(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005557734.tif 000064
｛式中、
ｎは１を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＯＲ１６を表し、
Ｒ１６は線状、飽和の、非置換の脂肪族Ｃ１−１０残基を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表し、
Ｒ１３は線状、飽和又は不飽和の、非置換の脂肪族Ｃ１−１０残基を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ６は、Ｈあるいは線状、飽和の、非置換の脂肪族Ｃ１−１０残基を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、−ＣＦ３または非置換のｔｅｒｔ−ブチル残基を表し、
ＴはＣ−Ｒ３５を表し、
Ｒ３５はＨを表し、
ＵはＣ−Ｒ３６を、
Ｒ３６はＨを表し、
ＶはＮを表し、
ＷはＣ−Ｒ３８を表し、
Ｒ３８は、−ＮＲ４０Ｒ４１；−ＯＲ４２または−ＳＲ４３を表し、  
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ、これらを結合する窒素原子と一緒になって環構成員として、飽和の、非置換のまたは１個のＲ５７残基で置換された６員のヘテロ脂肪族環残基を形成し、
Ｒ５７は、線状、飽和の、非置換の脂肪族Ｃ１−１０残基を表し、
Ｒ４２は、線状、飽和の、非置換の脂肪族Ｃ１−１０残基を表し、
Ｒ４３は、飽和の、非置換の６員の脂肪族環残基を表す。｝
で表わされる置換された化合物、あるいはそれぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比での立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、又はそれぞれその対応する溶媒和化合物。
【請求項２】
前記純粋な立体異性体が鏡像異性体又はジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記立体異性体の混合物が、任意の混合比での、その鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１を表わし；
Ｒ１がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ２がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ３がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表わし；
Ｒ４がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ５がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ６が水素を表わすか又はｎ−ブチル、メチル、エチル及びｎ−プロピルより成る群から選ばれたアルキル基を表わし；
Ｒ７が水素を表わし；
Ｒ８が−ＣＦ３；または非置換のｔｅｒｔ−ブチルを表わし；
ＴがＣ−Ｒ３５を表わし、ＵがＣ−Ｒ３６を表わし、ＶがＮを表わしかつＷがＣ−Ｒ３８を表わし；
Ｒ１３及びＲ１６が相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ３５及びＲ３６がそれぞれＨを表わし；
Ｒ３８が−ＮＲ４０Ｒ４１；−ＯＲ４２；または−ＳＲ４３を表わし；
Ｒ４０及びＲ４１がそれぞれ、これらと結合する窒素原子と一緒になって環成員としてピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から選ばれた基を形成し、そのヘテロ脂環式部分はそれぞれ置換されていなくともよいし、１個の基Ｒ５７で置換されていてもよく；
Ｒ４２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルより成る群から選ばれた基を表わす
Ｒ４３がシクロヘキシル基を表わし；
Ｒ５７がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わす、
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物の形の、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
一般式Ｉａ
【化２】
0005557734.tif 000065
｛式中、
ＤがＮを表し；
かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ４２が請求項４に記載の意味を有する。｝で表わされる化合物、又はそれぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
一般式Ｉｂ
【化３】
0005557734.tif 000066
で示される化合物であって、
式中、
ＤがＮを表し；
かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ４３が請求項４に記載の意味を有し；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
一般式Ｉｃ
【化４】
0005557734.tif 000067
｛式中、
ＤがＮを表し；
かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ４１及びＲ４２が請求項４に記載の意味を有する。｝
で表わされる化合物、又はそれぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
次の群：
［１］２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２］２−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［３］２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［４］２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［５］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［６］２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［７］２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［８］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［９］２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１０］２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１１］２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１２］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１３］２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１４］２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、［１５］Ｎ−（２−ブトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−プロピオンアミド、
［１６］Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３イル）メチル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）プロパンアミド、
［１７］Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロヘキシルチオ）ピリジン−３イル）メチル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）プロパンアミド、
［１８］２−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１９］２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２０］２−（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２１］２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２２］２−（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２３］２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２４］２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
［２５］２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド、
［２６］２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２７］２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２８］２−（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２９］２−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３０］２−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３１］２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３２］２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
［３４］Ｎ−（２−フルオロ−６−ヨード−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
［３５］２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３６］２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３７］２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３８］２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
より成る群から選ばれた化合物、又はそれぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその立体異性体の混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１−細胞を用いたＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２０００ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％排除を生じさせる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＩ、
【化５】
0005557734.tif 000068
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有し、ｍは１を表わしかつＲは水素を表わすか又は線状もしくは分枝状のＣ１−６−アルキレン基を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物を反応媒体中で、少なくとも１つの還元剤の存在下に、
一般式ＩＩＩ、
【化６】
0005557734.tif 000069
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつｍは１を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物を反応媒体中でジフェニルホスホリルアジドの存在下もしくはＨＮ３の存在下に
一般式ＩＶ、
【化７】
0005557734.tif 000070
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつｍは１を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式ＩＶの少なくとも１つの化合物を反応媒体中で、少なくとも１つの還元剤の存在下に、
もしくは反応媒体中で触媒の存在下に、かつ水素の存在下もしくはヒドラジンの存在下にか、
もしくは反応媒体中でトリフェニルホスフィンの存在下に
一般式Ｖ、
【化８】
0005557734.tif 000071
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつｍは１を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離するか、
又は一般式ＶＩ、
【化９】
0005557734.tif 000072
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつｍは１を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物を反応媒体中で
少なくとも１つの触媒の存在下に、水素雰囲気下に場合によっては少なくとも１つの酸の存在下に、
もしくはＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２、水素化アルミニウムリチウム及び水素化ホウ素ナトリウムより成る群から選ばれた少なくとも１つの還元剤の存在下に、場合によってはＮｉＣｌ２の存在下に、
適当な塩の形の、一般式Ｖの少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式Ｖの少なくとも１つの化合物を一般式ＶＩＩ、
【化１０】
0005557734.tif 000073
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有する。｝
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの適当なカップリング剤の存在下に、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下に、
もしくは一般式ＶＩＩＩ、
【化１１】
0005557734.tif 000074
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつＬＧは離脱基を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下に反応させて、一般式Ｉ、
【化１２】
0005557734.tif 000075
｛式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつｎは１を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離する、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式Ｘ、
【化１３】
0005557734.tif 000076
｛式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有する。｝
で示される少なくとも１つの化合物を一般式ＶＩＩ、
【化１４】
0005557734.tif 000077
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有する。｝
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの適当なカップリング剤の存在下に、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下にか、
もしくは一般式ＶＩＩＩ、
【化１５】
0005557734.tif 000078
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有しかつＬＧは離脱基を表わす。｝
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下に反応させて、一般式Ｉｍ、
【化１６】
0005557734.tif 000079
｛式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１〜９のいずれか１つに記載の意味を有する。｝
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離する、請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１種の化合物及び場合によっては１種以上の生理学的に許容し得る補助剤を含有する医薬。
【請求項１３】
痛み；関節痛；痛覚過敏；異痛；灼熱痛及び偏頭痛より成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記痛みが、急性痛、慢性痛、神経障害性痛又は内臓性痛である、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
うつ病；神経症；神経外傷；神経変性疾患；認知機能障害及びてんかんより成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
神経変性疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病より成る群から選ばれる、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
認知機能障害が、認知欠陥状態である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１８】
認知欠陥状態が記憶障害である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の疾患及び／又は損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中発作；眼刺激；皮層刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；摂食障害；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のため、利尿のため；抗ナトリウム排泄増加のため；心臓血管系への影響のため；覚醒性の増大のため；創傷及び／又は熱傷の治療のため；切断された神経の治療のため；リビドーの増大のため；運動活性の調節のため；不安緩解のため；局所麻酔のため；又はバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与により誘発される望ましくない副作用の抑制のための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２０】
前記呼吸器疾患が、喘息、気管支炎及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記炎症が、腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２２】
前記摂食障害が、過食症、悪液質、食欲不振及び脂肪過多より成る群から選ばれる、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２３】
前記薬物耐性の発現が、天然もしくは合成のオピオイドに対する耐性の発現である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２４】
前記バニロイド受容体１アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル及びカプサバニルより成る群から選ばれる、請求項１９記載の医薬。
【請求項２５】
前記望ましくない副作過高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれる、請求項１９記載の医薬。
【請求項２６】
痛み；関節痛；痛覚過敏；異痛；灼熱痛及び偏頭痛より成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のための医薬の製造への、請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２７】
うつ病；神経症；神経外傷；神経変性疾患；認知機能障害及びてんかんより成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のための医薬の製造への、請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２８】
呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の疾患及び／又は損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中発作；眼刺激；皮層刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；摂食障害；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた疾患の治療又は予防のため、利尿のため；抗ナトリウム排泄増加のため；心臓血管系への影響のため；覚醒性の増大のため；創傷及び／又は熱傷の治療のため；切断された神経の治療のため；リビドーの増大のため；運動活性の調節のため；不安緩解のため；局所麻酔のため；又はバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与により誘発される望ましくない副作用の抑制のための医薬の製造への、請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規バニロイド受容体リガンド、その製造方法、その化合物を含有する医薬及び医薬の製造へのその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、殊に神経障害性の痛みの治療は医学において重要である。効果的な痛みの治療に対する世界的な規模の需要が存在する。慢性痛であれ、非慢性痛であれ、患者の立場に立って標的に狙いを定めた緊急治療の必要性が、学術研究の分野でも多くの論文で論じられており、最近では、痛覚に対する応用鎮痛学的研究や基礎研究の発表が行われる傾向にある。
