(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（工程３）式（ＩＶ）：
【化１】
0005430699.tif 000036
で表される化合物と式（ＩＶ’）：
【化２】
0005430699.tif 000037
で表される化合物を含む混合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシまたはその誘導体の存在下で酸化して、式（ＶＩ）：
【化３】
0005430699.tif 000038
で表される化合物を得る工程；および
（工程４）上記式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＶ）：
【化４】
0005430699.tif 000039
で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、上記式（ＩＶ）で表される化合物の精製方法。
【請求項２】
（工程３）式（ＩＶａ）：
【化５】
0005430699.tif 000040
で表される化合物と式（ＩＶ’ａ）：
【化６】
0005430699.tif 000041
で表される化合物を含む混合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシまたはその誘導体の存在下で酸化して、式（ＶＩａ）：
【化７】
0005430699.tif 000042
で表される化合物を得る工程；および
（工程４）上記式（ＶＩａ）で表される化合物を還元して、式（ＩＶａ）：
【化８】
0005430699.tif 000043
で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、上記式（ＩＶａ）で表される化合物の精製方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化９】
0005430699.tif 000044
で表される化合物と式（ＩＶ’）：
【化１０】
0005430699.tif 000045
で表される化合物を含む混合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシまたはその誘導体の存在下で酸化することを特徴とする、式（ＶＩ）：
【化１１】
0005430699.tif 000046
で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶａ）：
【化１２】
0005430699.tif 000047
で表される化合物と式（ＩＶ’ａ）：
【化１３】
0005430699.tif 000048
で表される化合物を含む混合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシまたはその誘導体の存在下で酸化することを特徴とする、式（ＶＩａ）：
【化１４】
0005430699.tif 000049
で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
（工程１）一般式（Ｉ）：
【化１５】
0005430699.tif 000050
（式中、Ｒ１はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）：
【化１６】
0005430699.tif 000051
（式中、Ｒ２はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で反応させて、一般式（ＩＩＩ）：
【化１７】
0005430699.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義を示す。）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ’）：
【化１８】
0005430699.tif 000053
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義を示す。）で表される化合物を含む混合物を得る工程；
（工程２）当該混合物中の上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物および上記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、式（ＩＶ）：
【化１９】
0005430699.tif 000054
で表される化合物と式（ＩＶ’）：
【化２０】
0005430699.tif 000055
で表される化合物を含む混合物を得る工程；
（工程３）当該混合物中の上記式（ＩＶ）で表される化合物および上記式（ＩＶ’）で表される化合物を酸化して、式（ＶＩ）：
【化２１】
0005430699.tif 000056
で表される化合物を得る工程；および
（工程４）上記式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＶ）：
【化２２】
0005430699.tif 000057
で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、上記式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
置換基を有していてもよい環状２級アミンが、一般式（Ｖ）：
【化２３】
0005430699.tif 000058
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。）で表される化合物である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
（工程１）一般式（Ｉ）：
【化２４】
0005430699.tif 000059
（式中、Ｒ１はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）：
【化２５】
0005430699.tif 000060
（式中、Ｒ２はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物を、一般式（Ｖａ）：
【化２６】
0005430699.tif 000061
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。）で表される化合物の存在下で反応させて、一般式（ＩＩＩａ）：
【化２７】
0005430699.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義を示す。）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ’ａ）：
【化２８】
0005430699.tif 000063
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義を示す。）で表される化合物を含む混合物を得る工程；
（工程２）当該混合物中の上記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物および上記一般式（ＩＩＩ’ａ）で表される化合物のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、式（ＩＶａ）：
【化２９】
0005430699.tif 000064
で表される化合物と式（ＩＶ’ａ）：
【化３０】
0005430699.tif 000065
で表される化合物を含む混合物を得る工程；
（工程３）当該混合物中の上記式（ＩＶａ）で表される化合物および上記式（ＩＶ’ａ）で表される化合物を酸化して、式（ＶＩａ）：
【化３１】
0005430699.tif 000066
で表される化合物を得る工程；および
（工程４）上記式（ＶＩａ）で表される化合物を還元して、式（ＩＶａ）：
【化３２】
0005430699.tif 000067
で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、上記式（ＩＶａ）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬合成の中間体として有用なヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体として有用な化合物およびその製造方法、並びに製造されたヘキサヒドロフロフラノール誘導体の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後掲の式（ＩＶ）で表される化合物、すなわちヘキサヒドロフロフラノール誘導体は、抗エイズ薬である化合物（特許文献１参照）合成の中間体として有用である。
式（ＩＶ）で表されるラセミ化合物を合成する方法として、特許文献１、特許文献２、特許文献３および非特許文献１に記載されている方法が知られている。しかしながら、オゾン酸化や毒性の強いトリブチル錫ヒドリド等を使用しており、工業的に好ましい方法とはいえない。また、その光学活性体（例えば、後掲の式（ＩＶａ）で表される化合物）を得るために、酵素を用いる光学分割を行っているが、得られたエナンチオマーの一方を廃棄するため、非効率的である。
【０００３】
最近、非特許文献２に光学活性な式（ＩＶａ）で表される化合物を直接合成する方法が提案されたが、有機セレン化合物を用いる方法であり、工業的な方法とは言いがたい。
さらに特許文献４において、光学活性体を原料とする方法が開示されたが、原料の光学活性体が高価であり、経済的な面で問題があった。
【０００４】
式（ＩＶ）で表される化合物は、通常、式（ＩＶ’）で表される化合物とのジアステレオマー混合物として得られるが、これらの有効な精製方法としては、対応するアセテートとして酵素加水分解する方法（特許文献３参照）等が知られているのみであった。この方法では、式（ＩＶ’）で表される化合物のアセテートを廃棄するため、非効率的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／２５２４０号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第５３９１９２号
【特許文献３】国際公開第２００４／００２９７５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３３４６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／８９３９６号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」、１９９５年、第３６巻、ｐ．５０５
【非特許文献２】「テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」、２００１年、第42巻、ｐ．４６５３
