(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化３１】
0005596026.tif 000059
（式中、
Ｙ１は、Ｓであり、
Ｙ２は、Ｃ、又はＮであり、Ｙ２がＣである時、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ３、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式であり、Ｙ２がＮである時、Ｒ１は存在せず、式中、
Ｚは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（０）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又は−Ｒ５であり、式中、
Ｒ５は、任意で置換された６〜１０員アリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、式中、それぞれのＲ６の箇所は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｖ−Ｒ７、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式であり、式中、
Ｖは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ６ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル  、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
ＣＹは、
【化３２】
0005596026.tif 000060
であり
式中、それぞれのＲ４の箇所は、独立して、−Ｒ４ａ又は−Ｔ１−Ｒ４ｄであり、式中、
それぞれのＲ４ａの箇所は、独立して、フッ素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、若しくは−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、又は２つのＲ４ａが一緒になって＝Ｏ、＝Ｓを形成し、又は２つのＲ４ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される追加の０〜１のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ４ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、
酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ４ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ１  若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成し、
ｎは０〜６であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
【化３３】
0005596026.tif 000061
は、単結合又は二重結合を表す）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
１つ以上の置換基が、
（ａ）Ｙ１はＳである、
（ｂ）Ｙ２はＣである、
（ｃ）Ｒ１はＣＮ又はＨである、
（ｄ）Ｒ２は、任意で置換された６〜１０員アリールである、
（ｅ）ｎは０〜２である、又は
（ｆ）Ｒ４は−Ｒ４ａである、から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物は、
【化３４】
0005596026.tif 000062
により表される、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、６〜１０員アリールであり、該６〜１０員アリールは任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、式中、Ｒ９は、−Ｒ９ａ、−Ｔ２−Ｒ９ｄ、又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
各Ｒ９ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であるか、又は２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する  ４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（０）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ３若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣであり、前記化合物は、式ＩＩ
【化３５】
0005596026.tif 000063
により表され、式中、Ｒ１はＣＮ又はＨである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ２は、任意で置換された６〜１０員アリールであり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ４は−Ｒ４ａである、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は、
【化３６】
0005596026.tif 000064
により表される、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ２は、任意で置換された６〜１０員アリールであり、前記Ｒ２は、任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、前記Ｒ９は、−Ｒ９ａ−Ｔ２−Ｒ９ｄ又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
それぞれのＲ７ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であり、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールでから選択される任意で置換された基であり、２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ２若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成し、ｎは０〜２である、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ２は、１〜３のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２の独立した箇所と置換されたフェニル基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４フルオロアルキルであり、
ｎは０である、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式中、
Ｒ２は、１〜３のハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、又は−ＣＯＨの独立した箇所と置換されたフェニル基である、請求項９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
【化３７】
0005596026.tif 000065
【化３８】
0005596026.tif 000066
【化３９】
0005596026.tif 000067
【化４０】
0005596026.tif 000068
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル、及び任意で、１つ以上の追加の治療薬を含む、組成物。
【請求項１３】
増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１４】
前記増殖性疾患は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、膠腫、膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、メラノーマ、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、又は卵巣癌である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患又は心血管疾患を治療するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１６】
前記炎症性疾患又は心血管疾患は、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、血圧上昇、心肥大、及び心不全から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
生体試料におけるＰＩ３Ｋ活性を阻害するｅｘ  ｖｉｖｏでの方法であって、前記方法は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、あるいは前記化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を、前記生体試料と接触させることを含む、方法。
【請求項１８】
増殖性疾患、炎症性疾患又は心血管疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位でホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、及びＩＩＩを含む複数の遺伝子クラスから構成され、これらのクラスの一部は複数のアイソフォームを含む（非特許文献１で概説される）。ＰＩ３Ｋが触媒ドメイン及び調節ドメインを含むヘテロダイマーとして機能するという事実が、本ファミリーに複雑性を加えている。ＰＩ３Ｋファイミリーは、構造的に、より大きなグループの脂質及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）として知られ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰ及びＳＭＧｌも含む、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼに関する。
【０００２】
ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼを通して媒介する様々な分裂促進シグナルの下流で活性され、続けて、細胞生存の増加、細胞周期進行、細胞成長、細胞代謝、細胞移動、及び血管新生を含む、様々な生体事象を刺激する（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：１６５５−５７（２００２）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）、Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ７：６０６−６１９（２００６）に概説される）。したがって、ＰＩ３Ｋの過剰活性化は、癌、炎症、及び心血管数疾患などの多くの増殖亢進性、炎症性、又は心血管疾病に関連する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ自体（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）、Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ５：９２１−９  （２００５）に概説される）、ＲＡＳ（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ３：１１−２２（２００３）に概説される）、及び上流受容体チロシンキナーゼ（Ｚｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ８：１７−２３（２００２）に概説される）における変異の活性化、並びに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ  における変異の不活性化（Ｃｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ６：１８４−９２（２００６））などの恒常的ＰＩ３Ｋシグナル伝達を生じる数多くの遺伝子異常が存在する。これらの遺伝子クラスのそれぞれにおける変異は、発癌性であることが証明されており、一般的に、様々な癌において発見されている。
【０００４】
本発明内で定義される分子は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害し、したがって、増殖性、炎症性、又は心血管疾患の治療に有用であり得る。本発明内に定義される分子が治療的利益を有し得るＰＩ３Ｋ経路変異が、増殖性疾患に関係している症例としては、良性及び悪性腫瘍、並びに多様な系統からの癌を含み、結腸（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、肝臓（Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、腸（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、胃（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、食道（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ１１８：２６４４−６（２００６））；膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ３：１１−２２（２００３）に概説される）、皮膚（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、前立腺（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、肺（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：  ４５５−５９（２００６）に概説される）、乳房（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４（２００４）、Ｉｓａｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｒｅｓ６５：１０９９２−１０００（２００５）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、子宮内膜（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｒｅｓ６５：１０６６９−７３（２００５）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、子宮頸部（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ２１：９９−１０２（１９９９）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、精巣（Ｍｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ５：１０９−１８（１９９２）、Ｄｉ  Ｖｉｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４：１８８２−９４（２００５））、血液細胞（Ｋａｒａｋａ���  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ３：１１−２２（２００３）に概説される）、甲状腺（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ３：１１−２２  （２００３）に概説される、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、脳（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、膀胱（Ｌｏｐｅｚ−Ｋｎｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６６：７４０１−７４０４（２００６）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ４：９８８−１００４（２００５））；腎臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ３：１１−２２（２００３）に概説される）、及び頭頚部（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ７：６０６−６１９（２００６）に概説される）由来のものが挙げられるが、これに限定されない。
【０００５】
本発明内に定義される分子が治療的利益を有し得る異常ＰＩ３Ｋ  経路シグナル伝達を伴う疾患の他のクラスとしては、炎症及び心血管疾病を含み、アレルギー／アナフィラキシー（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、急性及び慢性炎症（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５：９０３−１２（２００６）に概説される、Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、関節リウマチ（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、自己免疫疾患（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、血栓症（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１１：５０７−１４（２００５）、Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、血圧上昇（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、心肥大（Ｐｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６３：４０３−１３（２００４）に概説される）、及び心不全（Ｍｏｃａｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１５０：８３３−８（２００７）に概説される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ７：６０６−６１９（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
明らかに、特に増殖性、炎症性、又は心血管疾患の治療のための優れた治療特性を備える新規ＰＩ３Ｋ阻害剤の提供は有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１．本発明の化合物の概要
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）  式Ｉ
【化３１】
0005596026.tif 000002
（式中、
Ｙ２がＣである時、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ３、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式であり、式中、
Ｚは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（０）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｗ−Ｒ５、又は−Ｒ５であり、式中、
Ｗは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、式中、それぞれのＲ６の箇所は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｖ−Ｒ７、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式であり、式中、
Ｖは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ６ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１．６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル  、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素又は任意で置換されるＣ１−４脂肪族であり、
又は
Ｙ２は、Ｃ、Ｎであり、
ＣＹは、
【化３２】
0005596026.tif 000003
であり
式中、それぞれのＲ４の箇所は、独立して、−Ｒ４ａ又は−Ｔ１−Ｒ４ｄであり、式中、
