(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１６】
0005532366.tif 000178
（式中、
R1は、置換されていてもよい芳香族へテロ環基であり、
環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
L1は、-NH-であり、
R2は、H、又は低級アルキルであり、
L2は、-O-、-S(O)p-、又は結合であり、
Yは、環Xであり、
環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
Mは、-C(O)-であり、
R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
pは、0、1又は2である。）
【請求項２】
R1が低級アルキルで置換されたピペラジニル、低級アルキルで置換されたピペリジニル又は低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルであり、環Aがハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール又は低級アルキルで置換されていてもよいピリミジンであり、R3及びR4がHである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
L2が-O-又は結合であり、環Xが芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、シクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が、-NH-、-N(低級アルキル)-又は結合である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
L2が-O-であり、環Xが芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-又は-N(低級アルキル)-である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
L2が-O-であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
L2が結合であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
環Xが低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
環Xがピロリジン又はピペリジンである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
環Xがピペリジン又はテトラヒドロピリジンである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくは、
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えば癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なピラジンカルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、気管、気管支、肺胞の細胞が正常機能を失った結果、無秩序に増殖することにより発生するものであり、肺癌による死亡者数は全癌死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどが肺癌で死亡している。
肺癌に対する治療は、手術（外科療法）、抗癌剤（化学療法）、放射線照射（放射線療法）に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。【０００３】
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）は上皮成長因子（EGF）をリガンドとする受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織において細胞の分化、発達、増殖、生存に重要な役割を担っている。これまでに様々な悪性腫瘍においてEGFRが過剰発現していることが報告されており（Journal of Cellular Physiology 194巻, 1号, 13頁, 2003年）、癌細胞の細胞増殖や分裂の加速および転移などを引き起こす（Endocrine-Related Cancer, 8巻, 1号, 11頁, 2001年）。また、EGFRの過剰発現は予後不良因子と考えられている（Journal of Clinical Oncology, 21巻, 20号, 3798頁 2003年）。【０００４】
非小細胞肺癌（NSCLC）の一部の患者ではEGFRの858番目のロイシンのアルギニンへの変異（L858R変異）やエキソン19の欠失変異などEGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を癌細胞が有していることが知られており、EGFRのチロシンキナーゼ活性に対する阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブが高い有効性を示す（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101巻 36号 13306頁 2004年, Science 304巻 1497頁 2004年）。しかしながら、治療後多くの患者でこれらの阻害薬に対し抵抗性を示すようになる。これら耐性患者のおよそ半数においてEGFRに二次的な変異が生じ790番目のトレオニンがメチオニンに置換されていること（T790M変異）が知られており、T790M変異を導入したEGFRのリコンビナント酵素やT790M変異を内在的に有するH1975などの細胞は実際にゲフィチニブ、エルロチニブに対し抵抗性を示す（Cancer Res. 67巻 13号 6253頁 2007年, Oncogene 28巻 S24頁 2009年）。また、EGFR T790M変異キナーゼに対する不可逆的阻害剤が、EGFR T790M変異を発現した細胞株の増殖を抑制すること、及び、EGFR耐性変異(T790M/L858R)モデルマウスにおいて腫瘍体積を退縮させることが報告されている（非特許文献１）。【０００５】
下記の式（A）で示される化合物がEGFR T790M変異キナーゼに対して不可逆的な阻害活性を有することが報告されており（特許文献１及び非特許文献１）、Compound2-2（WZ4002）として開示されるピリミジン化合物のEGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性が開示されている。
【化１】
0005532366.tif 000002
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【０００６】
下記の式（B）（特許文献２及び特許文献４）、式（C）（特許文献３及び特許文献５）及び式（D）（特許文献３及び特許文献５）で示されるピリミジン化合物がEGFRを含む各種キナーゼや、EGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性を有することが報告されており、癌治療に有用であることが記載されている。
【化２】
0005532366.tif 000003
（式中の記号は各公報を参照のこと）【０００７】
下記式（E）で示されるピラジン環を有する化合物がチロシンキナーゼのうちJAK及びTrkの阻害活性を有し、骨髄増殖性の疾患や癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献６）。
【化３】
0005532366.tif 000004
（式中、環Aは1以上のR1で置換されていてもよい5乃至6員環のヘテロアリールであり、R1はC1-6アルキル等であり、環Bは1以上のR6で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり、R6はC1-6アルキル、-N(R6a)C(O)R6b等であり、R6aはH、C1-6アルキル等であり、R6bはC1-6アルキル、C2-6アルケニル等であり、R2は-C(O)N(R2a)2等であり、R2aはH、C1-6アルキル等であり、R3はC1-6アルキル等であり、Xは-O-等であり、R5はC1-6アルキル等を示す。その他の式中の記号は当該公報を参照のこと）
しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式（Ｉ）で示されるピラジンカルボキサミド化合物はそのL2において式（E）の化合物と構造を異にする。【０００８】
下記式（F）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されており、Compound XIII-1として開示されるピリミジン化合物のEGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性が記載されている（特許文献７）。
【化４】
0005532366.tif 000005
（式中、X1は-O-、-NH-等を、Bはピリジン2,4-ジイル、ピリミジン2,4-ジイル等を、mは0又は1を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）【０００９】
下記式（G）で示される化合物がHer-2キナーゼ及びEGFRキナーゼの活性を阻害することが報告されている。（特許文献８及び特許文献９）。また、下式のHKI-272（neratinibとも呼ばれる）として示される化合物がEGFR T790M変異細胞株の増殖抑制活性を有することが報告されている（非特許文献２）。
【化５】
0005532366.tif 000006
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１０】
また、下記式（H）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１０）。また、下式のBIBW2992（afatinibとも呼ばれる）として示される化合物のEGFR及び変異EGFRキナーゼに対する阻害活性、及びEGFR T790M変異発現細胞担癌マウスにおける作用が報告されている（非特許文献３及び非特許文献４）。
【化６】
0005532366.tif 000007
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１１】
下記式（J）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１１）。また、下式のPF-00299804（dacomitinibとも呼ばれる）として開示される化合物のEGFR及び変異EGFRキナーゼに対する阻害活性、及びEGFR T790M変異発現細胞担癌マウスにおける作用が報告されている（非特許文献５及び非特許文献６）。
【化７】
0005532366.tif 000008
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１２】
下記式（K）に包含されるピラジンカルボキサミド化合物がチロシンキナーゼのうちALK、RET、ROS、及びFLT3の阻害活性を有し、各種癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献１２）。
【化８】
0005532366.tif 000009
（式中、Xは式（K-1）又は式（K-2）の基を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式（Ｉ）で示されるピラジンカルボキサミド化合物は-L2-Y-L3-Mに置換ビニル基が結合する点で、式（K）の化合物と構造を異にする。【００１３】
下記式（L）で示されるキナゾリン化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１３）。
【化９】
0005532366.tif 000010
（式中、Aはアルキン若しくはアルケンが置換したアシルを示す。詳細は当該公報を参照のこと）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第WO 2010/129053号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2009/051822号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2009/158571号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 2010/123870号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 2011/090760号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 2008/117050号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 2011/140338号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO 2005/028443号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO 2005/034955号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO 2002/050043号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO 2005/107758号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO 2010/128659号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第WO 2008/150118号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Nature 462巻 7276号 1070頁 2009年
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102巻 21号 7665頁 2005年
【非特許文献３】Br. J. Cancer, 98巻 80頁 2008年
【非特許文献４】Oncogene 27巻 4702頁 2008年
【非特許文献５】Cancer Res. 67巻 24号 11924頁 2007年
【非特許文献６】WHO Drug Information 24巻 2号 132頁 2010年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
医薬組成物、例えばEGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、EGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）のピラジンカルボキサミド化合物が優れたEGFR T790M変異キナーゼの阻害活性を有し、EGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化１０】
0005532366.tif 000011
（式中、
R1は、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族へテロ環基又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、
環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
L1は、-O-又は-NH-であり、
R2は、H、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2は、-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-又は結合であり、
Yは、環X又は結合であり、
環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
Mは、-C(O)-又は-S(O)2-であり、
R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
R5及びR6は、同一又は互いに異なってH又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、同一又は互いに異なって置換されていてもよい低級アルキレン-、-NH-、-O-、-O-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-O-又は結合であり、及び、
pは、0、1又は2である。）【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療剤を包含する。
また、本発明は、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防及び／又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防及び／又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異キナーゼの阻害活性、及びEGFR T790M変異タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性を有し、EGFR T790M変異陽性癌、別の態様としては、EGFR T790M変異陽性肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性肺癌等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例２５４の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例２５５の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図３】図３は、実施例２５６の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図４】図４は、実施例２５７の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図５】図５は、実施例２５８の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図６】図６は、実施例２５９の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図７】図７は、実施例２６０の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図８】図８は、実施例２６１の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図９】図９は、実施例２６２の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、実施例２６３の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図１１】図１１は、実施例２６４の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、実施例２６５の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「L858R変異」とは、野生型EGFRをコードする遺伝子において858番目に相当する残基がロイシンからアルギニンへと変換している変異を示す。
【００２２】
「del19」とは、EGFRをコードする遺伝子において、エクソン19領域のアミノ酸残基が欠失している変異を示す。例えばE746-A750欠失変異（746番目に相当する残基から750番目に相当する残基までが欠失している変異を示す。以下同様である。）、E746-T751欠失変異、E746-S752欠失変異、L747-E749欠失変異、L747-A750欠失変異、L747-T751欠失変異、L747-S752欠失変異、L747-P753欠失変異、S752-I759欠失変異等である。ある態様としてはE746-A750欠失変異である。
【００２３】
「T790M変異」とは、野生型EGFRをコードする遺伝子において790番目に相当する残基がトレオニンからメチオニンへと変換している変異を示す。
【００２４】
「EGFR T790M変異キナーゼ」とは、前記「T790M変異」を有し、当該EGFRをコードする他の遺伝子領域において変異を有していてもよいキナーゼである。ある態様としては、前記「L858R変異」や前記「del19」等のEGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を有していてもよく、かつ「T790M変異」を有するキナーゼである。別の態様としては、EGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を有し、かつ「T790M変異」を有するキナーゼである。さらに別の態様としては、「L858R変異」又は「del19」を有し、かつ「T790M変異」を有しているキナーゼである。
【００２５】
本明細書において、「L858R変異」と「T790M変異」の両方の変異を有するEGFR変異キナーゼを「T790M/L858R変異」又は「T790M/L858R」と記載することがある。また、「del19」と「T790M変異」の両方の変異を有するEGFR変異キナーゼを「T790M/del19変異」又は「T790M/del19」と記載することがある。
【００２６】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチルであり、さらに別の態様としては、エチルであり、さらに別の態様としては、イソプロピルである。
【００２７】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、ビニルであり、またさらに別の態様としては、プロペニルである。
【００２８】
「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C2-4アルキニルであり、さらに別の態様としては、エチニルであり、またさらに別の態様としては、プロピニルである。
【００２９】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレンであり、またさらに別の態様としては、エチレンである。
【００３０】
「シクロアルカン」とは、C3-10の飽和炭化水素環であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン等である。別の態様としては、C3-6シクロアルカンであり、さらに別の態様としては、シクロプロパンであり、またさらに別の態様としては、シクロヘキサンである。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、前記「シクロアルカン」の１価基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。別の態様としては、シクロプロピルであり、さらに別の態様としてはシクロヘキシルである。
