(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とを含有する組成物。
【請求項２】
(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬と１種またはそれ以上の医薬用担体とを含有する医薬組成物。
【請求項３】
有効量の(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを有効量の抗精神病薬と組み合わせて含有する精神障害に罹患している患者を治療する医薬組成物。
【請求項４】
抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルおよびオランザピンから選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
組成物が経口投与用に適合する請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
組成物が１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で抗精神病薬を投与するのに適合する請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
患者が統合失調症に罹患している請求項３記載の組成物。
【請求項１０】
患者が分裂情動障害に罹患している請求項３記載の組成物。
【請求項１１】
患者がうつ病に罹患している請求項３記載の組成物。
【請求項１２】
精神障害に罹患している患者を治療するために(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための組合せ製剤として含有する製品。
【請求項１３】
抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項１２記載の製品。
【請求項１４】
抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項１２記載の製品。
【請求項１５】
抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルおよびオランザピンから選択される請求項１２記載の製品。
【請求項１６】
経口投与用に適合する請求項１２〜１５のいずれか１項記載の製品。
【請求項１７】
統合失調症を治療するための請求項１２記載の製品。
【請求項１８】
分裂情動障害を治療するための請求項１２記載の製品。
【請求項１９】
うつ病を治療するための請求項１２記載の製品。
【請求項２０】
(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンおよび抗精神病薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有し、かつ(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とからなる組合せにおける単数または複数の有効成分の使用に関する指示書を含む情報挿入物を含有する患者パック。
【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野）
本発明は、精神障害の治療または予防のためのドパミンＤ２/Ｄ３受容体の部分作動薬である(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬との治療的組合せ、該組合せを含有する医薬組成物、および精神障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】（背景技術）
精神病は、現実との接触が不完全であるか、または喪失することにより特徴付けられる重大な心の病気である。これらの障害は、陽性症状(無秩序な考え、幻覚および妄想)、陰性症状(社会的引きこもりおよび非協調性)および認知欠陥として分類される様々な症状により特徴付けられる。
【０００３】  神経遮断薬または抗精神病薬は、中枢神経系におけるドパミン作動性の神経伝達を遮断することにより、統合失調症および他の関連する精神障害を治療するのに用いることができる。神経遮断薬は、統合失調症の「陽性症状」を治療するのに広く用いられている。しかし、これらの薬物の多くは、統合失調症の「陰性」症状の治療に効果的であるとは考えられておらず、実際、それらの作用機序に関連するドパミン作動性神経の遮断ゆえに、これらの症状を悪化させることがある。統合失調症に関連する認知欠陥、例えば、転導性、ならびに、作動記憶および企画能力などの実行力は、ドパミン受容体の遮断により負の影響を受けると考えられている。
【０００４】  加えて、これらの神経遮断薬は、ドパミン作動性の神経伝達を遮断することににより引き起こされるアカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなどの重要な副作用を有する。
【０００５】  コゲンチン(Cogentin；登録商標)などの抗コリン作動薬は、パーキンソン様の副作用を減少させるのに用いられてきたが、やはり心的および/または身体的な障害、頻脈、排尿困難および胃腸症状などの副作用を引き起こす。
【０００６】  比較的高い固有活性を有する部分ドパミン作動薬の中には、統合失調症の陰性症状に対する有効性を有することが示されているものがある。この点に関し、ある程度の固有活性は、副作用を最少限にしながら、陰性症状の治療を最適化するのに望ましいと仮定されている。リンデンマイヤー，ジェイ・ピー(Lindenmayer, J.P.)、アクタ・サイキアトリカ・スカンド(Acta Psychiatrica Scand),1995:91(補遺388):15-19。
【０００７】  しかし、固有活性が増大するにつれて、ドパミン伝達のレベルが高くなり、従って、陽性症状が効果的に治療できないことがある。