それぞれのＲ４ａの箇所は、原子価及び安定性が許容する時、独立して、フッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、若しくは−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、又は２つのＲ４ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される追加の０〜１のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ４ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ４ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ１  若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成し、
ｎは０〜６であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
【化３３】
0005596026.tif 000004
は、単結合又は二重結合を表す）の化合物、又はその医薬的に許容される塩であるが、
但し、前記式Ｉの化合物は、モルフォリン、４−［５−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−チエニル］−以外であることを条件とする。
（項目２）  １つ以上の置換基が、
（ａ）Ｙ１はＳである、
（ｂ）Ｙ２はＣである、
（ｃ）Ｒ１はＣＮ又はＨである、
（ｄ）Ｒ２は、任意で、置換された６〜１０員アリール又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである、
（ｅ）ｎは０〜２である、又は
（ｆ）Ｒ４は−Ｒ４ａである、から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）  前記化合物は、
【化３４】
0005596026.tif 000005
により表される、項目２に記載の化合物。
（項目４）  Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、式中、Ｒ９は、−Ｒ９ａ、−Ｔ２−Ｒ９ｄ、又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
各Ｒ９ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であるか、又は２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する  ４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（０）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ３若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目５）  Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣであり、前記化合物は、式ＩＩ
【化３５】
0005596026.tif 000006
により表され、式中、Ｒ１はＣＮ又はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目６）  式中、
Ｒ２は、任意で置換された３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ４は−Ｒ４ａである、項目５に記載の化合物。
（項目７）  前記化合物は、
【化３６】
0005596026.tif 000007
により表される、項目６に記載の化合物。
（項目８）  式中、
Ｒ２は、任意で置換された６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であり、前記Ｒ２は、任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、前記Ｒ９は、−Ｒ９ａ−Ｔ２−Ｒ９ｄ又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
それぞれのＲ７ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であり、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールでから選択される任意で置換された基であり、２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ２若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成し、ｎは０〜２である、項目７に記載の化合物。
（項目９）  式中、
Ｒ２は、１〜３のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２の独立した箇所と置換されたフェニル基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４フルオロアルキルであり、
ｎは０である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）  式中、
Ｒ２は、１〜３のハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、又は−ＣＯＨの独立した箇所と置換されたフェニル基である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
【化３７】
0005596026.tif 000008
【化３８】
0005596026.tif 000009
【化３９】
0005596026.tif 000010
【化４０】
0005596026.tif 000011
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）  項目１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、組成物。
（項目１３）  患者の増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目１４）  前記増殖性疾患は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、膠腫、膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、メラノーマ、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、又は卵巣癌である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）  患者の炎症性疾患又は心血管疾患を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目１６）  前記炎症性疾患又は心血管疾患は、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、血圧上昇、心肥大、及び心不全から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）  患者のＰ１３Ｋ活性を阻害するための方法であって、前記患者のＰ１３Ｋ活性を阻害するのに効果的な量の項目１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【０００９】
本発明は、ＰＩ３Ｋの阻害剤である化合物を提供し、したがって、増殖性、炎症性、又は心血管疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、式Ｉ
【化１】
0005596026.tif 000012
（式中、
Ｙ２がＣである時、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ３、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式である時、式中、
Ｚは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｗ−Ｒ５、又は−Ｒ５であり、式中、
Ｗは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族，  ３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、式中、それぞれのＲ６の箇所は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｖ−Ｒ７、Ｃ１−６脂肪族、又は３〜１０員脂環式であり、式中、
Ｖは、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ６ａは、水素又は任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル  、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素又は任意で置換されるＣ１−４脂肪族であり、
Ｙ２は、Ｃ、Ｎであり、
ＣＹは、
【化２】
0005596026.tif 000013
であり、
式中、それぞれのＲ４の箇所は、独立して、−Ｒ４ａ、又は−Ｔ１−Ｒ４ｄであり、式中、
それぞれのＲ４ａの箇所は、原子価及び安定性が許容する時、独立して、フッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、若しくは−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、又は２つのＲ４ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される追加の０〜１のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ４ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ４ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ４ｅの箇所は、独立して、水素、又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ１若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成し、
ｎは０〜６であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
【化３】
0005596026.tif 000014
は、単結合又は二重結合を表す）の化合物、又はその医薬的に許容される塩であるが、
但し、式Ｉの化合物は、モルフォリン、４−［５−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−チエニル］−以外であることを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
２．化合物及び定義
【００１１】
本発明の化合物は、概して上記式Ｉについて記載したものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種により更に図示される。本明細書で使用される場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１２】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、任意で、上記に概して示されるように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されるような１つ以上の置換基と置換されてもよい。「任意で置換される」という句は、「置換又は非置換の」という句と互換的に使用されることを理解されたい。概して、「置換される」という用語は、「任意で」という用語が先行するかどうかに関わらず、置換が安定した、又は化学的にあり得る化合物をもたらすという条件で、指示される部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと置換されることを意味する。指示される原子に関して使用される時、「置換可能な」という用語は、水素原子が好適な置換基のラジカルと置換され得る水素ラジカルが、原子に結合されることを意味する。特に記載がない限り、「任意で置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、あらゆる任意の構造における１つ以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基と置換される時、置換基はあらゆる位置で同一か又は異なるかのいずれかであってもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましく、安定した、又は化学的にあり得る化合物の形成を生じるものである。
【００１３】
安定した化合物又は化学的にあり得る化合物は、化学的構造が、湿度又は他の化学的な反応条件の不在において少なくとも１週間、約−８０℃〜約＋４０°の温度で維持される時、実質的に変化しないものであるか、又は患者への治療的若しくは予防的投与に有用であるのに十分に長い間その結合性を維持する化合物である。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「１つ以上の置換基」という句は、安定性及び化学的可能性の上記条件が一致するという条件で、利用できる結合部位に基づく可能な置換基の１から最大数に等しい置換基の数を指す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」という用語は、同一又は異なる値が、単一化合物の任意の変数の複数の場合において選択されてもよいことを意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「３〜７員飽和、部分不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する芳香族単環式環、あるいは８〜１０員部分不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する芳香族二環式環系」とは、脂環式、複素環式、アリール、及びヘテロアリール環を含む。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、概して以下に、及び本明細書で記載されるように、アリール及びヘテロアリール基を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和される、又は１つ以上の単位の不飽和を含有するが、芳香族（本明細書で、「炭素環式」、「脂環式」、「シクロアルキル」、又は「シクロアルケニル」）ではない、任意で置換される直鎖又は分枝Ｃ１−１２炭化水素、若しくは環式Ｃ１−１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、任意で置換される直鎖状、分枝、又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドが挙げられる。特に記載のない限り、様々な実施形態において、脂肪族基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、又は１〜２個の炭素原子を有する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、単独又はより大きな部分の一部として用いて、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、又は１〜２個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、単独又はより大きな部分の一部として用いて、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、又は２〜３個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、単独又はより大きな部分の一部として用いて、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、又は２〜３個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２２】
「脂環式」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、又は「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、単独又はより大きな部分の一部として用いて、３〜約１４環の炭素原子を有する、任意で置換される飽和又は部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、脂環式基は、３〜８又は３〜６環炭素原子を有する、任意で置換される単環式炭化水素である。脂環式基としては、任意で置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、又はシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル、「炭素環の」、又は「炭素環式」という用語は、また、６〜１２、６〜１０、又は６〜８環の炭素原子を有し、二環式系のあらゆる個別の環は、３〜８環の炭素原子を有する、任意で置換される架橋又は縮合二環式環も含む。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０環の炭素原子からなる任意で置換される飽和環系を指す。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００２４】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、約３〜約１０個の炭素原子を有する、任意で置換される非芳香族単環式又は多環式環系を指す。代表的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２５】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合により、１つ以上のハロゲン原子と置換される、脂肪族、アルキル、アルケニル、又はアルコキシ基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「フッ素化脂肪族」という用語は、ハロゲンがフッ化であるハロ脂肪族を指し、過フッ素化脂肪族基を含む。代表的なフッ素化脂肪族基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、及びトリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロ原子」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（あらゆる酸化形態の窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素、四級化形態のあらゆる塩基窒素、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等で）、ＮＨ（ピロリジニル等で）、又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル等で）を含む）を指す。
【００２７】
「アリール（ａｒｙｌ）」及び「アラ（ａｒ−）」という用語は、単独又はより大きな部分の一部、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」として用いて、１〜３の芳香族環を含む、任意で置換されるＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基としては、任意で置換されるフェニル、ナフチル、又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「アリール」及び「ａｒ−」という用語は、アリール基が１つ以上の脂環式環に縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニル、又はインダニル環等の任意で置換される環式構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と互換的に使用されてもよい。
