(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、一般式：
【化２１９】
0005538542.tif 000221
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体の使用。
【請求項２】
化合物が、下記：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）、
２−メチル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４ トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（cis）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
請求項１の式（Ｉ）に包含される、式（ＩＡ）：
【化２２０】
0005538542.tif 000222
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項４】
式（ＩＡ−１）：
【化２２１】
0005538542.tif 000223
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項５】
化合物が、下記：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項４に記載の式（ＩＡ−１）の化合物。
【請求項６】
式（ＩＡ−２）：
【化２２２】
0005538542.tif 000224
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項７】
化合物が、下記：
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項６に記載の式（ＩＡ−２）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＡ−３）：
【化２２３】
0005538542.tif 000225
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体。
【請求項９】
化合物が、下記：
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項８に記載の式（ＩＡ−３）の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＡ−４）：
【化２２４】
0005538542.tif 000226
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体。
【請求項１１】
化合物が、下記：
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（（cis）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１０に記載の式（ＩＡ−４）の化合物。
【請求項１２】
請求項１の式（Ｉ）に包含される、式（ＩＢ）：
【化２２５】
0005538542.tif 000227
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項１３】
式（ＩＢ−１）：
【化２２６】
0005538542.tif 000228
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体。
【請求項１４】
化合物が、下記：
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１３に記載の式（ＩＢ−１）の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＢ−２）：
【化２２７】
0005538542.tif 000229
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項１６】
化合物が、下記；
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４  トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１５に記載の式（ＩＢ−２）の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＢ−３）：
【化２２８】
0005538542.tif 000230
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項１８】
化合物が、下記；
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１７に記載の式（ＩＢ−３）の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＢ−４）：
【化２２９】
0005538542.tif 000231
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項２０】
化合物が、下記：
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１９に記載の式（ＩＢ−４）の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）、
２−メチル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
ａ）式：
【化２３１】
0005538542.tif 000232
で示される化合物を、式：
【化２３２】
0005538542.tif 000233
で示される酸と、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）より選択される活性化剤の存在下で反応させて、式：
【化２３３】
0005538542.tif 000234
で示される化合物を得て、得られた化合物を、式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンを用いて還元的にアミノ化して、式：
【化２３４】
0005538542.tif 000235
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは請求項１と同義である］
で示される化合物を得る工程、あるいは
ｂ）式：
【化２３５】
0005538542.tif 000236
（Ｒ１及びＲ２がＨである）
で示される化合物を、対応するジブロモアルキル又はヘテロアルキル化合物と反応させて、式：
【化２３６】
0005538542.tif 000237
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、先に記載されたとおりである］
で示される化合物を得る工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へ変換する工程を含む方法。
【請求項２３】
一種以上の請求項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬。
【請求項２４】
グリシン取り込み阻害に基づく疾患を処置するための、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005538542.tif 000002
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体の使用に関する。
【０００２】
更に、本発明は、式（Ｉ）に包含される、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の新規な化合物、例えば以下の化合物に関する：
【０００３】
式（ＩＡ）：
【化２】
0005538542.tif 000003
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【０００４】
式（ＩＡ−１）：
【化３】
0005538542.tif 000004
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【０００５】
式（ＩＡ−１）の化合物の例は、下記：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【０００６】
式（ＩＡ−２）：
【化４】
0005538542.tif 000005
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【０００７】
式（ＩＡ−３）：
【化５】
0005538542.tif 000006
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【０００８】
式（ＩＡ−４）：
【化６】
0005538542.tif 000007
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（（cis）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【０００９】
式（ＩＢ）：
【化７】
0005538542.tif 000008
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【００１０】
式（ＩＢ−１）：
【化８】
0005538542.tif 000009
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【００１１】
式（ＩＢ−１）の化合物の例は、下記：
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００１２】
式（ＩＢ−２）：
【化９】
0005538542.tif 000010
［式中、
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００１３】
式（ＩＢ−３）：
【化１０】
0005538542.tif 000011
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
（＋）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００１４】
式（ＩＢ−４）：
【化１１】
0005538542.tif 000012
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、−ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル（ｏは０又は１である）、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体、例えば下記の化合物：
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００１５】
更に式（Ｉ）：
【化１２】
0005538542.tif 000013
で示される新規な化合物は、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）、
２−メチル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００１６】
以下の式（Ｉ）の化合物が好ましく、そして精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認識障害又はアルツハイマー病の処置に用いることができる：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）、
２−メチル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−エチル−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（（cis）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００１７】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、かつグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤への良好な選択性を有することが見出された。
【００１８】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような突発性の陽性症状、ならびに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、ならびに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518；Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチは、機能転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への対処が不充分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【００１９】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 及びこの引例）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるのと同様な行動障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【００２０】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において重要な役割を果たす（例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである）（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【００２１】
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介してのグルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【００２２】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス末端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくより一定のレベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御しているようである。
【００２３】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００２４】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及びクロライドファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経末端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００２５】
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソホームのわずか２種しか見出されていない（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見出される（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
【００２６】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び神経精神疾患の処置に適している。関係する疾患状態の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病障害、双極性障害に関連する急性躁病又はうつ病のような精神病性障害に関連する気分障害及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認識障害、例えば加齢関連認知症及びアルツハイマー型老年性認知症を含む認知症、ヒトを含む哺乳類の記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００２７】
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識過程に障害のある他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。
【００２８】
本発明の目的は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物それ自体、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、ならびに精神病、記憶及び学習の機能不全、統合失調症、認知症及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認識過程に障害のある他の疾患、疾患の調節又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２９】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
【００３０】
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００３１】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００３２】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子で結合している、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和又は部分的に飽和の環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを指す。好ましいシクロアルキル環は、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００３４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子で置き換えられている、３〜６個の炭素原子を含有する飽和又は部分的に飽和の環、例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルを指す。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００３６】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３７】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式１：
【化１３】
0005538542.tif 000014
で示される化合物を、式２：
【化１４】
0005538542.tif 000015
で示される酸と、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）のような活性化剤の存在下で反応させて、式３：
【化１５】
0005538542.tif 000016
で示される化合物を得て、そして得られた化合物を、式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンを用いて還元的にアミノ化して、式（Ｉ）：
【化１６】
0005538542.tif 000017
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
ｂ）式（Ｉ）：
【化１７】
0005538542.tif 000018
（Ｒ１及びＲ２がＨである）
で示される化合物を、対応するジブロモアルキル又はヘテロアルキル化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１８】
0005538542.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−（ＣＨ２）３、ＣＨＲ−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ−を含む環であるか、又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてＲは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記記載のとおりである］
で示される化合物を得ること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、方法の変法ａ）又はｂ）及び以下のスキーム１〜１４に従って調製することができる。出発物質は市販されているか又は公知の方法に従って調製することができる。
【００３９】
一般的な合成
スキーム１
