(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0005587783.tif 000032
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
式：
0005587783.tif 000033
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
式：
0005587783.tif 000034
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
式：
0005587783.tif 000035
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
式：
0005587783.tif 000036
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
式：
0005587783.tif 000037
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
式：
0005587783.tif 000038
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
式：
0005587783.tif 000039
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
式：
0005587783.tif 000040
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
式：
0005587783.tif 000041
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
式：
0005587783.tif 000042
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
式：
0005587783.tif 000043
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
式：
0005587783.tif 000044
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
式：
0005587783.tif 000045
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
式：
0005587783.tif 000046
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
式：
0005587783.tif 000047
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
式：
0005587783.tif 000048
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
式：
0005587783.tif 000049
の化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ）第１１９条（ｅ）の下で、２００７年１１月２日に提出された米国仮特許出願第６０／９８４，７６０号に基づいて優先権の利益を主張する。その出願の開示はここで言及することにより組み込まれている。
【０００２】
本発明は、カンナビノイドレセプタアンタゴニスト／インバースアゴニスト及びそれらの医薬品組成物、並びに、肥満、糖尿病、肝障害及び／又は心血管代謝疾患の治療にそれらを用いる方法を提供する。また、本発明は、ピラゾリンを用いて、肥満、糖尿病、肝障害、及び／又は、心血管代謝疾患を治療する新規な方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満は、脂肪組織（すなわち、体脂肪）（特に腹部に局在する脂肪組織）の全体量の増加に関係している。肥満は米国で蔓延している。肥満の罹患率は、すべての人種及び民族において長年に渡って着実に増加してきた。疾病対策予防センター及び国立健康統計センターからの最新データによれば、成人人口の６６％が過体重（ＢＭＩ，２５．０−２９．９）であり、３１％が肥満（ＢＭＩ，３０−３９．９）であり、５％が極度に肥満（ＢＭＩ，＞４０．０）であることが報告されている。６歳から１９歳の小児においては、３２％が過体重であり、１７％が肥満であった。言い換えれば、１億２４００万人のアメリカ人が医学的に過体重であり、４４００万人が肥満である。毎年、肥満は３００，０００人超の死亡原因であり、まもなく米国において予防可能な死亡の第一要因としてタバコの使用を追い越す。肥満は、２型糖尿病、心血管代謝疾患、肝障害、心臓血管疾患、炎症性疾患、早期老化及びいくつかの形態の癌を含む多数の危険な併存疾患の直接的原因となる慢性疾患である。２型糖尿病（成人及び小児の両方の人口において増え続ける罹患率を有する深刻で生命に危険を及ぼす疾患）は、現在米国において７番目の死亡主要原因である。２型糖尿病の患者の８０％以上が過体重であるので、肥満は２型糖尿病を発病させる最も重大な危険因子である。臨床的な証拠の増加によって、２型糖尿病を抑制する最善の方法が体重を減らすことであることが示されている。
【０００４】
肥満治療用の最も一般的な店頭販売医薬であるフェニルプロパノラミン及びエフェドリン、並びに、最も一般的な処方薬であるフェンフルラミンは、安全上の懸念により市場から撤去された。現在、肥満の長期治療用に良いとされる医薬品は、２つのカテゴリー：（ａ）シブトラミン及びリモナバンなどのＣＮＳ食欲抑制剤、及び、（ｂ）オルリスタットなどの腸リパーゼ阻害剤に分類される。ＣＮＳ食欲抑制剤は、脳内の「満腹中枢」の活性化によって及び／又は脳内の「空腹中枢」の阻害によって、摂食行動を減少させる。腸リパーゼ阻害剤は、胃腸（ＧＩ）管からの食事脂肪の吸収を低下させる。食欲抑制剤及び腸リパーゼ阻害剤は、非常に異なるメカニズムを通じて機能するが、これらは、全身循環に達するカロリー量の減少に続く体重減少という同じ全体目的を共有している。残念ながら、これらの間接的治療は、緩やかな初期体重減少（偽薬と比較して約５％）を生じさせるだけであり、この体重減少は通常維持されない。１年間又は２年間の治療後に、大部分の患者は、開始時の体重に戻るか又は開始時の体重を超過する。さらに、最も良いとされた抗肥満療法は、多くの場合において危険な望ましくない副作用であって、治療を複雑にし、患者の生活の質を損なう可能性がある副作用を引き起こす。
【０００５】
急激に蔓延する肥満と結びついた治療有効性の欠如は、「肥満治療」を最大及び最も緊急の満たされていない医療的ニーズの１つに位置させる。したがって、肥満を治療するか又は防止する改良された薬剤を開発することにおける現実的かつ継続的な必要性が存在している。
【０００６】
カンナビノイドレセプタ（ＣＢ１及びＣＢ２）及びそれらの内因性リガンド（例えばアナンダマイド、２−ＡＧ）で構成される内在性カンナビノイド系は、食物摂取量及びエネルギー代謝の制御において顕著な役割を果たす。ＣＢ１レセプタは、皮質、海馬、扁桃、脳下垂体及び視床下部を含む脳において広く発現されている。ＣＢ１レセプタは、甲状腺、副腎、生殖器、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓及び胃腸管を含む多数の末梢器官及び末梢組織においても確認される。ＣＢ２レセプタは、免疫細胞及び血液細胞にほとんど独占的に局在している［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３］。
【０００７】
植物由来のカンナビノイドアゴニストであるΔ９テトラヒドロカンナビノール（Δ９ＴＨＣ）（マリファナの主要な精神活性的成分）は、ＣＢ１レセプタ及びＣＢ２レセプタの両方に結合する。Δ９ＴＨＣは、ヒト及び動物において食欲及び食物摂取量（摂食亢進）を増大させると広く報告されている。この摂食亢進的効果は、選択的ＣＢ１レセプタブロッカ（すなわち、ＣＢ１ブロッカ）（例えば、リモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ、Ａｃｏｍｐｌｉａ社（登録商標））を用いた予備治療によって大部分がブロックされる。このことは、ＣＢ１レセプタ活性化がΔ９ＴＨＣの摂食亢進効果を媒介するという通説を強く支持している［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３］。
【０００８】
ヒトにおいて、リモナバンは、肥満患者において臨床的に意味のある体重減少を引き起こす。肥満患者は、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）のレベルの上昇、並びに、トリグリセリド、グルコース及びヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ、グルコースへの累積的暴露のマーカー）のレベルの低下を含む、肥満に関連する糖尿病の危険因子及び心血管代謝の危険因子における改善を体験する。リモナバンもまた、糖尿病及び心臓病に対する危険因子として知られている腹部脂肪蓄積をより大きく減少させる［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３］。総合すれば、脂肪蓄積及び心血管代謝の危険因子におけるこれらの改善は、代謝症候群の蔓延を全体的に減少させる［Ｌａｎｃｅｔ２００５，３６５，１３８９及びＮＥＪＭ２００５，３５３，２１２１］。
【０００９】
他の抗糖尿病薬剤によって現在治療されていない２型糖尿病の患者において、偽薬と比較したとき、リモナバンは、ＨＤＬ及びトリグリセリドなどの他の危険因子と同様に、血糖制御及び体重を著しく改善することが示された（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｌｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、ケープタウン、南アフリカ、２００６年）。６ヶ月の治療後において、偽薬群で０．３％減少したのと比較して、ＨｂＡ１Ｃレベルが７．９の基線値から有意に０．８％低下した。これらの結果は、糖尿病及び脂質異常症のマウス、ラット及びイヌにおいて血糖制御及び脂質制御が改善されたことを示す臨床前研究に一致している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００６，８４，３５３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，２８４，Ｒ３４５；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００７；要約番号０３７２−ＯＲ）。
【００１０】
高血圧、インスリン耐性、及び、トリグリセリドの上昇などの糖尿病及び心血管代謝の危険因子に対するリモナバンの有益な効果は、食事に関連する体重減少のみによっては説明することができない。例えば、２０ｍｇのリモナバンを摂取した患者において、トリグリセリド、空腹時インスリン及びインスリン耐性に対する有益な効果は、食物摂取量の減少に続く体重減少によって、５０％程度しか説明することができない。これらの結果は、食欲低下によって媒介される体重減少に続く代謝に対する間接効果に加えて、グルコース及び脂質代謝に対するＣＢ１アンタゴニストの直接的な薬理学的効果を示唆している［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３及びＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。総合すれば、これらの結果は、臨床的に過体重又は肥満ではない患者においてさえ、ＣＢ１アンタゴニストが糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化、高血圧）及び肝障害（例えば肝硬変及び脂肪肝疾病）の治療に有効である可能性があることを示唆している。
【００１１】
ＣＢ１レセプタは、哺乳類の脳に広く分布している最も多いＧタンパク結合レセプタの１つである。ＣＢ１アンタゴニストの食欲抑制特性は、視床下部（食物摂取量の制御）及び中脳辺縁領域（食料の報酬特性）の中のＣＢ１レセプタとの相互作用によって媒介されると信じられている。しかしながら、ＣＢ１レセプタは、脳内（例えば新皮質、海馬、視神経床、小脳及び脳下垂体）にさらに広く分配しており、ＣＢ１アンタゴニストは、視床下部及び中脳辺縁領域中のターゲットＣＢ１レセプタと相互作用して食欲を抑制する一方で、食欲制御にほとんど役割を果たさない非ターゲットＣＢ１レセプタにも等しく接近する。非ターゲットレセプタへの結合は、しばしばＣＮＳ薬剤の望まれない副作用に結びつくことがある［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７：７３］。ＣＢ１ブロッカであるリモナバン及びタラナバントは、精神医学的及び神経学的な副作用を引き起こす。これらの副作用は、憂鬱感、不安神経症、被刺激性、不眠症、めまい、頭痛、発作及び自殺傾向を含む。
【００１２】
これらの副作用は用量に相関性があり、体重を減少させる最も効果的なリモナバン及びタラナバントの用量において顕著であった（ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００８，７，６８）。同じ用量範囲による治療的作用（食欲抑制）及び副作用の発生は、両方の作用が、「ターゲット脳領域」及び「非ターゲット脳領域」の両方のＣＢ１レセプタにおける同時発生的拮抗作用によって媒介されることを強く示唆している。脳浸透性ＣＢ１ブロッカは、副作用脳領域中のＣＢ１レセプタを看過する一方で、有効脳領域中のＣＢ１レセプタを選択的にターゲットにしていない。
