(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または互変異性体：
【化１】
0005596023.tif 000394
〔上記式中、  
Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、  
Ａは、１、２、または３つのＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表す基Ａｄであり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は基Ｒ４ｃであり、
Ｒ４ｃは下記（ａ）〜（ｆ）のいずれか一つから選択され：
（ａ）１、２、または３つのＲｅ基または２、３、または４のＲｂ基によって場合により置換されたピリダジニル、
（ｂ）１、２、または３つのＲｂ基によって場合により置換されたピラジニル、
（ｃ）１または２つのＲｂ基によって場合により置換されたトリアジニル、
（ｄ）１、２、または３つのＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イル、
（ｅ）１、２、または３つのＲｇ基または２、３、または４のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イル、
（ｆ）１、２、または３つのＲｐ基または２、３、または４のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イル、
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、‐Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐Ｃ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成している場合もあり、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１、２、または３つのＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｙは、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１、２、または３つのＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１、２、または３つのＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、‐Ｙ‐（４員ヘテロ環式基）（該４員ヘテロ環式基は１、２、または３つのＲａ基により置換されている）、または‐Ｙ‐（５‐１０員ヘテロ環式基）（該５‐１０員ヘテロ環式基は１、２、または３つのＲａ基によって場合により置換されてもよい）を表し、
ｎは、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【請求項２】
Ａｄが非置換フェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロＣ１‐６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がエチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が‐ＣＨ２‐ＣＦ３を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が基Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが（ｄ）および（ｅ）から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（Ｉａ）の化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
0005596023.tif 000395
（Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されている通りである）。
【請求項８】
下記から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
0005596023.tif 000396
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−｛３−［７−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝尿素塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
癌であるＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の予防または治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この出願は２００８年６月１３日付で出願された米国特許出願第６１／０６１１８４号および２００８年６月１３日付で出願された英国特許出願第０８１０９０２．７号に関連する。その各々の内容は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規二環式ヘテロ環式誘導体化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、および疾患、例えば癌の治療における該化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の第一の態様によれば、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供される：
【化１】
0005596023.tif 000002
〔上記式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、または１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたＣ３‐８シクロアルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ａａであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ａであり、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
（ii）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族５員ヘテロ環式基を表す基Ａｂであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ａであり、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
(iii)Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族６員ヘテロ環式基を表す基Ａｃであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ｂであり、ここで該炭素環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｃ基によって場合により置換される場合もあり、あるいは該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル以外である場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換される場合もあり、あるいは該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルである場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
（iv）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表す基Ａｄであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は：
（ａ）アミノ、
（ｂ）‐Ｘ‐Ｒ６、
（ｃ）１以上（例えば、１、２、または３）のＣ２‐６アルカノール基により置換されたフェニル、
（ｄ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリダジニル、
（ｅ）窒素原子またはＣ‐２もしくはＣ‐５原子において１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって、またはＣ‐４原子において一つのＲｅ基によって場合により置換されたＮ連結イミダゾリル、
（ｆ）窒素原子の一方または双方において一または二つのＲｍ基によって場合により置換された、あるいは一または二つの炭素原子において一または二つのＲｅ基によって場合により置換されたＣ連結イミダゾリル、
（ｇ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピラジニル、
（ｈ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基により置換されたチオフェニル、
（ｊ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含む二環式ヘテロ環式基、
（ｋ）一または二つのＲｂ基によって場合により置換されたトリアジニル、
（ｍ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基により置換されたピラゾリル、
（ｎ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イル、
（ｏ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｇ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イル、
（ｐ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｐ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イル、
（ｑ）一つのＲｈ基により置換されたチアジアゾリル、
（ｒ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリジン‐２‐イル、
（ｓ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたピリジン‐３‐イル、
（ｔ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｋ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基により置換されたピリジン‐４‐イル、
（ｕ）２位において‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキルにより置換され、かつ１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換された、ピリジン‐３‐イル、
（ｗ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル、
（ｘ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｑ基によって場合により置換されたＮ‐メチルピラゾリル、
（ｙ）炭素原子の一つにおいて基Ｒｂからの置換基で置換され、かつ他の炭素原子において基Ｒａからの置換基で置換された、Ｎ‐非置換ピリジン‐３‐イル、
を表す、（ａ）〜（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｕ）、および（ｗ）〜（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃであり、
（ｖ）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、Ｃ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１‐６アルキルを表す基Ｒ４ｄである、あるいは
（vi）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、非置換ピリジン‐３‐イル、非置換ピリジン‐４‐イル、または非置換ピペリジンで置換された３‐ピリジニルを表す、基Ｒ４ｅであり、
Ｘは‐（ＣＨ２）ｑ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐または‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、
Ｒ５は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ３‐８シクロアルキルあるいは芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒ６は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ４‐８シクロアルキル、あるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、‐Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐Ｃ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成している場合もあり、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｙは、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
Ｒｃは、塩素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＣＨ２‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）３‐４‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＨＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ４‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）２‐４‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ２‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｊは、塩素、エチル、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐Ｏ‐Ｃ２アルキル、‐Ｏ‐Ｃ４‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＭｅ（Ｃ２‐６アルキル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ‐（Ｃ２‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、Ｒｎにより置換されたピペラジン、あるいはピペリジニルまたは‐Ｏ‐ピペリジニル基を表し、ここで該ピペリジニル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換され、
Ｒｋは、塩素、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ２‐６アルコキシ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｍは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｎは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、‐Ｙ‐（４員ヘテロ環式）基（該４員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換されている）、または‐Ｙ‐（５‐１０員ヘテロ環式）基（該５‐１０員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい）を表し、
Ｒｑは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
ｎおよびｑは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【０００４】
ＷＯ２００８／０７８１００号公報（Astex）、ＷＯ２００８／０７８０９１号公報（Astex）、ＷＯ２００９／０４７５２２号公報（Astex）、ＷＯ２００９／０４７５０６号公報（Astex）、米国特許第７，０７４，８０１号公報（Eisai）、米国特許第２００２／００４１８８０号公報（Merck）、ＷＯ９８／５４０９３号公報（Merck）、ＷＯ２００６／０９１６７１号公報（Eli Lilly）、ＷＯ２００３／０４８１３２号公報（Merck）、ＷＯ２００４／０５２２８６号公報（Merck）、ＷＯ００／５３６０５号公報（Merck）、ＷＯ０３／１０１９９３号公報（Neogenesis）、ＷＯ２００６／１３５６６７号公報（ＢＭＳ）、ＷＯ２００２／４６１６８号公報（Astra Zeneca）、ＷＯ２００５／０８０３３０号公報（Chugai）、ＷＯ２００６／０９４２３５号公報（Sirtris Pharmaceuticals）、ＷＯ２００６／０３４４０２号公報（Synta Pharmaceuticals）、ＷＯ０１／１８０００号公報（Merck）、米国特許第５，９９０，１４６号公報（Warner Lambert）およびＷＯ００／１２０８９号公報（Merck）は、各々、一連のヘテロ環式誘導体について開示している。
【発明の具体的説明】
【０００５】
本発明の第一の態様によると、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供される：
【化２】
0005596023.tif 000003
〔上記式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、または１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたＣ３‐８シクロアルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族または非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ａａであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ａであり、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
（ii）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族５員ヘテロ環式基を表す基Ａｂであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族または非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ａであり、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
(iii)Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、芳香族６員ヘテロ環式基を表す基Ａｃであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ｂであり、ここで該炭素環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｃ基によって場合により置換される場合もあり、あるいは該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル以外である場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換される場合もあり、あるいは該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルである場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
（iv）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、フェニル基を表す基Ａｄであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は：
（ａ）アミノ、
（ｂ）‐Ｘ‐Ｒ６、
（ｃ）１以上（例えば、１、２、または３）のＣ２‐６アルカノール基により置換されたフェニル、
（ｄ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリダジニル、
（ｅ）窒素原子またはＣ‐２もしくはＣ‐５原子において１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって、またはＣ‐４原子において一つのＲｅ基によって場合により置換されたＮ連結イミダゾリル、
（ｆ）窒素原子の一方または双方において一または二つのＲｍ基によって場合により置換された、あるいは１または二つの炭素原子において一または二つのＲｅ基によって場合により置換されたＣ連結イミダゾリル、
（ｇ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピラジニル、
（ｈ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基により置換されたチオフェニル、
（ｊ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含む二環式ヘテロ環式基、
（ｋ）一または二つのＲｂ基によって場合により置換されたトリアジニル、
（ｍ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基により置換されたピラゾリル、
（ｎ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イル、
（ｏ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｇ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イル、
（ｐ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｐ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イル、
（ｑ）一つのＲｈ基により置換されたチアジアゾリル、
（ｒ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリジン‐２‐イル、
（ｓ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたピリジン‐３‐イル、
（ｔ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｋ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基により置換されたピリジン‐４‐イル、
（ｕ）２位において‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキルにより置換され、かつ１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換された、ピリジン‐３‐イル、
（ｗ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル、
（ｘ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｑ基によって場合により置換されたＮ‐メチルピラゾリル、
（ｙ）炭素原子の一つにおいて基Ｒｂからの置換基で置換され、かつ他の炭素原子において基Ｒａからの置換基で置換された、Ｎ‐非置換ピリジン‐３‐イル、
を表す、（ａ）〜（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｕ）および、（ｗ）〜（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃであり、
（ｖ）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、Ｃ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１‐６アルキルを表す基Ｒ４ｄであり、あるいは
（vi）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、非置換ピリジン‐３‐イル、非置換ピリジン‐４‐イル、または非置換ピペリジンで置換された３‐ピリジニルを表す、基Ｒ４ｅであり、
Ｘは‐（ＣＨ２）ｑ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、
Ｒ５は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ３‐８シクロアルキルあるいは芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒ６は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ４‐８シクロアルキルあるいは芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、‐Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐Ｃ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ３‐８シクロアルキルまたはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成している場合もあり、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｙは、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
Ｒｃは、塩素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＣＨ２‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）３‐４‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＨＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ４‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）２‐４‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ２‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｊは、塩素、エチル、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐Ｏ‐Ｃ２アルキル、‐Ｏ‐Ｃ４‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＭｅ（Ｃ２‐６アルキル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ‐（Ｃ２‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、Ｒｎにより置換されたピペラジン、あるいはピペリジニルまたは‐Ｏ‐ピペリジニル基を表し、ここで該ピペリジニル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換され、
Ｒｋは、塩素、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ２‐６アルコキシ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｍは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｎは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、‐Ｙ‐（４員ヘテロ環式）基（該４員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換されている）、または‐Ｙ‐（５‐１０員ヘテロ環式）基（該５‐１０員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい）を表し、
Ｒｑは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
ｎおよびｑは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【０００６】
本願明細書で用いられている接頭語“Ｃｘ‐ｙ”（ｘおよびｙは整数である）は、所定の基における炭素原子の数に関する。このように、Ｃ１‐６アルキル基は１〜６の炭素原子を含有し、Ｃ３‐８シクロアルキル基は３〜６の炭素原子を含有し、Ｃ１‐４アルコキシ基は１〜４の炭素原子を含有する、等々である。
【０００７】
基（ＣＲｘＲｙ）ｎまたは（ＣＲｘＲｙ）ｓの各々において、ＲｘおよびＲｙ基は各々独立して各ＣＲｘＲｙ単位に関するＲｘおよびＲｙの定義から選択され、即ちｎが２である（ＣＲｘＲｙ）ｎはＣＲｘＲｙ‐ＣＲｘＲｙを示し、ＲｘおよびＲｙの各々は互いに独立して他の単位におけるＲｘおよびＲｙの各々から選択される。
【０００８】
基または基の一部として本願明細書で用いられている用語‘Ｃ１‐６アルキル’は、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基に関する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどがある。本願明細書で用いられている用語‘Ｃ１‐７アルキル’、‘Ｃ２‐６アルキル’、‘Ｃ３‐６アルキル’、‘Ｃ４‐６アルキル’、またはＣ２アルキルも同様に、各々１〜７、２〜６、３〜６、４〜６または２つの炭素原子を含有した基を定義している。
【０００９】
基または基の一部として本願明細書で用いられている用語‘Ｃ２‐６アルケニル’は、２〜６の炭素原子を含有した、Ｃ＝Ｃ結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素基に関する。
【００１０】
基または基の一部として本願明細書で用いられている用語‘Ｃ２‐６アルキニル’は、２〜６の炭素原子を含有した、炭素‐炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素基に関する。
【００１１】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ１‐６アルコキシ’は‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル基に関し、ここでＣ１‐６アルキルは本願明細書で定義されている通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどがある。本願明細書で用いられている用語‘Ｃ２‐６アルコキシ’は‐Ｏ‐Ｃ２‐６アルキル基に関し、ここでＣ２‐６アルキルは本願明細書で定義されている通りである。
【００１２】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ１‐６アルカノール’は、１以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１‐６アルキル基に関し、ここでＣ１‐６アルキルは本願明細書で定義されている通りである。本願明細書で用いられている用語‘Ｃ４‐６アルカノール’、‘Ｃ１‐２アルカノール’、または‘Ｃ３‐６アルカノール’も同様に、１以上のヒドロキシル基で置換された、各々４〜６、１〜２、または３〜６の炭素原子を含有した基を定義している。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどがある。
【００１３】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ３‐８シクロアルキル’は、３〜８炭素原子の飽和単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどがある。
【００１４】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ３‐６シクロアルキル’は、３〜６炭素原子の飽和単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
【００１５】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ４‐８シクロアルキル’は、４〜８炭素原子の飽和単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
【００１６】
本願明細書で用いられている用語‘Ｃ３‐８シクロアルケニル’は、１以上のＣ＝Ｃ結合を含有した、３〜８炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンなどがある。
【００１７】
本願明細書で用いられている用語‘ハロゲン’は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子に関する。
【００１８】
本願明細書で用いられている用語‘ハロＣ１‐６アルキル’は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられた、本願明細書で定義されているようなＣ１‐６アルキル基に関する。本願明細書で用いられている用語‘ハロＣ２‐６アルキル’も同様に、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられた、２〜６の炭素原子を含有した基を定義している。このような基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどがある。
【００１９】
本願明細書で用いられている用語‘ハロＣ１‐６アルコキシ’は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられた、本願明細書で定義されているようなＣ１‐６アルコキシ基に関する。このような基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどがある。
【００２０】
本願明細書で用いられている“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及は、内容がそれ以外を示していない限り、双方とも芳香族および非芳香族環系を含む。そのため、例えば、用語“炭素環式およびヘテロ環式基”はその範囲内に芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和および完全飽和炭素環式およびヘテロ環式環系を含む。一般的に、このような基は単環式または二環式であり、例えば３〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を含有する。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、更に通常は３〜７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例は８、９、１０、１１、および１２環員、更に通常は９または１０環員を含有するものである。本願明細書で炭素環式およびヘテロ環式基へ言及されている場合、炭素環式またはヘテロ環式環は、内容がそれ以外を示していない限り、非置換であるか、あるいは１以上の置換基、例えば本願明細書で記載されているような分子フラグメント、分子スカホールドまたは官能基で置換されている。“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及が、上記のような１以上（例えば、１、２、または３）の基によって場合により置換されてもよい炭素環式およびヘテロ環式基への言及を含むことは、明らかであろう。
【００２１】
炭素環式またはヘテロ環式基は、５〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基である。本願明細書で用いられている用語“アリール”は芳香性を有する炭素環式基に関し、用語“ヘテロアリール”は芳香性を有するヘテロ環式基を表すために本願明細書で用いられている。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、１以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含しているが、但し少なくとも一つの環は芳香族である。このような多環式系において、基は芳香環または非芳香環で繋がれている。
【００２２】
用語“非芳香族基”は、芳香性のない不飽和環系、部分的飽和、完全飽和炭素環式、およびヘテロ環式環系を包含する。用語“不飽和”および“部分的飽和”は、環構造が２以上の原子価結合を共有する原子を含有した、即ち環が少なくとも一つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含有した環に関する。用語“完全飽和”は、環原子間に多重結合がない環に関する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されているようなシクロアルキル基がある。部分的飽和炭素環式基としては、以下で定義されているようなシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルがある。飽和ヘテロ環式基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンがある。部分的飽和ヘテロ環式基としては、ピラゾリン類、例えば２‐ピラゾリンおよび３‐ピラゾリンがある。
【００２３】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環、あるいは縮合５および６員環または二つの縮合６員環または二つの縮合５員環から形成される二環式構造である。各環は、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される５以下、例えば約４つのヘテロ原子を含有しうる。典型的には、ヘテロアリール環は４以下のヘテロ原子、更に典型的には３以下のヘテロ原子、更に通常は２以下、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも一つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ置換基を含んでも、５未満である。
【００２４】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基があるが、それらに限定されない。５員ヘテロアリール基の一つの別な例としては、チアジアゾールがある。
【００２５】
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンがあるが、それらに限定されない。
【００２６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
ａ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたベンゼン環、
ｂ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピリジン環、
ｃ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピリミジン環、
ｄ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピロール環、
ｅ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピラゾール環、
ｆ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイミダゾール環、
ｇ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたオキサゾール環、
ｈ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイソオキサゾール環、
ｉ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたチアゾール環、
ｊ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたチオフェン環、
ｌ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたフラン環、
ｍ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたシクロヘキシル環、および
ｎ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたシクロペンチル環、
から選択される基である。
【００２７】
他の５員環へ縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ〔２，１‐ｂ〕チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ〔１，２‐ａ〕イミダゾール）があるが、それらに限定されない。
【００２８】
５員環へ縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン）、ベンゾジオキソ‐ルおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン）基があるが、それらに限定されない。５員環へ縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の一つの別な例としては、イミダゾピリジンがある。
【００２９】
二つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【００３０】
芳香環および非芳香環を含有する多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３‐ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソ‐ル、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、およびインダン基がある。芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の一つの別な例としては、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８‐テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕ピラジン）がある。
【００３１】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含有していなければならない。各環は、加えて、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される約４以下の他のヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３以下のヘテロ原子、例えば、１、２、または３、更に通常は２以下の窒素、例えば単一の窒素を含有する。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ置換基を含んでも、５未満である。
【００３２】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１、２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ‐インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン〔６‐アミノプリン〕、グアニン〔２‐アミノ‐６‐ヒドロキシプリン〕）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルがあるが、それらに限定されない。
【００３３】
芳香環および非芳香環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルがある。
【００３４】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基がある。
【００３５】
非芳香族ヘテロ環式基の例は、３〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を有する基である。このような基は、例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、およびイオウから通常選択される１〜５のヘテロ原子環員（更に通常は１、２、３、または４のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロ環式基は、例えば環状エ‐テル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエ‐テル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含有しうる。
【００３６】
具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニルおよび４‐ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニルおよび３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジンおよびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンがある。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンのような飽和基がある。
【００３７】
窒素含有非芳香族ヘテロ環式環において、環は少なくとも一つの環窒素原子を含有していなければならない。ヘテロ環式基は、例えば環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドン、またはカプロラクタムの場合）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン  １，１‐ジオキシド、〔１，２〕チアジナン  １，１‐ジオキシドまたは〔１，２〕チアゼパン  １，１‐ジオキシド）およびそれらの組合せを含有しうる。
【００３８】
窒素含有非芳香族ヘテロ環式基の具体例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニルおよび４‐ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニルおよび３‐ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ‐１，２，５‐チアジアジン、２‐ピラゾリン、３‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンがある。
【００３９】
炭素環式基およびヘテロ環式基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えばビシクロアルカン、トリシクロアルカンおよびそれらのオキサ‐およびアザアナログ（例えば、アダマンタンおよびオキサ‐アダマンタン）でもよい。縮合および架橋環系の区別の説明に関しては、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131‐133,1992参照。
【００４０】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、並びにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルがある。
【００４１】
ヘテロ環式基は各々非置換であるか、または１以上の置換基により置換される。例えば、ヘテロ環式基は非置換であるか、あるいは一、二、三、または四つの置換基により置換される。ヘテロ環式基が単環式または二環式である場合、典型的にはそれは非置換であるか、あるいは一、二、または三つの置換基を有する。
【００４２】
“Ｎ連結イミダゾリル”への言及は、イミダゾリル基の窒素原子の一つにより、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル環系の炭素原子へ連結されたイミダゾリル基に関する。Ｎ連結イミダゾリル基の例としては、イミダゾール‐１‐イルがある。
【００４３】
“Ｃ連結イミダゾリル”への言及は、イミダゾリル基の炭素原子の一つにより、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル環系の炭素原子へ連結されたイミダゾリル基に関する。
発明の具体的態様
【００４４】
定義Ａａにより包含される環系の例が下記式（Ｉ）Ａ〜（Ｉ）Ｏで示されており、ここで窒素原子は尿素基との結合点を示している：
【表１】
0005596023.tif 000004
【００４５】
基（Ｉ）Ｌはイミダゾールのいかなる互変異性体でもよく、例えば（Ｉ）Ｌ２である。
【００４６】
一つの態様において、ＡａまたはＡｂはピラゾール以外の基である。
【００４７】
一つの態様において、Ａａは（Ｉ）Ａ、（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ｐおよび（Ｉ）Ｑから選択される。
【００４８】
一つの態様において、Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、基（Ｉ）Ａである。
【００４９】
一つの態様において、Ａａは、例えば５、６、または７員環を有する単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル）を表す。
【００５０】
別の態様において、Ａａは６員炭素環式環を表す。更に別の態様において、Ａａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたフェニル基（即ち、式（Ｉ）Ａの環系）を表す。
【００５１】
別の態様において、ＡａまたはＡｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたピリジル基（即ち、式（Ｉ）Ｂまたは（Ｉ）Ｃの環系）を表す。更に別の態様において、ＡａまたはＡｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換された式（Ｉ）Ｂの環系を表す。
【００５２】
一つの態様において、ＡａまたはＡｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたチアゾリル基、イソチアゾール基、またはイミダゾール基を表す。
【００５３】
別の態様において、ＡａまたはＡｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたチアゾリル基（即ち、式（Ｉ）Ｈ、（Ｉ）Ｐまたは（Ｉ）Ｑの環系）を表す。更に別の態様において、ＡａまたはＡｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基、例えばハロゲン（例えば、塩素）によって場合により置換された式（Ｉ）Ｐまたは（Ｉ）Ｑの環系を表す。
【００５４】
一つの態様において、Ａａ、Ａｃ、またはＡｄは、３位または５位で‐ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換された６員単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニルまたはピリジル）を表す。
【００５５】
Ａａ、Ａｃ、またはＡｄは、５位で‐ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換され、更に３位で単一のＲａ基によって場合により置換された、６員単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニルまたはピリジル）を表す、ことも開示される。
【００５６】
一つの態様において、ＡａまたはＡｃは、５位で‐ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換され、更に３位で単一のＲａ基によって場合により置換された、６員単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニルまたはピリジル）を表し、あるいはＡｄは、５位で‐ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換され、更に３位で単一のＲａ基によって場合により置換された、６員単環式芳香族炭素環式環系（例えば、フェニル）を表す。
【００５７】
一つの態様において、ＡａまたはＡｄは非置換フェニル、あるいは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮ）、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、または‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ（Ｍｅ）２）基で置換されたフェニルを表す。
【００５８】
一つの態様において、Ａｄは非置換フェニル、あるいは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ（例えば、‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＣＨ３）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２ＮＨ２）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ、メトキシ、‐ＯＣＨ（Ｍｅ）２、または‐Ｏ‐Ｃ５Ｈ９）基で置換されたフェニルを表す。
【００５９】
別の態様において、ＡａまたはＡｄは非置換フェニルを表す。
【００６０】
一つの態様において、ＡａはＡｂで定義されている通りである。他の態様において、ＡａはＡｃで定義されている通りである。他の態様において、ＡａはＡｄで定義されている通りである。
【００６１】
Ｒ１は水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、‐ＣＨ（Ｍｅ）２、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２または‐Ｃ（Ｍｅ）３）、１以上のＲａ基により置換されたＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＮＨ２、‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＯＭｅまたは‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｆ）２‐ＣＨ２ＮＨ２）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＯｔ‐Ｂｕ、‐（ＣＨ２）２ＮＨ２または‐（ＣＨ２）３ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール（例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素原子によって場合により置換されたベンジル）、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル（例えば、（１以上のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）基によって場合により置換された）‐ＣＨ２‐ジオキソラニル、‐ＣＨ２‐テトラヒドロフラニルまたは‐ＣＨ２‐ピペリジニル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐（ＣＨ２）２‐Ｆ、‐ＣＨ２‐ＣＨ‐Ｆ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＣＦ３、または‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す、ことも開示される。
【００６２】
一つの態様において、Ｒ１は水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、‐ＣＨ（Ｍｅ）２、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２または‐Ｃ（Ｍｅ）３）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐（ＣＨ２）２‐Ｆ、‐ＣＨ２‐ＣＨ‐Ｆ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＣＦ３、または‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。
【００６３】
Ａがフェニルを表す場合、Ｒ１およびＲ２はフェニル以外の基を表す、ことも開示される。
【００６４】
別の態様において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、‐ＣＨ（Ｍｅ）２、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２または‐Ｃ（Ｍｅ）３）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐（ＣＨ２）２‐Ｆ、‐ＣＨ２‐ＣＨ‐Ｆ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＣＦ３または‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。更に別の態様において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はＣ１‐６アルキル（例えば、エチル）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。更に別の態様において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＦ３を表す。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ３は水素またはメチルを表す。更に別の態様において、Ｒ３は水素を表す。
【００６６】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表す（例えば、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がシクロプロピルを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が双方とも水素を表す）場合、Ｒ４ａはハロゲン（例えば、塩素）、または１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばハロゲン（例えば、フッ素）によって場合により置換された単環式芳香族炭素環式基（例えば、フェニル）を表し、あるいはＲ４ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基、例えばハロゲン（例えば、フッ素）または‐（ＣＨ２）ｓＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）によって場合により置換されてもよい、芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリミジニル）を表す。
