(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
0005639581.tif 000023
式中、
Ｒ１は、アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれＣＨを表すか、又は、Ｕ、Ｖ及びＷの１つはＮを表し、かつ他は、それぞれＣＨを表し；
Ａは、ＣＨ２又はＯを表し；
ＧはＣＨ＝ＣＨ−Ｅであり、式中、Ｅは、１又は２個のハロゲンで置換されたフェニル基を表すか、又は、Ｇは、下式
【化２】
0005639581.tif 000024
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、ＱはＯ又はＳを表し、そしてＫはＯ又はＳを表す。）の１つの基である。
【請求項２】
ＵがＣＨを表し、ＧがＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（式中、Ｅは、１又は２個のハロゲンで置換されたフェニル基を表す。）を表すか、又は、Ｇが、式
【化３】
0005639581.tif 000025
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の基を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｕ、Ｖ及びＷがそれぞれＣＨを表すか、又は、Ｕ及びＷがそれぞれＣＨを表し、かつＶがＮを表すか、又は、Ｕ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又は、ＵがＮを表し、かつＶ及びＷがそれぞれＣＨを表し；そして
Ｒ１がメトキシ又はエトキシである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化４】
0005639581.tif 000026
式中、
Ｒ１は、アルコキシ又はフッ素を表し；
Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれＣＨを表すか、又はＵはＣＨを表し、Ｖ及びＷの一方はＮを表し、かつ他方はＣＨを表すか、又はＵはＮを表し、かつＶ及びＷは、それぞれＣＨを表し；
Ａは、ＣＨ２又はＯを表し；
ＧはＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（式中、Ｅは、２個のハロゲンにより置換されたフェニル基を表す。）であるか、又はＧは、下式
【化５】
0005639581.tif 000027
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の１つの基である。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシを表す、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ＡがＣＨ２を表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
ＡがＯを表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｇが、式
【化６】
0005639581.tif 000028
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の基である、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルを表す、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（（１Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（１Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【請求項１１】
下記から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；及び
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［４−（１−アミノ−エチル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン及び［６−（１−アミノ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−メチル−アミン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．のような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＥＳＢＬ−産生Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種並びにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する新しい抗生剤に対する医療上の高い需要が存在する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００６）、４２６５７−６８）。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
ＷＯ２００６／１３４３７８は、特に式（Ａ１）及び（Ａ２）の抗菌性化合物を記述する。
【０００７】
【化１】
0005639581.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｚ３、Ｚ６及びＺ７はＣ又はＮであるが、ただし、Ｚ３、Ｚ６又はＺ７がＮである場合には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ又はＲ２ｄは存在せず；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立に、（特に）Ｈ、フルオロ、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表してもよく；
「−−−−」は結合であるか、又は存在せず；
「−−−−」が結合である場合は、ＺはＣＨ若しくはＮであり、又は「−−−−」が存在しない場合には、ＺはＯ又はＮＨであり；
Ｕ１はＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄを表してもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表してもよく；
Ｍは、特に基、
【０００９】
【化２】
0005639581.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｙは、特にＣＨ２又はＯであってもよい。）を表してもよく；
Ｕ２は、特にＮＨ−ＣＨ２を表してもよく；
Ｒは、特に、アリール又はヘテロアリールであって、炭素上で任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表してもよく；そして
Ｌ、Ｕ１、Ｍ、Ｕ２及びＲのいずれもが、炭素上にて、（特に）ハロ、オキソ又はアミノから選択される１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００１１】
しかしながら、ＷＯ２００６／１３４３７８は、Ｕ１基に結合するアミノ基を有するいかなる化合物をも、特異的に開示していない。
【００１２】
ＷＯ２００６／１３７４８５、ＷＯ２００７／１３８９７４及びＷＯ２００８／００９７００は、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノキサリン−２−オン又は１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンモチーフを基本とする類似の抗菌性化合物を開示する。これらの文献にもまた、中間鎖（ｔｈｅ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｈａｉｎ）に結合するアミノ基を有するこのタイプの化合物は記載されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノキサリン−２−オン、１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン又は１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンモチーフを基本とするさらなる抗菌性化合物を提供する。
【００１４】
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）  本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１５】
【化３】
0005639581.tif 000004
【００１６】
式中、
Ｒ１は、アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれＣＨを表すか、又は、Ｕ、Ｖ及びＷの１つはＮを表し、かつ他は、それぞれＣＨを表し；
Ａは、ＣＨ２又はＯを表し；
ＧはＣＨ＝ＣＨ−Ｅであり、式中、Ｅは、１又は２個のハロゲン（特に、フッ素）で置換されたフェニル基を表すか、又は、Ｇは、下式
【００１７】
【化４】
0005639581.tif 000005
【００１８】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、ＱはＯ又はＳを表し、そしてＫはＯ又はＳを表す。）の１つの基である。
【００１９】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００２０】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という用語（ｘは整数である。）は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００２３】
本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００２４】
【化５】
0005639581.tif 000006
【００２５】
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル基である。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２７】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２８】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２９】
ｉｉ）  従って、本発明は、特に、ＵがＣＨを表し、そして、ＧがＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（式中、Ｅは、１又は２個のハロゲン（特に、フッ素）で置換されたフェニル基を表す。）を表すか、又は、Ｇが、式
【００３０】
【化６】
0005639581.tif 000007
【００３１】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の基を表すような、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物、及びそのような式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３２】
ｉｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００３３】
【化７】
0005639581.tif 000008
【００３４】
式中、
Ｒ１は、アルコキシ又はフッ素（特にアルコキシ、そしてとりわけメトキシ）を表し；
Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれＣＨを表すか、又はＵはＣＨを表し、Ｖ及びＷの一方はＮを表し、かつ他方はＣＨを表すか、又はＵはＮを表し、かつＶ及びＷは、それぞれＣＨを表し；
Ａは、ＣＨ２又はＯを表し；
ＧはＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（式中、Ｅは、２個のハロゲンにより置換された（特に、２個のフッ素により置換された）フェニル基を表す。）であるか、又はＧは、下式