【０００８】  中程度から高い固有活性を有する部分ドパミン作動薬、例えば、プレクラモル(preclamol)、プラミペキソール(pramipexole)およびテルグリドは、伝統的な神経遮断薬の副作用を逆転するのに有用であることが見出された。これらの報告は、固有活性が高いほど、運動機能障害に関連する副作用を緩和するのに大きい有効性をもたらすことを示している。スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),32(10):1037-1045(1993年)。
【０００９】  新規な組合せ薬物治療は、患者の治療に有用でありうる。単独で投与した場合に薬物に関連する副作用を最少限にしながら、両方の薬物の有利な性質を最適化することが非常に望ましい。出願人は、精神障害の治療に有用な治療的組合せを見出した。
【００１０】（発明の開示）
本発明によれば、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンまたはその医薬用塩と１種またはそれ以上の抗精神病薬とを含有する組合せが提供される。
【００１１】  Ｄ２部分作動薬である(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンは、米国特許第5,756,532号に開示されている。ここで用いる(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンは、特に断らない限り、その医薬用塩を包含する。
【００１２】  医薬上許容される塩としては、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
【００１３】  抗精神病薬または神経遮断薬なる用語は、ドパミンＤ２受容体の完全拮抗薬として作用し、定型および非定型抗精神病薬の両方を含むような抗精神病薬を包含する。市販されているか、当業者に公知の代表的な抗精神病薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】  クロルプロマジン、すなわち２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１０Ｈ-フェノチアジン-１０-プロパンアミンは、米国特許第2,645,640号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００１５】  メソリダジン、すなわち１０-[２-(１-メチル-２-ピペリジニル)エチル]-２-(メチルスルフィニル)-１０Ｈ-フェノチアジンは、米国特許第3,084,161号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００１６】  チオリダジン、すなわち１０-[２-(１-メチル-２-ピペリジニル)エチル]-２-(メチルチオ)-１０Ｈ-フェノチアジンは、コレクション・オブ・チェコスロヴァク・ケミカル・コミュニケーションズ(Collect. Czech. Chem. Commun.),1990年,55,1586-1601(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００１７】  フルフェナジン、すなわち４-[３-[２-(トリフルオロメチル)-１０Ｈ-フェノチアジン-１０-イル]プロピル]-１-ピペラジンエタノールは、GB 829,246(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００１８】  トリフルオペラジン、すなわち１０-[３-(４-メチル-１-ピペラジニル)プロピル]-２-(トリフルオロメチル)-１０Ｈ-フェノチアジンは、GB 813,861(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００１９】  ペルフェナジン、すなわち４-[３-(２-クロロ-１０Ｈ-フェノチアジン-１-イル)プロピル]-１-ピペラジンエタノールは、米国特許第2,766,235号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２０】  クロザピン、すなわち８-クロロ-１１-(４-メチル-１-ピペラジニル)-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピンは、米国特許第3,539,573号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２１】  ハロペリドール、すなわち４-[４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペラジニル]-１-(４-フルオロフェニル)-１-ブタノンは、米国特許第3,438,991号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２２】  ロキサピン、すなわち２-クロロ-１１-(４-メチル-１-ピペラジニル)ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]オキサゼピンは、米国特許第3,546,226号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２３】  モリンドン、すなわち３-エチル-１,５,６,７-テトラヒドロ-２-メチル-５-(４-モルホリニルメチル)-４Ｈ-インドール-４-オンは、米国特許第3,491,093号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２４】  チオチキセン、すなわちＮ,Ｎ-ジメチル-９-[３-(４-メチル-１-ピペラジニル)プロピリデン]-９Ｈ-チオキサンテン-２-スルファンアミドは、米国特許第3,310,553号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２５】  スルピリド、すなわち５-(アミノスルホニル)-Ｎ-[(１-エチル-２-ピロリジニル)メチル]-２-メトキシベンズアミドは、米国特許第3,342,826号（出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２６】  