(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ８以上の水性媒体中で
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート、及び
ｂ）α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選択される少なくとも１種のフリーラジカル重合可能な化合物
を含むモノマー混合物Ｍ）をフリーラジカルエマルジョン重合させることによる、水性ポリマーディスパージョンＰｄ）の調製方法。
【請求項２】
メチルメタクリラートが、成分ｂ）として用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして２５〜６５重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）、及び
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして３５〜７５重量％の少なくとも１種の化合物ｂ）、
を含むモノマー混合物Ｍ）が用いられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）、及び
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして５３〜５７重量％の少なくとも１種の化合物ｂ）、
から構成されるモノマー混合物Ｍ）が用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
フリーラジカルエマルジョン重合が、少なくとも１種の非イオン性乳化剤の存在下、又は少なくとも１種の陰イオン性乳化剤及び少なくとも１種の非イオン性乳化剤を含む乳化剤混合物の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
非イオン性乳化剤が、少なくとも１種の、１２〜３０個の炭素原子を有するアルコールの脂肪アルコールアルコキシラートを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
非イオン性乳化剤が、それぞれのケースで１０〜３０個のエチレンオキシド単位を有しているセチルアルコール及び／又はステアリルアルコールのエトキシラートから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１種の無機ペルオキシドが、フリーラジカルエマルジョン重合の開始剤として用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
開始剤が、アンモニウムペルオキソジスルファート及びアルカリ金属ペルオキソジスルファートから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｐＨが２より大きい少なくとも１種の無機ペルオキシドの水性溶液が、フリーラジカルエマルジョン重合の開始剤として用いられる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
重合させるために用いる直前に調製される、又は、重合させるために用いる前に少なくとも１種の塩基を加えることによってｐＨが２より大きい値に調整されているナトリウムペルオキソジスルファート水性溶液又はカリウムペルオキソジスルファート水性溶液が、フリーラジカルエマルジョン重合の開始剤として用いられる、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ペルオキソジスルファート濃度が０．５〜２０重量％の範囲内にあるペルオキソジスルファート水性溶液が、フリーラジカルエマルジョン重合の開始剤として用いられる、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
フリーラジカルエマルジョン重合を開始する前には、モノマーが重合区画に導入されない、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
フリーラジカルエマルジョン重合が、シードラテックスの存在下では行われない、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）が、それを重合させるために用いる直前に混合装置中で水と混合される方法であって、当該混合が、１時間以内前に、反応区画への進入の直前に行われる、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）が、混合装置中で、水、少なくとも１種の乳化剤及び適切であれば少なくとも１種のさらなるモノマーと混合されて、モノマーエマルジョンが得られる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１個の動的ミキサーを含む混合装置が用いられる、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
水性ポリマーディスパージョンＰｄ）と接触する装置のすべての部分を、フリーラジカルエマルジョン重合を開始する前に塩基と接触させる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
得られるポリマーディスパージョンＰｄ）が、限外濾過に付される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
水性ポリマーディスパージョンＰｄ）であって、
・コポリマーを製造するために用いるモノマーとして
ａ）  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして２５〜６５重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート、及び
ｂ）  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして３５〜７５重量％のメチルメタクリラート、
のみを含む少なくとも１のポリマー、
・  陰イオン性乳化剤及び非イオン性乳化剤から選択される少なくとも１種の乳化剤、
並びに
・  水
を含む、前記水性ポリマーディスパージョンＰｄ）。
【請求項２１】
コポリマー中のモノマーとして
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして４３〜４７重量％のＮ，
Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）、及び
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして５３〜５７重量％のメチルメタクリラートｂ）、
のみを含むポリマーを含んでいる、請求項２０に記載のポリマーディスパージョン。
【請求項２２】
２５００重量ｐｐｍを越えない量でＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールを含む、請求項２０または２１に記載のポリマーディスパージョン。
【請求項２３】
１００重量ｐｐｍを越えない量でメタクリル酸を含む、請求項２０〜２２のいずれかに記載のポリマーディスパージョン。
【請求項２４】
５００重量ｐｐｍを越えない量でメタノールを含む、請求項２０〜２３のいずれかに記載のポリマーディスパージョン。
【請求項２５】
請求項２０〜２４のいずれかに記載されている水性ポリマーディスパージョンＰｄ）、又はそれを乾燥させることによって得ることができるポリマー組成物を含んでいるコーティング組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも１種のさらなるポリマー成分を含む、請求項２５に記載のコーティング組成物。
【請求項２７】
化粧品での、作物防護での、種子コーティングのための、食物製品での、獣医薬での、動物栄養剤での、接着剤原材料としての、紙製造のための、皮革及び織物用結着剤又は補助剤としての、殺菌剤表面コーティングとしての、不織布分野での、洗剤及び洗浄剤での、塗料製造のための、建築分野での膜を製造するための、請求項２０〜２４のいずれかに記載されている水性ポリマーディスパージョンＰｄ）の使用。
【請求項２８】
化粧品、食物製品、獣医薬、動物栄養剤、種子用、さらには織物、紙、印刷、皮革及び接着剤工業用のコーティング組成物としての、又はコーティング組成物中での、請求項２０〜２４のいずれかに記載されている水性ポリマーディスパージョンＰｄ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートを含むモノマー混合物をフリーラジカルエマルジョン重合させることによる水性ポリマーディスパージョンの調製方法、そのような方法により得ることができるポリマーディスパージョン、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（特許文献１）には、胃の中で溶解するコーティング組成物で医薬剤形をコートするための方法が記載されている。この組成物は、２０〜８０％の少なくとも１種の（メタ）アクリル酸アミノエステルと、８０〜２０％の、ホモポリマーとしては水不溶性ポリマーを生成するモノマーとのコポリマーを含むものである。適する重合可能なアミノエステルの言及されている具体的な例は、アクリル酸及び（メタ）アクリル酸と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノール及びＮ−（ヒドロキシエチル）モルホリンとのエステルである。言及されている適するコモノマーは、エチルアクリラート、メチル、ブチル及びヘキシル（メタ）アクリラートのような、アクリル酸の、好ましくは（メタ）アクリル酸の低級エステルである。調製は有機溶媒中で溶液重合によって行われる。例としての実施形態は示されていない。
【０００３】
（特許文献２）には、反芻動物の第一胃内液の作用から保護されている獣医薬活性成分調製物の調製方法が記載されている。そのような目的のために、この調製物は、共重合された単位としてのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドと、（メタ）アクリラート、アクリロニトリル及びビニル芳香族化合物から選択されるコモノマーとを含むコポリマーでコートされている。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリラートをベースとするコポリマーは、この文献によると、エステル基はアミド基とは対照的に塩基性媒体中では加水分解する傾向があるので、不利とされている。
【０００４】
（特許文献３）には、水性ポリマーディスパージョンを含む医薬剤形用コーティング組成物が記載されており、ここではこのポリマーは、カルボキシル基及び／又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキルエステル基を有している１０〜５５重量％のモノマーから構成されている。数多くの他のモノマー以外に、ジエチルアミノエチルメタクリラート（ＤＥＡＥＭＡ）も適するモノマーとして言及されている。言及されている適するコモノマーは、（メタ）アクリル酸の低級エステル（好ましくはメチルメタクリラート）、（メタ）アクリロニトリル、ビニル芳香族化合物、塩化ビニル及び酢酸ビニルである。調製は、水性エマルジョン重合によって、好ましくはエマルジョンフィードプロセスによって行われる。ＤＥＡＥＭＡをベースとする具体的なエマルジョンポリマーは開示されていない。
【０００５】
（特許文献４）は、残留モノマー含有量が低い医薬コーティング用結着剤を提供するために、そのような医薬剤形用コーティング溶液を調製するためのポリマーディスパージョンをスプレー乾燥させることによって得られる粉体の使用を教示している。スプレー乾燥に用いられたディスパージョンについては、（特許文献１）、（特許文献２）及び（特許文献３）を参照されたい。
【０００６】
（特許文献５）には、
ａ）ｐＨが５．５以上である第一胃水性媒体中に２４時間以内に溶解する、少なくとも１個の塩基性アミノ基を有し、窒素含有量が３〜１４％である少なくとも１種のフィルム形成性ポリマー、及び
ｂ）このポリマーに分散されていて、Ｃ１２〜Ｃ３２脂肪酸、そのような脂肪酸及び／又はポリカルボン酸のＡｌ塩から選択される少なくとも１種の疎水性物質
からなる反芻動物のための経口投与剤形用コーティングが記載されている。
【０００７】
このコーティングは、有機溶媒中の溶液を用いることで調製される。数多くの窒素含有ホモ−及びコ−ポリマーが適するポリマーとして言及されているが、それらを調製するための適する方法には踏み込んでいない。この関連では、４０％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマーが実施例２９に言及されているが、その調製方法は示されていない。
【０００８】
（特許文献６）には、共重合された単位として
ａ）少なくとも１種のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリラート、及び
ｂ）ビニル芳香族化合物及びその誘導体、ビニルエステル、（メタ）アクリル酸のエステル及びアクリロニトリルから選択される少なくとも１種のエチレン性不飽和化合物
を含む反芻動物用経口投与剤形用コーティングポリマーが記載されている。
【０００９】
適するモノマーａ）として開示されているのは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリラート（ＴＢＡＥＭＡ）である。メチルメタクリラートは、特に、あまりにも脆いコーティングを形成する傾向があるので、コモノマーｂ）としては適していないとされている。適するとされている重合方法は、バルク重合、懸濁重合、溶液重合及びエマルジョン重合である。例示的な実施形態のコポリマーは、溶液重合によって調製されたものであった。
【００１０】
（特許文献７）には、三級アンモニウム塩の側基を有する溶解されたポリマーを含むフィルム形成性液体コーティング剤のフィルムを塗布することによる医薬剤形のコーティング方法が記載されている。このポリマー溶液は、なかでも、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリラートをベースとするコポリマーを水性無機又は有機酸でアンモニウム塩水性溶液に変換することによって調製され得るものである。
【００１１】
（特許文献８）は、（特許文献４）の分割出願であり、熱硬化によってコーティングを生成させるための、さらに可塑剤を含む水性懸濁液の形態にある、後者の文献の教示に従ってスプレー乾燥させることによって得られる粉体の使用に関するものである。
【００１２】
（特許文献９）には、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリラートをベースとするエマルジョンポリマーを結着剤として含む、医薬剤形用の、胃液に溶解する又は膨潤するコーティング組成物が記載されているが、このＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリラートにはアミノ基と（メタ）アクリラート基との間には直鎖中に少なくとも３個の炭素原子が分配されている分枝アルキレン又はアラルキレン基が位置している。
【００１３】
（特許文献１０）及び（特許文献１１）には、ｐＨ依存膨潤／溶解特性を有するポリマー並びに医薬剤形でのその使用が記載されている。
【００１４】
