(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物：
【化１】
0005559694.tif 000009
（Ａは、炭素原子数４から６の鎖長を有する飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、非置換であり、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。）、
これらの化合物の生理的に許容される塩、これらの互変異性体およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素から成る群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２から成る群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、（ＣＨ２）４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ｔ−ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、トリフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、（ＣＨ２）４であり、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
Ｒ３が、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ４が、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチルである、
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、トリフルオロメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−ジフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物およびこれらの生理的に許容される塩、ならびにこれらの互変異性体。
【請求項１７】
少なくとも１つの生理的に許容される担体または補助物質と必要に応じて一緒に、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤を調製するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
薬剤として使用するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療が可能な医学的障害を治療するための薬剤を調製するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
医学的障害が、統合失調症である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
医学的障害が、双極性障害である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
医学的障害が、薬物嗜癖である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
医学的障害が、糖尿病性腎症である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物に関し、詳細には、本明細書に記載するような式Ｉの化合物に関する。前記化合物は、価値のある治療特性を有し、およびドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療に特に適する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、これらの情報を、とりわけＧタンパク結合受容体によって得る。多数の物質が、これらの作用をこれらの受容体によって発揮する。これらの１つがドーパミンである。ドーパミンの存在および神経伝達物質としてのこの生理機能に関しては、確立された所見が存在する。ドーパミン作動性神経伝達物質系の障害は、例えば統合失調症、うつ病およびパーキンソン病を含む、中枢神経系の疾患をもたらす。これらの疾患およびその他は、ドーパミン受容体と相互作用する薬物で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプが、薬理学的に明確に定義され、Ｄ１およびＤ２と名づけられた。より最近になって、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の一部の作用を媒介するようである第三のサブタイプ、即ちＤ３受容体、が発見された（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ」ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２，ｐａｇｅｓ  １３５−１４４；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８，１２：４９５−５１４；Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００１，９０：２３１−５９，「Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ」）。それ以後、ドーパミン受容体は、２つのファミリーに分けられた。一方には、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体から成るＤ２グループがあり、他方には、Ｄ１およびＤ５受容体から成るＤ１グループがある。
【０００４】
Ｄ１およびＤ２受容体は、広く分布しているが、Ｄ３受容体は、位置選択的に発現されるようである。例えば、これらの受容体は、他の領域、例えば扁桃においても見つけられるが、大脳辺縁系および中脳辺縁系の投射領域において、特に側坐核において優先的に見つけられる。この比較的位置選択的な発現のため、Ｄ３受容体は、ほとんど副作用を有さないターゲットと見なされており、および選択的Ｄ３リガンドは、公知の抗精神病薬の特性を有するがこれらのドーパミンＤ２受容体媒介神経学的副作用を有さないと考えられている（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４２（１）：２２４（１９９２），「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：１４６（１９９０），「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ」）。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対して親和性を有する複素環式化合物は、例えば、ＷＯ  ９６／０２２４６、ＷＯ  ９６／０２５１９、ＷＯ  ９６／０２５２０、ＷＯ  ９９／０２５０３、ＷＯ  ２００４／０８０９８１、ＷＯ  ２００４／１０８７０６、ＷＯ  ２００５／１１８５５８、ＷＯ  ２００５／１１８５７１、およびＷＯ  ２００６／０１５８４２のように、以前に様々な機会に説明されている。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して高い親和性を有し、そのため、中枢神経系の疾患の治療に適すると提唱されている。残念ながら、Ｄ３受容体に対するこれらの選択性は、必ずしも満足のいくものであるとは限らない。さらに、これらの化合物の一部は、特にミクロソーム安定性およびインビボ半減期の点で、好ましくないＤＭＰＫプロフィール（ＤＭＰＫ：代謝安定性および薬物動態）、または不良なバイオアベイラビリティーを有する。この結果として、Ｄ３受容体に対する改善された選択性または改善された薬理学的プロフィール、例えば好適なＤＭＰＫプロフィール、および／または高いバイオアベイラビリティーを有する、新規化合物の提供が引き続き必要とされている。
【０００６】
ＵＳ  ５，９７７，１０６には、セロトニン作動性５ＨＴ１受容体に対するリガンドである１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９６／０２２４６号
【特許文献２】国際公開第９６／０２５１９号
【特許文献３】国際公開第９６／０２５２０号
【特許文献４】国際公開第９９／０２５０３号
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９８１号
【特許文献６】国際公開第２００４／１０８７０６号
