(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0005532302.tif 000067
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、CO2R2（R2は、HまたはC1〜C6アルキル）であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mが3であり、oが０であり；
U1は、OHであり；
J1は、水素であり；
J2は、F；Cl；Br；またはIであり；
Zは、S、SO、SO2、NR、またはNCORであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、F、Cl、Br、CF3、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから個々に選ばれる1〜4個の置換基を有するフェニルである)。
【請求項２】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化２】
0005532302.tif 000068
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mは3であり、oは０であり；
U1は、OHであり；
J1は、水素であり；
J2は、F；Cl；Br；またはIであり；
Zは、S、SO、SO2、NR、またはNCORであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、F、Cl、Br、CF3、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから個々に選ばれる1〜4個の置換基を有するフェニルである)。
【請求項３】
Bが、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニルまたは3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項４】
下記の式を有する請求項３記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩。
【化３】
0005532302.tif 000069
【請求項５】
Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
J2が、Clである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Zが、Sである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Zが、SOである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、NHである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、NCOCH3である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
J2が、F、およびClから選ばれ；Zが、S、SO、NHまたはNCORである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記から選択される構造を有する、請求項１記載の化合物。
【化４】
0005532302.tif 000070
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物を含む、眼内圧を降下させるための医薬品。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物を含む、緑内障を治療するための医薬品。
【請求項１６】
請求項１３記載の化合物の、哺乳類における眼内圧低下用または緑内障治療用の医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願
本出願は、2006年7月10日に出願された米国仮出願第60/806,813号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【０００２】
本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
【化１】
0005532302.tif 000002
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００３】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化２】
0005532302.tif 000003
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００４】
本明細書において示す構造体は、いずれも、単独であれまたは他の構造体と一緒に示すものであれ、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造について、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグ、および/または上記構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグを含む実施態様を意図する。
【０００５】
点線は結合の存在または不存在を示すので、下記の構造に従うもののような化合物が可能である：
【化３】
0005532302.tif 000004
【化４】
0005532302.tif 000005
【０００６】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００７】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００８】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化５】
0005532302.tif 000006
【０００９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化６】
0005532302.tif 000007
【００１０】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化７】
0005532302.tif 000008
【００１１】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化８】
0005532302.tif 000009
１つの実施態様においては、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。
もう１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、または下記である：
【化９】
0005532302.tif 000010
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１２】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
0005532302.tif 000011
【００１３】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１４】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
0005532302.tif 000012
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００１５】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１２】
0005532302.tif 000013
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００１６】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１３】
0005532302.tif 000014
【００１７】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１４】
0005532302.tif 000015
【００１８】
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
0005532302.tif 000016
【００１９】
また、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１６】
0005532302.tif 000017
【００２０】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２１】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
【００２２】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２３】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２４】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１７】
0005532302.tif 000018
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の１つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１８】
0005532302.tif 000019
【００２６】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
【００２７】
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
【００２８】
下記に示す構造の各々に従う化合物が、可能である。
【化１９】
0005532302.tif 000020
【００２９】
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、U1は、水素である。
１つの実施態様においては、U1は、OHである。