【００３５】
【化８】
0005639581.tif 000009
【００３６】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の１つの基である。
【００３７】
ｉｖ）  従って、本発明は、特に、ＵがＣＨを表し、Ｖ及びＷが、それぞれＣＨを表すか、又は、Ｖ及びＷの１つがＮを表し、かつ他方がＣＨを表し、そしてＧがＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（式中、Ｅは、２個のハロゲンにより置換された（特に、２個のフッ素により置換された）フェニル基を表す。）であるか、又はＧが、式
【００３８】
【化９】
0005639581.tif 000010
【００３９】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の基であるような、態様ｉｉｉ）に従う、式ＩＣＥの化合物、及びそのような式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
ｖ）  本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はフッ素（そして好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、とりわけメトキシ）であるような化合物又はそれらの塩である。
【００４１】
ｖｉ）  本発明の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＵがＣＨを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４２】
ｖｉｉ）  本発明の特定の副態様において、上記態様ｖｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖ及びＷが、それぞれＣＨであるような化合物又はそれらの塩である。
【００４３】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の副態様において、上記態様ｖｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖ及びＷの一方がＮを表し、かつ他方がＣＨを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４４】
ｉｘ）  副態様ｖｉｉｉ）の１変形によれば、上記態様ｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４５】
ｘ）  副態様ｖｉｉｉ）の他の変形によれば、上記態様ｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４６】
ｘｉ）  本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＵがＮを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４７】
ｘｉｉ）  好ましくは、上記態様ｘｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖ及びＷが、それぞれＣＨを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４８】
ｘｉｉｉ）  概して、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、好ましくは、Ｕ、Ｖ及びＷがそれぞれＣＨを表すか、又は、Ｕ及びＷがそれぞれＣＨを表し、かつＶがＮを表すか、又は、Ｕ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又は、ＵがＮを表し、かつＶ及びＷがそれぞれＣＨを表す（この場合、Ｒ１は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はフッ素であり、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、特にメトキシ又はエトキシであり、とりわけメトキシである。）ような化合物又はそれらの塩である。
【００４９】
ｘｉｖ）  本発明の１つの主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＡがＣＨ２を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５０】
ｘｖ）  本発明の他の主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＡがＯを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５１】
ｘｖｉ）  本発明の１つの主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式、ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ（この場合、当該基の二重結合は、好ましくは（Ｅ）配置にある。）の基であるような化合物又はそれらの塩である。
【００５２】
ｘｖｉｉ）  好ましくは、上記態様ｘｖｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｅが、２個のハロゲンにより置換された（特に、２個のフッ素により置換された、例えば２，５−ジフルオロフェニル）フェニル基を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５３】
ｘｖｉｉｉ）  本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式
【００５４】
【化１０】
0005639581.tif 000011
【００５５】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の基であるような化合物又はそれらの塩である。
【００５６】
ｘｉｘ）  好ましくは、上記態様ｘｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＺがＣＨを表し、かつＱがＯを表すか、又は、ＺがＮを表し、かつＱがＯ又はＳを表す（特に、ＺがＮを表し、かつＱがＯ又はＳを表す）ような化合物又はそれらの塩である。
【００５７】
ｘｘ）  本発明のさらに別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式、
【００５８】
【化１１】
0005639581.tif 000012
【００５９】
（式中、ＫはＯ又はＳ（そして好ましくはＯ）を表す。）の基であるような化合物又はそれらの塩である。
【００６０】
ｘｘｉ）  概して、上記態様ｉ）若しくはｉｉｉ）、又は態様ｉ）若しくはｉｉｉ）の態様ｖ）〜ｘｖ）のいずれかとの組み合わせに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニル（そして特に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６１】
ｘｘｉｉ）  また、概して、上記態様ｉｉ）若しくはｉｖ）、又は態様ｉｉ）若しくはｉｖ）の態様ｖ）〜ｘ）、ｘｉｖ）及びｘｖ）のいずれかとの組み合わせに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６２】
ｘｘｉｉｉ）  さらに、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、それらが下記の立体化学を有するような化合物又はそれらの塩である：
【００６３】
【化１２】
0005639581.tif 000013
【００６４】
換言すれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、好ましくは、シクロヘキサン又はテトラヒドロピラン環の非水素側鎖がｔｒａｎｓ−配置にあるような化合物又はそれらの塩である。従って、ＡがＯを表す特定の場合には、テトラヒドロピラン環の絶対配置は、好ましくは（２Ｓ，５Ｒ）である。
【００６５】
ｘｘｉｖ）  態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（（１Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（１Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。この場合において、最初の９化合物及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）が、特定の副態様を構成する。
【００６６】
本発明、すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｉｖ）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００６７】
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  Ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ  ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００６９】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００７０】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００７１】
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適切である
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
【００７３】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００７５】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７７】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
【００７８】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性も、式ＩＣＥの化合物に準用される。
【００７９】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００８０】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
Ａｃ                  アセチル
ＡｃＯＨ              酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα        １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ        １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ            アリルオキシカルボニル
ａｑ．                水性
ｂｒ．                広域
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                  シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ    ヒドロキニジン  ２，５−ジフェニル−４，６−
ピリミジンジイル  ジエーテル
ＤＩＡＤ              ジイソブチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥ              ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ                  酢酸エチル
ＥＳＩ                電子スプレーイオン化
ｅｑ．                当量
エーテル              ジエチルエーテル
