(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物を調製する方法
【化１】
0005587293.tif 000020
（式中、
XはCX1X2X3基（X1、X2及びX3は各々独立して水素、フッ素又は塩素であり、ここで、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよく、また、ここで、X1、X2基の少なくとも１つは水素と異なる）であり、
R1はC1-C4-アルキル又はシクロプロピルであり、
R2はCN又はCO2R2a基（R2aはC5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキルである）である）：
ｉ）式IIの化合物を式IIIのヒドラゾンと反応させる工程
【化２】
0005587293.tif 000021
（式II中の可変基X及びR2は各々式Iで定義した通りであり、 
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基（Ry1、Ry2及びRy3は各々独立してC1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいは 
Ry2及びRy3は、これらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ結合を有する、場合により置換されていてもよい５〜８員飽和複素環（該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１又は２つさらに含んでいてもよい）であり、
Z-はアニオンである）であり；
R3はOR3a（R3aはC1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルである）であり、
式III中の可変基R1は式Iで定義した通りであり、
R4及びR5は各々独立して水素、場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R4及びR5基の少なくとも１つは水素と異なり、また、ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、５〜１０員の飽和炭素環（該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基及び／もしくは場合により置換されていてもよいフェニルでモノもしくはポリ置換され、並びに／又は１もしくは２つの縮合フェニル環を含む）であってもよい）；
ｉｉ）得られた反応生成物を水存在下にて酸で処理する工程。
【請求項２】
式IVのカルボニル化合物を式Vの置換ヒドラジン化合物と反応させることによる化合物IIIの調製をさらに含む、請求項１に記載の方法
【化３】
0005587293.tif 000022
（式IV及びV中のR1、R4及びR5 は各々式IIIで定義した通りである）。 
【請求項３】
式II中のR3がO-R3a（R3aはC1-C4-アルキルである）である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式II中のYが酸素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式I及びII中のXがCX1X2X3基（X1及びX2は各々フッ素であり、X3は水素、フッ素又は塩素である）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式I及びII中のR2がCOOR2a基（R2aはC1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルである）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式I、III及びV中のR1がC1-C4-アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式I、III及びV中のR1がメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
R4が水素又はC1-C6-アルキルであり、
R5がC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは
R4及びR5は、これらが結合する炭素原子と一緒に、５〜１０員飽和炭素環（該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基でモノもしくはポリ置換されており及び／又は縮合フェニル環を含む）であってもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
R4が水素であり、R5が場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の工程を含む、式Iaのピラゾールカルボン酸の調製方法
【化４】
0005587293.tif 000023
（式中、X及びR1は各々請求項１、５又は７のいずれか１項で定義した通りである）：
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法により式Iのピラゾール化合物を提供する工程、
ｂ）その化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程。
【請求項１２】
以下の工程を含む、式VIIの化合物の調製方法
【化５】
0005587293.tif 000024
（式中、X及びR1は各々請求項１、５又は７のいずれか１項で定義した通りであり、
Mはハロゲン置換基を有していてもよいチエニル又はフェニルであり；
Qは直接結合、シクロプロピレン、縮合したビシクロ[2.2.1]ヘプタン環又はビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり；
R6は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、モノ〜トリ置換フェニル（該置換基は各々独立してハロゲン及びトリフルオロメチルチオから選択される）又はシクロプロピルである）：
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法により式Iのピラゾール化合物を提供する工程、
ｂ）化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程、
【化６】
0005587293.tif 000025
（式中、X及びR1は各々上記で定義した通りである）；
ｃ）場合により、化合物Iaをその酸ハロゲン化物に変換する工程、及び
ｄ）式Iaの化合物又はその酸ハロゲン化物を式VIIIのアミン化合物と反応させる工程、
【化７】
0005587293.tif 000026
（式中、M、Q及びR6は各々式VIIで定義した通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物の調製方法に関する：
【化１】
0005587293.tif 000002
【０００２】
（式中、
XはCX1X2X3基（X1、X2及びX3は各々独立して水素、フッ素又は塩素であり、ここで、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよく、また、ここでＸ1、Ｘ2基の少なくとも１個は水素と異なる）であり、
R1はC1-C4-アルキル又はシクロプロピルであり、
R2はCN又はCO2R2a基（R2aはC5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキルである）である）。
【背景技術】
【０００３】
一般式Iのピラゾールは、例えば特許文献１〜８に記載されているように、多くの医薬活性成分や穀物保護活性成分、特に、1,3-置換ピラゾール-4-イルカルボキサニリドにとって重要な出発物質である。
【０００４】
式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物は、典型的に、好適な1,3-二官能性化合物を置換ヒドラジン化合物により環化させるか、又は1,3-二官能性化合物にヒドラジンを反応させた後アルキル化により窒素（１位）に置換基を導入することによって調製される。この手順の本質的な欠点は、1,3-二官能性化合物を置換ヒドラジン化合物により環化させる際の位置選択性の欠如や、また、ピラゾールのＮ−アルキル化の位置選択性の欠如であり、その結果両方の場合で、所望する式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物（1,3-異性体）だけでなく、式I'の1,4,5-置換異性体（1,5-異性体）も生成される。
【化２】
0005587293.tif 000003
【０００５】
選択性の欠如によって収率が減少するという事実にも関らず、式Iの1,3-異性体と式I'の1,5-異性体とはただ困難を伴いながら分離され得る場合が多い。従って、許容され得る選択性を達成するためには、反応を低温で行わなければならないが、その場合、装置の複雑度は相当に増加する。また、位置選択性は冷却条件下でも完全に満足するものとはならない。
【０００６】
特許文献９その他の文献には、(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボン酸エステルの調製方法が記載されており、この場合、α-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エステルをメチルヒドラジンにより環化させることで、そのピラゾール化合物が得られる。WO 92/12970には、類似の方法が開示されており、4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エステルにオルトギ酸トリエチルとメチルヒドラジンとを徐々に反応させることで、中間体としてエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エステルが生成される。その所望する異性体の選択性は十分ではない。
【０００７】
特許文献１１及び特許文献１２には、2-ハロアシル-3-アミノアクリル酸エステルをアルキルヒドラジンにより環化させて、1-アルキル-3-ハロアルキルピラゾール-4-カルボン酸エステルを得ることが記載されている。その所望する異性体の選択性は十分ではない。
【０００８】
特許文献１３には、1-置換3-(ジハロメチル)ピラゾール-4-カルボン酸エステルの調製方法が記載されており、その方法では、ルイス酸の存在下でα-(ハロメチル)ジフルオロメチルアミンをアクリレートと反応させることによって得られるビニル性アミジニウム塩（vinylogous amidinium salt）を置換ヒドラジンと反応させる。その所望する異性体の選択性は十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US 5,498,624
【特許文献２】EP 545099 A1
【特許文献３】EP 589301 A1
【特許文献４】WO 92/12970
【特許文献５】WO 03/066610
【特許文献６】WO 2006/024389
【特許文献７】WO 2007/003603
【特許文献８】WO 2007/006806
