(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化９３】
0005646082.tif 000099
（式中、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｎ、又はＣＨから選択され（但し、Ａ１、Ａ２、又はＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、Ａ１、Ａ２、又はＡ３の少なくとも１つはＣＨである）；
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより一又は二置換されている）、及び
非置換であるか、又はハロゲンにより一又は二置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７とＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成するか、若しくは
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、低級ハロゲンアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が低級シクロアルキルアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が低級ハロゲンアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ６が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ５が水素又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ７とＲ８が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が低級ハロゲンアルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ａ３がＮであり、そしてＡ１及びＡ２がＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ａ１、Ａ２及びＡ３の２つがＮであり、Ａ１、Ａ２又はＡ３の１つがＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−イソプロポキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−カルバモイルメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Ｎ−（Ｅ）−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−アミド、
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ／Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
（Ｓ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、及び
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、肥満、又は内毒血症の処置及び／又は予防に用いるための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、肥満、又は内毒血症の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を動物（ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、肥満、又は内毒血症の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項で定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式
【化９４】
0005646082.tif 000100
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を適切な酸化剤で酸化して、式
【化９５】
0005646082.tif 000101
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、請求項１で定義したとおりである）のケトンを得て、そして、
ｂ）  式ＩＩｂの化合物を、式
【化９６】
0005646082.tif 000102
（式中、Ｒ９’は、水素又は低級アルキルである）のオキシアミノ化合物と縮合して、式
【化９７】
0005646082.tif 000103
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ９’は水素又は低級アルキルである）の化合物を得て、そしてＲ９’が水素である場合、任意に、
ｃ）  式Ｉの化合物を一般的なアルキル化剤でアルキル化して、式
【化９８】
0005646082.tif 000104
（式中、Ｒ９”は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される）の化合物を得る工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であるオキシム化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療上活性な物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
0005646082.tif 000002
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ９は、後述のとおりである）の化合物、並びにその異性体及びその薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であり、それゆえ、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患などの疾患及び障害の治療上及び／又は予防上の処置において用いられ得る。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、先進工業国における主要な死因である。冠動脈心疾患発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示された。脂質は、血中をリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂肪（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を有する３つの異なるクラスの血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、それらの異なる浮力、密度、又はサイズに基づいて分離することができる。
【０００５】
高いＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患発症のリスクと正の相関をし、一方、高いＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは、負の相関をする。
【０００６】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な寛容性問題を有し、そしてそれがコンプライアンスを低減する。フィブラート及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させるが、わずかばかり（１０〜１２％まで）である。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる十分に許容的な薬剤に対する、著しく満たされていない医学的ニーズが存在している。
【０００７】
従って、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄（angioplastic restenosis）、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症の処置及び／又は予防のための医薬として有用であり得る。
【０００８】
加えて、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、別の化合物と併用されてもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００９】
それゆえ、本発明の目的は、強力なＨＤＬコレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物が、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患及び障害の処置及び／又は予防に非常に有用であること、すなわち、式Ｉの化合物が、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防に特に有用であることが見出された。本発明の目的はまた、ＨＤＬ濃度を増大させる治療上活性な濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用しない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方が副作用を導く可能性を有するように、ＣＢ１受容体リガンドが、ＨＤＬコレステロール上昇剤の治療上の実用性を損なうかもしれないためである。
【００１０】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【００１１】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、特に、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために用いられる。
【００１２】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、特に、１〜１７個の炭素原子、特に、１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を言う。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより具体的には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、及び異性体ヘプチル、特に、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）を言い、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、特に、メトキシである。
【００１５】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基で一又は多置換されている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を言う。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。より具体的には、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００１６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子はヒドロキシ基により置換されている）を言う。特に興味深いのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、及び本明細書において具体的に例示される基である。
【００１７】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロへプチル、より具体的には、シクロプロピルを示す。
【００１８】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキル基により置換されている）を言う。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを言い、特に興味深いのは、フルオロ、クロロ、及びブロモである。より具体的には、ハロゲンは、フルオロ、及びクロロを言う。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲン、特に、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロで一又は多置換されている低級アルキル基を言う。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。特に興味深いのは、基トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３）である。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、ハロゲン、特に、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロで一又は多置換されている低級アルコキシ基を言う。低級ハロゲンアルコキシ基の例は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＦ３）２、−ＯＣＦ２−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３である。
【００２２】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２３】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を言う。
【００２４】
用語「低級カルバモイルアルキル」又は「カルバモイル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の水素原子の１個は、カルバモイル基により置換されている）を言う。低級カルバモイルアルキル基の例は、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、及び５−カルバモイルペンチル、より具体的には、４−カルバモイルブチルである。
【００２５】
用語「低級アルキルカルボニル」は、基−ＣＯ−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、本明細書において先に定義されたとおりの低級アルキルである）に言及する。「低級アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、本明細書において先に定義されたとおりの低級アルキルである）を言う。
【００２６】
用語「低級アルキルカルボニルアミノアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の水素原子の１個は、低級アルキルカルボニルアミノ基により置換されている）を言う。低級アルキルカルボニルアミノアルキル基の例は、エチルカルボニルアミノエチルである。
【００２７】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の水素原子の１個は、フェニル基により置換されている）を言う。特に、低級フェニルアルキルは、ベンジルを意味する。
【００２８】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含むことができる、飽和又は部分的に不飽和の３−、４−、５−、６−又は７−員環を言う。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを含む。特に興味深いのは、テトラヒドロフラニル基である。
【００２９】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、先に定義されたとおりのヘテロシクリル基により置換されている）を言う。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５−又は６−員環に言及する。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」はまた、２個の５−又は６−員環（ここで、一方又は両方の環が、芳香族であり、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む二環基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。ヘテロアリール基は、低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンにより、場合により一又は二置換され得る。特に興味深いヘテロアリール基は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルである。