【００６７】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表す（例えば、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がシクロプロピルを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が双方とも水素を表す）場合、Ｒ４ａは‐Ｘ‐Ｒ５を表す。別の態様において、Ｘは‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、Ｒ５は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい。更に別の態様において、Ｒ５は一つのメチル基で置換されたイミダゾイルを表す。
【００６８】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表す（例えば、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がシクロプロピルを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が双方とも水素を表す）場合、Ｒ４ａは芳香族または非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表し、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい。一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は双方とも水素を表し、Ｒ４ａは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のメチル基によって場合により置換されてもよい。
【００６９】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ａｂは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換された、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはテトラゾールを表す。別の態様において、Ａｂは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換された、ピロール、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはテトラゾールを表す。更に別の態様において、Ａｂは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基（例えば、塩素）によって場合により置換されたチアゾールを表す。
【００７０】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、芳香族６員ヘテロ環式基を表す基Ａｃであり、Ａ４は‐Ｘ‐Ｒ５を表す基Ｒ４ｂである。別の態様において、Ａｃはピリジニルを表す。別の態様において、Ｘは‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、Ｒ５は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい（例えば、一つのメチル基で置換されたイミダゾリル）。
【００７１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（ｉ）で定義されている通りである。
【００７２】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（ii）で定義されている通りである。
【００７３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は(iii)で定義されている通りである。
【００７４】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（iv）で定義されている通りである。
【００７５】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（ｖ）で定義されている通りである。
【００７６】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（vi）で定義されている通りである。
【００７７】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａはＲ４ｂで定義されている通りである。
【００７８】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａはＲ４ｃで定義されている通りである。
【００７９】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａはＲ４ｄで定義されている通りである。
【００８０】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａはＲ４ｅで定義されている通りである。
【００８１】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｂである場合、Ｒ４ｂはＲ４ｃで定義されている通りである。
【００８２】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｂである場合、Ｒ４ｂはＲ４ｄで定義されている通りである。
【００８３】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｂである場合、Ｒ４ｂはＲ４ｅで定義されている通りである。
【００８４】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは（ｂ）〜（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｕ）、および（ｗ）〜（ｙ）から選択される。
【００８５】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは‐Ｘ‐Ｒ６である。
【００８６】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＣ２‐６アルカノール基により置換されたフェニルである。
【００８７】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イルである。
【００８８】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基によって場合により置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イルまたはピリダジン‐４‐イル）である。
【００８９】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピラジニル（例えば、ピラジン‐２‐イル）である。
【００９０】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基により置換されたチオフェニル（例えば、チエン‐３‐イル）である。
【００９１】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基により置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール‐４‐イル）である。
【００９２】
Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｈ基により置換されたチアジアゾリル（例えば、〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）である、ことも開示される。
【００９３】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは一つのＲｈ基により置換されたチアジアゾリル（例えば、〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）である。
【００９４】
一つの態様において、Ｒ４ｃは、一つの‐（ＣＨ２）２‐４‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３）、またはＣ２‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）により置換されたチアジアゾリルである。
【００９５】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ｃである場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル（例えば、６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル）である。
【００９６】
一つの態様において、Ｒｊは、塩素、エチル、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐Ｏ‐Ｃ２アルキル、‐Ｏ‐Ｃ４‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＭｅ（Ｃ２‐６アルキル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ‐（Ｃ２‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、Ｒｎにより置換されたピペラジン、またはピペリジニル、または‐Ｏ‐ピペリジニル基を表し、ここで該ピペリジニル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換されている。
【００９７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ａはハロゲン（例えば、塩素）を表す。
【００９８】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒｃはピリジニル（例えば、ピリジン‐３‐イル）を表す。
【００９９】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表す場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたオキサジアゾール、チアジアゾール、またはピリミジンを表す。
【０１００】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたオキサジアゾール、チアジアゾール、またはピリミジンを表す。
【０１０１】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基により置換されたフェニルである。
【０１０２】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換されたフェニルである。
【０１０３】
一つの態様において、ＲａまたはＲｂ基はフェニル環の３または４位、特にフェニル環の４位に存在する。
【０１０４】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のハロゲン（例えば、フッ素）基により置換されたフェニルである。
【０１０５】
別な態様において、Ｒ４ａは４‐フルオロ‐フェニルを表す。
【０１０６】
一つの態様において、Ｒ４が基Ｒ４ａである場合、Ｒ４ａは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イルである。
【０１０７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたはトリアジン）を表す。別の態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、またはトリアジン）を表す。
【０１０８】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｂは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基（例えば、フッ素またはＮＨ２）によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリミジン‐２‐イル）を表す。別の態様において、Ａは芳香族６員ヘテロ環式基（例えば、ピリジニル）を表す基Ａｃである。更に別の態様において、Ｒ３は水素である。
【０１０９】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｂはハロゲン（例えば、塩素）、‐Ｘ‐Ｒ５（例えば、‐Ｃ≡Ｃ‐シクロプロピル）、または１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐ピペリジニルまたは‐アゼチジニル）によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリル）を表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基（例えば、‐ＣＯＯ‐ｔ‐Ｂｕ）によって場合により置換されてもよい。
【０１１０】
一つの態様において、Ｒ４ｂは非置換チアジアゾール、非置換ピリジニル（例えば、ピリジン‐２‐イル）、非置換ピリミジニル（例えば、ピリミジン‐２‐イル）、または場合によりＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）で置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）を表す。
【０１１１】
一つの態様において、Ｒ４ｂは非置換チアジアゾール、非置換ピリジニル（例えば、ピリジン‐２‐イル）、非置換ピリミジニル（例えば、ピリミジン‐２‐イル）、場合によりＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）で置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）、または‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、Ｙが結合である場合）で置換されたピラゾリルを表す。
【０１１２】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、エチル）を表す場合、Ｒ４ｂは塩素以外の基を表す。
【０１１３】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃはアミノ（例えば、‐ＮＨ２）基を表す。一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは‐ＮＨ２以外のアミノ基を表す。
【０１１４】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯ‐Ｅｔ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐ＮＨ２）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮ（Ｍｅ）２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ‐シクロプロピル、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（Ｅｔ）２）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯ‐アゼチジニル）により置換されたピラゾリルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯ‐ｔ‐Ｂｕ）または‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）によって場合により置換されてもよい。
【０１１５】
Ｒ１が水素を表す場合、Ｒ２はＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表し、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯ‐Ｅｔ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮ（Ｍｅ）２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（Ｅｔ）２）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯ‐アゼチジニル）によって場合により置換されたピラゾリルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）または‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）によって場合により置換されてもよい、ことも開示される。
【０１１６】
Ｒ１が水素を表す場合、Ｒ２はＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表し、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯ‐Ｅｔ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮ（Ｍｅ）２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（Ｅｔ）２）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯ‐アゼチジニル）により置換されたピラゾリルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）、またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ）基によって場合により置換されてもよい、ことも開示される。
【０１１７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表す場合、Ｒ２はＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表し、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基、例えばＣ４‐６アルキル、Ｃ３‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯ‐Ｅｔ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ（例えば、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮ（Ｍｅ）２、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（Ｅｔ）２）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯ‐アゼチジニル）により置換されたピラゾリルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）、またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ）基によって場合により置換されてもよい。
【０１１８】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｈ基、例えばハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）または‐Ｙ‐ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラニルまたは‐（ＣＨ２）２‐ピペリジニル）により置換されたチアジアゾリルを表す、ことも開示される。
【０１１９】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、一つのＲｈ基、例えばハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、ジエチルアミノエチル、‐ＮＨ２、‐ＮＨＣＨ２ＣＨ３、‐ＮＨ（ＣＨ２）２‐Ｏ‐ＣＨ３、‐ＮＨシクロプロピル）または‐Ｙ‐ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラニルまたは‐（ＣＨ２）２‐ピペリジニル）により置換されたチアジアゾリルを表す。別の態様において、ヘテロシクリルはピロリジンを表し、Ｙはエチルを表す。更に別の態様において、‐Ｙ‐ヘテロシクリルはピロリジン‐１‐イル‐エチルを表す。別の態様において、ヘテロシクリルはピリジニルを表し、Ｙは‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐（例えば、‐ＮＨ‐）を表す。
【０１２０】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されたＮ連結イミダゾリルを表す。
【０１２１】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表す場合、Ｒ２はハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表し、Ｒ４ｃは単一の置換基により置換されたＮ連結イミダゾリルを表し、該置換基は２‐メチル以外である。
【０１２２】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換された‐（ＣＨ２）ｑ‐イミダゾリル（例えば、‐（ＣＨ２）２‐イミダゾリル）を表す。
【０１２３】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基、例えばハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）、＝Ｏ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐Ｎ（Ｍｅ）２、‐Ｎ‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｏ‐Ｍｅ）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐アゼチジニル、‐ピペリジニル、‐ＮＨ‐ピペリジニル、ピペラジニル、‐モルホリニル、‐ＮＨ‐テトラヒドロピラニル）によって場合により置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）を表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２または‐Ｎ（Ｍｅ）２）によって場合により置換されてもよい。
【０１２４】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基、例えばハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）、＝Ｏ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、ＣＮ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐Ｎ（Ｍｅ）２、‐Ｎ‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｏ‐Ｍｅ）、‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐アゼチジニル、‐ピペリジニル、‐ＮＨ‐ピペリジニル、ピペラジニル、‐モルホリニル、‐ＮＨ‐テトラヒドロピラニル）により置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）を表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２または‐Ｎ（Ｍｅ）２）によって場合により置換されてもよい。
【０１２５】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基により置換されたピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）を表す。別の態様において、Ｒ４ｃはピリダジニル（例えば、ピリダジン‐３‐イル）を表し、一つのＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）基により置換されている。更に別の態様において、Ａは基Ａｄであり、フェニル基を表し、Ｒ３は水素を表す。
【０１２６】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシまたはメトキシ）によって場合により置換されたピラジニル（例えば、ピラジン‐２‐イル）を表す。
【０１２７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、または‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシまたはメトキシ）によって場合により置換されたピラジニル（例えば、ピラジン‐２‐イル）を表す。
【０１２８】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）によって場合により置換されたピラジニル（例えば、ピラジン‐３‐イル）を表す。
【０１２９】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｇ基、例えば‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐アゼチジニル、‐ピペラジニル）によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のハロゲン（例えば、フッ素）、＝ＯまたはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されてもよい、ことも開示される。
【０１３０】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｐ基、例えばハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、または‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐アゼチジニル、‐ピペラジニル）によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のハロゲン（例えば、フッ素）、＝Ｏ、またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）により置換されている。
【０１３１】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、＝Ｏ、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨＯＨＣＨ３、‐ＣＯＨ（ＣＨ３）２）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、‐ＣＦ２ＣＨ３）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ、エトキシ、‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＣＨ３）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ（例えば、ＣＯＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２、‐Ｎ（Ｍｅ）２、‐ＮＨＭｅ、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、‐ＮＨシクロプロピル、‐ＮＨ（Ｃ４Ｈ７）、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２ＮＨ２、‐ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（ＣＯＯＣＣＨ３）２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ（例えば、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、‐ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または‐ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＯＯＣＨ３または‐ＣＯＯＨ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、ＮＨＳＯ２‐ＣＨ３）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ（例えば、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、または‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐ピペリジニル、‐アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリン）によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）の‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）基によって場合により置換されてもよい。別の態様において、Ｙは結合、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐（例えば、‐ＣＯ‐）、または‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ（例えば、‐ＣＨ２）を表す。
【０１３２】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イルを表す、ことも開示される。
【０１３３】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｇ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）、‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐ＣＨ３）、＝Ｏ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ４Ｈ７）、‐Ｎ（ＣＨ３）２）、‐（ＣＨ２）ｓＮＨＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＮＨ‐ＣＨ３）、‐（ＣＨ２）ｓＮ（Ｃ１‐６アルキル）２（例えば、‐Ｎ（ＣＨ３）２）、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３）または‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリル）によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イルを表し、ここで該‐Ｙ‐ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基、例えばＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ（例えば、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）基によって場合により置換されてもよい。
【０１３４】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基、例えば‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２）により置換されたチオフェニルを表す。
【０１３５】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＯＨまたは‐（ＣＨ２）２‐ＯＨ）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２または‐ＣＯＮＨＣＨ３）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）または‐Ｙ‐ヘテロシクリル基（例えば、モルホリン）によって場合により置換されたピリジン‐２‐イルを表し、ここで該ヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換される場合もある。別の態様において、Ｙは結合または‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ（例えば、‐ＣＯ‐）基を表す。
【０１３６】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基、例えば‐Ｙ‐ヘテロシクリル（例えば、‐ピペリジニル）により置換されたピリジン‐３‐イルを表す、ことも開示される。
【０１３７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基、例えばピペリジニルにより置換されたピリジン‐３‐イルを表す。
【０１３８】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基、例えば‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ（例えば、‐ＣＨ２ＮＨ‐ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐ＮＨ２または‐ＮＨ２）または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｎ（ＣＨ３）２）により置換されたピペリジニル基のような１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたピリジン‐３‐イルを表す。
【０１３９】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｋ基により置換されたピリジン‐４‐イルを表す。
【０１４０】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯ‐ｔ‐ブチル）によって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含有する、二環式ヘテロ環式基（例えば、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、チアジアゾロピリミジニル、またはテトラヒドロチアゾロピリジニル）を表す。
【０１４１】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または＝Ｏによって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含有する、二環式ヘテロ環式基（例えば、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、チアジアゾロピリミジニル、またはテトラヒドロチアゾロピリジニル）を表す。
【０１４２】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または＝Ｏによって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含有する、二環式ヘテロ環式基を表す。別の態様において、Ｒ４ｃはメチル基で置換されたイミダゾチアジアゾリルまたはベンゾチアゾリルを表す。
【０１４３】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されたトリアジニルを表す。
【０１４４】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル（例えば、６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル）を表す。
【０１４５】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、炭素原子の一つにおいて基Ｒｂからの置換基と、他の炭素原子において基Ｒａからの置換基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、ＮＨＣＨ３）または‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）で置換された、Ｎ‐非置換ピリジン‐３‐イルを表す。
【０１４６】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは、１以上（例えば、１、２、または３）のＣ２‐６アルカノール基（例えば、‐（ＣＨ２）２‐ＯＨ、‐ＣＯＨ（ＣＨ３）２）により置換されたフェニルを表す。
【０１４７】
一つの態様において、Ｒ４は、（ａ）〜（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｒ）、（ｕ）、（ｗ）、（ｘ）、および（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１４８】
一つの態様において、Ｒ４は、（ｂ）〜（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｒ）、（ｕ）、（ｗ）、（ｘ）、および（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１４９】
一つの態様において、Ｒ４は、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｎ）〜（ｒ）、（ｕ）、（ｗ）、（ｘ）、および（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１５０】
一つの態様において、Ｒ４は、（ｂ）、（ｃ）、（ｈ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｕ）、（ｗ）、（ｘ）、および（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１５１】
一つの態様において、Ｒ４は、（ｂ）、（ｈ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｕ）、および（ｗ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１５２】
一つの態様において、Ｒ４は、（ｂ）、（ｈ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｕ）、および（ｗ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃである。
【０１５３】
一つの態様において、Ｒ４ｃは（ｂ）である。
【０１５４】
一つの態様において、Ｒ４ｃは（ｎ）である。
【０１５５】
一つの態様において、Ｒ４ｃは非置換ピリミジン‐２‐イルである。
【０１５６】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基（例えば、非置換フェニル）を表すＡｄである場合、Ｒ３はＣ１‐６アルキルを表し、Ｒ４ｄはメチルを表す。別の態様において、Ｒ３およびＲ４ｄは双方ともメチルを表す。
【０１５７】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキル（例えば、エチルまたは‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す場合、Ｒ４ｃは‐Ｘ‐Ｒ６基を表す。別の態様において、Ｘは‐ＣＨ＝ＣＨ‐を表し、Ｒ６はＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）または芳香族ヘテロ環式基、例えばピリジニルまたはイミダゾリルを表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）によって場合により置換されている。
【０１５８】
一つの態様において、Ｒ５は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ３‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい。
【０１５９】
一つの態様において、Ｒ６は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ４‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい。
【０１６０】
Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｍｅ）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）あるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい、ことも開示される。
【０１６１】
Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、一つの態様において、Ｒ６は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｍｅ）、Ｃ４‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい。
【０１６２】
Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｍｅ）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）あるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい、ことも開示される。別の態様において、Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい。別の態様において、Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されてもよい。
【０１６３】
Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、別の態様において、Ｒ６は‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）２‐ＯＨまたは‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｍｅ）、Ｃ４‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい。別の態様において、Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐ＯＲｘ（例えば、‐ＯＨ）によって場合により置換されてもよい。別の態様において、Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は芳香族または非芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはピペリジニル）を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換されてもよい。
【０１６４】
更に別の態様において、Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、Ｒ６は、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換された、芳香族ヘテロ環式基（例えば、イミダゾリル）を表す。
【０１６５】
Ｘが‐Ｃ≡Ｃ‐基を表す場合、一つの態様において、Ｒ６は、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換された、芳香族ヘテロ環式基（例えば、イミダゾリル）を表す。
【０１６６】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｑ‐（例えば、‐（ＣＨ２）２‐）基を表す場合、一つの態様において、Ｒ６は、１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基、例えばＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）によって場合により置換された、芳香族ヘテロ環式基（例えば、イミダゾリル）を表す。
【０１６７】
一つの態様において、ｑは２である。
【０１６８】
一つの態様において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がシクロプロピルを表す場合、Ｒ４ａはアミノ、Ｃ１‐６アルキル、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表し、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよい。
【０１６９】
一つの態様において、Ｒ５またはＲ６は、１以上のＲａ基（例えば、メチル）によって場合により置換された、イミダゾールを表す。
【０１７０】
一つの態様において、Ｘは‐（ＣＨ２）ｑ‐を表す。
【０１７１】
一つの態様において、Ｘは‐（ＣＨ２）ｑ‐を表し、Ｒ５またはＲ６は、１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基を表す。
【０１７２】
一つの態様において、Ｘは‐ＣＨ＝ＣＨ‐を表す。
【０１７３】
一つの態様において、Ｘは‐ＣＨ＝ＣＨ‐を表し、Ｒ５またはＲ６は、１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基を表す。
【０１７４】
一つの態様において、Ｘは‐Ｃ≡Ｃ‐を表す。
【０１７５】
一つの態様において、Ｘは‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、Ｒ５またはＲ６は、１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基を表す。
【０１７６】
一つの態様において、Ｙは‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐を表す。
【０１７７】
一つの態様において、Ｙは‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐を表し、ここでｓはゼロである。
【０１７８】
一つの態様において、Ｒａは‐（ＣＲｘＲｙ）ｓＣＯＮＲｗＲｚであり、ここでＲｘおよびＲｙは双方とも水素であることはない。
【０１７９】
一つの態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｎ、またはＲｐはＣ１‐６アルカノールである。
【０１８０】
一つの態様において、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは独立して水素、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、Ｃ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）を表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成している場合もある。
【０１８１】
一つの態様において、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうち一つは水素を表し、他は‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、またはＣ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）を表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成していてもよい。
【０１８２】
一つの態様において、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうち一つは、窒素原子へ結合されている場合、環を形成している。
【０１８３】
具体的態様は：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはＣ３‐８シクロアルキルを表す場合、
Ａは、芳香族炭素環式基を表す基Ａａであり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、ハロゲン、‐Ｘ‐Ｒ５あるいは芳香族もしくは非芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表す基Ｒ４ａであり、ここで該炭素環式またはヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基（例えば、メチルまたはフルオロ、‐ＮＨ２）によって場合により置換されてもよく、
（ii）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、芳香族５員ヘテロ環式を表す基Ａｂであり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、ハロゲンを表す基Ｒ４ａであり、
(iii)Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、芳香族６員ヘテロ環式基を表す基Ａｃであり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、ハロゲン、‐Ｘ‐Ｒ５または芳香族ヘテロ環式基を表す基Ｒ４ｂであり、ここで該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル以外である場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換される場合もあり、あるいは該ヘテロ環式基がピラゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルである場合、該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｄ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
（iv）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表す場合、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表す基Ａｄであり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は：
（ａ）アミノ、
（ｂ）‐Ｘ‐Ｒ６、
（ｃ）１以上（例えば、１、２、または３）のＣ２‐６アルカノール基により置換されたフェニル、
（ｄ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリダジニル、
（ｅ）窒素原子またはＣ‐２もしくはＣ‐５原子において１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって、またはＣ‐４原子において一つのＲｅ基によって場合により置換されたＮ連結イミダゾリル、
（ｆ）窒素原子の一方または双方において一または二つのＲｍ基によって場合により置換された、あるいは一または二つの炭素原子において一または二つのＲｅ基によって場合により置換されたＣ連結イミダゾリル、
（ｇ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピラジニル、
（ｈ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｅ基により置換されたチオフェニル、
（ｊ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリル環を含む二環式ヘテロ環式基、
（ｋ）一または二つのＲｂ基によって場合により置換されたトリアジニル、
（ｍ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｆ基により置換されたピラゾリル、
（ｎ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐２‐イル、
（ｏ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｇ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐４‐イル、
（ｐ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｐ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基によって場合により置換されたピリミジン‐５‐イル、
（ｑ）一つのＲｈ基により置換されたチアジアゾリル、
（ｒ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたピリジン‐２‐イル、
（ｓ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたピリジン‐３‐イル、
（ｔ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｋ基または２以上（例えば、２、３、または４）のＲｂ基により置換されたピリジン‐４‐イル、
（ｕ）２位において‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキルにより置換され、かつ１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換された、ピリジン‐３‐イル、
（ｗ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｊ基により置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐イル、
（ｘ）１以上（例えば、１、２、または３）のＲｑ基によって場合により置換されたＮ‐メチルピラゾリル、
（ｙ）炭素原子の一つにおいて基Ｒｂからの置換基で置換され、かつ他の炭素原子において基Ｒａからの置換基で置換された、Ｎ‐非置換ピリジン‐３‐イル、
を表す、（ａ）〜（ｈ）、（ｊ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｕ）、および（ｗ）〜（ｙ）のいずれか一つから選択される、基Ｒ４ｃであり、
（ｖ）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がＣ１‐６アルキルまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、Ｃ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１‐６アルキルを表す基Ｒ４ｄであり、あるいは
（vi）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がハロＣ１‐６アルキルを表し、Ａが、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい、フェニル基を表すＡｄである場合、
Ｒ３は、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒ４は、非置換ピリジン‐３‐イル、非置換ピリジン‐４‐イル、または非置換ピペリジンで置換された３‐ピリジニルを表す、基Ｒ４ｅであり、
Ｘは‐（ＣＨ２）ｑ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または‐Ｃ≡Ｃ‐を表し、
Ｒ５は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ３‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒ６は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、Ｃ４‐８シクロアルキルあるいは芳香族または非芳香族ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、‐Ｃ１‐６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐Ｃ１‐６アルキル‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、または窒素原子へ結合されている場合、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは環を形成している場合もあり、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｙは、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
Ｒｃは、塩素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＣＨ２‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）３‐４‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＨＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ４‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）２‐４‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ２‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｊは、塩素、エチル、Ｃ４‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐Ｏ‐Ｃ２アルキル、‐Ｏ‐Ｃ４‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＭｅ（Ｃ２‐６アルキル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ‐（Ｃ２‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、Ｒｎにより置換されたピペラジン、あるいはピペリジニル、または‐Ｏ‐ピペリジニル基を表し、ここで該ピペリジニル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換され、
Ｒｋは、塩素、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ２‐６アルコキシ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐２アルカノール、Ｃ４‐６アルカノール、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表す、
Ｒｍは、ハロゲン、Ｃ３‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
Ｒｎは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、‐Ｙ‐（４員ヘテロ環式）基（該４員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基により置換されている）、または‐Ｙ‐（５‐１０員ヘテロ環式）基（該５‐１０員ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよい）を表し、
