(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式０：
【化１Ａ】
0005430395.tif 000083
のビスフランアルコールの調製方法であって、
金属触媒の存在下で２，３−ジヒドロフランとグリコアルデヒドまたはグリコアルデヒド二量体を反応させて式０のビスフランアルコールを形成する段階を含み、該触媒が、
【化２】
0005430395.tif 000084
【化３】
0005430395.tif 000085
から選択されるリガンドと錯化したＹｂ、Ｐｒ、Ｃｕ、ＥｕまたはＳｃを含む方法。
【請求項２】
触媒が、Ｙｂ（ｈｆｃ）３（＋）、Ｙｂ（ｈｆｃ）３（−）、Ｅｕ（ｈｆｃ）３（＋）、Ｅｕ（ｈｆｃ）３（−）、Ｙｂ（ｆｏｄ）３（＋）およびＳ−ビナフトール、Ｙｂ（ｔｆｃ）３（＋）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３および（Ｓ）−ｐｙｂｏｘ、およびＰｒ（ｔｆｃ）３（＋）であり、ここで、
【化４】
0005430395.tif 000086
そして
【化５】
0005430395.tif 000087
（式中、Ｍは、Ｙｂ、Ｐｒ、Ｃｕ、ＥｕまたはＳｃを表す）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が、約０℃から約１００℃の間の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記リガンドが
【化６】
0005430395.tif 000088
（式中、Ｐｈはフェニルである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒としての過剰な２，３−ジヒドロフランの存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒がＳｃを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒がＹｂを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｌ１：
【化７】
0005430395.tif 000089
の化合物の調製方法であって、
（ｉ）請求項１に記載の方法と、
（ｉｉ）式０のビスフランアルコールを二炭酸ジスクシンイミジルと組み合わせて式Ｌ１の化合物を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１２】
式Ｌ２：
【化８】
0005430395.tif 000090
の化合物の調製方法であって、
（ｉ）請求項１に記載の方法と、
（ｉｉ）式０のビスフランアルコールを炭酸ビス（ｐ−ニトロ）フェニルまたはクロロギ酸ｐ−ニトロフェノールと組み合わせて式Ｌ２の化合物を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｌ３：
【化９】
0005430395.tif 000091
の化合物の調製方法であって、
（ｉ）請求項１に記載の方法と、
（ｉｉ）式０のビスフランアルコールを炭酸ジピリジルと組み合わせて式Ｌ３の化合物を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１４】
式Ａ、
【化１１】
0005430395.tif 000092
（式中、Ｍｅはメチルである）の化合物の調製方法であって、
（ｉ）請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法と、
（ｉｉ）（ｉ）が請求項１１に記載の方法である場合には式Ｌ１の化合物を、（ｉ）が請求項１２の方法である場合には式Ｌ２の化合物を、（ｉ）が請求項１３に記載の方法である場合には式Ｌ３の化合物を、式Ｎ、
【化１０】
0005430395.tif 000093
の化合物と組み合わせて式Ａの化合物を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１５】
式Ｉ、
【化１３】
0005430395.tif 000094
（式中、Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；そしてＰｈはフェニルである）の化合物の調製方法であって、
（ｉ）請求項１４に記載の方法と、
（ｉｉ）式Ａの化合物を式Ｊ、
【化１２】
0005430395.tif 000095
の化合物と組み合わせて式Ｉの化合物を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１６】
式ＩＶ、
【化１４】
0005430395.tif 000096
（式中、Ｍｅ、ＥｔおよびＰｈは、請求項１５において定義されたとおりである）の塩の調製方法であって、
（ｉ）請求項１５に記載の方法と、
（ｉｉ）式Ｉの化合物をアジピン酸と組み合わせて式ＩＶの塩を形成する段階と、
を含む、方法。
【請求項１７】
式Ｎの化合物が、式Ｍ：
【化１５】
0005430395.tif 000097
の化合物を脱保護することによって調製される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記脱保護が、式Ｍの化合物を、トリフルオロ酢酸、塩酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、または臭化水素酸から選択される脱保護剤と組み合わせることによって達成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｍの化合物が、式Ｃ：
【化１６】
0005430395.tif 000098
の化合物を還元することによって調製される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
還元が、式Ｃの化合物を、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、カリウムトリイソプロポキシボロヒドリドまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドである還元剤と接触させることによって達成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｃの化合物が、式Ｆの化合物を式Ｇ：
【化１７】
0005430395.tif 000099
の化合物と組み合わせることによって調製される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｆの化合物が、式Ｅ：
【化１８】
0005430395.tif 000100
の化合物をアミンと組み合わせることによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミンが
【化１９】
0005430395.tif 000101
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｃ：
【化２０】
0005430395.tif 000102
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
式Ｍ：
【化２１】
0005430395.tif 000103
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
式Ｎ：
【化２２】
0005430395.tif 000104
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
式ＩＶ：
【化２３】
0005430395.tif 000105
を有する塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の塩および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
患者におけるレトロウイルスプロテアーゼの活性を阻害するための組成物であって、請求項２７に記載の塩の治療有効量を含む組成物。
【請求項３０】
患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための組成物であって、請求項２７に記載の塩の治療有効量を含む組成物。
【請求項３１】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記治療有効量が約１０ｍｇから約２０００ｍｇである、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３３】
医薬組成物に処方される、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が錠剤の単位剤形である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
経口投与されることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３６】