【非特許文献３】「アンギヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angewandte Chemie International Edition）」，（米国），２００４年，第４３巻，ｐ．２１５２−２１５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来の製造方法の問題点（例えば、オゾン酸化や毒性の強い試薬の使用）を解決できる方法により、効率的に、かつ工業規模で安価に、式（ＩＶ）で表される化合物（特にその光学活性体である式（ＩＶａ）で表される化合物）を製造する方法、その方法に用いる有用な中間体およびその製造方法、並びに、式（ＩＶ）で表される化合物を精製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、後述するように、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物を、置換基を有していてもよい環状２級アミン、好ましくは一般式（Ｖ）で表される化合物の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、さらに当該化合物のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化することにより、式（ＩＶ）で表される化合物に導けることを見出した。また、得られた式（ＩＶ）で表される化合物（アンチ体）は、一旦、酸化して式（ＶＩ）で表される化合物に変換した後、還元することにより、不純物として含まれている式（ＩＶ’）で表される化合物（シン体）を式（ＩＶ）で表される化合物に変換でき、よって、効率よくかつ容易に精製できることも見出した。すなわち、本発明は以下の通りである。
【０００９】
［１］一般式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化１】
0005430699.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）。
【００１２】
［２］一般式（ＩＩＩａ）：
【００１３】
【化２】
0005430699.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）。
【００１５】
［３］一般式（ＩＩＩ’）：
【００１６】
【化３】
0005430699.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ’）ともいう）。
【００１８】
［４］一般式（ＩＩＩ’ａ）：
【００１９】
【化４】
0005430699.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ’ａ）ともいう）。
【００２１】
［５］一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
0005430699.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ１はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）と、一般式（ＩＩ）：
【００２４】
【化６】
0005430699.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ２はヒドロキシル基の保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、化合物（ＩＩＩ）の製造方法。
【００２６】
［６］置換基を有していてもよい環状２級アミンが、一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化７】
0005430699.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう）である、上記［５］記載の製造方法。
【００２９】
［７］化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、一般式（Ｖａ）：
【００３０】
【化８】
0005430699.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖａ）ともいう）の存在下で反応させることを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）の製造方法。
【００３２】
［８］化合物（ＩＩＩ）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化することを特徴とする、式（ＩＶ）：
【００３３】
【化９】
0005430699.tif 000010
【００３４】
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）の製造方法。
【００３５】
［９］化合物（ＩＩＩａ）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化することを特徴とする、式（ＩＶａ）：
【００３６】
【化１０】
0005430699.tif 000011
【００３７】
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう）の製造方法。
【００３８】
［１０］（工程１）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得る工程；および
（工程２）化合物（ＩＩＩ）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、化合物（ＩＶ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶ）の製造方法。
【００３９】
［１１］置換基を有していてもよい環状２級アミンが、化合物（Ｖ）である、上記［１０］記載の製造方法。
【００４０】
［１２］（工程１）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、化合物（Ｖａ）の存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩａ）を得る工程；および
（工程２）化合物（ＩＩＩａ）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに
環化して、化合物（ＩＶａ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶａ）の製造方法。
【００４１】
［１３］（工程３）化合物（ＩＶ）と式（ＩＶ’）：
【００４２】
【化１１】
0005430699.tif 000012
【００４３】
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ’）ともいう）を含む混合物を酸化して、式（ＶＩ）：
【００４４】
【化１２】
0005430699.tif 000013
【００４５】
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう）を得る工程；および
（工程４）化合物（ＶＩ）を還元して、化合物（ＩＶ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶ）の精製方法。
【００４６】
［１４］（工程３）化合物（ＩＶａ）と式（ＩＶ’ａ）：
【００４７】
【化１３】
0005430699.tif 000014
【００４８】
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ’ａ）ともいう）を含む混合物を酸化して、式（ＶＩａ）：
【００４９】
【化１４】
0005430699.tif 000015
【００５０】
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩａ）ともいう）を得る工程；および
（工程４）化合物（ＶＩａ）を還元して、化合物（ＩＶａ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶａ）の精製方法。
【００５１】
［１５］化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）を含む混合物を酸化することを特徴とする、化合物（ＶＩ）の製造方法。
【００５２】
［１６］化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＶ’ａ）を含む混合物を酸化することを特徴とする、化合物（ＶＩａ）の製造方法。
【００５３】
［１７］酸化が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシまたはその誘導体の存在下で行われる、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
【００５４】
［１８］（工程１）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩＩ’）を含む混合物を得る工程；
（工程２）当該混合物中の化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＩＩ’）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）を含む混合物を得る工程；
（工程３）当該混合物中の化合物（ＩＶ）および化合物（ＩＶ’）を酸化して、化合物（ＶＩ）を得る工程；および
（工程４）化合物（ＶＩ）を還元して、化合物（ＩＶ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶ）の製造方法。
【００５５】
［１９］置換基を有していてもよい環状２級アミンが、化合物（Ｖ）である、上記［１８］記載の製造方法。
【００５６】
［２０］（工程１）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、化合物（Ｖａ）の存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ’ａ）を含む混合物を得る工程；
（工程２）当該混合物中の化合物（ＩＩＩａ）および化合物（ＩＩＩ’ａ）のＲ１およびＲ２を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＶ’ａ）を含む混合物を得る工程；
（工程３）当該混合物中の化合物（ＩＶａ）および化合物（ＩＶ’ａ）を酸化して、化合物（ＶＩａ）を得る工程；および
