(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応スキーム：
【化２５】
0005587204.tif 000028
に従って化合物８−１を調製するためのプロセスであって、ここで
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５、およびＲ６は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；
Ｘ’は、ハロゲンであり；
Ｙは、酸素、硫黄、および＞ＮＨからなる群より選択され；そして
ヒドロカルビルは、Ｃ１〜Ｃ２０を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され、置換されたヒドロカルビルは、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、もしくはハロゲン原子で置換されている、
プロセス。
【請求項２】
Ｒ１ａは、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；
Ｘはブロミドであり；そして
Ｙは酸素である、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１ａは、｛−｝ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｙは酸素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１ａは、｛−｝ＣＨ２ＣＨＣＨ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｙは酸素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
化合物２−１を含む化合物を調製するためのプロセスをさらに包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：
【化２６】
0005587204.tif 000029
に従って、化合物２−１（ａ）と、ハロゲンＸを接触させて、化合物２−１（ｂ）を形成する工程、および化合物２−１（ｂ）と、プロトンアクセプターとを接触させて、化合物２−１を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹは、請求項１に定義されるとおりである、
プロセス。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々水素であり；
Ｙは酸素であり；そして
ここで前記ハロゲン化反応は、有機溶媒の存在下で行われ、化合物２−１（ａ）  対  ハロゲンのモル比は、１：２〜１：１０であり、該ハロゲン化反応は、−４０℃〜２０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物２−１（ｂ）  対  プロトンアクセプターのモル比は、１：１〜１：１０であり、前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で８０℃〜１４０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、
請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物２−１  対（Ｒ３ＣＯ）２Ｏのモル比は、１：２〜１：２０であり；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、２０℃〜１００℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物３−１  対  酸化剤のモル比は、１：１〜１：２であり；該酸化剤は、ＲＺＣＯ３Ｈ、ＲＺＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ２、およびＲＺＣＯ２Ｈ／他の酸化体からなる群より選択され、ここでＲＺは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、０℃〜１００℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
化合物４−１は、接触水素化によって還元され；化合物４−１  対  還元剤のモル比は、１：０．０００５〜１：０．００５であり；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；該反応は、２０℃〜１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
化合物５−１  対  Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、１：２〜１：２０であり、化合物５−１  対  プロトンアクセプターのモル比は、１：１〜１：２０であり、Ｎ−脱メチル化剤
対  プロトンアクセプターのモル比は、２：１〜１：１であり、該Ｎ−脱メチル化剤は、ＣｌＣＯ２Ｒｙであり、ここでＲｙは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、５０℃〜１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
化合物６−１  対  プロトン供与体のモル比は、１：２〜１：２０であり；該プロトン供与体は、０より小さいｐＫａを有し；前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、８０℃〜１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
化合物７−１  対  Ｒ１ａＸ’のモル比は、１：１〜１：２であり、前記反応は、有機溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、２０℃〜１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
この出願は、２００７年１２月１７日に出願された仮出願第６１／０１４，１０２号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、（＋）−アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物に関する。特に、本発明は、一般に、（＋）−ナルモルフィナン（ｎａｌ  ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）化合物を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
「（−）−ナル」モルフィナン化合物（例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、およびナルブフィン）は、鎮痛剤およびアンタゴニストとして治療的適用において使用される。最近、上記（＋）−ナルモルフィナン鏡像異性体は、それらの（−）対応物とは異なる重要な生体活性を有することを示した。これら化合物の考えられる利益を調査するために、（＋）−ナルモルフィナン化合物を調製するためのプロセスが当該分野において必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の種々の局面の中には、（＋）−ナルモルフィナン化合物の調製のためのプロセスの提供がある。本発明の一局面は、化合物２−１を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【０００５】
【化１】
0005587204.tif 000002
に従って、化合物２−１（ａ）と、ハロゲンＸとを接触させて、化合物２−１（ｂ）を形成する工程、および化合物２−１（ｂ）と、プロトンアクセプターとを接触させて、化合物２−１を形成する工程を包含し、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【０００６】
本発明の別の局面は、化合物３を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【０００７】
【化２】
0005587204.tif 000003
に従って、化合物２と、（Ｒ０ＣＯ）２Ｏとを、Ｒ７ＣＯ２Ｍの存在下で接触させて、化合物３を形成する工程を包含し、
ここで
Ｒ０は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択される金属原子であり；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【０００８】
本発明のさらなる局面は、化合物５を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【０００９】
【化３】
0005587204.tif 000004
に従って、化合物３と、酸化剤とを接触させて、化合物４を形成する工程、次いで、化合物４を還元して、化合物５を形成する工程を包含し、
ここで
Ｒ０は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は、化合物６を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【００１１】
【化４】
0005587204.tif 000005
に従って、化合物５ａと、Ｎ−脱メチル化剤とを、プロトンアクセプターの存在下で接触させて、化合物６を形成する工程を包含し、
ここで：
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００１２】
本発明の別の局面は、化合物７を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【００１３】
【化５】
0005587204.tif 000006
に従って、化合物６ａと、プロトン供与体とを接触させて、化合物７を形成する工程を包含し、ここで：
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、化合物７ａを調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【００１５】
【化６】
0005587204.tif 000007
に従って、化合物６ａと、プロトン供与体、およびＯ−脱メチル化剤からなる群より選択される薬剤とを接触させて；化合物７ａを形成する工程を包含し、
ここで
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビルからなる群より選択され、そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００１６】
本発明のなお別の局面は、化合物８を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：
【００１７】
【化７】
0005587204.tif 000008
に従って、化合物７と、Ｒ１Ｘとを接触させて、化合物８を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ１は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００１８】
本発明の別の局面は、以下の反応スキーム：