【００３１】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、先に定義されたとおりのヘテロアリール基により置換されている）を言う。
【００３２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合配列又はその原子の空間配置が異なることにより特徴付けられる、化合物の全ての形である。具体的には、異性体は、その原子の空間配置が異なっており、「立体異性体」とも呼ばれ得る。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩であって、望ましくない独自の特性を有しない塩に言及する。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に、塩酸）と、そして有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。従って、好ましい「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉの化合物の酢酸塩、臭化物塩、塩化物塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することから調製してもよい。無機塩基から生じる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から生じる塩は、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形、又は水和物の形でも存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００３４】
本発明は式
【化２】
0005646082.tif 000003
（式中、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｎ又はＣＨから選択され（但し、Ａ１、Ａ２又はＡ３の少なくとも１つはＮであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３の少なくとも１つはＣＨである）；
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより一又は二置換されている）、及び
非置換であるか、又はハロゲンにより一又は二置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７とＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成するか、若しくは
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、低級ハロゲンアルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される）
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３５】
本発明は、特に、式Ｉ（式中、Ｒ１は、低級シクロアルキルアルキル又は低級ハロゲンアルキルである）の化合物、より具体的には、式Ｉ（式中、Ｒ１は、シクロプロピルメチル又は低級ハロゲンアルキルである）の化合物に関する。最も具体的には、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イルであり、最も興味深いのは、Ｒ１が、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物は、式中、Ｒ２及びＲ６は、互いに独立して、水素又はハロゲンである、ものである。式Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ６は、水素である）の化合物が、特に興味深い。
【００３７】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｒ３及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される）の化合物に関する。特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３及びＲ５は、水素又はハロゲン、より具体的には、水素又はクロロである）の化合物に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される）の化合物に関する。より具体的には、Ｒ４は、低級アルキル又はハロゲンである。最も具体的には、Ｒ４は、ハロゲンであり、より具体的には、クロロである。
【００３９】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、式中、Ｒ７とＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する、ものである。より具体的には、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７とＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する）の化合物、すなわち、あらゆる立体異性体の式
【化３】
0005646082.tif 000004
の化合物を言う。
【００４０】
本発明よる式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、低級ハロゲンアルキル又はシクロアルキルである、ものである。特に、Ｒ８は、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである。
【００４１】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、式中、Ｒ９は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される、ものである。特に、Ｒ９は、低級アルキルであり、より具体的には、メチル又はイソプロピルである。特に興味深いＲ９基は、さらに、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、及びカルバモイルメチルから選択される。
【００４２】
さらに、本発明は、式Ｉ（式中、Ａ３はＮであり、そしてＡ１及びＡ２はＣＨである）の化合物、すなわち、式
【化４】
0005646082.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、本明細書において先に定義されたとおりである）のピリジン化合物に関する。
【００４３】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ａ２はＮであり、そしてＡ１及びＡ３はＣＨである）の化合物、すなわち、式
【化５】
0005646082.tif 000006
のピリジン化合物に関する。
【００４４】
本発明の式Ｉの更なる化合物は、式中、Ａ１はＮであり、そしてＡ２及びＡ３がＣＨである、もの、すなわち、式
【化６】
0005646082.tif 000007
のピリジン化合物である。
【００４５】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の２つは、Ｎであり、そしてＡ１、Ａ２、又はＡ３の１つは、ＣＨである、ものである。
【００４６】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ａ２及びＡ３はＮであり、そしてＡ１はＣＨである）の化合物、すなわち、式
【化７】
0005646082.tif 000008
のピリダジン化合物に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉ（式中、Ａ１及びＡ３はＮであり、そしてＡ２はＣＨである）の化合物、すなわち、式
【化８】
0005646082.tif 000009
のピラジン化合物に関する。
【００４８】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ａ１及びＡ２はＮであり、そしてＡ３はＣＨである）の化合物、すなわち、式
【化９】
0005646082.tif 000010
のピリミジン化合物に関する。
【００４９】
本発明の式Ｉの具体的な化合物は以下である：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−イソプロポキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−カルバモイルメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Ｎ−（Ｅ）−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−アミド、
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ／Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド、
（Ｓ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、及び
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容され得る塩。
【００５０】
本発明の式Ｉの特に有利な化合物は以下である：
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、及び
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
又はその薬学的に許容され得る塩。
【００５１】
式Ｉの化合物は、
ａ）  式
【化１０】
0005646082.tif 000011
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、本明細書において先に定義されたとおりである）の化合物を酸化剤を用いて酸化して、式
【化１１】
0005646082.tif 000012
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、本明細書において先に定義されたとおりである）のケトンを得て、そして、
ｂ）  式ＩＩｂの化合物を、式
【化１２】
0005646082.tif 000013
（式中、Ｒ９’は、水素又は低級アルキルである）のオキシアミノ化合物と縮合して、式
【化１３】
0005646082.tif 000014
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ８は、請求項１で定義されるとおりであり、そしてＲ９’は、水素又は低級アルキルである）の化合物を得て、そしてＲ９’は水素である場合、任意に、
ｃ）  式Ｉの化合物を一般的なアルキル化剤を用いてアルキル化して、式
【化１４】
0005646082.tif 000015
（式中、Ｒ９”は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級カルバモイルアルキルからなる群より選択される）の化合物を得て、そして、
ｄ）  所望であれば、生じた式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩に変換する、工程を含む方法により調製され得る。
【００５２】
式ＩＩａの化合物の反応に適した酸化剤は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin periodinane）である。
【００５３】
本発明はまた、先に定義されたとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
式
【化１５】
0005646082.tif 000016
（式中、Ａ１〜Ａ３、及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書において先に定義されたとおりである）の化合物を、式
【化１６】
0005646082.tif 000017
（式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書において先に定義されたとおりである）のアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件下でカップリングし、
そして、所望であれば、生じた式Ｉの化合物をその薬学的に許容され得る塩に転換することを含む、方法に関する。
【００５４】
一般式ＩＶの化合物の一般式Ｖのアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤は、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンである。適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び特に、ヒューニッヒ塩基（Hunig's base）を含む。
【００５５】
一般式Ｉの化合物の合成は、以下のスキームに従い、成し遂げることができる。
【００５６】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ピリジンメタノール、ＣＡＳ ＲＮ ２０８５１９−３７−３）を、出発材料として用いることができる。ＡＡは、市販されているか、或は代わりに、文献の手順に従って、２−クロロ−３−ピリジノールから一連の２工程により調製することができる。
【００５７】
一般式ＡＢの化合物は、式ＡＡの化合物から、適切に置換された一級又は二級ハロゲン化アルキルＲ１−Ｘ、又は一級又は二級アルキルトリフルオロメタンスルホン酸Ｒ１−ＯＴｆとの、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド）中、室温から溶媒の還流温度までの温度（特に、昇温（例えば、１２０℃））での反応により調製することができる。
【００５８】
一般式ＡＣの化合物は、一般式ＡＢの化合物から、一般式ＡＦの適切に置換されたアリール金属種（特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を、一般式ＡＢの化合物と、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、及びより具体的には、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）、並びに塩基（特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はトルエン）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００５９】
【化１７】
0005646082.tif 000018
【００６０】
一般式ＡＤの化合物は、当該技術分野において既知の方法（例えば、亜鉛との、酢酸中、臭化テトラメチルアンモニウムの存在下、室温から溶媒の還流温度までの温度（特に、温度５０℃）での水素化）による一般式ＡＣの化合物の選択的水素化により、得ることができる。
【００６１】
一般式ＩＶ−ａの化合物は、一般式ＡＤの化合物から、当該技術分野において既知の無数の可能性を用いた酸化により、調製され得る。便利な方法は、亜塩素酸ナトリウム−次亜塩素酸ナトリウム混合物での、適切な溶媒混合物（特に、アセトニトリル／リン酸緩衝液の混合物）中、室温から昇温の温度（より特に、３５℃）でのＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシラジカル）触媒酸化を用いたものである。
【００６２】
一般式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、一般式ＩＶ−ａの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。別の実用的な方法は、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））の、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での使用である。
【００６３】
スキーム２による手順に従って、化合物ＢＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、ＣＡＳ ＲＮ ７８６８６−７７）を出発材料として用いることができる。ＢＡは、市販されているか、或は代わりに、文献の手順に従って、６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸から一連の複数の工程により調製することができる。
【００６４】
