(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
0005596799.tif 000021
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、滑沢剤及び１つ又は複数の薬学的に許容しうる添加物を含む錠剤であって、該化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩が、錠剤の３０〜９５重量％の範囲内の量で存在しており、該滑沢剤が、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、該滑沢剤が、錠剤の０．２５〜２０重量％の範囲内の量で存在している、錠剤。
【請求項２】
化合物（Ａ）の薬学的に許容しうる塩が、化合物（Ａ）の半水和物である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
薬学的に許容しうる添加物が、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩が、錠剤の３０〜９５重量％の範囲内の量で存在しており；ｂ）賦形剤が、錠剤の０〜７０重量％の範囲内の量で存在しており；ｃ）結合剤が、錠剤の１〜２５重量％の範囲内の量で存在しており；ｄ）崩壊剤が、錠剤の１〜２５重量％の範囲内の量で存在しており；そして、ｅ）滑沢剤が、錠剤の０．２５〜２０重量％の範囲内の量で存在している、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩が、錠剤の５０〜９０重量％の範囲内の量で存在しており；ｂ）賦形剤が、錠剤の５〜１５重量％の範囲内の量で存在しており；ｃ）結合剤が、錠剤の１〜５重量％の範囲内の量で存在しており；ｄ）崩壊剤が、錠剤の１〜５重量％の範囲内の量で存在しており；そして、ｅ）滑沢剤が、錠剤の１〜１０重量％の範囲内の量で存在している、請求項３に記載の錠剤。
【請求項６】
化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩が、錠剤の６５％〜９０重量％の範囲内の量で存在している、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩が、錠剤の７０±２重量％の量で存在しており；賦形剤が、錠剤の１２±２重量％の量で存在しており；結合剤が、錠剤の３±１重量％の量で存在しており；崩壊剤が、錠剤の４±１重量％の量で存在しており；そして、滑沢剤が、錠剤の４±２重量％の量で存在している、請求項３に記載の錠剤。
【請求項８】
さらにコーティング剤を錠剤の３〜１０重量％の範囲内の量で含む、請求項６又は７に記載の錠剤。
【請求項９】
ａ）化合物（Ａ）の半水和物が、約２０４mgの量で存在しており；ｂ）Ｄ−マンニトールが、約３６mgの量で存在しており；ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースが、約８mgの量で存在しており；ｄ）クロスカルメロースナトリウムが、約１１．２mgの量で存在しており；ｅ）タルクが、約２．８mgの量で存在しており；そして、ｆ）フマル酸ステアリルナトリウムが、約８mgの量で存在している、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
ａ）化合物（Ａ）の半水和物が、約１０２mgの量で存在しており；ｂ）Ｄ−マンニトールが、約１８mgの量で存在しており；ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースが、約４mgの量で存在しており；ｄ）クロスカルメロースナトリウムが、約５．６mgの量で存在しており；ｅ）タルクが、約１．４mgの量で存在しており；そして、ｆ）フマル酸ステアリルナトリウムが、約４mgの量で存在している、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、脂質異常症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化症又は高血圧の予防又は治療剤である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病又は肥満の予防又は治療剤である、請求項１に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、肥満、糖尿病性合併症及び関連疾患の治療で使用することができる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（フェニルチエニルメチル）ベンゼン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 2005/012326パンフレットは、ナトリウム依存性グルコーストランスポータ（ＳＧＬＴ）の阻害剤であり、従って、糖尿病、肥満、糖尿病性合併症などを治療するための治療上有用な化合物クラスを開示している。WO 2005/012326パンフレットは、下記式：
【化１】
0005596799.tif 000002
を有する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンを記載している。
【０００３】
化合物（Ａ）の半水和物及びその特定の結晶形態は、国際特許出願公報WO 2008/069327に開示されている。WO 2005/012326及びWO 2008/069327の開示は、その全体が本明細書に参照として援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な説明
本発明は、式（Ａ）：
【化２】
0005596799.tif 000003
で表される１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（フェニルチエニルメチル）ベンゼン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含む高薬物含量の錠剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
発明の詳細な説明
化合物（Ａ）の薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【０００６】