（特許文献１２）は、三級アミノ基を有するモノマー残基を含む（メタ）アクリラートコポリマーを含んでいる医薬剤形用コーティング剤及び結着剤を提供することに関するものであるが、その意図するところは簡単な乾式又は水式のさらなる加工が可能になることである。この目的のために、この文献は、（ａ）（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４エステルと、三級アンモニウム基を含む（メタ）アクリラートモノマーとのコポリマー、（ｂ）可塑剤、及び（ｃ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤を一緒にブレンドして、コーティング剤又は結着剤を、それから溶融、キャスト、延展又はスプレーすることにより調製する方法を教示しているが、ここではコポリマー（ａ）は、平均粒子サイズが１〜４０μｍの粉体形態で導入されている。このケースで達成された加工性は、コポリマー（ａ）を極めて小さい粒子サイズの粉体形態で提供したことによるものである。
【００１５】
（特許文献１３）は、水蒸気透過性が、（特許文献１２）に記載されているものと比較して改善されているコーティング剤及び結着剤に関するものである。このケースでは、コーティング剤及び結着剤は、（ａ）平均粒子サイズが１〜４０μｍの粉体形態にある、（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４エステルと、官能性三級アンモニウム基を有しているさらなる（メタ）アクリラートモノマーとのコポリマー、（ｂ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤、及び（ｃ）Ｃ１２〜Ｃ１８モノカルボン酸又はＣ１２〜Ｃ１８ヒドロキシル化合物を含む混合物で調製されている。
【００１６】
（特許文献１４）には、（特許文献１２）及び（特許文献１３）に記載されているコーティング剤及び結着剤に、その組成の点で一致しているコーティング剤及び結着剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】独国特許第１０９０３８１号明細書
【特許文献２】独国特許第１２１９１７５号明細書
【特許文献３】独国特許第２１３５０７３号明細書
【特許文献４】独国特許第２５１２２３８号明細書
【特許文献５】独国特許第２８３８２７８号明細書
【特許文献６】英国特許第１３２４０８７号明細書
【特許文献７】独国特許第３４２６５８７号明細書
【特許文献８】独国特許第３０４９１７９号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第００５８７６５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５５９８６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０５６６１９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／０５３０７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０６７９０６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０１９９１８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、医薬投与剤形用のコーティング剤として適していて、可能な限り容易に調製及び／又は製剤化され得るポリマー並びにその調製方法を提供することを目的としている。この関連で、ポリマーは、以下の条件のできるだけ多くを満足する特性の幅を有していることが目論まれる。すなわち、そのようなポリマーのフィルムをベースとする医薬剤形用コーティングは、ｐＨ依存溶解度特性を呈すべきであり、水蒸気に対する良好なバリアー特性を特徴としているべきであり、及び／又は不快な風味がある活性成分をマスクするのに適しているべきであり；調製は、可能な限り容易であるべきであり；製剤化の際の複雑な乾燥及び／又は他の仕上げ工程は可能な限り回避されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この度、意外なことに、共重合された単位としてＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート（ＤＥＡＥＭＡ）を含むポリマーディスパージョンが非常に優れた特性プロファイルを特徴としていることを見い出した。特に、このモノマーをベースとするディスパージョンは、一次ディスパージョンの形態でもポリマーフィルムに、特定的には医薬投与剤形用ポリマーフィルムに加工され得る。この関連では、意外なことに、極めて低粘度の一次ディスパージョンでもポリマーフィルムに加工することが可能である。
【００２０】
本発明の第１の態様は、したがって、少なくともｐＨ８である水性媒体中で
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート、及び
ｂ）α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選択されるフリーラジカル重合可能な少なくとも１種の化合物
を含むモノマー混合物Ｍ）をフリーラジカルエマルジョン重合させることによる水性ポリマーディスパージョンＰｄ）の調製方法である。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、そのような方法によって得ることができる水性ポリマーディスパージョンＰｄ）である。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、そのような水性ポリマーディスパージョンＰｄ）又はそれを乾燥させることによって得ることができるポリマー組成物を含んでいるコーティング組成物である。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、
Ａ）そのようなポリマーディスパージョンを乾燥させることによって及び／又はそれのフィルムを形成させることによって得ることができるポリマー組成物、
Ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される活性成分、及び
Ｃ）適切であれば少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤
を含んでいる医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特定の実施形態は、そのような水性ポリマーディスパージョンＰｄ）又はそれを乾燥させることによって得ることができるポリマー組成物をベースとするコーティングを含む、経口投与剤形の形態にある医薬組成物である。
【００２５】
このエマルジョン重合は、本発明によれば、少なくともｐＨ８である水性媒体中で行われる。これは、重合混合物のｐＨが、モノマーを加えている間は、ｐＨ８以下には下げられないことを意味する。モノマーを加えた後は、例えば後重合の任意の間において、水性媒体のｐＨは８よりも低い値をとってもよいが、７．５より低くあってはならない。ポリマーディスパージョンＰｄ）の調製の間の水性媒体のｐＨ、並びに得られるポリマーディスパージョンＰｄ）のｐＨは、好ましくは、少なくとも８である。水性媒体のｐＨは、好ましくは、８〜１０（より好ましくは８．５〜９．５）の範囲内にある。ｐＨを重合の間中上記の範囲内に維持するのが有利である。ｐＨは、ｐＨ調節用物質、例えば塩基、酸又は緩衝剤を重合混合物に加えることによって調整され得る。いくつかの使用の分野にとっては、しかしながら、ｐＨ調節用物質を加えることは、望まれないことがある。つまり、塩又は塩形成性成分の使用によって、例えば、ディスパージョンから得られるフィルムが、その内部に封入される活性成分に対して、望まれないほどに高い透過性を有しているということが起こることがあるからである。これは、陰イオン性乳化剤、長鎖脂肪酸等のようなさらなる塩又は塩形成性成分にも当てはまることである。多くのケースでは、本発明に従って（適切であればさらなる陽イオン性モノマーｃ）及び適切であればイオン性基を有する乳化剤との組み合わせで）用いられるモノマーａ）はｐＨが所望範囲内にあることをもたらすので、ｐＨ調節用物質の添加も必要ない。
【００２６】
重合の間の、又はそれに続いてのｐＨの調整には、原理的には、すべての無機又は有機塩基及び酸、特に水に溶解するものが適している。適する塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニア、及び一級、二級並びに三級のアミン例えばトリエチルアミン、さらにはアミノアルコール例えばトリエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン又は２−アミノ−２−メチルプロパノールである。適する酸の例は、カルボン酸例えば乳酸、酢酸、クエン酸又は酒石酸や、無機酸例えばリン酸、二リン酸、硫酸又は塩酸である。重合混合物のｐＨは、重合の前及び間に、適する測定装置によって（例えば複合電極によって）測定され得る。
【００２７】
用いられる重合媒体は、好ましくは、専ら水である。
【００２８】
本発明の文脈では、アルキルという表記には、直鎖及び分枝のアルキル基が含まれる。適する短鎖アルキル基の例は、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル）基である。そのようなものとしては、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３−オクチル、２−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル等が挙げられる。
【００２９】
好適な、より長鎖のＣ９〜Ｃ３０−アルキル又はＣ９〜Ｃ３０−アルケニル基は、直鎖及び分枝のアルキル又はアルケニル基である。この関連で、好ましいのは、適切であればさらにモノ−、ジ−又はポリ−不飽和であってもよい天然又は合成の脂肪酸及び脂肪アルコール、さらにはオキソアルコールでも見られる主に線状のアルキルラジカルである。そのようなものとしては、例えば、ｎ−ノニル、ｎ−ノネニル、ｎ−デシル、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデシル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデシル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデシル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデシル、ｎ−オクタデセニル、ｎ−ノナデシル、ｎ−ノナデセニル等が挙げられる。
【００３０】
シクロアルキルは、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ８−シクロアルキル例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。
【００３１】
アリールには非置換及び置換のアリール基が含まれ、好ましくはフェニル、トリル、キシリル、メシチル、ナフチル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニルであり、特にはフェニル、トリル、キシリル又はメシチルである。
【００３２】
アクリル酸及びメタクリル酸から誘導され得る化合物は、いくつかのケースでは、以下、アクリル酸から誘導される化合物に「（メタ）」の一語を挿入することで、一部が省略された形で呼ばれる。
【００３３】
モノマーａ）
【００３４】
本発明によればＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートがモノマーａ）として用いられる。
【００３５】
本発明の水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、成分ａ）を、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは２５〜６５重量％、特に好ましくは３０〜６０重量％、特には３８〜４８重量％、特定的には４３〜４７重量％の量で用いることによって調製される。
【００３６】
モノマーｂ）
【００３７】
成分ｂ）は、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ１〜Ｃ８−アルカノールとのエステルから選択される。
【００３８】
適する化合物ｂ）は、メチル（メタ）アクリラート、メチルエタクリラート、エチル（メタ）アクリラート、エチルエタクリラート、ｎ−プロピル（メタ）アクリラート、イソプロピル（メタ）アクリラート、ｎ−ブチル（メタ）アクリラート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリラート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリラート、ｔｅｒｔ−ブチルエタクリラート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリラート、ｎ−ヘプチル（メタ）アクリラート、ｎ−オクチル（メタ）アクリラート、１，１，３，３−テトラメチルブチル（メタ）アクリラート及びエチルヘキシル（メタ）アクリラートである。
【００３９】
成分ｂ）としてはメチルメタクリラート又はメチルメタクリラートを含むモノマー混合物を用いるのが特に好ましい。
【００４０】
本発明の水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、成分ｂ）を、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは３５〜７５重量％、特に好ましくは４０〜７０重量％、特には５２〜６２重量％、特定的には５３〜５７重量％の量で用いることによって調製される。
【００４１】
モノマーｃ）
【００４２】
ポリマーディスパージョンＰｄ）を調製するのに用いられるモノマー混合物Ｍ）は、さらに、少なくとも１種のさらなるモノマーｃ）を含んでいてもよい。このさらなるモノマーｃ）は、好ましくは、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ９〜Ｃ３０−アルカノール及びＣ２〜Ｃ３０−アルカンジオールとのエステル、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸と、一級又は二級アミノ基を有するＣ２〜Ｃ３０−アミノアルコールとのアミド、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸の一級アミド並びにそのＮ−アルキル及びＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体、Ｎ−ビニルラクタム、開鎖Ｎ−ビニルアミド化合物、ビニルアルコール及びアリルアルコールとＣ１〜Ｃ３０−モノカルボン酸とのエステル、ビニルエーテル、ビニル芳香族化合物、ビニルハロゲン化物、ビニリデンハロゲン化物、Ｃ２〜Ｃ８−モノオレフィン、不飽和ニトリル、少なくとも２つの共役二重結合を有している非芳香族炭化水素並びにこれらの混合物から選択される。
【００４３】
適するさらなるモノマーｃ）は、ｎ−ノニル（メタ）アクリラート、ｎ−デシル（メタ）アクリラート、ｎ−ウンデシル（メタ）アクリラート、トリデシル（メタ）アクリラート、ミリスチル（メタ）アクリラート、ペンタデシル（メタ）アクリラート、パルミチル（メタ）アクリラート、ヘプタデシル（メタ）アクリラート、ノナデシル（メタ）アクリラート、アラキニル（メタ）アクリラート、ベヘニル（メタ）アクリラート、リグノセリル（メタ）アクリラート、セロチニル（メタ）アクリラート、メリッシニル（メタ）アクリラート、パルミトレイニル（メタ）アクリラート、オレイル（メタ）アクリラート、リノリル（メタ）アクリラート、リノレニル（メタ）アクリラート、ステアリル（メタ）アクリラート、ラウリル（メタ）アクリラート並びにこれらの混合物のような、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ９〜Ｃ３０−アルカノールとのエステルである。
【００４４】