【特許文献７】国際公開第２００５／１１８５５８号
【特許文献８】国際公開第２００５／１１８５７１号
【特許文献９】国際公開第２００６／０１５８４２号
【特許文献１０】米国特許第５，９７７，１０６号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ」ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２，ｐａｇｅｓ  １３５−１４４
【非特許文献２】Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８，１２：４９５−５１４
【非特許文献３】Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００１，９０：２３１−５９，「Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ」
【非特許文献４】Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４２（１）：２２４（１９９２），「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」
【非特許文献５】Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：１４６（１９９０），「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ」
【発明の概要】
【０００９】
（発明の要旨）
一定の１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対する高い選択的結合を、ならびに特に（例えばミクロソーム安定性および／またはインビボ半減期によって判定される）代謝安定性の点で、好適なＤＭＰＫプロフィールを、驚くべきおよび思いもよらない程に示すことが、今般、判明した。このような化合物は、一般式Ｉのを有するもの、これらの医薬的に許容される塩、これらの互変異性体およびＮ−オキシドである：
【００１０】
【化１】
0005559694.tif 000002
（式中、
Ａは、炭素原子数４から６の鎖長を有する飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、非置換であり、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。）。
【００１１】
従って、本発明は、一般式Ｉの１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物に、ならびにこれらの生理的に許容される塩に、Ｉの互変異性体におよび生理的に許容される塩に、化合物ＩのＮ−オキシドにおよびこれらの生理的に許容される塩に関する。
【００１２】
本発明は、式Ｉの１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物、これらの生理的に許容される塩、式Ｉの互変異性体、式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、およびこれらのＮ−オキシドから選択される少なくとも１つの活性化合物を、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質と共に含む、医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストまたはドーパミンＤ３アゴニストによる影響に応答する障害を治療するための方法にも関し、該方法は、式Ｉの１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物、これらの生理的に許容される塩、Ｉの互変異性体、式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、およびこれらのＮ−オキシドから選択される少なくとも１つの活性化合物の有効量をその必要がある被験者に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な記述）
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストまたはアゴニストの影響に応答する疾患としては、中枢神経系の障害および疾患、詳細には、感情障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、ならびに特に、統合失調症、うつ病、双極性障害、物質乱用（薬物乱用とも呼ばれる。）、認知症、大うつ病性障害、不安、自閉症、多動を伴うまたは伴わない注意欠陥障害および人格障害が挙げられる。加えて、Ｄ３媒介疾患としては、腎機能障害、詳細には、糖尿病性腎症とも呼ばれる、真性糖尿病などの糖尿病によって引き起こされる腎機能障害を挙げることができる（ＷＯ  ００／６７８４７参照）。
【００１５】
本発明によると、初めに述べた意味を有する一般式Ｉの１つ以上の化合物は、上で述べた適応症を治療するために使用することができる。式Ｉの化合物が、１つ以上の不斉中心を有するとすれば、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を使用することもできるが、それぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体が好ましい。
【００１６】
同様に、式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特に、生理的に許容される酸との酸付加塩を使用することができる。適する生理的に許容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１から１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えばＳ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸、ならびに芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、ならびに２から１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸、ならびにシス−およびトランス−桂皮酸、フロ酸、ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は、一、二、三および四塩として存在することがある、即ち、これらは、式Ｉの分子１個につき上述の酸分子１、２、３または４個を含有することがある。前記酸分子は、これらの酸性形態で存在することもあり、またはアニオンとして存在することもある。
【００１７】
本明細書において用いる場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。
【００１８】
本明細書において用いる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチルなどである。
【００１９】
本明細書において用いる場合、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは５個の水素原子またはすべての水素原子がフッ素原子で置換されている、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−メチル−２−フルオロエチル、１−メチル−２，２−ジフルオロエチル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルである。
【００２０】
本明細書において用いる場合、Ｃ１−Ｃ３アルコキシは、酸素原子によってこの分子の残部に結合している、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。このような基の例は、メトキシおよびエトキシである。
【００２１】
本明細書において用いる場合、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルコキシは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置換されている、上で定義したとおりのＣ１−Ｃ３アルコキシ基である。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００２２】