さらに、式（Ａ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩には、その分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形が含まれる。好ましくは、化合物（Ａ）の薬学的に許容しうる塩は半水和物である。
【０００７】
化合物（Ａ）は、カナグリフロジンとしても知られている。
【０００８】
活性医薬成分、すなわち、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩は、腸及び腎臓に見出されるナトリウム依存性グルコーストランスポータの阻害剤としての活性を有し、従って、本発明の錠剤は、ＳＧＬＴ活性に関連する疾患又は障害のヒト患者などの患者の治療又は予防に使用することができる。従って、本発明の錠剤は、糖尿病（１型及び２型糖尿病など）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症など）、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、脂質異常症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化症又は高血圧の進行又は発症の治療、予防又は遅延に使用することができる。
【０００９】
一実施態様においては、本発明は、ＩＩ型糖尿病又は肥満の治療又は進行若しくは発症を遅延させる際の錠剤に関する。
【００１０】
別の実施態様においては、本発明は、ＳＧＬＴ活性に関連する疾患の治療又は進行若しくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の錠剤を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
別の実施態様においては、本発明は、ＩＩ型糖尿病又は肥満の治療又は進行若しくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の錠剤を投与することを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の錠剤は、医薬固形錠剤において一般的に使用される添加物を含有してもよい。その添加物の例には、賦形剤（又は増量剤）、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、界面活性剤、香味料、着色料及び甘味料が挙げられる。
【００１３】
本明細書において使用するために適切な賦形剤又は増量剤の例には、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸カルシウムが挙げられる。賦形剤又は増量剤の例には、また、結晶セルロース又は木材セルロースなどのセルロース誘導体、ラクトース、スクロース、デンプン、プレゼラチン化デンプン、デキストロース、マンニトール、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムなどの無機塩、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン及び圧縮用糖類が挙げられる。また、上記賦形剤又は増量剤の２つ以上の混合物を使用してもよい。マンニトールが本発明の錠剤での使用に特に適する。
【００１４】
本明細書において使用するために適切な崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ジャガイモデンプン、プレゼラチン化デンプン、トウモロコシデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び他の公知の崩壊剤が含まれる。好ましくは、本錠剤での使用に適する崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００１５】
本明細書において使用するために適切な結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、デキストリン、プレゼラチン化デンプン、変性トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、アカシアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール及び他の従来の結合剤ならびに／又はこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。好ましくは、本明細書において使用するために適切な結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１６】
本明細書において使用するために適切な滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル 、パルミチン酸、ミリスチン酸ならびに硬化植物油及び油脂が挙げられる。好ましい実施態様においては、本明細書において使用するために適切な滑沢剤は、タルク及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００１７】
本明細書において使用するために適切な界面活性剤の例には、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びスクロース脂肪酸エステルが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用するために適切な香味料の例には、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイ皮油、チョウジ油、テレビン油、ハッカ油及びユーカリ油が挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用するために適切な着色料の例には、カロチノイド、酸化鉄及びクロロフィルが挙げられる。着色料の例には、また、食用色素赤色第２号及び第３号、食用色素黄色第４号及び第５号、食用色素緑色第３号、食用色素青色第１及び第２号、これらの食用色素のアルミニウムレーキ、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄が挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用するために適切な甘味料の例には、サッカリン及びアスパルテームが挙げられる。
【００２１】