さらに適するさらなるモノマーｃ）は、２−ヒドロキシエチルアクリラート、２−ヒドロキシエチルメタクリラート、２−ヒドロキシエチルエタクリラート、２−ヒドロキシプロピルアクリラート、２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、３−ヒドロキシプロピルアクリラート、３−ヒドロキシプロピルメタクリラート、３−ヒドロキシブチルアクリラート、３−ヒドロキシブチルメタクリラート、４−ヒドロキシブチルアクリラート、４−ヒドロキシブチルメタクリラート、６−ヒドロキシヘキシルアクリラート、６−ヒドロキシヘキシルメタクリラート、３−ヒドロキシ−２−エチルヘキシルアクリラート、３−ヒドロキシ−２−エチルヘキシルメタクリラート等のような、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ２〜Ｃ３０−アルカンジオールとのエステルである。
【００４５】
さらに適するさらなるモノマーｃ）は、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−オクチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチルヘキシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ノニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−デシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ウンデシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ミリスチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ペンタデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−パルミチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヘプタデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ノナデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アラキニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベヘニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リグノセリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−セロチニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メリッシニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−パルミトレイニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−オレイル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リノリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リノレニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ステアリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ラウリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、モルホリニル（メタ）アクリルアミドのような、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸の一級アミド並びにそのＮ−アルキル及びＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体である。
【００４６】
さらに適するさらなるモノマーｃ）は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のような１個以上のＣ１〜Ｃ６−アルキル置換基を有していてもよいＮ−ビニルラクタム及びその誘導体である。そのようなものとしては、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム等が挙げられる。Ｎ−ビニルピロリドン及びＮ−ビニルカプロラクタムが、好ましく用いられる。
【００４７】
モノマーｃ）として適する開鎖Ｎ−ビニルアミド化合物の例は、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ビニルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド及びＮ−ビニルブチルアミドである。
【００４８】
さらに適するさらなるモノマーｃ）は、酢酸ビニル、ビニルプロピオナート、ビニルブチラート並びにこれらの混合物である。
【００４９】
さらに適するさらなるモノマーｃ）は、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ブタジエン、スチレン、α−メチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、塩化ビニル、ビニリデンクロリド、ビニルフルオリド、ビニリデンフルオリド並びにこれらの混合物である。
【００５０】
上記したさらなるモノマーｃ）は、単一で又は任意の混合物の形態で用いられ得る。
【００５１】
本発明の水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、成分ｃ）を、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは０〜８０重量％の量で用いることによって調製される。特定の実施形態は、共重合された単位としてさらなるモノマーｃ）を全く含まないポリマーディスパージョンＰｄ）に関する。存在する場合は、成分ｃ）は、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは０．１〜７０重量％、特に好ましくは１〜６０重量％、特には５〜５０重量％の量で用いられる。
【００５２】
モノマーｃ）は全く用いないことが好ましい。
【００５３】
モノマーｄ）
【００５４】
ポリマーディスパージョンＰｄ）を調製するのに用いられるモノマー混合物Ｍ）は、共重合される単位として、化合物ａ）に加えて、それとは異なり、１分子当たり１つのフリーラジカル重合可能なα，β−エチレン性不飽和二重結合及び少なくとも１個の陽イオン性基を有する少なくとも１種のさらなる化合物ｄ）を含んでいてもよい。
【００５５】
成分ｄ）の陽イオン性基は、好ましくは、窒素含有基、例えば一級、二級並びに三級アミノ基、及び四級アンモニウム基である。窒素含有基は、好ましくは、三級アミノ基又は四級アンモニウム基である。荷電した陽イオン性基は、アミン窒素から、例えば、乳酸又は酒石酸のようなモノ塩基性又はポリ塩基性カルボン酸、又はリン酸、硫酸及び塩酸のような無機酸でプロトン化することによるか、又は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルハロゲン化物又はスルファートのようなアルキル化剤で四級化することにより発生され得る。そのようなアルキル化剤の例は、エチルクロリド、エチルブロミド、メチルクロリド、メチルブロミド、ジメチルスルファート及びジエチルスルファートである。
【００５６】
適する化合物ｄ）の例は、α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とアミノアルコールとのＤＥＡＥＭＡとは異なるエステルである。好ましいアミノアルコールは、アミン窒素がＣ１〜Ｃ８−モノ−又はジ−アルキル化されているＣ２〜Ｃ１２−アミノアルコールである。そのようなエステルの適する酸成分の例は、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、クロトン酸、無水マレイン酸、モノブチルマレアート及びこれらの混合物である。アクリル酸、メタクリル酸及びこれらの混合物が、好ましくは、そのようなエステルの酸成分として用いられる。
【００５７】
適するさらなる化合物ｄ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリラート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリラート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリラート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリラート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリラート及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシル（メタ）アクリラートである。
【００５８】
さらに適するモノマーｄ）は、上記したα，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸と、少なくとも１個の一級又は二級アミノ基を有するジアミンとのアミドである。１個の三級アミノ基及び１個の一級又は二級アミノ基を有しているジアミンが好ましい。
【００５９】
そのようなものとしては、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］メタクリルアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メタクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−ブチル］メタクリルアミド、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メタクリルアミド等が挙げられる。
【００６０】
さらに適するモノマーｄ）は、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミン及びＮ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−アルキルアミン並びにそれらの酸付加塩及び四級化生成物である。この関連でのアルキルは好ましくはＣ１〜Ｃ２４−アルキルである。Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチルアミン化合物及びＮ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム化合物（例えば、その塩化物や臭化物のような）が好ましい。
【００６１】
さらに適するモノマーｄ）は、ビニル−及びアリル−置換窒素ヘテロ環（例えばＮ−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾール）、ビニル−及びアリル−置換ヘテロ芳香族化合物例えば２−及び４−ビニルピリジン、２−及び４−アリルピリジン、並びにこれらの塩である。
【００６２】
本発明の水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、成分ｄ）を、存在する場合は、成分ａ）の量＋成分ｄ）の量の合計が、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは２５〜６５重量％、特に好ましくは３０〜６０重量％の範囲内にあるような量で用いることによって調製される。
【００６３】
本発明の水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、成分ｄ）を、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは０〜５０重量％の量で用いることによって調製される。
【００６４】
既に述べたように、意外なことに、本発明による、また本発明に従って用いられるＤＥＡＥＭＡ（成分ａ））をベースとするポリマーディスパージョンＰｄ）は特に優れた特性プロファイルを有していることが見出された。このプロファイルは、通常、陽イオン性基を有するさらなるモノマーを用いずとも達成され得るものである。特定の実施形態は、したがって、共重合された単位として、さらなるモノマーｄ）を全く含まないポリマーディスパージョンＰｄ）に関する。
【００６５】
存在する場合は、成分ｄ）は、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは０．１〜４０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％、特には２〜２５重量％の量で用いられる。
【００６６】
本発明の方法の特に好ましい実施形態では、
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）、及び
・  重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして５３〜５７重量％の少なくとも１種の化合物ｂ）（特にはメチルメタクリラート）、
から構成されるモノマー混合物Ｍ）が用いられる。
【００６７】
調節剤
【００６８】
モノマー混合物Ｍ）のフリーラジカル重合は、少なくとも１種の調節剤の存在下に行われ得る。調節剤は、重合させるために用いるモノマーの全体重量を基準にして、好ましくは０．０００５〜５重量％、特に好ましくは０．００１〜２．５重量％、特には０．０１〜１．５重量％の量で用いられる。
【００６９】
調節剤（重合調節剤）とは、一般には、高い移動定数を有する化合物のことをいう。調節剤は、連鎖移動反応を加速するものである、つまり、得られるポリマーの重合度の低下を、全体の反応速度に影響を及ぼすことなくもたらすものである。調節剤については、１又は複数の連鎖移動反応をもたらすことができるその分子中にある官能基の数に応じてモノ−、ビ−又はポリ−官能調節剤に分類することが可能である。適する調節剤は、例えば、Ｋ．Ｃ．Ｂｅｒｇｅｒ及びＧ．Ｂｒａｎｄｒｕｐによって、J. Brandrup, E. H. Immergut, Polymer Handbook, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1989, pages II/81 - II/141に詳細に述べられている。
【００７０】
調節剤として好ましく用いられる化合物は、イオウを結合形態で含んでいる。
【００７１】
適する重合調節剤は、なかでも、チオール（イオウをＳＨ基の形態で含んでいる化合物で、メルカプタンとも呼ばれる）である。好ましい調節剤は、モノ−、ビ−及びポリ−官能メルカプタン、メルカプトアルコール及び／又はメルカプトカルボン酸である。そのような化合物の例は、アルキルチオグリコラート、エチルヘキシルチオグリコラート、システイン、２−メルカプトエタノール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−メルカプトプロパン−１，２−ジオール、４−メルカプト−１−ブタノール、メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオン酸、メルカプトコハク酸、チオグリセリン、チオ酢酸、チオ尿素さらにはアルキルメルカプタンス例えばｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ヘキシルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン及びｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタンである。
【００７２】