（工程４）化合物（ＶＩａ）を還元して、化合物（ＩＶａ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＶａ）の製造方法。
【発明の効果】
【００５７】
本発明によれば、化合物（ＩＶ）を、オゾン酸化や毒性の強い試薬を用いることなく、効率的に、かつ工業規模で安価に製造することができる。また、置換基を有していてもよい環状２級アミンとして光学活性体を使用すると、光学分割等の手法を用いることなく化合物（ＩＶ）の光学活性体（例えば、化合物（ＩＶａ））を製造することができる。さらに、得られた化合物（ＩＶ）（アンチ体）は、一旦、酸化し次いで還元することにより、不純物として含まれている化合物（ＩＶ’）（シン体）を化合物（ＩＶ）に変換できるので、当該化合物（ＩＶ’）を有効利用でき、またカラムによる精製を必要としないので、効率よくかつ容易に精製できる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下、本発明について詳細に説明する。
化合物（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化１５】
0005430699.tif 000016
【００６０】
は相対位置を有する化合物を意味するものであり、光学活性な化合物（ＩＩＩａ）：
【００６１】
【化１６】
0005430699.tif 000017
【００６２】
、光学活性な化合物（ＩＩＩｂ）：
【００６３】
【化１７】
0005430699.tif 000018
【００６４】
、またはこれらの任意の割合の混合物（ラセミ体も含む）をいう。
【００６５】
また、同様に、化合物（ＩＩＩ’）：
【００６６】
【化１８】
0005430699.tif 000019
【００６７】
は相対位置を有する化合物を意味するものであり、光学活性な化合物（ＩＩＩ’ａ）：
【００６８】
【化１９】
0005430699.tif 000020
【００６９】
、光学活性な化合物（ＩＩＩ’ｂ）：
【００７０】
【化２０】
0005430699.tif 000021
【００７１】
、またはこれらの任意の割合の混合物（ラセミ体も含む）をいう。
【００７２】
また、同様に、化合物（ＩＶ）：
【００７３】
【化２１】
0005430699.tif 000022
【００７４】
は相対位置を有する化合物を意味するものであり、光学活性な化合物（ＩＶａ）：
【００７５】
【化２２】
0005430699.tif 000023
【００７６】
、光学活性な化合物（ＩＶｂ）：
【００７７】
【化２３】
0005430699.tif 000024
【００７８】
、またはこれらの任意の割合の混合物（ラセミ体も含む）をいう。
【００７９】
さらに、同様に、化合物（ＩＶ’）：
【００８０】
【化２４】
0005430699.tif 000025
【００８１】
は相対位置を有する化合物を意味するものであり、光学活性な化合物（ＩＶ’ａ）：
【００８２】
【化２５】
0005430699.tif 000026
【００８３】
、光学活性な化合物（ＩＶ’ｂ）：
【００８４】
【化２６】
0005430699.tif 000027
【００８５】
、またはこれらの任意の割合の混合物（ラセミ体も含む）をいう。
【００８６】
さらに、同様に、化合物（ＶＩ）：
【００８７】
【化２７】
0005430699.tif 000028
【００８８】
は相対位置を有する化合物を意味するものであり、光学活性な化合物（ＶＩａ）：
【００８９】
【化２８】
0005430699.tif 000029
【００９０】
光学活性な化合物（ＶＩｂ）：
【００９１】
【化２９】
0005430699.tif 000030
【００９２】
、またはこれらの任意の割合の混合物（ラセミ体も含む）をいう。
【００９３】
また、各光学活性な化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ’ａ）、（ＩＶ’ｂ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）は、それぞれ、その鏡像異性体を５０重量％未満の範囲で含有していてもよいが、２０重量％以下、さらに１０重量％以下、特に５重量％以下であることが好ましい。
【００９４】
Ｒ１およびＲ２で示されるヒドロキシル基の保護基としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−フェニルペンチル基、２−メチル−１−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等のベンジルエーテル型保護基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の（置換）アルキルエーテル型保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル型保護基；アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３，５−ジフルオロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジニトロベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメチルベンゾイル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基、２，５−ジニトロベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメチルベンゾイル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，５−ジフルオロベンゾイル基、２，５−ジクロロベンゾイル基、２，５−ジブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、３−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−メトキシカルボニルベンゾイル基等のエステル型保護基等が挙げられ、中でも、ベンジルエーテル型保護基が好ましく、ベンジル基、１−フェニルエチル基が特に好ましい。
【００９５】
Ｘ１およびＸ２で示される「保護されたヒドロキシル基」の保護基としては、上記Ｒ1
またはＲ２で示されるヒドロキシル基の保護基で例示したものと同様の保護基が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００９６】
「置換基を有していてもよい環状２級アミン」の「環状２級アミン」とは、環構成原子としてＮＨを有する環状化合物であれば特に限定されないが、例えば、環構成原子として、ＮＨ以外にさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１または２個有していてもよい３〜８員の飽和の環状化合物（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等）が挙げられ、中でも、ピロリジン、ピペリジンが好ましい。
当該「環状２級アミン」は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、フェニル基、置換されたアルキル基（当該アルキル基は好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、また、置換基としては、ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、アセチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ハロゲン原子等が挙げられる）、ヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基（保護基としては、上記Ｒ１およびＲ２と同様のものが挙げられる。）、カルボキシル基等が挙げられる。当該置換基の数は特に制限はないが、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９７】
「置換基を有していてもよい環状２級アミン」としては、好ましくはフェニル基、置換されたアルキル基、ヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基およびカルボキシル基から選ばれる置換基で置換されたピロリジンまたはピペリジンであり、より好ましくは、ＮＨに隣接する炭素原子にカルボキシル基が結合し、かつ上記置換基で置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジンであり、さらに好ましくは、化合物（Ｖ）である。化合物（Ｖ）において、好ましくは、Ｘ１およびＸ２が共に水素原子（プロリン）である。
また、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体（例えば、化合物（ＩＩＩａ））を得るためには、当該「置換基を有していてもよい環状２級アミン」が光学活性体であるのがよい。当該光学活性体としては、化合物（Ｖ）の光学活性体（例えば、化合物（Ｖａ））が好ましく、Ｌ−プロリンが特に好ましい。
【００９８】
本発明の方法の概要を下記スキームに示す。
【００９９】
【化３０】
0005430699.tif 000031
【０１００】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義を示す。）
【０１０１】
本発明の製造方法は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で反応させて、新規な中間体である化合物（ＩＩＩ）を得る工程（工程１）、および化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシル基の保護基（Ｒ１およびＲ２）を順次あるいは同時に除去し、さらに環化して、化合物（ＩＶ）を得る工程（工程２）を包含する。以下各工程について説明する。
【０１０２】
工程１：化合物（ＩＩＩ）の製造
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、溶媒中において、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、置換基を有していてもよい環状２級アミン（以下、単に環状２級アミンと略す。）の存在下で反応させることにより、得ることができる。