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈｅｘ                ヘキサン
Ｈｅｐｔ              ヘプタン
ＨＶ                  高真空条件
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ            メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＳ                  質量分析法
Ｍｓ                  メタンスルホニル（メシル）
ＮＭＯ                Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ｏｒｇ．              有機
Ｐｄ／Ｃ              炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ    炭素上水酸化パラジウム
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｉｖ                ピバロイル
ＰＴＴ                フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
Ｐｙｒ                ピリジン
ｑｕａｎｔ．          定量的
ｒａｃ．              ラセミ
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和した
ｔＢｕ                ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
Ｔｆ                  トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ            トリメチルシリルクロリド
Ｔｓ                  パラ−トルエンスルホニル
ｗｔ％                重量％
％ｖ／ｖ              体積％
【００８２】
一般的反応技術：
一般的反応技術１：アミン保護：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等のボロヒドリド試薬の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００８３】
一般反応技術２：還元的アミノ化：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＭｅＯＨ−ＤＣＥ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３，又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。アンモニアの特定の場合には、酢酸アンモニウムを代用物として用いることができ、この場合、好ましい還元剤はＮａＢＨ３ＣＮである。
【００８４】
一般的合成方法３：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕにより、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１）、１中で概説されているように、アルコールを、フタルイミド、ＤＰＰＡ、又は（酸性媒体中ＮａＮ３から生成する）アジ化水素等の異なる求核試薬と、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は１，２−ＤＭＥ等の溶媒中で、−２０℃と６０℃の間にて、反応させる。
【００８５】
一般的反応技術４：アルコールの酸化：
アルコールは、それぞれ、Ｓｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０−２４８２を見よ。）、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）又はＬｅｙ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）、７、６３９−６６を見よ。）条件下での酸化を通じて、それらの対応するアルデヒド又はケトンに変換することができる。
【００８６】
一般的反応技術５：アミノ脱保護：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。Ｆｍｏｃ基は、ＤＭＦ等の溶媒中、ピペリジン又はモルフォリン等の有機塩基での処理により除かれる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００８７】
一般的反応技術６：アルデヒド又はケトンの、それらの対応するアルコールへの還元：
アルデヒド又はケトンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｌｓ；ｐ．１０７５〜１１１０においてＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．により概説されているように、種々の還元剤を用いて、それらの対応するアルコールに還元することができる。これらの中で、ＬｉＡｌＨ４及びＮａＢＨ４が最も好ましい。
【００８８】
一般的反応技術７：アルコールの活性化：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃と＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフルオロメタンスルフォネート又はメタンスルフォネートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。これらのスルフォネートは、アセトン中、＋４０℃と＋８０℃の間にて、ＮａＩと反応させることができ、対応するヨウ化誘導体を与える。
【００８９】
一般的合成方法８：アジドからのアミンの入手：
アジドは、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化される。ＭｅＯＨ中ＳｎＣｌ２又はＡｃＯＨ中Ｚｎ等の他の還元剤を用いることもできる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、３６、２５５８−６８に記載されているように、還元は、水の存在下、ＰＰｈ３を用いて行うこともできる。
【００９０】
一般的合成方法９：ｃｉｓ−ジヒドロキシ化：
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Ｃｈａ、Ｊ．Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、１７６１−１７９５を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載されているように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
【００９１】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
【００９２】
以下のセクションａ）〜ｄ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。完成した中間体及び基本的な構成要素の製造は、その後に記載する。下記のスキームを通じて繰り返し使用される一般的合成方法については、言及され、そして本セクションの最後に記載される。特に断らない限り、包括的な基又は整数、Ｕ、Ｖ，Ｗ、Ｒ１、Ａ及びＧは、式Ｉに対して定義された通りである。
【００９３】
ａ）  式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【００９４】
【化１３】
0005639581.tif 000014
【００９５】
（式中、ＰＧ１は、（Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂｚ等の）アミノ保護基である。）の、一般的反応技術５に従う脱保護により得ることができる。
【００９６】
ｂ）  式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物
【００９７】
【化１４】
0005639581.tif 000015
【００９８】
を、一般的反応技術８に従って還元することにより得ることができる。
【００９９】
ｃ）  式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物
【０１００】
【化１５】
0005639581.tif 000016
【０１０１】
（式中、Ｒ２はＮ３又はＮＨＢｏｃである。）を、式Ｇ−ＣＨＯのアルデヒドと一般的反応技術２に従って反応させ、次いで、Ｒ２がＮＨＢｏｃの場合には、一般的反応技術５を用いて保護基を除去し、又は、Ｒ２がＮ３の場合には、一般的反応技術８を用いてアジド基をアミノ基に変換することにより得ることができる。
【０１０２】
ｄ）  式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物
【０１０３】
【化１６】
0005639581.tif 000017
【０１０４】
を、一般的反応技術２に従って酢酸アンモニウムと反応させ、次いで、一般的反応技術５に従ってアミノ保護基を除去することにより得ることができる。
【０１０５】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、及び特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
【０１０７】
合成中間体の製造
式ＩＩ及びＩＶの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１０８】
【化１７】
0005639581.tif 000018
【０１０９】
スキーム１において、ＰＧ１及びＰＧ２は、互いに独立に、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等の直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）アミノ保護基を表す（特に、ＰＧ１＝Ｆｍｏｃで、かつＰＧ２＝Ｂｏｃ）。
【０１１０】
式Ｉ−１のケトン誘導体は、一般的反応技術６を用いて還元することができる。あるいは、式Ｉ−２のアルコールはまた、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下における、式Ｉ−３の誘導体の式Ｉ−４のエポキシドとの反応により得ることができる。式Ｉ−２のアルコールは、一般的反応技術７を用いたヒドロキシ基の活性化、続く５０℃と１２０℃の間での、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中における、アジ化ナトリウムとの反応の後、さらに対応する式Ｉ−５のアジド誘導体に変換することができる。あるいは、式Ｉ−５の化合物は、一般的反応技術３に従う、式Ｉ−２のアルコールのＨＮ３又はＤＰＰＡとの反応により得ることができる。式Ｉ−６のアミンは、式Ｉ−５のアジドから、一般的反応技術８に従って得ることができる。あるいは、式Ｉ−６のアミンは、一般的反応技術２に従う、式Ｉ−１のケトンの還元的アミノ化により得ることができる。式Ｉ−６の中間体は、さらに一般的反応技術１を用いて保護することができ、その後、一般的反応技術５に従って、Ｒ２がＮＨＰＧ１である式ＩＶの誘導体に、そして一般的反応技術２に従って、式ＩＩの誘導体に連続的に変換することができる。次いで、Ｒ２がＮ３である式ＩＶの化合物を、一般的反応技術５に従う、式Ｉ−５の化合物のアミノ保護基の除去により得ることができる。
【０１１１】
式ＩＩＩの化合物は、一般的反応技術２を用いた、Ｒ２がＮ３である式ＩＶの誘導体の、式Ｇ−ＣＨＯの化合物との還元的アミノ化により得ることができる。
【０１１２】
式Ｉ−１及びＶの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。
【０１１３】
【化１８】
0005639581.tif 000019
【０１１４】
