(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物であって、
【化１】
0005587790.tif 000096
式中、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ1-8−アルキル−Ｃ5-10−アリールより選択され、
ここで「アルキル」は、一又は二以上のＣ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭素鎖を意味し、ここでアルキル基が二以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）が存在していてもよく、ここでアルキル基は、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＮから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、一又は二の水素原子で置換され、
ここで「シクロアルキル」は、１以上のＣ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、脂肪族炭素環を意味し、ここで炭素環は、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＮから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより選択され、
Ｒ9は、以下より選択され、
【化２】
0005587790.tif 000097
式中、
Ｒ4は、メチル、エチル及びプロピルより選択され、
Ｇは、Ｎであり、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、及び＞ＮＨより選択され、
ＪおよびＲは、独立して、＞ＣＨ及びＮより選択され、
Ｒ41は、４−メチルピペラジン−１−イル及び４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルより選択される
（但し、Ｒ1およびＲ2のうちの一方がＨであり、他方がＣＦ３、Ｍｅ又はＥｔである化合物は除く。）、化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２】
前記化合物は、式（Ｉａ）で表され、
【化３】
0005587790.tif 000098
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、請求項１に定義するとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、Ｈであり、他方は、プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソ−プロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＦおよびＣＨＦ2より選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ1-8−アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、Ｈであり、他方は、イソ−プロピルおよびＣＨＦ2より選択される、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9は、
【化４】
0005587790.tif 000099
である、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ9は、
【化５】
0005587790.tif 000100
である、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9は、
【化６】
0005587790.tif 000101
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
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Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
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Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
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Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，Ｓ６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
より選択される化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の化合物
【表１】
0005587790.tif 000102
【表２】
0005587790.tif 000103
【表３】
0005587790.tif 000104
【表４】
0005587790.tif 000105
【表５】
0005587790.tif 000106
【表６】
0005587790.tif 000107
【表７】
0005587790.tif 000108
より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物であって、
【化７】
0005587790.tif 000109
式中、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨであり、他方はＣ1-8−アルキルであり、
ここで「アルキル」は、一又は二以上のＣ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭素鎖を意味し、ここでアルキル基が二以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）が存在していてもよく、ここでアルキル基は、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＮから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、一又は二の水素原子で置換され、
Ｒ3は、１−メチルシクロペンチルであり、
Ｒ9は、
【化８】
0005587790.tif 000110
であり、ここで式中、Ｒ4は、メチル、エチルおよびプロピルより選択される、化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の医薬組成物または獣医学的組成物を調製するための方法であって、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を、薬剤として許容可能なまたは獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体と混合するステップを含む、方法。
【請求項１７】
薬剤における使用のための請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
骨粗鬆症、代謝性骨疾患、骨癌疾患、変形性関節症、関節リウマチおよび腫瘍性疾患より選択される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
１つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するための競合結合アッセイにおける、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記競合結合アッセイは、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物と、前記システインプロテイナーゼとの間の相互作用におけるいずれの変化も検出するステップとを含み、但し前記アッセイは人体を対象とするものではない、使用。
【請求項２０】
治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法であって、
（ａ）  請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップを含むとともに、
任意選択で、
（ｂ）  請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、およびトリプシンへの結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
（ｃ）  請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
（ｄ）  請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップとのうち１つ以上のステップをさらに含み、但し前記方法は人体を対象とするものではない、方法。
【請求項２１】
請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物を酸化剤で処理するステップ
【化９】
0005587790.tif 000111
を含む、方法。
【請求項２２】
前記酸化剤は、デスマーチンペルヨージナンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（III）の化合物（式中、Ｒ5は、水素である）を、式（II）の化合物に変換するステップ
【化１０】
0005587790.tif 000112
を含むとともに、
当該ステップが、式（III）の化合物（Ｒ5＝Ｈ）を、式Ｒ9ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ3）ＣＯＯＨの化合物で処理するステップを含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテイナーゼの阻害剤である化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、カテプシンＫ、およびＣＡ族の関連するシステインプロテイナーゼの阻害剤である化合物に関するが、それのみに限定されない。かかる化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される、疾患の生体内での治療的処置に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテイナーゼは、今までに、以下のいくつかの完全なゲノム配列決定プログラムの分析後に特定された遺伝子産物のすべての約２％を構成する、相当な生体分子群を形成する。プロテイナーゼは、広大な範囲の生物学的プロセスに関与するように進化し、自然に見られる無数のタンパク質内でのペプチドアミド結合の開裂によって、それらの効果を媒介している。この加水分解作用は、最初に、タンパク質によって示される特定の３次元電子表面（プロテイナーゼ触媒部位内で正確に開裂のための結合に整合する）を認識、次いで、それに結合することによって行われる。次いで、触媒的加水分解が、プロテイナーゼ自体のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテイナーゼに結合し、これによって活性化される、水分子の作用を通じて、のいずれかによって開裂される、アミド結合の求核攻撃を通じて開始する。求核剤の攻撃が、Ｃｙｓ残基のチオール側鎖である、プロテイナーゼは、システインプロテイナーゼとして既知である。「システインプロテイナーゼ」の一般分類には、ウイルス、細菌、原虫、植物および真菌から哺乳類に至る広範な生命体で見られる多くのメンバが含まれる。
【０００３】
カテプシンＫおよび実に多くの他の重要なプロテイナーゼは、パパイン様ＣＡＣ１ファミリーに属する。システインプロテイナーゼは、プロテイナーゼ一次配列内の触媒残基の３次元構造、または保存された配置における類似性に基づいて、「族」に分類される。さらに、「族」は、各プロテイナーゼが、プロテイナーゼ活性を担う部分を構成するアミノ酸配列の部分と比較して、他のメンバと統計的に有意な関係を共有する「ファミリー」にさらに分類され得る（完全な考察については、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  ‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ’，Ｅｄｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｐｕｂｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８を参照のこと）。
【０００４】
これまで、システインプロテイナーゼは、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤおよびＣＥという５つの族に分類されている（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，１９９８）。熱帯のパパイヤ果実からのプロテイナーゼ「パパイン」は、現在、種々の配列データベースにおいて８０を超える明確かつ完全なエントリを含み、現在のゲノム配列決定の取り組みからはるかに多いことが予測される、ＣＡ族の基礎を形成する。ＣＡ族／Ｃ１ファミリーのプロテイナーゼは、多数のハウスキーピングの役割および疾患プロセスに関与する。例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症、変形性関節症）、カテプシンＳ（多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫疾患）、カテプシンＬ（転移）、カテプシンＢ（転移、関節炎）、カテプシンＦ（抗原プロセシング）、カテプシンＶ（Ｔ細胞選択）、ジペプチジルペプチダーゼＩ（顆粒球セリンプロテイナーゼ活性化）等のヒトプロテイナーゼ、またはファルシパイン（マラリア寄生虫、プラズモディウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、およびクルジパイン（トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染症）等の寄生性プロテイナーゼである。近年、細菌プロテイナーゼである、スタフィロパイン（ｓｔａｐｈｙｌｏｐａｉｎ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症）もまた、暫定的にＣＡ族に割り当てられた。
【０００５】
様々な阻害剤との複合体において、様々な上述のプロテイナーゼに関するＸ線結晶学的構造が利用可能である（例えば、パパイン（ＰＤＢエントリ、１ｐａｄ、１ｐｅ６、１ｐｉｐ、１ｐｏｐ、４ｐａｄ、５ｐａｄ、６ｐａｄ、１ｐｐｐ、１ｔｈｅ、１ｃｓｂ、１ｈｕｃ）、カテプシンＫ（１ａｕ０、１ａｕ２、１ａｕ３、１ａｕ４、１ａｔｋ、１ｍｅｍ、１ｂｇｏ、１ａｙｗ、１ａｙｕ、１ｎｌ６、１ｎｌｊ、１ｑ６ｋ、１ｓｎｋ、１ｔｕ６）、カテプシンＬ（１ｃｓ８、１ｍｈｗ）、カテプシンＳ（１ｇｌｏ、１ｍｓ６、１ｎｐｚ）、カテプシンＶ（１ｆｈ０）、ジペプチジルペプチダーゼＩ（１ｊｑｐ、１ｋ３ｂ）、カテプシンＢ（１ｇｍｙ、１ｃｓｂ）、カテプシンＦ（１ｍ６ｄ）、クルザイン（ｃｒｕｚａｉｎ）（クルジパインの組み換え型、Ｅａｋｉｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，２６８（９），６１１５−６１１８，１９９３を参照のこと）（１ｅｗｐ、１ａｉｍ、２ａｉｍ、１Ｆ２９、１Ｆ２Ａ、１Ｆ２Ｂ、１Ｆ２Ｃ）、スタフィロパイン（１ｃｖ８））。構造のそれぞれは、それらの「族」および「ファミリー」分類によって予想されるであろう類似の全般的な活性部位トポロジーを示し、かかる構造類似性は、ヒトでの使用に好適なカテプシンＫの選択的阻害剤の発見に関わる困難の一側面を例示する。しかしながら、各ＣＡＣ１プロテイナーゼの活性部位の溝の深さと複雑な形状に関する微妙な相違は、明らかであり、これは、選択的阻害剤設計に利用され得る。さらに、現在の、ＣＡＣ１ファミリープロテイナーゼの基質ベースの阻害剤複合体の多くは、阻害剤とプロテイナーゼ骨格との間の一連の保存された水素結合を示し、これは、阻害剤の効力に大いに寄与する。主に、二座配位性水素結合が、プロテイナーゼＧｌｙ６６（Ｃ＝Ｏ）／阻害剤Ｎ−Ｈ、およびプロテイナーゼＧｌｙ６６（ＮＨ）／阻害剤（Ｃ＝Ｏ）の間で観察され、ここで、該阻害剤（Ｃ＝Ｏ）および（ＮＨ）は、阻害剤内のＳ２サブサイト結合要素を構成するアミノ酸残基ＮＨＣＨＲＣＯによって提供される（プロテイナーゼ結合部位命名法の説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ．  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｃｔｅｒ，Ｉ．Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０を参照のこと）。アスパラギンまたはアスパラギン酸（１５８〜１６３、残基番号はプロテイナーゼ間で異なる）と、阻害剤（Ｎ−Ｈ）との間の、プロテイナーゼ主鎖（Ｃ＝Ｏ）のさらなる水素結合がしばしば観察され、ここで、該阻害剤（Ｎ−Ｈ）は、阻害剤内のＳ１サブサイト結合要素によって提供される。これにより、モチーフＸ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙは、ＣＡＣ１プロテイナーゼの先行技術の基質ベースの阻害剤の中で広く観察される。
【０００６】
カテプシンＫは、骨または軟骨の過剰な損失を伴う疾患において重要であると考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイト結晶を取り込むタンパク質マトリクスから成る。マトリクスの構造タンパク質の約９０％は、Ｉ型コラーゲンであり、残りは、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質等の種々の非コラーゲンタンパク質から成る。
【０００７】
骨格骨は、静的構造ではないが、継続的に、骨再吸収および置き換えのサイクルを受けている。骨再吸収は、造血細胞系統の多核細胞である、破骨細胞によって行われる。破骨細胞は、骨表面に接着し、密封ゾーンを形成する。破骨細胞の先端面の膜は、破骨細胞と骨表面との間に閉鎖された細胞外区画を形成するように折り畳まれ、これは、破骨細胞膜内のプロトンポンプによって酸性化される。タンパク質分解酵素は、破骨細胞から該区画に分泌される。該区画内の高い酸性度は、溶解するべき骨の表面においてヒドロキシアパタイトをもたらし、タンパク質分解酵素は、タンパク質マトリクスを破壊し、吸収窩を形成する。骨再吸収の後、骨芽細胞が、その後無機物化される新しいタンパク質マトリクスを生成する。
【０００８】
骨粗鬆症およびページェット病等の疾患状態においては、骨再吸収および置き換えのサイクルが中断され、各サイクルによる骨の純損失につながる。これは骨の弱化につながり、したがって、骨折の危険性の増加につながる。
【０００９】
カテプシンＫは、破骨細胞において高レベルで発現され、したがって、骨再吸収に不可欠であると考えられる。これにより、カテプシンＫの選択的阻害は、過剰な骨損失を伴う疾患の治療において有効である可能性が高い。これらには、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎等の歯肉疾患、ページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、ならびに代謝性骨疾患が挙げられる。
【００１０】
破骨細胞に加えて、高レベルのカテプシンＫはまた、骨関節炎患者の滑膜からの軟骨吸収細胞に見られる。したがって、カテプシンＫ阻害剤が、マトリクスもしくは軟骨の分解を伴う疾患、特に、変形性関節症および関節リウマチの治療に役立つと思われる。
【００１１】
カテプシンＫレベルの上昇はまた、転移性腫瘍細胞にも見られ、これは、カテプシンＫ阻害剤が、ある種の腫瘍性疾患を治療するのにも有用であり得ることを示唆する。
【００１２】
先行技術においては、ヒトに使用するためのシステインプロテイナーゼ阻害剤の開発は、近年、強く活気のある領域である（例えば、Ｄｅａｔｏｎ，Ｄ．Ｎ．  ａｎｄ  Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２４５−３７５，２００４、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．  ａｎｄ  Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，８，１６３９−１６５８，２００２、Ｋｉｍ，Ｗ．  ａｎｄ  Ｋａｎｇ，Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（３），４１９−４３２，２００２、Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，９７９−１００２，２００２、Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１０２，４４５９−４４８８，２００２、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ａ．Ａ．  ａｎｄ  Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６，４５９−４６５，２００２を参照のこと）。ＣＡＣ１ファミリーメンバを考慮すると、ペプチドおよびペプチド模倣ニトリル（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０３０４１６４９号、第ＷＯ−Ａ−０３０３７８９２号、第ＷＯ−Ａ−０３０２９２００号、第ＷＯ−Ａ−０２０５１９８３号、第ＷＯ−Ａ−０２０２０４８５号、第ＵＳ−Ａ−２００２００８６９９６号、第ＷＯ−Ａ−０１０９６２８５号、第ＷＯ−Ａ−０１０９９１０号、第ＷＯ−Ａ−００５１９９８号、第ＷＯ−Ａ−０１１９８１６号、第ＷＯ−Ａ−９９２４４６０号、第ＷＯ−Ａ−００４９００８号、第ＷＯ−Ａ−００４８９９２号、第ＷＯ−Ａ−００４９００７号、第ＷＯ−Ａ−０１３０７７２号、第ＷＯ−Ａ−００５５１２５号、第ＷＯ−Ａ−００５５１２６号、第ＷＯ−Ａ−０１１９８０８号、第ＷＯ−Ａ−０１４９２８８号、第ＷＯ−Ａ−０１４７８８６号を参照のこと）、線状および環式ペプチドおよびペプチド模倣ケトン（例えば、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．  Ｋ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．，３（４），３６２−３６９，２０００、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０９２５６３号、第ＷＯ−Ａ−０２０１７９２４号、第ＷＯ−Ａ−０１０９５９１１号、第ＷＯ−Ａ−０１７０２３２号、第ＷＯ−Ａ−０１７８７３４号、第ＷＯ−Ａ−０００９６５３号、第ＷＯ−Ａ−００６９８５５号、第ＷＯ−Ａ−００２９４０８号、第ＷＯ−Ａ−０１３４１５３号〜第ＷＯ−Ａ−０１３４１６０号、第ＷＯ−Ａ−００２９４０８号、第ＷＯ−Ａ−９９６４３９９号、第ＷＯ−Ａ−９８０５３３６号、第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号を参照のこと）、ケト複素環（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０８０９２０号、第ＷＯ−Ａ−０３０４２１９７号、第ＷＯ−Ａ−ＷＯ−Ａ−０３０２４９２４号、第ＷＯ−Ａ−００５５１４４号、第ＷＯ−Ａ−００５５１２４号を参照のこと）、モノバクタム（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−００５９８８１号、第ＷＯ−Ａ−９９４８９１１号、第ＷＯ−Ａ−０１０９１６９号を参照のこと）、α−ケトアミド（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０３０１３５１８号を参照のこと）、シアノアミド（国際公開第ＷＯ−Ａ−０１０７７０７３号、第ＷＯ−Ａ−０１０６８６４５号を参照のこと）、ジヒドロピリミジン（例���ば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０３２８７９号を参照のこと）、およびシアノアミノピリミジン（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０３０２０２７８号、第ＷＯ−Ａ−０３０２０７２１号を参照のこと）の使用を通じた、ヒトカテプシン、主に、カテプシンＫ（骨粗鬆症）、カテプシンＳ（自己免疫疾患）、カテプシンＬ（転移）、カテプシンＢ（転移、関節炎）、カテプシンＦ（抗原プロセシング）、カテプシンＶ（Ｔ細胞選択）、およびジペプチジルペプチダーゼＩ（顆粒球セリンプロテイナーゼ活性化）の阻害剤の開発に特に焦点が置かれている。
【００１３】
先行技術は、強力な生体外阻害剤を説明しているが、ヒト治療薬を開発する上での多くの困難も浮き彫りにしている。例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号および第ＷＯ−Ａ−００２９４０８号では、環式ケトン（例えば、１’ａ−ｆ）と称され得、かつパパインファミリープロテイナーゼ、および最も好ましい実施形態として、カテプシンＫに特に関連するシステインプロテイナーゼの阻害剤である化合物を説明する。国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号では、良好な経口バイオアベイラビリティを有するカテプシンＫの強力な阻害剤として該文献に詳述される化合物を続いて説明する（Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．，‘Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ  ａｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ’，ＲＳＣ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｏｕｓｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）。国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号の化合物は、テトラヒドロフランカルボニルと活性部位触媒システイン残基との間の可逆的な共有結合の形成を通じてカテプシンＫに結合することが報告された（Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．，１９９９）。さらに、同じ環式ケトン化合物が、寄生性疾患に関連するシステインプロテイナーゼの阻害剤の広範囲の説明の一部として、特に、ファルシパインの阻害によるマラリアの治療に関連して、国際公開第ＷＯ−Ａ−９９５３０３９号に説明される。
【００１４】
【化１】
0005587790.tif 000002
【００１５】
ＧＳＫの初期の環式阻害剤は、強力で、選択的で、かつ可逆的な３−アミド−テトラヒドロフラン−４−オン［１’ａ］、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］、４−アミド−テトラヒドロピラン−３−オン［１’ｃ］、４−アミドピペリジン−３−オン［１’ｄ］、および４−アミドアゼパン−３−オン［１’ｅ、１’ｆ］（上に図示）に基づいた［（ａ）Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，７２５、およびそこに引用された参考文献、（ｂ）Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０、およびそこに引用された参考文献、（ｃ）Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（５），１５９７−１６１２を参照のこと］。
【００１６】
さらなる研究により、環式ケトン［１’］、特に５員環類似体［１’ａ］および［１’ｂ］が、ケトンに対して中心に位置するαにおける容易なエピマー化による立体配置の不安定性に見舞われることが明らかとなった［Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０、Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１９９、国際公開第ＷＯ００／６９８５５号］。これは、式［１’ａ〜ｄ］の阻害剤の前臨床の最適化を妨げ、立体配置的により安定したアゼパノン（ａｚｅｐａｎｏｎｅ）シリーズ［１’ｅ］の開発につながり、カテプシンＫ阻害剤の臨床候補のレラカチブ（ｒｅｌａｃａｔｉｂ）［１’ｆ］を提供した。しかしながら、文献では、アゼパノンが依然としてエピマー化傾向があること、および、実際、レラカチブ［１’ｆ］が４−Ｓおよび４−Ｒ異性体の９：１の熱力学的混合物として存在することが報告されることを明確に述べている［Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９（５），１５９７−１６１２］。環拡張アプローチの代替案として、α−炭素のアルキル化が環式ケトン［１’］の能力を除去し、α−エノール化を受け、したがって、立体配置の安定性につながる。しかしながら、研究では、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］系内のα−メチル化が、Ｋi,app約０．１８から５０ｎＭへのカテプシンＫに対する効力の著しい損失をもたらすことを示している。
【００１７】
国際公開第ＷＯ−Ａ−００６９８５５号の環式ケトン化合物は、環式ケトン環系のα−炭素に対して、改善されたキラル安定性を提供する環式ケトン環系上のβ−置換基の存在により、国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号の化合物に対する前進であると考えられる。しかしながら、国際公開第ＷＯ−Ａ−００６９８５５号の化合物、および実際の国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号のものは、ＣＡＣ１プロテイナーゼの先行技術の基質ベースの阻害剤の中で広く観察される、潜在的な水素結合モチーフＸ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙの存在の必要性を説明する。
【００１８】
より最近の研究では、ＣＡＣ１プロテイナーゼの阻害剤として５，５−二環系、例えば、Ｎ−（３−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）アシルアミド二環式ケトン［２’］［（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．；Ｒａｍｊｅｅ，  Ｍ．Ｋ．、国際公開第ＷＯ０２／５７２４６号、（ｂ）Ｗａｔｔｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，２９０３−２９２５］、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンベースの足場［３’］［（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．国際公開第ＷＯ０２／５７２７０号、（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２，５６８９−５７１０］、ｃｉｓ−６−オキソヘキサヒドロ−２−オキサ−１，４−ジアザペンタレン、およびｃｉｓ−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾールベースの足場［４’］［Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，１３２７−１３３１］、ならびにｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンベースの足場［５’］［（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．国際公開第ＷＯ０４／０７５０１号、（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，６０９−６２５］を調査している。
【００１９】
【化２】
0005587790.tif 000003
【００２０】
研究では、上記の５，５−二環系が、さまざまな治療的に魅力的な哺乳類、および寄生性ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼ標的の阻害剤として、有望な効力を呈することを示している。さらに、５，５−二環式シリーズは、ｔｒａｎｓ−融合構造よりもむしろ、ｃｉｓ−融合構造に関して、顕著なエネルギー的優位性により、キラル安定である。このキラルの安定性は、しばしば、キラルの不安定性により、前臨床開発に関して制限された可能性しか示さない単環系と比較して、大きな前進を提供する。
【００２１】
ＰＣＴ出願第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号および第ＷＯ−Ａ−０４００７５０１号では、α−アミノケトンのキラリティが安定化されている二環式化合物を説明する（融合環系内のエネルギー的考慮事項の総説については、（ａ）Ｔｏｒｏｍａｎｏｆｆ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ  ９６，３６，２８０９−２９３１，１９８０、（ｂ）Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１−１２６７，１９９４を参照のこと）。これらの化合物は、Ｘ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙモチーフを含まないが、該化合物は、広範なＣＡＣ１システインプロテイナーゼにわたって極めて強力な阻害剤である。特に、該化合物の一部は、さまざまな哺乳類、および寄生性ＣＡＣ１プロテイナーゼの強力かつ選択的な阻害剤である。
【００２２】
より最近になって、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，５６８９−５７１０，２００４）は、生体外効力および生体外選択性のデータとともに、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアを有する、２つの強力かつ選択的カテプシンＫ阻害剤を開示した。酵素会合（ｋｏｎ）および解離（ｋｏｆｆ）速度等のさらなる動態学的パラメータ、ならびに結晶とミクロソームの安定性、Ｃａｃｏ−２透過性、およびＬｏｇＤ（ｐＨ7.4）測定値等の基礎生理科学的パラメータが開示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明者らは、ここに、ヒトカテプシンＫに対して、強力な生体外阻害を呈する、少数の種類の６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体もしくはプロドラッグに関し、
【化３】
0005587790.tif 000004
式中、
Ｒ1およびＲ2のいつの一方はＨであり、他方は、Ｃ1−8−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルおよびＣ1−8−アルキル−Ｃ5−10−アリールより選択され、
Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロペンチルより選択され、
Ｒ9は、以下より選択され、
【化４】
0005587790.tif 000005
式中、
Ｒ4は、Ｃ1-8−アルキルおよびＣ3-8−シクロアルキルより選択され、
Ｇは、
＞ＣＨ、＞ＣＭｅおよびＮより選択され、
Ｅは、
Ｏ、Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＮＨ、＞ＮｍｅおよびＮ−オキシド（＞Ｎ→Ｏ）より選択され、
ＪおよびＲは、独立して、
＞ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシド（＞Ｎ→Ｏ）より選択され、
Ｒ41は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、シクロペンチルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−モルホリノエチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）エチル、４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イル、メチル、イソプロピルより選択される。
【００２５】
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ヒトカテプシンＫに対する驚くほど高い有効性を呈する。さらに、好ましい式（Ｉ）の化合物は、血漿およびミクロソームアッセイにおいて、驚くほど良好な安定性を呈する。
【００２６】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物に関する。
【００２７】
本発明の第３の態様は、上に定義する医薬組成物または獣医学的組成物を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、本発明の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体と混合するステップを含む。
【００２８】
本発明の第４の態様は、薬剤における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明の第５の態様は、骨粗鬆症、ページェット病、シャーガス病、マラリア、歯肉疾患、高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリクスもしくは軟骨の分解を伴う疾患、ならびに骨転移および関連する疼痛等の骨癌疾患より選択される疾患を治療するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明の第６の態様は、細胞内でシステインプロテイナーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、前記細胞を、式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む。
【００３１】
本発明の第７の態様は、被験体においてシステインプロテイナーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００３２】
本発明の第８の態様は、被験体において、骨粗鬆症、ページェット病、シャーガス病、マラリア、歯肉疾患、高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリクスもしくは軟骨の分解を伴う疾患、ならびに骨転移および関連する疼痛等の骨癌疾患より選択される疾患を治療する方法に関し、前記方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００３３】
本発明の第９の態様は、１つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、本発明による化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の第１０の態様は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の第１１の態様は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書において適用する「アルキル」という用語は、任意に置換され得る、安定した直鎖および分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含む。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびこれらの任意の単純異性体が挙げられる。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、および／またはハロ基が挙げられる。さらに、アルキル基が２つ以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）が存在し得る。さらに、アルキル基は、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１個または２個の水素原子で適切に置換される。例えば、基ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−は、中心に位置するヘテロ原子を含有するＣ4アルキルとして、「アルキル」内に定義されるが、基ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−は、未置換Ｃ4アルキルとして「アルキル」内に定義される。
【００３７】
好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-8アルキル基であり、より好ましくはＣ1-6基であり、さらにより好ましくはＣ1-4アルキル基である。
【００３８】
本明細書において使用する際、「シクロアルキル」という用語は、置換（モノ−もしくはポリ−）または未置換であり得る、環状アルキル基（すなわち、炭素環）を指す。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基が挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ3-8シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3-6−シクロアルキルであり、さらにより好ましくはＣ3-4シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。加えて、炭素環自体は、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等のヘテロシクロアルキル基を生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
【００３９】
本明細書において適用する「アルキル−アリール」という用語は、アリール基と組み合わせた、上に定義するアルキル基を含む。アリール基は、芳香環、例えば、非飽和の安定した５もしくは６員の単環または安定した９もしくは１０員の二環式環であり得る。アリール基は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。加えて、アリール基は、例えば、１つ以上のＣ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって、任意に置換され得る。
【００４０】
好ましくは、アルキル−アリール基は、Ｃ1-8−アルキル−Ｃ5-10−アリール基であり、さらにより好ましくはＣ1-8−アルキル−フェニル基である。より一層好ましくは、アルキル−アリール基は、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈより選択される。
【００４１】
本明細書において適用する「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを包含する。
【００４２】
本明細書において適用する「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＮ、より好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮを包含する。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物のすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。「化合物」という用語は、別途文脈が要しない限り、すべてのかかる塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含むことが意図される。
【００４４】
特に、当業者は、式（Ｉ）の化合物の二環核のケトン基が、水和物（以下に図示）等の代替形態で存在し得、かつ本発明がすべてのかかる代替形態に及ぶことを理解するであろう。
【化５】
0005587790.tif 000006
【００４５】
ペプチドおよび化学技術分野で一般に使用される略称および記号は、Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９−，１９８４で説明されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって示される一般ガイドラインに従い、本発明の化合物を説明するために本明細書において使用される。式（Ｉ）の化合物および中間体、ならびにそれらの調製に使用する出発物質は、特性基の主要基としての引用のための優先順位が下がるＩＵＰＡＣ命名規約に従って命名される。
【００４６】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉａであり、
【化６】
0005587790.tif 000007
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ9は、上に定義するとおりであり、Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される。
【００４７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨであり、他方は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソ−プロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＦおよびＣＨＦ2より選択される。
【００４８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨであり、他方は、ハロで任意に置換されたＣ1−8−アルキルである。
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨであり、他方は、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびＣＨＦ2より選択される。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨであり、他方はメチルであり、
Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロペンチルより選択される。
【００５０】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ3は、シクロペンチル、ｔｅｒｔ-ブチルまたは１−メチルシクロペンチルである。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される。
【００５２】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ3は、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５３】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−シクロヘキシルグリシンであるような、シクロヘキシルである。
【００５４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−シクロペンチルグリシンであるような、シクロペンチルである。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−ロイシンであるような、イソ−プロピルメチルである。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンであるような、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（２Ｓ、３Ｓ）−イソロイシンであるような、Ｓ立体配置のｓｅｃ−ブチルである。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンであるような、ｔｅｒｔ−ブチルメチルである。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、中心部分がアミノ酸（Ｓ）−β−メチルシクロペンチルグリシン（（Ｓ）−２−アミノ−２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸）から派生されるような、１−メチルシクロペンチルである。
【００６０】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉｂであり、
【化７】
0005587790.tif 000008
式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ9は、上に定義するとおりでありる。
【００６１】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9の定義に関し、
Ｇは、Ｎとして選択され、
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択され、
ＪおよびＲは、独立して、ＣＨおよびＮより選択される。
【００６２】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ9の定義に関し、
Ｇは、Ｎとして選択され、
ＪおよびＲは、ＣＨであり、
Ｅは、Ｓとして選択される。
【００６３】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択される。
【化８】
0005587790.tif 000009
【００６４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ41は、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルより選択される。
【００６５】
さらにより好ましくは、Ｒ9は、以下より選択される。
【化９】
0005587790.tif 000010
【００６６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択され、
【化１０】
0005587790.tif 000011
式中、Ｒ4は、Ｃ1-8−アルキルである。
【００６７】
より好ましくは、Ｒ4は、メチル、エチルおよびプロピルより選択される。さらにより好ましくは、Ｒ4は、メチルである。
【００６８】
１つの極めて好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下より選択される。
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
【００６９】
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００７０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００７１】
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００７２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００７３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００７４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
【００７５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００７６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００７７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００７８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００７９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００８０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００８１】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００８２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００８３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００８４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
【００８５】
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００８６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００８７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，Ｓ６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００８８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
【００８９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００９０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００９１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００９２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ））−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００９３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００９４】
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００９５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００９６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００９７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【００９８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【００９９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
【０１００】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
【０１０１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ベンジル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、および
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド。
【０１０２】
１つの特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下に説明する実施例１〜３０および３８〜４２より選択される。
【０１０３】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、以下に説明する実施例１〜８、１２、１６〜１８、２２〜３０および３８〜４２より選択される。
【０１０４】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、１つ以上の薬剤として許容可能な希釈剤、賦形剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。治療または予防される疾患もしくは状態に適切であるか、または望ましいと考えられ得る場合、他の活性物質が存在し得る。
【０１０５】
たとえ、本発明の化合物（それらの薬剤として許容可能な塩、エステルおよび薬剤として許容可能な溶媒和物を含む）を単独で投与することができても、それらは一般的に、特にヒト治療のための医薬担体、賦形剤もしくは希釈剤との混合物で投与される。当該医薬組成物は、ヒトおよび獣医学的薬剤でのヒトまたは動物での使用のためであり得る。
【０１０６】
本明細書において説明する種々の異なる形態の医薬組成物のためのかかる好適な賦形剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  ＰＪ  Ｗｅｌｌｅｒ」に見ることができる。担体、または複数存在している場合には、その担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に対して有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【０１０７】
治療用途のために許容可能な担体または希釈剤は、医薬技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載される。
【０１０８】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロールおよび水が挙げられる。
【０１０９】
医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路、および標準的な薬務に関して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤もしくは希釈剤として、またはこれらに加えて、任意の好適な（１つもしくは複数の）結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含み得る。
【０１１０】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース等の天然糖、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１１】
好適な滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【０１１２】
保存剤、安定化剤、染料および着香剤さえも、医薬組成物に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた、使用され得る。
【０１１３】
本発明のさらなる態様によると、上に説明する医薬組成物または獣医学的組成物の調製のプロセスが提供され、該プロセスは、例えば、混合によって、（１つもしくは複数の）活性化合物を担体と会合させるステップを含む。
【０１１４】
一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体、もしくは微粉化固形担体、またはその両方と均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、薬剤として、または獣医学的に許容可能な担体もしくはビヒクルと組み合わせるか、または会合させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法にまで及ぶ。
【０１１５】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩もしくはエステル、特に、薬剤として、および獣医学的に許容可能な塩もしくはエステルとして存在し得る。
【０１１６】
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩としては、その好適な酸付加塩または塩基性塩が挙げられる。好適な医薬塩の総説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６，１−１９（１９７７）に見ることができる。塩は、例えば、鉱酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩およびスルホン酸等の強い無機酸を用いて、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等の強い有機カルボン酸を用いて、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテトラフタル酸といった、飽和もしくは非飽和ジカルボン酸を用いて、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、およびクエン酸といった、ヒドロキシカルボン酸を用いて、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸といった、アミノ酸を用いて、安息香酸を用いて、あるいは、メタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸を用いて、形成される。薬剤として、または獣医学的に許容可能ではない塩は、依然として中間体として有益であり得る。
【０１１７】
好ましい塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボラート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン化物、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩、ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、およびスルホン酸が挙げられる。
【０１１８】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸またはアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸としては、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等のカルボン酸；飽和もしくは非飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸；安息香酸；あるいは、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。好適な水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が挙げられる。アルコールとしては、未置換または置換され得る（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが挙げられる。
【０１１９】
鏡像異性体／互変異性体
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体を含む。当業者は、光学特性（１つ以上のキラル炭素原子）または互変異性特徴を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および／または互変異性体は、当該技術分野で既知の方法によって単離／調製され得る。
【０１２０】
鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  ＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって説明される。かかる慣例は、当該技術分野で公知である（例えば、‘Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと）。
【０１２１】
キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性に富む混合物として使用され得るか、またはラセミ混合物は、公知の技術を使用して分離され得、個々の鏡像異性体は、単独で使用され得る。
【０１２２】
立体異性体および幾何異性体
本発明の化合物のうちのいくつかは、立体異性体および／または幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、１つ以上の不斉中心および／または幾何中心を有し得るため、２つ以上の立体異性形態および／または幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、提供された前記形態は、適切な機能的活性（必ずしも同程度ではないが）を保持する。
【０１２３】
本発明はまた、当該薬剤のすべての好適な同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩も含む。本発明の薬剤の同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号だが、通常自然に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩のある種の同位体変形、例えば、3Ｈもしくは14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ、および検出能のために特に好まれる。さらに、重水素、すなわち、2Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の低減を提供し得るため、一部の状況において好ましい場合がある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた、一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の薬剤、および本発明のその薬剤として許容可能な塩の同位体変形は、一般的に、好適な試薬の適切な同位体変形を使用した従来の手順によって調製することができる。
【０１２４】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、生体内において、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する共有結合化合物をさらに含む。かかるプロドラッグは、一般的に、１つ以上の適切な基が修飾され、その修飾が、ヒトまたは哺乳類被験体への投与により逆戻りし得るようにされた、本発明の化合物である。逆戻りは、通常、かかる被験体に自然に存在する酵素によって行われるが、生体内における逆戻りを行うために、かかるプロドラッグとともに第２の薬剤を投与することが可能である。かかる修飾の例としては、エステル（例えば、上に説明するもののいずれか）が挙げられ、該逆戻りは、エステラーゼ等によって行われ得る、他のかかる系は、当業者に公知であろう。
【０１２５】
プロドラッグは、例えば、６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン足場に存在する、環外ケトン官能基のケタールまたはヘミケタール誘導体を構成し得る。
【０１２６】
溶媒和物
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲に使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１２７】
多形体
本発明は、それらの種々の結晶形態、多形形態、および無水もしくは含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物が、精製および／または単離方法、かかる化合物の合成調製において使用する溶媒形態を若干変更することによって、かかる形態のいずれかで単離され得ることは、製薬産業内では十分に確立されている。
【０１２８】
アッセイ
本発明の別の態様は、システインプロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、上に定義する本発明化合物の使用に関する。
【０１２９】
好ましくは、該アッセイは、１つ以上のＣＡＣ１システインプロテイナーゼを阻害することが可能な候補化合物を特定することが可能である。
より好ましくは、該アッセイは、競合結合アッセイである。
【０１３０】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
本明細書において使用する際、「従来のＳＡＲ修飾」という用語は、化学的誘導体化によって所与の化合物を変えるための当該技術分野において既知である標準的方法を指す。
【０１３１】
したがって、一態様において、特定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えば、鋳型）として機能し得る。かかる試験に採用される化合物は、溶液中に遊離しているか、固体支持体に付加されているか、細胞表面に担持されるか、または細胞内に位置し得る。化合物と試験される薬剤との間の活性の消滅、または結合複合体の形成が測定され得る。
【０１３２】
本発明のアッセイは、スクリーニングであり得、それによって、多くの薬剤が試験される。一態様において、本発明のアッセイ方法は、高スループットスクリーニングである。
【０１３３】
本発明はまた、競合薬物スクリーニングアッセイの使用も企図し、ここで、化合物に結合することが可能な中和抗体は、特異的に、化合物に結合するために試験化合物と競合する。
【０１３４】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する好適な結合親和性を有する薬剤の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、これは、国際公開第ＷＯ８４／０３５６４号に詳細に説明される方法に基づく。
【０１３５】
本発明のアッセイ方法が、試験化合物の小規模および大規模なスクリーニング、ならびに定量アッセイに好適であろうことが予想される。
【０１３６】
好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の化合物を、前記酵素の既知の基質の存在下で、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、前記システインプロテイナーゼと前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップと、を含む。
【０１３７】
本発明のさらなる態様は、システインプロテイナーゼへのリガンドの結合を検出する方法を提供し、前記方法は、以下のステップを含む。
（ｉ）前記酵素の既知の基質の存在下で、リガンドを、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、
（ｉｉ）前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップであって、
前記リガンドは、本発明の化合物である、ステップ。
【０１３８】
本発明の一態様は、以下のステップを含むプロセスに関する。
（ａ）本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ）ある量の前記１つ以上のリガンドを調製するステップ。
【０１３９】
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ）本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ）前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１４０】
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ）本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することが可能な前記１つ以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ）本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ）任意に、前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１４１】
本発明はまた、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドにも関する。
【０１４２】
本発明のさらに別の態様は、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明の別の態様は、骨粗鬆症、ページェット病、シャーガス病、マラリア、歯肉炎もしくは歯周炎等の歯肉疾患、高カルシウム血症、代謝性骨疾患、ならびに変形性関節症、関節リウマチおよび腫瘍性疾患等のマトリクスもしくは軟骨の分解を伴う疾患から選択される１つ以上の障害の治療における使用のための、医薬組成物の調製における、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドの使用に関する。
【０１４４】
上記の方法は、１つ以上のシステインプロテイナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングするために使用され得る。
【０１４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、実験室ツールおよび治療薬の両方として有用である。実験室において、本発明のある化合物は、既知もしくは新たに発見されたシステインプロテイナーゼが、疾患状態の確立もしくは進行中の重要な、または少なくとも有意な生化学的機能に寄与するかどうかを確立する、一般に「標的検証」と称されるプロセスにおいて、有用である。
【０１４６】
本発明のさらなる態様によると、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法が提供され、
（ａ）単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、上に記載する化合物の生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意に、以下のステップのうちの１つ以上、
（ｂ）該化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
（ｃ）該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
（ｄ）該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、を含む。
【０１４７】
したがって、本発明は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法を提供する。さまざまなアプローチおよび複合性のレベルが、特定の標的の有効な阻害および「検証」に適切である。第１の例において、該方法は、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、一般式（Ｉ）の化合物の生体外結合を評価し、「効力」の尺度を提供するステップを含む。標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への、一般式（Ｉ）の化合物の結合の追加の評価は、「選択性」の尺度を提供する。第２の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、「破骨細胞再吸収アッセイ」は、カテプシンＫの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的な生体外試験系として利用されている（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号を参照のこと）。「ＭＨＣ−ＩＩプロセシング-Ｔ細胞活性化アッセイ」は、カテプシンＳの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的生体外試験系として利用されている（Ｓｈｉ，Ｇ−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７−２０６，１９９９）。ウイルスもしくは細菌感染を調査する際、かかるマーカは、単に、ウイルス（例えば、ｍＲＮＡコピーの計数）または細菌負荷の機能的評価であり、プロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を評価し得る。第３の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）感染、Ｐ．ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）感染、マラリア（ファルシパインの阻害）、およびＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）感染（クルジパイン）のマウスモデルは、病原菌の増殖において重要な役割を果たすシステインプロテイナーゼの阻害が、疾患の症状を阻止するのに有効であることを示し、前記標的を「検証」する。
【０１４８】
したがって、本発明は、治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に及ぶ。
【０１４９】
生物学的活性
本発明の化合物は、６−アルキル置換基が、本発明の不可欠な部分であるという点において、先行技術（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，  ６０９−６２５，２００５、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４）とは構造的に異なり、これは、ヒトカテプシンＫに対する驚くほど高い有効性を提供する。実際、これまで調製された本発明の化合物のすべてが、Ｋｉ＜１０ｎＭのヒトカテプシンＫに対する強力な生体外阻害を呈する。対照的に、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号に詳述される８２の先行技術化合物の多くは、本発明の化合物よりもヒトカテプシンＫに対して著しく弱く、実施例の多くにおいて、１０００分の１を下回る弱さである（例えば、表２を参照のこと）。最新の先行技術化合物（４２）（Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，  ６０９−６２５，２００５）は、６−（Ｒ）−Ｍｅ置換基（実施例１）の添加によりヒトカテプシンＫに対する３．５倍の生体外効力の改善、６−（Ｓ）−Ｍｅ置換基（実施例５）の添加により１１．６倍の改善、６−（Ｒ）−ＣＨＦ2置換基（実施例８）により５．７倍の改善、ならびに６−（Ｓ）−ＣＨＦ2置換基（実施例１２）の添加により１０．９倍の改善を呈する。最新の先行技術化合物（４２）（Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，  ６０９−６２５，２００５）と比較した、本発明に不可欠である他の構造変化の導入、例えば、Ｌ−ロイシンからＬ−シクロペンチルグリシンへのＰ２アミノ酸の変更、および６−（Ｒ）−Ｍｅ置換基の添加により、８．７倍の改善がもたらされ（実施例４）、６−（Ｓ）−Ｍｅ置換基の添加により、２４．９倍の改善がもたらされ（実施例７）、６−（Ｓ）−Ｅｔ置換基の添加により、２２．９倍の改善がもたらされ（実施例２９）、６−（Ｒ）−Ｅｔ置換基の添加により、７．３倍の改善がもたらされ（実施例２７）、６−（Ｓ）−ｉＰｒ置換基の添加により、１８．９倍の改善がもたらされ（実施例３０）、６−（Ｒ）−ｉＰｒ置換基の添加により、５．８倍の改善がもたらされる（実施例２８）。
【０１５０】
好ましくは、該化合物は、Ｋｉ＜１０ｎＭ、より好ましくは＜５ｎＭ、さらにより好ましくは＜２ｎＭ、およびより好ましくはさらに＜１ｎＭのヒトカテプシンＫに対する生体外阻害を呈する。本発明の化合物は、１μＭの化合物で、カテプシンＳ、Ｌ、ＢおよびＶに対する阻害活性をほとんどまたはまったく示さない他の哺乳類カテプシンに対して高い選択性を呈する。
【０１５１】
治療的使用
一般式（Ｉ）の化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される疾患の生体内治療または予防に有用である。
【０１５２】
好ましくは、一般式Ｉの化合物は、カテプシンＫに対して選択的である。本明細書において使用する際、「カテプシンＫに対して選択的」という用語は、阻害剤が、１つ以上の他の哺乳類ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼ、例えば、カテプシンＳ、カテプシンＬ、カテプシンＦ、カテプシンＢおよびカテプシンＶを上回って、カテプシンＫに対して選択的であることを意味する。好ましくは、阻害剤は、２倍超、より好ましくは５倍超、より好ましくは１０倍超、さらにより好ましくは２５倍超、より好ましくはさらに５０倍または１００倍超、他の哺乳類ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼを上回る、カテプシンＫに対する選択性の割合を呈する。
【０１５３】
本発明のさらなる態様によると、特に、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための、薬剤において使用するための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１５４】
本発明のさらなる態様によると、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための薬物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５５】
あるシステインプロテイナーゼは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセス、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内の高レベルのこれらの酵素は、疾患につながる病的状態をもたらす可能性がある。したがって、システインプロテイナーゼは、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）、およびクリチジア・ファシクラタ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症等を含むが、これらに限定されない、種々の疾患状態に関与している（国際公開第ＷＯ−Ａ−９４０４１７２号、および欧州特許第ＥＰ−Ａ−０６０３８７３号、ならびにそこに引用される参考文献を参照のこと）。さらに、スタフィロパインと呼ばれるＳ．アウレウス（Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ）から分泌される細菌性システインプロテイナーゼは、細菌毒性因子として関与している（Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６２（６），２６６４−２６６７，１９９８）。
【０１５６】
本発明は、上に言及または示唆した疾患状態のそれぞれの予防および／または治療に有用である。本発明はまた、病理学的レベルのシステインプロテイナーゼ、特に、パパインスーパーファミリーのシステインプロテイナーゼによって引き起こされる疾患の治療または予防の方法に有用であり、該方法は、それを必要とする動物、具体的には哺乳類、最も具体的にはヒトに、本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明は、特に、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、リーシュマニア・メキシカナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、クロストリジウム・ヒストリチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、口蹄疫ウイルス、およびクリチジア・ファシクラタ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫病、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症を含む、システインプロテイナーゼが関与する疾患を治療するための方法を提供する。
【０１５７】
カテプシンＫの阻害剤、特にカテプシンＫ特異的化合物は、骨粗鬆症、ページェット病、歯肉炎および歯周炎等の歯肉疾患、悪性腫瘍の高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリクスもしくは軟骨の分解を伴う疾患、特に、変形性関節症および関節リウマチ、ならびに腫瘍性疾患の治療に有用である。
【０１５８】
本発明の各態様に関する好ましい特長は、必要に応じて変更を加えたそれぞれの他の態様に関するものと同様である。
【０１５９】
投与
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、局所投与（口腔及び舌下を含む）、腟投与もしくは非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および皮内を含む）、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与に適合され得る。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合に、単位用量形態、すなわち、単位用量、または複数の単位用量もしくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形態で提示され得る。一例として、製剤は、錠剤および徐放性カプセルの形態であり得、製薬技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。
【０１６０】
本発明における経口投与用の製剤は、別個の単位、例えば、各々既定の量の活性薬剤を含有する、カプセル、ゲルール、ドロップ、カシェ、丸薬、もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の活性薬剤の溶液、エマルション、もしくは懸濁液として、または、水中油液体エマルション、もしくは油中水液体エマルションとして、あるいはボーラス等として、提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、用量あたり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１６１】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤およびカプセル）に関し、「許容可能な担体」という用語には、一般的な賦形剤等のビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、およびデンプン；充填剤および担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、微細結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸；ならびに、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他の金属ステアリン酸塩、グリセロールステアラートステアリン酸、液体シリコーン、タルクワックス、油、およびコロイド状シリカが含まれる。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、サクランボフレーバー等の着香料もまた使用することができる。用量形態を容易に識別可能にするために、着色料を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当該技術分野で公知の方法によってコーティングされ得る。
【０１６２】
錠剤は、任意に、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性もしくは分散剤と混合した、粉末または顆粒等の易流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、活性薬剤の持続または制御放出を提供するように、コーティングまたは刻み目を入れる、および製剤化され得る。
【０１６３】
経口投与に好適な他の製剤としては、着香基材、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガント中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の不活性基材中に活性薬剤を含むパスティル；ならびに、好適な液体担体中に活性薬剤を含むうがい薬が挙げられる。
【０１６４】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内に注入され得る、無菌の溶液または滅菌可能な溶液から調製される溶液またはエマルションを含む。注入可能な形態は、典型的に、用量あたり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１６５】
本発明の医薬組成物はまた、坐剤、ペッサリー、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、または散布剤の形態であり得る。
【０１６６】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるものである。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションから成るクリーム内に組み込むことができる。活性成分はまた、必要とされ得る場合には、かかる安定化剤および保存剤とともに、白ろうもしくは白色軟パラフィン基材から成る軟膏中に、１〜１０重量％の濃度で組み込むことができる。
【０１６７】
投与量
当業者は、必要以上の実験を行うことなく、被験体に投与するための本組成物のうちの１つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定し、これは、採用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、併用薬物、特定の状態の重篤性、ならびに治療を受ける個人を含む、種々の要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均的な症例の例示的なものである。当然のことながら、より高いまたは低い用量範囲が有益である個々の事例が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内である。
【０１６８】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物の有効量が、特定の状態または疾患に関与するプロテイナーゼを阻害するために投与され得る。当然のことながら、この投与量は、化合物の投与の種類によってさらに修正される。例えば、救急治療のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水もしくは通常の生理食塩水中に５％ブドウ糖中の化合物、または好適な賦形剤を用いた同様の製剤の静脈内注射が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的に、非経口用量は、システインプロテイナーゼを阻害するのに有効な濃度に血漿中の薬物濃度を維持する様態で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日総用量を達成するためのレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療的に有効である本発明の化合物の正確な量、およびかかる化合物が最良に投与される経路は、該薬剤の血中濃度を、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することによって、容易に当業者によって決定される。本発明の化合物のプロドラッグは、任意の好適な方法によって調製され得る。プロドラッグ部分がケトン官能基、具体的には、ケタールおよび／またはヘミケタールであるそれらの化合物に関して、変換は、従来の方法に従って達成され得る。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、薬物濃度が、骨再吸収を阻害するか、または本明細書に開示される任意の他の治療指標を達成するのに十分であるような様態で、患者に経口投与され得る。典型的に、該化合物を含む医薬組成物は、患者の状態に相応する様態で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７０】
本発明の化合物を本発明に従って投与する際、許容されない毒性効果は見込まれない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理効果を有することが求められる化合物の濃度を測定するためのいくつかの生物学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。
【０１７１】
組み合わせ
特に好ましい実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤、例えば、市販される既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤と、連続的に、同時に、または逐次的に投与され得る。
【０１７２】
一般的に、薬物は、併用される場合、より効果的である。特に、併用療法は、主な毒性、作用機構、および耐性機構（複数を含む）の重複を回避するために望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、かかる用量間の最短の時間間隔で、それらの最大耐性用量にて投与することもまた望ましい。化学療法薬を組み合わせる主な利点は、生化学的相互作用による付加的なもしくは可能性がある相乗効果を促進し得ること、ならびに耐性の出現も減少し得ることである。
【０１７３】
有益な組み合わせは、特定の障害の治療に価値があることが既知である、または推測される薬剤を用いた試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順は、該薬剤の投与の順番、すなわち、送達前、送達と同時、または送達後を決定するためにも使用することができる。かかるスケジューリングは、本明細書に特定するすべての活性薬剤の特長であり得る。
【０１７４】
合成
５，５−二環式コアの合成
本発明の一態様は、上に定義する式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関し、前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の酸化を含む。
【化１１】
0005587790.tif 000012
【０１７５】
任意の好適な酸化剤を使用して、（ＩＩ）の２級アルコール基を対応するケトン（Ｉ）に変換することができる。好適な酸化剤は、当業者によく知られている。一例として、酸化は、デスマーチンペルヨージナン反応［Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，  ４１５５、Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７］を介して、またはＳｗｅｒｎ酸化［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，  ４３，２４８０］を介して行われ得る。代替として、酸化は、ＳＯ3／ピリジン／Ｅｔ3Ｎ／ＤＭＳＯ［Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５、米国特許第ＵＳ３，４４４，２１６号、Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，］、Ｐ2Ｏ5／ＤＭＳＯ、またはＰ2Ｏ5／Ａｃ2Ｏ［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００４，８，７７７］を使用して行うことができる。他の代替の酸化試薬としては、活性化ジメチルスルホキシド［Ｍａｎｃｕｓｏ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｓｗｅｒｎ，  Ｄ．  Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５］、クロロクロム酸ピリジニウム［Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，  １９８２，２４５］、およびＪｏｎｅｓ’試薬［Ｖｏｇｅｌ，Ａ，  Ｉ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６th  Ｅｄｉｔｉｏｎ］が挙げられる。
【０１７６】
より好ましくは、該プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、デスマーチンペルヨージナンで処理するステップを含む。好ましくは、反応は、溶媒としてジクロロメタンを使用して行われる。
【０１７７】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、好適なカルボン酸活性化剤を用いた、Ｒ9ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ3）ＣＯＯＨと式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物との間のの標準的なアミド結合形成を介して、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
【化１２】
0005587790.tif 000013
式中、Ｒ5は、保護基または水素である。
【０１７８】
１つの好ましい実施形態において、保護基Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、およびトリクロロエトキシカルボニルより選択される。
【０１７９】
より好ましくは、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、またはフロウレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０１８０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ5はＨである。
【０１８１】
より好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物に変換するステップを含み、
【０１８２】
【化１３】
0005587790.tif 000014
式中、Ｌｇは、トシレート、メシレート、または臭化物等の離脱基であり、Ｒ5は、先に定義するとおりである。
【０１８３】
さらにより好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（Ｉｖａ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物に、または式（ＩＶｂ）の化合物を、式（ＩＩＩｂ）の化合物に、変換するステップを含む。
【化１４】
0005587790.tif 000015
【０１８４】
代替として、式（ＩＶｃ）の化合物は、中間体反転臭化物（ＩＶｄ）を介して、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換され得る。
【化１５】
0005587790.tif 000016
【０１８５】
Ｒ1またはＲ2がメチルである、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物に関して、トシレートまたは臭化物の置換は、典型的に、過剰の種々の好適なアルキル金属試薬、例えば、活性種としてＬｉ−Ｃｕ（Ｍｅ）2を生成する、１当量のＣｕ（Ｉ）Ｂｒに対し２当量のＭｅＬｉの混合物を使用して行われる。この置換は、立体配置の保持とともに進められる。類推により、代替のアルキル金属試薬による同様の置換が、行われ得、例えば、Ｒ1またはＲ2を、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルとしてもたらす。
【０１８６】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物に変換するステップを含む。
【化１６】
0005587790.tif 000017
【０１８７】
より好ましくは、化合物（Ｖ）の分子内環化は、保護基Ｒ5の除去によって誘導される。好ましくは、本実施形態に関し、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、該プロセスは、パラジウム触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を水素化するステップを含む。
【０１８８】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含む。
【化１７】
0005587790.tif 000018
１つの好ましい実施形態において、酸化剤は、ｍＣＰＢＡである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、酸化剤は、ジオキシランである。
酸化剤としてのジオキシランの使用は、文献内で十分に文書化されている［（ａ）Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，３１０  （２００２）、（ｂ）Ａｄａｍ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２２，２０５，（１９８９）、（ｃ）Ｙａｎｇ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３８８７，（１９９５）、（ｄ）Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３８９０，（１９８８）、（ｅ）Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，６７（５），８１１（１９９５）、（ｆ）Ｅｍｍｏｎｓ，Ｗ．  Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９，（１９５５）を参照のこと］。
【０１９０】
好ましくは、ジオキシランは、ケトンとのＫＨＳＯ5の反応によって原位置で生成される。しかしながら、酸化ステップは、単離されたジオキシラン、例えば、アセトンから形成されたジオキシランの原液を使用して行うこともできる。
【０１９１】
より好ましくは、ジオキシランは、活性成分としてＫＨＳＯ5を含有する商業的に利用可能な酸化剤である、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を使用して、原位置で生成される。
【０１９２】
したがって、１つの好ましい実施形態において、請求されるプロセスは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）およびケトン共反応体を使用した、式（ＶＩ）の化合物の原位置エポキシ化を含む。
【０１９３】
上述のとおり、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の活性成分は、一般に一過硫酸カリウムとして知られる、ペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ5［ＣＡＳ−ＲＮ１００５８−２３−８］（式２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4に三重塩の構成要素として存在する）［ペルオキシ一硫酸水素カリウム（５：３：２：２）、ＣＡＳ−ＲＮ７０６９３−６２−８、ＤｕＰｏｎｔより商業的に利用可能］である。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の酸化電位は、その過酸化学から導出され、これは、ペルオキソ硫酸Ｈ2ＳＯ5（Ｃａｒｏ酸としても既知）の第１の中和塩である。
【化１８】
0005587790.tif 000019
【０１９４】
わずかに塩基性条件（ｐＨ７．５〜８．０）の下、過硫酸塩は、ケトン共反応体と反応して、両方の酸素がケトンのカルボニル炭素に結合される、３員環状過酸化物（ジオキシラン）を形成する。次いで、このように形成された環状過酸化物は、アルケン結合へのｓｙｎ特異的酸素移動によって、式ＶＩの化合物をエポキシ化する。
【０１９５】
好ましくは、ケトンは、式（ＸＩＸ）であって、
【化１９】
0005587790.tif 000020
式中、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはハロアリールである。
【０１９６】
Ｒaおよび／またはＲbがアルキルである場合、アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基であり得る。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-20アルキル基、より好ましくはＣ1-15、より好ましくはさらにＣ1-12アルキル基、より好ましくはさらにＣ1-8またはＣ1-6アルキル基、より好ましくはＣ1-4アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０１９７】
本明細書において使用する際、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアルキル基を指す。
【０１９８】
Ｒaおよび／またはＲbがアリールである場合、アリール基は、典型的に、Ｃ6-12芳香族基である。好ましい例としては、フェニルおよびナフチル等が挙げられる。
【０１９９】
本明細書において使用する際、「ハロアリール」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアリール基を指す。
【０２００】
一例として、ＫＨＳＯ5（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））と式ＸＶＩのケトンとの反応は、以下の式のジオキシランを形成し、
【化２０】
0005587790.tif 000021
式中、ＲaおよびＲbは、上に定義するとおりである。
より好ましくは、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである。
【０２０１】
非常に好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbのうちの少なくとも１つは、ハロアルキル、より好ましくは、ＣＦ3またはＣＦ2ＣＦ3である。
【０２０２】
１つの好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbは、各々独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【０２０３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、ケトンは、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアルキルケトンより選択される。
【０２０４】
本発明のより好ましい実施形態において、トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン、より好ましくは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである。
【０２０５】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む。
【化２１】
0005587790.tif 000022
【０２０６】
好ましくは、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ピリジン中の塩化トシルで処理するステップを含む。代替として、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化トシルで処理するステップを含む。
【０２０７】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
【化２２】
0005587790.tif 000023
式中、Ｗは、ハロゲンまたはトシルである。
【０２０８】
好ましくは、本ステップは、以下のステップを含む。
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗは、ハロゲンまたはＯＴｓである）を、水性アンモニアおよびアルコールと反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された生成物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップ。
【０２０９】
好ましくは、上記プロセスのステップ（ａ）および（ｂ）は、ワンポットプロセスである。
【０２１０】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニルであり、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で形成された混合物を、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理するステップを含む。
【０２１１】
好ましくは、Ｗは、Ｉ、ＢｒまたはＯＴｓ、より好ましくは、ＢｒまたはＯＴｓ、さらにより好ましくはＯＴｓである。
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコールまたはエタノールである。
【０２１２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から調製される。
【化２３】
0005587790.tif 000024
【０２１３】
好ましくは、上記プロセスは、該式ＩＸの化合物を、メチルリチウムで処理するステップを含む。
【０２１４】
より好ましくは、式ＩＸの化合物は化合物４７であり、式ＶＩＩＩの化合物は化合物１４であるか、または式ＩＸの化合物は化合物４６であり、式ＶＩＩＩの化合物は化合物１３である。室温での、有機／水性混合物（最も好ましくはイソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、亜鉛粉末による、モノブロモトシレート４６もしくは４７の処理により、それぞれ高収率でアルコール１３および１４が得られる。さらに、ワンポット変換の完了により、規定の立体化学を有するアルコールＶＩＩａおよびＶＩＩｂが高収率で得られる。
【０２１５】
【化２４】
0005587790.tif 000025
【０２１６】
商業的に利用可能な糖イソマンニドおよびイソソルビドから開始すると、本発明はまた、モノブロモトシレート４６および４７の容易な調製を提供する。１つの非常に好ましい調製を、以下のスキーム１５に示す。
【化２５】
0005587790.tif 000026
【０２１７】
スキーム１５：（ａ）ＴｓＣｌ、トリエチルアミン、ＤＣＭ、２５℃→５０℃、Ａｒ下で２０時間、（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＳＯ、１１０℃→１２０℃、Ａｒ下で１０時間、（ｃ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間、（ｄ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、iＰｒＯＨ中ＮＨ3、７５℃、１６時間、（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水。
【０２１８】
イソソルビド（４３）は、ジ−トシレート（４２）に変換され、これは、メタノールからの再結晶後に収率９７％で得られる。モノ臭素化は、１１０℃→１２０℃の温度制御を伴って、ＤＭＳＯ（またはＤＭＦ）中の２．５当量臭化リチウムによって達成される。生成物である臭化物を、カラムクロマトグラフィ（７４％）による、または大規模合成に魅力的なメタノールからの再結晶による抽出処理および精製後に単離し、良質の物質を含有する５５％および母液の最初の産生物を得、これは、バッチ操作からプールされ、後に精製され得る。したがって、スキーム１５の方法による、規定の立体化学を有するモノブロモトシレート（４７）の調製は、大規模用途に魅力的なものである。有機／水性混合物（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、室温での亜鉛粉末によるモノブロモトシレート（４７）の処理により、アルコール（１４）が得られ、これは、ワンポット変換を介してＣｂｚ化合物（１８）として誘導体化される。
【０２１９】
【化２６】
0005587790.tif 000027
【０２２０】
スキーム１６：（ａ）２．２当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（ａｑ）、ＤＣＭ、ＣＣｌ4、０℃、Ａｒ下で２４時間、（ｂ）（ｉ）０．５当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（ａｑ）、ＤＣＭ、ＣＣｌ4、０℃、Ａｒ下で７時間、または（ｉｉ）１．０当量ＴｓＣｌ、ピリジン、０℃→ＲＴ、１時間、（ｃ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１００℃、２７時間、（ｄ）ＣＢｒ4、Ｐｈ3Ｐ、ピリジン、６５℃、Ａｒ下で２時間、（ｅ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間、（ｆ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、iＰｒＯＨ中ＮＨ3、７５℃、１６時間、（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水。
【０２２１】
０℃の二相性水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素混合物中の塩化トシル（２．２当量）によるイソマンニド（４０）の処理（スキーム１６）により、単純な濾過およびメタノールでの粉砕後、収率４８％でジトシレート（３９）を得る。代替として、０℃の二相性水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素混合物中の塩化トシル（０．５当量）によるイソマンニド（４０）の処理により、単純な四塩化炭素からの抽出および再結晶（米国特許第ＵＳ６，８５８，６３２号に記載の条件）後、収率３８％でモノトシレートを得る。モノトシレートは、ピリジン中の塩化トシルによるイソマンニド（４０）の処理によってより高い収率で得ることができるが、ここでは、精製にカラムクロマトグラフィが必要であり、これは、大規模では望ましくないものになり得る。次いで、モノブロモトシレート（４６）は、ＤＭＦ中の臭化リチウムによるジトシレート（３９）の処理（クロマトグラフィ後収率２９％）によって、または四臭化炭素を用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのモノトシレートの処理（クロマトグラフィ後収率６３％）によって調製され得る。有機／水性混合物（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の室温の亜鉛粉末によるモノブロモトシレート（４６）の処理により、アルコール（１３）が得られ、これは、ワンポット変換を介して、Ｃｂｚ化合物（１７）として誘導体化される。
【０２２２】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、６−アルキル−５，５−二環式コアは、以下のスキーム１に記載のステップに従って調製される。
【０２２３】
（１８）のアルコール官能基は、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸（Ｔｓ）として誘導体化され得、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸（３２ｂ）を得、これが、ａｎｔｉ−エポキシド（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ、２Ｓ、５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３３ｂ）へ進む。トシレートの水素化（３３ｂ）により、遊離アミンが得られ、これが、分子内環化を受け、中間体（７４）が得られる。遊離塩基または塩酸塩のいずれかとしての中間体（７４）は、過剰の種々の好適なアルキル金属試薬、例えば、活性種としてＬｉ−Ｃｕ（Ｍｅ）2を生成する１当量のＣｕ（Ｉ）Ｂｒに対して２当量のＭｅＬｉの混合物で置換され、立体配置を保持する６−アルキル類似体を得る。類推により、代替のアルキル金属試薬による同様の置換を実施して、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルとして、Ｒ1またはＲ2を得ることができる。二環式中間体（１０７）の２級アミンのウレタン保護、その後のケトンへの酸化により、一般式Ｉの化合物の固相合成に特に有用な中間体（２ｄ）が得られる。
【０２２４】
有利に、所望のａｎｔｉ−エポキシドを得るためのエポキシ化は、トシレート基の存在によって誘導される。
【化２７】
0005587790.tif 000028
【０２２５】
スキーム１：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン：（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、または（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、または（ｉｉｉ）３０％  Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3、（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール、（ｄ）Ｅｔ2Ｏ中アルキル−Ｌｉ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＴＨＦ、またはＥｔ2Ｏ中アルキル−ＭｇＢｒ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｆ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｇ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ。
【０２２６】
類似の反応スキームを、（１８）の鏡像異性体、すなわち、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）に適用することができ、これにより、類似のａｎｔｉ−エポキシド（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ、２Ｓ、５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）へ進む（スキーム２）。
【０２２７】
【化２８】
0005587790.tif 000029
【０２２８】
スキーム２：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン：（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、または（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、または（ｉｉｉ）３０％  Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3、（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール、（ｄ）Ｅｔ2Ｏ中のアルキル−Ｌｉ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＴＨＦ、またはＥｔ2Ｏ中のアルキル−ＭｇＢｒ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｆ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｇ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ。
【０２２９】
二環式中間体（７４）および（８５）のトシル基は、離脱基として作用し得、これは、過剰の種々の好適なアルキル金属試薬、例えば、活性種としてＬｉ−Ｃｕ（Ｍｅ）2を生成する１当量のＣｕ（Ｉ）Ｂｒに対する２当量のＭｅＬｉの混合物での置換を受け、立体配置を保持する６−アルキル類似体を得る。
【０２３０】
代替として、中間体トシレート（７４）を、Ｂｏｃ保護して、保護類似体（３５ｂ）を得、これは、典型的に１３０℃のＤＭＦ中のＬｉＢｒによる処理（スキーム４）を介して、臭化物（１１１）への反転を受け得る。Ｂｏｃの加酸分解除去により、中間体臭化物（１１２）が得られ、これは、過剰の種々の好適なアルキル金属試薬、例えば、活性種としてＬｉ−Ｃｕ（Ｍｅ）2を生成する１当量のＣｕ（Ｉ）Ｂｒに対して２当量のＭｅＬｉの混合物での置換を受け、立体配置を保持した６−アルキル類似体、例えば、（１０９、Ｒ1＝Ｍｅ）を得る。
【０２３１】
【化２９】
0005587790.tif 000030
【０２３２】
スキーム４：（ａ）Ｂｏｃ2Ｏ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１３０℃、（ｃ）ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、（ｄ）Ｅｔ2Ｏ中のアルキル−Ｌｉ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＴＨＦ、またはＥｔ2Ｏ中のアルキル−ＭｇＢｒ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ。
【０２３３】
６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの代替の調製
６−アルキル置換二環式構成要素の代替の合成は、スキーム６、７、８および９に記載する化学反応を介して達成され得る。
【化３０】
0005587790.tif 000031
【０２３４】
スキーム６。（ａ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、（ｂ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、３０〜３５℃、またはＥｔ3Ｎ、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、−７０℃、（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ、ＴＨＦもしくはＫＯtＢｕ、ＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ、ＴＨＦ、（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＥｔＯＨもしくはＰｄ／Ｃ、Ｈ2、ＥｔＯＡｃ、（ｅ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、（ｆ）ＴｓＣｌ、ピリジン。
【０２３５】
イソマンニド（４０）は、ＤＭＦ中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールによる処理によって、モノｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護され、中間体（８６）を得る。ＤＣＭ中のデスマーチンペルヨージナンによるアルコールの酸化（８６）により、種々のＷｉｔｔｉｇ試薬との反応に好適な中間体である、（３ａＳ、６Ｒ、６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（８７）が得られる。例えば、ケトン（８７）と、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび臭化メチルトリフェニルホスホニウムとの反応により、クロマトグラフィ後、収率９１％で環外アルケン（８８）が得られる。Ｐｄ−Ｃ上でのアルケンの水素化（８８）により、それぞれ、シリカカラムクロマトグラフィによっては容易に分離されない、約９：１のメチル類似体（８９ａ）および（８９ｂ）の混合物が得られる。その後の変換／精製により、（８９ａ）から派生された主要な異性体の富化をさらに提供する。中間体（８９ａ）からのＴＢＤＭＳ保護の除去は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて実施され得、ＤＣＭ中のｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンによるアルコール（９０ａ）のその後の処理により、高収率でトシル中間体（９１ａ）を得る。
【０２３６】
【化３１】
0005587790.tif 000032
【０２３７】
スキーム７。（ａ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１１０〜１２５℃、（ｂ）Ｚｎ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、（ｃ）Ｅｔ3Ｎ、ＭｅＳＯ2Ｃｌ、ＤＣＭ、（ｄ）ＮＨ3、iＰｒＯＨ、Ｈ2Ｏ、７０℃、（ｅ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃、（ｆ）Ｐｈ3Ｐ、Ｈ2Ｏ、ＲＴ→５５℃、（ｇ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｈ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、（ｉ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ、３時間、ＲＴ、（ｊ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール、（ｋ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｌ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０２３８】
次いで、スキーム１６で先に詳述した一般主題に従い、トシレート（９１ａ）は、ＤＭＦ中の臭化リチウムによる処理によって、モノ臭化物（９２）に変換され得る。塩化アンモニウムおよびＴＨＦ中の亜鉛粉末による臭化物（９２）の処理、その後の抽出およびトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドによる処理によって、メシレート（９３）が得られる。アミン（９４）の調製は、プロパン−２−オール中のアンモニアによるメシレート（９３）の直接処理によって、または２ステップ手順のＤＭＦ中のアジ化ナトリウムによるメシレートのアジド置換、その後のＤＭＦ中のトリフェニルホスフィンおよび水による処理を介した、アミン（９４）へのアジドの還元によって達成され得る。次いで、アミン（９４）は、ジオキサン水溶液中のＣｂｚ−Ｃｌおよび炭酸ナトリウムによる処理によって、Ｃｂｚ保護され得る。１，１，１−トリフルオロアセトンの使用による、アルケン（９５）のエポキシ化により、それぞれ、所望のａｎｔｉ−（９６）および副生成物ｓｙｎ−（９６）の約３．５：１の混合物が得られる。無水ＴＨＦ中の水素化ナトリウムによるエポキシド混合物（９６）の処理により、ＴＬＣにて、所望の二環式（３Ｒ、３ａＲ、６Ｒ、６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボン酸（２ａ）である、新たな低速溶出生成物が得られる。水素化、Ｆｍｏｃ保護および酸化により、一般式Ｉ（Ｒ2＝Ｍｅ）の類似体の固相合成に特に適した、中間体ケトン（２ｄ、Ｒ2＝Ｍｅ）が得られる。