本発明によれば、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩、及びｂ）１つ又は複数の薬学的に許容しうる添加物を含む。好ましくは、活性成分（すなわち、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩）は、錠剤の約３０％〜約９５重量％の範囲内の量である。より好ましくは、活性成分は、錠剤の約５０％〜約９０重量％の範囲内の量である。好ましくは、添加物は、賦形剤（又は増量剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、場合によりコーティング剤を含む。
【００２２】
本発明の別の実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩（ここで、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩は、錠剤の３０〜９５重量％の範囲内の量で存在している）；ｂ）賦形剤（又は増量剤）（ここで、賦形剤又は増量剤は、錠剤の約０〜７０重量％の範囲内の量で存在している）；ｃ）結合剤（ここで、結合剤は、錠剤の約１〜２５重量％の範囲内の量で存在している）；ｄ）崩壊剤（ここで、崩壊剤は、錠剤の約１〜２５重量％の範囲内の量で存在している）；及びｅ）滑沢剤（ここで、滑沢剤は、錠剤の約０．２５〜２０重量％の範囲内の量で存在している）を含む。
【００２３】
好ましい実施態様においては、本錠剤は、（ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む。この実施態様においては、活性成分（すなわち、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩）は、好ましくは、錠剤の約３０％〜約９５重量％の範囲内の量である。より好ましくは、活性成分は、錠剤の約５０％〜約９０重量％の範囲内の量である。本錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、場合によりコーティング剤などの追加の薬学的に許容しうる添加物をさらに含んでもよい。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩（ここで、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩は、錠剤の５０〜９０重量％の範囲内の量で存在している）；ｂ）賦形剤（又は増量剤）（ここで、賦形剤又は増量剤は、錠剤の約５〜１５重量％の範囲内の量で存在している）；ｃ）結合剤（ここで、結合剤は、錠剤の約１〜５重量％の範囲内の量で存在している）；ｄ）崩壊剤（ここで、崩壊剤は、錠剤の約１〜５重量％の範囲内の量で存在している）；及びｅ）滑沢剤（ここで、滑沢剤は、錠剤の約１〜１０重量％の範囲内の量で存在している）を含む。
【００２５】
本発明の特定の好ましい実施態様においては、本錠剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩を錠剤の６５重量％超の量で含む。本発明の特定のさらに好ましい実施態様においては、本錠剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩を錠剤の６５％〜９０重量％の範囲内、好ましくは、錠剤の６５％〜７５重量％の範囲の量で含む。
【００２６】
本発明の特定の好ましい実施態様においては、本錠剤は、賦形剤又は増量剤を錠剤の２５重量％未満の量で含む。本発明の特定のさらに好ましい実施態様においては、本錠剤は、賦形剤又は増量剤を錠剤の５％〜２０重量％、好ましくは、錠剤の１０％〜１５重量％の範囲内の量で含む。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩（ここで、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩は、錠剤の７０±２重量％の量で存在している）；ｂ）賦形剤（又は増量剤）（ここで、賦形剤又は増量剤は、錠剤の１２±２重量％の量で存在している）；ｃ）結合剤（ここで、結合剤は、錠剤の３±１重量％の量で存在している）；ｄ）崩壊剤（ここで、崩壊剤は、錠剤の４±１重量％の量で存在している）；及びｅ）滑沢剤（ここで、滑沢剤は、錠剤の４±２重量％の量で存在している）を含む。
【００２８】
好ましくは、賦形剤はＤ−マンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤はタルク及びフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００２９】
本発明のより好ましい実施態様においては、本錠剤はコーティング剤をさらに含む。コーティング剤は、錠剤の約０〜２５重量％、より好ましくは、０〜１５重量％、さらにより好ましくは、３〜１０重量％の範囲内の量で存在している。
【００３０】
本発明のより好ましい実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）の半水和物（ここで、化合物（Ａ）の半水和物は、約２０４mgの量で存在している）；ｂ）Ｄ−マンニトール（ここで、Ｄ−マンニトールは、約３６mgの量で存在している）；ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ここで、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８mgの量で存在している）；ｄ）クロスカルメロースナトリウム（ここで、クロスカルメロースナトリウムは、約１１．２mgの量で存在している）；ｅ）タルク（タルクは、約２．８mgの量で存在している）；及びｆ）フマル酸ステアリルナトリウム（ここで、フマル酸ステアリルナトリウムは、約８mgの量で存在している）を含む。
【００３１】
本発明の別のより好ましい実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）の半水和物（ここで、化合物（Ａ）の半水和物は、約１０２mgの量で存在している）；ｂ）Ｄ−マンニトール（ここで、Ｄ−マンニトールは、約１８mgの量で存在している）；ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ここで、ヒドロキシプロピルセルロースは、約４mgの量で存在している）；ｄ）クロスカルメロースナトリウム（ここで、クロスカルメロースナトリウムは、約５．６mgの量で存在している）；ｅ）タルク（ここで、タルクは、約１．４mgの量で存在している）；及びｆ）フマル酸ステアリルナトリウム（ここで、フマル酸ステアリルナトリウムは、約４mgの量で存在している）を含む。