（１）請求項２８に記載の医薬組成物；（２）処方情報；および（３）容器を含むキット。
【請求項３７】
前記医薬組成物が錠剤の単位剤形である、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
患者におけるレトロウイルスプロテアーゼの活性を阻害するための薬剤の製造のための請求項２７に記載の塩の使用であって、該患者に塩の治療有効量を投与する段階を含む使用。
【請求項３９】
患者におけるレトロウイルス感染の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項２７に記載の塩の使用であって、該患者に塩の治療有効量を投与する段階を含む使用。
【請求項４０】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記塩が、単一組成物として患者に投与される、請求項３８または３９に記載の塩の使用。
【請求項４２】
前記塩が患者に経口投与される、請求項３８または３９に記載の塩の使用。
【請求項４３】
経口投与が１日１回である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記患者が、スタブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、フォスファチド、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、チプラナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サムプレナビル、ロピナビル、リトナビル、エンフビルチド、フォジブジン、チドキシル、アロブジン、デキセルブシタビン（Ｄｅｘｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アプリシタビン（Ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、エルブシタビン（ＡＣＨ１２６４４３）、ラシビル（ラセミＦＴＣ、ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、ＫＰ−１４６１、フォサルブジン（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ）、チドキシル（ＨＤＰ９９．０００３）、ＡＶＸ７５６、ジオキソランチミン（Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ  Ｔｈｙｍｉｎｅ）（ＤＯＴ）、ＴＭＣ−２５４０７２、ＩＮＫ−２０、４’−Ｅｄ４Ｔ、ＴＭＣ−１２５（エトラビリン）、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＧＷ−６９５６３４、カラノリドＡ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、およびＶＲＸ８４０７７３、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１種または複数の薬剤も摂取する、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４５】
前記治療有効量が約１０ｍｇから約２０００ｍｇである、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４６】
前記塩が医薬組成物として投与される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４７】
前記医薬組成物が錠剤の単位剤形である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
塩が経口投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
経口投与が１日１回である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記患者が、スタブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、フォスファチド、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、チプラナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サムプレナビル、ロピナビル、リトナビル、エンフビルチド、フォジブジン、チドキシル、アロブジン、デキセルブシタビン（Ｄｅｘｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アプリシタビン（Ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、エルブシタビン（ＡＣＨ１２６４４３）、ラシビル（ラセミＦＴＣ、ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、ＫＰ−１４６１、フォサルブジン（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ）、チドキシル（ＨＤＰ９９．０００３）、ＡＶＸ７５６、ジオキソランチミン（Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ  Ｔｈｙｍｉｎｅ）（ＤＯＴ）、ＴＭＣ−２５４０７２、ＩＮＫ−２０、４’−Ｅｄ４Ｔ、ＴＭＣ−１２５（エトラビリン）、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＧＷ−６９５６３４、カラノリドＡ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、およびＶＲＸ８４０７７３、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１種または複数の薬剤も摂取する、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項５１】
錠剤が経口投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願は、２００６年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／７８７，１２６号に対して、優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に抗ＨＩＶプロテアーゼ特性を有する抗ウイルス性化合物の調製方法に関する。本発明は、カルバメートスルホンアミドアミノホスホン酸エステルおよびその中間体の調製方法に関する。本発明は、これらの方法で調製される新規な中間体にも関する。本方法で調製されるカルバメートスルホンアミドアミノホスホン酸エステルは、ヒト自己免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＩＤＳは、世界中に広まった重大な公衆衛生問題である。ＨＩＶウイルスを標的とする薬物は、広く用いられ、有効性を示しているが、耐性菌の毒性および発生が、その有用性を制限している。ＨＩＶウイルスの存在、不存在または量を求めることが可能な検定方法は、阻害剤の探究において、またＨＩＶの存在の診断のために実用性がある。
【０００４】
式Ｉ
【０００５】
【化２４】
0005430395.tif 000002
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の通常の調製方法は、非常に長く、約１％の低収率しか得られず、再現性が一定せず、多くのクロマトグラフィー精製段階を必要とし、オゾン、ナトリウムシアノボロヒドリド、およびトリブチルスズ水素化物などの望ましくない試薬を使用する。式Ｉの化合物は、特許文献１において作製および開示されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【０００６】
式Ｉの化合物の合成において使用されるビスフランアルコール中間体の調製方法は、Ｐｅｚｅｃｈｋ（非特許文献１）およびＧｈｏｓｈ（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）により記載されている。
【０００７】
スキーム１は、非特許文献４からのビスフランアルコール合成を示している。
【０００８】
【化２５】
0005430395.tif 000003
通常の方法は、多段階および毒性のある試薬の使用を必要とする。方法の１つにおいて（非特許文献４）、ラセミ混合物の分割が、固定化酵素への曝露、次いでクロマトグラフ分離によって達成された。
【０００９】
【化２６】
0005430395.tif 000004
反応性の炭酸エステルは、ビスフランアルコール（１）および炭酸ジピリジル（非特許文献３）、およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェノール（非特許文献５）から調製された。これらの試薬は、求核反応パートナーと結合するが、適切な反応性および効率性を常には示さない。
