(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
情動不安の治療又は予防に使用するための医薬組成物の製造におけるカカオ抽出物の使用であって、前記カカオ抽出物は２５重量％超のポリフェノール含量を有する、発酵させていないか又は３日以内発酵させた未脱脂カカオ豆から得られる未脱脂カカオニブの抽出によって得られる、カカオ抽出物の使用。
【請求項２】
前記カカオ抽出物が、少なくとも３０重量％のポリフェノール含量を有する、請求項１に記載の抽出物の使用。
【請求項３】
前記カカオ抽出物が、３０から７０重量％のポリフェノール含量を有する、請求項１に記載の抽出物の使用。
【請求項４】
前記カカオ抽出物が、少なくとも５重量％のテオブロミン含量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項５】
前記カカオ抽出物が、５重量％未満のテオブロミン含量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項６】
前記カカオ抽出物が、カカオ豆から得られる未脱脂カカオニブの溶媒抽出によって得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項７】
前記カカオ抽出物を抽出する溶媒が、炭素数が１〜６のアルコール又はケトン、及びそれらの混合物、またはそれらと水との混合物から選択される、請求項６に記載の抽出物の使用。
【請求項８】
前記カカオ抽出物を抽出する溶媒が、エタノール、アセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、及びそれらの混合物、またはそれらと水との混合物から選択される、請求項６に記載の抽出物の使用。
【請求項９】
前記カカオ抽出物が、２重量％未満のフェニルエチルアミンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項１０】
前記カカオ抽出物が、０．１から１０重量％のカカオ脂を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項１１】
前記カカオ抽出物が、０．２から５重量％のカカオ脂を含む、請求項１０に記載の抽出物の使用。
【請求項１２】
カカオ脂が非トリグリセリド脂質である、請求項１０又は１１に記載の抽出物の使用。
【請求項１３】
前記カカオ抽出物が、
（ｉ）３５から７０重量％のカカオポリフェノール、
（ｉｉ）１から１０重量％のキサンチン、
（ｉｉｉ）２重量％未満のフェニルエチルアミン、及び
（ｉｖ）０．１から１０重量％のカカオ脂を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項１４】
前記カカオ抽出物が、１５から４０重量％のタンパク質を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【請求項１５】
前記カカオ抽出物が、２から１２重量％の糖を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抽出物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カカオ抽出物及びその使用に関する。具体的には、本発明は例えば鬱病、不安神経症又は依存症の治療又は予防のための、並びに気分高揚のためのカカオ抽出物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チョコレートとカカオは、刺激、弛緩、多幸、催淫、強壮、及び抗うつ特性を含む多くの好ましい作用を有すると広く主張されている。しかしながら、これらの主張に対する科学的根拠は定めにくいままである。確かに、一部の個人はうつによって甘い食物をひどく欲しがることがあり、人々はチョコレートを消費する快楽から、又はチョコレート中の糖の消費による低血糖の軽減から、一時的な気分の高揚を得ることがある。しかしながら、潜在的に精神活性作用又は気分を変える作用を有することが示唆されているチョコレート中の種々の化学物質（糖以外）は、一般に薬理学的に有効なレベルでは存在していない。
【０００３】
チョコレートを製造するためのカカオは、乾燥し部分的に発酵させたカカオの木の種子から作られる。収穫したカカオポッドを開け、パルプとカカオ豆を取り出し、外皮を捨てる。次いでパルプと豆を通常６〜７日間、山積みにするか、箱に入れるか、又は格子に広げ、この間に濃厚なパルプは発酵するにつれて液化する。発酵したパルプは流出し、残されたカカオ豆を集め、乾燥し、さらに加工して、カカオバターやカカオパウダーを作る。場合によって、この製品をアルカリで処理して、粉末の酸性度を下げる。本来は強い苦味を有する豆の品質や風味にとって発酵は重要である。発酵させていないか、又は発酵の不十分なカカオ豆は生のジャガイモに似た風味を持ち、白カビや真菌の生育に非常に影響を受けるため、食物として消費されるチョコレートの製造には用いられていない。殻を除いたカカオ豆は「カカオニブ（ｃｏｃｏａ  ｎｉｂ）」として知られている。