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）４−である式（Ｉ）の化合物を導く。
【化１９】
0005538542.tif 000020
２−アミノ−シクロヘキサノン １−１（CAS 6946-05-0）を、酸とカップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングさせ、アミド３−１を得る。還元的アミノ化は、式（Ｉ）の化合物のcis−及びtrans−化合物の混合物を与え、これはカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００４０】
スキーム２
【化２０】
0005538542.tif 000021
幾つかの酸は、スキーム２に従って調製する：酸４を、sec−ブチルリチウム／Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン錯体を用いて、−７０℃、ＴＨＦ中で脱プロトン化する。ジメチルジスルフィドを用いたクエンチは、オルト−メチルスルファニル安息香酸５を与える。
【００４１】
スキーム３
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって−（ＣＨ２）４−を含む環である、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２１】
0005538542.tif 000022
１−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２−cis−シクロヘキシルジアミン ６（CAS 184954-75-4）を、１，４−ジブロモブタンと反応させてピロリジン７とする。Ｂｏｃ−保護基を、ジオキサン中のＨＣｌを用いて開裂させ、構成要素８を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド（Ｉ）を得る。
【００４２】
スキーム４
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）４−である、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２２】
0005538542.tif 000023
１，２−cis−シクロヘキシルジアミン ９を、種々の酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングさせてアミド１０を得る。１０の遊離アミン基は、還元的アミノ化を用いてアルキルブロミドによるか又はアルデヒドもしくはケトンによりアルキル化され、最終化合物（Ｉ）を与える。
【００４３】
スキーム５
【化２３】
0005538542.tif 000024
アルコールＩ−１又はケトンＩ−３を、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１１）と反応させて、フルオリドＩ−２又はＩ−４を得る。
【００４４】
スキーム６
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）４−である、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２４】
0005538542.tif 000025
アミンは、還元的にアミノ化され、最終化合物（Ｉ）を生成する。Ｒ２＝ＣＨ３である場合、ギ酸中のホルムアルデヒド水溶液の混合物が用いられる。
【００４５】
スキーム７
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）３−である、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２５】
0005538542.tif 000026
２−アミノ−シクロペンタノン二塩酸塩 １２（CAS 5464-16-4）を、酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド１３を得る。還元的アミノ化は、式（Ｉ）の化合物のcis及びtrans−化合物の混合物を与え、これはカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００４６】
スキーム８
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）３−である、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２６】
0005538542.tif 000027
［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CAS 365996-19-6）１４を、種々の酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド１５を得る。Ｂｏｃ−保護基は、ジオキサン中塩酸で開裂され、（Ｉ）（Ｒ１／Ｒ２がＨである）を与える。
【００４７】
スキーム９
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１／Ｒ２が一緒になってピロリジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２７】
0005538542.tif 000028
［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル１４（CAS 365996-19-6）を、１，４−ジブロモブタンと反応させて、ピロリジン１６とする。Ｂｏｃ−保護基をジオキサン中ＨＣｌを用いて開裂させ、構成要素１７を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド（Ｉ）を得る。
【００４８】
スキーム１０
【化２８】
0005538542.tif 000029
幾つかの酸は、スキーム１０に従って調製する：アルデヒド１８を、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの混合物を用いて、tert−ブタノール及び２−メチル−２−ブテン中で酸化させ、酸１９を得る。
【００４９】
スキーム１１
このスキームは、Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ１／Ｒ２が、一緒になってピロリジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物を導く。
【化２９】
0005538542.tif 000030
（２−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル２０（CAS 406951-43-7）を、還元的アミノ化でピロリジンと反応させ、２１を得る。保護基を水素化により開裂させ、構成要素２２を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングさせて、アミドＩ−５を得る。
【００５０】
スキーム１２
【化３０】
0005538542.tif 000031
幾つかの酸は、スキーム１２の、A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372に記載されている以下の手順に従って調製する。オルトメトキシ酸誘導体２３は、最初にオキサゾリジノン２４へと変換し、これをグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸで処理して中間体２５を得て、これを次に加水分解して、酸１８とする。
【００５１】
スキーム１３
【化３１】
0005538542.tif 000032
オルト−フルオロ又はオルト−クロロベンズアルデヒド２６を、ブチルアミンと反応させて、イミン２７を得る。グリニャール試薬Ｒ’ＭｇＢｒの添加により２８を得る。加水分解はアルデヒド１８を導き、これを酸化させて、酸１９とする。
【００５２】
スキーム１４
【化３２】
0005538542.tif 000033
置換基は先に記載されたとおりであり、Ｒ４’は、メトキシを除くＲ４の意味を有する。幾つかのオルト−オルト’置換酸は、スキーム１４の、A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372に記載されている以下の手順に従って調製する。オルト−オルト’メトキシ酸誘導体２９は、最初にオキサゾリジノン３０へと変換され、これをグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸで処理して、中間体３１（Ｒ３ＭｇＸのモノ付加から得られる）及び中間体３２（Ｒ４’ＭｇＸの付加から得られる）を与え、これは次に加水分解され、それぞれ酸３３及び３４となる。中間体３１はまた、異なるグリニャール試薬Ｒ４’ＭｇＸと反応させることができ、中間体３５を与え、これを次に加水分解して、酸３６とする。
【００５３】
キラルな化合物（Ｉ）のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００５４】
塩基性の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論で当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどを用いて処理することにより、対応する遊離塩基へと変換することができる。
【００５５】
実験の部：
中間体の調製
中間体Ａ：２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化３３】
0005538542.tif 000034
Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２１ｇ、１７７mmol）を、−７０℃で、テトラヒドロフラン１８０mL中のsec−ブチルリチウムの溶液（１１０mL、シクロヘキサン中１．４M 、１５４mmol）に滴下した。テトラヒドロフラン６０mL中の２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１３ｇ、５９mmol）を、−７０℃で２時間かけて滴下した。添加の完了後、撹拌を−７０℃で２時間続けた。ジメチルジスルフィド（２０ｇ、２０７mmol）を、−７０℃、１０分以内で加え、撹拌を−７０℃で１時間続け、そして反応物を温まるにまかせた。反応混合物を水１５０mLでクエンチし、そして酢酸エチル２００mLで抽出した。水相を２５％ ＨＣｌの添加によりｐＨ１に調整し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘプタンを用いて結晶化して、標記化合物を白色の固体（１．７５ｇ、１１％）として得た。MS: m/e = 265.1 [(M-H)-]。
【００５６】
中間体Ｂ：２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３４】
0005538542.tif 000035
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ、４００mg、１．５mmol）を、ジメチルホルムアミド１０mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０５mg、３．９mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（５７１mg、１．５mmol）を加えた。５分間の室温での撹拌後、２−アミノ−シクロヘキサノン（CAS 6946-05-0）（２４７mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：０→０：１）による残留物の精製で、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の泡状物（３７０mg、６８％）として得た。MS: m/e = 362.2 [(M+H)+]。
【００５７】
中間体Ｃ：２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化３５】
0005538542.tif 000036
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 235.0 [(M-H)-]）を、中間体Ａの一般的方法に従って、４−（トリフルオロメチル）安息香酸及びジメチルジスルフィドから調製した。
【００５８】
中間体Ｄ：２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３６】
0005538542.tif 000037
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 332.1 [(M+H)+]）を、中間体Ｂの一般的方法に従って、２−アミノ−シクロヘキサノン及び２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｃ）から調製した。
【００５９】
中間体Ｅ：cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化３７】
0005538542.tif 000038
１−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２−cis−シクロヘキシルジアミン ５（CAS 184954-75-4）（１．６５ｇ、７．７mmol）を、アセトニトリル１００mLに溶解した。炭酸カリウム（５．３ｇ、３９mmol）及び１，４−ジブロモブタン（２．８ｇ、１３mmol）を加え、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製により、cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の液体（１．８２ｇ、８８％）として得た。MS: m/e = 269.4 [(M+H)+]。
【００６０】
中間体Ｆ：cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩
【化３８】
0005538542.tif 000039
cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、６．７mmol）を、ジオキサンに溶解した。ジオキサン中４H ＨＣｌ（１７mL、６７mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、エタノールを用いて結晶化して、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩を白色の固体（１．３７ｇ、８５％）として得た。MS: m/e = 169.2 [(M+H)+]。
【００６１】
中間体Ｇ：cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３９】
0005538542.tif 000040
２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｃ、５９０mg、２．５mmol）を、ジメチルホルムアミド１０mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４６mg、５mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１．０５ｇ、２．７mmol）を加えた。５分間の室温での撹拌後、cis−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５７０mg、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製により、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体（２８２mg、３４％）として得た。MS: m/e = 3331.1 [(M+H)+]。
【００６２】
中間体Ｈ：cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４０】
0005538542.tif 000041
標記化合物（黄色の泡状物、MS: m/e = 385.1 [(M+H)+]）を、中間体Ｇの一般的方法に従って、cis−１，２−ジアミノシクロヘキサン及び２，４−ビス（トリフルオロメチル）−６−メトキシ安息香酸から調製した。
【００６３】
中間体Ｉ：cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４１】
0005538542.tif 000042
標記化合物（黄色の泡状物、MS: m/e = 385.1 [(M+H)+]）を、中間体Ｇの一般的方法に従って、cis−１，２−ジアミノシクロヘキサン及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ）から調製した。
【００６４】
中間体Ｊ：cis−２−メトキシ−Ｎ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４２】
0005538542.tif 000043
cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）（４００mg、１．０４mmol）を、エタノール２７mLに溶解した。炭酸カリウム（８６mg、０．０６２mmol）及び１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨーダイド（４２０mg、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル  １：０→１：１）による残留物の精製で、cis−２−メトキシ−Ｎ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体（３２１mg、６６％）として得た。MS: m/e = 467.2 [(M+H)+]。
【００６５】
中間体Ｋ：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化４３】
0005538542.tif 000044
工程１：２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４４】
0005538542.tif 000045
ＤＭＦ ２０ml中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS: 328-89-2）２ｇ（７．４３４mmol）の溶液に、窒素下、室温で、炭酸カリウム１．１３ｇ（８．１７７mmol）及びヨウ化メチル５５７μl（８．９２１mmol）を加えた。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水（３００ml）に注いだ。水層を酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物を、シリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ０〜１０％）上で精製して、標記化合物１．７５ｇ（８３％）を橙色の油状物として得た。
【００６６】
工程２：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４５】
0005538542.tif 000046
トルエン６ml及び水０．３ml中の、２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４００mg（１．４１３mmol）、シクロプロピルボロン酸１４６mg（１．６９６mmol）、リン酸トリカリウム一水和物１．２１ｇ（４．９４６mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン４０．９mg（０．１４１mmol）の溶液に、窒素下、室温で酢酸パラジウム１５．９mg（０．０７０７mmol）を加えた。混合物を、窒素下、１００℃の油浴中で４時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、シリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ０〜１０％）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。
【００６７】
工程３：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化４６】
0005538542.tif 000047
エタノール８ml中の２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４８５mg（１．９８６mmol）の懸濁液に、室温で、２N ＮａＯＨ １．９９ml（３．９７２mmol）を加えた。混合物を８０℃の油浴中で３０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、２N ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、そしてジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ０〜１００％）により精製して、標記化合物０．１９７ｇ（２７％）を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 229.0 (M-H)。