【００１９】
【化８】
0005587204.tif 000009
に従って、化合物８−１を調製するためのプロセスを提供し、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールであり；
Ｒ４は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５、およびＲ６は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００２０】
本発明の他の局面および特徴は、以下に記載される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の反応スキーム：
【化２５】
0005587204.tif 000010
に従って化合物８−１を調製するためのプロセスであって、ここで
Ｒ１およびＲ２は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールであり；
Ｒ４は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５、およびＲ６は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される、
プロセス。
（項目２）
Ｒ１ａは、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；
Ｘはブロミドであり；そして
Ｙは酸素である、
項目１に記載のプロセス。
（項目３）
Ｒ１ａは、｛−｝ＣＨ２−シクロプロピルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｙは酸素である、項目１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４）
Ｒ１ａは、｛−｝ＣＨ２ＣＨＣＨ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｙは酸素である、項目１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５）
化合物２−１を含む化合物を調製するためのプロセスをさらに包含する、項目１〜４のいずれか１項に記載のプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：
【化２６】
0005587204.tif 000011
に従って、化合物２−１（ａ）と、ハロゲンＸを接触させて、化合物２−１（ｂ）を形成する工程、および化合物２−１（ｂ）と、プロトンアクセプターとを接触させて、化合物２−１を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹは、項目１に定義されるとおりである、
プロセス。
（項目６）
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリール、アシル、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙ）、酸素保護基、および窒素保護基からなる群より独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々水素であり；
Ｙは酸素であり；そして
ここで前記ハロゲン化反応は、有機溶媒の存在下で行われ、化合物２−１（ａ）  対  ハロゲンのモル比は、約１：２〜約１：１０であり、該ハロゲン化反応は、約−４０℃〜約２０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物２−１（ｂ）  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：１〜約１：１０であり、前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で約８０℃〜約１４０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、
項目５に記載のプロセス。
（項目７）
化合物２−１  対（Ｒ３ＣＯ）２Ｏのモル比は、約１：２〜約１：２０であり；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、約２０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目８）
化合物３−１  対  酸化剤のモル比は、約１：１〜約１：２であり；該酸化剤は、ＲＺＣＯ３Ｈ、ＲＺＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ２、およびＲＺＣＯ２Ｈ／他の酸化体からなる群より選択され、ここでＲＺは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、約０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目９）
化合物４−１は、接触水素化によって還元され；化合物４−１  対  還元剤のモル比は、約１：０．０００５〜約１：０．００５であり；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；該反応は、約２０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
化合物５−１  対  Ｎ−脱メチル化剤  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：２：１〜約１：２０：２０であり、該Ｎ−脱メチル化剤は、ＣｌＣＯ２Ｒｙであり、ここでＲｙは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、約５０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１１）
化合物６−１  対  プロトン供与体のモル比は、約１：２〜約１：２０であり；該プロトン供与体は、０より小さいｐＫａを有し；前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、約８０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１２）
化合物７−１  対  Ｒ１ａＸのモル比は、約１：１〜約１：２であり、前記反応は、有機溶媒の存在下で行われ；そして該反応は、約２０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１３）
化合物８−１の収率は、約５％〜約４５％である、項目１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１４）
式２−１および式８−１を含む化合物の炭素５、１３、１４、および９それぞれの配置は、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、およびＳＳＳＲからなる群より選択される項目１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（＋）  ナルモルフィナン化合物を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。特に、上記プロセスは、（＋）  ナルモルフィナン化合物もしくは（＋）−モルフィナン基質（例えば、（＋）−ヒドロコドン、（＋）−ノルヒドロコドンもしくはいずれかの化合物の誘導体）からの（＋）  ナルモルフィナン化合物の誘導体の生成のための合成経路を包含する。本明細書に記載される合成経路は、（＋／−）−ナルモルフィナン化合物を生成するために使用され得ることが想定される一方で、本発明の例示的局面において、上記プロセスは、（＋）−ナルモルフィナン化合物もしくは（＋）−ナルモルフィナン化合物の誘導体の生成を包含する。
【００２２】
（Ｉ）（＋）−ナルモルフィナンの調製のためのプロセス
本発明の一局面は、（＋）−ナルモルフィナンの調製のためのプロセスを包含する。例示目的で、反応スキーム１は、本発明の一局面に従って化合物２−１（すなわち、（＋）−オピオイド誘導体）からの化合物８−１（すなわち、（＋）−ナルモルフィナン）の生成を示す：
【００２３】
【化９】
0005587204.tif 000012
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５、およびＲ６は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００２４】
例示的実施形態において、Ｒ１ａは、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；Ｒ２は水素であり；Ｒ４は、アルキル、ビニル、アリール、｛−｝ＣＨ２−アリールからなる群より選択され；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々水素であり、Ｘは、ブロミドであり；そしてＹは酸素である。Ｒ１ａについてのより好ましいヒドロカルビル基のうちのいくつかの中には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、｛−｝ＣＨ２−ビニル、｛−｝ＣＨ２−シクロプロピル、｛−｝ＣＨ２−シクロブチル、｛−｝ＣＨ２−シクロペンチル、｛−｝ＣＨ２−シクロヘキシル、｛−｝ＣＨ２−フェニル、｛−｝ＣＨ２−メチルフェニル、もしくは｛−｝ＣＨ２−ベンジルが含まれる。
【００２５】
（ａ）化合物２−１の調製
化合物２−１は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の合成経路を介して調製され得る。本発明の一反復において、化合物２−１は、化合物１−１から調製され得る。別の反復において、化合物２−１は、化合物２−１（ｂ）から調製され得る。両方のプロセスは、以下に詳細に記載される。
【００２６】
（ｉ）化合物１−１からの調製
一実施形態において、化合物２−１の調製のための基質は、以下の反応スキーム：
【００２７】
【化１０】
0005587204.tif 000013
に従って示される化合物１−１に対応し、
ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、反応スキーム１において上記で定義されるとおりである。
【００２８】
上記プロセスにおいて、化合物１−１は、アルコールスカベンジャーと接触させられる。上記アルコールは、約１〜約８個の炭素原子を有するアルコールであり得る。例示的実施形態において、上記アルコールスカベンジャーは、メタノールスカベンジャーである。適切なメタノールスカベンジャーとしては、以下が挙げられる：Ｐ２Ｏ５、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ、ＳＯ３、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＲ３ＣＯ）２Ｏ、およびＲ３ＳｉＸ（ここでＸは、ＣｌもしくはＢｒであり、Ｒ３は、アルキル基である）。
【００２９】