１つの実施態様においては、U1は、Oである。
１つの実施態様においては、U1は、Sである。
１つの実施態様においては、U1は、Fである。
１つの実施態様においては、U1は、Clである。
１つの実施態様においては、U1は、Brである。
１つの実施態様においては、U1は、Iである。
１つの実施態様においては、U1は、CNである。
１つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
【００３０】
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、水素である。
１つの実施態様においては、J1は、Fである。
１つの実施態様においては、J1は、Clである。
１つの実施態様においては、J1は、Brである。
１つの実施態様においては、J1は、Iである。
１つの実施態様においては、J1は、Oである。
１つの実施態様においては、J1は、OHである。
１つの実施態様においては、J1は、CNである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、CF3である。
１つの実施態様においては、J2は、水素である。
１つの実施態様においては、J2は、Fである。
１つの実施態様においては、J2は、Clである。
１つの実施態様においては、J2は、Brである。
１つの実施態様においては、J2は、Iである。
１つの実施態様においては、J2は、Oである。
１つの実施態様においては、J2は、OHである。
１つの実施態様においては、J2は、CNである。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、CF3である。
【００３１】
従って、下記に示す構造に従う化合物が、可能である。
【化２０】
0005532302.tif 000021
【００３２】
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルである。従って、下記に示すような化合物が可能である。
【化２１】
0005532302.tif 000022
【００３３】
１つの実施態様においては、Zは、Sである。
１つの実施態様においては、Zは、NHである。
１つの実施態様においては、Zは、SOである。
１つの実施態様においては、Zは、SO2である。
１つの実施態様においては、Zは、NCH3である。
１つの実施態様においては、Zは、NC2H5である。
１つの実施態様においては、Zは、NC3H7である。
１つの実施態様においては、Zは、NC4H9である。
１つの実施態様においては、Zは、NC5H11である。
１つの実施態様においては、Zは、NC6H13である。
１つの実施態様においては、Zは、N-フェニルである。
１つの実施態様においては、Zは、NSO2CH3である。
１つの実施態様においては、Zは、NCOCH3である。
【００３４】
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３５】
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩のいずれのカチオンも、20個の非水素原子に計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３６】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００３７】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
0005532302.tif 000023
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３８】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
0005532302.tif 000024
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３９】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
0005532302.tif 000025
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
0005532302.tif 000026
【００４０】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
【００４１】
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００４２】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
【００４３】
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子、0、1、2または3個の窒素原子からなる。
【００４４】
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子および0、1、2または3個の酸素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し、式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
【００４５】
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する１個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
【００４６】
Bにおける有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
【化２６】
0005532302.tif 000027
【００４７】
【化２７】
0005532302.tif 000028
【００４８】
【化２８】
0005532302.tif 000029
【００４９】
【化２９】
0005532302.tif 000030
上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００５０】
１つの実施態様においては、上記化合物は、下記ではない：
【化３０】
0005532302.tif 000031
(式中、U2は、OHまたはHである)。
【００５１】
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、下記ではない：
【化３１】
0005532302.tif 000032
(式中、J3は、OまたはOHであり、U2は、OHまたはHである)。
【００５２】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００５３】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００５４】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５５】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体としては、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５７】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によっては、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００５８】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００５９】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
【００６０】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
0005532302.tif 000033
【００６１】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００６２】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
0005532302.tif 000034
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
【００６３】
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６４】
上記化合物は、下記ではない：
【化３３】
0005532302.tif 000035
(式中、U2は、OHまたはHである)。
【００６５】
化合物例２：下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
0005532302.tif 000036
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
【００６６】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６７】
化合物例３：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３５】
0005532302.tif 000037
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
【００６８】
化合物例４：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３６】
0005532302.tif 000038
【００６９】
化合物例５：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３７】
0005532302.tif 000039
化合物例６：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３８】
0005532302.tif 000040
【００７０】
化合物例７：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７１】
化合物例１１：Aが、3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１４：Aが、4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７２】