本明細書において用いる場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３から６個の環炭素原子を有する脂環式基であり、例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２３】
本明細書において用いる場合、フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置換されている、上で定義したとおりの３から６個の環炭素原子を有する脂環式基である。このような基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチルなどである。
【００２４】
４から６の鎖長を有する飽和または不飽和炭化水素としては、１，４−、１，５−および１，６−アルカンジイル、例えば、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイル、ならびに１，４−、１，５−および１，６−アルケンジイル、例えばブタ−２−エン−１，４−ジイル、ペンタ−２−エン−１，５−ジイル、ヘクス−２−エン−１，６−ジイルおよびヘクス−３−エン−１，６−ジイルが挙げられ、この場合の４から６の鎖長を有する不飽和炭化水素鎖は、非置換であることもあり、または１−メチルブタン−１，４−ジイル、１−メチルペンタン−１，５−ジイル、１−メチルヘキサン−１，６−ジイル、１，１−ジメチルブタン−１，４−ジイル、１，１−ジメチルペンタン−１，５−ジイル、１，１−ジメチルヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルペンタン−１，５−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル、２−メチルヘキサン−１，６−ジイル、３−メチルヘキサン−１，６−ジイル、２、２−ジメチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイル、２−メチルペンタ−２−エン−１，５−ジイル、２−メチルペンタ−３−エン−１，５−ジイルなどの場合のように１、２もしくは３個のメチル基によって置換されていることもある。
【００２５】
の好ましい実施形態は、Ａが、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２から成る群より選択さる、特に、（ＣＨ２）４である、式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素から成る群より選択される、式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する。本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。本発明のもう１つの特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ３が、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特にｔ−ブチルである、式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ４が、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、特にフッ素化Ｃ１−アルキル、さらに好ましくはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００３０】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少なくとも２つ、特に少なくとも３つおよびとりわけ少なくとも４つが、好ましい意味として与えた意味を有するものは、さらに好ましい。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は、可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味の場合の式Ｉの化合物に、この医薬的に許容される塩におよびこれらのＮ−オキシドに関する：
Ａは、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、特に、（ＣＨ２）４である。
【００３２】
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素、特に、水素またはメチルである；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、特に、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素である；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３４】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、同様に、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、特に、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、メチルである；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３５】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、同様に、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素、特に、水素またはメチルである；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３６】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、同様に、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、特に、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素、特に、水素またはメチルである；
Ｒ３は、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３７】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、同様に、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、トランスＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２、シスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２およびトランスＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、特に、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フッ素化Ｃ１−アルキル、フッ素または塩素、特に、水素またはメチルである；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３８】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の可変項Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が次の意味を有するものは、同様に、さらに好ましい：
Ａは、（ＣＨ２）４である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、水素またはメチル、特に水素である；
Ｒ３は、分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキル、特に、ｔ−ブチルである；および
Ｒ４は、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロブチル、好ましくはフッ素化Ｃ１−アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００３９】
本発明の化合物の例としては、
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
およびこれらの生理的に許容される塩、ならびにこれらの互変異性体が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物Ｉは、文献から公知の方法と類似に調製することができる。本発明の化合物への重要なアプローチは、スキーム１に図示するように、２置換１，２，４−トリアジン−３，４−ジオン化合物ＩＩと４−ピペラジン−１イル−ピリミジン化合物ＩＩＩによってもたらされる。
