Ｒ２は、無置換チアジアゾリルまたは無置換オキサジアゾリルを表す。一つの実施態様では、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルは、１つのＣ１‐２アルキルで置換されている。さらなる実施態様では、Ｃ１‐２アルキルは、−ＣＨ３である。
【００５０】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘまたは−Ｏ−Ｒｘを表す。
【００５１】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘまたは−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルを表すか、またはＲｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表す。
【００５２】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘまたは−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されたＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから選択される飽和へテロシクリルを形成する。
【００５３】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルである。さらなる実施態様では、Ｃ３‐６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００５４】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルである。さらなる実施態様では、Ｒｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ２‐３アルキルである。
【００５５】
一つの実施態様では、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルである。
【００５６】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ基、例えば−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨ２で置換されていてもよいピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イルまたはピリミジン‐３‐イルまたはピリミジン‐４‐イル）である。一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ基、例えば−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨ２で置換されたピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イルまたはピリミジン‐３‐イルまたはピリミジン‐４‐イル）である。
【００５７】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよいピリミジニルである。一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されたピリミジニルである。
【００５８】
一つの実施態様では、Ｒ２は、無置換、または１もしくは２つの−Ｆまたは‐ＮＨ２で置換されたピリミジン‐２‐イルである
【００５９】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、例えば−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよいピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イルまたはピリミジン‐３‐イルまたはピリミジン‐４‐イル）である。一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、例えば−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イルまたはピリミジン‐３‐イルまたはピリミジン‐４‐イル）である。
【００６０】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈで置換されていてもよいピリミジン‐３‐イルであり、ここで、ｓは、ゼロであり、ＲｇおよびＲｈは、Ｃ１‐６アルキルである。一つの実施態様では、ＲｇおよびＲｈは、−ＣＨ３である。
【００６１】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つの−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されたピリミジン‐４‐イルである。
【００６２】
一つの実施態様では、Ｒ２は、ピリミジン‐２‐イルまたはピリミジン‐３‐イルを例とするピリミジニルを表す。一つの実施態様では、ピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イル）は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのＣ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい。一つの実施態様では、ピリミジニル（例：ピリミジン‐２‐イル）は、１もしくは２つ以上の、例えば１つのＣ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されている。
【００６３】
一つの実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニルを表す。一つの実施態様では、ピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。一つの実施態様では、ピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されている。
【００６４】
一つの実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニルを表す。一つの実施態様では、ピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、特には、またはより特には、例えば１もしくは２つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、置換されている。
【００６５】
さらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、特には、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換された、ピリミジン‐２‐イルである。
【００６６】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよいピリジニルである。
【００６７】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つの−ＣＨ３または−Ｆで置換されたピリジン‐２‐イルである。
【００６８】
一つの実施態様では、Ｒ２が、５もしくは６員環ヘテロシクリルを表す場合、それは、置換されていてもよいピラゾリル以外の５もしくは６員環ヘテロシクリルである。
【００６９】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのＣ１‐６アルキルで置換されていてもよいイミダゾイルを表す。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つのＣ１‐６アルキルで置換されたイミダゾイルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３で置換されたイミダゾイルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３で置換されたＮ‐連結イミダゾイルを表す。
【００７１】
一つの実施態様では、Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表し、例えば、エチルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）、ｎ‐プロピルオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブトキシ、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７２】
別の実施態様では、Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し、例えば、エチルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）、ｎ‐プロピルオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシである。
【００７３】
一つの実施態様では、Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシを表す。さらなる実施態様では、Ｃ２‐４アルコキシは、エチルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）、ｎ‐プロピルオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３）、またはｉ‐プロピルオキシ（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【００７４】
一つの実施態様では、Ｒａは、ハロＣ２‐４アルコキシを表す。さらなる実施態様では、ハロＣ２‐４アルコキシは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００７５】
一つの実施態様では、Ｒａは、−Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表す。さらなる実施態様では、−Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００７６】
一つの実施態様では、Ｒａは、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキルを表す。さらなる実施態様では、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル基は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７７】
一つの実施態様では、Ｒａは、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す。さらなる実施態様では、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７８】
一つの実施態様では、Ｒａは、−Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表す。さらなる実施態様では、−Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルは、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【００７９】
一つの実施態様では、Ｒａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表す。さらなる実施態様では、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルは、−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【００８０】
一つの実施態様では、Ｒａは、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表す。さらなる実施態様では、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）は、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３である。
【００８１】
一つの実施態様では、Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表す。
【００８２】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表す。さらなる実施態様では、Ｒ４は、水素を表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されたＣ１‐６アルキル、または、１もしくは２つ以上の−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ基で置換されたＣ１‐６アルキル、または１もしくは２つ以上の−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈで置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表す。
【００８３】
なおさらなる実施態様では、Ｃ３‐８シクロアルキルは、Ｃ３‐６シクロアルキルである。
【００８４】
なおさらなる実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮで置換されたＣ１‐６アルキルであり、ここで、ｓは、０である。
【００８５】
なおさらなる実施態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈで置換されたＣ１‐６アルキルであり、ここで、ｓは、０であり、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素またはＣ１‐４アルキルである。なおさらなる実施態様では、ＲｇおよびＲｈは、いずれも水素である。なおさらなる実施態様では、ＲｇおよびＲｈは、いずれもＣ１‐４アルキルである。なおさらなる実施態様では、ＲｇおよびＲｈの一方はＣ１‐４アルキルであり、他方は水素である。
【００８６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。さらなる実施態様では、Ｒ４は、水素を表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ５は、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されたＣ１‐６アルキルを表す。なおさらなる実施態様では、各Ｒｐ基は、独立して、フッ素を例とするハロゲン、および−ＯＲｇから選択される。なおさらなる実施態様では、Ｒｇは、水素を表す。
【００８７】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、エチルまたはＣＨ２ＣＦ３を表す。別の選択肢としての実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、シクロプロピルを表す。別の選択肢としての実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、いずれも水素を表す。
【００８８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−チアジアゾリルまたは−ＮＨ−オキサジアゾリルを表す。
【００８９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−チアジアゾリルまたは−ＮＨ−オキサジアゾリルを表し、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の（例えば１、２、または３つの）Ｃ１‐６アルキル基で置換されている。さらなる実施態様では、各Ｃ１‐６アルキルは、Ｃ１‐４アルキルである。
【００９０】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表し、ならびにＲａが、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す場合、Ｒ２は、置換されていてもよい５または６員環へテロ環以外である。
【００９１】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４が、水素を表し、およびＲ５が、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、ならびにＲａが、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す場合、Ｒ２における置換されていてもよい５または６員環へテロ環は：
（ａ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｅｅ基で、または２もしくは３つ以上の（例：２、３、または４つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよい、ピリダジニル；
（ｂ）  窒素原子上またはＣ‐２もしくはＣ‐５原子上にて、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｂｂ基で、またはＣ‐４原子上にて、１つのＲｅｅ基で置換されていてもよい、Ｎ‐連結イミダゾリル；
（ｃ）  一方または両方の窒素原子上にて、１もしくは２つのＲｍｍ基で置換されていてもよい、または、１もしくは２つの炭素原子上にて、１もしくは２つのＲｅｅ基で置換されていてもよい、Ｃ‐連結イミダゾリル；
（ｄ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよいピラジニル；
（ｅ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｅｅ基で置換されたチオフェニル；
（ｆ）  １もしくは２つのＲｂｂ基で置換されていてもよいトリアジニル；
（ｇ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｆｆ基で置換されたピラゾリル；
（ｈ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよいピリミジン‐２‐イル；
（ｊ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｇｇ基で、または２もしくは３つ以上の（例：２、３、または４つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよいピリミジン‐４‐イル；
（ｋ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｐｐ基で、または２もしくは３つ以上の（例：２、３、または４つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよいピリミジン‐５‐イル；
（ｍ）  １つのＲｈｈ基で置換されたチアジアゾリル；
（ｎ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｂｂ基で置換されていてもよいピリジン‐２‐イル；
（ｏ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｊｊ基で置換されたピリジン‐３‐イル；
（ｐ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｋｋ基で、または２もしくは３つ以上の（例：２、３、または４つの）Ｒｂ基で置換されたピリジン‐４‐イル；
（ｑ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｊｊ基で置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル；
（ｒ）  １もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒｑｑ基で置換されていてもよいＮ‐メチルピラゾリル；
（ｘ）  炭素原子の１つにおいて基Ｒｂｂからの置換基で置換され、別の炭素原子において基Ｒａａからの置換基で置換されたＮ‐無置換ピリジン‐３‐イル；
以外のものであり；
Ｒａａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表し；
Ｒｂｂは、Ｒａａ基または−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｙは、結合、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−、−ＮＲｘｘ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘ−、−ＣＯＮＲｘｘ−、−ＮＲｘｘＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲｘｘ−、−ＮＲｘｘＳＯ２−、−ＮＲｘｘＣＯＮＲｙｙ−、−ＮＲｘｘＣＳＮＲｙｙ−  −Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−を表し；
Ｒｅｅは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表すか、または−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｆｆは、ハロゲン、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−ＣＨ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）３‐４−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＨＲｙｙ基を表すか、または−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｈｈは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ４‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）２‐４−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ２‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表すか、または−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｊｊは、塩素、エチル、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｃ４‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＭｅ（Ｃ２‐６アルキル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ−（Ｃ２‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ、Ｒｎｎで置換されたピペラジン、またはピペリジニル、もしくは−Ｏ−ピペリジニル基を表し、ここで、前記ピペリジニル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されており；
Ｒｋｋは、塩素、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ２‐６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表し；
Ｒｍｍは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表すか、または−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｎｎは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表し；
Ｒｐｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基を表すか；−Ｙ−（４員環へテロシクリル基）を表して、この場合、前記４員環へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されているか；または、−Ｙ−（５〜１０員環へテロシクリル基）を表して、この場合、前記５〜１０員環へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｑｑは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｘｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘｘ、−ＳＯ−Ｒｘｘ、−ＳＯ２−Ｒｘｘ、−ＣＯＲｘｘ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚｚ、−（ＣＲｘｘＲｙｙ）ｓ−ＣＯＮＲｗｗＲｚｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＳＯ２−Ｒｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘｘＲｙｙ、−ＯＣＯＮＲｘｘＲｙｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘｘＣＯ２Ｒｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘｘＲｙｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘｘＲｙｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚｚ、もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘｘＲｙｙ基、または−Ｙ−へテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａａ基で置換されていてもよく；
Ｒｗｗ、Ｒｘｘ、Ｒｙｙ、およびＲｚｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、−Ｃ１‐６アルキル−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｃ１‐６アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ３‐８シクロアルキル、もしくはＣ３‐８シクロアルケニルを表すか、または窒素原子と結合する場合、Ｒｗｗ、Ｒｘｘ、Ｒｙｙ、およびＲｚｚは、環を形成してよく；
ｎおよびｑは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す。
【００９２】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４が、水素を表し、およびＲ５が、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、ならびにＲａが、Ｃ２‐４アルキルオキシ、ハロＣ２‐４アルキルオキシ、Ｃ１‐４アルキルオキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す場合、Ｒ２における置換されていてもよい５または６員環へテロ環は：
（ａ）  置換されていてもよいピリダジニル；
（ｂ）  置換されていてもよいＮ‐連結イミダゾリル；
（ｃ）  置換されていてもよいＣ‐連結イミダゾリル；
（ｄ）  置換されていてもよいピラジニル；
（ｅ）  置換チオフェニル；
（ｆ）  置換されていてもよいトリアジニル；
（ｇ）  置換ピラゾリル；
（ｈ）  置換されていてもよいピリミジン‐２‐イル；
（ｊ）  置換されていてもよいピリミジン‐４‐イル；
（ｋ）  置換されていてもよいピリミジン‐５‐イル；
（ｍ）  置換チアジアゾリル；
（ｎ）  置換されていてもよいピリジン‐２‐イル；
（ｏ）  置換ピリジン‐３‐イル；
（ｐ）  置換ピリジン‐４‐イル；
（ｑ）  置換オキソ‐ジヒドロ−ピリジン‐３‐イル；
（ｒ）  置換されていてもよいＮ‐メチルピラゾリル；
（ｘ）  置換Ｎ‐無置換ピリジン‐３‐イル
である。
【００９３】
この場合、「Ｎ‐連結イミダゾリル」への言及は、イミダゾリル基の窒素原子の１つにより、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル環系の炭素原子と連結したイミダゾリル基を意味し、「Ｃ‐連結イミダゾリル」への言及は、イミダゾリル基の炭素原子の１つにより、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル環系の炭素原子と連結したイミダゾリル基を意味する。Ｎ‐連結イミダゾリル基の例としては、イミダゾール‐１‐イルが挙げられる。
【００９４】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４が、水素を表し、およびＲ５が、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、ならびにＲａが、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００９５】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００９６】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４が、水素を表し、およびＲ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、ならびにＲａが、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨＣ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す場合、Ｒ２における置換されていてもよい６員環ヘテロ環は、無置換ピリジン‐３‐イルまたは無置換ピリジン‐４‐イル以外である。
【００９７】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を例とするハロＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００９８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、フッ素およびヒドロキシルから選択される１もしくは２つ以上の基で置換されたＣ１‐６アルキルを表し、例えば、Ｒ５は、−ＣＨＯＨＣＦ３を表し得る。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいオキサジアゾリルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいオキサジアゾリルを表す。
【００９９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を例とするハロＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニルを表し、前記ピリミジニルは、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されている。なおさらなる実施態様では、ピリミジニルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されている。
【０１００】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を例とするハロＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、イミダゾイルを表し、前記イミダゾイルは、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、イミダゾイルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３で置換されたＮ‐連結イミダゾイルを表す。
【０１０１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を例とするハロＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を例とするＣ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【０１０２】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を例とするハロＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、シクロブトキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【０１０３】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ４は、水素を表し、およびＲ５は、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシを表し、ならびにＲ２は、ピリミジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。
【０１０４】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３を例とするＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【０１０５】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２を例とするＣ１‐６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルから選択されるヘテロシクリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリル基は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されていてもよいチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されるヘテロシクリルを表す。
【０１０６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素を表す。さらなる実施態様では、Ｒａは、ｉ‐プロピルオキシを例とするＣ２‐４アルコキシを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ２は、オキサジアゾリルを表し、前記オキサジアゾリルは、置換されていてもよい。なおさらなる実施態様では、オキサジアゾリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１つの−ＣＨ３で置換されている。
【０１０７】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１０８】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１０９】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１１０】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１１１】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１１２】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで、例えば、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ４アルカノール、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、置換されていてもよい。
【０１１３】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで、例えば、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ４アルカノール、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、置換されていてもよい。
【０１１４】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキル、またはハロＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで、例えば、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ４アルカノール、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で、置換されていてもよい。
【０１１５】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲンおよび−ＯＲｇを表し；
Ｒｇは、水素を表し；
Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり、ならびに、
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される。
【０１１６】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲンおよび−ＯＲｇを表し；
Ｒｇは、水素を表し；
Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり、ならびに、
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される。
【０１１７】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１１８】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨＯＨＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１１９】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１２０】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１２１】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ２‐４アルキル、−Ｃ１‐２アルキル−Ｎ（Ｃ１‐２アルキル）２、または−Ｃ１‐２アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐２アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１２２】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２３】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２４】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ２‐４アルキル、−Ｃ１‐２アルキル−Ｎ（Ｃ１‐２アルキル）２、または−Ｃ１‐２アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐２アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２５】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ２‐４アルキル、−Ｃ１‐２アルキル−Ｎ（Ｃ１‐２アルキル）２、または−Ｃ１‐２アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐２アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２６】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＯＨＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ２‐４アルキル、−Ｃ１‐２アルキル−Ｎ（Ｃ１‐２アルキル）２、または−Ｃ１‐２アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐２アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２７】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＯＨＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ２‐４アルキル、−Ｃ１‐２アルキル−Ｎ（Ｃ１‐２アルキル）２、または−Ｃ１‐２アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐２アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１２８】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ２‐３アルキルオキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはシクロブトキシを表し；ならびに、
Ｒ２は：
‐  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘまたは−Ｏ−Ｒｘを表して、この場合、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであるか；または、
‐  チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表して、この場合、ヘテロシクリルは、１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【０１２９】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、Ｃ３アルキルオキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表して、この場合、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、または、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表して、この場合、ヘテロシクリルは、メチルで置換されていてもよい。
