(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４０】
0005587193.tif 000075
［式中、
Ｘ１は、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルよりなる群から選択され；該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アミノ）アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニルである）、ＣＯＮＲａＲｂ及びＣＯ２Ｒｇよりなる群から選択される１〜３個の基で独立に置換されており（ここで、
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ２（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、水素又はＣ１−６アルキルである）であるか；又は（iii）これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルで置換されており；
Ｒｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、下記：
（ｉ）フェニル；
（iii）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル；
（iv）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって（ＣＨ２）ｏＸ２（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｏ及びｐは、独立に１又は２であり、そしてＸ２は、上記と同義である）であるか、あるいはＲｃ及びＲｄは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−１０ヒドロキシアルキルである）；
（ｖ）：
【化４１】
0005587193.tif 000076
（式中、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである）で示される基であり、ここで、該フェニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル環は、場合により、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立に水素、Ｃ１−６アルキルである）及び（ｊ）Ｃ１−６アルコキシよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であるか、あるいはＲ５が、（ｖ）であるならば、Ａは、存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、水素又はＣ１−３アルキル；あるいはヒドロキシメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、（ｖ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ５が、（ｉ）、（iii）又は（iv）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合されている請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
炎症性及び／又は自己免疫性症状が、関節リウマチである、請求項７記載の使用。
【請求項９】
関節リウマチの処置のための、請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、そして異常なＢ細胞活性化に起因する自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な、新規なピリミジン及びピリジン誘導体の使用に関する。本明細書に記載される新規なピリミジン及びピリジン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、そしてタンパク質にリン酸基を付加することにより多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（Hunter, Cell 50:823-829 (1987)）。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを包含する。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を包含する種々のヒトの疾患に関係している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要なレギュレーターの中にあるため、これらは、低分子のキナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するための標的を提供し、そしてこうして良好な薬物設計標的を作る。キナーゼ介在性疾患過程の処置の他に、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤はまた、細胞シグナル伝達過程の研究及び治療的に重要な他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病理発生において重要な役割を果すという、確かな証拠が存在する。RituxanのようなＢ細胞を枯渇させるタンパク質性治療薬は、関節リウマチのような自己抗体主導炎症性疾患に対して有効である［Rastetter et al. Annu Rev Med 55:477 (2004)］。したがって、Ｂ細胞活性化においてある役割を果すプロテインキナーゼの阻害剤は、自己抗体産生のようなＢ細胞介在性疾患の病態のための有用な治療薬のはずである。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）によるシグナル伝達は、成熟抗体産生細胞への増殖及び分化を包含する幅広いＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性の重要な調節点であり、異常なシグナル伝達は、無秩序なＢ細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こすことがあり、そしてそれが多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患を招く。Bruton's Tyrosine Kinase（Ｂｔｋ）は、膜近位にあり、かつＢＣＲのすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠如は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが証明されており、よってＢｔｋの阻害は、Ｂ細胞介在性疾患過程を遮断するための有用な治療アプローチとなりえよう。
【０００５】
Ｂｔｋは、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼの一員であり、初期Ｂ細胞の発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の決定的に重要な制御因子であることが証明されている（Khan et al. Immunity 3:283 (1995); Ellmeier et al. J. Exp. Med. 192:1611 (2000)）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）という症状をもたらす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 333:431 (1995)及びLindvall et al. Immunol Rev. 203:200 (2005)に総説）。これらの患者は、免疫不全であり、そしてＢ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞非依存免疫応答の減少、更にはＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減弱を示す。
【０００６】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割の証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルにより提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患の進行の顕著な寛解を示す。更に、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発性関節炎に対して抵抗性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 94:459 (1993)）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおける用量依存的効力が証明されている（Pan et al, Chem. Med Chem. 2:58-61 (2007)）。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与するかもしれないＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、肥満細胞により発現され、Ｂｔｋ欠損骨髄由来肥満細胞は、抗原誘導脱顆粒の障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 280:40261 (2005)）。このことは、Ｂｔｋが、アレルギーや喘息のような病的肥満細胞応答を処置するのに有用であろうことを示す。また、Ｂｔｋ活性を欠くＸＬＡ患者からの単球は、刺激後のＴＮＦα産生低下を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603 (2003)）。したがってＴＮＦα介在性炎症は、低分子Ｂｔｋ阻害剤により調節することができよう。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいてある役割を果すことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 178:49 (2000)）、よってＢｔｋ阻害剤は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置にも有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 201:1837 (2005)）。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0005587193.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２−Ｃ１−６アルキル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル及び４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され（ただし、Ｘ１が、ＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であるか、又はＲ３は、ＣＨ２ＯＨである）；該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキルスルホニル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒ７又はＮＨＣＯＲ７よりなる群から選択される１〜３個の基で独立に置換されており（ここで、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで該フェニルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲａＲｂ又はＣＯ２Ｒｇで置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか；（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ２（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アシルである）であるか；又は（iii）これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルで置換されており；
Ｒｇは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルである）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、下記（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）フェニル；
（ii）ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェニル、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ［２，４’］ビピリジン−５−イル及びＣ１−３アルキル−インドリル（場合により１個又は２個のＣ１−６アルキル又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択されるヘテロアリール；
（iii）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル、又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（iv）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって（ＣＨ２）ｏＸ２（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｏ及びｐは、独立に１又は２であり、そしてＸ２は、上記と同義である）であるか、あるいはＲｃ及びＲｄは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−１０ヒドロキシアルキルである）；
（ｖ）、（vi）、（vii）下記式：
【００１０】
【化２】
0005587193.tif 000003
（式中、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである）で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル環は、場合により、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、（ｃ）Ｃ２−６アルキニル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキル、（ｆ）場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシアルキル、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又は（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、上記と同義である）である）、（ｊ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｋ）トリアルキルシリル、（ｌ）Ｃ１−６シアノアルキル、及び（ｍ）ＳＦ５よりなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＳＯ２であるか、あるいはＲ５が、（ｖ）又は（vi）であるならば、Ａは、存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１１】
１つの実施態様において、本発明は、
Ｘ１が、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル及び４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され（ただし、Ｘ１が、ＣＨであるとき、Ｒ１は、フェニルではない）；該ヘテロアリール及び該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒ７又はＮＨＣＯＲ７よりなる群から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
Ｒ２及びＲｇが、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４が、独立に水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が、下記（ｉ）〜（vi）：
（ｉ）フェニル；
（ii）ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル及びチオフェニルよりなる群から選択されるヘテロアリール；
（iii）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル；
（iv）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって（ＣＨ２）ｏＸ３（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｏ及びｐは、独立に１又は２であり、そしてＸ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２である）であるか、あるいはＲｃ及びＲｄは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−１０ヒドロキシアルキルである）；
（ｖ）、（vi）：
【００１２】
【化３】
0005587193.tif 000004
で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル又はアゼパン−１−イル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ及びＣ１−６アルコキシよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又は（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２である）であり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、ここで該ベンジル又はフェニルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｅで置換されており；
Ａが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＳＯ２であるか、あるいはＲ５が、（ｖ）又は（vi）であるならば、Ａは、存在せず；
Ｒａ及びＲｂが、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか；（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２である）であるか；又は（iii）これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン若しくはピロリジンであり、ここで該ピペリジン若しくは該ピロリジンは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルで置換されており；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｒ９が、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、Bruton'sチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化によって、ホスホリパーゼ−Ｃγが活性化されるが、次にこれが、炎症性メディエーターの放出を刺激する。式（Ｉ）の化合物は、関節炎並びに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。よって式（Ｉ）の化合物は、関節炎の処置に有用である。式（Ｉ）の化合物は、細胞においてＢｔｋを阻害するのに、及びＢ細胞の分化を調節するのに有用である。本発明は更に、薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含む。
【００１４】
「ａ」又は「an」実体という句は、本明細書中に使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいい；例えば、ａ化合物とは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことをいう。このように、「ａ」（又は「an」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１５】
「本明細書に上記と同義」という句は、本明細書に与えられる各基について最も広い定義、又は最も広い請求の範囲のことをいう。以下に与えられる全ての他の実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、本明細書に与えられる最も広い定義を留保する。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、移行句にあろうと請求の範囲の本文にあろうと、「〜を含む」及び「〜を含んでいる」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法との関連で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この製造法が、少なくとも言及された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物との関連で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この化合物又は組成物が、少なくとも言及された特色又は成分を包含するが、また追加の特色又は成分をも包含してもよいことを意味する。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は（and/or）」という「包含的」な意味で使用されるのであって、「いずれか一方（either/or）」という「排他的」な意味ではない。
【００１８】
「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか１つの場合に適用されることを示すために使用される。即ち、Ｒ”が２回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。
【００１９】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において利用又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
【００２０】
結合の末端の「＊」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式：
【００２１】
【化４】
0005587193.tif 000005
で示される。
【００２２】
（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）環系の中へと描かれる結合は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してもよいことを示す。
【００２３】