このような調節剤は、すべて単独で又は互いの組み合わせで用いられ得る。
【００７３】
ポリマーは、フリーラジカルを生成する開始剤の助けを借りてモノマーを重合することによって調製され得る。
【００７４】
フリーラジカル重合するのに用いられ得る開始剤は、この目的に慣用のペルオキソ及び／又はアゾ化合物、例えばアルカリ金属又はアンモニウムペルオキシジスルファート、ジアセチルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、スクシニルペルオキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルピバラート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレアート、クメンヒドロペルオキシド、ジイソプロピルペルオキシジカルバマート、ビス−（ｏ−トルイル）ペルオキシド、ジデカノイルペルオキシド、ジオクタノイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルイソブチラート、ｔｅｒｔ−ブチルペルアセタート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、アゾ−ビス−イソブチロニトリル、アゾ−ビス−（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド又は２，２’−アゾ−ビス−（２−メチルブチロニトリル）である。例えば、アスコルビン酸／硫酸鉄（ＩＩ）／ナトリウムペルオキソジスルファート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド／ナトリウムジスルファイト、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド／ナトリウムヒドロキシメタンスルフィナート、Ｈ２Ｏ２／ＣｕＩのような開始剤混合物又はレドックス開始剤系も適している。
【００７５】
本発明の、また本発明に従って用いられる水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、好ましくは、開始剤として少なくとも１種の無機ペルオキシドを用いることによって調製される。開始剤は、特に好ましくは、アンモニウムペルオキソジスルファート及びアルカリ金属ペルオキソジスルファートから選択される。ナトリウムペルオキソジスルファート又はカリウムペルオキソジスルファートが極めて好ましい。そのようなペルオキソジスルファートは、ペルオキソジスルファート濃度が、好ましくは０．５〜２０重量％、特に好ましくは２〜１０重量％の範囲内にある水性溶液の形態で用いられる。
【００７６】
既に述べたように、重合は、アルカリ性のｐＨで行われる。この関連で、重合の間中、重合媒体を所望ｐＨ範囲内に可能な限り維持するだけでなく、開始剤フィードのｐＨを酸性過ぎないｐＨに調整するのが特に有利である。少なくとも１種の無機ペルオキシドの水性溶液が重合させるための開始剤として用いられる場合、そのｐＨは、好ましくは２より大きい、特に好ましくは３より大きい、特には４より大きい。好ましいペルオキソジスルファート濃度は、先に記載した濃度である。ｐＨを調整するのに原理的に適しているのは、あらゆる無機又は有機塩基、特に、塩生成の可能性は別として、モノマーと反応しない塩基である。適する塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、三級アミン例えばトリエチルアミン、さらにはアミノアルコール例えばトリエタノールアミン、メチルジエタノールアミン又はジメチルエタノールアミンである。ｐＨを調整するのにはＮａＯＨ又はＫＯＨが好ましく用いられる。別の態様としては、フリーラジカルエマルジョン重合させるための開始剤としてナトリウムペルオキソジスルファート水性溶液又はカリウムペルオキソジスルファート水性溶液が用いられ、重合に使用される直前に調製され、その結果ｐＨが有利な範囲内にある。重合に使用される直前に調製されるとは、調製が、重合に使用される２４時間未満前、好ましくは１２時間未満前、特には６時間未満前に行われることを意味する。
【００７７】
本発明の、また本発明に従って用いられる水性ポリマーディスパージョンＰｄ）は、通常、少なくとも１種の界面活性化合物の存在下に調製される。
【００７８】
適する界面活性化合物は、分散剤としてエマルジョン重合で通常用いられる保護コロイド及び乳化剤であり、例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, page 411 to 420に記載されているものである。乳化剤としては、陰イオン性乳化剤及び非イオン性乳化剤のいずれもが適している。好ましく用いられる界面活性物質は、相対分子量が標準的には２５００ｇ／ｍｏｌ以下の乳化剤である。
【００７９】
有用な非イオン性乳化剤は、芳香族脂肪族又は脂肪族非イオン性乳化剤、例えばエトキシル化モノ−、ジ−及びトリ−アルキルフェノール（エトキシル化度：３〜５０、アルキルラジカル：Ｃ４〜Ｃ１０）、長鎖アルコールのエトキシラート（エトキシル化度：３〜１００、アルキルラジカル：Ｃ８〜Ｃ３６）及びポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドホモ−及びコ−ポリマーである。これらのものは、ランダムに分散された又はブロックの形態で重合されたアルキレンオキシド単位を含み得る。長鎖アルカノールのエトキシラート（アルキルラジカルＣ１〜Ｃ３０、平均エトキシル化度５〜１００）［これらの中では、特に好ましくは、線状Ｃ１２〜Ｃ２０−アルキルラジカルを有し、平均エトキシル化度が１０〜５０のもの］及びエトキシル化モノアルキルフェノールが、好ましく用いられる。
【００８０】
特に好ましい非イオン性乳化剤は、１２〜３０個の炭素原子を有するアルコールの脂肪アルコールアルコキシラートである。そのようなものは、好ましくは、１０〜３０個のエチレンオキシド単位を有している。特定の実施形態では、非イオン性乳化剤は、したがって、それぞれのケースで１０〜３０個のエチレンオキシド単位（例えば、２０個のエチレンオキシド単位といった）を有しているセチルアルコール及び／又はステアリルアルコールのエトキシラートから選択される。
【００８１】
適する陰イオン性乳化剤の例は、アルキルスルファート（アルキルラジカル：Ｃ８〜Ｃ２２）の、エトキシル化アルカノール（エトキシル化度：２〜５０、アルキルラジカル：Ｃ１２〜Ｃ１８）及びエトキシル化アルキルフェノール（エトキシル化度：３〜５０、アルキルラジカル：Ｃ４〜Ｃ９）のヘミスルファートの、アルキルスルホン酸（アルキルラジカル：Ｃ１２〜Ｃ１８）の、さらにはアルキルアリールスルホン酸（アルキルラジカル：Ｃ９〜Ｃ１８）のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩である。さらなる適する乳化剤については、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, page 192-208を参照されたい。同様に、芳香族環の一方又は両方にＣ４〜Ｃ２４−アルキル基を有しているビス（フェニルスルホン酸）エーテル及びそのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩も適する陰イオン性乳化剤である。これらの化合物は、一般には、例えば、米国特許第４，２６９，７４９号明細書から公知であり、例えばＤｏｗｆａｘ（登録商標）２Ａ１（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のように、市販もされている。
【００８２】
特に適する陰イオン性乳化剤は、ナトリウムラウリルスルファート、ナトリウム（セチル／ステアリル）スルファート等である。
【００８３】
フリーラジカルエマルジョン重合は、好ましくは、少なくとも１種の非イオン性乳化剤の存在下、又は少なくとも１種の陰イオン性乳化剤及び少なくとも１種の非イオン性乳化剤を含む乳化剤混合物の存在下に行われる。そのようなものとしては、例えば、ナトリウムラウリルスルファートと、上記した、１２〜３０個の炭素原子を有し、それぞれのケースで１０〜３０個のエチレンオキシド単位を有しているアルコールの脂肪アルコールアルコキシラートとの混合物が挙げられる。
【００８４】
乳化剤の全体量は、重合されることになるモノマーの量を基準にして一般には約０．０５〜６重量％、好ましくは１〜５重量％である。陰イオン性乳化剤対非イオン性乳化剤の比は、重量で好ましくは１：２〜２：１の範囲内にあり、特に好ましくは約１：１（例えば、１．３：１〜１：１．３といった）である。特定の実施形態では、非イオン性乳化剤の含有量は、重合されることになるモノマーの量を基準にして４重量％を超えることはない。ポリマーディスパージョンＰｄ）の乳化剤含有量は、重合の後も変わり得る。つまり、例えば、ディスパージョンが限外濾過に付される場合は乳化剤含有量は低減され得る。このケースでは、乳化剤全体含有量が、モノマーの量を基準にして５重量％未満、特定的には４重量％未満、さらにより特定的には３重量％未満のディスパージョンが、その結果、得られ得る。
【００８５】
ポリマーディスパージョンＰｄ）は、さらに、上記した乳化剤とは異なる分散剤Ｄ）を用いることによっても調製され得る。そのようなものとしては、例えば、高分子分散剤が挙げられるが、これは、存在する場合は、重合されることになるモノマーの量を基準にして一般には０〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％の量で用いられる。好ましくは、上記した乳化剤とは異なる分散剤は、用いられない。
【００８６】
さらに、ポリマーディスパージョンＰｄ）には、慣用の賦形剤及び添加剤が加えられ得る。
【００８７】
そのようなものとしては、例えば、ｐＨ調節用物質、還元剤及びブリーチ剤［例えば、ヒドロキシメタンスルフィン酸のアルカリ金属塩のような（例えばＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ社から販売のＲｏｎｇａｌｌｉｔ（登録商標）Ｃ）］、錯化剤、消臭剤、香味剤、付臭剤、消毒剤、防腐剤さらには粘度改変剤例えばアルコール類（例えばグリセリン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、グリコール、プロピレングリコール）や２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール４００等が挙げられる。
【００８８】
適する防腐剤は、原理的には、７以上のｐＨ範囲で効果がある物質すべてがそうである。このタイプの物質は、例えば、"Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung", Karl Heinz Wallhauser, 5th revised edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1995, pages 465-652に掲載されている。特に適する物質は、ベンジルアルコール、２，４−ジクロロベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、２−フェノキシエタノール、２−フェノキシ−１−プロパノール、クロルフェネシン、プロピレングリコール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、グルタルアルデヒド、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、エチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ブチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ベンジルｐ−ヒドロキシベンゾアート、フェノール、クロロフェノール、四級アンモニウム化合物［例えば、ベンザルコニウムクロリドやセチルピリジニウムクロリド等］、クオタニウム１５、クレゾール、クロロクレゾール、銀及び銀塩、有機水銀化合物［例えば、酢酸フェニル水銀、チオメルサール等］、スルホメルチオラート、塩素、二酸化塩素、次亜塩素酸塩、ヨウ素、次亜ヨウ素酸塩、過酸化水素、ベンゾイルペルオキシド、１，３−ジメチルオール−５，５−ジメチルヒダントイン、並びにこれらの混合物である。
【００８９】
これらの賦形剤及び添加剤は、ポリマーディスパージョンには、最初の仕込みに、フィードの１つに、あるいは重合の完結後に加えられ得る。
【００９０】
重合は、一般には０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、特に好ましくは５５〜９５℃の範囲内にある温度で行われる。重合は好ましくは大気圧下で行われるが、高圧下、例えば重合させるために用いる成分の自己発生圧力下での重合も可能である。好ましい圧力範囲は、１〜５ｂａｒである。好ましい実施形態では、重合は、例えば、窒素又はアルゴンのような少なくとも１種の不活性気体の存在下で行われる。この関連では、用いられる不活性気体は、好ましくは、無水である。
【００９１】
重合は、フィードプロセスの形態で行われる。この関連で、個々のフィードは重合区画に連続的に、又は段階的行程で、あるいは勾配行程で導入され得る。１つのあり得る実施形態では、重合は、重合混合物の一部（但し好ましくはモノマーは含まない）が最初に仕込まれて、他の成分の全部又は一部が一緒に又は別々のフィードで最初の仕込みに回分的又は連続的に加えられるフィードプロセスとして行われる。
【００９２】
好ましい実施形態では、各成分は、重合反応槽に下から（沈めて）加えられる。
【００９３】
本発明の方法では、反応に用いられる重合区画にはモノマーが最初に仕込まれないのが好ましい。さらに、フリーラジカルエマルジョン重合は、好ましくは、シードラテックスの存在下では行わない。
【００９４】
用いる乳化剤の一部及び水性媒体の少なくとも一部が重合区画に最初に仕込まれそして重合温度まで加熱されて、そのあと残りの重合混合物が１又は複数の空間的に離れたフィードを介して重合区画に導入されるのが好ましい。この関連で、モノマー及び／又は開始剤の導入は、それらが消費される速度で適宜行われる、すなわち重合が維持される。標準的には、そのケースでは、重合開始剤及びモノマーは、別々のフィードで加えられる。モノマーは、原理的には、単独で又は混合物の形態で導入され得る。
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート（成分ａ））は、重合させるために用いるまでは実質的に無水状態下で好ましくは扱われる。このために、例えば、成分ａ）の保存及び／又は重合区画への導入は、実質的に、水を排除して行われる。同じことが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートを含むモノマー混合物にも当てはまる。水分に敏感な物質を排出、保存、及び運搬するのに適している方法は、当業者には知られている。そのようなものとしては、例えば、成分ａ）を扱う時の水の排除、さらには成分ａ）と接触する装置表面の事前乾燥が挙げられる。「実質的に無水状態下で」という表現は、本発明の文脈では、例えば移動されている時に湿気と接触することにより起こるような、少量の水との接触は、通常、重要ではないことを意味している。
【００９６】
本発明の方法の特定の実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）は、それを重合させるために用いる直前に混合装置中で水と混合される。「それを重合させるために用いる直前に」という表現は、この関連では、水との混合が、重合させるために用いる１時間以内、好ましくは１０分以内、特に好ましくは１分以内前に行われることを意味する。この目的のための混合は、また、好ましくは、反応区画への進入の空間的直前に行われる。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）は、好ましくは、混合装置中で、水、少なくとも１種の乳化剤、及び適切であれば少なくとも１種のさらなるモノマーと混合されて、モノマーエマルジョンを生じる。