【０１３０】
一つの実施態様では：
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＦ３を表し；
Ｒａは、ｉプロピルオキシを表し；ならびに、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表して、この場合、Ｒｘは、シクロプロピルであるか、無置換チアジアゾリル、無置換ピリミジニル、またはメチル置換オキサジアゾリルを表す。
【０１３１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｆ‐１からＦ‐２２より選択される化合物である。特に、本化合物は、Ｆ‐２、Ｆ‐５、Ｆ‐６、およびＦ‐１９、またはこれらの薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１３２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｆ‐１からＦ‐２２、またはＦ‐２３からＦ‐３２より選択される化合物である。特に、本化合物は、Ｆ‐２、Ｆ‐５、Ｆ‐６、およびＦ‐１９、またはこれらの薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１３３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
１‐｛３‐［７‐（４‐アミノ‐５‐フルオロ‐ピリミジン‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（７‐ピリミジン‐２‐イル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）‐フェニル］‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（７‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）‐フェニル］‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐エトキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐メトキシメチル‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐［３‐（７‐シクロプロパンカルボニル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）‐５‐イソプロポキシ‐フェニル］‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（２‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐［７‐（４，４‐ジフルオロ‐ピペリジン‐１‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐［７‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐エトキシ‐５‐［７‐（２‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐［７‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐エチル‐３‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（７‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）‐フェニル］‐尿素；
１‐｛３‐シクロブトキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐メトキシメチル‐５‐［７‐（２‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐シクロブトキシ‐５‐［７‐（２‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐［７‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐｛３‐［７‐（６‐アミノ‐２‐メチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（７‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）‐フェニル］‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素；
１‐イソブチル‐３‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐尿素；および、
１‐｛３‐［７‐（６‐ジメチルアミノ‐ピリミジン‐４‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐５‐イソプロポキシ‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素、
から選択される化合物である。
【０１３４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（４‐メチルイミダゾール‐１‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素  １‐（３‐｛７‐［４‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチルエチル）‐ピリミジン‐２‐イル］‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル｝‐５‐イソプロポキシ‐フェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素
１‐エチル‐３‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐尿素
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル）‐尿素
１‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（４‐イソプロピル‐ピリミジン‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐尿素
１‐｛３‐メチルアミノメチル‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐尿素
１‐｛３‐ジメチルアミノメチル‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐尿素
｛３‐イソプロポキシ‐５‐［７‐（５‐メチル‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐尿素
２‐［２‐（３‐｛３‐イソプロポキシ‐５‐［３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐ウレイド］‐フェニル｝‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イル）‐ピリミジン‐４‐イル］‐２‐メチル‐プロピオン酸エチルエステル、
から選択される化合物である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の製造のための方法
本セクションでは、本出願のその他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定める他のすべてのそのサブグループおよび例も含む。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って作製することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）もしくはトシレート化合物などの芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、または擬ハロゲンと、芳香族ボロン酸またはスタンナン誘導体との間のパラジウム媒介カップリング化学によって、容易に作製される。特に、鈴木カップリング化学がこれら化合物の合成に広く適用可能である。鈴木反応は、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニル‐ホスフィン）‐パラジウム、またはパラダサイクル触媒（例：Bedford, R.B. and Cazin, C.S.J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541に記載のパラダサイクル触媒  などのパラジウム触媒、および以下でより詳細に考察される塩基（例：炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下にて、典型的条件下で行うことができる。反応は、水性エタノールを含む水性溶媒系、またはジメトキシエタンもしくはジオキサンなどのエーテルを例とする極性溶媒中で行ってよく、典型的には、反応混合物には加熱が施され、例えば、１００℃を超える温度を例とする８０℃もしくはそれ以上の温度までの加熱である
【０１３７】
スキーム１に示すように、コアであるイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンは、経路Ａ（３，７  二置換環が得られる）または経路Ｂを用いて、市販の出発物質から合成することができる。
【０１３８】
適切な溶媒および塩基中の４‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは４‐ブロモ‐ピリジン‐２‐イルアミンを、還流下にてクロロアセトアルデヒドと共に環化して、イミダゾピリジン環を得ることができる。次に、適切な溶媒中の７‐クロロ‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンを、例えばＮ‐ヨードスクシンイミドを室温で用いて、ヨウ素化することができる。
【０１３９】
次に、適切な官能基を、例えば様々な金属触媒反応を用いて、ハロゲン化位に付加することができる。特に、適切に官能化されたボロン酸またはそのボロネートエステルを、ハロゲン化アリールと反応させることができる。一般的には鈴木反応として知られるこの変換は、Rossi et al (2004), Synthesis 15, 2419でレビューされている。
【０１４０】
鈴木反応は、水と有機溶媒との混合物中で行われることが多い。適切な有機溶媒の例としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ‐メチルピロリジノン、エタノール、メタノール、およびジメチルホルムアミドが挙げられる。典型的には、反応混合物には加熱が施され、例えば１００℃を超える温度までの加熱である。反応は、塩基の存在下にて行われる。適切な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびリン酸カリウムが挙げられる。適切な触媒の例としては、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ‐ｏ‐トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、２’‐（ジメチルアミノ）‐２‐ビフェニリル‐パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体、および２‐（ジメチルアミノ）フェロセン‐１‐イル‐パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体が挙げられる。場合によっては、追加のリガンドを添加して、カップリング反応を促進してよい。適切なリガンドの例としては、トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン、２，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１‐ビナフチル、トリフェニルホスフィン、１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、９，９‐ジメチル‐４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２‐（ジ‐ｔ‐ブチルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’‐（ｎ，ｎ‐ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ‐ｏ‐トリルホスフィン、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル、トリ（２‐フリル）ホスフィン、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，６’‐ジメトキシビフェニル、および２‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。
【０１４１】
【化３】
0005646598.tif 000004
〔ここで、Ｐｈは、式Ｉにおいて定める置換フェニルである〕
【０１４２】
ハロゲン化物の考え得る金属触媒官能化のその他の例としては、有機スズ試薬との反応（スティル反応）、グリニャール試薬との反応、および窒素求核剤との反応である。これらの変換の全般的なレビュー、およびさらなる主要な参考文献は、'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9]、およびHandbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471 -31506-0]に提供されている。
【０１４３】
利用することができるさらなる反応としては、アリールアミンのパラジウム触媒合成のための手段を提供するブッフバルト・ハートウィッグ型反応である（レビュー：Hartwig, J.F. (1998) Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067参照）。出発物質は、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドなどの強塩基、およびトリス‐（ジベンジリデンアセトン）‐ジ‐パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などのパラジウム触媒、または２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下における、ハロゲン化アリールまたは擬ハロゲン化物（例えば、トリフレート）、および一級または二級アミンである。
【０１４４】
経路Ａに概略を示した反応の順序は、経路Ｂに概略を示すように入れ替えることができる。別の選択肢として、スキーム２に概略を示すように、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンの７位におけるハロゲン官能基をボロン酸、またはエステルに変換し、これを用いて別のモチーフを合成することもできる。次に、これを、本明細書で概略を示す金属触媒反応のいずれかに直接用いることができる。例えば、ハロゲン化物からボロネートへの変換の場合、ジオキサンを例とする適切な溶媒およびＫＯＡｃを例とする塩基、ならびに適切な置換ホウ素化合物中にて、ハロゲン化物を、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドと反応させる。
【０１４５】
【化４】
0005646598.tif 000005
〔ここで、Ｐｈは、式Ｉにおいて定める置換フェニルであり、Ｒ２は、芳香族ヘテロ環である〕
【０１４６】
別の選択肢として、スキーム１に示すように、コアであるイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンはまた、４‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルアミンから、経路Ｃを用いて合成することもでき、ここで、それは、適切な窒素含有へテロ環の存在下にて加熱することにより、４位において所望されるＲ２基で置換されたピリジン‐２‐イルアミンへ変換される。次に、これを、適切な溶媒中、塩基（例：炭酸水素ナトリウム）の存在下にてクロロアセトアルデヒドと共に加熱することによる環化反応に用いて、イミダゾピリジン環を得る。続いて、適切な溶媒中の７‐クロロ‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン化合物を、例えばＮ‐ヨードスクシンイミドを室温で用いて、ヨウ素化することができる。
【０１４７】
Ｒ２がケトンである場合の式（Ｉ）の化合物のＲ２基の合成のためには、以下のスキーム３に概略を示すように、カルボン酸エステルをケトンに変換することができる。ケトンは、対応するカルボン酸から、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシアミック酸（ワインレブアミド（Weinreb Amide））またはＮ‐メチル，Ｏ‐ｔ‐ブチルヒドロキシアミック酸（ワインレブ型アミド（Weinreb type Amide））を介して合成することができる。対応するワインレブアミドへの誘導体化は、L. De Luca, G. Giacomelli, M. Taddei, J. Org. Chem., 2001, 66, 2534-2537に記載のように、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる。標準的な芳香族ワインレブアミドのメチルケトンへの変換は、Murphy, J.A. et al Org Lett 2005, 7(7), 1427-1429に報告されるように、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルキリデントリフェニルホスホランまたはメチレン‐トリフェニル‐ラムダ＊５＊‐ホスファンを用いて直接行うことができる。別の選択肢として、これは、グリニャール試薬の添加（Labeeuw, O. et al. Tetrahedron Letters 2004, 45(38), 7107-7110）および得られたアルコールの酸化により、段階的に行うこともできる。
【０１４８】
【化５】
0005646598.tif 000006
【０１４９】
別の選択肢として、ケトンは、ハロ芳香族またはハロへテロ芳香族とのビニルエーテルスズ（スティル型）カップリングを用いて、塩化物から作製することができる。例として、アセチルケトンは、トリブチル‐（１‐エトキシ‐ビニル）‐スタンナン、塩化リチウム、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）‐パラジウム（０）を、アセトニトリルなどの溶媒中で加熱することにより、またはMo, J. Angew Chem, Int Ed, 2006, 45(25), 4152に報告されるヘック型反応（Heck type reaction）を介して作製することができる。
【０１５０】
ケトン化合物はまた、クロスカップリング反応を用いて作製することもでき、例えば、パラジウム媒介（Tetrahedron Lett., 1997, 38(11), 1927-1930）または銅媒介（Org. Lett., 2003, 5(8), 1229-1231）反応を、適切な７‐クロロイミダゾピリジニル化合物と共に、適切な酸塩化物と共に行うことができる。
【０１５１】
別の選択肢として、アルデヒド中間体を、所望されるケトンへ変換することもできる。
【０１５２】
アルデヒド中間体は、乾燥ＴＨＦ中、不活性雰囲気下にて臭化シクロプロピルマグネシウムを例とするグリニャール試薬を用い、次に例えば酸化マンガンを用いるケトンへの酸化により、ケトンへ変換することができる。例えば、非プロトン性溶媒ＴＨＦ中のイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐カルボキシアルデヒドへ、不活性雰囲気下にて、ＴＨＦ中の臭化シクロプロピルマグネシウムを添加することができ、次に、得られたヒドロキシル化合物をシクロプロピルケトンへ酸化することができる。
【０１５３】
Ｒ２がＯＲｘである化合物は、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐オールから、Ｋ２ＣＯ３を例とする塩基の存在下、ブロモ‐エトキシＴＨＰを例とする保護ブロモ‐アルコキシ化合物を用いて合成することができる。これらの試薬を例えばＤＭＦ中で加熱する。得られた化合物を、例えば１‐ヨード‐２，５‐ピロリジンジオンを用いてヨウ素化することができる。鈴木カップリングおよび脱保護により、所望される化合物が得られる。
【０１５４】
合成後、様々な官能基の変換をジアリールまたはアルキニル置換イミダゾピリジン化合物へ用いて、さらなる式（Ｉ）の化合物を生成させることができる。例えば、以下の反応、例えばラネーニッケル触媒を用いる水素化、加水分解、脱保護、および酸化、のいくつかを用いることができる。
【０１５５】
特に、式（Ｉ）の化合物の合成において、ハロゲン化イミダゾピリジンを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを例とする適切な金属触媒を用いて３‐アミノベンゼンボロン酸と反応させることで、尿素結合形成のためのアミノ前駆体を形成させることができる。スキーム４に概略を示すように、導入されたアミン官能基を用いて尿素を合成することができる。
【０１５６】
【化６】
0005646598.tif 000007
【０１５７】
尿素は、標準的な方法を用いて作製することができる。例えば、そのような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、アミノ化合物を適切に置換されたイソシアネートと反応させることで作製することができる。この反応は、室温で実施されることが好都合である。
【０１５８】
別の選択肢として、式（Ｉ）の尿素は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下にてアミンを適切に置換されたアミンと反応させることで作製することができる。この反応は、典型的には、ＴＨＦなどの極性溶媒中にて約１５０℃までの温度に加熱して（例えばマイクロ波ヒーターを用いて）行われる。ＣＤＩを用いる代わりに、２つのアミンをカップリングさせることによる尿素の形成は、トリエチルアミンなどの干渉しない塩基（non-interfering base）の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中にて、室温もしくはそれ未満の温度でトリホスゲン（炭酸ビス（トリクロロメチル））を用いて行うこともできる。ＣＤＩに対するさらなる別の選択肢として、トリホスゲンの代わりにホスゲンを用いてもよい。
【０１５９】
尿素官能基を合成するためのさらなる方法は、当業者に公知の条件下、アミン化合物をｐ‐ニトロフェノールクロロホルメートと反応させることによる。得られたカルバメート化合物を、次に、トリフルオロエチルアミンまたはシクロプロピルアミンを例とする適切なアミンと反応させる。
【０１６０】
加えて、尿素化合物は、１‐メチル‐３‐［３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐尿素または３‐メトキシ‐５‐ニトロ‐フェニルボロン酸ピナコールエステルを例とする適切に置換されたボロン酸を鈴木反応に用いることで合成することができる。これらは、本明細書で述べるようにして合成することができる。
【０１６１】
尿素はまた、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992に記載の、様々な公知の官能基相互変換を用いて、アミン中間体から合成することもできる。
【０１６２】
このような反応のための適切な出発物質および試薬は、市販のものを入手することができ、または当業者に公知の数ある標準的な合成方法のいずれかによって入手することもでき、例えば、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995を、ならびに以下の実験セクションに記載の方法も参照されたい。例えば、様々な適切な官能化アニリンおよびアミノピリジン出発物質、ならびに金属触媒が市販されている。
【０１６３】
特に、ヘテロ環式ハロゲン化物または擬ハロゲン化物前駆体は、市販されており、または適切に官能化されたヘテロ環式化合物から作製することもできる。別の選択肢として、Ｒ２環は、標準的な条件下、分子内またはラジカル環化反応を用いて、イミダゾピリジン骨格上に形成することができる。例えば、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐カルボキシミド酸メチルエステルまたはイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐メチルエステルをヒドラジン水和物と反応させてヒドラジドを生成させる。次に、トリアジンの合成を、このヒドラジドを、アンモニアの存在下もしくは非存在下にて適切なアルデヒドと反応させることで（例：カルボン酸ヒドラジド、ピルビン酸アルデヒド、およびアンモニアからメチルトリアジンを生成、またはカルボキシミド酸ヒドラジドおよびグリオキサールからトリアジンを生成）、または適切なケトンと反応させることで（例：ジアセチルからジメチルトリアジンを生成）行うことができる。別の選択肢として、カルボン酸ヒドラジドを、オルソ酢酸トリエチルと反応させることでメチルオキサジアゾールが得られ、またはイソチオシアネート基と反応させることで置換チアジアゾールが得られる（例：イソチオシアネートシクロプロパンからシクロプロピル‐チアジアゾール‐２‐イル‐アミンが得られる）。
【０１６４】
本発明の化合物の作製における使用に適する、ボロン酸、またはエステル、またはトリフルオロボレートを例とする多くのボロネートは、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモレキュラー社（Boron Molecular Limited）または米国、サンディエゴのコンビブロックス社（Combi-Blocks Inc.）から市販されている。適切に置換されたボロネートが市販されていない場合、それらは、Miyaura, N. and Suzuki, A. (1995) Chem. Rev. 95, 2457のレビュー論文に記載のものを例とする、本技術分野で公知の方法によって作製することができる。従って、ボロネートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次に（ｉＰｒＯ）３Ｂを例とするボレートエステルと反応させることによって作製することができる。この反応は、典型的には、低温にて（例えば−７８℃）、テトラヒドロフランなどの乾燥極性溶媒中で行われる。ボロネートエステル（例えばピナコラートボロネート）はまた、ブロモ化合物から、トリシクロヘキシル‐ホスフィンなどのホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）‐ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）試薬の存在下におけるビス（ピナコラート）ジボロンなどのジボロネートエステルとの反応によっても作製することができる。このボロネートエステルの形成は、典型的には、ジオキサンまたはＤＭＳＯなどの乾燥極性非プロトン性溶媒中、約８０℃を例とする１００℃までの温度へ加熱して行われる。得られたボロネートエステル誘導体は、所望される場合、加水分解して対応するボロン酸を得るか、またはトリフルオロボレートへ変換することができる。
【０１６５】
下記の式（Ｖ）の三置換ボロネートは、上述のように、適切に置換された３‐尿素ハロゲン化化合物から合成することができる。１つの方法では、ハロゲン化化合物を、ジメチルスルホキシド中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、および酢酸カリウムと反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成させる。
【０１６６】
Ｒａ基は、公知の官能基相互変換によって合成することができる。例えば、アミンを含むＲａ基の合成は、酸（例：ＨＣｌ）を用いたジオキソランの脱保護によってアルデヒドを遊離させ、次に適切なアミン（例：ジメチルアミン塩酸塩）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてこのアルデヒドを還元アミノ化すること、または適切なアミン（例：メチルアミン）を用いてハロアルキル基をアミノ化すること、またはカルボン酸をアジドと反応させることによるクルチウス転位を用いること、によって行うことができる。次に、このアミンを、還元アミノ化を用いて、例えば適切なケトンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、さらに官能化することができる。式（Ｖ）の中間体でＲａがアルコキシであるものの合成は、ヒドロキシル基のアルキル化を用いて、例えば、塩基（例：Ｋ２ＣＯ３）の存在下にてハロアルキル基（例：ヨードエタン、ブロモシクロブタン、２‐ブロモプロパン）を用いて、行うことができる。
【０１６７】
適切に置換された３‐尿素  ５‐ハロゲン化化合物は、本明細書で述べるアミンから尿素への変換を用いて合成することができる。１つの特定の方法では、適切に官能化されたアミン化合物を、４‐ニトロフェニルカルボノクロリジン酸エステルと反応させることができ、続いてＮ，Ｎ‐ジエチルエタナミンおよび２，２，２‐トリフルオロエタナミン５％を添加する。
【０１６８】
【化７】
0005646598.tif 000008
【０１６９】
適切に置換された３‐アミノハロゲン化化合物は、当業者に公知の様々な官能基変換によって合成することができる。これらの変換は、必要な出発物質の入手可能性に基づいて、必要に応じていかなる順序で行ってもよい。
【０１７０】
例えば、３‐ブロモ‐５‐ニトロフェノールから、ＤＭＦなどの溶媒中にてＫ２ＣＯ３を例とする塩基の存在下、室温で２‐ヨードプロパンを用いることで、３‐ブロモ‐５‐ニトロアルコキシ化合物を合成することができる。次に、このニトロ基を、公知の技術を用いて、例えば室温にてＴＨＦ中のＴｉＣｌ３を用いて、アミンへと還元する。
【０１７１】
別の選択肢として、適切に官能化された三置換化合物は、３‐ブロモ‐５‐ヒドロキシル安息香酸から、ブロモシクロブタン、および炭酸カリウムを例とする塩基を用い、ＤＭＦ中にて６０℃で一晩攪拌することで合成することができる。この反応においてカルボン酸およびフェノールがアルキル化され、カルボン酸はけん化を用いて加水分解することができる。次に、この酸を、２‐メチル‐２‐プロパノール中にてジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させて、カルバメートを生成させることができ、次いでこれをＴＦＡで脱保護して、アミンを遊離させることができる。
【０１７２】
３‐ブロモ‐５‐ニトロ‐ベンゼンメタノールのニトロ基の還元はまた、ラネーニッケルの存在下における水素化を用いて行うこともできる。次に、このアルコールを、乾燥ＴＨＦ中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下にてヨードメタンを用いることでアルキル化することができる。
【０１７３】
２‐アミノ‐５‐ニトロ‐フェノールは、上述のようにしてアルキル化することができ、次に、一塩化ヨウ素を用いてヨウ素化することができる。次いで、２‐アミノを除去し、上述のようにしてニトロ基を還元することができる。
【０１７４】
上述の反応の多くにおいて、１もしくは２つ以上の基を保護して、分子の望ましくない位置での反応の発生を防ぐことが必要となる場合がある。保護基、ならびに官能基の保護および脱保護の方法の例は、Protective Groups in Organic Synthesis（T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)、に記載されている。
【０１７５】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下にて大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ‐ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ‐Ｂｏｃ）；２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９‐フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（‐フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基などのアミンに対するその他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、ならびにパラ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基が挙げられる。カルボン酸基は、エステルとして、例えば：Ｃ１‐７アルキルエステル（例：メチルエステル；ｔ‐ブチルエステル）；Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例：Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１‐７アルキルシリル−Ｃ１‐７アルキルエステル；もしくはＣ５‐２０アリール−Ｃ１‐７アルキルエステル（例：ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として、またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の作製における重要な中間体は、以下の式（ＸＸ）の化合物である。式（ＸＸ）の新規な化学中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。新規な化学中間体は、保護されていてよく、式（ＸＸ）の新規な化学中間体の保護された形態は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１７７】
本発明のさらなる態様は、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であり、この方法は：
（ｉ）  式（ＸＸ）：
【化８】
0005646598.tif 000009
〔式中、ＲａおよびＲ２は前記で定める通りである〕
の化合物、またはその保護された形態と、適切に置換されたイソシアネートまたは適切に置換されたアミンとの、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下での反応、およびその後の存在する任意の保護基の除去；または、
（ｉｉ）  式（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化９】
0005646598.tif 000010
〔式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して上記で定める通りである〕
の化合物の、鈴木反応の使用を例とする反応；
を含み、
所望される場合は、その後、１つの式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換することを含んでよい。
【０１７８】
一つの実施態様では、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、エチルまたはＣＨ２ＣＦ３を表す。別の選択肢としての実施態様では、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、シクロプロピルを表す。別の選択肢としての実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、いずれも水素を表す。
【０１７９】
本発明のさらなる態様によると、本明細書で述べる新規な中間体が提供される。
【０１８０】
薬理学的に許容される塩、溶媒和物、または誘導体
本セクションでは、本願のその他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定めるそのすべての他のサブグループ、優先性、および例に対する言及を含む。
【０１８１】
特に断りのない限り、特定の化合物への言及はまた、そのイオンの形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープ、および保護された形態も含み、例えば、以下で考察するように；好ましくは、そのイオンの形態、または塩、または互変異性体、または異性体、またはＮ‐オキシド、または溶媒和物であり；より好ましくは、そのイオンの形態、または塩、または互変異性体、または溶媒和物、または保護された形態である。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で存在し得るものであり、例えば、酸付加塩、または特定の場合では、カルボキシレート、スルホネート、およびホスフェート塩などの有機ならびに無機塩基の塩である。そのような塩は、すべて本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及は、その化合物の塩の形態を含む。
【０１８２】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法などの従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、水中、または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中において、これら化合物の遊離の酸または塩基の形態を適切な塩基または酸と反応させることによって作製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０１８３】
酸付加塩は、無機および有機の両方の広く様々な酸によって形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例：Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセタミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐カンファー‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例：Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例：Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例：（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例：ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノ‐サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例：ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、および吉草酸から成る群より選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂と共に形成される塩が挙げられる。
【０１８４】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩から成る。
【０１８５】
酸付加塩の別の群は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ‐乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ‐リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸から形成される塩を含む。
【０１８６】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じて、一または二塩として存在し得る。
【０１８７】
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例：−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有している場合、塩は、適切なカチオンと共に形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、これらに限定されないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋などのその他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、これらに限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例：ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸、から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従うアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１９０】
本発明の化合物の塩の形態は、典型的には、薬理学的に許容される塩であり、薬理学的に許容される塩の例は、Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19にて考察されている。しかし、薬理学的に許容されない塩もまた、中間体として作製し、これを次に、薬理学的に許容される塩へ変換してもよい。このような薬理学的に許容されない塩の形態もまた、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るものであり、本発明の一部を形成する。
【０１９１】
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ‐オキシドも形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への本明細書における言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
【０１９２】
化合物が複数のアミン官能基を含有している場合、１もしくは２つ以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ‐オキシドを形成し得る。Ｎ‐オキシドの特定の例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０１９３】