【００３２】
「アレーン」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環であり、非芳香族ヘテロ環若しくはシクロアルカンと縮合していてもよい。例えばベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンであり、別の態様としてはベンゼンであり、さらに別の態様としては1,2,3,4-テトラヒドロキノリンであり、さらに別の態様としては3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンである。
【００３３】
「アリール」とは、前記「アレーン」の１価基であり、例えばフェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、1-フルオレニル、インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニルであり、別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としては1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルであり、さらに別の態様としては3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニルである。
【００３４】
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数5乃至10の芳香族ヘテロ環であり、例えば、ピリジン、ピロール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、1,2,4-オキサジアゾール等である。別の態様としては、窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール及びピリミジンである。
【００３５】
「芳香族ヘテロ環基」とは前記「芳香族ヘテロ環」の１価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、1,2,4-オキサジアゾリル等であり、別の態様としては窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、ピリジルである。
【００３６】
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の非芳香族ヘテロ環であり、低級アルキレンで架橋されていてもよく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、チオモルホリン、チアゼパン、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、2,7-ジアザスピロ[5.5]ノナン等である。別の態様としては、低級アルキレンで架橋されていてもよい窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、低級アルキレンで架橋されていてもよい少なくとも1つの窒素原子を有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンであり、さらに別の態様としては、ピロリジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンである。
【００３７】
「非芳香族ヘテロ環基」とは非芳香族ヘテロ環の１価基であり、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の非芳香族ヘテロ環基であり、低級アルキレンで架橋されていてもよく、環の一部に不飽和結合を有していてもよく、もう一つの非芳香族ヘテロ環とスピロ環を形成していてもよい。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル、1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル等である。別の態様としては、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、少なくとも1つの窒素原子を有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル及びモルホリニルであり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
【００３８】
「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br及び-Iである。
【００３９】
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。また、例えば、「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」における、窒素上の2つの低級アルキルは、それぞれが同一の低級アルキルであってもよく、それぞれが異なる低級アルキルでもよい。また、それぞれ同一の置換基で置換されていても、それぞれ異なった置換基で置換されていてもよいし、一方のみが無置換であっても、双方が無置換であってもよい。
【００４０】
R1、R2、R4、環A、及び環Xに記載の「置換されていてもよいアレーン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、「置換されていてもよいシクロアルカン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」及び「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基として、例えばD1群からなる群より選択される置換基を挙げることができる。
D1群とは、
（１）ハロゲン、
（２）-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
（３）-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
（４）-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
（５）-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
（６）-CN、
（７）-NO2、
（８）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
（９）-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
（１０）-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、
（１１）-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
（１２）-O-C(O)-低級アルキル、
（１３）シクロアルキル、
（１４）低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
（１５）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
（１６）低級アルキル及び非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
（１７）オキソ、並びに、
（１８）上記(１)〜(１７)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群である。
【００４１】
D1群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）-OH及び-O-低級アルキル、
（３）-CN、
（４）シクロアルキル
（５）低級アルキルで置換されていてもよいアリール
（６）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
（７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
（８）オキソ、並びに、
（９）上記(１)〜(８)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群を挙げることができる。
【００４２】
D1群のさらに別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）-O-低級アルキル、
（３）-CN
（４）シクロアルキル
（５）アリール
（６）芳香族ヘテロ環基
（７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
（８）オキソ、並びに、
（９）1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
【００４３】
R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及びL4に記載の置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アルキレンにおける置換基として、例えばD2群からなる群より選択される置換基を挙げることができる。
D2群とは、
（１）ハロゲン、
（２）-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
（３）-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
（４）-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
（５）-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
（６）-CN、
（７）-NO2、
（８）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
（９）-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
（１０）-C(O)-低級アルキル、
（１１）-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
（１２）-O-C(O)-低級アルキル、
（１３）シクロアルキル、
（１４）低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
（１５）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
（１６）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、並びに、
（１７）上記(１)〜(１６)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群である。
【００４４】
D2群の別の態様としては、
（１）-OH及び-O-低級アルキル、
（２）-CN、
（３）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
（４）シクロアルキル、
（５）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、並びに、
（６）上記(１)〜(５)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
【００４５】
D2群のさらに別の態様としては、
（１）-OH及び-O-低級アルキル、並びに、
（２）-N(低級アルキル)2、からなる群を挙げることができる。
【００４６】
別の態様として、R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及びL4に記載の置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アルキレンのある態様としては、それぞれ無置換の低級アルキル、無置換の低級アルケニル、無置換の低級アルキニル又は無置換の低級アルキレンである。
【００４７】
別の態様として、R1の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様として4-メチルピペラジン-1-イル及びピロリジン-1-イルを挙げることができる。
別の態様として、R1の「-O-置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、非芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様としてモルホリン-4-イルを挙げることができる。
別の態様として、R1の「-NH-置換されていてもよい低級アルキル」及び「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」において許容される置換基としては、-O-低級アルキル及び-N(低級アルキル)2が挙げられ、さらに別の態様としてメトキシ及びジメチルアミノを挙げることができる。
別の態様として、R1の「-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基及びオキソが挙げられ、さらに別の態様としてメチル、エチル、シクロプロピル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及びオキソを挙げることができる。
別の態様として、環Aの「置換されていてもよいアレーン」及び「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール及び芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、フェニル及びピリジルを挙げることができる。
別の態様として、R2の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、-OHを挙げることができる。
別の態様として、環Xの「置換されていてもよいアレーン」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及びハロゲンが挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ及びクロロを挙げることができる。
別の態様として、環Xの「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、フェニル及びベンジルオキシからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール並びに-OHを挙げることができる。
別の態様として、L3の「-N(置換されていてもよい低級アルキル)-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
別の態様として、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
【００４８】
また、R1の「-L4-置換されていてもよいシクロアルキル」、R1の「-L4-置換されていてもよいアリール」、R1の「-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、R2の「-L4-置換されていてもよいシクロアルキル」、R2の「-L4-置換されていてもよいアリール」、R2の「-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、R2の「-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」、R2の「置換されていてもよい低級アルケニル」、R2の「置換されていてもよい低級アルキニル」、環Xの「置換されていてもよいシクロアルカン」、環Xの「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」、L3の「-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-」、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L3の「-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-」、L3の「-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-」、R3の「置換されていてもよい低級アルキル」、R4の「-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)」及び「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」、R4の「置換されていてもよい非芳香族へテロ環基」、R5及びR6の「置換されていてもよい低級アルキル」、L4の「-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L4の「-O-置換されていてもよい低級アルキレン-」、及びL4の「-置換されていてもよい低級アルキレン-O-」についての別の態様としては、それぞれ無置換である態様が挙げられる。
【００４９】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【００５０】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）R1が、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。別の態様として、R1が、低級アルキル；-O-低級アルキル；-N(-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；又は、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基；である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、１以上の低級アルキルで置換されたピペリジニル；１以上の低級アルキルで置換されたピペラジニル；又は、低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、又は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、3,4-ジメチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。
なお、ある態様として、環Aが６員環である場合、L1が置換する環A上の原子を１位とすると、R1は３位又は４位に置換する。別の態様として、環Aが６員環である場合、L1が置換する環A上の原子を１位とすると、R1は４位に置換する。
【００５１】
（２）環Aが、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよい窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環である化合物又はその塩。別の態様として、環Aが置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピラゾール、置換されていてもよいイミダゾール又は置換されていてもよいピリミジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、-CN、アリール、芳香族ヘテロ環基及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、又は1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、又は低級アルキルで置換されていてもよいピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、メチル及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン、又はピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチル及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよりベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチルで置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチルで置換されたベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがピラゾールである化合物又はその塩。
【００５２】
（３）L1が-NH-である化合物又はその塩。別の態様として、L1が-O-である化合物又はその塩。
【００５３】
（４）R2が、H、シクロアルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R2が、H、又は-OHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が低級アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、H、エチル、又はイソプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、エチル、又はイソプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がエチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がイソプロピルである化合物又はその塩。
【００５４】
（５）L2が-O-、-NH-、-S-、又は結合である化合物又はその塩。別の態様として、L2が、-O-又は結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が-O-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が-NH-である化合物又はその塩。
【００５５】
（６）Yが環Xである化合物又はその塩。別の態様として、Yが結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xが置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいシクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼン環である化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン、-O-低級アルキル、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はシクロヘキサンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがメチル及びフルオロからなる群より選択されるベンゼン、又は、ピロリジン若しくはピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがメチル及びフルオロからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピロリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピペリジンである化合物又はその塩。