【０００４】
カカオは、ポリフェノール、並びにテオブロミン及びカフェインを含む、キサンチンなどの他の生物活性化合物を含有することが知られている。
【０００５】
ポリフェノールを含有するカカオ抽出物はいくつかの用途が提案されている。例えば、ＷＯ９６／０１０４０４は、抗腫瘍性であると言われているプロアントシアニジンを含有するカカオ抽出物を記載している。ＵＳ７，１２２，５７４は、高血圧の治療に用いることのできるポリフェノール含有カカオ抽出物を開示している。ＷＯ０３／０７９９９８は、ポリフェノールを含有するカカオ抽出物をギャップ結合連絡の欠陥に関与する疾患の治療に使用できることを述べている。
【０００６】
ＵＳ２００４／０００５３４７は、カカオの使用、又はドパミンＤ２受容体アゴニストと共にその活性成分の１つを使用することを含む、心的状態その他の疾患を治療する組成物又は方法に関する。
【０００７】
ポリフェノール以外のカカオ抽出物の活性成分も生理的作用を得るために用いられている。例えば、ＵＳ６，９２７，２８０は、カカオアルブミンとその使用を開示している。ＵＳ７，１１５，２８５は、エネルギーを高め、気分を高揚させながら、同時にニコチン、コーヒー、甘い食物、又はチョコレートなどの物質に対する欲望及び渇望を抑えるためのテオブロミン又はその塩を含む組成物に関する。ＷＯ２００７／０４２７４５はテオブロミンで強化されているチョコレートを含む組成物を開示し、チョコレート中の活性成分を概説しており、カカオは覚醒感及び満足感と関連する可能性のある、感情の高揚をもたらして気分を変動させることのできる、神経伝達物質として作用するフェニルエチルアミン及びチラミンを含む、ヒト及び／又は動物の生理に対する影響が十分にはわかっていない多くの化学物質を含有すると述べている。
【０００８】
ＵＳ６，１７４，５４２は、女性の月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する症状を治療し、予防し、軽減し又は対処するための健康補助食品を含むチョコレートについて記載している。
【０００９】
ＷＯ９８／０９５３３は、カカオポリフェノールレベルを高くしたカカオ成分を記載している。ＵＳ２００４／００９６５６６は、カカオ豆ポリフェノール抽出物を得る方法に関する。
【００１０】
ＷＯ０２／１４２５１は、生のカカオ豆の溶媒抽出によってカカオ豆ポリフェノール抽出物を得る方法を記載している。この抽出物は、化粧品、食物、及び治療用途を有するが、高レベルのβ−シトステロールを含有する可能性がある。
【００１１】
ＷＯ２００７／０８２７０３は、ＷＯ０２／１４２５１に記載の方法によって製造することのできる、カカオポリフェノールのビール生産における使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９６／０１０４０４
【特許文献２】ＵＳ７，１２２，５７４
【特許文献３】ＷＯ０３／０７９９９８
【特許文献４】ＵＳ２００４／０００５３４７
【特許文献５】ＵＳ６，９２７，２８０
【特許文献６】ＵＳ７，１１５，２８５
【特許文献７】ＷＯ２００７／０４２７４５
【特許文献８】ＵＳ６，１７４，５４２
【特許文献９】ＷＯ９８／０９５３３
【特許文献１０】ＵＳ２００４／００９６５６６
【特許文献１１】ＷＯ０２／１４２５１
【特許文献１２】ＷＯ２００７／０８２７０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
鬱病、不安神経症又は依存症等の疾患に有効に作用すると共に、気分高揚に有用な化合物、特に、天然物由来の化合物の必要性が残されている。また、これらの利点を有する化合物であって、経口摂取のための製剤に容易に組み込まれうる化合物の必要性が残されている。例えば、食品又は飲料に組み込まれる化合物は、望ましくは、易分散性であって、製品に色及び／又は質感の観点から優れた外観を付与する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、情動不安、鬱病、不安神経症、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶障害、食欲障害、過食症、薬物乱用、アルコール依存症、たばこ中毒、強迫神経症、パニック障害、月経前症候群及び片頭痛から選択される疾患の治療又は予防に使用するための、２５重量％超のポリフェノール含量を有する、発酵させていないか又は３日以内発酵させた未脱脂カカオ豆の抽出によって得られるカカオ抽出物が提供される。
【００１５】