「場合による」又は「場合により」という用語は、本明細書中に使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもしなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換基されている残基には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【００２４】
「場合による結合」という句は、その結合が、存在してもしなくともよいこと、及びその記述が、単結合、二重結合、又は三重結合を包含することを意味する。ある置換基が、「結合」又は「存在しない」と指定されるならば、その置換基に結合した原子は、直接接続されている。
【００２５】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに本明細書では使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加える。一般に、「約」という用語は、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために本明細書では使用される。
【００２６】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。（ａｒ）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトン互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的性質及び物性が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトン互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２８】
本明細書中に使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、通常本発明が関係する分野の当業者により理解されている意味を有する。本明細書では当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記述されている。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、商業的供給源より入手できる。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の第２の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の第３の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
本発明の第４の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の第５の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
本発明の第６の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、ピリジン−２−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、ピリジン−２−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の第７の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、ピリミジン−４−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、ピリミジン−４−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の第８の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、フェニル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第９の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ２、Ｒ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第１０の実施態様において、Ｘ１が、Ｎであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ２、Ｒ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第１１の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の第１２の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；Ｒ１が、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の第１３の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；Ｒ１が、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の第１４の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；Ｒ１が、ピリジン−２−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の第１５の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；Ｒ１が、ピリミジン−４−イル（場合によりＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている）であり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ｒ５が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ４が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の第１６の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；そしてＲ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ２、Ｒ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第１７の実施態様において、Ｘ１が、ＣＨであり；そしてＲ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；そしてＲ２、Ｒ４及びＲ５が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の第１８の実施態様において、Ｒ５が、（ｖ）又は（vi）であり；Ａが、存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の第１９の実施態様において、Ａが、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてＲ５が、（ｉ）、（ii）（iii）又は（iv）であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１が、本明細書に上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５２】
本発明の第２０の実施態様において、表Ｉの化合物（I-1）〜（I-46）から、又は表IIの（II-4）〜（II-19）、（II-21）〜（II-23）、（II-27）〜（II-31）、（II-45）〜（II-47）及び（II-49）〜（II-87）から選択される化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、下記よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される：
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−｛６−［３−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［２−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（３−エチル−ウレイド）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
４−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−４−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Ｎ−（２−tert−ブトキシ−エチル）−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−｛３−［２−（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−酢酸 ２−tert−ブトキシ−エチルエステル；
６−｛３−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−［２−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−［２−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−［２−（４−tert−ブチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
６−｛３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（３−エチル−ウレイド）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（３−イソプロピル−ウレイド）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレイド］−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（３−フェニル−ウレイド）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
１−｛５−［３−（７−tert−ブチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−ウレア；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
６−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
６−｛５−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−（５−｛３−［２−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア；
１−（５−｛３−［２−（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア；
１−（５−｛３−［２−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−（５−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア；
１−（５−｛３−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア；及び、
１−［５−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ウレア。
【００５４】
本発明の第２１の実施態様において、炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
本発明の第２２の実施態様において、関節リウマチを処置するための方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の第２３の実施態様において、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の第２４の実施態様において、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物（ここで本化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す）を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の第２５の実施態様において、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物（ここで本化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す）を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の第２６の実施態様において、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物及び治療有効量の別の抗炎症性化合物を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の第２７の実施態様において、炎症性症状、例えば、関節リウマチを処置するための方法であって、治療有効量の抗炎症性化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物と一緒に、投与を必要とする患者に同時投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第２８の実施態様において、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡが、本明細書に上記と同義である式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
「アシル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）の基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、水素又はＣ１−５アルキルである）のことをいう。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００６３】
「アルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書中に使用されるとき、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する。
【００６４】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である）を意味する（ただし、このフェニルアルキル残基の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで）。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【００６５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖のアルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００６６】
「アルキレン」という用語は、本明細書中に使用されるとき、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープンな結合価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【００６７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、アルキルが前記と同義の「低級アルキル」である、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、アルキルがＣ１−１０アルキルである、−Ｏ−アルキルのことをいう。
【００６８】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルコキシ基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である）のことをいう（ただし、このアルコキシアルキル残基の結合点は、アルキレン基上にあるという了解のもとで）。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子からなる基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなり、そしてアルコキシ基が１〜３個の炭素からなる基を意味する。例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を包含する）がある。
【００６９】
「ヘテロアルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基（ここで、ヘテロアルキルは、本明細書中と同義である）を意味する。「Ｃ１−１０ヘテロアルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、−Ｏ−（Ｃ１−１０ヘテロアルキル）（ここで、Ｃ１−１０ヘテロアルキルは、本明細書中と同義である）のことをいう。代表例は、特に限定されないが、２−ジメチルアミノエトキシ及び３−スルホンアミド−１−プロポキシを包含する。
【００７０】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書中と同義のアルキル基（ただし、このヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介するという了解のもとで）のことをいい、そしてここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフェニルである。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを包含する。
【００７１】
「シアノアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１個の水素原子が、シアノ置換基で置換されている、本明細書中と同義のアルキル基のことをいう。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中と同義のアルキル基を意味する。
【００７３】
「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）のことをいう。「低級アルキルチオ」は、本明細書中に使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」基を持つアルキルチオ基を意味する。「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、本明細書中に使用されるとき、アルキルがＣ１−１０である、−Ｓ−アルキルのことをいう。「フェニルチオ」は、アリールがフェニルである、「アリールチオ」残基である。
【００７４】
「アルキルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。
【００７５】
「アルキルスルフィニル」及び「アリールスルフィニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。
【００７６】
「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義の「ヘテロアルキル」である）の基を意味する。
【００７７】
「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。
【００７８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書中に使用されるとき、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
【００７９】
カルボキシ−アルキルという用語は、本明細書中に使用されるとき、１個の水素原子が、カルボキシルで置換されている、アルキル基（ただし、このヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介するという了解のもとで）のことをいう。カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈ基のことをいう。
【００８０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００８１】
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼピンという用語は、環に１個の窒素原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和環のことをいう。「１」位とは、窒素原子を意味する。
【００８２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジン−５−イル、及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンという用語は、それぞれ基（ｉ）〜（vi）のことをいう。
【００８３】
【化５】
0005587193.tif 000006
【００８４】
「１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン」及び「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン」という用語は、それぞれ基（vii）及び（viii）のことをいう。
【００８５】
【化６】
0005587193.tif 000007
【００８６】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中に使用されるとき、環あたり４〜８個の原子を含有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基（ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール残基の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、チアジアゾリル及びオキサジアゾリニル（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）を包含する。二環式残基の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリルを包含する。二環式残基は、場合によりいずれかの環で置換されていてもよい；しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
【００８７】
（ヘテロ）アリールという用語は、本明細書中に使用されるとき、それぞれ本明細書中と同義のアリール又はヘテロアリール残基のことをいう。
【００８８】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、本明細書中に使用されるとき、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んだ、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価飽和環状基を意味し、そしてこれは、特に断りない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