一般式ＢＢの化合物は、ＢＡから、一般式ＡＦの適切に置換されたアリール金属種（特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）をＢＡと、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、より具体的には、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）、及び塩基（特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はトルエン）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００６５】
【化１８】
0005646082.tif 000019
【００６６】
一般式ＢＣの化合物は、当該技術分野において既知の方法による、一般式ＢＢの化合物のけん化（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）を用いた、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦと水の混合物）中でのけん化）により、得ることができる。
【００６７】
一般式ＩＶ−ｂの化合物は、一般式ＢＣの化合物から、適切に置換された一級又は二級アルコールＲ１−ＯＨ（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、及びシクロプロピルメタノール）との、塩基（例えば、水酸化カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温から溶媒の還流温度までの温度（特に、室温）での反応により、調製することができる。
【００６８】
一般式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、一般式ＩＶ−ｂの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、上述の適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。
【００６９】
スキーム３による手順に従って、化合物ＣＡ（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ピリジン、ＣＡＳ ＲＮ ５２２０８−５０−１）を出発材料として用いることができる。ＣＡは、市販されている。
【００７０】
【化１９】
0005646082.tif 000020
【００７１】
一般式ＣＢの化合物は、化合物ＣＡから、一般式ＡＦの適切に置換されたアリール金属種（特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を、一般式ＣＡの化合物と、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、より具体的には、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体と塩基（特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、水、又はアセトニトリル、特に、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランと水の混合物）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００７２】
一般式ＣＣの化合物は、一般式ＣＢの化合物から、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、及びシクロプロピルメタノールとの、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、特に、ジメチルスルホキシド）中、−２０℃と還流温度との間の温度（特に、室温）での反応により、得ることができる。
【００７３】
一般式ＩＶ−ｃの化合物は、一般式ＣＣの化合物から、一酸化炭素との、適切な溶媒（例えば、一級アルコール、特に、メタノール）中、１〜２００bar（特に、１〜７０bar）の一酸化炭素圧、及び０〜１５０℃の温度（特に、１〜１００℃）での遷移金属触媒（より具体的には、パラジウム触媒、優先的には、塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ触媒）反応、続いて、生じたエステルの当業者に周知の方法によるけん化により、得ることができる。
【００７４】
一般式Ｉ−ＩＶの化合物は、一般式ＩＶ−ｃの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、上述の適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。
【００７５】
スキーム４による手順に従って、一般式ＤＡのある種の化合物（例えば、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン、ＣＡＳ ＲＮ １７２２−１０−７（これは市販されている））を出発材料として用いることができる。或は、一般式ＤＡの化合物は、３，６−ジクロロ−ピリダジン（ＣＡＳ ＲＮ １４１−３０−０）から、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、及びシクロプロピルメタノール）との、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、特に、ジメチルスルホキシド）中、−２０℃と還流温度と間の温度（より特に、室温）での反応により、得ることができる。
【００７６】
一般式ＤＢの化合物は、一般式ＤＡの化合物から、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）を用いた、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、低温（特に、−１１０〜−７８℃）でのオルトメタル化（ortho directed metallation）、続いて、低温（特に、−１１０〜−７８℃）でのヨウ素との反応により、得ることができる。
【００７７】
一般式ＤＣの化合物は、一般式ＡＦの適切に置換されたアリール金属種（特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を、一般式ＤＢの化合物と、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、より具体的には、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）と塩基（特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル、特に、テトラヒドロフラン）中でカップリングすることにより、得ることができる。
【００７８】
一般式ＩＶ−ｄの化合物は、一般式ＤＣの化合物から、一酸化炭素との、適切な溶媒（例えば、一級アルコール、特に、メタノール）中、１〜２００bar（特に、１〜７０bar）の一酸化炭素圧、及び０〜１５０℃の温度（特に、１〜１００℃）での酢酸パラジウム触媒反応、続いて、生じたエステルの当業者に周知の方法によるけん化により、得ることができる。
【００７９】
【化２０】
0005646082.tif 000021
【００８０】
上述のオルトメタル化プロトコールと適合しないエーテル側鎖Ｒ１Ｏ（例えば、トリフルオロエチルエーテル）を、代わりに、スキーム４に従って、式ＤＣ（式中、Ｒ１は、単純なアルキル基（例えば、メチル又はシクロプロピルメチル）である）を有する化合物の、適切な酸（例えば、塩酸）との不活性溶媒（例えば、ジオキサン）中での反応により、導入して、一般式ＤＤの化合物を生じることができる。
【００８１】
一般式ＤＥの化合物は、一般式ＤＤの化合物から、一酸化炭素との適切な溶媒（例えば、一級アルコール、特に、メタノール）中、１〜２００bar（特に、１〜７０bar）の一酸化炭素圧、及び０〜１５０℃の温度（特に、０〜１２０℃の温度）でのＰｄ触媒（優先的には、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ触媒）反応により、得ることができる。
【００８２】
一般式ＤＦの化合物は、一般式ＤＥの化合物から、塩素化剤（例えば、ホスホロオキシクロリド）との適切な溶媒中又は溶媒なしで、室温から還流までの範囲の温度での反応により、得ることができる。
【００８３】
一般式ＩＶ−ｄの化合物は、一般式ＤＦの化合物から、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、及びシクロプロピルメタノール）との適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド（特に、ジメチルスルホキシド）中、−２０℃から還流温度の間の温度（特に、室温）での反応、続いて、生じたエステルの当業者に周知の方法によるけん化により、得ることができる。
【００８４】
一般式Ｉ−Ｖの化合物は、一般式ＩＶ−ｄの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、上述の適切なアミド結合形成反応により、得ることができる。
【００８５】
スキーム５による手順に従って、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ ２９２７−７１−１）は、一般式ＡＦの適切に置換されたアリール金属種（特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を用いて、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、より具体的には、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）と塩基（特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル、より具体的には、テトラヒドロフランと水の混合物）中でカップリングすることによる、一般式ＥＡの化合物の調製のための出発材料として用いることができる。
【００８６】
一般式ＥＢの化合物は、一般式ＥＡの化合物から、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、及びシクロプロピルメタノール）との適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、特に、ジメチルスルホキシド）中、−２０℃から還流温度の間の温度（特に、室温）での反応により、得ることができる。
【００８７】
一般式ＩＶ−ｅの化合物は、一般式ＥＢの化合物から、一酸化炭素との適切な溶媒（例えば、一級アルコール、特に、メタノール）中、１〜２００bar（特に、１〜７０bar）の一酸化炭素圧、及び０〜１５０℃の温度（特に、０〜１２０℃）の温度でのパラジウム（優先的には、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ）触媒反応、続いて、生じたエステルの当業者に周知の方法によるけん化により、得ることができる。
【００８８】
一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物は、一般式ＩＶ−ｅの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、上述の適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。
【００８９】
【化２１】
0005646082.tif 000022
【００９０】
スキーム６により、一般式Ｉ−ＶＩの化合物は、一般式ＩＶ−ｆの化合物と一般式Ｖの対応するアミンから、上述の適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。スキーム６による手順に従って、一般式ＩＶ−ｆの化合物は、化合物Ｆ（ＣＡＳ ９６０２４７−７９−４，５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸メチルエステル）から、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール（より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、及びシクロプロピルメタノール）との適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、特に、ジメチルスルホキシド）中、−２０℃から還流温度の間の温度（特に、室温）での反応により、得ることができる。
【００９１】
【化２２】
0005646082.tif 000023
【００９２】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防のための医薬として用いることができる。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防のための医薬としての使用は、特に興味深い。
【００９３】
それゆえ、本発明はまた、先に定義されたとおりの式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防に有用である。
【００９４】
従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症の処置及び／又は予防における使用のための先に定義されたとおりの医薬組成物に関する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防のための方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００９６】
本発明はまた、医薬としての使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤としての使用のための式Ｉの化合物に関する。従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症、特に、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防における使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための先に定義されたとおりの式Ｉの化合物の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための先に定義されたとおりの式Ｉの化合物の使用は、特に興味深い。
【００９８】
加えて、式ＩのＨＤＬ上昇剤は、別の化合物との併用又は配合に有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される。
【００９９】
それゆえ、本発明はまた、先に定義されたとおりの式Ｉの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤、並びに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合して含む医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明はさらに、疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒血症）の処置及び／又は予防における使用のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、先に定義されたとおりの式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
本発明はまた、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患の処置及び／又は予防のための方法であって、治療上有効量の式Ｉに記載の化合物を、治療上有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ 分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合して投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で）、口腔（例えば、頬側口腔剤の形で）、直腸（例えば、座剤の形で）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で）、又は局所（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で）投与することができる。経口投与が特に興味深い。
【０１０３】
医薬組成物の生産は、当業者によく知られているであろうやり方で、記載した式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容され得る塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適当な非毒性の不活性な治療上併用できる固体又は液状担体材料、及び所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒に、ガレヌス投与形態にすることにより、達成できる。