Ｎ‐オキシドは、過酸化水素または過酸（例：過カルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することによって形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages、を参照されたい。より詳細には、Ｎ‐オキシドは、L.W. Deady（Syn. Comm. (1977), 7, 509-514）の手順によって作製することができ、ここで、アミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中にて、ｍ‐クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１９４】
本発明の化合物は、例えば水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と共に、溶媒和物を形成してよい。本明細書で用いる「溶媒和物」という用語は、１もしくは２つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、水素結合を含む、様々な程度のイオンまたは共有結合が関与する。特定の場合では、溶媒和物は、例えば１もしくは２つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に、単離することができる。「溶媒和物」という用語は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図している。適切な溶媒和物の限定されない例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどと組合せた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶解した状態で、その生物学的効果を発揮し得る。
【０１９５】
溶媒和物は、製薬化学において公知である。それらは、物質作製のためのプロセス（例：それらの精製に関連して、物質の保存（例：その安定性）、および物質の取り扱い易さにとって重要であり、また、多くの場合、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者であれば、標準的で長い間用いられてきた技術により、水和物またはその他の溶媒和物が、所定の化合物を作製するために用いられる単離条件または精製条件によって形成したかどうかを判断することができる。そのような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶解析（例：単結晶Ｘ線結晶解析または粉末Ｘ線回折）、および固体ＮＭＲ（ＳＳ‐ＮＭＲ、マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ‐ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳと同様に、当業者である化学者の標準的な分析ツールキットの一部である。
【０１９６】
別の選択肢として、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる量の溶媒を含む結晶化条件を用いる結晶化を用いて、溶媒和物を意図的に形成することができる。その後、上述の標準的な方法を用いて、溶媒和物が形成されたかどうかを判断することができる。
【０１９７】
さらに、本発明の化合物は、１もしくは２つ以上の多形、アモルファス、または結晶の形態であってよく、それらは本発明の範囲に含まれることを意図している。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在し得るものであり、式（Ｉ）の化合物への言及には、このような形態のすべてが含まれる。不明確さを回避するため、化合物が複数の幾何異性体または互変異性体の形態うちの１つで存在し得るものであり、１つのみが具体的に記載または示されている場合であっても、その他のすべてが式（Ｉ）に包含される。
【０１９９】
互変異性体の形態のその他の例としては、例えば以下の互変異性体ペア：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／ａｃｉ‐ニトロの場合のように、例えば、ケト‐、エノール‐、およびエノレート‐の形態が挙げられる。
【化１０】
0005646598.tif 000011
【０２００】
式（Ｉ）の化合物が、１もしくは２つ以上のキラル中心を含有し、２もしくは３つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、文脈からそれ以外が必要とされない限りにおいて、個々の光学異性体または混合物（例：ラセミ混合物）または２もしくは３つ以上の光学異性体として、そのすべての異性体の形態（例：エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオ異性体）が含まれる。
【０２０１】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）によって特徴付け、識別するか、またはCahn,Ingold and Prelogによって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いることによりそれらの絶対立体化学に関して特徴付けてもよく、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114を参照されたく、およびCahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照されたい。
【０２０２】
光学異性体はキラルクロマトグラフィ（キラル担体上でのクロマトグラフィ）を含む数多くの技術によって分離することができ、そのような技術は、当業者に公知である。
【０２０３】
キラルクロマトグラフィに対する別の選択肢として、光学異性体の分離は、（＋）‐酒石酸、（−）‐ピログルタミン酸、（−）‐ジ‐トルオイル‐Ｌ‐酒石酸、（＋）‐マンデル酸、（−）‐リンゴ酸、および（−）‐カンファースルホン酸などのキラル酸と共にジアステレオ異性体塩を形成し、選択的結晶化（preferential crystallisation）によりジアステレオ異性体を分離し、次に塩を解離させて遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって行うことができる。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物が、２もしくは３つ以上の光学異性体の形態で存在する場合、エナンチオマーのペアのうちの一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他方のエナンチオマーよりも有利であることを示す場合がある。従って、特定の状況では、エナンチオマーのペアの一方のみを、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを治療薬として用いることが望ましい場合がある。従って、本発明は、１もしくは２つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例：少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）は、単一の光学異性体（例：エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。１つの一般的実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％もしくはそれ以上（例：実質的に全量）が、単一の光学異性体（例：エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０２０５】
本発明の化合物は、１もしくは２つ以上の同位体置換基を有する化合物を含み、特定の元素への言及には、その範囲内にその元素のすべての同位体が含まれる。例えば、水素への言及には、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素への言及には、それらの範囲内に、それぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏが含まれる。
【０２０６】
同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、化合物は、放射性同位体を含有しない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかし、別の実施態様では、化合物は、１もしくは２つ以上の放射性同位体を含有していてよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断的な意味合いにおいて有用であり得る。
【０２０７】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルもまた、式（Ｉ）によって包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）は、その範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここで、Ｒは、エステル置換基であり、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の特定の例としては、これらに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基であり、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、これらに限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２０８】
化合物の任意の多形の形態、溶媒和物（例：水和物）、化合物の複合体（例：シクロデキストリンなどの化合物との包接複合体もしくはクラスレート、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグもまた、式（Ｉ）に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボにて変換されるいずれの化合物をも意味する。
【０２０９】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例：生理学的に許容される代謝が容易なエステル）。代謝の過程で、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂され、活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物中のいずれのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化によって形成されてもよく、必要に応じて、親化合物に存在する他のいずれの反応性基をも予め保護すること、および所望される場合はこれに続く脱保護を伴う。
【０２１０】
このような代謝が容易なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここでＲは：
Ｃ１‐７アルキル（例：−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１‐７アミノアルキル（例：アミノエチル；２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル；２‐（４‐モルホリノ）エチル）；ならびに、
アシルオキシ−Ｃ１‐７アルキル（例：アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１‐アセトキシエチル；１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル；１‐（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル；１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル；１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル；１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル；（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）、である。
【０２１１】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素によって活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応によって活性化合物を生じる化合物を生じる（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）などにおける場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくはその他のグリコシド抱合体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２１２】
「誘導体」への言及には、そのイオンの形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護された形態への言及が含まれることは理解されるであろう。
【０２１３】
本発明の１つの態様によると、本明細書で定める化合物、またはその塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、もしくは溶媒和物が提供される。
【０２１４】
本発明のさらなる態様によると、本明細書で定める化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０２１５】
本明細書で定める式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループへの言及には、それらの範囲内に、化合物の塩、または溶媒和物、または互変異性体、またはＮ‐オキシドが含まれる。
【０２１６】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書で述べる本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、この化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲによって媒介される疾患状態もしくは病状の治療または予防に有用である。
【０２１７】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む様々な数多くの生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常および悪性の両方の細胞成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子、ＦＧＦの局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る（Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197）。
【０２１８】
ＦＧＦおよびそれらの受容体は、複数の組織および細胞株にて高いレベルで発現され、過剰発現は、悪性の表現型に寄与すると考えられる。さらに、数多くの癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常活性化する可能性がある（Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44）。
【０２１９】
２つの原型メンバー（prototypic members）は、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、現在までのところ、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが識別されている。ＦＧＦに対する細胞の反応は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）と番号付けされた４つの種類の高親和性膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を介して伝達される。リガンドが結合すると、この受容体は、二量体化し、特定の細胞質チロシン残基を自己リン酸化またはトランスリン酸化して、最終的に核転写因子エフェクターを制御する細胞内シグナルを伝達する。
【０２２０】
ＦＧＦＲ１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるはずであり、それは、このキナーゼが、内皮細胞を増殖させることに加えて多くの種類の腫瘍において活性化されるからである。腫瘍関連脈管構造においてＦＧＦＲ１が過剰発現され、および活性化されることは、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。
【０２２１】
線維芽細胞成長因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞成長因子、ならびにケラチノサイト成長因子リガンドに対して高い親和性を有している。線維芽細胞成長因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の過程で、ＦＧＦの強力な骨形成効果も伝達する。複雑な機能変化をもたらす線維芽細胞成長因子受容体２の変異は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示され、これは、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主たる役割を示唆している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアぺール（ＡＰ）症候群において、ほとんどのケースは、線維芽細胞成長因受容体２において機能獲得を生じる点変異を伴っている（Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845）。加えて、症候性頭蓋骨癒合症の患者における変異スクリーニングから、数多くの反復ＦＧＦＲ２変異が、パイフェル症候群の重症の形態の原因であることが示されている（Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298）。ＦＧＦＲ２の特定の変異としては、ＦＧＦＲ２におけるＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが挙げられる。
【０２２２】
アぺール、クルーゾン、ジャクソン‐ワイス（Jackson-Weiss）、ベーレ‐スティーブンソン脳回転状皮膚（Beare-Stevenson cutis gyrate）、およびパイフェル症候群を含むヒト骨格発育における重症であるいくつかの異常は、線維芽細胞成長因子受容体２における変異の発生と関連している。すべてではないにしてもパイフェル症候群（ＰＳ）のほとんどのケースは、線維芽細胞成長因子受容体２遺伝子のデノボ変異でも引き起こされ（Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498；Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251）、最近、線維芽細胞成長因子受容体２における変異が、リガンド特異性を決定する基本的な規則の１つからはずれることが示された。すなわち、線維芽細胞成長因子受容体の２つのスプライス変異体、ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型なＦＧＦリガンドと結合し、およびこれによって活性化されるという能力を獲得した。このリガンド特異性の喪失が、異常なシグナル伝達を引き起こし、これら疾患症候群の重症の表現型が、線維芽細胞成長因子受容体２の異所的なリガンド依存性活性化に起因することを示唆している（Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541）。
【０２２３】
染色体転座または点変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所発現されるか、または調節解除される、構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は、多発性骨髄腫の部分群、ならびに膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、および子宮頸癌に関連している（Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165；Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)）。従って、ＦＧＦＲ３阻害薬は、多発性骨髄腫、膀胱および子宮頸癌の治療に有用であろう。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に浸潤性膀胱癌でも過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、多くの場合、尿路上皮癌（ＵＣ）での変異によって活性化される（Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98）。発現の増加は、変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）、検出可能な変異のない腫瘍の４２％も過剰発現を示し、多くの筋肉浸潤性腫瘍が含まれていた。
【０２２４】
このように、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによる、腫瘍の成長の阻止、または腫瘍中でのアポトーシスの誘発のための手段を提供する上で有用である。従って、この化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防する上で有用であることが示されるであろうと期待される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、この阻害薬に対して特に感受性を有し得る。本明細書で考察する具体的なＲＴＫのいずれかのアイソフォームの活性化変異体を有する患者にとっても、ＲＴＫ阻害薬による治療は特に有益なものとなり得る。
【０２２５】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方における予後不良と関連付けられている（Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1；Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10）。加えて、生殖系列多形（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）は、肺癌、乳癌、結腸癌、および前立腺癌の発生率増加と関連している（Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10）。さらに、ＦＧＦＲ４の切断型（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことも見出された。ＦＧＦＲ４の過剰発現は、肝臓、結腸、および肺の腫瘍で観察された（Desnoyers et al. (2008) Oncogene, 27；Ho et al. (2009) Journal of Hepatology, 50）。これらの研究では、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性またはそのリガンドＦＧＦ１９を抗体アンタゴニストで標的化することにより、細胞株モデルにおいて、増殖が阻害され、アポトーシスが誘発されたことが報告された。Ho et al.は、ＦＧＦＲ４遺伝子において共通の多形性を持つ患者の３分の１が、高レベルのｍＲＮＡを発現することを示し、これらの腫瘍は、肝細胞癌マーカーであるアルファ‐フェトプロテインの高レベルの分泌と関連付けられた。
【０２２６】
最近の研究から、古典的小葉癌（Classic Lobular Carcinomas）（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との間の関連性が示されている。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般的には、ｐ５３およびＨｅｒ２の発現が欠損しているが、エストロゲン受容体の発現は保持している。８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣのケースの約５０％で実証され、これは、ＦＧＦＲ１の発現の増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して指向されたｓｉＲＮＡまたは受容体の小分子阻害薬による予備研究から、この増幅を有している細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された（Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662。
【０２２７】
最も一般的である小児軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成の過程での異常な増殖および分化に起因している可能性が高い。ＦＧＦＲ１は、原発性横紋筋肉腫の腫瘍で過剰発現され、５’ＣｐＧ島の低メチル化、ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している（Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038）。
【０２２８】
線維症の病状は、線維組織の異常または過剰な沈着に起因する大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然プロセスにおいて発生する。病的線維症のメカニズムは完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖および細胞外基質タンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカインの作用に起因していると考えられる（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）を含む。これは組織構造および機能の変化、ならびにそれに続く病変をもたらす。
【０２２９】
数多くの前臨床研究では、肺線維症の前臨床モデルにおいて線維芽細胞成長因子の上方制御が示された（Inoue, et al. (1997 & 2002)；Barrios, et al. (1997)）。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され（Atamas & White, 2003によるレビュー）、さらに公開された研究からは、ＦＧＦの上昇、およびその結果としての線維芽細胞増殖の増加が、上昇したＴＧＦβ１に対する反応であり得ることが示唆されている（Khalil, et al., 2005）。線維症の病状においてこの経路が治療上の妥当性を持つ可能性が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）において報告されたピルフェニドンの臨床効果（Arata, et al., 2005）によって示唆されている。
【０２３０】
特発性肺線維症（原因不明の線維化性胞隔炎とも称される）は、肺の瘢痕を伴う進行性の病状である。肺の気嚢が徐々に線維組織によって置き換えられ、それが厚みを増し、酸素を血流へ運搬する組織の能力の不可逆的な喪失が引き起こされる。この病状の症状としては、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸痛、および急な体重減少をもたらす食欲不振が挙げられる。この病状は極めて重度であり、５年後死亡率がおよそ５０％である。
【０２３１】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、多くの場合重大な血管新生を伴い、これは炎症および／もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し得るものであり、または血管の浸潤性増殖を介しての組織破壊を引き起こすものである（Folkman (1997), 79, 1-81；Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31；Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931）。
【０２３２】
血管新生は、一般的には、新血管または交換血管の発生、または新生血管形成を説明するために用いられる。それは、それによって血管構造が胚で確立される、必要かつ生理的な正常プロセスである。血管新生は、一般的に、ほとんどの正常成人組織では発生せず、ただし例外は、排卵、月経、および創傷治癒の部位である。しかし、多くの疾患は、持続的で制御されない血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する（Colville-Nash and Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919）。糖尿病（および多くの種々の眼疾患）では、新血管は、斑または網膜またはその他の眼構造に侵入し、盲目を引き起こす場合がある（Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157）。アテローム性動脈硬化症のプロセスが、血管新生と関連付けられている（Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60）。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存することが見出されている（Folkman (1992), Cancer Biol., 3, 65；Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66, 181；Fidler and Ellis (1994), Cell, 79,185）。
【０２３３】
主要な疾患に血管新生が関与していることの認識は、血管新生の阻害薬を識別および開発するための研究と共に行われてきた。これらの阻害薬は、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成、などの血管新生カスケードにおける個々の標的に応じて一般的には分類される。従って、血管新生は多くの段階で発生し、これらの様々な段階で血管新生を阻止するように作用する化合物を発見、開発する試みが進行中である。
【０２３４】
多様なメカニズムで作用する血管新生の阻害薬が、癌および転移（O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315；Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555）、眼疾患（Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500）、関節炎（Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med., 175, 1135；Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160,178）、および血管腫（Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst, 87, 293）などの疾患に有益であることを教示する刊行物が存在する。
【０２３５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の細胞膜を通る生化学シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、細胞膜のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した、細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体関連チロシンキナーゼ活性を刺激する結果となり、これは、受容体およびその他の細胞内タンパク質の両方のチロシン残基のリン酸化を引き起こして、様々な細胞反応へと繋がる。現在までのところ、アミノ酸配列相同性で定められる、少なくとも１９個の異なるＲＴＫサブファミリーが識別されている。
【０２３６】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、ポリペプチドは、インビトロにて内皮細胞に対する分裂促進因子であり、インビボにて血管新生反応を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切な血管新生とも関連付けられている（Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2）。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する（Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111；Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.I, 57-64；Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387；Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277；Chan, A.C. (1996), Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401）。
【０２３７】
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体が識別されている：ＶＥＧＦＲ‐１（Ｆｌｔ‐１）、ＶＥＧＦＲ‐２（Ｆｌｋ‐１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ‐３（Ｆｌｔ‐４）。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関わっている（Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898）。
【０２３８】
特に興味深いのはＶＥＧＦＲ‐２であり、これは、主として内皮細胞で発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ‐２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において極めて重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対して構成的であり得るものであり、特定の刺激に反応して上方制御される場合もある。このような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方で上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ‐２の活性化を、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合によって行う。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ‐２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を引き起こす。キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基へリン酸を転移する働きをし、このようにしてＶＥＧＦＲ‐２の下流でシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的には血管新生を開始させる（McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10）。
【０２３９】
ＶＥＧＦＲ‐２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を阻止し、血管新生の開始を妨害するように作用する。
【０２４０】
血管新生は、血管新生因子と称される様々なサイトカインによって媒介される新血管形成の生理学的プロセスである。固形腫瘍におけるその考え得る病態生理学的役割は３０年以上にわたり広く研究されてきたが、より最近になって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびその他の悪性血液障害における血管新生の増大が認識されてきた。血管新生レベルの上昇は、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の両方において、様々な実験的方法により記録されている。この疾患の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないが、実験データから、いくつかの血管新生因子が疾患の進行において役割を担っていることが示唆されている。血管新生の生物学的マーカーは、ＣＬＬの予後と関連することも示された。このことは、ＶＥＧＦＲ阻害薬が、ＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。
【０２４１】
腫瘍塊が限界サイズを超えるには、それに付随する脈管構造を発達させる必要がある。腫瘍脈管構造を標的とすることは、腫瘍の拡張を制限し、有用な癌治療となり得ることが提案されている。腫瘍成長の観察から、小腫瘍塊が、腫瘍特異的脈管構造がまったくない状態で組織において存続し得ることが示されている。血管新生されない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果に起因するとされている。より最近になって、様々な血管新生促進および血管新生抑制因子が識別され、それらにから、腫瘍塊における血管新生の刺激とインヒビターの正常比の乱れが自律性の血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ（angiogenic switch）」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性の変換を進行させるものと同じ遺伝子変化：癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されていると思われる。いくつかの成長因子が、血管新生のポジティブ制御因子として作用する。これらの中で最も重要なものは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、およびアンジオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ‐１）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生のネガティブ制御因子として機能する。
【０２４２】
ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を強く妨害する。後期の腫瘍では、治療の過程で初期の成長抑制期間後に腫瘍が再成長し、ＶＥＧＦＲ２の遮断に対する表現型の抵抗性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗性は、ＶＥＧＦとは独立し、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を含む。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態でＦＧＦ遮断が進行を低下させるため、機能的には、回避期における腫瘍の再血管新生および再成長に関係付けられる。ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、血管形成スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を強く妨害した。後期の腫瘍では、治療の過程で初期の成長抑制期間後に腫瘍が再成長し、ＶＥＧＦＲ２の遮断に対する表現型の抵抗性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗は、ＶＥＧＦとは独立に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を含む。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態でＦＧＦ遮断が進行を低下させるため、機能的には、回避期における腫瘍の再血管新生および再成長に関係付けられる。
【０２４３】
ＦＧＦ‐トラップアデノウイルスは、ＦＧＦ１、ＦＧＦ３、ＦＧＦ７、およびＦＧＦ１０を含むＦＧＦファミリーの様々なリガンドと結合してそれらを遮断し、それによってインビトロおよびインビボにおいて血管新生が効果的に阻害されるものであるとこれまでに報告されている。実際に、マウスモデルの再成長期にＦＧＦ‐トラップ治療を加えると、抗ＶＥＧＦＲ２単独と比較して腫瘍成長が大きく低減された。この腫瘍量の減少は、腫瘍内血管密度の減少として観察される血管新生の減少を伴っていた。
【０２４４】
Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83-95)は、フェーズ２の研究において、ｐａｎ‐ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬、ＡＺＤ２１７１で治療した患者において、神経膠芽腫血管の正常化に関する証拠を提供している。ＡＺＤ２１７１を用いる理論的根拠は、一部、インビボ乳癌モデルでの灌流および血管密度の減少を示す結果に基づいていた（Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288）。さらに、同所性グリオーマモデルを用いて、放射線との相乗効果が得られるように抗ＶＥＧＦＲ２抗体を送達するための最適な期間が過去に識別されていた。正常化の期間内において、酸素供給の改善、周皮細胞被覆度の増加、およびアンジオポエチン‐１の上方制御が発生し、腫瘍内で間質圧および透過性の低下が引き起こされた（Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553-563）。正常化の期間は、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト強調を用いる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて、血液量、相対的血管サイズ、および血管透過性を測定することで定量することができる。