【００３２】
本発明の別のより好ましい実施態様においては、本錠剤は、ａ）化合物（Ａ）の半水和物（ここで、化合物（Ａ）の半水和物は、約５１mgの量で存在している）；ｂ）Ｄ−マンニトール（ここで、Ｄ−マンニトールは、約９mgの量で存在している）；ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ここで、ヒドロキシプロピルセルロースは、約２mgの量で存在している）；ｄ）クロスカルメロースナトリウム（ここで、クロスカルメロースナトリウムは、約２．８mgの量で存在している）；ｅ）タルク（ここで、タルクは、約０．７mgの量で存在している）；及びｆ）フマル酸ステアリルナトリウム（ここで、フマル酸ステアリルナトリウムは、約２mgの量で存在している）を含む。
【００３３】
本発明の錠剤の特徴は、添加物が比較的少量でありながら、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩を高含有量で含むことである。これは、物理的に小さい錠剤を製造することを可能にする。本発明の錠剤は、高薬物含量であるにも関わらず小さいため、投与が簡便である。このことは、良好な患者コンプライアンスをもたらす。
【００３４】
また、本発明によれば、打錠するための顆粒の成形性が著しく高いことにより、バインディング、キャッピング及びスティッキングなどの打錠障害を最小限にすることができ、打錠プロセスの間の押出力 を低下させることができる。さらに、本発明の錠剤は、錠剤硬度、摩損性及び崩壊性に関して優れた特性を有する。
【００３５】
所定の単位当たりの添加物の総量は、錠剤の約７０重量％以下、特に、約５０％重量以下であってよい。
【００３６】
別の実施態様においては、本発明は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩を２５mg〜６００mg、例えば、５０mg〜約４００mg含む錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の錠剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩を約５０mg含有する錠剤、約１００mg含有する錠剤、約２００mg含有する錠剤及び／又は約３００mg含有する錠剤である。
【００３７】
本発明の錠剤は、（ａ）化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる添加物とを含む顆粒を製造し、（ｂ）得られた顆粒と薬学的に許容しうる追加の添加物を一緒に混合し、（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を圧縮することにより錠剤を成形し、そして、場合により、（ｄ）錠剤をコーティングすることを含む、方法により製造することができる。
【００３８】
顆粒は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩及び１つ又は複数の添加物を含む。好ましくは、顆粒は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩ならびに１つ又は複数の結合剤及び賦形剤（又は増量剤）を含む。顆粒における１つ又は複数の結合剤の量は、錠剤の約１〜２５重量％、好ましくは、１〜２０重量％、より好ましくは、１〜１５重量％の範囲である。顆粒における１つ又は複数の賦形剤（又は増量剤）の量は、錠剤の約０〜７０重量％、好ましくは、０〜６０重量％、より好ましくは、０〜５０重量％の範囲である。好ましい結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。顆粒におけるヒドロキシプロピルセルロースの量は、錠剤の１〜１５重量％、好ましくは、１〜１０重量％で変更してもよい。好ましい賦形剤（又は増量剤）の例には、Ｄ−マンニトールが挙げられる。顆粒におけるＤ−マンニトールの量は、錠剤の約０〜７０重量％、特に、０〜５０重量％で変更してもよい。
【００３９】
顆粒は当業者によく知られた方法により製造することができる。このような方法の例には、湿式造粒法、乾式造粒法、流動層造粒法、溶融造粒法及び含浸造粒法が挙げられる。
【００４０】
例えば、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる添加物を一緒に混合し、その混合物を、湿式高剪断造粒機を用いて水及び／又は結合剤溶液で造粒処理して、湿潤顆粒を製造する。次に、流動層乾燥機を用いて湿潤顆粒を乾燥させてもよい。
【００４１】
本錠剤は、顆粒と１つ又は複数の追加の添加物（好ましくは、１つ又は複数の崩壊剤及び１つ又は複数の滑沢剤）を混合し、得られた混合物を圧縮して製造することができる。好ましい崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウムである。追加の添加物としての崩壊剤の量は、錠剤の約１〜２５重量％、より好ましくは、１〜２０重量％の範囲である。好ましい滑沢剤の例には、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。好ましくは、追加の添加物としての滑沢剤の量は、錠剤の約０．２５〜２０重量％、より好ましくは、０．２５〜１５重量％の範囲である。最も好ましくは、タルクの量は、錠剤の約０．２５〜１０重量％、より好ましくは、０．２５〜５重量％の範囲であり、フマル酸ステアリルナトリウムの量は、錠剤の約０．２５〜１０重量％、より好ましくは、０．２５〜５重量％の範囲である。
【００４２】
本発明によれば、本錠剤は、顆粒と追加の添加物の混合物を圧縮することにより製造される。圧縮は、ロータリー式打錠機、単発式打錠機などの従来の打錠機を用いて、一般的には、約１〜３０KNの圧縮圧力で行うことができる。
【００４３】
場合により、本錠剤は、例えば、摩損の抑制、苦味のマスキング、安定性の改善のためにコーティングしてもよい。コーティングは常法で行うことができるが、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩の崩壊を妨害しない程度にコーティング量を制限することが好ましい。
【００４４】
好ましくは、錠剤のコーティング層の量は、存在する場合、錠剤の約０％〜約２５重量％、より好ましくは、錠剤の０％〜１５重量％の範囲である。
【００４５】
