(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  （配列番号８１）からなるポリペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸障害、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症を含む様々な障害
を治療するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（優先権の請求）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき２００３年１月２８日に出願の米国仮特
許出願第６０／４４３０９８号、２００３年５月１５日に出願の米国仮特許出願第６０／
４７１２８８号および２００３年１１月１２日に出願の米国仮特許出願第６０／５１９４
６０号への優先権を請求する、２００４年１月２８日に出願の米国特許出願第１０／７６
６７３５号の一部継続出願である２００４年３月９日に出願の米国特許出願第１０／７９
６７１９号の一部継続出願である２００４年５月１４日に出願の米国特許出願第１０／８
４５８９５号の一部継続出願である２００４年７月２７日に出願の米国特許出願第１０／
８９９８０６号の一部継続出願である２００５年２月８日に出願の米国特許出願第１１／
０５４０７１号（これらの内容は全て本願明細書に援用する）の一部継続出願である。
【０００３】
（背景）
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、米国だけでも２０，０００，０００〜６０，０００，０
００人が罹患しているありふれた慢性腸障害である（非特許文献１）。ＩＢＳは、胃腸病
専門医によって診断される最も一般的な障害（検査した患者の２８％）であり、プライマ
リーケア医師による診察の１２％を占める（非特許文献２）。米国では、ＩＢＳの経済的
影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年２５，０００，０００，００
０ドルと推定される（非特許文献３）。ＩＢＳ患者の欠勤は３倍多く、また、生活の質の
低下が報告されている。この病気で苦しむ人々は、社交行事への出席、仕事の継続、また
は近距離の旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちになる（非特許文献４）。Ｉ
ＢＳを治療するための処方の選択肢が少ないので、この集団には未だ満たされていない大
きな医学的ニーズがある。
【０００４】
ＩＢＳ患者は、腹痛および排便障害に苦しむ。支配的な排便習慣に基づいてＩＢＳ患者
の３つのサブグループが定義されている。すなわち、便秘が支配的なもの（ｃ−ＩＢＳ）
、下痢が支配的なもの（ｄ−ＩＢＳ）、またはこの２つが交互に起こるもの（ａ−ＩＢＳ
）である。ｃ−ＩＢＳで苦しむ個人は、推定ではＩＢＳ患者の２０〜５０％であり、３０
％とされることが多い。性比が類似している他の２つのサブグループとは対照的に、ｃ−
ＩＢＳは女性でより多く見られる（３：１の比率）（非特許文献５）。
【０００５】
ＩＢＳの定義および診断基準は「ローマ基準（Ｒｏｍｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）」（非特
許文献６）で定式化されており、これらは臨床医療で広く受け入れられている。しかし、
症状の複雑性は、解剖学的異常および代謝の変化によって説明されてはいない。このこと
からＩＢＳは機能性ＧＩ障害として分類されるに至り、該機能性ＧＩ障害は、ローマ基準
および器質性疾患を排除するための限定評価に基づいて診断される（非特許文献７）。Ｉ
ＢＳは、相互に影響しあう３つのメカニズム、即ち、腸の運動性の変化、疼痛刺激に対す
る腸または結腸の感受性（臓器の感受性）の増大、および心理社会的要因の組み合わせか
ら生じる「生物心理社会的」障害であると考えられている（非特許文献２）。近年、ＩＢ
Ｓの病因における炎症の役割に関する証拠が増加しつつある。複数の報告によると、一部
のＩＢＳ患者は、結腸の炎症性肥満細胞のわずかだが有意な増加、誘導性の一酸化窒素（
ＮＯ）および一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の増加、ならびに炎症性サイトカイン発
現の変化を示す（総説は非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】リーマンブラザーズ（Ｌｅｈｍａｎ  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ）、「Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｕｐｄａｔｅ」、１９９９年９月
【非特許文献２】カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ）２００１年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１２０巻：６５２〜６６８ページ
【非特許文献３】タリー（Ｔａｌｌｅｙ）１９９５年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１０９巻：１７３６〜１７４１ページ
【非特許文献４】ドロスマン（Ｄｒｏｓｓｍａｎ）１９９３年、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  第３８巻：１５６９〜１５８０ページ
【非特許文献５】タリーら（Ｔａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）１９９５年、Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  第１４２巻：７６〜８３ページ
【非特許文献６】ドロスマンら（Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｇｕｔ  第４５巻：追補ＩＩ：１〜８１ページ
【非特許文献７】リンゲルら（Ｒｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  第５２巻：３１９〜３３８ページ
【非特許文献８】タリー（Ｔａｌｌｅｙ）２０００年、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｃｏｖｅｒａｇｅ  ｏｆ  ＤＤＷ  ｗｅｅｋ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、胃腸障害の治療のための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の特徴は、ＩＢＳならびに他の胃腸障害および胃腸の病態（例えば、胃腸の運動
障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化
不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）
、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（
例えば、アヘン鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明
細書で記載されている他の病態および障害に関連する便秘）を伴う障害および病態を治療
するための組成物および関連した方法である。前記組成物の特徴は、グアニル酸シクラー
ゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化するペプチドである。
【０００９】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
配列番号３のアミノ酸配列を含んでなるペプチド。
（項目２）
項目１に記載のペプチドを化学的に合成すること、および該ペプチドを精製すること
からなる方法。
（項目３）
前記ペプチドは組換えにより生産される、項目１に記載のペプチド。
（項目４）
前記ペプチドは化学的に合成される、項目１に記載のペプチド。
（項目５）
項目１に記載のペプチドをコードしている単離された核酸分子。
（項目６）
項目５に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
（項目７）
項目５に記載の単離された核酸分子を含んでなる単離された細胞。
（項目８）
項目１に記載のペプチドを含んでなる組成物を投与することからなる、患者の胃腸障
害を治療するための方法。
（項目９）
項目１に記載のペプチドを投与することからなる、ＧＣ‐Ｃ受容体活性を高めるため
の方法。
【００１０】
本発明の他の特徴は、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療
するための組成物および関連する方法である。
【００１１】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合
、前記ペプチドは胃腸の運動性を増大させることができるので有用である。
【００１２】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合
、１つには前記ペプチドは炎症を減少させることができるので有用である。
【００１３】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合
、前記ペプチドは胃腸痛または内臓痛を減少させることもできるので有用である。
【００１４】
本発明の特徴は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化することが可能
なある種のペプチドを含んでなる医薬組成物である。本発明にさらに含まれるのは、本発
明のペプチドまたはＧＣ−Ｃアゴニストと、限定されないが本明細書に記載の治療薬など
の１つまたは複数の更なる治療薬とを含んでなる医薬組成物である。この他の治療薬を本
発明のペプチドと一緒に（同時にまたは連続して）投与することが可能である。これらの
治療薬を本発明のペプチドと結合させて治療用複合体を形成することも可能である。
【００１５】
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投
与することによって、様々な胃腸障害を治療する方法を含む。このペプチドは、３つのジ
スルフィド結合を形成することができる少なくとも６つのシステインを含む。ある実施形
態において、ジスルフィド結合は他の共有結合による架橋結合によって置換され、場合に
よっては、代わりの共有結合による架橋結合を提供するためにシステインが他の残基によ
って置換される。ペプチドは、少なくとも１つのトリプシンもしくはキモトリプシン切断
部位および／またはアミノ末端もしくはカルボキシ末端に鎮痛ペプチドもしくは小分子、
例えばＡｓｐＰｈｅもしくは他の鎮痛ペプチドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場
合は、この鎮痛ペプチドまたは小分子の前に、この鎮痛ペプチドまたは小分子の放出を可
能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位があってもよい。本発明のペプチドお
よび方法は、胃腸障害を含む様々な障害と関連する疼痛および炎症を治療するためにも有
用である。あるペプチドは、切断するとペプチドを不活化しうるように配置された、機能
的なキモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む。機能的切断部位を有するあるペプ
チドは、消化管内で切断され段階的に不活化されるが、このことは一部の状況で望ましい
。あるペプチドでは、機能的キモトリプシン部位が変更されて、ペプチドのｉｎ  ｖｉｖ
ｏ安定性が増大している。
【００１６】
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を（非経口
的にまたは経口で）投与することによって、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症など
の他の障害を治療するための方法を含む。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド（
例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはＣ型ナトリウ
ム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用するこ
とが可能である。
【００１７】
本発明の特徴は腸の運動性を増大させるための方法および組成物である。腸の運動性は
、消化の過程で食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的で
協調した拡張および収縮を含む。
【００１８】
ある実施形態において、本発明のペプチドは、カルボキシ末端に１〜２個またはそれ以
上の連続した負に荷電したアミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、あるいは１〜２個
またはそれ以上の連続した正に荷電した残基（例えばＬｙｓまたはＡｒｇ）、あるいは１
〜２個またはそれ以上の連続した正または負に荷電したアミノ酸を含む。これらの実施形
態において、カルボキシ末端に隣接するアミノ酸は全て正または負に荷電している。他の
実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にＬｅｕがある。例えば、以下の
アミノ酸配列、すなわちＡｓｐ；ＡｓｐＬｙｓ；ＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ
；ＡｓｐＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ；ＬｅｕＬｙｓＬｙｓ；およびＬｅｕＡ
ｓｐ、のいずれかを本発明のペプチドのカルボキシ末端に加えることが可能である。単に
カルボキシ末端にＬｅｕを加えることも可能である。
【００１９】
第１の態様において、本発明の特徴は、アミノ酸配列（Ｉ）、すなわち
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８
Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１
５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（配列
番号１）
を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドで
ある。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５はＡｓｎ  
Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒであるかまたは欠落しており、あるいはＸａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４が欠落している。
【００２１】
ある実施形態では、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１２、Ｘａａ１４、Ｘａａ１６、Ｘａ
ａ１７、およびＸａａ１９はいかなるアミノ酸でもよい。ある実施形態では、Ｘａａ８、
Ｘａａ９、Ｘａａ１２、Ｘａａ１４、Ｘａａ１６、Ｘａａ１７、およびＸａａ１９はいか
なる天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体でもよい。
【００２２】
ある実施形態では、本発明のペプチドは大腸菌のＳＴペプチドの配列を含まない。他の
実施形態では、本発明のペプチドは以降の表１のペプチドのいずれの配列も含まない。
【００２３】
ある実施形態では、Ｘａａ５はＡｓｎ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＰｈｅである。
他の実施形態では、Ｘａａ５はＴｈｒまたはＩｌｅでもよい。他の実施形態では、Ｘａａ
５はＴｙｒ、ＡｓｐまたはＴｒｐである。ある実施形態では、Ｘａａ５はＡｓｎ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、ＴｈｒまたはＰｈｅである。ある実施形態では、Ｘａａ５は
Ａｓｎである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏである
。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕま
たはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＡｓｎ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。
他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐで
ある。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐであ
る。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐま
たはＳｅｒである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＰｒｏである。ある実施形態では、Ｘ
ａａ８は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。一部の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、
Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａ
ａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では
、Ｘａａ９はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＴｒｐ
、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、
Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｖ
ａｌ、ＩｌｅまたはＭｅｔである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕまたはＰｈｅで
ある。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、ＰｈｅまたはＴｙｒである。他の実施形態
では、Ｘａａ９はＴｙｒ、ＰｈｅまたはＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＰ
ｈｅ、Ｈｉｓ、ＴｒｐまたはＴｙｒである。ある実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕではな
い。他の実施形態では、Ｘａａ９はＴｙｒである。他の実施形態では、Ｘａａ９は任意の
天然または非天然の芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘ
ａａ９は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２６】
ある実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａである。他の実
施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｍｅ
ｔ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓ
ｎ、Ｌｙｓ、ＨｉｓまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ａｓ
ｐ、ＧｌｕまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅ
ｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＧｌｎまたはＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓ
ｎ、ＳｅｒまたはＨｉｓである。ある実施形態では、Ｘａａ１２は任意の天然または非天
然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２７】
ある実施形態では、Ｘａａ１３はＡｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙである。他の実施形態で
は、Ｘａａ１３はＰｒｏまたはＧｌｙである。他の実施形態ではＸａａ１３はＰｒｏであ
り、さらに別の実施形態ではＸａａ１３はＧｌｙである。
【００２８】
ある実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、
Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐである。他の実施形態で
は、Ｘａａ１４はＡｌａまたはＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＶａｌま
たはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａまたはＴｈｒである。他の実
施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＶａｌ、Ｇｌ
ｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ＴｈｒまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１
４はＧｌｙ、ＣｙｓまたはＳｅｒである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＴｈｒである
。ある実施形態では、Ｘａａ１４は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類
似体である。
【００２９】
ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、
ＧｌｙまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、
Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、
Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａま
たはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒである。ある実施形態では、
Ｘａａ１６はＴｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴ
ｈｒまたはＡｌａである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＶａｌである。ある実施形態
では、Ｘａａ１６はＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｍ
ｅｔまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＶａｌ、ＡｌａまたはＴｈｒ
である。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａ
ｓｐまたはＴｈｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１６は任意の天然または非天然のア
ミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘａａ１６は任意の天然または
非天然の非芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００３０】
ある実施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａである。ある実施形態で