【００８９】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、１個の炭素に結合している１個、２個の水素原子が、複素環置換基で置換されている、本明細書中と同義のアルコキシ基である）のことをいい、そしてヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ残基は、アルコキシ基の酸素原子で結合している。
【００９０】
「Ｎ−アルキル−ウレイド」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ＲＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル基である）のことをいう。
【００９１】
共通して使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）���テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（ｓｅｃ−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル残基と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００９２】
本発明に包含される本発明の範囲内の代表化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解して実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその例証及び代表例として考えるべきである。
【００９３】
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPACの系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM(TM) v.4.0に基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があるならば、描かれた構造に準じるべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００９４】
【表１】
0005587193.tif 000008
0005587193.tif 000009
0005587193.tif 000010
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【００９５】
【表２】
0005587193.tif 000018
0005587193.tif 000019
0005587193.tif 000020
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【００９６】
２−アミノ（ヘテロ）アリール−４−アリール−ピリダジノン（表Ｉ）誘導体である本発明の化合物は、４，６−ジハロ−２−アルキル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、例えば、（Ａ−１ｂ）から出発して、２工程反応を利用して調製される。複素環アミンでの２−ハロ残基の置換によって、６位への（ヘテロ）アリールアミンの導入が起こる。この複素環アミンは、場合により本発明の範囲内の他の基で、又は目的の置換基に変換することができる残基で置換されている。即ち、スキームＡでは、ピリミジンは、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン（Ａ−５）である。このメチルスルファニル残基は、対応するスルホンに酸化することができ、そしてこれは、続く工程で求核試薬により容易に置換される。４−置換フェニル残基は、４−ハロ−ピリダジノンと、４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンズアミド（（Ａ−６）、ＣＡＳ登録番号９１０２３５−６５−３）のようなボロン酸誘導体との鈴木型カップリングにより導入されて、（Ａ−３ａ）が得られる。当業者であれば、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（ＣＡＳ登録番号６８７１６−４８−３）又は４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（（Ｃ−１）、ＣＡＳ登録番号９１０２３５−６４−２）を包含する多種多様なボロン酸が利用できること、そしてこれらがニトロ基の還元及び生じるアミンの官能基化を受けることにより、アミド、ウレア及びスルホンアミドを製造できることを充分に理解しよう。他の有用なボロン酸誘導体は、後述の実施例に記載される。フェニル置換基の合成は、鈴木カップリングの前後のいずれかに行うことができる。よって、例えば、鈴木縮合は、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（（１４ａ）、ＣＡＳ登録番号８８２６７８−９６−８）又は３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１４ｂ）により実施することができるが、これをパラジウム触媒カップリング工程後にアシル化することができる（実施例５）。［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸（ＣＡＳ登録番号７９７７５５−０５−６）のカップリングにより、鈴木縮合後にアミン残基を導入することができる（実施例８）。３Ｈ−キナゾリン−４−オン残基を持つ本発明の化合物（例えば、（Ｉ−８））は、（３８）から調製されたが、これは、４−tert−ブチルアントラニル酸の、オルトギ酸トリメチル及び（１４ａ）との連続縮合により調製されて（３８）が得られ、そしてこれが鈴木カップリングに使用される。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン残基を持つ化合物（例えば、（Ｉ−３４））は、対応する３Ｈ−キナゾリン−４−オンの還元により調製される。
【００９７】
【化７】
0005587193.tif 000035
【００９８】
鈴木反応（Miyama and Suzuki, Chem Rev. 1995 95:2457-2483; 鈴木, J. Organomet. Chem. 1999 576:147-168）は、ボロン酸と、アリール又はビニルのハロゲン化物又はトリフラートとのパラジウム触媒カップリングである。この反応は、酸化的付加反応機序により進行すると仮定される。触媒として使用されるＰｄ（II）化合物は、その場で触媒活性Ｐｄ（０）種に還元されると考えられる。典型的な触媒は、ビス−（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−塩化パラジウム（II）、（ｄｂａ）３Ｐｄ２（０）／トリス−ｏ−トリルホスフィン、（ｄｂａ）３Ｐｄ２（０）／トリス−（２−フリル）ホスフィン、（ｄｂａ）３Ｐｄ２（０）／２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（０）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（II）（ＯＡｃ）２／１，３−ビス−（トリフェニルホスフィノ）−プロパンである。本反応は、しばしばナトリウム−tert−ブトキシド、ビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミド、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＴＥＡのような塩基の存在下で実施される。本反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＭｅＣＮを包含する種々の有機溶媒、水性溶媒中で、及び二相性条件下で実施することができる。反応は典型的には約室温〜約１５０℃で実行される。ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨのような添加剤は、しばしばカップリングを加速させる。鈴木反応には、パラジウム源、リガンド、追加の溶媒、温度などを包含する多数の成分が存在するが、多数のプロトコールが特定されている。最近になって有用な一般的条件が開示されている。Littke et al. J. Am. Chem. Soc. 2000 122:4020-4028は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−ｂｕ）３を利用する室温での高収率のアリールボロン酸との鈴木クロスカップリングの条件、及びＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用する室温でのアリール−及びビニル・トリフラートのクロスカップリングの条件を開示している。Wolf et al.（J. Am. Chem. Soc. 1999 121:9550-9561）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル又はｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを利用する鈴木クロスカップリングの効率的条件を開示している。当業者であれば、過度の実験をすることなく、満足できるプロトコールを特定することができよう。スルホンへのチオールの酸化は典型的には容易である。硫黄酸化は、通常は過酸化水素、ＮａＩＯ４、次亜塩素酸tert−ブチル、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、並びに過酢酸及びメタクロロ過安息香酸のような過酸の水溶液により実施される。２当量以上のオキシダントへの曝露により、スルホンへの酸化が起こる。酸素及び窒素の求核試薬でのスルホンの置換によって、実施例１及び２に記載される化合物を得た。
【００９９】
【化８】
0005587193.tif 000036
【０１００】
ピリダジノンが６−アミノ−ニコチンアミド残基で置換されている本発明の化合物は、（Ａ−１）を６−アミノ−ニコチンアミド誘導体と接触させることにより調製されるが、ここでこのアミドは、第１級、第２級又は第３級アミドであってよく、そして６−アミノ−ニコチン酸と適切なアミンとの縮合により調製することができる。（スキームＢ）
【０１０１】
このアミドは、活性化カルボン酸（酸塩化物又は対称酸無水物若しくは混合酸無水物など）を形成し、そしてこの活性化誘導体を適切なアミンと、共溶媒として水を伴うか伴わない溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなど）中で、０°〜６０℃の間の温度で、一般には塩基（Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンなど）の存在下で反応させてアミドを得ることにより調製される。カルボン酸は、当業者には周知の標準試薬（塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルなど）を用いてその酸塩化物に変換される。これらの試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンのような塩基の存在下で、ＤＣＭ又はＤＭＦのような不活性溶媒中で使用することができる。
【０１０２】
あるいはカルボン酸は、当業者には既知の様々なカップリング手順により、その場で活性化酸に変換することができる。これらの活性化酸を、直接アミンと反応させることにより、アミドが得られた。これらのペプチドカップリング手順による該活性化は、ＮＭＭ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基を伴うか又は伴わない、ＤＭＦ又はＤＣＭのような不活性溶媒中で０°〜６０℃の間の温度での、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＨＡＴＵ又は向山試薬（ｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロ−１−メチルピリジニウム）などのような活性化剤の使用を伴ってもよい。本反応は、代わりにＨＡＴＵ又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で実施してもよい。アミンのアシル化（March, supra pp.417-425; Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, Winterfeldt, ed., vol.6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp.381-411）は総説されている。
【０１０３】
カップリング工程に利用されるボロン酸誘導体もまたアミド結合を含有しており（例えば、スキームＤを参照のこと）、そしてこれらは、同様の方法を利用することにより導入することができる。当業者であれば、カップリング試薬の選択が便宜上のことであることは、充分に理解しよう。
【０１０４】
【化９】
0005587193.tif 000037
【０１０５】
３位でＮ−アルキル−ウレイド残基により置換されている本発明の化合物は、４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＣＡＳ登録番号３３６６−８７−８）から入手できる。（Ａ−６）か、又は代わりのジオキサボロランと（Ｃ−１）との鈴木カップリングにより（Ｃ−２）が得られ、これは、ホスゲン及びアミンでの連続処理により、又はイソシアナートとの直接縮合により、ウレア（Ｃ−３）に変換される。あるいは（４２ｂ）のアミノ基は、鈴木カップリング工程の前にウレアに変換することができる。
【０１０６】
ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物（表II）は、Ｒ１−ＮＨ−がウレアである、１−アルキル−３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ登録番号９１０５４３−７２−５）から、又はＲ１−ＮＨ−が（ヘテロ）アリール−アミンである、１−アルキル−３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オンから同様に調製される。
【０１０７】
ヒドロキシメチル置換基を持つ本発明の化合物は、tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル残基により置換されたボロン酸誘導体と適切に置換されたピリドン又はピリダジノン（Ｄ−４）との縮合により調製した。本例では、ＴＢＤＭＳ保護基を利用するが、当業者であれば、他のアルコール保護基をＴＢＤＭＳ基に置き換えられることは充分に理解しよう。２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン又は２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの鈴木カップリングにより、合成の後の段階でアミド側鎖を組み込むことができる。
【０１０８】
【化１０】
0005587193.tif 000038
【０１０９】
本明細書に記載されるピリミジン及びピリジン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＢｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物におけるＢｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患を包含する、キナーゼ阻害に応答性の１種以上の疾患を処置するのに有用でありうる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用がＢｔｋ活性の阻害をもたらし、ひいてはこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすものと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害、及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患を有する哺乳動物、例えば、ヒトの処置方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の本明細書に与えられる化学物質を投与することを含む方法を包含する。有効濃度は、実験的に、例えば、化合物の血中濃度を測定することにより、又は理論的に、生物学的利用能を算出することにより確かめられる。Ｂｔｋの他に影響を受けうる他のキナーゼは、特に限定されないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを包含する。実施例２４では、本発明の化合物によるＢｔｋ活性の阻害を測定するための酵素阻害アッセイを記述する。実施例２５では、Ｂｔｋキナーゼが介在するＣａ２＋流入の阻害を測定するための機能アッセイを記述する。
【０１１０】
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような根本的な細胞過程を制御するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症反応を包含する、広範囲の疾患に関係している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規な薬物を同定するための大きな機会を提供する。
【０１１１】
１つの実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の自己免疫性及び／又は炎症性疾患、あるいは急性炎症反応を有する患者の処置方法を包含する。
【０１１２】
本発明の化合物及び組成物を用いて影響を及ぼしうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患は、特に限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連の糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症、グッドパスチャー症候群（並びに関連の糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム動脈硬化、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、及び重症筋無力症を包含する。
【０１１３】
本明細書に含まれるのは、本明細書に与えられる少なくとも１種の化学物質が、抗炎症剤と併用して投与される処置方法である。抗炎症剤は、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキセートを包含する。
【０１１４】
ＮＳＡＩＤの例は、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェンナトリウム、ナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンを包含する。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的阻害剤を包含する。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、抗炎症剤は、サリチル酸類である。サリチル酸類は、特に限定されないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリン及びマグネシウムを包含する。
【０１１６】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであってよい。
【０１１７】
更なる実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０１１８】
本発明はまた、抗炎症剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドのようなジヒドロオロチン酸脱水素酵素阻害剤などの代謝阻害剤である、実施態様を包含する。
【０１１９】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、エタネルセプトのようなＴＮＦアンタゴニスト、又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである、併用に関連する。
【０１２０】
本発明の更に別の実施態様は、少なくとも１種の活性物質が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である、併用に関連する。
【０１２１】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、特に限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を包含する）、ヘアリーセルリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病並びに慢性及び急性リンパ性白血病を包含するＢ細胞悪性腫瘍の病理発生に関係している。
【０１２２】
ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル伝達複合体（death inducing signaling complex）（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが証明されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進効果と、ＢＴＫ及び／又はその基質を伴う上流の抗アポトーシス調節機序との間の均衡のもとに存在しうる（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１２３】
また、ＢＴＫ阻害剤は、化学増感剤として有用であり、ひいては他の化学療法剤、特にアポトーシスを誘導する薬剤との併用に有用であることが発見されている。化学増感性ＢＴＫ阻害剤と併用して使用することができる他の化学療法剤の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体のＩＤＥＣ８のような抗体、免疫毒素、及びサイトカイン類）を包含する。
【０１２４】
Ｂｔｋ活性はまた、第９及び第２２染色体の一部の転座に起因するｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病に関連している。この異常は、一般に慢性骨髄性白血病において観測される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより構成的にリン酸化されるが、これが、下流の生存シグナルを開始させ、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避させる（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０１２５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中で、持続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与のやり方は、一般に、疾患の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる便利な１日用量に基づく投薬法を利用する経口投与である。
【０１２６】