化合物例１５：Aが、4-フェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１７：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２１：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２２：Aが、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７３】
化合物例２３：下記の式を有する、化合物例１、３、４および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３９】
0005532302.tif 000041
化合物例２４：下記の式を有する、化合物例１、３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４０】
0005532302.tif 000042
【００７４】
化合物例２５：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４１】
0005532302.tif 000043
化合物例２６：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４２】
0005532302.tif 000044
【００７５】
化合物例２７：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４３】
0005532302.tif 000045
化合物例２８：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４４】
0005532302.tif 000046
【００７６】
化合物例２９：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４５】
0005532302.tif 000047
化合物例３０：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４６】
0005532302.tif 000048
【００７７】
化合物例３１：U1が、Oである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：U1が、Sである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：U1が、Fである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：U1が、Clである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：U1が、Brである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：U1が、Iである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：U1が、CNである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
【００７８】
化合物例３９：J1が、水素である、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：J1が、Fである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：J1が、Clである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：J1が、Brである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：J1が、Iである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
【００７９】
化合物例４４：J1が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：J1が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：J1が、CNである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４９：J1がCF3である、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
【００８０】
化合物例５０：J2が、水素である、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：J2が、Fである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：J2が、Clである、化合物１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：J2が、Brである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５４：J2が、Iである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
【００８１】
化合物例５５：J2が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに記載の化合物。
化合物例５６：J2が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに記載の化合物。
化合物例５７：J2が、CNである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに記載の化合物。
化合物例５８：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６０：J2がCF3である、化合物例１〜３、７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
【００８２】
化合物例６１：Bが、置換または非置換フェニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：Bが、置換または非置換チエニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：Bが、置換または非置換ナフチルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：Bが、置換または非置換フリルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
【００８３】
化合物例６５：Bが、置換または非置換ピリジニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６６：Bが、置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６７：Bが、置換または非置換インダニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６８：Bが、置換または非置換テトラロニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６９：Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し；全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
【００８４】
化合物例７０：Bが、式CaHbOcの置換基を有し；aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であ；cが、0、1、2または3である、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７１：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７２：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７３：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７４：Bが、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
【００８５】
化合物例７５：Bが、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７６：Bが、1個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７７：Bが、2個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７８：Bが、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７９：Bが、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
【００８６】
化合物例８０：Bが、1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８１：Bが、2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８２：Bが、1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８３：Bが、非置換フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８４：Bが、3,5-ジクロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１項記載の化合物。
【００８７】