スキーム２において、Ｘは、臭素等のハロゲンを表し、ＰＧ２は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表し、そしてＰＧ３は、Ｈ又はＢｏｃ、Ｃｂｚ若しくはＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１１５】
式Ｉ−３の中間体は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中で、４０℃と１００℃の間にて、式ＩＩ−１及びＩＩ−２のハロゲン化ケトンと反応させることができ、それぞれ式Ｉ−１及びＶの化合物を与える。
【０１１６】
出発化合物の製造：
Ｒ１がＭｅＯである式Ｉ−３の化合物は、購入可能であるか（Ｕ＝Ｗ＝ＣＨ）、又は、文献に従って製造することができる（Ｕ＝ＣＨ、Ｗ＝Ｎ：ＷＯ２００８／００９７００；Ｕ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ：Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８６）、２３（２）、５０１−５０４；Ｕ＝Ｖ＝Ｎ：ＷＯ２００６／１３４３７８）。
【０１１７】
Ｒ１がハロゲンである式Ｉ−３の化合物は、購入可能であるか（Ｒ１＝Ｆ、Ｕ＝ＣＨ、かつＷ＝ＣＨ；Ｒ１＝Ｂｒ、Ｕ＝ＣＨ、かつＷ＝ＣＨ又はＷ＝Ｎ）、又は、文献に従って製造することができる（Ｒ１＝Ｆ、Ｕ＝ＣＨ、かつＷ＝Ｎ：ＷＯ２００８／００９７００）。
【０１１８】
式Ｉ−４の化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。
【０１１９】
【化１９】
0005639581.tif 000020
【０１２０】
式ＩＩＩ−１のエチレン性誘導体（購入可能であるか、（例えば、Ａ＝ＣＨ２かつＰＧ２＝Ｂｏｃである場合）、又はＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造される（例えば、Ａ＝Ｏ、かつＰＧ２＝Ｂｏｃ）。）は、一般的反応技術９を用いて、ｃｉｓ−ジヒドロキシ化に付すことができる。得られる式ＩＩＩ−２のジオールは、一般的反応技術７を用いた第一アルコールの活性化、続く、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下におけるエポキシド形成の後、又は、オルト酢酸トリメチルとの反応、続く、ＴＭＳＣｌとの反応、そしてＮａＨ等の塩基の存在下におけるエポキシド形成を通じて、対応する式Ｉ−４のエポキシドに変換することができる。あるいは、エポキシドは、ＭＣＰＢＡ等の過酸を用いて、式ＩＩＩ−２のエチレン性誘導体のエポキシ化を通じて直接得ることができる。キラルエポキシドが必要な場合には、それらは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）、１２４、１３０７−１３１５及びＳｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、２７７、９３６−９３８においてＪａｃｏｂｓｅｎらによって記載されたように、キラルな（サレン）−Ｃｏ（ＩＩＩ）錯体（例えば、［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミナト（２−）］コバルト（ＩＩＩ））を触媒として用いた、エポキシドのラセミ体混合物の、加水分解による速度論的光学分割（ＨＫＲ）により得ることができる。あるいは、キラルエポキシドはまた、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００４）、３７、４８８−４９６に記載のように、キラルケトンを用いたＳｈｉ不斉エポキシ化を通じて、又は、一般的反応技術９に従う、ＡＤ−混合物を用いた不斉ｃｉｓ−ジヒドロキシ化後に、一般的反応技術７を用いて、第一アルコールのメシレートを形成し、そして塩基性条件下でエポキシドを形成することにより得ることもできる。
【０１２１】
ＡがＣＨ２であり、ＰＧ２がＢｏｃ又はＣｂｚである式ＩＩ−１の化合物は、購入可能である。式ＩＩ−１の他の化合物及び式ＩＩ−２の化合物は、例えば、下記スキーム４に記載の通りに製造することができる。
【０１２２】
【化２０】
0005639581.tif 000021
【０１２３】
スキーム４において、Ｘは、臭素等のハロゲンを表し、ＰＧ２及びＰＧ３は、互いに独立に、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１２４】
式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＶ−１のヒドロキサメート誘導体（Ａ＝ＣＨ２の場合には購入可能であるか、又は、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（ＷＯ０６／０３２４６６を見よ。）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンから、プロパンホスホン酸無水物、及びＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で製造される。）の、メチルマグネシウムブロミドとの反応により得ることができる。式ＩＶ−２のケトンは、ＬｉＨＤＭＳ及びＰＴＴと反応させることができ、式ＩＩ−１の臭化ケトン誘導体を与える。これらの誘導体はまた、式Ｉ−４のエポキシドをＬｉＢｒを用いて開環し、次いで、一般的反応技術１０を用いて、対応する式ＩＶ−３の臭化アルコール誘導体を酸化することにより得ることもできる。式ＩＩ−２の化合物は、式ＩＶ−３の化合物の保護基を除去し、次いで、一般的反応技術２を用いて、式Ｇ−ＣＨＯの化合物を還元的アミノ化に付すことによりにより得ることができる。式ＩＶ−４の中間体は、一般的反応技術１を用いて保護することができ、式ＩＶ−５の中間体を与え、次いで、この化合物は、一般的反応技術４を用いて式ＩＩ−２の化合物に酸化することができる。
【０１２５】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１２６】
製造Ａ：（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（（２Ｓ）−オキシラニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ．ｉ．（３Ｒ、６Ｓ）−｛６−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（３Ｒ，６Ｓ）−（６−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００６／０３２４６６に記載の通りに製造；４．２７ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−プロパノール−水混合物（１：１、１９０ｍＬ）中に溶解した。ＡＤ−ｍｉｘ  α（登録商標）（２６．３０ｇ）を添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２８．１８ｇ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９：１、次いで９：１）で精製して、表題のジオールを白色の固体（３．９２ｇ、収率８０％）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６−１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、主たるジアステレオマー  δ：４．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．１、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．１、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１（ｂｒ．  ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．２２−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２７】
Ａ．ｉｉ．  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
中間体Ａ．ｉ（３．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、Ｐｉｖ−Ｃｌ（２．４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１ｈ進行させた。反応混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を白色の固体（３．６８ｇ、収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２８】
Ａ．ｉｉｉ．  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メタンスルフォニルオキシ−エチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉ（３．６８ｇ、１０．６５３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（３．００ｍＬ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（１．０ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応液を０℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１８５ｍＬ）とＤＣＭ（１８５ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１）で精製して、表題化合物を無色のフォーム（４．２３ｇ、収率９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２９】
Ａ．ｉｖ．  （３Ｒ，６Ｓ）−［６−（（２Ｓ）−オキシラニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉｉ（４．１２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５ｗｔ％溶液、４．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を、１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、次いで、ＨＶ下で乾燥して、表題エポキシドを薄黄色の固体（２．３６ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．９２−３．１１（ｍ、３Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．２７（ｑｄ、Ｊ＝４．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３０】
製造Ｂ：ｔｒａｎｓ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｂ．ｉ．  （４−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の、エーテル（２００ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、３２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて４ｈ攪拌した。１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（２００ｍＬ）を注意深く添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題のメチルケトンを白色の固体（７．４ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：６．６９（ｂｒ．  ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．７４−１．８８（ｍ、４Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）；１．０６−１．２６（ｍ、４Ｈ）。