【００９７】
本発明の方法はコポリマーを調製するのに役立つものであり、ここでは個々のコモノマーは、それぞれのケースで、単独で、又は任意の混合物の形態で、少なくとも１つの混合装置中で混合されて、エマルジョンを生じ得る。重合させるために用いるコモノマーは、好ましくは、混合装置中で混合されて、エマルジョンを生じる。複数のモノマーは、混合装置には、別々に、又は、例えば個々のフィードを共通の輸送管路中に一緒に合わせることにより作出され得る混合物で導入され得る。混合装置に入る前に少なくとも１種の界面活性物質（乳化剤）が加えられている、水を含むフィードは、好ましくは、混合装置に導入される。
【００９８】
開始剤の添加は、別のフィードで（一般には水性相で）行われるが、モノマーフィードと開始剤フィードは、混合装置に入る前に合わせられ得る。別の態様として、開始剤は、モノマーフィードとは独立して、直接反応槽にも加えられ得る。
【００９９】
反応区画には、本明細書以下でより詳細に定義されるさらなる成分は、適切であれば、水中又はそうでなければ適する溶媒中溶液として、相溶性にもよるが上記したフィードのうちの１つと一緒に又は混ぜ合わせられていない形態で別々に加えられ得る。
【０１００】
本発明の方法における混合装置としては１以上のミキサーが用いられ得、ミキサーは同じ設計又は異なる設計のものであってよく、また、例えば、すべてのミキサーが直列で配置されたもの、平行配置と直列配置が組み合わされたもの、又はすべてのミキサーが平行に配置されたもののように、任意の配列、配置及び組み合わせで用いられる。複数のミキサーが用いられる場合は、直列の配置が好ましい。適するミキサーは、混合要素が可動部分を含む動的ミキサー、及び静的ミキサー、すなわち混合要素が内部に可動部分を含まないミキサーである。特に路内（インライン）原理により動作するミキサーが好ましい。適するミキサーは、例えば、A. Echte, Handbuch der technischen Polymerchemie, VCH Verlagsgesellschaft Weinheim, pages 104 et seq. (1993)に記載されている。
【０１０１】
本発明の方法の好ましい実施形態では、少なくとも１つの動的ミキサーを含む混合装置が用いられる。
【０１０２】
適する動的インラインミキサーは、例えば、ZFL-Zeitschrift fur Lebensmitteltechnologie und -Verfahrenstechnik (1982) 33(3), pages 139 et seq.に記載されているＫｒａｔｚ熱交換器、例えば、歯車式分散機（例えばＫｉｎｅｍａｔｉｃａ社から販売のＭｅｇａｔｒｏｎ（登録商標）型のもの）、コロイドミル及びコランダムディスクミル、さらには高圧及び超音波式のホモジナイザーのように、回転子−静止子原理により動作するサイズ縮小器械である。
【０１０３】
適する静的インラインミキサーは、例えばZFL-Zeitschrift fur Lebensmitteltechnologie und -Verfahrenstechnik (1982) 33(3) pages 139 et seq.に記載されている、例えば、流体流れが抜き打ち穴がある内部器によって案内され、この内部器が流体流れを分割ストリームに分割し、この分割ストリームがこのあと横方向に変位され、別の配列で再度一緒に合わせられるＲｏｓｓ  ＩＳＧミキサーのようなミキサーである。また、管路又は流路中に連続式に組み込まれている、それぞれのケースで例えば互い違いに配置されている複数の同じ又は異なる固定混合要素を含む静的ミキサーも適している。そのようなものとしては、例えば、Ｋｅｎｉｃｓミキサー、Ｓｕｌｚｅｒ  ＳＭＶミキサー及びＳｕｌｚｅｒ  ＳＭＸミキサーが挙げられる。
【０１０４】
さらなる適する静的インラインミキサーは、欧州特許第１０１，００７号明細書に記載されている噴流式分散機（jet dispersers）のような剪断ミキサーである。
【０１０５】
膜や噴流式ミキサーのようなインライン乳化用装置もさらなる適するミキサーである。
【０１０６】
適する実施形態で用いられる混合装置は少なくとも１つのインラインミキサーであり、これは、都合よくは、反応容器の直前に取り付けられる。
【０１０７】
混合装置には動的ミキサー及び適切であれば静的ミキサーが含まれていることが特に好ましい。２つのミキサーが用いられる場合は、それらは、直列で配置される。この関連で好ましく用いられる動的ミキサーは、連続式管式ミキサー（continuous tube mixer）又は歯車式分散機（toothed-wheel disperser）である。
【０１０８】
エマルジョン重合に適する反応区画は、そのような目的に対して通常使われる反応槽型でよい。そのようなものとしては、例えば、撹拌槽が挙げられる。適する撹拌機型式の例には、プロペラ式撹拌機、羽根車式撹拌機、ディスク式撹拌機、パドル式撹拌機、錨式撹拌機、傾斜パドル式撹拌機、横桁式撹拌機、ヘリカルリボン羽根車、ネジ式撹拌機等が含まれる。
【０１０９】
水性ポリマーディスパージョンＰｄ）と接触する装置の部分はすべて、好ましくは、フリーラジカルエマルジョン重合を始める前に塩基と接触させる。そのような目的に適するのは、冒頭で言及した塩基の水性溶液であり、好ましくはＮａＯＨ水溶液及びＫＯＨ水溶液である。希水性溶液（例えば２〜４重量％）が好ましくは用いられる。そのような目的に対しては、反応槽（すべての反応槽内部器、撹拌器、加熱／冷却装置等も含めて）並びに反応槽排出液と接触するあらゆる表面は、塩基水溶液でフラッシュする。
【０１１０】
重合で得られたディスパージョンは、重合工程の後、物理的又は化学的後処理に付され得る。そのような処理の例は、例えば、適する温度の重合開始剤又は複数重合開始剤混合物の添加による後処理、スチーム又は不活性ガスを用いたストリッピングによるポリマー溶液の後処理あるいは酸化試薬又は還元試薬による反応混合物の処理、選択された媒体（例えば活性炭等）への不純物の吸着のような吸着処理、あるいは限外濾過のような、残留モノマーを低減するための公知の方法である。好ましい実施形態では、得られるポリマーディスパージョンＰｄ）は、限外濾過に付される。このようにして、特に医薬用途で必要とされている、残留モノマー含有量が低いディスパージョンが得られ得る。この関連では、特に限外濾過により、重合し得るモノマーの含有量が非常に低いディスパージョンＰｄ）が得られ得る。
【０１１１】
ディスパージョンを限外濾過により精製するためには、すなわち分散媒体中に溶解されている低分子化合物を除去するためには、ディスパージョンは加圧下で膜と接触させられて、溶解した化合物を含むがポリマーは含まない透過液（濾液）が、フィード側よりも低い圧力にある膜反対側に排出される。限外濾過により除去され得る低分子量化合物は、前駆体、前駆体分解生成物、オリゴマー、塩、界面活性剤や、さらにはこれらの混合物から選択されるものである。溶解した化合物が低減している濃縮ポリマーディスパージョンが保持液として得られる。ポリマー濃度が高くなり過ぎるのを防ぐためには、除去された量の透過液は、保持液中に分散媒（水）によって連続的又は不連続的に置き換えられ得る。濾過が乾固までは行われず、除去された量の透過液が置き換えられる限外濾過はダイアフィルトレーションとも呼ばれる。一般には、ディスパージョンは、合成で生じる濃度（例えば水中２０〜４０％濃度）で限外濾過に付され得る。当然、ディスパージョンを限外濾過の前に水で希釈し、そのあとより低いポリマー濃度で限外濾過に付し（好ましくはダイアフィルトレーションに［このケースでは、除去された透過液は、保持液中に水を加えることによって置き換えられ、その結果ポリマー濃度は一定のままとなる］）、適切であれば続いて所望ポリマー濃度まで濃縮することも同様に可能である。
【０１１２】
透過液流れの著しい低下をもたらす、膜表面へのポリマー粒子の堆積（カバー層のビルドアップ）を、例えば、ポンプによる循環によって、膜を機械的に動かすことによって、あるいは膜と膜との間に撹拌器を設けることによって防ぐ又は最小限にすることは可能である。このケースでは、膜とディスパージョン間には０．１〜２０ｍ／秒（コイル形状：０．１〜５ｍ／秒、管形状：１〜６ｍ／秒、回転式形状：２〜２０ｍ／秒）の範囲内の相対速度の発生があることが好ましい。本発明のポリマーディスパージョンは、意外なことに、そのような目的に対して十分な剪断安定性を示す。
【０１１３】
膜内径が１〜２５ｍｍ（好ましくは２〜１５ｍｍ）の管状膜形状の他には、好ましい形状は、剪断及び膜横断圧力が互いに独立して調節され得るモジュール形状であり、その理由は、このケースでは、管状膜で達成されるよりもより大きな透過液流れが達成され得るからである。
【０１１４】
適切なモジュールでは、一つには、膜を機械的に動かすことにより又は膜と膜との間に撹拌器を設けることにより膜と懸濁液間に２〜２０ｍ／秒の相対速度の発生があり、もう一つには、フィード、保持液又は透過液の量を調節することにより膜横断圧力の調節がある。
【０１１５】
ダイアフィルトレーション及び濃縮は、懸濁液を膜モジュールに数回通すことによる回分方式で、又は１以上のフィード工程及び直列に連結されたブリード（放出）工程に１回通すことによる連続方式で行われ得る。
【０１１６】
膜処理には、孔直径が、１ｎｍ（カットオフ分子量約１ｋＤ）〜１μｍ、好ましくは１０ｎｍ（カットオフ分子量約２０ｋＤ）〜４００ｎｍ（カットオフ分子量約５００ｋＤ）の膜分離性層が用いられ得る。分離性層は、有機ポリマー、セラミック、金属、炭素又はこれらの混合物から構成されているものであり得、濾過温度でのフィード媒体中で安定なものでなければならない。機械的な理由から、分離性層は、通常、同じ材料又はそうでなければ複数の異なる材料から作り出された、分離性層としての単層又は多層多孔質下部構造体に付けられる。あり得る材質組み合わせの例が以下の表に詳細に示されている：
【表１】
0005632282.tif 000002
【０１１７】
特に好ましい分離性層は、例えば、金属、セラミック、再生セルロース、アクリロニトリル及び親水化アクリロニトリル、ポリスルホン及び親水化ポリスルホン、ポリエーテルスルホン及び親水化ポリエーテルスルホン、ポリエーテレテルケトン及び親水化ポリエーテレテルケトン、及び親水化ＰＶＤＦのような親水性材料から構成されているものである。実施例は、再生セルロース（３０ｋＤ）、親水化ＰＶＤＦ（３０ｎｍ）及び親水化ポリエーテルスルホン（２０ｋＤ）に流されている。
【０１１８】
膜は、原理的には、平坦形状、管形状、マルチチャネル要素形状、キャピラリー形状又はコイル形状で用いられ得、これらに対しては、保持液とその透過液との間の分離を可能にする適切な耐圧ケースが利用可能となっている。
【０１１９】
保持液と透過液との間の最適膜横断圧力は、実質的には、膜の孔直径、カバー層のビルドアップに影響を及ぼす水力学的条件、及び濾過温度での膜の機械的安定性に左右されるものであり、膜のタイプにもよるが、好ましくは０．２〜２０ｂａｒの範囲内、特に好ましくは０．３〜６ｂａｒの範囲内にある。より高い膜横断圧力は、通常、より大きい透過液流れをもたらす。さらには、複数のモジュールが直列に配置されているケースでは、透過液圧力を上げることによって膜横断圧力は下げられ得るものであり、そのようにしてそれぞれのモジュールにも適応され得る。運転温度は、膜の安定性及びディスパージョンの熱安定性によって左右されるものである。限外濾過に適している温度範囲は、２０〜８０℃である。より高い温度は、通常、より大きい透過液流れをもたらす。達成され得る透過液流れは、用いる膜のタイプ及び膜形状に、処理条件に、フィード組成（実質的にはポリマー濃度）に、大きく左右されるものである。流れは、典型的には、５〜５００ｋｇ／ｍ２／時の範囲内にあるものである。つまり、例えば、回転の速度にもよるが、１５〜７０ｋｇ／ｍ２／時の範囲内の透過液流れが、３０％ポリマー含有量、４０℃、及びカットオフが３０ｋＤの再生セルロース膜での膜横断圧力が１ｂａｒの回転系で達せられる。このケースでは、透過液流れは、典型的には、限外濾過の開始から終了までに、約２の係数で増加する。水溶性構成成分の所望低減は、溶媒交換係数が５未満の（好ましくは３未満の）ダイアフィルトレーション工程によって一般には達成される。この関連では、溶媒交換係数とは、限外濾過の間にディスパージョンの溶媒が何回交換されるかを表わすものである。これは、溶媒交換係数がｘとすると、ディスパージョンの各ｍ３に対してｘｍ３の透過液が除去され、同時に、ｘｍ３の溶媒（水）がディスパージョンに導入されることを意味する。
【０１２０】
例えば、以下の膜が用いられ得る：
【表２】
0005632282.tif 000003
【０１２１】
本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）が限外濾過に付された後は、本発明のポリマーディスパージョンは、分散媒体中に溶解した低分子化合物の残留含有量が非常に低いことを特徴としている。これは、モノマーａ）及びｂ）からの望まれていない加水分解生成物に対して特に当てはまる。つまり、特に医薬投与剤形用コーティング組成物として適しているディスパージョンが提供され得る。
【０１２２】
本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）は、好ましくは２５００重量ｐｐｍを越えない、特に好ましくは１０００重量ｐｐｍを越えない、特には５００重量ｐｐｍを越えない量でＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールを含む。
【０１２３】
本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）は、好ましくは１００重量ｐｐｍを越えない、特に好ましくは５０重量ｐｐｍを越えない量でメタクリル酸を含む。
【０１２４】
本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）は、好ましくは５００重量ｐｐｍを越えない、特に好ましくは２５０重量ｐｐｍを越えない、特には５０重量ｐｐｍを越えない量でメタノールを含む。
【０１２５】
原理的には、本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）には、上記した添加剤又は賦形剤の少なくとも１つを限外濾過の間又は後に加えることは可能である。そのようなものとしては、例えば、緩衝剤、防腐剤又は抗酸化剤が挙げられる。
【０１２６】
さらに、さらなる処理工程、例えば適する乾燥処理が、後に続き得る。ポリマーディスパージョンＰｄ）は、例えば、スプレー乾燥、流動スプレー乾燥、ドラム乾燥又は凍結乾燥等の各種乾燥処理によって粉体形態に変換され得る。スプレー乾燥が好ましくは用いられる。このようにして得られた乾燥ポリマー粉体は、有利なこととして、適するｐＨの水に再分散させることにより再度水性ディスパージョンに変換され得る。とはいえ、本発明の方法で得られたディスパージョンは、好ましくは、直接一次ディスパージョンとして市場に出され、及び／又はさらに加工される。
【０１２７】
本発明のディスパージョンは、意外なことに、優れた物理的及び化学的安定性がある。つまり、室温にて数年間保存しても本ディスパージョンは沈殿することも凝集することもない。特有の使用特性は、保存の後、変わっていない。アルカリ性のｐＨ、及び通常は加水分解を触媒するアミノ基の存在にもかかわらず、あらゆる予想に反して、ポリマーのエステル基の少量の加水分解のみが起こる。
【０１２８】
本発明のディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマーは、好ましくは３０，０００〜５００，０００、特に好ましくは６０，０００〜１４０，０００、特には８０，０００〜１２０，０００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲内の、ゲル透過クロマトグラフィーにより測定される平均分子量Ｍｗを有している。