【００５６】
（７）L3が-NH-、-N(低級アルキル)-、又は結合である化合物又はその塩。別の態様として、L3が-NH-又は結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L3が-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L3が結合である化合物又はその塩。
なお、ある態様として、L2が結合以外であり、Yが環Xであり、環Xが５員環又は６員環である場合、L2が置換する環X上の原子を１位とすると、L3は３位に置換する。また、ある態様として、L2が結合であり、Yが環Xであり、環Xが６員環である場合、L2が置換する環X上の原子を１位とすると、L3は４位に置換する。
また、ある態様として、Mは-L2-Y-L3-の窒素原子上に置換する。
【００５７】
（８）別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-、ピペリジン-1,4-ジイル（但し、Mはピペリジンの１位に置換する）、-O-ピロリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピロリジンの1位に置換する）、-O-ピペリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピペリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(メチル及びフルオロからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-がピペリジン-1,4-ジイル（但し、Mはピペリジンの１位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-ピロリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピロリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-ピペリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピペリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。
【００５８】
（９）Mが-C(O)-である化合物又はその塩。別の態様として、Mが-S(O)2-である化合物又はその塩。
【００５９】
（１０）R3がH又は低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R3がHである化合物又はその塩。
【００６０】
（１１）R4がハロゲン、-N(低級アルキル)2及び非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHである化合物又はその塩。別の態様として、R4がジメチルアミノメチル又はHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がジメチルアミノメチルである化合物又はその塩。
【００６１】
（１２）上記（１）〜（１１）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００６２】
本発明には上記（１２）に記載したような、上記（１）から（１１）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
【００６３】
（１３）R2がH、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2が-O-、-S(O)p-又は結合であり、
Yが環Xである化合物又はその塩。
【００６４】
（１４）R1が置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、L1が-NH-であり、R2がH又は低級アルキルであり、Mが、-C(O)-である（１３）記載の化合物又はその塩。
【００６５】
（１５）R1が低級アルキルで置換されたピペラジニル、低級アルキルで置換されたピペリジニル又は低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルであり、環Aがハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール又は低級アルキルで置換されていてもよいピリミジンであり、R3及びR4がHである（１４）記載の化合物又はその塩。
【００６６】
（１６）L2が-O-又は結合であり、環Xが芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、シクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が、-NH-、-N(低級アルキル)-又は結合である（１５）記載の化合物又はその塩。
【００６７】
（１７）L2が-O-であり、環Xが芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-又は-N(低級アルキル)-である（１６）記載の化合物又はその塩。
【００６８】
（１８）L2が-O-であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である（１６）記載の化合物又はその塩。
【００６９】
（１９）L2が結合であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である（１６）記載の化合物又はその塩。
【００７０】
（２０）環Xが低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-である（１７）記載の化合物又はその塩。
【００７１】
（２１）環Xがピロリジン又はピペリジンである（１８）記載の化合物又はその塩。
【００７２】
（２２）環Xがピペリジン又はテトラヒドロピリジンである（１９）記載の化合物又はその塩。
【００７３】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
及び、これらの塩。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００７５】
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００７６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００７８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００８０】
（第一製法）
【化１１】
0005532366.tif 000012
【００８１】
本製法は、化合物(a)に対してアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）のうちL3がNHかつMがC=Oである化合物（Ia）を製造する方法である。
本反応は、化合物(a)と化合物(b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸(b)を反応性誘導体へ変換した後にアミン(a)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン(a)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００８２】
（第二製法）
【化１２】
0005532366.tif 000013
【００８３】
本製法は、第一製法と同様に化合物(c)に対してアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）の化合物のうち、Yが環Xであり、環Xが窒素原子を一つ以上有する置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、MがC=OかつL3が結合である化合物(Ib)を製造する方法である。反応条件は第一製法と同様である。
【００８４】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
【００８５】
（原料合成１）
【化１３】
0005532366.tif 000014
（式中X1、X2は脱離基を示す。）
【００８６】
本製法は第一製法の原料化合物(a)のうち、L1が-NH-かつL2が-O-であり、Yが環Xである化合物(2f)を製造する方法である。ここで、X1、X2の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００８７】
（第一工程）
本工程は化合物(2a)と化合物(2b)のイプソ置換反応により化合物(2c)を得る工程である。
本工程は化合物(2a)と化合物(2b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はカリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００８８】
（第二工程）
本工程は化合物(2c)と化合物(2d)のイプソ置換反応により化合物(2e)を得る工程である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。なお、より高い温度、例えば180℃以下にて反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００８９】
（第三工程）
本工程は化合物(2e)の水素添加反応により化合物(2f)を得る工程である。
本工程は水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物(2e)を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、式（I）の化合物に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００９０】
（原料合成２）
【化１４】
0005532366.tif 000015
（式中X1、X2は脱離基を示す。またPGは保護基を示す。）
【００９１】
本製法は第二製法の原料化合物(c)のうち、L1が-NH-かつL2が-O-である化合物(3f)を製造する方法である。
【００９２】
（第一工程）
本工程は化合物(3a)と化合物(3b)のイプソ置換反応により化合物(3c)を得る工程である。
反応条件は原料合成1の第一工程と同様である。
【００９３】
（第二工程）
本工程は化合物(3c)と化合物(3d)のイプソ置換反応により化合物(3e)を得る工程である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
【００９４】
（第三工程）
本工程は化合物(3e)の脱保護反応により化合物(3f)を得る工程である。
脱保護反応は、前述の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」を参照して実施することができる。
【００９５】
なお、必要に応じて、第一工程と第二工程の順序を入れ替えることもできる。また、L2が-O-以外の基を示す場合の化合物についても、本製法と同様の製造法を採用することができる場合がある。
【００９６】
（原料合成３）
【化１５】
0005532366.tif 000016
（式中X3は脱離基を示し、Yは-B(OH)2又は-B(OZ)OWを示し、PGは保護基を示す。ここで、Z及びWは同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、Z及びWが一体となって低級アルキレンを示す。）
【００９７】
本製法は第二製法の原料化合物(c)のうちL1がNHかつL2が結合である化合物(4e)を製造する方法である。ここで、X3で示される脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが含まれる。
【００９８】
（第一工程）
本工程は国際公開第WO2010/128659号パンフレットに記載の方法若しくはそれに準じた方法で製造した化合物(4a)と化合物(4b)のカップリング反応により化合物(4c)を得る工程である。
この反応では、化合物(4a)と化合物(4b)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
【００９９】
（第二工程）
本工程は化合物(4c)の脱保護反応により化合物(4d)を得る工程である。
反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
【０１００】
（第三工程）
本工程は化合物(4d)の水素添加反応により化合物(4e)を得る工程である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【０１０３】
試験例１  EGFR T790M/L858R変異キナーゼの阻害活性評価試験
EGFRのペプチド基質に対するリン酸化活性をLabChip（商標）システム（キャリパーライフサイエンス社）を用いて検討した。酵素はEGFR[T790M/L858R]（カルナバイオサイエンス株式会社）を用いた。被験化合物を最終濃度300 nMから0.1 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し２時間インキュベーションした。次いで基質、ATP溶液を添加し1時間反応させた。ATP濃度は1000μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
【０１０４】
いくつかの本発明の実施例化合物のIC50値を表１に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。なお、特許文献１２の実施例５４６の化合物のIC50値は、300 nM以上であった。
【０１０５】
【表１】
0005532366.tif 000017
【０１０６】
試験例２  EGFR T790M/L858R変異キナーゼ及びEGFR T790M/del19変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制活性評価試験
本試験はEGFR T790M/L858R変異キナーゼ及びEGFR T790M/del19変異キナーゼを発現させたBa/F3細胞を用いて行った。
96ウェルプレート（Iwaki）にBa/F3細胞を1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地（Invitrogen）で播種した。被験化合物（最終濃度1μMから0.1nM）及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃下で2日間培養し、細胞数測定試薬（Cell Titer-Glo; Promega社）を添加し、発光測定装置（EnvisonまたはARVO; パーキンエルマー社）を用いて発光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度（IC50値）をロジスティック回帰法により求めた。
【０１０７】
いくつかの式（I）の化合物のIC50値を表２に示す。Exは実施例番号を示す。
【０１０８】
【表２】
0005532366.tif 000018
【０１０９】
試験例３  EGFR T790M変異発現H1975細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験
PBSに懸濁したH1975  3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け10日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、0.5% メチルセルロース水溶液、またはポリエチレングリコール300:N-メチルピロリドン=90:10の混合溶媒に被験化合物を混合し、10 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径をおおよそ隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
【０１１０】
いくつかの本発明の実施例化合物の抑制率を表３に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
【０１１１】
【表３】
0005532366.tif 000019
【０１１２】
上記試験例１〜２の結果、いくつかの本発明の実施例化合物においてEGFR T790M/L858R変異キナーゼ活性の阻害作用及びEGFR T790M/L858R変異キナーゼ並びにT790M/del19変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制作用を有することが確認された。また、試験例３においては、EGFR T790M変異発現細胞担癌マウスに対して、抗腫瘍作用を有することが確認された。
従って、式（I）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異陽性の癌、別の態様としてはEGFR T790M変異陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の肺癌等の治療等に使用できる。
EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式（I）の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１１４】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１１５】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１１６】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【０１１７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１１８】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１１９】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法において抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり、十分な抗腫瘍効果が得られない場合が多い。そのため、臨床の場では作用機序の異なる2剤若しくは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行なわれている。この併用療法は、作用機序の異なる抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１）非感受性細胞集団を減少させる、２）薬剤耐性出現を予防若しくは遅延させる、３）毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させる、等の副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的とする。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【０１２１】
併用しうる薬剤としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤等を挙げることができ、具体的には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド等の薬剤を挙げることができる。
【実施例】
【０１２２】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１２３】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、E1は実施例１を示す。）、Str：化学構造式（Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、OMe：メトキシ、OEt：エトキシ、NO2：ニトロ、CF3：トリフルオロメチル、CN：シアノ、Boc：tert-ブチルオキシカルボニルを示す。なお、化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が表記構造の立体配置を有する単一異性体であることを示す。また、立体化学の表記があり、「＊」が付されていない、２以上の不斉炭素を有する化合物は、相対配置のみが決定されたラセミ混合物であることを示す。）、Data：物理化学データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）、EI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す。）、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、q:四重線(スペクトル)、brs:幅広線(スペクトル)、m:多重線（スペクトル）。また構造式中のHClは一塩酸塩であることを、2HClは二塩酸塩であることを、3HClは三塩酸塩であることを示す。【０１２４】
粉末X線回折の測定は、RINT-TTRIIを用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5〜40°の条件で測定した。【０１２５】
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。【０１２６】
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【０１２７】
製造例１
3-ニトロフェノール(1g)、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（1.74g）、ジイソプロピルエチルアミン（2.63mL）、ジオキサン（10mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.68g)を白色固体として得た。【０１２８】
製造例２
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド（500mg）、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（300mg）、メタンスルホン酸(201μL）、N-メチルピロリドン(2mL）の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で1時間加熱した。反応混合物に4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（150mg）を追加し、200℃で30分間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製して6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(308mg)を黄色固体として得た。【０１２９】
製造例３