【００１０】
【化２７】
0005430395.tif 000005
Ｎ保護されたアミノ酸から誘導されるキラルハロアルコールの調製のための方法が存在する（非特許文献６）。このようなクロロアルコールのカルバメートスルホンアミド誘導体への変換の方法は知られている（Ｍａｌｉｋ，Ａ．ら、特許文献２）。ハロヒドリンも、同様の方法で、エポキシドに変換し、カルバメートスルホンアミド誘導体に変換し得る（特許文献１）。
【００１１】
アミノホスホン酸のカルバメート誘導体の調製に次いでのホスホン酸モノエステルおよびジエステルへの変換は、非特許文献７；非特許文献８に記載されている。
【００１２】
アミノエチルホスホン酸ジエステルは、ハロゲン化アシルまたはクロロギ酸ベンジル（ＣＢＺＣｌ）でアミノホスホン酸をアシル化して式ＶＩＩの化合物を形成することを含む方法により調製し得る。
【００１３】
【化２８】
0005430395.tif 000006
式ＶＩＩの化合物は、活性化しフェノールと縮合して式ＶＩＩＩの化合物を形成し得る。
【００１４】
【化２９】
0005430395.tif 000007
式ＶＩＩＩの化合物は、活性化し第２級アルコールまたはフェノールと縮合してＩＸを形成し得る。
【００１５】
【化３０】
0005430395.tif 000008
式ＩＸの化合物は、アシル基を除去して式Ｘのアミノホスホン酸化合物を形成し得る。
【００１６】
【化３１】
0005430395.tif 000009
式Ｘの化合物は、有機酸または無機酸の塩として単離し得る。
【００１７】
ビスフランアルコールのためのＧｈｏｓｈ法（非特許文献９）は、トリブチルスズ水素化物およびオゾンの使用を必要とする。
【００１８】
式Ｉの化合物の遊離塩基は、非結晶性および吸湿性で、プロトン性溶媒中で安定性が限定される。
【特許文献１】国際公開第２００３／０９０６９０号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／４６１２０Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｐｅｚｅｃｈｋ，  Ｍ．  ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８６年、２７巻、３７１５頁
【非特許文献２】Ｇｈｏｓｈ，  Ａ．  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７巻、２５０６頁
【非特許文献３】Ｇｈｏｓｈ  Ａ．  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、３２７８頁
【非特許文献４】Ｇｈｏｓｈ，  Ａ．  Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、３６巻、５０５頁
【非特許文献５】Ｘ．  Ｃｈｅｎ  ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、６巻、２８４７頁
【非特許文献６】Ａｌｂｅｃｋ，  Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４年、５０巻、６３３３頁
【非特許文献７】Ｙａｍａｕｃｈｉ，  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９巻、１１５８頁
【非特許文献８】Ｙａｍａｕｃｈｉ，  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ、１９８６年、７６５頁
【非特許文献９】Ｇｈｏｓｈ  Ａ．  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３６巻、５０５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、式ＩのＰＩのより安定な形態の合成を開発することのニーズが存在する。式ＩのＰＩのより効率的な合成方法を開発することのニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
本発明は、ビスフランアルコール誘導体、アミノホスホン酸誘導体への改良された方法、およびヒト自己免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用なカルバメートスルホンアミドアミノエチルホスホン酸ジエステルの調製方法を提供する。
【００２１】
一実施形態においては、本発明は、
【００２２】
【化３２】
0005430395.tif 000010
ランタニドまたは遷移金属触媒の存在下でグリコアルデヒドまたはグリコアルデヒド二量体と２，３−ジヒドロフランを反応させて式０のビスフランアルコールを形成することを含む式０のビスフランアルコールの調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（例示的な実施形態の詳細な）
定義
特に指定のない限り、本明細書で使用される次の用語および語句は、次の意味を有することを意図する。
【００２４】
商標が本明細書で使用される場合、本出願者らは、商標製品および商標製品の活性薬剤成分を独立に含むことを意図する。
【００２５】
「保護基」は、官能基の性質または化合物全体の性質をマスクするまたは変える化合物の部分を意味する。化学的保護基および保護／脱保護の方策は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。保護基は、特定の官能基の反応性をマスクして所望の化学反応の効率性を助けること、例えば、順序付けられ予定された様式で化学結合をなすことおよび化学結合を壊すことに、しばしば利用される。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、および一般の分析手段で測定され得る他の性質などの、保護された官能基の反応性以外の物理特性を変える。化学的に保護された中間体は、それ自体、生物活性または不活性であり得る。
【００２６】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な性質を有する分子を意味し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を意味する。
【００２７】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００２８】
「ジアステレオマー」は、それらの分子が互いの鏡像ではない、２つ以上のキラリティーの中心を有する立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析方法で分離し得る。
【００２９】
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００３０】
「ランタニド」は、次の元素：Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕおよびそれらのイオンを意味する。
【００３１】
「遷移金属」は、次の元素：Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇおよびそれらのイオンを意味する。
【００３２】
金属触媒を含むリガンドは、キラル、アキラルまたはラセミであり得る。
【００３３】
スキームおよび実施例
これらの例示的な方法の一般的な態様は、下記および実施例に記載される。次のプロセスの生成物のそれぞれは、その後のプロセスにおけるその使用の前に、場合によっては分離、単離、および／または精製される。
【００３４】
酸化および還元反応は、金属水素化物還元については、温度は、しばしば０℃から−１００℃に下げられるが、一般的に室温（約２０℃）近くの温度で実施され、溶媒は、一般的に還元については非プロトン性であり、酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれかであってよい。反応時間は、所望の変換を達成するために調節される。
【００３５】
縮合反応は、不均衡な動力学的に制御された縮合については、低い温度（０℃から−１００℃）も一般的であるが、一般的に室温近くの温度で実施される。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応において一般的）のいずれかであり得る。
【００３６】
反応副生成物の共沸による除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用などの標準の合成技術は、当技術分野で一般的であり、適用できる場合に適用されよう。
【００３７】