【０１２９】
ＧＰＣは、以下の方法で行われる：
溶離液：  ＴＨＦ＋０．０２ｍｏｌ／ｌトリエチルアミン
カラム温度：  ３５℃
流量：  １ｍｌ／分
注入：  ２［ｇ／ｌ］の溶液１００μｌ。
【０１３０】
サンプル溶液は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｍｉｎｉｓａｒｔ  ＳＲＰ  ２５（孔幅０．２［μｍ］）に通して濾過した。
【０１３１】
分離用カラムの組み合わせ：
【表３】
0005632282.tif 000004
【０１３２】
示されている流量での組み合わせトレイ数：  ４０，０００
検出器：  ＨＰ  １１００示差屈折率計
キャリブレーション：  キャリブレーションは、分子量がＭ＝５８０〜Ｍ＝７，５００，０００のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から得た狭い分布を有するポリスチレン標準物質、及びヘキシルベンゼン（Ｍ＝１６２）で行った。この範囲の外に位置していた溶離域については外挿により推定した。
【０１３３】
本発明のディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマーは、好ましくは、４０〜６０の範囲内にあるＫ値（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中１％濃度溶液でＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ法により測定）を有している。
【０１３４】
Ｋ値を測定するための１％濃度溶液は、固形分含有量が約０．７ｇであるサンプル量を計り分け、計算された量の溶媒を加えることによって調製される。溶媒の量は以下の式により計算される：
【数１】
0005632282.tif 000005
【０１３５】
式中の意味は、
ＶＬ＝  計算された溶媒量［ｍｌ］
ｍＳ＝  サンプル重量［ｇ］
ＳＣ＝  固形分含有量［ｇ／１００ｇ］
ｃ＝  意図される濃度［ｇ／１００ｍｌ］。
【０１３６】
この計算ではサンプルの密度は１ｇ／ｍｌであると仮定されている。全体量はおよそ７０ｍｌである。溶液は室温にて溶解され、０．４０μｍ金属シーブに通して濾過される。粘度測定が、このあと、濾過した溶液、及び他のものを混ぜ合わせていない溶媒が、２５℃（±０．０５℃）の毛管式粘度計の中を流れる時間を測定することで行われる。
【０１３７】
ガラス転位温度ＴＧ（ＤＳＣにより測定）は、好ましくは４０〜７０℃、特に好ましくは５２〜６２℃の範囲内にある。
【０１３８】
本発明のディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマーは、実質的には、ランダムコポリマーである。
【０１３９】
ポリマーディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマー粒子の平均粒子直径（分析用超遠心を用いて測定）は、好ましくは７０〜２００ｎｍ、特に好ましくは８０〜１５０ｎｍ、特には９０〜１２０ｎｍの範囲内にある。粒子サイズ分布は、好ましくは、実質的に単一モードである。
【０１４０】
水中０．０１％濃度の分散液で測定される（２．５ｃｍキュベット、白色光）、本発明のディスパージョンＰｄ）の光透過率は、好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも８０％である。光透過率の測定は、例えば、Dieter Distler, Wassrige Polymerdispersionen, Wiley-VCH (1999), page 40に記載されている。
【０１４１】
本発明のディスパージョンＰｄ）の固形分含有量は、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。ディスパージョンが限外濾過により精製される場合、本発明のディスパージョンは、好ましくは、限外濾過の前も後もそのような範囲内にある固形分含有量を有している。当然、希ポリマーディスパージョンを限外濾過による濃縮に付すことも、同様に可能である。
【０１４２】
本発明のディスパージョンは、例えば、３０重量％の固形分含有量でも、好ましくは５０ｍＰａｓ未満、特に好ましくは２５ｍＰａｓ未満、特には１０ｍＰａｓ未満の、極めて低い粘度を示す（値は、２０℃及び１００ｓ−１のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定）。そのような低粘度は、多くの用途にとって、非常に貴重なものである。
【０１４３】
本発明のディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマーの電荷はディスパージョンのｐＨに左右される。等電点は、好ましくは、約７．５〜８．５のｐＨ範囲内にある。仕上がりディスパージョンは、好ましくは８〜１０、特に好ましくは８．５〜９．５の範囲内にあるｐＨを有している（固形分含有量が３０重量％で）。仕上がりディスパージョンのｐＨは、ディスパージョン中に存在しているポリマー粒子の解離又は膨潤が望まれていないかぎり、その等電点よりも高くなる（よりアルカリ性）よう選択されるのが有利である。本発明のディスパージョンは、したがって、好ましくは塩基性のディスパージョンである。
【０１４４】
本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）は、そのｐＨ依存溶解性を特徴としている。酸性化したときにディスパージョンが溶解するｐＨ範囲は、例えば、ポリマー中のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート（モノマーａ）の量により、また、適切であれば、陽イオン基を有するさらなるモノマー（モノマーｄ）を用いることにより調節される。本発明のポリマーディスパージョンＰｄ）中に存在しているポリマーは、好ましくは６．８以下のｐＨで、特に好ましくは５．５以下のｐＨで溶解する。
【０１４５】
本発明のさらなる態様は、したがって、ｐＨを下げることによって溶解する水性ポリマーディスパージョンＰｄ）であって、
・  共重合された単位として
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラート、及び
ｂ）α，β−エチレン性不飽和モノ−及びジ−カルボン酸とＣ１〜Ｃ８−アルカノールとのエステルから選択される、フリーラジカル重合可能な少なくとも１種の化合物、
を含む少なくとも１種のポリマー、
・  陰イオン性乳化剤及び非イオン性乳化剤から選択される少なくとも１種の乳化剤、及び
・  水
を含む水性ポリマーディスパージョンＰｄ）である。
【０１４６】
好ましい実施形態では、コポリマー中のモノマーとして
・  重合させるために用いる、モノマーの全体重量を基準にして４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートａ）、及び
・  重合させるために用いる、モノマーの全体重量を基準にして５３〜５７重量％の少なくとも１種の化合物ｂ）、
のみを含むポリマーを含んでいるポリマーディスパージョンが含まれている。
【０１４７】
上述したポリマーディスパージョンＰｄ）は、医薬組成物を製造するのに特に適している。本発明で、初めて、塩基性アミノ基含有ポリマーの水性ディスパージョンが提供されるものであり、このディスパージョンは、製薬用途に適しており、適切な純度を有しており、十分な安定性も有している。さらには、例えば、高分子フィルム形成材として役立つものであり、特には医薬投与剤形用コーティング組成物を生成させるのに役立つ。
【０１４８】
本発明医薬投与剤形用コーティング組成物用製剤基剤は、少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤とは、製薬、食品生産及び周辺産業の分野で使用可能であると知られている賦形剤、特には関連する薬局方（例えば、欧州薬局方、米国薬局方、日本薬局方）に掲載されている賦形剤、並びに特性が生理学的使用を妨害するものではない他の賦形剤である。
【０１４９】
適する賦形剤として挙げられるのは、香味剤、風味改善物質、甘味剤（糖、糖アルコール、例えば、アスパルテーム、サッカリン−Ｎａ、ナトリウムシクラマートのような甘味剤）、潤滑剤、湿潤剤、離型剤、可塑剤、粘着防止剤、脱酸素剤、安定化剤、孔形成剤、中和剤、光沢剤、着色剤、顔料、消毒剤又は防腐剤、増粘剤等である。そのような物質は、例えば、Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996に記載されている。
【０１５０】
賦形剤の通常の量は、それぞれのケースで、コーティング組成物の全体重量を基準にして０〜５０重量％、好ましくは０〜２０重量％、特には０．０１〜１０重量％の範囲内にある。
【０１５１】
コーティング組成物は、例えば、本発明のポリマーディスパージョン又はそれを乾燥処理することによって得られ得るポリマーと少なくとも１種の賦形剤とを緊密に混合することで調製され得る。特に好ましい実施形態では、本発明のポリマーディスパージョンは、コーティング組成物を生成させるのには、そのまま、前もって乾燥させることなく用いられる。しかしながら、先ず本発明のポリマーディスパージョンを乾燥に付し、そのようにして得られたポリマー組成物を用いてコーティング組成物を生成させることも可能である。コーティング組成物を生成させるのには、ポリマー組成物は、このあと、例えば、粉体形態で、溶融物として、溶液として、又は二次ディスパージョンとして用いられ得る。
【０１５２】
本発明のさらなる態様は、そのような水性ポリマーディスパージョンＰｄ）又はそれを乾燥することにより得られ得るポリマー組成物を含むコーティング組成物である。
【０１５３】
本発明のさらなる態様は、
Ａ）そのようなポリマーディスパージョンを乾燥させることにより及び／又はそのようなポリマーディスパージョンのフィルムを形成させることにより得られ得るポリマー組成物、
Ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される活性成分、及び
Ｃ）適切であれば少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物である。
【０１５４】
本発明のポリマーディスパージョンは、医薬組成物中で、例えば結着剤つまりコーティング組成物を生成させるのに用いられ得る。このケースでの機能的効果は、通常、コーティング組成物つまり結着剤を乾燥させることによって及び／又はそれのフィルムを形成させることによって生じる。この乾燥及び／又はフィルム形成は、塗布方法とは関係なく、エネルギーを入力することによって行われ得る。エネルギー入力は、対流（熱）、輻射（赤外又はマイクロ波）又は伝導によって行われ得る。塗布するために分散媒として用いられた水はこの間に蒸発し、また蒸発は、適切であれば、真空を使用することによっても促進され得る。
【０１５５】
本発明のコーティング組成物は、例えば、粉体形態で、溶融物として、又は水性エマルジョン形態で、顆粒化、キャスト、延展することで、又はスプレー塗布することで用いられ得る。ポリマーディスパージョンとしての使用、特定的には一次ディスパージョンとしての使用が好ましい。本発明のコーティング組成物は、さらに、少なくとも１種のさらなるポリマー成分を含み得る。さらに、少なくとも２種のディスパージョンの混合物、少なくとも１種のディスパージョンと少なくとも１種の溶液との混合物、少なくとも１種のディスパージョンと少なくとも１種の粉体との混合物、少なくとも２種の粉体の混合物等も用いられ得る。
【０１５６】
本発明の製剤は、原理的には、抗うつ薬、ベータ受容体ブロッカー、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧薬、高血圧治療薬、精神活性薬、精神安定剤、制吐剤、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝固剤、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化治療剤、利尿剤、酵素、酵素阻害剤、痛風治療剤、ホルモン剤及びその阻害剤、強心配糖体、免疫治療剤及びサイトカイン、下剤、脂質低下剤、胃腸治療剤、片頭痛治療剤、ミネラル製品、耳鼻治療剤、パーキンソン治療剤、甲状腺治療剤、鎮痙剤、血小板凝集抑制剤、ビタミン、細胞増殖静止剤及び転移抑制剤、植物性製剤、化学療法剤、機能性食品、ビタミン、カロテノイド、及びアミノ酸のような、好ましくは密封又は保護された形態で投与され得るいずれの活性医薬成分を投与するのにも適している。
【０１５７】
適する活性成分の例は、アカルボース、非ステロイド系抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、静ウイルス薬、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、アルファ−及びベータ−交換神経作用薬、アロプリノール、アロセトロン、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタソン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルトアミド、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セレトキシブ、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリン及びテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリン及びクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスフアミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、エルゴートアルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダモール、ドンペリドン及びドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシルアミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害薬、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチン及びエポエチン誘導体、モルヒナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタト、ペプチド系抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロナート、シルデナフィル、トピルアマート、マクロライド系抗生物質、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、テストステロン及びテストステロン誘導体、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェンアマート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ギラーゼ阻害薬、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルトアミド、フルバスタチン、ホリトロピン、ホルモテロール、ホスホミシン、フロセミド、フシジン酸、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタミシン、ギンクゴ、セントジョーンズワート、グリベンクルアミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセリン及びグリセリン誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリン及びヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、サリチラート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスフアミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトール及びグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペルアミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェンアミド酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバマート、メロペネム、メサラジン、メスキスイミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキサート、メチルフェニダート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプルアミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、イブニングプリムローズ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセトアミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリン、アドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタト、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パルアセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物エキス、フェナゾン、フェニラミン、バルビツル酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピルアセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、クェチアピン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シリケート、シムバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェントアニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テガセロド、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テルアゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレッシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプルアミド、チザニジン、トラゾリン、トルブトアミド、トルカポン、トルナフタート、トルペリソン、トポテカン、トラセミド、アンチエストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリホスフアミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルプロ酸、バンコマイシン、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、キサンチノールニコチナート、キシプアミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン等である。
【０１５８】
活性成分は、望まれる場合は、その薬学的に許容される塩又は誘導体の形態でも用いられ得、またキラルな活性成分のケースではいずれの光学活性異性体もラセミ体も又はジアステレオ異性体の混合物も用いられ得る。本発明の組成物は、望まれる場合は、２種以上の活性医薬成分を含み得る。
【０１５９】
本発明のディスパージョンは、好ましくは、タブレット、押出物、ミニタブレット、カプセル、ソフトカプセル、顆粒、ペレット、マイクロペレット、マイクロカプセル、結晶をコートするのに用いられる。コートした顆粒、ペレット、マイクロペレット、マイクロカプセル、結晶は、適する賦形剤と混合され、水中で迅速に崩壊して、コートした微細形状品を再度放出するタブレットに圧縮成形され得る。このようにして、いわゆるＭＵＰＳ（multiple unit particulate systems；集合単位粒子状物質システム）剤形が製造され得る。これが、摂取の後に崩壊して、本発明のコーティング組成物でコートしたサブ単位を放出するタブレットである。この関連で特に重要なのがいわゆるオーラルディスパーシブル（oral dispersibles；口内可分散製剤）、すなわち、口の中で短い時間内に崩壊し、風味マスク微細形状品を放出するタブレットである。
【０１６０】
特定の変形実施形態では、本発明のディスパージョンは、活性成分を、適切であれば適切な賦形剤と共に、顆粒化するのに用いられて、顆粒はそのあとタブレットに圧縮成形される。
【０１６１】
本発明のディスパージョンは、活性成分経皮パッチ又はスプレーを製造するのにも用いられ得る。
【０１６２】
同様に、集塊をポリエチレングリコール又は脂質に組み込んで、座剤又は経膣医薬剤形を製造するのにも適している。
【０１６３】
多くの場合苦い風味を顕在化させることがある活性成分群及び物質であって、本発明のコーティング組成物及び結着剤で有利に製剤化され得るそのようなものは、例えば、
鎮痛剤及び抗リウマチ薬、例えばパルアセタモール、ジクロフェナク、アセクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、アセチルサリチル酸、レブアセチルメタドール及びオキシコドン；
向精神薬例えばプロメタジン、ドネペジル、モダフィニル、ネファゾドン、レボキセチン、セルチンドール及びセルトラリン；
抗生物質、例えばエリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン及びネビラピン；
ベータブロッカー、例えばプロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール及びネビボロール；
抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、ミグリトール及びレパグリニド；
Ｈ１抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン及びミゾラスチン；
Ｈ２抗ヒスタミン薬、例えばシメチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、チクロピジン、セチリジン及びラニチジン；
ビタミン、例えばチアミンニトラート、並びにキニジンスルファート、アミロプリロースＨＣｌ、プソイドエフェドリンＨＣｌ、シルデナフィル、トピルアマート、グラニセトロン、レバミピド、キニーネＨＣｌ等；
である。
【０１６４】
風味をマスクするのに特に適しているのは、本発明のポリマーが６以上のｐＨ値では溶解しないことと６以下のｐＨ値では迅速に溶解することから生じるものである。これは、対応して、コートした剤形は唾液中（ｐＨ７．２）では非常に長い時間安定であって、苦い医薬物質と口内粘膜との接触はないが、活性成分は１〜５のｐＨ値にある胃では非常に迅速に放出されることを意味する。さらに、溶解は極めて迅速であるので、コートされていない剤形と比較しても作用の始まりに時間差はない。本発明ポリマーのフィルムコーティングは胃液中では５分以内に大体溶解するが、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中では２時間以上安定である。意外なこととして、本フィルムコーティングは、ｐＨ値が４．５の媒体中でも比較的迅速に溶解するものであり、その結果、それから製造される投与剤形は、無塩酸症の患者や制酸剤を処置された患者でも、迅速な作用を発揮する。
【０１６５】
本発明のコーティング組成物は、水蒸気及び酸素に対して低い透過性を呈するものであり、その結果、例えば、アセチルサリチル酸、エナラプリル、コルチゾンアセタート、オメプラゾール、カロテノイドのような、水蒸気に特に敏感であって酸素に敏感である医薬物質を製剤化して安定化させることを可能にするものである。このケースではコーティングは防護的な特性を有している。
【０１６６】
本発明のコーティング組成物は、さらに、１又は複数種の成分を包むことによって、投与剤形中の相溶性のない活性成分又は賦形剤を離す、つまり互いが接触するのを防ぐのにも用いられ得る。
【０１６７】
本発明のフィルムコーティングの意外なほど優れた特有の使用特性は、ポリマーディスパージョンの優れた均質なフィルム形成、フィルムの低粘着性、及びコーティングの良好な柔軟性又は弾力性によって実現されるものであり、その結果、フィルムコーティングは、タブレット又はペレットコアが膨潤してもクラックは生じない。この関連では、ポリマーは、通常、硬くて、すなわち柔軟性が低くて粘着性がないか、又は、軟らかいが、すなわち柔軟性があるが粘着性もあるかのどちらかであるので、高い柔軟性が極めて低い粘着性と組み合わされているということは、特に意外なことである。
【０１６８】
本ポリマーディスパージョンは粘度が低いので、スプレー懸濁液の高固形分濃度、及び極めて短いスプレー工程が実現され得る。スプレー懸濁液の固形分濃度は、通常１０〜６０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、特には２５〜４０重量％である。本発明に従って用いられるアミノ基含有固体ポリマーをベースとする濃度は、通常５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特には２０〜３５重量％の範囲内にある。低粘度は、スプレーノズルでの非常に細かくて均一な霧化、タブレット又はペレット表面への非常に良好な広がり、及び迅速で均質なフィルム形成を確実なものにする。着色剤及び顔料の組み込みは通常の方法で行われるが、極めて簡単で、迅速で、溶媒なしである。ハンドリングが簡単なことは、本発明に従って用いられるアミノ基含有ポリマーディスパージョンは、顔料をスプレー懸濁液中に安定化させるという事実からもたらされる。このようなことで、スプレー準備完了懸濁液は、約１０分以内に調製され得る。
【０１６９】
本発明の医薬組成物の製剤化基剤は、好ましくは、薬学的に許容される賦形剤を含んでいる。薬学的に許容される賦形剤とは、製薬、食品生産及び周辺産業の分野で使用可能であると知られている賦形剤、特には関連する薬局方（例えば、ドイツ薬局方、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方、日本薬局方）に掲載されている賦形剤、並びに特性が生理学的使用を妨害するものではない他の賦形剤である。
【０１７０】
適する賦形剤は、滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、抗刺激剤、キレート剤、エマルジョン安定化剤、フィルム形成剤、ジェル形成剤、匂いマスク剤、レジン、親水コロイド、溶剤、可溶化剤、中和剤、浸透促進剤、顔料、着色剤、安定剤、崩壊剤、乾燥剤、乳白剤、増粘剤、ワックス、可塑剤、香味剤、甘味剤、透過性を低減させる賦形剤等であり得る。賦形剤についての列挙は、例えば、Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996に記載されている、専門家の知識を基礎にしたものである。
【０１７１】
特に適する可塑剤の例は、トリエチルシトラート、トリブチルシトラート、トリアセチン、アセチルトリエチルシトラート、ラブラソール、グリコフロール、ポリプロピレングリコール４００である。
【０１７２】
フィルムコーティングの透過性は、無機固形物（例えば、タルク、カオリン、二酸化チタンのような顔料）又は親油性有機固形物、例えば脂、ワックス、グリセリド、脂肪酸（例えば、ステアリン酸のような）、脂肪アルコール（例えば、ステアリルアルコールのような）を組み込むことによってさらに低減され得る。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、活性成分を適する賦形剤と混合することで又はそれで希釈することで製造され得る。賦形剤は、活性成分に対してビヒクル、担体又は媒体として機能することができる固体又は半固体材料であり得る。所望の場合は、さらなる賦形剤の混合は、当業者に知られている方法で行われる。
【０１７４】
同じ方法で、獣医薬投与剤形（特に反芻胃−安定剤形）や、ビタミン、カロテノイド、微量元素、栄養補助剤、アミノ酸及び栄養補助食品を含む投与剤形も製造され得る。栄養補助食品は食物製品又は補助食品ともみなされ得る。
【０１７５】
本発明のさらなる態様は、化粧品での、作物防護での、種子コートのための、食物製品での、動物栄養剤での、接着剤原材料としての、紙製造のための、皮革及び織物用の結着剤又は補助剤としての、殺菌剤表面コーティングとしての、不織布分野での、洗剤及び洗浄剤での、塗料製造のための、建築分野での膜を生成させるための先に定義した水性ポリマーディスパージョンＰｄ）の使用である。
【０１７６】
本発明のさらなる態様は、化粧品、食物製品、動物栄養剤、織物、紙、印刷、皮革並びに接着剤工業用のコーティング組成物としての又はコーティング組成物中での使用である。
【実施例】
【０１７７】
以下の、非限定的実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【０１７８】
（実施例１）
初期仕込み：
脱イオン水、４８１．７５ｋｇ
約２０個のエチレンオキシド単位を有するＣ１６−／Ｃ１８−アルキルポリグリコールエーテル、５．５９ｋｇ（医薬品等級、１０％濃度水溶液）
ラウリル硫酸ナトリウムＧＭＰ、４．５８ｋｇ（１５％濃度水溶液）
【０１７９】
添加１：
脱イオン水、１４．６０ｋｇ
過硫酸ナトリウム、０．３８ｋｇ
【０１８０】
フィード１：
脱イオン水、２４８．５２ｋｇ
約２０個のエチレンオキシド単位を有するＣ１６−／Ｃ１８−アルキルポリグリコールエーテル、８６．４３ｋｇ（医薬品等級、１０％濃度水溶液）
ラウリル硫酸ナトリウムＧＭＰ、７１．３８ｋｇ（１５％濃度水溶液）
【０１８１】
フィード２：
ジエチルアミノエチルメタクリラート、１７２．００ｋｇ
メチルメタクリラート、２５８．００ｋｇ
【０１８２】
フィード３：
脱イオン水、１５３．０９ｋｇ
過硫酸ナトリウム、３．９２ｋｇ
【０１８３】
フィード容器（フィード２）には実質的に水がないことが適当な技術的手段（アセトンでフラッシュし及び／又は吹きつけて乾燥させる）により確実に行う。添加１及びフィード３は、重合の開始（固体過硫酸ナトリウムが脱イオン水に溶解される）の直前（すなわち１時間前）に新しく作り上げる。動的ミキサー（Ｍｅｇａｔｒｏｎ  ＭＴ  ３−６１、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ）には試験を開始する前に水を仕込む。
【０１８４】
ポリマーディスパージョンと接触する重合反応器（容器体積約２０５０ｌ）及びすべての配管は試験を開始する前に３％濃度水酸化ナトリウム水溶液でフラッシュする。重合反応器にこのあと初期仕込みを仕込む。反応を開始させる前に、初期仕込みは、脱気し、５ｂａｒの窒素で１回給気し、もう一度脱気して、窒素で大気圧力までもって行く。初期仕込みはこのあと撹拌しながら７５℃の反応温度まで加熱する。７０℃の内部温度が到達されたら、添加１を２分間で加える。
【０１８５】
フィード１及び２は、反応器に動的ミキサー（回転は５０００ｒｐｍに設定）を介して計量投入し、フィード３は、動的ミキサーと重合反応器との間にある配管引き伸ばし部に位置している静的ミキサーを介して反応器に計量投入する。