アミスルピリド、すなわち４-アミノ-Ｎ-[(１-エチル-２-ピロリジニル)メチル]-５-(エチルスルホニル)-２-メトキシベンズアミドは、米国特許第4,401,822号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２７】  リスペリドン、すなわち３-[２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)ピペリジノ]エチル]イミダゾリジン-２-オンは、米国特許第4,804,663号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２８】  セロクエル、すなわち１１-[４-[２-(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]-１-ピペラジニル]ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン製剤は、EP 240228（出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００２９】  オランザピン、すなわち２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、米国特許第5,229,382号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
【００３０】  １種またはそれ以上の抗精神病薬と組み合わせた(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３−e]インドール-８-オンの投与は、単独で服用した場合に該抗精神病薬に関連するいくつかの副作用、例えば、アカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなどを排除または最少限にしながら、中枢神経系のドパミン作動性神経系の変化した神経伝達活性に関連する精神障害、例えば、統合失調症、分裂情動障害、急性躁病、および精神病的特徴を有するうつ病などの治療または予防に有用である。
【００３１】  また、本発明は、精神障害に罹患している患者を治療するために(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ］インドール-８-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための組合せ製剤として含有する製品を提供する。
【００３２】  (Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと１種またはそれ以上の抗精神病薬との組合せ(以下「組合せ」という)は、同一または異なる医薬製剤として同時または逐次に投与すればよい。もちろん、逐次投与のタイミングは組合せの有利な効果を保つ必要があり、該タイミングは熟練した医師により決定することができる。
【００３３】  治療上許容される量の組合せは、懸案の精神障害の１種または以上の症状を、好ましくは抗精神病薬の単独投与に関連する副作用より少ない副作用で、治療、阻害、予防または改善する量であると理解される。組合せのおける薬物の各々の用量は、医師が決定しなければならず、特定の精神障害ならびに患者の体格、年齢および応答パターンに依存する。用量ガイドラインは、ここに与えられる。組合せについては、組合せの薬物の各々に関する用量ガイドラインが考慮される。
【００３４】  一般に、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンの適当量は、約０．５ｍｇ/日〜約１００ｍｇ/日、より好ましくは約１〜約５０ｍｇ/日の範囲内である。
【００３５】  抗精神病薬の適当量は、製造業者により推奨される範囲内である。以下のガイドラインは、本発明のいくつかの好ましい抗精神病薬について与えられる：
クロルプロマジン：約３００〜約８００ｍｇ/日；
メソリダジン：約１００〜約４００ｍｇ/日；
チオリダジン：約２００〜約６００ｍｇ/日；
フルフェナジン：約２〜約５ｍｇ/日；
トリフルオペラジン：約６〜約２０ｍｇ/日；
ペルフェナジン：約８〜約４０ｍｇ/日；
クロザピン：約３００〜約６００ｍｇ/日；
ハロペリドール：約１〜約２０ｍｇ/日；
ロキサピン：約６０〜約１００ｍｇ/日；
モリンドン：約１５〜約２２５ｍｇ/日；
チオチキセン：約２０〜約３０ｍｇ/日；
リスペリドン：約４〜約２０ｍｇ/日；
セロクエル：約１５〜約７５０ｍｇ/日；および
オランザピン：約１０〜約２０ｍｇ/日。
【００３６】  組合せの有効成分は、そのままの化学物質として投与することができるが、それらを医薬製剤として与えるのが好ましい。本発明による医薬製剤は、本発明による組合せを１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または補形剤および所望により他の治療薬と共に含有する。担体は、処方における他の成分と混和できるという意味で許容できなければならない。組合せの各成分を別々に投与する場合、それらは一般的に各々が医薬製剤として与えられる。
【００３７】  (Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンと抗精神病薬との組合せは、単位剤形の医薬製剤として与えるのが都合のよいことがある。都合のよい単位量の製剤は、有効成分を各々０.１ｍｇ〜１ｇ、例えば、５ｍｇから１００ｍｇの量で含有する。典型的な単位量は、例えば、約０.５〜約１００ｍｇの(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オン、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンを含有すればよい。