【０２３９】
代替として、ケトン（８７）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のトリフェニルホスフィンおよびジブロモジフルオロメタンで処理して、スキーム８に詳述される、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）−６−（ジフルオロメチレン）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９７）を得ることができる。
【０２４０】
【化３２】
0005587790.tif 000033
【０２４１】
スキーム８。（ａ）Ｂｒ2ＣＦ2、ＰＰｈ3、Ｚｎ、ＤＭＡ、（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、（ｃ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、（ｄ）ＴｓＣｌ、ピリジン。
【０２４２】
その後のＰｄ−Ｃ上でのアルケン（９７）の水素化により、シリカカラムクロマトグラフィで容易に分離される、約９：２のそれぞれジフルオロメチル類似体（９８ａ）および（９８ｂ）の混合物が得られる。中間体（９８ａ）からのＴＢＤＭＳ保護の除去は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて実施され得、ＤＣＭ中のｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンによるアルコール（９９ａ）のその後の処理により、高収率でトシル中間体（１００ａ）を得る。類似の反応が（９８ｂ）で実施され得、反対の６−ジフルオロメチル異性体（１００ｂ）が得られる。
【０２４３】
次いで、スキーム７に記載するものと類似の様態において、中間体（１００ａ）は、（３ａＳ、６Ｒ、６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボン酸（２ｄ、Ｒ2＝ＣＨＦ2）（スキーム９）に変換され得る。
【０２４４】
【化３３】
0005587790.tif 000034
【０２４５】
スキーム９。（ａ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１１０〜１２５℃、（ｂ）Ｚｎ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、（ｃ）Ｅｔ3Ｎ、ＭｅＳＯ2Ｃｌ、ＤＣＭ、（ｄ）ＮＨ3、iＰｒＯＨ、Ｈ2Ｏ、７０℃、（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｆ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、（ｇ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ、３時間、ＲＴ、（ｈ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール、（ｉ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｊ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０２４６】
類似の様態で、中間体（１００ｂ）は、（３ａＳ、６Ｓ、６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボン酸（２ｄ’、Ｒ1＝ＣＨＦ2）に変換され得る。
【化３４】
0005587790.tif 000035
【０２４７】
新規アミノ酸の調製
式Ｉの化合物の選択の固有の特長を形成する、新規アミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸は、種々の既知の一般的な文献のアミノ酸の合成の適応に従って調製され得る。１つのかかる方法（スキーム１７）において、商業的に利用可能なメチルシクロペンタンカルボン酸（１２７）（ＣＡＳ４６３０−８０−２）は、国際公開第ＷＯ−Ａ−０６０６４２８６号に詳述されるとおり、メチル２−（１−メチルシクロペンチル）アセテート（１３１）に変換される。エステル（１３１）は、メタノール中のＬｉＯＨを使用して、２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸（１３２）に容易に加水分解される。次いで、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−メチルシクロペンチル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１３３）の調製は、国際公開第ＷＯ９８０１７６２６号（４９頁）に詳述される一般方法に従って、商業的に利用可能な（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ＣＡＳ９０７１９−３２−７）を使用して完了する。
【０２４８】
【化３５】
0005587790.tif 000036
【０２４９】
スキーム１７。（ａ）ＬＤＡ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、−７８℃、（ｂ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｃ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、ＤＭＦ：（ｄ）ジアゾメタン、トリエチルアミン、ジエチルエーテル、（ｅ）安息香酸銀、トリエチルアミン、ＭｅＯＨ、（ｆ）（ｉ）塩化ピバロイル、ＴＨＦ、トリエチルアミン、（ｉｉ）（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ＣＡＳ９０７１９−３２−７）、ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン。
【０２５０】
次いで、アジドの不斉付加を、キラル補助基（１３３）の脱保護、およびトリシルアジドとの反応によって行う。米国特許第ＵＳ５１２８４４８号に詳述される一般方法に従う、アジド（１３４）の還元、および同時のＢｏｃアミノ保護により、中間体（１３５）が得られる。最終的に、補助基の加水分解は、米国特許第ＵＳ５１２８４４８号に詳述される一般方法に従って、過酸化水素および水酸化リチウムを用いて行われる。最終生成物である（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸（１３６）は、単純な水抽出後に得られる（スキーム１８）。
【０２５１】
【化３６】
0005587790.tif 000037
【０２５２】
スキーム１８。（ａ）（ｉ）ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、トルエン、Ｎ2、−７８℃、（ｉｉ）トリシルアジド、ＴＨＦ、（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＤＭＦ、Ｂｏｃ2Ｏ、（ｃ）３０％  Ｈ2Ｏ2、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物の合成
有機化学の実務に携わる当業者にとって、一般式（Ｉ）の化合物は、溶液もしくは固相（固相合成原理の一般総説については、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．  Ｉｎ  ‘Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：    Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ’，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．１９８９）、またはこれらの組み合わせのいずれかで行われる、多くの化学戦略によって容易に合成され得る。
【０２５４】
一般式（Ｉ）の化合物は、便宜上、それぞれプロテアーゼのＳ１、Ｓ２およびＳ３結合部位を占有する３つの構成要素（Ｐ１、Ｐ２およびＰ３）と見なされ得る（酵素・基質または酵素・阻害剤複合体内の酵素Ｓ−サブサイトおよび基質Ｐ−サブサイトの名称の説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｉ．，  Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０を参照のこと）。Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の抽象概念は、本明細書において、便宜目的でのみ使用され、上記の化合物は、結合形態に関わらず、本発明の範囲内であることが意図される。
【０２５５】
【化３７】
0005587790.tif 000038
【０２５６】
次いで、好適に保護された、および／または活性化された構成要素が調製され、その後他の構成要素とともに化学結合（カップリング）され、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物は、（１）Ｐ３およびＰ２を、二環式６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアに段階的に添加することによって、または（２）Ｐ３−Ｐ２前駆体分子との二環式６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの反応によって、または（３）二環式６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの形成前、すなわち、酸化ステップの前、もしくは分子内環化ステップの前に、Ｐ３−Ｐ２基を導入することによって調製され得る。
【０２５８】
したがって、構成要素のカップリングの代替の順序、例えば、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１、次いで、Ｐ３→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加、またはＰ３＋Ｐ２→Ｐ３−Ｐ２、次いで、Ｐ１→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加が可能である。これらの組み合わせの各々において、Ｐ１、Ｐ２もしくはＰ３構成要素の各々は、カップリング後にさらに変換され、最終化合物をもたらす、追加の代替の官能基を含有し得る。例えば、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、構成要素の連結中にケタールとして保護され、カップリング反応の完了後の加水分解によって最終ケトンに変換され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、最初に対応するアルコール等のより低い酸化状態を介して導入され、カップリング反応の完了後、アルコールの酸化によって再導入され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、固相合成に好適なセミカルバゾンによって保護され（例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５７２７０号、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、カップリング反応の完了後、加酸分解反応によって固相から解放され得る。
【０２５９】
構成要素のカップリングによって形成された化学結合は、活性化されたカルボン酸の、それぞれ１級および２級アミンとの反応を介して形成される、２級アミド（Ｐ３−Ｐ２）または３級アミド（Ｐ２−Ｐ１）である。多くの方法が、アミンへのカップリングの前の、カルボン酸の活性化に利用可能であり、原則として、これらの方法のいずれも本明細書において使用され得る。典型的なカルボン酸の活性化方法は、以下のものに例示されるが、これらに制限されない。アジド方法、混合無水物法（例えば、クロロギ酸イソブチルを介して）、カルボジイミド法（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを介して）、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルを介して）、ウロニウム法（例えば、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰの添加を介して）、カルボニルジイミダゾール法、またはフッ化アシルもしくは塩化アシルの前形成を介して。一部の例において、カップリング反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等のさらなる活性化触媒の添加によって強化され得る。カルボン酸の活性化技術および活性化添加物の使用の一般説明は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．  ‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｒｅｖ．  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献に見ることができる。
【０２６０】
Ｐ２アミノ酸構成要素のα−アミノ基は、通常、望ましくない自己縮合生成物の形成を回避するように、Ｐ１構成要素へのカップリング反応中に保護される。α−アミノ保護の技術は、ペプチド化学において公知であり（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ｍ．  ‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  ２nd  ｒｅｖ．  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、例示的な保護基としては、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｅｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｍｏｃ基は、固相合成に特に適しており（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．  ｉｎ  ‘Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ’，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．，１９８９を参照のこと）、典型的には、２０％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中のピペリジン、または１％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンによる処理によって除去される。Ｂｏｃ基は、溶液相合成に特に適しており、典型的には、トリフルオロ酢酸ベースの混合物、またはジオキサンもしくはエチルアセテート中のＨＣｌによる処理によって除去される。Ｃｂｚ基も、溶液相合成に特に適しており、典型的には、水素による接触水素化およびパラジウム触媒作用によって、または酢酸中のＨＢｒによる処理によって除去される。一度カップリングシーケンスが完了すると、いずれの保護基も、保護基の選択によって決定されるどのような様態においても除去される（保護基、およびそれらのそれぞれの安定性、ならびに除去方法の一般説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０２６１】
最も単純な例において、カルボン酸としての一般式（Ｉ）の化合物の左側部分全体（すなわち、Ｐ３−Ｐ２）は、従来の有機化学方法によって溶液中で調製され、化合物（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）等のケトン、アルコールまたはケタール中間体にカップリングすることができる。次いで、アルコール中間体（例えば、ＤＣＭ中のデスマーチンペルヨージナン）の酸化、またはケタール中間体の加酸分解開裂により、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。アルコール酸化経路は、一般式（Ｉ）の化合物が、トリフルオロ酢酸（これは、固相合成の各々において使用される最終試薬である）に不安定な置換基を含有する場合、特に有用である。
【０２６２】
【化３８】
0005587790.tif 000039
【０２６３】
これらの異なるカップリング法の例は、これまでに詳述されており（（ｉ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，  ６０９−６２５，２００５、（ｉｉ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５，１３２７−１３３１，２００５を参照のこと）、最適な合成経路は、一般式（Ｉ）の標的化合物の特定の置換基の組み合わせに依存する。
【０２６４】
より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物の合成に対する１つの好ましい戦略は、以下を含む。
（ａ）溶液中の適切に官能化および保護された二環式ケトンもしくは二環式アルコール構成要素の調製、
（ｂ）構成要素の、（ａ）合成条件に安定しているが、合成の最後に開裂に容易に不安定である、リンカーを介した固相への付着（固相合成に適用される「リンカー」機能の例については、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎo  ４８９），４８５５−４９４６，１９９９を参照のこと）、
（ｃ）分子の残りを構築するための、固相有機化学（Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．  Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９，  ３２９３−３３２０，１９９８を参照のこと）、
（ｄ）固相から溶液への化合物の開裂、ならびに
（ｅ）開裂処理および化合物の分析。
【０２６５】
一般式（Ｉ）の化合物の合成のための第２の戦略は、以下を含む。
（ａ）溶液中での適切に官能化および保護された二環式中間体構成要素の調製。溶液相化学のための好ましい保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびＮα−アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）である。
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた構成要素の、一般式（Ｉ）の化合物への変換のための標準的な有機化学方法。
【０２６６】
上述のとおり、本発明の１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ，  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，  １３，６０９−６２５，２００５に記載される、従来の溶液相化学（特に、スキーム３および４を参照のこと）を使用して調製され得る。該溶液相戦略は、典型的に多グラムから多キログラム規模で、より多くの量の好ましい類似体を生成することができる点で魅力的である。
【０２６７】
本発明の代替の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４（特に、スキーム３および第３．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献、また、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５（スキーム５および第２．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献に記載される、従来の固相化学を使用して調製され得る。該固相戦略は、典型的に、確立された平行合成方法論を介して、５〜１００ｍｇ規模で、何千もの類似体を生成することができる点で魅力的である（例えば、（ａ）Ｂａｓｔｏｓ，Ｍ．；Ｍａｅｊｉ，Ｎ．Ｊ．；Ａｂｅｌｅｓ，Ｒ．Ｈ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，６７３８−６７４２，１９９５を参照のこと）。
【０２６８】
該合成戦略は、当該技術分野でこれまでに説明されている一般的なマルチピン技術を使用して、ヒドラジドリンカー結合を介した、ケトン官能基の可逆的固定に基づく（Ｗａｔｔｓ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１１），２９０３，２００４、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６８９−５７１０，２００４、Ｇｒａｂｏｗｋｓａ  Ｕ．  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（５），４７５）。
【０２６９】
式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｆｍｏｃ）の化合物は、対応するケトンに酸化され（例えば、ＸＶＩ、スキーム３）、阻害剤分子（Ｉ）の固相合成に利用され得る。アルデヒドもしくはケトンの固相連結は、種々の方法によってこれまでに説明されている（例えば、（ａ）Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，１９９９、（ｂ）Ｌｅｅ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，  １２１（４３），９９０７−９９１４，１９９９、（ｃ）Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２を参照のこと）。アルキルケトン官能基の可逆的連結が可能である好適な方法は、これまでに説明される化学の組み合わせによる。セミカルバジド、４−［［（ヒドラジンカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２）は、スキーム３に示され、Ｆｍｏｃ保護された６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（ＸＶＩ）の連結によって例示されるように、利用され得る。
【０２７０】
【化３９】
0005587790.tif 000040
【０２７１】
スキーム３：（ａ）９０％  ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／１．５当量ＮａＯＡｃ／４−［［（ヒドラジンカルボニル）−アミノ］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート中の（ＸＶＩ）、２時間還流。（ｂ）３当量の構築物（ＸＶＩＩ）／３当量ＨＢＴＵ／３当量ＨＯＢｔ／６当量ＮＭＭ、ＮＨ2−固相、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ。（ｃ）２０％  ピペリジン／ＤＭＦ、３０分。（ｄ）Ｐ３−Ｐ２を導入するさまざまな化学、（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）、ＲＴ、２時間。
【０２７２】
構築物（ＸＶＩＩ）は、エタノール／酢酸ナトリウム水溶液中で還流することによって、リンカー分子と６−アルキルテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（ＸＶＩ）の反応を介して調製される。標準的な固相技術（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，１９８９を参照のこと）を使用して、構築物を、（ＸＶＩＩ）の遊離カルボン酸官能基を介して、アミノ官能化された固相に固定し、負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を提供する。負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を、左側部分「Ｐ３−Ｐ２」を導入するために、商業的に利用可能、または文献内の広範なカルボン酸と反応させる。
【０２７３】
［Ｒ9−ＣＯ］シントンの導入のための好ましいカルボン酸は、以下の代表的な例でもって、文献内で既知である。４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４３−９０−４）、４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−７４−７）、４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ２９４６２２−４７−２）、４−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４３−９９−３）、４−（５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−０１−０）、４−（５−（１−モルホリノエチル）フラン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−０４−３）、（Ｓ）−４−（２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−１０−１）、（Ｓ）−４−（５−メチル−２−（１−（メチルアミノ）エチル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−７６−９）、（Ｓ）−４−（２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチルチアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−１９−０）、（Ｓ）−４−（２−（１−（メチルアミノ）エチル）チアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−７８−１）、（Ｓ）−４−（２−（１−（メチルアミノ）エチル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−７９−２）、４−（２−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−３８−３）、４−（３−メチル−５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−８１−６）、３−メチル−４−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−８２−７）、４−（５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５０−９）、４−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５１−０）、４−（２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５２−１）、４−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８４９６８２−２９−７）、４−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−５−メチルチアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５６−５）、４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５７−６）、４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５８−７）、４−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−５９−８）、４−（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６２−３）、４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６３−４）、４−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香��（ＣＡＳ２９４６２２−４６−１）、４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６４−５）、４−（２−（シクロペンチルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６５−６）、４−（２−（シクロプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６６−７）、４−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６７−８）、４−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−８０−５）、４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−６９−０）、４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８６０３４４−７０−３）。これらの一般的種類のカルボン酸の典型的な調製は、Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００５，４８（２４），７５２０−３４、および国際公開第ＷＯ０５０６６１８０号に広く詳述されている。４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸および４−（１−アルキルイルピペリジン−４−イル）安息香酸の調製のための一般方法は、国際公開第ＷＯ０１５８８８６号に記載される。
【実施例】
【０２７４】
本発明を、例を挙げてさらに説明する。
一般手順
溶媒は、他に示さない限り、ＲＯＭＩＬ  Ｌｔｄ，Ｕ．Ｋ．から、ＳｐＳまたはＨｉ−Ｄｒｙグレードで購入した。1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲは、示された溶媒中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ  1Ｈ周波数および１００ＭＨｚ  13Ｃ周波数；ＱＸＩプローブ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ（ＡＴＭを有するＴＸＩプローブ）により得た。化学シフトは、１００万分の１（δ）で表され、溶媒の残留信号に言及される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表される。すべての分析ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）と溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％溶媒Ａ）との混合物を用い、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動のＡｇｉｌｅｎｔシステム上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Ａ、２５０×４．６ｍｍにより得た。特記しない限り、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを、１．５ｍＬ／分で２５分間にわたり、完全分析ＨＰＬＣに対して行った。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ8、５μ、３００Ａ、５０×２．０ｍｍ上で、０．６ｍＬ／分で１０分間にわたり、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを有する、自動のＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ上にてＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。半分取ＨＰＬＣ精製法を、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で、２５分間にわたり４ｍＬ／分で、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4，５μ、３００Ａ、２５０×１０ｍｍ上で行った。シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上で、またはｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥフラッシュシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，ＵＫ）を用いて、フラッシュカラム精製法を行った。
【０２７５】
ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の調製。 （ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（３９）の調製。イソマンニド（４０）（５０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−塩化トルエンスルホニル（１４３．６ｇ、７５３．２ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３００ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、および水（２５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。フラスコを、０℃まで冷却し、水（４２ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（４２．０ｇ、７５０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら、２時間にわたり滴下した。得られた二相混合物を、０℃で２４時間激しく撹拌した。モノトシレートとビストシレートとの混合物（約１：１）を含む、得られたオフホワイトの沈殿物を、真空中で濾過することにより収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、その後、メタノール（５００ｍＬ）と共に粉砕した。固体を、真空中で濾過することにより単離し、オフホワイトの粉末として、ジトシレート（３９）（７５ｇ、４８％）を得た。［α］18D＋９６．７°（ｃ＝１０．５、ＣＨＣｌ3）。
【０２７６】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４６）の調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のジトシレート（３９）（１６．９ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（４．８５ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、１００℃で２７時間加熱した。混合物を冷却させ、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１×１００ｍＬ、次いで、５×５０ｍＬ）で抽出する前に、水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油を得、これを静置してから固化した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜８０：２０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ブロモトシレート（４６）（２．８６ｇ、２９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５ジエチルエーテル：ヘプタン、１：１），分析ＨＰＬＣ：Ｒf＝１６．７６８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６３．１／３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+，３８０．１／３８２．１、７４９．０／７５１．０［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］18D＋６４．７°（ｃ＝８．５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６０および７．０５Ｈｚ，ＣＨ2），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６０および６．４７Ｈｚ，ＣＨ2），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＣＨＢｒ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，ＣＨＣＨ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），４．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６９（ＣＨ3），５０．０６（ＣＨＢｒ），７０．２６（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），７６．５４（ＣＨ2ＣＨＢｒ），７８．２７（ＣＨＯＴｓ），８０．１７および８８．８０（ＣＨＣＨＣＨＯＴｓ），１２７．９８および１２９．９４（芳香族ＣＨ），１３３．０１（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．２８（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０２７７】
（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（５０）の調製。イソマンニド（４０）（１０ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）およびｐ−塩化トルエンスルホニル（６．５３ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。フラスコを、０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（１．９２ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、３０分間にわたり滴下した。得られた二相混合物を、０℃で７時間撹拌した。その後、オフホワイトの沈殿物を、真空中で濾過することにより収集し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機相を、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色固体を残した。四塩化炭素から再結晶により、無色顆粒として、モノトシレート（５０）（３．９２ｇ、３８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１１，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１０．６９２分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３１８．２，３２３．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６２３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］18D＋７２．２°（ｃ＝５．４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３１および７．２３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１８および７．５９Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＴｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３６および６．４５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３３および６．６４Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＴｓ），４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），４．４２および４．４８（各１Ｈ，ｂｒｔ，それぞれ、Ｊ＝５．０３および５．００Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＯＨおよびＣＨＣＨＣＨＯＴｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１５および６．８４Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６９（ＣＨ3），７０．０３（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），７２．２９（ＣＨＯＴｓ），７４．０２（ＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．００（ＣＨ2ＣＨＯＨ），８１．３６（ＣＨＣＨＯＴｓ），８１．７６（ＣＨＣＨＯＨ），１２８．００および１２９．８９（芳香族ＣＨ），１３３．０４（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．２６（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０２７８】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（５０）の代替調製。ピリジン（１５０ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（２４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間にわたり、ピリジン（１５０ｍＬ）中のイソマンニド（４０）（１９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、その後、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、氷水（１Ｌ）に注ぎ、その後、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、モノトシレート（５０）（２３．４ｇ、６０％）を得た。
【０２７９】
（ｖ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４６）の代替調製。ピリジン（１００ｍＬ）中の四臭化炭素（１８．１２ｇ、５４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたり、ピリジン（１５０ｍＬ）中のモノトシレート（５０）（１４．９ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．１ｇ、９９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、混合物を、アルゴン雰囲気下で、６５℃で１．５時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、その後、水相を、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残し、トルエン（５×５０ｍＬ）で共沸した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１００：０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ブロモトシレート（４６）（７．７０ｇ、４３％）を得た。［α］17D＋６８．６°（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ3）。
【０２８０】
（ｖｉ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１３）の調製。水（１．２５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびプロパン−２−オール（２．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４６）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１３）（２９２ｍｇ、７５％）を得た。［α］15D＋６４．８°（ｃ＝９．８，ＣＨＣｌ3）。
【０２８１】
（ｖｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の調製；亜鉛および「ワンポット」手順。水（７ｍＬ）中の塩化アンモニウム（５６０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、プロパン−２−オール（１４ｍＬ）中のブロモトシレート（４６）（２．８６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、亜鉛末（５６０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を、４分間にわたり少しずつ添加し、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、懸濁液を、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。残渣物を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）およびプロパン−２−オール（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液中に溶解し、その後、３等分に分割し、７５℃で１６時間、密閉管内で加熱した。混合物を、メタノールを用いて合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールを得、さらに精製することなく使用した。
【０２８２】
水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（７．８８ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。混合物を、０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸ベンジル（１．６９ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり、滴下した。混合物を、０℃で８５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３．１ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜７０：３０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１７）（１．１０ｇ、５３％）を得た。［α］18D＋８３．１°（ｃ＝９．９，ＣＨＣｌ3）。
【０２８３】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。（ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４２）の調製。ピリジン（３１５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（５７．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）およびイソソルビド（４３）（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、９５℃で４．５時間加熱し、その後、氷水（１Ｌ）に注ぐ前に、周囲温度で１６時間静置した。水性物を、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、その後、真空中で留去し、粘性油（６５．２２ｇ）を残した。油を、熱メタノール（３５０ｍＬ）から結晶化した。白色固体を、真空中で濾過することにより収集し、その後、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として、ジトシレート（４２）（４５．８７ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝２０．２１９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+，９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］20D＋５７．２°（ｃ＝１０．２，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および６．４６Ｈｚ，ＣＨ2），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，ＣＨ2），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．８２−４．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），７．３２−７．３６（４Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７４−７．８０（４Ｈ，ｍ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０２８４】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４２）の代替調製。トリエチルアミン（１２３．２ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（１５６．６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）およびイソソルビド（４３）（４０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５分間にわたり滴下した。混合物を、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈する前に、２５℃で１６時間、次いで、５０℃で４時間撹拌した。有機層を、水（２×１Ｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、その後、真空中で留去し、粘性油を残した。油を、熱メタノール（６００ｍＬ）から結晶化し、白色固体として、ジトシレート（４２）（１２０．１ｇ、９７％）を得た。［α］15D＋５６．３°（ｃ＝１１．２，ＣＨＣｌ3）。
【０２８５】
（ｉｉｉ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４７）の調製。臭化リチウム（９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のジトシレート（４２）（２０．０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１１０℃で５時間加熱し、その後、周囲温度で３日間静置し、その後、９０℃で３．５時間加熱した。混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１２５ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を、水（３×１２５ｍＬ）、食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（１６．８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体として、ブロモトシレート（４７）（１１．８８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１８．０５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+，３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］18D＋５１．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１９および３．５１Ｈｚ，ＣＨ2），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ＣＨＢｒ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０２８６】
（ｉｖ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４７）の代替調製。臭化リチウム（１９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中のジトシレート（４２）（４０．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１１０℃で８時間、次いで、１２０℃で１．７５時間加熱した。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３×２５０ｍＬ）、次いで、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、橙色の固体を残した。メタノール（１００ｍＬ）から再結晶により、淡黄色固体として、ブロモトシレート（４７）（１７．４７ｇ、５５％）を得た。［α］15D＋４９．５°（ｃ＝１１．７，ＣＨＣｌ3）。
【０２８７】
（ｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の調製。塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いで、亜鉛末（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、エタノール（１．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、真空中で留去し、残渣物（１１１ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５３ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１２．５４３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３０２．１，５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］15D−８６．８°（ｃ＝５．３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＨ），４．５４−４．５８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＯＣＨ），４．９４−４．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．６４−５．６７および５．９７−６．００（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６６０（ＣＨ3），６２．３０３（ＣＨ2ＯＨ），７５．９４０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．７２０および８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），１２４．７９２，１２７．９７７，１２９．４７９および１２９．７４９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３３．４９６（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４４．９７３（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０２８８】
（ｖｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の代替調製。水（２．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびプロパン−２−オール（５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１．０６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５２８ｍｇ、６８％）を得た。［α］16D−８２．７°（ｃ＝１１．３，ＣＨＣｌ3）。
【０２８９】
（ｖｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。 亜鉛および「ワンポット」手順。水（７．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、プロパン−２−オール（１５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、亜鉛末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、４分間にわたり少しずつ添加し、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、混合物を、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。残渣物を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）およびプロパン−２−オール（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液中に溶解し、その後、２等分に分割し、７５℃で１６時間、密閉管内で加熱した。混合物を、メタノールを用いて合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールを得、さらに精製することなく使用した。
【０２９０】
水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（８．２６ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。混合物を、０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸ベンジル（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下した。混合物を、０℃で５５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３．７ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜７０：３０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（１．２６ｇ、５８％）を得た。［α］16D−６２．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）。
【０２９１】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）の調製。ピリジン（７．０ｍＬ）、アルコール（１７）（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２４℃で２日間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物７：９３〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、トシレート（３２）（２８２ｍｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１９．０２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］11D−８６．１°（ｃ＝１．１０３，ＣＨＣｌ3；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３７（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．２９−３．３７および３．５０−３．５６（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５３−４．５６（２Ｈ  全量，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．０２−５．０８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．６５−５．７０および５．９４−５．９８（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ，フェニルＣＨ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６０９（アリール−ＣＨ3），４１．７４９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），６６．８３３（ＣＨ2Ｐｈ），７５．９３９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８１．２３５（ＣＨＯＴｓ），８５．２０３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２４．７０２，１２７．８８７，１２８．０２６，１２８．１２８，１２８．５０４，１２９．６８７および１２９．７５７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３３．５９１（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．３６８（第４級Ｃｂｚ），１４４．９０６（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２７１（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２９２】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）の代替調製。ピリジン（１０．０ｍＬ）、アルコール（１７）（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で合計６時間撹拌し、２４℃で１６時間静置し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（３２）（７８９ｍｇ、８３％）を得た。