は、Ｘａａ１７はＧｌｙである。ある実施形態では、Ｘａａ１７はＡｌａである。他の実
施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１７は
Ｇｌｙ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１７はＡｓｎ、
Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａ
ａ１７はＡｓｐ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｙである。ある実施形態では、Ｘａａ１７は
任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００３１】
ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、
Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＡｒｇである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、
ＡｓｎまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈ
ｅである。他の実施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒ、ＰｈｅまたはＨｉｓである。他の実
施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１９は
Ｔｙｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌである。あ
る実施形態では、Ｘａａ１９はＨｉｓである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、
Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨｉｓまたはＬｅｕである。ある実施形態で
は、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａ
ａ１９はＴｙｒまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＬｙｓまたはＡｒ
ｇである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＰｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｐまたはＧｌ
ｕ以外の任意のアミノ酸である。ある実施形態において、Ｘａａ１９はＰｒｏ以外の任意
のアミノ酸である。ある実施形態では、Ｘａａ１９は任意の天然または非天然のアミノ酸
またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘａａ１９は欠落している。
【００３２】
ある実施形態では、Ｘａａ２０はＡｓｐまたはＡｓｎである。ある実施形態では、Ｘａ
ａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅであるか欠落しており、あるいはＸａａ２０がＡｓｎ
またはＧｌｕでＸａａ２１が欠落しており、あるいはＸａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２
１が欠落している。
【００３３】
ある実施形態では、本発明の特徴は、アミノ酸配列（ＩＩ）、すなわち
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８
Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１
５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１
（式中、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５はＡｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ
Ａｓｎ  Ｔｙｒであるか欠落しており、またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ
４が欠落していてＸａａ５がＡｓｎであり、
Ｘａａ８はＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ｔｒｐであり、
Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕであるか欠落しており、
Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅである）
を含んでなる精製ポリペプチドである。
【００３４】
様々な実施形態において、本発明の特徴は、アミノ酸配列（ＩＩ）、すなわちＸａａ１
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ
１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（式中、Ｘａａ９
がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌであってＸａａ１６がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり
；Ｘａａ９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであってＸａａ１６がＴｈｒまたはＡｌａであ
り；Ｘａａ１９がＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅであってＸａａ２０  Ｘａａ２１がＡｓｐＰｈ
ｅであり；Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４が欠落していてＸａａ５がＡｓｎで
ある）を含む精製ポリペプチドであり、該ペプチドは、５０、４０、３０または２５個未
満のアミノ酸を含んでなり、あるいは、Ｃｙｓ６に先行するアミノ酸が５個未満である。
【００３５】
ある実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３ 
Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐ
ｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ
Ｉ）（配列番号２）を含んでなるかまたは該配列で構成されるペプチドを含み、該配列に
おいて、Ｘａａ９は任意のアミノ酸であり；Ｘａａ９はＬｅｕ以外の任意のアミノ酸であ
り；Ｘａａ９はＰｈｅ、ＴｒｐおよびＴｙｒから選択され；Ｘａａ９は他の任意の天然ま
たは非天然の芳香族アミノ酸から選択され；Ｘａａ９はＴｙｒであり；Ｘａａ９はＰｈｅ
であり；Ｘａａ９はＴｒｐであり；Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５
はＡｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒであり；Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘ
ａａ４およびＸａａ５は欠落しており；Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３およびＸａａ４は
欠落しており：Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３は欠落しており；Ｘａａ１およびＸａ
ａ２は欠落しており；Ｘａａ１は欠落しており；Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅ
であるか欠落し、あるいはＸａａ２０がＡｓｎまたはＧｌｕであってＸａａ２１が欠落し
、あるいはＸａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落しており；Ｘａａ１  Ｘａａ２ 
Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５およびＴｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落している。
下記配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ
６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３
Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ
２０  Ｘａａ２１（該配列中、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５が欠
落しているか配列Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落しているかのうち少なくと
もいずれか一方である）を含んでなるペプチドの場合、該ペプチドは、カルボキシ末端ま
たはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。Ｘａａ１または
Ｘａａ２１などの１つまたは複数の末端アミノ酸が欠落しているペプチドの場合、該ペプ
チドはカルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことが
できる。
【００３６】
ある実施形態では、本発明のペプチドはＣｙｓ６とＣｙｓ１１の間、Ｃｙｓ７とＣｙｓ
１５の間、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１６の間にジスルフィド結合を含む。他の実施形
態では、本発明のペプチドはジスルフィド結合のない還元型ペプチドである。さらに他の
実施形態では、本発明のペプチドは、Ｃｙｓ６とＣｙｓ１１の間のジスルフィド結合、Ｃ
ｙｓ７とＣｙｓ１５の間のジスルフィド結合、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１６の間のジ
スルフィド結合から選択される１つまたは２つのジスルフィド結合を有する。
【００３７】
ある実施形態において、１つまたは複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸、または天然
もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換することが可能である。標準の２０個以外に多く
のアミノ酸がある。天然のものもあればそうでないものもある（例えば、ハント（Ｈｕｎ
ｔ）、「Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」、バ
レット（Ｂａｒｒｅｔｔ）編、チャップマンアンドホール（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈ
ａｌｌ）、１９８５年を参照）。例えば、芳香族アミノ酸は、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ
−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードチロニン、Ｌ−チロキシン
、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）または、ノル−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ）で置換すること
が可能である。ＰｈｇおよびｎｏｒＴｙｒ、ならびにＰｈｅおよびＴｙｒなどの他のアミ
ノ酸は、例えば、ハロゲン原子、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨまたは他の基で置換することが可
能である。いずれのアミノ酸も、Ｄ型アミノ酸で置換することができる。
【００３８】
非天然のアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体に関しては、式Ｉのペ
プチドまたは式ＩＩのペプチドにおいて、いくつかの置換が単独または組み合わせとして
可能である。
【００３９】
Ｘａａ８は、γ−ヒドロキシ−Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇｌｕで置換することが
できる。
【００４０】
Ｘａａ９は、Ｌ−α−メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で、または類似体
、例えば３−アミノ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＣＨ３）、Ｔｙｒ（ＰＯ３（ＣＨ３）２）、Ｔｙ
ｒ（ＳＯ３Ｈ）、β−シクロヘキシル−Ａｌａ、β−（１−シクロペンテニル）−Ａｌａ
、β−シクロペンチル−Ａｌａ、β−シクロプロピル−Ａｌａ、β−キノリル−Ａｌａ、
β−（２−チアゾリル）−Ａｌａ、β−（トリアゾール−１−イル）−Ａｌａ、β−（２
−ピリジル）−Ａｌａ、β−（３−ピリジル）−Ａｌａ、アミノ−Ｐｈｅ、フルオロ−Ｐ
ｈｅ、シクロヘキシル−Ｇｌｙ、ｔＢｕ−Ｇｌｙ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ
、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、５−メチル−Ｔｒｐ、および４−メチル−Ｔｒｐなど
で置換することができる。
【００４１】
Ｘａａ１３は下記の構造、すなわち
【００４２】
【化１】
0005559087.tif 000002
【００４３】
のＮ（α）−Ｃ（α）環状アミノ酸類似体でよい。Ｘａａ１３は、ホモプロ（Ｌ−ピペコ
リン酸）、ヒドロキシ−Ｐｒｏ、３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ、４−フルオロ−Ｐｒｏまた
はα−メチル−Ｐｒｏでもよい。
【００４４】
Ｘａａ１３がＧｌｙ、Ａｌａ、ＬｅｕまたはＶａｌであるとき、Ｘａａ１４は
【００４５】
【化２】
0005559087.tif 000003
【００４６】
でよい。
【００４７】
Ｘａａ１４は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｌ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ
−イソバリン）、Ｌ／Ｄ−メチルバリンまたはＬ／Ｄ−α−メチルロイシンなどのα置換
またはＮ−メチル化アミノ酸、あるいはβ−フルオロ−Ａｌａなどの非天然のアミノ酸で
もよい。
【００４８】
Ｘａａ１７は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＬ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ
／Ｄ−イソバリン）でよい。
【００４９】
非天然アミノ酸の更なる例としては、チロシンの非天然類似体、グルタミンの非天然類
似体、フェニルアラニンの非天然類似体、セリンの非天然類似体、スレオニンの非天然類
似体、アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドラジン、ヒドラジ
ド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ
、エステル、チオ酸、ホウ酸、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノ
ン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノで置換されたアミノ
酸またはそれらの任意の組み合わせ、光活性化架橋剤を有するアミノ酸、スピン標識され
たアミノ酸、蛍光アミノ酸、新規官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合または非
共有結合で相互作用するアミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ
酸、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）アミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸
、ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸、グリコシル化または炭水化物で修飾され
たアミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミ
ノ酸、重元素で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、１５Ｎまた
は１８Ｏを含むアミノ酸）、化学的切断または光切断が可能であるアミノ酸、長い側鎖を
有するアミノ酸、毒性基を含むアミノ酸、糖で置換されたアミノ酸（例えば糖で置換され
たセリンなど）、炭素で結合した糖を含むアミノ酸、レドックス活性アミノ酸、α−ヒド
ロキシ含有酸、アミノチオ酸含有アミノ酸、α，α二置換アミノ酸、β−アミノ酸、プロ
リン以外の環状アミノ酸、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニ
ン、３−メチル−フェニルアラニン、ｐ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、０−４−ア
リル−Ｌ−チロシン、４−プロピル−Ｌ−チロシン、トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃ
β−セリン、Ｌ−ドーパ、フッ化フェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニ
ン、ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−ベン
ゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン
、ｐ−ヨード−フェニルアラニン、４−フルオロフェニルグリシン、ｐ−ブロモフェニル
アラニン、ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、アミノ−、イソプロピル−もしくはＯ−アリル含有
フェニルアラニン類似体、ドーパ、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、グリコシル化アミノ酸、
ｐ−（プロパギルオキシ）フェニルアラニン、ジメチル−リジン、ヒドロキシプロリン、
メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、３−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピロ−
グルタミン酸、Ｚ（カルボベンゾキシル）、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、アミ
ノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、シトルリン、アミノヘキサン酸、アミノイ
ソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、ｄ−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリン、
ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、オクタハイ
ドロインドールカルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、ア
セトアミドメチルで保護されたアミノ酸ならびにＰＥＧ化アミノ酸が挙げられる。非天然
のアミノ酸およびアミノ酸類似体の更なる例は、米国特許出願公開第２００３０１０８８
８５号明細書、米国特許出願公開第２００３００８２５７５号明細書、およびそこで引用
されている参考文献で見ることができる。
【００５０】
一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置き替
えることが可能である。
【００５１】
非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第２
００３０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３００８２５７５号明細書、
ダイテルスら（Ｄｅｉｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．（２０
０３年）第１２５巻：１１７８２〜３ページ、チンら（Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ（２００３年）第３０１巻：９６４〜７ページおよびそこで引用されている参
考文献で見ることができる。
【００５２】
非天然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第０２／０８６０７５号パンフレットで
記載されている方法を使用して調製することも可能である。
【００５３】
本発明のペプチドは、１つまたは複数の従来のペプチド結合を代替の結合で置き替える
ことができる。そのように置き替えることにより、ペプチドの安定性を増大させることが
できる。例えば、Ｃｙｓ１８およびＸａａ１９の間のペプチド結合を代替の結合に置き替
えると、カルボキシペプチダーゼによる切断を低減することが可能であり、また消化管内
での半減期を長くすることができる。ペプチド結合の代わりになりうる結合としては、レ
トロインベルソ結合（ＮＨ−Ｃ（Ｏ）の代わりにＣ（Ｏ）−ＮＨ）、還元されたアミド結
合（ＮＨ−ＣＨ２）、チオメチレン結合（Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｓ）、オキソメチレ
ン結合（Ｏ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｏ）、エチレン結合（ＣＨ２−ＣＨ２）、チオアミド
結合（Ｃ（Ｓ）−ＮＨ）、トランスオレフィン結合（ＣＨ＝ＣＨ）、フルオロ置換トラン
スオレフィン結合（ＣＦ＝ＣＨ）、ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲまたはＣＨＲ−
Ｃ（Ｏ）であって式中ＲはＨまたはＣＨ３）、およびフルオロケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ
）−ＣＦＲまたはＣＦＲ−Ｃ（Ｏ）であって式中ＲはＨまたはＦまたはＣＨ３）が挙げら
れる。
【００５４】
本発明のペプチドは、標準的な修飾を使用して変更することが可能である。修飾される
場所は、アミノ（Ｎ−）末端、カルボキシ（Ｃ−）末端、内部、またはそれらの任意の組
み合わせでよい。本発明の１態様では、数種類の修飾をペプチドに加えることができる。
修飾の例としては、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイル化、ファルネシル化
、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、ＴｙｒまたはＴｈ
ｒ）、ステアロイル化、サクシニル化、（ジスルフィド架橋またはアミド環化による）ス
ルフリル化および環化、ならびにＣｙ３またはＣｙ５による修飾が挙げられるが、これら
に限定はされない。本発明のペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ
−リシン、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）による修飾、フルオレセイン、
ＮＢＤ（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド
、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−ス
ルホン酸）、ダブシル（ｄａｂｃｙｌ）、ダブシル（ｄａｂｓｙｌ）、ダンシル、Ｔｅｘ