Ｒｑは、ハロゲン、Ｃ２‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ２‐６アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＮＲｗＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基、または‐Ｙ‐ヘテロ環式基を表し、ここで該ヘテロ環式基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されてもよく、
ｎおよびｑは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す、
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体である。
【０１８４】
本発明の範囲内には上記の具体的態様も含まれ、上記態様の一つまたは、可能であれば、それ以上が組み込まれる、と理解される。
【０１８５】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である：
【化３】
0005596023.tif 000005
（上記式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義されている通りである。）
【０１８６】
一つの態様において、式Ｉの化合物は１‐〔５‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２‐イル〕‐３‐エチル尿素塩酸塩ではない。
【０１８７】
一つの態様において、式Ｉの化合物は：
【化４】
0005596023.tif 000006
ではない。
【０１８８】
一つの態様において、式Ｉの化合物は：
【化５】
0005596023.tif 000007
ではない。
【０１８９】
一つの態様において、式Ｉの化合物は：
【化６】
0005596023.tif 000008
ではない。
【０１９０】
上記式（Ｉａ）における可変要素の具体的態様が式（Ｉ）に関して上記で概述された通りであることは、明らかであろう。
【０１９１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は上記で定義されているような式（Ｉａ）の化合物である。
【０１９２】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜２４８または２５０〜２５３、２５５〜３３７から選択される化合物である。一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜１２５、１２６Ａ〜１５９Ａ、１２６Ｂ、１３０Ｂ〜１３３Ｂ、１３５Ｂ〜１４２Ｂ、１４４Ｂ〜１４６Ｂ、１４８Ｂ〜１５０Ｂ、１５２Ｂ、１５４Ｂ、１５５Ｂ、１５７Ｂ〜１５９Ｂおよび１６０〜１６４、１６５Ａ、１６５Ｂ、１６６〜２４８および２５０〜２５３、２５５〜３３７から選択される化合物である。一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜１２５および１２６Ａ〜１５９Ａから選択される化合物である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜１２５から選択される化合物である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜１１６および１１８〜１２５から選択される化合物である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜２４、２６〜７６、７８〜８３、８５〜１１４、１１８、および１２０〜１２５から選択される化合物である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜２４、２６〜３８、４０〜５３、５６、５８〜７０、７２〜７６、７８〜８３、８５〜８７、８９〜１０２、１１４、および１１６から選択される化合物である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜１９、２１〜２４、２６〜３８、４０〜５３、５６、５８〜６４、６６〜７０、７２〜７６、７８〜８３、８５〜８７、８９〜９４、９６〜１０２、および１１４から選択される化合物である。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
このセクションでは、この出願の他の全セクションの場合のように、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉ）への言及には、式（Ｉａ）と、本願明細書で定義されているようなそのすべての他のサブ群および例も含む。下記スキームにおいて基ＡｒまたはＣＹＣへの言及には、適宜に、式Ｉで定義されているような、場合により置換された基Ａおよび／またはＲ４に関する。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成法に従い製造しうる。特に、式（Ｉ）の化合物は、芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、またはプソイドハロゲン、例えばトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）またはトシレート化合物と、芳香族ボロン酸またはスタネート誘導体とのパラジウム媒介カップリング化学により、容易に製造される。特に、鈴木カップリング化学がこれら化合物の合成に広く適用しうる。鈴木反応は、パラジウム触媒、例えばビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはパラダサイクル触媒（例えば、Bedford,R.B.and Cazin,C.S.J.(2001)Chem.Commun.,1540-1541において記載されたパラダサイクル触媒）、および以下で更に詳細に記載されているような塩基（例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩）の存在下において、典型的条件下において行われる。反応は極性溶媒、例えば水性エタノールを含めた水性溶媒系、またはジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテル中で行われ、反応混合物は典型的には加熱、例えば８０℃以上の温度、例えば１００℃超の温度に付される。
【０１９５】
スキーム１において示されているように、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンコアは市販出発物質から合成され、３，７‐二置換環を生じる。
【０１９６】
４‐クロロピリジン‐２‐イルアミンまたは４‐ブロモピリジン‐２‐イルアミンは、適切な溶媒および塩基中で、還流下においてクロロアセトアルデヒドで環化され、イミダゾピリジン環を生じる。次いで、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、適切な溶媒中で、例えば室温においてＮ−ヨードスクシンイミドを用いて、ヨウ素化される。
【０１９７】
適切な官能基が次いで、例えばある範囲の金属触媒反応を用いて、ハロゲン化位置に加えられる。特に、適切に官能基化されたボロン酸またはそれらのボロン酸エステルはアリールハライドと反応させうる。鈴木反応として通常知られるこの変換は、Rossi et al.(2004)Synthesis,15,2419で概説されていた。
【０１９８】
鈴木反応は、水および有機溶媒の混合物中でよく行われる。適切な有機溶媒の例としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ‐メチルピロリジノン、エタノール、メタノール、およびジメチルホルムアミドがある。反応混合物は典型的には加熱、例えば１００℃超の温度に付される。反応は塩基の存在下において行われる。適切な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸カリウムがある。適切な触媒の例としては、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、〔１，１′‐（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）、ジクロロビス（トリ‐ｏ‐トリルホスフィン）パラジウム（II）、２′‐（ジメチルアミノ）‐２‐ビフェニリル‐パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体および２‐（ジメチルアミノ）フェロセン‐１‐イル‐パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体がある。一部の場合には、追加リガンドがカップリング反応を促進するために加えられる。適切なリガンドの例としては、トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン、２，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１‐ビナフチル、トリフェニルホスフィン、１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、９，９‐ジメチル‐４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２‐（ジ‐ｔ‐ブチルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′‐（ｎ，ｎ‐ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ‐ｏ‐トリルホスフィン、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，４′，６′‐トリイソプロピルビフェニル、トリ（２‐フリル）ホスフィン、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジメトキシビフェニルおよび２‐ジ‐tert‐ブチルホスフィノ‐２′，４′，６′‐トリイソプロピルビフェニルがある。
【化７】
0005596023.tif 000009
【０１９９】
ハライドの可能な金属触媒官能基化の他の例は、有機スズ試薬（Stille反応）、Grignard試薬との反応、および窒素求核剤との反応である。これら変換の一般概観および別な主要なリファレンスは、‘Palladium Reagents and Catalysts’〔Jiro Tsuji,Wiley,ISBN 0-470-85032-9〕およびHandbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis〔Volume 1,Edited by Ei-ichi Negishi,Wiley,ISBN 0-471-31506-0〕に掲載されている。
【０２００】
利用しうる別の反応は、アリールアミンのパラジウム触媒合成のための手段を提供するBuchwald-Hartwig型反応（Review：Hartwig,J.F.(1998)Angew.Chem.Int.Ed.,37,2046-2067参照）である。出発物質は、ナトリウムtert‐ブトキシドのような強塩基およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒または２，２′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１′‐ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下における、アリールハライドまたはプソイドハライド（例えば、トリフレート）および一級または二級アミンである。
【０２０１】
スキーム１で概述された反応の順序は、概述されているように変更できる。一方、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの７位におけるハロゲン官能基はボロン酸またはエステルへ変換させ、スキーム２で概述されているような代わりのモチーフを合成するために用いうる。これは次いで本願明細書で概述された金属触媒反応のいずれかに直接用いうる。例えば、ハライドからボロネートへの変換の場合、ハライドは適切な溶媒、例えばジオキサン、および塩基、例えばＫＯＡｃ中において、パラジウム触媒およびホスフィンリガンド、および適切な置換ホウ素化合物と反応される。
【化８】
0005596023.tif 000010
【０２０２】
薗頭反応は、アリールハライド（またはプソイドハライド）およびアルキンの反応による内部アリールアルキニル化合物へのアクセス法を提供する、周知の反応である（総説論文：Chinchilla,R.,Najera,C.;(2007)Chem.Rev.,107,8740参照）。典型的な反応条件として、パラジウム触媒、銅（Ｉ）助触媒および塩基を用いる。最近、銅およびアミン（塩基）の使用を避ける方法が開発されてきた（Liang,Y.;Xie,Y.-X.;Li,J,-H.;(2006)J.Org.Chem.,71,379）。
【０２０３】
薗頭反応は、効率的なアルキンへのアクセス法を提供する。アリール‐アルキニルまたはアルキル‐アルキニル化合物へのアクセス法を提供するために、溶媒中パラジウム触媒および塩基の存在下で加熱しながら、適切なクロロイミダゾピリジンが適切なアルキン、例えばエチニル化合物と反応される。
【化９】
0005596023.tif 000011
【０２０４】
化合物は、触媒としてＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、塩基としてＣｓＣＯ３および溶媒としてＤＭＳＯを利用する銅フリー方法により製造された（Chenyi,T.and Hua,R.,(2006)J.Org.Chem.,71,2535）。
【０２０５】
薗頭反応で使用のアルキンカップリングパートナーは、適切なヨード置換ヘテロサイクルおよびエチニル‐トリメチル‐シランから、不活性雰囲気中塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でヨウ化銅およびパラジウム触媒と一緒に二者を反応させることにより製造しうる。アルキンカップリングパートナーにおけるトリメチルシリル基は次いで、室温においてメタノール中炭酸カリウムのような塩基の存在下で攪拌することにより、薗頭反応で使用のために除去される。
【０２０６】
更に、内部アルキン官能基はアルケンまたはアルカンを形成するために還元することもでき、こうして式XXIのアルキンはＰｄおよびＨ２を用いて一般式イミダゾピリジン‐ＣＨ２ＣＨ２Ｒの化合物へ水素化しうる。
【０２０７】
アルケンは被毒パラジウムを用いる選択的水素化を用いた各アルキン前駆体の選択的部分還元によっても製造でき、あるいはWittig型化学を用いてホルミル‐イミダゾピリジン化合物およびリンイリドから製造することもできる。
【０２０８】
合成されると、式（Ｉ）の別な化合物、特に式（II）の化合物を生成するために、ある範囲の官能基変換がジ‐アリールまたはアルキニル置換イミダゾピリジン化合物で用いうる。例えば、次の反応、例えばRaneyニッケル触媒を用いる水素化、加水分解、脱保護、および酸化のうち一部が用いられる。
【０２０９】
特に式（Ｉ）の化合物の合成の場合、イミダゾピリジンハライドは、尿素結合形成向けのアミノ前駆体を形成するために、適切な金属触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを用いて３‐アミノベンゼンボロン酸と反応させられる。スキーム３において概述されているように、導入されたアミン官能基は尿素類を合成するために用いられる。
【化１０】
0005596023.tif 000012
【０２１０】
尿素類も、標準法を用いて製造しうる。例えば、このような化合物はＤＭＦのような極性溶媒中でアミノ化合物を適切な置換イソシアネートと反応させることにより製造される。反応は便宜上室温において行われる。
【０２１１】
一方、式（Ｉ）の尿素類はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下においてアミンを適切な置換アミンと反応させることにより製造される。反応は、典型的には、約１５０℃までの温度へ（例えば、マイクロ波ヒーターを用いて）加熱しながら、ＴＨＦのような極性溶媒中で行われる。ＣＤＩを用いる代わりに、尿素を形成するアミン２種のカップリングは、室温以下で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような非干渉性塩基の存在下においてトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）を用いて行える。ＣＤＩに代わる別法として、ホスゲンもトリホスゲンの代わりに用いられる。 
【０２１２】
尿素官能基を合成するための別法は、当業者に周知の条件下において、アミン化合物をｐ‐ニトロフェノールクロロホルメートと反応させることによる。得られたカルバメート化合物は次いで適切なアミン、例えばトリフルオロエチルアミンまたはシクロプロピルアミンと反応される。
【０２１３】
加えて、尿素化合物は、鈴木反応で適切な置換ボロン酸、例えば１‐メチル‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素または３‐メトキシ‐５‐ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルの使用により合成されうる。これらは本願明細書で記載されているように合成される。
【０２１４】
尿素類は、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992において記載されているように、ある範囲の周知官能基変換を用いて、アミン中間体からも合成しうる。
【０２１５】
これら反応のために適した出発物質および試薬は市販されているか、あるいは当業者に周知の多数の標準合成法のいずれかにより得られる：例えば、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992およびOrganic Syntheses,Volumes 1-8,John Wiley,edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN:0-471-31192-8),1995参照、更に以下の実験セクションにおいて記載された方法も参照。例えば、ある範囲の適切な官能基化アニリンおよびアミノピリジン出発物質と金属触媒は市販されている。
【０２１６】
特に、ヘテロ環式ハライドまたはプソイドハライド前駆体は市販されているか、あるいは適切な官能基化ヘテロ環式化合物から製造しうる。一方、環は標準条件下で分子内またはラジカル環化反応を用いてイミダゾピリジンスカホールドに形成してもよい。
【０２１７】
本発明の化合物を製造する上で使用に適した多くのボロネート類、例えばボロン酸類またはエステルまたはトリフルオロボレート類は、例えばBoron Molecular Limited, Noble Park,AustraliaまたはCombi-Blocks Inc.,San Diego,ＵＳＡから市販されている。適切な置換ボロネートが市販されていない場合、それらは当業界で知られた方法により、例えばMiyaura,N.and Suzuki,A.(1995)Chem.Rev.,95,2457による総説論文において記載されているように製造される。そのため、ボロネート類は、対応ブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステル、例えば（ｉＰｒＯ）３Ｂと反応させることにより製造される。反応は、典型的には、テトラヒドロフランのような乾燥極性溶媒中低温（例えば、−７８℃）で行われる。ボロネートエステル（例えば、ピナコラトボロネート）も、トリシクロヘキシルホスフィンのようなホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム（０）試薬の存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンのようなジボロネートエステルとの反応により、ブロモ化合物から製造される。ボロネートエステルの形成は、典型的には、約１００℃まで、例えば約８０℃の温度へ加熱しながら、ジオキサンまたはＤＭＳＯのような乾燥極性非プロトン性溶媒中において行われる。得られたボロネートエステル誘導体は、所望であれば、対応ボロン酸を得るために加水分解されるか、またはトリフルオロボレートへ変換される。
【０２１８】
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応を生じさせないために、一以上の基を保護することが必要となりうる。保護基の例と、官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）においてみられる。
【０２１９】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリル、またはｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、その場合にカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下において大過剰の水を用いた加水分解により、容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。アミン類、例えば環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基およびベンジル基、例えばパラ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基は、エステル、例えばＣ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステルまたはＣ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として、またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えば、チオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物の製造における重要な中間体は、式（XX）の化合物である。式（XX）の新規化学中間体は本発明の別な態様を形成する。
【０２２１】
本発明の別な態様は本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、該方法は：
（ｉ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下において、下記式（XX）の化合物：
【化１１】
0005596023.tif 000013
またはその保護形態（Ａ、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されている通りである）と、適切な置換イソシアネートまたは適切な置換アミンとを反応させ、その後で存在する保護基を除去し、または
（ii）下記式（XX）の化合物：
【化１２】
0005596023.tif 000014
またはその保護形態（Ａ、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されている通りである）と、ｐ‐ニトロフェニルクロロホルメートおよび適切な置換アミンとを反応させ、その後で存在する保護基を除去し、または
(iii)下記式（XXX）の化合物：
【化１３】
0005596023.tif 000015
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義されている通りである）またはその保護形態と適切な置換アルキン化合物とを反応させ、その後で存在する保護基を除去し、または
(iv)下記式（Ｖ）および（VI）の化合物：
【化１４】
0005596023.tif 000016
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義されている通りである）を反応させ、
および場合によりその後で式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の他の化合物へ変換することを含んでなる。
【０２２２】
一つの態様において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はエチルまたはＣＨ２ＣＦ３を表す。代わりの態様において、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はシクロプロピルを表す。代わりの態様において、Ｒ１およびＲ２は双方とも水素を表す。
【０２２３】
本発明の別な態様によると、本願明細書で記載されているような新規中間体が提供される。
【０２２４】
一つの態様において、新規中間体は：
Ｎ‐〔５‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２‐イル〕アセトアミド、
１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐シクロプロピル尿素、
ハロ芳香族カップリングパートナー、例えばＸ１〜Ｘ３５、Ｘ１〜Ｘ１４、および
ボロン酸／エステルカップリングパートナー、例えばＹ１、
から選択される。
【０２２５】
その薬学上許容される塩、溶媒和物または誘導体
このセクションにおいて、この出願の他の全セクションの場合のように、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉ）への言及には、本願明細書で定義されているようなそのすべての他のサブ群、好ましさおよび例への言及も含む。一つの態様において、式（Ｉ）の化合物への言及には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を含む。
【０２２６】
別記されない限り、具体的化合物への言及には、例えば以下において記載されているようなそのイオン形、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態、好ましくは、そのイオン形、塩、互変異性体、異性体、Ｎ‐オキシド、または溶媒和物、更に好ましくは、そのイオン形、塩、互変異性体、溶媒和物、または保護形態も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、あるいはある場合に有機および無機塩基の塩、例えばカルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩の形で存在しうる。このようなすべての塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物への言及には該化合物の塩形も含む。
【０２２７】
本発明の塩は、常用化学法、例えば、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002において記載された方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成される。通常、このような塩は水中、有機溶媒中または二種の混合物中において、これら化合物の遊離酸または塩基形を適切な塩基または酸と反応させることにより製造される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【０２２８】
酸付加塩は無機および有機双方の様々な酸で形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）‐ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、ヒップル酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群より選択される酸、並びにアシル化アミノ酸、およびカチオン交換樹脂と形成される塩がある。
【０２２９】
塩の一つの具体的な群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。
【０２３０】
酸付加塩の他の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ‐乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヒップル酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ‐リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸から形成される塩がある。
【０２３１】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、一または二塩として存在してもよい。
【０２３２】
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性である官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−である）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、それらに限定されない。
【０２３３】
一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成してもよい。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０２３５】
本発明の化合物の塩形は典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Berge et al.(1977)”Pharmaceutically Acceptable Salts”,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19において記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してよく、これが次いで薬学上許容される塩へ変換される。このような薬学上許容されない塩の形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用なことがあり、本発明の一部を形成する。
【０２３６】
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はＮ‐オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への本願明細書での言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
【０２３７】
化合物が幾つかのアミン官能基を含有している場合、一または二以上の窒素原子がＮ‐オキシドを形成するように酸化しうる。Ｎ‐オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０２３８】
Ｎ‐オキシドは過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応アミンの処理により形成される：例えばAdvanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に詳しくは、Ｎ‐オキシドはL.W.Deady（Syn.Comm.(1977),7,509-514）の操作により製造され、そこではアミン化合物が、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。Ｎ‐オキシドの具体例としては、モルホリンＮ‐オキシドおよびピリジンＮ‐オキシドがある。
【０２３９】
化合物の多形体、および水和物のような溶媒和物も、式（Ｉ）により包含される。
【０２４０】
本発明の化合物とその塩および互変異性体は、例えば水（例えば、水和物）または一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成してもよい。本願明細書で用いられているような、用語“溶媒和物”は、１以上の溶媒分子と、本発明の化合物との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、水素結合を含む、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、一以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離できるようになる。用語“溶媒和物”は、溶液相と、単離可能な溶媒和物との両方を含むことを意図する。適切な溶媒和物の非限定例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミン等と組合せた本発明の化合物がある。本発明の化合物は、それらが溶液中にあっても、生物学的な効果を発揮できる。
【０２４１】
溶媒和物は、薬化学においてよく知られたものである。それらは、物質の製造工程（例えば、それらの精製、物質の貯蔵（例えば、その安定性）および物質の取り扱いの容易性に関する）において重要であり、化学合成の単離または精製工程の一部としてしばしば形成される。当業者は、水和物または他の溶媒和物が所定の化合物を製造するために用いられた単離条件または精製条件により形成するか否かを標準的で長い間用いられてきた技術により決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析(ＴＧＡ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）、および固体ＮＭＲ（マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ‐ＮＭＲとしても知られる、ＳＳ‐ＮＭＲ）が含まれる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳと同様、当分野の化学者の標準的な分析ツールキットの一部である。
【０２４２】
一方、当業者は、意図的に、特定の溶媒和物に要求される量の溶媒を含む結晶化条件を用いて溶媒和物を形成することができる。その後、上記された標準的な方法が、溶媒和物が形成されるか否かを決定するために用いられる。
【０２４３】
更に、本発明の化合物は一以上の多形（結晶）体を有しても、またはアモルファスでもよく、それ自体も本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物は幾つかの異なる幾何異性および互変異性体で存在でき、式（Ｉ）の化合物への言及にはこのようなすべての形を含む。疑義の回避のために、化合物が幾つかの幾何異性または互変異性体のうち一つで存在でき、一つのみが具体的に記載または示されていたとしても、他のすべてが式（Ｉ）に包含される。
【０２４５】
互変異性体の他の例としては、例えば、次の互変異性ペア：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／aci-ニトロの場合のように、例えばケト、エノールおよびエノラート形がある。
【化１５】
0005596023.tif 000017
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含有し、二種以上の光学異性体の形で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、内容がそれ以外を要していない限り、個別の光学異性体または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または二種以上の光学異性体として、そのすべての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。
【０２４７】
光学異性体はそれらの光学活性で（即ち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴づけられかつ特定されるか、あるいはそれらはCahn,Ingold and Prelogにより発案された“ＲおよびＳ”命名法を用いてそれらの絶対立体化学に関して特徴づけられる：Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114参照、およびCahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415参照。
【０２４８】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めた幾つかの技術により分離され、このような技術は当業者に周知である。
【０２４９】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、（＋）‐酒石酸、（−）‐ピログルタミン酸、（−）‐ジトルオイル‐Ｌ‐酒石酸、（＋）‐マンデル酸、（−）‐リンゴ酸および（−）‐ショウノウスルホン酸のようなキラル酸とジアステレオマー塩を形成させ、好ましい結晶化法でジアステレオマーを分離し、次いで遊離塩基の個別エナンチオマーを得るために塩を解離させることにより分離される。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、エナンチオマーのペアのうち一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他のエナンチオマーより利点を示すことがある。そのため、ある状況においては、エナンチオマーのペアの一方のみまたは複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は一以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）は単一光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する。一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物が１以上の二重結合を含有し、二種幾何異性体の形で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、内容がそれ以外を要していない限り、個別の異性体または二種異性体の混合物として、その両方の立体異性体（即ち、シス‐トランス異性、または（Ｅ）および（Ｚ）異性）を含む。
【０２５２】
用語“幾何異性体”は、炭素‐炭素二重結合、炭素‐窒素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系の関係にあるとき置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素‐炭素または炭素‐窒素二重結合の各側における置換原子（水素以外）はＥまたはＺ配置で存在する。分子配置がＥまたはＺで表示されるか否かは、Cahn-Ingold-Prelog順位則により決定される（高い原子番号のものに高い順位が与えられる）。二重結合における二原子の各々について、二置換基のうちいずれが高い順位のものであるかを決定することが必要である。“Ｅ”配置の場合、高順位にある置換基の双方は二重結合の関係にあるとき反対側に存在する。“Ｚ”配置の場合、高順位にある置換基の双方は二重結合の関係にあるとき同じ側に存在する。
【０２５３】
異性表記（“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”、および“Ｚ”）は原子配置を示し、文献で定義されているように用いられることを意図する。化合物が特定の異性体として記述または示されている場合、代わりの異性体および異性体の混合物も本出願の範囲内に属する。
【０２５４】
合成工程は幾何異性体の混合物を生じることがあり、その際にキラル的に安定な異性体は、当業者に周知のクロマトグラフィーおよびそのような技術を含めた幾つかの技術により分離できる。一方、ＥまたはＺ幾何異性体が生成されるか否かに影響を与える様々な合成工程が用いうる。
【０２５５】
本発明の化合物がＥおよびＺ異性体として存在する場合、本発明には個別の異性体とその混合物を含む。式（Ｉ）の化合物が２種以上の立体異性体として存在する場合、ペアのうち一方の立体異性体は、例えば生物活性に関して、他方より利点を示すことがある。そのため、ある状況においては、立体異性体のペアの一方のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は１以上の二重結合を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）は単一異性体（例えば、（Ｅ）または（Ｚ）異性体）として存在する。一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一立体異性体として存在する。
【０２５６】
本発明の化合物には１以上の同位体置換を受けた化合物を含み、具体的元素への言及はその範囲内に元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及にはその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及にはそれらの範囲内に各々１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃと、１６Ｏ、および１８Ｏとを含む。
【０２５７】
同位体は放射性でもまたは非放射性でもよい。本発明の一つの態様において、化合物は放射性同位体を含有しない。このような化合物は治療使用向けに好ましい。他の態様において、しかしながら、化合物は１種以上の放射性同位体を含有する。このような放射性同位体を含有した化合物は診断状況において有用である。
【０２５８】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも、式（Ｉ）により包含される。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例は基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロ環式基（上記のようなヘテロ環式基だが、３〜２０環員を有する）またはＣ５‐２０アリール基（上記のようなアリール基だが、５〜２０環員を有する）、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例としては、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロ環式基またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
【０２５９】
化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）および化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボにおいて変換される化合物を意味する。
【０２６０】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される易代謝性エステル）である。代謝に際し、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性剤を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物でカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を前保護され、次いで必要であれば脱保護される。
【０２６１】
このような易代謝性エステルの例として式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものがあり、ここでＲは：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｓＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｔＢｕ）、
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル、２‐（４‐モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル、１‐（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチルおよび１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２６２】
しかも、一部のプロドラッグは、酵素で活性化されて活性化合物を生じるか、または（例えば、抗原依存性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、リガンド依存性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）別の化学反応で活性化合物を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でも、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２６３】
“誘導体”への言及にそのイオンの形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態への言及を含むことは、明らかであろう。
【０２６４】
本発明の一つの態様によると、本願明細書で定義されているような化合物あるいはその塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、または溶媒和物が提供される。
【０２６５】
本発明の別な態様によると、本願明細書で定義されているような化合物あるいはその塩または溶媒和物が提供される。
【０２６６】
本願明細書で定義されているような式（Ｉ）および（Ｉａ）とそのサブ群の化合物への言及には、それらの範囲内に、化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ‐オキシドを含む。
【０２６７】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本願明細書で記載された発明の化合物はあるチロシンキナーゼの活性を阻害または調節し、そのため該化合物はそれらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲで媒介される病状または症状の治療または予防に有用である。
【０２６８】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）レセプターの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーは、分裂促進、創傷治癒、細胞分化、および血管形成、並びに発育を含めた生理機能の多様性を調節する。正常および悪性双方の細胞成長並びに増殖は、オートクリンおよびパラクリン因子として作用する細胞外シグナリング分子、ＦＧＦの局所濃度における変化により影響される。オートクリンＦＧＦシグナリングは、ホルモン非依存状態へのステロイドホルモン依存性癌の進行に際して特に重要かもしれない（Powers,et al.(2000)Endocr.Relat.Cancer,7,165-197）。
【０２６９】
ＦＧＦおよびそれらのレセプターは幾つかの組織および細胞系において高レベルで発現され、過剰発現は悪性表現型に関与すると考えられる。更に、幾つかの癌遺伝子は成長因子レセプターをコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナリングの異常活性化にポテンシャルがある（Ozawa,et al.(2001),Teratog.Carcinog.Mutagen.,21,27-44）。
【０２７０】
二つのプロトタイプメンバーは酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、今までに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが特定されてきた。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）と番号付けされた四種の高親和性貫膜タンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）により伝達されている。リガンドが結合すると、レセプターは二量体化して、核転写因子エフェクターを最終的に調節する細胞内シグナルを伝達するために特定の細胞質チロシン残基を自己またはトランスリン酸化する。
【０２７１】
ＦＧＦＲ１経路の破壊は腫瘍細胞増殖に影響を与えるはずであり、このキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多くの腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管形成におけるこれら分子の役割を示唆していた。
【０２７２】
線維芽細胞成長因子レセプター２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞成長因子と、ケラチノサイト成長因子リガンドとに高親和性を有している。線維芽細胞成長因子レセプター２は、骨芽細胞成長および分化に際してＦＧＦの有効な骨形成効果も増大させる。複雑な機能変化に至る線維芽細胞成長因子レセプター２の変異は、頭蓋骨縫合部の異常骨化（頭蓋骨癒合）を誘導することが示されたが、これは膜内骨形成に際するＦＧＦＲシグナリングの大きな役割を示唆している。例えば、早期頭蓋骨縫合部骨化で特徴づけられるアぺール（ＡＰ）症候群において、ほとんどのケースは線維芽細胞成長因子レセプター２で機能獲得（gain-of-function）を生じる点変異を伴っている（Lemonnier,et al.(2001),J.Bone Miner.Res.,16,832-845）。加えて、頭蓋骨癒合症候群の患者における変異検査では、幾つかの反復ＦＧＦＲ２変異がPfeiffer症候群の重症例の原因であることを示している（Lajeunie et al,European Journal of Human Genetics(2006)14,289-298）。ＦＧＦＲ２の具体的変異としては、ＦＧＦＲ２におけるＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒがある。
【０２７３】
アぺール、クルゾン、ジャクソン‐ワイス（Jackson-Weiss）、ベーレ‐スティーブンソン脳回状頭皮（Beare-Stevenson cutis gyrate）およびPfeiffer症候群を含めたヒト骨格発育における幾つかの重度な異常症は、線維芽細胞成長因子レセプター２で変異の出現と関連している。Pfeiffer症候群（ＰＳ）の、全部ではない、ほとんどのケースは線維芽細胞成長因子レセプター２遺伝子のデノボ変異でも引き起こされ（Meyers,et al.(1996)Am.J.Hum.Genet.,58,491-498、Plomp,et al.(1998)Am.J.Med.Genet.,75,245-251）、線維芽細胞成長因子レセプター２における変異がリガンド特異性を支配する基本的規則の一つを破ることが最近示された。即ち、線維芽細胞成長因子レセプターの二つの変異スプライス形、ＦＧＦＲ２ｃ、およびＦＧＦＲ２ｂが、非定型ＦＧＦリガンドと結合して活性化される能力を獲得していた。リガンド特異性のこの喪失が異常シグナリングに繋がり、これら疾患症候群の重度表現型が線維芽細胞成長因子レセプター２の異所性リガンド依存性活性化に起因することを示唆している（Yu,et al.(2000),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97,14536-14541）。
【０２７４】
染色体転座または点変異などのＦＧＦＲ３レセプターチロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所で発現され、または脱調節される、構成的に活性なＦＧＦＲ３レセプターをもたらす。このような異常は、一部の多発性骨髄腫と、膀胱、肝細胞、口内扁平上皮細胞癌および子宮頸癌に関連している（Powers,C.J.et al.(2000)Endocr.Rel.Cancer,7,165、Qiu,W.et al.(2005),World Journal Gastroenterol.,11(34)）。したがって、ＦＧＦＲ３インヒビターは多発性骨髄腫、膀胱、および子宮頸癌の治療に有用となるであろう。ＦＧＦＲ３は膀胱癌、特に侵襲性膀胱癌でも過剰発現される。ＦＧＦＲ３は尿路上皮癌（ＵＣ）で変異により多くが活性化されている（Journal of Pathology(2007),213(1),91-98）。発現増加は変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％は高レベル発現を示した）、検出可能な変異のない腫瘍の４２％も、多くの筋肉侵襲性腫瘍を含めて、過剰発現を示した。
【０２７５】
このように、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管形成を阻害することにより、腫瘍で成長を妨げるまたはアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用となろう。したがって、本化合物は癌のような増殖性障害を治療または予防する上で有用となろう、と予想される。特に、レセプターチロシンキナーゼの活性化変異体またはレセプターチロシンキナーゼの上方調節を有する腫瘍は、インヒビターに特に感受性かもしれない。本願明細書で記載された特異的ＲＴＫのイソ型の活性化変異体を有する患者も、ＲＴＫインヒビターでの治療を特に有益なものとしうる。
【０２７６】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は前立腺および甲状腺の両癌で悪い予後と関連していた（Ezzat,S.,et al.(2002)The Journal of Clinical Investigation,109,1、Wang et al.(2004)Clinical Cancer Research,10）。加えて、生殖系多形性（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）は肺、乳、結腸、および前立腺癌の発生率増加と関連している（Wang et al.(2004)Clinical Cancer Research,10）。加えて、ＦＧＦＲ４のトランケート形（キナーゼドメインを含む）が脳下垂体腫瘍の４０％に存在することも見出されたが、正常組織には存在しない。ＦＧＦＲ４過剰発現は肝臓、結腸、および肺癌で観察されていた（Desnoyers et al.,(2008)Oncogene,27、Ho et al.(2009)Journal of Hepatology,50）。これらの研究では、抗体拮抗物質でＦＧＦＲ４キナーゼ活性またはそのリガンドＦＧＦ１９の標的化が、細胞系モデルで増殖を阻害してアポトーシスを誘導することを記載していた。Hoらは、ＦＧＦＲ４遺伝子に一般的な多形性を有する患者の１／３が高レベルのｍＲＮＡを発現し、これらの腫瘍が高分泌レベルの肝細胞癌マーカーα‐フェトプロテインと関連していることを示した。
【０２７７】
最近の研究は、古典型小葉癌（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との関連性を示していた。ＣＬＣは全乳癌の１０〜１５％を占め、一般的にｐ５３およびＨｅｒ２発現を欠くが、エストロゲンレセプターの発現を留めている。８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣケースの〜５０％で証明され、これはＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該レセプターの小分子インヒビターに関する予備研究は、この増幅を呈する細胞系がこのシグナリング経路の阻害に特に感受性であることを示した（Reis-Filho et al.(2006)Clin.Cancer Res.,12(22),6652-6662）。
【０２７８】
最多の小児軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成に際する異常増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は一次横紋筋肉腫で過剰発現され、５′ＣｐＧアイランドの低メチル化と、ＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現とに関連している（Genes,Chromosomes & Cancer(2007),46(11),1028-1038）。
【０２７９】
線維症状は、線維組織の異常または過剰沈着に起因する大きな医学的問題である。これは肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ様関節炎を含めた多くの疾患と創傷治癒の自然工程において生じる。病的線維症のメカニズムは完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化とその後で病変に繋がる。
【０２８０】
幾つかの前臨床研究が、肺線維症の前臨床モデルで線維芽細胞成長因子の上方調節を証明していた（Inoue,et al.(1997 & 2002)、Barriosら(1997)）。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは線維形成工程に関与していることが報告され（reviewed by Atamas & White,2003）、別に公開された研究においてはＦＧＦの上昇を示し、それに伴う線維芽細胞増殖の増加は高ＴＧＦβ１に応答した可能性がある（Khalilら,2005）。線維症状におけるこの経路の潜在的治療関連性が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）において、報告されたピルフェニドンの臨床効果（Arataら,2005）により示唆されている。
【０２８１】
特発性肺線維症（原因不明線維化肺胞炎とも称される）は、肺の瘢痕を伴う進行性症状である。徐々に、肺の気嚢は線維組織で置き換わるようになり、それが厚くなって、酸素を血流へ運ぶ組織能の不可逆的喪失を引き起こす。該症状の徴候としては、息切れ、慢性乾咳、疲労、胸痛および急激な体重減少をもたらす食欲不振がある。症状は５年後死亡率約５０％と極めて厳しい。
【０２８２】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は多くが根深い血管形成を伴い、これは炎症および／または増殖状態に関与するかまたはそれを維持し、あるいは血管の侵襲性増殖により組織破壊へ繋がる（Folkman(1997),79,1-81、Folkman(1995),Nature Medicine,1,27-31、Folkman and Shing(1992)J.Biol.Chem.,267,10931）。
【０２８３】
血管形成は、通常、新または置換血管の生成、または新生血管形成を表すために用いられている。それは必要かつ生理的な正常工程であり、それにより血管構造が胚で確立される。血管形成は一般的にほとんどの正常成人組織で起きず、例外は排卵、月経および創傷治癒の部位である。多くの疾患は、しかしながら、永続的で未調節の血管形成により特徴づけられる。例えば、関節炎では、新たな毛細血管が関節に侵入して、軟骨を破壊する（Colville-Nash and Scott(1992),Ann.Rhum.Dis.,51,919）。糖尿病（および多くの異なる眼疾患）では、新血管は斑、網膜、または他の眼構造に侵入して、盲目を引き起こすこともある（Brooks,et al.(1994)Cell,79,1157）。アテローム性動脈硬化症の工程が血管形成と関連していた（Kahlon,et al.(1992)Can.J.Cardiol.,8,60）。腫瘍成長および転移は血管形成依存性であることが見出された（Folkman(1992),Cancer Biol.,3,65、Denekamp,(1993)Br.J.Rad.,66,181、Fidler and Ellis(1994),Cell,79,185）。
【０２８４】
主要疾患における血管形成の関与の認識が、血管形成のインヒビターを特定および開発する研究でなされてきた。これらのインヒビターは、血管形成カスケード、例えば血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞遊走、内皮細胞の増殖、および毛細管の形成における個別の標的に応じて、通常分類されている。したがって、血管形成は多くの段階で起こり、これらの様々な段階で血管形成を阻止するように働く化合物を発見および開発する試みが進行している。