用語「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、などは（化学合成操作に関連して使用される場合）、接触すること、混合すること、反応すること、反応させること、接触させること、および１種または複数の化学物質が、それを１種または複数の他の化学物質に変換するような様式で処理されることを表すための当技術分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」は、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１と化合物２を反応させること」、および化合物１が化合物２で「処理された」、化合物１と化合物２を「反応させた」、化合物１を化合物２と「反応させた」ことなどを合理的に示す有機合成の技術分野において一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理することは、有機薬品を反応させる合理的かつ通常の様式を表す。通常の濃度（０．０１Ｍから１０Ｍ、典型的には０．１Ｍから１Ｍ）、温度（−１００℃から２５０℃、典型的には−７８℃から１５０℃、より典型的には−７８℃から１００℃、さらにより典型的には０℃から１００℃）、反応容器（典型的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に鈍感な反応には空気、または酸素もしくは水に敏感な反応には窒素もしくはアルゴン）などが、他に指示がない限り意図されている。有機合成の技術分野で周知の類似の反応の知識が、所与のプロセスにおける「処理する」ことのための条件および装置の選択において使用される。特に、有機合成の当業者は、当技術分野の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を首尾よく実施することが合理的に期待される条件および装置を選択する。
【００３８】
例示的なスキームのそれぞれにおいては、反応生成物を互いにおよび／または出発原料から分離することが有利であり得る。各段階または一連の段階の所望の生成物は、当技術分野で通常の技術により所望の程度の均一性に分離および／または精製（以下、分離という）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めた任意の数の方法を含み得る。
【００３９】
分離方法の別の種類は、所望の生成物、未反応の出発原料、反応副生成物などに結合するようまたは別の方法で分離可能にするよう選択される試薬での混合物の処理を含む。このような試薬には、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が含まれる。別法として、試薬は、塩基性材料の場合における酸、酸性材料の場合における塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などの選択的キレート剤などであり得る。
【００４０】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法を用いてラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（１９６２年）Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ著、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、（１９７５年）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻：（３号）２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での直接的なほぼ純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離を含む任意の適切な方法により分離および単離し得る。
【００４１】
例示的な実施形態
一実施形態においては、本発明は、式Ｃの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４２】
【化３３】
0005430395.tif 000011
別の実施形態においては、本発明は、式Ｍの化合物の調製方法であって、
ａ）式Ｅの化合物を１−アミノ−２−メチルプロパンなどのアミンで処理して
【００４３】
【化３４】
0005430395.tif 000012
式Ｆの化合物を形成すること、
【００４４】
【化３５】
0005430395.tif 000013
ｂ）式Ｆの化合物を式Ｇの化合物で処理して
【００４５】
【化３６】
0005430395.tif 000014
式Ｃの化合物を形成すること、
【００４６】
【化３７】
0005430395.tif 000015
ｃ）式Ｃの化合物を還元剤で処理して式Ｍの化合物を形成することを含む方法を提供する。
【００４７】
【化３８】
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ニトリル部分のカルボキシアルデヒド部分への変換を達成するのに使用し得る典型的な還元剤は、Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒｉｃｈａｒｄ，  Ｃ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄ．、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１２７１〜１２７２頁に見出し得る。
【００４８】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｍの化合物を提供する。
【００４９】
【化３９】
0005430395.tif 000017
別の実施形態においては、本発明は、式Ｍの化合物の調製方法であって、
【００５０】
【化４０】
0005430395.tif 000018
式Ｃの化合物を還元剤で処理して式Ｍの化合物を形成することを含む方法を提供する。
【００５１】
【化４１】
0005430395.tif 000019
別の実施形態においては、本発明は、還元剤がジイソブチルアルミニウム水素化物である、式Ｍの化合物の調製方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態においては、本発明は、式０の化合物の調製方法であって、
式０のビスフランアルコールを二炭酸ジスクシンイミジルで処理して式Ｌ１の化合物を形成することをさらに含む方法を提供する。
【００５３】
【化４２】
0005430395.tif 000020
別の実施形態においては、本発明は、式０の化合物の調製方法であって、
式０のビスフランアルコールを炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）またはクロロギ酸ｐ−ニトロフェノールで処理して式Ｌ２の化合物を形成することをさらに含む方法を提供する。
【００５４】
【化４３】
0005430395.tif 000021
別の実施形態においては、本発明は、式０の化合物の調製方法であって、
式０のビスフランアルコールを炭酸ジピリジルで処理して式Ｌ３の化合物を形成することをさらに含む方法を提供する。
【００５５】
【化４４】
0005430395.tif 000022
別の実施形態においては、本発明は、式Ｎを有する化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５６】
【化４５】
0005430395.tif 000023
別の実施形態においては、本発明は、式Ａを有する化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
【化４６】
0005430395.tif 000024
別の実施形態においては、本発明は、カルバメートスルホンアミドアミノホスホン酸エステルの調製方法であって、
ａ）Ｙｂ、Ｐｒ、Ｃｕ、ＥｕまたはＳｃ触媒の存在下でグリコアルデヒドまたはグリコアルデヒド二量体にジヒドロフランを添加して式０のビスフランアルコールを形成すること、
【００５８】
【化４７】
0005430395.tif 000025
ｂ）段階（ａ）の反応生成物を二炭酸ジスクシンイミジル、炭酸ビス（ｐ−ニトロ）フェニル、クロロギ酸ｐ−ニトロフェノール、または炭酸ジピリジルで処理して、それぞれ式Ｌ１、式Ｌ２、式Ｌ２または式Ｌ３を形成すること、
【００５９】
【化４８】
0005430395.tif 000026
ｃ）式Ｅの化合物をアミンで処理して
【００６０】
【化４９】
0005430395.tif 000027
式Ｆの化合物を形成すること、
【００６１】
【化５０】
0005430395.tif 000028
ｄ）式Ｆの化合物を式Ｇの化合物で処理して
【００６２】
【化５１】
0005430395.tif 000029
式Ｃの化合物を形成すること、
【００６３】
【化５２】
0005430395.tif 000030
ｅ）式Ｃの化合物を還元剤で処理して式Ｍの化合物を形成すること、
【００６４】
【化５３】
0005430395.tif 000031