他の側面では、本発明は、情動不安、鬱病、不安神経症、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶障害、食欲障害、過食症、薬物乱用、アルコール依存症、たばこ中毒、強迫神経症、パニック障害、月経前症候群及び片頭痛から選択される疾患の治療又は予防に使用するための薬剤の製造における、２５重量％超のポリフェノール含量を有する、発酵させていないか又は３日以内発酵させた未脱脂カカオ豆の抽出によって得られるカカオ抽出物の使用を提供する。
【００１６】
さらなる側面において、本発明は、情動不安、鬱病、不安神経症、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶障害、食欲障害、過食症、薬物乱用、アルコール依存症、たばこ中毒、強迫神経症、パニック障害、月経前症候群及び片頭痛から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、２５重量％超のポリフェノール含量を有する、発酵させていないか又は３日以内発酵させた未脱脂カカオ豆の抽出によって得られる有効量のカカオ抽出物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、診断された臨床的鬱病又は不安神経症を患っていない人の気分高揚も含んでいる。
【００１８】
発酵させていないか、又は短期間、例えば３日未満発酵させた未脱脂カカオ豆から調製された本発明による抽出物は、所定の疾患の治療におけるそれらの作用に関して利点を有することが見出された。これは驚くべきことであった。生理的作用を有すると主張されている既知のカカオ抽出物のほとんどは脱脂及び／又は発酵された豆であって、多くの場合焙煎もされている豆から得られたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、強制水泳試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の抽出物は典型的に、褐色の流動性粉末である。通常、この抽出物は顕著な臭気を有さない。
【００２１】
本発明の抽出物は、好ましくは少なくとも２７重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも４０重量％、例えば少なくとも４５重量％のポリフェノール含量を有する。ポリフェノール含量の上限は、典型的に約７０重量％である。従って、好ましいポリフェノールの量には、３０から７０％、３５％から７０％、４０％から７０％、４５％から６５％、及び４５％から６０％が含まれ、これらの百分率は抽出物の重量による。ポリフェノールの百分率は、好ましくはＦｏｌｉｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅｕ法（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＶＬ、Ｏｒｔｈｏｆｅｒ  Ｒ、Ｌａｍｕｅｌａ−Ｒａｖｅｎｔｏｓ  ＲＭ、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｐｈｅｎｏｌｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｆｏｌｉｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅｕ  ｒｅａｇｅｎｔ、Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  １９９９；９９：１５２〜１７８に記載されている）に従って、没食子酸当量として表わす。
【００２２】
本発明の抽出物中のポリフェノールは、典型的にモノマー及びオリゴマーを含む。好ましくは、本発明の抽出物は、それぞれ１０重量％までのモノマー、ダイマー、トリマー、テトラマー、ペンタマー、ヘキサマー、ヘプタマー、オクタマー、ノナマー、及びデカマー、並びに１５重量％までのより大きいオリゴマーを含む。より好ましくは、本発明の抽出物は、抽出物の重量の５〜１０％のモノマー（好ましくは少なくとも５％のエピカテキンを含む）、５〜１０％のダイマー、５〜１０％のトリマー、２〜８％のテトラマー、２〜８％のペンタマー、２〜８％のヘキサマー、０．５〜５％のヘプタマー、０．１〜４％のオクタマー、０．１〜３％のノナマー、及び０．０５〜２％のデカマー、並びに５〜１２％のより大きいオリゴマーを含む。
【００２３】
本発明の抽出物は、カフェイン及びテオブロミンなどのキサンチン（好ましくは、メチルキサンチン）を含有することができる。カフェインは、典型的には２０：１から５：１の範囲のテオブロミンとカフェインの重量比で、テオブロミンと共に存在することができる。本発明の一実施形態において、テオブロミン含量は、少なくとも５重量％、及び好ましくは５〜１１重量％である。この実施形態において、組成物は、好ましくは７：１から１２：１のポリフェノール：テオブロミン重量比を有する。別の実施形態において、抽出物は、例えば超臨界二酸化炭素で処理して、テオブロミン含量及び存在する可能性のある他のキサンチンの含量を低減することができる。この種の抽出物中のテオブロミン含量を低減する方法は、その内容を参照により本明細書に組み込むＷＯ２００７／０８２７０３の実施例２．３に記載されている。この別の実施形態において、抽出物は、５重量％未満、例えば４．５重量％未満、例えば０．１から４重量％のテオブロミン含量を有する。