【０１３１】
Ｂ．ｉｉ．  ｔｒａｎｓ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
−７８℃に冷却した、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５５ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（３３ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を滴下した。５ｍｉｎ後、中間体Ｂ．ｉ（５．７ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物をこの温度にて２５ｍｉｎ攪拌した後、素早く０℃に温めた。１０ｍｉｎ後、ＰＴＴ（９．７６ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を０℃にて３５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＥＡ−Ｈｅｐｔ中で粉砕し、ろ過し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物を黄色がかった固体（５．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．３６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１２（ｓ、１Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；３．３８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−２．１６（ｍ、２Ｈ）；１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）；１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．０８−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０１３２】
参考例１：ｒａｃ−６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
Ｒ１．ｉ．  ｒａｃ−｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｂの化合物（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃にて４５ｍｉｎ加熱した。溶媒を真空蒸発させ、そして残渣を、水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１−１、次いで４−１）に付して、表題化合物を白色の固体（１．７ｇ、収率５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：７．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．３１（ｓ、２Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．００（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．１８−１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３３】
Ｒ１．ｉｉ．  ｒａｃ−｛ｔｒａｎｓ−４−［ヒドロキシ−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｒ１．ｉ（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ４（０．７７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同温にて１ｈ攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。揮発物を真空除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に取った。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題アルコールを黄色がかったフォーム（１．７ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３４】
Ｒ１．ｉｉｉ．  ｒａｃ−１−［ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｒ１．ｉｉ（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（１％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）の後、表題のアミンを黄色がかったフォーム（０．９２ｇ、収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．８６（重複ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．６７（ｔｔ、Ｊ＝３．９、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．８８−２．１０（ｍ、５Ｈ）；１．６４−１．０９（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
Ｒ１．ｉｖ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体Ｒ１．ｉｉｉ（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、アセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＣｂｚ−Ｃｌ（０．４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌した後、ｒｔに温めた。１ｈ後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして固形物をろ過した。固形物を水で徹底的に洗浄し、そしてＥＡ（２００ｍＬ）中に取った。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体（１．１４ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３６】
Ｒ１．ｖ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ｔｒａｎｓ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルエステル：
中間体Ｒ１．ｉｖ（１．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．７３５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．２４５ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を同温にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のメシレートを無色のフォーム（１．４０ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３７】
Ｒ１．ｖｉ．  ｒａｃ−｛ｔｒａｎｓ−４−［１−アジド−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体Ｒ１．ｖ（１．４０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（０．５１６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。固形物をろ過し、そしてＥＡ（３００ｍＬ）中に取った。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のアジドを無色のフォーム（１．１４ｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
Ｒ１．ｖｉｉ．  ｒａｃ−｛ｔｒａｎｓ−４−［１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体Ｒ１．ｖｉ（１．１４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１．２９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃にて８ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発乾固し、そして残渣を、ＣＣ（１％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で直接精製して、表題化合物を無色のフォーム（０．９５０ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ、５Ｈ）；６．８０−６．８３（ｍ、２Ｈ）；６．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．６０（重複ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；２．０４−２．１８（ｍ、３Ｈ）；１．８７（ｍ、１Ｈ）；１．１０−１．５０（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
Ｒ１．ｖｉｉｉ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体Ｒ１．ｖｉｉ（０．９５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして残渣を、ＨｅｐｔとＤＩＰＥ中で粉砕し、表題化合物を白色の固体（１．２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４０】
Ｒ１．ｉｘ．  ｒａｃ−［ｔｒａｎｓ−１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｒ１．ｖｉｉｉ（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）中の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤化、０．６ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で３ｈ攪拌した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（１％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題のアミンを白色のフォーム（０．７ｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
Ｒ１．ｘ．  ｒａｃ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｒ１．ｉｘ（０．２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（９ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、３Åモレキュラー・シーヴ（２．０ｇ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ０２／０５６８８２に従って製造；０．０９８ｇ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて一晩攪拌した。冷却後、ＮａＢＨ４（０．１６ｇ）を添加した。反応を４５ｍｉｎ進行させた。反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）で希釈した。固形物をろ過し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（１％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）の後、表題化合物をベージュ色の固体（０．２８ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