【０１０４】
適当な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料であってもよい。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、油脂、並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしながら、有効成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、必要ないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適当な担体剤材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適当な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。座剤に適当な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、油脂、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適当な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１０５】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠改善剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、及び抗酸化剤は、医薬佐剤として考慮される。
【０１０６】
式Ｉの化合物の治療上有効量又は用量は、広範な制限内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与方法に応じて変えることができ、当然ながら、それぞれの具体的なケースにおいて個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に、約１〜５０mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１回又は複数回の１日用量単位（例えば、１〜３回用量単位）で投与することができる。
【０１０７】
医薬組成物は、通常、約１〜１００mg、特に、５〜５０mgの式Ｉの化合物を含有する。
【０１０８】
以下の例Ｃ１〜Ｃ３は、典型的な本発明の組成物を説明するが、その典型として単に提示する。
【０１０９】
例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティング剤は、通常の方法で製造することができる：
【表１】
0005646082.tif 000024
【０１１０】
有効成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドン溶液を用いて造粒した。次に、顆粒を、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、１２０又は３５０mgの核を得た。この核を、上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液で塗布した。
【０１１１】
例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセル剤は、通常の方法で製造することができる：
【表２】
0005646082.tif 000025
【０１１２】
成分を篩過し、混合し、そしてサイズ２のカプセル剤に充填した。
【０１１３】
例Ｃ３
注射溶液は、以下の組成を有することができる：
【表３】
0005646082.tif 000026
【０１１４】
有効成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解した。酢酸を加えることにより、ｐＨを５．０に調整した。残りの量の水を加えることにより、容量を１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適当な過剰量を用いて充填し、滅菌した。
【０１１５】
薬理試験
式Ｉの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
【０１１６】
細胞におけるＡＢＣＡ１タンパク質のアップレギュレーションの検出
ＡＢＣＡ１タンパク質レベルを増大する本発明の化合物の能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、最初、培地１００μl中１００，０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＰＭＡ（１００nM）の添加で、６８時間、１０％ウシ胎仔血清、３μl/L ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、１％ ＦＣＳ、２５μg/mlアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、２４時間、３７℃でインキュベーションした。アセチル化ＬＤＬでのインキュベーションに続いて、細胞をＰＢＳ５０μlで２回洗浄し、そしてＤＭＳＯに溶解した対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μlで、さらに２４時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス（High Content Image Analysis）を用いたＡｐｏＡ−Ｉ結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地ＲＰＭＩ、AlexaFluor［登録商標］６４７標識ＡｐｏＡ−Ｉを含有する０．２％ ＢＳＡで、２時間／３７℃／５％ ＣＯ２にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、ＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定した（１５分、ＲＴ）。続いて、核をヘキスト（Hoechst）溶液（３μM ＰＢＳ）で、細胞質をセルマスクブルー（Cell Mask Blue）（２μg/ml ＰＢＳ）を用いて、１５分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、２巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、ＰＢＳ中、４℃で維持し、調製の１月後まで直ぐに読むことができた。細胞中のＡＢＣＡ１レベルをまさに反映するＡｐｏＡ−Ｉの結合を、ＡｐｏＡ−Ｉの結合が実際に細胞内でのＡＢＣＡ１の発現量を反映していることを、ＡＢＣＡ１の発現をｓｉＲＮＡをトランスフェクションすることにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示した。
【０１１７】
Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７−標識アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（２０nM）を以下のとおり調製した：ヒト組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を、ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）上、ｐＨ８．２で０．０２Ｍ ＮａＨＣＯ３バッファーに置換し、同じバッファーを用いて調節することにより濃度４０μM（１．１３mg/ml）とした。ＡｐｏＡ−Ｉを、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒカルボン酸スクシミジルエステル（Alexa Fluor 647, Invitrogen A-20006）と、２：１のモル比（Ａｌｅｘａ対ＡｐｏＡ−Ｉ）で、１時間室温で撹拌しながら、インキュベーションすることにより、蛍光標識した。残った未結合のラベルをｐＨ８．２で０．０２Ｍ ＮａＨＣＯ３にバッファー置換することで取り除いた。
【０１１８】
撮影とデータ回収を、ＯＰＥＲＡ共焦点マイクロプレートリーダー上、２０倍の水浸レンズを用いて、ＵＶ３６０又は４０５のレーザーで細胞核を識別し、６３５のレーザーでＡｐｏＡ−Ｉの蛍光を特定して、行った。１ウェル当たり８視野を記録した。イメージの記録及び分析を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウエアで行った。ＡｐｏＡ−Ｉを含まない対照ウェルにおいて検出したバックグラウンドの蛍光分を引いた。
【０１１９】
１部分での用量反応（Dose Response One Site）用のＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）のモデル２０５を用いて、ＥＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて、０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【０１２０】
【表４】
0005646082.tif 000027
【０１２１】
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物のコレステロール流出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１細胞の同型培養において決定した。細胞を、始めに１５０，０００個／ウェルの密度で播種し、そしてＰＭＡ（１００ng/ml）を加えて、７２時間、１０％のウシ胎児血清、３μl/L ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し、２％ ＦＣＳ、５０μg/ml アセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、３７℃で４８時間負荷した。負荷後、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、ＤＭＳＯ溶液中の対象化合物と共に、さらに２４時間、１mg/ml 脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。培養後、細胞を１回洗浄し、１mg/ml ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中１０μg/mlのアポリポプロテインＡ−Ｉを添加することで、コレステロール流出を誘導し、化合物存在下でさらに６時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの流出を、ＤＭＳＯのみで処理し同型培養に対する刺激の割合として表した。Ｓ字形曲線を、ＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solution Ltd. UK）を用いて合わせて、ＥＣ５０値を決定した。
【０１２２】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイにおいて、０．１μM〜３．０μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【０１２３】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ１受容体を、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系を用いて、一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【０１２４】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ２受容体を、セムリキ森林ウイルスを用いて一過性にトランスフェクションしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【０１２５】
本化合物の放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と置き換わる能力を、１０μMの濃度で測定し、値を、ＣＢ１及びＣＢ２受容体アッセイの両方の場合について［１０μMでの％阻害］として示した。％阻害が低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性が低い。
【０１２６】
本発明の化合物は、１０μMの濃度でＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で５０％阻害未満の値を示している。特に本発明の化合物は、ＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で３５％阻害未満の値を示し、より具体的には、両アッセイで２０％未満であった。
【０１２７】
【表５】
0005646082.tif 000028
【０１２８】
さらに、本発明の化合物の生物学的活性を、当該技術分野で周知の以下のインビボアッセイを通じて示し得る。
【０１２９】
除脂肪固形飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を経管経口投与し、除脂肪固形飼料を与えたSprague-Dawleyラットにおいて、式Ｉの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、式Ｉの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１３０】
肥満の高脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を２８〜２９日間投与した後の肥満の雄のSprague Dawleyラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。１０週齢の雄のSprague Dawleyラットに、３週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の１週間前に評価した同等なＢＷ値とＦＩ値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。２９日目、午前中に弱い麻酔下で（後眼窩法）食後の状態、すなわち、食事を運んで４時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した（例えば、肝臓、脂肪）。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１３１】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１３２】
コレステロール／脂肪飼料を与えたハムスターにおける血漿脂質レベルの効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿よりＨＤＬを選択的に沈殿させた後、ＨＤＬコレステロールも測定した。
【０１３３】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に対応する；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対する１００万分の１単位（δ）で報告され、試料溶媒（特に規定されない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルが参照される；結合定数（Ｊ）は単位Ｈｅｒｔｚである、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３４】
実施例１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化２３】
0005646082.tif 000029
メタノールの１ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド１００mgに該当する溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０５mgを加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分離させた。相を分け、有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０３９ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１３６】
実施例１ｂ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【化２４】
0005646082.tif 000030