【特許文献９】US 5,498,624
【特許文献１０】WO 92/12970
【特許文献１１】WO 2003/051820
【特許文献１２】WO 2005/042468
【特許文献１３】WO 2008/022777
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、冒頭で引用した式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物の調製方法を提供することであり、この方法は、その所望する式Iの1,3-異性体を高収率・高選択性で提供する。
【００１１】
驚くべきことに、下記の式IIの好適な1,3-二官能性化合物に下記の式IIIのヒドラゾンを初めに反応させ、生成する中間体を水存在下にて酸で処理する場合、冒頭で定義した式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物が、その所望する1,3-異性体にとって高収率・高位置選択性で簡易な方法により調製できることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って本発明は、以下の工程を含む、冒頭で定義した式Iの1,3-置換ピラゾール化合物の調製方法に関する：
ｉ）式IIの化合物を式IIIのヒドラゾンと反応させる工程
【化３】
0005587293.tif 000004
【００１３】
（ここで、式II中の可変基X及びR2は各々式Iで定義されている通りであり、
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基（式中、Ry1、Ry2及びRy3は各々独立して、C1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニルもしくは場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいはRy2及びRy3は、Ry2及びRy3が結合する窒素原子と一緒に、Ｎ結合を有する、即ちＮを介して結合する、場合により置換されていてもよい５〜８員飽和複素環（該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）であり、Z-はアニオンである）であり；
R3はOR3a又はNR3bR3c基（式中、R3a、R3b及びR3cは各々独立して、C1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいは、R3b及びR3cは、R3b及びR3cが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ結合を有する、場合により置換されていてもよい５〜８員飽和複素環（該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）である）であり、
また、ここで、式III中の可変基R1は、式Iで定義した通りであり、
R4及びR5は各々独立して水素、場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R4及びR5基の少なくとも１つは水素と異なり、また、ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、５〜１０員飽和炭素環（該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基及び／もしくは場合により置換されていてもよいフェニルでモノもしくはポリ置換され、並びに／又は１もしくは２個の縮合したフェニル環を含む）であってもよい）；
ｉｉ）得られた反応生成物を水存在下にて酸で処理する工程。
【００１４】
本発明の方法は一連の利点と関連する。第一に、所望の式Iの1,3-異性体に基づいて、高収率・高位置選択性で所望の1,3,4-置換ピラゾールが提供される。また、所望の選択性を達成するためには、低温は必要とされず、工程ｉ）及び工程ｉｉ）を温和な温度、例えば、１０〜１８０℃、特に２０〜１５０℃で行うことができる。工程ｉ）及び工程ｉｉ）の反応をより低温、例えば−２０℃に下げても行える（しかし、所望の位置選択性を達成するために必要とされない）ことは評価され得る。
【００１５】
本発明の方法の工程ｉ）では、下記の式VIの化合物が生成され、典型的に単離され得る：
【化４】
0005587293.tif 000005
【００１６】
式VI中のX、Y、R1、R2、R4及びR5は、ここで特定され、また、以下で特定される定義を有している。式VIの化合物は、式中のR4及びR5が各々場合により置換されているフェニルであり、Yが酸素である式VIの化合物を除いて新規である。後者はEP 581725より周知である。新規の式VIの化合物も同様に本発明の主題の一部を形成している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
可変基の定義において有機基に対して用いられる用語、例えば、語句「ハロゲン」は、有機単位のこれらの基に属する個々の構成員を代表する集合語である。接頭辞Cx-Cyは特定の場合に取り得る炭素原子の数を表す。
【００１８】
用語「ハロゲン」とは、各場合でフッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を表す。
【００１９】
他の定義の例は以下の通りである：
本明細書で用いられる用語「C1-C6-アルキル」とは、１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐した飽和炭化水素基を表し、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル及びそれらの異性体である。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルである。
【００２０】
場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニル又はC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよい「C1-C6-アルキル」という用語は、上記で定義されるような無置換のC1-C6-アルキルを表すか、あるいは水素原子の１つがC1-C4-アルコキシ、フェニル又はC3-C6-シクロアルキル基で置換されているC1-C6-アルキルを表す。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「C1-C4-ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖の又は分岐したアルキル基であって、これらの基の水素原子が部分的に又は全てハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素で置換されているものを表し、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等である。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「C1-C6-アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和アルキル基であって、酸素原子を介して結合しているものを表す。例えばそれは、C1-C6-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等である。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「C1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキル」とは、水素原子の１つがC1-C4-アルコキシ基で置換されているC1-C6-アルキルを表す。例えばそれは、CH2-OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、(1-メチルプロポキシ)メチル、(2-メチルプロポキシ)メチル、CH2-OC(CH3)3、2-(メトキシ)エチル、2-(エトキシ)エチル、2-(n-プロポキシ)エチル、2-(1-メチルエトキシ)エチル、2-(n-ブトキシ)エチル、2-(1-メチルプロポキシ)エチル、2-(2-メチルプロポキシ)エチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)エチル、2-(メトキシ)プロピル、2-(エトキシ)プロピル、2-(n-プロポキシ)プロピル、2-(1-メチルエトキシ)プロピル、2-(n-ブトキシ)プロピル、2-(1-メチルプロポキシ)プロピル、2-(2-メチルプロポキシ)プロピル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、3-(メトキシ)プロピル、3-(エトキシ)プロピル、3-(n-プロポキシ)プロピル、3-(1-メチルエトキシ)プロピル、3-(n-ブトキシ)プロピル、3-(1-メチルプロポキシ)プロピル、3-(2-メチルプロポキシ)プロピル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、2-(メトキシ)ブチル、2-(エトキシ)ブチル、2-(n-プロポキシ)ブチル、2-(1-メチルエトキシ)ブチル、2-(n-ブトキシ)ブチル、2-(1-メチルプロポキシ)ブチル、2-(2-メチルプロポキシ)ブチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、3-(メトキシ)ブチル、3-(エトキシ)ブチル、3-(n-プロポキシ)ブチル、3-(1-メチルエトキシ)ブチル、3-(n-ブトキシ)ブチル、3-(1-メチルプロポキシ)ブチル、3-(2-メチルプロポキシ)ブチル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、4-(メトキシ)ブチル、4-(エトキシ)ブチル、4-(n-プロポキシ)ブチル、4-(1-メチルエトキシ)ブチル、4-(n-ブトキシ)ブチル、4-(1-メチルプロポキシ)ブチル、4-(2-メチルプロポキシ)ブチル、4-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル等である。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「C3-C6-シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む単環式飽和炭化水素基を表す。単環式の基は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「場合により置換されていてもよいフェニル」とは、無置換のフェニルを表すか、あるいは１、２，３、４又は５個、特に１、２又は３個の、反応条件下で不活性である置換基を有するフェニルを表す。不活性置換基は例えば、ハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素、CN、NO2、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルである。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C6-アルキル」とは、水素原子の１つが場合により置換されていてもよいフェニル基で置換されているC1-C6-アルキルを表す。例えば、ベンジル、4-メチルベンジル、フェニルエチル等である。