ｆ）式Ｍの化合物をトリフルオロ酢酸、塩酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年に列挙された別の適切な酸で脱保護して、式Ｎの化合物を形成すること、
【００６５】
【化５４】
0005430395.tif 000032
ｇ）式Ｎの化合物を式Ｌ、Ｌ２、またはＬ３の化合物で処理して、式Ａの化合物を形成すること、
【００６６】
【化５５】
0005430395.tif 000033
ｈ）式Ａの化合物を式Ｊの化合物で処理して
【００６７】
【化５６】
0005430395.tif 000034
式Ｉの化合物を形成すること、
【００６８】
【化５７】
0005430395.tif 000035
ｉ）式Ｉの化合物をアジピン酸で処理して、式ＩＶの塩を形成することを含む方法を提供する。
【００６９】
【化５８】
0005430395.tif 000036
別の実施形態においては、本発明は、式ＩＶを有する塩を提供する。
【００７０】
【化５９】
0005430395.tif 000037
式ＩＶの塩は調製され、１１８℃〜１２１℃の融点を有する。式ＩＶの塩の遊離塩基は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開ＷＯ２００３／０９０６９０で作製および開示されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。式ＩＶの塩も、ＨＩＶに感染した患者の治療に有用なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００７１】
【表１−１】
0005430395.tif 000038
【００７２】
【表１−２】
0005430395.tif 000039
【００７３】
【表２】
0005430395.tif 000040
【００７４】
【表３−１】
0005430395.tif 000041
【００７５】
【表３−２】
0005430395.tif 000042
【００７６】
【表４−１】
0005430395.tif 000043
【００７７】
【表４−２】
0005430395.tif 000044
【００７８】
【化６０】
0005430395.tif 000045
【００７９】
【化６１】
0005430395.tif 000046
【００８０】
【化６２】
0005430395.tif 000047
【００８１】
【化６３】
0005430395.tif 000048
【００８２】
【化６４】
0005430395.tif 000049
【００８３】
【化６５】
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【実施例】
【００８４】
【化６６】
0005430395.tif 000051
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、（１）の調製
反応容器に、グリコアルデヒド二量体（４．４５ｋｇ）、Ｙｂ（ｆｏｄ）３触媒（０．２９ｇ）およびジヒドロフラン（２０．５ｋｇ）を添加した。内容物を攪拌して混合し５０℃に約５時間加熱した。反応内容物を濃縮して粗製油にし、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｋｇ）中に溶解し、ジクロロメタン（６ｋｇ）で洗浄した。ジクロロメタン（５８ｋｇ）、ＫＢｒ（０．８９ｋｇ）、ＴＥＭＰＯ（０．１１６ｋｇ）を水層に添加し混合物を０℃に冷却した。この混合物に次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ、約１１％Ｃｌ、５５ｋｇ）をゆっくりと添加した。反応の完了後、放置して有機層および水層を分離させた。水層をジクロロメタン（２９ｋｇ）で洗浄した。有機層を合わせ、水、ＫＩを含む１０％ＨＣｌ、および１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体をろ別し、ろ液を０℃未満に冷却した。反応内容物温度を０℃未満に維持しつつ、エタノール（７．１ｋｇ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｋｇ）の溶液を添加した。反応の完了後、酢酸（１．４ｋｇ）および水（１３．４ｋｇ）を添加してクエンチした。減圧蒸留により混合物を濃縮した。得られた粗製油／半固体混合物に、酢酸エチル（３１ｋｇ）を添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体をろ別し、減圧蒸留により濃縮して油として（±）−１を単離した。酵素的分割。粗生成物油にエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、１４．７ｋｇ）および無水酢酸（４．６ｋｇ）を添加した。リパーゼＰＳ−Ｃ「Ａｍａｎｏ  Ｉ」（０．３６ｋｇ）および砂（６ｋｇ）の混合物を詰めたカラムを通してこの溶液を循環させた。鏡像異性体分割の完了後、溶液を減圧蒸留により濃縮した。水（１８ｋｇ）を添加して生成物を溶解し溶液をジクロロメタン（２８ｋｇ）で洗浄した。水層を含む生成物を減圧蒸留により濃縮した。得られた油を酢酸エチル（１６ｋｇ）に溶解し硫酸ナトリウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を水で数回逆抽出することによって、さらなる生成物を単離し得る。合わせた水層を減圧蒸留により濃縮した。得られた油を酢酸エチル中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体をろ別した。合わせた酢酸エチル層を減圧蒸留により濃縮して、約１５重量％の対応するアセテートが混入した油（１．６ｋｇ、９７％ｅｅ、収率３３％）として生成物、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、（−）−１が得られた。分析データ：
【００８５】
【化６７】
0005430395.tif 000052
【００８６】
【化６８】
0005430395.tif 000053
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル４−ニトロフェニルカルボネートの調製
反応容器に炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２．８５ｋｇ）およびジクロロメタン（３３．４ｋｇ）を添加した。ジクロロメタン（６．７ｋｇ）中に溶解した（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、（−）−１（１．２ｋｇ、９８．５％ｅｅ、約３６％のアセテート混入）をこの溶液に添加した。トリエチルアミン（１．６ｋｇ）を添加し得られた反応内容物を２０〜２５℃で攪拌した。反応の完了後、水（１６．８ｋｇ）で内容物を洗浄した。層を分離し、減圧蒸留によりジクロロメタン層を濃縮した。油を含有する生成物を酢酸エチル（２１．２ｋｇ）中に溶解し、水、水性炭酸カリウム溶液およびブラインで順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体をろ別し、減圧蒸留により濃縮した。濃縮した生成物の混合物を酢酸エチル（９．３ｋｇ）中に溶解し４５℃に加熱した。ヘキサン（６．７ｋｇ）をゆっくりと添加し、最終混合物をゆっくりと０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過して１２を単離した。固体のケーキを酢酸エチルおよびヘキサン（１：１体積／体積、５．３ｋｇ）の溶液で洗浄した。生成物を一定重量になるまで乾燥し、オフホワイトの固体として１．５ｋｇの１２（５５％）が得られた。母液を減圧蒸留により濃縮し結晶化処置を繰り返すことによって、さらなる生成物を得ることができる。分析データ：
【００８７】
【化６９】
0005430395.tif 000054
式１２、｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピル｝−［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの手順
【００８８】
【化７０】
0005430395.tif 000055
式２７（１．３ｋｇ）をフラスコに添加し、次いで式１２（０．６５ｋｇ）および酢酸エチル（７．２ｋｇ）を添加し、攪拌し、トリエチルアミン（０．６５ｋｇ）およびジメチルアミノピリジン（２４ｇ）を添加し、周囲温度で数時間攪拌した。反応混合物を、水（８ｋｇ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（８Ｌ）、希釈水性ＨＣｌ（８Ｌ）およびブライン（８Ｌ）で順次洗浄した。反応混合物に活性炭（０．１３ｋｇ）を添加し、数時間攪拌し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルですすいだ。ヘプタン（６Ｌ）を添加し、混合物を数時間攪拌し、生成物をろ過により集め、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンですすいだ。生成物を一定重量になるまで乾燥して、オフホワイトの固体として１ｋｇの式１２（７０％）（ｍｐ１２７．５℃、ＨＰＬＣ純度９８．４）が得られた。