【００２８】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合的に結合されるアリール基を含み、いずれかが、独立して任意で置換される。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むがこれらに限定されない、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００２９】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、単独又はより大きな部分の一部、例えば、「ヘテロアラアルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」として用いて、５〜１４環原子、好ましくは、５、６、９、又は１０環原子を有し、環式配列で共有される６、１０、又は１４π電子を有し、炭素原子に加え、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式、好ましくは、単環式、二環式、又は三環式、より好ましくは、単環式又は二環式であってもよい。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、あらゆる酸化形態の窒素又は硫黄、及びあらゆる四級化形態の塩基窒素を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基窒素原子であってもよく、また、任意で、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基により置換される時、その対応する互変異性体も含む。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式、又は複素脂環式環と縮合される基も含む。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてもよく、いずれの用語も任意で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されるアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部は、独立して、任意で置換される。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」、及び「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和のいずれかで、上に定義するように、炭素原子に加え１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定した３〜８員単環式、又は７〜１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルで等）、ＮＨ（ピロリジニルで等）、又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルで等）であってもよい。
【００３１】
複素環式環は、安定した構造をもたらすあらゆるヘテロ原子又は炭素原子のそのペンダント基に結合することができ、あらゆる環原子が任意で置換され得る。このような飽和又は部分不飽和複素環基の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオクソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル、モルフォリニル、及びチアモルフォリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式、好ましくは、単環式、二環式、又は三環式、より好ましくは、単環式又は二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されるアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部は、独立して、任意で置換される。加えて、複素環式環も、複素環式環が１つ以上のアリール環と縮合する基を含む。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「部分不飽和」という用語は、環原子環に少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、多数の不飽和部位を有する環の包含を意図するが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリール又はヘテロアリール）の包含を意図しない。
【００３３】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数であり、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。任意で置換されるアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が任意で置換基と置換されるポリメチレン基である。好適な置換基としては、以下に記載する置換される脂肪族基のものが挙げられるが、本明細書に記載されるものも含む。アルキレン基の２つの置換基は、共に環系を形成することを理解する。特定の実施形態において、２つの置換基は、共に３〜７員環を形成する。置換基は、同一又は異なる原子上に存在し得る。
【００３４】
アルキレン鎖は、任意で、官能基によって中断され得る。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断される時、官能基によって「中断される」。好適な「中断官能基」の例は、本明細書及び特許請求の範囲で記載される。
【００３５】
明確にするために、本明細書に記載される全ての二価基（例えば、上述のアルキレン鎖リンカーを含む）は、変数が現れる式若しくは構造の対応する左から右への表示と共に、左から右に表示されることを意図する
【００３６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有してもよく、よって、「任意で置換される」場合がある。上記、及び本明細書に定義される置換基に加え、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基も、-ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ＝Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２を含み、概して、これらから選択され、式中、Ｒ＋は、独立して、水素、又は任意で置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、若しくはヘテロシクリル基であるか、又は２つのＲ＋の箇所は、それらの介在原子と共に、任意で置換される５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環を形成する。各Ｒ°は、任意で置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、又はヘテロシクリル基である。
【００３７】
脂肪族若しくは脂環式基、又は非芳香族炭素環式若しくは複素環式環は、１つ以上の置換基を含有してもよく、したがって、「任意で置換」されてもよい。上記又は本明細書に特に定義のない限り、脂肪族若しくは脂環式基、又は非芳香族炭素環式若しくは複素環式環上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素における上記に挙げるものから選択され、更に次の＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、又は＝Ｎ−Ｒ＊を含み、ここで、Ｒ°は上記に定義され、各Ｒ＊は、独立して、水素、又は任意で置換されるＣ１−６脂肪族基から選択される。
【００３８】
上記及び本明細書に定義される置換基に加え、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、また、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、かつ一般的にこれらから選択され、式中、各Ｒ＋は上記に定義される。ヘテロアリール又は非芳香族複素環式環の環窒素原子も酸化され、対応するＮ−ヒドロキシ又はＮ−酸化物化合物を形成してもよい。酸化環窒素原子を有するこのようなヘテロアリールの例としては、Ｎ−オキシドピリジルが挙げられる。
【００３９】
上記に詳説するように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲ＋（又は本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されるあらゆる他の変数）の箇所は、それらの介在原子と一緒になり、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、単環式又は二環式環を形成する。
【００４０】
２つの独立したＲ＋（又は本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されるあらゆる他の変数）の箇所がそれらの介在原子と一緒になる時に形成される代表的な環は、次のａ）同一原子に結合され、該原子と一緒になり環を形成する２つの独立したＲ＋（又は本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されるあらゆる他の変数）の箇所、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここで、両方のＲ＋の箇所は窒素原子と一緒になりピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルフォリン−４−イル基を形成する、及びｂ）異なる原子に結合され、これらの両方の原子と一緒になり環を形成する２つの独立したＲ＋（又は本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されるあらゆる他の変数）の箇所、例えば、フェニル基が２つのＯＲ＋
【化４】
0005596026.tif 000015
の箇所と置換される場合、これらの２つのＲ＋の箇所は、これらが結合して環：
【化５】
0005596026.tif 000016
を含有する縮合６員酸素を形成する酸素原子と一緒になる、を含むがこれらに限定されない。２つの独立したＲ＋（又は本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されるあらゆる他の変数）の箇所が、それらの介在原子と一緒になる時に様々な他の環（例えば、スピロ及び架橋環）が形成され得、上記の詳説される例は限定されるものではないことを理解する。
【００４１】
特に記載のない限り、本明細書に図示する構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体構造））形態、例えば、各不斉中心におけるＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体構造異性体を含むが、これらに限定されない。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体構造）混合物は、本発明の範囲内である。特に記載のない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、特に記載のない限り、本明細書に図示される構造も、１以上の同位体的濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとする。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段又は生物検定として有用である。
【００４２】
開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する時、本発明は、対応する光学異性体、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーに濃縮される混合物が存在しない、阻害剤の１つのエナンチオマーを包含する。混合物がその光学異性体に対して１つのエナンチオマーに濃縮される時、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、又は９９．５％のエナンチオマー過剰を含有する。
【００４３】
本発明のエナンチオマーは、例えば、結晶化により単離されてもよいジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより単離されてもよいジアステレオマー誘導体若しくは錯体の形成；例えば、酵素エステル化等のエナンチオマー特異試薬と１つのエナンチオマーの選択的反応；又は例えば、結合キラル配位子でのキラル支持、例えばシリカ上の、又はキラル溶媒の存在下等のキラル環境でのガス−液体若しくは液体クロマトグラフィー等、当該分野に既知の方法により分離されてもよい。上述の分離手順の１つにより、所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するためには更なるステップが必要である。別の方法としては、任意で、活性試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を用いて不整合成により、又は不斉変換により１つのエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成してもよい。
【００４４】
開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する時、本発明は、他のジアステレオマーが存在しないジアステレオマー、他のジアステレオマー対が存在しないジアステレオマーの対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されるジアステレオマーの混合物、及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対に対して濃縮されるジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が他のジアステレオマー又はジアステレオマー対に対して１つのジアステレオマー又はジアステレオマー対に濃縮される時、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、又は９９．５％のモル過剰により、化合物において、他のジアステレオマー又はジアステレオマー対に対して図示される又は参照されるジアステレオマー又はジアステレオマー対で濃縮される。
【００４５】
ジアステレオマー対は、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化等の当業者に既知の方法により単離されてもよく、各対内の個々のエナンチオマーは、上述のように単離されてもよい。本明細書に開示される調製で使用されるジアステレオマー対の前駆体をクロマトグラフィー的に単離するための特定の手順を、本明細書の実施例で提供する。
【００４６】
３．代表的な化合物の説明
【００４７】
特定の実施形態における、一般的な式Ｉの化合物について、１つ以上の置換基は、
（ａ）Ｙ１はＳである、
（ｂ）Ｙ２はＣである、
（ｃ）Ｒ１はＣＮ又はＨである、
（ｄ）Ｒ２は、任意で置換される６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである、
（ｅ）ｎは０〜２である、又は
（ｆ）Ｒ４は−Ｒ４ａである、から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化６】
0005596026.tif 000017
により表される。
更に別の実施形態において、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、式中、Ｒ９は、−Ｒ９ａ、−Ｔ２−Ｒ９ｄ、又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
各Ｒ９ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であるか、又は２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ３若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成する。
【００４９】
また他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣであり、化合物は、式
【化７】
0005596026.tif 000018
により表され、式中、Ｒ１はＣＮ又はＨである。
【００５０】
更に他の実施形態において、Ｒ２は、任意で置換された３〜１０員脂環式、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ４は−Ｒ４ａである。
【００５１】
また他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化８】
0005596026.tif 000019
により表される。
【００５２】
また他の実施形態における、すぐ上に記載する化合物について、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、任意で、１〜４つの独立したＲ９の箇所と置換され、式中、Ｒ９は、−Ｒ９ａ、−Ｔ２−Ｒ９ｄ、又は−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ９ｄであり、
各Ｒ９ａの箇所は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２であるか、又は２つのＲ９ｂの箇所は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ９ｂの箇所は、独立して、水素であるか、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｃの箇所は、独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
それぞれのＲ９ｄの箇所は、独立して、水素であるか、又は３〜１０員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で置換され、
それぞれのＲ９ｅの箇所は、独立して、水素又は任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
それぞれのＶ２の箇所は、独立して、−Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意で、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−により中断されるか、又はＴ３若しくはその一部は、任意選択的に、任意で置換された３〜７員脂環式若しくはヘテロシクリル環の一部を形成する。
【００５３】
更に他の実施形態において、Ｒ２は、１〜３のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、又は−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２の独立した箇所と置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４フルオロアルキルであり、
ｎは０である。
【００５４】
また別の実施形態において、Ｒ２は、１〜３のハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、又は−ＣＯＨの独立した箇所と置換されるフェニル基である。
【００５５】
以下の表１は、特定の代表的な式Ｉの化合物を示す。
【表１−１】
0005596026.tif 000020
【表１−２】
0005596026.tif 000021
【表１−３】
0005596026.tif 000022
【表１−４】
0005596026.tif 000023
【表１−５】
0005596026.tif 000024
【表１−６】
0005596026.tif 000025
【表１−７】
0005596026.tif 000026
【００５６】
４．一般的な合成方法及び中間体
【００５７】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法及び／又は以下に示すスキーム及び以下の合成例を参照することにより調製することができる。代表的な合成経路を以下のスキーム１〜１１及び実施例に記述する。
【００５８】
スキーム１：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−トリアゾール合成の一般経路
【化９】
0005596026.tif 000027
【００５９】
上記スキーム１は、式（ｖｉｉ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム１に示すように、アミドｉのチオアミドｉｉへの変換は、ＴＨＦ中のラヴェッソン試薬等の好適な試薬を用いて達成され得る（方法Ａ）。チオアミドｉｉは、ＡＣＮ中のＤＩＰＥＡ等、適切な塩基の存在下で塩化アシルと結合して（方法Ｂ）、後に置換チオフェンｖｉを得るようにマイクロ波照射を用いて、ワンポットプロセスでヨードエチルアセテート又はブロモエチルアセテート等の好適なα−ハロアセテートエステルと結合し得る、式ｉｉｉの化合物を得る（方法Ｃ）。エステルｉｖは、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の共溶媒を用いた水溶性条件下のＮａＯＨ等の好適な塩基を用いて加水分解し、カルボン酸ｖを得ることができる（方法Ｄ）。アミドｖｉは、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ及びＨＯＢＴ等の好適な結合剤を用いて、化合物ｖをアンモニアと結合することにより得ることができる（方法Ｅ）。マイクロ波照射下でＤＭＦＤＭＡを用いて化合物ｖｉを処理して、マイクロ波照射下で酢酸中のヒドラジンを用いてトリアゾールｖｉｉに変換される中間体エナミンを得る。
【００６０】
スキーム２：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−トリアゾールの代替合成
【化１０】
0005596026.tif 000028
【００６１】