【００６８】
中間体Ｌ：cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４７】
0005538542.tif 000048
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 327.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｇの一般的方法に従って、cis−１，２−ジアミノシクロヘキサン及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｋ）から調製した。
【００６９】
中間体Ｍ：２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４８】
0005538542.tif 000049
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 348.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｂの一般的方法に従って、２−アミノ−シクロペンタノン二塩酸塩（CAS 5464-16-4）及び２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｃ）から調製した。
【００７０】
中間体Ｎ：［（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４９】
0005538542.tif 000050
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ、１．１ｇ、４．１mmol）を、ジメチルホルムアミド４０mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６３mg、５．９mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１．５７ｇ、４．１mmol）を加えた。５分間の室温での撹拌後、［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CAS 365996-19-6）（９９３mg、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １００：０→１：１）による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体（１．８ｇ、１００％）として得た。MS: m/e = 449.2 [(M+H)+]。
【００７１】
中間体Ｏ：Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５０】
0005538542.tif 000051
［（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｎ、０．２ｇ、０．４５mmol）を、メタノール２mLに溶解した。塩酸（ジオキサン中４M 、０．５６mL、２．２mmol）を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を２N 炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を更に精製せずに用いた。白色の固体（１４７mg、９４％）。MS: m/e = 349.2 [(M+H)+]。
【００７２】
中間体Ｐ：cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化５１】
0005538542.tif 000052
標記化合物（褐色の油状物、MS: m/e = 255.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｅの一般的方法に従って、［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（CAS 365996-19-6）及び１，４−ジブロモブタンから調製した。
【００７３】
中間体Ｑ：cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン
【化５２】
0005538542.tif 000053
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 155.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｏの一般的方法に従って、cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｐ）から調製した。
【００７４】
中間体Ｒ：cis−［２−（２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化５３】
0005538542.tif 000054
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 401.4 [(M+H)+]）を、中間体Ｎの一般的方法に従って、［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（CAS 365996-19-6）及び２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸（CAS 854531-63-8）から調製した。
【００７５】
中間体Ｓ：cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５４】
0005538542.tif 000055
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 301.1 [(M+H)+]）を、中間体Ｏの一般的方法に従って、cis−［２−（２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｒ）から調製した。
【００７６】
中間体Ｔ：２−シクロプロピル−６−エチル−安息香酸
【化５５】
0005538542.tif 000056
２−シクロプロピル−６−エチル−ベンズアルデヒド（CAS 945408-11-7）（５００mg、２．９mmol）を、tert−ブタノール３．５mL及び２−メチル−２−ブテン１．７mL中に溶解した。０℃で、水３mL中の亜塩素酸ナトリウム（純度８０％、４２２mg、３．８mmol）及びリン酸二水素ナトリウム（４５２mg、３．８mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１N 水酸化ナトリウム溶液に溶かし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を２５％ ＨＣｌを用いてｐＨ１に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、更に精製せずに用いた。白色の固体（４１２mg、７５％）。MS: m/e = 189.3 [(M-H)-]。
【００７７】
中間体Ｕ：２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化５６】
0005538542.tif 000057
工程１：２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化５７】
0005538542.tif 000058
ＴＨＦ ４ml中の２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール３５５mg（１．１７mmol）の冷却した溶液に、１０℃以下で、２０分かけて、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムクロリドの２M 溶液２．３５ml（４．７mmol）を滴下した。得られた褐色の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし（氷浴で冷却しながら）、そしてtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを、黄色の油状物として得た：MS (ISP): 286.1 ((M+H)+)。
【００７８】
工程２：２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイド
【化５８】
0005538542.tif 000059
２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール及びヨウ化メチルから、中間体Ｖの工程３と同様にして調製した。２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイドを、無色の固体として得た：MS (ISP): 300.1 (M+)。
【００７９】
工程３：２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化５９】
0005538542.tif 000060
２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイドから、中間体Ｖの工程４と同様にして調製した。２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸を、黄色の固体として得た：MS (ISN): 231.06 ((M-H)-)。
【００８０】
中間体Ｖ：２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６０】
0005538542.tif 000061
工程１：２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化６１】
0005538542.tif 000062
トルエン２２０ml中の４−（トリフルオロメチル）−２−メトキシ−安息香酸２４．９８ｇ（１１３mmol）の溶液に、塩化チオニル８２ml（１．１３mol）及びジメチルホルムアミド５滴を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を５０℃／１０mbarで濃縮した。残った酸クロリド（明黄色の液体２７．９ｇ）をジクロロメタン１６０mlに溶解し、０℃に冷却し、そしてジクロロメタン６０ml中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール２０．３４ｇ（２２８mmol）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。オフホワイトの懸濁液を水で希釈し、水相を蒸発させ、そして有機相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メトキシ−４−トリフルオロ−メチル−ベンズアミド３３．２ｇ、明黄色の油状物）をジクロロメタン２２０mlに溶解し、そして０℃に冷却した。次に塩化チオニル２４．７ml（３４０mmol）を滴下し、そして得られた明黄色の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の添加によりｐＨを１０に調整した。水層を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを、明黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで用いた：MS (ISP): 274.1 ((M+H)+.)。
【００８１】
工程２：２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化６２】
0005538542.tif 000063
乾燥ＴＨＦ ６０ml中の２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール５．４６５ｇ（２０mmol）の溶液に、−６０℃以下で、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２M 溶液１１．０ml（２２mmol）を加え、混合物を−６０℃以下で１．５時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液に、ヨウ化メチル５ml（４０mmol）を１０分間かけて滴下した（発熱、Ｔｉ＜−４８℃）。得られた明褐色の溶液を、−５０℃以下で２．５時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた：黄色の固体７．００２ｇ：これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン及び５〜１０％のＡｃＯＥｔで２５分、そしてヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０で２０分間）により精製した。２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを、明黄色の油状物として得た：MS (ISP): 288.12 ((M+H)+)。
【００８２】
工程３：２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイド
【化６３】
0005538542.tif 000064
ニトロメタン４ml中の２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール４４７mg（１．６mmol）の溶液に、ヨウ化メチル０．７８ml（１２mmol）を加え、そして混合物を密閉管中６０℃で、１８時間加熱した。褐色の溶液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、懸濁液を濾過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイドを、オフホワイトの粉末として得た：MS (ISP): 302.1 (M+.)。
【００８３】
工程４：２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６４】
0005538542.tif 000065
メタノール５ml及び２０％ ＮａＯＨ５ml中の２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイド５１５mg（１．２mmol）の溶液を７０℃で１７時間加熱した。黄色の溶液を室温に冷却し、メタノールを留去し、残留物を濃ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた：２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸を、黄色の固体として得た：MS (ISN): 233.04 ((M-H)-)。
【００８４】
中間体Ｗ：２−ブロモ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６５】
0005538542.tif 000066
−７５℃に冷却したＴＨＦ（７０ml）に、シクロヘキサン中sec−ＢｕＬｉの１．４M 溶液３６ml（５０．０mmol）を、５分以内で温度を−７０℃以下に保ちながら滴下した。ＴＭＥＤＡ ７．５ml（５０．０mmol）を、−７０℃以下の温度で５分以内で滴下した。ＴＨＦ（２５ml）中の２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）５．０ｇ（２２．７１mmol）の溶液を、２０分間かけて滴下した。暗緑色の溶液を、−７５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ml）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン２９．６ｇ（９０．８４mmol）の溶液を滴下した。オフホワイトの懸濁液を−７５℃で１時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。黄色の溶液を、氷浴での冷却下、水６０mlの滴下によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（７０ml）及び水（３０ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、２５％ＨＣｌを用いて酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（３×５０ml）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させた。固体をヘプタン（７ml）及び酢酸エチル（２ml）から再結晶させて、標記化合物８１５mg（１２％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 298.9 (M-H)。
【００８５】
中間体Ｘ：２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【化６６】
0005538542.tif 000067
テトラヒドロフラン１．２mL中の４−ブロモ−３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド（１ｇ、３．４mmol）の溶液を、イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１５％、３．３ｇ、３．４mmol）に、最大−１０℃でゆっくりと加えた。滴下の完了後、反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．２７５ｇ、３．７mmol）を加え、そして混合物をゆっくりと室温に戻した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、更に精製せずに用いた。褐色の油状物（７４１mg、８９％）。
【００８６】
中間体Ｙ：２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６７】
0005538542.tif 000068
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 257.3 [(M-H)-]）を、中間体Ｗの一般的方法に従って、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから調製した。
【００８７】
中間体Ｚ：２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６８】
0005538542.tif 000069
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 235.0 [(M-H)-]）を、中間体Ａの一般的方法に従って、２−（トリフルオロメチル）安息香酸及びジメチルジスルフィドから調製した。
【００８８】
中間体ＡＡ：（２−ピロリジン−１−イル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）
【化６９】
0005538542.tif 000070
標記化合物（無色の油状物、MS: m/e = 275.1 [(M+H)+]）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、（２−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（CAS 406951-43-7）及びピロリジンから調製した。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【００８９】
中間体ＡＢ：２−ピロリジン−１−イル−シクロブチルアミン塩酸塩（ジアステレオマーの混合物）
【化７０】
0005538542.tif 000071
（２−ピロリジン−１−イル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体ＡＡ、４７５mg、１．７mmol）を、メタノール２５mL及びジオキサン中４N ＨＣｌ（８７０mL、３．４mmol）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、１８４mg、０．１７mmol）を加えた。反応混合物をＨ２−バルーンを用いて一晩室温で水素化した。パラジウム担持炭を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで用いた。明黄色の半固体（５２５mg、９９％）。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【００９０】
中間体ＡＣ：Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７１】
0005538542.tif 000072