【００８９】
【化７１】
0005430395.tif 000056
式１３、｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−［Ｎ−イソブチル−（Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ］−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの手順
【００９０】
【化７２】
0005430395.tif 000057
式１２（１ｋｇ）をフラスコに添加し窒素でフラッシュした。活性炭上のパラジウム、１０重量％、湿重量、（０．２ｋｇ）を添加し、フラスコを窒素でフラッシュし、酢酸エチル（１０Ｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで、水素を反応混合物中に２．５時間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物を窒素でスパージし、次いで窒素下でセライトを通してろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を２．５Ｌに濃縮し、温かい溶液にヘプタン（７．５Ｌ）を添加した。得られたスラリーを氷浴中で冷却し、回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥して固体として式１３（０．８２ｋｇ、ｍｐ：９８．２℃および１３３．８℃の２つの吸熱、ＨＰＬＣ純度９７．４％）が得られた。
【００９１】
【化７３】
0005430395.tif 000058
式１４、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（２Ｓ，３Ｒ）−｛２−（［２Ｒ，３Ｓ］−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−（３Ｒ）−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−イソブチル−（Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−ブチル｝−フェニルエステルの手順
【００９２】
【化７４】
0005430395.tif 000059
式１３（０．８２ｋｇ）およびジクロロメタン（８ｋｇ）をフラスコに添加し、穏やかに温めて式１３を溶解した。別のフラスコにＮ−フェニルトリフルイミド（０．６１ｋｇ）およびジクロロメタン（２．６ｋｇ）を添加し、穏やかに温めて溶液を得た。トリフレート化剤の溶液を、式１３を含有する溶液中に移し、炭酸セシウム（０．５５ｋｇ）を添加し、反応が完了するまで周囲温度で数時間攪拌を継続した。水（４ｋｇ）を添加し、層を分離し、ジクロロメタンで水層を逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、少量に濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７Ｌ）およびヘプタン（１６Ｌ）で順次希釈し、周囲温度で攪拌して固体が得られ、この固体を集め、一定重量になるまで乾燥して、固体として式１４（０．６８ｋｇ、ｍｐ１３３．７℃、１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７３．５ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９７．２％）を得た。
【００９３】
【化７５】
0005430395.tif 000060
。
【００９４】
式１５、｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（４−ホルミル−ベンジル）］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−イソブチル−（Ｎ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ］−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの手順
【００９５】
【化７６】
0005430395.tif 000061
フラスコに式１４（０．１５ｋｇ）を添加し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｋｇ）、ｄｐｐｐ．（０．１ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（１．９ｋｇ）を添加し、順次真空で空気を抜き、窒素で数回パージし、次いで窒素下で６０から６５℃の内部温度に加熱し、塩化リチウム（３ｇ）を添加した。混合物を６５〜７０℃に加熱し、混合物を一酸化炭素で３０分間スパージした。トリエチルアミン（８６ｇ）を溶液に添加し、次いでトリエチルシラン（０．０５ｋｇ）をゆっくりと添加した。反応物を、反応が完了するまでＣＯ雰囲気下で６５〜７０℃に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１．８ｋｇ）で希釈し、水（４ｋｇ）で洗浄した。酢酸エチルを水（１ｋｇ）で逆抽出し、合わせた水層を酢酸エチル（０．５ｋｇ）で逆抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で数回洗浄し、酢酸エチルを、セライトを通してろ過し、アセトニトリル（０．２ｋｇ）で希釈した。ＨＦ（水中の４８％、０．２３ｋｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｋｇ）を添加し、反応混合物を分離し、水層を廃棄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を５０〜５５℃の温度に加熱し、トリメルカプトトリアジン（２３ｇ）で数分間処理し、活性炭（１０ｇ）を添加し、混合物を５０〜５５℃に少なくとも３０分間加熱し、周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（０．７ｋｇ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の式１５を含有する画分を集め、濃縮して白色固体が得られ、この白色固体をエチレングリコールジメチルエーテル中に高温で溶解し、ヘプタンをゆっくりと添加し、次いで周囲温度に冷却することにより再結晶化した。ろ過により固体を回収し、ヘプタンですすぎ、一定重量になるまで乾燥して、白色固体として式１５（７２％、０．１２５ｋｇ、ｍｐ１４０．２℃、ＨＰＬＣ純度９８．３％）が得られた。
【００９６】
【化７７】
0005430395.tif 000062
式１６、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）−アミノエチルホスホン酸の手順
【００９７】
【化７８】
0005430395.tif 000063
フラスコに、脱イオン水（９ｋｇ）を添加し、不活性化し、攪拌し、水酸化ナトリウム（２．７ｋｇ）を少しずつ添加し、温度を３５℃未満に維持した。ホスホン酸アミノエチル（ＡＥＰ、３ｋｇ）を少しずつフラスコに添加した。温度をほぼ４０℃に制御しつつ、ベンジルクロロホルメート（５．６ｋｇ）をいくつかに小分けして添加した。混合物を、反応が完了するまで数時間、周囲温度で反応させた。混合物を酢酸エチル（１６ｋｇずつ）で２回抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１．３に酸性化し、数時間熟成させた。固体を集め、アセトニトリル（２．３ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体およびメタノール（９．６ｋｇ）をフラスコに添加し、水およびメタノールで予め洗浄しておいたＤｏｗｅｘ樹脂（８．７ｋｇ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ろ過し、メタノール（３ｋｇ）ですすいだ。ろ液を粘り気のある油に濃縮し、アセトニトリルで希釈し、残余のメタノールが除去されるまでアセトニトリルと繰り返し共沸した。次いで、溶液をアセトニトリルで希釈し、加熱して溶液を得、ろ過し、氷浴温度に徐々に冷却した。固体を集め、一定重量になるまで乾燥して式１６（ＣＢＺ−ＡＥＰ）（４．８ｋｇ、７７％、ｍｐ１０７℃、３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）２６．６ｐｐｍ）が得られた。
【００９８】
【化７９】
0005430395.tif 000064