Ｒ１．ｘｉ．  ｒａｃ−６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｒ１．ｘ（０．２８０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、工程Ｒ１．ｉｉｉの手順を用い、表題化合物をベージュ色の固体（０．２ｇ、収率８６％）として得た。粗製物をエーテル中で粉砕した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１０．８２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｂｒ．  ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．８４−２．００（ｍ、３Ｈ）；１．５０−１．８０（ｍ、３Ｈ）；０．９３−１．３０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
参考例２：ｒａｃ−６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｒ１．ｉｘ（０．２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ０２／０５６８８２に従って製造；０．０９５ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ及びＲ１．ｉｉｉ（還元的アミノ化、収率７９％；Ｂｏｃ脱保護、収率８８％）の手順を順番に用い、表題化合物を白色の固体（０．１６０ｇ）として得た。粗製物を、必要に応じて、１％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１を溶出液として用いて、ＣＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；４．１８（ｂｒ．  ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｓ、２Ｈ）；２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．８４−２．００（ｍ、３Ｈ）；１．５０−１．８０（ｍ、３Ｈ）；０．９１−１．３０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
実施例１：６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
方法Ａ：
参考例１の化合物を、キラルＨＰＬＣを用いて分離して、表題化合物を得てもよい。
方法Ｂ：
１．Ｂ．ｉ．  Ｔｒａｎｓ−（４−ビニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔＢｕＯＫ（１３．７８ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（４３．８５ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１４５ｍＬ）中の白色の懸濁液に、窒素下、ｒｔにて一度に添加した。得られる懸濁液をｒｔにて１ｈ攪拌し、そしてｔｒａｎｓ−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．９５ｇ、６１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。１０％ＮａＨＳＯ４溶液（２４０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（２５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を素早くろ過し（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１−２）、表題化合物を白色の固体（１３．５８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
１．Ｂ．ｉｉ．  ［４−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．Ｂ．ｉ（２１．６５ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（４８０ｍＬ）と水（４８０ｍＬ）中の混合物に、フェリシアン化カリウム（９４．９ｇ）、炭酸カリウム（３９．９ｇ）、（ＤＨＱＤ）２Ｐｙｒ（０．８４７ｇ）及びＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）２（０．３５４ｇ）を添加した。混合物を０℃にて３０ｈ攪拌した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム（１４４ｇ）を用いて、反応を注意深くクェンチした。次いで、２層をクェンチし、そして水層をＥＡ（４００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。得られた油状物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）で精製して、表題化合物を黄色の固体（２３．０２ｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
１．Ｂ．ｉｉｉ．  Ｔｒａｎｓ−［４−（（２Ｓ）−オキシラニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．Ｂ．ｉｉ（２３．０２ｇ、８８．７６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＯＨ（０．７９５ｇ、０．０５ｅｑ．）、次いでオルト酢酸トリメチル（１６．１ｍＬ、１．３ｅｑ．）を添加した。反応をｒｔにて３０ｍｉｎ進めた。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＨＶ下で１０ｍｉｎさらに乾燥した。残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に取り、そしてＭｅＯＨ（０．０３ｍＬ）とＴＭＳＣｌ（１６．０ｍＬ、１．４ｅｑ．）を添加した。次いで、反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）を添加し、そして２層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取り、そしてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％ｗｔ、４０．５ｍＬ）を添加した。反応をｒｔにて１ｈ進めた。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と１０％ＮａＨＳＯ４溶液（１２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（３ｘ１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をクロマトグラフ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、２：１）に付して、表題化合物を白色の固体（１７．３５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
１．Ｂ．ｉｖ．  １−［（２Ｒ）−２−（４−ａアミノ−シクロヘキシル）−２−アジド−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体１．Ｂ．ｉｉｉ（１．３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．９７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉ（エポキシド開環、収率５０％）、３．ｉｉ（メシレート形成、収率９８％）、３．ｉｉｉ（アジド形成、収率７２％）及び３．ｉｖ（Ｂｏｃ除去、収率１００％）に記載の手順を用い、表題化合物（０．３９６ｇ）を黄色がかったフォームとして製造した。必要に応じて、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いて、クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４８】
１．Ｂ．ｖ．  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．Ｂ．ｉｖ（０．０９０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０５１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８２％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元、収率９８％）の手順を用い、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０９４ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
実施例２：６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
方法Ａ：
参考例２の化合物を、キラルＨＰＬＣを用いて分離して、表題化合物を得てもよい。
方法Ｂ：中間体１．Ｂ．ｉｖ（０．１００ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５３ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率７５％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元、収率９８％）の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．０８９ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
実施例３：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
３．ｉ．  ｛６−［１−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ａの化合物（１．０４０ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．８２４ｇ、１．１ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の懸濁液とＣｓ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８０℃にて５ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、次いで残渣を水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）でもう一度抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、４−１）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（０．７８４ｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
３．ｉｉ．  メタンスルホン酸（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルエステル：