標記化合物（明黄色の泡状物、MS: m/e = 319.1 [(M-H)-]）を、中間体Ｇの一般的方法に従って、cis−１，２−ジアミノシクロプロパン（CAS 45347-36-2）及び２，４−ビス（トリフルオロメチル）−６−メトキシ安息香酸から調製した。
【００９１】
中間体ＡＤ：（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化７２】
0005538542.tif 000073
メタノール１０ml中の［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CAS 365996-19-6）（５００mg、２．４９７mmol）の溶液に、酢酸（０．７１４ml、１２．４９mmol）及びシクロペンタノン（０．６６５ml、７．４９１mmol）を加えた。混合物を５０℃の油浴中で１．５時間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０mg、５．０mmol）を分割して加えた。混合物を５０℃の油浴中で２．５時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、そして２N ＮａＯＨ ６mlの滴下によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。水層を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ０〜１００％）により精製して、標記化合物０．３９ｇ（５８％）を明褐色の固体として得た。MS(m/e): 269.3 (M+H)。
【００９２】
中間体ＡＥ：（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｎ−シクロペンチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン
【化７３】
0005538542.tif 000074
標記化合物（灰色の固体、MS: m/e = 169.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｏの一般的方法に従って、（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸tert−ブチル（中間体ＡＤ）から調製した。
【００９３】
中間体ＡＦ：２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化７４】
0005538542.tif 000075
テトラヒドロフラン６．５ml中の、ｐ−（トリフルオロメチル）サリチル酸（CAS 345-28-8）（５００mg、２．２７１mmol）、２−プロパノール（０．２０９ml、２．７２５mmol）及びトリフェニルホスフィン（７０６．２mg、２．６１２mmol）の溶液に、窒素下、０℃でテトラヒドロフラン１ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（５７５．２mg、２．４９８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、１．５時間撹拌した。２N ＮａＯＨ ８ml（１５．９mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃の油浴中で５時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、そしてエーテル５mlで２回抽出した。水層を氷浴で冷却下、５N ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物４４４mg（７９％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 247.0 (M+H+)。
【００９４】
中間体ＡＧ：２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化７５】
0005538542.tif 000076
ジクロロメタン１００ml中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（９．９４ml、１００．６mmol）の溶液に、窒素下、０℃でジクロロメタン３０ml中の２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１２ｇ、５０．２９mmol）の溶液を滴下した。温度を７℃まで上げた。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を水２００mlに注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、橙色の油状物１５．３４ｇを得た。ジクロロメタン１５０ml中のこの中間体の溶液を１０℃に冷却した。塩化チオニル（１１．２ml、１５４．５mmol）を滴下した。温度を１５℃まで上げた。混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液を、冷却した２M Ｎａ２ＣＯ３溶液３５０mlに滴下した。エマルションを水２００mlで希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回再度抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物１３．１６ｇ（９３．５％）を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 274.2 (M+H+)。
【００９５】
中間体ＡＨ：２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化７６】
0005538542.tif 000077
工程１．２−（２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールの調製
【化７７】
0005538542.tif 000078
ＴＨＦ ６．０ml中の２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（中間体ＡＧ）（１．０ｇ、３．６６mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミドの１M 溶液（１１．０ml、１０．９８mmol）を、温度を５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２５mlを滴下してクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ０〜２０％）上で精製して、標記化合物０．９５ｇ（９１％）を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 286.1 (M+H)。
【００９６】
工程２．２−（２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイドの調製
【化７８】
0005538542.tif 000079
アセトン８．０ml中の２−（２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（工程１）（９５０mg、３．３３mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（２．１ml、３３．３mmol）を加えた。混合物を５５℃の油浴中で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。固体をエーテル中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物１．２７ｇ（８９％）を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 300.4 (M)。
【００９７】
工程３．２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化７９】
0005538542.tif 000080
メタノール１２ml中の２−（２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウム ヨーダイド（工程２）（１．２６ｇ、２．９４９mmol）の溶液に、５N ＮａＯＨ溶液（１１．８ml、５８．９８mmol）を加えた。混合物を７５℃の油浴中で３時間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却し、５N ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。懸濁液を氷浴中で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物６１８mg（９０％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 231.1 (M-H)。
【００９８】
中間体ＡＩ：５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
【化８０】
0005538542.tif 000081
水４．５ml中の、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS: 54507-44-7）（３００mg、０．９４９mmol）、フェニルボロン酸（２３９mg、１．８９８mmol）、炭酸ナトリウム（３０２mg、２．８４７mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１０．７mg、０．０４７５mmol）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を３７％ＨＣｌで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物２２５mg（８９％）を褐色の固体として得た。MS(m/e): 264.9 (M+H+)。
【００９９】
中間体ＡＪ：２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化８１】
0005538542.tif 000082
水３３ml及びエタノール３３ml中の水酸化ナトリウム（５．６６ｇ、１４１．４mmol）の溶液に、室温、窒素下で２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（CAS: 51271-36-4）（３．２７ｇ、１４．１４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃の油浴中で３７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水１３０mlを加えた。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイトの固体３．０５ｇを得た。水９．５ml中のニトロシル硫酸（１５．６ｇ、１１０．２mmol）の溶液に、０℃、窒素下でジクロロメタン１９ml中の先に得られた物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥させて、生成物１．５１ｇを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物１．３６ｇを得た。両方のバッチを混合して、標記化合物２．８７ｇ（９３．７％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 249.1 (M-H)。
【０１００】
中間体ＡＫ：ブチル−［１−（２−フルオロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン
【化８２】
0005538542.tif 000083
２−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、３８mmol）を、トルエン３０mLに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１４０mg、０．７４mmol）及びＮ−ブチルアミン（２．９４ｇ、４０mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、橙色の油状物（１２ｇ、＞１００％）を更に精製しないで用いた。
【０１０１】
中間体ＡＬ：ブチル−［１−（２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン
【化８３】
0005538542.tif 000084
シクロプロピルブロミド（３．８４ｇ、３２mmol）を、ジエチルエーテル２０mL中のマグネシウム（７７１mg、３２mmol）に加え、１０分間還流した。塩化マンガン（II）（１６０mg、１．２７mmol）及びブチル−［１−（２−フルオロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン（中間体ＡＫ、４ｇ、１３mmol）を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を水８mLでクエンチし、dicaliteを通して濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物（３．５４ｇ、８２％）を更に精製しないで用いた。
【０１０２】
中間体ＡＭ：２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【化８４】
0005538542.tif 000085
粗製のブチル−［１−（２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン（中間体ＡＬ、３．５４ｇ、１０．５mmol）を水８mLに溶解した。塩酸（２５％、０．４９mL）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物（１．０１ｇ、３４％）を更に精製しないで用いた。
【０１０３】
中間体ＡＮ：２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸
【化８５】
0005538542.tif 000086
粗製の２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（中間体ＡＭ、１．０１ｇ、３．５８mmol）を、tert−ブチルアルコール８．５mL及び２−メチル−２−ブテン４．５mLに溶解した。０℃で、水３mL中の亜塩素酸ナトリウム（３４０mg、３．７６mmol）及びリン酸二水素ナトリウム（４５１mg、３．７６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１N ＮａＯＨに溶かし、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。水相を２５％ＨＣｌの添加によりｐＨ２に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、オフホワイトの固体（１．０１ｇ、５４％）を更に精製しないで用いた。
【０１０４】
中間体ＡＯ：２−エチル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸
【化８６】
0005538542.tif 000087
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 285.2 [(M-H)-]）を、中間体Ａの一般的方法に従って、２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸及びヨウ化メチルから調製した。
【０１０５】
中間体ＡＰ：２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化８７】
0005538542.tif 000088
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 243.0 [(M-H)-]）を、中間体Ｋの一般的方法に従って、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロブチル亜鉛ブロミドから、次いで水酸化ナトリウムを用いたけん化により調製した。
【０１０６】
中間体ＡＱ：２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化８８】
0005538542.tif 000089
工程１．２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化８９】
0005538542.tif 000090
ＤＭＦ４滴を含有するトルエン１６０ml中の２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＪ）１４．４７ｇ（５７．８４mmol）の懸濁液に、窒素下、室温で塩化チオニル４２ml（５７８．４mmol）を加えた。混合物を８５℃の油浴中で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１５．３７ｇ（収率：９８．９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１０７】
工程２．Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化９０】
0005538542.tif 000091
ジクロロメタン４２ml中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール３．７ml（３７．２２mmol）の溶液に、窒素下、０℃でジクロロメタン１２ml中の２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド５ｇ（１８．６１mmol）の溶液を滴下した。温度を７℃まで上げた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水７５mlに注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物５．６６ｇ（収率：９４．６％）を黄色の固体として得た。MS(m/e): 322.2 (M+H+)。
【０１０８】
工程３．２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの調製
【化９１】
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ジクロロメタン６０ml中のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド５．６６ｇ（１７．６２mmol）の溶液を、１０℃に冷却した。塩化チオニル３．８ml（５２．８５mmol）を滴下した。温度を１５℃まで上げた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を、冷却した２M 炭酸ナトリウム溶液１３０mlに滴下した。エマルションを水で希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の明黄色の固体（５．２７ｇ）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）で形成される勾配で溶離するシリカ（７０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．８ｇ（収率：８９．８％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 304.2 (M+H+)。
【０１０９】
工程４．２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ａ）、
【化９２】
0005538542.tif 000093
及び２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ｂ）の調製
【化９３】
0005538542.tif 000094
モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン９ml中の２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール１．５ｇ（４．９４６mmol）の０℃の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの３M溶液９．８９ml（２９．６８mmol）を、温度を５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、そして次に７０℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和アンモニウム溶液６０mlでクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の橙色油状物（１．３８ｇ）をｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜３５％）から形成する勾配で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ａ）４１９mg（収率：３１．２％）を白色の固体として（MS(m/e): 272.2 (M+H+)）、そして２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ｂ）５３２mg（収率：３７．４％）を無色の油状物として得た（MS(m/e): 288.1 (M+H+)）。