化合物１−１と上記アルコールスカベンジャーとの反応を促進するために、上記反応は、一般に、プロトン供与体の存在下で行われる。上記プロトン供与体は、一般に、約０より小さいＰＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＭｅＳＯ３Ｈ、ポリＨ３ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、ＨＩ、ＨＮＯ３、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、トルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ３、およびＨＩＯ４。
【００３０】
化合物１−１  対  プロトン供与体  対  アルコールスカベンジャーのモル比は、代表的には、約１：０．５：２〜約１：２：２０である。例示的実施形態において、化合物４  対  アルコールスカベンジャーのモル比は、代表的には、約１：１：２〜約１：２：８である。
【００３１】
上記反応は、一般に、非プロトン溶媒の存在下で行われる。非プロトン溶媒の非限定的な例としては、以下が挙げられる：エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン  （ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチルウレア、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トリクロロメタン。化合物１−１  対  非プロトン溶媒の重量比は、約１：３〜約１：５０の範囲に及び得る。
【００３２】
化合物２−１の、化合物１−１からの形成のための反応混合物の温度は、代表的には、約２０℃〜約１２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約２０℃〜約４５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において、行われる。
【００３３】
（ｉ）化合物２−１（ａ）からの調製
別の実施形態において、化合物２−１の調製のための基質は、以下の反応スキーム：
【００３４】
【化１１】
0005587204.tif 000014
に従って示される化合物２−１（ａ）に対応し、
ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、反応スキーム１において上記で定義されるとおりである。好ましい反復において、上記ハロゲンＸは、ブロミドである。
【００３５】
代表的には、上記ハロゲン化反応は、有機溶媒の存在下で行われる。適切な有機溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカンおよび置換されたアルカン溶媒（シクロアルカンが挙げられる）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、これらの組み合わせなど。使用され得る特定の有機溶媒としては、例えば、以下が挙げられる：アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの組み合わせなど。化合物２−１（ａ）  対  溶媒の重量比は、本発明の範囲から逸脱することなく変動し得るし、変動する。例えば、上記重量比は、約１：５〜１：２０の範囲に及び得る。
【００３６】
化合物２−１（ａ）  対  ハロゲン（例えば、ブロミド）のモル比は、約１：２〜約１：１０の範囲に及び得る。例示的実施形態において、化合物２−１（ａ）  対  ハロゲンのモル比は、約１：２である。
【００３７】
上記ハロゲン化反応は、代表的には、約−４０℃〜約２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約−３５℃〜約１０℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００３８】
化合物２−１（ｂ）の、化合物２−１への変換を伴う上記反応は、プロトンアクセプターおよび非プロトン溶媒の存在下で行われる。適切な非プロトン溶媒は、上記のとおりである。一般に、上記プロトンアクセプターは、約７〜約１３の間、好ましくは、約８〜約１０の間のｐＫａを有する。使用され得る代表的プロトンアクセプターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３）、二塩基および三塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４）、炭酸水素酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、これらの混合物など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、これらの混合物など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、これらの混合物など）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびこれらの混合物）、有機緩衝化剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、これらの塩および／もしくは混合物など）、ならびにこれらの組み合わせ。化合物２−１（ｂ）  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：１〜約１：１０である。例示的反復において、化合物２−１（ｂ）  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：５〜約１：１０である。
【００３９】
化合物２−１（ｂ）の、化合物２−１への変換のための温度は、代表的には、約８０℃〜約１４０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約１１５℃〜約１２５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００４０】
工程Ａ：化合物２−１の、化合物３−１への変換
化合物３−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物２−１に対応する。上記で詳述されるように、化合物２−１は、本発明の一局面に従って、種々の合成経路を介して作製され得る。
【００４１】
上記プロセスの工程Ａにおいて、化合物２−１は、代表的には、式Ｒ３ＣＯ２Ｍを有する弱いプロトンアクセプターの存在下で（Ｒ３ＣＯ）２Ｏと接触させられ、ここでＲ３は、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルであり、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択される金属原子である。Ｒ３についての例示的なヒドロカルビル基としては、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールが挙げられる。例示的実施形態において、（Ｒ３ＣＯ）２Ｏは、酢酸無水物であり、上記弱いプロトンアクセプターは、酢酸ナトリウムである。
【００４２】
化合物２−１  対  （Ｒ３ＣＯ）２Ｏのモル比は、代表的には、約１：２〜約１：２０である。例示的実施形態において、化合物２−１  対  （Ｒ３ＣＯ）２Ｏのモル比は、代表的には、約１：３〜約１：６である。
【００４３】
上記反応は、一般には、非プロトン溶媒の存在下で行われる。適切な非プロトン溶媒は、本明細書に記載されるとおりである。化合物２−１  対  非プロトン溶媒の重量比は、約１：３〜約１：５０の範囲に及び得る。
【００４４】
上記プロセスの工程Ａについての反応混合物の温度は、代表的には、約５０℃〜約１１０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約８０℃〜約１００℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００４５】
工程Ｂ：化合物３−１の、化合物４−１への変換
化合物４−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物３−１に対応する。
【００４６】
上記プロセスの工程Ｂにおいて、化合物３−１は、代表的には、酸化剤と接触させられる。例示的実施形態において、上記酸化剤は、ＲＺＣＯ３Ｈ、ＲＺＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ２、およびＲＺＣＯ２Ｈ／他の酸化体からなる群より選択される薬剤を含み、ここでＲＺは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される。例示的酸化剤としては、ＣＨ３ＣＯ３Ｈおよびｍ−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ３Ｈが挙げられる。
【００４７】
化合物３−１  対  酸化剤のモル比は、代表的には、約１：１〜約１：２である。例示的実施形態において、化合物３−１  対  酸化剤のモル比は、代表的には、約１：１〜約１：１．２である。
【００４８】
上記反応は、一般に、プロトン溶媒の存在下で、代表的には、水と酢酸の組み合わせにおいて行われる。上記溶媒は、代わりに、もしくはさらに、他のプロトン溶媒（例えば、アルコールもしくは他の水混和性溶媒）を含み得；従って、例えば、上記プロトン溶媒は、水、水／アルコール混合物、または水／水混和性溶媒混合物であり得る。水／アルコール混合物についての代表的アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。水／水混和性溶媒混合物についての他の水混和性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
化合物３−１  対  プロトン溶媒の重量比は、約１：１〜約１：２０の範囲に及び得る。
【００５０】
上記プロセスの工程Ｂについての反応混合物の温度は、代表的には、約０℃〜約１００℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約１０℃〜約４５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００５１】
工程Ｃ：化合物４−１の、化合物５−１への変換
化合物５−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物４−１に対応する。
【００５２】
上記プロセスの工程Ｃにおいて、化合物４−１は、触媒によって還元されて、化合物５−１を形成する。水素との触媒的還元法において使用するための代表的還元剤としては、一般に使用される触媒（例えば、白金触媒（例えば、白金黒、コロイド性白金、酸化白金、白金板、白金海綿、白金ワイヤなど）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、コロイド性パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｓｐｏｎｇｅ）など）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元型ニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルト、還元型コバルトなど）、鉄触媒（例えば、ラネー鉄、還元型鉄、Ｕｌｌｍａｎｎ鉄など）および他が挙げられる。例示的実施形態において、化合物６は、触媒的還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒転移水素化）を使用して還元される。好ましい触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃからなる群より選択される遷移金属触媒が挙げられる。