【００１３】
体重、脂肪蓄積、並びに、高血圧、インスリン耐性及び血中脂質などの糖尿病及び心血管代謝の危険因子に対する、ＣＢ１アンタゴニストであるリモナバンの有益な効果は、ＣＮＳに媒介される食欲抑制のみに由来する体重減少によって説明することができない［ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。有益性の５０％程度は、おそらくは、代謝において積極的役割を果たすことが知られている末梢組織中のＣＢ１レセプタとの相互作用の由来する。これらは脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓及び胃腸管を含む。
【００１４】
上記を考慮して、有効で高度に選択的なＣＢ１レセプタであって、気分障害を含むＣＮＳの有害な副作用がないか又は副作用が限定されているものを発見することが非常に望ましい。特に、脳内にＣＢ１レセプタを与えないようにしながら、末梢組織（例えば脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓及び胃腸管）中のＣＢ１レセプタを優先的にターゲットにする化合物を発見することが望ましい。このように、ＣＮＳ副作用を低減するか又はなくすべきであるが、末梢で媒介されるＣＢ１ブロッカの有益な効果は保持されるべきである。これは、肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患及び／又は肝障害の予防又は治療のために、高度に脳浸透性のＣＢ１ブロッカーに代わるより安全な選択肢を開発する新たな機会を提供するべきである。
【発明の概要】
【００１５】
従って、一態様において、本発明は、ＣＢ１レセプタアンタゴニスト／インバースアゴニストである新規なピラゾリン又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
１つの別態様において、本発明は：薬学的に許容可能な担体、及び、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の少なくとも１つの治療的有効量を含む新規な医薬品組成物を提供する。
【００１７】
１つの別態様において、本発明は、肥満、糖尿病（例えばインスリン耐性、耐糖能不全、１型糖尿病及び２型糖尿病）、脂質異常症（例えば、高トリグリセリド及び低ＨＤＬ）、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化及び高血圧）、及び／又は、肝障害（例えば肝硬変及び脂肪肝疾患）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の少なくとも１つの治療的有効量を投与するステップを具える新規な方法を提供する。
【００１８】
１つの別態様において、本発明は、新規な化合物を調製する工程を提供する。
【００１９】
１つの別態様において、本発明は、治療用の新規な化合物又は薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２０】
１つの別態様において、本発明は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、及び／又は肝障害の治療用医薬品の製造のための新規な化合物の使用を提供する。
【００２１】
これらの目的及び以下の詳細な説明で明らかになる他の目的は、特許請求の範囲に現在記載されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態が有効なＣＢ１レセプタブロッカであると予想されるという本発明者らの発見によって達成された。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ここで言及されている参考文献のすべては、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２３】
ＣＢ１ブロッカは、ニュートラルＣＢ１レセプタアンタゴニスト及び／又はＣＢ１レセプタインバースアゴニストである。
【００２４】
本発明は、ＣＢ１レセプタブロッカが肥満、糖尿病及び脂質異常症を含む心血管代謝疾患に対して有益な効果であって、ＣＮＳに媒介される食欲抑制のみに由来する体重減少によって説明することができない効果を有しており、この効果が末梢のＣＢ１レセプタにおける相互作用によって少なくとも一部は媒介されているという発見に基づいている。この目的のために、本発明は、脳にＣＢ１レセプタを与えないようにしながら、優先的に末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓及び胃腸管）中のＣＢ１レセプタをターゲットにするように設計された化合物を提供する。これらのタイプの化合物を用いることで、末梢的で媒介されるＣＢ１ブロッカーの有益な効果が保持される一方で、ＣＮＳ副作用は低減するか又はなくなる。
【００２５】
本発明の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）に浸透する能力を有しないか若しくは該能力が限定されていることによって、又は、能動輸送系におけるそれらの関与によって、ＣＮＳへの暴露が減少するように設計されており、従って、多くの抗肥満剤の潜在的な問題である中枢で媒介される副作用を低減させる。末梢に限定された本発明の化合物は、気分障害、発作及び自殺傾向を含むＣＮＳ効果を有しないか、又は、この効果が非常に限定されていることが期待される。したがって、本発明の化合物の末梢で媒介されるＣＢ１アンタゴニスト的特性は、治療薬により高い安全性を付与するはずである。
【００２６】
さらに、ＣＮＳ副作用（例えば、発作、うつ病、不安神経症、自殺傾向、運動障害及び運動亢進）の結果として、肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患及び／又は肝障害の治療において用いる薬剤の最大投薬量が制限されている場合、そのような薬剤に末梢中に限定する基を組み込むことによって、身体循環濃度と比較して薬剤の脳内濃度が低下し、それによって、末梢疾患（例えば肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患及び／又は肝障害）の治療に使用する用量を増やす機会を提供する。用量の増加は、さらに迅速な治療的作用に開始するだけでなく、より優れた治療的有効性をもたらす。
【００２７】
［１］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉの新規な化合物若しくは立体異性体又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
【化１】
0005587783.tif 000002
【００２９】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”、及びＹ”は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＣＯＮＨＯＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＨ）ＮＲａ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＨＣＨ３から独立に選択される。
【００３０】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＨ）ＮＲａ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、及び、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾールから選択される。
【００３１】
Ｚ’は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、及び、ＣＯＮＲａ２から選択される。
【００３２】
Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、及び、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２から選択される。
【００３３】
Ｑが（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２又は（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであるとき、（ａ）ｍが０以外であるか、（ｂ）ＡがＨ以外であるか、又は、（Ｃ）上記（ａ）及び上記（ｂ）の両方である。
【００３４】
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜６−シクロアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂ２、及び、（ＣＨ２）ｍ−フェニルから選択され、上記フェニルは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、及び、ＮＯ２から選択される０〜３個の基で置換されている。
【００３５】
代替的に、ＱがＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２又はＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであり、（ａ）ＡがＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、及び、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂ２から選択されるか、（ｂ）Ｒが（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｂ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ又はＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であるか、又は、（ｃ）上記（ａ）及び上記（ｂ）の両方である。
【００３６】
Ａ”はＣ１〜６アルキルである。
【００３７】
ＭはＣ＝Ｏ又はＳＯ２である。
【００３８】
Ｒは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｂ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及び、Ｃ２〜６アルキニルから独立に選択される。
【００３９】
Ｒａは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及び、Ｃ２〜６アルキニルから独立に選択される。
【００４０】
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及び、Ｃ２〜６アルキニルから独立に選択される。
【００４１】
Ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２から選択される。
【００４２】
ｍは、０、１、２、３、及び、４から選択される。
【００４３】
ｎは、１、２、３、及び、４から選択される。
【００４４】
１つの別の実施形態においては、本発明は下記の新規な化合物を提供する。
【００４５】
ＭはＳＯ２である。
【００４６】
［２］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉａの新規な化合物又は立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４７】
【化２】
0005587783.tif 000003
【００４８】
［３］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉｂの新規な化合物又は立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４９】
【化３】
0005587783.tif 000004
【００５０】
［４］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉｃの新規な化合物又は立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５１】
【化４】
0005587783.tif 000005
【００５２】
［５］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉａの新規な化合物又は立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５３】
【化５】
0005587783.tif 000006
【００５４】
上記式Ｉａにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”及びＹ”は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＯ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及び、ＮＲ２から選択される。
【００５５】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシから選択される。
【００５６】
Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）nＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、及び、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２から選択される。
【００５７】
Ｑが、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２又は（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであれば、（ａ）ｍが０以外であるか、（ｂ）ＡがＨ以外であるか、又は、（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方である。
【００５８】
ＡがＨ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜６−シクロアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂ２、及び、（ＣＨ２）ｍ−フェニルから選択され、上記フェニルがＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、及び、ＮＯ２から選択される０〜３個の基で置換されている。
【００５９】
代替的に、ＱがＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２又はＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであり、ＡがＯＨ若しくは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂであるか、又は、Ｒが（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｂ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨであるか若しくはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００６０】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。
【００６１】
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。
【００６２】
ｐは、２、３、４、５、６、７及び８から選択される。
【００６３】
ｍは、０、１、２及び３から独立して選択される。
【００６４】
ｎは、１、２及び３から独立して選択される。
【００６５】
［５］１つの別の実施形態においては、本発明は、式Ｉａの新規な化合物又は立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００６６】
Ｑが（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−サイクリックアミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、及び、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２から選択される。
【００６７】
Ｑが（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２であれば、（ａ）ｍが０以外であるか、（ｂ）ＡがＨ以外であるか、又は、（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方である。
【００６８】
代替的に、ＱがＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、ＡがＯＨ若しくは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂであるか、又は、Ｒが（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｂ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ若しくはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００６９】
ＭはＳＯ２である。
【００７０】
Ｒは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
【００７１】
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
【００７２】
ｍは、０、１及び２から独立して選択される。
【００７３】
ｎは、１及び２から独立して選択される。
【００７４】
１つの別の実施形態においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体、及び、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を具える新規な医薬品組成物を提供する。
【００７５】
１つの別の実施形態においては、本発明は、患者においてＣＢ１レセプタ（例えば末梢のＣＢ１レセプタ）の活性を調節する新規な方法であって、必要性がある患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を投与するステップを具える方法を提供する。
【００７６】
１つの別の実施形態においては、本発明は、末梢のＣＢ１レセプタの不適当な活性化を特徴とする疾患を治療する新規な方法であって、必要性がある患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を投与するステップを具える方法を提供する。
【００７７】
１つの別の実施形態においては、本発明は、患者においてＣＢ１レセプタによって媒介される疾患を治療する新規な方法であって、必要性がある患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を投与するステップを具える方法を提供する。一例では、疾患が末梢のＣＢ１レセプタによって媒介される。他の一例では、ブロックされるＣＢ１レセプタが末梢のＣＢ１レセプタである。
【００７８】
１つの別の実施形態においては、本発明は、肥満、糖尿病疾患、脂質異常疾患、心臓血管疾患、肝障害及びこれらの組合せから選択される疾患を治療する新規な方法であって、必要性がある患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を投与するステップを具える方法を提供する。
【００７９】
１つの別の実施形態においては、糖尿病疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能不全及びインスリン耐性から選択される。
【００８０】
１つの別の実施形態においては、脂質異常症疾患が、ＬＤＬ及びトリグリセリドのレベルの上昇、並びに、ＨＤＬのレベルの低下を含む、望ましくない血液脂質レベルから選択される。
【００８１】
１つの別の実施形態においては、心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化、高血圧、卒中及び心臓発作から選択される。
【００８２】
１つの別の実施形態においては、肝障害が肝硬変及び脂肪肝から選択される。
【００８３】
１つの別の実施形態においては、本発明は、肥満の併存疾患を治療する新規な方法であって、必要性がある患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩形態の治療的有効量を投与するステップを具える方法を提供する。
【００８４】
１つの別の実施形態においては、併存疾患が、糖尿病、脂質異常症、代謝症候群、認知症、心臓血管性及び肝疾患から選択される。
【００８５】
１つの別の実施形態においては、併存疾患が、高血圧；胆嚢疾患；胃腸障害；生理不順；変性関節炎；静脈うっ滞性潰瘍；肺性換気過小症候群；睡眠時無呼吸；いびき；冠動脈疾患；動脈硬化疾患；偽脳腫瘍；災害傾性；外科手術による危険性の増大；骨関節炎；コレステロール増加；及び、子房、頚部、子宮、胸、前立腺及び胆嚢の悪性腫瘍の発生の増加から選択される。
【００８６】
１つの別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物の投与によって哺乳動物における脂肪組織の蓄積を防ぐか又は減らす方法も提供する。本発明の化合物は、脂肪組織の蓄積を防ぐか又は減らすことによって肥満の発生又は重症度を低下させ、それによって、関連する併存疾患の発生又は重症度を低下させることが期待される。
【００８７】
１つの別の実施形態においては、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００８８】
１つの別の実施形態においては、本発明は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、肝障害及びこれらの組合せの治療用の医薬品の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、その精神又はその本質的な性質から外れずに、他の特定形態で具体化してもよい。本発明は、ここで述べた本発明の態様の組合せのすべてを包含する。本発明の任意のすべての実施形態は、他の任意の実施形態又は追加実施形態を説明するための実施形態と共に使用してもよいことが理解される。また、実施形態の個々の要素は、それ自身が独立した実施形態として、それぞれ個々に使用するように意図していることも理解されるであろう。更に、実施形態の任意の要素は、追加実施形態を説明するための任意の実施形態による任意のすべての他の要素と結合するように意図している。
【００９０】
定義
別段の定めがない限り、本出願中に存在する定義において与えられる例は非包括的である。それらは列挙された例を含むが、その列挙された例に限定されない。
【００９１】
ここに記載されている化合物は、不斉中心、幾何学的中心（例えば二重結合）又はそれらの両方を有していてもよい。特定の原子配置又は異性体形態が特に示されていなければ、すべてのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体及びすべての幾何学的な異性体形態の構造を意図している。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ体で分離してもよい。ラセミ体の分解、光学的に活性な出発物質からの合成、又は、キラル補助基を用いることなどによって、光学的に活性な形態を調製する方法は、当業界において周知である。ここに記載されている化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、又は、他の種類の二重結合の幾何異性体が存在する場合があり、そのような安定した異性体のすべてを本発明に含める。特に、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が存在する場合があり、異性体の混合物又は分離された異性体の形態で単離してもよい。本発明の化合物を調製するために用いたプロセスのすべて及び得られた中間体を本発明の一部であるとみなす。示され又は記載されている化合物の互変異性体のすべても本発明の一部であるとみなす。
【００９２】
「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分岐又は直鎖の脂肪族飽和炭化水素基を含む。Ｃ１〜６アルキルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含む。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｓ−ペンチル基を含む。
【００９３】
「アルケニル」は、エテニル基及びプロペニル基などのように、鎖に沿った任意の安定な位置に存在し得る１又はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐の構造中に特定数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニル基を含む。
【００９４】
「アルキニル」は、エチニル基及びプロピニル基などのように、鎖に沿った任意の安定な位置に存在し得る１又はそれ以上の三重の炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐の構造中に特定数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキニル基を含む。
【００９５】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどの特定数の炭化水素原子を含む飽和環である。Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７及びＣ８シクロアルキル基を含む。
【００９６】
「環状アミン」は、１個の炭素原子が窒素原子で置換された炭化水素環である。環状アミンは、不飽和であるか、部分的に飽和であるか、又は、完全に飽和していてもよい。環状アミンは、二環式、三環式又は多環式であってもよい。環状アミンの例はピロリジン及びピペリジンを含む。
【００９７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基を表す。
【００９８】
「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、酢酸エステル及び硫酸塩などの負に帯電した小さい種を表わすのに用いる。