【００２４】
本発明の抽出物及び化合物は、好ましくは、カカオ抽出物に加えられたドパミンＤ２受容体アゴニストを含有しない（例えば、カカオ抽出物以外の植物抽出物由来）。
【００２５】
本発明の抽出物は、未脱脂であり、発酵させていないか、又は３日以内発酵させたカカオ豆から調製される。これらのカカオ豆は、典型的に焙煎されていない。このように、本発明の抽出物を製造するために出発材料として用いられるカカオ豆は、カカオパウダー及びチョコレートを製造するために用いられるカカオ豆と大きく異なる。典型的に、抽出物は未発酵かつ未焙煎の殻を除去したカカオ豆であるカカオニブから調製される。
【００２６】
本発明に用いられる未脱脂カカオ豆又はカカオニブの脂肪含量は、典型的に３０重量％超、より好ましくは３５重量％超、さらに好ましくは４０重量％超、例えば４５重量％超、例えば５０重量％超である。
【００２７】
カカオ豆は、好ましくは以下を含む方法によって得られる。カカオ豆を収穫し、殻を取る；豆の発酵を妨げるか、又は３日以内（より好ましくは２日未満、さらに好ましくは１日未満）豆を発酵させ、その後、乾燥によって発酵工程を止める。
【００２８】
本発明の抽出物は、好ましくはカカオ豆の溶媒抽出によって得られる。溶媒は、好ましくは場合によって水との混合物である、Ｃ１からＣ６アルコール、又はＣ１からＣ６ケトン、及びそれらの混合物から選択され、例えば場合によって水との混合物である、エタノール、アセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、及びそれらの混合物などである。特に好ましい溶媒は、水：アセトンの重量比１：１から１：９である水とアセトンの混合物を含む。好ましくは、溶媒抽出は、所望の抽出度を達成する時間及び温度、典型的には２０から６０°で１時間から２日間、向流法を用いて実行される。抽出後、液体溶媒抽出物を蒸発させて溶媒の一部を除去し、次いで噴霧乾燥する。溶解性を改善するために、抽出物粉末は、好ましくは流動層で凝集させる。抽出物のキサンチン（及びテオブロミン）含量は、溶媒を除去した後、超臨界二酸化炭素で抽出することによって低減することができる。
【００２９】
本発明の抽出物を製造するために用いることのできる方法は、ＷＯ２００７／０８２７０３及びＷＯ０２／１４２５１に記載されており、それらの内容は参照により本明細書の組み込まれる。
【００３０】
本発明の抽出物は、好ましくは２重量％未満のフェニルエチルアミンを含む。
【００３１】
本発明の抽出物は、タンパク質及び糖などのカカオ豆に由来する他の成分を含むことができる。典型的に、抽出物は１５から４０重量％のタンパク質、例えば２０から３０重量％のタンパク質を含む。抽出物は２から１２重量％の糖、例えば４から１０重量％の糖を含むことができる。
【００３２】
本発明の抽出物はカカオ脂を含む。この文脈で用いられる「脂」という用語には、ステロール、脂質、及びリン脂質、並びにモノグリセリド及びジグリセリドなどのカカオ豆中の脂質材料が含まれる。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの１種以上のカカオ脂の成分は、本発明の抽出物の有益な生理的作用に寄与すると考えられる。脱脂していないか、又は相当な時間発酵させていないカカオ豆から本発明の抽出物を調製することによって、脱脂豆又は発酵させた豆の抽出物と比較して、これらの脂肪成分の量が増大する。
【００３３】
好ましくは、本発明の抽出物は、０．１から１０重量％のカカオ脂、例えば０．２から８重量％、又は０．３から７重量％、又は０．５から５重量％、又は０．７から３重量％のカカオ脂を含む。好ましくは、カカオ脂は非トリグリセリド脂質である。
【００３４】
本発明の好ましい抽出物の例は、
（ｉ）３５から７０重量％のカカオポリフェノール、
（ｉｉ）１から１０重量％のキサンチン、
（ｉｉｉ）２重量％未満のフェニルエチルアミン、及び
（ｉｖ）０．１から１０重量％のカカオ脂を含む。
【００３５】
本発明の別の抽出物は、５０〜６０％のポリフェノール、７〜１０％のテオブロミン、及び２％未満のフェニルエチルアミンを含む。例えば、この抽出物は、５４〜５８重量％のポリフェノール、８〜９重量％のテオブロミン、及び０．５〜１．５重量％のフェニルエチルアミンを含むことができる。これらの組成物において、脂肪含量は、好ましくは１％以下であり、かつ／又は糖含量は３％以下である。
【００３６】
本発明の１種以上の抽出物を混合して、混合抽出組成物を形成することができる。
【００３７】
本発明の抽出物は、特に情動不安の治療又は予防に有用である。好ましくは、前記疾患は、いかなる診断された臨床的鬱病又は神経性不安にも関係しない。