ａｓ  ｒｅｄ（Ｒ）、ＦＭＯＣおよびタムラ（Ｔａｍｒａ、テトラメチルローダミン）に
よって修飾することも可能である。本発明のペプチドは、例えばポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝アルキル基）、脂肪酸
基、およびＰＥＧ、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせ（米国特許第６３０９６３３号明
細書；ソルテロら（Ｓｏｌｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏ
ｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０６〜１１０ペ
ージを参照）、ＢＳＡならびにＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）にコンジュ
ゲートすることもできる。
【００５５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、合成的に糖残基を加えること（国際公開第８８
／０２７５６号パンフレット、国際公開第８９／０９７８６号パンフレット、独国特許出
願公開第３９１０６６７Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第０３７４０８９Ａ２号明細書
および米国特許第４８６１７５５号明細書）、カチオンアンカー（欧州特許第０３６３５
８９号明細書）、脂質部分（国際公開第９１／０９８３７号パンフレット、米国特許第４
８３７３０３号明細書）、または米国特許第５５５２５２０号明細書の化合物Ｉ、ＩＩお
よびＩＩＩと記載されている置換基を加えることにより、治療活性を高めるために化学修
飾することができる。
【００５６】
Ｘａａ９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、あるいはＸａａ１６がＴｒｐであ
るとき、本ペプチドは、切断により該ペプチドのＧＣ−Ｃ受容体への結合を変化させるこ
とができる位置に、潜在的機能性を有するキモトリプシン切断部位を有する。Ｘａａ９が
ＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、あるいはＸａａ１６がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、
本ペプチドは、切断により該ペプチドのＧＣ−Ｃ受容体への結合を変化させることができ
る位置に、潜在的機能性を有するトリプシン切断部位を有する。
【００５７】
Ｘａａ１９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａ
ａ１９のカルボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を
有する。Ｘａａ１９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌであるとき、本ペプチドは、切断によ
りＸａａ１９のアミノ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位
を有しうる。Ｘａａ１９がＨｉｓであるとき、比較的高いｐＨで同じ効果が見られる。Ｘ
ａａ１９がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１９のカル
ボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にトリプシン切断部位を有する。したがっ
て、本ペプチドがＸａａ１９のカルボキシ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペ
プチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。ペプチドに
含めることが可能であり、かつ／またはペプチドと同時投与することができる鎮痛ペプチ
ドとしては、ＡｓｐＰｈｅ（Ｘａａ２０Ｘａａ２１として）、エンドモルフィン−１、エ
ンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン、ジコ
ノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）およびサブスタンスＰならびに本明細書で記載されてい
る他の鎮痛ペプチドがある。これらのペプチドは、例えば、Ｘａａ２０Ｘａａ２１を置換
するために使用することができる。
【００５８】
本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端のアミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａ
ａ３）がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１（
またはＸａａ２もしくはＸａａ３）のアミノ末端側のペプチド部分、ならびにＸａａ１、
Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に、キモトリプシン切断部位を有する。本発明
のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａａ３）がＬ
ｙｓまたはＡｒｇであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１のアミノ末端側のペプ
チド部分、ならびにＸａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に、トリプシン
切断部位を有する。本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸がＬｅｕ、Ｉ
ｌｅまたはＶａｌであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１のアミノ末端側のペプ
チド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有することができる。Ｘａａ１が
Ｈｉｓであるとき、比較的高いｐＨで同じ効果が見られる。したがって、例えば、本ペプ
チドがＸａａ１のアミノ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプ
ロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。本ペプチドに含めることが可
能な鎮痛ペプチドとしては：ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−
２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰ、ならびに本明細書で記
載されている他の鎮痛ペプチドがある。
【００５９】
完全にフォールディングしたときは、Ｃｙｓ６とＣｙｓ１１の間、Ｃｙｓ７とＣｙｓ１
５の間、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１８の間にジスルフィド結合が存在する可能性があ
る。本発明のペプチドは、ＳＴペプチドに対してある程度の配列類似性を有するが、機能
性を改善するアミノ酸の変更および／または付加を含んでいる。これらの変更により、例
えば、活性を増大または低減させる（例えば、腸の運動性を刺激するペプチドの能力を増
大または低減させる）こともできるし、ペプチドの正しくフォールディングする能力を変
化させることもできるし、ペプチドの安定性を変化させることもできるし、ＧＣ−Ｃ受容
体と結合するペプチドの能力を変化させることもできるし、かつ／または毒性を減少させ
ることもできる。場合によっては、本発明のペプチドは野生型ＳＴペプチドよりも望まし
く機能することができる。例えば、本発明のペプチドは下痢および脱水などの望ましくな
い副作用を制限することができる。
【００６０】
一部の実施形態において、通常ジスルフィド結合を形成する１対または複数対のＣｙｓ
残基の片方または両方を、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メルカプトプロリン（コ
ロジェジュら（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ  ｅｔ  ａｌ．）１９９６年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  第４８巻：２７４ページ）；β，βジメチルシステイン（ハ
ントら（Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．）１９９３年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ  第４２巻：２４９ページ）、またはジアミノプロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉ
ｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）１９７８年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  第２１巻：１１７ページ）で
置換して、通常のジスルフィド結合の位置に別の内部架橋を形成することが可能である。
【００６１】
さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合を、代替の共有結合性架橋、例えばアミド
結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）ＣＨ２−）、エス
テル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結
合、ホスホナートエステル結合、アルキル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、アル
ケニル結合（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、エーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−
または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、チオエーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−また
は−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−）、アミン結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ
２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）あるいはチオアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｓ）ＨＮＨＣＨ２−ま
たは−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｓ）ＣＨ２−）で置換することができる。例えば、レデュら（Ｌ
ｅｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第１００巻：１１
２６３〜７８ページ、２００３年）には、ラクタム架橋およびアミド架橋の調製方法が記
載されている。シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２２巻：５８９１ページ、２０００年）には、安定した、
炭化水素の架橋が記載されている。炭化水素の架橋は、１つまたは他のグラブス触媒（マ
テリアインコーポレイティッド社（Ｍａｔｅｒｉａ，Ｉｎｃ．）およびシグマアルドリッ
チ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手可能であり、また例えば、米国特許第５８３
１１０８号および同第６１１１１２１号に記載されている）を使ってメタセシス（または
飽和炭化水素の架橋の場合メタセシスとその後の水素化）により形成することができる。
場合によっては、そのような代替架橋の生成には、Ｃｙｓ残基をＬｙｓもしくはＧｌｕ、
または非天然アミノ酸などの他の残基により置換する必要がある。さらに、ラクタム、ア
ミドおよび炭化水素の架橋は、たとえそれらがＣｙｓの位置以外の位置でアミノ酸を連結
する場合でも、ペプチドを安定させるために使用することができる。そのような架橋は、
２つのアミノ酸で隔てられた２つのアミノ酸の間、または６つのアミノ酸で隔てられた２
つのアミノ酸の間で生じうる（例えば、シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ
ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２２巻：５８９１ページ、２００
０年）を参照）。
【００６２】
配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６
Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３ 
Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２
０  Ｘａａ２１またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ  Ｃ
ｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  
Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０Ｘａａ２１（ＩＩ）であって、式中：Ｘａａ１  Ｘ
ａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５が欠落しているか、かつ／または配列Ｘａａ１９
Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落している配列を含んでなるペプチドの場合、このペプチ
ドは、カルボキシ末端またはアミノ末端あるいはその両方に、追加のアミノ酸を含むこと
ができる。例えば、このペプチドは、該ペプチドの組換え産生を容易にし、かつ該ペプチ
ドが患者に投与される前に切断される、アミノ末端配列を含むことが可能である。本発明
のペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能である
。場合によっては、追加のアミノ酸は該ペプチドを保護し、該ペプチドを安定させ、また
は該ペプチドの活性を変更する。ある場合には、これらの追加のアミノ酸の一部または全
てが、該ペプチドが患者に投与される前に除去される。本発明のペプチドは、そのアミノ
末端もしくはカルボキシ末端またはその両方に、１、２、３、４、５、１０、１５、２０
、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００個またはそれ以上のアミノ
酸を含むことが可能である。末端に位置するアミノ酸の数は同じである必要はない。例え
ば、ペプチドのアミノ末端に１０個の追加のアミノ酸があり、カルボキシ末端には皆無で
もよい。
【００６３】
１実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ
２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ
１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘ
ａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を含んでなり、式中、Ｘａ
ａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５は欠落し、Ｘａａ８はＧｌｕであり、Ｘ
ａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり、Ｘａａ
１２はＡｓｎであり、Ｘａａ１３はＰｒｏであり、Ｘａａ１４はＡｌａであり、Ｘａａ１
６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐであり、Ｘａａ１７はＧｌｙであり、Ｘａ
ａ１９はＴｙｒまたはＬｅｕであり、Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅであるか欠
落している。Ｘａａ２０  Ｘａａ２１および／またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘ
ａａ４  Ｘａａ５が欠落している場合は、一部の実施形態では末端に位置する別のアミノ
酸があってもよい。配列（Ｉ）：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５ 
Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａ
ａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９ 
Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を有するペプチドを含んでなる組成物のある実施形態では、この
ペプチドは表Ｉのペプチドのいずれも含まず、同ペプチドのいずれによっても構成されな
い。
【００６４】
第２の態様では、本発明の特徴はまた、本明細書に記載されているアミノ酸配列：Ｘａ
ａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａ
ａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘ
ａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）または
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８ 
Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５
Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）
を含んでなるか、前記配列で構成されるか、または本質的に前記配列で構成される精製ペ
プチドを含んでなるかまたは本質的に同ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与す
ることを含む、治療方法または予防方法である。
【００６５】
本発明のペプチドは、それには限定されないが本明細書で記載されている薬剤などの鎮
痛ペプチドまたは鎮痛化合物を含む他の様々なペプチドまたは化合物のいずれかと同時投
与または結合（例えば共有結合）することができる。
【００６６】
アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーを、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストであるペプチドと他の何らかの生物学的機能を有するペプチド（例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治療するために使用されるペプチド）との間に挿入することが可能である。リンカーは、ｉｎ  ｖｉｖｏでその隣接するペプチドから切断されるものでもよいし、またはｉｎ  ｖｉｖｏでその隣接するペプチドとの結合を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリシン、グリシル−βアラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびグリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンをスペーサーとして使用することが可能であり（シャルティンら（Ｃｈａｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００３年、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  第８６巻：５３３〜５４７ページ；カリセチら（Ｃａｌｉｃｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ．）１９９３年、ＦＡＲＭＣＯ  第４８巻：９１９〜３２ページ）、同様にポリエチレングリコール（バターワースら（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  第３０巻：１２９５〜３０２ページ）およびマレイミド誘導体（キングら（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第４３巻：１９８７〜１９９０ページ）も可能である。他の様々なリンカーが文献に記載されている（ネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）１９９６年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  第２巻：３５〜４２ページ；フィンら（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２３巻：２５５４〜８ページ；クックら（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．）１９９４年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第３５巻：６７７７〜８０ページ；ブロックスら（Ｂｒｏｋｘ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  第７８巻：１１５〜１２３ページ；グリフィンら（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２５巻：６５１７〜６５３１ページ；ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  第９５巻：５９２９〜５９３４ページ）。
【００６７】
本発明のペプチドは、それぞれ同じまたは異なる機能を提供する１つ、２つまたはそれ
以上の異なる部分に結合することができる。例えば、本ペプチドを、鎮痛薬である分子に
、また肥満を治療するために使用されるペプチドに結合させることができる。本ペプチド
および様々な部分は、様々な方法で並べることができる。例えば、本発明のペプチドは、
そのアミノ末端に鎮痛ペプチドが結合し、かつカルボキシ末端に抗肥満ペプチドが結合し
ていてもよい。追加の部分は本ペプチドに直接共有結合で結合させてもよいし、リンカー
を通して結合させてもよい。
【００６８】
本発明のペプチドは、環状ペプチドでも線状ペプチドでもよい。さらに、複数の同じペ
プチドが組み込まれて１つの環状または線状のペプチドとなっていてもよい。
【００６９】
本発明のペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ
酸配列を含むことができる。さらに、本ペプチドは部分的にまたは完全に非天然のペプチ
ドであってもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も、本発明の範囲
内である。
【００７０】
様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害
、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良
、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃
不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例え
ば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書
で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）を伴う障害および病態からなる群