【００９９】
「Ｃ６Ｈ４」基はフェニレン基を表わす。
【０１００】
「アリール」は、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３員環の任意の安定した単環式、二環式又は三環式の環を表し、該環において、環が１つ以上が存在する場合に少なくとも１つの環が芳香族である。アリールの例は、フルオレニル基、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、アダマンチル基及びテトラヒドロナフチルを含む。
【０１０１】
「ヘテロアリール」は、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の任意の安定した単環式、二環式又は三環式の複素環であって、該複素環は、芳香族性であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個ヘテロ原子とからなる複素環を表す。ヘテロアリール基が二環式又は三環式であるとき、２つ又は３つのすべての環がそれぞれ１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいが、２つ又は３つの環の少なくとも１つがヘテロ原子を含んでいなければならない。ヘテロアリール基が二環式又は三環式であれば、１つの環だけが芳香族性でなければならない。Ｎ基は、選択された環に依存して、置換基が列挙されていれば、Ｎ、ＮＨ又はＮ−置換基であってもよい。ヘテロ原子である窒素及び硫黄は、任意に酸化されていてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に結合していてもよい。ここに記載されているヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であれば、炭素又は窒素原子で置換されていてもよい。
【０１０２】
ヘテロアリールの例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−ｌ，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３―ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Η−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキシアジニル、フタラニジル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及び、キサンチニルを含む。
【０１０３】
「哺乳動物」及び「患者」は、一般に医療的ケアを受ける温血哺乳動物（例えばヒト及び飼育されている動物）を包含する。具体例には、ヒトだけではなく、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒトを含む。
【０１０４】
「治療すること」又は「治療」は、哺乳動物における疾患状態の治療を包含し、（ａ）特に、そのような哺乳動物において疾患の傾向があるが、該疾患であるとまだ診断されていないときに、哺乳動物に疾病状態が発生するのを防ぐこと；（ｂ）疾患状態を抑止すること、すなわち、その発症の阻止；及び／又は（ｃ）疾患状態を軽減すること（すなわち、所望の到達点に至るまで疾患状態の後退させること）を含む。
【０１０５】
「薬学的に許容可能な塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、親化合物の酸性又は塩基性の塩を作ることによってその親化合物が修飾されたものを表す。薬学的に許容可能な塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及び同類のものを含む。薬学的に許容可能な塩は、従来の無毒な塩、又は、例えば無毒な無機又は有機酸から形成された、親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。そのような従来の無毒な塩は、限定されないが、例えば、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、両炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトニック酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、スルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリサイクリック酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及び、トルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸に由来するものを含む。
【０１０６】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性部位又は酸性部位を含む親化合物から従来の化学的手法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水、有機溶媒又はこれら２つの混合物において、化学量の適切な塩基又は酸と共に、これらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が有用である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０年，１４４５頁に記載されており、この開示は言及することにより組み込まれる。
【０１０７】
「治療的有効量」は、単独で又は組合せて投与したときに、肥満又はここに一覧されている他の適応症を治療するのに有効となる本発明の化合物の量を包含する。「治療的有効量」は、特許請求の範囲に記載されている化合物の組合せの量であって、所望の適応症を治療するのに有効となる量も含む。化合物の組合せは相乗的組合せになり得る。例えば、「Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５」に記載されているような相乗効果は、共に投与されたときの化合物の効果が、薬剤として単独で投与されたときの化合物の相加作用よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度において最も明りょうに証明される。相乗効果は、個別の成分と比較して、細胞毒性がより小さくなるか、効果がより大きくなるか、又は、組合せの他のある有益な効果であり得る。
【０１０８】
肥満は３０以上のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有することであると定義されている。このインデックスは個人における身長に対する体重の指標である。ＢＭＩは身長（メートル）の２乗で体重（キログラム）を割ることによって求められる。「正常かつ健康な」体重は、２０から２４．９のＢＭＩを有することであると定義されている。過体重は、２５を超えるＢＭＩ（ＢＭＩ＞２５）を有することであると定義されている。肥満は米国において蔓延的比率に達しており、アメリカ人の４４００万人が肥満であり、さらなる８０００万が医学的な過体重であるとみなされている。
【０１０９】
肥満は、脂肪組織の過剰蓄積（特に腹部に局在する脂肪組織）の結果として生じる状態として特徴付けられる疾患である。患者の脂肪組織量を減少させ、それによって全身体重を性別及び身長に応じた正常範囲内に減少させることによって、過体重又は肥満の患者を治療することが望ましい。このようにして、糖尿病及び心臓血管疾患などの併存疾患に対する危険性は小さくなるであろう。２５より小さいＢＭＩ（ＢＭＩ＜２５）の体重を効果的に維持し、併存疾患の発症を防止して、標準体重の人々がさらなる過剰脂肪組織を蓄積するのを防止することも望ましい。過体重及び肥満の患者がさらに過剰脂肪組織を蓄積するのを効果的に防止して、併存疾患をさらに悪化させる危険性を小さくしながら、肥満を抑制することも望ましい。
【０１１０】
２型糖尿病又は真正糖尿病２型（以前は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は成人発症糖尿病呼ばれた）は、主として、インスリン耐性、相対的インスリン欠乏及び過血糖症によって特徴付けられる代謝障害である。糖尿病の世界保健機構の定義は、症状を伴うグルコース測定値の上昇のみを対象とするか、他の場合では、空腹時血漿グルコース濃度が７．０ミリｍｏｌ／リットル（１２６ｍｇ／ｄｌ）より高いこと又はグルコース負荷試験で経口投与後２時間の血漿グルコース濃度が１１．１ミリｍｏｌ／１（２００ｍｇ／ｄｌ）より高いことの２つの機会における値の上昇を対象としている。２型糖尿病は、発展途上国で急速に増加しており、今後数年間においてこの様相が多くのその他の諸国で続発する証拠がある。ＣＤＣは、増加を蔓延状態とみなしている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ａｔｌａｎｔａ：Ｃｅｎｔｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｏ．２００７−０５−２４）。さらに、この疾患はかつて（１型糖尿病とは対照的に）主として４０歳以上の成人においてみられたが、現在は小児及びティーンエイジャに漸増的にみられ、この増加がこの年齢集団における肥満の増加速度と関連しているように考えられる。
【０１１１】
インスリン耐性は、インスリンが存在するときに体細胞が適切に応答しないことを意味する。インスリン依存性糖尿病（１型）とは異なり、インスリン耐性は、インスリン生産に関する問題ではなく、一般に「レセプタ後」のものであり、それがインスリンに応答する細胞に関する問題であることを意味している。現在、２型糖尿病の病因（すなわち、原因）は未知である。北アメリカ人の糖尿病のすべてのケースの約９０−９５％が２型であり、６５歳以上の人口の約２０％が２型糖尿病である（Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，６８６５）。世界中の１億５０００万人以上が糖尿病に侵されており、２０２５年までにこの人数が２倍になると予想されている。２型糖尿病患者の約５５パーセントは、糖尿病を発症する可能性があるインスリン耐性の増大に至る慢性肥満である（Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ２００８，５３，１０６６）。２型糖尿病は、多くの場合、肥満、高血圧、コレステロール上昇（複合型高脂血症）に関係しており、代謝症候群（症候群Ｘ、リーバン症候群又はＣＨＡＯＳとしても知られている）としばしば称される病状を伴う。メトホルミン、組織インスリン感受性を高めるチアゾリジンジオン、いくつかのグルコース含有栄養素の吸収を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤、及び、注射を要するペプチド類似化合物を含む２型糖尿病患者のためのいくつかの入手可能の医薬品が存在する。
【０１１２】
脂質異常症とは、血液中における異常なレベルの脂質及び／又はリポタンパクが存在することである。脂質（脂肪分子）はタンパクカプセル中に輸送され、脂質濃度及びタンパクの種類が粒子の運命及び代謝に対するその影響を決定する。脂質及びリポタンパクの異常は、一般人口において非常に一般的であり、また、アテローム性動脈硬化における臨床的に最も関連性のある脂質物質の１つであるコレステロールの影響によって心臓血管疾患に対する高度に修正可能な危険因子とみなされている。さらに、いくつかの形態は急性膵炎を生じさせやすい。
【０１１３】
西洋社会において、脂質異常症の大部分が高脂血症、すなわち、しばしば食事とライフスタイルが原因の血液中脂質の上昇である。インスリンレベルの持続的上昇が脂質異常症に至る場合もある。最も高頻度にみられる高脂血症は、コレステロール（通常はＬＤＬ）の上昇を特徴とする高コレステロール血症、トリグリセリド（ＴＧｓ）の上昇を特徴とする高トリグリセリド血症；リポタンパクの上昇を特徴とする高リポタンパク血症；カイロミクロンの上昇を特徴とする高カイロミクロン血症；ＬＤＬ及びトリグリセリドの上昇を特徴とする複合型高脂血症を含む。血液中において脂質及び／又はリポタンパクのレベルの異常な低下が発生する場合もある。これらは、コレステロールの減少（通常は高密度リポタンパク又はＨＤＬ）を特徴とする低コレステロール血症；及び、βリポタンパクの低下を特徴とする無βリポタンパク血症を含む。
【０１１４】
脂質異常症はアテローム性動脈硬化の発症原因となる。原因は原発性（遺伝的）又は続発性である可能性がある。総コレステロール、ＴＧ及び個々のリポタンパクの血漿レベルの測定によって診断を行う。治療は食事の変更、運動及び脂質低下薬である。通常、脂質レベルと心臓血管の危険との間に直線関係が存在するので、「正常な」コレステロール値を有する多くの人々がさらに低いレベルになることによって恩恵を受ける。正常及び異常な脂質レベルは、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓの第３の報告書に定義されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００１）。
【０１１５】