【０２９３】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）の調製。ピリジン（１．５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（３６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルコール（１８）（３３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１４℃で１６時間、および２４℃で３．５時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（０．７１２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（３２）（４２９ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．９３分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３７４．２，４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］18.5D−３０．２°（ｃ＝１．３２６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３９（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．２９−３．３７および３．５３−３．６２（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４−４．５０および４．５２−４．５７（２Ｈ  全量，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．０５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．６９−５．７３および５．９４−５．９８（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．２９−７．３７（５Ｈ，フェニルＣＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６２７（アリール−ＣＨ3），４１．１１９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），６６．８５６（ＣＨ2Ｐｈ），７５．９８７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．３５２（ＣＨＯＴｓ），８５．６２２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２４．７９２，１２７．８２５，１２８．０２７，１２８．１２６，１２８．５０４，１２９．３５７および１２９．５３７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３３．６７４（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．３４８（第４級Ｃｂｚ），１４４．９４１（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２７３（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２９４】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）を用いたエポキシ化研究。
【０２９５】
（ａ）３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアルケン（３２ｂ）（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、その後、３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２４℃で１日間撹拌を継続し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（０．０３８ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（１６ｍｇ、４３％）、および白色固体としてｓｙｎ−エポキシド（９ｍｇ、２４％）を（溶出の順序で）得た。ａｎｔｉ−（３３ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．９９９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］17D＋２５．６°（ｃ＝２．５４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４１（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．３１−３．３８および３．６０−３．６６（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４６Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），３．７５および３．８１（各１Ｈ，ｄ，それぞれ、Ｊ＝２．５０および２．７５Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＯＴｓ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），４．９７−５．０１（１Ｈ  ｂｒｔ，ＮＨ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３７（７Ｈ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨおよびフェニルＣＨ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６６５（アリール−ＣＨ3），４２．０５４（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），５６．１７５および５７．０４８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６７．０３１（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６７２（ＯＣＨ2ＣＨ），７６．７３２（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），７９．３８８（ＣＨＯＴｓ），１２７．７７６，１２８．１０８，１２８．２２２，１２８．５４４および１３０．０４３（芳香族ＣＨ），１３３．２４９（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．１９２（第４級Ｃｂｚ），１４５．４８７（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２２４（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２９６】
（ｂ）０℃のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＮａ2．ＥＤＴＡ（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）水溶液中のアルケン（３２ｂ）（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、予め冷却した注射器を介して、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、５５分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、２．５時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３１０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、粘性白色油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（２１６ｍｇ、７９％）を得た。
【０２９７】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）のエポキシ化。
【０２９８】
（ａ）０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮａ2．ＥＤＴＡ（１０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）水溶液中のアルケン（３２）（７６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．９８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（１．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（３．４９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、１．５時間にわたり少しずつ添加した。混合物を、１．５時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ａｎｔｉ−（３３）（５９７ｍｇ、７５％）、および白色固体として、ｓｙｎ−エポキシド（３５ｍｇ、４％）を（溶出の順序で）得た。ａｎｔｉ−（３３）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．９８９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+，８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］11.5D−４９．０８°（ｃ＝１．６３０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３８（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．３０−３．３７および３．４４−３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），３．７３および２．７４（２Ｈ，各ｄ，それぞれＪ＝２．７８および２．７３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１２Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＯＴｓ），４．８３−４．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），４．８９−５．００（１Ｈ  ｂｒｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，ＮＨ），５．０２−５．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．３１−７．３８（５Ｈ，フェニルＣＨ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６３６（アリール−ＣＨ3），４２．０８５（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），５６．４１４および５７．２１７（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６６．９７７（ＣＨ2Ｐｈ），６８．５８２（ＯＣＨ2ＣＨ），７６．８４６（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），７９．９７９（ＣＨＯＴｓ），１２７．６６８，１２８．０７３，１２８．２４１，１２８．５５１および１３０．００１（芳香族ＣＨ），１３３．４８９（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．１７２（第４級Ｃｂｚ），１４５．３２２（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２４７（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２９９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）の調製。エタノール（１．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）とａｎｔｉ−（３３ｂ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、４．５時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（２×３ｍＬ）で共沸し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３００】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の調製。
水（０．７５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたり滴下し、その後、１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを１分間にわたり滴下する前に、混合物を、１時間撹拌した。混合物を、７０分間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を添加し、生成物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）に抽出した。有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１３２ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、二環式アルコール（３５ｂ）（５８．９ｍｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１６．５４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，８２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］18.5D−３０．３°（ｃ＝６．１０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；１．４４（６Ｈ，ｂｒｓ，（ＣＨ3）3Ｃ，主要），１．４６（３Ｈ，ｂｒｓ，（ＣＨ3）3Ｃ，副），１．９８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，ＯＨ  副），２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），２．６９（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，ＯＨ  主要），３．０８−３．１５（０．３３Ｈ，ｍ，ＢｏｃＮＣＨ2  副），３．２６−３．３２（０．６６Ｈ，ｍ，ＢｏｃＮＣＨ2  主要），３．７５−３．８７（２Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨおよび１×ＢｏｃＮＣＨ2），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＢｏｃＮＣＨ），４．３５（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４１（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．５２（０．６６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ  主要），４．６５（０．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ  副），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ，ＴｓＯＣＨＣＨ），７．３４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６８１（アリール−ＣＨ3），２８．２９４／２８．３８６（（ＣＨ3）3Ｃ），４６．８１０／４８．１７７（ＢｏｃＮＣＨ2），６８．１５３／６８．４８４（ＢｏｃＮＣＨ），７５．４８４／７５．６９７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．２２８／７６．９８０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．２６９／７６．５８５（ＴｓＯＣＨＣＨ），７９．３９１／８０．２３３（ＴｓＯＣＨＣＨ），８１．０７９／８１．１３９（第４級（ＣＨ3）3Ｃ），１２７．９７３，１２９．９１１，１２９．９６６および１３０．１２５（芳香族ＣＨ），１３３．１４４（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．２４７（第４級ＣＨ3Ｃ），１５３．１６１／１５４．２４４（Ｂｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３０１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７４）の調製。
Ｂｏｃアルコール（３５ｂ）（１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。その後、混合物を、真空中で濃縮し、トルエンから３回共沸し、淡茶色固体（収量９．２５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ３００１［Ｍ＋Ｈ］+；δH（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−アリール），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ2），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ2），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ，ＣＨＯＣＨ2），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＮＨＣＨＣＨ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．９Ｈｚ，ＣＨＯＣＨ2），４．５０（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨＣＨ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ），５．０３（１Ｈ，ｍ，ＴｓＯＣＨＣＨ），５．７１（１Ｈ，ｂ，ＮＨ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリール），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリール），９．９２（２Ｈ，ｂ，ＯＨ＋ＨＣｌ）；δC（１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２１．２５（アリール−ＣＨ3），４５．９９（ＮＨＣＨ2），６７．６０（ＮＨＣＨ），７２．６３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．９４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７７．１８（ＴｓＯＣＨＣＨ），７９．１５（ＴｓＯＣＨＣＨ），１２７．８４および１３０．４０（芳香族ＣＨ），１３２．２８（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．６５（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０３０２】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０８）の調製。メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ、７４．４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（８．５５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で１３分間にわたり滴下した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７４）（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、８分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、周囲温度で２．５時間撹拌した。水（６０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり滴下した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（４．７５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり添加した。混合物を、１．７５時間撹拌し、その後、水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（６．２２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜６０：４０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、茶色油として、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０８）（２．５７ｇ、６２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１０．８７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３００．１［Ｍ＋Ｎａ］+，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；
【０３０３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（８５）の調製。エタノール（２０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（５０ｍｇ）とａｎｔｉ−（３３）（５７８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、１．５時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノールで洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（８５）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３０４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１０）の調製。メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ、１．７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１９２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で１分間にわたり滴下した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメチルベンゼンスルホナート（８５）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。混合物を、０℃で１時間、次いで、周囲温度で７０分間撹拌した。水（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２分間にわたり滴下した。混合物を、１０分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０分間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（１４０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１０）（６６ｍｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝９．８９０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３０５】
３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝Ｍｅ）の調製。
メタノール（２．０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）と二環式アルコール（１１０）（４５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で共沸し、粗物（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１０９）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３０６】
水（１．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３７．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１０９）（０．１６２ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（４７．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（５９ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｍｅ）（４８．１ｍｇ、８１．３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１４．５４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+，３８８．２［Ｍ＋Ｎａ］+，７５３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−４６．８°（ｃ＝４．８１，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）約１：１の回転異性体の混合物，１６．６７／１６．９７（ＣＨＣＨ3），３７．０４／３７．９９（ＣＨＣＨ3），４７．３１／４７．５５（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），５１．４９／５１．７４（Ｆｍｏｃ  ＮＣＨ2），６５．４１／６７．００（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６８．３８／６９．１６（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．８１／７４．０４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．２６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８７．２３／８７．８２（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１１９．８４，１１９．９３，１２４．３９，１２４．４２，１２４．８７，１２６．９４，１２７．３６，１２７．６８，１２７．８０および１２７．８３（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２１，１４１．３０，１４１．３８，１４３．６７，１４３．８０，１４３．９０および１４３．９４（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．４０／１５５．３４（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３０７】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メチル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝Ｍｅ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（９９．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｍｅ）（４２．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ’；Ｒ1＝Ｍｅ）（３６．１ｍｇ、８４．９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１４．２−１６．２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+，３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］+，４０４．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，７４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１２７．０°（ｃ＝３．１１，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；１６．１０（ＣＨ3ＣＨ），３８．０（ＣＨ3ＣＨ），４８．０（Ｆｍｏｃ−ＣＨ），５２．５（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６１．５（ＦｍｏｃＮＣＨ），６８．０（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．３（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８７．３（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１２０．０，１２５．２，１２６．５，１２７．５（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．０，１４１．５，１４３．５，１４４．０および１４４．５１２（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．８（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．５（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３０８】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１０）の代替調製。
【０３０９】
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１１）の調製。臭化リチウム（１１．５１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のトシレート（３５ｂ）（５．２８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を、１３０℃で４時間加熱した。黒色溶液を、放置して周囲温度まで冷却させ、その後、真空中で留去した。残渣物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り込み、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黒色タール（収量３．３ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡緑色固体として、臭化物（１１１）（２．１４ｇ、５２．６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝９．３４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２５２．１／２５４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］+，３０８．１／３１０．１［Ｍ＋Ｈ］+；３３０．０／３３２．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−９０．２°（ｃ＝２．３３，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２８．３５／２８．４４（（ＣＨ3）3Ｃ），４８．２６／４８．７５（ＢｒＣＨＣＨ），５３．４８／５４．１４（ＢｏｃＮＣＨ2），６７．７８／６８．２９（ＢｏｃＮＣＨ），７５．４８／７５．６３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．２４／７６．０８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．７８／８１．０７（第４級（ＣＨ3）3Ｃ），８７．０１／８７．８５（ＢｒＣＨＣＨ），１５３．８３／１５４．６１（Ｂｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３１０】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（１１２）の調製。臭化物（１１１）（２．１４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解した。紫色溶液を、１時間撹拌し、その後、真空中で留去し、ジエチルエーテルから３回蒸発させ、紫色結晶固体粗物（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（１１２）（収量１７３０ｍｇ）を得、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ２０８．０／２１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
（ｉｉｉ）メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ、２９．２５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（３．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で１５分間にわたり滴下した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、塩酸塩（１１２）（１．３２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩酸塩（１１２）（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カニューレを介して、８分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、１時間５５分間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．５７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間にわたり滴下した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（１．９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、２分間にわたり添加した。混合物を、４５分間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（５０ｍＬ）と混合し、その後、セライトを通して濾過した。濾過パッドを、ジクロロメタンで洗浄し、その後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（２．７８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５５：４５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１０）（１．２１８ｇ、７５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝９．８９０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−６７．９°（ｃ＝５．０８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），２．３９−２．４４（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＨ  副），３．２６（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．２８−３．４８（２Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．９０（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９９および４．２７Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９８（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７４および４．８５Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３２−４．３７（１．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副およびＣＨ3ＣＨＣＨ），４．４３−４．４６（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），５．０９−５．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７．０５５（ＣＨ3ＣＨ），３７．５１０／３８．０４２（ＣＨ3ＣＨ），５１．９２８／５２．０１１（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１５８／６７．２８７（ＣＨ2Ｐｈ），６８．１９２／６９．２７３（ＣｂｚＮＣＨ），７４．２３３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．０８７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８７．３３１／８８．２２９（ＣＨ3ＣＨＣＨ），１２７．７６４，１２７．８９８，１２８．１００，１２８．２��１，１２８．３７２，１２８．５２１，１２８．５９７および１２８．７０２（芳香族ＣＨ），１３６．３７３／１３６．４２６（第４級Ｃｂｚ），１５４．６４９／１５５．５２９（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３１２】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メチル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ；Ｒ2＝Ｍｅ）の調製。スキーム６および７に従う。
【０３１３】
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（８６）の調製。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２２．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のイソマンニド（４０）（２０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１．２５時間撹拌し、その後、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分けた。水相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、水と食塩水との混合物（２．５：１、それぞれ、２×３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄色油（２７．９ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、油状の白色固体として、アルコール（８６）（１４．１ｇ、３９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２），ＨＰＬＣ−ＭＳ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］+，［α］20D＋６２．０°（ｃ＝３．０６５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．０９および０．１０（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．８９（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．７０−３．７５（２Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2ＣＨＯＨおよび１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2ＣＨＯＨおよび１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＨ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．３９（２Ｈ  全量，各ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．１５９／−４．８０７（Ｓｉ（ＣＨ3）2），１８．３３７（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．７７４（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），７１．７５３（ＣＨＯＨ），７３．３９２（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），７４．２０８および７５．７４９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨおよびＯＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），８１．５２３および８２．０３９（ＯＣＨＣＨＯ）。
【０３１４】
（ｉｉ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（８７）の調製。デスマーチンペルヨージナン（３１．１８ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のアルコール（８６）（９．５６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎを添加し、その後、溶媒を真空中で除去する前に、混合物を、３０〜３５℃で５時間、周囲温度で１６時間、３０〜３５℃で８時間、および周囲温度で２０時間撹拌した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、ケトン（８７）（８．６２ｇ、９１％）を得た。
【０３１５】
（ｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（８７）の代替調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．６５ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃以下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３８ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５分間にわたり滴下した。混合物を、１０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール（８６）（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたり滴下した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下した。その後、冷却槽を除去し、混合物を、周囲温度まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、その後、生成物を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（９６４ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ケトン（８７）（８６９ｍｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．６０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），ＨＰＬＣ−ＭＳ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］+，［α］19.5D＋８７．１°（ｃ＝２．０１，ＣＨＣｌ3）。
【０３１６】
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−６−メチレンヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８８）の調製。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．４６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で２分間にわたり添加した。混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のケトン（８７）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、１．２５時間還流加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、生成物を、ジエチルエーテル（１×２５ｍＬ、次いで、１×１０ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、水（１０ｍＬ）、次いで、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（２９６ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルケン（８８）（９６ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．８０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１６．５０２分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，［α］21D＋１４２．２°（ｃ＝１．５４７，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．０９および０．１０（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．８９（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３９および６．３０Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．２２−４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９９Ｈｚ，１×ＣＨ2Ｃ＝ＣＨ2），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９９Ｈｚ，１×ＣＨ2Ｃ＝ＣＨ2），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６および１．１５Ｈｚ，ＣＨＣ＝ＣＨ2），５．１１−５．１３および５．２８−５．３０（２Ｈ  全量，ｍ，Ｃ＝ＣＨ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．００８／−４．８０１（Ｓｉ（ＣＨ3）2），１８．３８６（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．８６６（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），７１．０４３および７２．１８１（ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳおよびＯＣＨ2Ｃ＝ＣＨ2），７４．０７３（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），８２．３７７および８３．０５３（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2），１０９．４９７（Ｃ＝ＣＨ2），１４８．６１０（Ｃ＝ＣＨ2）。
【０３１７】
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−６−メチレンヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８８）の代替調製。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．８４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴン雰囲気下で、３時間還流加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中のケトン（８７）（８８８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、２．２５時間継続して還流加熱した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、生成物を、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（２．０７ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１５：８５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルケン（８８）（７９９ｍｇ、９１％）を得た。
【０３１８】
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ａ）の調製。エタノール（１．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）とアルケン（８８）（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１．７５時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、混合物を、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去し、残渣物（６９ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２５：７５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ａ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ｂ）との混合物（それぞれ、９：１）（５１ｍｇ、７４％）を得た。（８９ａ）のデータ：ＴＬＣ（Ｒf＝０．８０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２．５），ＨＰＬＣ−ＭＳ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］+，［α］21D＋８６．８°（ｃ＝２．６５１，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．０７および０．０９（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．８８（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．１６−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１４および８．１３Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２および７．３４Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５２および６．１９Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），４．２３−４．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．３２および４．３５（２Ｈ  全量，各ｔ，それぞれ、Ｊ＝４．５０Ｈｚおよびｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．０３９／−４．７６８（Ｓｉ（ＣＨ3）2），９．０８４（ＣＨ3ＣＨ），１８．３９６（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．８７６（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），３９．８９２（ＣＨ3ＣＨ），７２．９１８および７５．０８４（ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳおよびＯＣＨ2ＣＨＣＨ3），７４．４８８（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），８３．１９６および８４．６９７（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2）。
【０３１９】
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ａ）の代替調製。酢酸エチル（５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（５０ｍｇ）と（８９ａ）（７９９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、水素をアルゴンに置き換え、水（２ｍＬ）を添加し、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、１時間２５分間撹拌した。濾過ケーキを、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去し、無色油（７９５ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ａ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）シラン（８９ｂ）との混合物（それぞれ、１２：１）（７６９ｍｇ、９６％）を得た。
【０３２０】
（ｖｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（９０ａ）の調製。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（８９ａ）および（８９ｂ）の撹拌溶液（それぞれ、９：１、３４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を、５０分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を添加した。生成物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）に抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１５８ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール（９０ａ）と（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（９０ｂ）との混合物（それぞれ、１１：１）（６６ｍｇ、３５％）を得た。（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（９０ａ）のデータ：ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），ＨＰＬＣ−ＭＳ１４５．１［Ｍ＋Ｈ］+，１６７．１［Ｍ＋Ｎａ］+，３１１．１［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］21.5D＋６５．９°（ｃ＝２．５８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４０および８．０３Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６および５．２６Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６および５．７０Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＨ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０９および５．５６Ｈｚ，ＣＨＯＨ），４．３３および４．５１（２Ｈ  全量，ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚおよびｄｄ，それぞれ、Ｊ＝５．６４および４．３９Ｈｚ，ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．９４８（ＣＨ3ＣＨ），３９．９７６（ＣＨ3ＣＨ），７２．４５９（ＣＨＯＨ），７４．５６４および７４．９２１（ＣＨ2ＣＨＯＨ）およびＯＣＨ2ＣＨＣＨ3），８３．０９５および８４．９５８（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2）。
【０３２１】
（ｉｘ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（９１ａ）の調製。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のアルコール（９０ａ）および（９０ｂ）の撹拌溶液（それぞれ、７：１、４．３４５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を、１時間２５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去した。ピリジン（３０ｍＬ）、次いで、ｐ−塩化トルエンスルホニル（１２．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で、２０時間撹拌し、その後、水（３００ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、トシレート（９１ａ）と（９１ｂ）との混合物（それぞれ、約７：１）（４．４７ｇ、８９％）を得た。（９１ａ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３），ＨＰＬＣ−ＭＳ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+，３１６．２，６１９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D＋８４．８°（ｃ＝３．０６５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），２．４３（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８および８．３１Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６１および６．６２Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６１および６．２４Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），４．３２および４．５０（２Ｈ  全量，ｔ，Ｊ＝４．５４Ｈｚおよびｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ  それぞれ、ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６および６．４２Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．８４１（ＣＨ3ＣＨ），２１．６６９（アリール−ＣＨ3），３９．７８６（ＣＨ3ＣＨ），７０．３０１および７５．０９６（ＣＨ2ＣＨＯＴｓおよびＣＨ2ＣＨＣＨ3），７９．４２２（ＣＨＯＴｓ），８１．４０９および８４．８５９（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＣＨ2），１２７．９７６および１２９．８０６（芳香族ＣＨ），１３３．３９２／１３３．４２６（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４４．９６６（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０３２２】
（ｘ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ブロモ−６−メチルヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン（９２）の調製。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の臭化リチウム（５９６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）とトシレート（９１ａ）（０．６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で１時間、次いで、１２５℃で１．５時間、次いで、１３０℃で２時間加熱し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）に抽出し、その後、混合した有機層を、水（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、橙色油を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、臭化物（９２）（２９２ｍｇ、６２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．８０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２），［α］20.5D＋７５．２°（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３および８．２０Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），４．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨＢｒ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨ3），４．２８−４．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＢｒ），４．６８および４．７４（２Ｈ  全量，ｔ，Ｊ＝３．８７Ｈｚおよびｄｄ，それぞれＪ＝３．５５および０．９２Ｈｚ、ＢｒＣＨＣＨＣＨＯ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．８４２（ＣＨ3ＣＨ），３９．９０４（ＣＨ3ＣＨ），５１．６１６（ＣＨＢｒ），７４．９９３および７６．１１８（ＣＨ2ＣＨＢｒおよびＣＨ2ＣＨＣＨ3），８４．７０８および８９．８９１（ＢｒＣＨＣＨＣＨＯ）。