本発明の化合物、更にはその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分からなっていてよく、そしてこの単位用量剤形は、目的の使用すべき１日用量範囲と釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用のための、錠剤若しくは充填カプセルのような固体、半固体、粉剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液剤の剤形で使用してもよい。典型的な調剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「調剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分は、標的臓器又は組織、並びに必要な用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な調剤として存在できることを充分に理解しよう。
【０１２７】
「賦形剤」という用語は、本明細書中に使用されるとき、医薬組成物を調製するのに有用な、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない化合物のことをいい、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には目的の投与経路及び標準的医薬品実務に照らして選択される、１種以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１２８】
「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用なことを意味し、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【０１２９】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分はまた、初めに非塩型には存在しない望ましい薬物動態特性を活性成分に与えることができ、更に活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスに影響さえ及ぼしうる。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつその親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。
【０１３０】
固体調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体調剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１３１】
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体調剤に変換することを目的とした固体調剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製してもよいか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質を含む水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位用量剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の剤形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切な溶剤、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０１３４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均一に分散する。融解した均一混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固するのを待つ。
【０１３５】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが、当該分野において適切であることが知られている。
【０１３６】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０１３７】
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エアロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小粒度を有する。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックにして提供される。エアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提示することができる。
【０１３８】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び治療法の患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０１３９】
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。
【０１４０】
本化合物の水又は他の溶剤への可溶性を高めるためのこれらの修飾は、例えば、若干の修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び用法用量を修飾することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
【０１４１】
「治療有効量」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に適応させられる。用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限度内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回投与として、又は分割投与にして、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験及び本出願の開示に基づいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１４２】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、別々の含量の製剤を含有する。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。
【０１４３】
以下の実施例では、本発明の範囲に含まれる化合物の調製法及び生物学的評価法を説明している。以下のこれらの実施例及び調製法は、当業者がより明確に本発明を理解し実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明を例証及び代表するものと考えるべきである。
【０１４４】
実施例１：  ４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［２−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−１９、スキームＡ）
工程１−  無水ＤＭＦ（４５mL）中の４，６−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−オン（Ａ−１ａ、３．９ｇ、２３mmol、ＣＡＳ登録番号１７２８５−３７−９）の溶液を、窒素下で０℃にて冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（０．９２ｇ、２３mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。次に約１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．２ｇ、２３mmol）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で約４時間撹拌し、次に水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、Ａ−１ｂの４ｇ（１００％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１４５】
工程２−  ２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン（Ａ−５、１．４ｇ、９．８mmol、ＣＡＳ登録番号２１８３−６６−６）及び無水ＤＭＦ（１４mL）の０℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（０．３９２ｇ、６０９．８mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。得られた反応混合物に、ＤＭＦ（５mL）中のＡ−１ｂ（０．８７２ｇ、４．９mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。有機層をブラインで３回洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液から沈殿した所望の生成物を濾過し、高真空下で乾燥させて、Ａ−２の１ｇ（７１．４％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１４６】
工程３−  マイクロ波管中のＡ−２（０．２ｇ、０．７mmol）及びＤＭＥ（８mL）の懸濁液に、水（３mL）中のＮａ２ＣＯ３（０．２２３ｇ、２．１mmol）及びＡ−６（０．２７７ｇ、０．７０mmol）の溶液を加えた。混合物を窒素でスパージし、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５mmol）を加え、管を密閉し、マイクロ波装置中で１７５℃にて４５分間加熱した。冷却後、合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（２％〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１２の０．４ｇ（５５％）を得た。
【０１４７】
工程４−  Ｉ−１２（０．３７０ｇ、０．７１９mmol）、ＭｅＯＨ（１６mL）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６mL）中のオキソン（０．８８４ｇ、１．４３mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。溶液を室温で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（４mL）中のオキソンの第二の部分（０．６ｇ、０．９７mmol）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１３の０．３８０ｇ（９６％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１４８】
工程５−  Ｉ−１３（０．１００ｇ、０．１８mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０２８ｇ、６０％、０．７２mmol）を加え、得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。得られた溶液に、ピロリジン−３−イル−メタノール（０．０５４ｇ、０．５３５mmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−１９の０．０２５ｇ（２６％）を得た。
【０１４９】
Ｉ−１７及びＩ−１８を同様にして調製したが、但し、ピロリジン−３−オールを、それぞれメタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−エタノールに代えた。
【０１５０】
Ｉ−４５は同様にして調製できるが、但し、工程２で２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミンを３−アミノ−１−メチル−ピラゾールに代え、工程３でＡ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピルフェニル）に代え、そして工程３及び４を省略した。
【０１５１】
実施例２：  ４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−２２）
【０１５２】
Ｉ−１３（０．０６９ｇ、０．１２mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、ピロリジン−３−オール（０．０３２ｇ、０．３６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間、次に６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。回収した残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−２２の０．０２８ｇ（４２％）を得た。
【０１５３】
下記の類似化合物を同様にして調製したが、但し、ピロリジン−３−オールを括弧内のアミン又はアルコールに代えた：Ｉ−１１（Ｎ−メチルピペラジン）、Ｉ−１４（モルホリン）、Ｉ−２０（ピロリジン−３イル−メタノール）及びＩ−２１（ピロリジン）。
【０１５４】
実施例３：  ４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−１；スキームＢ）
【０１５５】
工程１−  ＥｔＯＨ（４００mL）中のモルホリン（９．００ｇ、１０３mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０．０ｇ、５２．２mmol）、ＨＯＢｔ（７．００ｇ、５１．８mmol）、及び６−アミノニコチン酸（６．００ｇ、４３．４mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた固体を濾過した。固体をＭｅＯＨ（１００mL）とＤＣＭ（１００mL）の混合物で粉砕して、Ｂ−２の３．０８ｇ（ＮＲ１Ｒ２は、一緒になってモルホリンである）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
工程２−  Ｂ−２（２．９２１ｇ、１４．１１mmol、ＣＡＳ登録番号８２７５８７−９０−６）及びＤＭＦ（５０mL）の氷冷懸濁液に、ＮａＨ（８４７mg、２１．２mmol、鉱油中の６０％懸濁液）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に再冷却し、Ａ−１ｂ（１．２５６ｇ、７．０５６mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−３の０．７３２ｇ（２．０９mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
工程３−  マイクロ波管中のＢ−３（０．０３０ｇ、０．０８５mmol）及びＡ−６（０．０３５ｇ、０．０８９mmol）及びＤＭＥ（２mL）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２７mmol）及びＨ２Ｏ（０．５mL）の溶液を加えた。混合物を窒素でスパージした後、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００９mmol）を加え、管を密閉し、マイクロ波装置で１７５℃にて３０分間加熱した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−１の０．０３４ｇ（６９％）を得た。
【０１５８】
Ｉ−２を同様にして調製したが、但し、工程１でモルホリンを１−メチル−ピペラジンに代えて、（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（ＣＡＳ登録番号６５２１３８−８３−５）を得た。
【０１５９】
Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−９、及びＩ−２４を同様にして調製したが、但し、工程１を省略し、工程２でそれぞれ２−アミノピリジン、４−アミノピリミジン、メチル６−アミノ−ニコチン（ＣＡＳ登録番号３６０５２−２４−１）及び４−（４−アミノベンゾイル）−モルホリン（ＣＡＳ登録番号５１２０７−８６−４）を、Ｂ−２の代わりに使用した。
【０１６０】
Ｉ−２５を同様にして調製したが、但し、工程３でＡ−６を１４ｂ（ＣＡＳ登録番号２１０９０７−８４−９）に代え、次いで鈴木カップリング工程後に、それを４−tert−ブチル−安息香酸でアシル化した。
【０１６１】
Ｉ−２６を、工程２でＢ−２の代わりに６−アミノニコチン酸メチル（ＣＡＳ登録番号３６０５２−２４−１）を縮合することにより調製した。鈴木カップリングをメチルエステルの加水分解と同時に進め、得られたカルボン酸を、ＴＥＡ及びＤＭＦの存在下、酸と４−ヒドロキシ−ピペリジンとのＢＯＰ媒介カップリングによりアミドに変換した。本実施例の工程１を省略した。
【０１６２】
Ｉ−４６を同様にして調製したが、但し、実施例２５の工程５に記載されているように、Ａ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）に代えた。
【０１６３】
実施例４：  ４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−６）
【０１６４】
【化１１】
0005587193.tif 000039
【０１６５】
工程１−  ＤＭＥ（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中のＢ−３（１４９mg、０．４２６mmol）、１４ａ（１０５mg、０．４２６mmol、ＣＡＳ登録番号８８２６７８−９６−８）、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（４９mg、０．０４２mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（１３５mg、１．２８mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１７０℃にて１２．５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１２ａの０．１５４ｇ（０．３６６mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
工程２−  ＴＨＦ（４mL）中の１２ａ（５０mg、０．１２mmol）の懸濁液に、ホスゲン溶液（０．１８mL、０．３６mmol、トルエン中の１．９３M）を加えた。２０分間後、１−tert−ブチル−ピペラジン（８５mg、０．６０mmol）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−６の０．０５０ｇ（０．０８５mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
Ｉ−１５を同様にして調製したが、但し、工程２で１２ａを、実施例６の工程２で記載されているようにＢＯＰ媒介カップリングを使用して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸（８６）と縮合した。
【０１６８】
Ｉ−７は同様にして調製できるが、但し、工程２で１２を、実施例６の工程２で記載されているようにＢＯＰ媒介カップリングを使用して、４−tert−ブチル−２−メトキシ安息香酸と縮合した。
【０１６９】
【化１２】
0005587193.tif 000040
【０１７０】
Ｉ−５を、１８ａを用いて出発し、それを１６ａに変換し、８６と縮合して、同様にして調製した。必要なアミン１８ａを、（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（ＣＡＳ登録番号６５２１３８−８３−５）とＡ−１ｂの縮合により調製した。
【０１７１】
Ｉ−３０を、１２ａと４−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンゾイルクロリドの縮合により調製した。Ｉ−１６を、Ｉ−３０のＢＢｒ３媒介脱メチル化により調製した。
【０１７２】
実施例５：  ３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−１０）
【０１７３】
【化１３】
0005587193.tif 000041
【０１７４】
工程１−  ２０ａ（ＣＡＳ登録番号１４１６９９−５５−０、１．３１３ｇ、７．５８mmol）、シクロヘキサン（２０mL）、ＤＣＭ（１０mL）、tert−ブチル トリクロロアセトイミダート（５．４mL、３０mmol）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．４８mL、３．８mmol）の溶液を、１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（２．５ｇ）を加え、混合物を、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、油状の白色の固体２．５２ｇとした。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２０ｂの０．４０８ｇ（２３％）を無色の油状物として得た。
【０１７５】
工程２−  ＭｅＯＨ（２mL）及びアセチルクロリド（０．５mL）の予め混合した溶液を、ＭｅＯＨ（２mL）中の２０ｂ（０．２５１ｇ、１．０９mmol）の溶液に０〜５℃で加えた。無色の溶液を室温に温め、４時間撹拌し、次に濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗２２を白色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１７６】
工程３−  ホスゲン（トルエン中の２０％、０．４５９mL、０．８７４mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の１４ａ（０．１６９７ｇ、０．７２８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５１０mL、２．９３mmol）の０〜５℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次にパスツールピペットで粗２２を含有するフラスコに移した。更なるＤＣＭ ５mLの全量を、フラスコをすすぐ時に使用した。黄色の溶液を０〜５℃で１０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ ４ｇを加え、混合物を濃縮して、淡黄色の粉末とした。乾燥ＳｉＯ２をＳｉＯ２カラムの上部に添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離し、２４の０．２２６ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０１７７】
Ｉ−１０の合成を、実施例３の工程３で先に記載されているように、Ｂ−３と２４とのカップリングにより完了した。
【０１７８】
実施例６：  Ｎ−（２−tert−ブトキシ−エチル）−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３２）
【０１７９】
【化１４】
0005587193.tif 000042
【０１８０】