【０１０３】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および環状２級アミンの添加順序は、特に制限がないが、例えば、（１）化合物（Ｉ）および環状２級アミンを、まず溶媒に分散または溶解させ、化合物（ＩＩ）を添加していく方法、（２）化合物（ＩＩ）および環状２級アミンをまず溶媒に分散または溶解させ、化合物（Ｉ）を添加していく方法、（３）環状２級アミンをまず溶媒に分散または溶解させ、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を同時に添加する方法、（４）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）をまず溶媒に分散または溶解させ、環状２級アミンを添加する方法、またそれらを部分的に組み合わせたもの等が挙げられ、中でも、（１）または（２）の方法が反応選択率を上げる点で好ましい。
【０１０４】
化合物（ＩＩ）の使用量は、通常、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．１モル〜１０モル、好ましくは０．３モル〜３．３モルである。使用量がこの範囲外であると、一方の試剤を過剰に用いることになり、経済的に不利になるおそれがある。
【０１０５】
環状２級アミンの使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．１モル〜１モル、好ましくは０．１５モル〜０．４モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
【０１０６】
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、エステル溶媒、水、塩素化炭化水素、非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が好適に使用できるが、非プロトン性極性溶媒が特に好ましい。脂肪族炭化水素溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等が挙げられ；芳香族溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリク
ロロベンゼン等が挙げられ；エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等が挙げられ；アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等が挙げられ；エステル溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等が挙げられ；塩素化炭化水素としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ；非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等が挙げられ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが特に好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、３Ｌ〜３０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
【０１０７】
反応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃である。さらに好ましくは、−５℃〜２５℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜４８時間である。
【０１０８】
化合物（ＩＩＩ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩＩ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【０１０９】
なお、化合物（ＩＩＩ）は、目的とするアンチ体である当該化合物（ＩＩＩ）に加えて、シン体である化合物（ＩＩＩ’）を含んで得られる場合が多い。このような場合、精製が必要となるが、化合物（ＩＩＩ）を得た時点で精製を行ってもよいが、精製の容易さ、化合物の安定性等の点から、化合物（ＩＶ）に導いた後（化合物（ＩＩＩ’）も化合物（ＩＶ’）に導かれる）に精製を行うことが好ましい。
【０１１０】
化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＩＩ’）は新規化合物であり、特許文献１（ＷＯ０１／２５２４０）に記載されている抗エイズ薬合成の中間体として有用である。特に、化
合物（ＩＩＩ）の光学活性体である化合物（ＩＩＩａ）や、化合物（ＩＩＩ’）の光学活性体である化合物（ＩＩＩ’ａ）が有用であり、中でも前者が特に有用である。
【０１１１】
工程２：化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシル基の保護基（Ｒ１およびＲ２）を順次あるいは同時に除去し、さらに環化することにより、得ることができる。
【０１１２】
Ｒ１およびＲ２の除去順序は、特に制限がなく、Ｒ１を先に除去し、Ｒ２を次に除去するか、Ｒ２を先に除去し、Ｒ１を次に除去するか、あるいはＲ１とＲ２を同時に除去してもよいが、工程数を減らせる観点から、同時に除去することが好ましい。
【０１１３】
Ｒ１およびＲ２の除去は、当業者に公知の方法に従って、各保護基に適した条件で処理することにより行うことができる。以下、代表的な例について場合分けをして説明するが、除去がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【０１１４】
方法Ａ
Ｒ１またはＲ２がベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−フェニルペンチル基、２−メチル−１−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基のようなベンジルエーテル型の保護基である場合は、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の貴金属触媒存在下での接触水素還元にて好適に除去することができる。また、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンのようなルイス酸；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂のようなプロトン酸等の酸触媒を反応させても好適に除去することができ、この場合、次の環化反応も引き続いて行うことができる。本発明では、上記の２つの方法を組み合わせて行うことが好ましい。
【０１１５】
接触水素還元の場合、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の貴金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、貴金属の量として、通常０．１ｇ〜５００ｇ、好ましくは１ｇ〜１００ｇである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
接触水素還元の場合、溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水等が好ましく、これらの混合溶媒であってもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、１．２Ｌ〜４０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜６０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜４８時間である。
【０１１６】
塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンのようなルイス酸を使用する場合、その使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
プロトン酸のうち、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を使用する場合、その使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．０１モル〜５モル、好ましくは０．０５モル〜１モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が
十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
また、プロトン酸のうち、酸性イオン交換樹脂を使用する場合、その使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常５０ｇ〜５００ｇモル、好ましくは１００ｇ〜３００ｇである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
上記の酸触媒を使用する場合、溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン等の水溶性溶媒が好ましく、これらの混合物であってもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、１Ｌ〜４０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜９０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜４８時間である。
【０１１７】
方法Ｂ
Ｒ１またはＲ２がメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基のような（置換）アルキルエーテル型保護基の場合は、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンのようなルイス酸；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂のようなプロトン酸等の酸触媒を反応させることにより除去することができ、次の環化反応も引き続いて行うことができる。この条件については、前記と同様である。
【０１１８】
方法Ｃ
Ｒ１またはＲ２がトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル型の保護基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素のようなフッ素イオンを含む化合物と反応させることにより好適に除去することができ、この場合、次の環化反応も引き続いて行うことができる。また、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンのようなルイス酸；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂のようなプロトン酸等の酸触媒を反応させても除去することができ、この場合も次の環化反応も引き続いて行うことができる。なお、酸触媒を使用する反応の条件については、前記と同様である。