【０１１０】
工程５．２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステルの調製
【化９４】
0005538542.tif 000095
アセトニトリル１７ml中の２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール４１５mg（１．５３０mmol）の溶液に、０．４mM Ｎａ２−ＥＤＴＡ水溶液１５．３ml（０．００６１mmol）を室温で加えた。１，１，１−トリフルオロアセトン１．４ml（１５．３０mmol）を、予め冷却したシリンジを用いて一度に加えた。重炭酸ナトリウム３．８６ｇ（４５．９０mmol）及びoxone ９．４１ｇ（１５．３０mmol）の混合物を１５分間かけて分割して加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水９０mlで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物４７７mg（収率：９７．７％）を無色の油状物として得た。
【０１１１】
工程６．２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
ジオキサン４．７ml中の２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステル４７５mg（１．４８８mmol）の溶液に、５M ＮａＯＨ水溶液３ml（１４．８８mmol）を加えた。混合物を１００℃の油浴中で２４時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。水層を５N ＨＣｌを用いて酸性化し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物３０１mg（収率：９２．７％）を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 217.1 (M-H)。
【０１１２】
中間体ＡＲ：２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化９５】
0005538542.tif 000096
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 247.0 (M-H)）を、中間体ＡＱの一般的方法に従って、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、エチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
【０１１３】
中間体ＡＳ：２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化９６】
0005538542.tif 000097
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 258.9 (M-H)）を、中間体ＡＱの一般的方法に従って、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、シクロプロピルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
【０１１４】
中間体ＡＴ：２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化９７】
0005538542.tif 000098
工程１．２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの調製
【化９８】
0005538542.tif 000099
ジオキサン２ml中の２−メトキシ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２００mg（０．８１３mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃でベンジルアルコール４２５．３μl（４．０６５mmol）を加え、続いて水６００μl中の水酸化カリウム８２．２mg（１．２６０mmol）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物１９６mg（収率：７８．５％）を白色の固体として得た。
【０１１５】
工程２．２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化９９】
0005538542.tif 000100
水２ml及びエタノール２ml中の水酸化ナトリウム２５４mg（６．３５０mmol）の溶液に、室温、窒素下で２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル１９５mg（０．６３５mmol）を加えた。反応混合物を９０℃の油浴中で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水７mlを加えた。生成物を濾過により集め、そして乾燥させて、標記化合物１９２mg（収率：９３％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 326.3 (MH+)。
【０１１６】
工程３．２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１００】
0005538542.tif 000101
水１．５ml中のニトロシル硫酸１．８１ｇ（１２．８１mmol）の溶液に、０℃、窒素下でジクロロメタン２．９ml中の２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド４６３mg（１．４２３mmol）の懸濁液を滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製の固体をｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１５分間で０％→１００％）から形成する勾配で溶離する、シリカ（２０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４３１mg（収率：６４．９％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 325.1 (M-H)。
【０１１７】
工程４．２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化１０１】
0005538542.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．８ml中の２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３８０mg（１．１６５mmol）の溶液に、窒素下、室温で炭酸カリウム１７７．１mg（１．２８１mmol）及びヨウ化メチル８７．２μl（１．３９８mmol）を加えた。混合物を窒素下で３日間撹拌した。混合物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の明黄色油状物（４１０mg）をｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１５分間で０％→１００％）から形成する勾配で溶離する、シリカ（１０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３５２mg（収率：８８．８％）を無色の油状物として得て、これを静置して結晶化した。MS(m/e): 341.2 (MH+)。
【０１１８】
工程５．２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化１０２】
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エタノール１ml中の２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル６０mg（０．１７６mmol）の溶液に、窒素下、室温で１０％ Ｐｄ／Ｃ ８mg（０．００７１mmol）を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物３８mg（収率：８６．１％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 249.0 (M-H)。
【０１１９】
工程６．２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化１０３】
0005538542.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０μl中の２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル３５mg（０．１４０mmol）の溶液に、窒素下、室温で炭酸カリウム２９mg（０．２１０mmol）を加え、続いてクロロジフルオロ酢酸メチル１８．１μl（０．１６８mmol）を滴下した。反応混合物を６５℃の油浴中で２２時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。両方の相を分離し、そして有機層を水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の褐色油状物（４９mg）をｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１５分間で０％→１００％）から形成する勾配で溶離する、シリカ（１０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１６mg（収率：３８．１％）を明黄色の油状物として得た。
【０１２０】
工程７．２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
モレキュラーシーブ上のジオキサン１．６ml中の２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸８５mg（０．２８３mmol）の溶液に、室温で水０．８ml中のＬｉＯＨ ２０．７５mg（０．８４９mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで抽出した。水層を５M ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物１２．５mg（収率：１５．４％）を油状物として得た。MS(m/e): 284.9 (M-H)。
【０１２１】
実施例の合成
実施例１及び２
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びtrans−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０４】
0005538542.tif 000105
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｂ、３８０mg、１．０５mmol）を、テトラヒドロフラン１０mLに溶解した。酢酸（１４５mg、２．４mmol）及びピロリジン（９７mg、１．４mmol）を加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０mg、１．４mmol）を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。混合物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製で、cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体として（１２５mg、２８％）、MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]、そしてtrans−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体として（２８mg、６％）得た。MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]。
【０１２２】
実施例３及び４
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びtrans−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０５】
0005538542.tif 000106
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（無色の油状物、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+]）及びtrans−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（白色の固体、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+］を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｄ）及びピロリジンから調製した。
【０１２３】
実施例５
cis−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０６】
0005538542.tif 000107
２，４−ビス（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−安息香酸（２００mg、０．６９mmol）を、ジメチルホルムアミド５mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５９mg、２．８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２６４mg、０．６９mmol）を加えた。５分間室温で撹拌した後、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）（１７１mg、０．７１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製で、cis−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の固体として得た（１５８mg、５２％）。MS: m/e = 439.2 [(M+H)+]。
【０１２４】
実施例６及び７
（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０７】
0005538542.tif 000108
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１）を、ヘプタン中８％イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対立体化学は決定しなかった。
【０１２５】
実施例８及び９
（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０８】
0005538542.tif 000109
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例３）を、ヘプタン中２０％イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１２６】
実施例１０
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０９】
0005538542.tif 000110
cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｇ）（２６４mg、０．７９mmol）を、アセトニトリル１５mLに溶解した。炭酸カリウム（５４９mg、４mmol）及びビス（２−ブロモエチル）エーテル（２３９mg、１mmol）を加え、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製で、cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色のガム状物（２１８mg、６８％）として得た。MS: m/e = 403.3 [(M+H)+]。
【０１２７】
実施例１１
cis−Ｎ−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１０】
0005538542.tif 000111
cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）（２００mg、０．０５mmol）を、メタノール１０mLに溶解した。酢酸（０．１５６mg、２．６mmol）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（７３mg、１mmol）を加え、そして反応混合物を１時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２１mg、１mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジイソプロピルエーテル及び少量のジクロロメタンを用いての結晶化で、cis−Ｎ−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の固体として得た（８３mg、３６％）。MS: m/e = 439.3 [(M+H)+]。
【０１２８】
実施例１２
cis−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１１】
0005538542.tif 000112
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 425.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１，３−ジブロモプロパンから調製した。
【０１２９】
実施例１３
cis−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１２】
0005538542.tif 000113
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１，５−ジブロモペンタンから調製した。
【０１３０】
実施例１４及び１５
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマー）
【化１１３】
0005538542.tif 000114
標記化合物（共に明黄色の固体、MS: m/e = 455.3 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１，４−ジブロモ−２−ブタノールから調製した。２種のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーにより分離することができたが、相対的な立体配置は割り当てられなかった。
【０１３１】
実施例１６
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１４】
0005538542.tif 000115
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 439.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びシクロブタノンから調製した。
【０１３２】
実施例１７
Ｎ−［（２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化１１５】
0005538542.tif 000116
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物、実施例１４及び１５）（２００mg、０．４４mmol）を、ジクロロメタン５mLに溶解した。ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（２０５mg、０．８８mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物をゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＮａＯＨ及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９５：５）による残留物の精製で、Ｎ−［（２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドをジアステレオマーの混合物（これは分離しなかった）、白色の固体（４９mg、２４％）として得た。MS: m/e = 457.3 [(M+H)+]。