から選択される障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽
閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機
能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、炎症性腸疾患
、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘ
ン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載さ
れている他の病態および障害と関連する便秘）を伴う障害および病態を患っている。また
、本発明の組成物は、経口投与される。また、本発明のペプチドは３０以下のアミノ酸を
含み、本発明のペプチドは２０以下のアミノ酸を含み、本発明のペプチドはＣｙｓ６の前
には多くて５つのアミノ酸しか含まない。また、本発明のペプチドは、１５０、１４０、
１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、または３０以
下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドは２０以下のアミノ酸を含む
。他の実施形態では、本発明のペプチドはＣｙｓ１８の後には多くて２０、１５、１０ま
たは５つのペプチドしか含まない。ある実施形態において、Ｘａａ１９はキモトリプシン
またはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドがＸａａ１９の直後に存在する。
【００７１】
第３の態様では、本発明の特徴は便秘患者の治療方法である。臨床的に認められた便秘
を定義する基準は、排便の頻度、大便の固さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の
一般的な定義の１つは、排便回数が週に３回未満であることである。他の定義としては、
異常に固い大便または過剰の力みを必要とする排便がある（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）
２００１年、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  第１５巻：７４９〜７
６３ページ）。便秘は特発性（機能性便秘または輸送遅延型の便秘）のこともあるし、神
経障害性、代謝性もしくは内分泌性の障害など他の原因による二次性のこともある。これ
らの障害としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血
症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス
疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手術の結果（術後イレ
ウス）のこともあり、または鎮痛薬（オピオイドなど）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬
、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。便秘の治療方法
は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ
５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２ 
Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１
９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘ
ａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１
２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａ
ａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、また
は本質的に該配列で構成されるペプチドを含んでなるか本質的に該ペプチドで構成される
、医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
様々な実施形態において、前記便秘は治療薬の使用と関連している。また、前記便秘は
、神経障害性の障害と関連している。また、前記便秘は術後の便秘（術後イレウス）であ
る。また、前記便秘は胃腸障害と関連している。また、前記便秘は特発性（機能性便秘ま
たは輸送遅延型の便秘）である。また、前記便秘は神経障害性、代謝性または内分泌性の
障害（例えば、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、
多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患
、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症）と関連している。便秘は、手術の結果（術
後イレウス）のこともあるし、鎮痛薬（例えばオピオイド）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗
鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。
【００７３】
第４の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ
２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ
１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘ
ａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘ
ａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃ
ｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなる
か、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでな
るかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む
、胃腸障害を患っている患者の治療方法である。
【００７４】
様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害
、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良
、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃
不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例え
ば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書
で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）、肥満、うっ血性心不全または良
性前立腺肥大症と関連する障害および病態からなる群から選択される障害を患っている。
【００７５】
第５の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ
２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ
１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘ
ａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘ
ａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃ
ｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなる
か、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでな
る医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で胃腸の運動を活発にさせる方法である。
【００７６】
第６の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ
２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ
１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘ
ａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘ
ａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃ
ｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなる
か、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでな
る医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ
）受容体の活性を高める（活性化する）方法である。
【００７７】
第７の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ
２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ
１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘ
ａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘ
ａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃ
ｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなる
ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【００７８】
第８の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴ
ニストを投与することを含む、便秘の治療方法である。様々な実施形態において、前記ア
ゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙ
ｓを含み、該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該
ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つのＣｙｓを含む。
【００７９】
第９の態様では、本発明の特徴は、胃腸障害、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉
塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能
性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群
、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と
関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態
および障害と関連する便秘）、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大症と関連する
障害および病態を治療するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）
受容体のアゴニストを経口的に、直腸座薬により、または非経口的に投与することを含む
方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは
１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、該ペプチドは２つのジスルフィ
ド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成
する６つのＣｙｓを含む。
【００８０】
第１０の態様では、本発明の特徴は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クロ
ーン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障
害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イ
レウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する
便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障
害と関連する便秘）と関連する障害および病態からなる群から選択される胃腸障害を治療
するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストを
投与することを含む方法である。様々な実施形態において、前記組成物は経口投与される
。また前記ペプチドは３０以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドは２０以下のアミノ酸を
含み、前記ペプチドはＣｙｓ５の前には多くて５つのアミノ酸しか含まない。
【００８１】
様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジス
ルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは２つのジスルフィド結合
を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６
つのＣｙｓを含む。
【００８２】
第１１の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の
完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、肥満の治療方法である。様
々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフ
ィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形
成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つの
Ｃｙｓを含む。このアゴニストは、単独で投与されてもよいし、または１つまたは複数の
肥満治療薬、例えばそれには限定されないが本明細書に記載されている抗肥満剤との併用
で投与されてもよい。したがって、例えば、ＰＹＹ３〜３６を本発明のペプチドのカルボ
キシ末端またはアミノ末端に融合させることが可能である。そのような融合タンパク質は
、２つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシン切断部位またはトリ
プシン切断部位を含むことができる。
【００８３】
第１２の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含
む、肥満治療方法である。
【００８４】
第１３の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物である。１実施形態では、前記
組成物は医薬組成物である。
【００８５】
第１４の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含
む、うっ血性心不全の治療方法である。
【００８６】
このペプチドは、１つまたは複数のうっ血性心不全の治療剤、例えばナトリウム利尿ペ
プチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ
型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用で
投与することができる。
【００８７】
第１５の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、良性前立腺肥大症の治療方法である。このペプチドは、単独で投与されてもよいし、または別のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）との併用で投与されてもよい。
【００８８】
第１６の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含
む、内臓痛、胃腸障害と関連する疼痛、またはその他の障害と関連する疼痛などの疼痛を
治療または低減する方法である。
【００８９】
第１７の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なる医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸管の炎症、例えば胃腸障害または感染
症またはその他の障害と関連する炎症などの炎症を治療する方法である。
【００９０】
第１８の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の完
全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法で
ある。このアゴニストは単独で投与されてもよいし、または別のうっ血性心不全治療剤、
例えばナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム
利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変
換酵素阻害剤との併用で投与されてもよい。
【００９１】
第１９の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の
完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、ＢＰＨの治療方法である。
このアゴニストは単独で投与されてもよいし、あるいは別のＢＰＨ治療薬、例えば５−α
レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）との併用で投与されてもよい。
【００９２】
第２０の態様において、本発明の特徴は、本発明のペプチドをコードする配列を含んで
なる単離された核酸分子である。そのような核酸分子を含み、培養細胞（例えば真核細胞
または原核細胞）内で本発明のペプチドを発現するために使用することが可能な発現ベク
ターなどのベクターも、本発明の範囲内にある。前記ベクターは、１つまたは複数の調節
要素、例えば、前記ペプチドをコードする配列に作動可能的に連結された翻訳に必要な異
種のプロモーターまたは要素などをさらに含むことができる。場合によっては、前記核酸
分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることになる。例
えば、前記核酸分子は、処理を行って本発明のペプチドを産生することができるタンパク
質前駆体またはプレプロタンパク質をコードすることが可能である。
【００９３】
本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含んでなるペプチドもしくはポリペプチ
ドをコードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、ＲＮＡでもＤＮＡでもよく、１
本鎖でも２本鎖でもよく、原核生物ベクターでも、真核生物ベクターでもウイルスベクタ
ーでもよい。ベクターには、トランスポゾン、ウイルスベクター、エピソーム（例えばプ
ラスミド）、染色体挿入断片、および人工染色体（例えばＢＡＣまたはＹＡＣ）が挙げら
れる。コードされたペプチドまたはポリペプチドの発現に適当な細菌宿主としては大腸菌
があるが、これには限定されない。適当な真核生物の宿主としては、出芽酵母（Ｓ．ｃｅ
ｒｅｖｉｓｉａｅ）などの酵母、他の真菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞（例えば昆
虫細胞）、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組織細胞、および真核生物全体（例えばトランスジ
ェニック植物またはトランスジェニック動物）がある。さらに、ベクターの核酸は、ワク
シニアウイルスまたはバキュロウイルスなどのウイルスをトランスフェクションするため
に使用することができる（例えば、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）バキュロウイルス
発現系（インビトロゲンライフテクノロジー社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国カリフォルニア州カールズバッド（ｃａｒｌｓｂａｄ）所
在）を使う）。
【００９４】
上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチ
ドもしくはポリペプチドの産生に適したベクターおよび遺伝子構築物を含む。通常、前記
遺伝子構築物は、コードしている核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの
発現を可能にする要素も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレー
ターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。
様々な転写調節配列が当業者に公知であり、該転写調節配列は、それには限定されないが
細菌、酵母、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節
配列（例えば、５’非翻訳配列、３’非翻訳配列、ポリＡ付加部位、または内部リボソー
ム導入部位）、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列
を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、宿主ＤＮＡ
と一体化してもよい。
【００９５】
本発明は、前記核酸分子のうち１つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞
を培養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを産生する方
法も含む。前記ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液の収集を指すこともあり、更な
る精製工程を含む必要はない。しかし本発明のタンパク質は、例えば、限定はされないが
、アフィニティクロマトグラフィー、熱沈殿、免疫アフィニティクロマトグラフィー、硫
安沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互作用クロマ
トグラフィーなどの標準的な精製技術を使用して精製することが可能である。
【００９６】
ペプチドは精製することができる。精製されたペプチドとは、他のタンパク質、脂質お
よび核酸から分離された、または該ペプチドが合成された元の化合物から分離されたペプ
チドである。ポリペプチドは、精製された調製物の乾燥重量の少なくとも１０、２０、５
０、７０、８０または９５％を構成することができる。
【００９７】
第２１の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａ
ａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙ
ｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１ 