【０１１９】
フッ素イオンを含む化合物を使用する場合、その使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
フッ素イオンを含む化合物を使用する場合、溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等が好ましく、これらの混合物であってもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、５Ｌ〜３０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１２０】
方法Ｄ
Ｒ１またはＲ２がアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピ
バロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３，５−ジフルオロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジニトロベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメチルベンゾイル基、２，４−ジｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基、２，５−ジニトロベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメチルベンゾイル基、２，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，５−ジフルオロベンゾイル基、２，５−ジクロロベンゾイル基、２，５−ジブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、３−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−メトキシカルボニルベンゾイル基のようなエステル型の保護基の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムのような塩基により好適に除去することができる。また、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンのようなルイス酸；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂のようなプロトン酸を等の酸触媒を反応させても好適に除去することができ、この場合、次の環化反応も引き続いて行うことができる。本発明では、上記の２つの方法を組み合わせて行うことが好ましい。なお、酸触媒を使用する反応の条件については、前記と同様である。
【０１２１】
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムのような塩基を使用する場合、その使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
塩基を使用する場合、溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン等の水溶性溶媒が好ましく、これらの混合物であってもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、３Ｌ〜４０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜９０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜４８時間である。
【０１２２】
化合物（ＩＶ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。
【０１２３】
なお、工程１において、化合物（ＩＩＩ）が、シン体である化合物（ＩＩＩ’）を含んで得られ、そして精製を行わずにそのまま工程２に供した場合、化合物（ＩＶ）も、目的とするアンチ体である当該化合物（ＩＶ）に加えて、シン体である化合物（ＩＶ’）を含んで得られる。
【０１２４】
この場合の化合物（ＩＶ）の精製方法としては、再結晶、抽出精製（中でも、精密蒸留による精製が効果的である）、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法等の、通常、ジアステレオマーの分割に用いられる方法が挙げられるが（好ましくは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや精密蒸
留による精製）、効率よくかつ容易に精製できる点から、下記スキームに示す本発明の方法により精製することが特に好ましい。
【０１２５】
【化３１】
0005430699.tif 000032
【０１２６】
本発明の化合物（ＩＶ）の精製方法は、化合物（ＩＶ）（アンチ体）と化合物（ＩＶ’）（シン体）を含む混合物を酸化して、化合物（ＶＩ）を得る工程（工程３）、および化合物（ＶＩ）を還元して、化合物（ＩＶ）を得る工程（工程４）を包含する。以下、各工程について説明する。
【０１２７】
工程３：化合物（ＶＩ）の製造
化合物（ＶＩ）は、例えば、溶媒中において、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）を含む混合物を酸化することにより、得ることができる。
【０１２８】
上記混合物中の化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）のジアステレオマー比（化合物（ＩＶ）／化合物（ＩＶ’））は、１／１〜２０／１、さらに２／１〜１０／１、特に２／１〜５／１であることが好ましい。
また、上記混合物中の化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計量は、当該混合物中、３０重量％以上、さらに４０重量％以上、特に５０重量％以上であることが好ましい。
【０１２９】
酸化は、酸化剤を用いて行うことができる。当該酸化は、コスト、環境に配慮した酸化法という観点から、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ）またはその誘導体を触媒として使用する、いわゆるＴＥＭＰＯ酸化が好ましい。当該ＴＥＭＰＯ酸化では、必要に応じて、ｐＨ調整剤を添加することが好ましい。また、必要に応じて、金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル４級アンモニウムを添加してもよい。
【０１３０】
化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）を含む混合物、酸化剤、ＴＥＭＰＯまたはその誘導体、ｐＨ調整剤、および金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル４級アンモニウムの添加順序は、特に制限されないが、例えば、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）を含む混合物、ＴＥＭＰＯまたはその誘導体、ｐＨ調整剤、および金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル４級アンモニウムの混合物をまず溶媒に分散または溶解させ、酸化剤を添加していく方法が好ましい。
【０１３１】
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等の次亜ハロゲン酸塩；ｍ−クロロ過安息香酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過安息香酸等の有機過酸；過酸化水素水、過硫酸水素カリウム等の無機過酸；塩化シアヌル等のハロゲン化シアヌル；Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド；５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン等のＮ−ハロゲン化ヒダントイン；等が挙げられる。中でも、反応性及びコスト的な点から、次亜ハロゲン酸塩、特に次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計１当量に対して、通常１当量〜８当量、好ましくは１．２当量〜４当量である。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。酸化剤は、水溶液の
状態で使用してもよい。
【０１３２】
ＴＥＭＰＯまたはその誘導体しては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ、４−メタクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ等が挙げられ、中でも、反応性及びコスト的な点から、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシが好ましい。ＴＥＭＰＯまたはその誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．００１モル〜０．０２モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
【０１３３】
ｐＨ調整剤としては、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素一アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、中でも、反応性の点から、リン酸水素二カリウムが好ましい。ｐＨ調整剤の使用量は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計１モルに対して、通常０．５モル〜１０モル、好ましくは１．５モル〜５モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
【０１３４】
金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル４級アンモニウムとしては、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム等が挙げられ、中でも、反応性の点から、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウムが好ましい。金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル４級アンモニウムの使用量は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計１モルに対して、通常０．００１モル〜０．２モル、好ましくは０．０１モル〜０．１モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