【０２４５】
著者らは、ＡＺＤ２１７１による治療中の進行がＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２の増加を伴い、一方薬物中断後の進行が循環前駆細胞（ＣＰＣ）および血漿中ＦＧＦ２レベルの増加と相関することを示した。ＭＲＩ測定と相関したＳＤＦ１およびＦＧＦ２の血漿中レベルの増加は、相対的な血管の密度およびサイズの増加を示した。従って、循環バイオマーカーと組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定は、血管新生抑制薬に対する反応を評価するための有効な手段を提供する。
【０２４６】
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスによって制御されている。正常組織において、これら因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御、調節された方法で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避したものであり、自然バランスが（様々なメカニズムを介して）撹乱され、非制御状態となり、異常な細胞成長が発生する。腫瘍発生において重要である成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを送り、成長、増殖、および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを成す血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である。ＰＤＧＦの発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含む数多くの種々の固形腫瘍において示されている。化学名４‐［（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）メチル］‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐［［４‐（３‐ピリジニル）‐２‐イルピリジニル］アミノ］‐フェニル］ベンズアミドメタンスルホネートを持つチロシンキナーゼ阻害薬イマチニブメシレートは、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ‐Ｋｉｔの活性を遮断し、そのために、慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の治療用として承認されている。イマチニブメシレートはまた、ＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害薬でもあり、慢性骨髄単球性白血病および多形性神経膠芽腫の治療用としての評価が、これらの疾患がＰＤＧＦＲの変異を活性化するという証拠に基づいて、現在行われている。加えて、化学名４‐（４‐（３‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）‐Ｎ２‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドを持つソラフェニブ（ＢＡＹ４３‐９００６）は、細胞増殖を阻害するためのＲａｆシグナル伝達経路、および腫瘍血管新生を阻害するためのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナル伝達カスケードの両方を標的とする。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含む数多くの癌の治療用として研究されている。
【０２４７】
好酸球増加症候群などのＰＤＧＦＲの活性化に依存する病状が存在する。ＰＤＧＦＲの活性化はまた、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含むその他の悪性腫瘍とも関連している。別の障害、浸潤性皮膚腫瘍である隆起性皮膚線維肉腫では、ＰＤＧＦ‐Ｂリガンドをコードする遺伝子が関与する相互転座は、キメラリガンドの構成的分泌および受容体活性化をもたらす。ＰＤＧＦＲの公知の阻害薬であるイマチニブは、これら３つの疾患のすべてに対して活性を有する。
【０２４８】
選択的阻害薬の利点
差別化された選択性プロファイルを持つＦＧＦＲキナーゼ阻害薬の開発は、その疾患がＦＧＦＲの調節解除によって進行されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化薬を用いる新たな機会を提供する。追加のキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ‐ベータに対して低下した阻害作用を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロファイルを有する機会を提供し、そのため、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ‐ベータの阻害薬は、それぞれ、高血圧または浮腫などの有害性を伴う。ＶＥＧＦＲ２阻害薬の場合、この高血圧効果は、多くの場合用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
【０２４９】
生物活性および治療用途
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害もしくは調節活性を有し、本明細書で述べる疾患状態または病状の予防または治療に有用であろう。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼによって媒介される疾患または病状の予防または治療に有用であろう。癌などの疾患状態または病状の防止、または予防、または治療への言及には、それらの範囲内に、癌の発生率の軽減または低下が含まれる。
【０２５０】
本明細書で用いる、キナーゼの活性に適用される「調節（modulation）」という用語は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を定義することを意図している。従って、調節には、関連するタンパク質キナーゼ活性の増加または減少を生じさせる生理学的変化が包含される。後者の場合、調節は、「阻害」と記載される場合がある。調節は、直接的または間接的に生じてよく、いかなるメカニズムにより、いかなる生理学的レベルで媒介されてもよく、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳、および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する制御エレメントをコードする遺伝子の発現のレベルを含む。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含むキナーゼの高められた／抑制された発現または過剰もしくは過少発現、および／または、転写効果による増加したもしくは減少した発現、ならびに１もしくは複数の変異による１もしくは複数のタンパク質キナーゼの高（もしくは低）活性および（非）活性化（（非）活性化を含む）を意味する場合がある。用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」という用語は、状況に応じて解釈されるべきである。
【０２５１】
例えば本明細書で述べるキナーゼと合わせて用いられる（および、例えば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、病状、療法、治療、または介入に適用される）、本明細書で用いる「媒介される」という用語は、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、状態、病状、治療、および介入が、キナーゼが生物学的役割を担うものであるように、限定的に用いられることを意図している。この用語が、疾患、状態、または病状に適用される場合、キナーゼが担う生物学的役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、その疾患、状態、または病状の症状の出現（またはその病因もしくは進行）に必要および／または十分なものであってよい。従って、キナーゼ活性（特に、異常レベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態、または病状の基本的な原因である必要はなく：むしろ、キナーゼに媒介される疾患、状態、または病状には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが意図される。この用語が、治療、予防、または介入に適用される場合、キナーゼが担う役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、治療、予防の実施、または介入の結果に必要および／または十分なものであってよい。従って、キナーゼに媒介される疾患状態または病状には、いずれかの特定の抗癌薬または治療に対する耐性の発生を含む。
【０２５２】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率を軽減または低下させるのに有用であることが想定される。
【０２５３】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害薬である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有する。
【０２５４】
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３から選択される１もしくは２つ以上のＦＧＦＲ、さらにはＦＧＦＲ４を阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０２５５】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、ＰＤＧＦＲキナーゼに対しても活性を有する。特に、本化合物は、ＰＤＧＦＲの阻害薬であり、例えば、ＰＤＧＦＲ  Ａおよび／またはＰＤＧＦＲ  Ｂを阻害する。
【０２５７】
加えて、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較して、ＦＧＦＲ１、２、および／もしくは３キナーゼ、ならびに／またはＦＧＦＲ４への選択性を示し、このような化合物は、本発明の１つの好ましい実施態様を表す。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２に対する選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＦＧＦＲ１、２、および／もしくは３、ならびに／またはＦＧＦＲ４に対するＩＣ５０値が、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ  Ｂに対するＩＣ５０の１０分の１から１００分の１である。特に、本発明の好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ２と比較して、ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が少なくとも１０倍大きい。より好ましくは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２と比較して、ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が少なくとも１００倍大きい。これは本明細書で述べる方法を用いて測定することができる。
【０２５８】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲキナーゼを調節または阻害するその活性の結果として、本化合物は、特に血管新生を阻害することによって、新生物の成長の予防またはアポトーシス誘発の手段を提供する上で有用であろう。従って、この化合物は、癌などの増殖性障害の治療または予防に有用であることが示されると予見される。加えて、本発明の化合物は、増殖、アポトーシス、または分化の障害がある疾患の治療に有用であり得る。
【０２５９】
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体を有するかまたはＶＥＧＦＲが上方制御された腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼのレベルが高められた患者は、特に本発明の化合物に感受性を有し得る。本明細書で考察した特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者にとっても、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。さらに、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、もしくはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有するか、またはこれらが上方制御もしくは過剰発現された特定の腫瘍もまた、特に本発明の化合物に感受性を有し得るものであり、従って、このような特定の腫瘍を有する本明細書で考察する患者にとっても、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。治療は、本明細書で考察するものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの変異形に関するか、またはそれに指向されることが好ましい場合がある。このような変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知の、本明細書で述べる技術を用いて行うことが可能である。
【０２６０】
治療（または阻害）することができる癌の例としては、これらに限定されないが、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌（例：結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば膵外分泌癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平上皮癌；リンパ細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫（Burkett's lymphoma）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉系由来の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、またはシュワン腫；メラノーマ；セミノーマ；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化細胞腫（keratoctanthoma）；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２６１】
特定の癌は、特定薬物による治療に耐性を有する。これは、腫瘍の種類に起因する場合もあり、または化合物による治療に起因して生じる場合もある。この点において、多発性骨髄腫への言及には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫が含まれる。同様に、慢性骨髄性白血病への言及には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病が含まれる。慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはＡＭＬとも称される。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性または安定型であっても、異常細胞増殖の造血疾患の治療にも用いることができる。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）とは、細胞が過剰に産生される骨髄の疾患群のことである。それらは、骨髄異形成症候群と関連しており、それへ進行する場合がある。骨髄増殖性疾患としては、真性多血症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。
【０２６３】
従って、異常細胞成長を含む疾患または病状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、異常細胞成長を含む疾患または病状は、一つの実施態様において、癌である。
【０２６４】
さらに、Ｔ細胞リンパ球増殖性疾患には、ナチュラルキラー細胞由来の疾患が含まれる。Ｂ細胞リンパ腫という用語には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が含まれる。
【０２６５】
加えて、本発明の化合物は、胃腸癌（胃癌としても知られる）、例えば胃腸間質腫瘍に用いることができる。胃腸癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む胃腸管の悪性の病状を意味する。
【０２６６】
間葉系由来の腫瘍のさらなる例は、ユーイング肉腫である。
【０２６７】
従って、異常細胞成長を含む疾患または病状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、異常細胞成長を含む疾患または病状は、一つの実施態様において、癌である。
【０２６８】
癌の特定の部分群には、多発性骨髄腫、膀胱、子宮頸部、前立腺、および甲状腺の癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。
【０２６９】
癌のさらなる部分群には、多発性骨髄腫、膀胱、肝細胞、口腔扁平上皮の癌、および子宮頸癌が含まれる。
【０２７０】
ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であることがさらに想定される。
【０２７１】
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４活性を有するため、それらは、前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用である。
【０２７２】
特に、ＦＧＦＲ阻害薬としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０２７３】
癌のさらなる部分群は、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。
【０２７４】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座またはＦＧＦＲ３過剰発現を伴う多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン難治性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２における変異の活性化を伴う子宮内膜腫瘍）、および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療におけるものである。
【０２７５】
特に、この化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
【０２７６】
この化合物は、ＦＧＦＲ３に対する活性を有しているため、それらは、多発性骨髄腫および膀胱の治療に有用である。
【０２７７】
特に、この化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０２７８】
この化合物は、ＦＧＦＲ２に対する活性を有しているため、それらは、子宮内膜、卵巣、胃、および結腸直腸の癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた、上皮卵巣癌でも過剰発現され、従って、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。
【０２７９】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害薬またはＶＥＧＦＲ２抗体（例：アバスチン）で前治療された腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０２８０】
特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害薬および抗体は、甲状腺癌および腎臓細胞癌の治療に用いられ、従って、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎臓細胞癌の治療に有用であり得る。
【０２８１】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれかの１もしくは２つ以上のＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３から選択される１もしくは２つ以上のＦＧＦＲの阻害に感受性を有する癌であり得る。
【０２８２】
特定の癌がＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性であるかどうかは、下記で示す細胞成長アッセイによって、または「診断の方法」の表題のセクションで示す方法によって判断することができる。
【０２８３】
本発明の化合物、および特にＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高くなったレベルのＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、もしくはＰＤＧＦＲの存在と関連するか、またはそれによって特徴付けられる種類の癌、例えばこの意味において本願の導入セクションで言及された癌、の治療または予防に特に有用であることがさらに想定される。
【０２８４】
一部のＦＧＦＲ阻害薬は、その他の抗癌薬と組み合わせて用いることができることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害薬を、異なるメカニズムを介して細胞成長を制御するように作用する別の剤と組み合わせ、それによって癌の発達の特徴的な特色のうちの２つを治療することが有益であり得る。このような組み合わせの例を以下に示す。
【０２８５】
また、本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病などの神経変性疾患、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患、などの増殖の障害に起因するその他の病状の治療に有用であることも想定される。
【０２８６】
本発明の化合物が有用であることが想定される疾患状態および病状の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患、および創傷治癒からなる。
【０２８７】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、およびＰＤＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、および転写で役割を担っていることも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾患：慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏症反応（Eczema hypersensitivity reactions）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中、および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗しょう症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌性疼痛、の治療にも有用である可能性がある。
【０２８８】
加えて、ＦＧＦＲ２の変異は、ヒト骨格発達におけるいくつかの重度な異常と関連しており、従って、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン‐ワイス症候群、ベーレ‐スティーブンソン脳回転状皮膚症候群、およびパイフェル症候群を含む、ヒト骨格発達における異常の治療に有用である可能性がある。
【０２８９】
ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用であることがさらに想定される。特定の骨格疾患は、軟骨無形成症および致死性低身長症（致死性骨異形成症としても知られる）である。
【０２９０】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病態における治療または予防に特に有用であることがさらに想定される。本発明の化合物が治療に有用であり得る線維症の病状としては、線維組織の異常または過剰な沈着を示す疾患、例えば肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然プロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
【０２９１】
腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化はまた、腫瘍血管新生の開始を予防および妨害する上での本発明の化合物の役割も示唆している。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢性黄斑変性症、特に滲出型の加齢性黄斑変性症などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。
【０２９２】
本発明の化合物はＰＤＧＦＲを阻害することから、それらは、多形性神経膠芽腫などの神経膠芽腫、前立腺癌、胃腸間質腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ならびに好酸球増加症候群、稀な増殖性血液障害（rare proliferative hematological disorder）、および隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍を含む数多くの腫瘍、ならびに白血病の種類の治療にも有用であり得る。
【０２９３】
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ  Ａ／Ｂの阻害薬としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例で示すアッセイを用いて測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ５０値として定められる。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
【０２９４】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療に有用であることが想定される化合物を提供する。
【０２９５】
一つの実施態様では、治療に用いるための本明細書で定める化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療に用いるための本明細書で定める化合物が提供される。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状は、癌である。
【０２９６】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の軽減または低下に有用であることが想定される。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療に用いるための本明細書で定める化合物が提供される。
【０２９７】
従って、１つの態様では、本発明は、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療用の医薬の製造のための化合物の使用を提供し、この化合物は、本明細書で定める式（Ｉ）を有している。
【０２９８】
一つの実施態様では、本明細書で述べる疾患状態または病状の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める化合物の使用が提供される。
【０２９９】
さらなる実施態様では、癌の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める化合物の使用が提供される。
【０３００】
従って、本発明は、とりわけ：
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療のための方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３０１】
一つの実施態様では、本明細書で述べる疾患状態または病状の予防または治療のための方法が提供され、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３０２】
さらなる実施態様では、癌の予防または治療のための方法が提供され、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３０３】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の発生率を低減または低下させるための方法であって、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３０４】
ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、その方法は、キナーゼを、本明細書で定める式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む。
【０３０５】
本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【０３０６】
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節薬として用いるための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物。
【０３０７】
ＦＧＦＲの調節薬（例：阻害薬）として用いるための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物。
【０３０８】
ＦＧＦＲ活性の調節（例：阻害）用の医薬の製造のための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３０９】
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによって細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための医薬の製造における、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３１０】
ＦＧＦＲキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患または病状の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３１１】
癌の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用であって、この癌は、ＦＧＦＲキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする。
【０３１２】
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団から選択される患者における癌の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３１３】
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療用の医薬の製造のための、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３１４】
ＦＧＦＲキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患または病状の予防または治療のための方法であって、その方法は、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３１５】
ＦＧＦＲキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患または病状の発生率を軽減または低下させるための方法であって、その方法は、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０３１６】
癌に罹患しているか、または癌に罹患していると疑われる患者における癌の予防または治療（またはその発生率の低減もしくは低下）のための方法であって；その方法は、（ｉ）患者に診断試験を施して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定すること；および（ｉｉ）その患者が前記バリアントを有する場合は、その後、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書で定める式（Ｉ）の化合物をその患者に投与することを含む。
【０３１７】
ＦＧＦＲキナーゼ（例：例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患状態または病状の予防または治療（またはその発生率の低減もしくは低下）のための方法であって；その方法は、（ｉ）患者に診断試験を施して、ＦＧＦＲキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１、またはＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、および（ｉｉ）その診断試験がＦＧＦＲキナーゼの上方制御を示唆する場合は、その後、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定める式（Ｉ）の化合物をその患者に投与することを含む。
【０３１８】
一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患である（例：癌）。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患である（例：癌以外の本明細書で開示されるいずれかの疾患）。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患は、本明細書で述べる病状である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患は、本明細書で述べる骨格の病状である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン‐ワイス症候群、ベーレ‐スティーブンソン脳回転状皮膚症候群、パイフェル症候群、軟骨無形成症、および致死性低身長症（致死性骨異形成症としても知られる）が挙げられる。
【０３１９】
変異キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ変異が、キナーゼ阻害薬で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、治療で用いられた特定の阻害薬と結合するか、またはこれと相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害薬の能力を減少または増加させる。これは、阻害薬と相互作用するか、または標的への前記阻害薬の結合を支持するのに重要であるアミノ酸残基のいずれでも発生し得る。変異アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害薬は、変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害薬のままで維持されることになる（Carter et al (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116）。
【０３２０】
胃癌患者のサンプルの研究により、ＦＧＦＲ２に２つの変異の存在、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位変異９４０‐２Ａ‐Ｇ、が示された。これらの変異は、頭蓋骨癒合症症候群を引き起こす生殖細胞系列活性化変異と同一であり、研究された原発性胃癌組織の１３％で観察された。加えて、ＦＧＦＲ３における活性化変異は、試験された患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者グループにおける予後不良との相関が見られた（Jang et al. (2001) Cancer Research 61 3541-3543。
【０３２１】
イマチニブ治療患者においてＰＤＧＦＲで観察された変異、特にＴ６７４Ｉ変異が存在する。これらの変異の臨床的重要性は、著しく大きくなる可能性があり、それは、現在までのところ、それが患者におけるｓｒｃ／Ａｂｌ阻害薬に対する耐性の主たるメカニズムを表していると思われるからである。
【０３２２】
加えて、機能獲得型の、過剰発現された、または構成的に活性である生物学的状態を発生させるＦＧＦＲで観察された、染色体転座または点変異が存在する。
【０３２３】
本発明の化合物は、従って、ＦＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲ‐ベータおよびＰＤＧＦＲ‐アルファを含むＰＤＧＦＲなどの変異分子標的、特にＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異を発現する癌に関連する用途を有するであろう。このような変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知であり、本明細書で述べる技術を用いて行うことが可能である。
【０３２４】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における保存スレオニン残基の変異は、阻害薬耐性をもたらすことが示唆されている。ＦＧＦＲ１において、アミノ酸バリン５６１がメチオニンへ変異されており、これは、選択的阻害薬に対する耐性を付与することが示されたＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られるこれまでに報告された変異に相当するものである。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍについてのアッセイデータにより、この変異が、野生型の場合と比較してチロシンキナーゼ阻害薬に対する耐性を付与したことが示された。
【０３２５】
本発明の組成物の利点
式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物と比較して数多くの利点を有する。
【０３２６】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物と比較して、有利なＡＤＭＥＴおよび生理化学的特性を有する。
【０３２７】
加えて、本化合物は、特にＶＥＧＦＲ２およびＦｌｔ３に関して、改善された選択性を有し得る。本化合物は、低減されたチューブリン結合性も有し得る。
【０３２８】
医薬製剤
活性化合物は単独で投与することが可能であるが、１もしくは２つ以上の薬理学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に公知のその他の物質、および所望される場合は存在してよいその他の治療薬または予防薬と共に、少なくとも１つの本発明の活性化合物を含む医薬組成物（例：製剤）としてそれを提供することが好ましい。
【０３２９】
従って、本発明は、上記で定める医薬組成物、および、本明細書で述べる１もしくは２つ以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、またはその他の物質と共に上記で定める少なくとも１つの活性化合物を混合することを含む医薬組成物を作製する方法をさらに提供する。
【０３３０】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される」という用語は、確かな医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは困難さがなく、妥当な有益性／危険性の比に対応して、被験体（例：ヒト）の組織と接触させての使用に適する化合物、物質、組成物、および／または剤形に関する。各担体、賦形剤なども、製剤のその他の成分と適合するという意味で「許容される」ものである必要がある。
【０３３１】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って製剤することができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA、を参照されたい。
【０３３２】
従って、さらなる態様では、本発明は、医薬組成物の形態での、本明細書で定める式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０３３３】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、経眼、経耳、直腸、膣内、または経皮投与に適するいずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図される場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、注入、もしくはその他の送達手段による標的臓器または組織への直接送達用に製剤してよい。送達は、ボーラス注射、短時間注入、または長時間注入であってよく、受動送達によるか、または適切な注入ポンプの利用によるものであってもよい。
【０３３４】
非経口投与用に適合された医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化させるため）、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能ポリマー、凍結乾燥保護剤（lyophilisation protectants）、ならびに、特に活性成分を可溶性の形態で安定化させ、製剤を意図するレシピエントの血液と等張化させるための剤の組合せを含有していてよい、水性および非水性滅菌注射溶液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤はまた、懸濁剤および増粘剤を含有していてよい水性および非水性滅菌懸濁液の形態を取ってもよい（R.G. Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2), p 201-230）。