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９ 
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１
６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでな
るか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んで
なるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物を患者に投与することにより、
臓器、組織（例えば腸粘膜）または細胞（例えばＧＣ−Ａ受容体含有細胞）において環状
グアノシン３’−一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度を高める方法である。
【００９８】
第２２の態様では、本発明の特徴は、アミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘ
ａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１
Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ
１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を含んでなるか、該配列で構成されるか、ま
たは本質的に該配列で構成されるポリペプチドであって、前記配列中、ａ）Ｘａａ８また
はＸａａ９が存在しない、ｂ）Ｘａａ８もＸａａ９も存在しない、ｃ）Ｘａａ１２、Ｘａ
ａ１３およびＸａａ１４のうち１つが存在しない、ｄ）Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸ
ａａ１４のうち２つが存在しない、ｅ）Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４のうち
３つが存在しない、ｆ）Ｘａａ１６およびＸａａ１７のうち１つが存在しない、ｇ）Ｘａ
ａ１６もＸａａ１７も存在しない、あるいはこれらの組合せを特徴とするポリペプチドで
ある。様々な実施形態において、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４およびＸａａ
５のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは５つは存在しない。他の実施形態では、Ｘａａ１
９  Ｘａａ２０およびＸａａ２１の１つ、２つまたは３つが欠落している。
【００９９】
第２３の態様では、本発明の特徴は、本発明のペプチドまたはアゴニストおよび薬剤と
して許容される担体を含んでなるか、本質的にそれらで構成されるか、またはそれらで構
成される医薬組成物を投与することを含む、ｃＧＭＰ濃度を高めることにより改善される
障害を治療する方法である。
【０１００】
有用なペプチドとしては、アミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘ
ａａ５  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ
Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）（配列番
号  ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプ
チドがあり、以下のペプチドが含まれる。（以下、「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ」は「配列番号
」を指す）。
【０１０１】
【化３】
0005559087.tif 000004
【０１０２】
0005559087.tif 000005
【０１０３】
以下の配列のいずれかを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列
で構成されるペプチドも有用である：
【０１０４】
【化４】
0005559087.tif 000006
【０１０５】
0005559087.tif 000007
【０１０６】
0005559087.tif 000008
【０１０７】
0005559087.tif 000009
【０１０８】
0005559087.tif 000010
【０１０９】
0005559087.tif 000011
【０１１０】
0005559087.tif 000012
【０１１１】
0005559087.tif 000013
【０１１２】
0005559087.tif 000014
【０１１３】
0005559087.tif 000015
【０１１４】
0005559087.tif 000016
【０１１５】
0005559087.tif 000017
【０１１６】
0005559087.tif 000018
【０１１７】
0005559087.tif 000019
【０１１８】
本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの欠失変異体であって、Ｃ
ｙｓ（またはＣｙｓの代替のアミノ酸、例えば他のアミノ酸との共有結合を形成すること
ができるアミノ酸）以外の１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸（または非天然アミノ
酸または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体）が欠失している変異体である。２つ（ま
たはそれ以上）のアミノ酸が欠失し、ペプチドが配列：Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘ
ａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙ
ｓｆを含む場合、一部の実施形態では、２つ以上の欠失はＣｙｓｂとＣｙｓｃの間かつ／
またはＣｙｓｄとＣｙｓｅの間かつ／またはＣｙｓｅとＣｙｓｆの間に位置していてよい
。しかし、他の実施形態では、ＣｙｓｂとＣｙｓｃまたはＣｙｓｄとＣｙｓｅまたはＣｙ
ｓｅとＣｙｓｆのそれぞれの間には、多くとも１つの欠失があるだけである。かくして、
本発明は、配列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘ
ａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる本明細書に記載のいず
れかのペプチドを含み、ａ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失している；
ｂ）ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失している；ｃ）ＣｙｓｅおよびＣｙ
ｓｆの間の１アミノ酸が欠失している；ｄ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が
欠失し、かつＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失している；ｅ）Ｃｙｓｄお
よびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸
が欠失している；ｆ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｅ
およびＣｙｓｆの間の１アミノ酸が欠失している、またはｇ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの
間の１アミノ酸が欠失し、ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙ
ｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸が欠失していることを特徴とする。ある実施形態に
おいて、これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／または該受容体
を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な欠失変異体は、ｃＧ
ＭＰレベルを高めるペプチドである。
【０１１９】
Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の欠失変異体は、図１１にリストされ
ているペプチドを含む。これらの欠失変異体ではいずれのアミノ酸が欠失していてもよく
、Ｃｙｓ以外の１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸が欠失していてもよい。
【０１２０】
本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの挿入変異体であって、前
記ペプチド内の任意のアミノ酸の前または後ろに１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸
（例えばＧｌｙまたはＡｌａ）が挿入されている変異体である。一部の実施形態では、２
つのＣｙｓの間に多くて１つのアミノ酸が挿入される。例えば、２つ以上のアミノ酸が挿
入され、ペプチドが配列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘ
ａａ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる場合、一部の
実施形態では、２つ以上の挿入はＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間またはＣｙｓｄおよびＣｙ
ｓｅの間またはＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に位置していてよい。しかし、他の実施形態
では、ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間またはＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間またはＣｙｓｅお
よびＣｙｓｆの間に位置する挿入は多くとも１つである。かくして、本発明の特徴は、配
列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ
Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる本明細書の記載の任意のペプチドで
あり：ａ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入されている；ｂ）Ｃｙｓｄお
よびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入されている；ｃ）ＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１
アミノ酸が挿入されている；ｄ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入され、
かつＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入されている；ｅ）ＣｙｓｄおよびＣ
ｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入され、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿
入されている；ｆ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入され、かつＣｙｓｅ
およびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されている、またはｇ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃ
の間に１アミノ酸が挿入され、ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入され、Ｃ
ｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されていることを特徴とする。さらに、Ｃ
ｙｓａの前に１つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよく、かつ／またはＣｙｓｆの後
に１つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよい。
【０１２１】
様々な実施形態において、これらの様々な挿入変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、か
つ／または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な
挿入変異体は、ｃＧＭＰレベルを高めるペプチドである。
【０１２２】
Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の挿入変異体には、最高４つ（即ち０
、１、２、３または４個）のアミノ酸を各アミノ酸の後に挿入することができるものが含
まれる。したがって、本発明は、配列：Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０
〜４）  Ｇｌｕ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｙｒ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜
４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ａｓｎ  Ｘａａ（０〜４）  Ｐｒｏ  Ｘａａ（０〜４
）  Ａｌａ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｈｒ  Ｘａａ（０〜４）
Ｇｌｙ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｙｒ  Ｘａａ（０〜４）（
配列番号  ）を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸またはアミ
ノ酸類似体（天然または非天然）でよく、同じでも異なってもよい。ある実施形態におい
て、挿入されるアミノ酸は全てＧｌｙ、または全てＡｌａ、またはＧｌｙおよびＡｌａの
組み合わせである。
【０１２３】
図１２は、配列Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  
Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）を有するペプチドの挿
入変異体を示す。
【０１２４】
本発明の他の特徴は、配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙ
ｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１
３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａ
ａ２０  Ｘａａ２１（配列番号１）を有するペプチドの変異体、例えばＣｙｓ  Ｃｙｓ  
Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  
Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の変異体であり、最高４つのアミノ酸が欠失しているか、
または最高４つのアミノ酸が挿入されているかのうち少なくともいずれか一方であること
を特徴とする。これらの挿入および欠失は配列番号１のＣｙｓ６およびＣｙｓ１８の間で
もよいし、または、配列番号１のＣｙｓ６のアミノ末端側かつ／またはＣｙｓ１８のカル
ボキシ末端側でもよい。
【０１２５】
本発明の他の特徴は、本明細書に記載の、１つまたは複数のペプチド修飾、１つまたは
複数の非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体、１つまたは複数のジスルフィド結合代替
物あるいは１つまたは複数の代替ペプチド結合を含みうるペプチドである。
【０１２６】
本発明のペプチドは、対イオンとともに存在していてもよい。有用な対イオンとしては
以下の塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデト酸カルシウム、
カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシラート（ｅｄｉｓ
ｙｌａｔｅ）、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フ
マル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、
グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソ
ルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロ
キシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、イセチオン酸塩、乳酸、ラ
クトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプ
シラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、テオクラート
（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、アセトアミドベンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミ
ノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩
、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸
塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓａｔｅ）、グルクロン酸塩
、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マロン酸塩、ナパジシラ
ート（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ
酸塩、オキソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フ
ェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラート（ｐｉｄｏ
ｌａｔｅ）、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩が挙げられる。
【０１２７】
本発明のペプチドおよび腸グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストは、
便秘または腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容物排出の遅延を治療するために使用
することができる。これらのペプチドは、ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ（食道
への酸の逆流）、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、
鼓脹、胃内容物排出の遅延）、および本明細書に記載の他の障害の１つまたは複数の症状
を軽減するのに使用することができる。
【０１２８】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、以下の記載において説明される。全ての
刊行物、特許および特許出願は、本願明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１ａ】組換え型の配列番号４のペプチドおよび配列番号５のペプチドのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図１ｂ】合成の配列番号３のペプチドのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図１ｃ】ブランクのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図２】合成の配列番号４のペプチド、配列番号５のペプチドおよび２つの異なる配列番号３のペプチドの、腸のＧＣ−Ｃ受容体活性アッセイの結果を表す図。
【図３ａ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおける組換え型の配列番号４のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図３ｂ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおける合成の配列番号３のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図４ａ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおけるペプチド配列番号５、配列番号３および配列番号４の作用を表す図。
【図４ｂ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおけるペプチド配列番号５、配列番号３および配列番号４の作用を表す図。
【図４ｃ】マウスの慢性胃腸管通過モデルにおける配列番号３のペプチドの作用を表す図。
【図５ａ】乳飲みマウス腸管分泌モデルにおける配列番号４のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図５ｂ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号３およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図６ａ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号４、配列番号３および配列番号５のペプチドの作用を表す図。
【図６ｂ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号４、配列番号３および配列番号５のペプチドの作用を表す図。
【図７】配列番号３の活性をＴＮＢＳ結腸拡張モデルで分析した実験の結果を示す図。
【図８ａ】ＰＢＱライジングアッセイにおける種々の用量の配列番号５および配列番号３の作用を示す図。
【図８ｂ】ＰＢＱライジングアッセイにおける種々の用量の配列番号５および配列番号３の作用を示す図。
【図９】競合的な放射性リガンド結合アッセイにおける配列番号３を用いたＫｄ決定分析の結果を示す図。
【図１０ａ】ＩＶおよび経口により投与された配列番号３の、ＬＣＭＳで検出された生物学的利用性データを示す図。
【図１０ｂ】ＩＶおよび経口により投与された配列番号３の、ＥＬＩＳＡアッセイで検出された生物学的利用性データを示す図。
【図１１−１】配列番号３の配列を有するペプチドの欠失変異体を表す図。
【図１１−２】配列番号３の配列を有するペプチドの欠失変異体を表す図。
【図１１−３】配列番号３の配列を有するペプチドの欠失変異体を表す図。