【０２８５】
多様なメカニズムで働く血管形成のインヒビターが、癌および転移（O’Reilly,et al.(1994)Cell,79,315、Ingber,et al.(1990)Nature,348,555）、眼疾患（Friedlander,et al.(1995)Science,270,1500）、関節炎（Peacock,et al.(1992),J.Exp.Med.,175,1135、Peacock,et al.(1995),Cell.Immun.,160,178）および血管腫（Taraboletti,et al.(1995)J.Natl.Cancer Inst.,87,293）などの疾患に有益であることを知らせる文献がある。
【０２８６】
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通る生化学シグナルの伝達に際して重要である。これらの貫膜分子は、特徴として、形質膜のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ繋がれた、細胞外リガンド結合ドメインからなる。レセプターへのリガンドの結合はレセプター関連チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これがレセプターおよび他の細胞内タンパク質の双方においてチロシン残基のリン酸化に繋がり、様々な細胞応答へと至る。今までに、アミノ酸配列ホモロジーで規定される、少なくとも１９の別々なＲＴＫサブファミリーが確認されてきた。
【０２８７】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、ポリペプチドは、インビトロで内皮細胞に分裂促進性であり、インビボにおいて血管形成応答を刺激する。ＶＥＧＦは不適切な血管形成とも関連していた（Pinedo,H.M.,et al.(2000),The Oncologist,5(90001),1-2）。ＶＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは細胞機能に関与するタンパク質で特定チロシン残基のリン酸化を触媒し、こうして細胞成長、生存および分化を調節している（Wilks,A.F.(1990),Progress in Growth Factor Research,2,97-111、Courtneidge,S.A.(1993)Dev.Supp.I,57-64、Cooper,J.A.(1994),Semin.Cell Biol.,5(6）,377-387、Paulson,R.F.(1995),Semin.Immunol.,7(4),267-277、Chan,A.C.(1996),Curr.Opin.Immunol.,8(3),394-401）。
【０２８８】
ＶＥＧＦの３種ＰＴＫレセプターが確認されていた：ＶＥＧＦＲ‐１（Ｆｌｔ‐１）、ＶＥＧＦＲ‐２（Ｆｌｋ‐１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ‐３（Ｆｌｔ‐４）。これらのレセプターは血管形成に関与し、シグナル伝達に係わっている（Mustonen,T.et al.(1995),J.Cell Biol.,129,895-898）。
【０２８９】
特に興味深いものはＶＥＧＦＲ‐２であり、これは主に内皮細胞で発現される貫膜レセプターＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ‐２の活性化は、腫瘍血管形成を始めるシグナル伝達経路で重要な工程である。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に構築的であり、ある刺激に応答して上方調節されることもある。このような刺激が低酸素であれば、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連宿主組織の双方で上方調節される。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合によりＶＥＧＦＲ‐２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲ‐２の細胞内キナーゼドメインで、ＶＥＧＦＲのレセプター二量体化とチロシン残基の自己リン酸化に繋がる。キナーゼドメインはＡＴＰからチロシン残基へリン酸を移すように働き、こうしてＶＥＧＦＲ‐２の下流でシグナリングタンパク質のための結合部位を提供し、こうして血管形成の開始へと最終的に繋がる（McMahon,G.(2000),The Oncologist,5(90001),3-10）。
【０２９０】
ＶＥＧＦＲ‐２のキナーゼドメイン結合部位における阻害はチロシン残基のリン酸を阻止して、血管形成の開始を壊すように働く。
【０２９１】
血管形成は、血管形成因子と称される様々なサイトカインにより媒介される新血管形成の生理学的工程である。固形腫瘍におけるその潜在的病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および他の悪性血液障害における血管形成の亢進が最近になり認識されてきた。高レベルの血管形成が、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の双方で、様々な実験法により証拠づけられてきた。この疾患の病態生理学における血管形成の役割は完全には解明されていないが、実験データは幾つかの血管形成因子が疾患進行で役割を果たすことを示唆している。血管形成の生物学的マーカーはＣＬＬにおいて予後関連性であることも示された。これは、ＶＥＧＦＲインヒビターがＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であることを示す。
【０２９２】
腫瘍塊が臨界サイズを越えるためには、それに伴う血管構造を発達させねばならない。腫瘍血管構造の標的化は腫瘍膨張を制限し、有用な癌療法となりうることが提案されていた。腫瘍成長の観察によれば、小さな腫瘍塊がいかなる腫瘍特異的血管構造もなしに組織において存続しうることを示した。非血管新生腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果に起因するものであった。更に最近、様々な血管形成促進および抗血管形成因子が確認され、腫瘍塊における血管形成刺激およびインヒビターの正常比の破壊が自律的血管新生をもたらす工程、“血管形成スイッチ”の概念へ到達するに至った。血管形成スイッチは、悪性変換を駆動させる同様の遺伝子変化：癌遺伝子の活性化および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されている可能性がある。幾つかの成長因子は血管形成のポジティブレギュレーターとして作用する。これらの中で主要なものは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ‐１）、アンギオスタチンおよびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管形成のネガティブレギュレーターとして機能する。
【０２９３】
ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管形成スイッチング、永続的血管形成、および初期腫瘍成長を著しく破壊する。後期腫瘍において、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型抵抗が出現したが、治療に際して初期の成長抑制後に腫瘍が再成長したからである。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗は、ＶＥＧＦとは無関係に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含めた他の血管形成促進因子の低酸素媒介誘導と関連して、腫瘍血管形成の再活性化を伴う。これらの他の血管形成促進シグナルは回避期に腫瘍の再血管新生および再成長へ機能的に関与するが、ＦＧＦ遮断がＶＥＧＦ阻害に直面して進行を損なうからである。ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、血管形成スイッチング、永続的血管形成および初期腫瘍成長を著しく破壊した。後期腫瘍において、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型抵抗が出現したが、治療に際して初期の成長抑制後に腫瘍が再成長したからである。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗は、ＶＥＧＦとは無関係に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含めた他の血管形成促進因子の低酸素媒介誘導と関連して、腫瘍血管形成の再活性化を伴う。これらの他の血管形成促進シグナルは回避期に腫瘍の再血管新生および再成長へ機能的に関与するが、ＦＧＦ遮断がＶＥＧＦ阻害に直面して進行を損なうからである。
【０２９４】
ＦＧＦトラップアデノウイルスは、ＦＧＦ１、ＦＧＦ３、ＦＧＦ７、およびＦＧＦ１０を含むＦＧＦファミリーの様々なリガンドと結合してそれを遮断し、それによりインビトロおよびインビボにおいて血管形成を効果的に阻害する、と以前に報告されていた。実際に、マウスモデルの再成長期にＦＧＦトラップ治療を加えると、抗ＶＥＧＦＲ２単独と比較して腫瘍成長に有意な減少を生じた。腫瘍担持量のこの減少は血管形成の減少を伴い、これは腫瘍内血管密度の減少として観察された。
【０２９５】
Batchelorら（Batchelor et al.,2007,Cancer Cell,11(1),83-95）は、フェーズ２の研究において、ｐａｎ‐ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター、ＡＺＤ２１７１により治療された患者で、神経膠芽腫血管の正常化に関する証拠を出している。ＡＺＤ２１７１を用いる根拠は、インビボ乳癌モデルで灌流および血管密度の減少を示す結果に、一部は基づいていた（Miller et al.,2006,Clin.Cancer Res.12,281-288）。更に、正常位神経膠腫モデルを用いて、放射線と相乗効果を発揮するように抗ＶＥＧＦＲ２抗体を送達しうる最適時間枠が以前に特定されていた。正常化の枠内において、酸素供給の改善、周皮細胞カバレッジの増加と、腫瘍内で間質圧および透過性の減少に繋がるアンギオポエチン‐１の上方調節があった（Winkler et al.,2004,Cancer Cell,6,553-563）。正常化の枠は、血液量、相対的血管サイズおよび血管透過性を測定するために、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコーおよびコントラスト増強を用いる磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を用いて定量される。
【０２９６】
著者らは、ＡＺＤ２１７１治療での進行がＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２の増加を伴い、一方投薬中止後の進行が循環前駆細胞（ＣＰＣ）および血漿ＦＧＦ２レベルの増加と相関することを示した。ＭＲＩ測定と相関したＳＤＦ１およびＦＧＦ２の血漿レベルにおける増加は、相対的血管密度および大きさの増加を証明した。そのため、循環バイオマーカーと組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定は、抗血管形成剤に対する応答を評価するために有効な手段をもたらす。
【０２９７】
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は未制御細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進と、成長阻害因子とのデリケートなバランスにより制御されている。正常組織において、これら因子の産生および活性は、器官の正常な完全性および機能性を維持するように、制御的かつ調節的に成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を逃れる。自然バランスは（様々なメカニズムにより）乱れて調節されず、異常細胞成長が生じる。腫瘍発育において、重要な成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼレセプター（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを送りかつ成長、増殖、および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを含んでなる、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である。ＰＤＧＦ発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含む幾つかの異なる固形腫瘍において証明されていた。化学名４‐〔（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）メチル〕‐Ｎ‐〔４‐メチル‐３‐〔〔４‐（３‐ピリジニル）‐２‐イルピリジニル〕アミノ〕フェニル〕ベンズアミドメタンスルホネートをもつチロシンキナーゼインヒビター  イマチニブメシレートは、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼレセプターｃ‐Ｋｉｔの活性を遮断し、そのため慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の治療に承認されている。イマチニブメシレートはＰＤＧＦＲキナーゼの有効インヒビターでもあり、慢性骨髄単球性白血病および多形性神経膠芽腫の治療について、ＰＤＧＦＲで活性化変異のこれら疾患における証拠に基づき現在評価されている。加えて、化学名４‐〔４‐〔３‐〔４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ウレイド〕フェノキシ〕‐Ｎ２‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミドをもつソラフェニブ（ＢＡＹ４３‐９００６）は、細胞増殖を阻害するためにＲａｆシグナリング経路および腫瘍血管形成を阻害するためにＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナリングカスケードを双方とも標的化している。ソラフェニブは肝臓および腎臓癌を含む幾つかの癌の治療について研究されている。
【０２９８】
好酸球増多症候群のようなＰＤＧＦＲの活性化に依存する症状がある。ＰＤＧＦＲ活性化は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む他の悪性疾患とも関連している。他の障害、隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍において、ＰＤＧＦ‐Ｂリガンドをコードする遺伝子に係わる相互転座は、キメラリガンドの構成的分泌とレセプター活性化をもたらす。ＰＤＧＦＲの公知インヒビターであるイマチニブは、これら疾患の三種すべてに対して活性を有する。
【０２９９】
選択的インヒビターの利点
差別化された選択性をもつＦＧＦＲキナーゼインヒビターの開発は、疾患がＦＧＦＲ脱調節により駆動される患者サブ群でこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。追加キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ‐ベータで低い阻害作用を示す化合物は、差別化された副作用または毒性を有する機会を呈し、そのためこれら適応症で更に有効な治療をもたらす。ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ‐ベータのインヒビターは、高血圧または浮腫のような毒性を各々伴う。ＶＥＧＦＲ２インヒビターの場合、この高血圧作用は多くが用量制限的であり、ある患者集団で禁忌となることがあり、臨床管理を要する。
【０３００】
生物活性および治療のための使用
本発明の化合物およびそのサブ群は、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害または調節活性、および／または血管内皮細胞成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）阻害または調節活性、および／または血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）阻害または調節活性を有し、本願明細書で記載された病状または症状を予防または治療する上で有用となろう。加えて、本発明の化合物およびそのサブ群は、該キナーゼにより媒介される疾患または症状を予防または治療する上で有用となろう。癌のような病状または症状の予防、防止または治療への言及には、それらの範囲内に、癌の発生率の低下または減少を含む。
【０３０１】
本願明細書で用いられているように、キナーゼの活性に適用されているような用語“調節”は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を表す意味である。そのため、調節には関連タンパク質キナーゼ活性で増加または減少を生じる生理的変化を包含している。後者の場合に、調節は“阻害”と記載されることもある。調節は直接的または間接的に生じ、いかなるメカニズムにより、例えば（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）遺伝子発現のレベル、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現のレベルを含めて、いかなる生理的レベルで媒介されてもよい。そのため、調節には、遺伝子増幅（即ち、多重遺伝子コピー）を含めたキナーゼの高／抑制発現または過剰もしくは過少発現、および／または転写効果による高または低発現、並びに変異による（（脱）活性化を含む）タンパク質キナーゼの高（または低）活性および（脱）活性化を含む。用語“調節された”、“調節している”、および“調節する”は、それに応じて解釈されるべきである。
【０３０２】
本願明細書で用いられているように、例えば本願明細書で記載されたキナーゼに関連して用いられるような用語“媒介される”は、該用語が適用される様々な工程、疾患、状態、症状、治療、および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように、限定的に用いられる意味である。該用語が、疾患、状態、または症状に適用される場合、キナーゼで果たされる生物学的役割は直接的でもまたは間接的でもよく、該疾患、状態、または症状の徴候の現れ（あるいはその病因または進行）に必要および／または十分であればよい。そのため、キナーゼ活性（特に異常レベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態、または症状の主原因である必要はなく、むしろキナーゼ媒介疾患、状態、または症状には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因性病因および複雑な進行を有するものを含めて考えられる。該用語が治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼで果たされる役割は直接的でもまたは間接的でもよく、治療、予防の実施または介入の結果に必要および／または十分であればよい。そのため、キナーゼで媒介される病状または症状には、具体的癌薬剤または治療に対する耐性の獲得を含む。
【０３０３】
そのため、例えば、本発明の化合物は癌の発生率の低下または減少に有用となろうと考えられる。
【０３０４】
更に詳しくは、式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群はＦＧＦＲのインヒビターである。例えば、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有する。
【０３０５】
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３、更にＦＧＦＲ４から選択される１種以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有するものである。
【０３０６】
本発明の化合物はＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
【０３０７】
本発明の化合物はＰＤＧＦＲキナーゼに対しても活性を有する。特に、本化合物はＰＤＧＦＲのインヒビターであり、例えばＰＤＧＦＲ Ａおよび／またはＰＤＧＦＲ Ｂを阻害する。
【０３０８】
加えて、本発明の化合物の多くはＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較してＦＧＦＲ１、２、および／または３キナーゼおよび／またはＦＧＦＲ４に選択性を示し、このような化合物は本発明の一つの好ましい態様を表す。特に、本化合物はＶＥＧＦＲ２に選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＶＥＧＦＲ（特に、ＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ Ｂに対するＩＣ５０の１０〜１００分の１であるＩＣ５０値をＦＧＦＲ１、２、および／または３および／またはＦＧＦＲ４に対して有する。特に、本発明の好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４に対して少なくとも１０倍大きな活性または阻害を有している。更に好ましくは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４に対して少なくとも１００倍大きな活性または阻害を有している。これは本願明細書で記載されている方法を用いて調べられる。
【０３０９】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲキナーゼを調節または阻害するそれら活性の結果として、本化合物は、特に血管形成を阻害することにより、新生物の成長を妨げるまたはアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用となろう。したがって、本化合物は癌のような増殖性障害を治療または予防する上で有用となる、と予想される。加えて、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾患の治療に有用であろう。
【０３１０】
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲの上方調節を有する腫瘍と高レベルの血清乳酸デヒドロゲナーゼを有する患者は、特に本発明の化合物に感受性かもしれない。本願明細書で記載された特異的ＲＴＫのイソ型の活性化変異体を有する患者も、本発明の化合物での治療を特に有益なものとしうる。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現する急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲ過剰発現。しかも、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４のようなＦＧＦＲのイソ型の活性化変異体、上方調節または過剰発現を有する特定の腫瘍は特に本発明の化合物に感受性であり、そのためこのような特定の腫瘍を有する本願明細書で記載されているような患者も本発明の化合物での治療を特に有益なものとしうる。本願明細書で記載されているようなレセプターチロシンキナーゼの一つの変異形に治療が係わるかまたは向けられることが好ましい。このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られて本願明細書で記載されているような技術、例えばＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
【０３１１】
治療（または阻害）される癌の例としては、癌、例えば、膀胱、乳、結腸（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓の癌、例えば腺腫、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば外分泌膵臓癌、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺または皮膚、例えば扁平上皮細胞癌、リンパ系の造血腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛状細胞リンパ腫またはBurkettリンパ腫、骨髄系の造血腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成性症候群または前骨髄細胞性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺小胞癌、間葉源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫、中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌またはカポジ肉腫があるが、それらに限定されない。
【０３１２】
ある癌は特定薬物との治療に耐性である。これは腫瘍の種類によるものか、または化合物との治療のために生じうる。この点において、多発性骨髄腫への言及には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病は慢性骨髄系白血病、慢性顆粒球性白血病またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ性白血病またはＡＭＬとも称される。
【０３１３】
本発明の化合物は、前悪性でもまたは安定型でも、異常細胞増殖の造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患の治療にも用いられる。骨髄増殖性疾患（“ＭＰＤ”）は過剰細胞が産生される骨髄の疾患のグループである。それらは骨髄異形成症候群と関連し、それへ進行することがある。骨髄増殖性疾患には、真性多血症、本態性血小板血症および一次骨髄線維症がある。
【０３１４】
このように、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状は一つの態様において癌である。
【０３１５】
更に、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患にはナチュラルキラー細胞から誘導されるものを含む。Ｂ細胞リンパ腫という用語にはびまん性大Ｂ細胞型リンパ腫を含む。
【０３１６】
加えて、本発明の化合物は胃腸（胃としても知られる）癌、例えば胃腸間質腫瘍に用いられる。胃腸癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含めた胃腸管の悪性状態に関する。
【０３１７】
間葉源の腫瘍の別な例はEwing肉腫である。
【０３１８】
このように、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状は一つの態様において癌である。
【０３１９】
癌の一部例としては、多発性骨髄腫、膀胱、子宮頸部、前立腺、および甲状腺癌、肺、乳、および結腸癌がある。
【０３２０】
癌の別な例としては、多発性骨髄腫、膀胱、肝細胞、口内扁平上皮細胞癌、および子宮頸癌がある。
【０３２１】
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典型小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。
【０３２２】
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するため、それらは前立腺または脳下垂体癌の治療にも有用となろう。
【０３２３】
特にＦＧＦＲインヒビターとしての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口内扁平上皮細胞癌の治療にも有用である。
【０３２４】
癌の別な例は、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。
【０３２５】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４、１４）転座またはＦＧＦＲ３過剰発現の多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン難治性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２で活性化変異の子宮内膜腫瘍）および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療におけるものである。
【０３２６】
特に、本化合物はＣＬＣ（古典型小葉癌）のような小葉癌の治療に有用である。
【０３２７】
本化合物はＦＧＦＲ３に対する活性を有しているため、それらは多発性骨髄腫および膀胱の治療に有用となろう。
【０３２８】
特に、本化合物は、ｔ（４、１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０３２９】
本化合物はＦＧＦＲ２に対する活性を有しているため、それらは子宮内膜、卵巣、胃、および結腸直腸癌の治療に有用となろう。ＦＧＦＲ２は上皮卵巣癌でも過剰発現され、したがって本発明の化合物は上皮卵巣癌のような卵巣癌を治療する上で特に有用となりうる。
【０３３０】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２インヒビターまたはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前治療された腫瘍の治療にも有用となりうる。
【０３３１】
特に、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用となりうる。ＶＥＧＦＲ２インヒビターおよび抗体は甲状腺および腎臓細胞癌の治療に用いられ、したがって本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺および腎臓細胞癌の治療に有用となりうる。
【０３３２】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択される１種以上のＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１種以上のＦＧＦＲの阻害に感受性である癌である。
【０３３３】
具体的な癌がＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲシグナリングの阻害に感受性であるものか否かは、下記で掲載されているような細胞成長アッセイの手段により、または“診断の方法”と題されたセクションで掲載されているような方法により調べられる。
【０３３４】
本発明の化合物、特にＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲと関連するまたはその存在で特徴づけられる種類の癌、例えばこの関係において本出願の序文セクションで言及された癌の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。
【０３３５】
一部のＦＧＦＲインヒビターは他の抗癌剤と一緒に用いうることが見出された。例えば、細胞成長を調節することで癌発育の特徴面のうち二つに対処するために、アポトーシスを誘導するインヒビターを異なるメカニズムで作用する他の剤と組み合わせることが有益となりうる。このような組み合わせの例が以下に掲載されている。
【０３３６】
本発明の化合物は、増殖の障害に起因する他の症状、例えばII型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、発作、癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイマー、運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、およびPick病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患を治療する上で有用となろう、とも考えられる。
【０３３７】
本発明の化合物が有用であろうと考えられる病状および症状の１サブ群は、炎症疾患、心臓血管疾患、および創傷治癒からなる。
【０３３８】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、およびＰＤＧＦＲは、アポトーシス、血管形成、増殖、分化および転写で役割を果たすことも知られ、したがって本発明の化合物は癌以外の次の疾患：慢性炎症疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫糖尿病、湿疹過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎および上部呼吸管疾患、心臓血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性症、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば慢性貧血および再生不良性貧血、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、および癌痛の治療にも有用となりうる。
【０３３９】
加えて、ＦＧＦＲ２の変異はヒト骨格発育における幾つかの重度な異常症と関連し、そのため本発明の化合物は、頭蓋骨縫合部の異常骨化（頭蓋骨癒合）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルゾン症候群、ジャクソン‐ワイス症候群、ベーレ‐スティーブンソン脳回状頭皮症候群、およびPfeiffer症候群を含めた、ヒト骨格発育における異常症の治療に有用となりうる。
【０３４０】
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。具体的な骨格疾患は、軟骨形成不全症または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）である。
【０３４１】
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病変における治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。本発明の化合物が治療で有用となりうる線維症状としては、線維組織の異常または過剰沈着を示す疾患、例えば肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ様関節炎、並びに創傷治癒の自然工程がある。特に、本発明の化合物は肺線維症、特に特発性肺線維症の治療にも有用となりうる。
【０３４２】
腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化は、腫瘍血管形成の開始を阻止および破壊する上で本発明の化合物に関する役割も示唆していた。特に、本発明の化合物は、癌、転移、白血病、例えばＣＬＬ、眼疾患、例えば加齢関連黄斑変性症、特に湿潤形の加齢関連黄斑変性症、虚血性増殖性網膜症、例えば未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎および血管腫の治療に有用となりうる。
【０３４３】
本発明の化合物はＰＤＧＦＲを阻害することから、それらは幾つかの腫瘍および白血病の種類、例えば多形性神経膠芽腫のような神経膠芽腫、前立腺癌、胃腸間質腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、並びに好酸球増多症候群、稀な増殖性血液障害および隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍の治療にも有用となりうる。
【０３４４】
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ Ａ／Ｂのインヒビターとして本発明の化合物の活性は以下の実施例で掲載されたアッセイを用いて測定され、所定化合物により示される活性のレベルはＩＣ５０値で規定される。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下、更に好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３４５】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有して、ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状を予防または治療する上で有用となろうと考えられる化合物を提供する。
【０３４６】
一つの態様では、治療で使用のために本願明細書で定義されているような化合物が提供される。別の態様では、ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療で使用のために本願明細書で定義されているような化合物が提供される。
【０３４７】
そのため、例えば、本発明の化合物は癌の発生率を低下または減少させる上で有用となろうと考えられる。したがって、別の態様において、癌の予防または治療で使用のために本願明細書で定義されているような化合物が提供される。
【０３４８】
したがって、一つの態様において、本発明はＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のための化合物の使用を提供し、該化合物は本願明細書で定義されているような式（Ｉ）を有している。
【０３４９】
一つの態様において、本願明細書で記載されているような病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のために本願明細書で定義されているような化合物の使用が提供される。
【０３５０】
別の態様において、癌の予防または治療用薬剤の製造のために本願明細書で定義されているような化合物の使用が提供される。
【０３５１】
したがって、本発明は特に：
ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はその必要な対象者へ本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３５２】
一つの態様において、本願明細書で記載されているような病状または症状の予防または治療方法が提供され、該方法はその必要な対象者へ本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３５３】
別の態様において、癌の予防または治療方法が提供され、該方法はその必要な対象者へ本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３５４】
ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の発生率を低下または減少させるための方法であって、該方法はその必要な対象者へ本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３５５】
ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該方法は本願明細書で定義されているような式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と該キナーゼを接触させることを含んでなる。
【０３５６】
本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【０３５７】
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）のモジュレーターとして使用するための本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物。
【０３５８】
ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、インヒビター）として使用するための本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物。
【０３５９】
ＦＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害）するための薬剤の製造に関する、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３６０】
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３６１】
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の予防または治療のための薬剤の製造に関する、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３６２】
癌の予防または治療のための薬剤の製造に関する本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用であって、癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられるものである。
【０３６３】
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団から選択される患者で癌の予防または治療のための薬剤の製造に関する、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３６４】
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団の一部を形成するとして診断されていた患者で癌の予防または治療のための薬剤の製造に関する、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
【０３６５】
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の予防または治療方法であって、該方法は本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３６６】
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の発生率を低下または減少させるための方法であって、該方法は本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０３６７】
癌に罹患したまたは罹患していると疑われる患者で癌の予防または治療の（またはその発生率を低下または減少させる）ための方法であって、該方法は、（ｉ）患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するか否かについて調べるための診断検査へ患者を付し、および（ii）患者が該バリアントを有する場合は、その後でＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる。
【０３６８】
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる病状または症状の予防または治療の（またはその発生率を低下または減少させる）ための方法であって、該方法は、（ｉ）ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられるマーカーを検出するための診断検査へ患者を付し、および（ii）診断検査がＦＧＦＲキナーゼの上方調節を示す場合は、その後でＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる。
【０３６９】
変異キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ変異がキナーゼインヒビターで治療された患者集団で起きることがある。これらは、一部、治療で用いられた具体的インヒビターと結合または相互反応するタンパク質の領域で生じる。このような変異は、問題のキナーゼと結合してそれを阻害しうるインヒビターの能力を減少または増加させる。これは、インヒビターと相互反応する、または標的への該インヒビターの結合を支えるために重要であるアミノ酸残基のいずれかで生じうる。変異アミノ酸残基との相互作用を要せずに標的キナーゼと結合するインヒビターは、変異によりおそらく影響されず、酵素の有効インヒビターのままでいられるであろう（Carter et al.(2005),PNAS,102(31),11011-110116）。
【０３７０】
胃癌患者の試料を用いた研究では、ＦＧＦＲ２に二つの突然変異の存在、即ちエキソンIIIaにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンIIIcにおけるスプライス部位突然変異９４０‐２Ａ‐Ｇを示した。これらの突然変異は、頭蓋骨縫合早期癒合症(craniosynotosis syndrome)を引き起こし、研究された初期胃癌組織の１３％において観察される、活性化生殖細胞突然変異と同一である。加えて、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異は試験された患者試料の５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現がこの患者群における不良な予後と相関していた（Jang et.al.(2001)Cancer Research,61,3541-3543）。
【０３７１】
イマチニブ治療患者でＰＤＧＦＲに観察されていた変異、特にＴ６７４Ｉ変異がある。これら変異の臨床的重要性は著しく増す可能性があり、これまでのところそれが患者でｓｒｃ／Ａｂｌインヒビターに対する耐性の主要メカニズムを表す可能性があるためである。
【０３７２】
加えて、機能獲得、過剰発現、または構成的に活発な生物状態を生じる、ＦＧＦＲで観察されていた染色体転座または点変異がある。
【０３７３】
本発明の化合物は、したがって、ＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ‐ベータおよびＰＤＧＦＲ‐アルファを含むＰＤＧＦＲのような変異分子標的、特にＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異を発現する癌に関した具体的適用症を見い出すであろう。このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られて本願明細書で記載されているような技術、例えばＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
【０３７４】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における保存トレオニン残基の変異は、インヒビター耐性をもたらすことが示唆されていた。アミノ酸バリン５６１がＦＧＦＲ１でメチオニンへ変異されていたが、これは選択的インヒビターに対する耐性を付与することが示されていたＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）でみられる以前に報告された変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータは、この変異が野生型の場合と比較してチロシンキナーゼインヒビターに対する耐性を付与することを示していた。
【０３７５】
本発明の組成物の利点
式（Ｉ）の化合物は、これまでの化合物に比べ幾つかの利点を有する。
【０３７６】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、これまでの化合物に比べ有利なＡＤＭＥＴおよび生理化学的な性質を有する。特に、式（Ｉ）の化合物の多くは、低いＨＥＲＧ結合性、良いＰ４５０特性、良い代謝安定性（例えば、マウス肝臓ミクロソームで調べられるようなもの）および／または良い溶解性を示していた。本発明の化合物は、有利な生物学的および薬物動態学的性質、例えば改善された細胞効力、関連キナーゼに比べてインビトロまたは細胞で増加した選択性も有し、経口バイオアベイラビリティ（経口暴露またはＡＵＣ）および／または有益なクリアランス（例えば、低いクリアランス）を示す。式（Ｉ）の化合物は、これまでの化合物より潜在的に低毒性である。式（Ｉ）の化合物の多くは低い毒性、ひいては大きな治療対象域を有する。
【０３７７】
潜在的に、本発明の組成物は経口暴露に適した物理化学的性質を有する。
【０３７８】
本願明細書で記載されているような組成物は、これまでの化合物と比べて改善された経口バイオアベイラビリティを示すはずである。経口バイオアベイラビリティは、パーセンテージとして表示される、経口経路で投薬された際における化合物の血漿暴露量 対 静脈（ｉ.ｖ.）経路で投薬された際における化合物の血漿暴露量の比率（Ｆ）として定義することができる。
【０３７９】
３０％以上、更に好ましくは４０％以上の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）を有する組成物は特に有利であり、それらは非経口投与よりもむしろ、またはそれと同等に経口で投与しうる。
【０３８０】
更に、式（Ｉ）の化合物は異なるキナーゼに対するそれらの活性においてより有効かつより選択的であり、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４）に対して高い選択性および効力を呈する。式（Ｉ）の化合物はインビトロおよび細胞でＦＧＦＲを阻害する際に特に有効である。インビトロラジオメトリックアッセイおよび細胞において単離ＦＧＦＲ酵素に対する式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、本願明細書で記載されたアッセイを用いて調べられる。本化合物は、増殖およびクローン原性アッセイにおいて改善された細胞活性、および／または細胞ベースメカニスティックアッセイ、例えばＦＧＦＲの下流基質、ＦＧＦ誘導ＥＲＫ１／２リン酸化を測定するものにおいて効力を呈する。これは、広範囲の固形腫瘍および白血病（例えば、多発性骨髄腫）細胞系に対して改善された抗癌活性を示す。
【０３８１】
加えて、本化合物は緊密な関連キナーゼＶＥＧＦＲ２および／またはＰＤＧＦＲに対して選択性を示す。したがって、本化合物はＶＥＧＦＲ２および／またはＰＤＧＦＲに対して低い活性を有する。特に、本化合物はＶＥＧＦＲ２に対する効力で約＞１０倍の差異を示す。
【０３８２】
式（Ｉ）の化合物の多くはこれまでの化合物に比べ有利であり、それらはＰ４５０酵素に異なる感受性を有する。例えば、式（Ｉ）の好ましい化合物はチトクロームＰ４５０酵素１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４、および２Ｄ６の各々に対して１０μＭ以上のＩＣ５０値を有する。
【０３８３】
加えて、本発明の多くの化合物はこれまでの化合物に比べて有利であり、それらは薬物代謝および薬物動態性に関しても改善を示す。特に、本発明の化合物の多くはマウス肝臓ミクロソームにおいて低い血漿タンパク質結合性および／または良い代謝安定性を有する。加えて、本発明の化合物の多くは水溶液中で改善された溶解性と良い物理化学的性質、例えば低いｌｏｇＤを有する。これらの特性は、適切な作用部位に到達してその治療効果を発揮するために、多くの遊離薬物を全身循環に入れられる利点を付与する。腫瘍で薬理作用を発揮する遊離フラクションの増加は改善された効力へと繋がり、それにより少ない用量で投与することができる。そのため、式（Ｉ）の化合物は少ない投薬要求量を示し、より容易に処方かつ投与されるはずである。
【０３８４】
ｈＥＲＧ
１９９０年代後期に、米国のＦＤＡにより承認された幾つかの薬物は、それらが心機能不全に起因する死に関与していることが見出されたとき、米国で販売から撤退せねばならなかった。これら薬物の副作用は心臓細胞でｈＥＲＧチャンネルの遮断に起因した不整脈の発生であることが、その後に見出された。ｈＥＲＧチャンネルは一連のカリウムイオンチャンネルの一つであり、その第一メンバーが突然変異Drosophilia melanogasterミバエで１９８０年代後期に確認された（Jan,L.Y.and Jan,Y.N.(1990),A Superfamily of Ion Channels,Nature,345(6277),672参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルの生物物理学的性質は、Sanguinetti,M.C.,Jiang,C.,Curran,M.E.,and Keating,M.T.(1995),A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel,Cell,81:299-307およびTrudeau,M.C.,Warmke,J.W.,Ganetzky,B.,and Robertson,G.A.(1995),HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated potassium channel Family,Science,269:92-95において記載されている。
【０３８５】
ｈＥＲＧ遮断活性の排除は、いかなる新薬の開発にも重要な考慮対象として残されている。式（Ｉ）の多くの化合物は、低いｈＥＲＧ活性およびＦＧＦＲ阻害活性とｈＥＲＧ活性との良い分離を有している。
【０３８６】
ｈＥＲＧ活性の測定のための一つの方法はパッチクランプ電気生理学法である。機能ｈＥＲＧ活性の測定のための代わりの方法としては、ｈＥＲＧチャンネルを安定的に発現する細胞から単離された市販膜またはｈＥＲＧチャンネルを発現する市販細胞系を用いる、ｈＥＲＧ結合アッセイがある。
【０３８７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、低いｈＥＲＧイオンチャンネル遮断活性を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、細胞増殖アッセイにおける本化合物のＩＣ５０値で３０倍以上、４０倍以上、または５０倍以上である、ｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、５μＭ以上、更に詳しくは１０μＭ以上、更に好ましくは１５μＭ以上である、ｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。本発明の一部の化合物はｈＥＲＧに対して３０μＭ以上である平均ＩＣ５０値を有し、１、３、１０または３０μＭの濃度でこのようなＩＣ５０を呈する阻害％を示す。
【０３８８】
医薬処方剤
活性化合物が単独で投与されることは可能であるが、当業者に周知されている１種以上の薬学上許容される担体、添加剤、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または他の物質、および場合により他の治療または予防剤と一緒に、少なくとも１種の本発明の活性化合物を含んでなる、医薬組成物（例えば、処方剤）としてそれを提供することが好ましい。
【０３８９】
このように、本発明は更に、上記で定義されているような医薬組成物と、本願明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、添加剤、安定剤または他の物質と一緒に上記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することを含んでなる、医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０３９０】
本願明細書で用いられている用語“薬学上許容される”とは、健全な医学的判断の範囲内において、妥当な利益／危険比で釣り合いながら、過度な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしに、対象者（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および／または剤形に関する。各担体、賦形剤などは、処方剤の他成分と適合するという意味でも“許容”されねばならない。
【０３９１】
式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物は公知の技術に従い処方される：例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,ＵＳＡ参照。
【０３９２】
したがって、別な態様において、本発明は、医薬組成物の形で、本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群を提供する。
【０３９３】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適したいずれかの形態をとることができる。組成物が非経口投与向けである場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、注入または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に処方しうる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入でもよく、受動送達または適切な注入ポンプの利用でもよい。
【０３９４】
非経口投与向けに適合させた医薬処方剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、（エマルジョン処方剤を形成および安定化させるための）乳化剤、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤と、特に活性成分を溶解形で安定化させるおよび処方剤を所定レシピエントの血液と等張化させるための諸剤の組合せを含有しうる、水性および非水性無菌注射溶液がある。非経口投与用の医薬処方剤は、懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液の形もとれる（R.G.Strickly(2004),Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations,Pharmaceutical Research,Vol.21(2),p.201-230）。
【０３９５】
リポソームは、外側脂質二重膜および内側水性コアから構成される、＜１００μｍの全体直径を有した閉鎖球状ベシクルである。薬物がリポソーム内に封入または挿入されるようになれば、疎水性のレベルに応じて、適度な疎水性の薬物はリポソームにより可溶化される。薬物分子が脂質二重膜の一体部分となっても、疎水性薬物はリポソームにより可溶化され、この場合には、疎水性薬物が脂質二重層の脂質部分に溶解される。
【０３９６】
処方剤は単用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供し、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。
【０３９７】
医薬処方剤は式（Ｉ）の化合物またはそのサブ群を凍結乾燥することにより製造しうる。凍結乾燥とは組成物をフリーズドライする操作に関する。フリーズドライおよび凍結乾燥はしたがって同義語として本願明細書では用いられている。
【０３９８】
即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から製造してもよい。
【０３９９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物としては、薬学上許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、並びに使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再調製用の無菌粉末もある。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルがある。適度な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング物質の使用により、分散物の場合では所要粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持しうる。