上記スキーム２は、式（ｉｖ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム２に示すように、ｖｉｉｉを、昇温状態下、ＭｅＯＨ中のＴＥＡ等の好適な塩基の存在下で、エチルチオアセテートを用いて処理し、ＡＣＮ中のヨウ化メチレン及び亜硝酸アミル等の適切な試薬を用いたサンドマイヤー反応に供されるｉｘを得る（方法Ｇ）。生成物ｘは、次に、ＤＣＭ中のｍ−ＣＰＢＡ等の適切な酸化剤を用いてスルホンｘｉに酸化される（方法Ｉ）。スルホンの置換を、昇温状態でＴＨＦ中のモルフォリンを用いて達成し、ｘｉｉを得る（方法Ｊ）。後者の化合物のボロン酸との鈴木カップリングを、マイクロ波条件下、ＤＭＥ−水混合物中の炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切な触媒を用いて達成し、式ｉｖの化合物を得る（方法Ｋ）。エステルｉｖのトリアゾールｖｉｉへの変換は、スキーム１に記載されるように実行される。
【００６２】
スキーム３：置換４−シアノ−３−アリール−５−（モルフォリン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
【化１１】
0005596026.tif 000029
【００６３】
上記スキーム３は、式（ｘｖｉｉ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム３に示すように、エステルｘを、水溶性条件下、水酸化ナトリウム等の好適な塩基を用いて加水分解し、カルボン酸ｘｉｉｉを得る（方法Ｄ）。アミドｘｉｖは、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ及びＨＯＢＴ等の適切な結合剤を用い、その後アンモニア水で処理して形成する（方法Ｅ）。チオエーテルｘｉｖは、ＤＣＭ中のｍＣＰＢＡ等の適切な酸化剤を用いてスルホンｘｖに酸化され得る（方法Ｌ）。後者の化合物を、マイクロ波照射下、アリールボロン酸、Ｐｄ（ｄｂａ）２等のＰｄ源、ｄｐｅＰｈｏｓ等のリガンド、ＤＭＥ／ＤＭＡ溶媒混合物中のリン酸カリウム等の塩基の適切な組み合わせを用いて、鈴木カップリング状態に供し、式ｘｖｉの二次中間体を得る（方法Ｍ）。昇温状態でスルホンｘｖｉを未処理の置換モルフォリンで処理して式ｘｖｉｉのアミドを得る（方法Ｎ）。アミドｘｖｉｉのトリアゾールｖｉｉへの変換は、スキーム１に記載されるように実行される。
【００６４】
スキーム４：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−イミダゾールの一般的な合成経路
【化１２】
0005596026.tif 000030
【００６５】
上記スキーム４は、式（ｘｘ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム４に示すように、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ等の標準的な結合条件を用いて、酸ｖをＢｏｃ保護エチレンジアミンで処理する。例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ等の適切な酸を用いて保護基を除去し、アミドｘｖｉｉｉを得る（方法Ｏ）。例えば、ＰＯＣｌ３等の好適な条件を用いてｘｖｉｉｉの環化を達成し（方法Ｐ）、Ｓｗｅｒｎ酸化等の好適な酸化法を用いて、形成されたジヒドロイミダゾールｘｉｘをイミダゾールｘｘに酸化する（方法Ｑ）。
【００６６】
スキーム５：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−イミダゾールの代替合成
【化１３】
0005596026.tif 000031
【００６７】
上記スキーム５は、式（ｘｘ）の化合物を調製する代替経路を示す。スキーム５に示すように、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと結合させた後、形成されたワインレブアミドをＤＩＢＡＬで還元する等、好適な合成シーケンスを用いて酸ｖをアルデヒドに変換する（方法Ｒ）。次に、アルデヒドｘｘｉをジアミン及びヨウ素で処理し（方法Ｓ）、Ｓｗｅｒｎ酸化等の好適な酸化法を用いてイミダゾールｘｘに酸化されるジヒドロイミダゾールｘｉｘを形成する（方法Ｑ）。
【００６８】
スキーム６：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−イミダゾールの一般的な合成経路
【化１４】
0005596026.tif 000032
【００６９】
上記スキーム６は、式（ｘｘｖ）の化合物を調製する代替経路を示す。スキーム６に示すように、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと結合させた後、形成されたワインレブアミドをアルキルリチウム試薬で処理する等、好適な合成シーケンスを用いて酸ｖをケトンに変換する（方法Ｔ）。次に、マイクロ波照射下、酢酸中でケトンｘｘｉｉを臭素で処理し（方法Ｕ）、リン酸ジエチル等の好適な方法及びＴＥＡ等の塩基を用いてブロモケトンに還元されるジブロモケトンｘｘｉｉｉを形成する（方法Ｖ）。マイクロ波照射下でｘｘｉｖをホルムアミドで処理し、最終イミダゾールｘｘｖを得る（方法Ｗ）。
【００７０】
スキーム７：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−ピラゾールの一般的な合成経路
【化１５】
0005596026.tif 000033
【００７１】
上記スキーム７は、式（ｘｘｖｉ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム７に示すように、ケトンｘｘｉｉをＤＭＦＤＭＡで処理し、中間体エナミンを得た後、例えば、酢酸等の好適な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させ、ピラゾールｘｘｖｉを得る（方法Ｘ）。
【００７２】
スキーム８：３−置換４−シアノ−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−テトラゾールの一般的な合成経路
【化１６】
0005596026.tif 000034
【００７３】
上記スキーム８は、式（ｘｘｖｉｉ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム８に示すように、アセトニトリル等の適切な溶媒中の、例えば、四塩化ケイ素等の好適なルイス酸を用いて、アミドｖｉを、例えば、アジ化ナトリウム等のアジド源で処理し、テトラゾールｘｘｖｉｉを得る（方法Ｙ）。
【００７４】
スキーム９：３−置換４−シアノ−５−ジヒドロピラン−４−イルチオフェン−２−トリアゾールの一般的な合成経路
【化１７】
0005596026.tif 000035
【化１８】
0005596026.tif 000036
【００７５】
上記スキーム９は、式（ｘｘｘｉｖ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム９に示すように、昇温状態で、例えば、ＴＨＦ中のＴＥＡ等の好適な条件を用いて、スルホンｘｉをジメトキシベンジルアミンで処理する。後者の化合物のボロン酸との鈴木カップリングを、マイクロ波照射下、ＤＭＥ−水混合物中の炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切な触媒を用いて達成し、式ｘｘｉｘの化合物を得る（方法Ｋ）。ＤＣＭ中のＴＦＡ等の好適な酸を用いて、ジメトキシベンジル基の脱保護を達成する（方法ＡＡ）。次に、ＡＣＮ中のヨウ化メチレン及びアミルニトリル等の適切な試薬を用いて、アミンｘｘｘをサンドマイヤー反応に供す（方法Ｈ）。エステルｘｘｘｉは、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の共溶媒を用いた水性条件下のＮａＯＨ等の好適な塩基を用いて加水分解し、カルボン酸を得た（方法Ｄ）後、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ及びＨＯＢＴ等の好適な結合剤を用いて、アンモニアと結合させ、アミドｘｘｘｉｉを得ることができる（方法Ｅ）。マイクロ波照射下でアミドｘｘｘｉｉをＤＭＦＤＭＡで処理し、マイクロ波照射下、酢酸中のヒドラジンを用いてトリアゾールｘｘｘｉｉｉに変換される中間体エナミンを得る（方法Ｆ）。次に、昇温状態で、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン中のＣｕＩ、ＬｉＣｌ等の好適な条件下で、化合物ｘｘｘｉｉｉをビニルスタナンと結合させて、ジヒドロピランｘｘｘｉｖを得る（方法ＡＢ）。後者の化合物を水素化して（方法ＡＣ）、テトラヒドロピランｘｘｘｖを得ることができる。
【００７６】
スキーム１０：４−置換−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）−ｌ，３−チアゾール−２−イル］モルフォリンの一般的な合成経路
【化１９】
0005596026.tif 000037
【００７７】
上記スキーム１０は、式（ｘｌ）の化合物を調製する一般経路を示す。スキーム１０に示すように、モルフォリンで処理して２，４−ジクロロチアゾール−５−カルボニトリルをｘｘｘｖｉｉに変換し（方法ＡＤ）、そしてこれを、次に、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＤＭＥ−エタノール−水混合物中の炭酸ナトリウム等の標準試薬を用いて、マイクロ波条件下で鈴木カップリングに供し、式ｘｘｘｖｉｉｉの化合物を得る。ニトリル基の加水分解を、硫酸等の強い酸を用いて達成し（方法ＡＥ）、アミドｘｘｘｉｘを得、これは、マイクロ波照射下、ＤＭＦＤＭＡで処理した後にマイクロ波照射下、酢酸中のヒドラジンで処理する二段階法を用いて、トリアゾールｘｌに変換される（方法Ｆ）。
【００７８】
スキーム１１：置換フラン及びピロールの一般的な合成経路
【化２０】
0005596026.tif 000038
【００７９】
Ｘ＝Ｏ又はＸ＝Ｎ（Ｒ）である式（Ｉ）の化合物は、化合物ｘｌｉｉｉから調製され得る。式ｘｌｉｉｉの化合物の合成は、文献（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．−Ｃ，Ｃａｓｔａｎｏ，Ａ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｅ．，Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ，Ａ．，Ｊｉａｎｇ，Ｄ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ａ．，Ｈｏｎｇ，Ｅ．，Ｈｏｍｂａｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｎｉｓｅｎｂａｕｍ，Ｅ．Ｓ．，Ｒａｎｋｌ，Ｎ．，Ｔｒｏｍｉｃｚａｋ，Ｅ．，Ｖａｕｇｈｔ，Ｇ．，Ｚａｒｒｉｎｍａｙｅｈ，Ｈ．，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，６６，５０５７−５０６１）に報告されており、スキーム１１に要約される。プロピオンニトリルｘｌｉの脱保護後、二硫化炭素で縮合し、次にヨウ化メチルで反応停止させ、式ｘｌｉｉの化合物を得る。これらの化合物は、ブロモエチルアセテートで環化縮合によって更にフランエチルカルボン酸ｘｌｉｉｉに変換され得る。同様に、Ｎ−アルキルグリシンエステルでｘｌｉｉを処理し、アルキル化ピロールエチルカルボン酸ｘｌｉｖを得る。式ｘｌｉｉｉ及びｘｌｉｖの化合物は、上記スキーム１〜９に記載されるように更に合成され得る。
【００８０】
５．使用、製剤、及び投与
【００８１】
上述のように、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤として有用である化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋにより媒介される腫瘍及び／又は癌性細胞成長等の増殖性、炎症性、又は心血管疾患に有用である。特に、化合物は、肺及び気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸及び直腸、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、膠腫／膠芽腫、子宮内膜、  メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔及び咽頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、並びに絨毛結腸腺腫を含むがこれらに限定されない、被験者の癌の治療に有用である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、膠腫、膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、メラノーマ、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、又は卵巣癌の治療に適している。
【００８３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、血圧上昇、心肥大、及び心不全を含むがこれらに限定されない炎症及び心血管疾患の治療に適している。
【００８４】
したがって、本発明の別の態様において、これらの組成物が本明細書に記載するような化合物のいずれかを含み、任意で、医薬的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬的組成物を提供する。特定の実施形態において、これらの組成物は、任意で、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。
【００８５】
本発明の特定の化合物は、治療において単独形態で、又は適切な場合、その医薬的に許容される誘導体として存在することができることも理解されたい。本発明に従い、医薬的に許容される誘導体は、必要とする患者への投与時に、本明細書に記載されるような化合物、又はその代謝物若しくは残留物を直接的又は間接的に提供することができる医薬的に許容されるプロドラッグ、塩類、エステル類、このようなエステルの塩類、又はあらゆる他の付加体を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断内で、過渡の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、かつ妥当な利益／リスク比率と比較して、ヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適しているそれらの塩類を指す。「医薬的に許容される塩」とは、受容者への投与時に、本発明の化合物又はその阻害的活性代謝物若しくは残留物を直接的又は間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物のあらゆる非毒性塩類又はエステルの塩類を意味する。本明細書で使用されるとき、「その阻害的活性代謝物又は残留物」という用語は、その代謝物又は残留物もＰＩ３Ｋの阻害剤であることを意味する。
【００８７】
医薬的に許容される塩類は、当該分野において良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書に参照として組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、医薬的に許容される塩類を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩類は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される、非毒性酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸で、又はイオン交換等の当該分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩類である。他の医薬的に許容される塩類は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩類としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に記載される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性又は若しくは油溶性又は分散可能生成物は、このような四級化により得られてもよい。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更に、医薬的に許容される塩類は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【００８８】
上述のように、本発明の医薬的に許容される組成物は、更に、所望する特定の投与形態に適するように、あらゆる、及び全ての溶剤、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散液若しくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を含み、本明細書で使用されるように、医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬的に許容される組成物の製剤に使用される様々な担体、及びその調製の既知の技法を開示している。あらゆる従来の担体媒体が、あらゆる望ましくない生物学的作用を生成する、あるいは医薬的に許容される組成物のあらゆる他の化合物と有害な様式で相互作用する等により本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容される担体としての機能を果たすことができるいくつかの物質の例としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、若しくはソルビン酸カリウム等の緩衝物質、飽和植物脂肪酸等の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸等の塩類若しくは電解質類、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状ケイ素、酸ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及び澱粉等のスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、並びに酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座剤ワックス等の賦形剤；  ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びエチルアルコール、リン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されず、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤、防腐剤並びに抗酸化剤も、調合者の判断に従い化合物に存在し得る。
【００８９】
更に別の態様において、増殖性、炎症性又は心血管疾患を治療するための方法は、それを必要とする被験者に有効量の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。本発明の特定の実施形態において、「有効量」の化合物又は医薬組成物とは、増殖性、炎症性若しくは心血管疾患を治療するのに効果的な量、又は癌を治療するのに効果的な量である。他の実施形態において、「有効量」の化合物とは、ＰＩ３Ｋの結合を阻害することにより、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体及びリン脂質キナーゼ並びにホスファターゼの異常活性をもたらす結果シグナル伝達カスケードを遮断する量である。
【００９０】
本発明の方法に従う化合物及び組成物は、疾病を治療するのに効果的なあらゆる投与量及びあらゆる投与経路を用いて投与されてもよい。必要とされる正確な量は、被験者の種、年齢及び全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与形式等により被験者ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは投与を容易にし、かつ用量を均一化するために用量単位形態に製剤化される。本明細書で使用されるとき、「用量単位形態」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的分離単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当の医師により決定されることを理解されたい。あらゆる特定の患者又は生物における特定の有効量レベルは、治療される疾病、疾病の重篤度、利用される特定の化合物の活性、利用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、利用される特定の化合物の排出速度、治療期間、利用される特定の化合物との組み合わせで、及びそれと同時に使用される薬物、並びに医療分野で良く知られる要因等を含む、様々な要因に依存する。本明細書で使用されるとき、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００９１】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療される感染の重篤度により、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、又は液滴により）、頬内に、口若しくは鼻用スプレーとして等、ヒト及び他の動物に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るように、１日当り１日１〜２回、被験者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口的又は非経口的に投与されてもよい。