工程１−  ＤＭＥ（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中のＢ−３（２５６mg、０．７３２mmol）、２８（１９２mg、０．７３２mmol）、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（８４mg、０．０７３mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（３１０mg、２．９３mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１７０℃にて１２．５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層のｐＨを６M ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ １に調整し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２６の０．２６３ｇ（０．５８６mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程２−  ２６（５０mg、０．１１mmol）及びＢＯＰ（５５mg、０．１２mmol）に、ＤＭＦ（２mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．０１７ｇ、０．１１mmol）及びＴＥＡ（５６mg、０．５６mmol）を加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−３２の０．０３３ｇ（０．０６０mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
下記を２６から調製した：Ｉ−２９、Ｉ−３３及びＩ−３６を、２６と、それぞれ１−アミノ−４，４−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン、３−tert−ブトキシ−シクロブチルアミン、ピロリジン及び２−tert−ブトキシ−エタノールとのＥＤＣＩ媒介カップリングにより、実施例１３の工程２で記載されているＥＤＣＩカップリングプロトコールを使用して調製したが、但し、過剰量のＤＩＰＥＡを塩基として加えた。Ｉ−３５を、２８と３−イソ−プロポキシ−シクロブチルアミンとのＢＯＰ触媒カップリングにより、工程２で記載されているプロトコールを使用して調製して、１−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノンを得て、それをＢ−３（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン）との鈴木カップリングに付した。
【０１８３】
Ｉ−３１は、３０から、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールとのＥＤＣＩ媒介カップリングにより同様にして調製した。５−クロロ−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンと１８との鈴木カップリングにより、３０を得た。
【０１８４】
実施例７：  ６−｛３−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｉ−３７）
【０１８５】
【化１５】
0005587193.tif 000043
【０１８６】
工程１−  ２６（１６３mg、０．３６２mmol）及びＢＯＰ（１６０mg、０．３６２mmol）に、ＤＭＦ（５mL）、ＴＥＡ（１２５mg、１．２３mmol）及びチオフェノール（４０mg、０．３６mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３２の０．０４１ｇ（０．０７６mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
工程２−  ３２（４０mg、０．０７４mmol）、４−tert−ブチルフェニルボロン酸（１６mg、０．０８９mmol）、チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）（１７mg、０．０８９mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６mg、０．００１７mmol）及びＴＨＦ（２mL）の溶液に、亜リン酸トリエチル（１．２mg、０．０７２mmol）及びＴＨＦ（２mL）の溶液を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で３０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３７の０．００４ｇ（０．００７mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
Ｉ−３８〜Ｉ−４４は、同様にして調製できるが、但し、工程２のパラジウムカップリングを、２６と、それぞれ１−メチル−ピペラジン、３−tert−ブトキシ−アゼチジン、２Ｈ−イソインドール、１−イソプロピル−ピペラジン、４−tert−ブチル−ピペリジン、３，３−ジメチル−ブチルアミン、１−アセチル−ピペラジンとのアミドカップリング手順に代えた。カップリングは、実施例６の工程２で記載されているように、ＢＯＰ媒介縮合を使用して実施できる。
【０１８９】
実施例８：  ７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ−８）
【０１９０】
【化１６】
0005587193.tif 000044
【０１９１】
工程１−  ３４ａ（３．７１５ｇ、１１．３５mmol）、Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２Ｐｄ（II）（３３６mg、０．４７８mmol）、ＣｕＩ（１６８mg、０．８８２mmol）に、ＤＭＦ（４５mL）、ＴＥＡ（１．７２ｇ、１７．０mmol）、及びトリメチルシリルアセチレン（２．２２９ｇ、２２．７０mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３４ｂの３．１９３ｇ（１１．６１mmol）を得た。
【０１９２】
工程２−  ３４ｂ（３．１６７ｇ、１１．５１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．０mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（７５mL）中で２０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３４ｃの１．９１０ｇ（９．３９８mmol）を得た。
【０１９３】
工程３−  ３４ｃ（１．６６２ｇ、８．１７６mmol）、ＣＣｌ４（２０mL）、ＭｅＣＮ（２０mL）及びＨ２Ｏ（４０mL）の溶液に、Ｈ２ＩＯ４（９．３２２ｇ、４０．８９mmol）及びＲｕ（III）Ｃｌ３（８５mg、０．４１mmol）を順次加えた。９０分間撹拌した後、得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３４ｄの１．９２４ｇ（１９mmol）を得た。
【０１９４】
工程４−  ３４ｄ（１９９mg、８．９１mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０mg）の懸濁液を水素雰囲気下、ＥｔＯＨ（６mL）中で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３６の０．１７７ｇ（０．９１６mmol）を得た。
【０１９５】
工程５−  ３６（７８mg、０．４１mmol）及びトリメチルオルトギ酸（２mL）の溶液を、１０５℃に３０分間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。トルエン（２mL）中のＡ−６（１００mg、０．４１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３８の０．０６８ｇ（０．１６mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
工程６−  ＤＭＥ（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中のＢ−３（５６mg、０．１６mmol、ＮＲ１Ｒ２は、一緒になってモルホリンである）、３８（６８mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（１９mg、０．０１６mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（５２mg、０．４９mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１７０℃にて１２．５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−８の０．２６４ｇ（０．０４４mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例９：  ７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ−３４）
ＭｅＯＨ １mL中のＩ−８（１１mg、０．０１８mmol）及びＮａＢＣＮＨ３（１．３mg、０．０１９mmol）の混合物に、ＭｅＯＨ中の２M ＨＣｌの１滴を加え、ｐＨを約３にした。４５分間撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで精製して、Ｉ−３４の６．５mg（０．０１１mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１０：  ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（Ｉ−２３）
【０１９９】
【化１７】
0005587193.tif 000045
【０２００】
工程１−  ４０（０．１２７ｇ、０．７７４mmol；ＣＡＳ登録番号８２３−５８−５）と４％ ＮａＯＨ水溶液（３mL）の混合物を、２１時間加熱還流し、次に室温に冷ました。氷酢酸でｐＨを４に調整し、次に混合物をＨ２Ｏ（２０mL）とＥｔＯＡｃ（３０mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４２ａの０．０８２ｇ（７３％）をピンク色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２０１】
工程２−  ＤＭＦ（３mL）中の４２ａ（０．０８２ｇ、０．５６mmol）とＫ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、０．８４５mmol）の混合物を、ヨウ化メチル（０．０３５mL、０．５６mmol）で処理し、４２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（各２０mL）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４２ｂの０．０３５ｇ（３９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２０２】
工程３−  ＤＭＥ（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の４２ｂ（０．０３５ｇ、０．２２mmol）、Ａ−６（０．１０２ｇ、０．２６mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．６６mmol）、及びＰｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２mmol）の混合物を、撹拌し、マイクロ波合成機で１７０℃にて３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）とＨ２Ｏ（３０mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜３％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４４の０．０７９ｇ（９２％）を白色の固体として得た。物質は完全に純粋ではなかったが、次の工程のように使用された。
【０２０３】
工程４−  ＤＣＭ（２．５mL）中の４４（０．０３９ｇ、０．１００mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４mL、０．２５mmol）の０〜５℃に冷却した溶液を、トルエン溶液（０．２５mL、０．５５mmol）中の２０％ ホスゲンで処理した。混合物を１０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン溶液中の２M メチルアミン（１．０mL、２．０mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、メタノールで処理し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＳｉＯ２をＳｉＯ２フラッシュカラムの上部に添加し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離して、不純なＩ−２３の０．０３９ｇ（８７％）を白色の固体として得た。この固体を他のバッチと合わせ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（２〜３％ ＭｅＯＨ）で溶離する第二のＳｉＯ２クロマトグラフィーで最後に完全に精製した。
【０２０４】
Ｉ−２７を同様にして調製したが、但し、工程４でメチルアミン／ＴＨＦ溶液をエチルアミン／ＴＨＦ溶液に代えた。
【０２０５】
実施例１１：  ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（II−４）
【０２０６】
【化１８】
0005587193.tif 000046
【０２０７】
工程１−  ＤＭＥ（１０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中の４６（０．２４８ｇ、１．２２mmol、ＣＡＳ登録番号９１０５４３−７２−５）、Ａ−６（０．５７４ｇ、１．４６mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３８８ｇ、３．６６mmol）、及びＰｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．１４１ｇ、０．１２２mmol）の混合物を、撹拌し、マイクロ波合成機で１７０℃にて３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）とＨ２Ｏ（１００mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４８の０．３４１ｇ（７２％）を黄色の固体として得た。物質は完全に純粋ではなかったが、次の工程でそのまま使用した。
【０２０８】
工程２−  ＤＣＭ（７mL）中の４８（０．１３６ｇ、０．３４８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１５mL、０．８７mmol）の０〜５℃の溶液を、トルエン中の２０％ ホスゲン溶液（０．１９mL、０．４２mmol）で処理した。混合物を、１０分間撹拌し、次に２M メチルアミンＴＨＦ溶液（０．８７mL、１．８mmol）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次にＳｉＯ２に吸着させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（最初に０〜５％ ＭｅＯＨ、次に０〜３％ ＭｅＯＨ）で溶離する２回のＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、II−４の０．１０１ｇ（６５％）を白色の固体として得た。
【０２０９】
II−５、II−６、II−７、II−８、II−９、II−１６、II−１８及びII−２２を、同様にして調製したが、但し、工程２でメチルアミンを、それぞれエチルアミン、イソ−プロピルアミン、２，２，２−トリフルオロエチルアミン、アニリン、ベンジルアミン、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール及びＮ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンに代えた。
【０２１０】
II−２７を同様にして調製したが、但し、工程１でＡ−６を、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（４９）（これは、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリドでアシル化することにより調製した）に代えた。
【０２１１】
II−１３を同様にして調製したが、但し、工程１における鈴木カップリングでＡ−６を５６に代えた。II−２１を同様にして調製したが、但し、工程２でメチルアミンをＮ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンに代えた。
【０２１２】
実施例１２：  ４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド（II−１１）
【０２１３】
【化１９】
0005587193.tif 000047
【０２１４】
II−１１を、４６と５０の鈴木カップリングにより、次いで実施例１１の工程１及び２で記載されているようにアミンをウレアに変換することにより調製した。II−１０及びII−１２（ジオキサボロラン ３８は、実施例８で記載した）を同様にして調製したが、但し、５０をそれぞれ５３（下記）及び３８に代えた。
【０２１５】
必要なジオキサボロランを、１４ａ（ＣＡＳ登録番号８８２６７８−９６−８）を４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（ＣＡＳ登録番号６５３６１−２６−４）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（ＣＡＳ登録番号３９８２７−１１−７）を用いてアシル化することにより調製した。
【０２１６】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド ５３
ＴＨＦ（１０mL）中の１４ａ（０．３９６ｇ、１．７mmol）及びＴＥＡ（０．３５５mL、２．５５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（２mL）中のベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．３３４ｇ、１．７mmol）の溶液を加えた。白色の懸濁液を１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）とＨ２Ｏ（３０mL）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して固体とした。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（５３）０．３９９ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
【０２１７】
実施例１３：  ４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（II−２）
【０２１８】
【化２０】
0005587193.tif 000048
【０２１９】
工程１−  ５０（０．８０ｇ、３．０mmol、ＣＡＳ登録番号１４５２９−５４−５）、６−アミノ−ニコチン酸メチル（５２、０．５５ｇ、３．６mmol、ＣＡＳ登録番号３６０５２−２４−１）及びトルエン（１０mL）の懸濁液に、ＢＩＮＡＰ（０．１４０ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３７ｇ、０．１５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２mmol）を加えた。ガラスの反応管を密閉し、１３０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５４ａの１．８０ｇを得た。
【０２２０】
工程２−  ５４ａ（０．７５ｇ、２．２２mmol）及びＥｔＯＨ（１００mL）の溶液に、３N ＮａＯＨ（２．２２mL）を加えた。溶液を２時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留物をＤＭＦ（５０mL）及びＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６５mmol）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．９０ｇ、６．６６mmol）及びモルホリン（０．２９mL、３．３３mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５４ｂの０．３０ｇを得た。
【０２２１】
工程３−  １N Ｎａ２ＣＯ３（１ml）及びＤＭＥ（１mL）中の５４ｂ（０．１１０ｇ、０．２８mmol）、Ａ−６（０．１３２ｇ、０．３３mmol）、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０３mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１２０℃にて４０分間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、II−２の０．０６２ｇを得た。
【０２２２】
II−１及びII−２５を同様にして調製したが、但し、工程２でモルホリンをそれぞれ１−メチル−ピペラジン及びピロリジン−３−オールに代えた。
【０２２３】
II−３を同様にして調製したが、但し、工程１で６−アミノ−ニコチン酸メチルを２−アミノ−ピリジンに代え、そして工程２を省略した。
【０２２４】
II−３６を同様にして調製したが、但し、工程３でＡ−６を６０（実施例１６を参照されたし）に代えた。II−３４を５４ｂと１４ａの鈴木媒介カップリングにより調製した。得られたアリールアミンを、４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、II−３４を得て、それをＢＢｒ３で脱メチル化して、II−３２を得た。
【０２２５】
II−４８を同様にして調製したが、但し、工程３でＡ−６を６０（Ａｒ＝４−ジメチルアミノ−フェニル、実施例１６を参照）に代えた。
【０２２６】
II−９５を同様にして調製したが、但し、工程Ｉで、５２をピリダジン−３−イルアミンに代え、そして工程３でＡ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）に代えた。
【０２２７】
II−９４を同様にして調製したが、但し、工程Ｉで５２を３−アミノ−６−メチル−ピリダジンに代え、そして工程３でＡ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）に代えた。
【０２２８】
II−９８を同様にして調製したが、但し、工程Ｉで５２をピラジン−２−イルアミンに代え、工程３でＡ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）に代えた。
【０２２９】
II−１０３を同様にして調製したが、但し、工程Ｉで５２を６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミンに代え、工程３でＡ−６を１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）に代えた。
【０２３０】
実施例１４：  ４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（II−２０）