【００５３】
化合物４−１  対  金属触媒のモル比は、代表的には、約１：０．０００５〜約１：０．００５である。例示的実施形態において、化合物４−１  対  遷移金属触媒のモル比は、代表的には、約１：０．０００８〜約１：０．００１５である。
【００５４】
上記反応は、一般に、非プロトン溶媒の存在下で行われる。適切な非プロトン溶媒は、本明細書に記載されるとおりである。化合物４−１  対  非プロトン溶媒の重量比は、約１：１〜約１：２０の範囲に及び得る。
【００５５】
上記プロセスの工程Ｃについての反応混合物の温度は、代表的には、約２０℃〜約１２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約５０℃〜約８５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、加圧水素下で行われる。一般に、上記水素圧は、約０〜約５００ＰＳＩの間であり、より好ましくは、約２０〜約６０ＰＳＩの間である。
【００５６】
工程Ｄ：化合物５−１の、化合物６−１への変換
化合物６−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物５−１に対応する。
【００５７】
上記プロセスの工程Ｄにおいて、化合物５−１は、代表的には、ヒドロカルビルハロホルメートもしくはＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルハロホルムアミドから選択される薬剤で、Ｎ−脱メチル化される。少なくとも１種のヒドロカルビルハロホルメートと、ヒドロカルビルハロホルメートとの混合物もしくはＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルハロホルムアミドとの混合物もまた、使用され得る。一実施形態において、上記脱メチル化剤は、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＺを有するヒドロカルビルハロホルメートであり、ここでＬは、ハロゲンであり、Ｚは、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである。好ましくは、上記ハロゲン置換基Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、もしくはヨードである。より好ましくは、Ｌは、クロロもしくはブロモであり、一実施形態において、Ｌはクロロである。Ｚは、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルから選択され得るものの、一実施形態において、Ｚは、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、もしくは置換されたアルキルアリールである。従って、上記脱メチル化剤は、例えば、アルキルハロホルメート、アリールハロホルメート、アラルキルヒドロカルビルハロホルメート、もしくはこれらの混合物であり得る。１つの好ましい実施形態において、Ｚは、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくは１個以上のハロで置換されたアルキル、シクロアルキル、フェニル、または置換されたフェニルである。さらなる例示に拠れば、Ｚは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、１−クロロエチル、もしくは２−クロロエチルであり得る。代表的には、上記Ｎ−脱メチル化剤は、Ｃ１−８アルキルクロロホルメート（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、フェニルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００５８】
化合物５−１のＮ−脱メチル化を促進するために、上記反応は、プロトンアクセプターの存在下で行われる。一般に、上記プロトンアクセプターは、約７〜約１３の間、好ましくは、約８〜約１０の間のｐＫａを有する。使用され得る代表的プロトンアクセプターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３）、二塩基性もしくは三塩基性のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４）、炭酸水素酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、これらの混合物など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、これらの混合物など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、これらの混合物など）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびこれらの混合物）、有機緩衝化剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、これらの塩および／もしくは混合物など）、ならびにこれらの組み合わせ。上記プロトンアクセプターが有機緩衝化剤である場合、上記有機緩衝化剤は、好ましくは、ヒドロキシ置換された窒素原子を書いている。なぜなら、この置換基は、上記ハロホルメート反応物との反応について競合し得るからである。一実施形態において、上記プロトンアクセプターは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびこれらの混合物からなる群より選択される。好ましい実施形態において、上記プロトンアクセプターは、ＮａＨＣＯ３もしくはＫＨＣＯ３またはこれらの組み合わせである。
【００５９】
副生成物の形成を最小限にするために、上記脱メチル化剤は、好ましくは、化合物５−１に対して比較的低い濃度で維持される。バッチ反応において、例えば、これは、化合物５−１を含む反応混合物に対して上記脱メチル化剤を徐々に添加することによって達成され得る。上記反応がバッチモードで行われるか、連続モードで行われるか、または半連続モードで行われるかとは無関係に、化合物５−１  対  Ｎ−脱メチル化剤  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：２：１〜約１：２０：２０であることが一般に好ましい。例示的実施形態において、化合物５−１  対  Ｎ−脱メチル化剤  対  プロトンアクセプターのモル比は、約１：６：４〜約１：１５：１０である。
【００６０】
上記脱メチル化反応は、一般に、非プロトン溶媒の存在下で行われる。適切な非プロトン溶媒は、本明細書に記載されるとおりである。化合物５−１  対  非プロトン溶媒の重量比は、約１：１〜約１：２０の範囲に及び得る。
【００６１】
上記プロセスの工程Ｄについての反応混合物の温度は、代表的には、約５０℃〜約１２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約５０℃〜約８０℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００６２】
工程Ｅ：化合物６−１の、化合物７−１への変換
化合物７−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物６−１に対応する。化合物６−１は、２つの別個の合成経路を介して、７−１に変換され得る。一方の経路において、化合物６−１は、プロトン供与体と合わせられる。あるいは、他方の経路において、６−１は、Ｏ−脱メチル化剤と接触させられる。
【００６３】
（ｉ）プロトン供与体
上記プロセスの工程Ｅについての一実施形態において、化合物６−１は、プロトン供与体と接触させられる。上記プロトン供与体は、一般に、約０より小さいＰＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＭｅＳＯ３Ｈ、ポリＨ３ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、ＨＩ、ＨＮＯ３、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、トルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ３、およびＨＩＯ４。例示的実施形態において、上記プロトン供与体は、ブロミドを含む。
【００６４】
化合物６−１  対  プロトン供与体のモル比は、代表的には、約１：３〜約１：２０である。例示的実施形態において、化合物６−１  対  プロトン供与体のモル比は、代表的には、約１：３〜約１：１０である。
【００６５】
上記反応は、一般に、プロトン溶媒の存在下で行われる。水は、適切なプロトン溶媒の一例である。上記溶媒は、代わりに、もしくはさらに、他のプロトン溶媒（例えば、アルコールもしくは他の水混和性溶媒）を含み得；従って、例えば、上記プロトン溶媒は、水、水／アルコール混合物、または水／水混和性溶媒混合物であり得る。上記水／アルコール混合物についての代表的アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。上記水／水混和性溶媒混合物についての他の水混和性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。化合物６−１  対  プロトン溶媒の重量比は、一般に、約１：１〜約１：２０の範囲内である。
【００６６】
上記プロセスの工程Ｅのこの局面において、上記反応混合物の温度は、代表的には、約８０℃〜約１２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約９０℃〜約１０５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００６７】
（ｉｉ）Ｏ−脱メチル化
上記プロセスの工程Ｅについての別の実施形態において、化合物６−１は、Ｏ−脱メチル化剤と接触させられる。適切なＯ−脱メチル化剤としては、例えば、ＢＢｒ３が挙げられる。
【００６８】
上記Ｏ−脱メチル化反応について、化合物６−１  対  Ｏ−脱メチル化剤のモル比は、代表的には、約１：２〜約１：６である。例示的実施形態において、化合物６−１  対  Ｏ−脱メチル化剤のモル比は、代表的には、約１：２〜約１：４である。
【００６９】
上記反応は、一般に、非プロトン溶媒の存在下で行われる。適切な非プロトン溶媒は、本明細書に記載されるとおりである。一般に、化合物６−１  対  非プロトン溶媒の重量比は、約１：２〜１：３０の範囲内である。
【００７０】
上記プロセスの工程Ｅのこの局面について、上記反応混合物の温度は、代表的には、約−１０℃〜約４５℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約０℃〜約２５℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）において行われる。
【００７１】
工程Ｆ：化合物７−１の、化合物８−１への変換
化合物８−１の調製のための基質は、反応スキーム１に示される化合物７−１に対応する。
【００７２】