【００９２】
経口投与用の液体投与形態としては、医薬的に許容される乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液体投与形態は、例えば、水又は他の溶媒等の当該分野で通常使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、並びに芳香剤等のアジュバントも含むことができる。
【００９３】
例えば、減菌の注射可能な水溶液又は油性懸濁液等の、例えば注射可能な調製液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従い製剤化されてもよい。減菌の注射可能な製剤も、例えば、１，３−ブタンジジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶剤中の減菌の注射可能な溶液、懸濁液、又は乳濁液であってもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶剤の中では、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム液がある。加えて、減菌の固定油は、溶剤又は懸濁溶媒として常用される。この目的のため、合成モノ又はジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能な製剤に使用される。
【００９４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保定フィルタを通した濾過により、又は使用前に減菌水若しくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解又は分散され得る、減菌固体組成物の形態で減菌剤を加えることにより減菌することができる。
【００９５】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉内注射から化合物の吸収を遅延させることが、多くの場合、望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶質又は非結晶質材料の液状懸濁液の使用により達成されてもよい。その後の化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、次いで、結晶の大きさ及び結晶の形態に依存してもよい。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。注射可能なデポ形態は、ポリアクチド−ポリグリコシド等の生体分解性ポリマー中に化合物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することによって生成される。ポリマーに対する化合物の比率、及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ剤は、身体組織に適合するリポソーム又は乳濁液中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【００９６】
直腸又は膣用投与の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周辺温度では固体だが体温で液体となり、よって直腸又は膣で融解し活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤用ワックス等の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。
【００９７】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、粉末、及び顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）フィラー、若しくはスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも若しくはタピオカのスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、及び、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤等、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの場合において、投与形態は、緩衝剤も含んでもよい。
【００９８】
同様の種類の固体組成物も、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして利用されてもよい。腸溶性コーティング剤又は医薬製剤技術で周知の他のコーティング剤等のコーティング剤及び外皮で、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態を調製することができる。これらは、任意で、乳白剤を含有してもよく、これらが活性成分のみを、又は優先的に腸管のある部分において、随意に遅延させた様式で放出する組成物であることもできる。使用できる埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物も、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして利用されてもよい。
【００９９】
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤とマイクロカプセル形態にすることもできる。腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤及び医薬製剤技術で周知の他のコーティング剤等のコーティング剤及び外皮で、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態を調製することができる。このような固体投与形態において、スクロース、ラクトース、又はスターチ等の少なくとも１つの不活性希釈剤と活性化合物を混合してもよい。このような投与形態は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の錠剤成形用潤滑剤及び他の錠剤成形補助剤も含んでもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合において、投与形態は、緩衝剤も含んでもよい。これらは、任意で、乳白剤を含有してもよく、これらが活性成分のみを、又は優先的に腸管のある部分において、随意に遅延させた様式で放出する組成物であることもできる。使用できる埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸引剤、又はパッチが挙げられる。活性化合物は、必要とされる医薬的に許容される担体及びあらゆる必要な防腐剤又は緩衝剤と共に、減菌条件下で混合される。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤も本発明の範囲内と考えられる。加えて、本発明は、身体への化合物の送達を制御することを提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与形態は、適切な媒質中に化合物を溶解又は分散することにより生成することができる。吸収促進剤も、化合物の皮膚全体へのフラックスを増大するために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供するか、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散するかのいずれかにより制御することができる。
【０１０１】
１つ以上の本発明の化合物は、疾患、疾病、又は症状を治療するための単独治療の用途に使用されてもよいが、本発明の化合物又は組成物（治療薬）の使用が、同一及び／又は他の種類の疾患、症状及び疾病を治療するための１つ以上の他の治療薬と併用される併用療法でも使用されてもよい。併用療法は、同時に、又は経時的な治療薬の投与を含む。代替的に、治療薬は、患者に投与される組成物の１つに混合することができる。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の化合物は、他のＰＩ３Ｋの阻害剤等の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞傷害性薬物、放射線療法、及び免疫療法からなる群から選択される治療薬と併用して投与される。本発明の範囲内を維持しながら、他の組み合わせが行われてもよいことを理解されたい。
【０１０３】
本発明の別の態様は、生体試料又は患者における活性であるＰＩ３Ｋの阻害に関し、該方法は、該化合物を含む式Ｉの化合物若しくは組成物を患者に投与すること、又は該生体試料と接触させることを含む。本明細書に使用されるように、「生体試料」という用語は、概してｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、及びｅｘ  ｖｉｖｏ物質を含み、細胞培養若しくはその抽出物、哺乳類若しくはその抽出物から得た生検物質、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくは他の体液、又はその抽出物も含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明のまた別の態様は、単一パッケージで個別の容器を含むキットを提供し、本発明の医薬化合物、組成物及び／又はその塩は、医薬的に許容される担体と組み合わせて使用され、ＰＩ３Ｋキナーゼが一因となる疾患、症状、及び疾病を治療する。
【実施例】
【０１０５】
実験手順
Ｉ．代表的な化合物の調製
【０１０６】
定義
【数１】
0005596026.tif 000039
【数２】
0005596026.tif 000040
【数３】
0005596026.tif 000041
【０１０７】
分析ＬＣ−ＭＳ法
【０１０８】
ＬＣＭＳ条件
【０１０９】
以下の勾配を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ５μｍＣ１８  ５０×４．６ｍｍカラムでスペクトルを測定した。
−方法、ギ酸（ＦＡ）：水中に０〜１００％の０．１％ギ酸含有するアセトニトリル（３分間流出で２．５ｍｌ／分）。
−方法、酢酸アンモニウム（ＡＡ）：水中に０〜１００％の１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル（３分間流出で２．５ｍｌ／分）。
【０１１０】
実施例１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−２５）の合成
【化２１】
0005596026.tif 000042
【０１１１】
ステップ１：３−モルフォリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル
【０１１２】
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロパンニトリル（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にラヴェッソン試薬（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、少容量に濃縮した。固体を沈殿させ、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、３−モルフォリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（２．３ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋１７１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１、−クロロホルム）δ：４．２９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）及び３．８３−３．８１（ｍ、６Ｈ）。
【０１１３】
ステップ２及び３：エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸
【０１１４】
無水ＡＣＮ（１．２ｍＬ）中の３−モルフォリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（０．１５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に２，４−塩化ジクロロベンゾイル（０．１４９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。ヨード酢酸エチル（０．１１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を１時間、１４０℃でＭＷＩに供した。混合物を冷却させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．１ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋４１１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、４Ｈ）及び１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０１１５】
ステップ４：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸
【０１１６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：２）（５ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（０．０６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌで残留物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０３４ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８２．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、４Ｈ）及び３．６１−３．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０１１７】
ステップ５：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド
【０１１８】
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）中に懸濁した。３０分後、試薬は溶解した。得られた溶液に濃縮したアンモニア水（０．２６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩、激しく攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３及び鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。固体をヘキサン及び冷ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（０．０２４ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋３８２、ＥＳ−  ３８０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、３．７９−３．７７（ｍ、４Ｈ）及び３．５５−３．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０１１９】
ステップ６：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリルの合成
【０１２０】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．０ｍＬ、０．００７５ｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（３１．６ｍｇ、０．００００８２７ｍｏｌ）の混合物をアルゴンで流し、その後、１６０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮して、中間体として４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３７．１３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＡｃＯＨ（１．８ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）中の上記中間体にヒドラジン水和物（５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで流し、その後、１２０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。混合物を濃縮して、大半の溶媒を除去した。残留物に水を添加し、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（１２．８ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０６．１１、ＥＳ−４０４．２１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１４．００（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、４Ｈ）。
【０１２１】
以下の表の化合物は、実施例１に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表２】
0005596026.tif 000043
【０１２２】
実施例２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−１１）
【化２２】
0005596026.tif 000044
【０１２３】
ステップ１：エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０１２４】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリル（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、エチルチオグルコール酸（２９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、還流で攪拌した。反応混合物を一晩冷却し、沈殿物を濾過し、冷ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（５２．４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７５。
【０１２５】
ステップ２：エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０１２６】
エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジヨードメタン（１１．６ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で加熱した。亜硝酸イソアミル（１２．１ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に冷却し、２時間攪拌した。混合物を０℃で冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、１０：１ヘキサン−アセトニトリル混合液（１０ｍＬ）、３：１ヘキサン−エーテル（１０ｍＬ）、及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を乾燥させ、エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（６．９０ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：４．３８（ｑ、２Ｈ）、  ２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。
【０１２７】
ステップ３：エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０１２８】
エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（７．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（９．１４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩、室温で攪拌した。亜硫酸（５．１４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、炭酸カリウム（８．４５、６１．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１時間、室温で攪拌し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発させ、エチル３−ヨード−４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸（６．８０ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：４．４５（ｑ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）。
【０１２９】
ステップ４：エチル−４−シアノ−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−３−ヨードチオフェン−２−カルボン酸
【０１３０】
ＴＨＦ（７．１ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）中のエチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸（７１８ｍｇ、０．００１８６ｍｏｌ）、２−（フルオロメチル）モルフォリン塩酸塩（３４８ｍｇ、０．００２２４ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ、０．００７２ｍｏｌ）の混合物をアルゴンで流し、その後、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル４−シアノ−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−３−ヨードチオフェン−２−カルボン酸（２８８ｍｇ、３６．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４２５、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）。
【０１３１】
ステップ５：エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸
【０１３２】
水（３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のエチル４−シアノ−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−３−ヨードチオフェン−２−カルボン酸（２８８ｍｇ、０．０００６７９ｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（２６２ｍｇ、０．００１３７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、０．００００４４ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）並びに１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物をアルゴンで流し、その後、１４０℃で１２分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４３．１５。
【０１３３】
ステップ６：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸
【０１３４】
ＬＣＭＳが完了するまでエチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ、０．１７１ｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、０．００３０ｍｏｌ）及び水（３．０ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を１ＮＴＨＣｌで酸性化した。沈殿物を収集し、空気及び真空中で乾燥させ、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸（２２５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１５、ＥＳ−４１３。
【０１３５】
ステップ７：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１３６】
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボン酸（６８．０ｍｇ、０．０００１６４ｍｏｌ）、３３％水酸化アンモニウム（３３：６７、アンモニア：水、０．１４１６ｍＬ）、ＥＤＣＩ（９４．２ｍｇ、０．０００４９１ｍｏｌ）及びＤＣＭ（７ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の１−ＨＯＢＴ（６６．４ｍｇ、０．０００４９１ｍｏｌ）の混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）チオフェン−２−カルボキサミド（３８ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１４、ＥＳ−４１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０１３７】
ステップ８：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０１３８】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．０ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（フルオロメチル）モルフォリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．００００９２ｍｏｌ）溶液を１６０℃で４０分間、マイクロ波を照射した。溶媒を除去し、残留物をＡｃＯＨ（１．６ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、固体を収集し、乾燥させ、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（フルオロメチル）モルフォリノ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（２３．５ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３８、ＥＳ−４３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０１３９】
以下の表の化合物は、実施例２に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表３】
0005596026.tif 000045
【０１４０】
実施例３：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−２７）の合成
【化２３】
0005596026.tif 000046
【０１４１】
ステップ１：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０１４２】
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に１．００Ｍ水酸化ナトリウム含有水（３０ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を一晩、攪拌した。反応物を１Ｎ塩化水素含有水（５０ｍＬ）の溶液で反応停止させ、水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、白色固体として４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．６ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＯＭＳＯ）δ：１４．１−１３．８（ｂｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４４】
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、室温で攪拌し、水酸化アンモニウム（１５．４ｍＬ）を添加し、二相混合物を２時間、室温で攪拌した。水（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、塩化メチレン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を除去した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２０％メタノール溶液で５回抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、暗赤色油状物（１．４７ｇ、５７％）として標題化合物に濃縮した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２５。
【０１４５】
ステップ３：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスフホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４６】
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１．４６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ｍ−クロロ過安息香酸（５．０５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩、室温で攪拌した。塩化メチレンを真空中で除去した。残りの残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．００Ｍ水酸化ナトリウム含有水（５０ｍＬ）の溶液で３回洗浄した。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で５回抽出した。混合有機抽出物を１．００Ｍ水酸化ナトリウム含有水（５０ｍＬ）の溶液で２回洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）中で懸濁し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、水（４０ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、白色固体（１．００ｇ、６２％）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５７．１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０１４７】
ステップ４：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４８】
４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０４０ｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．０５７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．５９６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液をアルゴンで流し、反応混合物を１５０℃（３００ワット）で３時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施して、ベージュ色泡状物として標題化合物（０．０８０ｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０１４９】
ステップ５：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１５０】
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチルモルフォリン（０．３００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を６０℃で、一晩加熱した。残留物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体として４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（０．０２０ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５１】
ステップ６：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリルの合成
ｌ，ｌ−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．４４ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで流し、その後、１６０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮して、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６７。ＡｃＯＨ（４．３ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）中の上記中間体にヒドラジン水和物（１００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで流し、その後、１２０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。シリカゲル、溶出１：１ヘキサン−酢酸エチル：酢酸エチルのＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、４．１２−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０１５２】
以下の表の化合物は、実施例３に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表４】
0005596026.tif 000047
【０１５３】
実施例４：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−２２)の合成
【０１５４】
【化２４】
0005596026.tif 000048
【０１５５】
ステップ１：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド
【０１５６】
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（３．１０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．９８ｇｒ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１５ｇｒ、１６．４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２２ｇｒ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩攪拌した。反応物を塩化メチレン及び水で希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として中間体のｂｏｃ保護生成物を得た。物質をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液４Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を一晩、真空下で乾燥させた。生成物を塩化メチレンに懸濁することにより遊離塩基に変換した後、炭酸ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、遊離塩基として生成物（２．５５ｇｒ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５３−２．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０１５７】
ステップ２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル
【０１５８】
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（２．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ホスホリル（４．７０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２５分間、マイクロ波照射下で攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに懸濁し、その後、冷水で反応停止させた。ＫＯＨを添加して水層を塩基化し、層を分離させ、水層を再び塩化メチレンで抽出した。有機層を混合し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（２．３ｇｒ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４０８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
ステップ３：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリン−３−カルボニトリル
【０１６０】
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．５０ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（塩化オキサリル）（２．９８ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０分間攪拌し、その後、塩化メチレン（４０ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（１．４５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌し続けた。その後、３３％水酸化アンモニウ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温めた。重炭酸二ナトリウム溶液を添加し、層を分離させ、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、真空オーブンで、３９℃で一晩乾燥させた黄色固体として生成物（０．９０ｇｒ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：８．２０−８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０１６１】
以下の表の化合物は、実施例４に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表５】
0005596026.tif 000049
【０１６２】
実施例５：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−１３）の合成
【０１６３】
【化２５】
0005596026.tif 000050
【０１６４】
ステップ１：５−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１６５】
塩化チオニル（１．７ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボン酸（５０８．０ｍｇ、０．００１３２６ｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと共に３回共蒸発させ、暗茶色油状物として酸塩化物を得た。この油状物を０℃でＤＣＭ（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）に溶解し、ＤＣＭ（９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のＴＥＡ（１．３ｍＬ、０．００９３ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２８２ｍｇ、０．００２８９ｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間、同じ温度で攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させ、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＴＨＦ（２１ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）中の上記中間体（２０７．０ｍｇ、０．０００４８５６ｍｏｌ）に−７８℃でヘキサン溶液中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．１ｍｌ、０．００１９ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間、同じ温度で攪拌した。反応混合物を５分間、０℃に上昇させ、再度−７８℃に冷却した。ＭｅＯＨ及び水で反応停止させ、その後、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（１１５ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３６７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