【００４１】
【化２】
0005559694.tif 000003
【００４２】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、上述の意味を有する。Ｌは、求核置換され得る脱離基である。求核置換され得る適する脱離基の例は、塩素、臭素またはヨウ素、アルキル−およびアリール−スルホナート、例えば、メシラート、トシラートである。この反応に必要な反応条件は、求核置換に有用な反応条件と一致する。これらの反応条件は、ＷＯ  ２００４／０８０９８１およびＷＯ  ２００５／１１８５５８に記載されているものに類似しており、これらからまたは本出願の作業実施例から抜粋することができる。
【００４３】
Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物は、式ＩＶの保護３，５−ビスヒドロキシ−１，２，４−トリアジン化合物を化合物Ｌ’−Ａ−Ｌ（この式中、Ａは、上で定義したとおりであり、ならびにＬおよびＬ’は、求核置換され得る脱離基である。）と反応させることによって調製することができる。
【００４４】
【化３】
0005559694.tif 000004
【００４５】
スキーム２において、Ｒ２およびＡは、上述の意味を有する。求核置換され得る適する脱離基の例は、スキーム１において述べた脱離基である。ＬおよびＬ’は、好ましくは互いに異なり、および反応性の点で異なる。例えば、Ｌ’は、臭素またはヨウ素であり、Ｌは、塩素である。ＰＧは、加水分解によって開裂され得るＯＨ−保護基、例えば、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、またはＣ２−Ｃ４−アルキルジメチルシリルである。
【００４６】
スキーム２の段階１の反応に必要な反応条件は、求核置換に有用な反応条件と一致する。これらの反応条件は、ＷＯ  ２００４／０８０９８１およびＷＯ  ２００５／１１８５５８に記載されているものに類似しており、これらからまたは本出願の作業実施例から抜粋することができる。加水分解は、化合物ＩＶと化合物Ｌ’−Ａ−Ｌの反応から得られる反応混合物を水と反応させることによって簡単に果たすことができる。それによって、Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物が得られる。この化合物ＩＩをアルキル化剤と反応させて、水素とは異なる基Ｒ１を導入してもよい。
【００４７】
または、化合物ＩＩは、ＵＳ  ５，９７７，１０６に記載されている方法によって調製することができる。
【００４８】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ  ９９／０２５０３、ＷＯ  ２００４／０８０９８１、ＷＯ  ２００４／１０８７０６、ＷＯ  ２００５／１１８５５８、ＷＯ  ２００５／１１８５７１およびＷＯ  ２００６／０１５８４２から周知であり、またはこれらの記載されている方法によって調製することができる。
【００４９】
式ＩＶの化合物は、例えば、（ｉ）Ｔａｎｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３６４４−３６４７、（ｉｉ）Ｓｉｎｇｈら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０），５２０−５２２から公知であり、または対応する１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンから出発して、ＰＪ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ  ２８  ｔｏ  ４１およびそこに引用されている文献に記載されているような従来のＯ−保護方法を用いて調製することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、式Ｉの化合物を酸化剤、特に、無機または有機過酸化物またはヒドロペルオキシド、例えば、過酸化水素、または過カルボン酸、例えば過酢酸、過安息香酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸、と反応させることによって得ることができる。
【００５１】
別の指示がなければ、上で説明した反応は、一般に、溶媒中、室温と利用するこの溶媒の沸点の間の温度で行われる。または、マイクロ波、特に遷移金属によって触媒される反応の場合に価値があることが立証されているもの、を使用して、反応に必要とされる活性化エネルギーを反応混合物に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，ｐ．９１９９  ｆｆ．ｐ．９２２５  ｆｆ．および、一般的な手法に関しては、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２も参照のこと）。
【００５２】
使用することができる溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル、芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレン、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンおよびジクロロエタン、エステル、例えば酢酸エチルおよび酪酸ブチル、カルボン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、ならびにアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロパノールおよびブタノールである。
【００５３】
望ましい場合には、反応中に放出されるプロトンを中和するために塩基が存在し得る。適する塩基としては、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物、および有機窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。最後の化合物は、同時に、溶媒としての役割を果たすことができる。
【００５４】
粗生成物は、例えば、濾過、溶媒の蒸留または反応混合物からの抽出などのような、通例の方法で単離される。結果として得られる化合物は、例えば、溶媒からの再結晶による、クロマトグラフィーによるまたは酸付加塩への転化によるような、通例の手法で精製することができる。
【００５５】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、またはエステル、例えば酢酸エチルのような有機溶媒中の溶液中で、遊離塩基を対応する酸と混合することによる、通例の手法で調製される。例えば、式Ｉの遊離塩基と対応する酸の適量、例えば式Ｉの１ｍｏｌあたり１から４モル、とを適する溶媒に、好ましくは、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールに溶解する。必要な場合には、熱を適用して固体を溶解してもよい。Ｉの酸付加塩が不溶性である溶媒（貧溶媒）を添加して、塩を沈殿させてもよい。適する貧溶媒は、Ｃ１−Ｃ４−脂肪族酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族および脂環式炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなど、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルエーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルを含む。この貧溶媒の一部またはすべてを塩の熱溶液に添加し、このようにして得られた溶液を冷却し；その後、この母液中の塩の濃度がおよそ１０ｍｇ／Ｌ以下もの低さになるまで、この貧溶媒の残部を添加する。
【００５６】
式Ｉの本発明の化合物は、驚くほどに高選択的なドーパミンＤ３受容体リガンドである。他の受容体、例えばＤ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリン作動性および／またはα２−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体ならびに特にドーパミンＤ２受容体に対するこれらの低い親和性のため、該化合物は、Ｄ２受容体アンタゴニストである典型的な神経弛緩薬より生じさせる副作用が少ないと予想することができる。