中間体３．ｉ（０．７７０ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．５２ｍＬ、２ｅｑ．）とＭｓ−Ｃｌ（０．１８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応液を０℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、２：１）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．５４５ｇ、収率６０％）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、主たるジアステレオマー  δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．０４（ｍ、１Ｈ）；４．７５（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、１Ｈ）；４．１４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．７６（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
３．ｉｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アジド−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の、中間体３．ｉｉとそのジアステレオマーの６：１混合物（０．５４５ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ３（０．１９２ｇ、２．７ｅｑ．）を、８０℃にて４５ｍｉｎ加熱した。溶媒をＨＶ下で除き、そして残渣を水（７０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（７０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、２：１）で精製して、表題のアジドを白色のフォーム（０．４８４ｇ、収率１００％）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主たるジアステレオマー  δ：７．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．５２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６−４．２４（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．９２（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
３．ｉｖ．  １−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−アジド−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体３．ｉｉｉとそのジアステレオマー（０．２６５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の６：１混合物を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｉｉｉ．の手順を用い、表題アミンを黄色がかったフォーム（０．２０２ｇ、収率９８％）として得た。粗製物を、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
３．ｖ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アジド−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
工程３．ｉｖで得た粗製物（０．１１０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘの手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．１３８ｇ、収率８５％）として得た。粗製物をＣＣ（０．７％ｖ／ｖ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１１．１３（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８−７．０１（ｍ、２Ｈ）；６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（重複ｍ、１Ｈ）；４．５９（ｓ、３Ｈ）；４．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６７−３．７５（ｍ、３Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；２．９６（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９−２．０９（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
３．ｖｉ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３．ｖ（０．１３０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（０．１３６ｇ、２ｅｑ．）を添加した。混合物を６０℃にて５０ｍｉｎ加熱し、次いで水（１．２ｍＬ）を添加した。３ｈ後、反応混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を真空除去した。残渣をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製して、表題化合物を灰白色の固体（０．１０５ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｍ、１Ｈ）；４．０２−４．１２（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．Ｊ＝１４．７Ｈｚ、Δ＝０．０６ｐｐｍ、２Ｈ）；３．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０６（ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．９１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．５０−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
実施例４：１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体３．ｉｖ（０．１００ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０４９ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｉｖ（還元的アミノ化、収率６０％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元、収率２５％）の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０２１ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）；６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．３６（ｂｒ．  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．６８（ｍ、５Ｈ）；１．２２−１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例５：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３．ｉｖ．（０．０９０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０５１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８３％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元、収率９１％）の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０９４ｇ）として得た。粗製物を、１０％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０（ｍ、１Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Δ＝０．０７１ｐｐｍ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．０１（ｍ＋重複ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；１．４１−１．６０（ｍ、４Ｈ）；１．１０−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
実施例６：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
６．ｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン（ＷＯ２００７／１３８９７４に従って製造；２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（２．５０ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉに記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（１．８２ｇ、収率４２％）として得た。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、化合物をジアステレオマーの６：１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
６．ｉｉ．  １−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−アジド−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン：
中間体６．ｉ（１．６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉｉ（メシレート形成、収率７２％）、３．ｉｉｉ（アジド形成、収率８１％）及び３．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護、収率９２％）に報告された手順を順番に用い、表題のアジドを濃厚な黄色がかった油状物（０．６９４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）として得た。必要に応じ、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いてＣＣで精製した。化合物をジアステレオマーの８：１混合物として得た。（ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
６．ｉｉｉ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体６．ｉｉ（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率９２％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率７７％）に報告された手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０９９ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｍ、１Ｈ）；３．９５（重複ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Δ＝０．０６２ｐｐｍ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．８６（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．０１（ｂｒ．  ｓ＋重複ｍ、２Ｈ）；１．４８−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．４２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．０８−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