塩化メチレン２５ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド１．６５１ｇの溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン２．６２ｇをジクロロメタン中の１５％溶液として加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜４０：６０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．４６ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化２５】
0005646082.tif 000031
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドと置き換えることにより、実施例１と同様に、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例２ｂ
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化２６】
0005646082.tif 000032
実施例１ｂと同様に、出発材料５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドから白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
実施例３
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−イソプロポキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化２７】
0005646082.tif 000033
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−イソプロピル−ヒドロキシルアミン塩酸塩と置き換えることにより、実施例１と同様に、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例４
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化２８】
0005646082.tif 000034
ジメチルホルムアミド１．０ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド０．１００ｇ溶液に、油中の５５％水素化ナトリウム０．０１２ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。生じた溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロ−メタンスルホナート０．０３７ml（０．０６２ｇ、１．１当量）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離させた。相を分け、有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０４０ｇを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩と置き換えることにより、実施例１と同様に、出発材料５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドを、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例５
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−カルバモイルメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
【化２９】
0005646082.tif 000035
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートをヨードアセトアミドと置き換えることにより、実施例４と同様に、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例６
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシメトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化３０】
0005646082.tif 000036
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−メトキシメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩と置き換えることにより、実施例１と同様に、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
実施例７
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化３１】
0005646082.tif 000037
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドと置き換えることにより、実施例２と同様に、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１ｂと同様に、出発材料５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドから、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例８
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化３２】
0005646082.tif 000038
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドと置き換えることにより、実施例２と同様に、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
出発材料を以下の通り調製した。
【０１４８】
実施例８ｂ
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化３３】
0005646082.tif 000039
実施例１ｂと同様に、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの代わりに置き換えることにより、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例９
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３４】
0005646082.tif 000040
ジメチルホルムアミド２．０ml中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸０．０５０ｇの溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノン−（Ｅ）−Ｏ−メチル−オキシム塩酸塩０．０３０ｇ、ＴＢＴＵ ０．０５３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０９７ｇを加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上、ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０４５ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
出発材料を以下の通り得た：
【０１５１】
実施例９ｂ
（Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノン−（Ｅ）−Ｏ−メチル−オキシム塩酸塩
【化３５】
0005646082.tif 000041
メタノール１０ml中の（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．１３ｇの溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．４６ｇを加え、混合物を、還流温度まで１８時間加熱した。生じた黄色の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸溶液２．０mlを添加し、混合物を３０分間還流した。反応混合物を蒸発させ、そして高真空下で乾燥させた。半固形状の残渣を、アセトニトリル下で粉砕した。固形物を濾取し、一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物１．２５ｇを白色の結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例９ｃ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化３６】
0005646082.tif 000042
アセトニトリル（２３５mL）中の［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（１７．４ｇ、５５mmol）の溶液に、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７、２２０mL）、及び２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシラジカル（ＴＥＭＰＯ、０．６ｇ）を加え、そして溶液を３５℃に加熱した。この温かい溶液に、アルゴン下で、水（５８mL）中のＮａＯＣｌ２（１２．４ｇ）溶液、及び水（３５mL）中のＮａＯＣｌ（０．８５mL、１０％溶液）溶液を、同時に２時間かけて撹拌しながら加えた。撹拌を２０時間、３５℃で継続し、その後、溶液を室温まで冷却し、そして順に、水（４２０mL）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（６５mL）、Ｎａ２ＳＯ３溶液（水２８５mL中１７．１ｇ）を加えることにより、クエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１７５mL）で酸性化した。混合物を、酢酸エチル／ＴＨＦ（８００／１５０mL）で１回、及び酢酸エチル（５００mL）で１回抽出した。有機相を、ブライン（８００mL）で洗浄し、プールし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒相を、容量〜１００mLまで濃縮した。ｎ−ヘプタン（１５０mL）を加え、溶媒相を、再び〜１００mLまで濃縮した。これを２回繰り返した。ｎ−ヘプタン（１００mL）を加えた。撹拌の際に沈殿した生成物を濾取し、そして乾燥させて、標題化合物を白色の固形物（１８．４ｇ、定量的）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）〜１００％、３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールを、以下の手順により調製した。
【０１５４】
実施例９ｄ
［４−ブロモ−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール
【化３７】
0005646082.tif 000043
６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳレジストリーＮｏ．２０８５１９−３７−３）（２１．５ｇ、７５mmol）をヘキサメチルホスホルアミド（２１０mL）中に溶解した。３０分間かけて、水素化ナトリウム（油中の６０％分散３．０ｇ、〜７５mmol）を撹拌しながら、室温で加えた。混合物を更に４５分間室温で撹拌し、そして２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１２．５mL、９０mmol）を撹拌かつ温度をコントロール（＜４０℃）しながら滴下した。混合物を１８時間１２０℃で撹拌し、室温まで冷却し、そして水（８００mL）中に注いだ。混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）で酸性化し、そして酢酸エチル（２×３５０mL）で抽出した。有機相を水（２×４００mL）で洗浄し、プールし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして茶色の固形状の残渣（２７．９ｇ）を、シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固形物（２４．８ｇ、９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）１００％、３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例９ｅ
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル）−メタノール
【化３８】
0005646082.tif 000044
トルエン（３００mL）中の［４−ブロモ−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（２４．７ｇ、６７mmol）の懸濁液に、アルゴン下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１．６５ｇ、２mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（１０．５ｇ、６７mmol）、及び２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（６７．２mL、１３４mmol）を撹拌しながら加えた。混合物を９０分間、９０℃で撹拌し、そして室温まで冷却した。水（１５０mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機相をプールし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして茶色の油状の残渣（２７．７ｇ）を、シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：２）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を茶色の油状物（２４．１ｇ、定量的）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）〜１００％、３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例９ｆ
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール
【化３９】
0005646082.tif 000045
酢酸（８０mL）中の６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル）−メタノール（２４．１ｇ、６８mmol）の溶液を４０℃に加温した。臭化テトラメチルアンモニウム（０．１０５ｇ、０．７mmol）及び活性化亜鉛粉末（２６．８ｇ、４１０mmol）の一部（３０分毎に２ｇ）を撹拌しながら加えた（アルゴン雰囲気）。懸濁液を１６時間、５０℃で撹拌し、その後、別のバッチの活性化亜鉛粉末（１０ｇ、各２ｇを５回）を加えた。５０℃でさらに３時間撹拌を続け、その後、混合物を室温まで冷却し、そして水（１０００mL）に注いだ。濃縮ＮａＯＨ溶液（〜１５０mL）を、ｐＨ１４到達まで加えた。酢酸エチル（５００mL）を加え、そして混合物を、冷却して１５分間撹拌した。懸濁液を、Celite［登録商標］を通して濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチル（５×３００mL）で十分に洗浄した。濾過物を集め、相を分離し、水相を酢酸エチル（５００mL）で１回抽出し、有機相をプールし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして茶色の固形状の残渣（２１．１ｇ）を、シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイトの固形物（１７．４ｇ、８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）１００％、３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例１０
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４０】
0005646082.tif 000046