【０２３１】
【化２１】
0005587193.tif 000049
【０２３２】
工程１−  ４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（１．４９ｇ、８．１５mmol）及びＴＥＡ（１．２ｇ、１２mmol）及びＤＣＭ（６０mL）の溶液に、１４ａ（１．９ｇ、８．１５mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５６の２ｇ（６６％）を得た。
【０２３３】
工程２−  トルエン（６０mL）中の５０（５ｇ、１８．７mmol）及び６２（３．４ｇ、２２．５mmol）の懸濁液を、アルゴンでスパージし、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．９３１ｇ、１．５mmol）を、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５１４ｇ、０．５６mmol）及びtert−ブトキシドナトリウム（２．５１ｇ、２６．１８mmol）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１５０mL）で２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。固体を水、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、５８の６ｇを得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２３４】
工程３−  マイクロ波管中のＤＭＥ（１０mL）中の５６（０．５６２ｇ、１．４７mmol）及び５８（０．５ｇ、１．４７mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（３mL）中のＮａ２ＣＯ３（０．４６７ｇ、４．４１mmol）の溶液を加えた。アルゴンでスパージした後、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７３５mmol）を加え、管を密閉し、反応混合物をマイクロ波装置で１７５℃にて４５分間加熱した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層を４N ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、６０の０．５ｇ（６８％）を得た。
【０２３５】
工程４−  ６０（０．１ｇ、０．２mmol）及び無水ＤＭＦ（３mL）の窒素雰囲気下で保持した溶液に、ＢＯＰ（０．０８８ｇ、０．２mmol）を、続いてＴＥＡ（０．０６０ｇ、０．６mmol）及びピペリジン−４−オール（０．０２ｇ、０．２mmol）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートで３回精製して、II−２０（収率２０％）の０．０２４ｇ（２０％）を得た。
【０２３６】
II−３３を同様にして調製したが、但し、工程４で１−メチル−ピペラジンをピペリジン−４−オールの代わりに使用した。II−３５を同様にして調製したが、但し、工程３で５６を８８（実施例２１）に代え、工程４で１−メチル−ピペラジンをピペリジン−４−オールの代わりに使用した。II−８７を同様にして調製したが、但し、工程１で４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−シクロプロピル−ベンゾイルクロリドに代え、工程４で１−エチル−ピペラジンを１−メチル−ピペラジンの代わりに使用した。
【０２３７】
II−６０を同様にして調製したが、但し、工程３で５６を１０６に代え、工程４でピペリジン−４−オールを４−ジメチルアミノ−ピペリジンに代えた。
【０２３８】
II−９９を同様にして調製したが、但し、工程３で５６を１０６に代え、工程４でピペリジン−４−オールをピロリジンに代えた。
【０２３９】
II−１００を同様にして調製したが、但し、工程３で５６を１０６に代え、工程４でピペリジン−４−オールを３，３−ジフルオロアゼチジン（ＣＡＳ登録番号６７９４３１−５２−８）に代えた。
【０２４０】
II−１０１を同様にして調製したが、但し、工程３で５６を１０６に代え、工程４でピペリジン−４−オールをアゼチジンに代えた。
【０２４１】
実施例１５：  １−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド（II−２３）
工程１−  水素化ナトリウム（１．７１ｇ、４２．８０mmol、鉱油中６０％）を、ＤＭＦ中のインドール−５−カルボン酸メチル（５．０ｇ、２８．５３mmol、ＣＡＳ登録番号１６７０−８１−１）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた。依然０℃である間に、ＭｅＩ（５．３３mL、８５．６１mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で６０分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５３）の４．９１ｇを得た。
【０２４２】
工程２−  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の５３（４．９０ｇ、２５．８９mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨを加え、得られた混合物を６０分間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、１N ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化し、混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５５）の４．２５ｇを得た。
【０２４３】
工程３−  ５５（０．６０８ｇ、３．４７４mmol、ＣＡＳ登録番号１８６１２９−２５−９）及びＤＭＦの溶液に、１４ａ（０．２７ｇ、１．１５８mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．６０mL、３．４７４mmol））及びＨＡＴＵ（０．４８４ｇ、１．２７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５９の２３６mgを得た。
【０２４４】
実施例１１で記載されているように、II−２３の合成を、５９と４６の鈴木カップリング、続いてホスゲン及びメチルアミンでの連続処理により完了した。
【０２４５】
実施例１６：  ４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（II−４２）
【０２４６】
【化２２】
0005587193.tif 000050
【０２４７】
工程１−  ４−（シアノ−ジメチル−メチル）安息香酸（０．５ｇ、２．６４mmol、ＣＡＳ登録番号１２９４８８−７４−０）及びＤＭＦ（１５mL）の溶液に、ＢＯＰ（１．１６ｇ；２．６４mmol）、ＴＥＡ（０．８ｇ；７．９２mmol）及び１４ａ（０．６１５ｇ、２．６４mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を濾過して、６０の０．６５０ｇ（６１％）を得た。更なる不純な生成物（０．３ｇ）を濾液から回収した。
【０２４８】
工程２−  ４６（０．５ｇ、２．４６mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．９５２ｇ；７．３８mmol）及びＤＣＭ（４０mL）の０℃に冷却した溶液に、ホスゲン（１．８mL、３．６９mmol、トルエン中の２０％）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチルアミン（１２mL、２４．６mmol、ＴＨＦ中の２M溶液）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。生成物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６２の０．８ｇ（９９％、純度８０％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２４９】
工程３−  マイクロ波管中のＤＭＥ（３mL）中の６０（０．１５３ｇ、０．３８mmol）及び６２（０．１２５ｇ、０．３８mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１．５mL）中のＮａ２ＣＯ３（０．１２０ｇ、１．１４mmol）を加えた。アルゴンでスパージした後、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（２２mg、０．０１９mmol）を加え、管を密閉し、混合物をマイクロ波装置で１７５℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２mL）、ＭｅＯＨ（２mL）及びＤＣＭ（４mL）で洗浄し、次に乾燥させて、II−４２の０．０５８ｇ（３３％）を得た。
【０２５０】
実施例１７：  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（II−２８）
【０２５１】
【化２３】
0005587193.tif 000051
【０２５２】
工程１−  ＤＭＦ（３０mL）中の８６（２．１０ｇ、１１．６５３mmol）及び１４ａの溶液を、室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（５．５３mL、３１．７８mmol）及びＨＡＴＵ（４．４３ｇ、１１．６５mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０mL）とＥｔＯＡｃ（１５０mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ ５０mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（各５０mL）で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、８８の２．９０ｇを得た。
【０２５３】
実施例１６の工程３で記載されているように、８８と６２の鈴木カップリングを実施した。
【０２５４】
実施例１８：  ５−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（II−２４）
【０２５５】
【化２４】
0005587193.tif 000052
【０２５６】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
６−クロロニコチン酸（２５．０ｇ、１４２mmol）及びＤＣＭの０℃に冷却した溶液に、モルホリン（１３．６ｇ、１５６mmol）及びＴＥＡ（２８．７ｇ、２８４mmol）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６６の２９．５ｇ（１３０mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
工程１−  ＤＭＦ（１６０mL）中の６６（１４．００ｇ、６１．７７mmol）及び４６（１２．５４ｇ、６１．７７mmol）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（９５％、３．１２ｇ、１２３．５mmol）を加えた。この溶液を室温にゆっくりと温め、１８時間撹拌し、次に冷水１．３Ｌ中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３mL）を加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、３日間空気乾燥して、６８の１８．８４ｇ（４７．９１mmol）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例８工程１で記載されているように、６８と２８の鈴木カップリングを実施して、７２を得て、それを実施例１４の工程２で記載されているプロトコールを使用して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールのＥＤＣＩカップリングによりII−２４に変換した。
【０２５９】
II−２６、II−４０及びII−４１を同様にして調製したが、但し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの代わりに、それぞれ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ登録番号１４７７３９−８８−６）、３−tert−ブトキシ−シクロブチルアミン及び３−イソ−プロポキシ−シクロブチルアミンを使用した。
【０２６０】
実施例１９：  Ｎ−（２−tert−ブトキシ−エチル）−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド（II−３９）
【０２６１】
【化２５】
0005587193.tif 000053
【０２６２】
工程１−  ＤＣＭ（１５mL）中の７４ａ（１．００ｇ、４．６５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（６４９mg、５．１２mmol）及びＤＭＦ４滴を加えた。４０分間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２０mL）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（６．３０mL、１２．６mmol、Ｅｔ２Ｏ中の２．０M）を加えた。３日間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離して、７４ｂの０．３９４ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２３８．９（Ｍ−Ｈ）。
【０２６３】
工程２−  ベンジルアルコール（０．５mL）及び２，４，６−コリジン（０．５mL）中の７４ｂ（１１５mg、０．４７９mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１８０℃に７分間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７６の０．０７２ｇを得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 及び 7.49 ppm (d, J = 8 Hz, 1H)。
【０２６４】
工程３−  ＤＭＳＯ（４mL）中の７６（２００mg、０．６２６mmol）、ビス−（ピナトラト）ジボロン（１９１mg、０．７５２mmol）、ＫＯＡｃ（１８４mg、１．８８mmol）の溶液に、ＤＣＭ（１５mg、０．０１８mmol）中の［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の溶液を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で８０℃にて２時間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７８の０．０９４ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３８９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６５】
工程４−  ＤＭＥ（３mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の５４ｂ（９９mg、０．２５mmol）、７８（９２mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（２９mg、０．０２５mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（８０mg、０．７５mmol）の溶液を、マイクロ波合成機で１７０℃にて１０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、８０ａの３６mgを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
工程５−  ８０ａ（３６mg、０．０６５mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２mg）及びＥｔＯＨ（１５mL）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、８０ｂの０．０２０ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
工程６−  ＤＭＦ（２mL）中の８０ｂ（３０mg、０．０６５mmol）、ＢＯＰ（２９mg、０．０６６mmol）、２−tert−ブトキシ−エチルアミン塩酸塩（１０mg、０．０６５mmol、ＣＡＳ登録番号３３５５９８−６７−９）の溶液に、ＴＥＡ（３３mg、０．３３mmol）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、II−３９の０．００９２ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
II−４３を同様にして調製したが、但し、工程６で２−tert−ブトキシ−エチルアミン塩酸塩を２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールに代えた。
【０２６９】
実施例２０：  ６−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド（II−１５）
【０２７０】
【化２６】
0005587193.tif 000054
【０２７１】
工程１−  ８２ａ（１．０ｇ、６．３４mmol）及びＴＨＦ（１５mL）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（６．３５mL、１２．６９mmol；ＴＨＦ中の２．０M溶液）を加え、混合物をマイクロ波中で撹拌し、１５０℃に４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、８２ｂの１．０ｇを得て、それを次の工程で使用した。
【０２７２】
工程２−  ８２ｂ（０．６０ｇ、３．６１mmol）及び１４ａ（０．２８０ｇ、１．２０mmol）及びＤＭＦ（２０mL）の溶液を、室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６３mL、３．６１mmol）及びＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３２mmol）を順次加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（各５０mL）で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８４の０．１４０ｇを得た。
【０２７３】
実施例１７の工程４で記載されているように、８４と６２の鈴木カップリングを実施した。
【０２７４】
II−１９を同様にして調製したが、但し、工程１でジメチルアミンをピペリジンに代えた。
【０２７５】
II−５０は同様にして調製できるが、但し、８４を４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミドに代え、６２を１−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレアに代えた。
【０２７６】
実施例２１：  Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（II−８１）
【０２７７】
【化２７】
0005587193.tif 000055
【０２７８】
工程１−  ＤＣＭ（５０mL）中の１４４（２．１６ｇ、１２．２７mmol）及びＴＥＡ（３．４２mL、２当量）の０℃の溶液に、１４６（２．４２mL、１当量）を加え、得られた混合物を撹拌し、０℃〜室温に１時間かけて温めた。ＤＣＭを減圧下で５５℃にて除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）と水（５０mL）に分配した。有機相を水（２×５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１４８の４．４ｇを粘性の無色の油状物として得た。
【０２７９】
工程２−  実施例１８の工程１で記載されているように、１４８と４６の縮合を実施して１５０を得ることができた。
【０２８０】
工程３−  実施例２５の工程５で記載されているように、１２０（Ａｒ＝４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル）と１５０のパラジウム触媒カップリングを実施して、１５２ａを得た。
【０２８１】
工程４−  ＥｔＯＨ（４０mL）及びＴＨＦ（１０mL）中の１５２ａ（７３mg、０．０９３mmol）の溶液を、窒素ガスで５分間パージし、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を注意深く加えた。得られた混合物を水素ガス（バルーン）の１atm下で室温にて約１８時間撹拌した。混合物をSOLKA-FLOCの３cmベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、II−８１の７mgをオフホワイトの粉末として得た。
【０２８２】
II−８２を同様にして調製したが、但し、１５２ｂを１当量の酢酸ギ酸混合無水物でホルミル化した。
【０２８３】
実施例２２：  １−（５−｛３−［２−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ウレア（II−２９）
【０２８４】
【化２８】
0005587193.tif 000056
【０２８５】
標記化合物を、実施例６の工程１で記載されているプロトコールを使用して、９２ａと６２の鈴木カップリング（工程２）により調製した。アミド９２ａを、実施例６の工程で記載されているプロトコールを使用して、２８と３−tert−ブトキシ−アゼチジンのＢＯＰ媒介カップリングにより調製した（工程２）。
【０２８６】
II−３０（３−イソ−プロポキシ−アゼチジン）及びII−３１（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）を同様にして調製したが、但し、工程２で３−tert−ブトキシ−アゼチジンを括弧内の第二級アミンに代えた。
【０２８７】
II−４５及びII−４６を同様にして調製できるが、但し工程１で、２８を、それぞれ２Ｈ−イソインドールと及び５−フルオロ−２Ｈ−イソインドールとカップリングした。
【０２８８】
II−４７を同様にして調製できるが、但し工程１で、実施例２１に記載されているように、２８をアゼチジン−３−イル−プロパン−２−オールとＨＡＴＵを使用してカップリングした。
【０２８９】
実施例２３：  １，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド（II−１７）
【０２９０】
【化２９】
0005587193.tif 000057
【０２９１】
工程１−  ホスゲン（０．２７０mL、０．５１３mmol、トルエン中の２０％）を、ＤＣＭ（６mL）中の１４ａ（０．１００ｇ、０．４３mmol）及びＴＥＡ（０．１５０mL、１．０８mmol）の０〜５℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１２２mL、１．０８mmol）を加えた。褐色の混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。溶液にシリカゲルのＳｉＯ２（１０ｇ）を加え、混合物を濃縮して粉末とした。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２カラムの上部に添加して、９４の０．１５０ｇ（９２％）を暗褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２９２】