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(374mg)、トリフルオロ酢酸(209μL)、N-メチルピロリドン(2.8mL)の混合物を150℃で16時間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製して6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (383mg)を褐色固体として得た。【０１３０】
製造例４
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(198mg)、ジイソプロピルエチルアミン(318μL)、N-メチルピロリドン（1.5mL）の混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5）で精製して6-エチル-3-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(234mg)を黄色固体として得た。【０１３１】
製造例５
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(200mg)、ジイソプロピルエチルアミン(330μL)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷した後に水5mLを加え析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:ヘキサン=1:9-7:3）で精製して6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(160mg)を茶色固体として得た。【０１３２】
製造例６
アルゴン雰囲気下、3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)、4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]アニリン(48mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(30mg)、炭酸セシウム(101mg)、ジオキサン(2mL)の混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=95:4.5:0.5-90:9:1、クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製して6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(14mg)を黄色油状物質として得た。【０１３３】
製造例７
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェ二ル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、エタノール(6mL)、水(6mL)の混合物に塩化アンモニウム(672mg)と鉄粉(351mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を放冷後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を得た。【０１３４】
製造例８
6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、エタノール(10mL)、水(10mL)の混合物を80℃に加熱し、亜鉛粉末(686mg)、塩化アンモニウム(561mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミドを(255mg)を得た。【０１３５】
製造例９
3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.13g)、エタノール(60mL)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(1.23g）を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1-30:1:0.1）で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(702mg)を黄色固体として得た。【０１３６】
製造例１０
6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(112mg)、エタノール(3mL)、水(1mL)の混合物に塩化鉄(III)6水和物(31mg)、活性炭(60mg)、ヒドラジン1水和物(221μL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体にクロロホルム-メタノール(10:1)の溶液を加え、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下濃縮し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(46mg)を薄黄色固体として得た。【０１３７】
製造例１１
6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (145mg)、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(30mg)を加え水素ガス雰囲気下（1atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(135mg)を固体として得た。【０１３８】
製造例１２
6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(12mL)の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(1.03g)、炭酸水素ナトリウム(993mg)、水(13.5mL)を加え、室温で30分間撹拌後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム-イソプロパノール(4:1)を加えた後、有機相を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1-20:1:0.1)で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。【０１３９】
製造例１３
3-アミノ-2-フルオロフェノール(50mg)、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(162mg)、炭酸カリウム(65mg)、N-メチルピロリドン(1mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し5-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。【０１４０】
製造例１４
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.48g)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(883mg)、トリフルオロ酢酸(385μL)、N-メチルピロリドン(14.8mL)の混合物を160℃で5時間加熱した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1）で精製後、酢酸エチルで洗浄して 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.15g)を橙色固体として得た。【０１４１】
製造例１５
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(184mg)、ジイソプロピルエチルアミン(291μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製して3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。【０１４２】
製造例１６
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g), 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(542mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(130mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(135mg)、炭酸カリウム(1.29g)、tert-ブタノール(5mL)の混合物を80℃で5日間撹拌した。反応混合物を放冷後、クロロホルムで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0-300:10:1)で精製し、6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(303mg)を黄色固体として得た。【０１４３】
製造例１７
tert-ブチル  4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-ブロモコハク酸イミド(349mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、N-ブロモコハク酸イミド(100mg)を追加し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル  4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)を黄色固体として得た。【０１４４】
製造例１８
tert-ブチル  4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(262mg)を加え、反応混合物を50℃で15時間、更に60℃で24時間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル  4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.05g)を黄色固体として得た。【０１４５】
製造例１９
tert-ブチル  4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)と1,2-ジクロロエタン(7mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を黄色アモルファスとして得た。【０１４６】
製造例２０
tert-ブチル  [3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(150mg)とジクロロメタン(3mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(421μL)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-95:5）で精製して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(56mg)を無色固体として得た。【０１４７】
製造例２１
3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)とエタノール(5mL)-テトラヒドロフラン(15mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール(159mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(323mg)を加え、室温で6時間攪拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-50:1:0.1）で精製し、3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(447mg)を薄黄色固体として得た。【０１４８】
製造例２２
5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(840mg)、3M塩酸(6mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した後に酢酸(1.5mL)を加え80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷した後に水(30mL)を加え氷冷し、濃アンモニア水を加えてpHを9に調整した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥して5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74g)を淡黄色固体として得た。【０１４９】
製造例２３
3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物に、4-ピリジルボロン酸(407mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(164mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(2.84mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で140℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-15:1:0.1)にて精製し、3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(64mg)を黄色固体として得た。【０１５０】
製造例２４
3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(645mg)とピリジン(3.87mL)の混合物にシアン化第一銅(219mg)を加え、5時間加熱還流した。更にシアン化第一銅(328mg)を追加し、15時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水の混合溶媒(10:1:0.1)を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶物を濾別した。ろ液を分液操作を行った後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-20:1:0.1)で精製し、3-{[3-シアノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(68mg)を黄色固体として得た。【０１５１】
製造例２５
tert-ブチル  {3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバマート(500mg)、4-ブロモフェノール(440mg)、炭酸カリウム(440mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を、100℃で4時間反応させた。反応混合物を放冷後、水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-95:5, ヘキサン：酢酸エチル=7:3-3:7）で精製しtert-ブチル(3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル)カルバマート(599mg)を無色固体として得た。【０１５２】
製造例２６
tert-ブチル  (3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル) カルバマート(540mg), 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(273mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(83 mg)、炭酸セシウム(665mg)を加え、80℃で1時間反応させた。反応混合物を放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製しtert-ブチル  [3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(153mg)を薄黄色油状物質として得た。【０１５３】
製造例２７
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(420mg)、4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]アニリン(392mg)、ジイソプロピルエチルアミン(665μL)、ジオキサン(8.4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5）で精製し、5-クロロ-3-({4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(560mg)を褐色固体として得た。【０１５４】
製造例２８
tert-ブチル  4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg)、酢酸エチル(5ml)の混合物に4M 塩化水素酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、残渣にジクロロメタン(3mL)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3ml)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール (705mg), トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1g), 酢酸ナトリウム(388mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、シリカゲル（NH2タイプ）を加え溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製した。得られた固体にエタノール(10mL), 10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(201mg)を加え水素ガス雰囲気下（1atm）で室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣に3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(670mg)、ジイソプロピルエチルアミン(647μL)、N-メチルピロリドン(3mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=10:0-9:1、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製し、6-エチル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(144mg)を黄色固体として得た。【０１５５】
製造例２９
tert-ブチル  3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(1g)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(233mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.18g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(795mg)を薄黄色固体として得た。【０１５６】
製造例３０
tert-ブチル  3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(790mg)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(448mg)、ジイソプロピルエチルアミン(729μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.53mL)の混合物を120℃で22時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル  3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)を薄黄色固体として得た。【０１５７】
製造例３１
tert-ブチル  (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(90mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、N-メチルピロリドン(500μL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷後、水、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、tert-ブチル  (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(101mg)を黄褐色固体として得た。【０１５８】
製造例３２
tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラ―ト(300mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(680mg)、ジイソプロピルエチルアミン(400μL)、N-メチルピロリドン(1.2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄してtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(304mg)を黄色固体として得た。【０１５９】
製造例３３
tert-ブチル  (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(860mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(200mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し、室温で4時間撹拌後、さらに55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し、tert-ブチル  (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(284mg)を得た。【０１６０】
製造例３４
tert-ブチル  3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。【０１６１】
製造例３５
tert-ブチル   (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、エタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(260mg)を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することでtert-ブチル  (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-イソプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(253mg)を黄色固体として得た。【０１６２】