【０１３３】
実施例１８
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１６】
0005538542.tif 000117
標記化合物（無色のアモルファス、MS: m/e = 417.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｉ）及びシクロブタノンから調製した。
【０１３４】
実施例１９
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１７】
0005538542.tif 000118
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸（CAS 854531-63-8）から調製した。
【０１３５】
実施例２０
cis−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１８】
0005538542.tif 000119
cis−２−メトキシ−Ｎ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｊ）（１０８mg、０．２３mmol）を、メタノール５mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１６mg、０．４２mmol）を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製の生成物は純粋なcis−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。黄色の泡状物（１０１mg、９３％）。MS: m/e = 469.3 [(M+H)+]。
【０１３６】
実施例２１
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１９】
0005538542.tif 000120
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 489.3 [(M+H)+]）を、実施例１７の一般的方法に従って、cis−２−メトキシ−Ｎ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｊ）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。
【０１３７】
実施例２２
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２０】
0005538542.tif 000121
標記化合物（オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びシクロペンタノンから調製した。
【０１３８】
実施例２３
２−メトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２１】
0005538542.tif 000122
標記化合物（オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 469.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。
【０１３９】
実施例２４
cis−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）
【化１２２】
0005538542.tif 000123
標記化合物（明黄色の泡状物、MS: m/e = 433.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｉ）及び１，４−ジブロモ−２−ブタノールから調製した。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【０１４０】
実施例２５
cis−Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）
【化１２３】
0005538542.tif 000124
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 435.3 [(M+H)+]）を、実施例１７の一般的方法に従って、cis−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２４）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【０１４１】
実施例２６
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２４】
0005538542.tif 000125
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１６、１１８mg、０．２７mmol）を、ギ酸２mLに溶解した。ホルムアルデヒド（水中３６％、０．０６mL、０．８１mmol）を加え、そして反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１N 炭酸ナトリウム溶液１０mlをゆっくりと添加して塩基性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０→１１０：１０：１）による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体として得た（４６mg、３８％）。MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]。
【０１４２】
実施例２７
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−イソプロピルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２５】
0005538542.tif 000126
標記化合物（オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 427.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びアセトンから調製した。
【０１４３】
実施例２８
cis−２−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）
【化１２６】
0005538542.tif 000127
標記化合物（MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１，４−ジブロモペンタンから調製した。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【０１４４】
実施例２９
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロヘキシルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２７】
0005538542.tif 000128
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 467.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びシクロヘキサノンから調製した。
【０１４５】
実施例３０及び３１
（＋）−cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２８】
0005538542.tif 000129
cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１８）を、ヘプタン中５％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−cis−Ｎ−（２−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１４６】
実施例３２
２−メトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２９】
0005538542.tif 000130
標記化合物（白色の泡状物、MS: m/e = 485.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した。
【０１４７】
実施例３３及び３４
（−）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３０】
0005538542.tif 000131
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２２）を、ヘプタン中３％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。絶対配置は決定していない。
【０１４８】
実施例３５
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３種のジアステレオマーの混合物）
【化１３１】
0005538542.tif 000132
標記化合物（MS: m/e = 467.3 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び２，５−ジブロモヘキサンから調製した。３種のジアステレオマーは分離しなかった。
【０１４９】
実施例３６
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３２】
0005538542.tif 000133
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 409.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【０１５０】
実施例３７
２−メチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３３】
0005538542.tif 000134
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 355.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 23984-82-9）から調製した。
【０１５１】
実施例３８
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３４】
0005538542.tif 000135
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 431.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｉ）及びシクロペンタノンから調製した。
【０１５２】
実施例３９及び４０
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３５】
0005538542.tif 000136
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例３８）を、ヘプタン中４％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。２種の鏡像異性体の旋光度及び絶対配置は決定していない。
【０１５３】
実施例４１
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ベンジルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３６】
0005538542.tif 000137
標記化合物（無色のガム状物、MS: m/e = 475.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びベンズアルデヒドから調製した。
【０１５４】
実施例４２及び４３
（−）−cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３７】
0005538542.tif 000138
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１９）を、ヘプタン中３％イソプロパノールを用いてChiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１５５】
実施例４４
cis−４−［２−（２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１３８】
0005538542.tif 000139
標記化合物（無色の油状物、MS: m/e = 568.1 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及びＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンから調製した。
【０１５６】
実施例４５
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３９】
0005538542.tif 000140
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 381.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｋ）から調製した。
【０１５７】
実施例４６
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４０】
0005538542.tif 000141
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 395.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｌ）及びシクロペンタノンから調製した。
【０１５８】
実施例４７及び４８
（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４１】
0005538542.tif 000142
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４５）を、ヘプタン中１０％エタノールを用いてChiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１５９】
実施例４９
Ｎ−［cis−（２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４２】
0005538542.tif 000143
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 508.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１−シクロプロピル−４−ピペリドンから調製した。
【０１６０】
実施例５０
Ｎ−［cis−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４３】
0005538542.tif 000144
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 510.4 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｈ）及び１−アセチル−４−ピペリドンから調製した。
【０１６１】
実施例５１
２−メチル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４４】
0005538542.tif 000145
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 423.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS 895580-37-7）から調製した。
【０１６２】
実施例５２
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４５】
0005538542.tif 000146
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 455.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−メチルチオ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS 896120-49-3）から調製した。
【０１６３】
実施例５３及び５４
（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４６】
0005538542.tif 000147
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４６）を、ヘプタン中２％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−Ｎ−cis−（２−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１６４】
実施例５５
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４７】
0005538542.tif 000148
標記化合物（褐色のガム状物、MS: m/e = 403.4 [(M+H）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｍ）及びピロリジンから調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
【０１６５】
実施例５６
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４８】
0005538542.tif 000149
標記化合物（褐色のガム状物、MS: m/e = 377.3 [(M+H）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｍ）及びジメチルアミンから調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
【０１６６】
実施例５７
６−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロペンチル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１４９】
0005538542.tif 000150
標記化合物（褐色のガム状物、MS: m/e = 530.3 [(M+H）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−オキソ−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｍ）及び２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルエタンジオアート（CAS 1041026-71-4）から調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
【０１６７】
実施例５８及び５９
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５０】
0005538542.tif 000151
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例５４）を、ヘプタン中２％イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１６８】
実施例６０
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−モルホリン−４−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５１】
0005538542.tif 000152
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 419.1 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及びビス（２−ブロモエチル）エーテルから調製した。
【０１６９】
実施例６１
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５２】
0005538542.tif 000153