【０４００】
本発明の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような添加剤も含有してよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有により確保される。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含有させることも望ましい。注射用医薬形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる剤の含有により行える。
【０４０１】
本発明の一つの好ましい態様において、医薬組成物は、例えば注射または注入による、ｉ．ｖ．投与に適した形態をとる。静脈内投与の場合、溶液はそのまま投与しても、または投与前に注入袋（薬学上許容される賦形剤、例えば０．９％塩水または５％デキストロースを含有する）へ投入してもよい。
【０４０２】
他の好ましい態様において、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態をとる。
【０４０３】
経口投与用に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファーまたはパッチおよびバッカルパッチがある。
【０４０４】
そのため、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、および／または非糖誘導希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチと一緒に、単用量の活性化合物を含有しうる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート類）、保存剤（例えば、パラベン類）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に記載する必要はない。
【０４０５】
カプセル処方剤は硬ゼラチンまたは軟ゼラチン品であり、固体、半固体、または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成しうる。
【０４０６】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは未被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Eudragit型ポリマー）は、胃腸管内の望ましい箇所で活性成分を放出するように設計しうる。そのためには、コーティングは、胃腸管内のあるｐＨ条件下で分解することにより、胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を選択的に放出するように選択される。
【０４０７】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、放出制御剤、例えば胃腸管の様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するように適合化される放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに入れて、薬物が提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとってもよい。別の態様として、活性化合物は、化合物の放出を浸透圧制御する送達系で処方される。浸透圧放出および他の遅延放出または徐放処方剤は当業者に周知の方法に従い製造しうる。
【０４０８】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明による医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、またはカプセルの形態のような単位剤形をとることができる。
【０４０９】
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望であれば得られた混合物を造粒し、所望または必要であれば適切な賦形剤の添加後に、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。活性成分を測定量で拡散または放出させるプラスチック担体中へそれらを配合することも可能である。
【０４１０】
本発明の化合物は固体分散体として処方することもできる。固体分散体は、固体物２種以上の均質極微細分散相である。固体分散体の一種、固溶体（分子分散系）は製剤技術で使用がよく知られ（Chiou and Riegelman(1971),J.Pharm.Sci.,60,1281-1300参照）、溶解速度を増して難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増す際に有用である。
【０４１１】
本発明は、上記の固溶体を含んでなる固体剤形も提供する。固体剤形としては、錠剤、カプセル、およびチュアブル錠がある。公知の賦形剤が、望ましい剤形を提供するために、固溶体とブレンドされる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤とブレンドされた固溶体を含有しうる。錠剤は、少なくとも１種の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤および流動促進剤とブレンドされた固溶体を含有しうる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、および所望であれば追加の甘味剤（例えば、人工甘味料）と適切なフレーバーとブレンドされた固溶体を含有しうる。
【０４１２】
医薬処方剤は、単一パッケージに全治療コースを含む“患者パック”、通常ブリスターパックに入れて、患者に提供してもよい。患者処方箋で通常見逃す、患者パックに含有されたパッケージインサートへ患者がいつもアクセスできるという点で、薬剤師がバルクサプライから医薬の患者サプライを分配する伝統的処方箋よりも患者パックは利点を有する。パッケージインサートの含有は、医師の指示で患者コンプライアンスを改善しうることが示されていた。
【０４１３】
局所使用向け組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴、およびインサート（例えば眼内インサート）がある。このような組成物は公知の方法に従い処方しうる。
【０４１４】
直腸または膣内投与用処方剤の例には、例えば活性化合物を含有した成型変形性またはロウ様物質から形成されるペッサリーおよび坐剤がある。
【０４１５】
吸入投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとり、粉末吸入器またはエアゾル分配器を用いて標準形で投与しうる。このような器具は周知である。吸入投与の場合、粉末処方剤は、典型的には、ラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に、活性化合物を含有している。
【０４１６】
式（Ｉ）の化合物は通常単位剤形で提供され、それ自体で、典型的には望ましいレベルの生物活性を呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、処方剤は、１ｎｇ〜２ｇの活性成分、例えば１ｎｇ〜２ｍｇの活性成分を含有する。この範囲内で、化合物の具体的サブレンジは０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分（更に通常は１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ）または１μｇ〜２０ｍｇ（例えば１μｇ〜１０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜２ｍｇの活性成分）である。
【０４１７】
経口組成物の場合、単位剤形は１ｍｇ〜２ｇ、更に典型的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜１ｇ、例えば１００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有しうる。
【０４１８】
活性化合物は、望ましい治療効果をあげるために十分な量で、それの必要な患者（例えば、ヒトまたは動物患者）へ投与される。
【０４１９】
当業者であれば、処方で使用上適量の材料を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤およびカプセルは、典型的には、０〜２０％崩壊剤、０〜５％滑沢剤、０〜５％流動補助剤(flow aids) および／または０〜１００％フィラーまたは増量剤（薬物の用量に依存する）を含む。それらは、０〜１０％ポリマー結合剤、０〜５％酸化防止剤、０〜５％色素も含んでよい。徐放錠剤は加えて０〜１００％ポリマー（薬物に依存する）を含む。錠剤またはカプセルのフィルムコートは０〜１０％ポリマー、０〜３％色素および／または０〜２％可塑剤を含む。
【０４２０】
非経口処方剤は、典型的には、０〜２０％緩衝液、０〜５０％共溶媒および／または０〜１００％注射用水(ＷＦＩ)（用量に依存し、凍結乾燥品の場合）を含む。筋肉内持続製剤のための処方は０〜１００％の油を含んでもよい。
【０４２１】
医薬処方剤の例
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）および滑沢剤として３ｍｇステアリン酸マグネシウムと５０ｍｇの化合物を混合し、公知の手法で錠剤を圧縮成形することにより製造される。
【０４２２】
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１００ｍｇラクトースと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造される。
【０４２３】
(iii)注射用処方剤Ｉ
注射による投与用の非経口組成物は、１．５重量％の活性化合物の濃度を得るために、１０％プロピレングリコールを含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を溶解することにより製造される。溶液は次いで濾過滅菌され、アンプルへ充填されて、密封される。
【０４２４】
（iv）注射用処方剤II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０４２５】
（ｖ）注射用処方剤III
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を水に２０ｍｇ／ｍＬで溶解することにより製造される。バイアルは次いで密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
【０４２６】
（vi）注射用処方剤IV
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を２０ｍｇ／ｍＬで溶解することにより製造される。バイアルは次いで密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
【０４２７】
(vii)皮下注射用処方剤
皮下投与用の組成物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度を得るために、式（Ｉ）の化合物を医薬品グレードコーン油と混合することにより製造される。組成物は滅菌され、適切な容器へ充填される。
【０４２８】
(viii)凍結乾燥処方剤
処方された式（Ｉ）の化合物の一部が５０ｍＬバイアルへ入れられ、凍結乾燥される。凍結乾燥に際して、組成物は一工程凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結される。温度がアニーリングのために−１０℃へ上げられ、次いで−４５℃へ下げて凍結し、次いで＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで５０℃までの温度漸増工程で二次乾燥させる。一次および二次乾燥に際する圧力は８０ミリトルに設定される。
【０４２９】
治療方法
本願明細書で定義されているような式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群は、ＦＧＦＲにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用となろう、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０４３０】
本化合物は、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。本化合物は、治療または予防上有用でかつ通常無毒性な量で、典型的には投与される。
【０４３１】
しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点に勝ることがあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいとみなされる。
【０４３２】
本化合物は有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与され、または短期間のみで投与される。一方、それらはパルスでまたは連続的に投与してもよい。
【０４３３】
式（Ｉ）の化合物の典型的１日量は、１００ｐｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、更に典型的には５ｎｇ〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、更に通常は１０ｎｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、更に典型的には１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）／体重ｋｇの範囲内であるが、必要であればそれより高いまたは低い用量で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は１日ベースでまたは反復ベースで、例えば２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１、または２８日毎に投与される。
【０４３４】
本発明の化合物は、ある範囲の用量、例えば１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇで経口投与され、用量の具体例として１０、２０、５０、および８０ｍｇがある。本化合物は各日に１回または２回以上投与される。本化合物は連続的に投与しうる（即ち、治療期間中に中断なしで毎日投与される）。一方、本化合物は断続的に投与してもよく、即ち１週間のような所定期間にわたり連続的に投与され、次いで１週間のような期間にわたり中断され、次いで治療期間を通して１週間などのような他の期間にわたり連続的に投与される。断続的投与を伴う治療法の例としては、投与が１週間オン、１週間オフまたは２週間オン、１週間オフまたは３週間オン、１週間オフまたは２週間オン、２週間オフまたは４週間オン、２週間オフまたは１週間オン、３週間オフのサイクルで、１回以上のサイクル、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上のサイクルに及ぶ方法がある。
【０４３５】
一つの具体的な投薬スケジュールでは、患者に１０日以内、特に１週間のうち５日以内で毎日１時間にわたる式（Ｉ）の化合物の注入が行われ、治療は２〜４週間のような望ましい間隔で、特に３週間毎に繰り返される。
【０４３６】
更に詳しくは、患者に５日間で毎日１時間にわたり式（Ｉ）の化合物の注入が行われ、治療が３週間毎に繰り返される。
【０４３７】
他の具体的な投薬スケジュールでは、患者に３０分間〜１時間にわたる注入、次いで可変期間、例えば１〜５時間、例えば３時間の維持注入が行われる。
【０４３８】
別の具体的な投薬スケジュールでは、患者に１２時間〜５日間にわたる連続注入、特に２４時間〜７２時間にわたる連続注入が行われる。
【０４３９】
しかしながら結局は、投与される化合物の量および用いられる組成物の種類は、治療される疾患の種類または生理状態に相応し、医師の裁量に委ねられる。
【０４４０】
本願明細書で定義されているような化合物は、唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えば上記で定義された癌のような新生物疾患の治療用の１種以上の他の化合物との組合せ治療において投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる時間間隔で）投与しうる他の治療剤または治療の例としては、限定されないが：
トポイソメラーゼＩインヒビター
抗代謝剤
チューブリン標的化剤
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼIIインヒビター
アルキル化剤
モノクローナル抗体
抗ホルモン
シグナル伝達インヒビター
プロテアソームインヒビター
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法
放射線療法および
他の治療または予防剤、例えば化学療法に伴う副作用の一部を減少または低下させる剤がある。このような剤の具体例としては、制吐剤、化学療法関連好中球減少症を予防するまたはその期間を減少させる、および低レベルの赤血球または白血球から生じる合併症を予防する剤、例えばエリトロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）がある。ビスホスホネート剤、例えばゾレドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネートのような骨再吸収を阻害する剤、炎症応答を抑制する剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）、末端肥大症患者で成長ホルモンおよびＩＧＦ‐Ｉの血中レベルを減少させるために用いられる剤、例えば、天然ホルモン  ソマトスタチンの場合と似た薬理性を有する長期作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含めた、合成形の脳ホルモン  ソマトスタチンも含まれる。葉酸またはフォリン酸自体のレベルを減少させる薬物の解毒剤として用いられるロイコボリンのような剤と、浮腫および血栓塞栓出現を含む副作用の治療のために用いられる酢酸メゲストロールのような剤とが更に含まれる。
【０４４１】
本発明の組合せ剤に存在する化合物の各々は、多様な投薬スケジュールで異なる経路により個別に投与してもよい。
【０４４２】
式（Ｉ）の化合物が１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤（好ましくは１または２種、更に好ましくは１種）との組合せ治療で投与される場合、本化合物は同時にまたは連続的に投与される。連続的に投与される場合、それらは短い間隔（例えば、５〜１０分間）または長い間隔（例えば１、２、３、４時間またはそれ以上の間隔、必要であれば更に長い間隔）で投与され、正確な投薬法は治療剤の性質に相応する。
【０４４３】
本発明の化合物は、非化学療法治療、例えば放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、手術および食事制限と併用して投与してもよい。
【０４４４】
他の化学療法剤との組合せ治療で使用のために、式（Ｉ）の化合物と１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤が、例えば２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含有する剤形で一緒に処方しうる。別法では、個別の治療剤が別々に処方されて、場合によりそれらの使用説明書を入れたキットの形で一緒に提供される。
【０４４５】
当業者であれば、共通一般知識を通して、用いるための投薬法および組合せ療法を知ることであろう。
【０４４６】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある疾患または症状が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性であるか否かを調べるために、患者が検査される。
【０４４７】
例えば、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある癌のような症状または疾患が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲのレベルまたは活性の上方調節、正常ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ活性に対する経路の過敏化、成長因子リガンドレベルまたは成長因子リガンド活性のようなこれら成長因子シグナリング経路の上方調節、あるいはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ活性化の下流において生化学経路の上方調節へ繋がる遺伝子異常または異常タンパク質発現で特徴づけられるものであるか否かを調べるために、患者から採取された生物学的サンプルが解析される。
【０４４８】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲシグナルの活性化または過敏化をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の喪失または阻害、レセプターまたはリガンドの上方調節、あるいはレセプターまたはリガンドの変異バリアント、例えばＰＴＫバリアントの存在がある。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４の変異体、ＦＧＦＲ１の上方調節、特に過剰発現、あるいはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体をもつ腫瘍は、ＦＧＦＲインヒビターに特に感受性であるかもしれない。
【０４４９】
例えば、ＦＧＦＲ２で機能獲得を生じる点変異が幾つかの症状で確認されていた（Lemonnier,et al.(2001),J.Bone Miner.Res.,16,832-845）。特に、ＦＧＦＲ２における活性化変異が子宮内膜腫瘍の１０％で確認されていた（Pollock et al,Oncogene,2007,26,7158-7162）。
【０４５０】
加えて、異所で発現または脱調節される構成的に活性なＦＧＦＲ３レセプターをもたらす染色体転座または点変異のようなＦＧＦＲ３レセプターチロシンキナーゼの遺伝子異常が確認され、一部の多発性骨髄腫、膀胱および子宮頸癌と関連している（Powers,C.J.et al.(2000),Endocr.Rel.Cancer,7,165）。ＰＤＧＦレセプターの具体的変異Ｔ６７４Ｉがイマチニブ治療患者で確認されていた。
【０４５１】
加えて、８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）の〜５０％で証明され、これはＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該レセプターの小分子インヒビターに関する予備研究では、この増幅を呈する細胞系が特にこのシグナリング経路の阻害に感受性であることを示した（Reis-Filho et al.(2006),Clin.Cancer Res.,12(22),6652-6662）。
【０４５２】
一方、患者から採取された生物学的サンプルが、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲのネガティブレギュレーターまたはサプレッサーの喪失に関して解析されることもある。本関係において、用語“喪失”は、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、（例えば、変異による）遺伝子のトランケーション、遺伝子の転写産物のトランケーション、（例えば、点変異による）転写産物の不活性化または他の遺伝子産物による隔絶を包含する。
【０４５３】
上方調節という用語には、遺伝子増幅（即ち、多重遺伝子コピー）を含めた高発現または過剰発現、転写効果による高発現、並びに変異による活性化を含めた機能亢進および活性化を含む。そのため、患者はＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方調節に特有のマーカーを検出する診断検査に付されることがある。診断という用語には検査を含む。マーカーには、我々は、例えばＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの変異を特定するためにＤＮＡ組成の測定を含めた、遺伝子マーカーを含めている。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているまたはリン酸化されていない）および前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含めた、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方調節に特有なマーカーも含める。
【０４５４】
診断検査およびスクリーンは、典型的には、腫瘍バイオプシーサンプル、血液サンプル（剥離腫瘍細胞の単離および豊富化）、スツールバイオプシー、痰、染色体解析、胸膜液、腹膜液、バッカルスピア（buccal spear）、バイオプシー、または尿から選択される生物学的サンプルで行われる。タンパク質の変異および上方調節の特定および解析の方法は、当業者に知られている。検査法としては、標準方法、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）またはin situハイブリッド形成、例えば蛍光in situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）があるが、それらに限定されない。
【０４５５】
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに変異を有する個体の特定は、該患者がＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲインヒビターでの治療に特に適しうることを意味する。腫瘍は、治療前にＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲバリアントの存在に関して、優先的に検査してもよい。検査工程では、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析または変異体特異的抗体を用いる。加えて、このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られて本願明細書で記載されているような技術、例えばＲＴ‐ＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
【０４５６】
加えて、例えばＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異形は、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍バイオプシーの直接配列決定、および前記のようなＰＣＲ産物を直接的に配列決定する方法により確認しうる。当業者であれば、前記タンパク質の過剰発現、活性化または変異の検出に関するすべてのこのような周知技術が本ケースに適用しうるとわかるであろう。
【０４５７】
ＲＴ‐ＰＣＲによる検査において、腫瘍中ｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、次いでＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅から評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅の条件は当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,またはInnis,M.A.et al.,eds.(1990)PCR Protocols:a guide to methods and applications,Academic Press,San Diegoにおいて記載されているような、標準方法により行われる。核酸技術を伴う反応および操作は、Sambrook et al.,(2001),3rd Ed,Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressでも記載されている。一方、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、あるいは引用することにより本明細書の開示の範囲とされる米国特許４，６６６，８２８号公報、４，６８３，２０２号公報、４，８０１，５３１号公報、５，１９２，６５９号公報、５，２７２，０５７号公報、５，８８２，８６４号公報、および６，２１８，５２９号公報で掲載されている方法論も用いてよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのin situハイブリッド形成技術の例は蛍光in situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）である（Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649参照）。
【０４５８】
通常、in situハイブリッド形成は次の主要工程：（１）解析される組織の固定、（２）標的核酸へのアクセス性を増して非特異的結合を減らすためにサンプルの前ハイブリッド形成処理、（３）生物構造または組織中の核酸に対する核酸の混合物のハイブリッド形成、（４）ハイブリッド形成で結合されない核酸フラグメントを除去するためのハイブリッド形成後洗浄、および（５）ハイブリッド形成された核酸フラグメントの検出を含んでなる。このような適用で用いられるプローブは、典型的には、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブはストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリッド形成しうるほど十分に長く、例えば約５０、１００または２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準方法はAusubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,およびFluorescence in Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.,ISBN:1-59259-760-2,March 2004,pps.077-088,Series:Methods in Molecular Medicineにおいて記載されている。
【０４５９】
遺伝子発現プロファイリングのための方法は（DePrimo et al.(2003),BMC Cancer,3:3）において記載されている。簡単に言えば、プロトコールは次の通りである：ランダムヘキサマープライマーで第一鎖ｃＤＮＡ合成、次いで第二鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングするための（ｄＴ）２４オリゴマーを用いて全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡが合成される。二本鎖ｃＤＮＡは、ビオチニル化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして用いられる。ｃＲＮＡはAffymetrix（Santa Clara,ＣＡ,ＵＳＡ）において記載されたプロトコールに従い化学的に断片化され、次いでHuman Genome Arrayで一晩ハイブリッド形成される。
【０４６０】
一方、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、微量滴定プレートでの固相イムノアッセイ、Westernブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定タンパク質の検出のために当業者に知られた他の方法によりアッセイされる。検出方法では部位特異的抗体の使用を含むことになる。当業者であれば、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方調節の検出あるいはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲバリアントまたは変異体の検出に関するすべてのこのような周知技術が本ケースで適用しうるとわかるであろう。
【０４６１】
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲのようなタンパク質の異常レベルは、標準酵素アッセイ、例えば本願明細書で記載されているアッセイを用いて測定される。活性化または過剰発現も、組織サンプル、例えば腫瘍組織で、Chemicon International製のようなアッセイでチロシンキナーゼ活性を測定することにより検出される。対象のチロシンキナーゼはサンプル溶解産物から免疫沈降され、その活性が測定される。
【０４６２】
イソ型を含めたＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化の測定のための別な方法として、microvessel densityの測定がある。これは、例えば、Orre and Rogers（Int.J.Cancer(1999),84(2),101-8）において記載された方法を用いて測定される。アッセイ法はマーカーの使用も含み、例えばＶＥＧＦＲの場合はこれらにＣＤ３１、ＣＤ３４、およびＣＤ１０５がある（Mineo et al.(2004)J.Clin.Pathol.57(6),591-7）。
【０４６３】
したがって、これら技術のすべてが、本発明の化合物での治療に特に適した腫瘍を特定するために用いうる。
【０４６４】
本発明の化合物は、変異ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ変異は口内扁平上皮細胞癌の６２％で観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化変異は膀胱癌ケースでも確認されていた。これらの変異は、有病度の違いで６種：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑがあった。加えて、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性が、前立腺、結腸、肺、および乳癌の高発生率および攻撃性と関連していることも見出した。
【０４６５】
したがって、本発明の別の態様においては、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性である疾患または症状に罹患しているかまたは罹患するリスクがあるか否かを検査して調べられた患者で病状または症状の治療または予防のための薬剤の製造に関する、本発明による化合物の使用を含む。
【０４６６】
患者が検査される具体的変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性がある。
【０４６７】
本発明の他のの態様においては、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ変異およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性）を有するサブ集団から選択される患者における癌の予防または治療で使用するための本発明の化合物を含む。
【０４６８】
循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）と組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、血液量、相対的血管サイズ、および血管透過性を測定するために、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコーおよびコントラスト増強を用いる）も、本発明の化合物での治療に向いたＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を特定するために用いられる。
【実施例】
【０４６９】
下記実施例は本発明について実証しているが、いずれにせよそれらは実施例にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。
【０４７０】
分析ＬＣ‐ＭＳシステムおよび方法の記載
実施例において、製造された化合物は市販システム（Waters Platform LC-MS system,Waters Fractionlynx LC-MS system）、標準操作条件および市販カラム（Phenomenex,Watersなど）を用いて液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーにより特徴づけられたが、当業者であれば別なシステムおよび方法も用いうるとわかるであろう。異なる同位体の原子が存在して単一の質量が示されている場合、化合物に関して示された質量は単同位体質量（即ち、３５Ｃｌ、７９Ｂｒなど）である。
【０４７１】
Mass Directed Purification ＬＣ‐ＭＳシステム
プレパラティブＬＣ‐ＭＳ（またはＨＰＬＣ）は、本願明細書で記載された化合物のような小有機分子の精製に用いられる標準有効法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびマススペクトロメトリー（ＭＳ）の方法は、粗物質の良い分離と、ＭＳによるサンプルの改善された検出を行うために変えうる。プレパラティブ勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および改質液、および勾配を変えて行う。プレパラティブＬＣ‐ＭＳ法を最適化して、化合物を精製する際にそれらを用いるための方法は、当業界で周知である。このような方法は、Rosentreter U,Huber U.,Optimal fraction collecting in preparative LC/MS,J.Comb.Chem.,2004,6(2),159-64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/massspectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries,J.Comb.Chem.,2003,5(3),322-9において記載されている。
【０４７２】
プレパラティブＬＣ‐ＭＳで化合物を精製するための二つのこのようなシステムはWaters FractionlynxシステムまたはAgilent 1100 ＬＣ‐ＭＳプレパラティブシステムであるが、当業者であれば、別なシステムおよび方法も用いうるとわかるであろう。特に、逆相法が本願明細書で記載された化合物についてプレパラティブＨＰＬＣに用いられたが、順相プレパラティブＬＣベース法も逆相法の代わりに用いうる。ほとんどのプレパラティブＬＣ‐ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性酸性改質液を利用するが、そのアプローチが小分子の精製に非常に有効であるためであり、溶離液が陽イオン電子スプレーマススペクトロメトリーと適合するからでもある。得られる解析トレースに従い、最も適切なプレパラティブクロマトグラフィータイプが選択される。典型的ルーチンは、化合物構造に最も適したクロマトグラフィーのタイプ（低または高ｐＨ）を用いて分析ＬＣ‐ＭＳをランさせることである。解析トレースが良いクロマトグラフィーを示せば、同種の適切なプレパラティブ法が選択される。ある範囲のクロマトグラフィー溶液、例えば順または逆相ＬＣ、酸性、塩基性、極性または親油性緩衝移動相、塩基性改質液が化合物を精製するために用いうる。得られた情報から、当業者であればプレパラティブＬＣ‐ＭＳにより本願明細書で記載された化合物を精製しうる。
【０４７３】
すべての化合物が通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解された。
【０４７４】
一般合成ルート
一般ルートＡ
【化１６】
0005596023.tif 000018
操作Ａ１‐７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１７】
0005596023.tif 000019
ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中４-クロロピリジン-２-イルアミン (１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量)の溶液にＮａＨＣＯ３(１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．０当量)、次いでクロロアセトアルデヒド(１９．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．５当量)を加えた。混合液を６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ‐ガソリンで溶出）により精製して、１３．２ｇの生成物を得た。
MS: [M+H]+ = 153.
【０４７５】
操作Ａ２‐７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１８】
0005596023.tif 000020
ＤＭＦ(２８０ｍＬ)中、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン(３０．９ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．０当量)の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド(４３．６ ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１．０５当量)を加え、得られた混合液をＲＴで一晩攪拌した。薄褐色スラリーを水(８４０ｍＬ)、塩水(２８０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５６０ｍＬ)で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ(３×２８０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を水（２×２８０ｍＬ）、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（２８０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、３９ｇの生成物を得た。
MS: [M+H]+ = 279.
【０４７６】
操作Ａ３‐１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１：１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１９】
0005596023.tif 000021
３‐ブロモフェニルイソシアネート（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へゆっくり加えた。１時間後に反応液をＲＴに加温し、この温度で１６時間保った。揮発性物質を真空下で除去して、標題化合物（２．５ｇ、固体物）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00 (1H, s), 7.86 (1H, t), 7.33 (1H, ddd), 7.26 (1H, t), 7.18 (1H, ddd), 6.89 (1H, t), 4.03-3.92 (2H, m).
【０４７７】
工程２：１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化２０】
0005596023.tif 000022
乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中、１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で排気／再充填（×３）により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×２）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で３時間加熱した。反応液をＲＴに冷却させ、次いでこの温度で１８時間放置させた。混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、次いでCelite(R)で濾過した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をガソリンで摩砕して、標題化合物（２．６ｇ、固体物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.37 (1H, t), 6.64 (1H, brs), 5.20 (1H, brs), 3.99-3.86 (2H, m), 1.35 (12H, s).
【０４７８】
操作Ａ４‐１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化２１】
0005596023.tif 000023
１，４‐ジオキサン（２６０ｍＬ）中、７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１５．１７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）および水性Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ ６５ｍＬ中２３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いで１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（１．９９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濾過ケークを１：１ＤＣＭ：石油エーテルで洗浄し、ベージュ色固体物として生成物（１３．２ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 369.
【０４７９】
操作Ａ５ａ  ７位における一般的鈴木カップリング
【化２２】
0005596023.tif 000024
１，４‐ジオキサン（９ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（５６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２‐メチル‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピラゾール‐１‐イル〕プロピオン酸エチルエステル（７１４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジメトキシビフェニル（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕を加えた。１２０℃で３０分間にわたりＣＥＭ discover マイクロ波シンセサイザー（５０Ｗ）でマイクロ波照射を用いて混合液を加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３％２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次いでＭｅＯＨで摩砕し、無色固体物として生成物（４０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 515.
【０４８０】
操作Ａ５ｂ  ７位における一般的鈴木カップリング
【化２３】
0005596023.tif 000025
１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素および５′‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐〔１，２′〕ビピリジニルを、操作Ｂ３ｂにおいて記載された方法を用いてカップリングさせた。
【０４８１】
操作Ａ５ｃ  ７位における一般的鈴木カップリング
【化２４】
0005596023.tif 000026
ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、トルエン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸またはアリールボロン酸ピナコールエステル（０．６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液をマイクロ波照射の影響下１００℃で３０分間攪拌かつ保持した。室温に冷却後に混合液を濾過し、有機溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、Strata ＳＣＸカートリッジに適用した。メタノール中２Ｍアンモニアの溶出で褐色油状物を得、それをジクロロメタンで摩砕した。固体物質を濾取し、減圧下で吸引乾固し、酢酸エチルから再結晶化して、対応１‐〔３‐（７‐アリールイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を得た。
【０４８２】
一般ルートＢ
【化２５】
0005596023.tif 000027
操作Ｂ１
１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を、操作Ａ１〜Ａ４において概述された方法を用いて製造した。
【０４８３】
操作Ｂ２‐ボロネートへのハライドの変換
【化２６】
0005596023.tif 000028
ジオキサン（１６０ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ボロン（２２．８ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１２ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１２６℃で１８時間加熱してから、冷却させ、ガラスミクロファイバーフィルターで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびガソリン／エーテル（５００ｍＬ）の混合液に溶解し、室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体物をガソリン／エーテルおよびＥｔＯＡｃ／ガソリン（８：２）の混合液で摩砕した。こうして粗物質（８０％純度）として１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１３．９３ｇ）を得、それを次の工程で直接用いた。
【０４８４】
操作Ｂ３‐７位における鈴木カップリング
操作Ｂ３ａ
【化２７】
0005596023.tif 000029
１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２‐ブロモピリジン（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジメトキシビフェニル（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕を加えた。混合液を８０℃で３時間加熱し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１７ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 412.
【０４８５】
操作Ｂ３ｂ
【化２８】
0005596023.tif 000030
トルエン（３．６ｍＬ）、ｎブタノール（３．６ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）、炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合液中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２‐ブロモ‐５‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）〔１，３，４〕チアジアゾール（Ｘ１）（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を再び脱気し、８０℃で２．５時間加熱した。混合液を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの生成物を得た。
MS: [M+H]+ 489.
【０４８６】
操作Ｂ３ｃ
【化２９】
0005596023.tif 000031
ＭＷチューブ中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（４６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合液に、ジオキサン（６ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＳＰＨＯＳ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、次いで水中１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を１２０℃で３０分間にわたりＣＥＭ discover マイクロ波シンセサイザー（３００Ｗ）で加熱した。混合液を冷却させ、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより０〜３％２Ｍメタノール性ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製した。こうして黄色ゴム状物として粗生成物（２１０ｍｇ）を得、それを次の工程で直接用いた。
【０４８７】
操作Ｂ３ｄ
【化３０】
0005596023.tif 000032
３‐クロロ‐６‐ピペリジン‐１‐イルピリダジン（１１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．５ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液〔窒素を吹き込んで脱気させる反応〕に加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に４時間加熱してから、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 496.
【０４８８】
操作Ｂ３ｅ
【化３１】
0005596023.tif 000033
２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル〔１，３，４〕チアジアゾール（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液〔窒素を吹き込んで脱気させる反応〕に加え、２‐（ジメチルアミノ）フェロセン‐１‐イル‐パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃に一晩加熱した。反応液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１２ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 487.
【０４８９】
一般ルートＣ
【化３２】
0005596023.tif 000034
操作Ｃ１
１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を、操作Ａ１〜Ａ４において概述された方法を用いて製造した。
【０４９０】
操作Ｃ２‐薗頭反応
【化３３】
0005596023.tif 000035
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を３‐エチニルピリジン（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（II）クロリド（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合液を１２０℃に１７時間加熱した。反応液を濾過し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（８．５ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 436.
【０４９１】
操作Ｃ３‐薗頭反応用のアルキンカップリングパートナーの製造
【化３４】
0005596023.tif 000036
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４‐ヨード‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（１．０３４６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）にＣｕＩ（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。反応フラスコをＮ２でパージし、ＮＥｔ３（１０．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびエチニル‐トリメチル‐シラン（５．２７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で一晩２１時間にわたり加熱した。室温に冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、およびＨ２Ｏで連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０：８ｖ／ｖ石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製し、褐色油状物として生成物（６７６ｍｇ）を得た。
【０４９２】
操作Ｃ４‐アルキンカップリングパートナーにおけるトリメチルシリル基の除去
【化３５】
0005596023.tif 000037
ＭｅＯＨ中、１，２‐ジメチル‐５‐トリメチルシラニルエチニル‐１Ｈ‐イミダゾール（１３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３．５時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水を加えた。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体物（８７．３ｍｇ）を得た。生成物は後の薗頭工程に粗製のままで用いた。
【０４９３】
一般ルートＤ
【化３６】
0005596023.tif 000038
操作Ｄ１‐ボロネート形成
【化３７】
0005596023.tif 000039
ジグリム（１００ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）および水（０．１４ｍＬ）を加えた。得られた混合液を不活性雰囲気下１００℃で一晩加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、ジグリム／水（２／１、３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、灰色粉末として生成物（７．５８ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 246.