【００５７】
Ｄ３受容体に対する本発明の化合物の高い親和性は、概して１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の、好ましくは５０ｎＭ未満の、および特に１０ｎＭ未満の非常に低いインビトロＫｉ値に現れている。Ｄ３受容体に対する結合親和性を判定するための受容体結合研究の際、例えば、［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いることができる。
【００５８】
Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）として表される、Ｄ３受容体と比べたＤ２受容体に対する本発明の化合物の選択性は、概して少なくとも２０、好ましくは少なくとも５０である。Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合研究を行う際には、例えば、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドまたは［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【００５９】
前記化合物は、これらの結合プロフィールのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する疾患または障害を治療するために使用することができる；即ち、これらは、ドーパミンＤ３受容体（の調節）に対して影響を及ぼすことがこの臨床像の改善にまたはこの疾患の治癒につながる医学的障害または疾患の治療に有効であると予想することができる。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【００６０】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、特に脳に影響を及ぼす障害を意味すると解釈される。本発明の趣意の中で、用語「障害」は、病的状態であると概して見なされる、ならびに特定の徴候、症状および／または機能不全の形態でこれら自体が現れ得る、障害および／または異常を示す。
【００６１】
本発明の治療は、個々の障害、即ち異常または病的状態、に関する場合もあるが、互いに原因的に結びつけて考えることができる幾つかの異常を、本発明に従って治療することができるパターンまたは症候群に統合することもできる。
【００６２】
本発明に従って治療することができる障害は、特に、精神および神経障害である。これらの障害としては、特に、急性外因反応型の精神病または例えば代謝障害、感染症および内分泌障害に随伴するような器質的もしくは外因的原因の随伴精神病などの症候性障害を含む、器質的障害；内因性精神病、例えば、統合失調症ならびに分裂病型および妄想性障害；感情障害、例えば、うつ病、大うつ病性障害、躁病および／または躁うつ状態；上に記載した障害の混合形態；神経症性および身体表現性障害ならびにまたストレスに関連した障害；解離性障害、例えば、意識消失、意識混濁、二重意識および人格障害；自閉症；注意および歩行／睡眠行動に関する障害、例えば、例えば児童の多動のようなこの発症が小児期および少年期に存する行動障害および情動障害、知能欠陥、例えば注意障害（多動を伴うまたは伴わない注意欠陥障害）、記憶障害および認知障害、例えば学習および記憶機能障害（認知機能障害）、認知症、ナルコレプシーならびに睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態；せん妄；性障害、例えば男性における性交不能症；摂食障害、例えば、食欲不振または過食症；嗜癖；双極性障害；ならびに他の明記されていない精神障害が挙げられる。
【００６３】
本発明に従って治療することができる障害としては、パーキンソン病および癲癇ならびに特に、これらに関連づけられている感情障害も挙げられる。
【００６４】
嗜癖性疾患（物質乱用）、即ち、薬剤または麻薬などの向精神物質の乱用によって引き起こされる精神的障害および行動障害、ならびにまた、他の嗜癖行動、例えば賭博嗜癖および／または他の場所に分類されていない衝動調節障害も治療することができる。嗜癖性物質の例としては、オピオイド、例えば、モルフィン、ヘロインおよびコデイン；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩化物チャネル複合体と相互作用する物質；鎮静剤、催眠薬および精神安定剤、例えば、ベンゾジアゼピンなど；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮薬、例えば、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）；アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、例えば、メチルフェニデート；ならびにカフェインをはじめとする他の興奮薬が挙げられる。特に考慮に入れる嗜癖性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【００６５】
嗜癖性疾患の治療に関しては、これら自体が向精神作用を一切有さない、式Ｉの本発明の化合物が、特に好ましい。これは、本発明に従って使用することができる化合物を投与した後に向精神物質、例えばコカイン、これら自体の投与を減少させる、ラットを使用する試験においても観察することができる。
【００６６】
本発明のもう１つの態様によると、本発明の化合物は、原因が少なくとも一部はドーパミンＤ３受容体の異常活性にあるとする障害の治療に適する。
【００６７】
本発明のもう１つの態様によると、前記治療は、外因的に投与された結合パートナー（リガンド）のドーパミンＤ３受容体への結合により、適便な医療処置という意味の範囲内で、影響を受け得る障害に関する。
【００６８】
本発明の化合物で治療することができる疾患は、進行性発達を特徴とすることが多く、即ち、上に記載した状態は、時間の経過とともに変化する。概して、重症度が増し、ことによると状態が互いに合併することがあり、または他の状態が、既に存在するものに加えて出現することがある。
【００６９】
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患および特に上述の状態に関連づけられている多数の徴候、症状および／または機能不全を治療するために使用することができる。これらの徴候、症状および／または機能不全としては、例えば、現実に対する神経症的結びつき、慣例的な社会規範または生活によってなされる要求に対処する洞察力および能力の欠如、気質の変化、個人的欲求、例えば空腹、睡眠、口渇感など、のおよび気分の変化、観察して結びつける能力の障害、人格の変化、特に、情動不安定、幻覚、自我障害、錯乱、両価性、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、詠唱性言語、共同運動欠如、ショートステップ歩行、躯幹および肢の曲がった姿勢、振戦、顔面表情貧困、単調言語、うつ病、感情鈍麻、自発性および判断力障害、連想能力低下、不安、神経興奮、どもり、社会恐怖、パニック障害、依存に伴う禁断症状、マニフォーム（ｍａｎｉｆｏｒｍ）症候群、興奮および混乱状態、不快気分、運動異常症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、めまい症候群、例えば末梢体位性、回転性および振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症、ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【００７０】
本発明の趣意の中で、治療は、急性または慢性徴候、症状および／または症状発現の治療ばかりでなく、特に再発予防または病相予防のような、予防的治療も含む。治療は、例えば症状の抑制のためなど、症候に基づいて方向づけることができる。これは、短期間の間、果たされる場合もあり、中等度の期間にわたって方向づけられる場合もあり、または例えば維持療法の状況の中でのように長期治療である場合もある。
【００７１】
驚くべきことに、本発明の化合物を投与すると、１０００ｎｇ／ｇを超える、特に、３０００ｎｇ／ｇを超える高い脳内レベル（ラットにおいてＣｍａｘ値として決定される。）を達成することができる。それ故、本発明の化合物は、より良好なバイオアベイラビリティーを示す。
【００７２】
従って、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、特に、感情障害；神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療に、ならびに特に、統合失調症および双極性障害の治療に、優先的に適する。