【０３２３】
（ｘｉ）（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピルメタンスルホン酸塩（９３）の調製。水（１．１ｍＬ）中の塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（１７６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の臭化物（９２）（２８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的に添加した。真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、混合物を、２時間１０分間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、塩酸（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、残渣物を残した。トリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．１６７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、残渣物に添加し、その後、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する前に、懸濁液を１．５時間撹拌した。懸濁液を、４０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（２２５ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、メシラート（９３）（１１１ｍｇ、４０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．６０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝７．０２８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］+，２２４．１，４３５．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．００（３Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６１および６．３９Ｈｚ，１×ＣＨ2ＯＭｓ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６１および４．５２Ｈｚ，１×ＣＨ2ＯＭｓ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．６９−４．７４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），５．８２−５．８５および５．９４−５．９８（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１３．０８８（ＣＨ3ＣＨ），３７．０６２（ＯＳＯ2ＣＨ3），３８．８２９（ＣＨ3ＣＨ），７１．９３３（ＣＨ2ＯＭｓ），７５．３６１（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８６．９０８（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２７．３４５および１２７．８７７（ＣＨ＝ＣＨ）。
【０３２４】
（ｘｉｉ）（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピルメタンスルホン酸塩（９３）の代替調製。ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中の臭化リチウム（７７３ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）とトシレート（９１）（６６２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、１２５℃で３時間加熱し、その後、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×５ｍＬ）に抽出し、その後、有機相を、水（３×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油として、臭化物（９２）（４１１ｍｇ）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３２５】
水（１．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１５４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の臭化物（９２）（上記のように調製、２．２２ｍｍｏｌであると想定）の溶液に、連続的に添加した。真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、混合物を、１９時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。食塩水と１Ｍ塩酸との混合物（１：１、１５ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、残渣物を残した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を、残渣物、およびそれに続いて、トリエチルアミン（０．６１８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．３３４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２．２５時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（０．３０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１７２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２．７５時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．８６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、５０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（７２４ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、メシラート（９３）（２６０ｍｇ、５７％）を得た。
【０３２６】
（ｘｉｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピルカルバメート（９５）の調製。プロパン−２−オール（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中のメシラート（９３）（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ）、およびアンモニアの撹拌混合物を、密閉管内で、７０℃で２時間加熱した。混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、その後、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で共沸し、アミン（９４）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３２７】
１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）、次いで、水（０．６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、粗アミン（９４）アミン（０．３３ｍｍｏｌであると想定）、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．１１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）に撹拌しながら、添加した。混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加する前に、５０分間撹拌した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２５：７５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピルカルバメート（９５）（３１ｍｇ、３６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１３．１２７分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］+，５４５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］23D−５８．７°（ｃ＝２．８１，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），１．７３−１．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５５−４．６８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．３８（０．７Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．８１−５．８４および５．９１−５．９４（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ，芳香族−ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１４．４０４（ＣＨ3ＣＨ），３８．８４４（ＣＨ3ＣＨ），４４．７２７（ＣＨ2ＮＨ），６６．５１１（ＣＨ2Ｐｈ），７５．２０６（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），９０．１５０（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２７．４３４，１２８．０１７，１２８．０５９，１２８．０９７および１２８．４６８および１２７．８７７（ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３６．７４５（第４級Ｃｂｚ），１５６．５０９（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３２８】
（ｘｉｖ）（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（９４）の代替調製。アジ化ナトリウム（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメシラート（９３）（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下で、６０℃で６．２５時間加熱した。混合物を、周囲温度で１８時間静置し、その後、アジ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で、６０℃で２．７５時間加熱し、その後、水（０．１ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４５〜５５℃で３．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、他の生成物と共に、アミン（９４）に対応する新しいピークの出現を示した。
【０３２９】
（ｘｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）プロピルカルバメート（９６）の調製。０℃のアセトニトリル（６ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピルカルバメート（９５）（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液およびＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（０．４ｍｍｏｌ溶液、６ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．３４ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（０．５８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．５７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間にわたり少しずつ添加した。混合物を、４０時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、水（１０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、次いで、水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（２１８ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ａｎｔｉ−（９６）、ｓｙｎ−（９６）、およびａｎｔｉ−（９６ｂ）（それぞれ、約３．５：１：０．５）（１００ｍｇ、４４％）を得た。ａｎｔｉ−（９６）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン５５：４５），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１０．３８１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３００．１［Ｍ＋Ｎａ］+，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），１．６８−１．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），３．６３−３．７５，３．８３および３．９６（それぞれ、３Ｈ，１Ｈおよび１Ｈ、ｍ，それぞれ、ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚおよびｄ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．２３（１Ｈ  ｂｒｓ，ＮＨ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１４．５２３（ＣＨ3ＣＨ），３４．８９３（ＣＨ3ＣＨ），４４．７７１（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），５６．１３２および５８．００１（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６６．６２３（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６２３（ＯＣＨ2ＣＨ），８１．７３２（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１２８．１０３，１２８．４５８および１２８．５０３（芳香族ＣＨ），１３６．５７６（第４級Ｃｂｚ），１５６．５２６（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３３０】
（ｘｖｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０８）の調製。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエポキシド混合物（９６）（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌであると想定）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．３当量、パラフィン油中で６０％分散、０．４２ｍｍｏｌ、１７．０ｍｇ）を添加し、混合物を、アルゴン下で、周囲温度で撹拌した。２時間後、水酸化ナトリウム（０．３当量、４ｍｇ）の追加のアリコートをさらに添加し、３０分間継続して撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄褐色粘性物質（１１０ｍｇ）を得た。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明の粘性物質として、二環式アルコール（１０８）（５３．０ｍｇ、５９．７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１０．８７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３００．１［Ｍ＋Ｎａ］+，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−４４．６°（ｃ＝３．７，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；１．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  主要），１．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  副），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．６７および１０．７７Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），３．７１（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５０および８．０２Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８０（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６２および８．１０Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  副），３．８５（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９８および４．１３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９３（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８２および４．６９Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３２−４．３７（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４３（０．６６Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨＣＨ），５．０６−５．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１．１３６／１１．１５５（ＣＨ3ＣＨ），３７．３９４／３７．７０７（ＣＨ3ＣＨ），５１．２５５／５１．５２２（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１２３／６７．１８０（ＣＨ2Ｐｈ），６９．９７７／７１．０６９（ＣｂｚＮＣＨ），７４．５０３／７４．６３７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３０２／７７．２２２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８３．７１３／８４．５８３（ＣＨ3ＣＨＣＨ），１２７．９００，１２７．９４５，１２８．１１７，１２８．２２１，１２８．５１８，１２８．６６１および１２８．６９６（芳香族ＣＨ），１３６．３８５／１３６．４８３（第４級Ｃｂｚ），１５４．０７９／１５４．８２８（���ｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３３１】
（ｘｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ；Ｒ2＝Ｍｅ）の調製。メタノール（１．２５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）と二環式アルコール（１０８）（４９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で共沸し、粗物（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１０７）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３３２】
水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１０７）（０．１７７ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を１９．５時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（８０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ；Ｒ2＝Ｍｅ）（５５．３５ｍｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３３，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１４．９６１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+，３８８．１［Ｍ＋Ｎａ］+，７５３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３４．６°（ｃ＝４．９２，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副５５：４５の回転異性体の混合物；０．９６（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，ＯＨ  主要），１．００（１．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  主要），１．１２（１．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  副），１．９２−２．０１（０．５５Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ  主要），２．１５−２．２４（０．４５Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ  副），２．４６（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，ＯＨ  副），２．６７（０．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  主要），２．８６（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  副），３．４３（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＦｍｏｃＮＣＨ  主要），３．４５−３．５２（１．１０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．５８−３．６９（１．５５Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．７２（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および３．４６Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９３（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７５および４．８５Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．１６（０．４５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，ＦｍｏｃＮＣＨ  副），４．２０−４．２４（１Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４．２６（０．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＣＨ3  主要），４．３６−４．４７（１．３５Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  副およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．５０（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，  ＯＣＨＣＨＣＨ3  副），４．７４（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８５および３．８４Ｈｚ，１×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  主要），４．７９（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８５および４．１４Ｈｚ，１×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  主要），７．２９−７．８０（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１．０３９／１１．１５９（ＣＨＣＨ3），３７．０８０／３７．６６３（ＣＨＣＨ3），４７．３１５／４７．４５０（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），５１．０５１／５１．１０９（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．５１７／６７．２５５（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．３１９／７１．０７１（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．２３５／７４．２９６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．６２８／７６．９１３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８３．６７９／８４．２９３（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１１９．８８０，１１９．９０３，１１９．９９８，１２４．４３１，１２４．９５７，１２４．９９１，１２７．０２６，１２７．４０８，１２７．４３２，１２７．７３９，１２７．７４８，１２７．８３９および１２７．８８９（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２４３，１４１．３２７，１４１．３４９，１４１．４２８，１４３．７６５，１４３．９１５，１４３．９８２および１４４．０４７（第４級Ｆｍｏｃ），１５３．８５４／１５４．７８３（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３３３】
（ｘｖｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メチル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ；Ｒ2＝Ｍｅ）の調製。デスマーチンペルヨージナン（１１４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）中のアルコール（２ｃ；Ｒ2＝Ｍｅ）（４９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ；Ｒ2＝Ｍｅ）（４２ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１４．７２０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+，３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］+，４０４．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，７４９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１３５．２°（ｃ＝３．５５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１：１の回転異性体の混合物；１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），２．２３−２．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ），３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９０Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．７９（０．５Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９３−４．０１（１．５Ｈ，ｍ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2および１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１４−４．５９（５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ，ＦｍｏｃＮＣＨ，Ｆｍｏｃ−ＣＨ2およびＦｍｏｃ−ＣＨ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ，０．５×ＯＣＨＣＨＣＨ3），４．６９（１Ｈ，ｂｒｓ，０．５×ＯＣＨＣＨＣＨ3），７．２９−７．７９（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；１０．０７０／１０．１３６（ＣＨ3ＣＨ），３７．７２９／３８．２４０（ＣＨ3ＣＨ），４７．１９２／４７．２６８（Ｆｍｏｃ−ＣＨ），５１．０１３／５１．３１８（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６２．５９６／６３．０８２（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．６２３／６８．２０９（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．４２５／７１．００６（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８３．６８０／８４．５８２（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１１９．８８３／１１９．９５４／１２４．９８９／１２５．１６６／１２５．５０１／１２７．０５６／１２７．６３４および１２７．６９４（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２３９，１４１．３２０，１４３．６５５，１４３．７７４，１４３．９８３および１４４．５１２（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．７５３／１５４．８１３（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．７３８／２０８．８５８（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３３４】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ；Ｒ2＝ＣＨＦ2）の調製。スキーム８および９に従う。
【０３３５】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチレン）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９７）の調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１３．３０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中のケトン（８７）（６．５５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびジブロモジフルオロメタン（４．６４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、１．２５時間にわたり滴下した。混合物を、周囲温度で１．２５時間撹拌し、その後、亜鉛末（３．３０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加した。混合物を、周囲温度で２０分間撹拌し、その後、７０℃で４時間加熱し、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、その後、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、水（４００ｍＬ）を濾液に添加した。混合物を分離し、その後、水性物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層を、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、橙褐色の固体（１５．８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１０：９０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルケン（９７）（４．８４ｇ、６５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：４），ＨＰＬＣ−ＭＳ１５６．１，２９３．１［Ｍ＋Ｈ］+，［α］22D＋１３５．６°（ｃ＝２．１７５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．０９および０．１０（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．９０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９および７．６３Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２および６．０５Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４８および５．６３Ｈｚ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．４１−４．４６（２Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2Ｃ＝ＣＦ2およびＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２９，４．１９および０．７４Ｈｚ，１×ＣＨ2Ｃ＝ＣＦ2），５．１１（１Ｈ，ｂｒｄｔ，Ｊ＝５．０５および１．２８Ｈｚ，ＣＨＣ＝ＣＦ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．０６４／−４．８１１（Ｓｉ（ＣＨ3）2），１８．３４２（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．８１７（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），６７．４７９／６７．４９１／６７．５０１および６７．５１３（ＣＨ2Ｃ＝ＣＦ2），７１．６８０（ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），７３．２５７（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），７９．６６８／７９．６９２／７９．７１８および７９．７４１（ＣＨＣ＝ＣＦ2），８３．１０４（ＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），９１．１６７／９１．３３４および９１．５０１（Ｃ＝ＣＦ2），１４８．８９２／１５１．１９３および１５３．４９２（Ｃ＝ＣＦ2）。
【０３３６】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ｂ）の調製。メタノール（５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（４５０ｍｇ）、次いで、メタノール（２０ｍＬ）中のアルケン（９７）（４．８４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、周囲温度で３時間５０分間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、混合物を、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去し、残渣物を残した。残渣物のＮＭＲ分析は、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ｂ）（それぞれ、約４．５：１）の混合物が存在することを示した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１０：９０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ａ）（３．５５ｇ、７３％）、および無色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ｂ）（４４６ｍｇ、９％）を（溶出の順序で）得た。（９８ａ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：４），ＨＰＬＣ−ＭＳ１５６．１，２９５．１［Ｍ＋Ｈ］+，［α］22D＋６７．７°（ｃ＝２．０６８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．０９および０．１０（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．９０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８６および６．１６Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８６および５．７５Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９０および５．９０Ｈｚ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2），５．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５６．９５，５５．３３および７．４４Ｈｚ，ＣＨＦ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．１０７／−４．７９６（Ｓｉ（ＣＨ3）2），１８．３６４（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．７４８／２５．８３０（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），４９．２７７／４９．４５１および４９．６２５（ＣＨＣＨＦ2），６８．６１８／６８．６９３（ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），７３．５７３（ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），７３．７７７（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），８１．８０７／８１．８７９（ＣＨＣＨＣＨＦ2），８４．０１８（ＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），１１４．４０８／１１６．２８９／１１６．３１８および１１８．１９８（ＣＨＦ2）。（９８ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４６，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：４），ＨＰＬＣ−ＭＳ１５６．１，２９５．１［Ｍ＋Ｈ］+，［α］22D＋７０．９°（ｃ＝１．８３３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．１０および０．１１（６Ｈ  全量，各ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2），０．９０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２．６４−２．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９７および６．１５Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９７および５．５７Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４９および４．０１Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．０３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３７および５．５８Ｈｚ，ＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１６および１．４７Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2），５．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５６．１７，５６．０６および４．８２Ｈｚ，ＣＨＦ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）−５．１８２／−４．８４５（Ｓｉ（ＣＨ3）2），１８．３６２／１８．４１０（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２５．７９３／２５．８２６（ＳｉＣ（ＣＨ3）3），５１．５１２／５１．６７０および５１．８２９（ＣＨＣＨＦ2），６８．２７５／６８．３１４（ＣＨ2ＣＨＯＴＢＤＭＳ），７２．５８８（ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），７３．７４１（ＣＨＯＴＢＤＭＳ），８２．４４１／８２．４８３／８２．５２３および８２．５８５（ＣＨＣＨＣＨＯＴＢＤＭＳ），１１３．６２２／１１５．５４７および１１７．４７１（ＣＨＦ2）。
【０３３７】
（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（１００ａ）の調製。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（９８ａ）（３６９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を、４０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、アルコール（９９ａ）を残し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ１８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
ピリジン（２．２５ｍＬ）、次いで、ｐ−塩化トルエンスルホニル（９５６ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、アルコール（９９ａ）（上記のように調製、１．２６ｍｍｏｌであると想定）に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で、２０時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、橙色油（５２４ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（１００ａ）（３０６ｍｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１３．９８７分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３５２．１，３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６９１．１［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D＋９０．７°（ｃ＝２．１５，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），２．６３−２．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．７８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０２Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ  ＣＨＣＨＯＴｓ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９９および５．７１Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），５．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５５．９２，５５．２３および７．３２Ｈｚ，ＣＨＦ2），７．３４（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．５６および０．６０Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．６８０（アリール−ＣＨ3），４９．１３６／４９．３１５および４９．４９３（ＣＨＣＨＦ2），６８．６２５／６８．６９８（ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），７０．９３６（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），７８．６１２（ＣＨＯＴｓ），８１．９９９／８２．０７２（ＣＨＣＨＣＨＦ2），８２．３０１（ＣＨＣＨＯＴｓ），１１３．８０８／１１５．６９３／１１５．７２１および１１７．６０５（ＣＨＦ2），１２７．９５２および１２９．８８２（芳香族ＣＨ），１３３．１９２（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．２０９（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０３３９】
（ｉｖ）（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルメタンスルホン酸塩（１０２ａ）の調製。ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の臭化リチウム（３．１７ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）とトシレート（１００ａ）（３．０４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、１２０℃で３．５時間加熱し、その後、水（３００ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５０ｍＬ）に抽出し、その後、混合した有機層を、水（５×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で部分的に留去し、茶色油として、臭化物（１０１ａ）（２．０８ｇ）を残し、さらに精製することなく使用した。
【０３４０】
水（７．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（５９５ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の臭化物（１０１ａ）（上記のように調製、８．５６ｍｍｏｌであると想定）の撹拌溶液、およびそれに続いて、亜鉛末（１．１１ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１７．７５時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、食塩水：１Ｍ塩酸の混合物（１：１、１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、黄色油を残し、ジクロロメタン（２２．５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。
【０３４１】
トリエチルアミン（４．１７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（２．３２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、懸濁液を、０℃で４０分間、次いで、周囲温度で３５分間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を、添加し、その後、混合物を、水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（２．９２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、メシラート（１０２ａ）（１．６７４ｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３２，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］+，２６５．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−４０．００°（ｃ＝２．００，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２２  ＣＨ2ＯＭｓ），４．５９−４．６９（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），５．０６−５．１１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），５．８３−５．８７および６．０２−６．０５（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），５．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．５４および４．６５Ｈｚ，ＣＨＦ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３７．２１７（ＯＳＯ2ＣＨ3），４７．５８９／４７．７４０および４７．８９０（ＣＨＣＨＦ2），６４．７７０／６４．８１８および６４．８５８（ＣＨ2ＯＭｓ），７５．６７９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８１．５４５／８１．５８２および８１．６１８（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１１３．６７４／１１５．６０６および１１７．５３８（ＣＨＦ2），１２６．７３０および１２８．６８５（ＣＨ＝ＣＨ）。
【０３４２】
（ｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０４ａ）の調製。プロパン−２−オール（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のメシラート（１０２ａ）（１．６７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）、およびアンモニアの撹拌混合物を、密閉管内で、７０℃で６時間加熱し、その後、周囲温度で１６時間撹拌し、その後、７０℃で８時間加熱した。溶媒の大部分を、真空中で除去し、その後、残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、アミン（１０３ａ）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３４３】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）、次いで、水（６．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．８３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、粗アミン（１０３ａ）（上記のように調製、６．９０ｍｍｏｌであると想定）、およびそれに続いて、クロロギ酸ベンジル（２．１７ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）に、５分間にわたり撹拌しながら、添加した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加する前に、６５分間撹拌した。有機相を分離し、水性物を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（２．８２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０４ａ）を得、他の成分を含有した（１．８３ｇ、純度約８５％、７６％）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１３．０２０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３２０．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D−４５．１°（ｃ＝２．１０８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．１３−２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．２９−３．３６および３．４９−３．５７（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５８−４．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，ＣＨＣＨ＝ＣＨ），５．０３−５．１７（３Ｈ，ｍ，ＮＨおよびＣＨ2Ｐｈ），５．８２−６．０４（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），５．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．８９および４．８４Ｈｚ，ＣＨＦ2），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ，芳香族−ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３６．５４５／３６．５８４および３６．６２１（ＣＨ2ＮＨ），４７．６７８／４７．８１９および４７．９５８（ＣＨＣＨＦ2），６６．７９９（ＣＨ2Ｐｈ），７５．６５８（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８３．３６２／８３．４０２および８３．４４２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１１５．２７３／１１７．２０２および１１９．１３１（ＣＨＦ2），１２６．９６４，１２７．１９３，１２８．１２２，１２８．１５７，１２８．２３５，１２８．５１８および１２８．５４４（ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３６．４０３（第４級Ｃｂｚ），１５６．３２１（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３４４】
（ｖｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０５ａ）の調製。０℃のアセトニトリル（３６ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０４ａ）（１．７９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液およびＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（０．４ｍｍｏｌ溶液、３６ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロアセトン（６．４７ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（４．２５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１１．４９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間にわたり少しずつ添加した。混合物を、２５分間撹拌し、その後、水（２５０ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、水（１５０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、１５０ｍＬ）、および、水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（１．６２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ａｎｔｉ−（１０５ａ）とｓｙｎ−（１０５ａ）との混合物（それぞれ、約４：１）（１．１１ｇ、５９％）を得た。ａｎｔｉ−（１０５ａ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４０：６０），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１０．９４０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+，３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４９および６．０５Ｈｚ，１×ＣＨ2ＮＨ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2ＮＨ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨ），３．７９−３．８３および３．８５−３．８９（２Ｈ  全量，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５９Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），５．０５−５．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），５．１３（１Ｈ  ｂｒｓ，ＮＨ），５．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．５８および３．９３Ｈｚ，ＣＨＦ2），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３７．３４１／３７．３８３および３７．４２３（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），４５．０３８／４５．１８３および４５．３２８（ＣＨＣＨＦ2），５６．４１６および５８．１８６（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６６．９８２（ＣＨ2Ｐｈ），６７．２７８（ＯＣＨ2ＣＨ），７５．０００／７５．０３２および７５．０６３（ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），１１４．８２７／１１６．７６０および１１８．６９３（ＣＨＦ2），１２８．１２２，１２８．２７０，１２８．４１４，１２８．４４０，１２８．５０６および１２８．５６５（芳香族ＣＨ），１３６．１９３（第４級Ｃｂｚ），１５６．４３５（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３４５】
（ｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル６−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０６ａ）の調製。水酸化ナトリウム（油中の６０％分散、１６９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のエポキシド（１０５ａ）（１．０６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、０℃で２分間にわたり添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、周囲温度で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を、添加し、その後、溶液を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡茶色の残渣物（１．１６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、二環式アルコール（１０６ａ）（０．５７ｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３４，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１１．５４５分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+，３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D−４８．５°（ｃ＝２．４７４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；２．５５−２．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），３．７６−３．８３（１．６６Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８８−３．９４（０．６６Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９５−４．０１（０．６６Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．２４（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＣｂｚＮＣＨ  主要），４．２５（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＣｂｚＮＣＨ  副），４．３８（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４９（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．７４（０．６６Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2  主要），４．７７（０．３３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2  副），５．０８−５．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），５．８２−６．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＦ2），７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４５．０２３／４５．１０３および４５．３８１／４５．４６３（ＣｂｚＮＣＨ2），４６．４１２／４６．５９３および４６．７９４／４６．９７５／４７．１５５（ＣＨＣＨＦ2），６７．５４３（ＣＨ2Ｐｈ），７０．１１２／７１．２２０（ＣｂｚＮＣＨ），７５．０３９／７５．１３８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．４９４／７６．４８８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．２１９／８０．２９０および８１．１９０／８１．２６２（ＣＨＣＨＣＨＦ2），１１４．３４７／１１６．２４０／１１８．１４５および１１４．４０８／１１６．３０５／１１８．２０３（ＣＨＦ2），１２８．０５２，１２８．２６２，１２８．３４３，１２８．４１３，１２８．５０８，１２８．６０３および１２８．７２７（芳香族ＣＨ），１３５．９３１／１３６．１１３（第４級Ｃｂｚ），１５４．００６／１５４．７０９（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３４６】
（ｖｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ；Ｒ2＝ＣＨＦ2）の調製。メタノール（４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（３０ｍｇ）と二環式アルコール（１０６ａ）（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃で滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、周囲温度で５０分間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、粗物（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールを得、さらに精製することなく使用した。
【０３４７】
水（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（上記のように調製、０．８０ｍｍｏｌであると推定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２２７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を６５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（５３０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ：Ｒ2＝ＣＨＦ2）（２９６ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１５．８６１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４２４．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３１．１°（ｃ＝１．９３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：２の回転異性体の混合物；１．０８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，ＯＨ  主要），２．３４−２．４４（０．６Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2  主要），２．５２−２．６４（０．４Ｈ，ｍ，２．５９ＣＨＣＨＦ2  副），２．９４（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４５Ｈｚ，ＯＨ  副），３．０１（０．６Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  主要），３．１６（０．４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  副），３．４５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＦｍｏｃＮＣＨ  主要），３．４５−３．４９（０．６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．５１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０６および２．３６Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．６５−３．７３（１．６Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．７８（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９０および２．７０Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９３（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８９および４．５９Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．１８−４．２４（１．４Ｈ，ｍ，ＦｍｏｃＮＣＨ  副およびＦｍｏｃ  ＣＨ），４．３９−４．４２（０．４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４２−４．５０（１．４Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  副およびＯＣＨＣＨＣＨＦ2  主要），４．７２（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＣＨＦ2  副），４．７７（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８３および３．６８Ｈｚ，１×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  主要），４．８３（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８４および３．９５Ｈｚ，１×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2  主要），５．６７−６．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＦ2），７．２９−７．８１（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ４４．８３１／４４．９０３および４４．９８０（ＦｍｏｃＮＣＨ2），４６．１４５／４６．３２３／４６．５０７および４６．９６１（ＣＨＣＨＦ2），４７．２６０／４７．３７１（���ｍｏｃ  ＣＨ），６５．８０２／６７．５６４（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．４４４／７１．１４６（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．７２３／７４．９６５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．５３９／７６．０９６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．１４７／８０．２１８および８０．８１３／８０．８８５（ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），１１４．３１２／１１６．２１０および１１８．１１０（ＣＨＦ2），１１９．８７０，１１９．９０４，１２０．０５５，１２４．４１８，１２４．４３９，１２４．８５１，１２４．８７７，１２７．０８９，１２７．４８５，１２７．５１４，１２７．８５５，１２７．９４５および１２７．９５３（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２２１，１４１．３５２，１４１．３７１，１４１．４５１，１４３．５４８，１４３．６５７，１４３．８８２および１４３．８８８（第４級Ｆｍｏｃ），１５３．７６５／１５４．６５２（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３４８】
（ｉｘ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ；Ｒ2＝ＣＨＦ2）の調製。デスマーチンペルヨージナン（５３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアルコール（２ｃ；Ｒ2＝ＣＨＦ2）（２５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、１０ｍＬ）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ：Ｒ2＝ＣＨＦ2）（２３０ｍｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３８，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１５．２４５分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４００．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］+，４４０．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１０８．１°（ｃ＝１．９８８，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；４５．０２４／４５．４７２（ＦｍｏｃＮＣＨ2），４６．７１９／４６．９０４／４７．１３２／４７．２２９／４７．４２７および４７．６０７（Ｆｍｏｃ−ＣＨおよびＣＨＣＨＦ2），６２．３３６／６２．８２２（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．８８１／６８．４４７（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．７１８（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８０．４５３／８０．５２３および８１．４４９（ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），１１３．３３９／１１５．２３３および１１７．１２８（ＣＨＦ2），１２０．０１３／１２０．１６５／１２０．２９４／１２４．３２１／１２４．８９４／１２５．０９１／１２５．３６４／１２７．０６５／１２７．１１８／１２７．２３４／１２７．７９６／１２７．８７２および１２８．０４２（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２６９，１４１．３３８，１４３．４９８，１４３．７５２および１４４．２７８（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．５８０（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０６．６２９／２０６．７０８（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３４９】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）の調製。スキーム８および９に従う。
【０３５０】
（ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（１００ｂ）の調製。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（９８ｂ）（６６６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を、４５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、アルコール（９９ｂ）を残し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ１８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
ピリジン（５．０ｍＬ）、次いで、ｐ−塩化トルエンスルホニル（１７２０ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を、アルコール（９９ｂ）（上記のように調製、２．２６ｍｍｏｌであると想定）に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で、２０時間撹拌し、その後、水（７５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、橙色油（６８０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２５：７５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（１００ｂ）（５４８ｍｇ、７２．６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１３．１６分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３５２．１，［Ｍ＋Ｎａ］+，６９１．０［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D＋６６．２５°（ｃ＝３．４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＦ2），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），３．９５−３．９８（１Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ，１×ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＦ2），４．６１（１Ｈ，ｂ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２０および５．７０Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），５．６４／５．７６／５．８７（０．２５，０．５，０．２５Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨＦ2），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．００，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．６８（アリール−ＣＨ3），５１．１７／５１．３３および５１．４９（ＣＨＣＨＦ2），６８．５７／６８．６１／６８．６５（ＣＨ2ＣＨＣＨＦ2），６９．９６（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ），７８．３０（ＣＨＯＴｓ），８１．０７（ＣＨＣＨＯＴｓ），８２．５６／８２．６０／８２．６４（ＣＨＣＨＣＨＦ2），１１３．１１／１１５．６９３／１１５．０４／１１６．９７（ＣＨＦ2），１２７．９５／１３３．１９（芳香族ＣＨ），１３３．１９２（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４５．１７（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０３５２】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルメタンスルホン酸塩（１０２ｂ）の調製。ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の臭化リチウム（５５４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とトシレート（１００ａ）（５３３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、１１５〜１２０℃で６時間加熱し、その後、真空中で留去し、黄褐色固体（約２．８ｇ）を残した。残渣物を、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）中に部分的に溶解し、水（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、移動性の黄褐色油の臭化物（１０１ｂ）（３８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌであると想定）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３５３】
水（１．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１１１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の臭化物（１０１ｂ）（上記のように調製、１．５９ｍｍｏｌであると想定）の撹拌溶液、およびそれに続いて、亜鉛末（２０７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、２０時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、食塩水：１Ｍ塩酸の混合物（１：１、１５ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物を、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒の大部分を、真空中で除去し、黄褐色油（約３００ｍｇ）を残し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。
【０３５４】
トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．４３ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、懸濁液を、０℃で４０分間、次いで、周囲温度で３５分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、その後、混合物を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（０．６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明油として、メシラート（１０２ｂ）（２３９ｍｇ、６２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］+，２６５．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−６２．５°（ｃ＝１．７６，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３７．２９（ＯＳＯ2ＣＨ3），４７．２８／４７．４３および４７．５７（ＣＨＣＨＦ2），６４．３８／６４．４１／６４．４３および６４．４６（ＣＨ2ＯＭｓ），７５．４４（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８１．８８／８１．９１／８１．９２および８１．９５（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１１３．４０／１１５．３３および１１７．２７（ＣＨＦ2），１２６．２２／１２６．３３および１２８．９５（ＣＨ＝ＣＨ）。
【０３５５】
（ｉｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０４ｂ）の調製。メシラート（１０２ｂ）（２３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）、およびプロパン−２−オール（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のアンモニアの撹拌混合物を、密閉管内で、７０℃で６時間加熱し、その後、周囲温度で１６時間撹拌し、このサイクルを４日間繰り返した。溶媒の大部分を、真空中で除去し、その後、残渣物を、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で共沸し、アミン（１０３ｂ）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３５６】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、次いで、水（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、粗アミン（１０３ｂ）（上記のように調製、０．９９ｍｍｏｌであると想定）、およびそれに続いて、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（０．３１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に５分間にわたり撹拌しながら、添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加する前に、混合物を、１時間撹拌した。有機相を分離し、水性物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄褐色油（０．６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜７．５：９２．５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０４ｂ）を得、他の成分を含有した（１５１ｍｇ、純度約８５％、５０％）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５６，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１３．３８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３２０．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D−６３．７°（ｃ＝１．５７，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３６．７０／３６．７４および３６．７８（ＣＨ2ＮＨ），４７．４４／４７．５８および４７．７２（ＣＨＣＨＦ2），６６．８２（ＣＨ2Ｐｈ），７５．３６（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８３．４１／８３．４４／８３．４６および８３．４９（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１１４．９８／１１６．９１および１１８．８３（ＣＨＦ2），１２６．９７，１２８．０３，１２８．１１，１２８．１６，１２８．３５，１２８．４７および１２８．５２（ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３６．３９（第４級Ｃｂｚ），１５６．３４（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３５７】
（ｉｖ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３，３−ジフルオロプロピルカルバメート（１０５ｂ）の調製。０℃のアセトニトリル（３．６ｍＬ）中のアルケン（１０４ｂ）（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液およびＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（０．０４ｍｍｏｌ溶液、３．６ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．５３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（０．３５２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．９４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間にわたり少しずつ添加した。混合物を、２５分間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、水（１５０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で順次連続的に洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（０．１９ｇ）を残し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+，３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３５８】
（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル６−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０６ｂ）の調製。水酸化ナトリウム（油中の６０％分散、２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のエポキシド（１０５ｂ）（１９０ｍｇ、約０．４９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、０℃で、２分間にわたり添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、その後、溶液を、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄色油（０．１８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、不透明な粘性物質として、二環式アルコール（１０６ｂ）（７４．２ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４８，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１０．８１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+，３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，６４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］22D−３７．１°（ｃ＝７．４２，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ４４．７９／４５．２３（ＣｂｚＮＣＨ2），４７．１２／４７．２７／４７．８６／４８．０２および４８．１８（ＣＨＣＨＦ2），６７．４５／６７．６０／６７．８９（ＣＨ2Ｐｈ），６９．６３／７０．５７（ＣｂｚＮＣＨ），７３．９５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．６３／７６．７３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．８８／８１．７９（ＣＨＣＨＣＨＦ2），１１３．２８／１１５．２１／１１５．３１および１１７．１５（ＣＨＦ2），１２７．８９，１２７．９３，１２８．２５，１２８．３２，１２８．４３，１２８．５３，１２８．５８，１２８．７１および１２８．７８（芳香族ＣＨ），１３６．０８（第４級Ｃｂｚ），１５４．１１／１５４．９７（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３５９】
（ｖｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）の調製。メタノール（２ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃の１０％パラジウム木炭（２５ｍｇ）と二環式アルコール（１０６ｂ）（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、粗物（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールを得、さらに精製することなく使用した。
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（上記のように調製、０．２２ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を、１０分間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、食塩水／ｐＨ５．５  ＨＣｌ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（１１０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）（６５．２ｍｇ、７４．２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１５．３１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４２４．２［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３６．４°（ｃ＝５．９，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ４４．５７／４４．７８（ＦｍｏｃＮＣＨ2），４６．８８／４７．０４／４７．２０／４７．２９／４７．５０／４８．０２（ＣＨＣＨＦ2およびＦｍｏｃ  ＣＨ），６５．６５／６７．３３（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６９．６３／７０．３８（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．６４／７３．９３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．５４／７６．７３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８０．８２／８１．４１および８１．４５（ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），１１３．２０，１１５．１４，１１７．０７（ＣＨＦ2），１１９．８９，１１９．９２，１２０．０２，１２４．４１，１２４．４８，１２４．８９，１２７．０７，１２７．４７，１２７．５３，１２７．８０および１２７．９５（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．１９，１４１．３５，１４１．４２，１４３．５３，１４３．７２，１４３．７９および１４３．８４（第４級Ｆｍｏｃ），１５３．９１／１５４．７８（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３６０】
（ｖｉｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ジフルオロメチル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）の調製。デスマーチンペルヨージナン（１２５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）（５９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２０時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜２５：７５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ’；Ｒ1＝ＣＨＦ2）（４４ｍｇ、７５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，ＲT＝１４．７−１７．１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２２２．１，４００．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２２．１［Ｍ＋ＮＡ］+，８２１．２［２Ｍ＋ＮＡ］+；［α］22D−１２５．６°（Ｃ＝３．９，ＣＨＣＬ3）；δC（１２５ＭＨＺ，ＣＤＣＬ3）；４４．８０／４５．３４（ＦＭＯＣＮＣＨ2），４７．１８／および４８．２６（ＦＭＯＣ−ＣＨおよびＣＨＣＨＦ2），６１．５４／６１．８７（ＦＭＯＣＮＣＨ），６７．６９／６８．０７／６８．３６（ＦＭＯＣ−ＣＨ2），７０．０５（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８０．４１／８１．２７（ＯＣＨＣＨＣＨＦ2），１０２．７６（Ｃ（ＯＨ）2，水和物），１１４．２０／１１５．１０および１１７．１０（ＣＨＦ2），１１９．９４／１２０．０８／１２４．８９／１２５．１５／１２５．２８／１２７．０７／１２７．１０／１２７．７１／１２７．７４および１２７．９０（ＦＭＯＣ  芳香族ＣＨ），１４１．３３／１４３．５７（第４級ＦＭＯＣ），１５４．６８（ＦＭＯＣ  Ｃ＝Ｏ），２０７．８３（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３６１】
【化４０】
0005587790.tif 000041
【０３６２】
スキーム１０（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のＥｔＭｇＢｒ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３６３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１３）の調製。
臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ、２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（４２８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２５３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃で、２分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７４）（２５０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３．７５時間にわたり１０℃まで温め、その後、水（５ｍＬ）、およびそれに続いて、水（２．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．２６２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０℃で５０分間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、赤褐色油（３２３ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜６０：４０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール（１１３）（１１７ｍｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１５．１７２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，６０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］23D−４４．０°（ｃ＝１．１３６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：２の回転異性体の混合物；０．９６（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ2  主要），０．９７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ2  副），１．４１−１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），２．２０（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  副），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），２．９９（０．６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．６８−３．８９（２．４Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2および１．４×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．９２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８２および４．７４Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１６−４．１９（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３２（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４４（０．６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨＣＨ），５．０７−５．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  １２．４０８（ＣＨ3ＣＨ2），１９．９５８／２０．００７（ＣＨ3ＣＨ2），４４．７５０／４５．０７７（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），５０．０９５／５０．４０５（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１１３／６７．２１６（ＣＨ2Ｐｈ），６９．９９６／７１．０５５（ＣｂｚＮＣＨ），７４．３９３／７４．５６１（ＯＣＨ2��ＨＯＨ），７６．３３９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８２．１１９／８３．０４６（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨＣＨ），１２７．９４１，１２７．９６５，１２８．１２５，１２８．２４９，１２８．５２４および１２８．６７９（芳香族ＣＨ），１３６．４１８（第４級Ｃｂｚ），１５４．８８７（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３６４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１１４）の調製。
メタノール（２．０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（１０ｍｇ）とアルコール（１１３）（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、７５分間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（２×３ｍＬ）で共沸し、遊離塩基を得、さらに精製することなく使用した。
【０３６５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ：Ｒ2＝Ｅｔ）の調製。
【０３６６】
水（２．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８０．１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のアミノアルコール（１１４）（０．３６ｍｍｏｌであると想定）の氷冷撹拌溶液に添加した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１０１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり添加し、その後、混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄色油（２３７ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明の粘性物質として、所望のアルコール（２ｃ：Ｒ2＝Ｅｔ）（収量１２０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、８７．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．９６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４０２．２［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３０．７°（ｃ＝５．７，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）約１：１の回転異性体の混合物，１２．３３／１２．４１（ＣＨ2ＣＨ3），１９．９０／１９．９４／２２．６７（ＣＨ2ＣＨ3），４４．４８／４５．０６（ＣＨＣＨ2ＣＨ3），４７．３２／４７．４５（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．９５／４９．９８（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．５７／６７．２８（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．２４／７１．０３（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．２２／７４．３５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８２．０６／８２．７４（ＯＣＨＣＨＣＨ3），１１９．８７，１１９．９０，１１９．９９，１２４．４４，１２４．４７，１２４．９５，１２４．９７，１２７．０２，１２７．０４，１２７．４２，１２７．７４，１２７．７５，１２７．８３および１２７．８８（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２５，１４１．３４，１４１．３６，１４１．４３，１４３．７７，１４３．８９，１４３．９８および１４４．０５（第４級Ｆｍｏｃ），１５３．９５／１５４．８５（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３６７】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−エチル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ：Ｒ2＝Ｅｔ）の調製。
【０３６８】
デスマーチンペルヨージナン（２５７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアルコール（２ｃ；Ｒ2＝Ｅｔ）（１１５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、４時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水との混合物（１：１、２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ：Ｒ2＝Ｅｔ）（１０８．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９４．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１８．５０〜２１．０９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４００．２［Ｍ＋Ｎａ］+，４１８．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，７７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１３０．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１：１の回転異性体の混合物；１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ2），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｂ，ＣＨ3ＣＨ2），２．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），３．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．７７（０．５Ｈ，ｂｒｔ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９０−４．００（１．５Ｈ，ｍ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2および１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１５−４．５８（５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ，ＦｍｏｃＮＣＨ，Ｆｍｏｃ−ＣＨ2およびＦｍｏｃ−ＣＨ），４．７２／４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ，２×０．５ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3），７．３０−７．７９（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；１２．４０（ＣＨ3ＣＨ2），１８．８７（ＣＨ3ＣＨ2），４５．１２／４５．６１（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），４７．１９／４７．２９（Ｆｍｏｃ−ＣＨ），４９．９１／５０．２４（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６２．５９／６３．０５（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．５７／６８．２３（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．９６（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８２．２１／８３．２０（ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3），１１９．８８／１１９．９４／１２０．０４／１２４．９８／１２５．１６／１２５．４９／１２７．０５／１２７．６９および１２７．７７（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２４，１４１．３２，１４３．６６，１４３．７６，１４４．０１および１４４．５０（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．８５（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．６９／２０８．８２（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３６９】
【化４１】
0005587790.tif 000042
【０３７０】
スキーム１１（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のＥｔＭｇＢｒ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３７１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル６−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１５）の調製。
臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ、１．５１ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．２５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（３２４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１９１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃で、４分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（１１２）（１３８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃まで２．７５時間にわたり温め、その後、水（３．７５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．１９８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０℃以下で１．２５時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物（２８９ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール（１１５）（６２ｍｇ、３８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒ＝１４．７５２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，６０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］23D−４９．５°（ｃ＝０．７０７，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；０．９１−０．９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2），１．１５−１．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2），２．０５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，ＯＨ  副），２．０７−２．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），２．９８（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９９Ｈｚ，ＯＨ  主要），３．３４−３．９５（４Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３０−４．３４（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４０−４．４５（１．６６Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨＣＨおよびＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），５．０８−５．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  １１．９７２（ＣＨ3ＣＨ2），２４．４１５／２４．４７３（ＣＨ3ＣＨ2），４４．７８４／４５．４２５（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），５０．０７６（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１３５／６７．３３４（ＣＨ2Ｐｈ），６８．５５４／６９．６３７（ＣｂｚＮＣＨ），７３．９７１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．５２４／７７．１９８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．１１０／８７．０１５（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨＣＨ），１２７．７６６，１２７．９４４，１２８．１０４，１２８．３１６，１２８．５３０および１２８．７３４（芳香族ＣＨ），１３６．３７０／１３６．４１８（第４級Ｃｂｚ），１５４．５５２／１５５．５２０（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３７２】
３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝Ｅｔ）の調製。
【０３７３】
メタノール（０．６ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２６ｍｇ）とアルコール（１１５）（５５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１．５時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（８ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１１６）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３７４】
水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中のアミノアルコール（１１６）（０．１８９ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（５１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を５０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（１０７ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｅｔ）（６０ｍｇ、８４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３８，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．６５１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４０２．２［Ｍ＋Ｎａ］+，７８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−２３．９°（ｃ＝０．６２８，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  １１．８４３／１１．９９１（ＣＨ2ＣＨ3），２４．１４３／２４．３９６（ＣＨ2ＣＨ3），４４．４０９／４５．４２８（ＣＨＣＨ2ＣＨ3），４７．３１８／４７．５９６（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．５６４／４９．７８７（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．４５２／６７．０９６（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６８．６４１／６９．４５２（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．６５７／７３．９５８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．４６９／７６．７４６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．０５６／８６．５９３（ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3），１１９．８９７，１１９．９１６，１２０．００２，１２４．４３７，１２４．４９１，１２４．９２３，１２６．９９７，１２７．０１０，１２７．４０６，１２７．４３１，１２７．７３１，１２７．７４７，１２７．８５１および１２７．８９６（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２５３，１４１．３５４，１４１．３７８，１４１．４２４，１４３．７５２，１４３．８０４，１４３．９２５および１４３．９９７（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．４０５／１５５．３６６（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３７５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−エチル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’：Ｒ1＝Ｅｔ）の調製。デスマーチンペルヨージナン（１２０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｅｔ）（５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水との混合物（１：１、２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明の粘性物質として、ケトン（２ｄ’；Ｒ1＝Ｅｔ）（４４．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８２．４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．２０−２０．６５分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４００．２［Ｍ＋Ｎａ］+，７７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１２７．５°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１：１の回転異性体の混合物；０．９０−１．０２（３Ｈ，ｂｍ，ＣＨ3ＣＨ2），１．５１−１．７０（２Ｈ，ｂ，ＣＨ3ＣＨ2），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），３．３５−３．４０／３．４８−３．６１（１．５Ｈ，１．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１１−４．３２（３．５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2および２×Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），４．４２−４．６２（３Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ−ＣＨ，ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3およびＦｍｏｃＮＣＨ），７．２８−７．７８（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；１１．８５／１１．９５（ＣＨ3ＣＨ2），２３．７２（ＣＨ3ＣＨ2），４４．６６／４５．４４（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ），４７．２７（Ｆｍｏｃ−ＣＨ），４９．８１／５０．２０（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６１．０２／６１．３９（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．３９／６８．０４（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．０５／７０．２４（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８５．５９／８６．４４（ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ3），１１９．９５／１２４．９１／１２５．１８／１２５．３９／１２７．０２／１２７．０４／１２７．６８および１２７．８２（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．３３／１４３．６９および１４３．９８（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．２０（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．６９／２０９．２８（ケトン  Ｃ＝Ｏ）。