実施例７：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉｉ（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８３％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率６９％）に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（０．０７９ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｓ、２Ｈ）；４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、Δ＝０．０６３ｐｐｍ、２Ｈ）；３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．８６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．４４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．０８−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
実施例８：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉｉ（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（購入可能；０．０５１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率５９％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率６２％）に報告された手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０５０ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
実施例９：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（（２Ｓ）−オキシラニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（ＷＯ２００６／１３４３７８に従って製造；０．４ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例６に報告された合成シークエンスを用い、表題化合物を黄色の固体（０．００７ｇ）として得た。必要に応じ、粗製物を、適宜な溶出液を用いてＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例１０：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１０．ｉ．  ７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
７−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５、４７４４に記載の通りに製造；５．３６ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９８ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、１６１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、還流下１５ｈ攪拌した。溶媒を真空除去した。水（１００ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相をＥＡ（８ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。表題化合物をベージュ色の固体（５．２２ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６５】
１０．ｉｉ．  １−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−アジド−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン：
中間体１０．ｉ（１．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（１．４６ｇ、６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉ（エポキシド開環、収率８４％）、３．ｉｉ（メシレート形成、収率１００％）、３．ｉｉｉ（アジド形成、収率６７％）及び３．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護、収率１００％）に報告された手順を順番に用い、表題化合物（０．４７８ｇ）を無色のフォームとして得た。必要に応じ、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いてＣＣで精製した。化合物を、ジアステレオマーの８：１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
１０．ｉｉｉ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ（０．０９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０５０ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８１％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率８９％）に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（０．０８４ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Δ＝０．０６２ｐｐｍ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）；２．９２（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｂｒ．  ｓ＋重複ｍ、２Ｈ）；１．４９−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．１１−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
実施例１１：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ（０．０９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４７ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８８％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率９６％）に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（０．０９６ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ（非交換性Ｈ）：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；４．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５（重複ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Δ＝０．０６２ｐｐｍ、２Ｈ）；３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．４９−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例１２：１−（（１Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１０．ｉｉ（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０４８ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率５８％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（アジド還元、収率９０％）に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（０．０９６ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ（非交換性Ｈ）：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４−４．３４（ｍ、５Ｈ）；３．９４（重複ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Δ＝０．０６２ｐｐｍ、２Ｈ）；３．０４−３．１４（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（重複ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．５７（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
実施例１３：１−（（１Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体１．Ｂ．ｉｖ（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０９８ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、参考例１、工程Ｒ１．ｘ（還元的アミノ化、収率８１％）及び実施例３、工程３．ｖｉ（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元、収率８０％）の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．１８０ｇ）として得た。粗製物を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配を溶出液として用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
発明化合物の薬理学的特性
イン  ヴィトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ、４ｔｈ  ｅｄ．；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ：ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ：Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、ＰＡ、ＵＳＡ、１９９７」の記載に従って行われた。最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）は、ＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で測定した。試験培地のｐＨは７．２〜７．３であった。
【０１７１】
結果：
全実施例化合物を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ又はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０１７２】
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
【０１７３】
【表１】
0005639581.tif 000022