製造例３６
アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、tert-ブチル  4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(328mg)、ジオキサン(10mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(61mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)を順に加え、80℃で終夜撹拌した。放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル  4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(610mg)を固体として得た。【０１６３】
製造例３７
tert-ブチル  4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(600mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(742μL)を加え室温で3時間撹拌した。5％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1)にて精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(460mg)を橙色固体として得た。【０１６４】
製造例３８
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、エタノール(3.9mL)、テトラヒドロフラン(1mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube（登録商標）; ThalesNano製)を用い、CatCart（登録商標） 10%パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度70℃、圧力1015psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(87mg)を黄色固体として得た。【０１６５】
製造例３９
3-ニトロフェニルジスルフィド(2g)とN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)の混合物に炭酸カリウム(1.79g)を加え、室温で2分間攪拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(3.14g)とホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート(2.3g)と水を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、3-クロロ-6-エチル-5-[(3-ニトロフェニル)スルファニル]ピラジン-2-カルボキサミド(3.9g)を白色固体として得た。【０１６６】
製造例４０
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(100mg)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(267mg)、酢酸(292μL)、モレキュラーシーブ3A(100mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(96mg)、メタノール（3mL）の混合物を、65℃で8時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5）で精製して1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(110mg)を無色固体として得た。【０１６７】
製造例４１
1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(952mg)、エタノール(6mL)、水(2mL)、塩化アンモニウム(108mg)の混合物を80℃に加熱し、鉄粉(1.13g)を加え、80℃で3時間撹拌した。クロロホルム、メタノールを加えセライトろ過後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5、NH2タイプ：溶出液；ヘキサン:酢酸エチル=3:7-0:1）で精製し1-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(558mg)を薄桃色固体として得た。【０１６８】
製造例４２
1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、エタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品） (150mg)を加え水素ガス雰囲気下（１atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)アニリン(0.6g)を薄紫色固体として得た。【０１６９】
製造例４３
1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン  二塩酸塩(640mg)、炭酸カリウム(1.26g)、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物に1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(426mg)を加え60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.69g)を黄色固体として得た。【０１７０】
製造例４４
9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)、1,2-ジクロロエタン（10mL）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.57g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.68g)を黄色固体として得た。【０１７１】
製造例４５
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(105mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(32mg)、炭酸セシウム(256mg)を加え、80℃で1時間反応させた。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(72mg)を茶色油状物質として得た。【０１７２】
製造例４６
4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.06g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.73g)、エタノール(10mL)、水(1mL)の混合物にトリエチルアミン(1.10mL)を加え、110℃で5時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）、で精製し1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)を薄茶色固体として得た。【０１７３】
製造例４７
1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)とエタノール(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品） （318mg）を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル：酢酸エチル(10:1)で洗浄し1-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(367mg)を無色固体として得た。【０１７４】
製造例１９７
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-フェニレンジアミン(288mg)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で200℃で30分間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(3-アミノフェニル)アミノ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(120mg)を得た。【０１７５】
製造例１９８
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-プロパンジアミン(177μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を薄黄色固体として得た。【０１７６】
製造例２００
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(360μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣と1,2-ジクロロエタン(2.6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2.6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、5%炭酸カリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(109mg)を薄黄色固体として得た。【０１７７】
製造例２０３
5-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.7g)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(3.57mL)、N-メチルピロリドン(10.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で60分間反応させた。反応物を放冷後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.71g)を黄色アモルファスとして得た。【０１７８】
製造例２０４
アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(93mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(25mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(424μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で100℃で1時間撹拌した。水を加え、固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-(3-アミノフェニル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を橙色固体として得た。【０１７９】
製造例２１０
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(470mg)、ジイソプロピルエチルアミン(800μL)、ジオキサン(10mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で150℃で30分間攪拌した。放冷後、水を加え析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)を黄色固体として得た。【０１８０】
製造例２２１
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(750μL)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン 二塩酸塩(2.1g)、炭酸カリウム(3.2g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.83g)を得た。【０１８１】
製造例２２３
1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.5g)、エタノール(13mL)、テトラヒドロフラン(13mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(150mg）を加え、水素ガス雰囲気下(3atm)、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]アニリン(1.45g)を得た。【０１８２】
製造例２２６
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.16g)、クロロホルム(35mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(294mg)を加え、室温で4時間撹拌した後、N-クロロコハク酸イミド(84mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(851mg)を黄色固体として得た。【０１８３】
製造例２２９
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(850mg)、3M塩酸(9.6mL）の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%炭酸カリウム水溶液を加え室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(495mg)を薄黄色固体として得た。【０１８４】
製造例２３１
6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(490mg)、テトラヒドロフラン(9.8mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(289mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:1-30:1）で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)を薄黄色アモルファスとして得た。【０１８５】
製造例２３２
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)、1-メチルピペラジン(175μL)、1,2-ジクロロエタン（8.67mL）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(338mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応物に1-メチルピペラジン(82μL)を追加し、室温で4時間撹拌した。反応物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-300:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-クロロ-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(560mg)を黄色アモルファスとして得た。【０１８６】
製造例２３８
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(630mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(900μL)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を放冷した後に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=8：2-5：5）で精製し、5-クロロ-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(660mg)を橙色固体として得た。【０１８７】
製造例２５６
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600mg)、3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(880μL)、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。放冷後、反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(640mg)を黄色固体として得た。【０１８８】
製造例２９１
5-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(60mg)、エタノール(21mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube（登録商標）; ThalesNano製)を用い、CatCart（登録商標） 20%水酸化パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度50℃、圧力290 psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(38mg)を黄色固体として得た。【０１８９】
製造例２９４
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(10g)、クロロホルム(200mL)の混合物に氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド(3.46g)を加え、1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-400:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(3-ブロモ-5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(6.17g)を黄色アモルファスとして得た。【０１９０】
製造例３０６
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(800mg)に4M塩酸(12.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応物に10%炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム：イソプロパノール(4:1)の混合溶媒で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮し、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)を黄色固体として得た。【０１９１】
製造例３０９
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、rac-(1R,2R)-シクロペンタン-1,2-ジアミン 二塩酸塩(230mg)、ジイソプロピルエチルアミン(480μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で150℃で2時間反応させた。水、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ過し、rac-5-{[(1R,2R)-2-アミノシクロペンチル]アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(195mg)を得た。【０１９２】
製造例３１２
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(6mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(79mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(797μL)を加え、100℃で4時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて撹拌した後、不溶物をろ別した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(222mg)を黄色固体として得た。【０１９３】
製造例３１４
アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(257mg)、フェニルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(5.14mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(80mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(805μL)を加え、120℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムと水を加えて撹拌し、不溶物をろ別した。ろ液の分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-フェニル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(244mg)を黄色固体として得た。【０１９４】
製造例３１７
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(500mg)、ピリジン(3mL)の混合物にシアン化第一銅(88mg)を加え、140℃で3時間反応した。反応物を放冷後、クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水(100:10:1)の混合溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シアノ-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例３１７ａ：154mg)を黄色アモルファスとして、高極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[3,5-ジカルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例３１７ｂ：130mg)を茶色アモルファスとして得た。【０１９５】
製造例３１８
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300μL)、ジイソプロピルエチルアミン(240μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で160℃で2時間反応させた。酢酸エチル、水で分液操作を行い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル 4-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(195mg)を淡黄色固体として得た。【０１９６】