【０１８６】
フィード１は、フィード２及び３の直前に開始する。フィード１の添加は１．７５時間で、フィード２の添加は１．５０時間で、フィード３の添加は３．７５時間で行う。
【０１８７】
フィード３が完了した後、後重合を撹拌しながら７５℃で２時間行う。反応混合物をこのあと室温まで冷却し、固形分含有量及びｐＨを測定する。実施例１及び後の実施例２〜６では、重合の間（より正確には、モノマーの添加の間）のｐＨは常に８．０より高かった。Ｋ値は、ＮＭＰ中１％濃度溶液ですべての実施例に対して測定した。
【表４】
0005632282.tif 000006
【０１８８】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表５】
0005632282.tif 000007
【０１８９】
（実施例２）
手順は実施例１にあるとおりであるが、フィード３ではたったの２．２ｋｇの過硫酸ナトリウムを用い、フィード２には０．４ｋｇのエチルヘキシルチオグリコラートも含まれている。
【表６】
0005632282.tif 000008
【０１９０】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表７】
0005632282.tif 000009
【０１９１】
（実施例３）
手順は実施例１にあるとおりであるが、フィード２では１９３．５ｋｇのジエチルアミノエチルメタクリラート及び２３６．５ｋｇのメチルメタクリラートを用いる。
【表８】
0005632282.tif 000010
【０１９２】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表９】
0005632282.tif 000011
【０１９３】
（実施例４）
初期仕込み：
脱イオン水、３７８．２４ｋｇ
約２０個のエチレンオキシド単位を有するＣ１６−／Ｃ１８−アルキルポリグリコールエーテル、５．５９ｋｇ（医薬品等級、１０％濃度水溶液）
ラウリル硫酸ナトリウムＧＭＰ、４．５８ｋｇ（１５％濃度水溶液）
【０１９４】
添加１：
脱イオン水、１４．６０ｋｇ
過硫酸ナトリウム、０．３８ｋｇ
【０１９５】
フィード１：
脱イオン水、３５２．０３ｋｇ
約２０個のエチレンオキシド単位を有するＣ１６−／Ｃ１８−アルキルポリグリコールエーテル、８６．４３ｋｇ（医薬品等級、１０％濃度水溶液）
ラウリル硫酸ナトリウムＧＭＰ、７１．３８ｋｇ（１５％濃度水溶液）
【０１９６】
フィード２：
ジエチルアミノエチルメタクリラート、１７２．００ｋｇ
メチルメタクリラート、２５８．００ｋｇ
【０１９７】
フィード３：
脱イオン水、１５３．０９ｋｇ
過硫酸ナトリウム、３．９２ｋｇ
【０１９８】
ポリマーディスパージョンと接触する重合反応器（容器体積約２０５０ｌ）及びすべての配管は試験を開始する前に３％濃度水酸化ナトリウム水溶液でフラッシュする。重合反応器にこのあと初期仕込みを仕込む。
【０１９９】
反応を開始させる前に、初期仕込みは、脱気し、５ｂａｒの窒素で１回給気し、もう一度脱気して、窒素で大気圧力までもって行く。初期仕込みはこのあと撹拌しながら７５℃の反応温度まで加熱する。７０℃の内部温度が到達されたら、添加１を２分間で加える。
【０２００】
フィード１及び２は、反応器に動的ミキサー（回転は５０００ｒｐｍに設定）を介して計量投入し、フィード３は、動的ミキサーと重合反応器との間にある配管引き伸ばし部に位置している静的ミキサーを介して反応器に計量投入する。
【０２０１】
フィード１は、フィード２及び３の直前に開始する。フィード１の添加は１．７５時間で、フィード２のは１．５０時間で、フィード３のは３．７５時間で行う。
【０２０２】
フィード３が完了した後、後重合を撹拌しながら７５℃で２時間行う。反応混合物をこのあと室温まで冷却し、固形分含有量及びｐＨを測定する。
【表１０】
0005632282.tif 000012
【０２０３】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表１１】
0005632282.tif 000013
【０２０４】
（実施例５）
手順は実施例４にあるとおりであるが、添加１及びフィード３では過硫酸ナトリウムに代えて過硫酸カリウムを用いる。
【表１２】
0005632282.tif 000014
【０２０５】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表１３】
0005632282.tif 000015
【０２０６】
（実施例６）
手順は実施例４にあるとおりであるが、添加１及びフィード３では過硫酸ナトリウムに代えて過硫酸アンモニウムを用い、さらにはｐＨを、それぞれのケースで、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節する。
【表１４】
0005632282.tif 000016
【０２０７】
ディスパージョンはこのあと限外濾過に付し、以下の特性を測定する：
【表１５】
0005632282.tif 000017
【０２０８】
上記で示した実施例の変形態様では、当然、３０重量％とは異なる固形分含有量のディスパージョンも調製され得る。そのような目的のためには、例えば、脱イオン水が、
ａ）初期仕込みに、及び／又は
ｂ）フィード１に、及び／又は
ｃ）フィード３に
加えられ得る（より低い固形分含有量を目標とする場合）又は除去され得る（より高い固形分含有量を目標とする場合）。
【０２０９】
別の実施形態では、例えば、初期仕込みからの水をフィード１及び／又はフィード３に配分することが可能であり、このケースでは、固形分含有量は、結果として、変わらない。再配分は、しかしながら、初期仕込みから除去された水及び／又はフィード１及び／又はフィード３の全体又は一部が新フィード（「フィード４」）に配分されるようにも行うことができ、このケースでは、フィード４は、このあと、重合と並行して、重合に時間遅れをもって、あるいは重合後に、連続的に又は一度に全部が加えられ得る。これは、例えば、容器の利用可能なサイズに処方物を合わせて、例えば、一杯になり過ぎるのを回避するのに又はフィード１の補給を回避するのに役立ち得る。
【０２１０】
当然、この実施例で開示された初期仕込み及びフィード１への乳化剤配分が、初期仕込みからの陰イオン性及び／又は非イオン性乳化剤がフィード１に（又はその反対に）配分されるように変えられるのが有利であり得る。当然、初期仕込み及び／又はフィード１からの陰イオン性及び／又は非イオン性乳化剤がさらなるフィード４（上記を参照）に配分されることもあり得る。そのようないろいろな方策でも、乳化剤の全体量は、一定のままであるのが好ましい。
【０２１１】
当然、フィード１及び／又はフィード２及び／又はフィード３が一定の速度で計量投入するのではなく、一定でない速度で導入されるのも有利であり得る。例えば、開始剤フィードは、重合段階の間（すなわちフィード２の添加の間）は、フィード２の完了後よりもより速い速度で計量投入され得る。
【０２１２】
（フィルム生成の実施例）
実施例１からのジエチルアミノエチルメタクリラート−メチルメタクリラートコポリマーの３０％濃度ディスパージョンを撹拌しながら１５％トリエチルシトラート（固形分基準）と混合し、フィルム塗布器（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ  Ｃｏａｔｍａｓｔｅｒ）上に延展し、４５℃のプレート温度で乾燥させてフィルムにした。フィルム厚みは１００μｍであった。
【０２１３】
以下の特性が見出された：
破断点伸び：  ９３％
引っ張り強度：  ９．８Ｎ／ｍｍ２
ＤＩＮ  ５３１２２による９３％ｒ．ｈ．での水蒸気透過速度：  ５８ｇ／（ｍ２／日）／１００μｍフィルム
０．１Ｎ  ＨＣｌへの溶解時間：  ２分５０秒
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液への溶解時間：  ＞１２０分
Ｈｏｅｓｓｅｌ法による２０℃／８０％ｒ．ｈ．での粘着性：  ０．２５（可塑剤としてトリエチルシトラートに代えてトリアセチンで）
Ｈｏｅｓｓｅｌ法による３０℃／７５％ｒ．ｈ．での粘着性：  ０．２５（可塑剤としてトリエチルシトラートに代えてトリアセチンで）
［方法は、Cosmetics and Toiletries, 111(8), 73 et seq. (1996)に記載；スケールは０（粘着性なし）から５（粘着性あり）まで、ｒ．ｈ．＝相対湿度］。
【０２１４】
投与剤形のコーティングの実施例
【０２１５】
（コーティング実施例１：プロプラノロールＨＣｌ４０ｍｇフィルム−コートタブレット）
タブレットの組成
【表１６】
0005632282.tif 000018
【０２１６】
形態：９ｍｍ、コートタブレット剤形。
【０２１７】
スプレー処方物の組成
【表１７】
0005632282.tif 000019
【０２１８】
ポリマーディスパージョンにトリエチルシトラート可塑剤を加え、撹拌を続けた。タルク及び酸化鉄レッドを水にスラリー化し、高剪断ミキサーを用いてホモジナイズした。この２つの相を、このあと、顔料懸濁液をポリマーディスパージョンに加えることにより混合した。
【０２１９】
コーティングパラメータ：
コーティングにはＭａｎｅｓｔｙ「Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ  ２４」水平ドラム式コーターを使用した。
【０２２０】
以下の条件を設定した又はその設定から得た：
【表１８】
0005632282.tif 000020
【０２２１】
フィルム−コートタブレットの特性
【０２２２】
放出
パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ
【表１９】
0005632282.tif 000021
【０２２３】
崩壊時間
Ｅｒｗｅｋａ型式ＺＴ  ７４崩壊試験機、３７℃、８００ｍｌ
【表２０】
0005632282.tif 000022
【０２２４】
（コーティング実施例２：エナラプリル１０ｍｇフィルム−コートタブレット）
タブレットの組成
【表２１】
0005632282.tif 000023
【０２２５】
形態：７ｍｍ、コートタブレット剤形。
【０２２６】
スプレー処方物の組成
【表２２】
0005632282.tif 000024
【０２２７】
ポリマーディスパージョンにトリエチルシトラート可塑剤を加え、撹拌を続けた。タルク及び酸化チタンを水にスラリー化し、高剪断ミキサーを用いてホモジナイズした。水中でポリビニルアルコールを８５℃に加熱し、溶解させた。冷却させたこの溶液をポリマーディスパージョンに撹拌投入した。顔料懸濁液をこのあと撹拌しながら加えた。
【０２２８】
コーティングパラメータ
コーティングにはＭａｎｅｓｔｙ「Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ  ２４」水平ドラム式コーターを使用した。
【０２２９】
以下の条件を設定した又はその設定から得た：
【表２３】
0005632282.tif 000025
【０２３０】
結果
放出：パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ
【表２４】
0005632282.tif 000026
【０２３１】
崩壊時間：Ｅｒｗｅｋａ型式ＺＴ７４崩壊試験機、３７℃
【表２５】
0005632282.tif 000027
【０２３２】
安定性：３０℃／７０％ｒ．ｈ．で１年間保存
【表２６】
0005632282.tif 000028
【０２３３】
（コーティング実施例３：コートイブプロフェンミニペレット）
ペレットの組成
【表２７】
0005632282.tif 000029
【０２３４】
ペレットサイズ２００〜４００μｍ。
【０２３５】
スプレー処方物の組成
【表２８】
0005632282.tif 000030
【０２３６】
ポリマーディスパージョンにトリアセチン可塑剤を加え、撹拌したままにしておいた。タルクを水にスラリー化し、高剪断ミキサーを用いてホモジナイズした。この２つの調製物をこのあと混合した。
【０２３７】
コーティングパラメータ
コーティングにはＧｌａｔｔ社から販売の「Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３．１」流動床式造粒機を使用した。
【表２９】
0005632282.tif 000031
【０２３８】
ＭＵＰＳタブレットへのタブレット化
上記で製造されたコートペレットをタイプ１０２の微結晶セルロースと混合・圧縮成形して、崩壊するとまたペレットに崩壊するタブレットを製造することができる。
【表３０】
0005632282.tif 000032
【０２３９】
形態：１１ｍｍ、平坦、ベベル型。
【０２４０】
タブレット及びペレット特性：
放出、ペレット、パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ、重量２５０ｍｇ
【表３１】
0005632282.tif 000033
【０２４１】
タブレット：
パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ
【表３２】
0005632282.tif 000034
【０２４２】
タブレット崩壊：
Ｅｒｗｅｋａ型式ＺＴ  ７４崩壊試験機、３７℃
【表３３】
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【０２４３】
（コーティング実施例４：コートカフェインペレット）
ペレットの組成
【表３４】
0005632282.tif 000036
【０２４４】
スプレー処方物の組成
【表３５】
0005632282.tif 000037
【０２４５】
アセチルトリエチルシトラート可塑剤を直接陽イオン性ポリマーディスパージョンに加え、撹拌したままにしておいた。タルク及び酸化鉄イエローを水にスラリー化し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズした。この２つの相を、このあと、顔料懸濁液をポリマーディスパージョンに加えることにより混合した。
【０２４６】
コーティングパラメータ：
コーティングにはＧｌａｔｔ社から販売の「Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３．１」流動床グラニュレーターを使用した。
【０２４７】
以下の条件を設定した又はその設定から得た：
【表３６】
0005632282.tif 000038
【０２４８】
放出：
パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ、重量３００ｍｇ
【表３７】
0005632282.tif 000039
【０２４９】
（コーティング実施例５：コートキニーネスルファートミニペレット）
ペレットの組成
【表３８】
0005632282.tif 000040
【０２５０】
スプレー処方物の組成
【表３９】
0005632282.tif 000041
【０２５１】
トリアセチン可塑剤を直接ポリマーディスパージョンに加え、撹拌したままにしておいた。タルク及びインディゴチン・レイクを水にスラリー化し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズした。この２つの調製物を、このあと、顔料懸濁液をポリマーディスパージョンに加えることにより混合した。
【０２５２】
コーティングパラメータ：
コーティングにはＧｌａｔｔ社から販売の「Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３．１」流動床式グラニュレーターを使用した。
【０２５３】
以下の条件を設定した又はその設定から得た：
【表４０】
0005632282.tif 000042
【０２５４】
放出：
パドル式、５０ｒｐｍ、３７℃、１０００ｍｌ、重量１０００ｍｇ
【表４１】
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