【００２７】
用語「Ｎ結合を有する、場合により置換されていてもよい５〜８員飽和複素環」とは、環の窒素原子を介して結合し、５、６、７又は８個の環原子を有する飽和複素環であって、窒素原子の他に、その環原子がヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、無置換であるか、又は１、２、３、４もしくは５個、特に１、２又もしくは３個の、反応条件下で不活性である置換基を有している前記複素環を表す。不活性置換基は例えば、CN、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルである。その複素環は、１位の窒素原子及び炭素環原子の他に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい。Ｎ結合を有する、場合により置換されていてもよい５〜８員飽和複素環は例えば、ピロリジン-1-イル、ピペルジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル及びN-メチルピペラジン-1-イルである。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態は、式I（式中、R2はCOOR2a基（R2aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、とりわけC1-C4-アルキルである）である）のピラゾール化合物の調製に関する。従って、この実施形態においては、式II及びVI中のR2基も、COOR2a基（R2aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、とりわけC1-C4-アルキルである）である。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、式I（R2はCNである）のピラゾール化合物の調製に関する。従って、式II及びVI中の化合物におけるR2もCNである。
【００３０】
本発明の方法は、特に、一般式I（式中、XはCX1X2X3基（X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りであり、ここで、X1及びX2基の少なくとも１つは水素と異なる）である）の化合物を調製するのに適している。より特に、X1及びX2は各々フッ素である。X3は好ましくは水素、フッ素又は塩素である。好ましいCX1X2X3基は例えば、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、XはCHF2基である。
【００３１】
また、式I及びそれに対応する式III中のR1が、C1-C4-アルキル、特にメチルである場合が有利であることが見出されている。
【００３２】
本発明の第一の実施形態では、式Iのピラゾール化合物は、式II（Yは酸素である）の化合物を用いることによって調製される。このような化合物は以下、化合物IIaとも称される。式IIa（R2はCOOR2a基（R2aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、特にC1-C4-アルキルである）である）の化合物は以下、化合物IIa.1とも称される。
【化５】
0005587293.tif 000006
【００３３】
式IIa及びIIa.1において、R2、R2a、R3及びXは各々上記で定義した通りである。
【００３４】
より特に、式IIa及びIIa.1におけるXは、CX1X2X3基（X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りである）である。特に、X1及びX2基の少なくとも１つは水素と異なる。より特に、X1及びX2は各々フッ素である。X3は好ましくは水素、フッ素又は塩素である。特に好ましいCX1X2X3基は例えば、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロクロロメチル及びジフルオロメチルである。特定の実施形態では、XはCHF2基である。
【００３５】
本発明の第二の実施形態では、式Iのピラゾール化合物は式II（Yは[NRy2Ry3]+Z基である）の化合物を用いることによって調製される。このような化合物は以下、化合物IIbとも称される。式IIb（R2はCOOR2a基（R2aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルである）である）の化合物は以下、化合物IIb.1とも称される。
【化６】
0005587293.tif 000007
【００３６】
式IIb及びIIb.1において、R2、R2a、Ry2、Ry3、Z、R3及びXは各々上記で定義した通りである。
【００３７】
より特に、式IIb及びIIb.1におけるXは、CX1X2X3基（X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りである）である。より特に、X1及びX2基の少なくとも１つは水素と異なる。より特に、X1及びX2は各々フッ素である。X3は好ましくは水素、フッ素又は塩素である。特に好ましいCX1X2X3基は例えば、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロクロロメチル及びジフルオロメチルである。より特に、式IIb、IIb.1及びIIb.2におけるCX1X2X3基は、CHClF又はCHF2である。
【００３８】
Ry2及びRy3は、特にC1-C4-アルキルであり、特にメチルである。 
Z-はアニオン又はアニオン等価体であり、好ましくは、ルイス酸、例えばMgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4又はSiCl4に由来し、例えばフッ化物、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-又は[SiCl4F]-である。
【００３９】
本発明の方法の第一の変形では、式II、IIa及びIIa.1、IIb及びIIb.1におけるR3はOR3a基である。この場合、R3aは上記で定義した通りであり、特にC1-C4-アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。
【００４０】
本発明の方法の第二の変形では、式II、IIa及びIIa.1、IIb及びIIb.1におけるR3はNR3bR3c基である。この基において、R3b及びR3cは各々上記で定義した通りであり、特にC1-C4-アルキルであり、特にメチル又はエチルであるか、あるいはR3b及びR3cは、R3b及びR3cが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ結合を有する、５〜８員飽和複素環（該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、１又は２個のC1-C4-アルキル基を場合により有していてもよい）である。後者の環状NR3bR3c基は例えば、ピロリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル及び4-メチルピペラジン-1-イルである。
【００４１】
反応で使用する式IIIのヒドラゾンの種類は、原則としてあまり問題とならない。原則として、式IIIのヒドラゾン（及びまたそれに対応する式VIの化合物）（式中、
R4は水素又はC1-C6-アルキルであり、
R5はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニル、あるいは
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に５〜１０員飽和炭素環（該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基でモノもしくはポリ置換（例えばモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換）され及び／又は縮合したフェニル環を含む）であってもよい）が好ましい。
【００４２】
本発明の方法の特に好ましい実施形態では、式III（式中、R4は水素又はC1-C4-アルキル、特に水素であり、R5は場合により置換されていてもよいフェニルである）のヒドラゾンが用いられる。
【００４３】
本発明の方法の他の特に好ましい実施形態では、式III（式中、R4及びR5は、各々C1-C4-アルキルであるか、又はR4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、上記のように場合により置換されていてもよい、５〜８員飽和炭素環を形成する）のヒドラゾンが用いられる。
【００４４】
本文中で語句「場合により置換されていてもよいフェニル」とは、上記で特定される定義を有しており、特に、無置換のフェニル、又はハロゲン、特にフッ素、塩素もしくは臭素、ニトロ、シアノ、C1-C4-アルキル、特にメチルもしくはエチル、及びC1-C4-アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有しているフェニルであり、例えば、2-、 3-もしくは4-フルオロフェニル、2-、3-もしくは4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-、3-もしくは4-メチルフェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル等である。
【００４５】
R5に関して、語句「場合により置換されていてもよいフェニル」は、上記の定義を有しており、より好ましくは、無置換のフェニル、又はハロゲン、特に塩素、C1-C4-アルキル、特にメチルもしくはエチル、及びC1-C4-アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシから選択される１もしくは２個の置換基を有するフェニルを表し、例えば、2-、 3-もしくは4-クロロフェニル、2-、3-もしくは4-メチルフェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル等である。
【００４６】
本発明の方法の非常に特に好ましい構成では、式III（式中、R4は水素であり、R5は場合により置換されていてもよいフェニル、特に、無置換のフェニル又は上記で特定される置換基であって、好ましくは、ハロゲン、特に塩素、C1-C4-アルキル、特にメチルもしくはエチル、及びC1-C4-アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシから選択される、１もしくは２個の置換基を有するフェニルである）のヒドラゾンが用いられる。
【００４７】
本発明の方法の非常に特に好ましい構成では、式III（式中、R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、場合によりC1-C4-アルキル基によりモノ又はポリ置換（例えばモノ、ジ、トリ又はテトラ置換）されていてもよい、５〜１０員、特に、５〜８員の飽和炭素環である）のヒドラゾンが用いられる。