製造例３４０
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(266mg)、炭酸カリウム(154mg)、N-メチルピロリドン(7mL)の混合物を100℃で11.5時間反応させた。酢酸エチル、水を加え分液操作を行った。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、tert-ブチル 3-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(128mg)を黄色固体として得た。【０１９７】
製造例３４３
5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(370mg)、ベンゾフェノン イミン(145μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)、リン酸カリウム(383mg)、1,2-ジメトキシエタン（3mL）の混合物を窒素雰囲気下、80℃で10時間撹拌した。反応物にN-メチルピロリドン(3mL)を加えトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)を追加し80℃で10時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(133mg)を褐色アモルファスとして得た。【０１９８】
製造例３５１
5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(130mg)、テトラヒドロフラン(2.17mL)の混合物に、1M 塩酸(0.26mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣に酢酸エチルを加え水で抽出した。水相を１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム：メタノール(10:1)の混合溶媒を加え、抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(52mg)を黄色固体として得た。【０１９９】
製造例３５２
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(420mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(12.5mL)の混合物に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(260mg)を加え1時間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)を加え更に1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、ヘキサン：ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄しtert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-カルボキシラート(318mg)を白色固体として得た。【０２００】
製造例３５８
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(418μL)、[(2S)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール 二塩酸塩(0.8g)、炭酸カリウム(2.45g)、ジメチルスルホキシド(8mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物に水、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル)で精製し、[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(590mg)を黄色固体として得た。【０２０１】
製造例３６４
[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(315mg)、エタノール(5.081mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(267mg）を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し[(2S)-4-(4-アミノフェニル)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール(278mg)を固体として得た。【０２０２】
製造例３７２
3,5-ジクロロ-2-ヨードピラジン(2g)、シクロプロピルボロン酸(750mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(1.68g)、リン酸カリウム(3.09g)、トルエン(40mL)、水(4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物を傾斜にて取り除き、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=98:2)にて精製し、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(784mg)を無色油状物質として得た。【０２０３】
製造例３８０
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、3-ブロモ-5-ニトロフェノール(170mg)、炭酸カリウム(138mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(336mg)を黄色固体として得た。【０２０４】
製造例３８１
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(301μL)、ジクロロメタン(6.3mL)の混合物に塩化アクリロイル(107μL)を氷冷下で加え、2時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5）で精製し、{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(228mg)をアモルファスとして得た。【０２０５】
製造例３８３
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(6mL)、ジイソプロピルアミン(258μL)の混合物に氷冷下、n-ブチルリチウム (1.62M n-ヘキサン溶液 1.04mL)を滴下した。-100℃に冷却後、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(290mg)、テトラヒドロフラン(2mL）の混合物を滴下し、10分間攪拌した。得られた反応物をドライアイス(10g)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に加え、次いで水浴で30分間撹拌した。反応物に1M塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)を油状物質として得た。【０２０６】
製造例３８４
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メタノール(251mg)、18-クラウン-6(346mg)、カリウム t‐ブトキシド(147mg)、ジオキサン(3mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル:クロロホルム=1:1)で精製し、5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(201mg)を黄色固体として得た。【０２０７】
製造例３８６
3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)、塩化チオニル(5ml)の混合物を90℃で30分間攪拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、残渣にトルエン(5mL)を加えた。-40℃に冷却後、28%アンモニア水(5mL)、トルエン(10mL)の混合物を滴下し15分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボキサミド(220mg)を淡褐色固体として得た。【０２０８】
製造例３８７
5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(182mg)、酢酸(3mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(63mg）を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で6時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム：メタノール＝8:2の混合溶媒で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=98:2）で精製し、6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(2R)-ピロリジン-2-イルメトキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(138mg)を黄色固体として得た。【０２０９】
製造例３８９
tert-ブチル 4-{4-[(3-カルバモイル-6-クロロ-5-エチルピラジン-2-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.69g)、酢酸エチル(10mL)、エタノール(10mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。１M水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.32g)を黄色固体として得た。【０２１０】
製造例３９１
アルゴン雰囲気下、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(312mg)、亜鉛末(19mg)、ビフェニル-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(40mg)、シアン化亜鉛（II）(66mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(6.13mL)の混合物にトリフルオロ酢酸パラジウム(II) (20mg)を加え、100℃で4時間加熱した。放冷後、反応物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-(3-シアノ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)を赤色固体として得た。【０２１１】
製造例３９２
5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(433μL)を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(424mg)を黄色固体として得た。【０２１２】
製造例３９５
5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル(282μL)を加え、60℃で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(225mg)を黄色固体として得た。【０２１３】
製造例４０３
tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(151mg)、ジオキサン(4mL)の混合物にカリウム tert‐ブトキシド(91mg)、5-クロロ-6-シクロプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(190mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シクロプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(189mg)を黄色固体として得た。【０２１４】
製造例４０５
5-[2-(ジベンジルアミノ)エトキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(172mg)、酢酸(2.84mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(55mg）を加え水素ガス雰囲気下(4atm)、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトろ過後、20%水酸化パラジウム担持炭素(36mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で終夜撹拌した。混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1）で精製し、5-(2-アミノエトキシ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を黄色固体として得た。【０２１５】
製造例４０６
tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(206mg)、メタノール(3.09mL)、36%ホルムアルデヒド水溶液(187mg)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(76mg）を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去しtert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(231mg)を油状物質として得た。【０２１６】
製造例４０７
tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(220mg)、酢酸エチル(2.33mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(2.19mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮し(2R)-2-(メトキシメチル)-1-メチルピペラジン 二塩酸塩(218mg)を白色固体として得た。【０２１７】
製造例４１０
1-メチル-4-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン(4.84g)、1,2-ジクロロエタン(50mL)の混合物にクロロギ酸 1-クロロエチル(2.2mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール(85mL)を加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(3.74g)を黄色固体として得た。【０２１８】
製造例４１５
1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(1g)、オキセタン-3-オン(300mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g)、ジクロロメタン(20mL)、酢酸(1mL)、クロロホルム(30mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(670mg)を黄色固体として得た。【０２１９】
製造例４２２
アルゴン雰囲気下、N-アリルモルホリン(274μL)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に氷冷下、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.5M テトラヒドロフラン溶液 4.01mL)を加えた後、60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応物に5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物、炭酸カリウム(1.39g)、水(1mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(164mg)を加え、60℃で40時間撹拌した。反応物を放冷後、クロロホルムを加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1000:10:1-150:10:1）で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-3-({4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(67mg)を薄黄色アモルファスとして得た。【０２２０】
製造例４２７
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、2-アミノ-4-ピリジノール(118mg)、炭酸セシウム(348mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5-80:20、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-98:2）で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(104mg)を黄色固体として得た。【０２２１】
製造例４２８
3,5-ジクロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.0g)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール(1.12g)、ジイソプロピルエチルアミン（2.79mL）、ジオキサン(20mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-90:10）で精製し、5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.69g)を黄色固体として得た。 【０２２２】
製造例４３２
5-{[(1R,2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(322mg)、ヒドラジン１水和物(99mg)、テトラヒドロフラン(6.44mL)、エタノール(6.44mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；クロロホルム：メタノール＝99:1-97:3)で精製し、5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(117mg)を淡黄色固体として得た。【０２２３】
製造例４３５
5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(700mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(1.05mL)、ジイソプロピルエチルアミン（1.06mL）、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応物に飽和食塩水：水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-90:10、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-95:5）で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(928mg)を黄色アモルファスとして得た。【０２２４】
製造例４３８
5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(790mg)、5-アミノ-2-フルオロフェノール(442mg)、炭酸カリウム(641mg)、N-メチルピロリドン(8mL)の混合物を100℃で2時間反応させた。反応物に飽和食塩水：水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-80:20）で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を薄茶色固体として得た。 【０２２５】
製造例４４１
5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(515mg)、ジイソプロピルエチルアミン(409μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で4時間反応させた。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=98:2-90:10）で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(408mg)を黄色固体として得た。【０２２６】
製造例４４２
tert-ブチル [(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルバマート(500mg)、エタノール(10mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(350mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(180mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-190:9:1）で精製し、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]カルバマート(174mg)を淡黄色油状物質として得た。【０２２７】
製造例４５１
5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(62mg)、エタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(18mg)、酢酸ナトリウム(15mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=500:10:1-200:10:1）で精製し、6-エチル-5-{[(1R,2S)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(43mg)を薄黄色固体として得た。【０２２８】
製造例４５２