式１７、フェニル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）−アミノエチルホスホネートの手順
【００９９】
【化８０】
0005430395.tif 000065
ＣＢＺ−ＡＥＰ（２．５ｋｇ）およびアセトニトリル（３．１ｋｇ）を攪拌しながら６０〜６５℃に加熱した。別のフラスコ中に、フェノール（４．５ｋｇ）およびアセトニトリル（３．５ｋｇ）を温めて溶液を得、この溶液をＣＢＺ−ＡＥＰ混合物に添加し、溶液が得られるまで攪拌した。この溶液にアセトニトリル（３．１ｋｇ）中の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．４ｋｇ）のスラリーを添加した。別のフラスコに、アセトニトリル（０．８ｋｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｋｇ）を添加した。このＤＣＣ溶液を温かいＡＥＰ溶液に添加した。添加が完了次第、反応混合物を、反応が完了するまで数時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、水（２０Ｌ）および水性ＮａＯＨで希釈した。溶液を酢酸エチル（１３．５Ｌ）で２回抽出した。水層を、６ＭのＨＣｌの添加により１．０のｐＨに酸性化し、得られた固体を集め、水（１９Ｌ）で再びスラリーにし、再び回収し、一定重量になるまで乾燥して白色固体として式１７（２．４７ｋｇ、ｍｐ１２４℃、ＨＰＬＣ純度９９．２％、３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）カルバメート官能基の回転異性体による２９．８ｐｐｍ（約９０％）および２８．６ｐｐｍ（約１０％））が得られた。
【０１００】
【化８１】
0005430395.tif 000066
式１８、フェニル（エチル（Ｓ）−２−プロピオニル）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）−アミノエチルホスホン酸の手順
【０１０１】
【化８２】
0005430395.tif 000067
式１７（４．８ｋｇ）を、トルエン（２４ｋｇ）およびＤＭＦ（４ｇ）と一緒に反応器に添加した。混合物を７０℃に温めた。ＳＯＣｌ２を、内部温度を６７〜７２℃に維持しながら時間をかけて添加し、反応が完了するまで、反応物を７５℃で攪拌した。溶液を４５℃に冷却し、ほぼ半分の体積に真空下で濃縮した。別の反応器中で、（Ｓ）−エチルラクテート（１．９ｋｇ）、トルエン（１５ｋｇ）、およびピリジン（１．５ｋｇ）の乾燥溶液を調製し、−１℃に冷却した。クロリデート（ｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）溶液を、−３℃から３℃の内部温度を維持しながらゆっくりと添加し、次いで得られた溶液を２０℃に温め、反応が完了するまで攪拌した。反応物を、１０％水性クエン酸（１０ｋｇ）の溶液に添加し、層を分離し、有機層を１０％水性ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｋｇ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｋｇ）上で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル（４ｋｇ）から蒸発して粘性のある油にし、この油を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶離するシリカゲルプラグ（９．２ｋｇ）を通すことによって精製した。式１７を含有する画分を合わせ、濃縮して油が得られた。溶媒を、アセトニトリル（２×３ｋｇ）で２回蒸発することにより交換し、２種のジアステレオマーの混合物（塩化ベンジルについて補正）としてＨＰＬＣ純度９８％を有する粘り気のある液体（４．７ｋｇ、８０％）を得た。
【０１０２】
異性体の混合物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶離するＣｈｒｏｍａｓｉｌシリカゲルで分離した。所望の異性体である式２０は、次の物理データを示した。油、３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）カルバメート官能基の回転異性体による２６．１ｐｐｍ（約９０％）および２５．４ｐｐｍ（約１０％）；
【０１０３】
【化８３】
0005430395.tif 000068
式１９、フェニル（エチル（Ｓ）−２−プロピロニル）−２−アミノエチルホスホン酸、酢酸塩の手順
【０１０４】
【化８４】
0005430395.tif 000069
フラスコに、活性炭上のパラジウム、１０重量％、湿重量（０．２８ｋｇ）、酢酸（０．１５Ｌ）および式２０（０．５６ｋｇ）およびエタノール（５．６Ｌ）を添加し、フラスコを、窒素で約３０分間スパージした。出発原料が消費されるまで数時間反応混合物中に、水素をスパージした。反応混合物を６０分間窒素でスパージし、反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。ろ液を、周囲温度で少量に濃縮し、アセトニトリル（５．６Ｌ）で希釈し、半分の体積に濃縮し、活性炭（０．３ｋｇ）で処理し、セライトを通してろ過し、アセトニトリル（２．５Ｌ）で洗浄した。ろ液を、周囲温度で蒸発し、アセトニトリルで希釈し、蒸発した。これを数回繰り返して、すべてのエタノールおよび水を除去し、溶液を、最終的に少量に濃縮し、５℃で貯蔵した。１アリコートの蒸発により収穫を得た。油、９０％、０．４９ｋｇ、３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２５．２。この材料を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１０５】
式２１、２−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（（４−メトキシベンゼン）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−（ヒドロキシ）ブチル］−［［［［（フェノキシ）（２−（２Ｒ）−プロピオン酸エチルエステル）オキシ］ホスフィニル］エチルアミノ］ベンジル］−［カルバミン酸−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル］ヘキサン二酸塩（１：１）の手順
【０１０６】
【化８５】
0005430395.tif 000070
フラスコに、式１５（０．５ｋｇ）、アセトニトリル（１．６Ｌ）およびアセトニトリル（１Ｌ）中の式１９（０．４６ｋｇ）の溶液を添加し、次いでアセトニトリル（２．４Ｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で数時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７ｋｇ）を、周囲温度で時間をかけて少しずつ添加して周囲温度に維持した。反応混合物を、反応が完了するまで数時間攪拌した。セライト（０．２４ｋｇ）を添加し、反応混合物をろ過し、アセトニトリルおよび酢酸イソプロピルで洗浄した。ろ液を、少量に濃縮し、酢酸イソプロピル（１２．５Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回〜４回（７．５Ｌずつ）、ブライン（３．８Ｌ）で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、少量に濃縮し、酢酸イソプロピルで希釈し、残余の水を共沸して除去した。溶液を、アセトニトリルで希釈し、温め、アジピン酸（０．１３ｋｇ）を添加した。溶液を、徐々に冷却し、固体を集め、酢酸イソプロピルですすいで、固体として式２１（０．６９ｋｇ、７９％、ｍｐ１１９℃、ＨＰＬＣ純度９５．３％）を得た。スペクトルデータは、参照標準のものと一致した。
【０１０７】
【化８６】
0005430395.tif 000071
式２１ｂ、２−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（（４−メトキシベンゼン）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−（ヒドロキシ）ブチル］−［［［［（フェノキシ）（２−（２Ｒ）−プロピオン酸エチルエステル）オキシ］ホスフィニル］エチルアミノ］ベンジル］−［カルバミン酸−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル］ブタンジオエート塩（１：１）の手順
７．８ｇの遊離塩基の式２９を、加熱酢酸イソプロピル（約２００ｍＬ）中で攪拌することにより溶解し、コハク酸（１当量）を添加し、溶液が得られた後、溶液を、周囲温度に徐々に冷却し、次いで氷浴中で数分間冷却し、生成物を集め、酢酸イソプロピルですすぎ、一定重量になるまで乾燥して式２１ｂコハク酸塩（７．７ｇ、８６％、ＨＰＬＣ純度９８．６％、ｍｐ１０６．５℃）を得ることにより調製した。
【０１０８】