【００４８】
本発明の方法の工程ｉ）では、式IIの化合物を式IIIのヒドラゾンと典型的に０〜１８０℃、特に１０〜１５０℃で反応させる。
【００４９】
その反応のために、化合物II及びIIIは、好ましくは、反応の化学量論に相当する比で使用されるが、その化学量論から外れることも可能である。典型的に、化合物IIと化合物IIIとのモル比は、１．５：１〜１：１．５、しばしば１．２：１〜１：１．２、特に１．１：１〜１：１．１である。
【００５０】
典型的に、工程ｉ）の反応は不活性有機溶媒中で達成される。不活性有機溶媒は例えば、特に非プロトン性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びtert-ブチルベンゼン、環状又は非環状のエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン並びにそれらの混合物である。好ましくは、工程ｉ）において実質的に無水条件下、即ち、溶媒の全重量に対し溶液中の水含有量が１％未満、特に、０．１％未満で行う。
【００５１】
式IIの化合物と式IIIのヒドラゾンとの反応のための手順として一般的に、好ましくは上記不活性有機溶媒のうちの１つの溶液の形態である式IIの化合物と、好ましくは同様に上記不活性有機溶媒のうちの１つの溶液の形態で用いるヒドラゾンIIIとを混合する。この場合、初めにヒドラゾンIIIを有機溶媒中の溶液として加えることができ、化合物IIは、好ましくは溶液として加えることができる。あるいは、初めに化合物IIを有機溶媒中の溶液として加えることができ、ヒドラゾンは、好ましくは溶液として加えることができる。ヒドラゾンIII及び化合物IIは、上記温度範囲で混合することができる。手順として、化合物II及びIIIを０〜５０℃、特に１０〜５０℃で混合し、その反応混合物を所望の温度に加熱する場合が多い。その反応時間は典型的に１〜１５時間である。
【００５２】
このようにして式VIの化合物が得られ、反応混合物から単離できる。あるいは、化合物VIを単離せずに、その反応混合物を本発明の方法の工程ｉｉ）の反応に供給することもできる。中間化合物VIを単離しない方法は、例えばろ過によって固体状態の中間化合物を取り出す際に生じる収率損失（例えば母液中への損失）がこの方法で軽減又は回避されるので有利である。これらの場合、工程ｉ）で使用する有機溶媒の一部は、場合により除去でき、また、場合により他の溶媒と置換できる。中間化合物VIを単離しない方法は、使用する化合物IIのY基が[NRy2Ry3]+Z-である場合も特に有利である。
【００５３】
本発明において反応は、酸、特にブロンステッド酸の存在下で達成される。好ましい酸は、ｐＫａが（２５℃の希釈水溶液（例えば０．０１Ｍ）中で）４以下、特に３以下又は２以下である。好ましい酸は、ハロゲン化水素酸、例えばHF、HCl及びHBr（特にそれらの水溶液の形態で）、硫酸、リン酸、HBF4、及び有機スルホン酸、例えば式Ar-SO3H（Arは場合により置換されていてもよいフェニルである）の芳香族スルホン酸、例えばベンジルスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸、及びまた、脂肪族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸である。同様に、脂肪族及び芳香族のカルボン酸、例えばギ酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸及び2-クロロ安息香酸も適している。上記の酸の混合物も適していることは評価されるだろう。
【００５４】
工程ｉｉ）の反応に関して、触媒量の酸で一般的に十分である。しかし、化学量論量又は超化学量論量（superstoichiometric amount）でその酸を用いることもできる。一般的にその酸は、化合物VIの１ｍｏｌ当たり０．０１〜１０ｍｏｌの量、特に０．０２〜５ｍｏｌの量を用い、あるいは、化合物VIのin situ調製の場合では、化合物IIの１ｍｏｌ当たり０．０１〜１０ｍｏｌの量、特に０．０２〜２ｍｏｌの量を用いる。
【００５５】
本発明において、本発明の方法の工程ｉｉ）の反応は、水存在下で達成される。この水によって、工程I中で形成される式VIの化合物におけるヒドラゾン基が開裂し、化合物VIa（Y＝Oで示される）が形成されて、続いてそれがピラゾールに環化することが考えられる。Y＝Oの場合、本発明の方法は、以下のスキーム１で説明できる：
【化７】
0005587293.tif 000008
【００５６】
このスキームから明らかなように、Y=Oの場合、反応で水が形成されるので、触媒量の水の存在でも反応には十分である。水は、化学量論量又は超化学量論量で用いることもできる。一般的に水は、化合物VIの１ｍｏｌ当たり０．００１〜５０ｍｏｌの量、特に０．０１〜２０ｍｏｌの量を用い、あるいは、化合物VIのin situ調製の場合では、化合物IIの１ｍｏｌ当たり０．００１〜５０ｍｏｌの量、特に０．０１〜２０ｍｏｌの量を用いる。
【００５７】
化合物II（YはNRy1又は[NRy2Ry3]+Z-である）とヒドラゾンIIIとの反応、及びそれに続くピラゾール化合物Iへの環化は同様にして進行するが、Y=Oの変態とは対照的に、少なくとも化学量論量の水が環化の完全な変換に必要とされると考えられている。従ってこの場合水は、化合物VIの１ｍｏｌ当たり典型的に１〜５０ｍｏｌの量、特に１．１〜２０ｍｏｌの量を用い、あるいは、化合物VIのin situ調製の場合では、化合物IIの１ｍｏｌ当たり１〜５０ｍｏｌの量、特に１．１〜２０ｍｏｌの量を用いる。
【００５８】
典型的に、工程ｉｉ）の反応は、有機溶媒又は溶媒混合液の存在下で達成される。工程ｉｉ）の反応に適した有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、例えば、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールもしくはtert-ブタノール、又はカルボン酸、例えば酢酸、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはtert-ブチルベンゼン、非プロトン性極性溶媒、例えば環状もしくは非環状のエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン、環状もしくは非環状のアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンもしくはテトラメチル尿素、又は脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル及び上記溶媒の混合液である。
【００５９】
工程ｉｉ）の反応に関して、手順として初めに、本発明の方法の工程ｉ）で調製された式VIの化合物、又は場合により工程ｉ）で用いる溶媒を部分的にもしくは完全に交換した後に工程ｉ）で得られた反応混合物を、好適な有機溶媒中に加えて、酸及び水をそこに加えることが一般的である。有機溶媒を介して反応に必要な水を導入することは可能である。例えば、酸の水溶液の形態又は酸の水和物の形態で、酸を介して反応に必要な水を導入することもできる。
【００６０】
本発明の方法の工程ｉｉ）の反応は、典型的に０〜１５０℃、特に２０〜１１０℃で達成される。反応時間は、典型的に０．１〜１５時間である。
【００６１】
工程ｉｉ）において、所望の1,3-ピラゾール化合物Iは、高収率・高選択性で、即ち、望まない1,5-異性体 I'を非常に低率又は検出できない割合で得られる。例えば、式Iの1,3-異性体と式I'の1,5-異性体とのモル比は、一般的に少なくとも２０：１、しばしば少なくとも５０：１、特に少なくとも８０：１、とりわけ少なくとも１００：１である。
【００６２】
所望の1,3-ピラゾール化合物Iは、慣用の方法、即ち、沈殿、結晶化又は蒸留により反応混合物から単離でき、あるいは、反応混合物の形態でさらに変換生成物へ処理することができる。
【００６３】
本発明の方法で用いられる式IIの化合物は、例えば冒頭で引用した先行技術から周知であるか、あるいは、その文献に記載されている方法と同様にして調製することができる。
【００６４】
式II（Yは酸素であり、R3はOR3a基である）の化合物は、例えばUS 5,498,624、JACS, 73, 3684、WO 92/12970、Chem. Ber. 1982, 115, 2766、Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 21並びに先願PCT/EP2007/061833及びEP 07109463.5より周知であるか、あるいは、それらの文献に記載される方法と同様に調製することができ、例えば、式IX(R2=CN又はCO2R2a)のアクリル酸化合物を、以下のスキーム２ａに従って式Xのハロゲン化アシル（Q=ハロゲン）又はアシル無水物（Q=OC(O)X）と反応させることによって、あるいは、式XI（R2=CO2R2a）のβ−ケトエステル又はβ−ケトニトリルXI（R2=CN）を、以下のスキーム２ｂに従って式XIIのオルトギ酸エステルと反応させることによって調製できる。
【化８】
0005587293.tif 000009
【化９】
0005587293.tif 000010
【００６５】
スキーム２a及び２bにおいて、可変基R2、R3a及びXは各々上記で定義される通りである。Qは特にフッ素、塩素又はOC(O)X基（Xは上記で規定した定義の１つを有する）である。
【００６６】
式II（Yは酸素であり、R3はNR3bR3c基である）の化合物は、例えばWO 03/051820、WO 2005/042468並びに先願PCT/EP2007/064390、EP 08155612.8及びEP 08155611.0より周知であるか、あるいは、それらの文献に記載されている方法と同様に調製できる。式II（R2=CN又はCO2R2a）の化合物は、例えば、スキーム３に示される反応によって、対応する3-アミノアクリル酸化合物XIIIを、スキーム２に記載される式Xのアシル化合物と反応させることによって調製できる。
【化１０】
0005587293.tif 000011
【００６７】
式II（Yは[NRy1Ry2]Z-基である）の化合物（化合物IIb）は、例えばWO 2008/022777及び先願EP 07110397.2に記載される方法によって調製することができる。これらにおいて、II（Yは[NRy1Ry2]Z-基である）は、典型的に、スキーム４に示される方法によって、ルイス酸（例えばMgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4又はSiCl4）の存在下で、式XIVのα,α-ジフルオロアミンを式XVのオレフィン化合物と反応させることにより調製される。
【化１１】
0005587293.tif 000012
【００６８】
これに関連して、式IIIのヒドラゾンとの反応において、場合により溶媒の一部分を除去した後に得られる反応混合物を使用するよりもむしろ、XIVとXVとの反応によって得られたイミニウム化合物IIbを単離しないことが有益であることが見出された。化合物IIbの調製の詳細については、特にWO 2008/022777及び先願WO 2008/152138 (元はEP 07110397.2)の開示が参照され、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本発明の方法で用いられる式IIIのヒドラゾン化合物は周知であるか、あるいは、式IVのカルボニル化合物と式Vの置換ヒドラジン化合物とを反応させるそれ自体周知の方法で調製することができる。