【０００３】
痛み；殊に急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み、特に神経障害性痛を治療するための出発点は、しばしばカプサイシン受容体とも呼ばれるサブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）にある。この受容体はとりわけバニロイド、例えばカプサイシン、熱及びプロトンによって刺激されかつ痛みの発生の際に中心的な役割を果たしている。さらに該受容体は別の多くの生理学的かつ病態生理学的な過程、例えば偏頭痛；うつ病；神経組織変性疾患；認知疾患；不安状態；てんかん；咳；下痢；そう痒症；炎症；心臓血管系障害；食物摂取障害；薬物依存；薬物乱用及び殊に尿失禁に対して重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって本発明の課題は、医薬、特に、少なくとも部分的にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって媒介される障害もしくは疾患の治療のための医薬、中の殊に薬理学的有効物質として適当である新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
意外にも下記一般式Ｉの置換化合物がサブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する優れた親和性を示し、かつしたがって殊に、少なくとも部分的にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって媒介される障害もしくは疾患の予防及び／又は治療に適していることが今回見いだされた。同様に下記一般式Ｉの置換化合物は抗炎症活性を有する。
【０００６】
従って本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
0005557734.tif 000002
【０００８】
式中、
ｎは０、１、２、３又は４を表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ９；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ１０）（ＮＨＲ１１）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１２；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ９；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ１０）（ＮＨＲ１１）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１２；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ3はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ９；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ１０）（ＮＨＲ１１）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１２；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ９；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ１０）（ＮＨＲ１１）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１２；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ９；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ１０）（ＮＨＲ１１）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１２；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ６はそれぞれ、水素又は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ７は水素又は−ＯＨを表わすか；
あるいはＲ６及びＲ７はそれぞれ、これらと結合する炭素原子とともに環成員として飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された３、４、５もしくは６員の脂環式基を形成し；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；−Ｏ−ＣＦＨ２；−Ｏ−ＣＦ２Ｈ；−ＣＦＨ２；−ＣＦ２Ｈを表わすか；又は置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたｔｅｒｔ−ブチル基を表わし；
ＴはＣ−Ｒ３５を表わし、ＵはＣ−Ｒ３６を表わし、ＶはＮを表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＣ−Ｒ３５を表わし、ＵはＮを表わし、ＶはＣ−Ｒ３７を表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＮを表わし、ＵはＣ−Ｒ３６を表わし、ＶはＣ−Ｒ３７を表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＮを表わし、ＵはＮを表わし、ＶはＣ−Ｒ３７を表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＮを表わし、ＵはＣ−Ｒ３６を表わし、ＶはＮを表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＣ−Ｒ３５を表わし、ＵはＮを表わし、ＶはＮを表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わすか
あるいは
ＴはＣ−Ｒ３５を表わし、ＵはＣ−Ｒ３６を表わし、ＶはＣ−Ｒ３７を表わしかつＷはＣ−Ｒ３８を表わし；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９，Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれ、線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わすか；
不飽和もしくは飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環成員として有する３、４、５、６、７、８又は９員の脂環式基、この脂環式基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基又は２〜６員のヘテロアルキレン基を介して結合されていてもよい。）を表わすか；
あるいは置換されていないか、又は少なくともモノ置換された５〜１４員のアリール基もしくはヘテロアリール基、この基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基又は２〜６員のヘテロアルキレン基を介して結合されていてもよい。）を表わし；
Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は相互に無関係にそれぞれＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−ＮＨＲ１３；−ＮＲ１４Ｒ１５；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２１；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２６；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか、
線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わすか；
あるいは置換されていないか、又は少なくともモノ置換された５〜１４員のアリール基もしくはヘテロアリール基、この基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基もしくはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合されていてもよい。）を表わし；
Ｒ３８はＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＳＦ５；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＦ２Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＳＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；−ＮＨＲ３９；−ＮＲ４０Ｒ４１；−ＯＲ４２；−ＳＲ４３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４５Ｒ４６；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ４７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４８Ｒ４９；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５０；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ５２；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５３；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ５４；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ５５）（ＮＨＲ５６）を表わすか；
線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わすか；
不飽和もしくは飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環成員として有する３、４、５、６、７、８又は９員の脂環式基、この脂環式基はその都度脂環式基の環の炭素原子を介して基本骨格に結合されておりかつ飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいし、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基もしくはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合されていてもよい。）を表わすか；
あるいは置換されていないか、又は少なくともモノ置換された、５〜１４員のアリール基もしくはヘテロアリール基、この基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基もしくはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合されていてもよい。）を表わし；
Ｒ３９，Ｒ４０，Ｒ４１，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４４，Ｒ４５，Ｒ４６，Ｒ４７，Ｒ４８，Ｒ４９，Ｒ５０，Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，Ｒ５５及びＲ５６は相互に無関係にそれぞれ
線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わすか；
不飽和もしくは飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環成員として有する３、４、５、６、７、８又は９員の脂環式基、この脂環式基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基又は２〜６員のヘテロアルキレン基を介して結合されていてもよい。）を表わすか；
あるいは置換されていないか、又は少なくともモノ置換された５〜１４員のアリール基もしくはヘテロアリール基、この基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基又は２〜６員のヘテロアルキレン基を介して結合されていてもよい。）を表わすか；
あるいは
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、これらと結合する窒素原子とともに環成員として飽和もしくは不飽和の、置換されていないかもしくは１、２、３、４もしくは５個の基Ｒ５７で置換された４、５、６、７、８又は９員の、場合によっては少なくとも１つの別のヘテロ原子を環成員として有するヘテロ脂環式基を形成し、この脂肪族基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよく；
Ｒ５７は−ＮＨＲ５８、−ＮＲ５９Ｒ６０線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
Ｒ５８、Ｒ５９及びＲ６０は相互に無関係にそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６１を表わすか；線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わすか；
あるいは置換されていないか、又は少なくともモノ置換された５〜１４員のアリール基もしくはヘテロアリール基、この基は飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と縮合していてもよいか、及び／又は線状もしくは分枝状の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基もしくはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合されていてもよい。）を表わし；
そしてＲ６１は線状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換されたＣ１-１０脂肪族基を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物の形であり；
その際、
上記Ｃ１-１０脂肪族基及びｔｅｒｔ−ブチル基はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−５−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＯＣＦ３及び−ＳＣＦ３から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
上記の２〜６員のヘテロアルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基及びＣ２−６−アルケニレン基ならびにＣ２−６−アルキニレン基はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−５−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）（Ｃ１−５−アルキル）、−ＯＣＦ３及び−ＳＣＦ３から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
上記ヘテロアルキレン基はそれぞれ場合によっては、酸素、硫黄及び窒素（ＮＨ）から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を鎖員として有し；
上記の（ヘテロ）脂環式基はそれぞれ、−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキレン−オキセタニル、−Ｃ１−５−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５−アルキレン−オキセタニル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル］−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（４，５）−ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリル、（１，２，５）−チアジアゾリル、チオフェニル、フェネチル、ピペリジニル、ピロリジニル、−（ＣＨ２）−ピリジニル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、その際、オキセタニル、（４，５）−ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリル、（１，２，５）−チアジアゾリル、チオフェニル、フェネチル、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル］−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−フェニル、−（ＣＨ２）−ピリジニル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環部分はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
かつ、別途記載のない限り、上記の（ヘテロ）脂環式基はそれぞれ、酸素、窒素及び硫黄から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２もしくは３個の（さらなる）ヘテロ原子を場合によっては有していてもよく；
上記単環式もしくは多環式の環系の環は場合によってはそれぞれオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、この際それぞれ−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環状部がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
かつ上記の単環式もしくは多環式の環はそれぞれ５、６又は７員でありかつそれぞれ場合によっては酸素、窒素及び硫黄から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を環成員として有していてもよく；
かつ上記アリール基もしくはヘテロアリール基は場合によってはそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、この際それぞれ−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環状部がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ場合によっては、酸素、窒素及び硫黄から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を環成員として有する、
で示される置換化合物である。
【０００９】
「ヘテロアルキレン」という用語は、１個以上のＣ原子がそれぞれ酸素、硫黄及び窒素（ＮＨ）から成る群から相互に無関係に選ばれた１個のヘテロ原子によって置換されたアルキレン鎖を表す。ヘテロアルキレン基は、酸素、硫黄及び窒素（ＮＨ）から成る群から相互に無関係に選ばれた好ましくは１、２もしくは３個のヘテロ原子、特に好ましくは１個のヘテロ原子を鎖員として有していてもよい。ヘテロアルキレン基は好ましくは２〜６員、特に好ましくは２又は３員、であることができる。
【００１０】
例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）−Ｏ−，−（ＣＨ２）２−Ｏ−，−（ＣＨ２）３−Ｏ−，−（ＣＨ２）４−Ｏ−，−Ｏ−（ＣＨ２）−，−Ｏ−（ＣＨ２）２−，−Ｏ−（ＣＨ２）３−，−Ｏ−（ＣＨ２）４−，−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（Ｈ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（Ｈ）−，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＨ−及びＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２といったヘテロアルキレン基を挙げておく。
【００１１】
上記置換基の１つ以上が線状もしくは分枝状のＣ１−６−アルキレン基を有する限り、これらは好ましくは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（Ｈ）−から成る群から選択することができる。
【００１２】
飽和もしくは不飽和のＣ１−１０脂肪族基はＣ１−１０−アルキル−、Ｃ２−１０−アルケニル−もしくはＣ２−１０−アルキニル基であることができる。Ｃ２−１０−アルケニル基は少なくとも１つの、好ましくは１、２、３又は４個のＣ-Ｃ-二重結合を有しかつＣ２−１０−アルキニル基は少なくとも１つの、好ましくは１、２、３又は４個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。 
【００１３】