コーティングに適するポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース及びデンプンが挙げられる。コーティング層は、また、場合により、抗接着剤又は流動促進剤、例えば、ヒュームドシリカ又はステアリン酸マグネシウムを含むことができる。コーティング層は、また、場合により、二酸化チタンなどの乳白剤及び酸化鉄系着色料などの着色料を含むことができる。市販のコーティング剤の例には、Opadry（登録商標）HP及びOpadry（登録商標）IIが挙げられる。
【００４６】
本錠剤は、様々な形状、例えば、円形、楕円形又は他の適切な形状であってよい。本発明の錠剤の特徴は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩の量に対してそのサイズが小さいことである。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様においては、上記の圧縮方法により得られた錠剤は、円形又は楕円形である。例えば、円形錠剤は、例えば、直径３〜１４mm、好ましくは、直径５〜１２mmの大きさであってもよい。錠剤の厚さは、１．５〜７mm、好ましくは、２．５〜６mmであってもよい。
【００４８】
本発明の錠剤は、さらに着色されていてもよい。本明細書において使用するために適切な着色料には、カロチノイド、酸化鉄又はクロロフィルが挙げられる。
【００４９】
好ましくは、本錠剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩、例えば、化合物（Ａ）の半水和物の即時放出を発揮するように選択される。
【００５０】
使用することができる手順は、従来の又は当技術分野で公知の手順であるか、あるいは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載の手順に基づく手順であってもよい。
【００５１】
任意の特定の患者に対する本発明の錠剤の用量が、年齢、体重、全体の健康、１つ又は複数の活性薬物との薬物併用、疾患の種類及び重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００５２】
本発明の錠剤は、治療を必要とする患者に、場合により、他の抗糖尿病薬、高血糖治療薬及び／又は他の疾患を治療する薬剤などの１つ又は複数の他の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００５３】
他の抗糖尿病薬及び高血糖治療薬の例には、インスリン、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤又はＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機序を有する他の抗糖尿病薬が挙げられる。具体的には、これらの薬剤の例は、ビグアニド、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその受容体アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＲＸＲモジュレータ、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト／アンタゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、グルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベータならびにフルクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害剤である。
【００５４】
他の疾患を治療する薬剤の例には、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗アテローム性動脈硬化症薬及び抗高脂血症薬が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物と組み合わせて任意に用いることができる抗肥満薬には、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺ホルモン受容体β薬、食欲抑制剤、ＮＰＹアンタゴニスト、レプチン類似体、ＭＣ４アゴニスト及びＣＢ１アンタゴニストが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物と組み合わせて任意に用いることができる抗血小板薬には、アブシキマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバン及びクロピドグレルが挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物と組み合わせて任意に用いることができる抗高血圧薬には、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、α−遮断薬、利尿薬、中枢作用薬、アンジオテンシン−ＩＩアンタゴニスト、β−遮断薬、レニン阻害剤及びバソペプチダーゼ阻害剤が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物と組み合わせて任意に用いることができる抗高脂血症薬には、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ、胆汁酸抑制薬、ニコチン酸及びその誘導体、ＣＥＴＰ阻害剤ならびにＡＢＣ  Ａ１アップレギュレータが挙げられる。
【００５９】
これらの薬剤の用量は、患者の年齢、体重、状態、投与経路及び投与剤形に応じて変更してもよい。
【００６０】
本発明の錠剤が他の治療薬剤と組み合わせて使用される場合、組み合わせの各化合物は、同時に又は任意の順序で連続して、治療有効量で投与することができる。
【００６１】
式（Ａ）の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（フェニルチエニルメチル）ベンゼン誘導体は、例えば、WO 2005/012326に記載の方法により調製することができる。また、化合物（Ａ）の半水和物は、WO 2008/069327に記載の方法により調製することができる。化合物（Ａ）は、命名法によって、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又は（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトールと呼ばれることもある。
【００６２】