【化１２】
0005587293.tif 000013
【００７０】
式IV及びVにおいて、R1、R4及びR5は各々式III及びVIで定義される通りである。化合物IV及びVは、それ自体周知の方法でヒドラゾンIIIに変換することができる。 
カルボニル化合物IVは、ヒドラジン化合物Vと、典型的に１０〜１８０℃、特に２０〜１５０℃で反応させる。
【００７１】
その反応に関して、化合物IV及びVは、好ましくは反応の化学量論に相当する比で用いられるが、その化学量論から外れる場合もある。典型的に、化合物IVと化合物Vとのモル比は、１．５：１〜１：１．５、しばしば１．２：１〜１：１．２、特に１．１：１〜１：１．１である。
【００７２】
典型的に、IVは不活性有機溶媒中でVと反応させる。不活性有機溶媒は例えば、特に非プロトン性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びtert-ブチルベンゼン、環状又は非環状のエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン及びそれらの混合液である。
【００７３】
式IVの化合物と式Vのヒドラジン化合物との反応における手順として、好ましくは上記の不活性有機溶媒の１つ中の溶液の形態である式IVの化合物を、好ましくは水溶液としてのヒドラジン化合物Vと混合することが一般的である。化合物IV及びVは上記の温度範囲内で混合することができる。化合物IV及びVを０〜５０℃、特に１０〜５０℃で混合して、その反応混合物を所望の温度に加熱するような手順が行われることが多い。反応時間は典型的に０．５時間〜８時間である。
【００７４】
一般的に、その反応で生成する水又はヒドラジンVの水溶液の使用により導入された水を、例えば蒸留、水分離、共沸剤を用いて、相分離、別の種類の乾燥法又はこれらの方法の組み合わせによって除去することが有利であると見出されている。
【００７５】
そのヒドラゾンは、IVとVとの反応によって得られる反応混合物から単離することができ、あるいは、次の段階、即ち、本発明の方法の工程Iにおける反応混合物として用いることができる。
【００７６】
本発明はさらに、以下の工程を含む、一般式Ia
【化１３】
0005587293.tif 000014
【００７７】
（式中、X及びR1は各々上記で定義した通りである）の化合物を調製する方法に関する：
ａ）本明細書に記載された方法による方法によって式Iのピラゾール化合物を提供する工程、
ｂ）化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程。
【００７８】
その変換は典型的に加水分解により達成される。従って、本発明の好ましい実施形態は以下の工程を含む方法に関する：
ａ）記載されるような本発明の方法によって式Iの化合物を提供する工程、及び
ｂ）化合物Iを加水分解することにより、式Iaの1,3-置換ピラゾール-4-イルカルボン酸を生成する工程。
【００７９】
その加水分解は、酸触媒下で又は塩基による手法その他の手法によって行うことができる。化合物Iは、それ自体、即ち、単離後に用いることができる。しかし、場合により溶媒等の揮発性成分を除去した後に、さらに精製することなく、加水分解のために工程ａ）で得られた反応混合物を用いることもできる。
【００８０】
化合物Iの塩基加水分解に関しては、典型的に、式Iの化合物を、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液（特にNaOH水溶液又はKOH水溶液）で、好ましくは加熱しながら、完全にエステルが加水分解するまで処理する。
【００８１】
塩基加水分解において、式Iの化合物と塩基とのモル比は典型的に１．２：１〜１：１０、特にほぼ等モル（即ち１．１：１〜１：１．５）であるが、比較的大過剰の塩基（例えば、化合物Iの１ｍｏｌ当たり最大で５ｍｏｌ）が有利となる場合もある。
【００８２】
典型的に、塩基加水分解は希釈剤又は溶媒中で行われる。好適な希釈剤又は溶媒は、水の他に、アルカリに対して安定な有機溶媒及び水とのその混合液もある。アルカリに安定な有機溶媒は例えば、特に上記のC1-C4-アルカノール及び上記の非環状エーテル及び環状エーテルである。その加水分解は、水層、即ち、水又は水と上記の有機溶媒の１つとの混合液中で行うことが好ましく、この場合、水層中の有機溶媒の含有量は、典型的に、水及び有機溶媒の全量に対して一般的に３０体積％を超えない。
【００８３】
塩基加水分解は、２０〜１００℃で行うことが好ましい。一般的に、反応を周囲気圧で行う場合、上限温度は用いる溶媒の沸点である。反応温度は、１００℃、特に９０℃を超えないことが好ましいだろう。しかし、好ましい実施形態では、塩基加水分解は、特に一般式I（R1はメチル又はエチルである）の化合物から開始する場合、アルコール成分の沸点よりも低い温度、例えば４０から８０℃未満、特に５０〜７５℃で行う。しかし、より高い温度も同様に可能である。例えば、塩基加水分解の他の実施形態においては、エステルのアルコール成分の沸点よりも高い温度が用いられる。例えば、一般式I（R1はエチルである）の化合物から開始する場合、その加水分解は、好ましくは少なくとも８０℃、例えば８０〜１００℃で行うことになる。この場合、反応時間は、反応温度、濃度及び特定のエステル結合の安定性に依存する。一般的に、反応条件は、反応時間が１〜１２時間、特に２〜８時間となるように選択される。
【００８４】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式Iaの化合物の調製のために、工程ａ）で得られるピラゾール化合物Iは、R2がCO2R2a又はCNである場合、中間物を単離することなく、有利には有機溶媒と一緒に、アルカリ金属水酸化物水溶液と反応する。生成するピラゾールカルボン酸Iaのアルカリ金属塩は、有機層の他に水層として得られ、相分離によって除去できる。このようにして、工程ｉｉ）における化合物II及びIIIの反応で再び解離するカルボニル化合物IV（R4R5C=O）（特にR4が場合により置換されていてもよいフェニルである場合）は、有機層で取り除くことができる。従って、（場合により蒸留等のさらなるワークアップを開始した後に）カルボニル化合物IVをヒドラゾン生成のための反応プロセスにリサイクルすることが可能である。用いた有機溶媒のリサイクルも行うことができる。相分離で得られる水層は、一般的に溶解した形態で1,3-置換酸Iaのアルカリ金属塩を含む。続いて、その塩は、上記に記載したような溶液を酸性化することによって遊離酸Iaに変換することができる。一般的に、酸Iaは固体として得られ、ろ過で単離することができ、場合により乾燥することができる。この手順では、1,3-置換ピラゾールカルボン酸が高純度で、非常に高収率で得られる。用いる化合物IIに対してその収率は、一般的に少なくとも８０％、特に少なくとも８５％である。
【００８５】
化合物Iの酸加水分解は、周知のエステル酸加水分解と同様な方法、即ち、触媒量又は化学量論量の酸及び水の存在下で行うことができる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977及びその文献で引用されている文献を参照のこと）。その反応は、水及び非プロトン性有機溶媒（例えば上記で特定されるようなエーテル）の混合液中で行うことが多い。酸は例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸、有機スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸及び酸性アニオン交換体等である。
【００８６】
好適な加水分解触媒は、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化リチウム、トリメチルヨードシラン又はトリメチルクロロシランとアルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム）との混合物でもある。
【００８７】
その際、酸Iaは、慣用の分離方法、例えばｐＨを調節することによる沈殿又は抽出によって単離される。
【００８８】
式Iのピラゾール化合物、特にIaのピラゾールカルボン酸は、1,3-置換ピラゾール基を有する活性成分の調製において、特に、下記の式VIIの殺菌活性成分の調製において重要な中間体となる：
【化１４】
0005587293.tif 000015
【００８９】
（式中、R1及びXは各々請求項１で規定される定義の１つを有する；
Mはハロゲン置換基を有していてもよいチエニル又はフェニルであり；
Qは直接結合、シクロプロピレン、縮合したビシクロ[2.2.1]ヘプタン環又はビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり；
R6は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、モノ〜トリ置換フェニル（置換基は各々独立してハロゲン及びトリフルオロメチルチオから選択される）又はシクロプロピルである）。
【００９０】
従って本発明は、以下の工程を含む、式VIIの化合物を調製する方法にも関する：
ａ）本発明の方法により式Iのピラゾール化合物を提供する工程；
ｂ）化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程、
【化１５】
0005587293.tif 000016
【００９１】
（式中、X及びR1は各々上記で定義した通りである）；
ｃ）場合により化合物Iaをその酸ハロゲン化物に変換する工程；及び
ｄ）式Iaの化合物又はその酸ハロゲン化物を式VIIIのアミン化合物と反応させる工程、
【化１６】
0005587293.tif 000017
【００９２】
（式中、M、Q及びR6は各々式VIIで定義した通りである）。
【００９３】
カルボン酸を調製するのに適した方法及びカルボン酸又はハロゲン化カルボニルと芳香族アミンとの反応に適した方法は、例えば冒頭で引用した先行技術（US 5,498,624、EP 545099 A1、DE 19531813 A1、EP 589301 A1、DE 19840322 A1、WO 92/12970、WO 03/066610、WO 2006/024389、WO 2007/003603、WO 2007/006806を参照のこと）並びにJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley and Sons, New York 1985, p. 370-386及びその文献で引用されている文献、及びOrganikum, 21st edition, Wiley-VCH, Weinheim 2001, p. 481-484及びその文献で引用されている文献より当業者に周知であり、同様にして、ピラゾールカルボン酸Ia又はその酸ハロゲン化物とアニリン化合物VIIIとを反応させることによる化合物VIIの本発明の調製に適用できる。
【００９４】