【化８７】
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式２２の手順
【０１０９】
【化８８】
0005430395.tif 000073
フラスコに、１４．８ｇの炭酸ジスクシンイミジル、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液としての５．０ｇの式１０、およびピリジン（７．８ｍＬ）を添加した。溶液を、反応が完了するまで穏やかに還流しながら数時間加熱した。加熱をやめて、水（３５ｍＬ）を添加し、混合物を数分間攪拌し、層を分離した。有機層を、水（３５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、加熱しながらジクロロメタンＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中に再溶解し、ヘプタン（１０ｍＬ）を温かい溶液に添加した。混合物を、約１０℃に徐々に冷却し、固体をろ過し、ヘプタンですすぎ、一定重量になるまで乾燥して約８．９ｇ（８７．５％）を得た。
【０１１０】
フラスコに、粗製の式２２（１０６ｇ）、活性炭（２３ｇ）およびトルエン（５．７ｋｇ）を添加した。２時間攪拌した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発して、オフホワイトの固体として１００ｇ（回収率９４．３％）の式２２を得た。フラスコに、式２２の式２２（１２ｇ）、アセトン（２４ｇ）を添加し、５２℃に加熱して溶液を得た。ヘプタン（６０ｇ）を、攪拌しながら温かい溶液に添加した。混合物を、約１０℃に２時間かけて冷却し、固体を集め、３：１のアセトン：ヘプタンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、白色固体として式２２（１１．４ｇ、回収率９５％）を得た。
【０１１１】
【化８９】
0005430395.tif 000074
式２４の調製
【０１１２】
【化９０】
0005430395.tif 000075
フラスコに、式２４（１０ｇ）、飲料水（７．５ｇ、１３．５当量）およびイソブチルアミン（２２．０８ｇ、９．８当量）を添加し、粘り気のある混合物を、約６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で攪拌した。反応混合物に、内部温度を＞５５℃に維持しながら１００ｍＬ飲料水を約３０分かけて添加した。混合物を、１．５時間かけて５℃に冷却し、さらに３０分間その温度に保った。スラリーをろ過し、２０ｍＬの飲料水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥して１０．９４ｇの式２３（９８．４％、ＨＰＬＣ純度９７．９％）を得た。
【０１１３】
【化９１】
0005430395.tif 000076
式２５の調製
【０１１４】
【化９２】
0005430395.tif 000077
フラスコに、式２３（１０．５ｇ）、ジクロロメタン（６３ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．１ｇ、１．０５当量）を添加し、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（６．１ｇ、１．０２当量）の溶液を、添加中に内部温度を＜２５℃に維持しながら約１０分かけて添加した。反応（周囲温度で約２時間）完了後、１Ｍ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、層を分離した。１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を、有機層に添加し、混合物を５分間攪拌し、層を分離し、有機層を濃縮して泡沫にした。粗生成物を、６５℃で２００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、内部温度を＞５７℃に維持しながら水（１２０ｍＬ）を４５分かけて添加し、混合物
【０１１５】
【化９３】
0005430395.tif 000078
を、約４．５時間かけて１０℃に徐々に冷却した。スラリーを、ろ過し、５０ｍＬの３０％水性ＥｔＯＨで洗浄し、生成物を、一定重量になるまで乾燥して、１４．５ｇ（９４％、ＨＰＬＣ純度９９．８６％）を得た。
【０１１６】
【化９４】
0005430395.tif 000079
式２６の手順
【０１１７】
【化９５】
0005430395.tif 000080
フラスコに、式２５（３５ｇ）、トルエン（５２５ｍＬ）を添加し、不活性化し、−２０℃に冷却した。トルエン中の１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１５４ｍＬ、１．５Ｍ、３．５当量）を、温度を−１０℃未満に保ちながら徐々に添加した。反応物を、反応が完了するまでこの温度で数時間攪拌した。メタノール（９．３ｍＬ、３．５当量）を、徐々に添加し、次いでＴＨＦ（８８ｍＬ）を添加し、混合物を、０℃を超えて温めた。水性クエン酸（１３０ｍｌの水で希釈されたクエン酸、７当量の４０％（重量／重量）の２２０ｍｌ）を、５分間かけて添加し、次いで、混合物を約６０℃に約１時間温めた。混合物を、周囲温度に冷却し、層を分離し、有機層を、１７５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌおよび３５ｍｌの水に添加した。分液ロートを、１０５ｍｌのＴＨＦですすいだ。得られた混合物を、室温で約１時間攪拌し、ＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、分離し、有機層を、３５ｍｌの１Ｍ  ＮａＨＣＯ３と合わせ、３０分間攪拌した。層を分離し、無水硫酸マグネシウム（約２ｇ）の層を通してろ過し、トルエン（３５ｍＬ）ですすいだ。溶液を濃縮し、トルエンと３回共沸して残余のＴＨＦを減少させた。最終体積を、約２７５ｍＬに調節し、スラリーを、約６５℃に加熱して溶液を得た。ヘプタン（１３２ｍＬ）を、徐々に添加し、次いで、混合物を、周囲温度に４時間かけて冷却した。生成物をろ過し、２：１のトルエン：ヘプタンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥して式２６（３１ｇ、８８％、ｍｐ１２０．５℃、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。
【０１１８】
【化９６】
0005430395.tif 000081
式１５、｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（４−ホルミル−ベンジル）］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−イソブチル−（Ｎ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ］−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの手順
【０１１９】
【化９７】
0005430395.tif 000082
フラスコに、式２６（２．０ｇ）および２０ｍＬのＴＨＦを添加した。メタンスルホン酸を溶液に一滴ずつ添加した。溶液を、脱保護が完了するまで４０℃に温めた。溶液を２０℃に冷却し、Ｎ−メチルイミダゾール（２．３９ｇ）を反応器に添加した。次いで、式２２（１．５２ｇ）を添加し、反応物を、反応が完了するまで５０℃に温めた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を、０．５Ｍ水性クエン酸（２０ｇ）、１０％水性ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）、および１０％水性ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｇ）で順次洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム（２ｇ）上で乾燥し、ろ過し、粘性のある油に濃縮し、この油を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の式１５を含有する画分を合わせ、濃縮して白色固体（９５％、２．１３ｇ、ＨＰＬＣ純度９７％）を得た。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態への参照がなされ、これらの実施形態の実施例が、付随する説明、構造および化学式において例示された。本発明は、列挙された実施形態と関連して記載されたが、それらは、それらの実施形態に本発明を限定することを意図していないことを理解されたい。反対に、本発明は、すべての代替物、変更形態、および等価物を含むことを意図しており、この代替物、変更形態、および等価物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。