【０３７６】
【化４２】
0005587790.tif 000043
【０３７７】
スキーム１２（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のiＰｒＭｇＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３７８】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１７）の調製。
臭化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ、２．４ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（３４２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２０２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃で、２分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７４）（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８℃まで３．２５時間にわたり温め、その後、水（６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．２１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、１分間にわたり添加した。混合物を、１０℃で６５分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡ピンク色油（２２７ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５５：４５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール（１１７）（３６ｍｇ、２０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１６．６５１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+，６３３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］23D−２２．２°（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：２の回転異性体の混合物；０．８７（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  主要），０．９０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  副），１．１３（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  副），１．１４（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ  主要），１．６６（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨ），２．０６（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  副），２．８６（０．６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），２．９２（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０９Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  副），２．９４（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０９Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要），３．６８−３．７５（１．６Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８２−３．８８（０．８Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  副および１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９３（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８３および４．７９Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３．６１Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３２（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４４（０．６Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．４１−４．４６（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨＣＨＣＨ），５．０８−５．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．０４３／２１．０７３および２１．６３２／２１．６６８（（ＣＨ3）2ＣＨ），２８．８０６（（ＣＨ3）2ＣＨ），４９．４９４／４９．８９３（ＣｂｚＮＣＨ2），５０．７０８／５１．００９（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），６７．１１８／６７．２３９（ＣＨ2Ｐｈ），７０．１８４／７１．２５３（ＣｂｚＮＣＨ），７４．３０１／７４．４９３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３４９／７７．２４６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８１．７３４／８２．５８１（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨＣＨ），１２７．９９０，１２８．１３８，１２８．２６５，１２８．５３２，１２８．６０１および１２８．６８７（芳香族ＣＨ），１３６．４３９／１３６．４５３（第４級Ｃｂｚ），１５４．１９６／１５４．９２８（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３７９】
３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ；Ｒ2＝ｉＰｒ）の調製。
メタノール（０．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（３０ｍｇ）とアルコール（１１７）（３６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（７ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１１８）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３８０】
水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２６．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中のアミノアルコール（１１８）（０．１１８ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（３２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を４０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（５１ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ；Ｒ2＝ｉＰｒ）（３１ｍｇ、６７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５２，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝２０．０４６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+；［α］23D−２８．７°（ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．９５６／２１．０６０および２１．５５６／２１．６５３（ＣＨ（ＣＨ3）2），２６．６８７／２６．７８３（ＣＨ（ＣＨ3）2），４７．３２９／４７．４４４（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．４３２／４９．４６０（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５０．４６７／５１．０１１（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），６５．６２４／６７．２４３（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．３８４／７１．１１０（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．２０６／７４．３６２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．１８３／７６．７２３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８１．６７３／８２．２５４（ＯＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），１１９．８６４，１１９．８９１，１１９．９８１，１２４．４４８，１２４．４９０，１２４．９５１，１２７．０１９，１２７．４０５，１２７．４１４，１２７．７３５，１２７．７５２，１２７．８３２および１２７．８７９（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２５０，１４１．３６２，１４１．３７６，１４１．４２０，１４３．７９８，１４３．８６６，１４３．９８３および１４４．０４８（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．０２４／１５４．８６０（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３８１】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−イソプロピル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ：Ｒ2＝ｉＰｒ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（９１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアルコール（２ｃ；Ｒ2＝ｉＰｒ）（４２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水との混合物（１：１、２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明の粘性物質として、ケトン（２ｄ；Ｒ2＝ｉＰｒ）（４０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、９６．５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１９．５１−２２．０１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］+，８０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１３７．５°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１：１の回転異性体の混合物；０．９５（３Ｈ，ｔ，（ＣＨ3）2ＣＨ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，（ＣＨ3）2ＣＨ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｂｍ，（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），１．９１−２．２０（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），３．０７−３．１９（１Ｈ，ｂｍ，ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．７０−３．７７（０．５Ｈ，ｂｍ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９０−４．０３（（１．５Ｈ，ｂｍ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2＋１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１２−４．５８（５Ｈ，ｂｍ，２×Ｆｍｏｃ−ＣＨ2＋Ｆｍｏｃ−ＣＨ＋ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ＋ＦｍｏｃＮＣＨ），４．７３／４．８１（２×０．５Ｈ，ｂｓ，ＯＣＨＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），７．３０−７．７８（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；２１．０１／２１．７１（（ＣＨ3）2ＣＨ），２５．７８（（ＣＨ3）2ＣＨ），４７．１８／４７．３０（Ｆｍｏｃ−ＣＨ），４９．４１／４９．８１（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５１．０９／５１．１９／５１．５３（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），６２．８３／６３．２６（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．５０／６８．２５（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2），７０．９３（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８１．９１／８２．８４（ＯＣＨＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），１１９．８８／１２４．９８／１２５．１６／１２５．５０／１２６．９９／１２７．０５／１２７．６３／１２７．６９および１２７．８１（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２３／１４１．３３／１４３．６６／１４３．７３／１４４．０５および１４４．５２（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．８９（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．６３／２０８．７６（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０３８２】
【化４３】
0005587790.tif 000044
【０３８３】
スキーム１３（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のiＰｒＭｇＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３８４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１１９）の調製。
臭化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ、４．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（７０４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４１６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃で、７分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（１１２）（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃まで２時間２５分間にわたり温め、その後、水（８．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３６９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加した。混合物を、２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．４３２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を、１分間にわたり添加した。混合物を、０℃で１．５時間、次いで、周囲温度で４０分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加する前に、混合物を、１５分間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡茶色油（７５５ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール（１１９）（１３０ｍｇ、３５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１６．１０６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+，６３３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］21D−３６．１°（ｃ＝０．６９３，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．１８７／２０．３３２および２０．４４４（（ＣＨ3）2ＣＨ），２９．７００／２９．９０９（（ＣＨ3）2ＣＨ），４９．１３３／４９．３５５（ＣｂｚＮＣＨ2），５０．６８９（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），６７．１８７／６７．４０８（ＣＨ2Ｐｈ），６９．５５３／７０．６０１（ＣｂｚＮＣＨ），７３．４２４／７３．６２９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７７．０８１／７７．７３９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８５．０９９／８５．９７３（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨＣＨ），１２７．８３０，１２７．９７２，１２８．１４５，１２８．３７６，１２８．５５１および１２８．７６６（芳香族ＣＨ），１３６．４０３（第４級Ｃｂｚ），１５５．５４１（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３８５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）の調製。
メタノール（１．２５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（４０ｍｇ）とアルコール（１１９）（１２３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃で滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１２０）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３８６】
水（１．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（９０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のアミノアルコール（１２０）（０．４０３ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１０９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、混合物を４０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を水（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（２２１ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）（１２８ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３３，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１９．５３７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１６．２［Ｍ＋Ｎａ］+，８０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−２７．３°（ｃ＝０．７３２，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．０２７／２０．２２８／２０．２５９および２０．４２５（ＣＨ（ＣＨ3）2），２９．３００／２９．７５３（ＣＨ（ＣＨ3）2），４７．３２３／４７．６３３（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４８．４４７／４９．０７２（ＦｍｏｃＮＣＨ2），４８．９７４／５０．６１２（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），６５．３７７／６７．１８２（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６９．５９９／７０．３８３（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．０２６／７３．６０６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．９８７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８５．０１３／８５．４９５（ＯＣＨＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），１１９．９２９，１１９．９８３，１２４．３８８，１２４．４２６，１２４．８６６，１２４．９４４，１２７．０１３，１２７．０４５，１２７．４２０，１２７．７５５，１２７．８６５および１２７．９０８（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２４８，１４１．３８５，１４１．４１９，１４３．７６０，１４３．８２８および１４３．９８７（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．１７９／１５５．３４２（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３８７】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−イソプロピル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（２５９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）（１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２時間１０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（２２０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ケトン（２ｄ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）（１１０ｍｇ、９２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１９．１６３−２１．６０６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］+，４３２．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，８０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］21D−１００．６°（ｃ＝０．６９６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８１−１．０８（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨ），１．６２−１．８９（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨ），１．９９−２．０６（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），３．４５−３．６１（１Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９８（８Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2，ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ，ＦｍｏｃＮＣＨ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ2，Ｆｍｏｃ  ＣＨおよびＯＣＨＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），７．２８−７．７７（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；２０．４８４（（ＣＨ3）2ＣＨ），２９．４４３／２９．５４６（（ＣＨ3）2ＣＨ），４７．２７０（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４８．８２８／４９．２８８（ＦｍｏｃＮＣＨ2），４８．９５６／４９．９８２（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ），６１．６２０／６１．９６７（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．４５３／６７．９５１（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６９．４８４／６９．６１５（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８３．９９７／８４．６９７（ＯＣＨＣＨＣＨ（ＣＨ3）2），１１９．９２２／１１９．９８３／１２４．８９８／１２５．１７７／１２５．２９９／１２７．０３６／１２７．１７９／１２７．６７７および１２７．８２９（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．３３１および１４３．６９４（第４級Ｆｍｏｃ），１５５．０７５（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０９．９２８／２１０．１２８（ケトン  Ｃ＝Ｏ）。
【０３８８】
【化４４】
0005587790.tif 000045
【０３８９】
スキーム１４（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のｎ−ＰｒＭｇＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３９０】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１２１）の調製。
ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中の２Ｍ、５．３５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（７６８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４５４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃以下で、２分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、トシレート（８５）（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５℃まで４時間にわたり温め、その後、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１分間にわたり添加した。混合物を、１０℃以下で、４５分間撹拌し、その後、水（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物（７２０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール（１２１）（２９５ｍｇ、７２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１５．９８４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+，６３３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−５４．６°（ｃ＝１．５５７，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：２の回転異性体の混合物；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ2），１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），１．８２（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  副），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ），３．０９（０．６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．３３−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ），４．１０−４．１４（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３３（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４０−４．４５（１．６Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨおよびＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），５．０８−５．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  １３．９７０（ＣＨ3ＣＨ2），２０．５９２（ＣＨ3ＣＨ2），３３．５６９／３３．６２６（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），４２．７７７／４３．４２４（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ），５０．３３１（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１３０／６７．３３１（ＣＨ2Ｐｈ），６８．４７６／６９．５４７（ＣｂｚＮＣＨ），７４．０３３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．４０４／７７．２０５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．３４３／８７．２７５（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ），１２７．７５９，１２７．９２４，１２８．０９７，１２８．２９０，１２８．５２４，および１２８．７２７（芳香族ＣＨ），１３６．４１８（第４級Ｃｂｚ），１５４．５７５／１５５．５１２（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３９１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）の調製。
メタノール（４ｍＬ）を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（５０ｍｇ）とアルコール（１２１）（２７９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１．２５時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール（４ｍＬ）を添加した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１２２）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３９２】
水（２．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中のアミノアルコール（１２２）（０．９１５ｍｍｏｌであると想定）に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２４８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間にわたり添加し、その後、混合物を３５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（５５９ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ｎ−Ｐｒ）（３７５ｍｇ、１０４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１９．２５７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１６．２［Ｍ＋Ｎａ］+，８０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３２．０°（ｃ＝１．４０７，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１３．９０６／１４．０３０（ＣＨ3ＣＨ2），２０．４７３／２０．６１１（ＣＨ3ＣＨ2），３３．３０９／３３．５７０（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），４２．３９６／４３．４３６（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ），４７．３００／４７．６０２（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．８４５／５０．０６２（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．４８６／６７．１０３（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６８．５９７／６９．３６８（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．６９５／７４．０１７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３７４／７７．２０２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．２９０／８６．８７４（ＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），１１９．８９８，１１９．９２３，１１９．９９６，１２４．４５５，１２４．５１４，１２４．９０７，１２４．９２９，１２６．９９６，１２７．４０１，１２７．４２７，１２７．７４５，１２７．８６６および１２７．８９１（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２６４，１４１．３５４，１４１．３７６，１４１．４２２，１４３．７５６，１４３．８１４，１４３．９２９および１４４．０１１（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．４２０／１５５．３４８（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３９３】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−イソプロピル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝ｉＰｒ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（７７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝ｎ−Ｐｒ）（３６０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、３時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１：１、５０ｍＬ）との混合物、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（５３３ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ケトン（２ｄ’；Ｒ1＝ｎ−Ｐｒ）（３４２ｍｇ、９６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１８．８４０−２１．０８９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，８０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１１５．１°（ｃ＝２．０４２，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）約１：１の回転異性体の混合物，０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），１．０７−１．４８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），３．３４−３．４０（０．５Ｈ，ｍ，０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．４８−３．６０（１．５Ｈ，ｍ，１．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１０−４．３４（３．５Ｈ，ｍ，ＦｍｏｃＮＣＨ，０．５×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2，Ｆｍｏｃ  ＣＨおよび１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．４３−４．６４（２．５Ｈ，ｍ，１．５×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2およびＯＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），７．２８−７．７７（８Ｈ，Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；１３．９７８（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），２０．５８１（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），３２．８３１（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），４２．６２７／４３．４１３（ＯＣＨＣＨＣＨ2），４７．２５４（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），５０．１０７／５０．５０７（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６１．０１７／６１．３８３（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．４２５／６８．０７４（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．１４１／７０．２３６（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８５．８１４／８６．６９９（ＯＣＨＣＨＣＨ2），１１９．８９２／１１９．９５２／１２０．０５２，１２４．９０３／１２５．１７７／１２５．４１６／１２７．０１１／１２７．０４７／１２７．６９１および１２７．８２７（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．３３１および１４３．７０２（第４級Ｆｍｏｃ），１５５．２６９（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０９．０９８／２０９．２９０（ケトン  Ｃ＝Ｏ）。
【０３９４】
【化４５】
0005587790.tif 000046
【０３９５】
スキーム１５（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のシクロ−ＰｒＭｇＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０３９６】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル６−シクロプロピル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１２３）の調製。
臭化シクロプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、２１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（７６８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４５４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃以下で、２０分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、トシレート（８５）（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０℃まで４時間にわたり温め、その後、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１分間にわたり添加した。混合物を、１３℃以下で、４５分間撹拌し、その後、水（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物（８２０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、アルコール（１２３）（２１２ｍｇ、５２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３２，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１４．８８４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］+，６２９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−５４．３°（ｃ＝１．２９，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：２の回転異性体の混合物；０．０９−０．１７（１Ｈ，ｍ，１×シクロプロピルＣＨ2），０．２２−０．２８（１Ｈ，ｍ，１×シクロプロピルＣＨ2），０．４３−０．５０（１Ｈ，ｍ，１×シクロプロピルＣＨ2），０．５０−０．５７（３Ｈ，ｍ，２×シクロプロピルＣＨ2およびシクロプロピルＣＨ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ），２．１６（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  副），３．０２（０．６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．３７−４．００（４Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ），４．２１−４．２５（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３４（０．４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４６（０．６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨＣＨＯ），５．１０−５．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．８２０，３．８７０，４．０６８および４．１１７（シクロプロピルＣＨ2），１２．８９６（シクロプロピルＣＨ），４８．２６０／４８．８６０（ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ），５０．５３８（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１５３／６７．３１２（ＣＨ2Ｐｈ），６８．５７５／６９．６３２（ＣｂｚＮＣＨ），７４．０８７／７４．１２４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３３４／７７．１９０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．２５６／８７．１９０（ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨＣＨＯ），１２７．７８０，１２７．９２７，１２８．０９７，１２８．２８２，１２８．５２４，および１２８．７１４（芳香族ＣＨ），１３６．４１６（第４級Ｃｂｚ），１５４．４８６／１５５．４１０（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３９７】
３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−シクロプロピル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’；Ｒ1＝Ｃｙｃ−Ｐｒ）の調製。
メタノール（２．５ｍＬ）を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（３０ｍｇ）とアルコール（１２３）（１９９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、１時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール（２．５ｍＬ）を添加した。濾過ケーキを、エタノール（７．５ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１２４）を得、さらに精製することなく使用した。
【０３９８】
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のアミノアルコール（１２４）（０．６５７ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１７８ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間にわたり添加し、その後、混合物を６５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（３２５ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｃｙｃ−Ｐｒ）（２０７ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３８，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．６０９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］+，８０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］21.5D−３６．８°（ｃ＝１．７６７，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．７６８，３．９５５，３．８８０および３．７６８（シクロプロピルＣＨ2），１２．６６４／１２．８６７（シクロプロピルＣＨ），４７．３０３／４７．６０４（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４７．９１２／４８．８１９（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨ），５０．１１８／５０．３３４（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．５４１／６７．１６２（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６８．７１７／６９．４６７（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．８３８／７４．１０８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．２５１／７６．６５４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．１６５／８６．８０７（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨＣＨＯ），１１９．８９５，１１９．９２０，１２０．００３，１２４．４７３，１２４．５２８，１２４．９６７，１２４．９２９，１２６．９９３，１２７．０１５，１２７．３８５，１２７．４２７，１２７．７２５，１２７．７５０，１２７．７９２および１２７．８８５（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２８０，１４１．３４９，１４１．３７９，１４１．４４０，１４３．７１８，１４３．８５２，１４３．９５７および１４４．０２５（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．３３５／１５５．２４１（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０３９９】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−シクロプロピル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’；Ｒ1＝Ｃｙｃ−Ｐｒ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（４１２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’；Ｒ1＝Ｃｙｃ−Ｐｒ）（１９０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２．５時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（３０６ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｃ’；Ｒ1＝Ｃｙｃ−Ｐｒ）（１７０ｍｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１８．０２−２０．２３分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４０８．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+，４１２．２［Ｍ＋Ｎａ］+，４３０．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，８０１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−９５．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；３．８０／３．９９（シクロヘキシルＣＨ2），１２．０４／１２．０９（シクロヘキシルＣＨ），４７．２６（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４８．１８／４８．９４（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨ），５０．４０／５０．６５（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６１．０８／６１．５２（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．４８／６８．０１（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．３２／７０．３９（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８５．９７／８６．８８（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨＣＨＯ），１１９．８６，１１９．９４，１２４．９４，１２４．９７，１２５．１７，１２５．４１，１２７．０１および１２７．６６（Ｆｍｏｃ  芳香族ＣＨ），１４１．２３，１４１．３３，１４３．６１，１４３．７３，１４３．９３および１４４．４７（第４級Ｆｍｏｃ），１５５．０８／１５５．１６（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．７０／２０８．８９（ケトン  Ｃ＝Ｏ）。
【０４００】
【化４６】
0005587790.tif 000047
【０４０１】
スキーム１６（ａ）Ｅｔ2Ｏ中のＰｈＣＨ2ＭｇＣｌ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、メタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デスマーチンペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０４０２】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）ベンジル６−ベンジル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１２５）の調製。
ベンジルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中の１Ｍ、１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（７６８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４５４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−５０℃以下で、１０分間にわたり滴下した。混合物を、−４５℃以下で、１．５時間撹拌し、その後、トシレート（８５）（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８℃まで４時間にわたり温め、その後、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加した。混合物を、１５分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１分間にわたり添加した。混合物を、１２℃以下で、７５分間撹拌し、その後、水（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物（１．１ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、アルコール（１２５）（３３６ｍｇ、７１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．１８６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+，７２９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−３２．１°（ｃ＝２．１８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；２．２９（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，ＯＨ  副），２．３６（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５７および９．４３Ｈｚ，１×ＣＨＣＨ2Ｐｈ  主要），２．４４−２．６２（１．６６Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2Ｐｈ  副およびＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ），２．６４（０．６６，ｄｄ，Ｊ＝１３．５８および６．６２Ｈｚ，１×ＣＨＣＨ2Ｐｈ  主要），３．１５（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），３．４４（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  主要），３．５７（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2  副），３．６７（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９３および２．３４Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．７１（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および３．３３Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），３．８９（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９７および４．３１Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９６（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および４．８１Ｈｚ，１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ  副），４．２０（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ  主要），４．３２（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４３（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨＣＨ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．���５−７．３８（１０Ｈ，ｍ，Ｃｂｚ  ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３７．１９９／３７．４０６（ＣＨ2Ｐｈ），４４．５８８／４５．２５４（ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ），４９．１９３／４９．７０７（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．１４８／６７．３４０（ＣＨ2Ｐｈ），６８．４０３／６９．３６３（ＣｂｚＮＣＨ），７４．１６３／７４．２１５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．２９９／７７．１９４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８５．４５７／８６．２８７（ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨＣＨ），１２６．４７５，１２７．８５５，１２７．９５７，１２８．１４６，１２８．３０６，１２８．５２５，１２８．５７４，１２８．７１５および１２８．８５６，（芳香族ＣＨ），１３６．３８５（第４級芳香族Ｃｂｚ）  １３８．７２６／１３８．８２６（第４級芳香族），１５４．４７６／１５５．４２１（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０４０３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ベンジル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ’：Ｒ1＝Ｂｚ）の調製。
メタノール（４ｍＬ）を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（４０ｍｇ）とアルコール（１２５）（３１２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、２．２５時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール（４ｍＬ）を添加した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で共沸し、粗アミノアルコール（１２６）を得、さらに精製することなく使用した。