しばしば、手順として初めに、式Iaのピラゾールカルボン酸をその酸ハロゲン化物（例えばその酸塩化物）に変換して、その酸ハロゲン化物を式VIIIのアミン化合物と反応させることがある。ピラゾールカルボン酸は、有機化学の標準的な方法と同様な方法、例えば、塩化チオニルと反応させることによって、その酸塩化物に変換することができる。酸ハロゲン化物とアミン化合物VIIIとの後続の反応は、典型的に補助塩基（例えば第三級アミン）の存在下で行われる。あるいは、例えば先行特許出願PCT/EP2007/064390（その開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されるように、式Iaのピラゾールカルボン酸は、好ましくは脱水剤（例えば1,1'-カルボニルジイミダゾール、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド）の存在下にて、補助塩基（例えば第三級アミン）の存在下でアミン化合物VIIIと直接反応させることもでき、それにより化合物VIIが得られる。
【００９５】
本明細書に記載される方法により調製できる式VIIの化合物は、例えば以下の通りである：
N-(2-ビシクロプロピル-2-イル-フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-6-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[2-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロポキシ)-フェニル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4"-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、 
N-(3'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、 
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、 
N-(4'-クロロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ブロモビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ヨードビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',5'-ジフルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ヨード-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド及び
N-[2-(1,3-ジメチルブチル)フェニル]-1,3-ジメチル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド。
【実施例】
【００９６】
以下の実施例は本発明をさらに例証する役割を有する。
【００９７】
調製例１：ベンズアルデヒドメチルヒドラゾン
初めに、１８．４ｇ（０．４ｍｏｌ）のメチルヒドラジンを２４８．７ｇのジエチルエーテルに加えた。２２〜２６℃において、４２．４ｇ（０．４ｍｏｌ）のベンズアルデヒドを１．７５時間以内に滴下した。続いて、その反応混合物を還流温度で５時間攪拌した。その溶媒を蒸留して除いた後に得られた残留物をジエチルエーテルに溶解して、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、その溶液を減圧下で濃縮して、得られた残留物を７８℃／０．５〜１ｍｂａｒで蒸留した。
【００９８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 2.85 (s,3H), 5.55 (br., 1H), 7.2 (1H), 7.3 (2H), 7.45 (1H), 7.55 (2H)。
【００９９】
調製例１の方法と同様にして、以下のヒドラゾンを調製した：
【表１】
0005587293.tif 000018
【０１００】
実施例１：3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製及びそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
１．１．4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}-メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
１３．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のベンズアルデヒドメチルヒドラゾン及び６２．２ｇのトルエンを２３．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルと混合したところ、内部温度が３５℃に上昇した。その反応混合物を還流温度で１．２５時間攪拌した後、２５℃で１５時間攪拌した。沈殿した固体を吸引ろ過で回収して、各回２５ｍのトルエンで２回洗浄した。減圧下で４０〜５０℃にて乾燥した後、２３ｇの生成物を得た。
【０１０１】
HPLCによる純度：99.2面積％
MS:モノアイソトピック相対分子量m/z = 310
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): E/Z 異性体混合物（約2:1）（C=C二重結合を基準として）: δ(ppm) = 1.07及び2.2 (3H), 3.55及び3.62 (3H), 4.08-4.2 (2H), 6.15及び6.7 (t, 1H,-CHF2-), 7.4-7.75 (5H), 7.93 (1H), 8.05及び8.13 (1H)。
【０１０２】
13C NMR: 190.1, 181.4, 166.6, 164.7, 148.9, 146.1, 145.5, 133.9, 130.3, 128.8, 127.7, 110.4, 108.5, 107.0, 99.23, 60.46, 59.66, 39.43, 13.81。
【０１０３】
１．２．3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
初めに、工程１．１．から得られた２０ｇ（０．０６５ｍｏｌ）の4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルを２５℃にて窒素雰囲気下で２５２．７ｇのエタノールと共に仕込んだ。５分以内に、１４．８ｇ（０．１３ｍｏｌ）の塩酸（３２％）を滴下した。その懸濁液を４５℃に加熱して、周辺温度でさらに３０分間攪拌したところ、透明黄色の溶液が生じていた。その溶液（２８５ｇ）は、４．１２重量％の所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、内部標準で評価）（収率８９．２％に相当する）。異性体の5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの割合は、０．０５重量％に過ぎなかった（異性体比約８２：１）。
【０１０４】
次いで、２５〜２７℃において、１０４ｇ（０．２６ｍｏｌ）の１０％水酸化ナトリウム溶液を５分以内に測り入れて、５０ｍＬの水で洗浄した。その反応混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。５８℃／３７０ｍｂａｒにおいて、３２０ｇの溶媒（エタノール／水）を蒸留して除いたところ二層性の蒸留残渣が残った。１００ｍＬのトルエンで希釈した後、層を分離した。トルエンの上層は解離したベンズアルデヒドを主に含んでいた。水性の下層は、主成分として所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のナトリウム塩を含んでいた。除いた水層を２９．７ｇ（０．２６ｍｏｌ）の濃塩酸（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、表題の化合物が沈殿した。ろ過後、１８．２ｇの湿った3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。HPLC分析（外部標準で評価）では、反応で用いた4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルに対して５２．６重量％の含有量が示された（収率８３％に相当する）。
【０１０５】
実施例２：触媒量のp-トルエンスルホン酸を用いた3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製及びそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
初めに、６２ｇ（０．２ｍｏｌ）の4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル（実施例１、工程１．１．と同様に調製、純度９９．１面積％）を窒素雰囲気下にて１５℃で１５０ｇのエタノールと共に仕込んだ。１．６ｇ（０．００８３ｍｏｌ）のp-トルエンスルホン酸一水和物を加えて、その混合物を２５℃で１５時間、次に５０℃で１時間攪拌した。その溶液は、１４．９重量％の所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、外部標準で評価）。異性体の5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの割合は、０．０６９重量％に過ぎなかった（異性体比＞２００：１に相当する）。
【０１０６】
続いて、１６８．３ｇ（０．３ｍｏｌ） の１０％の水酸化カリウム溶液を測り入れて、その反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。トルエンの上層は解離したベンズアルデヒドを主に含んでいた。水性の下層は、主な成分として所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のカリウム塩を含んでいた。そのトルエン層を、各回５０ｇの水で２回以上洗浄した。合わせた水層を５５℃で６６ｇ（０．５７９ｍｏｌ）の濃塩酸（３２％）（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、所望する表題の化合物が沈殿した。その固体を３℃でろ過して回収し、１３２ｇの冷水で洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）後、３２．１ｇ の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を99重量％の純度で得た。用いたメチルヒドラジン又は2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は９０．３％であった。望まない1,5-異性体はもはや検出できない。
【０１０７】
実施例３：中間体の単離／精製をしない、ベンズアルデヒド、メチルヒドラジン及びエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルからの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製（ワンポット法）