好ましくはＣ１−１０−アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブト−１−イル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ペンチル、４−メチル−ペント−１−イル、（３，３）−ジメチル−ブト−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、２−ノニル、３−ノニル、４−ノニル、５−ノニル及び（２，６）−ジメチル−ヘプト−４−イルから成る群から選択されており、これらは−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＳＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＯＣＦ３及び−ＳＣＦ３から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１４】
同様に好ましくはＣ２−１０−アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−プロペン−１−イル、３−メチル−ブト−２−エン−１−イル、（３，３）−ジメチル−ブト−１−エニル、２−メチル−ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル及び１−オクテニルから成る群から選択されており、これらはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＳＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＯＣＦ３及び−ＳＣＦ３から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１５】
さらに好ましくはＣ２−１０−アルキニル基は、（３，３）−ジメチル−ブト−１−イニル、４−メチル−ペント−１−イニル、１−ヘキシニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル及び４−ペンチニルから成る群から選択されており、これらはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＳＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＯＣＦ３及び−ＳＣＦ３から成る群から相互に無関係に選ばれた１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１６】
特に好ましくは、場合によっては置換されたＣ１−１０脂肪族基は、メチル、−ＣＦ３，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＦ２Ｃｌ，−ＣＣｌ２Ｆ，−ＣＣｌ３，−ＣＢｒ３，−ＣＨ２−ＣＮ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＳＦ３，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＳＨ，−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），エチル、−ＣＦ２−ＣＨ３，−ＣＨＦ−ＣＦ２Ｃｌ，−ＣＦ２−ＣＦＣｌ２，−ＣＦＣｌ−ＣＦ２Ｃｌ，−ＣＦＣｌ−ＣＦＣｌ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＦ３，−Ｃ２Ｆ５，−ＣＨ２−ＣＣｌ３，−ＣＨ２−ＣＢｒ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ，ｎ−プロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＦ（ＣＦ３）２，イソプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＦ３，−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｏ−ＣＨ３），−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−ＣＨ３），ｎ−ブチル、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−ブテン−２−イル、（１，１，２）−トリフルオロ−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、−ＣＦ＝ＣＦ２，−ＣＣｌ＝ＣＣｌ２，−ＣＨ２−ＣＦ＝ＣＦ２，−ＣＨ２−ＣＣｌ＝ＣＣｌ２，−Ｃ≡Ｃ−Ｉ，−Ｃ≡Ｃ−Ｆ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌから成る群から選択されている。
【００１７】
上記置換基の１つ以上が飽和もしくは不飽和の、置換されていないか、又は少なくともモノ置換された単環式又は多環式の環系と場合によっては縮合していてもよい（ヘテロ）脂環式基を表わす限り、これらは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、（１，２，３，６）−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、（１，３，４，５）−テトラヒドロピリド［４，３-ｂ］インドリル、（３，４）−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、（１，３，４，９）−テトラヒドロ−［ｂ］−カルボリニル及び（１，３）−チアゾリジニルから成る群から選択することができる。
【００１８】
置換されていなくともよいし、１回もしくは数回置換されていてもよくかつ単環式もしくは二環式の環系と縮合していてもよい適当な（ヘテロ）脂環式基として、例えば（４，５，６，７）−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、（２，３）−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、６−アザ−ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、イソインドリル、インドリル、（１，２，３，４）−テトラヒドロキノリニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリニル、（２，３）−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、（２，３）−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、（２，３）−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル及びオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが挙げられよう。
【００１９】
（ヘテロ）脂環式基は本発明の枠内では、もう１つの（ヘテロ）脂環式基とともに２個の環における共通の炭素原子を介して１個のスピロ環状基を形成してもよい。
【００２０】
適当なスピロ環状基として、例えば６−アザ−スピロ［２．５］オクチル基、８−アザスピロ［４．５］デシル基及び１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］−２−デセニル基が挙げられよう。
【００２１】
特に好ましくは（ヘテロ）脂環式基は場合によってはそれぞれ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＳＦ５，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−Ｏ−ＣＦ３，−Ｓ−ＣＦ３，−ＳＨ，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ，＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニル、−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５］−フェニル、−Ｎ−［Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３］−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−フェニル、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（４，５）−ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリル、（１，２，５）−チアジアゾリル、チオフェニル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピロリジニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）−ピリジニル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、この際オキセタニル、（４，５）−ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリル、（１，２，５）−チアジアゾリル、チオフェニル、フェネチル、−Ｎ−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５］−フェニル、−Ｎ−［Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３］−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−フェニル、−（ＣＨ２）−ピリジニル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環部分がそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
上記置換基の１つ以上がアリール基を表わす限り、これらは好ましくはフェニルならびにナフチル（１−ナフチル及び２−ナフチル）から成る群から選択することができる。
【００２３】
上記置換基の１つ以上がヘテロアリール基を表わす限り、これらは好ましくはテトラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択することができる。
【００２４】
置換されていなくともよいし、１回もしくは数回置換されていてもよくかつ単環式ないしは二環式の環系と縮合されている適当なアリール基及びヘテロアリール基として、例えばイソインドリル、インドリル、（１，２，３，４）−テトラヒドロキノリニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリニル、（２，３）−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、（２，３）−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシニル、（２，３）−ジヒドロチオノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル及び（１，４）−ベンゾジオキサニルが挙げられよう。
【００２５】
特に好ましくはアリール基もしくはヘテロアリール基は場合によってはそれぞれ、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＳＦ５，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−Ｏ−ＣＦ３，−Ｓ−ＣＦ３，−ＳＨ，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ２）−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、この際それぞれ−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環部分がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
多環式の環系、例えば二環式の環系が存在する場合には、それら種々の環はそれぞれ相互に無関係に種々の飽和度を有する、即ち飽和されていてもよいし、あるいは不飽和であってもよい。好ましくは多環式の環系は二環式の環系である。
【００２７】
単環式ないしは多環式の環系と縮合しているアリール基の例として（１，３）−ベンゾジオキソリル及び（１，４）−ベンゾジオキサニルが挙げられよう。
【００２８】
上記置換基の１つ以上が単環式もしくは多環式の環系を有する限り、これらは好ましくはオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＳＦ５，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−Ｏ−ＣＦ３，−Ｓ−ＣＦ３，−ＳＨ，−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５），−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、この際−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジル基の環部分はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、フェニル及び−Ｏ−ベンジルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
基Ｒ４１及びＲ４２がこれらと結合する窒素原子とともに環成員として、１、２、３、４もしくは５個の基Ｒ５７で置換された1個のヘテロ脂環式基を形成する限り、この基Ｒ５７はそれぞれ相互に無関係に上記意味のうちの１つを有していてもよい。
好ましくは一般式Ｉａ、
【００３０】
【化２】
0005557734.tif 000003
【００３１】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘプチル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−ノニル、（２，６）−ジメチル−ヘプト−４−イル、３−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４２はメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３より成る群から選ばれた基を表わすか；
又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
好ましくは一般式Ｉａ、
【００３２】
【化３】
0005557734.tif 000004
【００３３】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び（３，３）−ジメチルブチルより成る群から選ばれた基を表わすか；
又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
殊に好ましくは一般式Ｉａ、
【００３４】
【化４】
0005557734.tif 000005
【００３５】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１６；ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３又は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び（３，３）−ジメチルブチルより成る群から選ばれた基を表わすか；
又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
好ましくは一般式Ｉｂ、
【００３６】
【化５】
0005557734.tif 000006
【００３７】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘプチル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−ノニル、（２，６）−ジメチル−ヘプト−４−イル、３−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４３はメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３より成る群から選ばれた基を表わすか；
又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
【００３８】
特に好ましくは一般式Ｉｂ
【００３９】
【化６】
0005557734.tif 000007
【００４０】
式中、ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、エチル、−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし； 
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び（３，３）−ジメチルブチルより成る群から選ばれた基を表わすか；
又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
【００４１】
殊に好ましくは一般式Ｉｂ、
【００４２】
【化７】
0005557734.tif 000008
【００４３】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１６；ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３又は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし； 
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び（３，３）−ジメチルブチルより成る群から選ばれた基を表わすか；
又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
【００４４】
好ましくは一般式Ｉｃ
【００４５】
【化８】
0005557734.tif 000009
【００４６】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；−ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２７を表わすか又はメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、エチル、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘプチル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−ノニル、（２，６）−ジメチル−ヘプト−４−イル、３−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４０及びＲ４２は相互に無関係にそれぞれメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、（３，３）−ジメチルブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３より成る群から選ばれた基を表わすか；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わすか；
あるいは
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、これらと結合する窒素原子とともに環成員として３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−アザ−スピロ［２．５］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、６−アザ−ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］−２−デセニル、アゾカニル、イソインドリル、インドリル、（１，２，３，６）−テトラヒドロピリジニル、（４，５，６，７）−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基を形成し、そのヘテロ脂環式部分はそれぞれ置換されていなくともよいし、１、２、３、４もしくは５個の基Ｒ５７で置換されていてもよく；
Ｒ５７は−ＮＨＲ５８、−ＮＲ５９Ｒ６０を表わすか又は−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わし；
Ｒ５８、Ｒ５９及びＲ６０は相互に無関係にそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６１を表わすか；
−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わすか；
又はフェニル及びナフチルより成る群から選ばれた基（該基はそれぞれ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されていてもよいし、及び／又はそれぞれ置換されていなくともよいし、又は場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルから成る群から相互に無関係に選ばれた１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。）を表わし；
かつＲ６１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
特に好ましくは一般式Ｉｃ
【００４７】
【化９】
0005557734.tif 000010