【０４０４】
水（２．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中のアミノアルコール（１２６）（０．８８４ｍｍｏｌであると想定）の溶液に撹拌しながら、添加した。１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２４０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間にわたり添加し、その後、混合物を５０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（６２０ｍｇ未満）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（２ｃ’：Ｒ1＝Ｂｚ）（３６５ｍｇ、９４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝２０．０９９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６４．２［Ｍ＋Ｎａ］+，９０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−２６．３°（ｃ＝１．９０２，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３７．１３１／３７．３２３（ＣＨＣＨ2Ｐｈ），４４．３１５／４５．１１２（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨ），４７．２９６／４７．６４７（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．１４１／４９．３６８（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６５．４９４／６７．２７８（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６８．５８１／６９．３５４（ＦｍｏｃＮＣＨ），７３．８１３／７４．０８２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．３１９／７６．６９９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８５．４１１／８５．９４３（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨＣＨ），１１９．９０９，１１９．９３２，１１９．９９２，１２０．００１，１２４．４６６，１２４．５７４，１２４．９０９，１２４．９６１，１２６．４０５，１２６．５２９，１２７．０２２，１２７．４３４，１２７．７４１，１２７．８９８，１２７．９０６，１２８．５０１，１２８．６６０，１２８．７９５および１２８．８４１（芳香族ＣＨ），１３８．７２５／１３８．８５７（第４級フェニル），１４１．３１３，１４１．４３８，１４３．７１７，１４３．７３９，１４３．９４３および１４４．０３４（第４級Ｆｍｏｃ），１５４．３０８／１５５．３７７（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０４０５】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ベンジル−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ’：Ｒ1＝Ｂｚ）の調製。
デスマーチンペルヨージナン（６６３ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール（２ｃ’：Ｒ1＝Ｂｚ）（３４５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１：１、４０ｍＬ）との混合物、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、次いで、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜３５：６５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（２ｄ’：Ｒ1＝Ｂｚ）（３１８ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．６５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ広範な主要ピーク，Ｒt＝１９．６９７−２１．７６６，ＨＰＬＣ−ＭＳ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６２．２［Ｍ＋Ｎａ］+，９０１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22D−１１６．３°（ｃ＝１．７６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）約６：５の回転異性体の混合物，２．４３−２．６５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2Ｐｈ），３．４６−３．５３（１．５５Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  副および２×ＦｍｏｃＮＣＨ2  主要），３．７０（０．４５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９７および１．７８Ｈｚ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  副），３．８９−３．９４（１Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），３．９８−４．１５（１．４５Ｈ，ｍ，ＦｍｏｃＮＣＨ  副および１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），４．１９−４．２４（０．５５Ｈ，ｍ，ＦｍｏｃＣＨ  主要），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ，ＦｍｏｃＮＣＨ  主要およびＦｍｏｃ  ＣＨ  副），４．４７−４．６４（３Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ2およびＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨＣＨ），７．０８−７．７７（１３Ｈ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；３６．６９０（ＣＨ2Ｐｈ），４４．７３３／４５．２７６（ＣＨＣＨ2Ｐｈ），４７．３０（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），４９．６９／４９．８７（ＦｍｏｃＮＣＨ2），６０．８９／６１．２８（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．５４／６７．９７（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．２８／７０．３６（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８４．９４／８５．９０（ＦｍｏｃＮＣＨ2ＣＨＣＨ），１１９．８８，１１９．９６，１２４．９４，１２５．２０，１２５．４０，１２６．７６，１２７．０５，１２７．０７，１２７．７０，１２７．８１，１２８．７１，１２８．７９および１２８．８５（芳香族ＣＨ），１３８．２１（第４級フェニル），１４１．３１，１４３．６４，１４３．９３，および１４４．４３（第４級Ｆｍｏｃ），１５５．０２／１５５．２７（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０８．６８／２０８．７９（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０４０６】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−２−（１−メチルシクロペンチル）アセチル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１３４）の調製。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ、３４．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−メチルシクロペンチル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２．３９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）（１３３）の撹拌溶液に、−７０℃で、８分間にわたり添加した。溶液を、−７０℃で２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ、−７０℃まで予め冷却）中のトリシルアジド（６．３３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたりカニューレを介して添加した。混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、その後、３０℃で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と食塩水（３００ｍＬ）とに分けた。水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で再抽出し、混合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄色油（８．２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１５：８５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色油として、所望の中間体（１３４）、収量２．２７ｇ、７８％を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３２，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３），分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝２３．５６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３１５．２［Ｍ−Ｎ2＋Ｈ］+，３６５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソエチルカルバメート（１３５）の調製。１０％パラジウム木炭（４５０ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中のアジド（１３４）（２．２３ｇ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、３．０７当量）の溶液に、添加した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、混合物を、真空中でセライトを通して濾過する前に、２時間撹拌した。濾過ケーキを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液（水浴温度５０℃未満）から真空中で除去した。残渣物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、その後、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、濃厚な油（５．５ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色の粘性物質として、所望のＢｏｃ保護された中間体（１３５）（１．０３ｇ、３８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３８，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３），分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝２２．９６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３１７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+，３６１．２［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，８５５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４０８】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸（１３６）の調製。過酸化水素水溶液（３０％、１．１５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（９ｍＬ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体（１３５）（１．０２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、添加した。水酸化リチウム一水和物（１２８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、添加し、その後、混合物を、０℃で、１時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。過酸化水素溶液（３０％、０．５７５ｍＬ）の追加のアリコート、次いで、水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ）を添加し、周囲温度で３時間撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．８７ｇ）の溶液、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、５分間撹拌し、その後、体積を、真空中で半分まで減少させた（≧２５ミリバール、外部の水浴２５℃）。水（５０ｍＬ）を添加し、その後、５Ｍ塩酸を用いて、ｐＨを２以下に調整した。水相を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油を残した。油を、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．４ｇ）の溶液とジエチルエーテル（２０ｍＬ）とに分けた。水層を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で再抽出し、その後、５Ｍ塩酸を用いて、ｐＨを２以下に調整した。その後、酸性化した水層を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色の粘性物質として、酸（１３６）（収量４７５ｍｇ、７６％）を残した。分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝１６．７４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ１５６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+，２２０．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，５３７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］21D＋２７．２°（ｃ＝２．５７６，ＣＨＣｌ3）。δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｃ），１．３５−１．４５＋１．６１−１．８１（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ2），１．４５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，ＮＣＨ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９５，ＮＨ），８．７−１０．０（１Ｈ，ｂ，ＣＯＯＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２２．２６／２２．４１／２２．６６（ＣＨ3Ｃ），２３．８５／２４．０８／２４．３２／２４．６１／２５．９１＋３６．８８／３６．９４（４×ＣＨ2），２８．３０（（ＣＨ3）3Ｃ），４５．０３／４５．６１（ＣＨ3Ｃ），６０．８４（ＮＨＣＨ），７９．９８（（ＣＨ3）3Ｃ），１５５．７６／１５６．４６（ＮＨＣ＝Ｏ），１７７．０４（ＣＨＣ＝Ｏ）。
【０４０９】
固相化学
Ｆｍｏｃ−ケトン構成要素（２ｃ，２ｃ’，２ｄ，２ｄ’）は、一般式Ｉの例示的な阻害剤（１〜３０および３８〜４２）の固相合成に利用され得る。使用される方法は、４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩ベースのリンカー、固相ランタン（例えば、Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）、段階的酸性溶解脱保護（第ＷＯ０４００７５０１号、３０９ページ（ｉｖ）を参照のこと）、および酸分解性開裂、次いで、半分取ＨＰＬＣ精製法（完全な一般的な詳細に関しては、第ＷＯ０２０５７２７０号  １２４〜１２７ページを参照のこと）と共に、標準Ｆｍｏｃ化学またはＢｏｃ化学を利用する点において、第ＷＯ０２０５７２７０号に詳細を記載されるものに直接的に類似していた。本発明の代替的な実施例は、適切に誘導されたＲ9−ＣＯＯＨカルボン酸の使用および標準ウロニウム活性法を通して、第ＷＯ０２０５７２７０号に詳述された一般方法により容易に調製され得る。
【０４１０】
実施例１。Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化４７】
0005587790.tif 000048
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．７４分，４５７．３［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４１１】
実施例２。Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化４８】
0005587790.tif 000049
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．７２分，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９３５．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
実施例３。Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化４９】
0005587790.tif 000050
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．６３分，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９３５．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
実施例４。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５０】
0005587790.tif 000051
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．８７分，４６９．３［Ｍ＋Ｈ］+，４８７．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９５９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４１４】
実施例５。Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５１】
0005587790.tif 000052
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．５２分，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９３５．４［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１５】
実施例６。Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５２】
0005587790.tif 000053
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．３３分，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９３５．４［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
実施例７。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５３】
0005587790.tif 000054
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．５９分，４６９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４８７．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９５９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４１７】
実施例８。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５４】
0005587790.tif 000055
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．０７分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４１８】
実施例９。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５５】
0005587790.tif 000056
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．８７分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
実施例１０。Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５６】
0005587790.tif 000057
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．００分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２０】
実施例１１。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５７】
0005587790.tif 000058
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．１５分，５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+，５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１０３１．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
実施例１２。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５８】
0005587790.tif 000059
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．０８分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４２２】
実施例１３。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化５９】
0005587790.tif 000060
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．００分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２３】
実施例１４。Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化６０】
0005587790.tif 000061
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．５９分，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１００７．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２４】
実施例１５。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化６１】
0005587790.tif 000062
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．１６分，５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+，５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１０３１．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
実施例１６。Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６２】
0005587790.tif 000063
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．４６分，２７０．７［Ｍ＋２Ｈ］2+，５４０．３［Ｍ＋Ｈ］+，５５８．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４２６】
実施例１７。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６３】
0005587790.tif 000064
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．６７分，５７６．２［Ｍ＋Ｈ］+，５９４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４２７】
実施例１８。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６４】
0005587790.tif 000065
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．６４分，２８６．６［Ｍ＋２Ｈ］2+，５７６．２［Ｍ＋Ｈ］+，５９４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４２８】
実施例１９。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６５】
0005587790.tif 000066
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．５３分，２７６．２［Ｍ＋２Ｈ］2+，５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+，５７０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４２９】
実施例２０。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６６】
0005587790.tif 000067
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．７７分，２９４．７［Ｍ＋２Ｈ］2+，５８８．２［Ｍ＋Ｈ］+，６０６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４３０】
実施例２１。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ジフルオロメチル）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６７】
0005587790.tif 000068
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．６４分，２９４．６［Ｍ＋２Ｈ］2+，５８８．２［Ｍ＋Ｈ］+，６０６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４３１】
実施例２２。Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６８】
0005587790.tif 000069
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．２８分，２７０．７［Ｍ＋２Ｈ］2+，５４０．２［Ｍ＋Ｈ］+，５５８．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１１０１．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３２】
実施例２３。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化６９】
0005587790.tif 000070
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．９３分，４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+，４８９．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９６３．４［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３３】
実施例２４。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７０】
0005587790.tif 000071
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．２８分，４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０３．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９９１．５［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３４】
実施例２５。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７１】
0005587790.tif 000072
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．６９分，４７１．３［Ｍ＋Ｈ］+，４８９．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９６３．４［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３５】
実施例２６。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７２】
0005587790.tif 000073
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．９８分，４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０３．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９９１．５［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
実施例２７。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７３】
0005587790.tif 000074
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．２２分，４８３．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９８７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３７】
実施例２８。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７４】
0005587790.tif 000075
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．５５分，４９７．３［Ｍ＋Ｈ］+，５１５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１０１５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３８】
実施例２９。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７５】
0005587790.tif 000076
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．９５分，４８３．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９８７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３９】
実施例３０。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−イソプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７６】
0005587790.tif 000077
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．２４分，４９７．３［Ｍ＋Ｈ］+，５１５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，１０１５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４０】
実施例３８。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−オキソ−６−プロピルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７７】
0005587790.tif 000078
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．２９分，４９７．３［Ｍ＋Ｈ］+，５１５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４４１】
実施例３９。Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−シクロプロピル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７８】
0005587790.tif 000079
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．９７分，４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+，５１３．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４４２】
実施例４０。Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ベンジル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化７９】
0005587790.tif 000080
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．７４分，５４５．３［Ｍ＋Ｈ］+，５６３．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４４３】
実施例４１。Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化８０】
0005587790.tif 000081
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝４．０９分，４８３．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+，９８７．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４４】
実施例４２。Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化８１】
0005587790.tif 000082
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．６４分，４８３．４［Ｍ＋Ｈ］+，５０１．４［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０４４５】
液相合成。
あるいは、本発明の実施例は、例えば、構成要素（１０７）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール、または構成要素（１０９）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール、または対応する塩酸塩等の従来の液相有機化学の技法により調製され得る。
【０４４６】
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例３）の代替調製。
【０４４７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの調製。
４−メチルモルホリン（１．０６２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１８３９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１．１２５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（１０７）（適切なスケーリング量と共に、上記のように調製、４．６２ｍｍｏｌであると想定）に添加する前に、５分間撹拌した。混合物を、１６時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3、０．０１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水（各々、７５ｍＬ）で洗浄し、有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、黄褐色油（２．２０ｇ）を残した。酢酸エチル：ペンタンの混合物１５：８５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、所望のアルコール（１．４５ｇ、テトラメチル尿素で汚染）を得た。分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１１．９４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３０１．２［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，３７９．２［Ｍ＋Ｎａ］+，７３５．５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４８】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン塩酸塩の調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１．４３ｇ、４．０ｍｍｏｌであると想定）に添加した。溶液を、９０分間撹拌し、その後、溶媒を、真空中で除去し、残渣物を、ＴＢＭＥ（３×２５ｍＬ）で共沸し、紫色の結晶固体として、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン塩酸塩を残し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ２５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
（ｉｉｉ）（Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの調製。
４−メチルモルホリン（０．９２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１．５９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（９２４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。懸濁液を、１分間超音波で分解し、その後、Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン塩酸塩（４．０ｍｍｏｌであると想定）を添加する前に、５分間撹拌した。反応物を、６時間撹拌し、その後、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、水相を、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄褐色固体（収量１．７０ｇ）を得た。メタノール：ジクロロメタンの混合物１：９９〜１０：９０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、オフホワイトの固体として、所望のアルコール（１．５３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１８−０．２９  ダブルスポット，ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2  １０：９０），分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝９．４０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］+，９３９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］22.0D＋２５．０°（ｃ＝２．０，ＣＨＣｌ3）；
【０４５０】
（ｉｖ）実施例３の酸化。
デスマーチンペルヨージナン（２．８８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−６−メチルジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１．５６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１９時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）で洗浄し、その後、水性物を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）、次いで、１：１の飽和ＮａＨＣＯ3／食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡橙色の固体として、所望のケトン（（１．５４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、９９．１％）を残した。分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝９．１７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+，９３５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４５１】
（ｖ）塩酸塩の調製。
Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１．５１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５５ｍＬ）中に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（４３．３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、スピン凍結し、その後、凍結乾燥し、橙色の結晶固体（収量２．８８ｇ）を得た。［α］22.0D−１２．０°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；１０．１３（ＣＨ3ＣＨ），２６．５９（（ＣＨ3）Ｃ），３４．７６（（ＣＨ3）Ｃ），３８．０４（ＣＨ3ＣＨ），４１．９５（ＣＨ3Ｎ），４４．５２／４４．５４（ＮＣＨ2），５１．８６／５２．３９（ＣＨ3ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ），５８．３０（ＮＨＣＨ），６２．０９（ＮＣＨＣＨ），７０．７４（ＣＨＯＣＨ2ＣＨ），８２．２５（ＣＨ3ＣＨＣＨ），１１４．２５／１２９．２７（ＣＨ−アリール），１２４．２７／１５１．１７（Ｃ−アリール），１６６．４９（ＣＯＮＨ），１７０．０７（ＣＯＮ），２０９．９１（Ｃ（Ｏ）ＣＨ2）。
【０４５２】
実施例の塩酸塩の形成。
実施例のケトン（遊離塩基）（１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６．７ｍＬ）中に溶解し、標準化された０．１Ｎ  ＨＣｌ（１．３当量、１３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、凍結させ、凍結乾燥し、固体として、実施例の塩酸塩を残した。
【０４５３】
実施例Ａ  システインプロテアーゼ活性に対するアッセイ
本発明の化合物は、化合物阻害の性質を解明するように設計された多くの文献に基づいた生化学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。これらのタイプのアッセイからのデータにより、化合物の有効性、ならびに反応率を測定および定量化することが可能となる。単独で、あるいは他の情報と組み合わせた、本情報は、特定の薬理効果を生じるために必要とされる化合物の量を、決定することを可能にするであろう。
【０４５４】
体外カテプシンＫｉ阻害測定
基質または阻害剤のストック溶液は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒａｔｈｂｕｒｎｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｕ．Ｋ．）中の１０ｍＭまで作製され、適切に必要とされる場合には、希釈される。すべての場合において、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持された。各々の化合物に対する平衡阻害定数（Ｋiss）は、定常条件下で、測定し、阻害濃度の関数として酵素活性をモニタリングした。値は、純粋な競合挙動の想定において算出された（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）。ヒト組換えカテプシンＫ（０．２５ｎＭ  最終；Ｂ．Ｔｕｒｋ，Ｊｏｓｅｆ，Ｓｔｅｆａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｊｕｂｌｊａｎａ，Ｓｌｏｖｅｎｉａ）は、通常、１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｌ−システイン、および１．８μＭ  Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
【０４５５】
基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数（ＫMapp）の測定
酵素活性の依存性から、各々の基質に対する見かけの巨視的な結合定数（ＫMapp）を、基質濃度の関数として、算出した。横座標に関連する基質濃度に対して、観察された速度を縦座標にプロットし、方程式１（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）を用いて、データを、直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）により適合させた。
【０４５６】
【数１】
0005587790.tif 000083
方程式１において、「ｖi」は、観察された初期の速度であり、「Ｖmaxapp」は、飽和基質濃度で観察された最大活性であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「Ｓo」は、初期の基質濃度である。
【０４５７】
阻害定数の測定
阻害は可逆的であり、純粋な競合機構により起こるという前提で、各々の化合物についての見かけの阻害定数（Ｋi）を決定した。方程式２（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．，１９９５）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）により、酵素活性の依存性から、阻害濃度の関数として、Ｋi値を算出した。
【０４５８】
【数２】
0005587790.tif 000084
方程式２において、「ｖi」は、観察された残渣活性であり、「Ｖmaxapp」は、観察された最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「［Ｓ］」は、初期の基質濃度であり、「Ｋi」は、見かけの解離定数であり、「［Ｉ］」は、阻害濃度である。
見かけの解離定数（Ｋiapp）が、酵素濃度に達した状況下では、Ｋiapp値は、二次方程式の解（ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて、方程式３により記載の形態で算出される（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７，１０２−１０５，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５，２６９−２８６，１９６９、Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｈｏｆｓｔｅｅｎｇｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４６２２−４６２８，１９８６）。
【０４５９】
【数３】
0005587790.tif 000085
【数４】
0005587790.tif 000086
方程式３において、「ｖi」は、観察された剰余の活性であり、「Ｆ」は、最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）と最小酵素活性との差であり、「Ｅo」は、全酵素濃度であり、「Ｋiapp」は、見かけの解離定数であり、「Ｉo」は、阻害濃度である。曲線は、酵素濃度に対する固定値を用いて、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により適合させた。基質反応速度を計上するために、方程式４を用いて、ここで、「Ｋi」は、阻害定数であり、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）である。
【０４６０】
阻害剤の酵素との二次反応速度
適切な場合には、観察された各々の化合物の酵素との反応速度（ｋobs）の濃度依存性を、基質の存在下の擬一次条件下で、酵素不活性化の速度を決定することにより、分析した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ＴＩＢＳ，１０２−１０５，１９８２、Ｔｉａｎ，  Ｗ．Ｘ．ａｎｄ  Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，１０２８−１０３２，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．  ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，  Ｃ．Ｔ．，  ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，２０１−３０１，１９８８、Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，３８１−４３６，１９８８）。濃度の異なる阻害剤を、基質を含有するアッセイ緩衝液に添加することにより、アッセイを実行した。反応混合物に酵素を添加することにより、アッセイを開始させ、蛍光の変化を時間と共にモニターした。アッセイ期間中には、基質の１０％未満が消費された。
【０４６１】
【数５】
0005587790.tif 000087
方程式５（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９６９、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）を用いた非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により、活性の蛍光のプログレス曲線を適合させ、ここで、「Ｆ」は、蛍光応答であり、「ｔ」は、時間であり、「ｖo」は、初期の速度であり、「ｖs」は、平衡定常状態の速度であり、「ｋobs」は、観察された擬一次速度定数であり、「Ｄ」は、時間ゼロでの切片（すなわち、曲線の縦軸の変位）である。阻害濃度に対するｋobsのプロットの直線の勾配（すなわち、ｋobs／［Ｉ］）から、二次速度定数を得た。基質の速度論を修正するためには、方程式６を用い、ここで、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数である。
【０４６２】
【数６】
0005587790.tif 000088
上記のアッセイにより本発明の化合物を試験し、１００ｎＭ以下の体外Ｋｉ阻害定数で、カテプシンＫ阻害活性を示す。
【０４６３】
肝ミクロソームのインキュベーション：
ヒトおよびラットの肝ミクロソームは、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２′−リン酸塩還元型四ナトリウム塩（ＮＡＤＰＨ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から購入した。すべての肝ミクロソームのインキュベーションは、ｐＨ７．４で、０．５ｍｇ／ｍＬの最終ミクロソームタンパク質濃度を有する、５０ｍＭカリウムリン酸緩衝液において、実行された。化合物を、５ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、インキュベーション緩衝液中で希釈し、０．５％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度を有する、２５μＭの最終濃度を得た。簡潔に述べると、化合物を、肝ミクロソームと共に、インキュベーション緩衝液に添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、予め、インキュベーション緩衝液中に溶解し、ＮＡＤＰＨを添加することにより、反応を開始し、１ｍＭの最終濃度を得、３７℃で、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
【０４６４】
血漿のインキュベーション：
ヒトおよびラット血漿は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈｆｉｅｌｄ．ＭＩ，ＵＳＡ）から購入した。化合物を、５ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、血漿（予め３７℃でインキュベートされている）に添加し、２５μＭの最終濃度を得、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
【０４６５】
ＬｏｇＤ測定：
ＬｏｇＤ(PBS)測定は、小型化された「振盪フラスコ」法を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行なわれた。簡潔に述べると、化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、等体積のリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ；ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）および１−オクタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を含有するウェルに添加し、最終濃度の５０μＭを得た。その後、プレートにふたをし、マイクロタイタープレートシェーカーにより１時間激しく混合し、この後、静置したままにし、ＰＢＳおよびオクタノール相を分離させた。ＰＢＳ層を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＬｏｇＤ(PBS)を、アセトニトリル／水（５０：５０）中に溶解した５０μＭの同一の化合物の標準のイオンクロマトグラムからのピーク領域と、ＰＢＳ相中の化合物のイオンクロマトグラムからのピーク領域を比較することにより判定し、以下の式：
【数７】
0005587790.tif 000089
を用いて算出した。
【０４６６】
ＡＵＣｓｔｄおよびＡＵＣｐｂｓは、それぞれ、標準およびテストイオンクロマトグラムからのピーク領域である。ＬｏｇＤ(PBS)判定はまた、０．１Ｍ  ＨＣＬを用いて、アッセイを開始する前の緩衝液のｐＨを調整することにより、ｐＨ６．９および５．５にて、ＰＢＳを用いて行われた。
【０４６７】
ヒト破骨細胞吸収アッセイ
ヒト破骨細胞前駆細胞を、ウシ骨切片上で９日間培養し、骨吸収性破骨細胞へと分化させたモデルを用いて、骨吸収を研究した。形成された成熟破骨細胞を、次いで、骨吸収させた。アッセイは、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｌｔｄ，Ｉｔａｉｎｅｎ  Ｐｉｔｋａｋａｔｕ  ４Ｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄにより行われた。培養期間後、骨吸収の指標として、培地から骨のコラーゲンの分解生成物を定量した。分化期間後、細胞培養に阻害剤化合物を添加し、成熟破骨細胞の吸収活性に対する阻害剤化合物の効果を判定した。この研究は、化合物を添加しなかった基準群、および強力なカテプシンＫ阻害剤であるＥ−６４を添加した陽性対照群を含んでいた。
【０４６８】
ヒト末梢血の単球を培地に懸濁させ、ウシの骨切片に付着させた。破骨細胞の分化に有利な、Ｍ−ＣＳＦ、ＲＡＮＫ−リガンドおよびＴＧＦ−βのような適量の重要な増殖因子を有する培地を含有する９６ウェル組織培養プレートに、該骨切片を写した。ＣＯ2インキュベータ中で、９５％空気および５％二酸化炭素の加湿雰囲気中、３７℃で、細胞をインキュベートした。破骨細胞の分化が完了した７日目に、培地を、破骨細胞の活性に有利な条件を含有する培地と交換した。さらに２日間、細胞培養を継続し、この間に、ビヒクル、対照阻害剤（Ｅ６４）、または試験化合物の存在下で、形成された成熟破骨細胞に骨を吸収させた。培養の最後に、骨吸収の指標（Ｂａｇｇｅｒ，Ｙ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４（ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ３７０を参照のこと）として、培地中に遊離した骨コラーゲンの分解生成物を、市販のＥＬＩＳＡ法（ＣｒｏｓｓＬａｐｓ（登録商標）  ｆｏｒ  ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｎｏｒｄｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｅｒｌｅｖ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて判定した。
本アッセイにおいて、選択された本発明の実施例は、１０００ｎＭの濃度で、７５％を超える骨吸収の阻害を示した。
【０４６９】
ラット破骨細胞吸収アッセイ
ラット骨に由来する成熟破骨細胞を、ウシ骨切片上で３日間培養し、阻害剤、正の制御（Ｅ−６４）、またはビヒクルの存在下で、骨を吸収させたモデルを用いて、骨吸収を研究した。さらに具体的には、脛骨、大腿部（ｆｅｍｏｒｉ）、および上腕骨を、生後１日齢の子ラットから除去した。骨の骨内膜表面を、スカルペル（ｓｃａｌｐｅｌ）で削り、培地に破骨細胞を放出し、破骨細胞を、ウシ骨切片に付着させた。培養期間後、骨吸収の指標として、培地から骨のコラーゲンの分解生成物を定量した。アッセイは、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｌｔｄ，Ｉｔａｉｎｅｎ  Ｐｉｔｋａｋａｔｕ  ４Ｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄにより行われた。
本アッセイにおいて、選択された本発明の実施例は、１０００ｎＭの濃度で、７５％を超える骨吸収の阻害を示した。
【０４７０】
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明の記載の態様の様々な修正および変更が、当業者には、明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、特許請求される本発明が、このような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際には、関連分野における当業者には明らかである、記載される本発明を実行するための形態の様々な修正は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。
【０４７１】
【表１−１】
0005587790.tif 000090
【表１−２】
0005587790.tif 000091
【表１−３】
0005587790.tif 000092
【表１−４】
0005587790.tif 000093
【０４７２】
【表２−１】
0005587790.tif 000094
【表２−２】
0005587790.tif 000095