【００３８】  医薬製剤は、単一の包装に全治療過程を含有する「患者パック」、通常はブリスターパックとして調製すればよい。患者パックは、薬剤師が大量の供給品から患者に供給する医薬を分割する伝統的な処方薬に比べて、患者が常に患者パックに含有される包装内容物に接近する機会を有するが、伝統的な処方薬では通常これが欠けているという点で長所を有する。包装内容物を含有させることは、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
【００３９】  包装内容物が患者を本発明の正しい使用に向かわせる各製剤の単一または複数の患者パックによる本発明の組合せの投与が本発明の望ましい付加的な特徴であることは理解される。
【００４０】  本発明のさらなる態様によれば、本発明の組合せの少なくとも１つの有効成分と本発明の組合せの使用に関する指示書を含む情報挿入物とを含有する患者パックが提供される。
【００４１】  製剤としては、経口、直腸内、鼻腔内、局所(経皮、口内および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適するものが挙げられる。製剤は、薬学分野で公知の方法により、例えば、ジェンナーロ(Gennaro)ら、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、1990年、特に第8部：ファーマシューティカルズ・プリパレーションズ・アンド・ゼア・マニュファクチャー(Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)を参照)に記載されている方法などの方法を用いて調製すればよい。かかる方法は、有効成分を１種またはそれ以上の補助的な成分を構成する担体と組み合わせる工程を包含する。かかる補助的な成分としては、当該分野で従来から用いられているもの、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。
【００４２】  経口投与に適当な製剤は、各々が所定量の有効成分を含有する丸剤、錠剤またはカプセル剤などの離散的な単位として；散剤または顆粒剤として；液剤または懸濁剤として与えればよい。有効成分はボーラスまたはパスタ剤として与えてもよく、リポソーム内に含有させてもよい。
【００４３】  直腸内投与用の製剤は、坐剤または浣腸剤として与えればよい。
【００４４】  非経口投与の場合、適当な製剤としては、水性および非水性の無菌注射液が挙げられる。これらの製剤は、単位量または多数同量の容器、例えば、密封バイアルおよびアンプルで与え、使用前に無菌の液状担体、例えば、水の添加だけが必要な冷凍乾燥(凍結乾燥)させた状態で保存すればよい。
【００４５】  鼻腔内吸入による投与に適当な製剤としては、計量された用量の加圧エアゾール、噴霧器または吸入器により発生させればよい微細な粉剤または噴霧剤が挙げられる。
【００４６】  本発明の組合せの化合物は、当該分野で公知の方法により従来の方法で得ればよい。
【００４７】  以下の実施例は、単なる例示を目的としており、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
【００４８】  以下の実施例により示されるように、ハロペリドールを用いた治療により引き起こされる副作用は、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを用いた同時治療により影響を受ける。
【００４９】  実施例１
ラットのハロペリドール誘発性カタレプシーの逆転に関する試験を、スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),1993年,32:1037-1045の方法の変法に従って行った。ラット(２００〜２５０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解したハロペリドールを全ての動物に３ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.の用量で投与した。６０分後、やはり０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを４種類の用量レベルで各用量レベルあたり６匹の雄スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに皮下投与した。(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン処理したグループと同時に評価した対照グループには、等量(１ｍｌ/ｋｇ)の０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)の賦形剤(ＶＥＨ)注射を行った。薬物投与の３０、６０、９０および１２０分後に、動物の前足を木製の立方体(８×８×８ｃｍ)上に置くことにより、動物をカタレプシーについて評価した。動物が少なくとも一方の前足を立方体上に置き続けた時間を測定した(最大＝６０秒)。次いで、光反射を試験し、鎮静した被験体を除くのに用いた。データは、１つの繰り返した測定による二因子分散分析を用いて分析した。引き続いて、対照試験からの最小の有意な差(ｐ＜０.０５)を用いて、ハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させる最小有効量(ＭＥＤ)を決定し、開始時間を測定した。次いで、傾向試験を用いて、用量に関係する効果が存在する時点で(存在すれば)測定した。これらの時点から、最大の逆転度を示す(評価した最低のカタレプシーを有する)点を用いて、ＥＤ５０(最大応答の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間を算出した。これは非線形回帰分析の後、逆予測を用いて行った。