【００４８】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル，エチル，−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル，エチル，−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル，エチル，−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル，エチル，−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル，エチル，−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３；−ＯＲ１６；ＳＲ１７，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（Ｓ＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、これらと結合する窒素原子とともに環成員としてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、そのヘテロ脂環式部分はそれぞれ置換されていなくともよいし、１、２、３、４もしくは５個の基Ｒ５７で置換されていてもよく；
かつＲ５７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
殊に好ましくは一般式Ｉｃ
【００４９】
【化１０】
0005557734.tif 000011
【００５０】
式中、
ＤはＮ又はＣＨを表わし；
Ｒ１はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ２はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ３はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１６；ＳＲ１７；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３又は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２７を表わし；
Ｒ４はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル、−ＯＨ；−ＮＨ２又は−ＯＲ１６を表わし；
Ｒ５はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ又はＩを表わし；
Ｒ８は−ＳＦ５；−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ３；ｔｅｒｔ−ブチル又は−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２７は相互に無関係にそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びエテニルより成る群から選ばれた基を表わし；
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、これらと結合する窒素原子とともに環成員としてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、そのヘテロ脂環式部分はそれぞれ置換されていなくともよいし、１、２、３、４もしくは５個の基Ｒ５７で置換されていてもよく；
かつＲ５７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルより成る群から選ばれたアルキル基を表わし；
それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物である、
で示される化合物である。
【００５１】
よりもっと好ましくは、
［１］２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２］２−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［３］２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［４］２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［５］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［６］２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［７］２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［８］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［９］２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１０］２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１１］２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１２］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１３］２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１４］２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１５］Ｎ−（２−ブトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−プロピオンアミド、
［１６］Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）プロパンアミド、
［１７］Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）プロパンアミド、
［１８］２−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［１９］２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２０］２−（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２１］２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２２］２−（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２３］２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
［２４］２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド及び
［２５］２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド；
［２６］２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２７］２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２８］２−（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［２９］２−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３０］２−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３１］２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３２］２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
［３４］Ｎ−（２−フルオロ−６−ヨード−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
［３５］２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３６］２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３７］２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
［３８］２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
より成る群から選ばれた一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物であって、それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、あるいはそれぞれその対応する溶媒和化合物の形のものである。
【００５２】
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子で形質移入(transfiziert)されたＣＨＯ  Ｋ１−細胞を用いたＦＬＩＰＲアッセイにおいて２０００ｎＭ未満、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、殊に好ましくは１００ｎＭ未満、よりもっと好ましくは７５ｎＭ未満、さらにもっと好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％排除を生じさせる一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの本発明による化合物が有利であるといえる。
【００５３】
この場合、ＦＬＩＰＲアッセイでは、Ｃａ２＋感応色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Molecular Probes Europe BV社、オランダ、ライデン）を用いて蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米国、サニーヴェール）でＣａ２＋の流入量が下記のように定量化される。
発明のさらなる対象は上記一般式Ｉの化合物の製造方法であり、それによれば、一般式ＩＩ、
【００５４】
【化１１】
0005557734.tif 000012
【００５５】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有し、ｍは０、１、２又は３を表わしかつＲは水素を表わすか又は線状もしくは分枝状のＣ１−６−アルキレン基を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物を反応媒体中で、少なくとも１つの還元剤の存在下に、特に水素化ナトリウム、ナトリウム、水素化カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム及びジ（イソブチル）アルミニウムヒドリドより成る群から選ばれた少なくとも１つの還元剤の存在下に、
一般式ＩＩＩ、
【００５６】
【化１２】
0005557734.tif 000013
【００５７】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物を反応媒体中でジフェニルホスホリルアジドの存在下もしくはＨＮ３の存在下に、
一般式ＩＶ、
【００５８】
【化１３】
0005557734.tif 000014
【００５９】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式ＩＶの少なくとも１つの化合物を反応媒体中で、少なくとも１つの還元剤の存在下に、特に水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム及びジ（イソブチル）アルミニウムヒドリドより成る群から選ばれた少なくとも１つの還元剤の存在下にか、
もしくは反応媒体中で触媒の存在下に、特に白金もしくはパラジウムに基づく触媒の存在下に、特に好ましくは炭素上のパラジウムの存在下に、かつ水素の存在下もしくはヒドラジンの存在下にか、
もしくは反応媒体中でトリフェニルホスフィンの存在下に、
一般式Ｖ、
【００６０】
【化１４】
0005557734.tif 000015
【００６１】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離するか、
又は一般式ＶＩ、
【００６２】
【化１５】
0005557734.tif 000016
【００６３】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物を反応媒体中で
少なくとも１つの触媒の存在下に、好ましくはパラジウムもしくは白金に基づく少なくとも１つの触媒の存在下に、特に好ましくは炭素上のパラジウムの存在下に、水素雰囲気下に場合によっては少なくとも１つの酸の存在下に、好ましくは塩酸の存在下にか、
もしくはＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２、水素化アルミニウムリチウム及び水素化ホウ素ナトリウムより成る群から選ばれた少なくとも１つの還元剤の存在下に、場合によってはＮｉＣｌ２の存在下に、
適当な塩の形の、好ましくは適当な塩酸塩の形の、一般式Ｖの少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離し、
さらに一般式Ｖの少なくとも１つの化合物を一般式ＶＩＩ、
【００６４】
【化１６】
0005557734.tif 000017
【００６５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記意味を有する、
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの適当なカップリング剤の存在下に、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下にか、
もしくは一般式ＶＩＩＩ、
【００６６】
【化１７】
0005557734.tif 000018
【００６７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記意味を有しかつＬＧは出発基、好ましくは塩素原子もしくは臭素原子を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下に反応させて、一般式Ｉ、
【００６８】
【化１８】
0005557734.tif 000019
【００６９】
式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記意味を有しかつｎは１、２、３又は４を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離する。
【００７０】
本発明のさらなる対象は上記一般式Ｉの化合物の製造方法であり、それによれば一般式Ｘ、
【００７１】
【化１９】
0005557734.tif 000020
【００７２】
式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ、Ｖ及びＷは上記意味を有する、
で示される少なくとも１つの化合物を一般式ＶＩＩ、
【００７３】
【化２０】
0005557734.tif 000021
【００７４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記意味を有する、
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの適当なカップリング剤の存在下に、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下にか、
もしくは一般式ＶＩＩＩ、
【００７５】
【化２１】
0005557734.tif 000022
【００７６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記意味を有しかつＬＧは出発基、好ましくは塩素原子もしくは臭素原子を表わす、
で示される少なくとも１つの化合物と反応媒体中で、場合によっては少なくとも１つの塩基の存在下に反応させて、一般式Ｉｍ、
【００７７】
【化２２】
0005557734.tif 000023
【００７８】
式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記意味を有する、
で示される少なくとも１つの化合物に変換し、場合によってはこれを精製及び／又は単離する。
【００７９】
上記一般式ＶないしはＸの化合物を上記一般式ＶＩＩのカルボン酸と反応させての上記一般式ＩないしはＩｍの化合物への変換は好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び相応の混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で場合によっては、好ましくは１-ベンゾトリアゾリルオキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３-ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド(Diisoproylcarbodiimid)、１，１’−カルボニル−ジイミダゾル（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチアミノ）−１Ｈ−１、２、３-トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジンｏ−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）より成る群から選ばれた、少なくとも１つのカップリング試薬の存在下に、場合によっては、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、有機塩基の存在下に好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、行なわれる。
【００８０】
もう一つの選択肢として上記一般式ＶないしはＸの化合物をＬＧが出発基、好ましくは塩素原子もしくは臭素原子を表わす上記一般式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体と反応させての上記一般式Ｉｍの化合物への変換は好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び相応の混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で場合によっては、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン及びジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた、有機もしくは無機の塩基の存在下に−７０℃〜１００℃の温度で、行なわれる。
【００８１】
上記一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ及びＶＩＩＩの化合物はそれぞれ市場にて購入可能でありかつ当業者に公知の常法により製造することもできる。
【００８２】
一般式ＶＩＩの化合物の合成は、J. W. Lee他著,4-(Methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same［国際公開第２００５／００３０８４号パンフレット（Ａ１）]の文献に示されている。参考文献の相当する箇所はこれをもって本開示の一部として有効である。
【００８３】
上記変換はそれぞれ、例えば圧力又は成分の添加の順序に関する、当業者に周知の通常の条件下で実施することができる。場合によってはそれぞれの条件下で最適な実施方法を当業者が簡単な予備試験によって求めることができる。上記変換後に得られる中間生成物及び最終生成物はそれぞれ所望及び／又は必要の場合に当業者に公知の常法で精製及び／又は単離することができる。適当な精製方法は例えば抽出法及びクロマトグラフ法、例えばカラムクロマトグラフィー又は分取クロマトグラフィー、である。上記処理工程の全て並びにそれぞれ中間生成物もしくは最終生成物の精製及び／又は単離も部分的もしくは全体的に不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素ガス雰囲気下で、実施することができる。
【００８４】
上記一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの本発明による置換化合物（以下、一般式Ｉの化合物とだけ称する）並びに相応する立体異性体はその遊離塩基の形でも、その遊離酸の形でも、並びに相応する塩、殊に生理学的に許容し得る塩、の形でも単離することができる。
【００８５】
上記一般式Ｉの本発明による置換化合物並びに相応の立体異性体それぞれの遊離塩基は、例えば無機もしくは有機の酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルオールスルホン酸、炭酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸、との反応によって相応する塩、特に生理学的に許容し得る塩、に変換することができる。上記一般式Ｉの置換化合物並びに相応の立体異性体それぞれの遊離塩基は同様に遊離酸又は砂糖代用物、例えばサッカリン、シクラマート又はアセサルファム、の塩を用いて相応する生理学的に許容し得る塩に変換することができる。
【００８６】
したがって上記一般式Ｉの置換化合物及び相応の立体異性体の遊離酸は適当な塩基との反応によって相応する生理学的に許容し得る塩に変換することができる。例としてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４-ｘ］＋、式中ｘ＝０、１、２、３又は４でありかつＲは線状もしくは分枝状のＣ１-４−アルキル基を表わす、を挙げておこう。
【００８７】
上記一般式Ｉの本発明による置換化合物及び相応する立体異性体は場合によっては、この化合物の相応する塩、相応する塩基又は酸と同様に、当業者に公知の常法でその溶媒和化合物の形、好ましくはその水和物の形でも得ることができる。
【００８８】
上記一般式Ｉの本発明による置換化合物がその製造後にその立体異性体の混合物の形、好ましくはそのラセミ化合物の形、又はその種々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合には、これらを当業者に公知の常法により分離しかつ場合によっては単離することができる。例としてクロマトグラフ分離法、殊に常圧又は高められた圧力下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別結晶法を挙げておこう。その場合殊に個々の鏡像異性体、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣによってか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−樟脳スルホン酸を用いた晶出によって形成されたジアステレオマー塩を相互に分離することができる。