【０３３５】
リポソームは、外側脂質二重層膜および内側水性コアから構成され、全体直径が＜１００μｍである閉じた球状小胞である。薬物がリポソーム内にカプセル化または挿入（intercalated）されると、疎水性のレベルに応じて、中程度に疎水性である薬物はリポソームによって可溶化され得る。薬物分子が脂質二重層膜に一体化された部分となる場合も、疎水性薬物はリポソームによって可溶化され得るものであり、この場合、疎水性薬物は、脂質二重層の脂質部分に溶解される。
【０３３６】
製剤は、ユニットドーズ型またはマルチドーズ型容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供してよく、ならびに使用直前に注射用水を例とする無菌液体担体の添加を必要とするだけであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。
【０３３７】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥することによって作製してよい。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順を意味する。フリーズドライおよび凍結乾燥は、従って本明細書において同義語として用いられる。
【０３３８】
即時調合注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から作製してよい。
【０３３９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物はまた、薬理学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散液へ再構成するための滅菌粉末も含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質の使用、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３４０】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含有してよい。微生物の作用は、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを例とする種々の抗菌および抗真菌剤を含有させることによって確実に防止することができる。糖類および塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることもまた、望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期間にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤の含有によって得ることができる。
【０３４１】
本発明の１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適する形態である。静脈内投与の場合、溶液はそのまま投与してよく、または投与前に注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬理学的に許容される賦形剤を含有）へ投入してもよい。
【０３４２】
別の好ましい実施態様では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適する形態である。
【０３４３】
経口投与用に適する医薬剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシールおよび懸濁液、舌下錠、ウェファー、またはパッチおよび頬側パッチ（buccal patches）が挙げられる。
【０３４４】
従って、錠剤組成物は、ラクトース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトールを例とする糖類または糖アルコールなどの不活性希釈剤または担体；および／または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプン、などの非糖類誘導希釈剤と共に、単位用量の活性化合物を含有していてよい。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合および造粒剤、崩壊剤（disintegrants）（例：架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例：ステアレート）、保存剤（例：パラベン）、酸化防止剤（例：ＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸またはクエン酸緩衝剤）、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤、などの標準的な成分も含有していてよい。このような賦形剤は公知であり、本明細書にて詳細に考察する必要はない。
【０３４５】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの種類であってよく、活性成分を固体、半固体、または液体の形態で含有していてよい。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン、または合成もしくは植物由来のその均等物から形成してよい。
【０３４６】
固体剤形（例：錠剤、カプセルなど）は、コーティングされていても、または未コーティングであってもよいが、典型的には、保護膜コーティング（例：ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを例とするコーティングを有している。コーティング（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望される位置で活性成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それによって胃または回腸または十二指腸で化合物が選択的に放出されるように選択することができる。
【０３４７】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、胃腸管内の様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するように適合させることができる放出遅延剤を例とする放出制御剤を含む固体マトリックス中に薬物を提供してよい。別の選択肢として、マトリックス物質または放出抑制コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続的に侵食される侵食性ポリマー（erodibie polymer）（例：無水マレイン酸ポリマー）の形態を取ってもよい。さらなる別の選択肢として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系として製剤してよい。浸透圧放出性およびその他の遅延放出性または持続放出性の製剤は、当業者に公知の方法に従って作製することができる。
【０３４８】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明に従う医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤、またはカプセルの形態などの単位剤形であってよい。
【０３４９】
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望される場合は得られた混合物を造粒し、所望されるかまたは必要とされる場合は適切な賦形剤を添加した後に、この混合物を加工して錠剤、糖衣錠コア、またはカプセルとすることによって得ることができる。また、活性成分の確定量での拡散または放出を可能とするプラスチック担体中へそれらを組み込むことも可能である。
【０３５０】
本発明の化合物はまた、固体分散物として製剤してもよい。固体分散物は、２もしくは３つ以上の固体の均質な極微細分散相である。固体分散物の一種である固溶体（分子レベルでの分散系）は、医薬技術での使用が公知であり（Chiou and Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 80, 1281-1300参照）、溶解速度の増加、および難水溶性薬物のバイオアベイラビリティの増加において有用である。
【０３５１】
本発明はまた、上述の固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形としては、錠剤、カプセル、およびチュアブル錠が挙げられる。所望される剤形を提供するために、公知の賦形剤を固溶体とブレンドしてよい。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤、および界面活性剤とブレンドされた固溶体を含有していてよい。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、および流動促進剤とブレンドされた固溶体を含有していてよい。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、ならびに所望される場合は追加の甘味剤（人工甘味料など）、および適切な香味剤とブレンドされた固溶体を含有していてよい。
【０３５２】
医薬製剤は、単一パッケージに治療の全過程が含まれる「患者用専用パック（patient packs）」として、通常はブリスターパックとして、患者に提供してよい。患者専用パックは、患者向けの処方では通常は含まれない添付文書が患者用専用パックには挿入されており、これを患者がいつでも見ることができるという点で、薬剤師がバルクサプライから医薬の患者用サプライを小分けするという従来の処方と比べて利点を有する。添付文書の挿入により、医師の指示に従う患者の服薬遵守が改善されることが示されている。
【０３５３】
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴、およびインサート（例えば眼内インサート）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って製剤することができる。
【０３５４】
直腸または膣内投与用の製剤の例としては、例えば活性化合物を含有する成形した成型可能物質またはロウ状物質から形成することができるペッサリーおよび坐薬が挙げられる。
【０３５５】
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物、または液体もしくは粉末スプレーの形態を取ってよく、粉末吸入器またはエアゾル投与器（aerosol dispensing devices）を用いて、標準的な形態で投与することができる。このような機器は公知である。吸入投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤と共に、活性化合物を含む。
【０３５６】
式（Ｉ）の化合物は、一般的には単位剤形で提供され、従って、典型的には所望されるレベルの生物活性を提供するのに十分である化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含有してよい。この範囲内において、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常は１０ミリグラムから１グラム、例：５０ミリグラムから５００ミリグラム）または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば１マイクログラムから１０ミリグラム、例：０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
【０３５７】
経口用組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラムから２グラム、より典型的には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例：１００ミリグラムから１グラム、の活性化合物を含有していてよい。
【０３５８】
活性化合物は、所望される治療効果を達成するのに十分である量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）へ投与される。
【０３５９】
当業者であれば、製剤に用いるための適切な量の成分を選択する専門知識を有する。例えば、錠剤およびカプセルは、典型的には、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動補助剤（flow aids）、および／または０〜１００％の充填剤もしくは増量剤（薬物の用量に応じて異なる）を含有する。それらはまた、０〜１０％のポリマー結合剤、０〜５％の酸化防止剤、０〜５％の顔料を含有していてもよい。徐放性錠剤は、加えて、０〜１００％のポリマー（用量に応じて異なる）を含有することになる。錠剤またはカプセルのフィルムコートは、典型的には、０〜１０％のポリマー、０〜３％の顔料、および／または０〜２％の可塑剤を含有する。
【０３６０】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％の緩衝剤、０〜５０％の共溶媒、および／または０〜１００％の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量およびフリーズドライとするかどうかによって異なる）。筋肉内デポー用製剤はまた、０〜１００％の油類も含有していてよい。
【０３６１】
医薬製剤の例
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物を、希釈剤としての１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）および滑沢剤としての３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することによって作製される。
【０３６２】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１００ｍｇラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルへ充填することによって作製される。
【０３６３】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射による投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例：塩の形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解して１．５重量％の活性化合物の濃度を得ることによって作製される。次に、この溶液を滅菌濾過し、アンプルへ充填して、密封する。
【０３６４】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例：塩の形態）（２ｍｇ／ｍｌおよびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、この溶液を滅菌濾過し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することによって作製される。
【０３６５】
ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、式（Ｉ）の化合物（例：塩の形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
【０３６６】
ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、式（Ｉ）の化合物（例：塩の形態）を、緩衝剤（例：０．２Ｍの酢酸塩、ｐＨ４．６）を含有する水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
【０３６７】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
皮下投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬品グレードのトウモロコシ油と混合して５ｍｇ／ｍｌの濃度とすることで作製する。この組成物を滅菌し、適切な容器へ充填する。
【０３６８】
ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
製剤された式（Ｉ）の化合物のアリコートを５０ｍｌのバイアルへ投入し、凍結乾燥する。凍結乾燥に際して、一段階凍結プロトコル（−４５℃）を用いて組成物を凍結させる。温度を−１０℃へ引き上げてアニーリングし、次に−４５℃へ下げて凍結し、続いて＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで温度を５０℃まで段階的に引き上げる二次乾燥を行う。一次および二次乾燥の過程での圧力は８０ミリトルに設定する。
【０３６９】
治療方法
本明細書で定める式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲによって媒介される様々な疾患状態または病状の予防または治療に有用であることが想定される。このような疾患状態または病状の例は上記で示す。
【０３７０】
本化合物の投与は、一般的に、ヒトまたは動物である患者を例とし、好ましくはヒトである、このような投与を必要とする被験体へ行われる。本化合物の投与は、典型的には、治療または予防上有用であり、一般的に無毒性である量で行われる。
【０３７１】
しかし、特定の状況では（例えば、生命にかかわる疾患の場合）、式（Ｉ）の化合物を投与することの有益性が、いかなる毒性作用または副作用の欠点よりも重要である場合があり、その場合、ある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいと見なされ得る。
【０３７２】
本化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与してよく、または短期間のみの投与を行ってもよい。別の選択肢として、パルス投与、または連続投与の方法で投与してもよい。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラムから１００ミリグラム、より典型的には、体重１キログラムあたり５ナノグラムから２５ミリグラム、より通常は、体重１キログラムあたり１０ナノグラムから１キログラムあたり１５ミリグラム（例：１０ナノグラムから１０ミリグラム、より典型的には１キログラムあたり１マイクログラムから１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラムから１０ミリグラム）の範囲内であってよいが、必要に応じて、それより高いまたは低い用量で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は、毎日投与してよく、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日毎を例とする繰り返しベースで投与してもよい。
【０３７４】
本発明の化合物の経口投与は、１から１５００ｍｇ、２から８００ｍｇ、または５から５００ｍｇを例とする様々な用量で行ってよく、例えば２から２００ｍｇまたは１０から１０００ｍｇであり、用量の特定の例としては、１０、２０、５０、および８０ｍｇが挙げられる。本化合物は、１日に１回または２回以上投与してよい。本化合物は、連続的に投与してよい（すなわち、治療レジメンの期間中に中断することなく毎日投与）。別の選択肢として、本化合物は、断続的に投与してもよく、すなわち、治療レジメンの期間を通して、１週間などのある期間にわたって連続的に投与し、次に１週間などの期間にわたって中断し、次いで１週間などの別の期間にわたって連続的に投与する、などである。断続的投与を含む治療レジメンの例としては、１週間の投与、１週間の中断；または２週間の投与、１週間の中断；または３週間の投与、１週間の中断；または２週間の投与、２週間の中断；または４週間の投与、２週間の中断；または１週間の投与、３週間の中断、のサイクルを、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０回、またはそれを超える回数を例とする１もしくは２サイクル以上の回数行って投与するレジメンが挙げられる。
【０３７５】
１つの特定の投薬計画では、患者に、毎日１時間にわたる式（Ｉ）の化合物の注入を、１０日間まで、特には１週間のうち５日間まで与え、この治療を、２〜４週間、特には３週間毎などの所望される間隔で反復する。
【０３７６】
より詳細には、患者に、毎日１時間にわたる式（Ｉ）の化合物の注入を５日間与え、この治療を３週間毎に反復してよい。
【０３７７】
別の特定の投薬計画では、患者に、３０分間から１時間にわたる注入を与え、続いて、１から５時間を例とする、例えば３時間といった調節可能時間にわたる維持注入を行う。
【０３７８】
さらなる特定の投薬計画では、患者に、１２時間から５日間の期間にわたる連続注入、特には、２４時間から７２時間の連続注入を与える。
【０３７９】
しかし、最終的には、投与される化合物の量および用いられる組成物の種類は、治療される疾患の性質または生理学的状態に対応するものであり、医師の判断による。
【０３８０】
本明細書で定める化合物は、唯一の治療薬として投与してよく、または上記で定める癌などの腫瘍性疾患を例とする特定の疾患状態を治療するためのさらなるその他の化合物の１つとの併用療法として投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と共に（同時にまたは異なる時間間隔で）投与し得るその他の治療薬または治療の例としては、これらに限定されないが：
トポイソメラーゼＩ阻害薬
抗代謝薬
チューブリン標的化薬
ＤＮＡバインダーおよびトポイソメラーゼＩＩ阻害薬
アルキル化薬
モノクローナル抗体
抗ホルモン薬
シグナル伝達阻害薬
プロテアソーム阻害薬
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法
放射線療法、ならびに、
その他の治療または予防薬；例えば、化学療法に付随する副作用の一部を減少または軽減させる薬剤、が挙げられる。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに、化学療法に付随する好中球減少症を予防するかまたはその期間を短縮し、および赤血球または白血球のレベルが減少したことから生じる合併症を予防する薬剤が挙げられ、例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）である。さらに、ビスホスホネート薬などの骨吸収を阻害する薬剤、例えばゾレドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネート、炎症応答を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど）、ならびに先端巨大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ‐Ｉの血中レベルを減少させるために用いられる薬剤であって、天然ホルモンのソマトスタチンを模倣した薬理学的特性を有する長期間作用するオクタペプチドの酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成した形態などの薬剤、も挙げられる。さらには、葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒薬として用いられるロイコボリンまたはフォリン酸自体などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓のエピソードを含む副作用の治療のために用いることができる酢酸メゲストロールなどの薬剤も挙げられる。
【０３８１】
本発明の組合せに存在する化合物の各々は、独立した様々な投薬計画で、異なる経路を介して投与してよい。式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４つ、またはそれ以上のその他の治療薬（好ましくは１または２つ、より好ましくは１つ）との併用療法として投与される場合、本化合物は、同時にまたは順次に投与してよい。順次に投与する場合、それらは短い間隔（例えば、５〜１０分間にわたる）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間、もしくはそれ以上の間隔、または必要に応じてそれよりもさらに長い間隔）で投与してよく、厳密な投薬レジメンは、１もしくは複数の治療薬の特性に対応する。
【０３８２】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法などの非化学療法治療；手術、および栄養制限食と併用して投与してもよい。
【０３８３】
別の化学療法薬との併用療法に用いる場合、式（Ｉ）の化合物、および１、２、３、４つ、もしくはそれ以上のその他の治療薬を、例えば、２、３、４つ、もしくはそれ以上の治療薬を含有する剤形として一緒に製剤してよい。別の選択肢として、個々の治療薬を別々に製剤し、所望される場合はそれらの使用説明書を含んでいてよいキットの形態で一緒に提供してもよい。
【０３８４】
当業者であれば、自身の通常の一般的な知識から、用いるべき投薬レジメンおよび併用療法が分かるであろう。
【０３８５】
診断の方法
式（Ｉ）の化合物の投与の前に、患者のスクリーニングを行い、患者が罹患しているか、もしくは罹患している可能性がある疾患または病状が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに対する活性を有する化合物による治療に感受性を有するものであるかどうかを決定してよい。
【０３８６】
例えば、患者から採取された生物学的サンプルの分析を行い、患者が罹患しているか、もしくは罹患している可能性がある癌などの病状または疾患が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／もしくはＰＤＧＦＲのレベルまたは活性の上方制御、または正常なＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／もしくはＰＤＧＦＲの活性に対する経路の感作、または成長因子リガンドレベルもしくは成長因子リガンド活性などのこれら成長因子シグナル伝達経路の上方制御、またはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／もしくはＰＤＧＦＲ活性化の下流における生化学的経路の上方制御を引き起こす、遺伝子異常、または異常タンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定してよい。
【０３８７】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲシグナルの活性化または感作をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の喪失もしくは阻害、受容体もしくはリガンドの上方制御、またはＰＴＫバリアントを例とする受容体もしくはリガンドの変異バリアントの存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、もしくはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４の変異体、または、ＦＧＦＲ１の上方制御、特にはその過剰発現、または、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体、を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害薬に対して特に感受性を有し得る。
【０３８８】
例えば、ＦＧＦＲ２での機能獲得を生じさせる点変異が、数多くの病状で識別されている（Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845）。特に、ＦＧＦＲ２における活性化変異が、子宮内膜腫瘍の１０％で識別されている（Pollock et al, Oncogene, 2007, 26, 7158-7162）。
【０３８９】
加えて、異所発現または調節解除された構成的に活性であるＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座または点変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が識別されており、多発性骨髄腫の部分群、膀胱癌、および子宮頸癌と関連付けられている（Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7, 165）。ＰＤＧＦ受容体の特定の変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ治療患者で識別されている。
【０３９０】
加えて、８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅が、小葉乳癌（ＣＬＣ）のケースの約５０％で実証され、これは、ＦＧＦＲ１の発現の増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して指向されたｓｉＲＮＡ、またはこの受容体の小分子阻害薬による予備研究から、この増幅を有している細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された（Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652-6662）。
【０３９１】
別の選択肢として、患者から採取された生物学的サンプルを、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲのネガティブ制御因子または抑制因子の喪失について分析してもよい。本文脈において、「喪失」という用語は、制御因子または抑制因子をコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば、変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例：点変異による）、または他の遺伝子産物による隔離（sequestration）を包含する。
【０３９２】
上方制御という用語には、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含む高められた発現または過剰発現、ならびに転写効果による増加した発現、ならびに変異による活性化を含む機能亢進および活性化が含まれる。従って、患者に、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーを検出する診断試験を施してよい。診断という用語には、スクリーニングが含まれる。マーカーには、発明者らは、例えばＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの変異を識別するためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝子マーカーを含める。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例：リン酸化されているかどうか）、および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含む、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーも含まれる。
【０３９３】
診断試験およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（脱離した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、痰、染色体分析、胸水、腹水、頬側スピア（buccal spear）、生検、または尿から選択される生物学的サンプルで行われる。タンパク質の変異および上方制御の識別および分析の方法は、当業者に公知である。スクリーニングの方法としては、これらに限定されないが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）または蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのｉｎ‐ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、などの標準的な方法を挙げることが可能である。
【０３９４】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに変異を有する個体の識別は、その患者がＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ阻害薬による治療に特に適するであろうことを意味し得る。腫瘍は、治療前に、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲバリアントの存在に関して選択的にスクリーニングし得る。スクリーニングプロセスには、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体が含まれる。加えて、このような変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ‐ＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書で述べる技術を用いて行うことが可能である。
【０３９５】
加えて、例えばＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異形態は、ＰＣＲおよび上記で述べたＰＣＲ産物を直接配列決定する方法を用いた、例えば腫瘍生検の直接配列決定によって識別することができる。当業者であれば、前述のタンパク質の過剰発現、活性化、または変異を検出するためのこのようなすべての公知の技術を本ケースに適用することが可能であると認識するであろう。
【０３９６】
ＲＴ‐ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルを、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することによって評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は、当業者に公知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.,、またはInnis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego、に記載のような標準的な方法によって行われる。核酸技術を伴う反応および操作は、Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press、にも記載されている。別の選択肢として、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシェモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））を用いてもよく、または参照することで本明細書に組み入れられる米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号、および第６，２１８，５２９号に示される方法論を用いてもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのｉｎ‐ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例としては、蛍光ｉｎ‐ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649参照）。
【０３９７】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、以下の主な工程を含む：（１）分析されるべき組織の固定；（２）標的核酸への到達性を高め、非特異的結合を低減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造または組織中の核酸に対する核酸混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合されなかった核酸断片を除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途で用いられるプローブは、典型的には、放射性同位体または蛍光レポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で１もしくは複数の標的核酸と特異的にハイブリダイズする能力を有するのに十分な長さであり、例えば約５０、１００、または２００ヌクレオチドから約１０００、またはそれを超える数のヌクレオチドの長さである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons IncおよびFluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine、に記載されている。
【０３９８】
遺伝子発現プロファイリングのための方法は（DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3）に記載されている。簡潔に述べると、プロトコルは以下の通りである：全ＲＮＡから、（ｄＴ）２４オリゴマーを用いて第一鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングし、続いてランダムヘキサマープライマーにより第二鎖ｃＤＮＡ合成を行うことで二本鎖ｃＤＮＡが合成される。二本鎖ｃＤＮＡは、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして用いられる。ｃＲＮＡは、アフィメトリクス（Affymetrix）（サンタクララ，カリフォルニア州、米国）によって報告されるプロトコルに従って化学的に断片化され、次にヒトゲノムアレイ上にて一晩ハイブリダイズされる。
【０３９９】
別の選択肢として、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートによる固相イムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質検出のための本技術分野で公知のその他の方法によって分析してもよい。検出方法としては、部位特異的抗体の使用が挙げられるであろう。当業者であれば、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／もしくはＰＤＧＦＲの上方制御の検出、またはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／もしくはＰＤＧＦＲバリアントまたは変異体の検出のためのこのようなすべての公知の技術が本ケースで適用可能であり得ると理解されるであろう。
【０４００】
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常レベルは、本明細書で述べるアッセイを例とする標準的な酵素アッセイを用いて測定することができる。活性化または過剰発現も、腫瘍組織を例とする組織サンプルでの検出が可能である。ケミコンインターナショナル（Chemicon International）からのものなどのアッセイでチロシンキナーゼ活性を測定することによる。対象であるチロシンキナーゼは、サンプルライセートから免疫沈降させ、その活性を測定する。
【０４０１】
そのアイソフォームを含むＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化の測定のための別の選択肢としての方法として、微小血管密度の測定が挙げられる。これは、例えば、Orre and Rogers（Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8）によって報告される方法を用いて測定することができる。アッセイ法としては、マーカーの使用も挙げられ、例えばＶＥＧＦＲの場合、これらとしては、ＣＤ３１、ＣＤ３４、およびＣＤ１０５が挙げられる（Mineo et al. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7）。
【０４０２】
従って、すべてのこれらの技術もまた、本発明の化合物による治療に特に適する腫瘍の識別に用いることが可能である。
【０４０３】
本発明の化合物は、変異ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ変異は、口腔扁平上皮癌の６２％で観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化変異はまた、膀胱癌のケースでも識別されている。これらの変異は、罹患率の度合いの異なる６種類：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑであった。加えて、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、および乳癌の発症率および侵襲性の上昇と関連していることも見出されている。
【０４０４】
従って、本発明のさらなる態様では、スクリーニングを受け、ＦＧＦＲに対する活性を有する化合物での治療に感受性の高い疾患または病状に罹患しているかまたは罹患するリスクを有すると判定された患者において疾患状態または病状の治療または予防を行うための医薬の製造のための本発明に従う化合物の使用が含まれる。
【０４０５】
患者がスクリーニングされる特定の変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が挙げられる。
【０４０６】
本発明の別の態様では、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ変異およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形）を有するサブ集団から選択される患者における癌の予防または治療に用いるための本発明の化合物が含まれる。
【０４０７】
循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）と組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定（例：ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト強調を用いた血液量、相対血管サイズ、および血管透過性の測定）もまた、本発明の化合物によって治療するためのＶＥＧＦＲ‐２耐性腫瘍の識別に用いてよい。
【実施例】
【０４０８】
一般的合成経路
以下の実施例によって本発明を実証するが、これらは単なる例であり、いかなる形であっても請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