【０４９４】
操作Ｄ２‐鈴木カップリング
【化３８】
0005596023.tif 000040
一般ルートＢ操作Ｂ３ｂで記載されているような方法
【０４９５】
操作Ｄ３‐ヨウ素化
【化３９】
0005596023.tif 000041
一般ルートＡ操作Ａ２で記載されている方法
【０４９６】
操作Ｄ４‐１‐〔５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化４０】
0005596023.tif 000042
無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中１‐（５‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．５１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラト）ジボロン（０．８８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを更にＮ２でパージし、反応液を次いで１００℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、二相を分離した。有機相を更にＨ２Ｏ（２×３５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、後の反応に粗製のまま用いた。
【０４９７】
操作Ｄ５‐鈴木カップリング
【化４１】
0005596023.tif 000043
３‐ヨード‐７‐（６‐メチルピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１‐〔５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕。得られた混合液を８０℃に一晩加熱し、次いで冷却させた。ＤＣＭおよびＭｅＯＨを加え、得られた懸濁液を濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、黄色固体物として生成物（３５ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 428.
【０４９８】
一般ルートＥ
【化４２】
0005596023.tif 000044
操作Ｅ１‐鈴木カップリング
【化４３】
0005596023.tif 000045
７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを、操作Ｂ３ｂで記載された方法を用いて３‐ニトロフェニルボロン酸とカップリングさせ、７‐クロロ‐３‐（３‐ニトロフェニル）‐１，７‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを合成した。
MS: [M+H]+ = 274.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (1H, d), 8.47 (1H, t), 8.28 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.84 (1H, t), 7.09 (1H, dd)
【０４９９】
操作Ｅ２‐ニトロ還元
【化４４】
0005596023.tif 000046
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中７‐クロロ‐３‐（３‐ニトロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．９７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および硫酸鉄七水和物（２．０５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間加熱還流し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと塩水に分配し、有機フラクションを（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（４００ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 244.
【０５００】
操作Ｅ３‐カルバメート形成
【化４５】
0005596023.tif 000047
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中７‐クロロ‐３‐（３‐アミノフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（３３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に２時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過により分離し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、生成物（５８５ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 409.
【０５０１】
操作Ｅ４‐尿素形成
【化４６】
0005596023.tif 000048
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕カルバミン酸４‐ニトロフェニルエステル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応液をＤＣＭおよび２Ｍ ＮａＯＨで希釈し、各層を分離した。有機フラクションを（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン）により精製して、生成物（１１５ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 327.
【０５０２】
操作Ｅ５‐鈴木カップリング
【化４７】
0005596023.tif 000049
１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐シクロプロピル尿素を、操作Ｂ３ｃで記載された方法を用いて、４‐フルオロフェニルボロン酸と反応させた。
MS: [M+H]+ = 387.
【０５０３】
一般ルートＦ
【化４８】
0005596023.tif 000050
操作Ｆ１‐鈴木カップリング
【化４９】
0005596023.tif 000051
７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを操作Ｂ３ｄの方法に従い４‐フルオロフェニルボロン酸とカップリングさせた。
【０５０４】
操作Ｆ２‐ヨウ素化
【化５０】
0005596023.tif 000052
ヨウ素化を操作Ａ２の方法に従い行った。
【０５０５】
操作Ｇ‐アルカンへのアルキンの還元
１‐〔３‐〔７‐〔２‐（３‐メチル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エチル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化５１】
0005596023.tif 000053
ＭｅＯＨ中１‐〔３‐〔７‐（３‐メチル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イルエチニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（６５．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有した、Ｎ２で再充填された排気フラスコに、Ｐｄ（活性炭担持１０％ｗｔ％）（２５．５ｍｇ）を加えた。フラスコをＨ２で充填し、反応液を合計で７．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、粗生成物（６．１ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 443.
【０５０６】
一般ルートＨ
【化５２】
0005596023.tif 000054
操作Ｈ１
【化５３】
0005596023.tif 000055
イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルメタノールを、（２‐アミノピリジン‐４‐イル）メタノールを用いて操作Ａ１のように製造した。
MS: [M+H]+ 419
【０５０７】
操作Ｈ２
【化５４】
0005596023.tif 000056
室温でクロロホルム（５ｍＬ）に懸濁されたイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルメタノール（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に１，１，１‐トリス（アセチルオキシ）‐１，１‐ジヒドロ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オン（Dess-Martinペルヨージナン、０．３７３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌し、次いで希水酸化ナトリウム溶液を加え、混合液を６０分間攪拌した。混合液を次いでジクロロメタンで抽出し、有機溶液を真空下で濃縮し、白色固体物としてイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボアルデヒド（９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.00 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.25 (1H, dd).
【０５０８】
操作Ｈ３
【化５５】
0005596023.tif 000057
アセトニトリル（５ｍＬ）中２‐クロロメチル‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合液を８０℃に一晩加熱した。反応液を次いで室温に冷却させ、固体物を真空濾過により単離し、白色固体物として２‐トリフェニルホスホニウム‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールクロリド（４５８ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 357
【０５０９】
操作Ｈ４
【化５６】
0005596023.tif 000058
室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２‐トリフェニルホスホニウム‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールクロリド（６５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン中カリウムtert‐ブトキシドの溶液（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。この明橙色混合液をこうして２時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボアルデヒド（２４５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、薄色混合液を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、７‐〔（Ｅ）‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（８７ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 225
【０５１０】
操作Ｈ５
【化５７】
0005596023.tif 000059
７‐〔（Ｅ）‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを操作Ａ２のようにヨウ素化し、黄色固体物として望ましいヨウ化物を得た。
MS: [M+H]+ 351
【０５１１】
操作Ｈ６
【化５８】
0005596023.tif 000060
１‐〔３‐〔７‐〔（Ｅ）‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（８６ｍｇ）を、操作Ｂ３ｄに従い、３‐ヨード‐７‐〔（Ｅ）‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.74 (1H, d), 8.01 (3H, d), 7.77-7.66 (2H, m), 7.64-7.50 (4H, m), 7.45-7.32 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.01-3.89 (2H, m). . MS: [M+H]+ 441
【０５１２】
操作Ｇ：追加モノマーの合成
（Ｅ）‐３‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルプロパ‐２‐エン‐１‐オールの合成
【化５９】
0005596023.tif 000061
（操作Ｈ１〜Ｈ４に従いホスホノ酢酸トリエチル５１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌを用いて製造された）（Ｅ）‐３‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルアクリル酸エチルエステルをトルエン／ジクロロメタンの混合液（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、３ｍＬ）を滴下した。４５分間後に反応液を塩／氷浴へ移し、反応が完了するまでＤＩＢＡＬを追加した。反応をメタノールの慎重な添加で停止させ、室温に加温させた。反応液を真空下で濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。それをジクロロメタンで２回抽出し、合わせた溶液を乾燥し、濃縮し、黄色固体物として望ましいモノマー（３２７ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 175
【０５１３】
セクションＸ‐ハロ芳香族カップリングパートナーの製造
Ｘ１‐２‐ブロモ‐５‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）〔１，３，４〕チアジアゾールの製造
【化６０】
0005596023.tif 000062
５‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミン（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に４８％ＨＢｒ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。反応混合液を氷浴で０℃に冷却した。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．４２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中ＮａＮＯ２（０．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を０℃で更に１０分間攪拌し、次いで３５分間かけて室温に加温させた。飽和重炭酸の溶液をｐＨ＝６まで反応混合液へ加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た。
MS: [M+H]+ 235, 237.
【０５１４】
Ｘ２‐４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの製造
【化６１】
0005596023.tif 000063
水素化ナトリウム（４００ｍｇ、６０％分散物、１０ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ブロモピラゾール（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４‐メタンスルホニルオキシピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。ガス発生が止んだ後、反応液を攪拌し、Ｎ２下１１０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却させ、１８時間放置してから、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水Ｈ２Ｏ（×２）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配で精製して、無色油状物（１．７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.45-4.07 (3H, m), 2.90 (2H, t), 2.12 (2H, d), 1.97-1.79 (2H, m), 1.50 (9H, s).
【０５１５】
Ｘ３‐４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチルピペリジンの製造
工程１：
【化６２】
0005596023.tif 000064
操作Ｘ２を用いて製造した。
【０５１６】
工程２：
【化６３】
0005596023.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（水性）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、有機フラクションを合わせ、（相分離カートリッジを用いて）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、固体物（０．４９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, s), 4.29-4.15 (1H, m), 3.27 (2H, d), 2.99-2.75 (2H, m), 2.16 (2H, d), 2.05-1.81 (2H, m).
【０５１７】
工程３：
【化６４】
0005596023.tif 000066
ＤＭＦ（４ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン（４８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下でヨウ化メチル（ＤＭＦ中１．０Ｍ溶液２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２６０ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.16-4.04 (1H, m), 3.09-2.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.30-2.10 (4H, m), 2.10-1.96 (2H, m).
【０５１８】
Ｘ４‐２‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐シクロペンタチアゾールの製造
【化６５】
0005596023.tif 000067
２‐アミノ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐シクロペンタチアゾール（２３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中塩化第二銅（２６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびtert‐ブチルニトリル（０．３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合液を室温で２時間、次いで６５℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、塩化物（１４０ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 160.
【０５１９】
Ｘ５‐１‐〔２‐（５‐ブロモ〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）エチル〕ピペリジンの製造
【化６６】
0005596023.tif 000068
操作Ｘ１において記載された方法を用いて製造した。
【０５２０】
Ｘ６‐４‐ブロモ‐１‐（１‐メチルピペリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
【化６７】
0005596023.tif 000069
ＤＩＡＤ（３．２１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中４‐ブロモピラゾール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシ‐１‐メチルピペリジン（１．５７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を室温に加温させ、一晩攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を２Ｎ ＨＣｌへ抽出した。水性フラクションを重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルへ抽出した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．６４ｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 244.
【０５２１】
Ｘ７‐４‐ブロモ‐１‐（１-tert-ブトキシカルボニルピペリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
【化６８】
0005596023.tif 000070
ＤＩＡＤ（１．１８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中４‐ブロモピラゾール（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシ‐１‐tert‐ブトキシカルボニルピペリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を室温に加温させ、一晩攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配した。有機フラクションを水および塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ガソリン）により精製して、生成物（１．４６ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 332.
【０５２２】
Ｘ８‐４‐ブロモ‐１‐（１‐エチルピロリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
【化６９】
0005596023.tif 000071
Ｘ３において記載されているように、工程１でＮ-tert-ブトキシカルボニルピロリジン‐３‐メタンスルホネートおよび工程３でヨウ化エチルを用いて製造した。
【０５２３】
Ｘ９‐４‐ブロモ‐１‐（１-tert-ブトキシカルボニルピロリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
【化７０】
0005596023.tif 000072
Ｘ３において記載されているように、工程１でＮ-tert-ブトキシカルボニルピロリジン‐３‐メタンスルホネートを用い、工程３を省略して製造した。
【０５２４】
Ｘ１０‐４‐ブロモ‐１‐（テトラヒドロフラン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
工程１：
【化７１】
0005596023.tif 000073
０℃でＤＣＭ（３５ｍＬ）中３‐ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．８３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５．０６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２．６４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に加温させ、３時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、水性フラクションをＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、薄黄色油状物として生成物（４．５４ｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
【０５２５】
工程２：
【化７２】
0005596023.tif 000074
Ｘ３工程１において記載された方法を用いて製造した。
【０５２６】
Ｘ１１‐４‐ブロモ‐１‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールの製造
【化７３】
0005596023.tif 000075
Ｘ３において記載されているように、工程３で２‐ヨードプロパンを用いて製造した。
【０５２７】
Ｘ１２‐１‐〔４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル〕エタノンの製造
【化７４】
0005596023.tif 000076
ピリジン（３ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で無水酢酸（０．１０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を反応完了まで４０℃で攪拌し、次いで減圧下で蒸発させ、トルエンと２回再蒸発させ、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２５０ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 272
【０５２８】
Ｘ１３‐４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）‐１‐メタンスルホニルピペリジンの製造
【化７５】
0005596023.tif 000077
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン塩酸塩（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、次いで１時間かけてＲＴに加温させた。反応液を次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３８０ｍｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.84 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.40-4.27 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.05-2.93 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.25-2.01 (4H, m).
【０５２９】
Ｘ１４‐２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）エタノール
【化７６】
0005596023.tif 000078
固体（６‐クロロピリジン‐３‐イル）酢酸（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中ボラン（１Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応液を室温で攪拌した。２時間後、反応液を５０℃に９０分間加熱した。水性塩酸（２Ｎ、８ｍＬ）を反応液に加え、それを室温に冷却させた。１０分間後に反応液を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルへ抽出した。有機溶液を水（×２）および塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、黄色油状物として粗生成物（１２６ｍｇ）を得た。この物質をカップリング反応にそのまま用いた。
MS: [M+H]+ 158.
【０５３０】
Ｘ１５‐（２‐クロロ‐５‐フルオロピリミジン‐４‐イル）シクロプロピルアミンの合成
【化７７】
0005596023.tif 000079
氷浴で冷却された、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解された２，４‐ジクロロ‐５‐フルオロピリジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２９ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、蒸発させ、水を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（０．９２ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 188
【０５３１】
Ｘ１６‐（２‐クロロ‐５‐フルオロピリミジン‐４‐イル）エチルアミンの合成
【化７８】
0005596023.tif 000080
エチルアミンを用いたＸ１５と同様の操作
【０５３２】
Ｘ１７‐〔２‐（２‐クロロ‐５‐フルオロピリミジン‐４‐イルアミノ）エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステルの合成
【化７９】
0005596023.tif 000081
Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸tert‐ブチルを用いたＸ１５と同様の操作
【０５３３】
Ｘ１８‐４‐クロロ‐２‐メチル‐６‐〔４‐〔２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルオキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル〕ピリミジンの合成
【化８０】
0005596023.tif 000082
４‐（６‐クロロ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）テトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピラジンカルボン酸tert‐ブチル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌを加え、反応液をＲＴで３時間攪拌し、次いで蒸発させ、トルエン（２×）と再蒸発させて、生成物（０．３４ｇ）を得た。アセトン／ＤＭＦの混合液（２０ｍＬ）中粗生成物に２‐（２‐ブロモエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＣＯ３（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間加熱したが、反応がほとんどなく、したがって更にピラン（０．３ｇ）およびＫ３ＣＯ３（０．４ｇ）を加え、Ｏ／Ｎ加熱した。混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３４０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 341.
【０５３４】
Ｘ１９‐２‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）イミダゾール‐１‐スルホン酸ジメチルアミドの合成
【化８１】
0005596023.tif 000083
ｎ‐ＢｕＬｉ〔ヘキサン中２．５Ｍ〕（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（６０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ‐ジメチルイミダゾール‐１‐スルホンアミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加え、１時間攪拌し、陰イオンを温度−３０℃に維持したエーテル（８０ｍＬ）中２‐クロロピリミジン（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に移し、温度を０℃とし、３０分間維持した。反応をＡｃＯＨ（０．６４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で停止し、反応液にＴＨＦ（２ｍＬ）、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＤＤＱ（２．２７ｇ）を加え、Ｏ／Ｎ撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体物を濾去し、濾液を水（×３）、次いで氷冷０．５％ＮａＯＨで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１３０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 228.
【０５３５】
Ｘ２０‐１‐〔３‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル〕エタノンの合成
【化８２】
0005596023.tif 000084
１‐ｂｏｃ‐３‐（ヒドロキシ）アゼチジンを用いる操作Ｘ１０工程２、次いで操作Ｘ３を用いて製造した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中１‐アゼチジン‐３‐イル‐４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール塩酸塩（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ）および塩化アセチル（０．１０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２７６ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 246.
【０５３６】
Ｘ２１‐４‐ブロモ‐１‐〔１‐〔２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルオキシ）エチル〕アゼチジン‐３‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾールの合成
【化８３】
0005596023.tif 000085
１‐ｂｏｃ‐３‐（ヒドロキシ）アゼチジンを用いる操作Ｘ１０工程２、次いで操作Ｘ３を用いて製造した。
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中１‐アゼチジン‐３‐イル‐４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール塩酸塩（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、次いで２‐（２‐ブロモエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（０．２０５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＯ／Ｎ加熱還流した。反応混合液を濾過し、固体物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３８０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 331
【０５３７】
Ｘ２２‐〔２‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イルアミノ）エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステルの合成
【化８４】
0005596023.tif 000086
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４，６‐ジクロロピリミジン（０．５３３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）にＮ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸tert‐ブチルを加え、反応液を室温で６．５時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、固体物をＥｔＯＡｃ／ガソリンで摩砕した。望ましい生成物を含有する濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。各相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物として望ましい生成物（４１４ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 273
【０５３８】
Ｘ２３‐２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イルアミンの合成
【化８５】
0005596023.tif 000087
２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシピリミジン（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメタノール中アンモニア（２Ｎ、２０ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を次いで真空下で濃縮し、水洗した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、白色固体物として標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 160
【０５３９】
Ｘ２４‐２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐４‐イルアミンおよび４‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐２‐イルアミンの合成
【化８６】
0005596023.tif 000088
２，４‐ジクロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジンを用いて２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イルアミンのように合成した。両方の位置異性体を単離した。２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐４‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.32 (1H, s)、４‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐２‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.46 (1H, s).
【０５４０】
Ｘ２５‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐４‐イル）シクロブチルアミンおよび（４‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン‐２‐イル）シクロブチルアミンの合成
【化８７】
0005596023.tif 000089
２，４‐ジクロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合液をメタノール（５ｍＬ）中室温で一晩攪拌した。アミン（０．４ｍＬ）の追加で４時間後、反応液を真空下で濃縮した。酢酸エチルを残渣へ加え、混合液を水（×２）および塩水で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、再び濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、混合物として２種の位置異性体（６３５ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 252
【０５４１】
Ｘ２６‐〔１‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アゼチジン‐３‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステルの合成
【化８８】
0005596023.tif 000090
メタノール（１０ｍＬ）中アゼチジン‐３‐イルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（６３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２，４‐ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物５６１ｍｇを得た。
MS: [M+H]+ = 283/285
【０５４２】
Ｘ２７‐４‐アゼチジン‐１‐イル‐２‐クロロピリミジンの合成
【化８９】
0005596023.tif 000091
塩酸アゼチジンを用いて〔１‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アゼチジン‐３‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステルのように製造した。
MS: [M+H]+ = 170
【０５４３】
Ｘ２８‐１‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アゼチジン‐３‐オールの合成
【化９０】
0005596023.tif 000092
塩酸アゼチジン‐３‐オールを用いて〔１‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アゼチジン‐３‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステルのように製造した。
MS: [M+H]+ = 186
【０５４４】
Ｘ２９‐２‐クロロピリミジン‐４‐カルボン酸メチルアミドの合成
【化９１】
0005596023.tif 000093
氷／水浴で冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中２‐クロロピリミジン‐４‐カルボン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．７ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。反応は４５分間後に未完了であったため、塩化オキサリル（０．７ｍＬ）を追加し、反応液を室温で更に１時間進行させた。反応液を次いで濃縮し、粗酸クロリドにピリジン（０．１ｍＬ）および塩酸メチルアミン（０．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後に両試薬を追加し、反応液を一晩攪拌させた。反応液に希重炭酸溶液を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を濃縮し、黄色固体物として標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.01 (1H, d), 8.99-8.88 (1H, m), 8.01 (1H, d), 2.83 (3H, d).
【０５４５】
Ｘ３０‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンの合成
【化９２】
0005596023.tif 000094
２‐クロロピリミジン‐４‐カルボン酸メチルアミドのように製造した。５０％純度混合物として得た。
【０５４６】
Ｘ３１‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンの合成
【化９３】
0005596023.tif 000095
２‐クロロ‐６‐メチルピリミジン‐４‐カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウムペレット（６００ｍｇ）および水（６０ｍＬ）の混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を次いで５Ｎ塩酸で酸性化し、週末にわたり放置させた。反応液を氷で冷却し、褐色物質を真空濾過により除去した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を濃縮し、褐色固体物として酸中間体（１．５９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14.13 (1H, s), 7.95 (1H, s), 2.59 (3H, s).アミドを２‐クロロピリミジン‐４‐カルボン酸メチルアミドの製造に関する方法に従い製造した。MS: [M+H]+ = 186
【０５４７】
Ｘ３２‐６‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミンおよび６‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミンの合成
【化９４】
0005596023.tif 000096
１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）中２，６‐ジクロロ‐３‐トリフルオロメチルピリジン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（飽和水溶液‘．８８０’、０．６ｍＬ）の混合液を密封チューブ中マイクロ波で加熱した。アンモニアを追加し、約９０％変換に達する（約２時間後）まで温度を１２０℃へゆっくり上げた。反応液を一晩放置させ、得られた固体物を真空濾過により単離し、水洗した。得られた固体物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２種の位置異性体を得た。６‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (1H, d), 6.43 (1H, d), 5.47-4.30 (2H, m).６‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.17 (2H, s).
【０５４８】
Ｘ３３‐４‐クロロ‐５‐イソプロピルピリミジン‐２‐イルアミンおよび２‐クロロ‐５‐イソプロピルピリミジン‐４‐イルアミンの合成
【化９５】
0005596023.tif 000097
出発物質として２，４‐ジクロロ‐５‐イソプロピルピリミジンを用いて、６‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミンおよび６‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イルアミンのように製造した。４‐クロロ‐５‐イソプロピルピリミジン‐２‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.86 (1H, s), 2.92-2.78 (1H, m), 1.26 (6H, d).２‐クロロ‐５‐イソプロピルピリミジン‐４‐イルアミン 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.15 (1H, s), 3.21-3.08 (1H, m), 1.27 (6H, d).
【０５４９】
Ｘ３４‐２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジンの合成
【化９６】
0005596023.tif 000098
２，４‐ジクロロ‐５‐トリフルオロメチルピリミジン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、亜鉛末（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加熱還流した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて混合液に滴下した。得られた混合液を更に３時間加熱し、次いで室温に冷却させ、ＧＦ‐Ａ紙で濾過した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンで湿潤させた。混合液を希重炭酸溶液で洗浄し、次いで真空下で濃縮して、粗物質を得、そこから望ましい標的分子を得た。
【０５５０】
Ｘ３５‐２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐イルアミンの合成
【化９７】
0005596023.tif 000099
メタノール（５０ｍＬ）中２Ｍアンモニア中２，４，５‐トリクロロピリミジン（２．２ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応液を次いで真空下で濃縮し、得られた固体物を水洗した。残渣をメタノールで摩砕し、固体物を真空濾過により単離し、白色固体物として標題化合物（４８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.18 (1H, s).
【０５５１】
セクションＹ‐ボロン酸／エステルカップリングパートナーの製造
Ｙ１‐２‐メチル‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピラゾール‐１‐イル〕プロピオン酸エチルエステルの製造
【化９８】
0005596023.tif 000100
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に２‐ブロモ‐２‐メチルプロピオン酸エチルエステル（５．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２下９０℃で１８時間加熱してから、室温に冷却させた。混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（×２）および塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。これで黄色油状物として粗生成物を得、それを次の工程で直接用いた（４．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）。
【０５５２】
セクションＺ‐一般的修飾
操作Ｚ１ａ‐Ｂｏｃ基除去
【化９９】
0005596023.tif 000101
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中４‐〔４‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピラゾール‐１‐イル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。懸濁液を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、無色固体物を得た。固体物をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１当量）の溶液に溶解し、溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、クリーム色固体物（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
MS: [M+H]+ 484.
【０５５３】
操作Ｚ１ｂ‐別なＢｏｃ基除去
Ｂｏｃ保護化合物をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理する。反応液を完了まで室温で攪拌し、次いで全揮発性物質を真空下で除去して、未保護アミノ化合物を得、それを必要に応じて精製する。
【０５５４】
操作Ｚ２‐エステル加水分解
【化１００】
0005596023.tif 000102
ジオキサン（４ｍＬ）中、２‐メチル‐２‐〔４‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピラゾール‐１‐イル〕プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて均質溶液を得、それを室温で３日間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。各層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、固体物の形成を生じた。液体フラクションをデカントし、固体物をＭｅＯＨに溶解した。水層を更にＥｔＯＡｃ（×１）およびＣＨ２Ｃｌ２（×１）で抽出した。有機フラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨと共沸させて、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物の一部（７０ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、無色固体物（３３ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 487.
【０５５５】
操作Ｚ３‐還元
【化１０１】
0005596023.tif 000103
ボラン‐ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中、２‐メチル‐２‐〔４‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピラゾール‐１‐イル〕プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応液を室温で３時間、次いで６５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、水（１ｍＬ）、５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。混合液を濾過し、固体物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色固体物として生成物（２８ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 473.
【０５５６】
操作Ｚ４‐アルキル化
【化１０２】
0005596023.tif 000104
１‐〔３‐〔７‐（６‐クロロピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２５ｍＬ）に溶解し、ＣＥＭ Discover マイクロ波中１２０℃で１０分間、１３０℃で３０分間および１５０℃で６０分間加熱した。冷却後、反応混合液を塩水で希釈し、濾過した。固体物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 539.
【０５５７】
操作Ｚ５‐塩酸塩形成
【化１０３】
0005596023.tif 000105
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐ピリダジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１０８ｍｇ）の懸濁液を飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理し、すべて溶解するまで攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物（１１２ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+= 413.
【０５５８】
４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン塩酸塩
【化１０４】
0005596023.tif 000106
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中４‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１ｍｇ、３．ｍｍｏｌ）にＨＣｌ中飽和ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと再蒸発させて、生成物（０．６８ｇ）を得、それを更なる精製なしに用いた。
MS: [M+H]+ = 230
【０５５９】
操作Ｚ６‐アミド形成
Ｎ‐（２‐ジエチルアミノエチル）‐２‐〔４‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピラゾール‐１‐イル〕イソブチルアミドの製造
【化１０５】
0005596023.tif 000107
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２‐メチル‐２‐〔４‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピラゾール‐１‐イル〕プロピオン酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＡＣ（０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０３１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ‐ジエチルエチレンジアミン（０．０２９ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を完了までＲＴで攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。水層を更にＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０２７ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 585
【０５６０】
操作Ｚ６ａ‐ＳＮＡｒ反応
【化１０６】
0005596023.tif 000108
１ｍＬのＮＭＰ中、３，６‐ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２５０μＬ、１．２５当量）の混合液をＣＥＭ Discover マイクロ波シンセサイザー中１２０℃で２０分間加熱した。反応混合液を塩水で希釈し、次いでＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体物を濾取し、更にＥｔ２Ｏで洗浄し、吸引乾固して、薄黄褐色固体物として８０ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.95 (1H, d), 4.75 (1H, s), 3.58 (2H, d), 3.40 (2H, d).
【０５６１】
操作Ｚ７‐Ｏ‐脱アルキル化
【化１０７】
0005596023.tif 000109
アセトニトリル（５ｍＬ）中、１‐〔３‐〔７‐（６‐メトキシピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化カリウム（５０ｍｇ、３．３当量）、次いでトリメチルクロロシラン（３８μＬ、３．３当量）で処理し、次いで６０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、２Ｍ ＨＣｌで処理し、３０分間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３に分配し、未溶解固体物を濾取し、水、次いでＤＣＭで洗浄し、吸引乾固させた。生成物を薄黄色固体物（３５ｍｇ）として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.50 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.24-8.12 (2H, m), 7.80 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.53-7.35 (3H, m), 7.25 (1H, d), 6.91 (1H, d), 4.02-3.88 (2H, m).
【０５６２】
Ｚ８‐スルホンアミドの脱保護
１‐〔３‐〔７‐〔４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリミジン‐２‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１０８】
0005596023.tif 000110
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解された２‐〔２‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ピリミジン‐４‐イル〕イミダゾール‐１‐スルホン酸ジメチルアミド（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（２０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 479
【０５６３】
Ｚ９‐ＴＨＰの脱保護
１‐〔３‐〔７‐〔６‐〔４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル〕‐２‐メチルピリミジン‐４‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１０９】
0005596023.tif 000111
１‐〔３‐〔７‐〔２‐メチル‐６‐〔４‐〔２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルオキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル〕ピリミジン‐４‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌで処理し、反応液をＲＴで１時間攪拌し、沈殿した固体物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより２回精製して、生成物（３０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 555
【０５６４】
実施例１〜１３
上記の方法に従い、以下の表で掲載された化合物を製造した。
すべてのＭＳデータは〔Ｍ＋Ｈ〕＋である。
【表２】
0005596023.tif 000112
0005596023.tif 000113
0005596023.tif 000114
0005596023.tif 000115
0005596023.tif 000116
0005596023.tif 000117
【０５６５】
実施例１３Ｂ
１‐〔３‐〔７‐（３‐メチル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イルエチニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素二塩酸塩
【化１１０】
0005596023.tif 000118
乾燥ＤＭＳＯ（３１ｍＬ）中、１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（３．０８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、５‐エチニル‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で排気／再充填（×３）により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（１８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で１６時間加熱した。反応液をＲＴに冷却させ、水（６５ｍＬ）で希釈し、混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と混合し、氷冷し、濾過して、標題化合物（１．３４ｇ、黄色固体物）を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.59 (1H, d), 7.87-7.74 (4H, m), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 3.95 (2H, q), 3.85 (3H, s).メタノール（１０ｍＬ）中、標題化合物の溶液を氷冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ）中飽和塩化水素の溶液で処理した。混合液を蒸発させて、二ＨＣｌ塩（１．５９ｇ、黄色泡状物）を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 9.06 (1H, s), 8.88 (1H, d), 8.34-8.27 (2H, m), 8.08 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.47-7.35 (2H, m), 4.09 (3H, s), 3.96 (2H, q).