【図１２−１】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−３】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−４】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−５】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−６】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−７】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−８】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−９】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１０】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１１】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１２】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１３】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１４】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１５】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１６】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１７】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１８】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−１９】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２０】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２１】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２２】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２３】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２４】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２５】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２６】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２７】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２８】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−２９】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−３０】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−３１】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−３２】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１２−３３】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
本発明のペプチドは、腸内の流体および電解質の平衡の重要な調節因子である腸のグア
ニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体に結合する。腸上皮表面の頂端膜上に位置するこの
受容体は、刺激を受けると、腸上皮の環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を増加させる。このｃＧＭ
Ｐの増加は、水およびナトリウムの吸収を減少させかつ塩素イオンおよびカリウムイオン
の分泌を増加させ、腸の流体および電解質の輸送の変化と腸運動性の増加をもたらすと考
えられている。腸のＧＣ−Ｃ受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内プ
ロテインキナーゼ様領域およびシクラーゼ触媒ドメインを有する。ＧＣ−Ｃ受容体につい
て提案されている機能は、流体および電解質のホメオスタシス、上皮細胞の増殖の調節お
よびアポトーシス誘導である（シャルバイ（Ｓｈａｌｕｂｈａｉ）２００２、Ｃｕｒｒ  
Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ  Ｄｅｖｅｌ  第５巻：２６１〜２６８ページ）。
【０１３１】
腸内で胃腸上皮細胞によって発現されることに加えて、ＧＣ−Ｃは腎臓、肺、膵臓、脳
下垂体、副腎、発達中の肝臓および胆嚢などの腸外の組織（バーンドラガー（Ｖａａｎｄ
ｒａｇｅｒ）２００２、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  第２３０巻：７３〜８３ペ
ージ、クラクシズら（Ｋｕｌａｋｓｉｚ  ｅｔ  ａｌ．）２００４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ  第１２６巻：７３２〜７４０ページでレビューされている）および男女
の生殖組織（バーンドラガー（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ）２００２、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ  第２３０巻：７３〜８３ページでレビューされている）で発現される。こ
のことは、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストを消化管外の障害、例えばうっ血性心不全および良
性前立腺肥大症の治療において使用することができることを示唆している。
【０１３２】
グレリンは胃によって分泌されるペプチドホルモンであり、ヒトにおける食欲の重要な
調節因子である。グレリン発現量は、絶食および胃内容物排出によって調節される（キム
ら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）２００３、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｒｔ  第１４巻：１３１７〜２
０ページ；ガリロら（Ｇｕａｌｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）２００３、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ
ｓ  第５５２巻：１０５〜９ページ）。このように、胃腸運動を活発にすることにより、
ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストを肥満の制限のために使用することもできる。
【０１３３】
ヒトにおいて、ＧＣ−Ｃ受容体を活性化するのはグアニリン（Ｇｎ）（米国特許第５９
６０９７号明細書）、ウログアニリン（Ｕｇｎ）（米国特許第５１４０１０２号明細書）
およびリンホグアニリン（フォルテら（Ｆｏｒｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  第１４０巻：１８００〜１８０６ページ）である。興味深いこと
に、これらの物質の効力は細菌由来のＳＴと呼ばれるペプチド類より１０〜１００倍弱い
（ギアネラ（Ｇｉａｎｅｌｌａ）１９９５年、Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  第１２５
巻：１７３〜１８１ページにレビューされている）。ＳＴペプチドはＧＣ−Ｃのスーパー
アゴニストと考えられ、タンパク質分解に対する抵抗性が高い。
【０１３４】
ＳＴペプチドは、腸の神経系を刺激することができる（ロルフら（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  
ａｌ．）、１９９４年、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏ  第４７５巻：５３１〜５３７ページ；ロ
ルフら（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｇｕｔ  第４４巻：６１５〜６１９ペ
ージ；ヌゼグら（Ｎｚｅｇｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）１９９６年、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  
第８１巻：３１３〜３１５ページ）。また、ｃＧＭＰは複数の疼痛動物モデルで抗侵害受
容作用を有することが報告されている（ラサロイバニェスら（Ｌａｚａｒｏ  Ｉｂａｎｅ
ｚ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第４２６巻：３９〜
４４ページ；ソアレスら（Ｓｏａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  
Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第１３４巻：１２７〜１３１ページ；ジャインら（Ｊａｉｎ  
ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  第９０９巻：１７０〜１７８ページ；
アマランテら（Ａｍａｒａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ  第４５４巻：１９〜２３ページ）。このように、ＧＣ−Ｃアゴニストは抗炎症
効果と同様に鎮痛効果を有する可能性がある。
【０１３５】
細菌においては、ＳＴペプチドは、一般に少なくとも７０のアミノ酸を有するプレプロ
タンパク質に由来する。プレ領域およびプロ領域は分泌過程の一部として切断され、その
結果生じる一般に２０未満のアミノ酸を含む成熟タンパク質が、生物学的に活性である。
【０１３６】
公知の細菌ＳＴペプチドとしては以下がある：成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓ
ｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐ
ｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号  ）を有する大腸菌
（Ｅ．ｃｏｌｉ）のＳＴ  Ｉｂ（モーズリーら（Ｍｏｓｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）１９８
３、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．第３９巻：１１６７ページ）；成熟型アミノ酸配列Ａｓ
ｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓ
ｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号  ）を有する
大腸菌のＳＴ  Ｉａ（ソおよびマッカーシー（Ｓｏ  ａｎｄ  ＭｃＣａｒｔｈｙ）１９８
０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  第７７巻：４０１１ページ）；成
熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  
Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ（
配列番号  ）を有する大腸菌のＳＴ  Ｉ＊（チャンおよびギアネラ（Ｃｈａｎ  ａｎｄ  
Ｇｉａｎｎｅｌｌａ）１９８１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５６巻：７７４４ページ
）、；成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  
Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  
Ｔｙｒ（配列番号  ）を有するＣ．ｆｒｅｕｎｄｉｉのＳＴペプチド（グァリーノら（Ｇ
ｕａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９８９ｂ、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．第５７巻：６４
９ページ）、；Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのＳＴペプチド、Ｙ−ＳＴ（Ｙ−ＳＴ
ａ）、Ｙ−ＳＴｂおよびＹ−ＳＴｃであって（総説としてホワンら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  
ａｌ．）１９９７、Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ．第２２巻：８９ページがある）、それ
ぞれ以下のプロ体アミノ酸配列、すなわちＧｌｎ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ｐ
ｒｏ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔ
ｒｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａ
ｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）（ならびにＳｅｒ７がＬｅｕ７で
あるＹ−ＳＴａの変異体（配列番号  ）（タカオら（Ｔａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９８
５、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５２：１９９ページ））、Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ
Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）、Ｇｌｎ  
Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  
Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  
Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｃｙｓ  
Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  
Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）を有するもの；成熟型アミノ酸配列Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｒ
ｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙ
ｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）を有するＹ．ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉのＳ
Ｔペプチド；成熟型アミノ酸配列Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｃ
ｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ａ
ｓｎ（配列番号  ）を有するコレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）の非０１  ＳＴペプチド
（タカオら（Ｔａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８５）ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔ．１９３：２
５０ページ）；および成熟型アミノ酸配列Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｉ
ｌｅ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌ
ｅｕ  Ａｓｎ（配列番号  ）を有するＶ．ｍｉｍｉｃｕｓのＳＴペプチド（アリタら（Ａ
ｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．）１９９１、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．第７９
巻：１０５ページ）。以下の表Ｉは、いくつかの成熟型ＳＴペプチドの全配列または部分
配列を提示している。こうしたペプチドは、有用なＧＣＣアゴニストである。
【０１３７】
【表１】
0005559087.tif 000020
【０１３８】
非成熟型の（プレ領域およびプロ領域を含む）大腸菌ＳＴ−１Ａ（ＳＴ−Ｐ）タンパク
質は、配列：ｍｋｋｌｍｌａｉｆｉｓｖｌｓｆｐｓｆｓｑｓｔｅｓｌｄｓｓｋｅｋｉｔｌ
ｅｔｋｋｃｄｖｖｋｎｎｓｅｋｋｓｅｎｍｎｎｔｆｙｃｃｅｌｃｃｎｐａｃａｇｃｙ（配
列番号  ；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｐ０１５５９（ｇｉ：１２３７１１）を
参照）を有する。プレ配列は、ａａ１〜１９である。プロ配列は、ａａ２０〜５４である
。成熟型タンパク質は、５５〜７２である。非成熟型の（プレ領域およびプロ領域を含む
）大腸菌ＳＴ−１Ｂ（ＳＴ−Ｈ）タンパク質は、配列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆ
ｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍｎｓ
ｓｎｙｃｃｅｌｃｃｎｐａｃｔｇｃｙ（配列番号  ；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番
号Ｐ０７９６５（ｇｉ：３９１５５８９）を参照）を有する。非成熟型の（プレ領域およ
びプロ領域を含む）Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのＳＴタンパク質は、配列：ｍｋ
ｋｉｖｆｖｌｖｌｍｌｓｓｆｇａｆｇｑｅｔｖｓｇｑｆｓｄａｌｓｔｐｉｔａｅｖｙｋｑ
ａｃｄｐｐｌｐｐａｅｖｓｓｄｗｄｃｃｄｖｃｃｎｐａｃａｇｃ（配列番号  ；ＧｅｎＢ
ａｎｋ（登録商標）登録番号Ｓ２５６５９（ｇｉ：２８２０４７）を参照）を有する。
【０１３９】
細菌ＳＴペプチドのような本発明のペプチドは、６つのＣｙｓ残基を有する。これらの
６つのＣｙｓ残基は、成熟型かつ活性型のペプチドにおいて３つのジスルフィド結合を形
成する。これら６つのＣｙｓ残基がペプチドのアミノ末端からカルボキシ末端まで、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのように特定されると、ジスルフィド結合はＡ−Ｄ、Ｂ−Ｅおよ
びＣ−Ｆのように形成される。これらの結合の形成は、ＧＣ−Ｃ受容体への結合にとって
重要であると考えられる。本発明のペプチドのあるものは、潜在的に機能的なキモトリプ
シン切断部位、例えばＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅを、Ｃｙｓ  ＢとＣｙｓ  Ｄの間、ま
たはＣｙｓ  ＥとＣｙｓ  Ｆの間に含む。いずれのキモトリプシン切断部位での切断も、
ＧＣ−Ｃ受容体と結合するペプチドの能力を低減または消失させる。
【０１４０】
ヒトの体内では、不活性型キモトリプシンであるキモトリプシノーゲンが膵臓で産生さ
れる。この不活性型酵素が小腸に到達すると、２つのジペプチドの分断によって活性型の
キモトリプシンに変換される。活性型キモトリプシンは、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅの
カルボキシ末端側のペプチド結合部でペプチドを切断することができる。腸管内には活性
型キモトリプシンが存在するので、適切な位置に機能的キモトリプシン切断部位を有する
ある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な位置にキモトリプシン切断
部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプシンによる切断でその
ペプチドの作用が緩和されることが予想される。
【０１４１】
トリプシノーゲンはキモトリプシンと同様に膵臓で産生されるセリンプロテアーゼであ
り、消化管に存在する。その活性型であるトリプシンは、ＬｙｓまたはＡｒｇを有するペ
プチドを切断する。腸管内には活性型トリプシンが存在するので、適切な位置に機能的ト
リプシン切断部位を有するある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な
位置にトリプシン切断部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプ
シンによる切断でそのペプチドの作用が緩和されることが予想される。
【０１４２】
ＩＢＳを含む多くの胃腸障害は、腹部または内臓の疼痛を伴う。ある種の本発明のペプ
チドは、鎮痛性または抗侵害受容性のタグ、例えば機能的キモトリプシン切断部位を形成
するＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅの直後あるいは機能的トリプシン切断部位を形成するＬ
ｙｓまたはＡｒｇの直後のカルボキシ末端配列ＡｓｐＰｈｅなどを含む。腸管内のキモト
リプシンは、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒ残基の直ぐカルボキシ末端側のペプチドを潜在
的に切断して、ジペプチドＡｓｐＰｈｅを遊離することができる。このジペプチドは、動
物モデルで鎮痛作用を有することが示されている（アブディカイら（Ａｂｄｉｋｋａｈｉ
ｅｔ  ａｌ）２００１、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第１５巻：１
１７〜２３ページ；ニクファーら（Ｎｉｋｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７年、第２９巻
：５８３〜６ページ；エドマンドソンら（Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８
年、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  第６３巻：５８０〜９３ページ）。この
ように、そのようなペプチドは疼痛および炎症の両方を治療することができる。該ペプチ
ドのアミノ末端またはカルボキシ末端に（例えば、機能的切断部位の後に）、エンドモル
フィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブス
タンスＰなどの他の鎮痛ペプチドが存在していてもよい。
【０１４３】
いくつかの有用なペプチドは、コア配列：Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  
Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒを基本とし
ている。該ペプチドを不活性化することができる潜在的に機能的なキモトリプシン切断部
位を有する変異体を作製するために、Ｌｅｕ（下線付き）またはＴｈｒ（下線付き）のい
ずれかをＴｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒによって置換するか、あるいは、このＬｅｕおよび
Ｔｈｒの両方を（それぞれ）Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒによって置換することができる
。鎮痛性のジペプチドを有する変異体を作製するためには、ＡｓｐＰｈｅをコア配列の後
に続ける。コア配列のカルボキシ末端のＴｙｒにより、消化管内でのキモトリプシンによ
るＡｓｐ  Ｐｈｅジペプチドの放出が可能である。コア配列の前には、任意選択でＡｓｎ
Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  ＴｙｒまたはＡｓｎが存在していてもよい。
【０１４４】
このように、上記コア配列に基づく有用な変異体には、以下のものが含まれる：
【０１４５】
【化５】
0005559087.tif 000021
【０１４６】
0005559087.tif 000022
【０１４７】
場合によっては、本発明のペプチドは、アミノ末端リーダー配列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆ
ｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇ
ｐｅｓｍｎを含むプレプロタンパク質として産生される。ペプチドが細菌細胞、例えば大
腸菌によって産生されるときは、前記リーダー配列は切断されて成熟型ペプチドが細菌細
胞から効率よく分泌される。米国特許第５３９５４９０号明細書には、細菌細胞内でのＳ
Ｔペプチドの有効産生のためのベクター、発現系および方法、ならびに成熟型ＳＴペプチ
ドの効果的な分泌を達成する方法が記載されている。米国特許第５３９５４９０号明細書
に記載されているベクター、発現系および方法は、本発明のＳＴペプチドおよび変異体Ｓ
Ｔペプチドを産生するために使用することができる。
【０１４８】
（変異体ペプチド）
本発明は、配列番号＿〜＿と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０
個の（一部の実施形態では５未満または３未満または２以下の）アミノ酸置換および／ま
たは欠失を含むことができる変異体ペプチドを含む。アミノ酸置換は保存的でも非保存的
でもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のＤ異性体、非天然アミノ酸、天然および
天然のアミノ酸類似体および他の基によって置換することができる。保存的なアミノ酸置
換により、類似の作用を有するアミノ酸あるいは類似の電荷、極性または疎水性を有する
アミノ酸へとアミノ酸が変更される。部位によっては、保存的なアミノ酸置換でもペプチ
ドの活性を変化させることができる。保存的置換は、天然のアミノ酸を非天然のアミノ酸
に置換することであってもよい。天然のアミノ酸の間でのアミノ酸置換を、表ＩＩに列挙
する。
【０１４９】
【表２】
0005559087.tif 000023
【０１５０】
状況によっては、腸のＧＣ−Ｃ受容体に結合して該受容体を活性化するが、変異体では
ないペプチドよりも活性の低い変異体ペプチドで患者を治療するのが望ましい場合がある
。この活性の低減は、受容体との親和性の低下、または一旦結合した受容体を活性化する
能力の低下、またはペプチドの安定性の低下に起因するものであってよい。
【０１５１】
（ペプチドの生産）
有用なペプチドは、それには限定されないが大腸菌などの細菌で、またはペプチドもし
くはタンパク質生産のための他の既存の系（例えば枯草菌、ショウジョウバエＳｆ９細胞
を用いたバキュロウイルス発現系、酵母または糸状真菌の発現系、哺乳動物細胞発現系）
において生産することが可能であり、あるいは化学的に合成することもできる。
【０１５２】
本発明のペプチドまたは変異体ペプチドを大腸菌などの細菌で生産する場合、そのペプ
チドをコードしている核酸分子はその細胞からの成熟ペプチドの分泌を可能にするリーダ
ー配列もコードすることが好ましい。このように、ペプチドをコードする配列は、例えば
天然の細菌ＳＴペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟
ペプチドは、培地から精製することができる。
【０１５３】
本発明のペプチドをコードしている配列は、その核酸分子を細菌細胞内に送達してそこ
で維持することができるベクターに挿入されることが好ましい。該ＤＮＡ分子が、自律的
に複製するベクター（適当なベクターの例としては、ｐＧＥＭ３ＺおよびｐｃＤＮＡ３、
ならびにその誘導体がある）に挿入されてもよい。ベクターの核酸は細菌またはバクテリ
オファージのＤＮＡ、例えばバクテリオファージλまたはＭ１３およびその誘導体でよい
。本明細書に記載の核酸を含むベクターを構築した後、細菌などの宿主細胞の形質転換を
行うことができる。適当な細菌宿主の例としては、それには限定されないが、大腸菌、枯
草菌、シュードモナス属、サルモネラ属がある。前記遺伝子構築物は、コードしている核
酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にする要素も含む。発現
ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの
、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当技術分野で
公知である。発現ベクターは、翻訳調節配列（例えば、５’非翻訳配列、３’非翻訳配列
、または内部リボソーム導入部位）を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が
可能であってもよいし、ペプチド産生の間に安定性を保つために宿主ＤＮＡと一体化して
もよい。
【０１５４】
本発明のペプチドを含むタンパク質コード配列は、精製を容易にするために、ポリペプ
チドの親和性タグ、例えばグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース
Ｅ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサヒスチジン、ｍｙｃタグまたは
インフルエンザＨＡタグをコードしている核酸と融合させることもできる。親和性タグま
たはリポーターの融合により、目的のペプチドの読み枠が、親和性タグをコードする遺伝
子の読み枠に連結されて、翻訳上の融合が生じるようにする。融合遺伝子の発現により、
目的のペプチドおよび親和性タグの両方を含む単一のポリペプチドが翻訳される。親和性
タグが利用される一部の例では、プロテアーゼ認識部位をコードしているＤＮＡ配列が、
親和性タグと目的のペプチドの読み枠の間で融合される。
【０１５５】
細菌以外のタンパク質発現系における、未成熟型および成熟型の本発明のペプチドおよ
び変異体の生産に適した当業者に公知の遺伝子構築物および方法を、生体系でのペプチド
生産に使用することもできる。
【０１５６】
成熟型ペプチドおよびその変異体は、固相化学合成法によって合成することができる。
例えば、前記ペプチドはＣｙｃ（４−ＣＨ２Ｂｘｌ）−ＯＣＨ２−４−（オキシメチル）
−フェニルアセトアミドメチル樹脂上で、二重結合プログラムを使用して合成することが
できる。正しいジスルフィド結合パターンを形成するために、保護基を適切に使用しなけ
ればならない。例えば、以下の保護基を使用することができる：ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（α−アミノ基）；アセトアミドメチル（Ｃｙｓ残基ＢおよびＥのチオール基）；４
−メチルベニル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｙｌ）（Ｃｙｓ残基ＣおよびＦのチオール基）；ベ
ンジル（存在する場合、グルタミン酸のｙ−カルボキシルおよびスレオニンのヒドロキシ
ル基）；およびブロモベンジル（存在する場合、チロシンのフェノール基）。結合はｔ−
ブトキシルカルボニルアミノ酸またはヒドロキシベンゾトリアゾールエステル（アスパラ
ギンまたはグルタミン残基用）の対称形の無水物を用いて実施し、ペプチドは、８／１／
１／０．５の比率（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）のフッ化水素、硫化ジメチル、アニソールおよびｐ
−チオクレゾールを０℃で６０分間用いて脱保護し、固体支持体から切り離す。減圧下で
のフッ化水素および硫化ジメチルの除去ならびにその後のエチルエーテルおよび酢酸エチ
ルを用いた抽出によるアニソールおよびｐ−チオクレゾールの除去後、粗ペプチドを、０
．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１
／１比（ｖ／ｖ）の混合物で抽出する。Ｃｙｓ残基ＢおよびＥのジスルフィド結合を、ジ
メチルスルホキシドを用いて形成する（タムら（Ｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９１）Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１３巻：６６５７〜６２ページ）。得られたペプチドを
、逆相クロマトグラフィーによって精製する。Ｃｙｓ残基ＣおよびＦの間のジスルフィド
結合は、先ず５０％酢酸水溶液中にペプチドを溶解することによって形成される。ヨウ素
の飽和氷酢酸溶液を加える（１００ｍｌ溶液につき１ｍｌのヨウ素溶液）。密閉したガラ
ス容器内で２日間、室温でインキュベートした後、溶液を脱イオン水で５倍に希釈し、未
反応のヨウ素の除去のために、エチルエーテルで４回抽出する。回転蒸発による残留エチ
ルエーテルの除去後、粗生成物の溶液を凍結乾燥して連続逆相クロマトグラフィーにより
精製する。
【０１５７】
ペプチドは、伝統的なＦＭＯＣ保護を用いた固相合成（即ちＤＣＣ−ＨＯＢｔとの結合
およびピペリジンＤＭＦ溶液による脱保護）を含む他の多くの方法によって合成すること
もできる。Ｃｙｓチオール基は、トリチル保護が可能である。ＴＦＡによる処理は、ペプ
チドの最終的な脱保護および固体樹脂からのペプチドの放出のために使用することができ
る。多くの場合、適当なジスルフィド結合の形成を達成するのに、空気酸化で十分である
。
【０１５８】
（腸ＧＣ−Ｃ受容体結合アッセイ）
腸のＧＣ−Ｃ受容体と結合するペプチドおよびその他の物質の能力は、以下の通りに試
験することができる。Ｔ８４ヒト大腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国
メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）の細胞を、２４ウェル培養プレート
で、５％ウシ胎仔血清を添加した、ハムＦ１２培地およびダルベッコ改変イーグル培地（
ＤＭＥＭ）の１：１混合物で、コンフルエントな状態まで増殖させる。アッセイで使用す
る細胞は、一般的に５４〜６０継代培養のものである。簡単に述べると、２４ウェルプレ
ート内のＴ８４細胞単層を１ｍｌの結合緩衝液（０．０５％ウシ血清アルブミンおよび２
５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２を含むＤＭＥＭ）で２回洗浄し、次に放射性標識した成
熟型大腸菌ＳＴペプチドおよび様々な濃度の試験材料の存在下で３７℃にて３０分間、イ
ンキュベートする。次に細胞を１ｍｌのＤＭＥＭで４回洗浄し、０．５ｍｌ／ウェルの１
Ｎ  ＮａＯＨで可溶化する。次いで、可溶化された材料の放射性レベルを標準的な方法で
測定する。
【実施例】
【０１５９】
（実施例１）
変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
１ａ：組換え型の変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
配列Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃ
ｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配
列番号５）を有する変異体ＳＴペプチドを組換えにより作製し、動物モデルで試験した。
野生型ＳＴペプチドの配列を有するペプチドも作製した（配列番号４）。
【０１６０】
配列番号５および配列番号４のペプチドは、以下の通りに作製されたベクターを使って
プレプロタンパク質として作製した。耐熱性腸毒素のプレプロ配列をコードしている配列
を、オリゴヌクレオチドＭＯ３５１４（５’ＣＡＣＡＣＣＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＣＡ
ＡＴＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧ３’（配列番号  ））およびオリゴヌク
レオチドＭＯ３５１５（５’ＣＡＣＡＣＣＴＣＧＡＧＴＴＡＧＧＴＣＴＣＣＡＴＧＣＴＴ
ＴＣＡＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＴＡＴＴＡＣ３’（配列番号  ））を使って、ｐＧＫ５１／
ｐＧＳＫ５１（ＡＴＣＣ６７７２８）から増幅した。この増幅生成物断片をＮｄｅＩ／Ｘ
ｈｏＩで消化して、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩで消化したＴ７発現ベクターｐＥＴ２６ｂ（＋）
（ノバゲン（Ｎｏｖａｇｅｎ））にライゲーションすることにより、プラスミドＭＢ３９
７６を作製した。プレプロタンパク質をコードしている領域を配列決定して、アミノ酸配
列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐａｇｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋ
ｃｎｉｖｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍ（配列番号  ）をコードしていることを検出したが、こ
の配列は耐熱性腸毒素ａ２前駆体のアミノ酸配列（ｓｔａ２；ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖ
ｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐａｇｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉｖｋｋｎｎｅｓｓｐｅｓ
ｍ（配列番号  ）；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｑ４７１８５、ＧＩ：３９１３
８７６）とはＣ末端の近くの３つの部位（下線を付した太字で示してある）で異なってい
る。プレプロ配列で発現ベクターを作製するために、それぞれＳＴペプチド変異体または
野生型ＳＴペプチドをコードしている相補的オリゴをアニールさせて、ＭＢ３９７６発現
ベクターにクローニングした。プレプロ配列の下流に融合したアミノ酸配列ＮＳＳＮＹＣ
ＣＥＬＣＣＮＰＡＣＴＧＣＹ（配列番号  ）を含むＭＢ３９８４（プレプロタンパク質と
して配列番号４のペプチド（野生型ＳＴペプチド）をコードする）を作製するために、Ｍ
Ｂ３９７６をＢｓａＩ／ＸｈｏＩで消化して、アニールさせたオリゴＭＯ３６２１（５’
ＧＣＡＴＧＡＡＴＡＧＴＡＧＣＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＧＴＧＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＴＡＡ
ＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧＧＧＴＧＣＴＡＴＴＡＡＴＡＡＣ３’（配列番号  ））お
よびＭＯ３６２２（５’ＴＣＧＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＣＡＣＣＣＧＧＴＡＣＡＡＧＣ
ＡＧＧＡＴＴＡＣＡＡＣＡＣＡＡＴＴＣＡＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＴＧＣＴＡＣＴＡＴＴＣ
３’（配列番号  ））とライゲーションした。プレプロ配列の下流に融合した次のアミノ
酸配列ＮＳＳＮＹＣＣＥＹＣＣＮＰＡＣＴＧＣＹを含むＭＢ３９８５（プレプロタンパク
質として配列番号５をコードする）を作製するために、ＭＢ３９７６をＢｓａＩ／Ｘｈｏ
Ｉで消化して、アニールさせたオリゴＭＯ３５２９（５’ＧＣＡＴＧＡＡＴＡＧＴＡＧＣ
ＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＧＴＧＡＡＴＡＴＴＧＴＴＧＴＡＡＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧ
ＧＧＴＧＣＴＡＴＴＡＡＴＡＡＣ３’（配列番号  ））およびＭＯ３５３０（５’ＴＣＧ
ＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＣＡＣＣＣＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＣＡＡＣＡＡＴ
ＡＴＴＣＡＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＴＧＣＴＡＣＴＡＴＴＣ３’（配列番号  ））とライゲ
ーションした。
【０１６１】
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドは、以下の通りに作製した。発現ベ
クターで大腸菌細菌宿主ＢＬ２１λＤＥ３（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
を形質転換した。単一のコロニーを接種して、Ｌブロス＋２５ｍｇ／ｌカナマイシン中で
３０℃で一晩振盪して増殖させた。この一晩培養物を３．２Ｌのバッチ培地（グルコース
２５ｇ／ｌ、カザミノ酸５ｇ／ｌ、酵母抽出物５ｇ／ｌ、ＫＨ２ＰＯ４  １３．３ｇ／ｌ
、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４  ４ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ  １．２ｇ／ｌ、クエン酸１
．７ｇ／ｌ、ＥＤＴＡ  ８．４ｍｇ／ｌ、ＣｏＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ２．５ｍｇ／ｌ、Ｍｎ
Ｃｌ２−４Ｈ２Ｏ  １５ｍｇ／ｌ、ＣｕＣｌ２−４Ｈ２Ｏ  １．５ｍｇ／ｌ、Ｈ３ＢＯ３
３ｍｇ／ｌ、Ｎａ２ＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ  ２．５ｍｇ／ｌ、Ｚｎ酢酸塩−２Ｈ２Ｏ  １
３ｍｇ／ｌ、クエン酸第二鉄１００ｍｇ／ｌ、カナマイシン２５ｍｇ／ｌ、消泡剤ＤＦ２
Ｏ４  １ｍｌ／ｌ）に加え、以下の工程パラメータ、すなわちｐＨ６．７（塩基（２８％
ＮＨ４ＯＨ）だけで調整）、３０℃、通気：１分間あたり５リットル、を用いて発酵させ
た。バッチのグルコースを最初に消費（溶存酸素（ＤＯ）レベルの監視に基づく）した後
、１．５Ｌの供給培地（グルコース７００ｇ／ｌ、カザミノ酸１０ｇ／ｌ、酵母抽出物１
０ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ  ４ｇ／ｌ、ＥＤＴＡ  １３ｍｇ／ｌ、ＣｏＣｌ２−６
Ｈ２Ｏ  ４ｍｇ／ｌ、ＭｎＣｌ２−４Ｈ２Ｏ  ２３．５ｍｇ／ｌ、ＣｕＣｌ２−４Ｈ２Ｏ
２．５ｍｇ／ｌ、Ｈ３ＢＯ３  ５ｍｇ／ｌ、Ｎａ２ＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ  ４ｍｇ／ｌ、
Ｚｎ酢酸塩−２Ｈ２Ｏ  １６ｍｇ／ｌ、クエン酸第二鉄４０ｍｇ／ｌ、消泡剤ＤＦ２Ｏ４
１ｍｌ／ｌ）を、２０％ＤＯを維持するように制御した供給速度で加えた。供給開始の
２時間後にＩＰＴＧを０．２ｍＭまで加えた。全体の実行時間は、約４０〜４５時間であ
った（供給培地を使い果たすまで）。
【０１６２】
細胞を、５，０００ｇで１０分間の遠心分離によって収集した。細胞ペレットは捨て、
上清は５０Ｋｄの限外濾過ユニットを通過させた。この５０Ｋｄの濾液（０．６リットル
）を、４００ｍｌ／時間の流速で、１１０ｍｌのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）フ
ァストフローカラム（アマシャムファルマシア（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ
）、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で平衡化）に装荷した。このカラムを６容の２
０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄し、５０ｍＭ酢酸でタンパク質を溶出して５
０ｍｌの画分を収集した。ＳＴペプチド変異体または野生型ＳＴペプチドを含む画分をプ
ールして、溶媒を回転蒸発により除去した。乾燥したタンパク質を、１０ｍｌの８％酢酸
、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に再懸濁し、２０ｍｌ／分の流速でＶａｒｉａｎ
Ｐｏｌａｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８−Ａカラム（２５０×２１．２ｍｍ  １０μｍ、同
じ緩衝液で平衡化）に装荷した。このカラムを、１００ｍｌの８％メタノール、０．１％
ＴＦＡで洗浄し、勾配（３００ｍｌ）を２４→４８％メタノール、０．１％ＴＦＡとして
展開して、５ｍｌの画分を収集した。ペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発
により除去した。ペプチドは０．１％ＴＦＡに溶かして凍結乾燥した。
【０１６３】
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドの画分を、標準的なＬＣＭＳおよび
ＨＰＬＣによって分析した。ＬＣＭＳ分析では、配列番号５のペプチドが配列番号４のペ
プチドよりも均一性が高いことが分かった（図１ａ参照；配列番号５のペプチド（パネル
Ｂ）は配列番号４のペプチド（パネルＡ）よりもピークが少ない点に留意されたい）。
【０１６４】
１ｂ：合成の変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
ペプチドは、民間のペプチド合成会社によって化学的に合成された。化学合成の効率に
応じて、ペプチドの収率は様々であった。したがって、４つのペプチドを収率の高い順に
示すと、Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  
Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）、収率１０〜２０％；Ｃｙｓ  
Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  
Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃ
ｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔ
ｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙ
ｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙ
ｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４）、収率＜５％、であった。このよう
に、ペプチドに導入された特定のアミノ酸の変化により、製造特性を改善することができ
る。
【０１６５】
図１ｂは、合成により製造された配列番号３のペプチドの全イオン交換クロマトグラフ
ィーのプロファイルを示す。図１ｃは、対照のブランク試料の全イオン交換クロマトグラ
フィーのプロファイルを示す。配列番号３のペプチド試料には、対照試料には存在しない
１つの主ピークが存在する。定量分析から、配列番号３のペプチドは＞９８％の純度であ
ることが示唆される。
【０１６６】
（実施例２）
変異体ＳＴペプチドおよびＳＴペプチドによる腸のＧＣ−Ｃ受容体の活性化
配列番号５、配列番号４および配列番号３の、腸のＧＣ−Ｃ受容体を活性化する能力を
、Ｔ８４ヒト大腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国メリーランド州ベセ
ズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）を使用したアッセイで評価した。このアッセイでは、５
％ウシ胎仔血清を補った、ハムＦ１２培地およびダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ
）の１：１混合物で、細胞を２４ウェル培養プレートでコンフルエントになるまで増殖さ