脂質異常症に対する治療の選択肢は、食事及び運動を含むライフスタイルの変更である。ライフスタイルの変更が有効でなければ医薬品が次のステップとなる。脂質低下薬には、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、及び、併用療法（例えばナイアシンとスタチン）が含まれる。これらの薬剤は、顔面潮紅及び耐糖能異常（ニコチン酸）、腫脹、吐き気、痙攣及び便秘（胆汁酸金属イオン封鎖剤）を含む悪影響を伴う。胆汁酸金属イオン封鎖剤もＴＧを増加させる可能性があるので、高トリグリセリド血症の患者では使用が禁忌である。フィブラートは、スタチンと共に用いたときに筋肉毒性が強まり、高ＴＧの患者においてＬＤＬを増加させる可能性がある。
【０１１６】
医薬品は血液脳関門（ＢＢＢ）の通過によって全身循環からＣＮＳに入る。ＢＢＢは、潜在的に多くの有害物質が全身循環からＣＮＳへ侵入することを防ぐことによって脳を保護する高度に特殊化した「守衛」である。ＢＢＢについて多くのことが知られており、ＢＢＢを通過して輸送される化合物に必要な物理化学的特性についても知られている。
【０１１７】
ＣＮＳの中へＢＢＢを通過しない医薬品、又は、容易に輸送機構によって除去される医薬品（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）は、文献において公知であり、薬理作用に必要な脳内濃度を生じさせる能力がないため、ＣＮＳ活性が低い。ＢＢＢは、ＣＮＳにおいてそれらが蓄積する前に薬剤を除去するための少なくとも１つのメカニズムを有している。ＢＢＢの原形質膜に局在するＰ−グリコタンパク（Ｐ−ｇｐ）は、細胞膜を超えた移動によって多くの医薬品の脳浸透及び薬理活性に影響を及ぼすことができる。いくつかの医薬品が脳内蓄積されないことは、ＢＢＢに存在するＰ−ｇｐによる能動的除去によって説明することができる。例えば、臨床的に下痢止めとして用いられる典型的なオピオイド薬剤であるロペラミドは、Ｐ−ｇｐによって脳から能動的に除去され、それによってオピエート様ＣＮＳ効果がないことが説明される。別の例は、Ｐ−ｇｐ輸送に関与するドーパミンレセプタブロッカであるドンペリドンである（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）。ＢＢＢを通過するドーパミンレセプタブロッカーを用いて統合失調症を治療することができるが、容易に除去されるドンペリドンは、有害なＣＮＳ効果を生じさせことなく、嘔吐の防止に用いることができる。
【０１１８】
上記化合物に加えて、ＢＢＢ侵入を遅延させるか若しくは防止する又は能動的除去プロセスの関与に寄与する構造的特性を有する薬剤が様々なクラスの治療法において確認されてきた。これらは、抗ヒスタミン剤（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３，３１，３１２）、β−アドレナリンレセプタアンタゴニスト（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，２８，Ｓｕｐｐｌ：２１；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８１，１１，５４９）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＳＣｉ．，１９９９，８８，９５０）及びオピオイドアンタゴニストを含む。この後者のグループは消化管内の活性について試験した。これらの末梢に選択的なオピオイドアンタゴニストは、哺乳動物中の非ＣＮＳ（特に消化管）の病状の治療に有用であるとして様々な米国特許に記載されている［米国特許第５，２６０，５４２号；米国特許第５，４３４，１７１号；米国特許第５，１５９，０８１号；及び、米国特許第５，２７０，２３８号を参照されたい。］。
【０１１９】
他の種類の非脳浸透性化合物は、分子内に電荷を生成することによって調製できる。したがって、医薬品スコポラミン又はアトロピンの第三級アミン官能性に対してメチル基を付加することは、その親分子とは異なって、プラス荷電の存在によってＢＢＢを通過するのを防止する。しかしながら、新しい分子（メチル−スコポラミン及びメチルアトロピン）は、抗コリン作用性薬理学的性質を完全に保持している。そのため、これらの薬剤もまた、ＣＮＳへの有害な効果を懸念せずに用いて末梢の疾病の治療に使用できる。第四アンモニウム化合物（メチルナルトレキソン）もまた、オピオイドの投与に伴う、オピオイドで誘発された消化管の副作用を予防及び／又は治療するために使用される（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００，１１８）。
【０１２０】
カンナビノイドレセプタブロッカの抗肥満活性が一部において非ＣＮＳ的なメカニズムによって媒介されているかもしれないという発見は、本発明の化合物を末梢に限定する（すなわち、ＢＢＢを通過する能力がないか若しくは限定されているか、又は、能動輸送系を介して脳から容易に除去される）のに有益であった。本発明の化合物は、末梢に限定され、それによって、ＣＮＳへの影響が全くないか又は非常に限定される結果となることが望ましい。末梢で媒介される抗肥満特性、糖尿病性治療特性、又は、抗脂質異常特性を与える化合物は、より高い安全性を有する治療薬をもたらすはずである。本発明の化合物が治療的有効量で投与されたときにＣＮＳへの影響が全くないか又は非常に限定されていることが望ましい。ＣＮＳへの影響がないことが、治療的有効量で投与されたときの本発明の化合物の脳内濃度が最小限であることの結果であることもまた、望ましい。この文脈において、最小脳内濃度とは、ＣＮＳ適応症の治療に有効とするには低すぎるレベル、又は、重大な若しくは測定可能で有害な若しくは望ましくない副作用を引き起こし得ない程度に低いレベル、又は、これらの両方を意味する。
【０１２１】
ＳＬＶ３１９（化合物Ｉ、Ｘ及びＸ”が４−Ｃｌであり；Ｘ’、Ｙ、Ｙ、Ｙ”、Ｚ及びＺ’がＨであり；ＱがＣＨ３であり；及び、ＭがＳＯ２であるとき）は、ＢＢＢを通過する薬剤であり、肥満の治療に適用されている。ＳＬＶ３１９は、ＣＮＳ機構を介して肥満を治療するように機能すると信じられている。ＳＬＶ３１９及び化合物ＡＡのような化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（３），６２７、及び、米国特許第６，４７６，０６０号を含む様々な刊行物に記載されている。
【０１２２】
【化６】
0005587783.tif 000007
【０１２３】
化合物ＡＡにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ、Ｚ’又はＱが、化合物ＡＡのＣＮＳ活性を低下させるか又は制限できる基である。このＣＮＳ活性の低下又は制限は、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ、Ｚ’又はＱの少なくとも１つが化合物ＡＡのＢＢＢを通過能力をＳＬＶ３１９よりも限定するか又はＳＬＶ３１９よりも速く脳から能動的に除去されることを可能にする基であることによって生じる。脳内に存在する化合物ＡＡの量の例には、同じ投薬量において投与されたとき、（ａ）ＳＬＶ３１９よりも、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９〜１００％少ない量、（ｂ）ＳＬＶ３１９よりも、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９〜１００％少ない量、及び、（ｃ）ＳＬＶ３１９よりも、９８、９９〜１００％少ない量が含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプタアンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、１０μＭより少ない濃度において活性を有するもの）であると予想される。代表的化合物を試験し、活性であることを示した（例えば、表Ａ、表Ｂ及び表Ｃを参照されたい。）。
【０１２５】
インバースアゴニストは、レセプタにおいて内因性アゴニストの作用を阻害するだけでなく、通常はアゴニストによって示される活性と反対の独自の活性を示す化合物である。インバースアゴニストもまた、レセプタのリガンドとの相互作用（「構成的活性」とも呼ばれれる）がない固有活性を有する特定種のレセプタ（例えば、特定のヒスタミンレセプタ／ＧＡＢＡレセプタ）に対して効果を発揮する。
【０１２６】
肥満を治療する方法のほとんどは、食物摂取量（例えばシブトラミン）の減少による又は脂肪吸収（例えばオルリスタット）の阻害によるエネルギー摂取量の著しい低下に依存する。本発明においては、食物摂取量を著しく減少させずに、脂肪組織が減少する可能性がある。食欲及び食物摂取量と完全に関係が断たれたわけではないが、本発明の結果としての体重減少は、本発明の化合物を用いた治療に由来しており、大部分において食欲及び食物摂取量に依存しない。食物摂取量が維持されているか、増加しているか、又は、（ａ）本発明に従って治療される前の被験者の通常範囲（すなわち、その投与前レベル）よりも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％少ないか、（ｂ）その投与前レベルよりも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％少ないか、（ｃ）その投与前レベルよりも約１、２、３、４、５、６、７、８、９又１０％少ないか、若しくは、（ｄ）その投与前レベルよりも約１、２、３、４又は５％少ない場合においても、脂肪組織減少が生じることが望ましい。
【０１２７】
いくつかの場合においては、脂肪組織の減少損失は、同時に除脂肪体重の減少が伴う場合がある。これは、脂肪組織及び除脂肪体重を含む全身の体内組織の消耗がみられる癌患者において特に明らかである。しかしながら、本発明においては、除脂肪体重が著しく減少せずに体脂肪が著しく減少することが望ましい。脂肪組織の減少は、本発明の化合物を用いた治療に由来し、除脂肪体重の著しい変化に依存しない。したがって、除脂肪体重が維持されているか、増加しているか、又は、（ａ）本発明に従って治療される前の被験者の通常範囲（すなわち、その投与前レベル）よりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０％少ないか、（ｂ）投与前レベルよりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５％少ないか、（ｃ）投与前レベルよりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０％少ないか、若しくは、（ｄ）投与前レベルよりも、約１、２、３、４、又は５％少ない場合にも、脂肪組織の減少が生じる可能性がある。
【０１２８】
いくつかの場合においては、脂肪組織の減少と同時に水分量の減少が伴う場合がある。これは、脱水を促進する食事療法によって特に明らかである。本発明において、水分量が著しく減少せずに体脂肪が著しく減少することが望ましい。言いかえれば、脂肪組織の減少は、本発明の化合物を用いた治療に由来しており、水分量の著しい変化に依存しない。水分量が維持されているか、増加しているか、又は、（ａ）本発明に従って治療される前の被験者の通常範囲（すなわち、その投与前レベル）よりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０％少ないか、（ｂ）その投与前レベルよりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５％少ないか、（ｃ）その投与前レベルよりも、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０％少ないか、若しくは、（ｄ）その投与前レベルよりも、約１、２、３、４、又は５％少ない場合にも、脂肪組織の減少が生じることが望ましい。
【０１２９】
シブトラミン及びオルリスタットは、完全に異なる作用機構によって体重減少を達成するが、現在のところ肥満の治療用に市販されている。シブトラミンは、セロトニン及びノルアドレナリンのニューロンの再取り込みを抑制し、また、オルリスタットは、摂取された脂肪を分解する役割をする腸リパーゼ酵素を抑制する。
【０１３０】
カンナビノイドレセプタブロッカは、食欲抑制剤、腸リパーゼ阻害剤及び同様の効能を有する他の薬剤（例えばセロトニンアゴニスト、レプチン、脂肪酸シンターゼ阻害剤及びモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤）と完全に異なるメカニズムである、末梢のカンナビノイドレセプターの阻害によって体重減少を促進することができる。上記適応症（例えば肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、肝障害及びこれらの組合せ）を治療するのに有用な１又はそれ以上の他の薬剤とカンナビノイドレセプタブロッカとの同時投与は、例えば付加的又は相乗的効果を生み出すことによって、有益であると期待される。追加薬剤の例には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及びモノアミン酸化酵素阻害剤（例えばＭＡＯ−Ｂ及びＭＡＯ−Ａ／Ｂの組合せ）が含まれる。したがって、本発明は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、及び／又は、肝障害並びに、これらの組合せを治療する方法であって、本発明の化合物の治療的有効量、及び、目的とする適応症の治療に有効な第２成分を投与するステップを具える方法を提供する。
【０１３１】