【００３８】
本発明の抽出物は、好ましくは経口消費用に製剤化される。例えば、抽出物は、食品（ｆｏｏｄｓｔｕｆｆ）又は菓子製品の一部として提供することができる。典型的に、抽出物は０．１重量％から５０重量％、例えば０．５重量％から１０重量％の量で食品又は菓子製品に含まれる。
【００３９】
食品及び菓子製品には、例えば脂肪連続相を有するもの、並びに水連続相を有するものが含まれる。食品は食物及び飲料を含む。
【００４０】
飲料には、熱くして又は冷やして消費するように適合されたものが含まれる。飲料は、甘味料、香味剤、着色剤、安定剤、及び保存剤から選択された１種以上の添加剤を含む。飲料は、典型的に５０％から９９％の水を含む。飲料は、典型的にその中に分散及び／又は懸濁された本発明の抽出物を含む。本発明の抽出物は、水を添加し混合すると飲料に変換できる粉末として製剤化することもできる。
【００４１】
食品は、典型的にタンパク質、脂肪、及び炭水化物の１種以上を含む。食品には乳製品及び菓子製品が含まれる。好ましい食品は、植物脂及び／又はカカオ脂を含む。特に好ましい食品には、カカオ固体及び糖を含むチョコレート及びチョコレート様製品が含まれる。例えば、本発明の抽出物は０．１重量％から５０重量％、例えば０．５重量％から２５重量％の量で従来のチョコレート又はチョコレート様製品に含まれることができる。
【００４２】
チョコレート又はチョコレート様製品は、好ましくはカカオ材料、糖、糖代替物、粉乳、脂肪、乳化剤、香味剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された１種以上の成分を含む。好ましくは、カカオ材料は、カカオパウダー、カカオマス、カカオリカー、カカオバター、及びそれらの混合物から選択される。粉乳には、例えば、脱脂粉乳、ホエー粉末及びその誘導体、全乳粉乳、及びそれらの混合物が含まれる。適切な糖には、スクロース、フルクトース、グルコース、及びデキストロース、並びにそれらの混合物が含まれる（スクロースが好ましい）。糖代替物には、好ましくはイヌリン、デキストリン、イソマルツロース、ポリデキストロース、及びマルチトール、並びにそれらの混合物が含まれる。脂肪には、バター脂肪又はその分別物、パーム油又はその分別物、ココナツ又はその分別物、パーム核油又はその分別物、液状油（例えば、ヒマワリ油及び／又はナタネ油）、上記の脂肪あるいはそれらの分別物又は硬化成分のエステル交換混合物、あるいはそれらの混合物が含まれる。乳化剤には、レシチン、分別レシチン、及びＰＧＰＲ、又はそれらの混合物が含まれる。香味剤には、バニラ及びカラメル、又はそれらの混合物が含まれる。
【００４３】
チョコレート及びチョコレート様製品はビスケット、ナッツ類（全体又は小片）、クリスピー、スポンジ、ウエハース、又は果実、例えばチェリー、ショウガ、及びレーズン、又は他の乾燥果実などの１種以上の食物添加物を含むことができる。これらの添加物は、通常は製品に埋め込まれる。
【００４４】
あるいは、抽出物は医薬組成物又はサプリメントとして提供することもできる。
【００４５】
医薬組成物は、好ましくは、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、多粒子剤（顆粒、ビーズ、ペレット、及びマイクロカプセル化粒子を含む）、粉剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤、及び液剤の形態である。医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む。医薬組成物は、好ましくは非経口（例えば、経口）投与用に適合されている。経口投与可能な組成物は、固体又は液体形態であることができ、錠剤、粉剤、懸濁剤、及びシロップ剤の形態をとることができる。場合によって、組成物は１種以上の香味剤及び／又は着色剤を含む。そのような組成物で用いるのに適した医薬的に許容される担体は、薬学分野で周知である。本発明の医薬組成物は、０．１〜９９重量％の抽出物を含有することができる。
【００４６】
サプリメントは、例えば液体形態（例えば、溶液、分散液、又は懸濁液）及び／又はカプセルに封入された抽出物を含むことができる。サプリメント（この用語にはダイエタリー製品及び栄養製品が含まれる）は、好ましくはゼラチン、グリセロール、デンプン、加工デンプン、デンプン誘導体、例えばグルコース、スクロース、ラクトース、及びフルクトースなどからなる群から選択された、封入材料を含む軟質ゲル又は硬カプセルの形態をとることができる。封入材料は、場合によって架橋剤又は重合剤、安定剤、抗酸化剤、感光性充填物を保護するための光吸収剤、保存剤などを含有することができる。好ましくは、食物サプリメント中の抽出物の量は１ｍｇから１０００ｍｇ（例えば、５０から５００ｍｇ）である。
【００４７】