【０１３５】
溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；水等が好ましく、これらの混合物であってもよい。中でも、ケトン溶媒がより好ましく、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ’）の合計１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは、５Ｌ〜３０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
【０１３６】
反応温度は、通常−３０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜８時間である。
【０１３７】
化合物（ＶＩ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＶＩ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができる。なお、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すこともできるが、本発明では、再結晶により、９０％以上、さらに９５％以上、特に９７％以上の純度に精製することが好ましい。再結晶溶媒としては、２−プロパノール、エタノール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール溶媒が好ましい。
【０１３８】
工程４：化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＶ）は、例えば、溶媒中において、化合物（ＶＩ）を還元することにより、得ることができる。
【０１３９】
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム、水素化（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム等の水素化ホウ素塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、アルミニウムトリイソプロポキシド等が挙げられるが、経済性、安全性等の観点から、水素化ホウ素塩、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１４０】
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．２５モル〜１．５モル、好ましくは０．２５モル〜０．５モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
【０１４１】
溶媒は、反応に影響を与えないものであれば使用できるが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、水等が好ましく、これらの混合物であってもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは、２Ｌ〜５０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
【０１４２】
反応温度は、通常−７８℃〜５０℃、好ましくは−３０℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜１２時間である。
【０１４３】
なお、工程１において、置換基を有していてもよい環状２級アミンとして光学活性体を使用すると、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体が得られ、その後の工程で当該化合物を使用すると、最終的に化合物（ＩＶ）の光学活性体が得られる。例えば、置換基を有していてもよい環状２級アミンとして、化合物（Ｖａ）（好ましくはＬ−プロリン）を使用すると、化合物（ＩＩＩａ）が得られ、その後の工程で当該化合物（ＩＩＩａ）を使用すると、最終的に化合物（ＩＶａ）が得られる。一般に、化合物（ＩＩＩａ）は、光学純度は高いが（９５％ｅｅ以上、特に９８％ｅｅ以上）、鏡像異性体（化合物（ＩＩＩｂ））を含むことがある。このような場合は、工程３で化合物（ＶＩａ）に導いた後に、再結晶することにより、９８％ｅｅ以上、さらに９９％ｅｅ以上、特に１００％ｅｅの光学純度に精製することができる。
【０１４４】
また、工程１において、置換基を有していてもよい環状２級アミンとして、例えば、一般式（Ｖｂ）：
【０１４５】
【化３２】
0005430699.tif 000033
【０１４６】
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。）で表される化合物（好ましくはＤ−プロリン）を使用すると、化合物（ＩＩＩｂ）が得られ、その後の工程で当該化合物（ＩＩＩｂ）を使用すると、最終的に化合物（ＩＶｂ）が得られる。
【０１４７】
なお、本発明の出発原料である化合物（Ｉ）は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示すように、１，４−ブタンジオールの１つの水酸基を保護して化合物（Ｉａ）を得、次いで、これを酸化（例えば、次亜塩素酸ナトリウム等の次亜ハロゲン酸塩による酸化（好ましくはＴＥＭＰＯ酸化））することにより製造できる。
【０１４８】
【化３３】
0005430699.tif 000034
【０１４９】
（式中、Ｒ１は上記と同義を示す。）
【０１５０】
また、本発明のもう１つの出発原料である化合物（ＩＩ）は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示すように、グリセリンの１つの水酸基を保護して化合物（ＩＩａ）を得、次いで、これを酸化（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩による酸化）することにより製造できる。
【０１５１】
【化３４】
0005430699.tif 000035
【０１５２】
（式中、Ｒ２は上記と同義を示す。）
【０１５３】
あるいは、化合物（ＩＩ）は、Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は前記と同義を示す。）とクロロアセトアルデヒドジメチルアセタールを塩基触媒下で反応させて、Ｒ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）２（Ｒ２は前記と同義を示す。）とした後、酸処理することにより製造することもできる。
【実施例】
【０１５４】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１５５】
なお、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）による測定は、以下の条件により行った。
ＧＣ条件：
ＤＢ−ＷＡＸ  ３０ｍ×０．５３ｍｍ  １μｍ，２３０℃
温度  １００℃（３ｍｉｎ）→５℃／ｍｉｎ→２２０℃（１３ｍｉｎ）
ＦＩＤ
【０１５６】
製造例１  ４−ベンジルオキシブタノールの合成
トルエン（５０ｍｌ）、１，４−ブタンジオール（２１２ｇ，２．３５ｍｏｌ）および
水酸化ナトリウム（４７．７ｇ）の混合物を９５℃まで昇温し、同温で３０分間保温した。その後、塩化ベンジル（１５０ｇ，１．１８５ｍｏｌ）を加え、９５〜１０５℃で４時間保温した後、水（２５０ｍｌ）中に流入した。３５％塩酸で中和後、有機層を分液し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物を得た（１１５ｇ，収率５３．８％）。
【０１５７】
製造例２  ４−ベンジルオキシブチルアルデヒドの合成
４−ベンジルオキシブタノール（５０ｇ，０．２７７ｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、重曹（７ｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ（０．２２ｇ）を加え、約１５℃で１３．８％次亜塩素酸ナトリウム溶液（１６９ｍｌ）を滴下して、同温で２時間攪拌した。有機層を５％次亜リン酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、５％重曹水（５０ｍｌ）および５％食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮して、表題化合物を得た（３７．３ｇ，収率７５．５％）。
【０１５８】
製造例３  ３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
アセトン（８００ｍｌ）およびグリセリン（１９９ｇ，２．１６ｍｏｌ）の混合液中に９８％硫酸（６．９ｇ）を約２５℃で加え、３時間攪拌した。この反応溶液にトリエチルアミン（１８．０ｇ）を加え、溶媒を減圧留去した。トルエン（５２６ｍｌ）に水酸化ナトリウム（９８．５ｇ）を懸濁させた液に、先の濃縮残さを５５〜７５℃で滴下した。この反応液中に、塩化ベンジル（２２９ｇ，１．８１ｍｏｌ）を９５〜１０５℃で滴下し、低沸分を留去しながら５時間反応させた。反応終了後、水（３６６ｍｌ）を加えて分液した。得られたトルエン層に、９８％硫酸（２２．９ｇ）および水（５７１ｍｌ）を加え、約５０℃で５時間攪拌した後、トルエン層を減圧濃縮した。残渣にヘプタン（２６７ｍｌ）、メタノール（５３４ｍｌ）および水（２６７ｍｌ）を加えて分液した。水層を更にヘプタン（２６７ｍｌ）を加えて分液し、得られた水層を減圧濃縮してメタノール分を除去した。濃縮液に塩化ナトリウム（４６ｇ）を加え、酢酸エチル（２６７ｍｌ）で２回抽出を行った。得られた酢酸エチル溶液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（２７７ｇ，収率８４％）。
【０１５９】
製造例４  ２−ベンジルオキシアセトアルデヒドの合成