【０４０９】
実験の部
以降、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンとして定義し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドとして定義し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルとして定義し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドとして定義し、「ＡｃＯＥｔ」は、酢酸エチルとして定義し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールとして定義し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールとして定義し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸として定義し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランとして定義し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルとして定義する。
【０４１０】
Ａ．  中間体化合物の合成
実施例Ａ１
Ａ１．ａ）  中間体の合成
【化１１】
0005646598.tif 000012
【０４１１】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の３‐ブロモ‐５‐ニトロフェノール（１６ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ）、２‐ヨードプロパン（１４．６８ｍｌ、１４６．７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０．２９ｇ、１４６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水およびＡｃＯＥｔ中に注ぎ入れた。有機層を水で、次に鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、示した中間体１８．３ｇ（９５．９％）を得た。
【０４１２】
Ａ１．ｂ）  中間体の合成
【化１２】
0005646598.tif 000013
【０４１３】
ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中の実施例Ａ１．ａの中間体（１６ｇ、６１．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴｉＣｌ３（４７４．５３ｍｌ、５５３．６６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を室温にて２日間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを添加した。塩基性ｐＨとなるまでＫ２ＣＯ３の粉末を添加した。この混合物をセライトでろ過した。セライトをＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、示した中間体１４ｇ（９８．９％）を得た。
【０４１４】
Ａ１．ｃ）  中間体の合成
【化１３】
0005646598.tif 000014
【０４１５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３‐ブロモ‐５‐ヒドロキシル安息香酸（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（６．５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて一晩攪拌した。水を添加し、この混合物を、ジエチルエーテルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、示した中間体３．９ｇを得た。
【０４１６】
Ａ１．ｄ）  中間体の合成
【化１４】
0005646598.tif 000015
【０４１７】
水酸化ナトリウム（１２ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｃの中間体（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、６０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却後、エタノールを蒸発させた。残渣を水中へ取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を３Ｎ塩酸で酸性とし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、示した中間体３．０９ｇを得た。
【０４１８】
Ａ１．ｅ）  中間体の合成
【化１５】
0005646598.tif 000016
【０４１９】
２‐メチル‐２‐プロパノール（２０ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｄの中間体（３．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（２．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を還流状態で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中へ取り出し、３Ｎ  ＮａＯＨ（２回）および水で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣（３．８ｇ）を、（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  メルク（ＭＥＲＣＫ））上、移動相（９０％ヘプタン、１０％酢酸エチル）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体２．１８ｇを得た。
【０４２０】
Ａ１．ｆ）  中間体の合成
【化１６】
0005646598.tif 000017
【０４２１】
ＤＣＭ（３０ｌＬ）中の実施例Ａ１．ｅの中間体（２．１８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．９ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた。ＡｃＯＥｔおよび３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、示した中間体１．５ｇを得た。
【０４２２】
Ａ１．ｇ）  中間体の合成
【化１７】
0005646598.tif 000018
【０４２３】
水素化ナトリウム（１２８．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（乾燥、２２０ｍｌ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（乾燥）中の３‐ブロモ‐５‐ニトロ‐ベンゼンメタノール（３２．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて滴下した。この混合物を０℃にて１５分間攪拌した。ヨードメタン（７６．８５１ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を氷中へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、２００ｇの１５〜４０μｍシリカゲル上にてＨＰＬＣで精製した（溶離液：ＤＣＭ  １００％）。純粋画分を蒸発乾固させて、示した中間体４．２３ｇ（５４％）を得た。
【０４２４】
Ａ１．ｈ）  中間体の合成
【化１８】
0005646598.tif 000019
【０４２５】
メタノール（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｇの中間体（０．０１６５ｍｏｌ）を、触媒としてのラネーニッケル（０．００６８２ｍｏｌ）と共に、１．５バールのＨ２圧力下、室温にて３０分間水素化した。この混合物をセライトでろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣（３．５５ｇ）を、９０ｇの１５〜４０μｍシリカゲル上にてＨＰＬＣで精製した（溶離液：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ：１００／０から９７／３）。純粋画分を蒸発乾固させて、示した中間体０．７８ｇ（２２％）を得た。
【０４２６】
Ａ１．ｉ）  中間体の合成
【化１９】
0005646598.tif 000020
【０４２７】
アセトン（２５０ｍｌ）中の２‐アミノ‐５‐ニトロ‐フェノール（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、２‐ブロモプロパン（３ｍｌ、３２．４４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を、還流状態で８時間攪拌した。２‐ブロモプロパン（１．５ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２４時間還流させた。２‐ブロモプロパン（１．５ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２４時間還流させた。室温まで冷却後、この混合物をセライトでろ過した。セライトをアセトンで洗浄した。ろ液を蒸発させた。残渣を石油エーテル中へ取り出した。上清をデカントし、油状の残渣をＤＣＭ中へ取り出し、溶媒を蒸発させて、示した中間体５．９ｇを得た。
【０４２８】
Ａ１．ｊ）  中間体の合成
【化２０】
0005646598.tif 000021
【０４２９】
ＴＨＦ中の実施例Ａ１．ｉの中間体（３０．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、一塩化ヨウ素（１５０．３５２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ室温にて添加した。この反応混合物を還流状態で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水、氷、およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の粉末を添加した。溶媒を蒸発させた。水層をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中へ取り出し、ろ過し、蒸発させた。残渣（１５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１５〜４０μｍ、２００ｇ、ＤＣＭ／シクロヘキサン：５０／５０からＤＣＭ／シクロヘキサン：７０／３０まで）によって精製した。純粋画分を回収し、蒸発乾固させて、示した中間体１０ｇを得た。
【０４３０】
Ａ１．ｋ）  中間体の合成
【化２１】
0005646598.tif 000022
【０４３１】
エタノール（８０ｍＬ）中の実施例Ａ１．ｊの中間体（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、硫酸（２ｍＬ）を、還流状態で３０分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、この反応混合物を還流状態で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、次に、水およびＡｃＯＥｔを添加した。有機層を水および鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＤＣＭ／シクロヘキサン：３０／７０からＤＣＭ／シクロヘキサン：５０／５０まで）によって精製した。純粋画分を回収し、蒸発乾固させて、示した中間体３．２２ｇを得た。
【０４３２】
Ａ１．ｌ）  中間体の合成
【化２２】
0005646598.tif 000023
【０４３３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例Ａ１．ｋの中間体（３．１ｇ、１０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チタン（ＩＩＩ）（７８ｍＬ、９０．８５４ｍｍｏｌ）を１０℃にて滴下した。この混合物を室温にて４８時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をデカントし、鹹水で、次に炭酸カリウムの１０％溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、示した中間体２．３ｇ（８２％）を得た。
【０４３４】
Ａ１．ｍ）  中間体の合成
【化２３】
0005646598.tif 000024
【０４３５】
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｂの中間体（１６ｇ、６９．５３ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルカルボノクロリジン酸、エステル（１５．４２ｇ、７６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間加熱し、続いて室温まで冷却させた。Ｎ，Ｎ‐ジエチルエタナミン（９．６８ｍ、６９．５３ｍｍｏｌ）、続いて５％  ２，２，２‐トリフルオロエタナミン（６．１１ｍｌ、７６．４９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この混合物を６０℃にて１２時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを蒸発させた。この混合物を氷／水へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔを添加した。有機層を、１０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、および水で順に洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中へ取り出し、ろ過し、乾燥して、１１．６ｇの画分１を得た。ろ液を蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ中へ取り出した。析出物をろ取し、乾燥させて、５．５ｇの画分２を得た。画分１および画分２を１つにまとめて、示した中間体１７．１ｇ（６９．２％）を得た。
【０４３６】
Ａ１．ｎ）  中間体の合成
【化２４】
0005646598.tif 000025
【０４３７】
ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｍの中間体（６．５ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５．３９ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（４０１．７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃にて６時間加熱した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（９００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、この混合物を１００℃にてさらに４時間攪拌した。この混合物を水中へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔを添加し、この混合物をセライトの層を通してろ過した。有機層を分離し、有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＩＰＥ中へ取り出し、室温にて１時間攪拌し、析出物をろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、ろ液を蒸発させて、示した中間体５．６ｇ（７６．０％）を得た。
【０４３８】
実施例Ａ２‐１
Ａ２‐１．ａ）  中間体の合成
【化２５】
0005646598.tif 000026
【０４３９】
２‐メトキシエチルエーテル（１００ｍｌ）および水（０．１３ｍｌ）中の７‐クロロ‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（１０ｇ；６５．５４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１９．９３ｇ；７８．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．５９ｇ；９８．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（１．８４ｇ；６．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４７％Ｐｄ）（０．７４ｇ；３．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて１５時間、１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この混合物を５℃まで冷却し、ろ過し、そのケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄し、５０ｍｌの水中へ注ぎ入れ、続いてろ過し、不溶物を２×２０ｍｌの水で洗浄し、乾燥させて、示した中間体１１．２５ｇ（７０．３％）を得た。
【０４４０】
Ａ２‐１．ｂ）  中間体の合成
【化２６】
0005646598.tif 000027
【０４４１】
ジオキサン（４４０ｍｌ）中の実施例Ａ２‐１．ａの中間体（１１．２ｇ；０．４５．８８ｍｍｏｌ）および２‐ブロモ‐ピリミジン（１０．９５ｇ；６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、室温にて３０分間脱気した。Ｎａ２ＣＯ３（２２９．５ｍｌ；４５８．８３ｍｍｏｌ）および１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３．３６ｇ；４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１００℃にて一晩加熱した。この溶液を冷水中へ注ぎ入れ、セライトでろ過し、生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製して、示した中間体８．６ｇ（９５．５％）を得た。
【０４４２】
Ａ２‐１．ｃ）  中間体の合成
【化２７】
0005646598.tif 000028
【０４４３】
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の実施例Ａ２‐１．ｂの中間体（２．８６ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１‐ヨード‐２，５‐ピロリジンジオン（３．９４ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。析出物をろ取し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、示した中間体４．４９ｇ（９５．６％）を得た。
【０４４４】
実施例Ａ２‐２
Ａ２‐２ａ）  中間体の合成
【化２８】
0005646598.tif 000029
【０４４５】
ＤＣＭ（２Ｌ）中のイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐メタノール（４０９．８１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、激しく攪拌しながら酸化マンガン（８１９．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらに２当量の酸化マンガン（７１．３ｇ）を添加し、この反応物を一晩静置した。さらに１当量の酸化マンガン（３６ｇ）を添加し、この反応物を４時間静置した。反応を停止させた。この反応混合物をダイカライト（dicalite）でろ過し、ろ液を４０℃で減圧蒸発させ、５０℃にて一晩真空乾燥して、示した中間体４５ｇを得た。
【０４４６】
Ａ２‐２．ｂ）  中間体の合成
【化２９】
0005646598.tif 000030
【０４４７】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の実施例Ａ２‐２ａの中間体（２７．３６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中０．５Ｍの臭化シクロプロピルマグネシウム（４１．０５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃にて添加した。この反応物を０℃にて２時間攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）および塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈した。鹹水（４０ｍｌ）による抽出を行った。水層を再度ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固させることで示した中間体５．５ｇが得られ、これは粗物質のまま次の工程で用いた。
【０４４８】
Ａ２‐２．ｃ）  中間体の合成
【化３０】
0005646598.tif 000031
【０４４９】
ＤＣＭ（１３２ｍｌ）中の実施例Ａ２‐２．ｂの中間体（２７．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、激しく攪拌しながら酸化マンガン（５４．７２１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、４時間後、および６時間後に、２当量の酸化マンガン（３×４．８ｇ）を添加し、この反応物を一晩静置した。さらに２当量の酸化マンガン（４．８ｇ）を添加し、この反応物を４時間静置した。反応を停止させた。この反応混合物をダイカライトでろ過し、ろ液を４０℃で減圧蒸発させ、５０℃にて真空乾燥して、示した中間体３．７ｇを得た。生成物は、そのまま次の反応に用いた。
【０４５０】
Ａ２‐２．ｄ）  中間体の合成
【化３１】
0005646598.tif 000032
【０４５１】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の実施例Ａ２‐２．ｃの中間体（２３．０５７ｍｍｏｌ）の混合物へ、０．６当量（３．１ｇ）のＮ‐ヨードスクシンイミドを添加し、この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。０．７当量（３．６ｇ）のＮ‐ヨードスクシンイミドを添加し、この反応物を一時間静置した。反応を停止させた。この溶液を２００ｍｌの蒸留水および２０ｍｌの２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液へゆっくり滴下した。室温にて１０分間攪拌後、スラリーをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた固体を５０℃にて真空乾燥して、示した中間体３．１４ｇを得た。
【０４５２】
実施例Ａ３
Ａ３．ａ）  中間体の合成
【化３２】
0005646598.tif 000033
【０４５３】
１，１，１-トリエトキシエタン（１９５ｍｌ）中の３‐ヨード‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐カルボン酸、ヒドラジド（１３．２７ｇ、４３．９３ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）を、６時間還流した（８０℃）。室温まで冷却後、析出物をろ取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して（真空、６０℃、４時間）、示した中間体１４．６６ｇを得た。
【０４５４】
Ａ３．ｂ）  中間体の合成
【化３３】
0005646598.tif 000034
【０４５５】
ＥｔＯＨ（１４２ｍｌ）中の実施例Ａ３．ａの中間体（１４．６６ｇ、３９．３９１ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（４３０μｌ）を、一晩還流した（８０℃）。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた析出物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、示した中間体１０．６３ｇ（６４％）を得た。
【０４５６】
実施例Ａ４
Ａ４．ａ）  中間体の合成
【化３４】
0005646598.tif 000035
【０４５７】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３‐ヨード‐５‐メトキシベンゼンアミン（１０ｇ、４０．１５ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルカルボノクロリジン酸、エステル（８．０９３ｇ、４０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間加熱し、次に室温まで冷却させた。Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（１‐メチルエチル）‐２‐プロパナミン（６．６３６ｍｌ、４０．１５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２‐トリフルオロエタナミン（３．５３ｍｌ、４４．１７ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この混合物を６０℃にて２時間加熱した。この混合物を氷水中へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔを添加した。有機層を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、および水で順に洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、示した中間体１５ｇ（９９．９％）を得た。
【０４５８】
Ａ４．ｂ）  中間体の合成
【化３５】
0005646598.tif 000036
【０４５９】
メタンスルホン酸（１５ｍｌ）中の実施例Ａ４．ａの中間体（３ｇ、８ｍｍｏｌ）を、１６０℃にて２５分間攪拌した。この混合物を氷水中へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。水層を、再度ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１つにまとめ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔ）にて、順相により精製して、実施例Ａ４．ａの中間体１．５ｇ（２５％）および示した中間体０．４５ｇ（７．８％）を得た。
【０４６０】
Ａ４．ｃ）  中間体の合成
【化３６】
0005646598.tif 000037
【０４６１】
ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の実施例Ａ４．ｂの中間体（６８３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１６７μｌ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８８．４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を水、続いて鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタンで取り出し、上清（ペンタン）を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２をこの残渣に添加した。溶媒を蒸発させて、示した中間体７３６ｍｇ（９９．９％）を得た。
【０４６２】
Ａ４．ｄ）  中間体の合成
【化３７】
0005646598.tif 000038
【０４６３】
ジメチルスルホキシド（４．２ｍｌ）中の実施例Ａ４．ｃの中間体（７３６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（４２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃にて３時間攪拌した。この混合物を水中へ注ぎ入れ、セライトのパッドでろ過した。セライトを水で洗浄し、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をペンタンで取り出し、上清（ペンタン）を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２をこの残渣に添加した。溶媒を蒸発させて、示した中間体６８６ｍｇ（９３．１９％）を得た。
【０４６４】
実施例Ａ５
Ａ５．ａ）  中間体の合成
【化３８】
0005646598.tif 000039
【０４６５】
イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐オール（３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、２‐（２‐ブロモ‐エトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（３．６ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６．３２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中にて３時間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ＋ＭｅＯＨで取り出し、この溶液を、セライト層を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、Ｅ５４２４（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製して、示した中間体１．４９ｇ（２４．８％）を得た。
【０４６６】
Ａ５．ｂ）  中間体の合成
【化３９】
0005646598.tif 000040
【０４６７】
実施例Ａ５．ａの中間体（１．４９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および１‐ヨード‐２，５‐ピロリジンジオン（１．５３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中、室温にて１時間攪拌した。残渣をＤＣＭで取り出し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、示した中間体２．０４ｇ（９２．５％）を得た。
【０４６８】
Ａ５．ｃ）  中間体の合成
【化４０】
0005646598.tif 000041
【０４６９】
ジオキサン（１６ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の実施例Ａ１．ｎの中間体（０．５８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ５．ｂの中間体（０．４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）へ、Ｎ２気流下、リン酸カリウム（０．５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間脱気した。１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の添加後。この反応物を８０℃にて３時間加熱した。この混合物を氷中へ注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、（安定シリカ（Stability Silica）  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）Ｅ５５２５上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製して、示した中間体２０７ｍｇ（３２％）を得た。
【０４７０】
実施例Ａ６
Ａ６．ａ）  鈴木カップリング
【化４１】
0005646598.tif 000042
【０４７１】
トルエン（３．６ｍｌ）、ｎ‐ブタノール（３．６ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）の混合物中の炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、適切なハロ化合物（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を再度脱気し、８０℃にて２．５時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配させ、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物２０ｍｇを得た。
【０４７２】
Ａ６．ｂ）  ヨウ素化
【化４２】
0005646598.tif 000043
【０４７３】
ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中の上述のようにして合成した７‐置換‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（１．０当量）の溶液へ、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（１．０５当量）を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。この薄い褐色スラリーを水（８４０ｍｌ）、鹹水（２８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５６０ｍｌ）で抽出した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３×２８０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機相を、水（２×２８０ｍｌ）、１０重量／体積％チオ硫酸ナトリウム（２８０ｍｌ）、鹹水（２８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をエーテル（２００ｍｌ）で研和し、ろ過し、固体をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、ヨウ素化生成物を得た。
【０４７４】
実施例Ａ７
Ａ７．ａ）  中間体の合成
【化４３】
0005646598.tif 000044
【０４７５】
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の２‐（３‐アミノ‐５‐ブロモフェニル）‐１，３‐ジオキソラン（ＣＡＳ：９３６８４４‐１９‐８）（５．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（４．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて１時間加熱した。次に、これを室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン（３．５ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（１．８７ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、６０℃にて２時間加熱し、次に室温まで冷却し、氷水へ注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、および水で順に洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体８．７ｇ（定量的）を得た。
【０４７６】
Ａ７．ｂ）  中間体の合成
【化４４】
0005646598.tif 000045
【０４７７】
実施例Ａ７．ａの中間体（７．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）および３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）の混合物中に希釈した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３で注意深く中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体６．７ｇ（定量的）を得た。
【０４７８】
Ａ７．ｃ）  中間体の合成
【化４５】
0005646598.tif 000046
【０４７９】
実施例Ａ７．ｂの中間体（６ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３．３３ｇ、７３．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．３ｍｌ、７３．８３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍｌ）中に希釈した。得られた溶液を５０℃にて２時間攪拌し、次に０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３２ｇ、３６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌し、温度を室温まで上昇させた。次に、この反応混合物を水で中和した。エタノールを濃縮し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで残渣（８．７ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体２．６ｇ（３９％）を得た。
【０４８０】
Ａ７．ｄ）  中間体の合成
【化４６】
0005646598.tif 000047
【０４８１】
実施例Ａ７．ｃの中間体（２．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．９７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．０８ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中に希釈した。得られた混合物を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水中へ注ぎ入れた。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで残渣（３．６ｇ）が得られ、これをペンタンで析出させ、ろ過後、示した中間体３．１ｇ（９９％）を得た。
【０４８２】
実施例Ａ８
Ａ８．ａ）  中間体の合成
【化４７】
0005646598.tif 000048
【０４８３】
１‐ブロモ‐３‐（ブロモメチル）‐５‐ニトロベンゼン（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（３３．９ｍｌ、６７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に希釈し、この溶液を一晩室温にて攪拌した。この反応混合物をＤＣＭと水とに分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体４．６ｇ（定量的）を得た。
【０４８４】
Ａ８．ｂ）  中間体の合成
【化４８】
0005646598.tif 000049
【０４８５】
実施例Ａ８．ａの中間体（４．６ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）およびジ‐ｔｅｒｔブチルジカーボネート（４．０９ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に希釈した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌し、次に、水で加水分解した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体６．６ｇ（定量的）を得た。
【０４８６】
Ａ８．ｃ）  中間体の合成
【化４９】
0005646598.tif 000050
【０４８７】
鉄（１０．６７ｇ、１９１．２ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）五水和物（１１．６２ｇ、７６．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６６ｍｌ）および水（１３ｍｌ）の混合物中に予め溶解させておいた実施例Ａ８．ｂの中間体（６．６ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭと鹹水とに分配させた。有機層を分離し、セライトのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣（７ｇ）を得た。この残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体３．９６ｇ（６５％）を得た。
【０４８８】
Ａ８．ｄ）  中間体の合成
【化５０】
0005646598.tif 000051
【０４８９】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の実施例Ａ８．ｃの中間体（３．６９ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２．４９ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて１時間加熱した。次に、これを室温まで冷却し、トリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２４ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（０．９９ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、６０℃にて２時間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を濃縮し、この混合物を氷水へ注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、および水で順に洗浄した。次に、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（５．６ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ）上、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔから６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体２．９５ｇ（５９％）を得た。