【０５６６】
実施例１４〜１１４
上記の方法に従い、以下の表で掲載された化合物を製造した。
すべてのＭＳデータは〔Ｍ＋Ｈ〕＋である。
【表３】
0005596023.tif 000119
0005596023.tif 000120
0005596023.tif 000121
0005596023.tif 000122
0005596023.tif 000123
0005596023.tif 000124
0005596023.tif 000125
0005596023.tif 000126
0005596023.tif 000127
0005596023.tif 000128
0005596023.tif 000129
0005596023.tif 000130
0005596023.tif 000131
0005596023.tif 000132
0005596023.tif 000133
0005596023.tif 000134
0005596023.tif 000135
0005596023.tif 000136
0005596023.tif 000137
0005596023.tif 000138
0005596023.tif 000139
0005596023.tif 000140
0005596023.tif 000141
0005596023.tif 000142
0005596023.tif 000143
0005596023.tif 000144
0005596023.tif 000145
0005596023.tif 000146
0005596023.tif 000147
0005596023.tif 000148
0005596023.tif 000149
0005596023.tif 000150
0005596023.tif 000151
0005596023.tif 000152
0005596023.tif 000153
0005596023.tif 000154
0005596023.tif 000155
0005596023.tif 000156
0005596023.tif 000157
0005596023.tif 000158
0005596023.tif 000159
【０５６７】
実施例１１４Ｂ
１‐〔３‐（７‐ピリミジン‐２‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素二メシル酸塩
【化１１１】
0005596023.tif 000160
２‐クロロピリミジン（２．２４ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６６ｍＬ）中、１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素〔操作Ｂ２から〕（６ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え〔窒素を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に３時間加熱してから、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として生成物（１．８ｇ）を得た。
生成物（１．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄したところ、少量の固体物が各層間で形成され、それを濾去した（１７０ｍｇ）。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で再抽出し、全有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、遊離塩基として生成物（０．５４８ｇ）を得、両サンプルを一緒にメタノール（１００ｍＬ）へ懸濁し、メタンスルホン酸（０．２２６  ２当量）で処理し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで再蒸発させて、泡状物（１．４５ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 413.
【０５６８】
実施例１１５
１‐〔３‐（７‐アミノイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１：
【化１１２】
0005596023.tif 000161
一般ルートＡ操作Ａ２において記載された方法を用いて製造した。
MS: [M+H]+ = 259.
【０５６９】
工程２：
【化１１３】
0005596023.tif 000162
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中７‐アミノ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（８４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、得られた固体物を濾過により分離し、ＴＨＦで洗浄して、生成物（４６８ｍｇ）を得、それを精製せずに用いた。
MS: [M+H]+ = 331.
【０５７０】
工程３：
【化１１４】
0005596023.tif 000163
トルエン（０．５ｍＬ）中、（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素〔操作Ａ４において記載されている〕（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を加えた〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕。ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＣＥＭ discover マイクロ波シンセサイザー（３００Ｗ）中１３５℃で３０分間加熱した。混合液を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１２ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 350.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.40-7.37 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17-7.09 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.47 (1H, dd), 6.43 (1H, d), 5.71 (2H, s), 4.01-3.88 (2H, m).
【０５７１】
実施例１１６
１‐〔３‐〔７‐（２‐メチルイミダゾール‐１‐イル）‐１，７‐ジヒドロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１：
【化１１５】
0005596023.tif 000164
７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを一般ルートＡ操作Ａ１において記載された方法に従い製造した。
【０５７２】
工程２：
【化１１６】
0005596023.tif 000165
７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２‐メチルイミダゾール（２０８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トランス‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルシクロヘキサン‐１，２‐ジアミン（３６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下で１１０℃に一晩加熱した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１２０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 199.
【０５７３】
工程３：
【化１１７】
0005596023.tif 000166
一般ルートＡ操作Ａ２おいて記載された方法に従い製造した。
【０５７４】
工程４：
【化１１８】
0005596023.tif 000167
一般ルートＡ操作Ａ４において記載されたボロネートを用いて、一般ルートＢ操作Ｂ３ａにおいて記載された方法に従い製造した。
[M+H]+ = 415
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.82 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.45-7.38 (1H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 4.02-3.88 (2H, m), 2.49 (3H, s).
【０５７５】
実施例１１７
１‐〔５‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２‐イル〕‐３‐エチル尿素塩酸塩
工程１：
【化１１９】
0005596023.tif 000168
ヨウ化物（操作Ａ２から、１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（触媒量）、DavePhos（触媒量）、炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５８３ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、および２‐アセトアミドチアゾール（１．５６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の混合液を窒素下で１１０℃に一晩加熱した。反応液を次いで冷却させた。反応液を吸引下で濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。これらの固体物を捨て、溶液を再濾過して、少量の粗生成物を得た。溶液を取り出し、酢酸エチル層を分離し、１０％水性塩化リチウムおよび塩水で洗浄した。この溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、望ましい生成物（５００ｍｇ）を得た。
[M+H]+ = 293.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.35 (1H, s), 8.56 (1H, d), 7.91-7.81 (3H, m), 7.08 (1H, dd), 2.20 (3H, s).
【０５７６】
工程２：
【化１２０】
0005596023.tif 000169
アセトアミド（２００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合液を密封チューブ中マイクロ波で１００℃に１０分間加熱した。溶液を濃縮乾固させ、黄褐色固体物として粗アミン（２１０ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 251.
【０５７７】
工程３：
【化１２１】
0005596023.tif 000170
アミン（７５ｍｇ粗製）、イソシアン酸エチル（２００μＬ）、および１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌してから、温度を４０℃に上げた。この温度で２時間後、イソシアン酸エチル（１００μＬ）を追加し、反応液をこの温度で一晩放置した。反応液を冷却させ、水（５ｍＬ）を追加した。反応液を４０℃に１時間加熱し、次いで反応液を冷却させ、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカBiotageカラムにより０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製し、更にプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。操作Ｚ５において記載された方法を用いて塩酸塩を形成させた。収率＝２ｍｇ。
MS: [M+H]+ = 322
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.76 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.63 (1H, dd), 3.35 (obscured, 2H), 1.22 (3H, t).
【０５７８】
実施例１１８
１‐〔３‐〔７‐（５，６‐ジメチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
工程１：
【化１２２】
0005596023.tif 000171
ヒドラジン（Chezal J.M.et al.,Tetrahedron,2002,58(2),295-308、７０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジアセチル（３７９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。メタノール中アンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）を次いで加え、３０分間攪拌後に密封チューブ中マイクロ波で１１０℃に７０分間加熱した。反応液を次いで濾過して、白色固体物を除去した。溶液を濃縮し、シリカBiotageカラムにより０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製した。生成物を更にジエチルエーテルで摩砕により精製し、オフホワイト色固体物として生成物（２７７ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ = 226.
【０５７９】
工程２：
【化１２３】
0005596023.tif 000172
一般ルートＡ操作Ａ２において記載された方法を用いて製造した。
MS: [M+H]+ = 338.
【０５８０】
工程３：
【化１２４】
0005596023.tif 000173
８０℃で一晩にわたり通常の加熱下、一般ルートＡ操作Ａ４において記載された方法を用いて製造した。生成物をシリカBiotageカラムにより０〜１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。操作Ｚ５において記載された方法を用いて生成物を塩にした。
MS: [M+H]+ = 442.
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 9.02 (1H, s), 8.99 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.43 (1H, d), 3.96 (2H, q), 2.81 (3H, s), 2.74 (3H, s).
【０５８１】
実施例１１９〜１２５
上記の方法に従い、以下の表で掲載された化合物を製造した。
すべてのＭＳデータは〔Ｍ＋Ｈ〕＋である。
【表４】
0005596023.tif 000174
0005596023.tif 000175
0005596023.tif 000176
【０５８２】
実施例１２６Ａ〜１５９Ｂ
以下の化合物は、本願明細書において記載された方法を用いて製造することができる。特に、適切なカップリングパートナー、例えば必要な芳香族ハライドまたは芳香族ボロン酸が、１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素または１‐〔３‐（７‐ボロネート‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素とのクロスカップリング反応に用いられる。必要なカップリングパートナーは市販されているか、または本願明細書において記載された方法を用いて合成される。
【０５８３】
実施例１２６Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１２５】
0005596023.tif 000177
【０５８４】
実施例１２６Ｂ
実施例１２６Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表５】
0005596023.tif 000178
【０５８５】
実施例１２７Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐アミノエチル）‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１２６】
0005596023.tif 000179
【０５８６】
実施例１２８Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐メトキシエチル）‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１２７】
0005596023.tif 000180
【０５８７】
実施例１２９Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐メチルアミノエチル）‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１２８】
0005596023.tif 000181
【０５８８】
実施例１３０Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）ピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１２９】
0005596023.tif 000182
【０５８９】
実施例１３０Ｂ
実施例１３０Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表６】
0005596023.tif 000183
【０５９０】
実施例１３１Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（ピペリジン‐３‐イルオキシ）ピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３０】
0005596023.tif 000184
【０５９１】
実施例１３１Ｂ
実施例１３１Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表７】
0005596023.tif 000185
【０５９２】
実施例１３２Ａ
１‐〔３‐〔７‐（６‐メチルアミノピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３１】
0005596023.tif 000186
【０５９３】
実施例１３２Ｂ
実施例１３２Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表８】
0005596023.tif 000187
【０５９４】
実施例１３３Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）ピリダジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３２】
0005596023.tif 000188
【０５９５】
実施例１３３Ｂ
実施例１３３Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表９】
0005596023.tif 000189
【０５９６】
実施例１３４Ａ
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチルピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３３】
0005596023.tif 000190
【０５９７】
実施例１３５Ａ
１‐〔３‐〔７‐（６‐クロロ‐５‐メチルピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３４】
0005596023.tif 000191
【０５９８】
実施例１３５Ｂ
実施例１３５Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１０】
0005596023.tif 000192
【０５９９】
実施例１３６Ａ
１‐〔３‐〔７‐（６‐クロロ‐４‐メチルピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３５】
0005596023.tif 000193
【０６００】
実施例１３６Ｂ
実施例１３６Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１１】
0005596023.tif 000194
【０６０１】
実施例１３７Ａ
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチルピリダジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３６】
0005596023.tif 000195
【０６０２】
実施例１３７Ｂ
実施例１３７Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１２】
0005596023.tif 000196
【０６０３】
実施例１３８Ａ
１‐〔３‐〔７‐（５‐メトキシピリミジン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３７】
0005596023.tif 000197
【０６０４】
実施例１３８Ｂ
実施例１３８Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１３】
0005596023.tif 000198
【０６０５】
実施例１３９Ａ
１‐〔３‐〔７‐（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３８】
0005596023.tif 000199
【０６０６】
実施例１３９Ｂ
実施例１３９Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１４】
0005596023.tif 000200
【０６０７】
実施例１４０Ａ
１‐〔３‐〔７‐（５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１３９】
0005596023.tif 000201
【０６０８】
実施例１４０Ｂ
実施例１４０Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１５】
0005596023.tif 000202
【０６０９】
実施例１４１Ａ
１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１４０】
0005596023.tif 000203
標題化合物は、本願明細書において記載されたルートにより、または下記の試薬を用いて製造することができた。
【化１４１】
0005596023.tif 000204
【０６１０】
実施例１４１Ｂ
実施例１４１Ｂを以下で掲載された操作に従い製造した。
【表１６】
0005596023.tif 000205
【０６１１】
実施例１４１Ｂ‐１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を製造するための工程
工程（ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド
【化１４２】
0005596023.tif 000206
２‐アミノイソニコチンアミドを用いて、操作Ａ１において記載されたように製造した。
MS: [M+H]+ 162.
【０６１２】
工程（ｂ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
【化１４３】
0005596023.tif 000207
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．３９、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で２時間攪拌してから、粗混合液をＳＣＸ ＳＰＥカートリッジへ充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。真空下で溶媒の除去により標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 143.
【０６１３】
工程（ｃ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩
【化１４４】
0005596023.tif 000208
塩化水素ガスをイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２５ｍＬ）の混合液に室温で３分間吹き込んだ。得られた混合液を３時間攪拌した。固体物質を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、８０％純度黄褐色固体物（１．７ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 176
【０６１４】
工程（ｄ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボキシミド酸ヒドラジド
【化１４５】
0005596023.tif 000209
抱水ヒドラジン（水中８０％、０．２５ｍＬ、２当量）をメタノール（３０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合液に加えた。混合液を７０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させた。一晩放置させた後、固体物を真空濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮し、メタノールから再濃縮し、環化工程において更なる精製なしに粗製のまま用いた。
【０６１５】
工程（ｅ）７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１４６】
0005596023.tif 000210
工程ｄからの物質の半分（約２．３ｍｍｏｌ）にグリオキサール（水中４０％、１ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を加え、混合液を１００℃に加熱した。１時間後に反応液を冷却させ、真空下で濃縮した。水およびジクロロメタンを加え、混合液を吸引下で濾過した。有機溶液を捨て、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。これにジクロロメタンを加え、混合液を再び吸引下で濾過した。ジクロロメタン層を分離し、濃縮して、２８９ｍｇの黄色固体物（８０％純度）を得た。
MS: [M+H]+ 198
【０６１６】
工程（ｆ）３‐ヨード‐７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１４７】
0005596023.tif 000211
７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２８０ｍｇ）を操作Ａ２に従いヨウ素化して、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 324
【０６１７】
工程（ｇ）１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１４８】
0005596023.tif 000212
３‐ヨード‐７‐〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を操作Ｄ４に従いカップリングさせ、黄色固体物として標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD & CDCl3): 9.26 (1H, d), 8.91-8.80 (2H, m), 8.67 (1H, d), 8.16-8.04 (2H, m), 7.85 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.30 (1H, d), 3.91 (2H, q). MS: [M+H]+ 414
【０６１８】
実施例１４２Ａ
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１４９】
0005596023.tif 000213
標題化合物は、本願明細書において記載されたルートにより、または上記の試薬を用いながら、グリオキサールの代わりにピルビンアルデヒドを用いて製造することができた。
【０６１９】
実施例１４２Ｂ
実施例１４２Ｂを以下で掲載された操作に従い製造した。
【表１７】
0005596023.tif 000214
【０６２０】
実施例１４２Ｂ‐１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を製造するための工程
工程（ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル
【化１５０】
0005596023.tif 000215
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中２‐アミノピリジン‐４‐カルボン酸メチル（１０．０ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（１１．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１３．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合液を水とＥｔＯＡｃに分配した。得られた沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させ、８．４ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (1H, d), 8.16 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.33 (1H, d), 3.90 (3H, s). MS: [M+H]+ 177.
【０６２１】
工程（ｂ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド
【化１５１】
0005596023.tif 000216
エタノール（３ｍＬ）中３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に抱水ヒドラジン（０．４１４ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃に１時間加熱し、次いで冷却させた。固体物を濾取し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、０．２０９ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.95 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.05 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 4.58 (2H, s).
【０６２２】
工程（ｃ）７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１５２】
0005596023.tif 000217
エタノール（１０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（７０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピルビンアルデヒド（水中４０ｗｔ％、０．８ｍＬ）の懸濁液を室温で２．５時間攪拌した。アンモニア（メタノール中２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌してから、マイクロ波で１００℃に６０分間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し、ジクロロメタンを加えた。室温で１５分間攪拌後に固体物（回収された出発物質）を濾去し、液体をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２００ｍｇの黄色固体物を得た。
MS: [M+H]+ 212
【０６２３】
工程（ｄ）３‐ヨード‐７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
【化１５３】
0005596023.tif 000218
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ‐ヨードスクシンアミド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を室温で攪拌した。３時間後にジエチルエーテルを加え、得られた固体物を真空濾過により単離して、１２０ｍｇの黄色固体物を得た。
MS: [M+H]+ 338
【０６２４】
工程（ｅ）１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５４】
0005596023.tif 000219
３‐ヨード‐７‐（５‐メチル〔１，２，４〕トリアジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）および１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を操作Ｄ４に従いカップリングさせ、黄色固体物として標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.34 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.74 (1H, d), 8.67 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.55-7.43 (2H, m), 7.31 (1H, d), 6.87 (1H, t), 3.99-3.88 (2H, m), 2.65 (3H, s). MS: [M+H]+ 428
【０６２５】
実施例１４３Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）ピリジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５５】
0005596023.tif 000220
【０６２６】
実施例１４４Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（３‐ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５６】
0005596023.tif 000221
【０６２７】
実施例１４４Ｂ
実施例１４４Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１８】
0005596023.tif 000222
【０６２８】
実施例１４５Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐（４‐アセチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５７】
0005596023.tif 000223
【０６２９】
実施例１４５Ｂ
実施例１４５Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表１９】
0005596023.tif 000224
【０６３０】
実施例１４６Ａ
１‐〔３‐〔７‐（３‐アミノ‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５８】
0005596023.tif 000225
【０６３１】
実施例１４６Ｂ
実施例１４６Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２０】
0005596023.tif 000226
【０６３２】
実施例１４７Ａ
１‐〔３‐〔７‐（４‐ピペラジン‐１‐イルピリジン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１５９】
0005596023.tif 000227
【０６３３】
実施例１４８Ａ
１‐〔３‐〔７‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６０】
0005596023.tif 000228
【０６３４】
実施例１４８Ｂ
実施例１４８Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２１】
0005596023.tif 000229
【０６３５】
実施例１４９Ａ
【化１６１】
0005596023.tif 000230
【０６３６】
実施例１４９Ｂ
実施例１４９Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２２】
0005596023.tif 000231
【０６３７】
実施例１５０Ａ
１‐〔３‐〔７‐（２‐メトキシピリジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６２】
0005596023.tif 000232
【０６３８】
実施例１５０Ｂ
実施例１５０Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２３】
0005596023.tif 000233
【０６３９】
実施例１５１Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔５‐（４‐アセチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６３】
0005596023.tif 000234
【０６４０】
実施例１５２Ａ
１‐〔５‐〔７‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６４】
0005596023.tif 000235
【０６４１】
実施例１５２Ｂ
実施例１５２Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２４】
0005596023.tif 000236
【０６４２】
実施例１５３Ａ
１‐〔５‐〔７‐（１‐ピペリジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６５】
0005596023.tif 000237
【０６４３】
実施例１５４Ａ
〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
【化１６６】
0005596023.tif 000238
【０６４４】
実施例１５４Ｂ
実施例１５４Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２５】
0005596023.tif 000239
【０６４５】
実施例１５５Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔（Ｅ）‐２‐（３‐メチル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６７】
0005596023.tif 000240
標題化合物のＥ異性体は、本願明細書において記載されたルートにより、またはアルキン前駆体に被毒パラジウムを用いた選択的水素化により製造することができた。
【０６４６】
実施例１５５Ｂ
実施例１５５Ｂを以下の表で掲載された操作に従い製造した。
【表２６】
0005596023.tif 000241
【０６４７】
実施例１５６Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔（Ｚ）‐２‐（３‐メチル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）ビニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
【化１６８】
0005596023.tif 000242
標題化合物のＺ異性体は、本願明細書において記載されたルートにより、または１‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素と２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールから誘導されたリンイリドからWittig型化学を用いて製造することができた。
【０６４８】
実施例１５７Ａ
１‐シクロプロピル‐３‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
【化１６９】
0005596023.tif 000243
【０６４９】
実施例１５７Ｂ
実施例１５７Ｂを以下で掲載された操作に従い製造した。
【化１７０】
0005596023.tif 000244
トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中中間体３９（４９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）（以下の中間体の製造セクションから）の溶液に４‐ニトロフェニル‐Ｎ‐シクロプロピルカルバミン酸エステル（１８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＲＴで１２時間攪拌した。３６時間にわたり４‐ニトロフェニル‐Ｎ‐シクロプロピルカルバミン酸エステル（１８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を３回追加して、変換を完了させた。混合液を３０％ＮＨ４ＯＨおよび水に注ぎ、３０分間攪拌し、沈殿物を濾取した。それをＡＣＮで洗浄し、Spherical ＳｉＯＨ １０μｍ ６０ｇ PharmPrep MERCK、移動相（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過し、乾燥し、３７１ｍｇ（５９％）の化合物１５７Ｂを得た。
MP = 229.6℃ (DSC)
【０６５０】
実施例１５８Ａ
１‐シクロプロピル‐３‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕尿素
【化１７１】
0005596023.tif 000245
【０６５１】
実施例１５８Ｂ
実施例１５８Ｂを以下で掲載された操作に従い製造した。
【化１７２】
0005596023.tif 000246
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体４４（０．５２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）（以下の中間体の製造セクションから）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．３９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で２時間加熱した。混合液をＲＴに冷却し、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（１‐メチルエチル）‐２‐プロパンアミン（０．５９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンアミン（０．１３５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。混合液をＲＴで２時間攪拌した。混合液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をIrregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ MERCK、移動相（９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（９０／１０）から結晶化させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、５８９ｍｇ（８８％）の化合物１５８Ｂを得た。
MP = 205°C (kofler).
【０６５２】
実施例１５９Ａ
１‐シクロプロピル‐３‐〔３‐（７‐ピリミジン‐２‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕尿素
【化１７３】
0005596023.tif 000247
【０６５３】
実施例１５９Ｂ
実施例１５９Ｂのための中間化合物の製造
例１
中間体Ａの製造
【化１７４】
0005596023.tif 000248
ジオキサン（５４ｍＬ）中、例１．２の操作に従い製造された
【化１７５】
0005596023.tif 000249
（１．３４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流下ＲＴで攪拌した。１０分間後、酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジメトキシビフェニル（１．０８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで混合液を８０℃で一晩加熱した。溶液を冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。ＲＭをセライトのパッドで濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、３．１ｇ（＞１００％）の中間体Ａを得た。生成物を更なる精製なしに用いた。
【０６５４】
例２
ａ）中間体Ｂの製造
【化１７６】
0005596023.tif 000250
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、２‐アミノ‐４‐クロロピリジン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２６．１４ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱した。水中クロロアセトアルデヒド５０重量％溶液（３０．１ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを８０℃に１時間加熱した。ＲＭを室温に冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水および３Ｎ ＨＣｌの混合液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで洗浄して、有機不純物を除去した。次いで、水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、２３．５ｇ（９９％）の中間体Ｂを得た。
【０６５５】
ｂ）中間体Ｃの製造
【化１７７】
0005596023.tif 000251
２‐メトキシエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１３３μＬ）中、中間体Ｂ（１０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２０ｇ、７８．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．８４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（７３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で１００℃に１５時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、次いで５℃に冷却した。ＲＭを濾過し、沈殿物を２‐メトキシエチルエーテル（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。沈殿物を水（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１１．２５ｇ（７０％）の中間体Ｃを得た。
【０６５６】
ｃ）中間体Ｄの製造
【化１７８】
0005596023.tif 000252
反応を５．６ｇの中間体Ｃで２回行った。
ジオキサン（２２０ｍＬ）中、中間体Ｃ（５．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および２‐ブロモピリミジン（５．４７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下ＲＴで３０分間脱気した。水性２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１１５ｍＬ、２２９．５ｍｏｌ）およびＰｄｄｐｐｆ（１．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。ＲＭを冷却水に注ぎ、セライトのパッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。各反応から出た残渣を混合し（１５．０５ｇ）、Irregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ MERCK、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）で順相により精製し、８．６ｇ（９５％）の中間体Ｄを得た。
【０６５７】
ｄ）中間体Ｅの製造
【化１７９】
0005596023.tif 000253
Ｎ‐ヨードスクシンイミド（６．８８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２５０ｍＬ）中中間体Ｄの溶液へ一度に加えた。混合液をＲＴで２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥し、７．４８ｇ（９１％）の中間体Ｄを得た。
【０６５８】
実施例１５９Ｂの製造
【化１８０】
0005596023.tif 000254
ジオキサン（５０ｍＬ）中、中間体Ｄ（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１．５９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２を吹き込むことで脱気させた。Ｋ３ＰＯ４（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄｄｐｐｆ（６６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）をＮ２流下で加えた。溶液を８０℃で一晩加熱した。ＲＭを冷却水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。混合液をセライトのパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、粗残渣（３．５９ｇ）を得た。
反応を各々１．３ｇおよび０．１０５ｇの中間体Ｄで更に２回行った。
後処理後、異なる反応から出た残渣を混合し、Irregular ＳｉＯＨ ２０‐４５μｍ ４５０ｇ MATREX、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン／Ｅｔ２Ｏの混合液から結晶化させて、５３１ｍｇ（１５％）の化合物１５９Ｂを得た。
MP = 229.5 (DSC)
LC/MSデータ
Rt: 2.75
MH+: 371方法: 1
１５９Ｂに関する上記プロトコールで用いられた略記は、実施例２４８の後で定義されている通りである。更に、方法１（前記）は実施例３３７の後で記載されている方法１に関する。
【０６５９】
実施例１６０〜２５０
上記の方法に従い、または以下の表で記載された個別ルートにより、以下の表で掲載された化合物を製造した。
ＭＳデータは、別記されない限り〔分子イオン〕＋である。
ＮＭＲデータ：別記されない限り１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）
【表２７】
0005596023.tif 000255
0005596023.tif 000256
0005596023.tif 000257
0005596023.tif 000258
0005596023.tif 000259
0005596023.tif 000260
0005596023.tif 000261
0005596023.tif 000262
0005596023.tif 000263
0005596023.tif 000264
0005596023.tif 000265
0005596023.tif 000266
0005596023.tif 000267
0005596023.tif 000268
0005596023.tif 000269
0005596023.tif 000270
0005596023.tif 000271
0005596023.tif 000272
0005596023.tif 000273
0005596023.tif 000274
0005596023.tif 000275
0005596023.tif 000276
0005596023.tif 000277
0005596023.tif 000278
0005596023.tif 000279
0005596023.tif 000280
0005596023.tif 000281
0005596023.tif 000282
0005596023.tif 000283
0005596023.tif 000284
0005596023.tif 000285
【０６６０】
以下の実施例も本発明を更に実証している：
以下において、“ＭｅＯＨ”はメタノールと定義され、“ＥｔＯＨ”はエタノールと定義され、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルと定義され、“ＤＣＭ”はジクロロメタンと定義され、“ＤＭＥ”は１，２‐ジメトキシエタンと定義され、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランと定義され、“ＲＭ”は反応混合液と定義され、“ＲＴ”は室温と定義され、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドと定義され、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドと定義され、“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルと定義され、“ＡＣＮ”はアセトニトリルと定義され、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルと定義され、“ＴＨＦ”はトリフルオロ酢酸と定義され、“ＮＨ４ＯＨ”は水酸化アンモニウムと定義され、“Ｐｄｄｐｐｆ”は１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムと定義され、“ＭＰ”は融点と定義される。
【０６６１】
中間化合物の製造
例１．１
ａ）中間体１の製造
【化１８１】
0005596023.tif 000286
３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。次いでイソチオシアナトシクロプロパン（０．９２ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃に１８時間加熱した。反応混合液を濾過し、ＥｔＯＨ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、１．４ｇ（＞１００％）の中間体１を得、それを次の工程でそのまま用いた。
【０６６２】
ｂ）中間体２の製造
【化１８２】
0005596023.tif 000287
濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）中、中間体１（１．３３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで３０分間攪拌した。反応混合液を０℃においてＮａＯＨ（３Ｎ）で塩基性化した。沈殿物を濾取し、アセトン、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、１．１ｇ（８６％）の中間体２を得、それを次の工程でそのまま用いた。
【０６６３】
例１．２
ａ）中間体３の製造
【化１８３】
0005596023.tif 000288
１‐ブロモ‐３‐イソシアナトベンゼン（２５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、２，２，２‐トリフルオロエタンアミン（２４．０５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下した。混合液を５℃、次いでＲＴで４時間攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、５８．８ｇ（１００％）の中間体３を得た。
【０６６４】
ｂ）中間体４の製造
【化１８４】
0005596023.tif 000289
ＤＭＳＯ（１４９ｍＬ）中、中間体３（２０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１８．８ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気し、Ｐｄｄｐｐｆ（１．４８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で２０時間加熱した。混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合液をセライトのパッドで濾過し、有機層を分離し、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により溶解し、ＲＴで４５分間攪拌した。沈殿物を濾過し、石油エーテル（５１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２０．１９ｇ（８７％）の中間体４を得た。
【０６６５】
例１．３
ａ）中間体５の製造
【化１８５】
0005596023.tif 000290
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３‐フルオロ‐５‐ヨードベンゼンアミン（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２．３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で１時間加熱し、次いでＲＴに冷却させた。Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２‐トリフルオロエタンアミン（１ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。混合液を６０℃で２時間加熱した。混合液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、３Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で連続的に洗浄した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３．２ｇ（７８％）の中間体５を得た。
【０６６６】
ｂ）中間体６の製造
【化１８６】
0005596023.tif 000291
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、中間体５（３．２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．４７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ）を攪拌し、Ｎ２で１５分間脱気した。Ｐｄｄｐｐｆ（１９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で３時間加熱した。混合液を水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合液をセライトのパッドで濾過した。有機層を分離し、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテルで溶解し、ＲＴで４５分間攪拌し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、２．６ｇ（８１％）の中間体６を得た。
【０６６７】
【化１８７】
0005596023.tif 000292
製造例Ｂ１ｂで用いられた中間体７を製造例１．３に従い得た。
【０６６８】
例１．４
ａ）中間体８の製造
【化１８８】
0005596023.tif 000293
トルエン（１９０ｍＬ）、１‐ブタノール（１９０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１２．１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン（８．２４ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４．１ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ２下８０℃（８５℃浴）で２時間加熱した。混合液を氷水に注ぎ、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解した。沈殿物を濾過し、乾燥して、１５．７ｇ（８８％）の中間体８を得た。MP = 212°C (kofler).
【０６６９】
ｂ）中間体９の製造
【化１８９】
0005596023.tif 000294
１‐ヨード‐２，５‐ピロリジンジオン（６．０６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＭＦ（６０ｍＬ）中中間体８（５．９３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合液をＲＴで２時間攪拌した。反応混合液を氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、８．７５ｇ（１００％）の中間体９を得た。
【０６７０】
例１．５
ａ）中間体１０の製造
【化１９０】
0005596023.tif 000295
ジオキサン（２５０ｍＬ）中、４‐アミノ‐２‐クロロ‐５‐ピリミジンカルボニトリル（５ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）および７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（９．４８ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌した。Ｈ２Ｏ中Ｋ３ＰＯ４（１３．７３ｇ、６４．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。Ｐｄｄｐｐｆ（１．１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。ＲＭを８０℃で２時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。アセトンを加え、沈殿物を濾過し、水、アセトン、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、６．８ｇ（８９％）の中間体１０を得た。
【０６７１】
ｂ）中間体１１の製造
【化１９１】
0005596023.tif 000296
１‐ヨード‐２，５‐ピロリジンジオン（２．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＲＴでＣＨ３ＣＮ中、中間体１０の溶液に少しずつ加えた。ＲＭをＲＴで２時間攪拌し、次いで一晩還流した。ＲＭを熱時濾過し、沈殿物をＡＣＮ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、３ｇ（９８％）の中間体１１を得た。
【０６７２】
【化１９２】
0005596023.tif 000297
製造例Ｂ１ｂで用いられた中間体１２を製造例１．５に従い得た。
【０６７３】
例１．６
ａ）中間体１３の製造
【化１９３】
0005596023.tif 000298
ａ‐１）Heckカップリングを用いる
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中７‐クロロイミダゾピリジン（５ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）、中間体３（１０．２２ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．３５ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．７４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流下ＲＴで攪拌した。１０分間後、混合液を１００℃で２時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合液をセライトのパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによりIrregular ＳｉＯＨ ２０‐４５μｍ １０００ｇ MATREX、移動相（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）で精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下４０℃で乾燥し、６．８０ｇ（５６％）の中間体１３を得た。
MP =188℃, DSC.