窒素雰囲気下、(1R,2S)-2-(ベンジルアミノ)シクロペンタノール(1.36g)、1,2-ジクロロエタン(34mL)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.73mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.52g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、1M塩酸を加え酸性にし、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮することで(1R,2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]シクロペンタノール(1.38g)を得た。【０２２９】
製造例４５６
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(220mg)、2-シアノ-3-メトキシフェニルボロン酸 ネオペンチル グリコール エステル(164mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(39mg)、ジオキサン(8.8mL)の混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液(836μL)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で3時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-(2-シアノ-3-メトキシフェニル)-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(208mg)を得た。【０２３０】
製造例４６０
5-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(540mg)、テトラヒドロフラン(10.8mL)、エタノール(10.8mL)、ヒドラジン１水和物(160mg)の混合物を室温で30時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル、次いでクロロホルム：メタノール=97:3)で精製し、5-[(2-アミノベンジル)オキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(315mg)を褐色固体として得た。【０２３１】
製造例４７１
5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(11.2g)とトリフルオロ酢酸(110mL)の混合物に氷冷下、トリエチルシラン(18.2mL)を加え、氷冷で10分間、室温で14時間攪拌した。反応物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、橙色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルで加熱洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(9.2g）を橙色固体として得た。【０２３２】
上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記表４〜表９５に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを表４〜表９５に示す。【０２３３】
実施例１
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(2g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL)、クロロホルム（100mL）の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(508μL)を加え1時間撹拌した。塩化アクリロイル(363μL)を追加し、1時間撹拌した。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製した。酢酸エチルを加え固体をろ取後減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.6g)を薄黄色固体として得た。【０２３４】
実施例２
4−ブロモクロトン酸(632mg)とアセトニトリル(11mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(308μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.1g)とN-メチルピロリドン(22mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を固体として得た。【０２３５】
実施例３
トランス-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(113mg)とアセトニトリル(1.9mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(55μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (190mg)とN-メチルピロリドン(3.8mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製した。酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(107mg)を薄黄色固体として得た。【０２３６】
実施例４
5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(800μL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(25μL)、モルホリン(11μL)を加え室温で終夜撹拌した。水を加え析出した固体をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-{[(2E)-4-(モルホリン-4-イル)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド（27mg）を固体として得た。【０２３７】
実施例５
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、モルホリン(35μL)、1,2-ジクロロエタン(1.94mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-99:1-97:3）で精製して5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(55mg)を固体として得た。【０２３８】
実施例６
6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、エタノール(25mL)、水(5mL)の混合物に塩化アンモニウム(1.05g)と鉄粉(550mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。塩化アンモニウム(527mg)と鉄粉(275mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥した。得られた残渣とクロロホルム（9.25mL）の混合物にジイソプロピルエチルアミン(133μL)を加え、氷冷下、塩化アクリロイル(44μL)を加え１時間撹拌した。塩化アクリロイル(32μL)を追加し１時間撹拌した。氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えたのち、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）にて精製し得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。【０２３９】
実施例７
5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)、ジイソプロピルエチルアミン(29μL)、クロロホルム(5ml)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(7μL)を加え30分間撹拌した。さらに塩化アクリロイル(7μL)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(29μl)および塩化アクリロイル(７μL)を追加し、氷冷下で30分間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。反応混合物に１M水酸化ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物の分液操作を行い、有機相にシリカゲルを加えてから溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）にて精製後、酢酸エチルで洗浄し、固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を黄色固体として得た。【０２４０】
実施例８
tert-ブチル  (2R,6S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート(175mg)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に4M 塩化水素ジオキサン溶液(3mL)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、室温で乾燥させ5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド  三塩酸塩(157mg)を黄色固体として得た。【０２４１】
実施例７５
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)、ジイソプロピルエチルアミン(75μL)、クロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(25μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）にて精製した。得られた油状物質の酢酸エチル溶液に4M 塩化水素酢酸エチル溶液を加え、5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し5-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド  一塩酸塩(21mg)を橙色固体として得た。【０２４２】
実施例１２２
tert-ブチル 3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシラート(130mg)、ジクロロメタン(1mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、2時間撹拌した。溶媒を溜去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣とクロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、塩化アクリロイル(40μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し、5-[(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)アミノ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を得た。【０２４３】
実施例１９２
{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(197mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(807μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に1M塩酸(807μL)を加えて中和した後、水を加えた。メタノール：クロロホルム(1：9)の混合溶媒で3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=97:3-95:5)で精製し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(41mg)を黄色固体として得た。【０２４４】
実施例２０５
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(227mg)、ジクロロメタン(6.8mL)、ジイソプロピルエチルアミン(326μL)の混合物に塩化アクリロイル(116μL)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(4.5mL)と１M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、クロロホルム:メタノール(9:1)の混合溶媒で３回抽出した。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール=9:1)で精製した。ヘキサン：酢酸エチル(19:1)の混合溶液を加え、固体をろ取後、洗浄し、減圧下乾燥することで5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。【０２４５】
実施例２１４
3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(476mg)、クロロホルム(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(867μL)の混合物に、塩化アクリロイル(226μL)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応物の溶媒を留去後、得られた残渣にテトラヒドロフラン(5mL)、１M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムを加え抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=980:18:2-90:9:1）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド(343mg)を黄色固体として得た。【０２４６】
実施例２３１
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、tert-ブチル(2-アミノエチル)メチルカーバメート (31mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(バイオタージ社、150mg)、N, N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、5-({2-[アクリロイル(メチル)アミノ]エチル}アミノ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1mg)を得た。【０２４７】
実施例２５３
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸-tert-ブチルエステル(41mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応混合物に室温にてPS-イソシアネート(バイオタージ社、100mg)、N ,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、5-(7-アクリロイル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(2mg)を得た。【０２４８】
実施例２５４
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、アセトニトリル(3mL)の混合物を50℃に加熱し、2M メタンスルホン酸水溶液(100μL)を加え、50℃で30分間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物を室温で15時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で6時間減圧乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩 (104mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:502
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.90 (7H, m), 3.04-3.70 (6H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 11.00 (1H, s)
実施例２５４の化合物の粉末X線回折パターンを図1に示す。【０２４９】
実施例２５５
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:559
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.48-4.40 (22H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.69-6.78 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.59-7.72 (3H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 10.38 (1H, brs), 10.96 (1H, s)
実施例２５５の化合物の粉末X線回折パターンを図２に示す。【０２５０】
実施例２５６
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(34mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-2.93 (7H, m), 3.02-3.90 (6H, m), 5.74-5.83 (1H, m), 6.29 (1H, dd, J = 2.1,17.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 9.49 (1H, brs), 9.62 (1H, s), 10.99 (1H, s)
実施例２５６の化合物の粉末X線回折パターンを図３に示す。【０２５１】
実施例２５７
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(75mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.91 (5H, m), 3.04-3.70 (7H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, s)
実施例２５７の化合物の粉末X線回折パターンを図４に示す。【０２５２】
実施例２５８
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(20mg)を黄色固体として得た。
ESI+:575
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-3.60 (35H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 2.5,10.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.5,16.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.5,16.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 9.00-9.40 (1H, m), 10.86 (1H, s)
実施例２５８の化合物の粉末X線回折パターンを図５に示す。【０２５３】
実施例２５９
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(102mg)を黄色固体として得た。
ESI+:474
1H-NMR(DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 2.60-3.90 (11H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.12-8.15 (1H, m), 9.52 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 11.23 (1H, s)
実施例２５９の化合物の粉末X線回折パターンを図６に示す。【０２５４】
実施例２６０
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(42mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.78-3.68 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 9.25 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 11.00 (1H, s)
実施例２６０の化合物の粉末X線回折パターンを図７に示す。【０２５５】
実施例２６１
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(97mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:563
1H-NMR(DMSO-d6): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-3.98 (31H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 5.63-5.73 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 6.49-6.69 (1H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 9.00-9.38 (1H, m), 10.90-11.07 (1H, m)
実施例２６１の化合物の粉末X線回折パターンを図８に示す。【０２５６】
実施例２６２
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(17mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(15mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:505
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-2.14 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06-3.60 (5H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.97-7.07 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.46-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 9.31 (1H, brs), 10.38 (1H, s), 10.67 (1H, s)