【００７３】
本発明の化合物Ｉは、Ｄ３受容体に関するこれらの高い選択性のため、腎機能障害、特に、糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ  ００／６７８４７参照）およびとりわけ糖尿病性腎症の治療にも適する。
【００７４】
加えて、本発明の化合物は、これらを医薬としての開発に特に適させる他の薬理学的および／または毒物学的特性を有し得る。例として、ＨＥＲＧ受容体に対して低い親和性を有する式Ｉの化合物は、ＱＴ−延長（心不整脈のリスクの１つの予測因子と見なされている。）を誘導する尤度低減を有すると予想することができよう。（ＱＴ−延長の論評については、例えば、Ａ．Ｃａｖａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：３８４４−３８５３およびそこに引用されている文献を参照のこと；ＨＥＲＧアッセイは、ドイツ、ハンブルクのＧＥＮＩＯＮ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨから市販されている。）。
【００７５】
治療の状況の中で、記載した化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法では、概して製薬学的および獣医学的実戦に従って調合されるような、１つ以上の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特に、人間、生産動物または家畜に投与する。このような治療が指示されるかどうか、およびどの形態でこれが行われることとなるのかは、個々の症例に依存し、医学的評価（診断）に付され、この医学的評価によって、存在する徴候、症状および／または症状発現、特定の徴候、症状および／または症状発現が発現されるリスクならびに他の要因が考慮される。
【００７６】
該して、前記治療は、経口投与の場合には約０．０１から約１０００ｍｇ／（体重のｋｇ）、さらに好ましくは０．１から１０００ｍｇ／（体重のｋｇ）の、または非経口投与の場合には約０．０１から１００ｍｇ／（体重のｋｇ）、さらに好ましくは０．１から１００ｍｇ／（体重のｋｇ）の日用量が、治療すべき個体に供給されるように、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒に、または交互にする、１日あたりの単回または反復投与によって果たされる。
【００７７】
本発明は、個体、好ましくは哺乳動物ならびに特に人間、農場動物または家畜を治療するための医薬組成物の生産にも関する。例えば、前記化合物は、本発明の少なくとも１つの化合物および適切な場合には他の活性化合物と一緒に医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で、通例、投与される。これらの組成物は、例えば、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内に投与することができる。
【００７８】
適する医薬調合剤の例は、固体医薬形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤（特に、フィルム錠）、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、糖衣錠、カプセル、例えばハードゼラチンカプセルおよびソフトゼラチンカプセル；坐剤または膣用医薬形態；半固体医薬形態、例えば、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏；ならびにまた、液体医薬形態、例えば、溶液、エマルジョン（特に、水中油型エマルジョン）、懸濁液、例えばローション、注射製剤および輸液製剤、ならびに点眼剤および点耳剤である。埋め込み型放出器具も本発明による阻害剤の投与に使用することができる。加えて、リポソームまたはマイクロスフェアを使用することもできる。
【００７９】
前記組成物を生産するとき、本発明の化合物を、通常、賦形剤と混合または賦形剤で希釈する。賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ、固体、半固体または液体材料であり得る。
【００８０】
適する賦形剤は、専門家医学論文に列挙されている。加えて、前記調合剤は、医薬的に許容される担体または通例の補助物質、例えば潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；保存薬；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気隠蔽剤；風味矯正剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂化および過脂化剤；軟膏、クリームまたは油の原料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤助剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤またはコーティング剤；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；蝋；可塑剤および白色鉱油を含む場合がある。これに関しての調合は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門家の知識に基づく。
【００８１】
以下の実施例は、本発明を、限定することなく、説明するために役立つ。
【実施例】
【００８２】
化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ計器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣ）を用いるｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルムでのプロトン−ＮＭＲによって、または一般に、Ｃ１８−材料での高速勾配でＨＰＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により記録する、質量スペクトルによって、または融点によって特性づけした。
【００８３】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表示されるケミカルシフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子内の特定の官能タイプについての水素原子数に対応する。多重度の点でのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広幅二重線（ｄ  ｂｒ．）、三重線（ｔ）、広幅三重線（ｔ  ｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示す。
【００８４】
調製実施例：
Ｉ．中間化合物ＩＩの調製
調製実施例１：３，５−ビス−トリメチルシラニルオキシ−［１，２，４］トリアジン
【００８５】
【化４】
0005559694.tif 000005
トリメチルクロロシラン（１３．２７ｍｍｏｌ）１．７ｍＬを２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン  １５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）とヘキサメチルジシラザン（３５８ｍｍｏｌ）７４．７ｍＬの混合物に、攪拌しながら添加した。この混合物を還流させながら２時間攪拌し、過剰な試薬を高真空で除去した。形成した白色固体を次の段階で直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］７．３５（ｓ，１Ｈ）、−０．０５（ｓ，１８Ｈ）。
【００８６】
調製実施例２：２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
【００８７】
【化５】
0005559694.tif 000006