ジクロロメタン２ml中の６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸０．１１０ｇの懸濁液に、ゴーセズ（Ghosez's）試薬（（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン）０．０５２ｇを加え、そして混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶液を得たら、（Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノン−（Ｅ）−Ｏ−メチル−オキシム塩酸塩０．０６５ｇ、及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）０．１２９ｇを加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液を加えることにより、クエンチした。相を分離し、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固形物０．０６０ｇとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）１００％、４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１５９】
実施例１０ｂ
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化４１】
0005646082.tif 000047
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンを６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジンと置き換えることにより、実施例１６において詳述した手順と同様に、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６０】
実施例１０ｃ
６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【化４２】
0005646082.tif 000048
ジメチルスルホキシド２０ml中のトリフルオロエタノール１．２７３ｇの溶液に、油中５５％の水素化ナトリウム０．４６３ｇを加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。生じた溶液に、ジメチルスルホキシド１０ml中の６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン３．２ｇの溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離した。相を分け、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタンからジクロロメタンの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３．３０ｇを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２２．１及び３２４．２（Ｍ＋Ｈ）。生成物を、Ｆ対Ｃｌ置換生成物（６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン対２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン）（次の工程でより分離可能であった）の８５：１５の混合物として得た。
【０１６１】
実施例１０ｄ
６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン
【化４３】
0005646082.tif 000049
テトラヒドロフラン３０ml中の２，４−クロロ−５−フルオロピリジン２．２ｇ、４−クロロフェニルボロン酸２．２８ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６ｇの溶液に、水中１０％の炭酸カリウム溶液３０mlを加え、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。相を分離し、そして有機相を水、１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、ヘプタン：ジクロロメタン＝９：１〜１：１（開始スポットのみ取り除いた）の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製した。生成物の分画を集め、そして蒸発させた。残渣を、０．０３mbar、１１０℃でクーゲルロール蒸留に付して、標題化合物１．７２ｇを無色の油状物（白色の結晶物へ凝固した）として得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）：２４１及び２４３：
【０１６２】
実施例１１
Ｎ−（Ｅ）−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化４４】
0005646082.tif 000050
メタノール１．０ml中のＮ−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド０．１００ｇの溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液０．０５２ｇを加え、そして混合物を周囲温度で１８時間維持した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０９３ｇを白色の結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６２．０５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１６４】
実施例１１ｂ
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化４５】
0005646082.tif 000051
トリフルオロ酢酸１ml中の（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．０８０ｇの溶液を、室温で３０分間維持した。溶媒を蒸発させ、そして生じた残渣に、周囲温度で３０分間の反応により、ジクロロメタン２ml中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸０．１４０ｇ及びゴーセズ試薬（（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン）０．０５６ｇから得た酸塩化物溶液を加えた。生じた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１５ｇを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液を加えることにより、クエンチした。相を分離し、有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．１４５ｇを無色の結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４４７．０４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例１１ｃ
（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４６】
0005646082.tif 000052
テトラヒドロフラン中の０．５Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液２２mlに、［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．２ｇを−１０℃（アセトン／氷）で加え、そして混合物を−１０℃で３０分間、次に周囲温度で３０分間撹拌した（ｔｌｃは変換をほとんど示さない。ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）。生じた無色の溶液に、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液をさらに２２ml加え、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸を加えることにより、クエンチした。相を分離し、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．３００ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９９（Ｍ＋）。
【０１６６】
実施例１２
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化４７】
0005646082.tif 000053
ジクロロメタン２ml中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸０．１８３ｇの懸濁液に、ゴーセズ試薬（（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン）０．０７３ｇを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を得たら、２−シクロプロピル−２−［（Ｅ／Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル−アンモニウムクロリド０．０８２ｇ及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）０．１９３ｇを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液を加えることにより、クエンチした。相を分離し、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．２０５ｇを結晶物として得た。この物質をChiralpack AD上のクロマトグラフィーによる幾何異性体の分離に付して、標題化合物０．１２７ｇを淡黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７６．０５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例１３及び１４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド及び５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化４８】
0005646082.tif 000054
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸を５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸と置き換えることにより、実施例１２と同様に、標題化合物を白色の固形物として得た。それぞれ、ＭＳ（ＥＩ）：４７６．０５７６（Ｍ＋Ｈ）、融点１２５〜１２８℃を有し、ＭＳ（ＥＩ）：４７６．０５７５（Ｍ＋Ｈ）、融点１００〜１０２℃を有する。
【０１６８】
実施例１５
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−ニコチンアミド
【化４９】
0005646082.tif 000055
エタノール中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）−ニコチンアミド０．２４１ｇの溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．０５１ｇを加え、そして混合物を周囲温度で１８時間維持した。次に、混合物を還流温度まで４時間加熱した。透明の反応混合物を水約２mlで希釈し、そしてアスピレーター吸引下で濃縮し、これにより、結晶化が生じた。生成物を濾取し、そして水で洗浄し、一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物０．２３ｇを１２４〜１２６℃で融解する白色の結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５０２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６９】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１７０】
実施例１５ｂ
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）−ニコチンアミド
【化５０】
0005646082.tif 000056
水１５ml中の２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン３．００ｇの懸濁液、及びジオキサン１５mlを、還流温度まで１時間加熱した。生じたわずかに濁った溶液を、水と酢酸エチルとの間で分離した。相を分け、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製した。生成物の分画を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに取り、これにより、結晶化が生じた。固形物を濾取し、そして少量のジクロロメタンで洗浄し、標題化合物１．６０ｇを白色の固形物として得た。融点：１２２〜１２４℃。ＭＳ（ＥＩ）：４７４（Ｍ＋）。
【０１７１】
実施例１５ｃ
２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
【化５１】
0005646082.tif 000057
アセトン３０ml中の｛［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸３．００ｇの溶液に、トリフルオロ酢酸無水物４．４６７ｇを０℃で滴下し、そして混合物を室温まであたためながら１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。生じた黄色のガム状物を、水と少量のメタノール下で粉砕し、そして混合物を、均一なスラリーが得られるまで、撹拌した（約１時間）。固形物を濾取し、そして一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物３．４６ｇを淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
実施例１５ｄ
｛［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化５２】
0005646082.tif 000058
トリフルオロ酢酸２０ml中の｛［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル４．００ｇの溶液を、周囲温度で３０分間維持した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をトルエンに取り、溶媒を蒸発させて、半固形状の残渣を得た。残渣をトルエン及びジクロロメタンに取り、そして溶媒を蒸発させて、結晶状の残渣を得、そしてそれをヘプタン及び酢酸エチルに取り、そして均一なスラリーが得られるまで、撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、そして一定重量まで乾燥させて、標題化合物３．４７ｇを白色の結晶性粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４２２（Ｍ＋）。
【０１７３】
実施例１５ｅ
｛［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0005646082.tif 000059
ジクロロメタン４０ml中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸３．６６ｇの懸濁液に、ゴーセズ試薬（（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン））１．４６９ｇを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．２２４ｇ及びグリシン−ｔ−ブチルエステル１．４４ｇを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液を加えることにより、クエンチした。相を分離し、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４．１０ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７７．０６０８（Ｍ−Ｈ）。
【０１７４】
実施例１５ｆ
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
【化５４】
0005646082.tif 000060