水（１０５５ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（４０６ｇ）の懸濁液に、３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオール（３６６ｇ，２．０ｍｏｌ）を２０〜２５℃で２１時間かけて滴下し、２時間攪拌した。酢酸エチル（４９５ｍｌ）を加え、ろ過洗浄した。水層を酢酸エチル（８２５ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３６３ｇ）で洗浄した。有機層をリン酸でｐＨを７付近にした後、５％食塩水（６６０ｇ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）で脱水した。硫酸マグネシウムをろ別し、ヒドロキノン（１．３ｇ）を加え、溶媒を留去して、表題化合物を得た（２５９ｇ，収率８５．９％）。
【０１６０】
実施例１  （２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（１５．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍｌ）溶液を４℃に冷却し、Ｌ−プロリン（０．７６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（５．９３ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍｌ）溶液を２２時間で滴下し、そのまま２４時間攪拌した。反応終了後、５％食塩水（３００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて５％食塩水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、有機層を濃縮して、粗製の表題化合物を得た（２２．４６ｇ）。得られた（２Ｓ，３Ｒ）−４
−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドは精製することなくそのまま次の反応に用いた。
なお、濃縮残の一部（３０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物を得た（５ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm : 9.77 (1H, d, J=2.4Hz), 7.36-7.28 (10H, m) 4.53 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.12-4.09 (1H, m), 3.57-3.49 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=5.4Hz), 2.68-2.63 (1H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m)
【０１６１】
実施例２  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
実施例１で得られた粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒド（２２．４３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。そこに、１０％パラジウム炭素（５０％ウエット品１０ｇ）および強酸性イオン交換樹脂（４ｇ，Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５Ｅ，乾燥品）を加え、水素圧１気圧、室温で２２時間反応を行った。その後、パラジウム炭素および酸性イオン交換樹脂を濾過し、溶媒を留去して、褐色の液体の粗製の表題化合物（９．７１ｇ）を得た。
この粗製物の含量をＧＣで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、ジアステレオマー混合物あわせて５３％であった（４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率）。また、その時のジアステレオマー比(（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａ
Ｓ，６ａＲ）体）は４／１であった。
さらに、この粗製の液体（４．６３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）により精製して、無色透明の液体として表題化合物（０．６７ｇ）を得た。含量をＧＣで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、２９％であった（４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率）。
なお、得られた表題化合物をベンゾイル化してＨＰＬＣにより光学純度を測定したところ、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールが９９％ｅｅで得られていることがわかった（ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ，移動相：Ａヘキサン，Ｂ２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝９０／１０，流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０１６２】
実施例３  （２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（１２０．１ｇ，０．８０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２６４ｍｌ）溶液を４℃に冷却し、Ｌ−プロリン（９．２０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（７１．３ｇ，０．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２８ｍｌ）溶液を１２時間で滴下し、そのまま３１時間攪拌した。反応終了後、５％食塩水（３００ｍｌ）およびＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を加えて抽出し、水層をＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて５％食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、有機層を濃縮して、粗製の表題化合物を得た（１９３．２ｇ）。得られた（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドは精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【０１６３】
実施例４  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
実施例３で得られた粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒド（１９３．２ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。そこに、１０％パラジウム炭素（５０％ウエット品８ｇ）および５％塩酸水（３０ｍｌ）を加え、水素圧５気圧、２２〜３０℃で１９時間反応を行った。反応終了後、パラジウム炭素を濾過し、炭酸カリウム（７．０ｇ）を加えて１時間攪拌した。そ
の後、溶媒を留去して得られた油状物にエタノール（２００ｍｌ）および無水硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、濾過した。ろ液を濃縮して、褐色の液体の粗製の表題化合物（９８．３ｇ）を得た。
この粗製物の含量をＧＣで測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマー混合物あわせて５３％であった（４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率）。また、その時のジアステレオマー比(（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ
，６ａＲ）体)は３．８／１であった。
さらに、この粗製物を減圧蒸留による精製を行い（減圧０．２６ｋＰａ，バス温〜１４０℃，留温９５〜１０５℃）、橙色の油状物の表題化合物４４．２ｇを得た（ＧＣ（内部標準法）測定による含量は、ジアステレオマー混合物あわせて５３．４％，４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率４５．３％）。
この一部をフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、常法によりベンゾイル化してＨＰＬＣにより光学純度を測定したところ、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールが９８．８％ｅｅ、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールが９５．７％ｅｅで得られていることがわかった（ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ，移動相：Ａヘキサン，Ｂ２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝９０／１０，流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０１６４】
実施例５  （２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（１０８．１ｇ，０．７２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２６７ｍｌ）溶液を４℃に冷却し、Ｌ−プロリン（９．３０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（７１．３ｇ，０．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１３３ｍｌ）溶液を６時間で滴下し、そのまま３４時間攪拌した。反応終了後、５％食塩水（２２５ｍｌ）およびＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加えて抽出し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて５％食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、有機層を濃縮して、粗製の表題化合物を得た（１９３．１ｇ）。得られた（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドは精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【０１６５】