実施例６の工程１で記載されているプロトコールを利用して、１４ａと９４の鈴木カップリングを実施して、II−１７を得た。
【０２９３】
II−１４を同様にして調製したが、但し、工程１で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（ＣＡＳ登録番号５７５８４−７１−１）に代えた。
【０２９４】
実施例２４：  ４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−２８）
【０２９５】
【化３０】
0005587193.tif 000058
【０２９６】
工程１−  ６−アミノ−ニコチン酸メチル（０．２３４ｇ、１．５３mmol）及びＤＭＦ（４mL）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（６１．２mg、鉱油中６０％分散）を加え、溶液を室温に温め、０．５時間撹拌した。得られた溶液を０℃に再冷却し、Ａ−１ｂ（０．１３７ｇ、０．７６mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、それにより不溶性固体の形成を得て、それを濾過し、乾燥させて、９６の０．１４０ｇを得た。
【０２９７】
工程２−  ＤＭＥ（５mL）を含有するマイクロ波管中の９６（０．１４０ｇ、０．４７mmol）及び５６（０．１８０９ｇ、０．４７mmol）の懸濁液に、水（２mL）中のＮａ２ＣＯ３の溶液を加えた。管をＮ２でフラッシュし、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４（０．０５０ｇ、０．０４７mmol）を加え、管を密閉し、マイクロ波中で１７５℃に４５分間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。カップリング手順の間にエステルを加水分解し、ブライン水溶液を２N ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、９８の０．０６０ｇを得た。
【０２９８】
工程３−  ＤＭＦ（３mL）中の９８（０．０６０ｇ、０．１２mmol）及びＢＯＰ（０．０５３ｇ、０．１２mmol）溶液に、４−ヒドロキシ−ピペリジン（０．０１２ｇ、０．２１mmol）及びＴＥＡ（０．０３６ｇ、０．３６mmol）を加え、得られた溶液を室温で８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。ＥｔＯＡｃ相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレートで精製し、溶離して、Ｉ−２８を得た。
【０２９９】
実施例２５：  ４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（II−４９）
【０３００】
【化３１】
0005587193.tif 000059
【０３０１】
工程１−  ＤＣＭ（１０mL）中の上記１００ａ（１．１ｇ、４，７４mmol、ＣＡＳ登録番号８６１１０６−９１−４）の溶液に、ｔＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（０．８６ｇ、５．６９mmol）及びＴＥＡ（０．８mL、５．６９mmol）を順次加えた。反応が完了するまで、得られた混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）と水（１００mL）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。次に残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１００ｂの１．５ｇを得た。
【０３０２】
工程２−  ＥｔＯＨ（２５mL）及び水（２５mL）中の１０２ｂ（１．５ｇ、６．４６mmol）、鉄粉（１．０８ｇ、１９．４mmol）及び塩化アンモニウム（１．７３ｇ、３２．３mmol）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１０２の０．８７ｇを得た。
【０３０３】
工程３−  ＤＭＳＯ（４mL）中の１０２（０．８７ｇ、２．７６mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０mg、０．０１２mmol）、ピナコールジボラン（０．８４ｇ、３．３１mmol）、ＫＯＡｃ（０．９７４ｇ、９．９４mmol）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と水（１００mL）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０４の０．０９０ｇを得た。
【０３０４】
工程４−  ＤＣＭ（３mL）中の１０４（９０mg、０．２４８mmol）とｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（４５mg、０．２４８mmol）の混合物に、ＴＥＡ（５４μL、０．３７２mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０６の１００mgを得た。
【０３０５】
工程５−  ＤＭＥ（１．５mL）及び水（１．５mL）中の上記１０６（１００mg、０．１９６mmol）、５４ｂ（７７mg、０．１９６mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０mg、０．００９mmol）及びＮａ２ＣＯ３（６２mg、０．５８８mmol）の混合物を、マイクロ波中で１７０℃にて０．５時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と水（１００mL）に分配した。次に有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、II−４９の０．０３５ｇを白色の固体として得た：ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）＋。
【０３０６】
II−５２を同様にして調製できるが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルクロリドに代えた。後者を４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−安息香酸（ＣＡＳ登録番号４７７２１９−３０−０）から標準的な手順により調製した。
【０３０７】
II−５３を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリドに代えた。後者を４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−安息香酸（ＣＡＳ登録番号９４６１１８−８０−５）から標準的な手順により調製した。
【０３０８】
II−７４を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−トリクロロメチル−ベンゾイルクロリドに代えた。
【０３０９】
II−７５を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１−クロロ−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリドに代えた。
【０３１０】
II−５５を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号３２９−１５−７）に代えた。
【０３１１】
II−５８を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号３２９−１５−７）に代えた。
【０３１２】
II−６４を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリドに代え、工程５で５４ｂを５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オンに代えた。
【０３１３】
II−５９を同様にして調製できるが、但し、工程５で５４ｂを５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（これは、実施例１３の工程１で記載されているように、６−アミノ−ニコチン酸メチルを２−アミノ−ピリジンにより代えて調製した）に代えた。
【０３１４】
II−６２を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−シクロプロピル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号７６２７４−９６−７７）に代えた。
【０３１５】
II−６３を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−ブロモ−ベンゾイルクロリドに代えた。
【０３１６】
II−６６を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルクロリドに代えた。後者を４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸（ＣＡＳ登録番号５０６０４−１１−０）から標準的な手順により調製した。
【０３１７】
II−６７を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドをベンゾイルクロリドに代えた。
【０３１８】
II−６８を同様にして調製したが、但し、工程４で、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号６２４８０−３１−３）に代えた。
【０３１９】
II−６９を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−エチニル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号６２４８０−３１−３）に代えた。
【０３２０】
II−９６を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ登録番号１２９４８８−７５−１）に代えた。
【０３２１】
II−８９を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−ペンタフルオロチオ−安息香酸に代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、カルボン酸の１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて実施した。
【０３２２】
II−７６を同様にして調製したが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドをトリメチルシリル−安息香酸（ＣＡＳ登録番号１５２９０−２９−６）に代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、カルボン酸の１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて実施した。
【０３２３】
II−９７を同様にして調製したが、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを４−ピペリジン−１−イル−安息香酸（ＣＡＳ登録番号２２０９０−２４−０）に代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、カルボン酸の１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて実施した。
【０３２４】
II−９０を、実施例１３の工程１で記載されているように実施することができる、５０と２−アミノ−６−エトキシ−ピリジン（ＣＡＳ登録番号７６８−４２−３）のパラジウム−触媒カップリングにより調製して、５−ブロモ−３−（６−エトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０５）を得た。１０５の１２０（Ａｒは、４−シクロプロピル−フェニルである）との縮合を、本実施例の工程５で記載されているように実施した。
【０３２５】
II−９１を、実施例１３の工程１で記載されているように実施することができる、５０と６−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＣＡＳ登録番号５０５００−５２−２）のパラジウム−触媒カップリングにより調製して、６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０７）を得た。１０７の１２０（Ａｒは、４−シクロプロピル−フェニルである）との縮合を、本実施例工程５で記載されているように実施した。
【０３２６】
II−９３を、実施例１０の工程１で記載されているように実施することができる、４２ｂと２−ベンジル−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのカップリングにより調製して、２−ベンジル−６−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０９）を得た。１０９の１２０（Ａｒは、４−シクロプロピル−フェニルである）との縮合は、本実施例の工程５で記載されているように実施した。
【０３２７】
II−１０２を同様にして調製したが、但し、工程５で１０６を１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（これは、実施例２３の工程１での手順にしたがって、１０４をホスゲン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールで順次処理して調製できた）に代えた。
【０３２８】
実施例２６：  Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（II−５１）
【０３２９】
【化３２】
0005587193.tif 000060
【０３３０】
工程１−  ＴＨＦ（１２０mL）中の１１０（４ｇ、２２．４mmol）の溶液に、トリメチル−トリフルオロメチル−シラン（９．５ｇ、６７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（６７ml、６６．７mmol、ＴＨＦ中の１M）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１２の５ｇ（９１．７％）を得た。
【０３３１】
工程２−  ＴＨＦ（６mL）中の１１２（１ｇ、４mmol）の０℃に冷却した溶液に、ピリジン（０．９ｇ、１２mmol）及びＳＯＣｌ２（１．４ｇ、１２mmol）、続いてＤＭＡＰ（２０mg）を加えた。混合物を撹拌しながら５０℃に２時間温めた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１４の０．４ｇ（４３．４％）を得た。
【０３３２】
工程３−  １１４（０．１５０ｇ、０．６５mmol）、ＭｅＯＨ（５０mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の懸濁液に、Ｈ２下で室温及び大気圧にて撹拌した。４時間後、Ｐｄを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１１６ａの１００mg（６６％）を得た。
工程４−  １１６ａ（１００mg、０．４３mmol）及びＭｅＯＨ（４mL）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（６５．１mg、１．５５mmol）及び水（１mL）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（３mL）に溶解し、３N ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１６ｂの９３mg（９９％）を得た。
【０３３３】
II−５１は、実施例２５で記載されている手順と同様にして調製できるが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを１１６ｂに代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、１１６の１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて実施した。
【０３３４】
実施例２７：  ４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（３−エチル−ウレイド）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド（II−５６）
【０３３５】
【化３３】
0005587193.tif 000061
【０３３６】
ウレア（１１８）を、実施例１６の工程２の手順により４６から調製したが、但し、メチルアミンをエチルアミンに代えた。実施例２５の工程５で記載されているように、１２０と１１８のパラジウム−カップリングを実施した。
【０３３７】
II−６５を同様にして調製したが、但し、鈴木カップリングを１２０（Ａｒ＝４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−フェニル）で実施した。
【０３３８】
II−５４を同様にして調製できるが、但し、１１８を１−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ウレア（実施例１６の工程２で記載されている手順により、４６及び（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールから調製できた）に代え、そして鈴木カップリングを１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）で実施した。
【０３３９】
II−５７を同様にして調製したが、但し、１２０（１２０、Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）を、Ｎ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−シクロプロピル−ベンズアミドに代えた。
【０３４０】
II−６１を同様にして調製したが、但し、１２０（１２０、Ａｒ＝４−ジメチルアミノ−フェニル）を、Ｎ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミドに代えた。
【０３４１】
II−７７を同様にして調製したが、但し、１２０（１２０、Ａｒ＝シクロプロピル−フェニル）を、Ｎ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−シクロプロピル−ベンズアミドによりに代えた。
【０３４２】
II−７８、II−７９、II−８０、II−８３、II−８４、Ｉ−８５及びII−８６を同様にして調製したが、但し、必要なウレアを、実施例１６の工程２で記載されている手順で、それぞれ２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（ＣＡＳ登録番号２７０６−５６−１）、２−ピリジン−３−イル−エチルアミン（ＣＡＳ登録番号２０１７３−２４−４）、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（ＣＡＳ登録番号１０９−５５−７）、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（ＣＡＳ登録番号１２３−００−２）、Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（ＣＡＳ登録番号４７９５−２９−３）及び１−アミノ−ブタン−２−オール（ＣＡＳ登録番号１３５５２−２１−１）及び１−アミノ−プロパン−２−オールを、メチルアミンに代えて調製した。
【０３４３】
実施例２８：  Ｎ−｛３−［５−（５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンズアミド（II−７０）
【０３４４】
【化３４】
0005587193.tif 000062
【０３４５】
工程１を、１２２ａを対応する酸クロリドに変換することにより実施し、次いでそれをジエチルアミンと接触させて、１２２ｂを得た。実施例１８の工程１で記載されているように、３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＤＭＦ中の水素化ナトリウムで処理し、次いで１２２ｂを加えて１２４を得て、それをジボラン・ＴＨＦにより１２６に還元した。実施例２５の工程５で記載されているように、１２６と１２０（Ａｒ＝１−フルオロ−シクロプロピル−フェニル）のパラジウム−カップリングを実施した。
【０３４６】
実施例２９：  ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド（II−７１）
【０３４７】
【化３５】
0005587193.tif 000063
【０３４８】
工程１−  ＤＭＦ（１５mL）中の１２８（５．０１ｇ、２１．７mmol）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．５mmol）の撹拌した懸濁液に、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２．９３ｇ、２１．７mmol）を滴下し、得られた懸濁液を激しく撹拌しながら室温で一晩保持した。混合物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１００mL）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、清澄な油状物とした。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１３０の５．８ｇ（９４％）を澄明な油状物として得た。
【０３４９】
工程２−  固体のＡＩＢＮ（１５０mg）を、脱気ベンゼン（７５mL）中の１３０（２．３２ｇ、８．１４mmol）及び水素化トリブチルスズ（２．８４ｇ、９．７６mmol）の溶液に一度に加え、溶液をＮ２雰囲気下で１００℃にて３２時間加熱した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（１００mL）に溶解した。ＫＦ水溶液（１０％ w/v、１５０mL）を加え、二相性混合物を３．５時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）及びブライン（２５mL）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜８％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１３２ａの１．６５ｇ（９９％）を澄明な油状物として得た。
【０３５０】
工程３−  ＬｉＯＨ（１N、２１mL）水溶液を、ＭｅＯＨ（４２mL）中の１３２ａ（１．４５ｇ、７．０３mmol）の溶液に加え、溶液を室温で４時間保持した。２N ＨＣｌの添加により反応ｐＨを２．０に調整し、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１３２ｂの１．３４ｇ（９９％）を白色の無定形の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３５１】