化合物例８５：Bが、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８６：Bが、2-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８７：Bが、3-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８８：Bが4-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８９：Bが、3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００８８】
化合物例９０：Bが、3-イソプロピルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９１：Bが、3-tert-ブチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９２：Bが、3-ヒドロキシフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９３：Bが、3-メトキシフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９４：Bが、3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００８９】
化合物例９５：Bが、2,3-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９６：Bが、3,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９７：Bが、2,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９８：Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例９９：Bが、3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００９０】
化合物例１００：Bが、2,6-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０１：Bが、3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０２：Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１項記載の化合物。
化合物例１０３：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０４：Bが、2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００９１】
化合物例１０５：Bが、4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０６：Bが、4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０７：Bが、3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０８：Bが、4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０９：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００９２】
化合物例１１０：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１１：Bが、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１２：Bが、2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１３：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１４：Bが、3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００９３】
化合物例１１５：Bが、3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１６：Bが、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１７：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１８：Bが、5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１９：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
【００９４】
化合物例１２０：Bが、4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２１：Bが、ナフタレン-2-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２２：Bが、ナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２３：Bが、4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
【００９５】
化合物例１２４：U1が、水素である、化合物例１〜３、７〜２２および３９〜１２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２５：U1が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および３９〜１２３のいずれか１つに従う化合物。
【００９６】
化合物例１２６：上記化合物が、下記でない、化合物例１または２に従う化合物：
【化４７】
0005532302.tif 000049
(式中、J3は、OまたはOHであり；U2は、OHまたはHである)。
化合物例１２７：Zが、Sである、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２８：Zが、NHである、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２９：ZがNCH3である、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
【００９７】
化合物例１３０：Zが、SOである、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３１：Zが、SO2である、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３２：Zが、NSO2CH3である、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３３：Zが、NCOCH3である、化合物例１〜１２５のいずれか１つに従う化合物。
【００９８】
組成物例：
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
【００９９】
方法例：
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜１３３のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【０１００】
本明細書において使用する“処置”、“処置する”または任意のこれらの単語の他の形態は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療、軽減、処置または予防における使用を意味するものとする。
H1〜H72は、有用な化合物の推定例である。
【化４８】
0005532302.tif 000050
【０１０１】
【化４９】
0005532302.tif 000051
【０１０２】
【化５０】
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【０１０３】
【化５１】
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【０１０４】
【化５２】
0005532302.tif 000054
【０１０５】
【化５３】
0005532302.tif 000055
【０１０６】
【化５４】
0005532302.tif 000056
【０１０７】
【化５５】
0005532302.tif 000057
【０１０８】
【化５６】
0005532302.tif 000058
【０１０９】
合成方法：
【化５７】
0005532302.tif 000059
【０１１０】
合成例１
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニルメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(５)
工程１：２を得るための１のメシル化
トリエチルアミン(26μL、0.19ミリモル)と塩化メタンスルホニル(12μL、0.15ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(1.25mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸アリルエステル(１； 2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号(本明細書に参考として合体させる)参照；50mg、0.125ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メシラート２を得、さらに精製することなく使用した。
【０１１１】
工程２：チオール３を得るための２の反応
DMF(3mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(78mg、0.44ミリモル)の溶液を、室温のDMF(1mL)中の水素化ナトリウム(油中60質量％、17mg、0.43ミリモル)の懸濁液に添加した。室温で30分後、THF(1.2mL)中のメシラート２(粗生成物、約0.125ミリモル)の溶液を添加した。１時間後、反応混合物を35℃に加熱した。35℃で18時間後、反応混合物を、HCl水溶液(0.1N、20mL)とEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、有機相をH2O(15mL)と塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、20mg(2工程に亘って29％)のチオール３を得た。