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（国際公開公報第２００８／０４０６５１号）と同様に、４−クロロフェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸と置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６５．９及び３６４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
実施例１６
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５５】
0005646082.tif 000061
メタノール０．５mlと水０．５ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−アミド１００mgの溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩９８mgを加え、そして混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９１mgを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１７７】
実施例１６ｂ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−アミド
【化５６】
0005646082.tif 000062
実施例１ｂと同様に、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドを５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドと置き換えることにより、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
実施例１６ｃ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
【化５７】
0005646082.tif 000063
ジクロロメタン１ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸０．３００mgの懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロペニルアミン０．１３７mLを加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた淡黄色の溶液を、ジメチルホルムアミド３ml中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール１３０mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２２４mlの溶液に加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルとの間で分離した。相を分け、そして有機相を、シリカゲル上、９５：５〜５０：５０のヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３２４mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例１６ｄ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
【化５８】
0005646082.tif 000064
テトラヒドロフラン９．０ml中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル０．８６５ｇの溶液に、水中の１Ｍの水酸化リチウム３．２mlを加え、そして混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化した。固形物を濾取し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合物０．８０５ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８０】
実施例１６ｅ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５９】
0005646082.tif 000065
メタノール中の６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン０．８８２ｇの溶液に、トリエチルアミン０．６２６ｇ及びＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．０８１ｇを加えた。混合物を１１０℃まで、７０barの一酸化炭素の雰囲気下、２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固形物を濾去し、母液を蒸発させ、そしてシリカゲル上、９５：５〜５０：５０のヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．８７０ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例１６ｆ
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン
【化６０】
0005646082.tif 000066
テトラヒドロフラン１５ml及び水１５ml中の４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン０．６７６ｇ、４−クロロフェニルボロン酸３６３mg、炭酸カリウム６４１mg、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３４mgの混合物を、還流温度まで１８時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分離した。相を分け、そして有機相を、シリカゲル上、９５：５〜５０：５０のヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．４９３ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例１６ｇ
４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン
【化６１】
0005646082.tif 000067
ジブロモメタン２３ml中の６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−４−イルアミン２．３０ｇの懸濁液に、亜硝酸イソアミル５．１１ｇを一度に加え、そしてトリメチルブロモシラン４．６４２ｇを周囲温度（約１０分間）で滴下した。穏やかな発熱反応を観察し、そして茶褐色の溶液を得た。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上、ヘプタンからジクロロメタンの勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製（３回）して、標題化合物０．７０ｇを白色の結晶状の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例１６ｈ
６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−４−イルアミン
【化６２】
0005646082.tif 000068
ジメチルスルホキシド３０ml中の３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミン３．２８ｇの溶液及びトリフルオロエタノール４．０ｇに、水酸化リチウム水和物１．８４ｇ、及び水３mlを加え、そして混合物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を水１００mlで希釈し、そして周囲温度で２時間撹拌した。生じた固形物を濾取し、水で洗浄し、そして一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物３．８４ｇをオフホワイトの結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２８．１及び２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例１７
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６３】
0005646082.tif 000069
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（実施例１６ｃ）を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノールと置き換えることにより、実施例１６と同様に、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例１８
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６４】
0005646082.tif 000070
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸と置き換えることにより、実施例９と同様に、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１８７】
実施例１８ｂ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸
【化６５】
0005646082.tif 000071
実施例１６ｄ−ｆと同様に、４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンを６−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヨード−ピリダジンと置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８８】
実施例１８ｃ
６−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヨード−ピリダジン
【化６６】
0005646082.tif 000072
テトラヒドロフラン１０ml中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン０．９８８mlの溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液３．５３４mlを周囲温度で加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に、予め冷却（−７５℃）したテトラヒドロフラン１０ml中の３−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン０．３００ｇの溶液を−７５℃で速やかに加えた。５分後、予め冷却したＴＨＦ １０ml中のヨウ素０．７０１ｇの溶液を速やかに加えた。反応混合物を−７５℃で、３０分間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．２０６ｇを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例１８ｄ
３−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン
【化６７】
0005646082.tif 000073
ジメチルスルホキシド１０ml中のシクロプロパンメタノール１．０１６mlの溶液に、鉱油中５５％の水素化ナトリウム０．５６４ｇを加え、そして混合物を、室温で１５分間撹拌した。生じた溶液を、乾燥ジメチルスルホキシド２０ml中３，６−ジクロロピリダジン２．０ｇの溶液に、室温で滴下し、そしてこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離し、相を分けて、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜４０：６０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．８８ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８５．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例１９及び２０
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド、及び４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−アミド
【化６８】
0005646082.tif 000074
標題化合物を、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸を４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸を置き換えることにより、実施例１２と同様に、白色の固形物として得た。それぞれ、ＭＳ（ＥＩ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）、融点：１３５〜１４０℃を有し、及びＭＳ（ＥＩ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）、融点：１４６〜１５０℃を有する。
【０１９１】
出発原料を以下の通り調製した。
【０１９２】
実施例１９ｂ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸
【化６９】
0005646082.tif 000075
テトラヒドロフラン２７ml中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル２．６５５ｇの溶液に、１Ｍの水酸化リチウム水溶液１１mlを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸を加えることにより酸性化した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、そして一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物２．４７３ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例１９ｃ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７０】
0005646082.tif 000076
実施例１６ｅと同様に、６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンを２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジンと置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１９ｄ
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン
【化７１】
0005646082.tif 000077
ジメチルホルムアミド１３ml中のシクロプロパンメタノール０．９４８mlの溶液に、鉱油中５５％の水素化ナトリウム０．４６８ｇを加え、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。生じた溶液を、２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン２．５８６ｇの溶液に、０℃で滴下し、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分離した。相を分け、そして有機相を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝１０：９０〜８０：２０の勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．５０ｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１９ｅ
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン
【化７２】
0005646082.tif 000078