実施例２６２の化合物の粉末X線回折パターンを図９に示す。【０２５７】
実施例２６３
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(72mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.26-1.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.98 (1H, s)
実施例２６３の化合物の粉末X線回折パターンを図１０に示す。【０２５８】
実施例２６４
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(58mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.28-1.36 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.99 (1H, s)
実施例２６４の化合物の粉末X線回折パターンを図１１に示す。【０２５９】
実施例２６５
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:520
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80-2.97 (7H, m), 3.03-3.80 (6H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 9.51 (1H, brs), 10.37 (1H, s), 11.01 (1H, s)
実施例２６５の化合物の粉末X線回折パターンを図１２に示す。【０２６０】
上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表９６〜表１５０に示す化合物を製造した。また、実施例２５４〜実施例２６５を除く各実施例化合物の構造を表９６〜表１５０に、実施例２５４〜実施例２６５を除く各実施例化合物の製造法及び物理化学的データを表１５１〜表１６０に示す。【０２６１】
また、表１６１に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０２６２】
【表４】
0005532366.tif 000020
【０２６３】
【表５】
0005532366.tif 000021
【０２６４】
【表６】
0005532366.tif 000022
【０２６５】
【表７】
0005532366.tif 000023
【０２６６】
【表８】
0005532366.tif 000024
【０２６７】
【表９】
0005532366.tif 000025
【０２６８】
【表１０】
0005532366.tif 000026
【０２６９】
【表１１】
0005532366.tif 000027
【０２７０】
【表１２】
0005532366.tif 000028
【０２７１】
【表１３】
0005532366.tif 000029
【０２７２】
【表１４】
0005532366.tif 000030
【０２７３】
【表１５】
0005532366.tif 000031
【０２７４】
【表１６】
0005532366.tif 000032
【０２７５】
【表１７】
0005532366.tif 000033
【０２７６】
【表１８】
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【０２７７】
【表１９】
0005532366.tif 000035
【０２７８】
【表２０】
0005532366.tif 000036
【０２７９】
【表２１】
0005532366.tif 000037
【０２８０】
【表２２】
0005532366.tif 000038
【０２８１】
【表２３】
0005532366.tif 000039
【０２８２】
【表２４】
0005532366.tif 000040
【０２８３】
【表２５】
0005532366.tif 000041
【０２８４】
【表２６】
0005532366.tif 000042
【０２８５】
【表２７】
0005532366.tif 000043
【０２８６】
【表２８】
0005532366.tif 000044
【０２８７】
【表２９】
0005532366.tif 000045
【０２８８】
【表３０】
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【０２８９】
【表３１】
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【０２９０】
【表３２】
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【０２９１】
【表３３】
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【０２９２】
【表３４】
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【０２９３】
【表３５】
0005532366.tif 000051
【０２９４】
【表３６】
0005532366.tif 000052
【０２９５】
【表３７】
0005532366.tif 000053
【０２９６】
【表３８】
0005532366.tif 000054
【０２９７】
【表３９】
0005532366.tif 000055
【０２９８】
【表４０】
0005532366.tif 000056
【０２９９】
【表４１】
0005532366.tif 000057
【０３００】
【表４２】
0005532366.tif 000058
【０３０１】
【表４３】
0005532366.tif 000059
【０３０２】
【表４４】
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【０３０３】
【表４５】
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【０３０４】
【表４６】
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【０３０５】
【表４７】
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【０３０６】
【表４８】
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【０３０７】
【表４９】
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【０３０８】
【表５０】
0005532366.tif 000066
【０３０９】
【表５１】
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【０３１０】
【表５２】
0005532366.tif 000068
【０３１１】
【表５３】
0005532366.tif 000069
【０３１２】
【表５４】
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【０３１３】
【表５５】
0005532366.tif 000071
【０３１４】
【表５６】
0005532366.tif 000072
【０３１５】
【表５７】
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【０３１６】
【表５８】
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【０３１７】
【表５９】
0005532366.tif 000075
【０３１８】
【表６０】
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【０３１９】
【表６１】
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【０３２０】
【表６２】
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【０３２１】
【表６３】
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【０３２２】
【表６４】
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【０３２３】
【表６５】
0005532366.tif 000081
【０３２４】
【表６６】
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【０３２５】
【表６７】
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【０３２６】
【表６８】
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【０３２７】
【表６９】
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【０３２８】
【表７０】
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【０３２９】
【表７１】
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【０３３０】
【表７２】
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【０３３１】
【表７３】
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【０３３２】
【表７４】
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【０３３３】
【表７５】
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【０３３４】
【表７６】
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【０３３５】
【表７７】
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【０３３６】
【表７８】
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【０３３７】
【表７９】
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【０３３８】
【表８０】
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【０３３９】
【表８１】
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【０３４０】
【表８２】
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【０３４１】
【表８３】
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【０３４２】
【表８４】
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【０３４３】
【表８５】
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【０３４４】
【表８６】
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【０３４５】
【表８７】
0005532366.tif 000103
【０３４６】
【表８８】
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【０３４７】
【表８９】
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【０３４８】
【表９０】
0005532366.tif 000106
【０３４９】
【表９１】
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【０３５０】
【表９２】
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【０３５１】
【表９３】
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【０３５２】
【表９４】
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【０３５３】
【表９５】
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【０３５４】
【表９６】
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【０３５５】
【表９７】
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【０３５６】
【表９８】
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【０３５７】
【表９９】
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【０３５８】
【表１００】
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【０３５９】
【表１０１】
0005532366.tif 000117
【０３６０】
【表１０２】
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【０３６１】
【表１０３】
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【０３６２】
【表１０４】
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【０３６３】
【表１０５】
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【０３６４】
【表１０６】
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【０３６５】
【表１０７】
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【０３６６】
【表１０８】
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【０３６７】
【表１０９】
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【０３６８】
【表１１０】
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【０３６９】
【表１１１】
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【０３７０】
【表１１２】
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【０３７１】
【表１１３】
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【０３７２】
【表１１４】
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【０３７３】
【表１１５】
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【０３７４】
【表１１６】
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【０３７５】
【表１１７】
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【０３７６】
【表１１８】
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【０３７７】
【表１１９】
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【０３７８】
【表１２０】
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【０３７９】
【表１２１】
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【０３８０】
【表１２２】
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【０３８１】
【表１２３】
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【０３８２】
【表１２４】
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【０３８３】
【表１２５】
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【０３８４】
【表１２６】
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【０３８５】
【表１２７】
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【０３８６】
【表１２８】
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【０３８７】
【表１２９】
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【０３８８】
【表１３０】
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【０３８９】
【表１３１】
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【０３９０】
【表１３２】
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【０３９１】
【表１３３】
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【０３９２】
【表１３４】
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【０３９３】
【表１３５】
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【０３９４】
【表１３６】
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【０３９５】
【表１３７】
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【０３９６】
【表１３８】
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【０３９７】
【表１３９】
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【０３９８】
【表１４０】
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【０３９９】
【表１４１】
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【０４００】
【表１４２】
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【０４０１】
【表１４３】
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【０４０２】
【表１４４】
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【０４０３】
【表１４５】
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【０４０４】
【表１４６】
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【０４０５】
【表１４７】
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【０４０６】
【表１４８】
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【０４０７】
【表１４９】
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【０４０８】
【表１５０】
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【０４０９】
【表１５１】
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【０４１０】
【表１５２】
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【０４１１】
【表１５３】
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【０４１２】
【表１５４】
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【０４１３】
【表１５５】
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【０４１４】
【表１５６】
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【０４１５】
【表１５７】
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【０４１６】
【表１５８】
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【０４１７】
【表１５９】
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【０４１８】
【表１６０】
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【０４１９】
【表１６１】
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【産業上の利用可能性】
【０４２０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異キナーゼの阻害作用及びEGFR T790M変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制作用を有し、EGFR T790M変異陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の肺癌等の治療等に使用できる。
EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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