初めに、９．４ｇ（０．２ｍｏｌ）のメチルヒドラジン（９８％純度）を１５０．２ｇのトルエンに加えた。２２〜２６℃において、２１．４ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンズアルデヒドを１０分以内に滴下した。続いて、その混合物を４０℃に加熱して、反応の進行をGC分析により観察した。８時間後、ベンズアルデヒドはもはや検出できなかった。水層を除いた。ヒドラジンを含むトルエン層から十分量の溶媒を減圧下にて４０℃で蒸留して除いたところ、溶液は透明になった（残りの水の除去）。
【０１０８】
残った溶液（９１．１ｇ）を３℃に冷却した。この温度において、４５．７ｇ（０．２ｍｏｌ)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル（９７．１％純度)を６０ｇのトルエン中の溶液として滴下した。２５℃に加熱後、混合物をこの温度でさらに１５時間攪拌した。これにより淡黄色懸濁液が生成した（4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}-メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルが沈殿した）。
【０１０９】
１．７ｇのp-トルエンスルホン酸一水和物（０．００９ｍｏｌ）を７０℃で１時間攪拌した懸濁液に加えたところ、透明の溶液が生成した。HPLC分析（外部標準で評価）したところ、所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルは１５．２重量％存在し、望まない5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルは０．１６４重量％だけであった（異性体比＞９２：１に相当する）。
【０１１０】
１６８．３ｇの１０％水酸化カリウム溶液（０．３ｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。トルエンの上層は解離したベンズアルデヒドを主に含んでいた。水性の下層は、主成分として所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のカリウム塩を含んでいた。トルエン層を各回５０ｇの水で２回以上洗浄した。合わせた水層を５５℃にて６６ｇ（０．５７９ｍｏｌ）の濃塩酸（３２％）（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、所望のカルボン酸が沈殿する。その固体を３℃でろ過して回収し、１３２ｇの冷水で洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）後、３０．６ｇの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸が９８．６重量％の純度で得られた。用いたメチルヒドラジン又は2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は８５．７％である。望まないカルボン酸異性体はもはや存在しない。
【０１１１】
実施例４：中間体の単離／精製をしない、アセトン、メチルヒドラジン及びエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルからの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製（ワンポット法）
初めに、１１．５ｇ（０．２４５ｍｏｌ）のメチルヒドラジン（９８％純度）を１５０ｇのトルエンに加えた。０〜５℃において、１５．１ｇ（０．２５８ｍｏｌ）のアセトンを１０分以内に滴下した。その混合物を５℃でさらに１時間攪拌した。続いて、トルエン／水を最高１００℃の内部温度で蒸留した。このようにしてトルエン中のアセトンメチルヒドラゾンの溶液を１６３．１ｇ得た。
【０１１２】
５６．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル(９３．７％純度)及び６０℃のトルエンの溶液を２３℃で１６３．１ｇのアセトンメチルヒドラジン溶液に１０分以内に測り入れた。その混合液を３℃でさらに１時間攪拌した。減圧下で４０℃において、１００ｇの溶媒を蒸留して除き、１００ｇの新たなトルエンを再度測り入れた。１５℃において、２ｇ（０．０１  ｍｏｌ）のp-トルエンスルホン酸一水和物を加えたところ、内部温度が３５℃まで上昇した。２５℃に冷却後、混合物をこの温度でさらに１時間攪拌した。HPLC分析（外部標準で評価）後、所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルは１１．３重量％存在し、望まない5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルは０．０６４重量％だけであった（異性対比＞１７５：１に相当する）。
【０１１３】
２０２ｇの１０％水酸化カリウム溶液（０．３６１ｍｏｌ）をその溶液に加えて、混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。トルエンの上層は主に解離したベンズアルデヒドを含んでいた。水性の下層は、主成分として、表題の化合物のカリウム塩を含んでいた。トルエン層を各回５０ｇの水で２回以上洗浄した。合わせた水層を５５℃にて８０ｇ（０．７ｍｏｌ）の濃塩酸（３２％)（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、所望のピラゾールカルボン酸が沈殿した。その固体を３℃でろ過して回収し、１６０ｇの冷水で洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）後、３４．６ｇの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を９９重量％の純度で得た。用いた2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は８１％であった。望まない1,5-異性体はもはや検出できなかった。
【０１１４】
実施例５：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン、3-メトキシアクリル酸メチル及びN-メチルベンズアルデヒドヒドラゾンからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチルの調製
アルゴン雰囲気下におけるアセトニトリル（９７ｇ）中の９６％純度の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン（４８．１ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃にて３８．４ｇ（２７０ｍｍｏｌ）のＢＦ３エーテルを滴下した。滴下が終了した後、還流するまでその混合物を加熱した（７０℃）。この温度において、アセトニトリル（６１ｇ）中の９５％純度の3-メトキシアクリル酸メチル（３３．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間以内にその反応混合物に滴下した。還流下で２０時間攪拌した後、その反応混合物を２５℃に冷却して、９９．８ｇのトルエン中３８％N-メチルベンズアルデヒドラゾン溶液（２８７ｍｍｏｌ）に２５℃で１５分以内に加えた。層を０．５時間さらに攪拌した後、１０．４ｇのアセトニトリル（２８９ｍｍｏｌ）中５０重量％水溶液を加えた。続いて、３２．７ｇ(２８７ｍｍｏｌ)の３２％塩酸を加え、還流するためにその混合物を３時間加熱攪拌した。その後、その混合物を２５℃に冷却して、１００ｍｌの水を加えた。有機層を除去して、水層を１００ｍｌの塩化メチレンで一度抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌの水で一度洗浄した。３９１ｇの有機層を得た。ガスクロマトグラフィー分析によって、3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチルの他に、望まない1,5-異性体（5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチル）がわずかに生成していたことが示された。異性体比は１４１：１であった。その有機層を濃縮した。６３．６ｇの残留物が得られ、定量的HPLC分析によると、ベンズアルデヒドの他に、７１．７重量％の3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチルが含まれていた。これは3-メトキシアクリル酸メチルに対して収率８９％に相当する。ベンズアルデヒドは、分留により又は実施例１〜４に記載される表題の化合物の加水分解後に容易に取り除くことができる。
【０１１５】
実施例６：中間体の単離／精製をしない、ベンズアルデヒド、メチルヒドラジン水溶液及びエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルからの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製（ワンポット法）
初めに、１０８．２ｇ（０．８１６ｍｏｌ）のメチルヒドラジン溶液（水中で３４．７重量％のメチルヒドラジン）及び５６０ｇのトルエンを窒素雰囲気下で攪拌槽に加えた。２５〜４０℃において、８５．７ｇの（０．８ｍｏｌ）のベンズアルデヒド（９９％）を１０分以内に滴下した。その反応混合物を４０℃で３時間と６０℃で３時間攪拌した。その後、トルエン／水を７０℃／１５０ｍｂａｒで蒸留して除き、その間、濃縮した蒸留物を含む水を相分離器で除いて、トルエン層は反応器へリサイクルした。水分離をしたところ、トルエン中のベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの透明溶液が６５６ｇ残った。
【０１１６】
この溶液に、１８９．５ｇのトルエン中の溶液として１８９．５ｇ（０．８ｍｏｌ）の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル（９３．７％純度）を２０〜３０℃で１時間以内に滴下した。その混合物を２５℃でさらに１８時間攪拌したところ、懸濁液が生成した（4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルが沈殿した）。
【０１１７】
６．２ｇのp-トルエンスルホン酸一水和物（０．０３２ｍｏｌ）を５０℃で１時間攪拌した懸濁液に１０℃で加えたところ、透明な溶液が生成した。HPLC分析（外部標準で評価）によると、所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの濃度は１１．４重量％であった。 
【０１１８】