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 403.4 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及びシクロブタノンから調製した。
【０１７０】
実施例６２及び６３
（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５３】
0005538542.tif 000154
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６１）を、ヘプタン中１０％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−Ｎ−（−２−シクロブチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１７１】
実施例６４
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）
【化１５４】
0005538542.tif 000155
標記化合物（無色のガム状物、MS: m/e = 419.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及び１，４−ジブロモ−２−ブタノールから調製した。
【０１７２】
実施例６５
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５５】
0005538542.tif 000156
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及びシクロペンタノンから調製した。
【０１７３】
実施例６６
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５６】
0005538542.tif 000157
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 433.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。
【０１７４】
実施例６７
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２種のジアステレオマーの混合物）
【化１５７】
0005538542.tif 000158
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 421.1 [(M+H)+]）を、実施例１７の一般的方法に従って、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６３）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。２種のジアステレオマーは分離しなかった。
【０１７５】
実施例６８及び６９
（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５８】
0005538542.tif 000159
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６５）を、ヘプタン中５％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１７６】
実施例７０
cis−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５９】
0005538542.tif 000160
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 425.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【０１７７】
実施例７１
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロペンチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６０】
0005538542.tif 000161
標記化合物（黄色のガム状物、MS: m/e = 431.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｊの一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−シクロペンチル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｏ）及び１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨーダイドから調製した。
【０１７８】
実施例７２
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６１】
0005538542.tif 000162
標記化合物（黄色のガム状物、MS: m/e = 341.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 23984-82-9）から調製した。
【０１７９】
実施例７３
Ｎ−（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６２】
0005538542.tif 000163
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 395.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【０１８０】
実施例７４
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−シクロペンチル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６３】
0005538542.tif 000164
標記化合物（白色の泡状物、MS: m/e = 433.4 [(M+H)+]）を、実施例２０の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロペンチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７０）から調製した。
【０１８１】
実施例７５
cis−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１６４】
0005538542.tif 000165
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 287.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジメチル安息香酸から調製した。
【０１８２】
実施例７６
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６５】
0005538542.tif 000166
標記化合物（明黄色の油状物、MS: m/e = 372.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｃ）から調製した。
【０１８３】
実施例７７
cis−４−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１６６】
0005538542.tif 000167
標記化合物（明褐色の粘性油状物、MS: m/e = 307.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び４−クロロ−２−メチル安息香酸から調製した。
【０１８４】
実施例７８及び７９
（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６７】
0005538542.tif 000168
Ｎ−（cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７２）を、ヘプタン中２％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１８５】
実施例８０
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６８】
0005538542.tif 000169
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 355.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸（CAS 854531-63-8）から調製した。
【０１８６】
実施例８１
cis−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６９】
0005538542.tif 000170
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 357.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メトキシ−６−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
【０１８７】
実施例８２及び８３
（−）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド及び（＋）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１７０】
0005538542.tif 000171
cis−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド（実施例７５）を、ヘプタン中１０％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１８８】
実施例８４及び８５
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７１】
0005538542.tif 000172
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７６）を、ヘプタン中１０％エタノールを用いて、Lux 2 セルロース上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１８９】
実施例８６
cis−２−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７２】
0005538542.tif 000173
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 361.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
【０１９０】
実施例８７
cis−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１７３】
0005538542.tif 000174
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 303.4 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メトキシ−６−メチル安息香酸から調製した。
【０１９１】
実施例８８
cis−４−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７４】
0005538542.tif 000175
標記化合物（黄色の油状物、MS: m/e = 361.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【０１９２】
実施例８９
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７５】
0005538542.tif 000176
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+]）を、実施例１１の一般的方法に従って、cis−Ｎ−（２−アミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｓ）及びシクロペンタノンから調製した。
【０１９３】
実施例９０
２，４，６−トリメチル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１７６】
0005538542.tif 000177
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 301.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，４，６−トリメチル安息香酸から調製した。
【０１９４】
実施例９１
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７７】
0005538542.tif 000178
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 367.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｋ）から調製した。
【０１９５】
実施例９２及び９３
（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７８】
0005538542.tif 000179
cis−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例８９）を、ヘプタン中４％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−Ｎ−（２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１９６】
実施例９４
cis−２−エチル−６−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１７９】
0005538542.tif 000180
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 301.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−エチル−６−メチル安息香酸（CAS 106976-50-5）から調製した。
【０１９７】
実施例９５
cis−２，６−ジエチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１８０】
0005538542.tif 000181
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 315.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジエチル安息香酸から調製した。
【０１９８】
実施例９６及び９７
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８１】
0005538542.tif 000182
２−シクロプロピル−cis−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９１）を、ヘプタン中５％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−cis−（−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０１９９】
実施例９８
cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１８２】
0005538542.tif 000183
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 327.4 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−シクロプロピル−６−エチル−安息香酸（中間体Ｔ）から調製した。
【０２００】
実施例９９
２−エチル−３−メチル−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８３】
0005538542.tif 000184
標記化合物（明黄色の油状物、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｕ）から調製した。
【０２０１】
実施例１００
２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８４】
0005538542.tif 000185
標記化合物（無色の油状物、MS: m/e = 371.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｖ）から調製した。
【０２０２】
実施例１０１
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８５】
0005538542.tif 000186
標記化合物（黄色の油状物、MS: m/e = 435.2/436.9 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−ブロモ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｗ）から調製した。
【０２０３】
実施例１０２
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８６】
0005538542.tif 000187
標記化合物（褐色の油状物、MS: m/e = 381.4 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｎ−シクロペンチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（中間体ＡＥ）及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｋ）から調製した。
【０２０４】
実施例１０３
cis−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８７】
0005538542.tif 000188
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 409.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メチル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 895580-37-7）から調製した。
【０２０５】
実施例１０４
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８８】
0005538542.tif 000189
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 441.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 896120-49-3）から調製した。
【０２０６】
実施例１０５
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８９】
0005538542.tif 000190
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 413.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−フルオロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
【０２０７】
実施例１０６
４−フルオロ−２，６−ジメチル−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化１９０】
0005538542.tif 000191
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 304.9 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジメチル−４−フルオロ−安息香酸から調製した。
【０２０８】
実施例１０７
２−イソプロポキシ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９１】
0005538542.tif 000192
標記化合物（明褐色の油状物、MS: m/e = 385.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＦ）から調製した。
【０２０９】
実施例１０８
cis−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９２】