３，５−ビス−トリメチルシラニルオキシ［１，２，４］トリアジン  ２２．１ｇ（８６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍＬに溶解し、その後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン  １４．７ｇ（８６ｍｍｏｌ）およびヨウ素０．２１８ｇ（０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５時間、室温で攪拌した。その後、メタノール３００ｍＬを添加し、この混合物をさらに１０分間、攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。水性相をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール  ０から１０％を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１３．４ｇを得た。
【００８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］９．７（ｓ，広幅，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
調製実施例３：２−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
【００９０】
【化６】
0005559694.tif 000007
２−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンの合成について説明したように合成したが、６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンから出発し、作業実施例１において説明した方法によってこれを６−メチル−３，５−ビス−トリメチルシラニルオキシ−［１，２，４］トリアジンに転化させ、その後、作業実施例２に従って１−ブロモ−４−クロロ−ブタンと反応させた。
【００９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］９．７（ｓ，広幅，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【００９２】
ＩＩ．化合物Ｉの調製
（実施例１）
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン  １３．４ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）および２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１８．９７ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４００ｍＬに溶解した。臭化ナトリウム３３．９ｇ（３２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１５ｍＬ（６５８ｍｍｏｌ）の添加後、この反応物を４８時間、室温で攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル４００ｍＬで研和し、得られた溶液を濾過した。この濾液を蒸発乾固させ、残存する油性残留物をジエチルエーテル１００ｍＬで処理し、濾過し、この濾液を再び蒸発乾固させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール  ０から１００％；ジクロロメタン−メタノール  ０から５％；ジクロロメタン−メタノール  ０から２％）によって三回精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。この生成物を、ＨＣｌ／ジエチルエーテルでの処理によって、この塩酸塩に変えた（収量２．５６ｇ）。
【００９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］１２．１５（ｓ，広幅，１Ｈ）、１１．７（ｓ，広幅，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，広幅，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．１５（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）。
【００９４】
（実施例２）
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−ジフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−ジフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、Ｎ−メチル−ピロリジンを溶媒として使用して、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−ジフルオロメチル−ピリミジンから調製した。
【００９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］１２．１５（ｓ，広幅，１Ｈ）、９．６（ｓ，広幅，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、３．０−４．７（幾つかのｍ，１２Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）。
【００９６】
（実施例３）
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジンから調製した。
【００９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【００９８】
（実施例４）
トリフルオロ酢酸２−｛４−［４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イルピリミジンから調製した。０．１％トリフルオロ酢酸を用いて実行したＨＰＬＣ精製から得られた材料の凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩を得た。
【００９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］１２．１５（ｓ，広幅，１Ｈ）、９．９（ｓ，広幅，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．３（幾つかのｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
（実施例５）
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−シクロブチルピリミジンから調製した。
【０１０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
（実施例６）
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジンから調製した。
【０１０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（実施例７）
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンは、実施例１において説明したプロセスへの類推により、２−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピル−ピリミジンから調製した。
【０１０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］７．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，広幅，１Ｈ）、４．４５（ｓ，広幅，１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ，６Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１０６】
（実施例８）
２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
水素化ナトリウム３６ｍｇをｎ−ペンタンで処理し、デカントし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍＬを１滴ずつ添加した。この溶液を０から５℃に冷却し、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の塩酸２−｛４−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。２時間後、ヨードメタン０．０５８ｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１６時間、室温で攪拌し、氷水２５ｍＬをゆっくりと添加した。この反応物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ  ＮＰ、ジ−クロロメタン−メタン  ０から１０％）によるクロマトグラフィーおよび分取逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物０．０２ｇを得た。