【００８９】
上記一般式Ｉの本発明による置換化合物及び相応する立体異性体並びにそれぞれ相応する酸、塩基、塩及び溶媒和化合物は毒物学的に無害であり、かつしたがって医薬中の薬剤学的作用物質として適当である。
【００９０】
本発明のさらなる対象はしたがって、それぞれ場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、或いはそれぞれその対応する溶媒和化合物の形の、上記一般式Ｉの本発明による少なくとも１つの化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤を含有する医薬である。
【００９１】
この本発明による医薬は殊にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の調整、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の抑制、及び／又はバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激に適当である。
【００９２】
同様に有利に本発明による医薬は、少なくとも部分的にバニロイド受容体１によって媒介される障害もしくは疾患の予防及び／又は治療に適当である。
【００９３】
本発明による医薬は、急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み；関節痛；痛覚過敏；異痛；灼熱痛；偏頭痛；うつ病；神経症；神経外傷；特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病より成る群から選ばれた、神経変性疾患；認知機能障害、特に認知欠陥状態、殊に記憶障害；てんかん；特に喘息、気管支炎及び肺炎より成る群から選ばれた呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の疾患及び／又は損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中発作；眼刺激；皮層刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、特に腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；特に過食症、悪液質、食欲不振及び脂肪過多より成る群から選ばれた摂食障害；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現、特に天然もしくは合成のオピオイドに対する耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に、利尿に；抗ナトリウム排泄増加に；心臓血管系への影響に；覚醒性の増大に；創傷及び／又は熱傷の治療に；切断された神経の治療に；リビドーの増大に；運動活性の調節に；不安緩解に；局所麻酔に；及び／又は特にカプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル及びカプサバニルより成る群から選ばれたバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与により誘発される、特に過高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた望ましくない副作用の抑制に特に適当である。
【００９４】
本発明による医薬は痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み；関節痛；偏頭痛；うつ病；特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病より成る群から選ばれた神経変性疾患；認知機能障害、特に認知欠陥状態、殊に記憶障害；炎症、特に腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現、特に天然もしくは合成のオピオイドに対する耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に殊に適当である。
【００９５】
本発明による医薬は痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、内臓性痛及び／又は尿失禁より成る群から選ばれた痛み、の治療及び／又は予防に極めて適当である。
【００９６】
本発明のさらなる対象は、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の調整、殊にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の抑制、及び／又はバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤の使用である。
【００９７】
少なくとも部分的にバニロイド受容体１によって媒介される障害もしくは疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの置換化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤の使用は有利である。
【００９８】
痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、内臓性痛及び関節痛より成る群から選ばれた１つ以上の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤の使用は特に有利である。
【００９９】
痛覚過敏；異痛；灼熱痛；偏頭痛；うつ病；神経症；神経外傷；特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病より成る群から選ばれた、神経変性疾患；認知機能障害、特に認知欠陥状態、殊に記憶障害；てんかん；特に喘息、気管支炎及び肺炎より成る群から選ばれた呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の疾患及び／又は損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中発作；眼刺激；皮層刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、特に腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；特に過食症、悪液質、食欲不振及び脂肪過多から成る群から選択される摂食障害；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現、特に天然もしくは合成のオピオイドに対する耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた１つ以上の疾患の治療及び／又は予防のため、利尿のため；抗ナトリウム排泄増加のため；心臓血管系への影響のため；覚醒性の増大のため；創傷及び／又は熱傷の治療のため；切断された神経の治療のため；リビドーの増大のため；運動活性の調節のため；不安緩解のため；局所麻酔のため；及び／又は特にカプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル及びカプサバニルより成る群から選ばれたバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与により誘発される、特に過高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた望ましくない副作用の抑制のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤を使用することは特に有利である。
【０１００】
痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み；関節痛；偏頭痛；うつ病；特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病より成る群から選ばれた、神経変性疾患；認知機能障害、特に認知欠陥状態、殊に記憶障害；炎症、特に腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；薬物依存症；薬物乱用；薬物依存症の場合の禁断症状；薬物耐性の発現、特に天然もしくは合成のオピオイドに対する耐性の発現；麻薬依存症；麻薬乱用；麻薬依存症の場合の禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症の場合の禁断症状より成る群から選ばれた１つ以上の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの置換化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤の使用は極めて有利である。
【０１０１】
痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、内臓性痛及び／又は尿失禁の治療及び／又は予防のための医薬の製造への本発明による少なくとも１つの置換化合物並びに場合によっては１つ以上の薬剤学的に認容性の補助剤の使用はさらにもっと有利である。
【０１０２】
本発明による医薬は成人及び乳幼児を含む子供への投与に適当である。
【０１０３】
本発明による医薬は液体、半固体もしくは固体の剤形として、例えば注射剤溶液、点滴剤、植物液剤(Saeften)、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアロゾルの形でも、多粒子の形(multipartikulaerer Form)、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形で、場合によっては錠剤に圧縮されて、カプセルに詰められて、もしくは液体中に懸濁されて存在することができ、かつこのような形で投与することもできる。
【０１０４】
場合によってはその純粋な立体異性体、殊に鏡像異性体もしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物、任意の混合比での、立体異性体、殊に鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物、それぞれその対応する塩、或いはそれぞれその対応する溶媒和化合物の形での、上記一般式Ｉの少なくとも１つの置換化合物のほかに本発明による医薬は、例えば担持剤、賦形剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、防腐剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、香料及び結合剤から成る群から選択することができるさらなる常用の生理学的に許容し得る薬剤学的補助剤を含有する。
【０１０５】
生理学的に許容し得る補助剤の選択並びに該補助剤の使用量は、この医薬を適用しようとするのが経口的、皮下的、非経口的、静脈内的、腹腔内的、皮内的、筋肉内的、鼻腔内的、口腔的、直腸的又は局所的、例えば感染で(auf Infektionen)皮膚、粘膜及び眼に、であるかに依存する。経口的適用には特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、植物液剤及びシロップ剤の形、非経口的、局所的及び吸入的適用には溶液、懸濁液、容易に還元可能な乾燥製剤並びにスプレー剤の形の製剤が適当である。場合によっては皮膚浸透を促進する薬剤が添加された、溶解した形でのデポー剤中又は硬膏剤中の、本発明による医薬に使用される本発明による置換化合物は適当な経皮的な適用製剤である。経口もしくは経皮的に適用可能な剤形はそれぞれ本発明による置換化合物を遅延させて放出してもよい。
【０１０６】
本発明による医薬の製造は常用の、従来技術で公知の手段、装置、方法及びプロセス、例えば非特許文献１、殊に第８部第７６〜９３章、に記載されている、を用いて行なわれる。この相当する記載はこれをもって参照先として導入されかつ本開示の一部として有効である。上記一般式Ｉのそれぞれの本発明による置換化合物の患者に投与すべき量はさまざまであってよく、例えば患者の体重又は年齢並びに適用方法、適応症及び疾患の重度に依存する。通常、患者の体重に対して上記本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇが与えられる。
【０１０７】
薬理学的方法
【０１０８】
Ｉ．バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）における機能検査
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）における検査すべき物質のアゴニストないしはアンタゴニスト作用を次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば受容体チャネルを通るＣａ２＋の流入量がＣａ２＋感応色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Molecular Probes Europe BV社、オランダ、ライデン）を用いて蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米国、サニーヴェール）で定量化される。
【０１０９】
方法
ＦＣＳ（ウシ胎仔血、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ、熱不活化）  １０容量％；
Ｌ−グルタミン（Sigma社、ドイツ、ミュンヘン）  ２ｍＭ；
ＡＡ溶液（抗生物質／抗真菌物質溶液、PAA社、オーストリア、パッシング）  １重量％
及びＮＧＦ（２．５Ｓ、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）  ２５ｎｇ／ｍｌ培地
を含有する、
完全培地：ＨＡＭＳ  Ｆ１２栄養混合物（Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）  ５０ｍｌ
細胞培養プレート：ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされた、底が透明な黒色の９６穴プレート（96 well black/clear plate、BD Biosciences社、ドイツ、ハイデルベルク）はさらにラミニン（Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）で、ラミニンを１００μｇ／ｍｌの濃度にＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含ＰＢＳ、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）で希釈されてコーティングされる。ラミニンの１００μｇ／ｍｌの濃度を有するアリコートが取り出され、かつ−２０℃で貯蔵される。このアリコートはＰＢＳを用いて１：１０の比でラミニン１０μｇ／ｍｌに希釈され、かつ溶液各５０μｌが細胞培養プレートの窪みの中に滴下される。この細胞培養プレートは少なくとも２時間３７℃でインキュベートされ、上澄み液が吸引濾過され、かつこれら窪みはそれぞれ２回ＰＢＳで洗浄される。コーティングされた細胞培養プレートは上にあるＰＢＳとともに保存され、かつこれは細胞が載せられる直前になって初めて取り除かれる。
【０１１０】
細胞の調製
断頭されたラットから脊柱を取り出し、これをＡＡ溶液（抗生物質／抗真菌物質溶液、PAA社、オーストリア、パッシング）１容量％（容量パーセント）で処理した冷たい、即ち氷浴に入れられた、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）に直接入れる。脊柱を縦に二つに割り、筋膜とともに脊柱管から取り除く。引き続き脊髄神経節（ＤＲＧｓ; dorsal root ganglia）を取り出し、再びＡＡ溶液１容量％で処理した冷たいＨＢＳＳ緩衝液中で保存する。完全に血液の残り及び脊髄神経が取り除かれたＤＲＧｓをそれぞれ５００μｌのタイプ２の低温のコラゲナーゼ（PAA社、オーストリア、パッシング）に通し、かつ３５分間３７℃でインキュベートする。トリプシン（PAA社、オーストリア、パッシング）２．５容量％の添加後にさらに１０分間３７℃でインキュベートする。完全なインキュベーション後に酵素溶液を注意深くピペットで除き、かつ残ったＤＲＧｓをそれぞれ５００μｌの完全培地で処理した。
【０１１１】
ＤＲＧｓをそれぞれ数回懸濁させ、注射器を用いてカニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２及びＮｏ．１６で吸引しファルコン管５０ｍｌに移し、かつこれを完全培地で１５ｍｌに充填する。各ファルコン管の中身をそれぞれ７０μｍのファルコン−フィルタインサートで濾過し、１０分間１２００回転及び室温で遠心分離する。得られたペレットをそれぞれ完全培地２５０μｌに入れ、細胞数を確認する。
【０１１２】
懸濁液中の細胞の数を１ｍｌあたり３×１０５に調整し、この懸濁液各１５０μｌを上記のとおりにしてコーティングされた細胞培養プレートの窪みに入れる。培養器にこのプレートを３７℃で、ＣＯ２５容量％及び相対湿度９５％で２〜３日放置する。
【０１１３】
引き続き細胞にＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）中のＦｌｕｏ−４  ２μＭ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ０．０１容量％（Molecular Probes Europe BV社、オランダ、ライデン）を３７℃で３０分間つけ、３回ＨＢＳＳ緩衝液で洗浄し、室温で１５分間のさらなるインキュベーション後にＣａ２＋の測定のためにＦＬＩＰＲアッセイに投入する。Ｃａ２＋に依存する蛍光をこの場合には物質の添加の前後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化を全時間にわたる最大蛍光強度の測定（ＦＣ、Fluorescence Counts）によって行なう。
【０１１４】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加で構成されている。まずテストすべき化合物（１０μＭ）を細胞にピペットで与え、そのＣａ２＋の流入を対照（カプサイシン１０μＭ）と比較する。これによりデータがカプサイシン（ＣＰ）１０μＭの添加後のＣａ２＋シグナルに対する活性化の％で得られる。５分間のインキュベーション後にカプサイシン１００ｎＭを適用しかつ同じくＣａ２＋の流入量を測定する。
脱感作アゴニスト及びアンタゴニストはＣａ２＋の流入      の抑制をまねく。カプサイシン１０μＭで最大に達成可能な抑制と比較した抑制の％が計算される。
【０１１５】
３回の測定（ｎ＝３）を実施し、かつこれを少なくとも３つの独立した実験で繰り返す（Ｎ＝４）。
【０１１６】
一般式Ｉの試験すべき化合物の種々の濃度による排除％に基づいて、カプサイシンの５０％排除を生じさせるＩＣ５０阻止濃度を計算した。チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）の関係式を用いた換算によってこの試験物質についてのＫｉ値を得た（Cheng,Prusoff著、Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973）。
【０１１７】
ＩＩ．バニロイド受容体（ＶＲ１）における機能検査
バニロイド受容体（ＶＲ１）上の検査すべき物質のアゴニストないしはアンタゴニスト作用を次のアッセイでも測定することができる。このアッセイによって、チャネルを通るＣａ２＋の流入量をＣａ２感応色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Molecular Probes Europe BV社、オランダ、ライデン）を用いて蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米国、サニーヴェール）で定量化する。
【０１１８】
方法
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ1細胞、European Collection of Cell Cultures (ECACC)、英国）をしっかりとＶＲ１遺伝子で形質移入する。機能検査のためにこの細胞をポリ−Ｄ−リシン−コーティングされた、底が透明な黒色の９６穴プレート（BD Biosciences社、ドイツ、ハイデルベルク）に１穴あたり２５０００細胞の密度で吹き付ける(ausplattiert)。夜通し細胞を３７℃及びＣＯ２５％で培地（栄養混合物‘ａｍ’ｓ  Ｆ１２、ＦＣＳ（ウシ胎仔血）１０容量％、Ｌ−プロリン１８μｇ／ｍｌ）でインキュベートする。翌日細胞をＦｌｕｏ−４（ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝食塩水）、Gibco Invitrogen GmbH社、ドイツ、カールスルーエ）中のＦｌｕｏ−４  ２μＭ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ０．０１容量％、分子プローブ)を３７℃で３０分間インキュベートする。引き続きプレートを３回ＨＢＳＳ緩衝液で洗浄し、室温で１５分間のさらなるインキュベーション後にＣａ２＋の測定のためにＦＬＩＰＲに投入する。Ｃａ２＋に依存する蛍光をこの場合には検査すべき物質の添加の前後に測定する（波長λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化を全時間にわたる最大蛍光強度の測定（ＦＣ、Fluorescence Counts）によって行なう。
【０１１９】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加で構成されている。まずテストすべき物質（１０μＭ）を細胞にピペットで与え、そのＣａ２＋の流入を対照（カプサイシン１０μＭ）と比較する（カプサイシン１０μＭの添加後のＣａ２＋シグナルに対する活性化の％）。５分間のインキュベーション後にカプサイシン１００ｎＭを適用しかつ同じくＣａ２＋の流入を測定する。