本発明の抽出物は、情動不安、鬱病（大鬱病性障害、気分変調、抑鬱気分の適応障害及び双極性障害に関連する鬱病を含む）、不安神経症、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶障害、食欲障害、過食症、薬物乱用、アルコール依存症、たばこ中毒、強迫神経症、パニック障害、月経前症候群及び片頭痛の治療において有用である。更に、前記抽出物は、臨床的鬱病又は他の疾患を患っていない人の気分高揚に有用である。特に、治療されるべき症状が鬱病である場合：鬱病の治療において、本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等の有効量の抗鬱剤を患者（特に人間）に投与する工程を更に有しうる。
【００４８】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、犬、猫、モルモット、ネズミ、ラット、猿又は人間を含む哺乳類を指す。人間が好ましい患者であることは当然である。
【００４９】
本明細書で用いられる「治療すること」又は「治療」という用語は、一時的に又は永続的に症状を和らげ、原因を取り除くこと、又は指定された疾患の症状の出現を防止し又は遅らせることを意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、指定の疾患を患った患者の治療において、患者に単回又は複数回投与されたときに有効である抽出物又は組成物の量を指す。本発明の抽出物の有効量は、一般に、約０．１から２０ｇ／日、例えばヒト成人の場合１〜１０ｇ／日、例えば約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好ましくは０．５から５ｇ／日である。この１日用量を１日１回、又は分割量で投与することができる。抽出物は、経口、経皮、又は直腸的に、好ましくは経口的に投与できる。有効量は、既知の技法を用いて、類似の環境下で得られた結果を観察することにより、当業者としての担当診断医が容易に決定することができる。有効量又は用量の決定において、いくつかの要因が担当診断医によって検討され、それにはこれに限定されるものではないが、哺乳動物の種、その大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関与する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度、又は関与の程度、又は重篤度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調剤のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与計画、併用薬剤の使用、及び他の関連する状況が含まれる。
【００５１】
前記抽出物と共に投与されうる薬剤の用量は、前記薬剤の知識、臨床試験で決定された組合せにおける薬剤の性質、及び医師がその患者について治療する疾患以外の疾患を含む患者の特徴を用いて、その事例を担当する医師によって決定されうる。用量の一般的な概要、及びいくつかの好ましい人間への用量が、本明細書において提供される。まず、いくつかの薬剤のための用量のガイドラインが独立して与えられる；任意の望ましい組合せのための概要を作成するために、各々の構成要素である薬剤のためのガイドラインが選択される：フルオキセチン：約１から約８０ｍｇ，１回／日；好ましくは、約１０から約４０ｍｇ，１回／日；過食症及び強迫神経症に対しては、好ましくは、約２０から約８０ｍｇ，１回／日；デュロキセチン：約１から約３０ｍｇ，１回／日；好ましくは、約５から約２０ｍｇ，１回／日；ベンラファクシン：約１０から約１５０ｍｇ，１回‐３回／日；好ましくは、約２５から約１２５ｍｇ，３回／日；ミルナシプラン：約１０から約１００ｍｇ，１回‐２回／日；好ましくは、約２５から約５０ｍｇ，２回／日；シタロプラム：約５から約５０ｍｇ，１回／日；好ましくは、約１０から約３０ｍｇ，１回／日；フルボキサミン：約２０から約５００ｍｇ，１回／日；好ましくは、約５０から約３００ｍｇ，１回／日；パロキセチン：約５から約１００ｍｇ，１回／日；好ましくは、約５０から約３００ｍｇ，１回／日である。より一般的な条件では、本発明の組合せは、上記ガイドラインの趣旨に従ってＳＲＩの用量を選択すると共に、上記に教示された範囲の前記抽出物の用量を選択することにより生成される。本発明の補助療法は、ＳＲＩを前記抽出物と共に、体内において同時に２つの化合物の有効レベルを提供する任意の方法で投与することにより実施される。関与するすべての化合物は、経口投与可能であって通常は経口投与され、したがって補助的な組合せも経口投与が望ましい。それらは１つの剤形として共に投与されてもよく、別々に投与されてもよい。補助療法の利点は、ＳＳＲＩ化合物によって引き起こされるセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの効能の増大を増補し、上述した種々の症状の治療において活性を向上させることである。セトロニンの効能の増大は特に重要であり、本発明の好ましい態様である。更に、本発明は、ＳＳＲＩを単独で使用する治療が通常提供する作用と比較して、より迅速な作用の発現を提供することができる。