上記第２成分の例は、抗肥満剤を含む。抗肥満剤は、１）成長ホルモン分泌促進因子；２）成長ホルモン分泌促進因子レセプタアゴニスト／アンタゴニスト；３）メラノコルチンアゴニスト；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプタ）アゴニスト；５）ベータ−３アゴニスト；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプタ２Ｃ）アゴニスト；８）オレキシンアンタゴニスト；９）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；１０）メラニン凝集ホルモン１レセプタ（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；１１）メラニン凝集ホルモン２レセプタ（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；１２）ガラニンアンタゴニスト；１３）ＣＣＫアゴニスト；１４）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；１６）副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト；１７）ＮＰＹ５アンタゴニスト；１８）ＮＰＹ１アンタゴニスト；１９）ヒスタミンレセプタ−３（Ｈ３）モジュレータ；２０）ヒスタミンレセプタ−３（Ｈ３）ブロッカ；２１）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤（ベータ−ＨＳＤ−１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；２４）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；２５）シブトラミン、フェンテルミン又はフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害剤；２６）グレリンアンタゴニスト；２８）レプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシンレセプタ亜型３）アゴニスト；３０）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）アキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ社）などのＣＮＴＦ誘導体；３２）モノアミン再取り込み阻害剤；３３）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク−１），２、３活性剤；３４）甲状腺ホルモンβアゴニスト；３５）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル基転移酵素２）阻害剤；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；３９）グルココルチコイドアンタゴニスト；４０）アシルエストロジェン；４１）オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ社（登録商標））などのリパーゼ阻害剤；４２）脂肪酸輸送体阻害剤；４３）ジカルボン酸輸送体阻害剤；４４）グルコース輸送体阻害剤；４５）リン酸輸送体阻害剤；４６）セロトニン再取り込み阻害剤；４７）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ社（登録商標））；４８）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；４９）ナルトレキソンなどのオピエートアンタゴニスト、５０）非選択的輸送阻害剤ブプロピオン、及び／又は、５１）ＭＡＯ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
ＭＡＯ阻害剤の例には、モクロベミド；ブロファロミン；ＢＷ  Ａ６１６Ｕ；Ｒｏ  ４１−１０４９；ＲＳ−２２３２；ＳＲ  ９５１９１；ハルマリン；ハルマン；アミファイアミン（Ａｍｉｆｌａｍｉｎｅ）；ＢＷ  １３７０Ｕ８７；ＦＬＡ  ６８８；ＦＬＡ  ７８８；ビフェメラン；クロルジリン；ＬＹ  ５１６４１；ＭＤＬ  ７２，３９４；５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−シアノエチル）−（３Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン）；５−（４−アリルメトキシフェニル）−２−（２−シアノエチル）テトラゾール；ラザベミド；Ｒｏ  １６−６４９１；アルモキサトン；ＸＢ３０８；ＲＳ−１６３６；ＲＳ−１６５３；ＮＷ−１０１５；ＳＬ  ３４００２６；Ｌ−セレギリン；ラサジリン；パルギリン；ＡＧＮ  １１３５；ＭＤＬ  ７２，９７４；ＭＤＬ  ７２，１４５；ＭＤＬ  ７２，６３８；ＬＹ  ５４７６１；ＭＤ  ７８０２３６；ＭＤ  ２４０９３１；ビフェメラン；トロキサトン；シモキサトン；イプロニアジド；フェネルジン；ニアラミド；フェニルヒドラジン；１−フェニルシクロプロピルアミン；イソカルボキサジド；及びトラニルシプロミンが含まれる。ＭＡＯ阻害剤のさらなる例は、米国特許出願公開２００７／０００４６８３；米国特許出願第１１／４４５，０４４号；米国特許出願公開２００７／００１５７３４；及び、米国特許出願第１１／４２４，２７４号に記載されている。
【０１３３】
糖尿病疾患の例は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能不全及びインスリン耐性を治療することを含む。
【０１３４】
糖尿病を治療するのに有用な第２成分の例には、（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニストを含むインスリン抵抗性改善薬、及び、及び、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７で開示されている化合物；及び、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド；（ｂ）インスリン又はインスリン疑似分子；（ｃ）トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニル尿素誘導体、又は、関連材料；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース）；（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート及びベザフィブラートを含むフェノフィブリン酸誘導体）、（ｖ）コレステロール吸収の阻害剤（例えば、β−シトステロール）及びアシルＣＯＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、メリナミド）、（ｖｉ）プロブコールなどのコレステロールを低下させる薬剤；（ｆ）ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト；（ｇ）抗肥満化合物（上記）；（ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｉ）インスリンレセプタ活性剤、（ｊ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ又はＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン及びその他のＤＰＰ−４阻害剤）、（ｋ）エクセナチド、（ｌ）プラムリンチド、（ｍ）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、（ｎ）グルカゴンレセプタアンタゴニスト、（ｏ）グルカゴン様ペプチド−１、並びに、（ｐ）グルカゴン様ペプチド−１類縁体（リラグルチド及び他のもの）が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物はＣＢ１レセプタブロッカであると考えられ、ＣＢ１レセプタによって媒介される疾病を治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物は、「Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ，ＭｏｌｅＣｕｌａｒ  ＰｈａｒｍａＣｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５−６１３」に記載されている試験条件下において、インビトロの中枢及び／又は末梢のカンナビノイドレセプタに対して親和性を有すると予想される。本発明による化合物は、電気的に刺激された摘出臓器の試料に存在するカンナビノイドレセプタに対する親和性を有すると考えられる。「Ｒｏｓｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  １９７５，９４，１４２−１４４」及び「Ｎｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９７８，２３６，１３１−１３６」に従って、モルモット回腸及びマウス輸精管を用いてこれらの試験を行なうことができる。
【０１３６】
ＣＢ１レセプタ親和性は、放射リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と共に、ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプタを安定にトランスフェクトした（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９１，２７９，１２９−１３４）チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の細胞膜試料を用いて決定できる。［３Ｈ］放射リガンドを用いて新たに調製した細胞膜試料をインキュベートした後に、試験化合物の添加するか又は添加せずに、グラスファイバーフィルターを用いた濾過によって結合したリガンド及び遊離したリガンドの分離を行う。フィルタ上の放射活性は液体シンチレーション計数によって測定する。ＩＣ５０値は少なくとも３つの独立した測定から決定できる。
【０１３７】
製剤及び投薬量
本発明において、本発明の化合物は、任意の使い易い方法で（例えば経腸的に又は非経口的に）投与することができる。投与方法の例には、経口的方法及び経皮的方法が含まれる。当業者は、本発明の化合物を投与する経路を著しく変えてもよいことを理解できる。他の経口投与に加えて、徐放性組成物が好ましい。他の許容可能な経路には、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、及び、腹腔内）；皮下インプラント；並びに、口腔、舌下腺、局所的、直腸、膣及び鼻腔の投与が含まれていてもよい。生体内分解性、非生体内分解性、生物分解性、及び、非生物分解性の投与系を用いてもよい。経口処方の例には、錠剤、コーティング錠、硬いゼラチンカプセル剤及び柔らかいゼラチンカプセル剤、溶液、エマルション並びに懸濁液が含まれる。
【０１３８】
錠剤形態の固形組成物を調製する場合、主要活性成分を賦形薬に混合してもよく、その例には、シリカ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び滑石が含まれる。錠剤を、スクロース又は他の適切な物質でコーティングするか、又は、活性が持続するか若しくは遅延するように、所定量の活性成分を連続的に放出するように処理することができる。ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を硬いゼラチンカプセル剤及び柔らかいゼラチンカプセル剤に入れることによって得られる。シロップ又はエリキシルは、一般的にカロリーゼロの甘味料、防腐剤（例えば、メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、調味料及び適切な着色剤と共に活性成分を含んでいてもよい。水分散可能な粉末又は顆粒は、甘味料又は味補正剤（ｔａｓｔｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）と混合した活性成分に加えて、分散剤若しくは湿潤剤と混合した活性成分、又は、ポリビニルピロリドンなどの沈澱防止剤と混合した活性成分を含んでいてもよい。直腸投与は坐薬を用いて行うことができ、該坐薬は直腸温度において溶解するバインダ（例えば、ココアバター及び／又はポリエチレングリコール）を用いて調製する。水性懸濁液、等張食塩水液又は注射可能な無菌液を用いて非経口投与を行うことができる。これらの液は、薬理学的に適合する分散剤及び／又は湿潤剤（例えば、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール）を含む。活性成分も任意に１つ以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル又はミクロスフェアとして調剤することができる。活性成分を、例えば、α−、β−又はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び／又は、メチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体の形態で与えることもできる。
【０１３９】
本発明の化合物を投与する１日当たりの用量は、個別基準に応じて変わり、治療する疾患（例えば、肥満、糖尿病及び心血管代謝疾患）の重症度によってある程度決定してもよい。本発明の化合物の用量は、投与する化合物によっても変わる。本発明の化合物の投薬量の例には、哺乳動物体重当たりで、約０．０１から、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５、１００（ｍｇ／ｋｇ）までが含まれる。化合物を、一回量、又は、ある期間に渡る複数回のより少ない用量で投与することができる。化合物を投与する時間の長さは、個別基準に応じて変わり、求める結果（すなわち、体脂肪の減少又は体脂肪の増加防止）が達成されるまで続くことがある。したがって、治療する被験者、求める結果、及び、被験者が本発明による治療にどれくらい速く応答するかによって、治療は、１日から、数週間、数ヶ月又は数年まで続くことがある。