【０１２０】
脱感作アゴニスト及びアンタゴニストはＣａ２＋の流入の抑制をまねいた。カプサイシン１０μＭで最大に達成可能な抑制と比較した抑制の％が計算される。
【０１２１】
一般式Ｉの試験すべき化合物の種々の濃度による駆逐百分率に基づいて、カプサイシンの５０％排除（Verdraegung)を生じさせるＩＣ５０阻止濃度を計算した。チェン−プルソフの関係式を用いた換算によってこの試験物質についてのＫｉ値を得た（Cheng,Prusoff著、Biochem. Pharmacol.22、3099-3108、1973）。
【０１２２】
ＩＩＩ．マウスにおけるホルマリンテスト
本発明による化合物の抗侵害受容作用(antinociceptiven Wirkung)を測定するための検査は、雄のマウス（ＮＭＲＩ、体重２０〜３０ｇ、Iffa社、ベルギー、クレド）におけるホルマリンテストで実施される。
【０１２３】
ホルマリンテストの場合にはD.Dubuisson他著、Pain,1977,4,161-174、によれば第１（前期）フェーズ（ホルマリン注射後０〜１５分）と第２（後期）フェーズ（ホルマリン注射後１５〜６０分）とで異なる。前期フェーズはホルマリン注射に対する直接の反応として急性痛のモデルであり、それに対し後期フェーズは持続性（慢性）の痛みのモデルとして示される（T.J.Coderre他著,Pain,1993,52、259-285）。この該当する文献の記載はこれをもって参照先として導入されかつ本開示の一部として有効である。
【０１２４】
本発明による化合物は、慢性／炎症性の痛みへの実質作用(Substanzwirkungen)についての証明を得るためにホルマリンテストの第２フェーズで検査される。
【０１２５】
本発明による化合物の適用方法に応じて本発明による化合物の適用時機はホルマリン注射の前に選択される。テスト物質１０ｍｇ／ｋｇ体重の静脈内適用はホルマリン注射の前に５分間行なわれる。これは左後ろ足の背側への１回のホルマリンの皮下注射（２０μｌ、１％水溶液）によって行なわれ、その結果、自由に動ける実験動物の場合に、該当する足を顕著に舐めること及び咬むことに現れる侵害受容反応が誘発される。
【０１２６】
引き続き３分間の検査時間の間にホルマリンテストの第２の（後期）フェーズ（ホルマリン注射後２１〜２４分）で侵害受容挙動が該動物の観察によって連続的に認められる。痛み挙動の定量化は、該動物が検査時間内に該当する足を舐めること及び咬むことで示す秒の合計によって行なわれる。
【０１２７】
比較はそれぞれ、本発明による化合物の代わりに賦形剤（０．９％塩化ナトリウム水溶液）がホルマリン投与前に与えられた対照動物を用いて行なわれる。痛み挙動の定量化に基づいてホルマリンテストにおける実質作用が対応する対照に対する変化としてパーセンテージで求められる。
【０１２８】
ホルマリンテストで抗侵害受容に有効である物質の注射後に、動物の上記の挙動の仕方、即ち舐めること及び咬むこと、が減少ないしは増大する。
【０１２９】
ＩＶ．ライジングテストにおける鎮痛性作用についての検査
鎮痛性作用についての一般式Ｉの本発明による化合物の検査を、I.C.Hendershot及びJ.Forsaith著,(1959)J.Pharmacol.Exp.Ther.125,237-240に従って変性したマウスにてフェニルキノンにより誘発されたライジングで実施した。この該当する文献の記載はこれをもって参照先として導入されかつ本開示の一部として有効である。
【０１３０】
これには体重２５〜３０ｇの雄のＮＭＲＩマウスを使用した。化合物投与ごとに動物１０匹のグループに検査すべき化合物の静脈内投与後１０分間フェニルキノン（フェニルベンゾキノン、Sigma社、ドイツ、ダイゼンホーフェン；エタノール５重量％の添加下での溶液の製造及び４５℃で水浴中で保存）の０．０２％水溶液０．３ｍｌ／マウスが腹腔内投与により与えられた。これら動物を１匹ずつ観察用ケージに入れた。押しボタン式数取器を用いて痛みにより誘発される伸展運動（いわゆるライジング反応＝後肢を伸ばしながら体がまっすぐになること）の回数をフェニルキノン投与後の５〜２０分間、計数した。対照として、生理食塩水のみを与えた動物を随伴させた。全ての化合物を標準投与量１０ｍｇ／ｋｇでテストした。
【０１３１】
Ｖ．マウスの低体温アッセイ(Hypothermie Assay)
【０１３２】
方法の説明
低体温アッセイを雄のＮＭＲＩマウス（重さ２５〜３５ｇ、養殖業者IFFA CREDO社、ベルギー、ブリュッセル）で実施した。動物を標準条件下に次のとおり維持した：明暗リズム（６〜１８時  明期；１８〜６時  暗期）、室温１９〜２２℃、相対湿度３５〜７０％、換気回数１５回／時、気流＜０．２ｍ／ｓｅｃ。動物に標準飼料（ｓｓｎｉｆｆ  Ｒ/Ｍ-Ｈａｌｔｕｎｇ、ssniff Spezialdiaeten GmbH社、ドイツ、ゾースト）及び水道水を与えた。水と飼料は試験中与えなかった。全ての動物を１回のみ試験に使用した。動物は少なくとも５日間の順化期間を有した。
【０１３３】
カプサイシン（ＶＲ−１アゴニスト）の急な投与は、温度センサの刺激を介したラット及びマウスにおける体の核心温度の低下をもたらす。特異的に作用するＶＲ−１受容体アゴニストのみがカプサイシンにより誘発された低体温を弱めることができる。これに対しモルヒネにより誘発された低体温はＶＲ−１アゴニストによって弱められない。従ってこのモデルは、体温への作用を介したＶＲ−１拮抗性の性質を有する物質を同定するのに適当である。
【０１３４】
体の核心温度の測定にディジタル温度計（Ｔｈｅｒｍａｌｅｒｔ  ＴＨ−５、physitemp社、米国、ニュージャージー州クリフトン）を使用した。このセンサをこの場合には動物の直腸に挿入する。
【０１３５】
個別のベース値としてほぼ半時間の間隔をあけて各動物において２回体温を測定する。引き続き、動物（ｎ＝６〜１０）のあるグループにカプサイシン３ｍｇ／ｋｇ及び賦形剤（対照群）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を施す。動物のもう１つのグループにはテストすべき物質（ｉ．ｖ．もしくはｐ．ｏ．）及び付加的にカプサイシン（３ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．で与える。テスト物質の投与は、カプサイシン前にｉ．ｖ．で１０分間ないしはｐ．ｏ．で１５分間行なわれる。引き続き、カプサイシン後７．５／１５及び３０分間（ｉ．ｖ．＋ｉ．ｐ．）ないしは１５／３０／６０／９０／１２０分間（ｐ．ｏ．＋ｉ．ｐ．）体温を測定する。付加的にある動物グループをテスト物質のみで処理し、ならびにあるグループを賦形剤のみで処理する。測定値の評価ないしは表示を絶対値の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．としてグラフの形で行なう。拮抗作用をカプサイシンにより誘発された低体温の削減パーセントとして算出する。
【０１３６】
ＶＩ．マウスにおける神経障害性の痛み
神経障害性の痛みにおける有効性についての検査をベネットモデル（「慢性収縮性損傷（chronic constriction injury）」、Bennett及びXie著,1988,Pain.33,87-107）で行なった。
【０１３７】
重さ１６〜１８ｇのＮＭＲＩマウスにケタベト−ロンパン(Rompun)麻酔下に右坐骨神経の３箇所のゆるい結紮を行なう。動物は損傷した神経に神経支配された前足に痛覚過敏を呈し、この痛覚過敏は１週間の回復期の後で約３週間にわたって４℃の冷たい金属板を用いて数量化される（冷感異痛)。動物を２分間この板上で観察し、損傷した前足の引込め反応の回数を測定する。物質投与前の前値に対して、物質の作用を一定時間にわたって種々の時点（投与後、例えば１５、３０、４５、６０分間）に測定しかつ得られた曲線下面積（ＡＵＣ）及び／又は冷感異痛の抑制を個々の測定点で賦形剤対照（ＡＵＣ）ないしは初期値（個々の測定点）に対する作用パーセントで表示する。グループの大きさはｎ＝１０であり、抗異痛作用（*＝ｐ＜０．０５）の有意性を繰返し測定を用いた分散分析及びボンフェローニに従った事後分析に基づいて測定する。
【０１３８】
次に本発明を実施例によって説明する。この説明は単に例にすぎず、本発明の概念の全般を制限するものではない。
【実施例】
【０１３９】
製造した化合物の収率を最適化しなかった。
【０１４０】
温度は全て未修正である。
【０１４１】
「当量」の表記はモル当量を、「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｍ」及び「Ｎ」は ｍｏｌ／ｌでの濃度表記であり、「ａｑ．」は水性であること、「ｇｅｓ．」は飽和していること、「Ｌｓｇ．」は溶液を意味する。
その他の略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＥ  酢酸エチル
Ｈ２Ｏ  水
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
使用した化学薬品及び溶剤は従来の供給業者（Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等）から購入したか、又は当業者に公知の常法により合成した。
【０１４２】
カラムクロマトグラフィーのための固定相としてE.Merck社、ダルムシュタット、のシリカゲル６０（０．０−０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１４３】
薄層クロマトグラフィー検査をE.Merck社、ダルムシュタット、のＨＰＴＬＣクロマトプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施した。
【０１４４】
クロマトグラフィー検査のための溶剤、展開剤又はの混合比は常に容量／容量で示されている。
【０１４５】
分析を質量分析及びＮＭＲによって行なった。
１．一般式Ｖ−Ａのアミンの製造に関する共通規定
一般式Ｖ−Ａのアミンの製造を次の反応式１に示されているとおりに行なう。
【０１４６】
【化２３】
0005557734.tif 000024
【０１４７】
反応式１
段階１：一般式ＶＩ−Ｂのニトリルの製造
【０１４８】
方法Ａ
一般式ＶＩ−Ａ、式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ及びＶが上記意味を有しかつｍが０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１当量）を一般式ＨＮＲ４０Ｒ４１（６当量）で示されるアミンとともに４８時間室温で撹拌する。反応混合物に１Ｎの塩酸を添加しかつ数回ＥＥで抽出する。水性相をＮａＣｌで飽和させかつ引き続き再度ＥＥで抽出する。合わせた有機相を１Ｎの塩酸でそして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。
【０１４９】
次の化合物を方法Ａに従い製造した。
６’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル
【０１５０】
【化２４】
0005557734.tif 000025
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ａｒ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），４．４５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、２．９８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、１．７５〜１．２４（ｍ，５Ｈ，ピペリジン）、１．２９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）
ＩＲ  ２９５６，２２１３，１５８３，１５５０，１４５２，１２３０，９６５ｃｍ−１
【０１５２】
方法Ｂ
一般式ＶＩ−Ａ、式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ及びＶが上記意味を有しかつｍが０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１当量）をアセトニトリル（式ＶＩ−Ａの化合物１ｍｍｏｌにつき７ｍｌ）中の一般式ＨＮＲ４０Ｒ４１で示されるアミン（２当量）及びＤＢＵ［１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン］（２当量）とともに１２時間室温で撹拌する。反応混合物を数回ＥＥで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。残留物をそれぞれカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、種々の混合物ヘキサン／ＥＥ）によって精製する。
【０１５３】
次の化合物を方法Ｂに従い製造した。
６−（トリフルオロメチル）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【０１５４】
【化２５】
0005557734.tif 000026
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＩＲ（ｐｕｒ）２９２６，２８５２，２２１８，１５９０，１４９７，１４５６，１３２４，１２３７，１１８６，１１４７，１０８２，９６３ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）
段階２
【０１５６】
方法１
一般式ＶＩ−Ｂ、式中、Ｒ８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（５ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（１０％、５００ｍｇ）及び濃塩酸（３ｍｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、６時間室温で水素雰囲気に曝す。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧蒸発濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＥ）によって精製する。
【０１５７】
方法２
一般式ＶＩ−Ｂ、式中、Ｒ８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、１０ｍｌ）中に溶解し、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２［ＴＨＦ中２．０Ｍ、３ｍｌ、３当量］をこれに添加する。反応混合物を８時間還流するまで加熱し、ａｑ.ＨＣｌ（２Ｎ）をこれに添加し、そして反応混合物をあらためて３０分間還流するまで加熱する。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加しかつＥＥで洗浄する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、展開剤としてのジクロロメタンとＭｅＯＨの種々の混合物）によって精製する。
【０１５８】
次の化合物を方法２に従い得た。
（６−（トリフルオロメチル）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル)メタンアミン
【０１５９】
【化２６】
0005557734.tif 000027
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）
Ｃ−（６’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−メチルアミン
【０１６１】
【化２７】
0005557734.tif 000028
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２），３．３８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、２．８１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、１．７３〜１．２８（ｍ，５Ｈ，ピペリジン）、１．３１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）
ＩＲ  ３３６３，２９５４，１５７１，１４５１，１４００，１３７２，１２３４，９６０ｃｍ−１
２．一般式Ｖ−Ｅのアミンの製造に関する共通規定
一般式Ｖ−Ｅのアミンの製造を次の反応式２に示されているとおりに行なう。
【０１６３】
【化２８】
0005557734.tif 000029
【０１６４】
反応式２
段階１
２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンニトリルの合成
【０１６５】
【化２９】
0005557734.tif 000030
【０１６６】
１．３当量のＮａＨ（４．９ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解した。１．２当量のシクロヘキサンチオール（１４．２ｍｌ、０．１１６ｍｏｌ）の添加後に室温で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＦ５０ｍｌ中の１当量の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンニトリル（２０ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を滴加しかつ室温で２ｈ撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水１Ｌで希釈しかつ数回ＥＥ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ減圧蒸発濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離剤：ヘキサン中２％のＥＥ）によって生成物２６ｇ（９３．８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．８８（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３０，２８５４，２２３２，１６４３，１５７３，１４４７，１３３４，１２４５，１１８６，１１４９，１１０７，８５１ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
段階２
（２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル)メタンアミンジヒドロクロリドの合成
このニトリル（２６ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ６００ｍｌに溶解しかつ５℃に冷却した。ＢＨ３−ジメチルスルフィド（１３．７８ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を滴加し、２０時間還流下に乾燥させた。５℃に冷却後に反応出発物質にＭｅＯＨ１００ｍｌを添加し、１５分間室温で撹拌した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を添加し、３０分間、室温で撹拌した。溶剤を減圧除去した後に粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ、溶離剤：ヘキサン中１０％のＥＥ）により精製し、生成物２３．４ｇ（６６％）を得た。
【０１６８】
粗製生成物を飽和ＨＣｌ−ジオキサン溶液１２０ｍｌ中に溶解し、室温で６時間撹拌した。溶剤を減圧除去した後に固体をヘキサン中１０％のＥＥ（２×１００ｍｌ）で洗浄しかつ濾別した。
収量：１７ｇ（８８．８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ）．
３．一般式Ｖ−Ｂのアミンの製造に関する共通規定
一般式Ｖ−Ｂのアミンの製造を次の反応式３に示されているとおりに行なう。
【０１６９】
【化３０】
0005557734.tif 000031
【０１７０】
反応式３
段階１：一般式ＶＩ−Ｃのニトリルの製造
一般式ＶＩ−Ａ、式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ及びＶが上記意味を有しかつｍが０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１当量）をアセトニトリル（式ＶＩ−Ａの化合物１ｍｍｏｌにつき７ｍｌ）中の一般式ＨＯ−Ｒ４２で示されるアルコール（３．５当量）及びＤＢＵ［１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン］（３．５当量）とともに１２時間室温で撹拌する。反応混合物を数回ＥＥで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。残留物をそれぞれカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、種々の混合物ヘキサン／ＥＥ）によって精製する。
【０１７１】
方法２
一般式ＶＩ−Ｃ、式中、Ｒ８、Ｒ４２、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、１０ｍｌ）中に溶解し、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２［ＴＨＦ中２．０Ｍ、３ｍｌ、３当量］をこれに添加する。反応混合物を８時間還流するまで加熱し、ａｑ．ＨＣｌ（２Ｎ）をこれに添加し、そして反応混合物をあらためて３０分間還流するまで加熱する。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加しかつＥＥで洗浄する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、展開剤としてのジクロロメタンとメタノールの種々の混合物）によって精製する。
【０１７２】
方法３