【００５２】
本明細書における先に公開されたと考えられる文献の列挙又は議論は、その文献が最新技術の一部であるか、又は共通の一般的知識であることを認めているものとして必ずしも解釈されるべきではない。
【００５３】
以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものであり、いずれの形でも本発明の範囲を制限するものではない。実施例及び本明細書を通じて、すべての百分率、部、及び比は、別段の指示のないかぎり重量による。
【実施例１】
【００５４】
鬱病に対するラットモデルにおけるカカオポリフェノール抽出物（ＣＰＥ）の効果
【００５５】
２２０から２２５ｇの重さがある雄のＷｉｓｔａｒ‐Ｕｎｉｌｅｖｅｒラット（ＨｓｄＣｐｂ：ＷＵ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の体重を量り、無作為に４つの群にわける（ｎ＝１２）。重量で５４〜５８％のポリフェノール、８〜９％のテオブロミン及び０．５〜１．５％のフェニルエチルアミンを含有する本発明のカカオ抽出物が、天然水に溶解され、２４及び４８ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯの用量、１０ｍｌ／ｋｇＢＷの投与容量で投与される直前に均質化するまで攪拌される。
【００５６】
ラットは、以下の群に分けられる：
―対照：賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）；
―ＩＭＩ：イミプラミン  １５ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ（１×１５ｍｇ／ｋｇ）；
―ＣＰＥ２４：２４ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ（２×１２ｍｇ／ｋｇ）；
―ＣＰＥ４８：４８ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ（２×２４ｍｇ／ｋｇ）。
【００５７】
検定製品は、午前と午後の１日２回（２×１２及び２×２４ｍｇ／ｋｇＢＷ）、１４日間経口投与される。イミプラミン（シグマ，フランス）は室温で保存され、検定の前に新しく準備された。それは天然水に溶解され、１５ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯの用量、１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で投与される直前に均質化するまで攪拌される。イミプラミンは１日１回投与される。
【００５８】
９つのエリア（８つの等しい四角及び中心領域）に分けられたオープンフィールド（高さ４０ｃｍ×直径６０ｃｍ）を、自発運動及び習性による活動の測定に用いることにより、移動の問題が不動状態の原因となる可能性を除外する。強制水泳試験のための実験装置は、２５℃の水を３０ｃｍの深さまで入れたプレキシグラスシリンダ（高さ５０ｃｍ×直径２０ｃｍ）である。少しだけ明かりのある試験室で、ＣＣＤ‐ＴＶカメラがラットを観察し、隣室からＶＨＳビデオテープに撮影する。試験期間において週３回、すなわち月曜、水曜、金曜にラットの体重を量る。各々のラットは、１３回目の治療の５時間後であって、強制水泳試験の予備試験期間の１５分前に、オープンフィールド装置の中心に３分間置かれる。この試験は、動物の自発運動に対する使用された前記製品の効果を試験し、自発運動に相反する動物の精神状態に関連する強制水泳における実験を確認するために行われる。不動状態は、ラットの頭を水の上に保つのに必要な活動以外の水泳活動が存在しないこと定義される。イミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ）が抗鬱基準物質として用いられる。
【００５９】
検定製品及び賦形剤は、午前と午後の１日２回、１４日間経口投与される。Ｄ１３において、前記製品は、１５分続いた予備試験期間の直後に投与される。Ｄ１４において、前記製品は、強制水泳試験の５時間前と１時間前に投与される。試験期間は５分間続く。不動状態の期間を記録するために、最初の１５分間水泳予備試験の初めの５分間と、５分間の水泳試験期間とが録画される。イミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ）が抗鬱基準物質として用いられる。
【００６０】
このような実験の結果は下記の通りであった。
【００６１】
ａ．実験期間を通して、対照ＣＰＥ２４及びＣＰＥ４８治療群の体重において、有意差は観察されなかった。ＩＭＩ群の体重は、Ｄ５からＤ１４の他の治療群の体重より、著しく低かった。
【００６２】