【０１０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
ＩＩＩ．ガレノス投与形態の実施例
Ａ）錠剤
錠剤プレスを用いて通例の手法で次の組成の錠剤をプレスした：
実施例１からの物質    ４０ｍｇ
コーンスターチ        １２０ｍｇ
ゼラチン              １３．５ｍｇ
ラクトース            ４５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（超顕微鏡的微細分散液での化学的に純粋なケイ酸）    ２．２５ｍｇ
馬鈴薯デンプン（６％ペーストとして）    ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣錠
実施例１から物質  ２０ｍｇ
コア組成物        ６０ｍｇ
糖化組成物        ７０ｍｇ
コア組成物は、コーンスターチ９部、ラクトース３部および６０：４０  ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー  １部から成る。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部から成る。このようにして調製した糖衣錠に、その後、胃液耐性コーティングを施した。
【０１０９】
ＩＶ．生物学的調査
１．受容体結合研究：
試験すべき物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ  ＳＥ）またはジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、その後、水で所望の濃度に希釈した。
【０１１０】
試験すべき物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦＳＥ）またはジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、その後、水で所望の濃度に希釈した。
【０１１１】
ａ）ドーパミンＤ３受容体：
このアッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定して発現されたヒトドーパミンＤ３受容体をプロセッシングする〜１０６  ＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーションバッファー（全結合）または、加えて、試験物質（阻害曲線）または１μＭスピペロン（非特異的結合）から成った。それぞれのアッセイ混合物を三重反復で実行した。
【０１１２】
インキュベーションバッファーは、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロンおよび０．１％アスコルビン酸を含有した（毎日、新たに調製した）。このバッファーをＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０１１３】
ｂ）ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
このアッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定して発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長形アイソフォーム）をプロセッシングする〜１０６  ＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよびインキュベーションバッファー（全結合）または、加えて、試験物質（阻害曲線）または１μＭハロペリドール（非特異的結合）から成った。それぞれのアッセイ混合物を三重反復で実行した。
【０１１４】
インキュベーションバッファーは、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含有した。このバッファーをＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０１１５】
ｃ）測定および分析：
２５℃で６０分間、温置した後、細胞回収装置を使用して真空下でＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターによりアッセイ混合物を濾過した。フィルター・トランスファー・システムを用いて濾液をシンチレーションバイアルに移した。Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍＬを添加した後、これらのサンプルを１時間、振盪し、その後、Ｂｅｔａ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｔｒｉｃａｒｂ  ２０００または２２００ＣＡ）で放射能をカウントした。標準クエンチ系列およびこの計器に付属するプログラムを使用してｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０１１６】
ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄが記載した「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムに類似している統計解析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＡＳ）を使用して反復非線形回帰分析により阻害曲線を分析した。
【０１１７】
これらの試験において、本発明の化合物は、Ｄ３受容体に対する非常に良好な親和性（＜１００ｎＭ、多くの場合、＜５０ｎＭ、特に、＜１０ｎＭ）を示し、Ｄ３受容体に特異的に結合する。
【０１１８】
結合試験の結果を表１に与える。
Ｋｉ（Ｄ３）：＋＋＋＜１０ｎＭ、＋＋＜５０ｎＭ、＋＜１００ｎＭ
Ｋｉ（Ｄ２Ｌ）／Ｋｉ（Ｄ３）：＋＋＋＞５０、＋＋＞２０、＋＞１０
【０１１９】
【表１】
0005559694.tif 000008
【０１２０】
２．動物における化合物の投与後の血漿および脳内の化合物の濃度の決定
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究において用いた（実験あたり２から４匹）。投与前一晩およびこの研究期間を通して動物を絶食させたが、水は自由にさせておいた。
【０１２１】
それぞれのラットは、１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）用量をゾンデ栄養法により経口摂取した。投与後０．５、３および８時間の時点で、イソフランを使用して３匹の動物に深い麻酔を施し、深いイソフラン麻酔状態で瀉血（心臓穿刺）により安楽死させた。ＥＤＴＡ血液サンプルおよび脳組織をそれぞれのラットから採集した。採集し次第、迅速にこれらのサンプルを氷浴内に置き、サンプル採集後２時間以内に血液を約４℃で遠心分離した。得られた脳および血漿サンプルを清浄なガラスチューブの中に入れ、分析まで冷凍器内で保管した。
【０１２２】
適切な液体クロマトグラフィー−質量分析手順を用いて、血漿サンプルを親化合物について分析した。化合物Ｉについての結果を表２に与える。これらの結果は、本発明の化合物を用いて達成可能な高い脳内濃度を例証するものである。
【０１２３】
３．代謝安定性に関する判定
ミクロソーム半減期を分析することによる下記のアッセイで本発明の化合物の代謝安定性を判定した。次のように試験物質を０．５μＭの濃度で温置する：
０．５μＭ試験化合物を、マイクロタイタープレートの中で、０．０５Ｍリン酸カルシウムバッファーｐＨ７．４中の様々な種の肝臓ミクロソーム（タンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ）と共に、３７℃で、５分間、予備温置する。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後にアリコートを取り、アセトニトリルを同容量用いて反応を停止させ、冷却する。残存試験化合物濃度を液体クロマトグラフィー−質量分析によって判定することとなる。試験化合物枯渇の消失速度定数を用いて固有クリアランス値を計算する。