上記プロセスの工程Ｆにおいて、化合物７−１は、代表的には、Ｒ１ａＸと接触させられ、ここでＲ１ａは、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルであり、Ｘは、ハロゲンである。Ｒ１ａについての上記より好ましいヒドロカルビル基のいくつかの中に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、｛ＣＨ２｝−シクロプロピル、｛ＣＨ２｝−ビニル、｛ＣＨ２｝−シクロブチル、｛ＣＨ２｝−シクロペンチル、｛ＣＨ２｝−シクロヘキシル、｛ＣＨ２｝−フェニル、メチルフェニル、もしくは｛ＣＨ２｝−ベンジルが含まれる。前述の実施形態のうちの各々について、例示的なＸは、ブロミドである。
【００７３】
化合物７−１  対  Ｒ１ａＸのモル比は、代表的には、約１：１〜約１：２である。例示的実施形態において、化合物７−１  対  Ｒ１ａＸのモル比は、代表的には、約１：１〜約１：１．３である。
【００７４】
上記プロセスの工程Ｆについて、上記溶媒としては、好ましくは、有機溶媒が挙げられる。代表的有機溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカンおよび置換されたアルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、これらの組み合わせなど。使用され得る特定の有機溶媒としては、以下が挙げられる：例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの組み合わせなど。
【００７５】
上記有機溶媒に加えて、上記溶媒系は、非プロトン溶媒をさらに含み得る。適切な非プロトン溶媒は、本明細書に記載されるとおりである。化合物７−１  対  溶媒の重量比は、一般に、１：２〜１：１０の範囲内である。
【００７６】
上記プロセスの工程Ｆについての反応混合物の温度は、代表的には、約２０℃〜約１２０℃の範囲内である。より代表的には、上記反応は、約６０℃〜約８０℃の間の温度で行われる。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中において行われる。
【００７７】
当業者によって認識されるように、上記プロセスによって生成される化合物８−１の収率および純度は、特定の反応物および選択される反応パラメーターに依存して変動し得るし、変動する。反応全体（すなわち、化合物１から化合物８−１まで）に関して、上記収率は、一般に、約５％から約４５％より高い範囲に及ぶ。上記純度は、一般に、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって決定される場合、約９０％から約９９％より高い範囲に及び、より代表的には、上記純度は、約９８％より高い。
【００７８】
工程Ｆによって形成される生成物である化合物８は、以下の置換基を有し得る：
Ｒ１ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２は、メチルおよび水素からなる群より選択され；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５、およびＲ６は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｙは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される。
【００７９】
Ｒ１ａについてのより好ましいヒドロカルビル基のいくつかの中に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、｛−｝ＣＨ２−シクロプロピル、｛ＣＨ２｝−ビニル、｛−｝ＣＨ２−シクロブチル、｛−｝ＣＨ２−シクロペンチル、｛−｝ＣＨ２−シクロヘキシル、｛−｝ＣＨ２−フェニル、｛−｝ＣＨ２−メチルフェニル、もしくは｛−｝ＣＨ２−ベンジルが含まれる。
【００８０】
化合物８に対応する化合物は、一般に、（＋）−ナルモルフィナンであり、それ自体が最終生成物であるか、またはさらなるナルモルフィナン中間体もしくは最終生成物を得る得ための１つ以上の工程においてさらに誘導体化され得る中間体であり得る。非限定的な例示によれば、化合物８に対応する１個以上の化合物は、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−３−Ｏ−メチル  ナルトレキソン、（＋）−ノルヒドロコドン、（＋）−ノルヒドロモルフォン、（＋）−ノルオキシモルフォン、（＋）−ノルオキシコドン、（＋）−ナルトレキソール、（＋）−ナロキソール、（＋）−ナルトレキソンメトブロミド、（＋）−ナルトレキソールメトブロミド、ならびにこれらの塩、中間体およびアナログからなる群より選択される化合物を生成するプロセスにおいて使用され得る。このような市販されている価値あるナルモルフィナンの調製のための一般的反応スキームは、とりわけ、Ｒｉｃｅに対する米国特許第４，３６８，３２６号（その全開示は、本明細書に参考として援用される）に開示されている。
化合物８−１の調製のためのプロセスは、偏光の回転に関して、（−）立体化学配置もしくは（＋）立体化学配置のいずれかを有する化合物を生成するために使用され得る。より具体的には、各キラル中心は、Ｒ配置もしくはＳ配置を有し得る。議論のしやすさのために、本明細書において言及される上記コアモルフィナン構造の環原子は、以下のように番号付けされる：
【００８１】
【化１２】
0005587204.tif 000015
上記コアモルフィナン構造において図示されるように、本発明のプロセスにおいて利用される化合物のうちのいずれか（すなわち、化合物１、２、もしくは３）を含む４つのキラル炭素（すなわち、炭素５、１３、１４、および９）が存在する。従って、化合物１、２、もしくは３の配置は、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９に関して、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、もしくはＳＳＳＳであり得るが、ただし上記Ｃ１５原子およびＣ１６原子はともに、上記分子のα面（ａｌｐｈａ  ｆａｃｅ）もしくは上記分子のβ面（ｂｅｔａ  ｆａｃｅ）のいずれかの上にある。
【００８２】
本発明はまた、上記の化合物のうちのいずれかの塩を包含する。例示的塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、フッ化メチル塩、塩化メチル塩、臭化メチル塩、ヨウ化メチル塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
（ＩＩ）中間体化合物の調製
本発明の別の局面は、（＋）−ナルモルフィナンの調製における中間体として使用され得る化合物を生成するための合成経路を包含する。例えば、以下に記載される中間体のうちのいくつかは、反応スキーム１（（Ｉ）に記載される）、および以下の反応スキーム２（実施例に示される）に図示される（＋）−ナルモルフィナンを調製するためのプロセスにおいて使用される。
【００８４】
（ａ）化合物１の、化合物２への変換
一般に、化合物１および化合物２は、本明細書において記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程Ａおよび工程Ｂにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、ナルモルフィナンを生成するための他の合成経路において有益に利用され得ることが想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物１は、以下の反応スキーム：
【００８５】
【化１３】
0005587204.tif 000016
に従って、プロトン供与体の存在下でアルコールスカベンジャーと接触させられて、化合物２を形成し得、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００８６】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ａについて記載されるとおりである。
【００８７】
（ｂ）化合物２の、化合物３への変換
一般に、化合物２および化合物３は、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程Ｂおよび工程Ｃにおいて利用される中間体である。中間体化合物が、有益にも、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物２は、以下の反応スキーム：
【００８８】
【化１４】
0005587204.tif 000017
に従って、Ｒ７ＣＯ２Ｍの存在下で（Ｒ０ＣＯ）２Ｏと接触させられて、化合物３を形成し得、ここで：
Ｒ０は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択される金属原子であり；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００８９】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ｂについて記載されるとおりである。
【００９０】
（ｃ）化合物３の、化合物４へ、化合物５への変換
一般に、化合物３、化合物４、および化合物５は、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程Ｃ、Ｄ、およびＥにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物３は、酸化剤と接触させられて、化合物４を形成し得る。次いで、化合物４は、以下の反応スキーム：
【００９１】
【化１５】
0005587204.tif 000018
に従って、還元されて、化合物５を形成し得、ここで：
Ｒ０は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００９２】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程ＣおよびＤについて記載されるとおりである。
【００９３】
（ｄ）化合物５の、化合物６への変換
一般に、化合物５ａおよび化合物６は、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程ＥおよびＦにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物５ａは、以下の反応スキーム：
【００９４】
【化１６】
0005587204.tif 000019
に従って、ロトン受容体の存在下でＮ−脱メチル化剤と接触させられて、化合物６を形成し得、ここで：
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００９５】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ｅについて記載されるとおりである。
【００９６】
（ｅ）化合物６ａの、化合物７への変換
一般に、化合物６ａおよび化合物７は、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程ＦおよびＧにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物６ａは、以下の反応スキーム：
【００９７】
【化１７】
0005587204.tif 000020
に従って、プロトン供与体と接触させられて、化合物７を形成し得、ここで：