【０４９０】
Ａ８．ｅ）  中間体の合成
【化５１】
0005646598.tif 000052
【０４９１】
実施例Ａ８．ｄの中間体（２．７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４．６７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６５ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（８６０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）中に希釈した。得られた混合物を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４２．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃にて１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。次に、ジオキサンを濃縮し、ＤＣＭを添加した。得られた混合物をセライトのパッドでろ過した。有機層を分離し、水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、示した中間体が得られ、これをさらなる精製を行うことなく、次の工程に直接使用した。
【０４９２】
Ａ８．ｆ）  中間体の合成
【化５２】
0005646598.tif 000053
【０４９３】
遊離塩基としての実施例Ａ３．ｂの中間体（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ８．ｅの中間体（９８６．３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８５９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６．６ｍｌ）および水（１．７ｍｌ）中へ希釈した。得られた混合物を室温にて攪拌し、Ｎ２で１０分間脱気した。次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１３４．６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃にて５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドでろ過し、これをＤＣＭで洗浄した。次に、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（１．２ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体４１０ｍｇ（４０％）を得た。
【０４９４】
実施例Ａ９
Ａ９．ａ）  中間体混合物の合成
【化５３】
0005646598.tif 000054
【０４９５】
ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に溶解させたエチルアセトアセテート（１２．７ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）へ、水素化ナトリウム（４．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０から５℃の間の温度で一部分ずつ添加した。この反応混合物を攪拌し、室温まで温度を上昇させた。次に、２，４‐ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、この反応物を６０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を氷水へ注ぎ入れた。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（２１ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（８０％シクロヘキサン、２０％ＡｃＯＥｔ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体の混合物４．７ｇ（３５％）を得た（比率Ｉ／ＩＩ＝８５／１５）。
【０４９６】
Ａ９．ｂ）  中間体の合成
【化５４】
0005646598.tif 000055
【０４９７】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の実施例Ａ９．ａの中間体混合物（４．７ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．３７ｍｌ、７０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（２．３４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で一部分ずつ添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、室温まで温度を上昇させた。次に、これを氷水へ注ぎ入れ、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（４．３５ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（９０％シクロヘキサン、１０％ＡｃＯＥｔから７０％シクロヘキサン、３０％ＡｃＯＥｔの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体２．２６ｇ（４２％）を得た。
【０４９８】
位置異性体も、この手順によって得られた。
【化５５】
0005646598.tif 000056
【０４９９】
実施例Ａ１０
Ａ１０．ａ）  中間体の合成
【化５６】
0005646598.tif 000057
【０５００】
７‐クロロイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（ＣＡＳ：４５３２‐２５‐６）（８３７．７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１．ｍの中間体（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ中へ溶解させた。この混合物を、真空／窒素サイクルを用いて５回脱気した。次に、これを１００℃にて２時間加熱した。追加の７‐クロロイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（１９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１００℃にてさらに１時間加熱した。この反応混合物を氷水へ注ぎ入れた。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をセライトのパッドを通してろ過し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液および水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（２．５５ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体５４５ｍｇ（３０％）を得た（ＭＰ＝２３１℃、コフラー（kofler））。
【０５０１】
Ａ１０．ｂ）  中間体の合成
【化５７】
0005646598.tif 000058
【０５０２】
実施例Ａ１０．ａの中間体（４．８１ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（９．１６ｇ、３６．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．８６ｇ、４９．５８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．５２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６４ｍｌ）中に希釈した。得られた混合物を攪拌し、Ｎ２で１０分間脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。水およびＡｃＯＥｔを添加し、得られた混合物をセライトのパッドでろ過した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を６０℃にてトルエン（８０ｍｌ）中に溶解させた。次に、ペンタン（２００ｍｌ）を滴下し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。析出物をろ過することで、示した中間体４．３４ｇ（８８％）を得た。
【０５０３】
実施例Ａ１１
Ａ１１．ａ）  中間体の合成
【化５８】
0005646598.tif 000059
【０５０４】
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）へ溶解したメチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐カルボキシレート（ＣＡＳ：８６７１８‐０１‐６）（１１．２ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン一水和物（１０ｍｌ、６３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間還流させ、次に追加のヒドラジン一水和物（１０ｍｌ、６３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流させた。室温まで冷却後、析出物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、示した中間体１３ｇ（定量的）を得た。
【０５０５】
Ａ１１．ｂ）  中間体の合成
【化５９】
0005646598.tif 000060
【０５０６】
実施例Ａ１１．ａの中間体（７．２ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．２３ｍｌ）を、オルソ酢酸トリエチル（２０２．３ｍｌ）中に希釈した。この反応混合物を８０℃にて一晩加熱し、次に室温まで冷却した。析出物をろ過し、ＤＣＭで溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体７．２ｇ（８８％）を得た。
【０５０７】
Ａ１１．ｃ）  中間体の合成
【化６０】
0005646598.tif 000061
【０５０８】
実施例Ａ１１．ｂの中間体（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１．ｂの中間体（１．８９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２９．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８４ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１８．７ｍｌ）中へ溶解させた。この混合物を、真空／窒素サイクルを用いて５回脱気した。次に、これを１００℃にて２時間加熱した。上記の手順を、同量の実施例Ａ１１．ｂの中間体でもう１回繰り返した。両方の反応混合物を室温まで冷却し、混合し、氷水へ注ぎ入れた。ＡｃＯＥｔを添加し、この混合物をセライトのパッドを通してろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（９ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体化合物５．５５ｇが得られ、これをアセトニトリルで取り出した。析出物をろ過して、示した中間体１．８５ｇ（２５％、１Ｈ  ＮＭＲに基づいて純度８０％）を得た。
【０５０９】
実施例Ａ１２
Ａ１２．ａ）  中間体の合成
【化６１】
0005646598.tif 000062
【０５１０】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のメチル‐３‐アミノ‐５‐ブロモベンゾエート（ＣＡＳ：７０６７９１‐８３‐５）（１０．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（９．５５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて１時間加熱した。次に、これを室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン（７．８３ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（４．１６ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、６０℃にて２時間加熱し、次に室温まで冷却し、氷水へ注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、および水で順に洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体１７ｇ（定量的）を得た。
【０５１１】
Ａ１２．ｂ）  中間体の合成
【化６２】
0005646598.tif 000063
【０５１２】
３Ｎ  水酸化ナトリウム（１５．８ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中の実施例Ａ１２．ａの中間体（５．６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却後、水を添加し、続いて酸性ｐＨとなるまで３Ｎ  ＨＣｌを添加した。析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、示した中間体５．０７ｇ（９４％）を得た。
【０５１３】
Ａ１２．ｃ）  中間体の合成
【化６３】
0005646598.tif 000064
【０５１４】
２‐メチル‐２‐プロパノール（９０ｍｌ）中の実施例Ａ１２．ｂの中間体（５．０７ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４８ｍｌ、１７．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（３．３６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この混合物を２４時間還流させ、次いで０℃まで冷却した。２‐メチル‐２‐プロパノールを蒸発させ、ＡｃＯＥｔを添加した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨの冷溶液で２回洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体６．４ｇ（定量的）を得た
【０５１５】
Ａ１２．ｄ）  中間体の合成
【化６４】
0005646598.tif 000065
【０５１６】
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の実施例Ａ１２．ｃの中間体（６．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９．５７ｍｌ、１２４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。ＡｃＯＥｔおよびＫ２ＣＯ３の１０％水溶液をこの粗残渣に添加し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、残渣（１２．６ｇ）が得られ、これを、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２００ｇ）上、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体３．８ｇ（７８％）を得た。
【０５１７】
Ａ１２．ｅ）  中間体の合成
【化６５】
0005646598.tif 000066
【０５１８】
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の実施例Ａ１２．ｄの中間体（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１７．４３ｍｌ、２３７．１１ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．７１ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗残渣（６．６ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇ）上、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体２．４ｇ（５７％）を得た。
【０５１９】
Ａ１２．ｆ）  中間体の合成
【化６６】
0005646598.tif 000067
【０５２０】
実施例Ａ１２．ｅの中間体（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８３１ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（７ｍｌ）中へ希釈した。得られた混合物を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃にて４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水へ注ぎ入れた。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで残渣（２ｇ）が得られ、これをアセトニトリル／ＤＩＰＥ混合物で結晶化し、ろ過後、示した中間体０．７２６ｇ（６４％）を得た。
【０５２１】
実施例Ａ１３
Ａ１３．ａ）  中間体混合物の合成
【化６７】
0005646598.tif 000068
【０５２２】
２‐アミノ‐４‐クロロピリジン（ＣＡＳ：１９７９８‐８０‐２）（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および４‐メチルイミダゾール（ＣＡＳ：８２２‐３６‐６）（２．５６ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、バイオタージ（biotage）マイクロ波装置中にて、１９０℃で３０分間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、水とＤＣＭとに分配させた。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、示した中間体の混合物１．７５ｇ（６５％）を得た（Ｉ／ＩＩ：８／２  １Ｈ  ＮＭＲに基づく）。
【０５２３】
Ａ１３．ｂ）  中間体混合物の合成
【化６８】
0005646598.tif 000069
【０５２４】
エタノール（１４ｍｌ）中の実施例１３．ａの中間体（１．７５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．６９ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で加熱した。次に、クロロアセトアルデヒドの５０重量％水溶液（１．９４ｍｌ、１５．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を８０℃にて１時間加熱した。次に、これを室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水および３Ｎ  ＨＣｌの混合物へ注ぎ入れ、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、再度ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記の実験手順を、実施例１３．ａの中間体３．０４ｇでもう１回繰り返した。各反応からの粗物質を混合した。この残渣（３．３９ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ９０ｇ）上、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した中間体の混合物１．８７ｇ（５７％）を得た（Ｉ／ＩＩ：８／２  １Ｈ  ＮＭＲに基づく）。
【０５２５】
Ａ１３．ｃ）  中間体混合物の合成
【化６９】
0005646598.tif 000070
【０５２６】
Ｎ‐ヨードスクシンイミド（６８１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例Ａ１３．ｂの中間体混合物（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて添加した。この反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。次に、これを氷水へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。析出物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、示した中間体の混合物７９０ｍｇ（９６％）を得た。
【０５２７】
Ｂ．  最終化合物の合成
実施例Ｂ１
化合物の合成
【化７０】
0005646598.tif 000071
【０５２８】
ジオキサン（３２ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中の実施例Ａ２‐１．ｃの中間体（２．０５ｇ、６．３６４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１．ｎ（３．８４ｇ、９．５４７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９７ｇ、１４．００２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２気流下、室温にて攪拌した。１０分後、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（４６５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、室温にて添加した。この反応混合物を９０℃にて３．３０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水へ注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。この混合物をセライトでろ過した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。残渣をアセトンで取り出し、この残渣をろ過し、乾燥して（真空、４０℃、５時間）、示した化合物３．５５ｇ（２９．６％）を得た。
【０５２９】
実施例Ｂ２ａ
化合物の合成
【化７１】
0005646598.tif 000072
【０５３０】
ジオキサン（２００ｍｌ）および水（９６ｍｌ）中の実施例Ａ３．ｂの中間体の遊離塩基（９．７ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１．ｎ（１３．１６ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１３．８９ｇ、６５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１０分間脱気し、次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２．１８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃にて３．３０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、冷水で反応停止した。この懸濁液をセライトのパッドでろ過した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）にて、順相ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分を回収し、蒸発乾固させて、示した化合物８．２ｇ（５８％）を得た。
【０５３１】
実施例Ｂ２ｂ
Ｂ２ｂ．１）  化合物の合成
【化７２】
0005646598.tif 000073
【０５３２】
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ）および１，２‐ジメトキシエタン（９ｍｌ）中の実施例Ａ４．ｄの中間体（３４５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および実施例Ａ３．ｂの中間体（４３５ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素をバブリングすることで２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１．４ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃にて一晩加熱した。ＡｃＯＥｔおよび水を添加した。この混合物をセライトでろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ、９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製して、示した化合物８０ｍｇ（１９．６％）を得た。
【０５３３】
Ｂ２ｂ．２）  化合物の合成
【化７３】
0005646598.tif 000074
【０５３４】
ＤＭＥ（１，２‐ジメトキシエタン）（３ｍｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ）中の１‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチル）‐尿素（２６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）および３‐ヨード‐７‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（実施例Ａ６に従って合成；１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、不活性雰囲気下にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を８０℃にて一晩加熱した。溶媒を除去し、この粗混合物をＡｃＯＥｔと水とに分配させた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗物質を分取用ＨＰＬＣにより精製した。塩の形成は、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中へ溶解し、ＡｃＯＥｔ中の飽和ＨＣｌを添加することで行った。溶媒を除去して、示した化合物１２７ｍｇを得た。
【０５３５】
実施例Ｂ３
化合物の合成
【化７４】
0005646598.tif 000075
【０５３６】
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例Ａ５．ｃの中間体（０．２０７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この混合物を２４時間攪拌した。ＤＣＭおよび  １０％Ｋ２ＣＯ３をこの溶液へ添加した。有機層を抽出し、１０％Ｋ２ＣＯ３で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリルおよびＥｔ２Ｏで結晶化して、示した化合物９８ｍｇ（５６％）を得た。
【０５３７】
表Ｆには、上記の実施例のうちの１つの反応プロトコルに従い、必要に応じて別の選択肢としての出発物質を用いて合成した化合物を挙げる。
【０５３８】
実施例Ｂ４
化合物の合成
【化７５】
0005646598.tif 000076
【０５３９】
ジオキサン（２８ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の遊離塩基としての実施例Ａ３．ｂの中間体（０．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ７．ｄの中間体（１．３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２気流下にて室温で攪拌した。１０分後、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１５．５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下にて室温で添加した。この反応混合物を６５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、これをＤＣＭでリンスした。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（１．２５ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで中間体化合物が得られ、これをアセトニトリルで結晶化させた。析出物をろ過して、示した化合物３０７ｍｇ（２２％）を得た（ＭＰ＝２０８℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐２４
【０５４０】
実施例Ｂ５
化合物の合成
【化７６】
0005646598.tif 000077
【０５４１】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例Ａ８．ｆの中間体（３００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にてトリフルオロ酢酸（１．０１５ｍｌ、１３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（１％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物９８ｍｇ（４０％）を得た（ＭＰ＝１８６℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐２５
【０５４２】
実施例Ｂ６
化合物の合成
【化７７】
0005646598.tif 000078
【０５４３】
ジオキサン（６６ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の実施例Ａ９．ｂの中間体（６５５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０．ｂの中間体（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクルを用いて３回脱気した。次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０４．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、この混合物を、真空／窒素サイクルを用いて再度３回脱気した。この反応混合物を８０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（１．６ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物７００ｍｇ（４２％）を得た。Ｆ‐２６
【０５４４】
実施例Ｂ７
化合物の合成
【化７８】
0005646598.tif 000079
【０５４５】
予め０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２９．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の実施例Ｂ６の化合物（Ｆ‐２６）（１５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を３時間攪拌し、温度を室温まで到達させた。次に、これを、水（２９μｌ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（５８μｌ）、および水（２９μｌ）で順に加水分解した。この混合物を、水とＤＣＭとに分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（１７０ｍｇ）を、（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物２２ｍｇ（１５％）を得た。Ｆ‐２７
【０５４６】
実施例Ｂ８
化合物の合成
【化７９】
0005646598.tif 000080
【０５４７】
ジオキサン（２３．８ｍｌ）および水（２．７ｍｌ）中の実施例Ｂ６の化合物（Ｆ‐２６）（４４０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１５８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩攪拌した。次に、追加の水酸化リチウム一水和物（１５８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて７２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸発させることで、７００ｍｇの化合物が得られ、これを次の工程で用いた。２‐メチル‐２‐プロパノール（７ｍｌ）中のこの化合物（３５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μｌ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（８５μｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を２４時間還流させた。次に、これを室温まで冷却し、溶媒２‐メチル‐２‐プロパノールを真空下にて蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を、３Ｎ  ＮａＯＨ（２回）および水で順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（７６０ｍｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ）上、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、１５９ｍｇの不純画分を得た。次に、この画分を、（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ、９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により再度精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物７２ｍｇ（３７％）を得た（ＭＰ＝１５９℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐２９
【０５４８】
実施例Ｂ９ａ
化合物の合成
【化８０】
0005646598.tif 000081
【０５４９】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の実施例Ａ１１．ｃの中間体（１．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、純度７０％）の溶液へ、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、次に６０℃にて５時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｎ）（５８．１ｍｌ、２９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。上記の実験手順を、同量の実施例Ａ１１．ｃの中間体でもう１回繰り返した。次に、これらの反応混合物を仕上げ工程のために混合した。得られた混合物を、水とＤＣＭとに分配させた。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物１．４ｇ（６１％）を得た。Ｆ‐３１
【０５５０】
実施例Ｂ９ｂ
化合物の合成
【化８１】
0005646598.tif 000082
【０５５１】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の実施例Ｂ９．ａの化合物（Ｆ‐３１）（０．３２５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（ＣＡＳ：４３３‐２７‐２）（０．９ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（７５％水溶液）（０．９７ｍｌ）、およびモレキュラーシーブ３Å（０．９７ｇ）を室温で添加した。次に、得られた混合物を、バイオタージマイクロ波装置中にて、１００℃で３時間加熱した。上記の実験手順を、同量で４回繰り返した。次に、これらの反応混合物を仕上げ工程のために混合した。得られた混合物をろ過し、濃縮した。残渣（５．８ｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  メルク）上、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで、中間画分（２ｇ）が得られ、これをアセトニトリルで結晶化して、示した化合物７６４ｍｇ（４７％）を得た（ＭＰ＝１８６℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐３２
【０５５２】
実施例Ｂ１０
化合物の合成
【化８２】
0005646598.tif 000083
【０５５３】
ジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１‐［３‐イソプロポキシ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐３‐エチル尿素（実施例Ａ１．ｎの中間体に従って合成；５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３‐ヨード‐７‐［５‐メチル‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル］‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（実施例Ａ６に従って合成；４４２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウムの混合物を、窒素により室温で１５分間脱気した。次に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃にて３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水とＡｃＯＥｔとに分配させた。次いで、これをセライトのパッドを通してろ過した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗物質（０．７ｇ）を、（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）上、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで、中間画分８４ｍｇが得られ、これをＥｔ２Ｏで結晶化し、ろ過後、示した化合物５４ｍｇ（８％）を得た（ＭＰ＝２０６℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐２３
【０５５４】
実施例Ｂ１１
化合物の合成
【化８３】
0005646598.tif 000084
【０５５５】
ジオキサン（６．８ｍｌ）および水（３．３ｍｌ）中の実施例Ａ１３．ｃの中間体（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１．ｎの中間体（４７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２気流下、室温で攪拌した。１０分後、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、室温で添加した。この反応混合物を９０℃にて３．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷中へ注ぎ入れた。次に、ＡｃＯＥｔを添加し、この混合物をセライトのパッドを通してろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（５０３ｍｇ）を、（安定シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）上、移動相（０．４％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから１．４％ＮＨ４ＯＨ、８６％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨの勾配）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで、中間画分（２００ｍｇ）が得られたが、これは純度が十分ではなかった（再結晶後であっても）。従って、この画分を、（ＣＹＡＮＯ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）上、移動相（０．３％イソプロピルアミン、８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ）にて、アキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより再度精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させて、示した化合物１０１ｍｇ（１９％）を得た（ＭＰ＝２４３℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐２８
【０５５６】
実施例Ｂ１２
化合物の合成
【化８４】
0005646598.tif 000085
【０５５７】