ｂ．イミプラミン又はＣＰＥの投与のいずれも、オープンフィールド試験の顕在的行動の変化又は運動機能障害において有意差を示さなかった。
【００６３】
ｃ．イミプラミン及びＣＰＥは、試験された２つの用量において、強制水泳試験において賦形剤と比較して不動状態の期間を著しく低減した。ＡＮＯＶＡは、４つの治療群の予備試験期間における不動状態の期間の中で、有意差を示した[Ｆ（３，４４）＝３．４５；Ｐ＝０．００７]。予備試験の期間において、イミプラミンだけが、１３日間の治療の後に、賦形剤と比較して不動状態の期間を著しく低減した（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定：ｔ＝３．００；ｐ＝０．００７）。試験期間において、ＡＮＯＶＡは４つの治療群の不動状態の期間の中で有意差を示した[Ｆ（３，４４）＝１３．７３；Ｐ＜０．０００１]。２４及び４８ｍｇ／ｋｇの用量のイミプラミン及びＣＰＥは、賦形剤と比較して不動状態の期間を著しく低減した（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定：それぞれｔ＝４．３２；Ｐ＝０．０００３，ｔ＝３．４８；Ｐ＝０．００２及びｔ＝３．５３；Ｐ＝０．００２）。更に、イミプラミン、ＣＰＥ２４及びＣＰＥ４８治療群において不動状態の期間が著しく低減したのに対し、対照群においては不動状態の期間が著しく増加した。
【００６４】
【表１】
0005432122.tif 000002
【００６５】
これらの結果は、前記抽出物が、我々の実験条件において、いかなる副作用も観察されることなく、抗鬱剤のような統計データを示すことを示唆している。
【実施例２】
【００６６】
本発明のカカオポリフェノール抽出物と脱脂カカオ豆からのカカオポリフェノール抽出物との比較
【００６７】
脱脂カカオ豆から取得したカカオポリフェノール抽出物の効果と比較した本発明のカカオポリフェノール抽出物の効果について研究を行った。
【００６８】
脱脂ポリフェノール抽出物を以下のとおり調製した。
【００６９】
脱脂カカオケークをホモジナイザ（Ｗａｒｉｎｇブレンダ）で粉砕し、ヘキサンの一部を添加した。混合物を室温及び約４００ｒｐｍで３０分間攪拌した。３０分後、この混合物をガラスフィルタ３型で濾過した。残留物を回収し、オイルポンプを用いて高真空下で乾燥した。この残留物を同じ抽出条件を用い、別量のヘキサンで抽出した。残留物を回収し、アセトン／水を用いるさらなる抽出のために高真空下で乾燥した。２度のヘキサン抽出及び高真空下での乾燥後にフィルタに回収したカカオパウダーを、０．５％酢酸を添加した（ｐＨ＝３）アセトン／水（１／１、ｖ／ｖ）混合物を用いて抽出した。この混合物を室温及び約４００ｒｐｍで３０分間攪拌した。３０分後、この混合物をガラスフィルタ３型で濾過した。残留物を回収し、同じ抽出条件を用い、０．５％酢酸を添加した（ｐＨ＝３）別量のアセトン／水（１／１、ｖ／ｖ）混合物で抽出した。濾液を合わせ、真空下、エバポレータで溶媒を除去した。残存する水画分を４８時間凍結乾燥した。抽出物はポリフェノール含量（Ｆｏｌｉｎ）３１．７５％を有した。
【００７０】
本発明のカカオポリフェノール抽出物は、全体としてＷＯ０２／１４２５１に記載のとおりであって、脱脂豆の抽出物と比較可能なポリフェノール含量を有するように未脱脂カカオ豆から調製した。
【００７１】
本発明の抽出物及び脱脂カカオ豆からの抽出物の抗鬱剤のような効果が、強制水泳試験において、雄のＷｉｓｔｅｒ‐Ｕｎｉｌｅｖｅｒラットに１４日間、２４ｍｇ／ｋｇＢＷの用量で抽出物を投与することによって比較された。検定製品及び賦形剤（天然水）は、午前と午後の１日２回、１２日間にわたって、半分の用量で経口投与された。Ｄ１３において、前記製品は、１５分間続く予備試験の直後に、全用量投与された。Ｄ１４において、前記製品は、５分間続く強制水泳試験期間の５時間前及び１時間前に全用量投与された。不動状態の期間を記録するために、最初の１５分間水泳予備試験の初めの５分間と、５分間の水泳試験期間とが録画された。イミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇＢＷ，ＰＯ）が抗鬱基準物質として用いられた。
【００７２】
結果は、下記の表に示されると共に、図１に描かれる。
【００７３】
【表２】
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【００７４】
Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（ｖｓ．対照）：＊＊＊Ｐ＜０．００１
【００７５】
これらの結果は、本発明の抽出物が、イミプラミンと同様の鬱剤のような統計データを示すことを示唆すると共に、本発明の抽出物が脱脂抽出物よりも効果的な鬱剤のような効果を示すことを示唆している。
【図１】
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