【０１４０】
本発明の錠剤の可能な例は、以下のとおりである。
成分                          ｍｇ／錠剤
活性成分                        １００
粉末ラクトース                  ９５
白色コーンスターチ              ３５
ポリビニルピロリドン            ８
カルボキシメチル澱粉ナトリウム  １０
ステアリン酸マグネシウム        ２
錠剤重量                        ２５０
【０１４１】
本発明のカプセルの可能な例は、以下のとおりである。
成分                          ｍｇ／錠剤
活性成分                        ５０
結晶性ラクトース                ６０
微結晶性セルロース              ３４
滑石                            ５
ステアリン酸マグネシウム        １
カプセル全重量                  １５０
【０１４２】
上記カプセルにおいては、活性成分が適切な粒子径を有する。結晶性ラクトース及び微結晶性セルロースを、互いに均質的に混合し、ふるいにかけ、その後、滑石及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を適切なサイズの硬いゼラチンカプセル内に充填する。
【０１４３】
注射剤の可能な例は、以下のとおりである。
成分                          ｍｇ／錠剤  
有効成分                        １．０ｍｇ
１ＮＨＣｌ                    ２０．０μｌ
酢酸                            ０．５ｍｇ
ＮａＣｌ                        ８．０ｍｇ
フェノール                      １０．０ｍｇ
１Ｎ  ＮＡＯＨ                  十分な量、ｐＨ５
Ｈ２Ｏ                          十分な量、１ｍＬ
【０１４４】
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている多くの方法によって調製することができる（例えば、米国特許第６，４７６，０６０Ｂ２号及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，６２７を参照されたい。）。当業者が理解するように、本発明の化合物は、有機合成化学分野で知られている合成法又はそれらを変形したものと共に、下記方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、下記の方法を含む。使用する試剤及び材料に適し、かつ、達成する変換に適する溶剤中で反応を行う。分子に存在する官能性が計画している変換に矛盾してはならないことは、有機合成の当業者によって理解されるであろう。このことは、しばしば、本発明の求める化合物を得るために、合成ステップの順序を修正するか又は他の方法よりも１つの特定のプロセス表を選択する判断に要求するだろう。この分野における任意の合成経路を計画する際に、本発明において記載されている化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基を賢明に選択することがもう１つの主要な検討事項であることも理解されるであろう。訓練された施術者のための多くの選択肢を記載している権威のある説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓである（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）。ここで言及される参考文献のすべては、参照することによってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
【表１】
0005587783.tif 000008
【０１４６】
表１は、商業的に入手可能な２’−、３’−又は−４’−メトキシ−２−フェニルアセトフェノンから調製された２’−、３’−又は４’−（カルボ−ｔ−ブトキシメトキシ）２−フェニルアセトフェノンを、ピペリジンを含む３７％の水性のホルムアルデヒド中の塩基の存在下で、還流条件下において、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ又はＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたＯ−脱メチル化、及び、得られたフェノールをｔ−ブチルブロモ酢酸を用いたアルキル化によって、対応するアクリロフェノンへ変換する方法を示す（ステップａ）。エタノール中でヒドラジン水化物を用いてアクリロフェノンを処理することによって、３，４−ジアリールピラゾリンを作ることができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを、対応するアリールスルホンアミド、ＣＳ２及びＭｅＩ（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５を参照されたい。）から調製されたアリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステルを用いて、溶剤（例えばアセトニトリル）中で、トリエチルアミンの存在下において、還流条件下で、更に処理してピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。さらに、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液にそれらのイミノチオエーテルを室温において暴露させることによって、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを得られる（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたエステルの加水分解によってカルボン酸が得られる（ステップｅ）。
【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
表２は、２−（２’−、３’−又は−４’−カルボ−ｔ−ブトキシメトキシフェニル）アセトフェノン（表１と同様に調製されたもの）から対応するアクリロフェノンがどのように与えられるかを記載する（ステップａ）。エタノール中においてヒドラジン水化物を用いてアクリロフェノンを処理することによって、３，４−ジアリールピラゾリンを作ることができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを、トリエチルアミンの存在下で、アセトニトリルなどの溶剤中において還流条件下でアリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステルを用いて更に処理してピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸酸性のメチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。さらに、室温において、これらのイミノチオエーテルをメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露させることによって、ピラゾリン−１−カルボキサミジンが得られる（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたエステルの加水分解によってカルボン酸が得られる（ステップｅ）。
【０１４９】
【表３】
0005587783.tif 000010
【０１５０】
表３は、３７％の水性ホルマリン、及び、ピペリジンを含むＭｅＯＨ、及び、酢酸の中で還流条件下で４’−クロロ−２−フェニルアセトフェノンを変換することによってアクリロフェノンが与えられる（ステップａ）（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．１９７９，２７（２），４０６）。エタノール中においてヒドラジン水化物を用いてアクリロフェノンを処理することによって、３，４−ジアリールピラゾリンを得ることができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを、アセトニトリルなどの溶剤中においてアリールスルフォニルジチオイミド炭酸性メチルエステルを用いて、トリエチルアミンの存在下で還流条件下においてさらに処理してピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。さらに、エタノール、及び、トリエチルアミンを含む塩化メチレンの中でこれらのイミノチオエーテルをβ‐アラニンｔ−ブチルエステルに暴露させることによって、ピラゾリンエステルが得られる（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたエステルの加水分解によってカルボン酸が得られる（ステップｅ）。約０℃から室温においてメタノール中で無水アンモニアを用いてエステルを処理することによってカルボキシルアミド化合物を得ることができる（ステップｆ）。代替的に、イミノチオエーテルを他のアミノ酸エステルと結合させて、カルボン酸に加水分解する（ステップｈ）ことができる付加物を得る（ステップｇ）ことができる。これらの酸を、ジクロロエタン中で塩化オキサリルを用いて、次いで、無水アンモニア、又は、ピリジン／ＴＨＦ中でＢｏＣ２Ｏを用い、次いで、無水アンモニアを用いることによってカルボキサミドに変換してもよい（ステップｉ）。
【０１５１】
【表４】
0005587783.tif 000011
【０１５２】
表４は、塩化メチレン中でｍ−クロロ過安息香酸を用いて４’−クロロ−２−フェニルアクリロフェノンを酸化することによってエポキシドを得る方法（ステップａ）を説明する。該エポキシドは、約３５〜４０℃のエタノール溶液中でヒドラジン水化物を用いて処理することによって３，４−ジアリールピラゾリンアルコールを与えることができる（ステップｂ）。ピラゾリンは、塩基の存在下でジ−ｔ−ブチル−重炭酸塩（ｔ−ＢＯＣ無水物）を用いて保護することができ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピラゾリンを与えることができる（ステップｃ）。その後、カルバメートアルコールを、ＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化させ、次いで、エチル−４−ブロモクロトネートを用いてアルキル化させてエステルを得ることができる（ステップｄ）。ｔ−ＢＯＣ基の除去は、ＴＦＡを用いて処理することによって行うことができる（ステップｅ）。その後、トリエチルアミンの存在下でアセトニトリルのような溶媒中において還流条件下で、ピラゾリンをアリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエーテルを得ることができる（ステップｆ）。さらに、室温においてこれらのイミノチオエーテルをメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露させることによってピラゾリン−１−カルボキサミジンを得ることができ（ステップｇ）、水性ＴＨＦ溶液中でＬｉＯＨを用いてエステルを加水分解することによって、カルボン酸を作ることができる（ステップｈ）。カルボキシアミドは、−２０℃から常温においてアルコール中で無水アンモニアを用いてエステルを処理することによって調製できる（ステップｉ）。
【０１５３】
【表５】
0005587783.tif 000012
【０１５４】
表５は、３，４−ジアリールピラゾリン及びＳ−メチルイソチオ尿素の溶液をピリジン中で加熱することによってどのようにピラゾリン−１−カルボキサミジンを形成することができる（ステップａ）かを示す。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下においてｔ４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いてアセトニトリル中でこのアミジンを処理することによって、カルボキサミジンが結合したスルホンアミド誘導体が得られる（ステップｂ）。ニトリルのフェニルカルボキサミジンへの転化は、０℃から室温においてＭｅＯＨの中でＨＣｌ（ガス）を用い、次いで、０℃から室温において炭酸アンモニウム又は無水アンモニアを用いて行うことができる（ステップｃ）。
【０１５５】
【表６】
0005587783.tif 000013
【０１５６】
表６は、４−クロロベンゾイルクロリドから作られた４−クロロベンゾイルイソチオシアナートとアンモニウムイソシアナートとを含む新たに調製した無水アセトニトリル溶液の反応を説明する（Ｊ  ＨｅｔｅｒｏＣｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１６４５を参照されたい）。３，４−ジアリールピラゾリンを冷気中で撹拌することによってピラゾリン付加物が得られる（ステップａ）。ＨｇＣｌ２の存在下でエチルβ−アラニンなどのアミノ化合物を用いてこのチオカルボキサミドを処理することによってベンゾイルグアニジンを作ることができる（ステップｂ）。水性ＴＨＦ溶液中でＬｉＯＨを用いてエステルを加水分解することによって、カルボン酸を作ることができる（ステップｃ）。さらに、酸の酸塩化物への転化及びその後の無水アンモニアを用いた処理によってカルボキサミドが得られる（ステップｄ）。