一般式ＶＩ−Ｃ、式中、Ｒ８、Ｒ４２、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、０℃でエーテル（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を徐々に滴加する。反応混合物を４時間還流するまで加熱し、０℃で徐々にメタノールを、そして引き続き１ＮのＮａＯＨ水溶液を滴加する。反応混合物をメタノールで希釈しかつセライト上で濾過する。溶剤を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、展開剤としてのジクロロメタンとメタノールの種々の混合物）によって精製する。
４．一般式Ｖ−Ｃのアミンの製造に関する共通規定
一般式Ｖ−Ｃのアミンの製造を次の反応式４に示されているとおりに行なう。
【０１７３】
【化３１】
0005557734.tif 000032
【０１７４】
反応式４．
段階１：一般式ＶＩ−Ｄのニトリルの製造
一般式ＶＩ−Ａ、式中、Ｒ８Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１当量）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−ジクロリド（７モル％）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４モル％）とともに１−メチル−２−ピロリジノン（一般式ＶＩ−Ａの化合物１ｍｍｏｌにつき７ｍｌ）中に溶解する。１０分後に一般式ＨＣ≡Ｃ−Ｒ３８で示されるアルキン（３．５当量）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、反応混合物を１２時間、温度 ９０〜１１０℃で撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、数回ＥＥで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。残留物をそれぞれカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、種々の混合物ヘキサン／ＥＥ）によって精製する。
５．一般式Ｖ−Ｄのアミンの製造に関する共通規定
一般式Ｖ−Ｄのアミンの製造を次の反応式５に示されているとおりに行なう。
【０１７５】
【化３２】
0005557734.tif 000033
【０１７６】
反応式５
段階１：一般式ＶＩ−Ｅのニトリルの製造
一般式ＶＩ−Ａ、式中、Ｒ８、Ｕ、Ｔ及びＶが上記意味を有しかつｍが０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（１当量）をパラジウムジクロリド（５モル％）及び一般式Ｒ３８−Ｂ（ＯＨ）２、式中、Ｒ３８はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルケニルを表わす、で示される化合物（２当量）とともにトルエン／ジオキサン／２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液から成る溶剤混合物（一般式ＶＩ−Ａの化合物１ｍｍｏｌにつき２０ｍｌ）中で撹拌する。反応混合物を１２時間還流下に加熱しかつセライト上で濾過する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンとＥＥの種々の混合物）によって精製する。
段階２
方法１
一般式ＶＩ−Ｅ、式中、Ｒ８、Ｒ３８、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（５ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（１０％、５００ｍｇ）及び濃塩酸（３ｍｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、６時間室温で水素雰囲気に曝す。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧蒸発濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＥ）によって精製する。
方法２
一般式ＶＩ−Ｅ、式中、Ｒ８、Ｒ３８、Ｕ、Ｔ及びＶは上記意味を有しかつｍは０、１、２又は３を表わす、で示される化合物（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、１０ｍｌ）中に溶解し、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２［ＴＨＦ中２．０Ｍ、３ｍｌ、３当量］をこれに添加する。反応混合物を８時間還流するまで加熱し、ａｑ.ＨＣｌ（２Ｎ）をこれに添加し、そして反応混合物をあらためて３０分間還流するまで加熱する。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加しかつＥＥで洗浄する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、展開剤としてのジクロロメタンとメタノールの種々の混合物）によって精製する。
６．特定の酸の製造
２−（３−ハロゲン化−４−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸の製造
（例２８、２９参照）
【０１７７】
【化３３】
0005557734.tif 000034
【０１７８】
置換メチルチオフェニルプロパン酸の製造は、特許文献２に記載されているとおりにして行なうことができる。このためにクロロホルム（１８０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（５４．９ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、クロロホルム（１８０ｍｌ）中のメチル−２−クロロ−２−オキソアセテート（２４．３ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。この反応混合物を３０分間、０℃で撹拌した後でクロロホルム（１８０ｍｌ）中の２−クロロチオアニソール（３９．４ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。赤色を帯びた反応混合物を徐々に室温に加熱し、さらに４時間撹拌する。次に反応混合物を徐々に氷水（７００ｍｌ）中に撹拌混入し、得られた黄色の混合物を１５分間撹拌し、アルミニウム塩の除去のために濾別する。濾液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での有機相の乾燥及び溶剤の減圧除去の後で、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステルが油（３６．４ｇ、６０％）として得られる（ａ）。
【０１７９】
トルエン（１２０ｍｌ）中のこのエステル（６１．７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱する。反応混合物の温度が６０℃を超えて上昇しないように注意しながら、従って３ＭのＮａＯＨ溶液（１０５ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１．５時間、５０℃で後撹拌する。熱源を取り除いた後で熱い溶液に濃ＨＣｌ（１０．６ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物が室温に冷めた後でさらに１６時間撹拌させておく。生じた沈殿物を濾別し、水（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）で洗浄しかつ乾燥させる。（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸が白色の固体（５７．２ｇ、９８％）として生じる（ｂ）。
【０１８０】
機械的な撹拌装置を備えた反応容器にヒドラジン水化物（８．５ｍｌ、２７３ｍｍｏｌ）を装入する。−５０℃に冷却した後に部分量でオキソ−酢酸（１２．６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加し、これにより温度上昇がもたらされる。得られた乳状の混合物を８０℃に加熱し、そして熱源を取り除いた後でＫＯＨ（２．０９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を部分量で添加する。これにより発熱反応がもたらされる。８０℃に冷却後にさらなる部分量のＫＯＨ（２．０９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、再び８０℃に冷却する。この過程を今一度２回繰り返す。第4の部分量のＫＯＨの添加後に反応混合物を１６時間、１００℃で乾燥させる。均一な反応混合物を室温に冷却後に水（１２ｍｌ）で希釈し、さらに分液漏斗に移した後にさらなる水（１２ｍｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加する。相分離後に有機相を水（２×１５ｍｌ）で抽出する。合わせた水性相にヘプタン（２０ｍｌ）を添加しかつその混合物を強く撹拌する。氷浴を用いて温度を５０℃未満に維持しながら、３０分間の時間にわたって濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）を滴加し、生じた懸濁液を３時間、室温で撹拌する。生じた沈殿物を濾別し、さらに順次１ＮのＨＣｌ水溶液（２×６ｍｌ）、ヘプタン（１ｘ１２ｍｌ）及びヘプタン／ジエチルエーテル（１５ｍｌ、４：１）で洗浄する。乾燥後に（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１０．４８ｇ、８９％）がクリーム色の固体として得られる（ｃ）。
【０１８１】
この（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸を今度は非特許文献５と同様にしてα位でアルキル化する。乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中のアリール酢酸（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却しかつ撹拌する。１５分間の時間にわたってこれにヘキサン（１．６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの２Ｍの溶液を滴加する。−７８℃で３時間ゆっくりと撹拌した後に、ゆっくりと撹拌下にヨウ化メチル（０．１７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後に反応混合物を飽和. ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で中和し、室温で１時間撹拌する。有機相の分離後にアルカリ性の水性相を５ＮのＨＣｌで酸性化し、さらに生成物をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）を用いた精製によって所望のメチルチオフェニルプロパン酸が得られる（ｄ）。
２−（３−ハロゲン化−４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン酸の製造
（例２９、３１参照）
【０１８２】
【化３４】
0005557734.tif 000035
【０１８３】
米国特許２００３／２２５２８３号に記載された方法と同様にしてメチルチオフェニルプロパン酸を相応のメチルスルホニルフェニルプロパン酸に変換する。この場合にはメチルチオフェニルプロパン酸（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をギ酸（０．１９ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）中に溶解しかつ０℃に冷却する。３０％の過酸化水素水溶液（０．１０ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌し、さらに次に反応を１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液で終了させる。反応混合物を水で希釈し（５ｍｌ）、かつ酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。得られた残留物をメタノール中に溶解し（１ｍｌ）、さらに水（０．５ｍｌ）中のＫＭＮＯ４（０．０２８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。暗褐色の溶液を次に３０分間、室温で撹拌し、さらにメタノール（１０ｍｌ）で希釈する。溶液の濾過後に濾液を減圧蒸発濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：４）によって精製する（ａ）。
２−（４−（Ｎ−置換スルファモイル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の製造
（例３２参照）
【０１８４】
【化３５】
0005557734.tif 000036
【０１８５】
Greig, IR他著, J. Med. Chem,(2006),49,4787-7492と同様にしてブロモ−フルオロベンジル−スルホニルクロリド（５ｍｍｏｌ） をジメチルアミン（５ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解する。この混合物にピリジン（５ｍｍｏｌ）を添加しかつ室温で２時間撹拌する。水（１５ｍｌ）の添加後に有機相を分離し、さらに水性相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を減圧除去し、さらに残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ａ）。
【０１８６】
Durandetti M.他著,Tetrahedron (2007),63,1146-1153に記載されているとおりにして、スルファモイル−アリールブロミドをクロロプロピオン酸エチルと反応させてスルファモイル-アリールプロパン酸エステルに変換する。クロロプロピオン酸エチル（１．６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）とともにスルファモイル−アリールブロミド（１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に室温でＤＭＦ１５ｍｌ中で撹拌する。活性化のために、次に（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）Ｍｎ、続いて２，２｀−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）ジブロミド（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加する。反応混合物を１．５時間、５０℃で撹拌する。
【０１８７】
反応混合物の冷却後に１ＮのＨＣｌ２５ｍｌで加水分解し、混合物を３回ジエチルエーテル２５ｍｌで抽出し、合わせた有機相を水２５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ減圧蒸発濃縮する。これにより生じた沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつカラムクロマトグラフィーによって精製する（ｂ）。
【０１８８】
このプロピオネート（０．８１ｍｍｏｌ）を次にＴＨＦ（１．６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）と水（０．８ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解する。ＬｉＯＨ（０．０５８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の添加後に反応混合物を夜通し還流させる。処理のために混合物に水２５ｍｌ及びジエチルエーテル２５ｍｌを添加し、生じた有機相を分離する。水性相をＨＣｌで酸性化し、それぞれジクロロメタン２５ｍｌで3回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ減圧蒸発濃縮した後に、Ｎ−置換スルファモイル−フルオロフェニルプロパン酸を得ることができる。
２−（４−メトキシ−及びヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸の製造
（例３５〜３８参照）
【０１８９】
【化３６】
0005557734.tif 000037
【０１９０】
国際公開第２００６／０７８８３４号パンフレットに記載された方法と同様にして、臭化アリールから出発してフェニルプロパン酸をマロン酸ジエチルとの反応によって得ることができる。第1の段階でこのために１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の臭化アリール（１６．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（４．７２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと撹拌しながらＮａＨ（６０％、１．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加しかつ１６時間、１００℃で撹拌する。濾過後に濾液を減圧濃縮(einkonzentriert)し、かつカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）によって精製する（ａ）。
【０１９１】
得られたフェニルマロン酸ジエチルエステル（２１ｍｍｏｌ）を次に２ＮのＮａＯＨ／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（２０ｍｌ）中に溶解しかつ３時間還流させる。濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ１に酸性化した後にさらに１時間室温で撹拌する。溶液を次に１ＮのＮａＯＨでｐＨ１３に調整し、かつジエチルエーテルで抽出する。水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に調整し、かつ酢酸エチル（３回）で抽出する。合わせた有機相を飽和. ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後に溶剤を減圧除去する（ｂ）。
【０１９２】
このフェニル酢酸を今度はVazquez他著、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1997), 32,6、529-53と同様にしてα位でアルキル化する。乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中のアリール酢酸（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却しかつ撹拌する。１５分間の時間にわたってこれにヘキサン（１．６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの２Ｍの溶液を滴加する。−７８℃で３時間ゆっくりと撹拌した後に、ゆっくりと撹拌下にヨウ化メチル（０．１７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で中和し、室温で１時間撹拌する。有機相の分離後にアルカリ性の水性相を５ＮのＨＣｌで酸性化し、さらに生成物をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）を用いた精製によって所望の置換フェニルメトキシ−プロパン酸が得られる（ｃ）。
【０１９３】
当業者に公知の方法に従って氷酢酸中のＨＢｒを用いてメトキシエーテルを分解して相応のフェニルヒドロキシ−プロパン酸を得る（ｄ）。
２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸の製造
（例２６参照）
【０１９４】
【化３７】
0005557734.tif 000038
【０１９５】
ＫＯｔＢｕ（３．５７ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解しかつ−４５℃に冷却した。−４０℃に維持された溶液にゆっくりとエチル−２−クロロプロピオネート（２ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロニトロベンゼン（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を滴加しかつ添加後１時間後撹拌した。処理のために反応混合物を１６％のＨＣｌでｐＨ４に調整しかつ水（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチルエステル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄しかつＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を減圧除去した後に生成物を油（４．１２ｇ、９９％）として得た（ａ）。
【０１９６】
ジフルオロニトロプロパノエート（２．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／酢酸エステル（２００ｍｌ、１：１）中に溶解し、さらにＨ−Ｃｕｂｅ（１ｂａｒ、２５℃、１ｍｌ／ｍｉｎ、０．２５ｍｏｌ／ｌ）で水素化した。溶剤を減圧除去した後にジフルオロアミノプロピオネートを油として得ることができた（２．２７ｇ、９９％）（ｂ）。
【０１９７】
水素化の粗製生成物（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１０ｍｌ、２：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ（０．３１２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加しかつ１６時間還流させた。
【０１９８】
反応混合物に水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。相分離後に水性相をＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、かつジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去した。生成物が白色の固体として得られた（０．７２ｇ、８１％）（ｃ）。