６７２ｇの１０％水酸化カリウム溶液（１．２ｍｏｌ）をその溶液に加えて、混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。トルエンの上層は主に解離したベンズアルデヒドを含んでいた。水性の下層は、主成分として、所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のカリウム塩を含んでいた。トルエン層を各回２００ｇの水で２回以上洗浄した。合わせた水層を５５℃にて２６５ｇ（２．３２ｍｏｌ）の濃塩酸 (３２％)（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、所望のピラゾールカルボン酸が沈殿した。その固体を３℃でろ過して回収し、各回２６５ｇの冷水で２回洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）後、１２１．８ｇの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を９９．５重量％の純度で得た。用いたベンズアルデヒド又は2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は８６．１％であった。望まないカルボン酸異性体はもはや検出できなかった。
【０１１９】
実施例７：中間体の単離／精製をしない、ベンズアルデヒド、メチルヒドラジン水溶液及びエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルからの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製（ワンポット法）
初めに、３６８．３ｇ（２．７８ｍｏｌ）のメチルヒドラジン溶液（水中３４．７重量％のメチルヒドラジン）及び１８８８ｇのトルエンを窒素雰囲気下で攪拌槽に加えた。その反応混合物を４０℃に加熱した。４０℃〜６０℃において、３００．９ｇ（２．８１ｍｏｌ）のベンズアルデヒド（９９％）を３０分以内にそこに加えた。その反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。２５℃に冷却した後、水性の下層を取り除いた。反応器に残っている有機層から、２５〜４５℃にて１００ｍｂａｒで、約９９ｇのトルエン／水を蒸留して除いた（共沸乾燥）。蒸留後、９９ｇの新たなトルエンを再度加えた。それにより、トルエン中のベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの透明溶液が約２２８２ｇ残った。
【０１２０】
６３５．６ｇ（２．７０ｍｏｌ）の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル（９４．２重量％）をこの溶液に２５〜３０℃にて２時間以内に加えて、その混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。得られた溶液は、２７．８重量％の所望の4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}-メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルを含んでいた（HPLC分析）。
【０１２１】
１７．６ｇ（０．０５４ｍｏｌ）の硫酸（水中３０％）を４０℃でこの溶液に加えて、その混合物を３０分以内に６０℃まで加熱して、６０℃で２時間攪拌した。得られた溶液は、１６．４重量％の所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、外部標準で評価）。
【０１２２】
１６２０ｇ（４．０５ｍｏｌ）の１０重量％水酸化ナトリウム溶液を６０℃でその溶液に測り入れ、その混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。トルエンの上層は主に解離したベンズアルデヒドを含んでいた。水性の下層は、主成分として所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のナトリウム塩を含んでいた。トルエン層を５４０ｇの水で洗浄した。その合わせた水層にさらに１１２５ｇの水を加えた。その後、１２７７．５ｇ（３．９１ｍｏｌ）の硫酸（水中で３０％）を５３〜５６℃でそのカルボン酸水溶液に３０分以内に加えたところ、所望のピラゾールカルボン酸が沈殿した。３℃に冷却後、その固体をろ過して回収し、何回かに分けて全量１８８０ｇの水（２５℃）で洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）後、４０２．２ｇの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を９９．４重量％の純度で得た。用いた2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は８４．２％であった。望まないカルボン酸異性体はもはや検出できなかった。
【０１２３】
実施例８：中間体の単離／精製をしない、p-クロロベンズアルデヒド、メチルヒドラジン及びエトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルからの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製（ワンポット法）
初めに、９．４ｇ（０．２ｍｏｌ）のメチルヒドラジン（９８％）を１５０．２ｇのトルエンに加えた。室温において、２８．１１ｇ（０．２ｍｏｌ）のp-クロロベンズアルデヒドを１０分以内に加えたところ、温度が４５〜５０℃に上昇した。続いて、その混合物を６０℃でさらに１時間攪拌した。その水層を取り除いた。ヒドラゾンを含むトルエン層から、十分量の溶媒を減圧下にて４０℃で蒸留して除いたところ、その水溶液は透明になった（残留水分の除去）。
【０１２４】
残った溶液を、トルエンを加えて元の総質量にして、３℃に冷却した。３〜６℃において、４７．４ｇ（０．２ｍｏｌ）の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル（９３．８％）を４５分以内にそこに加えた。その混合液を２５℃に加熱して、この温度でさらに１５時間攪拌した。これにより、淡黄色の懸濁液が生成した（4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-クロロフェニル)メチリデン]ヒドラジン}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルが沈殿した）。
【０１２５】
１．８ｇのp-トルエンスルホン酸一水和物（０．００９ｍｏｌ）を懸濁液に加えて、その混合物を７０℃で１時間攪拌したところ、透明な溶液が生成した。２５０ｇの１０％水酸化カリウム溶液（０．４５ｍｏｌ）をこの溶液に加えて、その混合物を６０℃で３時間攪拌した。２５℃に冷却した後、層を分離した。そのトルエン層を各回５０ｇの水で２回洗浄した。合わせた水層を５０℃にて６０ｇ（０．５２ｍｏｌ）の濃塩酸（３２重量％）（ｐＨ＜２）で酸性にしたところ、所望のカルボン酸が沈殿した。その固体を１０℃でろ過して回収し、冷水で洗浄した。乾燥（６０℃、２０ｍｂａｒ）したところ、２６．３ｇの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を９３．３重量％の純度で得た。用いたメチルヒドラジン又は2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量に対する収率は７５．５％であった。
【０１２６】
実施例８と同様に、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の合成を、対応する置換ベンズアルデヒド及びケトンを用いて行った。
【表２】
0005587293.tif 000019
【０１２７】
4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルの調製（実施例１、工程１．１）と同様に、式VIの以下の化合物を調製した：
実施例１５：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-クロロフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.2, 181.5, 166.6, 164.6, 148.8, 144.8, 144.2, 135.2, 132.8, 128.9, 128.6, 110.4, 108.4, 107.2, 99.60, 60.51, 59.71, 40.08, 13.86。
【０１２８】
実施例１６：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(2-クロロフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.3, 181.6, 166.4, 164.5, 148.6, 140.9, 140.2, 133.5, 132.1, 131.0, 130.0, 127.5, 127.4, 110.2, 108.3, 107.7, 100.3, 60.46, 59.77, 39.94, 13.74。
【０１２９】
実施例１７：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-メトキシフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.8, 181.1, 166.8, 164.8, 161.3, 148.7, 146.1, 145.5, 129.5, 126.4, 114.3, 110.4, 108.5, 106.4, 98.46, 60.36, 59.54, 55.30, 39.36, 13.86。
【０１３０】
実施例１８：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 189.9, 181.2, 166.6, 164.6, 148.8, 146.1, 145.5, 140.7, 131.1, 129.4, 109.3, 108.4, 106.7, 98.82, 60.34, 59.54, 39.43, 21.00, 13.81。
【０１３１】
実施例１９：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(2-ニトロフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.8, 181.8, 164.5, 164.4, 148.6, 148.3, 141.5, 140.6, 133.7, 132.8, 131.2, 128.6, 124.9, 110.2, 108.3, 108.1, 100.8, 60.51, 59.66, 39.33, 13.69。
【０１３２】
実施例２０：4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-ニトロフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.3, 181.8, 164.4, 148.1, 143.5, 142.9, 140.0, 139.8, 128.4, 124.0, 110.3, 108.2, 108.1, 100.8, 60.67, 59.89, 39.65, 14.15。
【０１３３】
実施例１５〜２０の化合物は、実施例１、工程１．２と同様に、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルに変換した後、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸に加水分解した。