別の例では、式（Ａ）の１−β−Ｄ−グルコピラノシル置換フェニルチエニルメチルベンゼン誘導体は、以下の工程：
（ａ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングさせて、得られた化合物をメタンスルホン酸で処理する工程：
【化３】
0005596799.tif 000004
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をアセチル化する工程：
【化４】
0005596799.tif 000005
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程：
【化５】
0005596799.tif 000006
及び、（ｅ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解する工程：
【化６】
0005596799.tif 000007
を含む方法で調製することができる。
【００６３】
カップリング反応は、典型的には、テトラヒドロフラン中、低温又は周囲温度で行われる。得られた化合物を、典型的には、メタノール中、メタンスルホン酸で処理すると、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００６４】
アセチル化は、トルエン及び酢酸エチルなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン及び４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、低温又は周囲温度で無水酢酸を用いて行うことができる。
【００６５】
還元は、典型的には、ＣＨ３ＣＮ及び水などの適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を、トリエチルシリルヒドリドなどの還元剤及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸で処理することにより行われる。
【００６６】
加水分解は、典型的には、メタノール、テトラヒドロフラン及び水などの適切な溶媒中、式（ＩＩ）の化合物を水酸化リチウムなどの塩基で処理することにより行われる。
【００６７】
化合物（Ａ）は、典型的には、含水溶媒で処理して、その半水和物の結晶スラリーを得て、その半水和物を分離する。
【００６８】
化合物（Ａ）又はその薬学的に許容しうる塩の活性は、例えば、US 2005/0233988 A1に記載のアッセイ系又は当技術分野で公知の任意の適切なアッセイ系を用いて決定することができる。
【００６９】
下記実施例は、本発明をさらに詳細に記載するために提供される。これらの実施例は例示を意図しており、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
実施例１
表１は錠剤の成分及び組成を示す。錠剤は下記の方法に従って製造した。
【００７１】
【表１】
0005596799.tif 000008
【００７２】
化合物（Ａ）、Ｄ−マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断ミキサー（高速ミキサー；FS-GS-25J、深江パウテック株式会社、大阪、日本）で１分間混合した。精製水を加えながら混合物を造粒した。水の添加終了後、造粒を２分間続けた。
【００７３】
湿潤顆粒を流動層乾燥機（フローコータ；FLO-5M、フロイント産業株式会社、東京、日本）に入れ、乾燥させた。乾燥中、ある一定の間隔で顆粒試料を流動層乾燥機から取り出した。乾燥中の水分レベルを決定して、試料の乾燥減量（ＬＯＤ）を測定した。
【００７４】
乾燥させた顆粒を２２メッシュ（７１０μm）の篩で整粒した。過大な顆粒画分を、２．５mm及び１．０mmの円形孔スクリーンを備えたニュースピードミル（ND-10S、岡田精工株式会社、東京、日本）を使用して粉砕し、次いで、２２メッシュの篩に完全に通した。
【００７５】
顆粒外添加物（クロスカルメロースナトリウム、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウム）を、プラスチック袋中、整粒した顆粒の一部と予混合して、２２メッシュ（７１０μm）の篩に通した。これらの予混合粉末と残りの整粒顆粒を、Ｖ型混合器（SVM-50、明和工業、名古屋、日本）中で４分間混合した。
【００７６】
最終混合物を、直径９mmの円形両凸パンチを備えた回転式プレス機（VIRGO0518SS2AZ、株式会社菊水製作所、京都、日本）を使用して錠剤に圧縮した。錠剤を４．２KN〜６．５KNの様々な圧縮力で圧縮した。錠剤重量の変動係数は１．０％未満であり、錠剤の摩損度は０．２％未満であった。錠剤の硬度は６７Ｎから９９Ｎに増加し、対応する錠剤の厚さは４．５４mmから４．３５mmに減少した。これらの結果から、最終混合物が良好な圧縮率及び成形性を有することが示された。さらに、in vitroの薬物放出を、７５rpmで回転する羽根を備えたJapanese Pharmacopoeia XV(JP XV)装置IIを使用して測定した。崩壊媒体は、０．１％（w/w）ポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液ｐＨ６．８（JP XVの第２液）を使用した。化合物（Ａ）の崩壊量は３０分で約９０％〜９４％であった。崩壊速度は圧縮力の影響を受けなかった。
【００７７】
ポリビニルアルコールベースのOpadry II １５％固体含量懸濁液を使用して、圧縮した錠剤を水性フィルムコーティング系でコーティングした。噴霧コーティング技術を用い、一般的な製造条件下、従来のコーティングパン（Doria coater、DRC-500、株式会社パウレック、兵庫、日本）で錠剤コーティングを行った。錠剤は問題なくコーティングされ、製造された錠剤にはピッキング及びピーリングなどの欠陥はなかった。
【００７８】
実施例２
化合物（Ａ）の半水和物１０２mg（化合物（Ａ）１００mgに相当する）を含有する錠剤を、実施例１に記載の方法に従って製造した。錠剤の成分及び組成を表２に記載する。
【００７９】
【表２】
0005596799.tif 000009
【００８０】
実施例３
化合物（Ａ）の半水和物５１mgを含有する錠剤を、実施例１に記載の方法に従って製造した。錠剤の成分及び組成を表３に記載する。
【００８１】
【表３】
0005596799.tif 000010
【００８２】
実施例４
化合物（Ａ）の半水和物３０６mg（化合物（Ａ）３００mgに相当する）を含有する錠剤を、下記の方法に従って製造した。錠剤の成分及び組成を表４に記載する。