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【００９８】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ｆについて記載されるとおりである。
【００９９】
（ｆ）化合物６ａの、化合物７ａへの変換
一般に、化合物６ａおよび化合物７ａは、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程ＦおよびＧにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物６ａは、以下の反応スキーム：
【０１００】
【化１８】
0005587204.tif 000021
に従って、プロトン供与体およびＯ−脱メチル化剤から選択される薬剤と接触させられて、化合物７ａを形成し得、ここで：
Ｒ１ａは、｛−｝ＯＣＯＲ３ａであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【０１０１】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ｆについて記載されるとおりである。
【０１０２】
（ｇ）化合物７の、化合物８への変換
一般に、化合物７および化合物８は、本明細書に記載される反応スキーム１および反応スキーム２の工程Ｇにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物７は、以下の反応スキーム：
【０１０３】
【化１９】
0005587204.tif 000022
に従って、Ｒ１Ｘと接触させられて、化合物８を形成し得：
Ｒ１は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３、およびＲ４は一緒になって、＝Ｏ、および＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｙは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
【０１０４】
適切な反応物および反応条件は、一般に、当該分野で公知であるか、または反応スキーム１の工程Ｇについて記載されるとおりである。
【０１０５】
（定義）
用語「アシル」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、有機カルボン酸（例えば、ＲＣ（Ｏ）−、ここでＲは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、もしくはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、そしてＲ２は、水素、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである）の基ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を示す。
【０１０６】
用語「アシルオキシ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、酸素結合（Ｏ）を介して結合される上記のようなアシル基（例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ここでＲは、用語「アシル」と関連して上記で定義されるとおりである）を示す。
【０１０７】
用語「アルコールスカベンジャー」とは、本明細書において使用される場合、アルコールと反応し得、そして同時に酸を放出し得る試薬である。
【０１０８】
用語「アルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において１〜８個の炭素原子を含む低級アルキルである基、および最大２０個までの炭素原子を含む基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であって、環式であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１０９】
用語「アルカリール」もしくは「アルキルアリール」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、低級アルキル置換基を有するアリール基（例えば、トルイル、エチルフェニル、もしくはメチルナフチル）である基を記載する。
【０１１０】
用語「アルケニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、最大２０個までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環式であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１１１】
用語「アルキニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、最大２０個までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１１２】
用語「アラルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含み、アリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチル、もしくは２−ナフチルメチル）を有する低級アルキルである基を記載する。
【０１１３】
用語「芳香族」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基もしくは複素環式芳香族基を示す。これら芳香族基は、環部分に６〜１４個の原子を含む、好ましくは、単環式、二環式、もしくは三環式の基である。用語「芳香族」とは、本明細書中以下で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。
【０１１４】
用語「アリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、６〜１２個の炭素を環部分（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルもしくは置換されたナフチル）に含む、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基、好ましくは、単環式もしくは二環式の基を示す。フェニルおよび置換されたフェニルは、より好ましいアリールである。
【０１１５】
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。
【０１１６】
用語「ヘテロ原子」とは、炭素および水素以外の原子をいうものとする。
【０１１７】
用語「ヘテロシクロ」もしくは「複素環式」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に５個もしくは６個の原子を有する、必要に応じて置換された、完全に飽和の、もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の基を示す。上記ヘテロシクロ基とは、好ましくは、上記環中に、１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素もしくはヘテロ原子を介して、上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロシクロ基としては、以下に記載されるように、ヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基は、以下の群のうちの１個以上を含む：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキンオキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１８】
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に５個もしくは６個の原子を有する、必要に応じて置換された芳香族基を示す。上記ヘテロアリール基は、好ましくは、上記環中に、１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロアリールとしては、以下が挙げられる：フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなど。例示的な置換基は、以下の群のうちの１個以上を含む：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１９】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」とは、本明細書において使用される場合、元素である炭素および水素からもっぱらなる、有機化合物もしくはラジカルを記載する。これら部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これら部分はまた、他の脂肪族もしくは環式の炭化水素基（例えば、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。別段示されなければ、これら部分は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。
【０１２０】
本明細書に記載される上記「置換されたヒドロカルビル」部分は、炭素鎖の原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、もしくはハロゲン原子）で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これら置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【０１２１】
本発明の要素もしくはその好ましい実施形態を持ち出す場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「この、その、上記（ｔｈｅ）」および「上記（ｓａｉｄ）」とは、上記要素のうちの１つ以上が存在することを意味することが意図される。用語「含む」、「含む」、および「有する」とは、包括的であり、列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることが意図される。
【０１２２】
種々の変化は、本発明の範囲から逸脱することなく、上記化合物、生成物および方法においてなされ得るので、上記説明および以下の実施例に含まれるすべての事項は、例示であって、限定する意味ではないとして解釈されるものとすることが意図される。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、本明細書に記載される（＋）−ナルモルフィナンを生成するための合成経路の種々の反復を例示する。
【０１２４】
（実施例１：（＋）−７−メトキシヒドロコドンからの（＋）−ナルトレキソンの生成）
反応スキーム２は、本発明の一局面に従って、（＋）−７−メトキシヒドロコドンからの（＋）−ナルトレキソンの生成を示す：
【０１２５】
【化２０】
0005587204.tif 000023