【０６７４】
ａ‐２）鈴木カップリングを用いる
水（５１ｍＬ）およびジオキサン（１９２ｍＬ）中、３‐ヨード‐７‐クロロイミダゾピリジン（１０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、中間体４（１４．８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで攪拌し、Ｎ２流で脱気した。３０分間後、Ｐｄｄｐｐｆ（１．３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ２流下ＲＴで少しずつ加えた。ＲＭを８０℃で一晩加熱した。反応液をＲＴに冷却し、氷水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりIrregular ＳｉＯＨ ２０‐４５μｍ １０００ｇ MATREX、移動相（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）で精製した。純粋フラクションを集め、濃縮し、乾燥後に、１３．３ｇ（１００％）の中間体１３を得た。
【０６７５】
ｂ）中間体１４の製造
【化１９４】
0005596023.tif 000299
ジオキサン（４０ｍＬ）中、中間体１３（３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン〔７３１８３‐３４‐３〕（６．２ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．９１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１９ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流下ＲＴで攪拌した。１０分間後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＲＴで少しずつ加えた。ＲＭを９０℃で一晩加熱し、次いでＲＴに冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合液をセライトのパッドで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで溶解し、一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３ｇ（８０％）の中間体１４を得た。
【０６７６】
【化１９５】
0005596023.tif 000300
製造例Ｂ５で用いられた中間体１５を製造例１．６と類似した反応操作で得た。
【０６７７】
例１．７
ａ）中間体１６の製造
【化１９６】
0005596023.tif 000301
ジオキサン（１２５ｍＬ）中、４‐アミノ‐２‐クロロピリミジンカルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および中間体１４（３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中、Ｋ３ＰＯ４（２．３１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。Ｐｄｄｐｐｆ（１９８．７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。ＲＭを８０℃で３時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ３ＰＯ４の１０％溶液を加えた。有機層をデカントし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿物を濾取し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、１．９ｇ（７０％）の中間体１６を得た。
【０６７８】
ｂ）中間体１７の製造
【化１９７】
0005596023.tif 000302
ＴＨＦ中、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）をＲＴでＴＨＦ中、中間体１６（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。ＲＭをＲＴで３時間攪拌した。０．２５ｍＬの氷水、次いで０．２５ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨおよび０．７５ｍＬの水を注意しながら加えた。塩をブフナーで濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０で溶解し、沈殿物を濾取し、乾燥して、３００ｍｇ（６５％）の中間体１７を得た。
MP= 235℃
【０６７９】
ｃ）中間体１８の製造
【化１９８】
0005596023.tif 000303
メタンスルホニルクロリド（１６６μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＣＭ／ＴＨＦの５０／５０混合液（２０ｍＬ）中、中間体１７（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジエチルエタンアミン（３１２μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ＲＭをＲＴで１時間攪拌し、更なる後処理なしに次の工程で直接用いた。
【０６８０】
例１．８
ａ）中間体１９の製造
【化１９９】
0005596023.tif 000304
ジオキサン（１３６ｍＬ）中、３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチルエステルおよび中間体４（５．４７ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中、Ｋ３ＰＯ４（５．６２ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。Ｐｄｄｐｐｆ（４８４．４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合液を真空／窒素（×３）で脱気した。ＲＭを窒素下８０℃で一晩加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、水で反応停止させた。有機層をデカントし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ ＳｉＯ２ １５／４０μｍ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００／０／０〜９６／４／０．１）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発乾固させて、４．１７ｇ（８０％）の中間体１９を得た。
【０６８１】
ｂ）中間体２０の製造
【化２００】
0005596023.tif 000305
水酸化リチウム一水和物（０．６５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中、中間体１９（４．０６ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＲＭをＲＴで一晩攪拌した。３Ｎ ＨＣｌを加え、ＲＭを蒸発乾固させた。固体残渣を水で溶解した。沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、３．９１ｇ（１００％）の中間体２０を得た。
MP=222℃.
【０６８２】
ｃ）中間体２１の製造
【化２０１】
0005596023.tif 000306
中間体２０（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジエチルエタンアミン（３７８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、１‐〔ビス（ジメチルアミノ）メチレン〕‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１‐）３‐オキシド（０．７５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＤＭＦの１０／１混合液（２０ｍＬ）をＲＴで混合した。次いでチオセミカルバジド（０．２４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を４時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．８ｇ（＞１００％）の中間体２１を得た。
【０６８３】
例１．     ９
ａ）中間体２２の製造
【化２０２】
0005596023.tif 000307
１Ｈ‐イミダゾール（１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６４６ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、（２‐ブロモエトキシ）（tert‐ブチル）ジメチルシラン（４．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌し、温度をＲＴに上げた。ＲＭを水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。次いで有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／０／０〜９５／５／０．５）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発乾固させて、３．０３ｇ（８６％）の中間体２２を得た。
【０６８４】
ｂ）中間体２３の製造
【化２０３】
0005596023.tif 000308
中間体２２（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルエチレンジアミン（１．６８ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム（６．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを１．５時間攪拌し、温度を−３０℃に上げた。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ヨウ素（２．９４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えながら、温度を−３０℃以下に保った。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／５）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させて、０．８ｇ（５１％）の中間体２３を得た。
【０６８５】
ｃ）中間体２４の製造
【化２０４】
0005596023.tif 000309
真空下で既に脱気されてＮ２で再充填された中間体２３（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジエチルエタンアミン（６．３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合液に、トリメチルシリルアセチレン（１．６５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで一晩攪拌し、セライトのパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（ｐＨ＝７まで５×５０ｍＬ）で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン：２／８〜４／６）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させて、０．１３８ｇ（２３％）の中間体２４を得た。
【０６８６】
ｄ）中間体２５の製造
【化２０５】
0005596023.tif 000310
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、中間体２４（１４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をチューブへ入れた。混合液をＮ２で脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびトリ-tert-ブチルホスフィン（５μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を敏速に入れた。混合液をＮ２で再び脱気した。次いでそれをマイクロ波中１５０℃で１２分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１６ｇ（＞１００％）の中間体２５を得、それを更なる精製なしに次で用いた。
【０６８７】
ｅ）中間体２６の製造
【化２０６】
0005596023.tif 000311
Ｎ‐ヨードスクシンイミド（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＭＦ（２ｍＬ）中中間体２５（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。ＲＭをＲＴで５時間攪拌した。次いでＮ‐ヨードスクシンイミド（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を追加し、ＲＭをＲＴで一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加えた。デカント後、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．２３ｇ（＞１００％）の中間体２６を得、それを更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０６８８】
ｆ）中間体２７の製造
【化２０７】
0005596023.tif 000312
ジオキサン（１１．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中中間体２６（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体４（１７６．１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８１．０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で数分間脱気した。次いでＰｄｄｐｐｆ（３４．８１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃に５時間加熱した。次いでＲＭを水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３５ｇ（＞１００％）の中間体２７を得、それを更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０６８９】
例１．１０
ａ）中間体２８の製造
【化２０８】
0005596023.tif 000313
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（３‐ブロモフェニル）‐Ｎ′‐エチル尿素（２．２５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．２５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で排気／再充填（×３）により脱酸素化した。トリフェニルホスフィン（４２２．８８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（１８０．９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、１００℃で４時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、氷水に注いだ。ＲＭを１時間攪拌し、沈殿物を濾去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ ＳｉＯ２ １５／４０μｍ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００／０／０〜９５／５／０．５）により精製した。純粋フラクションを集め、蒸発乾固させて、１．８ｇ（７１％）の中間体２８を得た。
【０６９０】
ｂ）中間体２９の製造
【化２０９】
0005596023.tif 000314
ジオキサン（２０ｍＬ）中、中間体２８（１．９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４．６ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３７ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで攪拌し、Ｎ２流下で１５分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン（６７７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。ＲＭを９０℃で一晩加熱し、ＲＴに冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、混合液をセライトのパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機および水層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで摩砕し、濾過し、乾燥して、９９０ｍｇ（４０％）の中間体２９を得た。
【０６９１】
ｃ）中間体３０の製造
【化２１０】
0005596023.tif 000315
トルエン（２０ｍＬ）、１‐ブタノール（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中、中間体１４（１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、中間体４２（１．３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ２下８０℃で２０時間加熱した。混合液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりIrregular ＳｉＯＨ ２０‐４５μｍ ４５０ｇ MATREX、移動相（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．１）で精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させ、０．６４５ｇ（５４％）の中間体３０を得た。
【０６９２】
例１．１１
ａ）中間体３１の製造
【化２１１】
0005596023.tif 000316
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５‐ブロモ‐３‐ピリジンアミン（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（３．０３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の混合液を６０℃で２時間加熱した。混合液をＲＴに冷却し、２，２，２‐トリフルオロエタンアミン（１．０２ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）、次いでＮ‐エチル‐Ｎ‐（１‐メチルエチル）‐２‐プロパンアミン（５．７３ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴで１時間攪拌した。混合液を２Ｎ ＮａＯに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、２．６４ｇ（７６％）の中間体３１を得た。
MP 188℃ (Kofler).
【０６９３】
ｂ）中間体３２の製造
【化２１２】
0005596023.tif 000317
ＤＭＳＯ（１３．６ｍＬ）中、中間体３１（１．５８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流（吹込む）下ＲＴで攪拌した。３０分間後、Ｐｄｄｐｐｆ（３８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で１６時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合液をセライトのパッドで濾過した（セライトはＥｔＯＡｃで洗浄した）。デカントおよび分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５０ｍＬ）および水（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏ／石油エーテルの５０／５０混合液で摩砕して、１．４ｇ（７７％）の中間体３２を得た。
【０６９４】
ｃ）中間体３３の製造
【化２１３】
0005596023.tif 000318
Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３．９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮ２流下でジオキサン（１４．２ｍＬ）中、中間体３２（１．２９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．６９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合液をＮ２で３０分間脱気した。次いでＰｄｄｐｐｆ（０．０９１ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）を加え、ＲＭをＮ２流下８０℃で一晩加熱した。ＲＭを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１５‐４０μｍ、９０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／０／０〜８５／１５／０．５）により精製した。純粋フラクションを集め、蒸発乾固させて、０．８２ｇ（８９％）の中間体３３を得た。
【０６９５】
例１．１２
ａ）中間体３４の製造
【化２１４】
0005596023.tif 000319
１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐イミダゾール（３３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＲＴでＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン（１．８７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中１．６Ｍブチルリチウムを滴下した。添加終了後、温度を０℃に上げ、ＲＭをこの温度で５分間攪拌した。次いでＲＭを−７８℃で冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヨウ素（８４４．８１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。再び、温度を０℃に上げ、ＲＭをこの温度で２０分間攪拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液で反応停止させた。ＲＭをＤＣＭで抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５００ｍｇ（７１％）の中間体３４を得た。
【０６９６】
ｂ）中間体３５の製造
【化２１５】
0005596023.tif 000320
トリメチルシリルアセチレン（４．４６ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）を、真空下で既に脱気されてＮ２で再充填されたＴＨＦ（１１ｍＬ）中、中間体３４（１．４８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジエチルエタンアミン（１７．４５ｍＬ、１２５．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４０．０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１９．４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合液をＲＴで一晩攪拌した。ＲＭを濾過し、塩をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、塩を再び濾過し、濾液を蒸発させて、２ｇの中間体３５を得、それを更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０６９７】
例１．     １３
ａ）中間体３６の製造
【化２１６】
0005596023.tif 000321
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中２‐アミノ‐４‐ピリジンカルボン酸メチルエステル（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）、水中２‐クロロアセトアルデヒド５０％ｗｔ溶液（２２．５ｍＬ、１９７．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＣＯ３（２２．１ｇ、２６２．９ｍｍｏｌ）を窒素下８０℃で４時間攪拌した。ＲＴに冷却後、水を加え、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＤＣＭから２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２０．９ｇの中間体３６を得た。粗生成物を更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０６９８】
ｂ）中間体３７の製造
【化２１７】
0005596023.tif 000322
ヒドラジン一水和物（２０．３ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、中間体３６（１１．５ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を３時間還流し、次いでヒドラジン一水和物（１０ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を還流下で一晩攪拌した。ＲＴに冷却後、沈殿物を濾取し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、７．２ｇ（６３％）の中間体３７を得、それを更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０６９９】
ｃ）中間体３８の製造
【化２１８】
0005596023.tif 000323
１，１，１‐トリエトキシエタン（２０２ｍＬ）中、中間体３７（７．２ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．２３ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。ＲＴに冷却後、沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、固体物１を得た。水およびＤＣＭを濾液に加え、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体物２を得た。固体物１および固体物２を混合し、ＥｔＯＨ（最少量）に溶解し、濾過して、７．２ｇ（８８％）の中間体３８を得た。濾液の濃縮、次いで更なる濾過により、追加量０．９２ｇ（１１％）の中間体３８を得た。
【０７００】
ｄ）中間体３９の製造
【化２１９】
0005596023.tif 000324
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、中間体３８（３．５ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、３‐ヨードベンゼンアミン（１．７ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（９．３４ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で排気／再充填（×３）により脱酸素化した。トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（０．３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、１００℃で４時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合液をセライトのパッドで濾過し、それをＤＣＭで洗浄した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、５４０ｍｇ（１３％）の中間体３９を得、それを更なる精製なしに次の工程で直接用いた。
【０７０１】
例１．１４
ａ）中間体４０の製造
【化２２０】
0005596023.tif 000325
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、３‐（フェニルメトキシ）プロパナール（４．５ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２．４８ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）の混合液を２時間還流した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥して、５．４ｇ（８３％）の中間体４０を得た。
【０７０２】
ｂ）中間体４１の製造
【化２２１】
0005596023.tif 000326
ＦｅＣｌ３（１８．６２ｍＬ、６８．２６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中、中間体４０（５．４ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を９０℃で２時間加熱した。混合液を蒸発乾固させ、残渣をＮＨ４ＯＨの水溶液で処理した。混合液をＤＣＭで抽出した。不溶性物質を濾去した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、３．９ｇ（７３％）の中間体４１を得た。
【０７０３】
ｃ）中間体４２の製造
【化２２２】
0005596023.tif 000327
ＨＢｒ（３４ｍＬ）をＨ２Ｏ（３４ｍＬ）中、中間体４１（３．４ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を０℃に冷却し、ＣｕＨＢｒ（０．２１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ（３４ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１．０ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を５℃で５分間攪拌し、ＲＴに到達させた。混合液をＲＴで２時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で（混合液のｐＨが８に達するまで）塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５．４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５‐４０μｍ ＤＣＭ１００％）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させて、２．９ｇ（６７％）の中間体４２を得た。
【０７０４】
例１．１５
中間体４４の製造
【化２２３】
0005596023.tif 000328
ＨＣｌ（５０ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、（例Ｂ１ａと類似した反応操作に従い製造された）中間体４３
【化２２４】
0005596023.tif 000329
（１．９６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を５０℃で２時間攪拌した。溶液をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶解し、濾過し、真空下で乾燥して、１．１ｇ（７５％）の中間体４４を得た。
【０７０５】
例１．１６
ａ）中間体４５の製造
【化２２５】
0005596023.tif 000330
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル  Ｎ‐（３‐ヨードフェニル）カルバミン酸エステル（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で排気／再充填（×３）により脱酸素化した。トリフェニルホスフィン（５６．３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄを加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、密封チューブ中１００℃で４時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、次いでＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４８０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ ＳｉＯ２ １５／４０μｍ‐溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３）により精製した。純粋フラクションを集め、蒸発乾固させて、２５５ｍｇ（６９％）の中間体４５を得た。
【０７０６】
ｂ）中間体４６の製造
【化２２６】
0005596023.tif 000331
中間体４５（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、５‐エチニル‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（４．９４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（II）（０．１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２９ｍＬ）を一緒に混合し、混合液を真空下で５回脱気した。次いで混合液を１００℃で２時間加熱した。ＲＭを水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配し、得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ ＳｉＯ２ １５／４０）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／０／０〜９８／２／０．２で１０分間、次いで９８／２／０．２で５分間、次いで９７／３／０．３で５分間、および７／３／０．３で２０分間）により精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させて、１．１ｇ（２９％）の中間体４６を得た。
【０７０７】
ｃ）中間体４７の製造
【化２２７】
0005596023.tif 000332
ＨＣｌ（１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中、中間体４６（３ｍＬ）の溶液に滴下し、ＲＭを５０℃で２時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、０℃においてＫ２ＣＯ３の１０％溶液で反応停止させた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、０．７８ｇ（９３％）の中間体４７を得た。
【０７０８】
ｄ）中間体４８の製造
【化２２８】
0005596023.tif 000333
ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中、中間体４７（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．４８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で２時間加熱し、ＲＴに５時間冷却させた。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、１．１ｇ（９９％）の中間体４８を得た。
【０７０９】
最終化合物の製造
例２．１
ａ１）化合物２５０の製造
【化２２９】
0005596023.tif 000334
ジオキサン（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中、中間体２（１．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、中間体４（１．１８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で数分間脱気した。次いでＰｄｄｐｐｆ（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃に４時間加熱した。ＲＭを真空下で濃縮した。沈殿物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で溶解し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、風乾した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Irregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ MERCK、移動相（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮで溶解し、次いで沈殿物を濾取し、乾燥して、１７７ｍｇ（１３％）の化合物２５０を得た。
MP >280℃ (kofler).
【０７１０】
ａ２）化合物２５１の製造
【化２３０】
0005596023.tif 000335
ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、中間体９（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、中間体６（４１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間脱気した。次いでＰｄｄｐｐｆ（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃に２時間加熱した。混合液をＲＴに冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。それを次いでセライトのパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィーによりAMINO ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相（０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）で精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、黄色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、１１１ｍｇ（１９％）の化合物２５１を得た。
MP = 263℃ (DSC).
【０７１１】
ｂ）化合物２５２の製造
【化２３１】
0005596023.tif 000336
ジオキサン（１５ｍＬ）中、中間体１２（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、中間体７（５４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２を吹き込むことで脱気させた。Ｋ３ＰＯ４（４７８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄｄｐｐｆ（１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）をＮ２流下で加えた。混合液を８０℃で５時間加熱した。溶液を氷水に注ぎ、セライトのパッドで濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭから結晶化させて、粗生成物１を得た。濾液を蒸発させて、粗生成物２を得た。両生成物１および２をIrregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ MERCK、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させて、３５ｍｇ（７％）の化合物２５２を得た。
MP = 154℃ (DSC).
【０７１２】
例２．２
ａ）化合物２５３の製造
【化２３２】
0005596023.tif 000337
１，２‐ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中、中間体１４（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐４‐ピリミジンカルボニトリル（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）の混合液をＲＴで攪拌し、Ｎ２で３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１３０℃で３０分間加熱した。反応をマイクロ波装置（Biotage 60）で行った。混合液を水に注ぎ、セライトのパッドで濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ、（Cartridge １５‐４０μｍ ３０ｇ）移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、０．１４９ｇ（２０％）の化合物２５３を得た。
MP = 210℃ (kofler).
【０７１３】
ｂ）化合物１６５Ｂの製造
【化２３３】
0005596023.tif 000338
中間体１４（１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４‐アミノ‐２‐クロロ‐５‐ピリジンカルボニトリル（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をＮ２流下で１０分間脱気した。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で４時間加熱した。次いでそれをＲＴに冷却した。水を加え、ＤＭＥを濃縮した。不溶性物質を濾過し、水洗し、ＤＣＭに注いだ。沈殿物を次いで３時間攪拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）に注ぎ、２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥し、Ｘ‐Terra‐Ｃ１８ １０μｍ １９×１５０ｍｍ、移動相（２０％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．５％（ｐＨ１０）、８０％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．５％（ｐＨ１０）、１００％ＡＣＮへの勾配）で逆相により精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、０．０５２ｇの化合物１６５Ｂを得た。
MP = 161℃ (DSC).
【０７１４】
例２．３
ａ）化合物２５５の製造
【化２３４】
0005596023.tif 000339
トルエン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、６‐クロロ‐３‐ピリダジンカルボニトリル（２１１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、中間体１４（８５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′‐ジメトキシ〔１，１′‐ビフェニル〕‐２‐イル）ホスフィン（２９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流下ＲＴで攪拌した。１０分間後、酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで混合液を８０℃で５時間加熱した。溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。混合液をセライトのパッドで濾過した。沈殿物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をIrregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ MERCK、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより２‐エチルピリジン ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相（０．３％イソプロピルアミン、８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）で更に精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させて、３３ｍｇ（５％）の化合物２５５を得た。
MP = 267℃.
【０７１５】
ｂ）化合物２５６の製造
【化２３５】
0005596023.tif 000340
トルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中、１，１‐ジメチルエチル  Ｎ‐〔１‐（５‐ブロモ‐２‐ピリジニル）‐４‐ピペリジニル〕カルバミン酸エステル（４８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、中間体１４（９３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′‐ジメトキシ〔１，１′‐ビフェニル〕‐２‐イル）ホスフィン（２７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２流下ＲＴで攪拌した。１０分間後、酢酸パラジウム（II）４７％Ｐｄ（９０．７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで混合液を８０℃で一晩加熱した。溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加え、混合液をセライトのパッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をIrregular ＳｉＯＨ ２０‐４５μｍ ４５０ｇ MATREX、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を蒸発させ、５８７ｍｇ（７１％）の化合物２５６を得た。
MP = 250/255℃ (kofler).
【０７１６】
例２．４
化合物２５７の製造
【化２３６】
0005596023.tif 000341
トルエン（１３ｍＬ）、１‐ブタノール（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中、中間体１４（０．６０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐  ，  ‐ジメチル‐５‐ピリミジンメタノール（０．３４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ２下、８０℃（８５℃浴）で６時間加熱した。混合液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をIrregular ＳｉＯＨ １５‐４０μｍ ３００ｇ Merck、移動相（１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより２‐エチルピリジン ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相（０．３％イソプロピルアミン、７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）で更に精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させて、０．１３ｇ（２１％）の化合物２５７を得た。
MP = 146℃ (kofler).
【０７１７】
例２．５
化合物２５８の製造
【化２３７】
0005596023.tif 000342
Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（３ｍＬ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）中、中間体１５（５２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジンアミン（２５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素を１５分間吹き込むことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で５時間加熱した。溶液を冷却し、氷水およびＤＣＭに注いだ。混合液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をSpherical ＳｉＯＨ １０μｍ ６０ｇ PharmPrep MERCK、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。生成物を濾取して、７１ｍｇ（１２％）の化合物２５８を得た。
MP = 185℃ (kofler).
【０７１８】
例２．６
化合物２５９の製造
【化２３８】
0005596023.tif 000343
アゼチジン（７２０μＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＣＭの５０／５０混合液（２０ｍＬ）中、中間体１８（５７３．６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、ＲＭを５０℃で一晩攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（８００ｍｇ）をStability Silica ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相（０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから１．４％ＮＨ４ＯＨ、８６％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨへの勾配）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥して、６０ｍｇ（１１％）の化合物２５９を得た。
MP = 195℃ (kofler).
【０７１９】
例２．７
化合物２６０の製造
【化２３９】
0005596023.tif 000344
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体１８（１７５．６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中、Ｎ‐メチルメタンアミンの２．０Ｍ溶液（０．２５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２０．６１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで一晩攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をStability Silica ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）で順相により精製した。純粋フラクションを集め、溶媒を蒸発乾固させて、２３ｍｇ（１４％）の化合物２６０を得た。
MP = 130℃ (kofler).
【０７２０】
例２．８
化合物２６１の製造
【化２４０】
0005596023.tif 000345
中間体２１（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃でＨ２ＳＯ４⼼畳㹢볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯궼苣늼볯ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯궼苣邼蓢ꞁ볯膽볯ꢼ볯鎼볯覼臣궸鋥鞁臣芀곦蒁臣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯꺁볯込볯랷郥늶臣뚺꟨鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣ꚁ胣閃菣꾂苣ꞃ菣醼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣꒼볯궼볯ꊂ苣袃菣꺁볯込볯랷郥늶볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁臣膀菣ꦃ苣랂菣뎃볯袼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣ꆸ菣ꦃ苣랂菣뎃볯誁苣뎁볯銂럦袐臣膀볯ꎼ볯込苣뮂菣뎃臣醼볯醼럦袐뛦閼뷯겼臣趆臣鞴뗦鞁臣芀닦뾮觧銂뿦随臣膀매ꖇ臣ꚁ胣颼볯趽뷯袼볯钼볯覼臣隌郥ꦉ볯隼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ偍☠瑧※㘲莄⠠潫汦牥⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖设볯躼볯㲙牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㘹㈰⸳楴≦〾〰㔵㘹㈰⸳楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯鞼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣ꞁ菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯馼볯캒겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯궼苣늼볯ꞁ볯隼駦鎖铦貋臣龁胣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂뿨ꂊ臣膀볯궼苣뒛臣閼駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꢁ胣뒰볯閼볯趽볯覼臣ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀瑓扡汩瑩⁹楓楬慣閼볎뷯₍볯閼볯쎐鎼볯躼볯趽뷯膀꟧開鯧袼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼볯ꎼ볯膀볯薼볯薽볯ꢼ臣覂볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣颼볯薼볯ꎼ볯膀볯钼볯궼뷯꾼볯뢁臣뺋藩覼臣蚠鯧ꮁ苣誂닧붣臣龁胣钴닧閃菣꾂苣ꞃ菣銂鯩膂胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯薽볯ꢼ臣覂닦뾮臣鮁胣邼볯邼볯閼뷯袼볯鞼볯覼臣隌郥ꦉ볯隼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ偍㴠㈠㠲莄⠠潫汦牥⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖设볯躼볯邼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧銼볯鎼臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵〶㌲琮晩㸢〰㔰㤵〶㌲琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ菣궃菣鲃菣뎃볯銼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣銈볯邼蓢ꞁ볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣궸雩鎽볯邼볯銼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣랷郥늶苣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒냦뚺뛦銂裢醼볯莄臣ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂慃瑲楲杤⁥볯閼胢钼볯캐趽鎼볯螽胣뮧该뢛볯馼볯薼볯ꎼ볯膀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꞁꃩ뢛臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ뗧뚙賥閁臣ꚁ胣醼볯颼뷯螽볯銼볯薼볯꺁賥袐觧銼볯鎼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁐‽㌲莄⠠潫汦牥⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖设볯躼볯醼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覼賥袐觧銼볯钼臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵〶㌲琮晩㸢〰㔰㤵〶㌲琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ볯궼볯꾼볯鎼볯趽볯覼룤膀룤鎖뷤銼볯袼볯躼볯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣閼胢ꢂ菣讃菣邀볯邀菣膃菣邀볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ軦鞰볯趆藥ꮡ볯쎈鎼볯ꮁ苣誂蓨뢅듧隌臣龁胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯銼볯躼볯鎼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥醃菣뢂苣ꂃ볯䦈覼볯醼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥늶苣趆臣袼韃볯覼蓨뢅듧隌臣膀곦蒁臣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯궼苣늼볯ꮁ蛥뒍臣膀냦뒰臣ꢳ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣랷郥늶苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂菣ꮂ菣袃臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒛臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀苣ꦃ苣袃臣醃菣覃苣ꆬ臣ꞁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯邼볯醼볯ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯ꎼ뷯꺁ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥閁臣龁胣议룦袼볯螽볯銂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯鎼볯銼볯邼볎뷯꺁菣莃菣袼뫦ꊛ뛦骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯邼볯醼볯覼臣뺿臩鞁臣芀菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣膀뫦銪苣뢒駧뺹鯥閁臣龁胣议룦銂牉敲畧慬⁲볯覽볯ꢼ銼볯邀볯閼볎뷯₍볯閼볯螽䴠呁䕒膀꟧開鯧袼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼볯ꎼ볯膀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꞁꃩ뢛臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀鳦뺁臣蒁菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣膀鋨몙臣鮁胣늼볯ꞁ볯趽볯꺁볯薽볯ꢼ臣뚺꟨鞁臣芀곦蒁臣膀賥袐觧꺁닦뾮臣ꞁ볯ꎼ볯銂諥袁胣邼볯钼볯趽뷯袼볯馼볯覼臣隌郥ꦉ볯隼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ偍㴠ㄠ㌶蓢₃欨景敬⥲ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㘹㈰⸳楴≦〾〰㔵㘹㈰⸳楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤膀룤鎖뷤鎼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯邀苣膃菣ꮃ胢醼胢ꆃ菣ꮃ胢醼볯邀苣龃菣뺂菣ꮃ볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ軦鞰볯趆藥ꮡ볯쎈鎼볯ꮁ苣誂蓨뢅듧隌臣龁胣뢂苣궃菣鎃苣袼菣ꪃ苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥늶苣趆臣袼韃볯覼蓨뢅듧隌臣膀곦蒁臣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯궼苣늼볯ꮁ蛥뒍臣膀냦ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥閁臣龁胣鞲ꏨꦉ苣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯込볯覼臣뚺꟨鞁臣芀룤뚺胦ꦉ돨銂뿦随臣膀볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯馼볯醼볯ꞁ듦蒵臣龁胣ꆬ臣ꞁ뿦늶苣뒰듦鞁胣覜ꧦ꒱苣랷郥鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣䦒牲来汵牡뎼뷯꾼볯₨볯閼胢钼볯캐趽鎼볯邼뷯₇䕍䍒膀꟧開鯧袼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼볯ꎼ볯膀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꞁꃩ뢛臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂볯薽볯ꢼ臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣覂뗧뚙賥閁臣膀볯躼볯颼볯螽볯銼볯薼볯꺁賥袐觧銼볯閼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁐朦㭴㈠〵蓢₃欨景敬⥲ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㘹㈰⸳楴≦〾〰㔵㘹㈰⸳楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯뎼볯袼볯閼뷯겼볯궸胣궸雩鎽볯閼볯醼볯銼볯螽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銎냦込蛥薅ꇥ袼韃볯覼臣袂苣놄藩ꂴ賥鞁臣芀胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯궼苣늼볯ꞁ볯閼裥鎖铦貋臣龁胣궸雩鎽볯颼볯馼볯邼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯鞼볯躼볯鎼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁ꇥ隌菣ꦃ苣Ꚃ菣袼䥉볯袼볯隼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥늶苣趆臣袼韃볯覼蓨뢅듧隌臣膀곦蒁臣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣늼볯銂볯뒼臣랆跥鞁胣랰냦ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀럦袐뛦銂菣閃菣벃臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣螃苣뎃菣鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ鯦ꮁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯ꎼ뷯꺁ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥閁臣龁胣议룦銂瑓扡汩瑩⁹楓楬慣閼볎뷯₍볯閼볯쎐鎼볯躼볯趽뷯膀꟧開鯧袼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯邼볯꒼볯궼胣邼볯궼뷯꾼볯讁苣邼볯颼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯膀볯銼볯꒼볯궼胣颼볯궼뷯꾼볯뢁臣뺋藩覼臣蚠鯧ꮁ苣誂닧붣臣龁胣钴닧閃菣꾂苣ꞃ菣銂鯩膂胣뚺ꫥ銂鋨몙매몛臣鮁胣醼볯趽뷯袼볯躼볯薼볯꺁賥袐觧銼볯隼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖设볯躼볯銼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覼賥袐觧銼볯鞼臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵〶㌲琮晩㸢〰㔰㤵〶㌲琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯隼뷯겼볯궸胣궸雩鎽볯颼볯邼볯钼볯螽胣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