ステップ２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．７５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（５２．０ｍｇ、０．０００１４２ｍｏｌ）に１，２−ジアミノプロパン（１２．９ｍｇ、０．０００１７４ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ素（５１ｍｇ、０．０００２０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６５．７ｍｇ、０．０００４７５ｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間、７０℃で攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム及び鹹水で反応停止させた。有機層を収集し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（１９ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４２１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０１６８】
ステップ３：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１６９】
ＤＣＭ（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中のＤＭＳＯ（３２．０ｕＬ、０．０００４５１ｍｏｌ）に−７８℃で塩化オキサリル（３８．２ｕＬ、０．０００４５１ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（１９ｍｇ、０．００００４５ｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＴＥＡ（０．１８８ｍＬ、０．００１３５ｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間攪拌した。３３％水酸化アンモニウム（３３：６７、アンモニア：水、０．１１７ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（４．０４ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１９．１３、ＥＳ−４１７．１７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０１７０】
以下の表の化合物は、実施例５に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表６】
0005596026.tif 000051
【０１７１】
実施例６：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（化合物１−１９）の合成
【化２６】
0005596026.tif 000052
【０１７２】
ステップ１：５−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１７３】
塩化チオニル（１．７ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボン酸（５０８．０ｍｇ、０．００１３２６ｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）の混合物を１時間、８０℃で加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと共に３回共蒸発させ、暗茶色油状物として塩化酸を得た。この油状物をＤＣＭ（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）に溶解し、０℃でＤＣＭ（９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のＴＥＡ（１．３ｍＬ、０．００９３ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８２ｍｇ、０．００２８９ｍｏｌ）に添加した。混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させ、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ν−メトキシ−Ν−メチル−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の上記中間体に−７８℃でメチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．４Ｍ）（１．７ｍｌ、０．００２４４ｍｏｌ）を添加した。約１５分後、反応混合物を塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製し、５−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（３９７ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８１．０５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７４】
ステップ２：５−（２，４−ジブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１７５】
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）中の５−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．０００１３１ｍｏｌ）及び臭素（４２ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）の溶液をアルゴンで流し、その後、１２０℃で５分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で懸濁した。固体を収集し、５−（２，２−ジブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（４６．９ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３８．８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）７．３３（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、４Ｈ）。
【０１７６】
ステップ３：５−（２−ブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１７７】
ＴＨＦ（０．７８ｍＬ、０．００９６ｍｏｌ）中の５−（ジブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（４６．９ｍｇ、０．００００８７０ｍｏｌ）の混合物０℃で亜リン酸ジエチル（１３．７ｕＬ、０．０００１０７ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４．９ｕＬ、０．０００１０７ｍｏｌ）を添加した。添加後２０分後、混合物を室温に温めた。反応混合物を蒸発させ、残留物を氷／水に懸濁した。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、５−（２−ブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（１２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６０．８８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ）。
【０１７８】
ステップ４：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル
【０１７９】
ホルムアミド（１．３ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）中の５−（ブロモアセチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）をアルゴンで流し、その後、１８０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ｌＨ−イミダゾール−５−イル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリル（２．８ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０５．１８、ＥＳ−４０３．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１８０】
実施例７：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−２１）の合成
【０１８１】
【化２７】
0005596026.tif 000053
【０１８２】
ステップ１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０１８３】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．０ｍＬ、０．００７５ｍｏｌ）中の５−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イルチオフェン−３−カルボニトリル（５２．３ｍｇ、０．０００１３７ｍｏｌ）の溶液をアルゴンで流し、１６０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、中間体として４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−モルフォリノチオフェン−３−カルボニトリルを得た。上記中間体及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）中のヒドラジン水和物（３０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）を１２０℃で１５分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（１９．５ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０５．０６、ＥＳ−４０３．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−メタノール）δ：７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０１８４】
以下の表の化合物は、実施例７に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表７】
0005596026.tif 000054
【０１８５】
実施例８：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−２３）の合成
【化２８】
0005596026.tif 000055
【０１８６】
ステップ１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０１８７】
ＡＣＮ（０．３ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）中のアジ化ナトリウム（３４．０１ｍｇ、０．０００５２３２ｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（０．１ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）中の塩化ケイ素（ＩＶ）（０．１０５ｍｍｏｌ、０．０００１０５ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルフォリノチオフェン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．００００５２３ｍｏｌ）を上記化合物に添加した後、ＤＣＭ（０．１６ｍＬ、０．００２５ｍｏｌ）中のアジ化ナトリウム（０．０３４０ｇ、０．０００５２３ｍｏｌ）及び塩化ケイ素（ＩＶ）（０．１６ｍｍｏｌ、０．０００１６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１６０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。反応物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリノ−５−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（１１．６ｍｇ、５４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０７．０９、ＥＳ−４０５．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、４Ｈ）。
【０１８８】
以下の表の化合物は、実施例７に類似する方法で適切な開始材料から調製された。
【表８】
0005596026.tif 000056
【０１８９】
実施例９：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物１−３４）及び４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イル）−５−（４Η−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ−５）の合成
【化２９】
0005596026.tif 000057
【０１９０】
ステップ１：エチル４−シアノ−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−ヨードチオフェン−２−カルボン酸
【０１９１】
エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸（５．６０ｇ、０．０１４５ｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．５１ｍＬ、０．０２３４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合し、６０℃で３日間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン及びヘキサンで希釈し、得られた沈殿物を濾過して、黄色固体として標題化合物（５．５６、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４７３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．０５（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、６．６０−６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２：エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
【０１９３】
エチル４−シアノ−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−ヨードチオフェン−２−カルボン酸（３．１８ｇ、０．００６７３ｍｏｌ）２，４−ジクロロフェニルボロン酸（２．７２ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）、テラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４７ｇ、０．０００４０ｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．４２ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２３．５ｍＬ）及び水（１３．５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液をアルゴンで流し、反応混合物を１４０℃（３００ワット）で１０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を水中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施して、標題化合物（２．９２ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４９１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＯＭＳＯ）δ：９．０５（ｂｓ、１Ｈ）７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、６．６２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｂｓ、２Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０１９４】
ステップ３：エチル５−アミノ−４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０１９５】
エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（４．７０ｇ、０．００９５６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１０分間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾過物を飽和重炭酸ナトリウム及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体として標題化合物（２．９２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、３４１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１７（ｓ、２Ｈ）７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、４．０５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０１９６】
ステップ４：エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸
【０１９７】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．９２ｇ、０．００８５６ｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でジヨードメタン（２．４１ｍＬ、０．０３００ｍｏｌ）を添加し、３８℃で加熱した。亜硝酸イソアミル（２．６１ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に冷却し、１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施して、オレンジ色固体として標題化合物（１．４４ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ１−クロロホルム）δ：７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、４．２５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ、３Ｈ）。
【０１９８】
ステップ５：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸
【０１９９】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸（１．４４ｇ、０．００３１８ｍｏｌ）の溶液に１．００Ｍ水酸化ナトリウム含有水（１６ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を一晩攪拌した。反応物を塩化水素含有水（１８ｍＬ）の溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、次の反応で直接使用される粗標題化合物（１．５０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、３７８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６−７．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