【０１５７】
【表７】
0005587783.tif 000014
【０１５８】
表７は、３７％の水性ホルマリンとピペリジンを含むＭｅＯＨと酢酸との溶液中で４’−ニトロ−２−フェニルアセトフェノンを縮合させて、加熱還流後に対応するアクリロフェノンを得る方法を示す（ステップａ）。エタノール中でヒドラジン水化物を用いてアクリロフェノンを処理することによって３，４−ジアリールピラゾリンが得られる（ステップｂ）。その後、ピラゾリンをアセトニトリルのような溶媒中においてトリエチルアミンの存在下で還流条件下で、アリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、対応するピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。水性塩基性溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを用いてニトロ基を減少させて、アニリン化合物を作ることができる（ステップｄ）。塩基の存在下でエチル塩化マロニンを用いてアニリンをアシル化することによってアミドが得られる（ステップｅ）。０℃から室温において、メタノール又は塩化メチレンなどの溶媒中で、メチルアミンなどのアミン又は無水アンモニアを用いて、アミドエステルを処理することによって、末端カルボキシアミド基を有するピラゾール−１−カルボキサミジンが得られる（ステップｆ）。代替的に、メタンスルホニルクロリドを用いてアニリン化合物を処理してスルホンアミドを得ることができる（ステップｇ）。該スルホンアミドを室温でメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露させることによってピラゾリン−１−カルボキサミジンを得ることができる（ステップｈ）。
【０１５９】
【表８】
0005587783.tif 000015
【０１６０】
表８は、エタノール中でヒドラジン水化物を用いて４’−シアノ−２−フェニルアクリロフェノンを処理することによって、３，４−ジアリールピラゾリンを作る方法を図示する（ステップａ）。その後、１当量のアジ化ナトリウムと１当量のトリ−Ｎ−ブチルスズクロリドとを反応させることによって容易に現場で調製されるトリ−Ｎ−ブチルスズアジド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２３９５を参照されたい。）と、ピラゾリンを、トルエン又はキシレンの還流条件下で反応させて、トリ−Ｎ−ブチルスズ−テトラゾール付加物を得ることができる（ステップｂ）。そのトリ−Ｎ−ブチルスズ付加物は、室温において、１当量の水酸化ナトリウム水溶液及び１当量のトリチルクロライドを用いて処理することによってトリチル−テトラゾール付加物に変換できる（ステップｃ）。この付加物とアリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステルとを、アセトニトリルのような溶媒中において、トリエチルアミンの存在下で還流条件下で、反応させることによって、ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステルが得られる（ステップｄ）。水性メチルアミン及び塩化メチレンを用いて、室温でイミノチオエーテルを処理することによって、ピラゾール−１−カルボキサミジンが得られる（ステップｅ）。室温において、水性ＴＦＡを用いてＴＨＦ中でトリチル基を除去することによって、保護されていないテトラゾールが得られる（ステップｆ）。
【０１６１】
【表９】
0005587783.tif 000016
【０１６２】
表９は、商業的に入手可能な２’−、３’−又は−４’−メトキシ−２−フェニルアセトフェノンから、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ又はＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＯ−脱メチル化すること、及び、「Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２，７９９（２００５）」に記載されているようにアルキル基でキャップされているか又はＴＢＤＭＳでキャップされているハロゲン化物で得られたフェノールをアルキル化することによって調製される（２−フェニルアセトフェノンの）２’−、３’−、又は４’−ポリエトキシ化された類似化合物を変換する方法を示す。ピペリジンを含む３７％の水性ホルムアルデヒド中において還流条件でこれらのポリエーテルケトンを処理することによって、対応するアクリロフェノンが得られる（ステップａ）。ヒドラジン水化物を用いてエタノール中でアクリロフェノンを処理することによって、３，４−ジアリールピラゾリンを作ることができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンは、対応するアリールスルホンアミド、ＣＳ２及びＭｅＩから調製されるアリールスルフォニルジチオイミド炭酸メチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；ＣＨｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５を参照されたい。）を用いて、トリエチルアミンの存在下で還流条件下で、溶媒（例えばアセトニトリル）中で、さらに処理してピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。さらに、室温においてこれらのイミノチオエーテルをメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露させることによって、ピラゾリン−１−カルボキサミジンが得られる（ステップｄ）。ＴＨＦ中で無水テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてＴＢＤＭＳキャッピング基を除去することによって、ヒドロキシル−ＰＥＧ類似化合物が得られる（ステップｅ）。
【０１６３】
本発明の化合物の１つの立体異性体は、もう片方よりも強力なカンナビノイドレセプタアンタゴニストである可能性がある。したがって、立体異性体は本発明に含まれる。必要であれば、ラセミ体材料の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、又は、「Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  １９７２，３０８」に記載されているような分割剤を用いた分離によって、又は、鏡像異性的に純粋な酸及び基礎を用いることによって行うことができる。本発明の光学活性物質は、キラル触媒又は不斉リガンド（例えばＪａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１）を用いるか、又は、他の鏡像異性選択的反応及びジアステレオ選択的反応並びに不斉合成の分野の当業者に知られている試薬を用いることによって直接的に合成してもよい。立体異性体の例には、以下に示されている化合物が含まれる。
【０１６４】
【表１０】
0005587783.tif 000017
【０１６５】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するものであり、限定を意図していない例示的な実施形態についての以下の詳細な説明において明らかになるだろう。
【０１６６】
実施例
表Ａ、表Ｂ及び表Ｃは、下記経路によって合成した本発明の化合物の様々な例を示す。
【０１６７】
下記の例は、本出願において好ましい化合物を調製するために用いる手順の代表である。
【０１６８】
略語
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＣｌ      塩酸
ＰＥ        石油エーテル
ＮＭＭ      Ｎ−メチルモルホリン
ＩＢＣＦ    クロロギ酸イソブチル
ＴＥＡ      トリエチルアミン
【０１６９】
上述の［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，２７，４０６（１９７９）］に記載された手順に従って、３−フェニル基上に任意の置換基を有するジフェニルピラゾリンの薬剤を調製した。適切に置換したスルホンアミド及びクロロ蟻酸メチルから、以前に記載されているようにして得られるスルホニル化されたカルバミン酸メチルエステルと、ピラゾリンを縮合した。その産物であるアシルスルホンアミドを熱したクロロベンゼン中の五塩化リンによって塩素化することによって、上述の［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）］に記載されているように様々なアミノエステル付加物に容易に変換されるイミドイルクロリドを得た。これらのエステルから、酸、カルボキサミド、置換されたカルボキサミド又はジアミノ酸変異体への転化は、従来の方法によって行った。また、この化学反応の代表的な手順を以下に記載する。
【０１７０】
【表３ａ】
0005587783.tif 000018
【０１７１】
実施例１
２０ｍＬのＤＣＭに懸濁した１０ｍｍｏｌのイミドイルクロリドを、５０ｍＬのＤＣＭ中に１２ｍｍｏｌのグリシンメチルエステル塩酸塩と２５ｍｍｏｌのＴＥＡとを含む溶液に液滴によって加えた。添加後に反応液が周囲温度まで暖まるようにした。約１時間の攪拌後に真空内で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。混合抽出物を、塩水によって洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。溶媒除去後に、シリカゲルカラムクロマトグラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）によって真空中で残留物を精製してカルボキサミジン（５０〜８０％の収率）を得た。
【０１７２】
実施例２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）の中の水酸化リチウム一水和物（１０ｍｍｏｌ）及び５ｍｍｏｌのカルボキサミジンエステルを室温において５〜７時間撹拌した。次いで、１ＮＨＣｌ溶液を添加することによって溶液のｐＨを１〜２に調整し、減圧条件下で溶媒を除去した。次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した残留物に水（１５ｍＬ）を加えた。混合抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。真空中で溶媒を蒸散させることによってカルボン酸生成物（７０−９５％の収率）を得た。
【０１７３】
実施例３
実施例２に記載されている手順によってエステルから得たカルボン酸（１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＭ（３ｍｍｏｌ）を含む乾燥した４０ｍＬのＤＣＭ中において、塩氷浴を用いて約−１５℃まで冷却した。乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）にＩＢＣＦ（１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を５分間の液滴によって加え、塩氷浴において２０分間攪拌した後に、一度で乾燥アンモニア／ＴＨＦ溶液を加え、次いで、反応液を２０分間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで暖まるようにした。蒸散によって溶媒を除去し、残留物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて残留物を抽出した。１５ｍＬの１ＮＨＣｌ溶液及び３０ｍＬの塩水を用いて混合抽出物を洗浄し、次いで、無水ＮＡ２ＳＯ４の上で乾燥した。溶液の濾過及び真空中における溶媒除去の後に、シリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製してカルボキサミド付加物（６０−８０％の収率）を得た。
【０１７４】
【表Ａ】
0005587783.tif 000019
【０１７５】
0005587783.tif 000020
【０１７６】
0005587783.tif 000021
【０１７７】
0005587783.tif 000022
【０１７８】
0005587783.tif 000023
【０１７９】
0005587783.tif 000024
【０１８０】
0005587783.tif 000025
【０１８１】
【表Ｂ】
0005587783.tif 000026
【０１８２】
0005587783.tif 000027
【０１８３】
0005587783.tif 000028
【０１８４】
0005587783.tif 000029
【０１８５】
0005587783.tif 000030
【０１８６】
【表Ｃ】
0005587783.tif 000031
【０１８７】
上記教示を考慮すると、本発明の多数の修正及び変形があり得る。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内において、ここで具体的に記載されているのとは異なる方法で本発明を実施してもよいことが理解されるだろう。