化合物１−１は、プロトン供与体の存在下でメタノールスカベンジャー（例えば、ＰＯＣｌ３）と接触させられて、化合物２−１を形成し得る。化合物２−１は、酢酸ナトリウムの存在下で、無水酢酸中で加熱されて、化合物３−１を形成し得る。化合物３−１は、過酢酸で酸化されて、化合物４−１を生成し得る。化合物４−１は、水素化によって還元されて、化合物５−１を生成し得る。化合物５−１は、炭酸水素ナトリウムの存在下でクロロギ酸エチルと接触させられて、化合物６−１を形成し得る。化合物６−１は、メチオニンの存在下で、メタンスルホン酸中で加熱されて、化合物７−１を形成し得る。化合物７−１と、シクロプロピルメチルブロミドとの上記反応は、化合物８−１である（＋）−ナルトレキソンを生成する。
【０１２６】
実施例２〜１３は、（＋）−ヒドロコドンからの（＋）−ナルトレキソンの生成を詳述する。
【０１２７】
（実施例２：（＋）−ヒドロコドンからの（＋）−１，７−ジブロモヒドロコドンの合成）
１，７−ジブロモヒドロコドンを、以下のスキーム：
【０１２８】
【化２１】
0005587204.tif 000024
に従って、ヒドロコドンから生成した。
【０１２９】
（＋）−ヒドロコドン（４．０ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）下で２５０ｍＬの三つ口ＲＢフラスコの中で、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解した。この攪拌溶液に、２ｍＬの酢酸中の３３％  ＨＢｒ溶液を添加した。上記得られた混合物を撹拌し、−３５℃へと冷却したところ、暗緑色の溶液が形成された。この溶液に、１．５時間かけて、滴下漏斗を使用して、２０ｍＬのクロロホルム中の１．５ｍＬ  臭素の予め混合した溶液をゆっくりと添加した。添加の約半分で、攪拌効率は、固体粒子の増大に起因して低下したが、上記固体は、さらに継続するにつれて溶解した。上記得られた暗赤褐色のスラリーを、−５℃へと加温し、次いで、１時間にわたって０℃へと加温した。次いで、ＨＰＬＣが、上記反応が完了したことを示すまで、上記反応温度を、０℃〜１０℃の間で維持した。次いで、ＮａＳ２Ｏ５（０．４ｇ）を添加し、その有機相を、分離した。上記溶媒を真空中で除去して、再結晶化前に、約８０％純度の粗製生成物を得た。
【０１３０】
試行２。粗製（＋）−ヒドロコドン（３．３ｇ，約９０％）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＡｃ中の３３％  ＨＢｒを５ｍＬ、添加した。４０ｍＬの酢酸を添加した後、上記反応混合物を、−２０℃〜−３０℃へと冷却し、その温度で維持した。上記反応フラスコを、窒素でフラッシュし、上記反応を、上記反応全体を通じて、窒素下でｄｅｐｔした。クロロホルム（２０ｍＬ）中の臭素（１．２５ｍＬ，２．１当量）の溶液を、上記反応混合物に３０分にわたって添加した。上記反応混合物を、０〜５℃へと加温し、０〜５℃において５時間にわたって攪拌した（上記反応が完了したことは、ＨＰＬＣ分析によって示された）。二亜硫酸ナトリウム（０．３３ｇ）を、上記混合物に添加し、これを、１０分間にわたって素早く攪拌した（そして、上黄色のすべてが消失した）。水（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を１０分間にわたって素早く攪拌した。上記混合物を、層へと落ち着かせ、上記有機層を、乾燥するまで減圧（ｐｕｍｐｅｄ  ｄｏｗｎ）した。その残渣を、クロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、それを、酢酸エチル（約５０ｍＬ）で希釈して、不溶性物質を形成した。上記固体のすべてが溶解するまで、さらに多くのクロロホルムを添加した。上記溶液を、約−５０℃へと３０分間にわたって冷却して、固体を形成させた。それを濾過した後、上記固体を、酢酸エチル／ヘプタン（１：２，２×５ｍＬ）で洗浄した。上記固体を、真空中で乾燥させて、３．６ｇの生成物を、灰白色の固体として得た。上記望ましい生成物のモル濃度終了は、反応溶液中で７８〜８６％、および単離後は６５〜７５％であった。上記生成物の純度は、９０〜９５％（面積％）であった。
【０１３１】
（実施例３：（＋）−１−ブロモコデイノンの合成）
（＋）−１−ブロモコデイノンを、以下のスキーム：
【０１３２】
【化２２】
0005587204.tif 000025
に従って、（＋）−１，７−ジブロモヒドロコドンから調製した。
【０１３３】
試行１。５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１，７−ジブロモヒドロコドン（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（４８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，５．５当量）の混合物を含むフラスコを、窒素下で１２０℃へと２時間にわたって加熱した。望ましい生成物（約８％  積分面積）を、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析（ＭＷ＋１＝３７６．１）で同定した。
【０１３４】
試行２。５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の、１，７−ジブロモヒドロコドン（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＩ（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ，５．５当量）の混合物を含むフラスコを、窒素下で９０℃へと３０分間にわたって加熱した。望ましい生成物（約８％  積分面積）を、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析（ＭＷ＋１＝３７６．１）で同定した。
【０１３５】
試行３。５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の、１，７−ジブロモヒドロコドン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，５．４当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を含むフラスコを、窒素下で１２０℃へと１．５時間にわたって加熱した。望ましい生成物（約３２％  積分面積）を、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析（ＭＷ＋１＝３７６．２）で同定した。
【０１３６】
試行４。５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の、１，７−ジブロモヒドロコドン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，５．４当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を含むフラスコを、窒素下で１３０℃へと４５分間にわたって加熱した。望ましい生成物（２０％  積分面積）を、ＨＰＬＣで同定した。
【０１３７】
試行５。５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の、１，７−ジブロモヒドロコドン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，５．４当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を含むフラスコを、１２０℃において１時間にわたって、予め加熱したオイルバス中に入れた。望ましい生成物（約４０％  積分面積）を、ＨＰＬＣで同定した。
【０１３８】
（実施例４：（＋）−１−ブロモコデイノンの代替の合成）
【０１３９】
【化２３】
0005587204.tif 000026
Ｌｉ２ＣＯ３（０．１１５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．０９０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、室温において、７ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに添加した。上記スラリーを、１２０℃へと加熱した。３ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（＋）−１，７−ジブロモヒドロコドンの室温の溶液を添加した。上記得られたスラリーを、１２０℃において１時間にわたって加熱した。液体クロマトグラフィーによって上記反応の分析は、（＋）−１−ブロモコデイノンの２５．６面積％を示した。
【０１４０】
（実施例５：（＋）−アシルテバインの合成）
【０１４１】
【化２４】
0005587204.tif 000027
試行１。５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１，７−ジブロモヒドロコドン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，５．４当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を含むフラスコを、１２０℃へと１．５時間にわたって窒素下で加熱した。次いで、上記反応系を、アイスバス中で１０分間にわたって冷却し、上記反応系に、２００ｍｇの粉末化炭酸カリウムおよび３００μＬの無水酢酸を添加した。次いで、上記反応を、１１０℃へと１時間にわたって徐々に加熱した。室温へと冷却した後、上記反応系に、５０ｍＬ  ジクロロメタンを添加し、上記得られた混合物を、水で洗浄した（３×２５ｍＬ）。その揮発性物質を、減圧蒸留によって除去して、ＨＰＬＣ分析に基づいて、約４０％  の望ましい生成物を含む褐色の残渣を得た。
【０１４２】
試行２。１００ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１，７−ジブロモヒドロコドン（２．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（１．８ｇ，２１ｍｍｏｌ，５．４当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（２．３ｇ，３１ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を含むフラスコを、１２０〜１２５℃において２時間にわたって、予め加熱したオイルバス中に入れた。次いで、上記反応を、アイスバス中で１０分間にわたって冷却し、４ｇの粉末化炭酸カリウムおよび６ｍＬの無水酢酸を、上記反応混合物に添加した。次いで、上記反応を、１１０℃へと１時間にわたって徐々に加熱した。室温へと冷却した後、上記反応系に、３００ｍＬ  ジクロロメタンを添加した。上記得られた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。その揮発性物質を減圧蒸留で除去して、ＨＰＬＣ分析に基づいて約５０％の望ましい生成物を含む褐色残渣を得た；ＬＣ−ＭＳ：  ＭＷ＋１＝４１８．３。
【０１４３】