次にII−７１の調製を実施例２５で記載されている手順と同様にして実施するが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを１３２ｂに代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて達成した。
【０３５２】
実施例３０：  ４−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（II−７２）
【０３５３】
【化３６】
0005587193.tif 000064
【０３５４】
工程１−  −５０℃に冷却したトルエン（８mL）中の１３４ａ（０．８ｇ、３．６mmol、１２４２７６−６７−１）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（４．４mL、４．４mmol、トルエン中の１M溶液）を、温度を−４０℃未満に保持しながら滴下した。−４０℃で１時間撹拌した後、反応物を６M ＨＣｌ（３mL）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１３４ｂの０．６７ｇ（８３％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３５５】
工程２−  １３４ｂ（０．５６ｇ、２．５mmol）及びＤＣＭ（６mL）の溶液に、ＤＣＭ（１．５mL）中のＤＡＳＴ（０．４０ｇ、２．５mmol）の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、氷水（４mL）で注意深くクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し及び減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１３４ｃの０．２０８ｇ（収率３３％）を得た。
【０３５６】
工程３−  ｎ−ＢｕＬｉ及びペンタン（０．５mL、１mmol、２M溶液）の溶液に、ＴＨＦ（８ml）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１mL）中の化合物１３４ｃ（０．２０８ｇ、０．８４mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次にＣＯ２ガスを、溶液を通して０．５時間バブリングした。反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４mL）でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）に溶解し、ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃで抽出した。３N ＨＣｌで水層をｐＨ約２に酸性化し、酸性化した溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１３６の０．０４０ｇ（２２％）を得た。
【０３５７】
次にII−７２の調製を、実施例２５で記載されている手順と同様にして実施するが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを１３６に代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて達成した。
【０３５８】
実施例３１：  Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（II−７３）
【０３５９】
【化３７】
0005587193.tif 000065
【０３６０】
工程１−  ＴＨＦ（５０mL）中の１．０M ４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液に、ＴＨＦ（５０mL）中の１，１，１−トリフルオロアセトン（６．１１mL、１．３当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物を氷浴から除去し、室温で一晩撹拌した。反応がＴＬＣにより完了し、溶液をＥｔＯＡｃ（３００mL）と１M ＨＣｌ（１００mL）に分配し、混合物を１０分間撹拌した。次に層を分離し、有機層をブライン（１×１００mL）で洗浄した。最後にＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１４０ａの２．１８１ｇを清澄な無色の油状物として得た。
【０３６１】
工程２−  ＤＣＭ（３３mL）中の１４０ａ（２．１８１ｇ、９．９０mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴｉＣｌ４（２．１７mL、２当量）を、シリンジを介して加え、得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヘプタン（３９．６mL、４当量、１．０M）中のジメチル亜鉛の溶液を、温度を−７８℃で保持しながら、シリンジを介してゆっくりと加え、得られた混合物を室温に約３．５時間かけて温めた。最後に反応混合物を砕氷（５００ｇ）に注ぎ、約２０分間激しく撹拌した。次にＤＣＭ（３００mL）を加え、混合物を分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２００mL）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（２×２００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１％〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１４０ｂの１．００２ｇを白色の粉末として得た。
【０３６２】
工程３−  １４０ｂ（７３５mg、３．３７mmol）及びＤＣＭ（５０mL）の−７８℃に冷却した溶液に、ＢＢｒ３（０．９５５mL、３当量）を−７８℃で撹拌しながら加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、乾燥氷浴を取り外し、溶液を室温で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。水（１５mL）を激しく撹拌しながら混合物に注意深く加え、続いて２N ＮａＯＨ（１０mL）を撹拌しながら加え、次に溶液を４N ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０mL）で更に抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（１×５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１４２ａの０．７１１ｇを、褐色を帯びた粉末として得た。
【０３６３】
工程４−  ピリジン（３．５mL）中の１４２ａ（７０２mg、３．４４mmol）の０℃に冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６４ml、１．１当量）を撹拌しながらシリンジを介して滴下し、得られた混合物を継続して撹拌しながら室温に一晩温めた。ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、混合物を１M Ｃｕ（ＳＯ４）２（４×２０mL）、水（２×２０mL）及びブライン（１×２５mL）で順次洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１％〜３％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１４２ｂの０．９２７ｇを無色の油状物として得た。
【０３６４】
工程５−  ５mLマイクロ波管に、１４２ｂ（４１０mg、１．２２mmol）、ｄｐｐｆ（６８mg、０．１当量）、Ｐｄ（II）（ＯＡｃ）２（２８mg、０．１当量）、ピリジン（０．４５mL）、モリブデニウムヘキサカルボニル（１６１mg、０．５当量）及び水（３．９mL）を入れた。試料を１５０℃で２０分間照射し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（１２０mL）と４N ＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、２N ＮａＯＨ（７５mL）及びエーテル（７５mL）を加え、層を分配し、分離した。最後にＥｔＯＡｃ（７５mL）を加え、０℃で撹拌した混合物を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１４２ｃの０．１６９ｇを明褐色の粉末として得た。
【０３６５】
次にII−７３の調製を、実施例２５で記載されている手順と同様にして実施するが、但し、工程４でｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを１４２ｃに代え、そして実施例２１の工程１で記載されているように、１０４とのカップリングを、ＨＡＴＵを用いて達成した。
【０３６６】
実施例３２：  ４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（II−９２）
【０３６７】
【化３８】
0005587193.tif 000066
【０３６８】
密閉可能なバイアルに、５０（０．０５ｇ、０．１９mmol）、４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（０．０３ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．１当量）、Xantphos（０．０２ｇ、０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、２当量）及び１，４−ジオキサン（０．５mL）を入れた。アルゴンでパージした混合物を密閉し、９５℃に５時間加熱した。冷却した反応物を、CELITEを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで精製して、１３９の５５mgを暗緑色の固体として得た。
【０３６９】
II−９２を得るための１３９と１２０（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）の縮合を、実施例２５の工程５で記載されているように実施した。
【０３７０】
実施例３３：  ４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（II−１０４）
【０３７１】
【化３９】
0005587193.tif 000067
【０３７２】
工程１−  乾燥トルエン（１０mL）中の１５４（１．５ｇ、１５mmol）と１５６（２．２３ｇ、１５mmol）の混合物を、密閉管中で１１０℃に３時間加熱した。沈殿混合物を室温に冷まし、メタノールに溶解し、乾燥させ、ＳｉＯ２顆粒に付した。粗反応物を、７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１５８の１．３ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０３７３】
工程２−  ジオキサン（１．５mL）中の４６（０．１ｇ、０．４９mmol）、１５８（０．１６ｇ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２mg、０．０７当量）、Xantphos（３１mg、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２当量）の不均一な混合物を、アルゴンでパージした。混合物を密閉し、砂浴で９５℃にて１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、濃縮し、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレートで、１６０の３９mgを暗緑色の固体として精製した。
【０３７４】
１６０とＤ−２（Ａｒ＝４−シクロプロピル−フェニル）との縮合を、実施例２５の工程５で記載されている手順により実施した。
【０３７５】
実施例３４：  Bruton'sチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合した放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
【０３７６】
定量されるプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μMの化合物、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓでタグ付け、完全長）、３０μMペプチド基質（Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、w/１％リン酸を含む２M ＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３７７】
ＩＣ５０の決定は、標準９６ウェルプレートのアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物あたりデータ１０点から算出する。１種の対照化合物及び７種の未知の阻害剤を各プレートで試験して、各プレートは２回実行した。典型的には、化合物は、１００μMから出発して３nMで終わるよう半対数（half-log）系列で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンとした。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下でカウントした。総活性は、ペプチド基質の存在下で求めた。以下のプロトコールを使用してＢｔｋ阻害を求めた。
１）  試料調製：試験化合物を半対数系列の増分でアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）に希釈した。
２）  ビーズ調製
ａ）  ５００ｇで遠心分離することによりビーズを濯ぐ
ｂ）  ２０％ビーズスラリーを作成するためにＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成する
３）  基質を含まない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）及び基質を含む混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）  アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中の１０μL Ｂｔｋ及び１０μLの試験化合物を室温で１０分間プレインキュベートする。
５）  基質を含まないか含む３０μL反応混合物をＢｔｋ及び化合物に加える。
６）  ５０μL総アッセイ混合物を３０℃で３０分間インキュベートする。
７）  ４０μLのアッセイ液をフィルタープレート中の１５０μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
８）  以下の工程で、３０分後にフィルタープレートを洗浄する。
ａ．  ３×２５０μL ＮａＣｌ
ｂ．  ３×２５０μL ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）
ｃ．  １×２５０μL Ｈ２Ｏ
９）  ６５℃で１ｈ又は室温で一晩プレートを乾燥する。
１０）  ５０μL microscint-20を加えて、３３Ｐcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ（cpm）から活性パーセントを算出する：
活性パーセント＝（試料−bkg）／（総活性−bkg）×１００
活性パーセントから、１部位用量作用Ｓ字状モデルを用いてＩＣ５０を算出する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝min、Ｂ＝max、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０３７８】
実施例３５：  Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明する。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇の潜在的阻害剤の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞（ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５９６）を増殖培地（Growth Media）（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、１μM FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％ Pluronic acid中で調製）を補足した増殖培地中で１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１ｈインキュベートする。細胞外の色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を集めて、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLに再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中にウェルあたり１×１０５細胞で分散させた。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加えて、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達は、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激して、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nM励起のアルゴンレーザーでＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０３７９】
培地／緩衝液：
増殖培地：  Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：  ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM  プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）
【０３８０】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最高最終アッセイ濃度を実現するために、２４μLの１０mM化合物原液（ＤＭＳＯ中に作成）を５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加える。試験化合物は、ＦＬＩＰＲ緩衝液に希釈（Biomek 2000ロボット分注器を用いて）することにより、以下の希釈スキームを得る：溶剤、１．００×１０−４Ｍ、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３８１】
アッセイ及び解析：
カルシウムの細胞内上昇は、max−min統計値（Molecular Devices社のＦＬＩＰＲ対照を用いて刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を差し引く）及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて報告した。非線形曲線当てはめ（GraphPad Prismソフトウェア）を利用してＩＣ５０を求めた。代表的な結果を表IIIに示す。
【０３８２】
【表３】
0005587193.tif 000068
【０３８３】
実施例３６：  ラットコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットに不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背部の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。コラーゲン乳濁液のブースター注射を７日目前後に、尾の基部又は背部の代替部位に行う（i.d.）。関節炎は、一般に最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観測される。ラットは、１４日目以降後述のように関節炎の発症について評価する（関節炎の評価）。２回目の抗原接種時から開始して所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））での予防的なやり方でラットに候補治療薬を投与する。
【０３８４】
両方のモデルで、後述の基準による４足蹠の評価を伴う採点システムを用いて足蹠及び肢関節の炎症の発症を定量する：
採点：  １＝足蹠又は１つの趾の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝２つ以上の関節が関係する足蹠の著しい腫脹。
４＝足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
【０３８５】
評価は、基線測定については０日目に行い、最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回再び開始して実験の最後まで行う。個体の足蹠の４つの得点を足して、動物あたり最大得点１６を与える、各マウスの関節炎指標を得る。
【０３８６】
実施例３７：  医薬組成物
【０３８７】
【表４】
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【０３８８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３８９】
【表５】
0005587193.tif 000070
【０３９０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３９１】
【表６】
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【０３９２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３９３】
【表７】
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【０３９４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３９５】
【表８】
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【０３９６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３９７】
【表９】
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【０３９８】
前記の記載、又は下記の特許請求項において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、必要に応じて、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０３９９】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０４００】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。