ジオキサン（３６ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中の実施例Ａ３．ｂの中間体（４８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１２．ｆの中間体（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２気流下、室温で攪拌した。１０分後、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、室温で添加した。この反応混合物を９０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷中へ注ぎ入れた。次に、ＡｃＯＥｔを添加し、この混合物をセライトのパッドを通してろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（９４０ｍｇ）を、（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  メルク）上、移動相（０．６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）にて、順相により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで、中間画分（４０４ｍｇ）が得られたが、これは純度が十分ではなかった。従って、この画分を、（Ｘ‐Ｂｒｉｄｇｅ‐Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上、移動相（５０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、５０％ＭｅＯＨから０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、１００％ＭｅＯＨの勾配）にて、逆相により再度精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させることで、中間画分（４０４ｍｇ）が得られ、これをアセトニトリルで結晶化し、ろ過後、示した化合物２５１ｍｇ（３５％）を得た（ＭＰ＝１７８℃、ＤＳＣ）。Ｆ‐３０
【０５５８】
【表１】
0005646598.tif 000086
0005646598.tif 000087
0005646598.tif 000088
0005646598.tif 000089
【０５５９】
分析の部
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般手順
ＬＣ測定は、デガッサー付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（ウォーターズ）システムを用いて行い、カラムの温度は４０℃に保持する。カラムからのフローをＭＳ検出器へ向けた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで構成した。キャピラリーニードル電圧（capillary needle voltage）は３ｋＶとし、ソース温度は、Ｑｕａｔｔｒｏ（ウォーターズ製三連四重極型質量分析器）上にて１３０℃に維持した。ネブライザーガスとしては窒素を用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ‐Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ‐Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５６０】
ＬＣＭＳ−手順
一般手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム上（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）、流速０．３５ｍｌ／分にて行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％  アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％  アセトニトリル）を用いて、９０％  Ａおよび１０％  Ｂ（０．５分間保持）から８％  Ａおよび９２％  Ｂまでの勾配条件を３．５分間で実施し、これを２分間保持し、０．５分間で最初の条件に戻し、これを１．５分間保持した。注入体積は２μｌを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードにおいて、２０、３０、４５、６０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒のスキャン間隔を用い、１００から１０００まで０．２秒でスキャンすることによって取得した。
【０５６１】
【表２】
0005646598.tif 000090
【０５６２】
分析ＬＣ‐ＭＳシステムおよび方法の説明
以下の実施例は、以下に示すシステムおよび操作条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析を特徴とするものとした。異なる同位体を持つ原子が存在し、単一の質量が示されている場合、その化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下で述べるように、複数のシステムを用い、これらは、非常に類似した操作条件を具備しており、その条件下で実施されるように設定した。用いた操作条件も、以下で述べる。
【０５６３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ‐６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム  −  ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：      Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  一連四重極型
第二検出器：            Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
【０５６４】
ＢＡＳＩＣ＿ＲＲ０１
溶離液Ａ：  ９５：５  １０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．２）
溶離液Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
勾配：      １．１分間にわたって、５〜９５％の溶離液Ｂ
流速：      ０．９ｍｌ／分
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラムＴ：  ５０℃
【０５６５】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ操作条件：
キャピラリー電圧：        ＥＳ  ｐｏｓ  ３０００Ｖ（ＥＳ  Ｎｅｇ  ２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳ  ｐｏｓ  １９０（ＥＳ  ｎｅｇ  １６０）
ゲイン：                  １
乾燥ガス流速：            １２．０Ｌ／分
ガス温度：                ３４５℃
ネビュライザー圧力：      ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：            １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：          エレクトロスプレー  ポジティブ‐ネガティブスイッチング
【０５６６】
【表３】
0005646598.tif 000091
【０５６７】
質量分離精製ＬＣ‐ＭＳシステム（Mass Directed Purification LC-MS System）
分取用ＬＣ‐ＭＳは、本明細書で述べる化合物などの小有機分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を様々に変えて、粗物質のより良好な分離およびＭＳによるサンプル検出の向上を得ることができる。分取用勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配を変えることを含む。分取用ＬＣ‐ＭＳ法を最適化し、次いでこれを用いて化合物を精製する方法は、本技術分野で公知である。そのような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64、およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9、に記載されている。
【０５６８】
分取用ＬＣ‐ＭＳによる化合物精製のための１つのそのようなシステムを以下で述べるが、当業者であれば、述べた方法に対する別の選択肢としてのシステムおよび方法を用いることも可能であることは理解されるであろう。特に、順相分取用ＬＣに基づく方法は、本明細書で述べる逆相法の代わりに用いられ得る。ほとんどの分取用ＬＣ‐ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発性酸性修飾剤を用いており、それは、この手法が小分子の精製にとって非常に効果的であり、その溶離液が陽イオンエレクトロスプレー質量分析と適合するからである。別の選択肢として、上述の分析法で概説した順相ＬＣ、別の選択肢としての緩衝移動相、塩基性修飾剤などを例とするその他のクロマトグラフィーによるソリューションを利用することも、本化合物の精製に用いることが可能である。
【０５６９】
分取用ＬＣ‐ＭＳシステムの説明：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
・ハードウェア：
２７６７  デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５  分取用ポンプ（preparative pump）
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー（column fluidic organiser））
メークアップポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー（reagent manager））
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  質量分析器
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  質量分析器
【０５７０】
・ソフトウェア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．１
【０５７１】
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ操作条件：
キャピラリー電圧：  ３．５ｋＶ（ＥＳネガティブ  ３．２ｋＶ）
コーン電圧：        ２５Ｖ
ソース温度：        １２０℃
増倍管：            ５００Ｖ
スキャン範囲：      １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：    エレクトロスプレー  ポジティブ、または
エレクトロスプレー  ネガティブ
【０５７２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ‐ＭＳ分取用システム：
・ハードウェア
オートサンプラー：  １１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：  分取用フロー勾配には１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」、分取用フローへの修飾剤の注液には１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：  １１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：  １１００シリーズ「ＬＣ‐ＭＳＤ  ＶＬ」
フラクションコレクター：  ２×「Ｐｒｅｐ‐ＦＣ」
メークアップポンプ：  「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッター
【０５７３】
・ソフトウェア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
【０５７４】
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ操作条件
キャピラリー電圧：        ４０００Ｖ（ＥＳ  ネガティブ  ３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  １５０／１
乾燥ガス流速：            １３．０Ｌ／分
ガス温度：                ３５０℃
ネビュライザー圧力：      ５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：            １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：          エレクトロスプレー  ポジティブ、または
エレクトロスプレー  ネガティブ
【０５７５】
・カラム：
１．  低ｐＨクロマトグラフィー：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ‐ＲＰ、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（別の選択肢として、より極性の高い化合物には、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ‐Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５μ、１００×２１．２ｍｍを用いた）
【０５７６】
２．  高ｐＨクロマトグラフィー：
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×１９ｍｍ
（別の選択肢として、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５μ、１００×２１．２ｍｍを用いた）
【０５７７】
・溶離液：
１．  低ｐＨクロマトグラフィー  Ｆ．Ａ．：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ  ＋  ０．１％ギ酸、ｐＨ約２．３
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ  ＋  ０．１％ギ酸
溶媒Ｃ：ＣＨ３ＯＨ  ＋  ０．１％ギ酸
【０５７８】
２．  低ｐＨクロマトグラフィー  ＴＦＡ：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ  ＋  ０．１％ＴＦＡ、ｐＨ約１．５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ  ＋  ０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｃ：ＣＨ３ＯＨ  ＋  ０．１％ＴＦＡ
【０５７９】
３．  高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ  ＋  １０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ＋  ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９．２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＯＨ
【０５８０】
４．  メークアップ溶媒：
ＭｅＯＨ  ＋  ０．２％ギ酸（すべての種類のクロマトグラフィー用）
【０５８１】
・方法：
分析トレースに従って、最も適した分取用クロマトグラフィーの種類を選択した。典型的な手順としては、化合物構造に対して最適である種類のクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を用いて分析ＬＣ‐ＭＳを実施した。分析トレースから良好なクロマトグラフィーが示された場合、同じ種類の適する分取方法を選択した。低および高ｐＨクロマトグラフィーの両方に対する典型的な実施条件は以下の通りとした：
【０５８２】
流速：２４ｍｌ／分
勾配：一般に、すべての勾配について９５％Ａ＋５％Ｂ（またはＣ）による０．４分間の最初の工程を行った。続いて、分析トレースに従って、良好な分離を得る目的で、３．６分間の勾配を選択した（例：早期保持化合物（early retaining compounds）には５％から５０％のＢ；中程度保持化合物（middle retaining compounds）には３５％から８０％のＢ、など）。
洗浄：勾配後に１．２分間の洗浄工程を行った。
再平衡化：次回の実施のためのシステムの準備を行うために、２．１分間の再平衡工程を実施した。
メークアップ流速：１ｍｌ／分
【０５８３】
・溶媒：
すべての化合物は、通常は、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５８４】
提供された情報により、当業者であれば、分取用ＬＣ‐ＭＳによって本明細書で述べる化合物を精製することができるであろう。
【０５８５】
ＮＭＲデータ
化合物Ｆ‐１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．８１（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７２‐４．６０（１Ｈ，ｍ），３．９９‐３．９０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）
【０５８６】
化合物Ｆ‐２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．３５（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７２‐４．５９（１Ｈ，ｍ），３．９９‐３．９０（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｄ）
【０５８７】
化合物Ｆ‐２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）９．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，２），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．２３（６Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｄ）
【０５８８】
化合物Ｆ‐２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）９．４３（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．３０‐７．２５（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）
【０５８９】
化合物Ｆ‐２６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ８．８８‐９．０１（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），７．８３‐７．９６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６‐４．００（２Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【０５９０】
化合物Ｆ‐２７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ８．９８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８７‐４．００（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
【０５９１】
化合物Ｆ‐３１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ８．６４‐８．７６（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．２５‐１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
【０５９２】
生物学的アッセイ
ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２、およびＰＤＧＦＲのインビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
２×の最終濃度で調製した酵素（アップステート（Upstate）より）を、試験化合物、ビオチン化Ｆｌｔ３基質（ビオチン−ＶＡＳＳＤＮＥＹＦＹＶＤＦ）（セルシグナリングテクノロジー社（Cell Signalling Technology Inc.））、およびＡＴＰと共に、適切なアッセイバッファー中にてインキュベートした（表１）。反応を、７００ｒｐｍのプレートシェーカー上、室温にて３時間（ＦＧＦＲ３）、１時間（ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ‐ベータ）進行させ、その後、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２）または５５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＰＤＧＦＲ‐ベータ）により反応停止させた。次に、５×の検出ミックス（ＦＧＦＲ３用として、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％  ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ‐抗‐ｐＹ（ＰＹ２０）（パーキンエルマー（PerkinElmer））、７４ｎＭ  ＳＡ‐ＸＬ６６５（シスビオ（Cisbio））、ＶＥＧＦＲ２用として、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．１％  ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ‐抗‐ｐＹ（ＰＹ２０）、１８７．５ｎＭ  ＳＡ‐ＸＬ６６５、およびＰＤＧＦＲ‐ベータ用として、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％  ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ‐抗‐ｐＹ（ＰＴ６６）（パーキンエルマー）、３７５ｎＭ  ＳＡ‐ＸＬ６６５（シスビオ））を各ウェルに添加し、プレートを密封し、７００ｒｐｍのプレートシェーカー上、室温にて１時間インキュベートした。次に、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＦｕｓｉｏｎプレートリーダーまたはＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ上にて、いずれもＴＲＦモードで読み取った。
【０５９３】
【表４】
0005646598.tif 000092
【０５９４】
キナーゼアッセイバッファーは、以下の通りとした：
Ａ：  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ‐１００
Ｂ：  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ‐１００、０．１ｍＭ  オルソバナジウム酸ナトリウム
Ｃ：  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ‐１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  オルソバナジウム酸ナトリウム
【０５９５】
上記アッセイにおける本発明の化合物に対するＦＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２のデータを、表Ａに示す。
【０５９６】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、およびＶＥＧＦＲ３のインビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、およびＶＥＧＦＲ３に対する阻害活性は、アップステートディスカバリー社（Upstate Discovery Ltd.）で測定することができる。酵素を、酵素バッファー中（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｂ‐メルカプトエタノール、０．０１％  Ｂｒｉｊ‐３５、５％  グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、１０×の最終濃度で調製する。次に、酵素を、アッセイバッファー中、表に示すように種々の基質および３３Ｐ‐ＡＴＰ（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）と共にインキュベートする。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰの添加によって開始させる。反応を室温にて４０分間進行させ、その後、５μｌの３％  リン酸溶液により反応停止させる。１０μｌの反応混合物を、フィルターマットＡまたはＰ３０フィルターマットのいずれかへ移し、７５ｍＭ  リン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントに掛ける。
【０５９７】
化合物を、以下に詳述するアッセイ試薬の濃度にて、すべてのキナーゼに対して２つの反復サンプルで試験し、コントロールと比較した活性パーセントを算出する。阻害が高い場合、ＩＣ５０を決定することができる。
【０５９８】
【表５】
0005646598.tif 000093
【０５９９】
酵素バッファーＡ：  ８ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ
酵素バッファーＢ：  ８ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２，５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ
酵素バッファーＣ：  ８ｍＭ  Ｍｏｐｓ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ
【０６００】
細胞に基づくｐＥＲＫ  ＥＬＩＳＡ法
ＬＰ‐１またはＪＩＭ‐１多発性骨髄腫細胞を、ウェルあたり無血清培地２００ｕｌ中、１×１０６細胞／ｍｌにて９６ウェルプレートに播種した。ＨＵＶＥＣ細胞を２．５×１０５細胞／ｍｌで播種し、２４時間回復させた後、無血清培地へ移した。細胞を、３７℃にて１６時間インキュベートし、その後、試験化合物を３０分間添加した。試験化合物は、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で投与した。この３０分間のインキュベーションに続いて、ＦＧＦ‐１／ヘパリン（ＦＧＦ‐１は１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度、ヘパリンは１００ｕｇ／ｍｌ）の混合物またはＶＥＧＦ１６５（１００ｕｇ／ｍｌ）を、さらに５分間、各ウェルへ添加した。培地を除去し、５０ｕｌ  ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡライシスバッファー（ｐＥＲＫおよび全ＥＲＫ用、Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ＃ＤＹＣ‐１９４０Ｅ、ＤＹＣ‐１０１８Ｅ）を添加した。ＥＬＩＳＡプレートおよび標準を、標準的なＤｕｏＳｅｔプロトコルに従って調製し、標準曲線に従って、全ＥＲＫに対するｐＥＲＫの相対量を各サンプルについて算出した。
【０６０１】
特に、本発明の化合物は、ヒト多発性骨髄腫由来のＬＰ‐１細胞株（ＤＳＭＺ  ｎｏ．：ＡＣＣ４１）に対して試験した。
【０６０２】
ＨＵＶＥＣ細胞に基づく選択性アッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞を、１×１０６細胞／ウェルにて６ウェルプレートに播種し、２４時間回復させる。これらを無血清培地へ移し、１６時間後、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度にて試験化合物で３０分間処理する。化合物のインキュベーションに続いて、ＦＧＦ‐１（１００ｎｇ／ｍｌ）およびヘパリン（１００ｕｇ／ｍｌ）、またはＶＥＧＦ１６５（１００ｎｇ／ｍｌ）を５分間添加する。培地を除去し、氷冷したＰＢＳで細胞を洗浄し、１００ｕｌ  ＴＧライシスバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３０ｎＭ  ＮａＣｌ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ‐Ｘ‐１００、１０％  グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬、ｐＨ７．５）中に溶解する。等量のタンパク質を含有するサンプルをＬＤＳサンプルバッファーで調製し、ＳＤＳ  ＰＡＧＥを行い、続いて、ホスホ‐ＦＧＦＲ３、ホスホ‐ＶＥＧＦＲ２、およびホスホ‐ＥＲＫ１／２を含む数多くの下流ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲ経路標的についてウェスタンブロッティングを行う。次に、ウェスタンブロットを、目視検査またはデンシトメトリーによって解析することができる。
【０６０３】
Ｂａ／Ｆ３‐ＴＥＬ‐ＦＧＦＲ３およびＢａ／Ｆ３（ＷＴ）細胞増殖アッセイ
安定にトランスフェクトされたＢａ／Ｆ３‐ＴＥＬ‐ＦＧＦＲ３細胞を、１０％  ＦＢＳおよび０．２５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含有するＲＰＭＩ培地中、５×１０３細胞／ウェルの密度で（ウェルあたり２００μｌ）、底部が透明のブラック９６ウェル組織培養プレートへ播種した。野生型Ｂａ／Ｆ３親細胞（ＤＳＭＺ  ｎｏ．：ＡＣＣ３００）を、１０％  ＦＢＳおよび２ｎｇ／ｍｌ  マウスＩＬ‐３（Ｒ＆Ｄシステムズ）を含有するＲＰＭＩ培地中、２．５×１０３細胞／ウェルの密度で（ウェルあたり２００μｌ）、底部が透明のブラック９６ウェル組織培養プレートへ播種した。プレートを一晩インキュベーター内に配置し、翌日、化合物を添加した。化合物の希釈は、１０ｍＭから開始してＤＭＳＯで行い、アッセイでは、ウェル中で希釈して、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度とした。化合物を細胞上に７２時間維持し、その後プレートをインキュベーターから取り出して、２０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（バイオソース（Biosource））を各ウェルに添加した。プレートを４〜６時間インキュベーター内に配置し、その後Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（パッカード（Packard））上で５３５ｎｍ（励起）／５９０ｎｍ（発光）にて読み取りを行った。阻害が高い場合、ＩＣ５０を決定することができる。
【０６０４】
上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを、表Ａに示す。
【０６０５】
【表６】
0005646598.tif 000094
0005646598.tif 000095
【０６０６】
高血圧症のインビボモデル
小分子阻害薬の考え得る高血圧性効果を測定するための数多くの動物モデルが存在する。これらは、間接測定および直接測定という２つの種類に大きく分類することができる。最も一般的な間接法は、カフ法（cuff technique）である。このような方法は、非侵襲性であるという利点を有し、従って、実験動物のより大きなグループに適用することができる反面、そのプロセスは、断続的な血圧の測定しか可能ではなく、何らかの方法で動物を拘束する必要がある。拘束を施すことは、動物にストレスを与えかねず、そのことは、特定の薬物効果に帰することができる血圧の変化を取り出すことが困難となり得ることを意味している。
【０６０７】
直接法としては、無線テレメトリー技術を利用するもの、または外部搭載トランスデューサーに接続した留置カテーテルを介するものが挙げられる。このような方法は、インプランテーションを含む最初の外科手術において高いレベルの技術的専門知識を必要とし、高いコストを要する。しかし、重要な利点は、これらに方法によると、実験期間を通して、拘束することなく連続的な血圧のモニタリングが可能であるということである。これらの方法は、Kurz et al. (2005), Hypertension. 45, 299-310にレビューされている。
【０６０８】
ｈＥＲＧ活性
ｈＥＲＧ  Ｋ＋イオンチャネルに対する式（Ｉ）の化合物の活性は、M.H. Bridgland-Taylor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199の論文に記載のアッセイを用いて測定することができる。このＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ  ｈＥＲＧスクリーニングアッセイは、アップステート（ミリポア（Millipore））により、ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ（商標）  ｈＥＲＧ‐ＣＨＯ細胞株を用いて商業的に実施されている。
【０６０９】
チトクロムＰ４５０に対する効力の測定
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４、および２Ｄ６に対する式（Ｉ）の化合物の効力は、インビトロジェン（Invitrogen）(ペイズリー，英国)から入手可能であるＰａｎ  Ｖｅｒａ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ４５０スクリーニングキットを用いて測定することができる。ＣＹＰ４５０は、ＣＹＰ４５０およびＮＡＤＰＨレダクターゼを含有するｂａｃｕｌｏｓｏｍｅｓの形態で供給され、用いられる基質は、蛍光Ｖｉｖｉｄ基質である。最終反応混合物は以下の通りである：
【０６１０】
１Ａ２
１００ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ８、１％  アセトニトリル、２μＭ  １Ａ２青色ｖｉｖｉｄ基質、１００μＭ  ＮＡＤＰ＋、４ｎＭ  ＣＹＰ４５０  １Ａ２、２．６６ｍＭ  グルコース‐６‐リン酸、０．３２Ｕ／ｍｌ  グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ
【０６１１】
２Ｃ９
５０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ８、１％  アセトニトリル、２μＭ  緑色ｖｉｖｉｄ基質、１００μＭ  ＮＡＤＰ＋、８ｎＭ  ＣＹＰ４５０  ２Ｃ９、２．６６ｍＭ  グルコース‐６‐リン酸、０．３２Ｕ／ｍｌ  グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ
【０６１２】
２Ｃ１９
５０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ８、１％  アセトニトリル、８μＭ  青色ｖｉｖｉｄ基質、１００μＭ  ＮＡＤＰ＋、４ｎＭ  ＣＹＰ４５０  ２Ｃ１９、２．６６ｍＭ  グルコース‐６‐リン酸、０．３２Ｕ／ｍｌ  グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ
【０６１３】
３Ａ４
１００ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ８、１％  アセトニトリル、１０μＭ  ３Ａ４青色ｖｉｖｉｄ基質、１００μＭ  ＮＡＤＰ＋、２．５ｎＭ  ＣＹＰ４５０  ３Ａ４、２．６６ｍＭ  グルコース‐６‐リン酸、０．３２Ｕ／ｍｌ  グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ
【０６１４】
２Ｄ６
１００ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ８、１％  アセトニトリル、５μＭ  ２Ｄ６青色ｖｉｖｉｄ基質、１００μＭ  ＮＡＤＰ＋、１６ｎＭ  ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６、２．６６ｍＭ  グルコース‐６‐リン酸、０．３２Ｕ／ｍｌ  グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ
【０６１５】
蛍光は、モレキュラーデバイス  Ｇｅｍｉｎｉ蛍光プレートリーダー上、３０秒間隔で２０分間モニタリングを行う。励起および発光波長は、１Ａ２、２Ｃ１９、および３Ａ４に対しては３９０ｎｍおよび４６０ｎｍであり、２Ｄ６に対しては３９０ｎｍおよび４８５ｎｍであり、２Ｃ９に対しては４８５ｎｍおよび５３０ｎｍである。初期速度は、進行曲線から決定する。
【０６１６】
試験化合物をメタノールまたはアセトニトリルで調製し、１０μＭの濃度にて、ＣＹＰ４５０に対して試験を行う。
【０６１７】
Ｂａ／Ｆ３‐Ｆｌｔ３アッセイ
マウスインターロイキン‐３依存性プロＢ細胞株、Ｂａ／Ｆ３は、キナーゼ癌遺伝子の強さおよび下流シグナル伝達、ならびにキナーゼ活性を阻止する小分子キナーゼ阻害薬の能力の両方を評価するためのモデルシステムとしてますます一般的なものとなってきている。最近、Ｂａ／Ｆ３細胞は、その成長特性を利用して、化合物プロファイリングのための高スループットアッセイフォーマットに適合された。さらに、いくつかの公開された手法から、阻害薬の結合に干渉する点変異によって生ずる小分子キナーゼ阻害薬に対する耐性の予測にも有望であることが示されている（Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery; Markus Warmuth, Sungjoon Kim, Xiang-ju Gu, Gang Xia and Francisco Adria'n; Curr Opin Oncol 19:55-60）。
【０６１８】
手順：
Ｂａ／Ｆ３‐Ｆｌｔ３細胞（フェノールレッドフリーＲＰＭＩ‐１６４０、１０％  ＦＳＣ、および５０μｇ／ｍｌ  ゲンタマイシン中、３７℃および５％ＣＯ２にて培養）を、培地の全体積１８０μｌ中１００００細胞の密度にて、ブラックＴＣ処理滅菌９６ウェルプレート（コーニング（Corning））に播種した。２４時間後、種々の希釈率の薬物を添加して最終体積２００μｌおよび最終ＤＭＳＯ濃度０．２％とし、その後３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートした。２４時間後、各ウェルへ４０μｌのアラマーブルー溶液（アルドリッチ）を添加し、細胞を３７℃にてさらに４時間インキュベートした。蛍光リーダー（ラブシステムズ（Labsystems））を用いて蛍光（励起５４４、発光５９０ｎｍ）を測定し、ＩＣ５０を算出した。ＩＬ３を含有する条件では、マウスＩＬ３（ペプロテック（PeproTech））の１０ｎｇ／ｍｌを化合物のインキュベーションの過程で添加した。
【０６１９】
本発明の化合物に対するＢａ／Ｆ３‐Ｆｌｔ３アッセイのデータを表Ｂに示す。
【０６２０】
ＥＢ１細胞アッセイ
Ｅｂ１コメットアッセイは、間接免疫蛍光法を用いて、重合微小管のプラス端におけるＥｂ１タンパク質の検出に依存する（Mimori-Kiyosue, 2000）。脱重合または安定化による微小管動態の乱れは、成長する微小管端部からのＥｂ１の非局在化をもたらし、これは、Ｅｂ１含有細胞質病巣の消滅によって可視化される。
【０６２１】
簡潔に述べると、米国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）から入手したヒト前立腺癌ＰＣ３細胞を、提供機関（ＡＴＣＣ）の推奨に従って、ハムＦ‐１２培地中にて９６ウェルプレート（グレイナー（Greiner）、カタログ番号６５５０９０）で成長させた。細胞を、ＤＭＳＯに溶解した化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．６％）により、３７℃で１時間処理した。次に、培地を吸引によって除去し、冷メタノール（−２０℃）を添加することで細胞を固定した。１５分間の−２０℃でのインキュベーションの後、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００含有ＤＰＢＳ（ギブコ（Gibco））で細胞を２回洗浄した。マウスＥｂ１抗体（ＢＤトランスダクションラボラトリーズ（BD Transduction Laboratories）、カタログ番号６１０５３４）を細胞に添加し（１％ＢＳＡ含有ＤＰＢＳ中１／２５０の希釈率）、室温にて一晩インキュベートした。続いて、抗体を除去し、細胞をＤＰＢＳ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００で２回洗浄した。Ａｌｅｘａ４８８蛍光色素（モレキュラープローブズ（Molecular Probes））と結合した二次ヤギ抗マウス抗体を、ＤＰＢＳ、１％ＢＳＡ中の希釈率１／５００で添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。細胞をＤＰＢＳ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００で２回洗浄し、次に０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００含有ＤＰＢＳおよび１／５０００  Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（モレキュラープローブズ）を添加した。２０×の対物レンズを用いたＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  １０００（アメルシャムバイオサイエンスイズ（Amersham Biosciences））を用いて、顕微鏡によるＥｂ１病巣の可視化を行った。化合物に依存する微小管の破壊は、Ｅｂ１病巣の消滅によって視覚的に判断した。最小活性濃度（ＬＡＣ）を、Ｅｂ１病巣が処理細胞の少なくとも５０％で見られない濃度として決定した。本明細書にて、試験化合物の効果は、ｐＬＡＣ（ＬＡＣ値の負の対数値）として表す。
【０６２２】
本発明の化合物に対するＥＢ１細胞アッセイデータを表Ｂに示す。
【０６２３】
【表７】
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