試行３。２５０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１，７−ジブロモヒドロコドン（５．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＢｒ（４．５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ，５．６当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（５．７５ｇ，７７．７ｍｍｏｌ，８．４当量）の混合物を含むフラスコを、１２０〜１２５℃において２時間にわたって予め加熱したオイルバス中に入れた。次いで、上記反応系を、アイスバス中において１０分間にわたって冷却し、４ｇの粉末化炭酸カリウムおよび６ｍＬの無水酢酸を上記反応系に添加した。次いで、上記反応を、１１０℃へと１時間にわたって徐々に加熱した。室温へと冷却した後、５００ｍＬ  ジクロロメタンを、上記反応系に添加した。上記得られた混合物を、水で洗浄した（３×２００ｍＬ）。その揮発性物質を、減圧蒸留で除去して、ＨＰＬＣ分析に基づいて約４０％の望ましい生成物を含む褐色残渣を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ＭＷ＋１＝４１８．３。
【０１４４】
（実施例６：（＋）−オキシコドンの合成）
試行１。（＋）−アシルテバイン（４０ｍｇ）を、室温（ｒｔ）において酢酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解した。上記反応フラスコを窒素でフラッシュした。過酢酸（４４μＬ）を添加した。上記反応系を室温において６０分間にわたって攪拌して、（＋）−１４−ヒドロキシコデイノンおよび（＋）−１４−ヒドロキシコデイノン−ＯＡｃの混合物を形成した。次いで、上記混合物を、室温において３０分間にわたって攪拌しながら５％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）で処理した。さらに５％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。上記混合物を、水素下（６０ｐｓｉ）で、６０℃において３時間にわたって攪拌した。水素を、窒素によって置換し、上記反応混合物を濾過した。上記固体を水で洗浄した（２×２ｍＬ）。上記溶液は、主に、（わずかな（＋）−オキシコドン−ＯＡｃとともに）（＋）−オキシコドンを含んでいた。
【０１４５】
試行２。アシルテバイン（４０ｍｇ）を、室温において酢酸（１．０ｍＬ）中に溶解した。上記反応混合物を窒素でフラッシュした。過酢酸（４４μＬ）を添加した。上記混合物を、室温において６０分間にわたって攪拌して、（＋）−１４−ヒドロキシコデイノン−ＯＡｃを主に含む生成物の混合物を形成した。次いで、上記混合物を、室温において３０分間にわたって攪拌しながら、５％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）で処理した。さらに５％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。上記混合物を、水素下（６０ｐｓｉ）で、６０℃において３時間にわたって攪拌した。水素を、窒素によって置換し、上記反応混合物を濾過した。上記固体を水で洗浄した（２×２ｍＬ）。上記溶液は、主に、（＋）−オキシコドン−ＯＡｃを含んでいた。（＋）−オキシコドン−ＯＡｃを、ｃ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を上記溶液に添加することによって、（＋）−オキシコドンに変換した。上記溶液を、９０℃において１時間にわたって加熱して、（＋）−オキシコドンの溶液を得、上記生成物の面積％は、６０〜８０％であった。
【０１４６】
試行３。約０．２３ｍｏｌの（＋）−１４−ヒドロキシコデイノンの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％，１．８ｇ）を添加した。その反応器を、窒素で４回パージし、次いで、水素で４回パージした。上記反応系を、室温において水素圧（４０ＰＳＩ）下で１０分間にわたって攪拌した。上記反応系を、水素圧（４０ＰＳＩ）下で６時間にわたって５０℃へと加熱し、次いで、室温へと冷却した。上記反応器を窒素で４回パージし、サンプルを、ＨＰＬＣ分析のために取り出した。上記反応混合物を、５０℃へと加熱し、濾過した。上記固体を水（７３ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、３０〜４０℃へと冷却し、窒素でフラッシュした。その合わせた水層を、ＩＰＡ（その容積の２０％）で希釈し、上記溶液のｐＨを、７〜７．５に調節し、３０〜４０℃において３０分間にわたって攪拌して、沈殿物を形成した。ｐＨ＝１０になるまでさらにｃ−ＮＨ４ＯＨを添加し、それを、３０〜４０℃において３０分間にわたって加熱した。０〜５℃へと２時間にわたって冷却し、それを濾過した。得られた固体を水で洗浄した（３×２３ｍＬ）。上記湿ったケーキを  ｏｎ  ２７）  フラスコに充填した。水を充填した（４×７３ｍＬ）。上記ｐＨを４．５〜５．５へとＨＯＡｃもしくはｃ−ＮＨ４ＯＨで調節した。活性炭（３．６ｇ）および濾過補助物質（ｆｉｌｔｅｒ  ａｉｄ）（３．６ｇ）を充填した。６０℃へと３０分間にわたって加熱した。上記混合物を濾過した。上記ケーキを水（７３ｍＬ）で洗浄した。上記ｐＨを、６０℃に維持ながら、ｃ−ＮＨ４ＯＨで、結晶が現れる（ｐＨ＝７〜８）まで調節した。３０分間攪拌した。上記ｐＨを、ｃ−ＮＨ４ＯＨで、ｐＨ＝１０．４〜１１．８になるまで調節した。０〜５℃へと１時間にわたって冷却した。上記混合物を濾過した。上記固体を水で洗浄した（３×３６ｍＬ）。上記湿った固体を真空中で６５℃において１８時間乾燥させて、８７％収率（アッセイ  ９８．６１％  ％ｗｔ／ｗｔ）において６０．２ｇの（＋）−オキシコドンを白色固体として得た。
【０１４７】
（実施例７：（＋）−オキシコドンからの（＋）−Ｎ−ＥｔＯＣＯ−ノルオキシコドンの合成）
（＋）−オキシコドン（３１．５ｇ）を、クロロホルム（６３ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ３（６７ｇ）を添加した。ＥｔＯＣＯＣｌ（５７．２ｍＬ）を添加した。上記混合物を、５０℃へと１時間にわたって加熱し、次いで、６０℃において（わずかに還流しながら）９時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却した。水（３００ｍＬ）を添加し、３０分間にわたって攪拌した。その水層を、クロロホルム（６０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、水（２×３００ｍＬ、ＨＣｌでｐＨを２〜３へと調節）で洗浄し、次いで、水（３００ｍＬ）で洗浄した。それを、粘稠性の物質になるまで減圧し、その物質を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、乾燥するまで２回再度減圧した。それによって、生成物（＋）−Ｎ−ＥｔＯＣＯ−ノルオキシコドンを橙色固体（４２．１ｇ）として得た。
【０１４８】
（実施例８：（＋）−ノルオキシコドンの合成）
（＋）−Ｎ−ＥｔＯＣＯ−ノルオキシコドン（実施例７から）を、８０℃においてＥｔＣＯ２Ｈ（４７．３ｍＬ）中に溶解し、三つ口フラスコ（２５０ｍＬ）に移した。水（４７．３ｍＬ）およびＭｅＳＯ３Ｈ（４７．３ｍＬ）を、窒素下で添加した。それを、１０５℃へと１２時間にわたって加熱した。それを、室温へと一晩冷却して、結晶を得た。上記溶媒のうちの約３１ｍＬを、６０℃において真空減圧によって除去した。それを、室温へと冷却した。ＩＰＡ（９４．６ｍＬ）を添加した。それを、０〜５℃へと２時間にわたって冷却し、濾過した。上記得られた固体を、ＩＰＡで洗浄して（２×１０ｍＬ）、上記生成物を６０％収率において得た。
【０１４９】
（実施例９：（＋）−ノルヒドロコドン．ＨＢｒを形成するための（＋）−ノルヒドロコドンの精製）
（＋）−ノルヒドロコドン（４．０ｇ，粗製）を、水（２０ｍＬ）に添加した。それを、６０〜７０℃において０．５時間にわたって加熱した。４６％  ＨＢｒを、ｐＨ＝４〜５になるまで添加した。それを、０．５時間にわたって加熱して、溶液を得た。それを、３０〜４０℃へと冷却した。５ｍＬの４６％  ＨＢｒを添加した。それを、３０〜４０℃において０．５時間にわたって攪拌し、室温へと１時間にわたって冷却した。それを濾過した。上記湿った固体を、６０℃において１８時間にわたって真空中で乾燥させて、２．８５ｇの固体を得た。  
【０１５０】
（実施例１０：（＋）−ノルヒドロコドンの、（＋）−ノルヒドロモルフォンへの変換）
（＋）−ノルヒドロコドン（４．０ｇ，粗製）を、４６％  ＨＢｒ（２０ｍＬ）に溶解した。それを、９５℃において４時間にわたって加熱した。それを、室温へと冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ｃ−ＮＨ４ＯＨで、ｐＨ＝８になるまで処理した。それを、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、乾燥するまで減圧して、固体を得た。それは、（＋）−ノルヒドロモルフォンを含んでいた。
【０１５１】
（実施例１１：（＋）−ノルヒドロコドン．ＨＢｒの、（＋）−ノルヒドロモルフォンへの変換）
ノルヒドロコドン（１．０ｇ）を、ジクロロメタン／クロロベンゼン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中に懸濁した。それを、０℃へと冷却した。ＢＢｒ３（１．５ｍＬ）を添加した。それを、０℃において１時間にわたって攪拌した。それを室温へと加温して、４Ｎ  ＮａＯＨを、ｐＨ＝１４になるまで添加した。それを、１５分にわたって攪拌して、２層にした。その水層を分離し、そのｐＨを、ＨＯＡｃで８〜１０に調節して、固体を形成した。それを濾過した。上記固体を水で洗浄した（２×１ｍＬ）。それが生成物（＋）−ノルヒドロモルフォンであることを確認した。
【０１５２】
（実施例１２：（＋）−オキシモルフォンからの（＋）−ナルトレキソンの合成）
フラスコに、以下の物質を添加した：（＋）−ノルオキシモルフォン（１．０ｇ）、ＤＭＦ（５．２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（０．６４ｇ）およびシクロプロピルブロミド（０．６１１ｇ）。上記反応混合物を窒素でフラッシュし、８５℃（８１〜９０℃）へと３時間にわたって加熱した。それを、室温へと冷却した。ＨＰＬＣで、上記反応の完了についてサンプルをチェックした［（＋）−ノルオキシモルフォン  対  （＋）−ナルトレキソンは、＜５０：１であった］。それを、室温へと冷却し、次いで、水（１４．９ｇ）を、上記反応温度を＜４０℃に維持しながら添加した。それを、室温において３０分間にわたって攪拌し、０〜５℃へと３時間にわたって冷却した。それを濾過した。上記固体を、冷水で洗浄した（０〜５℃，２×０．５ｍＬ）。その湿ったケーキは、１．８ｇであり、生成物（＋）−ナルトレキソンは、＞９０％純度であった（ＨＰＬＣ分析によって面積／面積）。
【０１５３】
（実施例１３：（＋）−ナルトレキソンの精製）
（＋）−ナルトレキソン（実施例１２から）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。それを、０．５Ｎ  ＮａＯＨで抽出した（２×１０ｍＬ）。その水層を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。上記水層のｐＨを、１０に調節して、固体を形成した。それを濾過した。上記固体を水で洗浄した（２×２ｍＬ）。上記固体を、６５℃において１８時間にわたって真空中で乾燥させて、０．６ｇの固体（＋）−ナルトレキソン（＞９７％純度）を得た。