７．一般式Ｖ又はＸのアミンを一般式ＶＩＩのカルボン酸と反応させるための共通規定
方法Ａ
一般式ＶＩＩの酸（１当量）、一般式Ｖ又はＸのアミン（１．２当量）及びＥＤＣＩ（１．２当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ中１０ｍｍｏｌの酸）中で１２時間室温で撹拌し、かつ引き続き水を添加する。反応混合物を数回ＥＥで抽出し、水性相をＮａＣｌで飽和させかつ引き続き再度ＥＥで抽出する。合わせた有機相を１Ｎの塩酸及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を減圧除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＥ/ヘキサン  １：２）によって精製する。
方法Ｂ
一般式ＶＩＩの酸（１当量）及び一般式Ｖ又はＸのアミン（１．１当量）をＤＣＭ（６ｍｌ中１ｍｍｏｌの酸）中に溶解しかつ０℃でＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加する。反応混合物を２０時間、室温で撹拌し、さらにカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＥ＝２：１）を用いて精製する。
【０１９９】
次の実施例化合物を上記方法Ｂに従い得た。
実施例化合物３
２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２００】
【化３８】
0005557734.tif 000039
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｂｔ，ＮＨ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＩＲ  ３２９８，２９２４，１６４９，１５７５，１５００，１４６０，１４２０，１３３８，１１３５，１０４７ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５１５及び５１７［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｂａｓｅ）、５３７及び５３９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例化合物４
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２０２】
【化３９】
0005557734.tif 000040
【０２０３】
ＩＲ（ＫＢｒ）３２７２，２９２３，１６４８，１５９２，１５５２，１４５５，１４２１，１３７４，１３３７，１２４６，１１３８，９５８，８３５，７７４ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物５
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２０４】
【化４０】
0005557734.tif 000041
【０２０５】
ＩＲ（ＫＢｒ）３２７０，２９２１，１６４７，１５５８，１５０７，１４２４，１３３０，１２４２，１１３４，９６６，８５１ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物６
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２０６】
【化４１】
0005557734.tif 000042
【０２０７】
ＩＲ（ＫＢｒ）３２９２，２９２４，１６５６，１５９３，１５５３，１４６８，１４１９，１３３７，１２３８，１１７８，１１３５，１０１７，９４５，８３４，７８４ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物７
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２０８】
【化４２】
0005557734.tif 000043
【０２０９】
ＩＲ（ＫＢｒ）３２７１，２９２２，１６４４，１５９３，１５５５，１４９７，１４２４，１３２９，１１３７，９６０，８３３，７５６ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物８
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２１０】
【化４３】
0005557734.tif 000044
【０２１１】
ＩＲ（ＫＢｒ）３２５５，２９２０，１６４６，１５９５，１５５８，１５０９，１４２４，１３３０，１２２９，１１３２，１０４３，９６０，８２８，７５５ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物９
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２１２】
【化４４】
0005557734.tif 000045
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｔ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６−１．１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０１，２９２５，１６５０，１５１６，１４５８，１４２１，１３７３ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物１０
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２１４】
【化４５】
0005557734.tif 000046
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｔ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６−１．１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２９３，２９２５，１６５１，１５９６，１５４２，１４６０，１３３５ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例化合物１２
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２１６】
【化４６】
0005557734.tif 000047
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｓ，ＮＨ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ０，１．７５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＩＲ  ３２９１，２９２５，１６５０，１５１０，１４５８，１４１９，１３３６，１２３１，１１７７，１１３８ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｂａｓｅ）、４４６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例化合物１３
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２１８】
【化４７】
0005557734.tif 000048
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０７−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｂｓ，ＮＨ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＩＲ  ３２９２，２９２５，１６５１，１５９２，１５４２，１４５６，１４１９，１１７７，１１４０ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｂａｓｅ）、４４６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例化合物１４
２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２２０】
【化４８】
0005557734.tif 000049
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６７−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｂｔ，ＮＨ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０（ｂｒ，ＮＨ２），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＩＲ  ３３３４，２９２５，１６５１，１５１８，１４１９，１１７６，１１３５，７３３ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物１５
Ｎ−（２−ブトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−プロピオンアミド
【０２２２】
【化４９】
0005557734.tif 000050
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａｒ），６．６６−６．５７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．００（ｂｔ，ＮＨ），４．２７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２＆ＣＨ２ＮＨ），３．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），１．６４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ  ３３０３，２９６０，１６４９，１５１７，１４５６，１２５４ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ３９９  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物１６
Ｎ−（６’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−２−（３，４-ジアミノ-フェニル)-プロピオンアミド
【０２２４】
【化５０】
0005557734.tif 000051
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ａｒ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．６６−６．５８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．３９（ｂｔ，ＮＨ），４．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．３７（ｂｓ，ＮＨ２＊２），３．２３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、２．７４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、１．６５〜１．４５（ｍ，３Ｈ，ピペリジン），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），１．２９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．２８〜１．１６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３３３８，２９５５，１６４８，１５１７，１４４９，１２３２ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物１７
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−プロピオンアミド
【０２２６】
【化５１】
0005557734.tif 000052
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ａｒ），６．６７−６．５９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．９０（ｂｔ，ＮＨ），４．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．９６（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．３７（ｂｓ，ＮＨ２＊２），２．０６（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル），１．８０−１．２０（ｍ，８Ｈ，シクロヘキシル），１．５０（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３），１．３１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
ＩＲ  ３３０３，２９２９，２８５４，１６５１，１５１７，１４４４，１０７９ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物１９
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２２８】
【化５２】
0005557734.tif 000053
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．２７（ｂｔ，ＮＨ），４．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ），２．８１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．４０（ｓ，ＯＨ），１．７５−１．１６（ｍ，５Ｈ，ピペリジン），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３２９８，２９２４，１６５０，１５５０，１４６２，１４１７，１１７６，１１３８ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］+
実施例化合物２０
２−（４−アミノ−３，５−ジブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２３０】
【化５３】
0005557734.tif 000054
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），７．３１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．１８（ｂｔ，ＮＨ），４．５５（ｂｓ，ＮＨ２），４．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．３０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．７５〜１．１５（ｍ，５Ｈ，ピペリジン），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３２９８，２９２４，１６４９，１５４４，１４７４，１４１８，１１７７，１１３６ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物２１
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２３２】
【化５４】
0005557734.tif 000055
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ），６．２７（ｂｔ，ＮＨ），５．９１（ｂｓ，ＯＨ），４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．７３−１．０７（ｍ，５Ｈ，ピペリジン），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３２９８，２９２４，１６４９，１５０１，１４５９，１４２１，１２８２，１１７８，１１３６，１０４７ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物２２
２−（４−アミノ−３，５−ジブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２３４】
【化５５】
0005557734.tif 000056
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａｒ），７．２９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．２６（ｂｔ，ＮＨ），４．５７（ｂｓ，ＮＨ２），４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．７５−１．１０（ｍ，５Ｈ，ピペリジン），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３２８８，２９２３，１６４９，１５４４，１４７８，１４１８，１３３７，１１７７，１１３５ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物２３
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２３６】
【化５６】
0005557734.tif 000057
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），７．３８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．３１（ｂｔ，ＮＨ），４．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），３．３１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．４０（ｓ，ＯＨ），１．７７−１．１０（ｍ，５Ｈ，ピペリジン），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ピペリジンＣＨ３）
ＩＲ  ３２９７，２９２４，１６５０，１５４６，１４７３，１４１９，１３３７，１１７７，１１３７ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物２４
２−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−プロピオンアミド
【０２３８】
【化５７】
0005557734.tif 000058
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，Ａｒ），６．０７（ｂｔ，ＮＨ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２ＮＨ），３．６９（ｂｓ，ＮＨ２），３．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．３０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．７９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．７１−１．５０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン＆ＣＨＣＨ３），１．２２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）
ＩＲ  ３２９８，２９２４，１６４９，１５１９，１４５８，１４２０，１１７７，１１３６ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４５９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例化合物２５
２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルメチル）−アセトアミド
【０２４０】
【化５８】
0005557734.tif 000059
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３４（ｂｔ，ＮＨ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＩＲ  ３２９１，２９２４，１６４９，１５５４，１４５８，１４２１，１３３７，１１７６，１１３８ｃｍ−１
質量（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
次のさらなる実施例化合物を上記方法に従い得た：
【０２４２】
【表１】
0005557734.tif 000060
【０２４３】
0005557734.tif 000061
【０２４４】
実施例化合物２８〜３２及び３５〜３８は同様に上記方法に従って得ることができる。
薬理データ
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する本発明による化合物の親和性を上述のとおり測定した（薬理学的方法Ｉ又はＩＩ）。
【０２４５】
上記式Ｉの本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対する優れた親和性を示す（表１）。
【０２４６】
【表２】
0005557734.tif 000062
【０２４７】
0005557734.tif 000063
【０２４８】
ｎｅはそれぞれ“ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ”、つまり、反応が観察されなかったことを意味する。
符号“＠”のうしろの値は、抑制（％）をそれぞれ測定した際の濃度を示す。