ステップ６：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボキシルアミド
【０２０１】
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸（１．３０ｇ、０．００３０６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ、０．００６６１ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８８０ｇ、０．００６５１ｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（５．９７ｍＬ、０．１５３ｍｏｌ）を溶液に添加し、二相混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーを実施して、標題化合物（１．２１ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４２３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
ステップ７：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヨード−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０２０３】
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨードチオフェン−２−カルボキシルアミド（１．３３ｇ、０．００３１４ｍｏｌ）及びｌ，ｌ−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０．０ｍＬ、０．０７５３ｍｏｌ）の混合物を１２０（３００ワット）で３０分間、マイクロ波を照射した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸（１．０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．６９ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）に溶解し、１２０℃（３００ワット）で１５分間、マイクロ波照射に供した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸混合した。カラムクロマトグラフィーを実施して、標題化合物（１．２５ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４４７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
ステップ８：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０２０５】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヨード−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（３，６−ジヒドロ−２Η−ピラン−４−イル）スタンナン（０．４５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５１．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で３時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルによるＩＳＣＯクロマトグラフィー、溶出２０％酢酸エチル含有ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、標題化合物（２４ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４０３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
ステップ９：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０２０７】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２時間、水素雰囲気下で攪拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を溶出２０％酢酸エチル含有ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルによるＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４０５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
実施例１０：４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルＨ，３−チアゾール−２−イル）モルフォリン（化合物Ｉ−１）の合成
【化３０】
0005596026.tif 000058
【０２０９】
ステップ１：４−クロロ−２−モルフォリン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの合成
【０２１０】
２，４−ジクロロ−５−シアノチアゾール（１．２６ｇ、０．００７０４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６８ｍＬ、０．０２１１ｍｏｌ）を７０℃でエタノールに溶解した。モルフォリン（０．６１４ｍＬ、０．０７０４ｍｏｌ）を熱い溶液に添加し、混合物を３０分間攪拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物を収集して、標題化合物（１．５５ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、２３０．１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの合成
【０２１２】
４−クロロ−２−モルフォリン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（０．２００ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．２４９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．０６１ｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に取り入れ、３０分間１２５°でマイクロ波照射した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１０％酢酸含有ヘキサン：５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いてシリカゲルによるＩＳＣＯ精製により標題化合物（４５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、３４０．１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１６−２．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０２１３】
ステップ３：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０２１４】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−ｌ，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を硫酸（０．２００ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１時間攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（２７ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、３５８．１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０２１５】
ステップ４：４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］モルフォリンの合成
【０２１６】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルフォリン−４−イル−ｌ，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｌ，ｌ−ジメトキシ−Ν，Ν−ジメチルメタンアミン（０．８ｍＬ、６ｍｏｌ）の混合物を１６０℃（３００ワット）で３０分間、マイクロ波を照射した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸（１．０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に溶解し、１２０℃（３００ワット）で１５分間、マイクロ波照射に供した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、沈殿物を収集し、水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、３８２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０２１７】
ＩＩ．生物学データ：
【０２１８】
実施例１：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
【０２１９】
ＰＩ３Ｋ酵素の発現及び精製
【０２２０】
活性ホスファチジルイノシトール３’キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素をアミノ末端Ｈｉｓ標識ｐｉ１０α及びｐ８５α発現構築を含有するバキュロウイルス共感染ＳＦ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで精製した。
【０２２１】
ＰＩ３Ｋ酵素相同時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
【０２２２】
ＰＩ３Ｋ酵素ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｈｉｕｍ）標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴ標識ＧＲＰｌプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、及びストレプトアビジン−ＡＰＣ（アロフィコシアニン）から構成されるエネルギー移動複合体を利用する。複合体におけるユーロピウムの励起は、安定した時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）シグナルをもたらす。ＰＩ３Ｋの生成物であるホスファチジルイノシトール３，４，５三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＧＲＰｌ  ＰＨドメインに結合するためのビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合することによりエネルギー移動複合体を破壊し、蛍光シグナルの減少をもたらす。反応におけるＰＩ３Ｋの阻害物質は、蛍光シグナルの減少を防止する。
【０２２３】
ＰＩ３Ｋ酵素（３２５ｐＭ）を２２〜２３℃で３０分間、３８４ウェルプレートで、２０．５μＬの最終容量の多濃度で、２５μＭ  ＡＴＰ及び０．５μＬの試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭコール酸ナトリウム、０．００１％ＣＨＡＰＳ）中のジ−Ｃ８  ＰＩ（４，５）Ｐ２  基質（３．５μＭ，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ，Ｉｎｃ．）とインキュベートした。各ウェルにＥＤＴＡ（９０ｍＭ）及びビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（１５０ｎＭ、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する５μＬの検出緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加することにより、反応を停止させた。次いで、ＧＳＴ融合ＧＲＰｌ  ＰＨドメインタンパク質（２１０ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、抗ＧＳＴ−ユーロピウム標識クリプテート抗体（２．２５ｎＭ、ＣｉｓＢｉｏ）、ストレプトアビジン−ＸＬ（９０ｎＭ、ＣｉｓＢｉｏ）、及びフッ化カリウム（２４０ｍＭ）を含有する５μＬの検出緩衝液を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。その後、各ウェルの蛍光シグナルをＬＪＬ＿アナリスト（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定した。ＤＭＳＯ処理（０％阻害）及びＥＤＴＡ処理（１００％阻害）対照に対する試験化合物処理試料における蛍光シグナルを計算することにより、濃度反応曲線を作製し、５０％阻害（ＩＣ５０値）をもたらす濃度をこれらの曲線から判断した。
【０２２４】
実施例２：ＰＩ３Ｋ細胞アッセイ
【０２２５】
フォークヘッド再分配アッセイ
【０２２６】
細胞におけるＰＩ３Ｋの阻害は、フォークヘッド再分配アッセイ（Ｂｉｏｌｍａｇｅ）を用いて評価することができる。Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞に発現するＥＧＦＰに融合したＦｏｘｏ１Ａ（Ｆｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰ）は、ＰＩ３Ｋ経路が活発にシグナル伝達する時に細胞質に局在する。経路シグナル伝達の不活化は、細胞質から核へのタンパク質の転位をもたらす。したがって、経路阻害は、核内のＦｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰの蛍光強度を定量化することにより測定することができる。
【０２２７】
ＦｏｘｏｌＡ−ＥＧＦＰ（６５００細胞／ウェル）を構成的に発現するＵ２ＯＳ細胞を１００μＬの細胞培地（１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）及び１％ペニシリン−ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））の９６ウェル皿（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ＯＰＴＩＬＵＸ黒の透明底）の内側６０ウェルに平板培養し、３７℃で一晩、加湿チャンバで成長させた。細胞培地を取り除き、細胞を１００μＬの血清培地（０．９３３％ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＤＭＥＭ）で洗浄し、７５μＬの低血清培地で３７℃で１時間、加湿チャンバでインキュベートした。１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＤＭＥＭに懸濁された多濃度での試験化合物（２５μＬ）を細胞に添加し、３７℃で１時間、加湿チャンバでインキュベートした。培地を取り除き、細胞を１０分間、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の１００μＬの４％パラホルムアルデヒドに固定し、その後、１００μＬのＰＢＳで洗浄した。ＲＮＡａｓｅ（１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳ  に１：５０００希釈されたＤＲＡＱ５ミックス（１００μＬ、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を３０分間細胞に添加した。その後、Ｏｐｅｒａ  Ｉｍａｇｅｒ  （Ｅｖｏｔｅｃ）を用いてプレートを撮像（１６フィールド／ウェル）し、核（ＤＲＡＱ５−陽性）内のＦｏｘｏｌＡ−ＥＧＦＰ蛍光強度をＡｃａｐｅｌｌａ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｅｖｏｔｅｃ）を用いて定量化した。試験化合物処理試料におけるＦｏｘｏ−１Ａ  ＥＧＦＰの核蛍光強度を計算することにより濃度反応曲線を作製し、陽性対照に対する５０％阻害（ＩＣ５０値）をもたらす濃度をこれらの曲線から判断した。
【０２２８】
実施例３：抗増殖アッセイ
【０２２９】
ＡＴＰＩｉｔｅアッセイ
【０２３０】
ＡＴＰＬｉｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）アッセイは、ＡＴＰ依存酵素ホタルルシフェラーゼから形成される発光シグナルの生成を通して、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を測定する。発光シグナル強度は、細胞増殖の測定として使用され、したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖作用として使用することができる。
【０２３１】
試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中に４μＬ）を７５μＬのハンクス緩衝食塩水液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に希釈した。希釈された試験化合物（８μＬ）を３８４−ウェルＴＣ−処理された黒／透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に添加した。１０％ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するマッコイ（ＭｃＣｏｙ’ｓ）５ａ変法培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に維持されたＨＣＴ−１１６細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１０００細胞／ウェルで添加した。１０％ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＲＰＭＩ１６４０に維持されたＨ４６０細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１５００細胞／ウェルで添加した。その後、７２時間、３７℃の加湿チャンバで細胞を化合物と共にインキュベートした。プレートを細胞培養チャンバから取り出し、３０分間、室温に平衡化した。２５μＬの細胞培地以外の全てを各ウェルから取り除き、２５μＬのＡＴＰｌｉｔｅ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加した。ＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒ発光計数器（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で発光をＡＴＰｌｉｔｅ試薬添加後５分以内に測定した。ＤＭＳＯ処理対照に対する試験化合物処理試料における発光の減少を計算することにより濃度反応曲線を作製し、成長阻害（ＩＣ５０）値をこれらの曲線から判断した。
【０２３２】
上述のように、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜５．０μＭを有する。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜１．０μＭを有する。また他の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜０．１μＭを有する。
【０２３３】
我々は、本発明の数多くの実施形態を記載したが、我々の基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する、他の実施形態を提供するように変形されてもよいことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、実施例として表される特定の実施形態ではなく付属の特許請求の範囲で定義されることを理解されたい。
【０２３４】
上述のように、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜５．０μＭを有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜１．０μＭを有する。また別の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜０．１μＭを有する。
【０２３５】
我々は、本発明の数多くの実施形態を記載したが、我々の基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する、他の実施形態を提供するように変形されてもよいことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、実施例として表される特定の実施形態ではなく付属の特許請求の範囲で定義されることを理解されたい。