実施例６  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
実施例５で得られた粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒド（６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。そこに、１０％パラジウム炭素（５０％ウエット品２．５ｇ）およびメタンスルホン酸（０．２７ｇ）を加え、水素圧５気圧、室温下で２４時間反応を行った。反応終了後、パラジウム炭素を濾過し、溶媒を留去後、炭酸水素ナトリウム（０．３５ｇ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えて攪拌した。その後、ろ過し、溶媒を留去し、得られた油状物に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて再度濾過し、濃縮して、黄色の液体の粗製の表題化合物（２．６４ｇ）を得た。
この粗製物の含量をＧＣで測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマー混合物あわせて５５％であった（４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率）。また、その時のジアステレオマー比(（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ
，６ａＲ）体）は３／１であった。
【０１６６】
実施例７  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
実施例５で得られた粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキ
シエチル）−３−ヒドロキシブチルアルデヒド（６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。そこに、１０％パラジウム炭素（５０％ウエット品２．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．５３ｇ）を加え、水素圧５気圧、室温下で２４時間反応を行った。反応終了後、パラジウム炭素を濾過し、溶媒留去後、炭酸水素ナトリウム（０．３５ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて再度濾過し、濃縮して、褐色の液体の粗製の表題化合物（３．４６ｇ）を得た。
この粗製物の含量をＧＣで測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマー混合物あわせて５５％であった（４−ベンジルオキシブチルアルデヒドに対する収率）。また、その時のジアステレオマー比(（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ
，６ａＲ）体）は３／１であった。
【０１６７】
実施例８  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの精製
実施例４で得られた、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（７．９３ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（２．０７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む混合物（１８．９ｇ）を酢酸エチル（１１２ｍｌ）に溶解し、リン酸水素二カリウム（２７．１ｇ，１５５．３ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（０．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ（６１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。そこへ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２３．９ｇ，有効塩素濃度１４％，０．２３ｍｏｌ）を１５℃以下で滴下し、滴下終了後１時間攪拌を行った。反応終了後、２−プロパノール（１０ｍｌ）を加えて３０分攪拌し、分液した。さらに水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、溶媒を留去し、濃縮残に２−プロパノール（３０ｍｌ）を加えて再結晶を行い、淡褐白色の結晶の（３ａＲ，６ａＲ）−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オンを得た（７．４ｇ，純度９８％，収率７３％）。このときの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
（３ａＲ，６ａＲ）−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（５．０ｇ，純度９８％，３８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させて−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を分割添加し、２時間攪拌した。反応終了後、３５％塩酸（１．２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）で中和し、溶媒を留去した。濃縮残に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて再度濃縮し、濃縮残を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を加えて乾燥後、濾過し、濃縮した。
得られた濃縮残にメタノール（２０ｍｌ）を加えて濃縮して、無色から淡黄色の油状物の表題化合物を得た（４．８１ｇ，収率９６．６％，（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール／（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの比＝９８．２／１．８）。
【０１６８】
実施例９  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの精製
実施例４と同様の方法で得られた、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オール、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オール、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールおよび（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールを含む混合物（２８７ｇ，含量６９．７％，１．５４ｍｏｌ）をメチルエチルケトン（２０００ｍｌ）に溶解し、これに、リン酸水素二カリウム（９３７ｇ
，５．３８ｍｏｌ）を水（６００ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。そこへ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、約０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４９０ｇ，有効塩素濃度１３．５％，２．８３ｍｏｌ）を１５℃以下で滴下し、１時間攪拌した。反応終了後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２２０ｍｌ）を加え３０分間攪拌し、８５％リン酸で中和し、分液した。さらに水層をメチルエチルケトン（１０００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせた。有機層にヒドロキノン１．０ｇを加え、溶媒３０００ｍｌを留去した。濃縮残さに、無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）、重曹（２０ｇ）および活性炭（１０ｇ）を加えて１時間攪拌した。硫酸マグネシウム、重曹および活性炭を濾過後、２−プロパノール（３０００ｍｌ）を加え、溶媒（３３００ｍｌ）を留去した後、再結晶を行い、白色結晶の（３ａＲ，６ａＲ）−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オンを得た（１５６．５ｇ，純度９９．５％，収率７９．１％）。このときの鏡像体過剰率は１００％ｅ．ｅ．であった。
メタノール（２５ｍｌ）と２−プロパノール（２５ｍｌ）の混合液に、（３ａＲ，６ａＲ）−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８９ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を分割添加し、１．５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（１５ｍｌ）および塩化アンモニウム（１．１７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した後、溶媒を留去した。濃縮残さに２−プロパノール（４０ｍｌ）を加えて再度濃縮し、２−プロパノール（４０ｍｌ）を加えて溶解した。不溶物を濾過後、濃縮して、黄色の油状物の表題化合物を得た（９．８７ｇ，収率９７．２％，（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールと（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの比９７．９／２．１）。
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明によれば、化合物（ＩＶ）を、オゾン酸化や毒性の強い試薬を用いることなく、効率的に、かつ工業規模で安価に製造することができる。また、環状２級アミンとして光学活性体を使用すると、光学分割等の手法を用いることなく化合物（ＩＶ）の光学活性体（例えば、化合物（ＩＶａ））を製造することができる。さらに、得られた化合物（ＩＶ）は、一旦、酸化し次いで還元することにより、不純物として含まれている化合物（ＩＶ’）を化合物（ＩＶ）に変換できるので、当該化合物（ＩＶ’）を有効利用でき、またカラムによる精製を必要としないので、効率よくかつ容易に精製できる。