テトラヒドロフラン１２５ml及び水１２５ml中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５．００ｇ、ｐ−クロロフェニルボロン酸４．６８３ｇ、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム１．７３０ｇ、及び炭酸カリウム８．２７８ｇの混合物を、還流温度まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。固形状の残渣を、メタノール約６０ml中で３０分間粉砕した。固形物を濾取し、オフホワイトの固形物５．２ｇ（開始スポットを生じる、ボロン酸をいくらか含有する）を得た。母液を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．０ｇを白色の固形物として得た。両方の生成物を組み合わせ、そしてジクロロメタン約５０ml中に溶解し、そしてシリカゲル約５０ｇでジクロロメタンを用いて濾過して、極性開始スポットを除去した。濾過物をアスピレーター吸引下で濃縮し、これにより、沈殿が生じた。固形物を濾取し、標題化合物５．７６ｇを白色の結晶物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３０．１及び２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例２１
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３，３，３−トリフルオロ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−プロピル｝−アミド
【化７３】
0005646082.tif 000079
標題化合物を、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸と、（Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノン（Ｅ）−Ｏ−メチル−オキシム塩酸塩を３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（Ｚ）−Ｏ−メチル−オキシムと置き換えることにより、実施例９と同様に、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７０．０７１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】
実施例２２
Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ／Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシイミノ］−エチル｝−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化７４】
0005646082.tif 000080
ＤＭＦ １ml中のＮ−（Ｅ）−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド０．０９０ｇの溶液に、水素化ナトリウム０．０１０ｇを加え、そして反応混合物を３０分間室温で撹拌した。生じた溶液３０μlに、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分離させ、相を分けて、そして有機相を逆相Ｕ−０８５７上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０３０ｇを無色のガム状物として得た。混合物Ｅ／Ｚ−オキシム：４３／５７．ＭＳ（ＥＩ）：５４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７５】
0005646082.tif 000081
標題化合物を、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸を５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸と置き換えることにより、実施例１２と同様に、白色の結晶物（融点：１４７〜１５０℃）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
出発原料を以下の通り得た。
【０２００】
実施例２３ｂ
（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
【化７６】
0005646082.tif 000082
出発原料（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸を、４−クロロフェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸と置き換えることにより、実施例１６ｄ−ｆに記載の調製物と同様に、得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０１】
実施例２４
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７７】
0005646082.tif 000083
標題化合物を、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸と置き換えることにより、実施例１０と同様に、白色の結晶物（融点：１０６〜１０９℃）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０２】
実施例２５
（Ｓ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７８】
0005646082.tif 000084
標題化合物を、（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸を５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸と置き換えることにより、実施例２３と同様に、白色の結晶物（融点：９０〜９４℃）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０３】
出発原料を以下の通り得た。
【０２０４】
実施例２５ｂ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
【化７９】
0005646082.tif 000085
出発原料５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸を、実施例１６ｈのトリフルオロエタノールを（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールと置き換えることにより、実施例１６ｄ−ｈに記載の調製物と同様に得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０５】
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化８０】
0005646082.tif 000086
ジメチルホルムアミド（４ml）中の（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（０．２ｇ、５７７μmol、Ｅｑ：１．００）の懸濁液に、アルゴン下、ＴＢＴＵ（２０４mg、６３５μmol、Ｅｑ：１．１）、エチルジイソプロピルアミン（３７３mg、４７８μl、２．８８mmol、Ｅｑ：５）、及び（Ｅ）−２−アミノ−１−シクロプロピルエタノンＯ−メチルオキシム塩酸塩（１０４mg、６３５μmol、Ｅｑ：１．１）を加え、混合物を、室温で１８時間（一晩）撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分離し、相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ；濾過し；濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０ｇ、ヘプタン中５％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色の結晶物（０．１２ｇ、４５．５％、融点：１４９〜１５２℃）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
出発原料を以下の通り得た：
【０２０７】
実施例２６ｂ
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸
出発材料（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸を以下の通り得た。
【化８１】
0005646082.tif 000087
テトラヒドロフラン（７ml）中の（Ｓ）−メチル６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．００mmol、Ｅｑ：１．００）の懸濁液に、水中１ＭのＬｉＯＨ溶液（２．５９ml、２．５９mmol、Ｅｑ：１．３）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、水で希釈し；１Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ；濾過し、そして蒸発させ、一定重量まで高真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の固形物（０．７０ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４５．０（Ｍ−Ｈ）。
【０２０８】
実施例２６ｃ
（Ｓ）−メチル６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシラート
【化８２】
0005646082.tif 000088
乾燥ＤＭＳＯ（８ml）中のメチル５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシラート（０．８４７ｇ、２．５９mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１．５４ｇ、２．８４mmol、Ｅｑ：１．１）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３２４mg、２３３μl、２．８４mmol、Ｅｑ：１．１）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分離し、相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００ｇ、ヘプタン中１０％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物（０．７２４ｇ、７７．６％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例２７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化８３】
0005646082.tif 000089
実施例９と同様に、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸と置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。融点：１２０〜１２３℃。
【０２１０】
実施例２８
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド
【化８４】
0005646082.tif 000090
実施例９と同様に、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を４−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸と置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。融点：１８０〜１８２℃。
【０２１１】
実施例２８ｂ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸
【化８５】
0005646082.tif 000091
出発原料４−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸を、実施例１９と同様に、シクロプロパンメタノールを（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：＝３４５．０（Ｍ−Ｈ）。
【０２１２】
実施例２９
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド
【化８６】
0005646082.tif 000092
実施例９と同様に、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸と置き換えることにより、標題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。融点：１２３〜１２５℃。
【０２１３】
実施例２９ｂ
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
【化８７】
0005646082.tif 000093
出発原料（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸を、実施例１０ｂ〜１０ｄと同様に、６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジンを２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリジンと、２，２，２−トリフルオロ−エタノールを（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例２９ｃ
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン
【化８８】
0005646082.tif 000094
中間体２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリジンを、実施例１９ｅと同様に、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンと置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝２４１及び２４３（Ｍ＋）。
【０２１５】
実施例３０
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド
【化８９】
0005646082.tif 000095
実施例９と同様に、標題化合物５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミドを、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸と置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。融点：１１９〜１２１℃。
【０２１６】
実施例３０ｂ
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸
【化９０】
0005646082.tif 000096
出発原料（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸を、実施例１０ｂ〜１０dと同様に、２，４−クロロ−５−フルオロピリジンを３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロピリジンと置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝３４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２１７】
実施例３１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド
【化９１】
0005646082.tif 000097
標題化合物５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミドを、実施例１２と同様に、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸を（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸と置き換えることにより、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。融点：１０３〜１０６℃。
【０２１８】
実施例３２
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
【化９２】
0005646082.tif 000098
標題化合物（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドを、実施例９と同様に、（Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノン−（Ｅ）−Ｏ−メチル−オキシム塩酸塩を（Ｅ）−２−アミノ−１−シクロプロピルエタノンＯ−メチルオキシム塩酸塩と置き換えることにより、白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。