0005538542.tif 000193
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 395.1 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｙ）から調製した。
【０２１０】
実施例１０９及び１１０
（＋）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９３】
0005538542.tif 000194
Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０２）を、ヘプタン中４％エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−cis−Ｎ−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２１１】
実施例１１１
２−クロロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９４】
0005538542.tif 000195
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 429.1 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−クロロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
【０２１２】
実施例１１２
２−イソプロピル−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９５】
0005538542.tif 000196
標記化合物（橙色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＨ）から調製した。
【０２１３】
実施例１１３
５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−アミド
【化１９６】
0005538542.tif 000197
標記化合物（オフホワイトの油状物、MS: m/e = 403.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（中間体ＡＩ）から調製した。
【０２１４】
実施例１１４及び１１５
（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９７】
0005538542.tif 000198
２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０１）を、ヘプタン中８％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２１５】
実施例１１６
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
【化１９８】
0005538542.tif 000199
標記化合物（黄色の油状物、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＪ）から調製した。
【０２１６】
実施例１１７
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９９】
0005538542.tif 000200
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 373.1 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｚ）から調製した。
【０２１７】
実施例１１８及び１１９
（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２００】
0005538542.tif 000201
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０４）を、ヘプタン中５％イソプロパノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２１８】
実施例１２０及び１２１
（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド及び（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化２０１】
0005538542.tif 000202
cis−２−メチルスルファニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０４）を、ヘプタン中１０％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−cis−２−シクロプロピル−６−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２１９】
実施例１２２
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−ベンズアミド
【化２０２】
0005538542.tif 000203
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 351.2/353.1 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び４−ブロモ−２−メチル−安息香酸から調製した。
【０２２０】
実施例１２３
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロブチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０３】
0005538542.tif 000204
標記化合物（オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 389.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、２−ピロリジン−１−イル−シクロブチルアミン塩酸塩（中間体ＡＢ）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ）から調製した。２種のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０２２１】
実施例１２４
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロプロピル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０４】
0005538542.tif 000205
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 375.2 [(M+H)+]）を、実施例１０の一般的方法に従って、Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体ＡＣ）及び１，４−ジブロモブタンから調製した。
【０２２２】
実施例１２５及び１２６
（＋）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０５】
0005538542.tif 000206
cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０４）を、ヘプタン中３％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−cis−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２２３】
実施例１２７
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０６】
0005538542.tif 000207
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例５３）を、ヘプタン中３％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、鏡像異性体的に純粋なものは単離できなかった。絶対配置は決定していない。
【０２２４】
実施例１２８及び１２９
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０７】
0005538542.tif 000208
２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０７）を、ヘプタン中２％イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−cis−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２２５】
実施例１３０
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０８】
0005538542.tif 000209
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 435.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＮ）から調製した。
【０２２６】
実施例１３１
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０９】
0005538542.tif 000210
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 397.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＳ）から調製した。
【０２２７】
実施例１３２
２，６−ジメチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１０】
0005538542.tif 000211
標記化合物（明黄色の油状物、MS: m/e = 355.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＱ）から調製した。
【０２２８】
実施例１３３
２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１１】
0005538542.tif 000212
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 423.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体ＡＴ）から調製した。
【０２２９】
実施例１３４
Ｎ−（（cis）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１２】
0005538542.tif 000213
標記化合物（明るいピンク色の固体、MS: m/e = 455.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｎ−シクロペンチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（中間体ＡＥ）及び２−メチルチオ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS 896120-49-3）から調製した。
【０２３０】
実施例１３５
２−シクロブチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１３】
0005538542.tif 000214
標記化合物（明橙色の固体、MS: m/e = 381.4 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＰ）から調製した。
【０２３１】
実施例１３６
２−シクロプロピル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１４】
0005538542.tif 000215
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 449.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＮ）から調製した。
【０２３２】
実施例１３７
２−エチル−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１５】
0005538542.tif 000216
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 423.3 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−エチル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＯ）から調製した。
【０２３３】
実施例１３８及び１３９
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１６】
0005538542.tif 000217
cis−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０４）を、ヘプタン中９％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２３４】
実施例１４０
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（cis）−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１７】
0005538542.tif 000218
標記化合物（明黄色の油状物、MS: m/e = 385.2 [(M+H)+]）を、実施例５の一般的方法に従って、cis−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルアミン（中間体Ｑ）及び２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体ＡＲ）から調製した。
【０２３５】
実施例１４１及び１４２
（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１８】
0005538542.tif 000219
cis−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１３６）を、ヘプタン中９％エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、（＋）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、（−）−２−エチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物と薬学的に使用されうるその付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物がグリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが分かっている。
【０２３７】
下記に示した試験に従って化合物を試験した。
【０２３８】
溶液及び物質
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco Life-technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-technologies）。
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
【０２３９】
Flp-in（登録商標）-CHO（Invitrogen Cat n°R758-07）細胞は、mGlyT1b cDNAを用いて安定にトランスフェクトした。
【０２４０】
グリシン取り込み阻害アッセイ（mGlyT-1b）
１日目に、mGlyT-1b cDNAによりトランスフェクトした哺乳動物細胞（Flp-in（登録商標）−CHO）を、９６ウェル培養プレート中にハイグロマイシンを入れないで、完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウェルの密度でプレートした。２日目に、培地を吸引し、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を、（ｉ）可能性のある競合物質なし、（ii）１０mM非放射性グリシン、（iii）各濃度の可能性のある阻害物質のいずれかと共に、２２℃にて２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の可能性のある阻害物質を使用して、５０％の効果を生じる阻害物質の濃度を計算するためのデータを生成した（例えばＩＣ５０、グリシンの取り込みを５０％阻害する競合物質の濃度）。次に６０nM［３Ｈ］−グリシン（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引し、氷冷ＵＢで（３回）洗浄して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、細胞内の放射能をシンチレーションカウンターを使用してカウントした。
【０２４１】
実施例１〜６０に記載されている化合物は、＜１．０μMのＩＣ５０データを有する。好適な化合物１〜１４１についてのＩＣ５０のデータ（＜０．１μM）を、表１に示す。
【０２４２】
【表１】
0005538542.tif 000220
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２４５】
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、生薬投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０２４７】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【０２４８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人における投与量は、一般式（Ｉ）の化合物、約０．０１mgから約１０００mg/日まで又はその薬学的に許容される塩の対応する量の間で変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２４９】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目    成分                              mg／錠
５mg      ２５mg  １００mg  ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ                ２５    １０５        ３０      １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００            ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース              ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム        １        １          １          １
合計                            １６７    １６７      １６７      ８３１
【０２５０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
【０２５１】
カプセル剤処方
品目      成分                            mg／カプセル
５mg      ２５mg  １００mg  ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                    １５９    １２３      １４８        −
３．トウモロコシデンプン          ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                        １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム        １        ２          ２          ５
合計                            ２００    ２００      ３００      ６００
【０２５２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。