【００８３】
【表４】
0005596799.tif 000011
【００８４】
化合物（Ａ）、Ｄ−マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断ミキサー（Virtical Granulator; VG-100、株式会社パウレック、兵庫、日本）で１分間混合した。精製水を加えながら混合物を造粒した。水の添加終了後、造粒を２分間続けた。
【００８５】
湿潤顆粒を、５．０mmの円形孔スクリーンを備えたニュースピードミル（ND-10S、岡田精工株式会社、東京、日本）を使用して粉砕し、これを流動層乾燥機（フローコータ；NFLO-30SJ、フロイント産業株式会社、東京、日本）に入れて、乾燥させた。
【００８６】
乾燥させた顆粒を２２メッシュ（７１０μm）の篩で整粒した。過大な顆粒画分を、５．０mm、２．５mm及び１．０mmの円形孔スクリーンを備えたニュースピードミル（ND-10S、岡田精工株式会社、東京、日本）を使用して粉砕し、次いで、２２メッシュの篩に完全に通した。
【００８７】
整粒した顆粒を、流動層乾燥機（フローコータ；NFLO-30SJ、フロイント産業株式会社、東京、日本）に入れ、再び乾燥させた。
【００８８】
乾燥中、ある一定の間隔で顆粒試料を流動層乾燥機から取り出した。乾燥中の水分レベルを決定して、試料の乾燥減量（ＬＯＤ）を測定した。
【００８９】
顆粒外添加物（クロスカルメロースナトリウム、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウム）を、プラスチック袋中、整粒した顆粒の一部と予混合して、２２メッシュ（７１０μm）の篩に通した。これらの予混合粉末と残りの整粒顆粒を、Ｗ型混合器（W-60、, 株式会社徳寿工作所、神奈川、日本）中で４分間混合した。
【００９０】
最終混合物を、楕円形パンチ（主軸：１３．５mm、短軸：７．７０mm）を備えた単発式プレス（Compaction Analyzer、株式会社菊水製作所、京都、日本）を使用して錠剤に圧縮した。錠剤を４．２KN〜５．４KNの様々な圧縮力で圧縮した。錠剤の硬度は９９Ｎから１２１Ｎに増加し、対応する錠剤の厚さは５．１２mmから５．００mmに減少した。これらの結果から、最終混合物が良好な圧縮率及び成形性を有することが示された。さらに、in vitroの薬物放出を、５０rpmで回転する羽根を備えたJapanese Pharmacopoeia XV(JP XV)装置IIを使用して測定した。崩壊媒体は、０．１％（w/w）ポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液ｐＨ６．８（JP XVの第２液）を使用した。化合物Ａの崩壊量は６０分で約７７％〜８２％であった。崩壊速度は圧縮力の影響を受けなかった。
【００９１】
実験例
（１）方法：
錠剤は下記の方法に従って製造した。ここでの錠剤の成分及び組成を表５に記載する。
【００９２】
化合物（Ａ）、Ｄ−マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断ミキサー（高速ミキサー；LFS-GS-1、深江パウテック株式会社、大阪、日本）で混合した。精製水を加えながら混合物を造粒した。水の添加終了後、造粒を続けた。
【００９３】
湿潤顆粒を流動層乾燥機（Multiplex; MP-01/03、株式会社パウレック、兵庫、日本）に入れ、生成物の温度が４０℃に達するまで乾燥させた。
【００９４】
乾燥させた顆粒を２２メッシュ（７１０μm）の篩で整粒した。過大な顆粒画分を、２mmのヘリンボーンスクリーン及び１．０mmの円形孔スクリーンを備えたパワーミル（P-02S、株式会社ダルトン、東京、日本）を使用して粉砕し、次いで、２２メッシュの篩に完全に通した。
【００９５】
顆粒外添加物（クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウム）を、４２メッシュ（３５５μm）の篩に通した。これらの粉末及び整粒した顆粒をプラスチック袋に入れ、５０回混合した。
【００９６】
混合した顆粒を、直径９mmの円形両凸パンチを備えた回転式プレス（Collect 12HUK、株式会社菊水製作所、京都、日本）を使用して錠剤に圧縮した。錠剤を０．３トン〜１．５トンの様々な圧縮力で圧縮し、錠剤の厚さ、錠剤の硬度及び打錠中の押出力を測定した。
【００９７】
【表５】
0005596799.tif 000012
【００９８】
（２）結果
打錠中の押出力ならびに得られた錠剤の厚さ及び硬度特性の結果を下記表に示す。
【００９９】
【表６】
0005596799.tif 000013
【０１００】
【表７】
0005596799.tif 000014
【０１０１】
【表８】
0005596799.tif 000015
【０１０２】
参考例：
（１）２−（５−ヨード−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン
【化７】
0005596799.tif 000016
２−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（１００ｇ；WO 2005/012326パンフレットを参照）を、Ｎ２雰囲気下、室温でトルエン（３００mL）に溶解させた。混合物に、ヨウ化ナトリウム（８３ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．９４mL）及びジグリム（５０mL）を室温で加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、３６時間撹拌した。混合物に４０℃で酢酸エチル（３００mL）を加え、活性炭プレコートフィルターを用いて混合物を濾過した。濾液を洗浄した後、蒸発させた。得られた残渣を還流温度で７５分間メタノール（４２６mL）に懸濁した。得られたスラリーを２５℃に冷却し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させて、２−（５−ヨード−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（９４．９ｇ）を白色の結晶として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）  ４０９（Ｍ＋＋Ｈ）；融点１０９〜１１０℃。
【０１０３】
（２）メチル  １−Ｃ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノシド
【化８】
0005596799.tif 000017
２−（５−ヨード−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（４０．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００mL）溶液に、Ｎ２下、０〜５℃で、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウムのＴＨＦ溶液（１４．５wt%、７６．４ｇ）を滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した後、混合物を、０〜５℃で、２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノ−１，５−ラクトン（５４．９ｇ；米国特許第6,515,117号を参照）の無水ＴＨＦ（８０mL）溶液に滴下した。反応混合物を２時間撹拌して、冷却下、メタンスルホン酸（１１．３ｇ）のメタノール（４００mL）溶液でクエンチした。添加完了後、混合物を冷却下で２時間撹拌し、次に、室温に温め４時間撹拌した。混合物を、冷却下、ＮａＨＣＯ３（４．１２ｇ）のＨ２Ｏ（４００mL）溶液でクエンチした。混合物を室温に放温した後、混合物にｎ−ヘプタンを加えた。相分離の後、水相を酢酸エチル及びトルエンで抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、メチル  １−Ｃ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノシドの酢酸エチル及びトルエン溶液を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）  ４４３（Ｍ＋−ＭｅＯＨ）。
【０１０４】
（３）メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノシド
【化９】
0005596799.tif 000018
メチル  １−Ｃ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノシド（実量、１０．５４ｇ）のトルエン及び酢酸エチル撹拌溶液に、室温で、Ｎ−メチルモルホリン（１１．９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１７mg）を加えた。溶液を０℃に冷却し、１５℃未満で無水酢酸（５２．７mL）を滴下した。反応混合物を室温に放温し、１５時間撹拌した。ｐＨを６〜７に維持しながら、混合物を２８％ＮＨ３水溶液（約３１．６mL）でクエンチした。混合物に水を加え分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１７．５９ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）  ６６０（Ｍ＋＋ＮＨ４）。
【０１０５】
（４）（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール
【化１０】
0005596799.tif 000019
上記化合物（実量、１４．２５ｇ）のアセトニトリル（１１４mL）撹拌溶液に、室温で、トリエチルシラン（７．７４ｇ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（９．４５ｇ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却下、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５６．８mL）でクエンチした。混合物を室温に放温し、１５分間撹拌した、分離後、有機層に水及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールに懸濁し、蒸発させた（２回）。残渣にエタノールを加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、氷浴で冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄した後、乾燥させて、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（１１．１２ｇ）を白色の結晶として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）  ６３０（Ｍ＋＋ＮＨ４）；融点１６０〜１７０℃。
【０１０６】
（５）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール
【化１１】
0005596799.tif 000020
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５ｇ）を、室温でメタノール（３５mL）及びテトラヒドロフラン（２５mL）に溶解させた。ＬｉＯＨ水和物（１９２mg）の水（１０mL）溶液を、２０〜２４℃で、３０分間かけて混合物に滴下した。混合物を室温で１９時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０mL）及び水（２５mL）で分液し、１５分間撹拌した後、層を分離した。有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭プレコートフィルターを用いて濾過して、蒸発させた。得られた残渣を、４０℃で酢酸エチル（１１．１mL）に溶解させ、同温度で、混合物に水（２４１mL）を加えた。混合物に４０℃でｎ−ヘプタン（５．６mL）を加えた後、同温度で、混合物に少量の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトールの種晶を加えた。３５℃で１時間撹拌した後、混合物にｎ−ヘプタン（２．６mL）をゆっくり加えた。得られた混合物を冷却した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで洗浄した後、乾燥させて、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトールの半水和物（２．９３ｇ）を白色の結晶として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）  ４６２（Ｍ＋＋ＮＨ４）；融点１０６〜１０７℃。