【００５０】  図１は、最大逆転の時点である薬物処理６０分後にラットのハロペリドール誘発性カタレプシーに対する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。この図に示すように、カタレプシー姿勢で過ごした時間の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、０.３ｍｇ/ｋｇのＭＥＤおよび０.０８ｍｇ/ｋｇのＥＤ５０を算出した。
【００５１】  実施例２
ラットにおける(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンのカタレプシー発症の可能性に関する試験を、ハロペリドールを投与しなかったこと以外は実施例１に記載した方法と同様の方法により行った。
【００５２】  図２は、ラットにおいてカタレプシーを誘発する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の能力を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。この図に示すように、投与６０分後に０.００３〜３ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.の用量範囲について、ラットにおいて有意なカタレプシーを誘発する薬剤の能力は存在しない。
【００５３】  実施例３
アンフェタミン誘発性運動坑進を拮抗する能力を、リッフィー(Riffee)およびウィルコックス(Wilcox)、サイコファーマコロジー(Psychophamacology),1985年,85:97-101の方法の変形版に従って試験した。マウス(２５〜３０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。試験前の６０分間、動物を運動試験室(８×８インチのオープンフィールド)に慣れさせた。慣れさせる期間の後、ｄ-アンフェタミン（蒸留水に溶解した２.５ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）を全ての動物に投与した。１５分後、０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した試験化合物を８種類の用量レベルで各用量レベルあたり８匹のマウスに皮下投与した。薬物処理グループと同時に評価した対照グループには、等量(１０ｍｌ/ｋｇ)で賦形剤を投与した。試験化合物の投与直後、動物を各々運動活動度室に入れた。活動度は、オムニテック・デジスキャン(Omnitech Digiscan；登録商標)(オハイオ州コロンブス)赤外モニターを用いて、明かりをつけて３０分間モニターした。各赤外ビーム遮断を自動システムによりカウントし、１０分間隔で合計した。試験期間の開始１０分後から２０分後の間に採取した水平活動度カウントを一方向分散分析の後、スチューデント-ニューマン-キュールズ(Student-Newman-Keuls)試験(ｐ＜０.０５)に付して、賦形剤処理した対照グループに対して、ｄ-アンフェタミン誘発性運動亢進を拮抗するのに効果的な用量を決定した。平均の水平活動度カウントを非線形回帰により分析した後、逆予測を行って、ＥＤ５０(活動度の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間(ＣＩ)ならびに勾配および最小活動度レベルを算出した。
【００５４】  図３は、マウスのｄ-アンフェタミン誘発性活動先進を逆転する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは、ｄ-アンフェタミン単独で処理したマウスにおいて観察された活動度レベルの百分率として表し、平均±ＳＥＭとして与える。この図に示すように、ｄ-アンフェタミン誘発性活動亢進の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、０.００２ｍｇ/ｋｇのＥＤ５０を算出した。
【００５５】  かくして、本発明の組成物は、アンフェタミン誘発性活動亢進によりモデル化される統合失調症の陽性症状を治療するハロペリドールの能力を低下させることなく、カタレプシーによりモデル化されるハロペリドール誘発性の副作用を減少させる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ０.００３〜３ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.の薬剤からなる用量範囲について、カタレプシーで過ごした秒数で測定した最大逆転の時点である薬物処理の６０分後におけるラットのハロペリドール誘発性カタレプシーに対する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。
【図２】  ０.００３〜３ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.の薬剤からなる用量範囲について、カタレプシーで過ごした秒数で測定したラットにおいてカタレプシーを誘発する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の能力を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。
【図３】  マウスのｄ-アンフェタミン誘発性活動朮進を逆転する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン（薬剤）の効果を示す概略図である。データは、０.０００１〜１ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.の薬剤の範囲内の８つの用量について、ｄ-アンフェタミン単独で処理したマウスに観察される活動度レベル(水平活動度カウント)の百分率として表される。データは平均±ＳＥＭとして示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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