【０１１２】
工程３：４を得るための３の脱保護
p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPT；1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.35mL)中の３(20mg、0.035ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で１夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、11mg(65%)のアルコール４を得た。
【０１１３】
工程４：５を得るための４の鹸化
水酸化リチウム(92μLの1.0M 水溶液、0.092ミリモル)を、THF(0.1mL)中のエステル４(11mg、0.023ミリモル)の溶液に添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物をHCl水溶液(0.1N、5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、8mg(79%)の標示化合物(５)を得た。
【０１１４】
【化５８】
0005532302.tif 000060
【０１１５】
合成例２
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-2-{[アセチル-(3,5-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(１０)
工程１：６を得るための１の酸化
DMSO(47μL、0.66ミリモル)を、-78℃のCH2Cl2(0.25mL)中の塩化オキサリル(26μL、0.29ミリモル)の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2(0.5mL＋0.5mL洗浄液)中のアルコール１(125mg、0.31ミリモル)の溶液を添加した。-78℃で15分後、トリエチルアミン(272μL、1.95ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で１時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、90mg(72%)のアルデヒド６を得た。
【０１１６】
工程２：７を得るための還元アミノ化
3,5-ジクロロアニリン(57mg、0.35ミリモル)を、室温のCH2Cl2(1.75mL)中のアルデヒド６(90mL、0.23ミリモル)の溶液に添加した。1時間後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(74mg、0.35ミリモル)を添加した。室温で18時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、120mgの所望生成物７と3,5-ジクロロアニリンとの分離し得ない混合物を得、さらに精製することなく使用した。
【０１１７】
工程３：８を得るための７のアシル化
ピリジン(17μL、0.21ミリモル)と塩化アセチル(14μL、0.20ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(0.1mL)中の不純アミン７(約32mg、約0.059ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(2mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、22mg(64%)のアセテート８を得た。
【０１１８】
工程４：９を得るための８の脱保護
PPT(1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.38mL)中の８(22mg、0.037ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で１夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、19mg(定量)のアルコール９を得た。
【０１１９】
工程５：１０を得るための９の脱保護
ピロリジン(3μL、0.036ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg、0.0017ミリモル)を、CH2Cl2(0.4mL)中のアリルエステル９(19mg、0.038ミリモル)の溶液に添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を、HCl水溶液(1N、5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2×、10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、5mg(29%)の標示化合物(１０)を得た。
【０１２０】
合成例３
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[(3,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(１１)：
水酸化リチウム(21μLの1.0M 水溶液、0.021ミリモル)を、THF(0.2mL)中のアセテート１０(2mg、0.004ミリモル)の溶液に添加した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を、HCl水溶液(0.1N、2mL)とEtOAc(2mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAc(2mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、1mg(55%)の標示化合物(１１)を得た。
【０１２１】
【化５９】
0005532302.tif 000061
【０１２２】
合成例４
5-(3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１５)：
工程１：１３を得るための還元アミノ化
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(132mg、0.62ミリモル)を、3,5-ジクロロアニリン(101mg、0.63ミリモル)に一部添加し、室温のCH2Cl2(3.1mL)中のアルデヒド１２(2007年7月3日に出願された米国仮特許出願第60/947,904号(本明細書に参考として合体させる)参照；130mg、0.31ミリモル)の溶液に添加した。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(10mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、100mg(57％)の所望生成物１３を得た。
【０１２３】
工程４：１４を得るための１３の脱保護
PPT(1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.5mL)中の１３(30mg、0.053ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃に18時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、20mg(78％)のアルコール１４を得た。
【０１２４】
工程５：１５を得るための１４の鹸化
水酸化リチウム(0.20mLの1.0M 水溶液、0.20ミリモル)を、THF(0.2mL)中のエステル１４(20mg、0.042ミリモル)の溶液に添加した。40℃で18時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(0.1N、5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(5mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、4mg(21%)の標示化合物(１５)を得た。
【０１２５】
【化６０】
0005532302.tif 000062
【０１２６】
合成例５
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(２０)：
工程１：１７を得るための１６のメシル化
トリエチルアミン(25μL、0.18ミリモル)と塩化メタンスルホニル(11μL、0.14ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(1.2mL)中のアルコール１６(2007年6月19日に出願された米国特許出願第11/764,929号(本明細書に参考として合体させる)参照；50mg、0.12ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を水(5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メシラート１７を得、さらに精製することなく使用した。
【０１２７】
工程２：チオール１８を得るための１７の反応
水素化ナトリウム(油中60質量％、17mg、0.42ミリモル)を、室温のDMF(1mL)中DMF(4mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(75mg、0.42ミリモル)の溶液に室温で添加した。室温で30分後、THF(1.2mL)中のメシラート１７(粗生成物、約0.12ミリモル)の溶液をシリンジで添加し、反応混合物を60℃で加熱した。60℃で18時間後、反応混合物を冷却し、水(10mL)とEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、10mg(2工程に亘って14％)のチオール１８を得た。
【０１２８】
工程３：１９を得るための１８の脱保護
PPT(4.3mg、0.017ミリモル)を、室温のメタノール(0.17mL)中の１８(10mg、0.017ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で１夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、8mg(94％)のアルコール１９を得た。
【０１２９】
工程４：２０を得るための１９の鹸化
合成例４の工程５の手順に従い、エステル１９(8mg、0.016ミリモル)を、6mg(77%)の表示化合物(２０)に転換した。
【０１３０】
【化６１】
0005532302.tif 000063
【０１３１】
合成例６
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルスルフィニル)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(２２)：
工程１：２１を得るための１９の酸化
水(0.2 mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(9mg、0.042ミリモル)の溶液を、MeOH(0.2mL)中のチオール１９(10mg、0.020ミリモル)の溶液に添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)の調製により精製して、3mg(29％)のスルホキシド２１を得た。
【０１３２】
工程２：２２を得るための２１の鹸化
水酸化リチウム(0.05mLの1.0M 水溶液、0.05ミリモル)を、1ドラム(1.77g)バイアル内のTHF(0.05mL)中のエステル２１(3mg、0.0059ミリモル)の溶液に添加し、バイアルにネジ式キャップを取付けた。室温で5日間撹拌した後、反応混合物をHCl水溶液(1.0N、1mL)で酸性化して、CH2Cl2 (5mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)の調製により精製して、1mg(34%)の標示化合物(２２)を得た。
【０１３３】
【化６２】
0005532302.tif 000064
【０１３４】
合成例７
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(２５)：
工程１：チオール２３を得るための１７の反応
水素化ナトリウム(油中60質量％、115mg、2.88ミリモル)を、室温のDMF(20mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(421mg、2.88ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、THF(7.2mL)中のメシラート１７(合成実施例５の工程１の手順に従って１６(300mg、0.72ミリモル)から調製した粗生成物、約0.72ミリモル)の溶液を、シリンジで添加し、反応混合物を40℃で加熱した。40℃で3日後、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(1.0N、10mL)とEtOAc(50mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、粗チオール２３を得、さらに精製することなく使用した。
【０１３５】
工程２：２４を得るための２３の脱保護
PPT(18mg、0.072ミリモル)を、室温のメタノール(24mL)中のチオール２３(粗生成物、約0.72ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で１夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100％ヘキサン→100％EtOAc、勾配)により精製して、7mg(2％)の純粋アルコール２４と不純物で汚染された125mgの２４を得た。
【０１３６】
工程３：２５を得るための２４の鹸化
エステル２４(7mg、0.015ミリモル)を、合成例４の工程５の手順に従うが次のように変更して、4mg(59%)の標示化合物(２５)に転換した：抽出をEtOAcの代りにCH2Cl2で実施し、クロマトグラフィー勾配はCH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2であった。
【０１３７】
α-鎖Aは、コーリーラクトンのアナログをウィッティング(Wittig)反応に対するプレカーサーとして使用してα-鎖の全ての原子を取込ませている2007年6月19日に出願された米国特許出願第11/764,929号(本明細書に参考として合体させる)において見出される手順を追試しまたは適応化させることによって修飾または変換することができる；他のウィッティング反応および所要ホスホネート類の調製は、Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148およびCollect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544に記載されている。また、中間体コーリーラクトンアナログは、相応する第一級アルコールに還元し得、その後、このアルコールを、当該技術において既知の方法により、酸末端から５番目の原子において(アルコールまたは誘導化チオールのアルキル化により)、４番目の原子において(上記鎖を1原子延長することにより(例えば、相応するアルデヒドを介してホモログ化することにより))または６番目の原子において(上記鎖を1原子短縮することにより(例えば、相応するアルデヒドから誘導したエノールエーテルのオゾン分解により))ヘテロ原子を担持する化合物に操作することができる。
各種J1、J2およびU1置換基は、下記の文献において見出される手順を追試するかまたは適応化させることによって得ることができる；これらの文献は、全て、参考として本明細書に明確に合体させる：
米国特許出願第11/764,929号；
2007年4月20日に出願された米国特許出願第11/738,307号；
2007年5月23日に出願された米国特許出願第11/690,678号；
2007年5月1日に出願された米国特許出願第11/742,987号；および、
2007年5月11日に出願された米国特許出願第11/747,478号。
【０１３８】
3,5-ジクロロアニリンのアナログ類は、商業的に入手することができ、或いは商業的に入手可能なニトロアリール化合物から還元によって調製することができる。
他の芳香族(または複素芳香族)アミンは、相応するアリール(またはヘテロアリール)ハライドまたはスルホネートから、ベンゾフェノンイミンを使用し、Buchwald等によって開示された手順(例えば、J. Org. Chem. 2006, 71, 430-433、およびTetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370)を追試するかまたは適応化させることによって調製し得る。また、中間体ヒドロキシメチル成分(１およびそのアナログのような化合物における)は、相応する第一級アミンに、例えば、アジドナトリウムと反応するスルホネート中間体を経て、その後、第一級アミンに還元することによって転換し得る。その後、このアミンは、上述したBuchwald手順によりアリール化(またはヘテロアリール化)し得る。
【０１３９】
3,5-ジクロロベンゼンチオールのアナログ類は、商業的に入手し得る。他の芳香族(または複素芳香族)硫化物は、相応するアリール(またはヘテロアリール)ハライドまたはスルホネートとシリル-SHまたはアルキル-SHアナログとから(後で、脱シリル化または脱アルキル化により必要なチオールとする)、Buchwald (例えば、Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403)およびHartwig (例えば、J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180-2181) によって開示された手順を追試するかまたは適応化させることによって調製し得る。また、NaSHの適切なアリールまたはヘテロアリールハライドによる芳香族求核置換は、当該技術において既知の方法を適応化させることによって達成し得る(例えば、Peach, in Patai, “The Chemistry of the Thiol Group,” pt. 2, pp 735-744, Wiley, New York, 1974参照)。もう１つの別法においては、中間体ヒドロキシメチル成分(１およびそのアナログのような化合物における)は、相応するチオールに転換し得る(例えば、チオ酢酸ナトリウムと反応するスルホネート中間体を介して、さらに、その後の脱アシル化により)。その後、このチオールを、適切なアリール(またはヘテロアリール)ハライドまたはスルホネートを使用して、イオウ上でアリール化(またはヘテロアリール化)し得る(上記BuchwaldおよびHartwigの文献参照)。
【０１４０】
イオウ原子のスルホキシドまたはスルホンアナログのいずれかへの酸化は、当該技術において既知の方法によって容易に達成し得る。
本明細書において開示する化合物は、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であると信じている。
【０１４１】
生体内試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表の生体内データを得るのに使用する方法を記載している。
【表１】
0005532302.tif 000065
0005532302.tif 000066
【０１４２】
米国特許第7,091,231号は、これら生体内試験において使用する方法を記載している。
生体内試験例１：
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(２０)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して、0.01％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、6時間で839.9Pa (6.3mmHg) (35%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、52時間で1.7であった。
【０１４３】
生体内試験例２：
また、生体内試験例１の組成物および用法を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1853.2Pa(13.9mmHg)(40%)であった。
生体内試験例３：
生体内例１の組成物および用法は、ヒトのIOPを低下させるのに使用し得る。
【０１４４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。