せ、５４〜６０の経代数で使用した。
【０１６７】
簡単に述べると、２４ウェルプレート内のＴ８４細胞の単層を１ウェルあたり１ｍｌの
ＤＭＥＭで２回洗浄し、次にサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤であ
るイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）１ｍＭを含む０．４５ｍｌのＤＭＥＭととも
に３７℃で１０分間インキュベートした。試験ペプチド（５０μｌ）を次に加え、３７℃
で３０分間インキュベートした。培地を吸引して、次に０．５ｍｌの氷冷０．１Ｎ  ＨＣ
ｌの添加によって反応を終了させた。試料を２０分間氷上に保ち、次にヒートガンまたは
真空遠心分離を用いて蒸発乾固させた。乾燥試料を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  
Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ＥＩＡキット（カイマンケミカル（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ）、ミシガン州アナーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在）中に提供されるリン酸緩衝
液０．５ｍｌで再懸濁した。環状ＧＭＰは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｙｃｌ
ｉｃ  ＧＭＰ  ＥＩＡキットの中で概説されている手順に従ったＥＩＡによって測定した
。
【０１６８】
図２は、このＧＣ−Ｃ受容体活性アッセイでの、化学合成されたペプチド変異体の活性
を示す。このアッセイでは、配列番号４および２つの異なる配列番号３のペプチド（２つ
の異なる方法で合成された配列番号３（ａ）および配列番号３（ｂ））は、配列番号４と
同等の活性を有した。配列番号５および配列番号４のペプチドは、配列番号３（ｂ）と同
一の方法で化学合成されたものである。
【０１６９】
（実施例３）
配列番号５および配列番号４は、マウスの腸管輸送を増大させる
ペプチドが胃腸管輸送の速度を高めるかどうか判定するために、マウス胃腸管輸送（Ｇ
ＩＴ）アッセイを用いてペプチドおよび対照について試験した（ムーンら（Ｍｏｏｎ  ｅ
ｔ  ａｌ．）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  第２５巻、ｐ．１２７、
１９７９）。このアッセイでは、試験化合物の投与後に、胃腸管内で容易に視覚化できる
炭をマウスに投与する。炭が移動した距離を測定し、大腸の全長に対する割合（％）で表
す。
【０１７０】
マウスは、ペプチドまたは対照の緩衝液による処理の前に、水を自由摂取として１２〜
１６時間絶食させた。緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）に溶かしたペプチドを１μ
ｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した７分後に、５％活性炭（アルドリッチ（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）２４２２７６−２５０Ｇ）を経口投与した。対照マウスには、活性炭を与
える前に緩衝液だけを投与した。１５分後、マウスを屠殺して、胃から盲腸にわたって腸
を切開した。腸の全長ならびに胃から炭の最前部まで移動した距離を各動物について測定
し、結果は腸の全長に対して炭の最前部が移動した距離の割合（％）で表す。全ての結果
は、１０匹のマウスの平均±標準偏差として表される。ペプチドで処置されたマウスとビ
ヒクルだけで処置されたマウスとの間の、炭が移動した距離の比較は、スチューデントの
ｔ検定を使って実施され、Ｐ＜０．０５について統計学的に有意な差とみなした。Ｐ値は
、不均等な分散を想定して両側ｔ検定を使って計算する。
【０１７１】
図３ａおよび図３ｂに見られるように、野生型ＳＴペプチド（配列番号４、（シグマア
ルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ）所在）；０．１ｍｇ／ｋ
ｇ）、合成により製造された配列番号３およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）（セロトニン
受容体５ＨＴ４のアゴニストである、ＩＢＳのための承認薬）（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、
このモデルにおいて胃腸管の輸送速度を増大させる。図４ａは、組換えにより合成された
配列番号４または配列番号５の投薬量の増加に従い、腸の輸送速度が高くなることを実証
している研究の結果を示す。図４ｂは、化学合成された配列番号４または配列番号３のペ
プチドがいずれも、トリス緩衝液単独または同等用量のＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）より
も腸の輸送速度を増大させることを実証している研究の結果を示す。
【０１７２】
配列番号３が長期投与治療法で有効なものであるかどうか判定するために、同一の実験
を実施した。簡潔に述べると、８週齢のＣＤ１雌マウスに、配列番号３（２０ｍＭトリス
、ｐＨ７．５に溶かし、０．０６ｍｇ／ｋｇまたは０．２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル
（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）単独を１日１回、５日間、経口投与する。５日目に、２
００μｌの１０％炭溶液を投与する以外は上記と同一のＧＩＴアッセイを実施する。図４
ｃは、化学合成された配列番号３またはＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）が、長期投与（５日
間毎日）後のマウス胃腸運動性アッセイで有効であることを実証する研究結果を示してい
る。この結果は、短期投与（１日）と並べて示されている。
【０１７３】
（実施例４）
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドは、乳飲みマウスで腸分泌を活発に
する（ＳｕＭｉアッセイ）
乳飲みマウスの腸分泌モデルを使って、配列番号４のペプチドおよび配列番号５の、腸
分泌を増大させる能力を試験した。このモデルでは、７〜９日齢の乳飲みマウスに試験化
合物を投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲腸までの胃腸管を切除する（「腸管」）
。その残り（「体部（カーカス）」）ならびに腸管の重量を量り、腸管と体部の重量比を
計算する。比率が０．０９を超える場合、その試験化合物は腸分泌を増大させると結論す
ることができる。図５ａは、このモデルでの野生型ＳＴペプチド（配列番号４）の用量反
応曲線を示す。図５ｂは、このモデルでの配列番号３のペプチドの用量反応曲線を示す。
これらのデータは、野生型ＳＴペプチド（米国ペンシルベニア州ウェストチェスター（Ｗ
ｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ）所在のティーディーティーインコーポレイテッド（ＴＤＴ，Ｉ
ｎｃ．）社から購入）および配列番号３のペプチドが腸分泌を増大させることを示してい
る。Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の効果も調べた。図５から分かるように、投与量０．２
ｍｇ／ｋｇのＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）は、このモデルで腸分泌を増大させない。図６
ａは、上述の配列番号４の組換えペプチドおよび上述の配列番号５の組換えペプチドの用
量反応曲線を示す。図６ａから分かるように、いずれのペプチドもこのモデルで腸分泌を
増大させる。
【０１７４】
同様に、図６ｂは化学合成された配列番号５、配列番号３および配列番号４、ならびに
野生型ＳＴペプチド（米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマアルドリッチから購入）
の用量反応曲線を示す。
【０１７５】
（結腸痛覚過敏動物モデル）
結腸直腸の拡張への過敏症はＩＢＳ患者で一般的に見られ、疼痛の主症状となる場合が
ある。ＩＢＳにおいて内臓痛に及ぼす化合物の効果を調査するために、拡張に対する内臓
痛覚過敏の炎症性および非炎症性の動物モデルが開発されている。
【０１７６】
Ｉ．トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導性の直腸アロディニアモデル
雄のウィスターラット（２２０〜２５０ｇ）に０．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンを腹
腔内注射（ＩＰ）により前投薬し、１００ｍｇ／ｋｇのケタミンの筋内投与により麻酔を
かけた。ニクロームワイヤ電極対（長さ６０ｃｍ、直径８０μｍ）を、腹部横紋筋の白線
から２ｃｍ側方に移植した。電極の自由端を首の裏で露出させ、皮膚に付着させたプラス
チックチューブで保護した。筋電図検査（ＥＭＧ）の記録を手術の５日後に開始した。腹
部横紋筋の電気的活動は、低周波シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するために短い時定数（０
．０３秒）を使って脳波計（Ｍｉｎｉ  ＶＩＩＩ、仏国パリ（Ｐａｒｉｓ）所在のアルバ
ー（Ａｌｖａｒ））で記録した。
【０１７７】
外科的移植の１０日後、直腸の炎症を誘導するためにトリニトロベンゼンスルホン酸（
ＴＮＢＳ）を投与した。報告されているように（モルトーら（Ｍｏｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａ
ｌ．）１９９４、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ３９：１２３９）、ＴＮＢＳ（０．３ｍｌの
５０％エタノールに溶かし、８０ｍｇ／ｋｇ）を、軽いジエチルエーテル麻酔下に肛門か
ら３ｃｍの位置に導入されたシリコーンゴムカテーテルを通して直腸内に投与した。ＴＮ
ＢＳの投与後、ラットをプラスチックトンネル内に置いて、結腸直腸拡張（ＣＲＤ）の前
の数日間、運動を厳しく制限した。実験化合物を投与してから１時間後に、肛門から１ｃ
ｍのところの直腸にラテックスコンドームから作製した長さ４ｃｍのバルーンを挿入する
ことによってＣＲＤを実施した（グーら（Ｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７、Ｎｅｕｒｏ
ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．第９巻：２７１ページ）。このバルーンを、
塞栓摘出術のプローブ（フォガーティ（Ｆｏｇａｒｔｙ））からとった強固なカテーテル
上に固定した。カテーテルに取り付けたバルーンを、尾の基部に固定した。圧調節器に接
続したバルーンを０から６０ｍｍＨｇまで１段階１５ｍｍＨｇずつ次第に膨張させ、各膨
張段階を５分とした。ＥＭＧで測定する直腸感度の評価は、ＴＮＢＳの直腸注入の（１〜
２日）前および３日後に実施した。
【０１７８】
腹部の収縮に対応するスパイクバーストの数は、５分ごとに測定した。腹部の収縮数の
統計解析および用量と効果の関係の評価は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の
事後分析（スチューデントまたはダネットの検定）および適宜ＥＤ５０のための回帰分析
によって実施した。
【０１７９】
図７は、配列番号３の活性をＴＮＢＳ結腸直腸モデルで分析した実験の結果を示す。０
．３μｇ／ｋｇおよび３μｇ／ｋｇの配列番号３で、腹部反応の有意な減少が見られる。
これらの結果は、配列番号３がこの動物モデルで結腸直腸の拡張に伴う疼痛を低減するこ
とを実証している。
【０１８０】
ＩＩ．ストレス誘発性痛覚過敏モデル
ＴＮＢＳモデルと同じように、雄のウィスターラット（２００〜２５０ｇ）にニクロー
ムワイヤ電極を外科的に移植する。外科的移植の１０日後、ウィリアムズら（ウィリアム
ズら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．）１９８８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
第６４巻：６１１ページ）の報告のとおりに、部分拘束ストレス（ＰＲＳ）を２時間実
施する。簡単に述べると、エチルエーテルによる軽い麻酔下で、体の動きを阻止はしない
が制限するために、前肩、上部前肢および胸部胴体を紙テープの拘束ハーネスで包む。対
照の疑似ストレス動物には麻酔をかけるが包まない。ＰＲＳ期間の終了の３０分前に、動
物に試験化合物またはビヒクルを投与する。ＰＲＳの完了の３０分から１時間後に、圧調
節器の圧力を１５、３０、４５および６０ｍｍＨｇとしてＴＮＢＳモデルにおいて上述し
たようにＣＲＤ拡張法を実施する。バースト数の統計解析は、上述のＴＮＢＳモデルと同
じように測定して分析する。
【０１８１】
（フェニルベンゾキノン誘発ライジングモデル）
ＰＢＱ誘発ライジングモデルは、本発明のペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体アゴニストの
疼痛制御活性の評価のために使用することができる。このモデルは、ジークムントら（Ｓ
ｉｅｇｍｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、１９５７年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅ
ｄ．第９５巻：７２９〜７３１ページ）によって報告されている。簡単に述べると、試験
化合物、例えばペプチド、モルヒネまたはビヒクルの経口投与の１時間後に、０．０２％
フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内経路でマウスに注
射する。ストレッチおよびライジングの回数をＰＢＱ注射の５分後から１０分後まで記録
し、また、動態学的評価のために３５分後から４０分後および６０分後から６５分後にも
計数することができる。結果は、ストレッチおよびライジングの数（平均±ＳＥＭ）、な
らびにビヒクル処理群の平均値から計算した侵害受容閾値の変動率で表される。処理群お
よび対照群の間の全ての差の統計学的有意性を、ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）ソフト
ウェアを使用して一元配置分散分析法（Ｐ＜０．０５）の後に残差分散を使ってダネット
の検定で決定する。
【０１８２】
図８ａおよび８ｂは、ＰＢＱライジングアッセイにおける配列番号５および配列番号３
の種々の用量の効果を示す。公知の疼痛制御活性を有するＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗
炎症薬）であるインドメタシンを、このアッセイの陽性対照として使用した。ビヒクル対
照と比較して、配列番号５（１ｍｇ／ｋｇ用量）および配列番号３（２．５ｍｇ／ｋｇ用
量）についてライジングの有意な減少が観察された。類似のアッセイで試験した他の複数
の化合物（例えば５ＨＴ−３アンタゴニスト）では、試験した最高用量での効力の消失も
観察されている。この試験の結果は、この内臓痛モデルにおいて、配列番号５および配列
番号３のいずれも中程度の用量のインドメタシンと同等の抗侵害受容作用を有することを
示唆している。
【０１８３】
（実施例５）
配列番号３のＫｄ測定
ラットの腸粘膜に見られるＧＣ−Ｃ受容体に対する配列番号３の親和性を測定するため
に、ラット腸上皮細胞を使って競合結合アッセイを実施した。ケスラら（Ｋｅｓｓｌｅｒ
ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２４５巻：５２８１〜５２８８ページ（
１９７０））によって報告されているようにして、ラットの小腸から上皮細胞を得た。簡
単の述べると、動物を屠殺して腹腔を露出させた。小腸を、３００ｍｌの氷冷生理食塩水
またはＰＢＳで洗浄した。幽門から１０ｃｍのところまで１０ｃｍの小腸を取り出して、
２．５４ｃｍ（１インチ）の断片に切断した。パラフィルム片とＰ−１０００ピペットチ
ップとの間で軽く圧をかけて、腸から腸粘膜を押し出した。腸上皮細胞を２ｍｌのＰＢＳ
に入れ、５ｍｌピペットで吸引／吐出を繰り返して細胞懸濁液を作製した。懸濁液内のタ
ンパク質濃度は、ブラッドフォード法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第７２巻：２４８〜
２５４ページ（１９７６））を使って測定した。
【０１８４】
競合結合アッセイは、ギアネラら（Ｇｉａｎｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２４５巻：Ｇ４９２〜Ｇ４９８ページ）の方法に基づいて［１２５Ｉ
］で標識した配列番号４と配列番号３との間で実施した。アッセイ混合液には、２０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．０）を含む０．５ｍｌのＤＭＥ、上述の細胞懸濁液０．
９ｍｇ、２１．４ｆｍｏｌの［１２５Ｉ］−配列番号４（４２．８ｐＭ）、および種々の
濃度の競合体として配列番号３（０．０１〜１０００ｎＭ）が含まれた。この混合物を室
温で１時間インキュベートし、混合物をＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（ワットマン（Ｗｈ
ａｔｍａｎ））に供することによって反応を停止させた。該フィルタを５ｍｌの氷冷ＰＢ
Ｓで洗浄して、放射活性を測定した。図９は、このアッセイでの配列番号３のＫｄは４．
５ｎｍであることを示している。％Ｂ／Ｂｏは、非放射性の競合体を含まない対照試料で
保持される放射活性（Ｂｏ）に対する、各試料で捕捉された放射活性（Ｂ）の比率である
。ギアネラら（Ｇｉａｎｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２
４５巻：Ｇ４９２〜Ｇ４９８ページ）は、この同じアッセイで野生型ＳＴペプチドのＫｄ
が約１３ｎｍであることを観察している。
【０１８５】
（実施例６）
配列番号３の薬物動態学的特性
配列番号３の薬物動態について検討するために、８週齢ＣＤ１マウスに対して、配列番
号３の尾静脈注射による静脈内投与、または強制栄養による経口投与を実施して、マウス
での被吸収性試験を実施した。様々な時点で動物から血清を収集して、競合ＥＬＩＳＡ（
オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）、ＳＴ  ＥＩＡキット、Ｃａｔ＃ＴＤ０７００）を使って配列
番号３の存在を検査した。このアッセイでは、ＳＴペプチドに対するモノクローナル抗体
（抗体は、オキソイドのキット中に提供される）および合成的に製造された配列番号３を
利用した。図１０ａは、ＥＬＩＳＡアッセイで検出された、静脈内投与および経口投与さ
れた配列番号３の吸収のデータを示す。配列番号３は、全身性の吸収は最小限のようであ
り、＜２．２％の生物学的利用性である。
【０１８６】
配列番号３を検出するためにＥＬＩＳＡではなくＬＣＭＳを使用した同様の生物学的利
用性の検討を実施した。最初に、曝露されたマウスおよび対照マウスの全血から血清試料
を抽出した後、さらに処理することなくインライン固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｗａｔｅ
ｒｓ（登録商標）Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  ２５ｍｍカラム、２．０×１５ｍｍ直
接接続）に直接注入した（１０ｍＬ）。ＳＰＥカラム上の試料を５％メタノール、９５％
ｄＨ２Ｏ溶液で洗浄し（２．１ｍＬ／分、１．０分）、次にＳＰＥカラムを分析カラム（
Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  Ｃ８  ５ｍｍ  ＩＳカラム、
２．１×２０ｍｍ）に向かう反転流路内に配置するバルブスイッチを使用して、分析カラ
ムに装荷した。この分析カラムから逆相勾配で試料を溶出させた（移動相Ａ：１０ｍＭ水
酸化アンモニウムｄＨ２Ｏ溶液、移動相Ｂ：８０％アセトニトリルおよび２０％メタノー
ル中の１０ｍＭ水酸化アンモニウム；最初の３分間は２０％Ｂ、その後の４分間で９５％
Ｂまで上昇させ、そのまま２分間保持した。流速は全て０．４ｍＬ／分）。９．１分の時
点で、勾配は初期条件の２０％Ｂに戻る（１分間）。配列番号３は１．４５分の時点で分
析カラムから溶出し、三連四重極質量分析（ＭＲＭ、７６４（＋２の電荷状態）＞１８２
（＋１の電荷状態）Ｄａ；コーン電圧＝３０Ｖ；衝突＝２０ｅＶ；基準ピークの親分解能
＝２Ｄａ；基準ピーク娘分解能＝２Ｄａ）で検出した。機器の応答は、同じ手法を用いて
調製してマウス血清に投入した既知量の化学合成の配列番号３を使いた標準曲線との比較
により濃度単位に変換した。
【０１８７】
図１０ｂは、ＬＣＭＳで検出された、ＩＶ投与および経口投与された配列番号３の吸収
のデータを示す。このアッセイでは、配列番号３は同様に全身性の吸収は最小限のようで
あり、＜０．１１％の生物学的利用性である。
【０１８８】
（ペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体アゴニストの投与）
胃腸障害の治療のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、例えば所定量の有効
成分を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラ
ス、舐剤、スラリー、サシェ；カプセル剤；散剤；凍結乾燥散剤；顆粒剤；水性液体また
は非水性液体中の溶液剤または懸濁剤；水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマル
ジョンとしてリポソーム製剤（欧州特許第７３６２９９号明細書参照）または他の形態で
、経口投与されることが好ましい。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、
潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの
経口投与製剤は、任意選択でコーティングされていても切り目がつけられてもよく、また
、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化
されてもよい。前記ペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害を治療するために使用される
他の薬剤、例えばそれには限定されないが本明細書に記載の薬剤と同時投与することがで
きる。前記ペプチドおよびアゴニストは、肛門座剤によっても投与することができる。う
っ血性心不全および良性前立腺肥大症などの胃腸管外の障害の治療用には、ペプチドおよ
びアゴニストは好ましくは非経口的にまたは経口的に投与される。
【０１８９】
本明細書で記載されているペプチドは、単独で投与されてもよいし、または他の薬剤と
併用して投与されてもよい。例えば、前記ペプチドは鎮痛性のペプチドまたは化合物と共
に投与することができる。鎮痛性のペプチドまたは化合物は、本明細書に記載のペプチド
に共有結合で結合していてもよいし、または、併用療法において本明細書に記載のペプチ
ドと同時または逐次的に投与される別個の薬剤でもよい。
【０１９０】
併用療法は、それぞれ別個に製剤化されて投与される２つ以上の薬剤、例えば本明細書
に記載のペプチドおよび鎮痛性のペプチドまたは化合物を投与することにより、あるいは
２つ以上の薬剤を単一の製剤として投与することにより、達成することができる。他の組
み合わせも併用療法に含まれる。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を
含む別の製剤と共に投与することができる。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投
与することができるが、そうする必要はない。例えば、第１の薬剤（または複数の剤の組
み合わせ）の投与の数分、数時間、数日または数週間後に、第２の薬剤（または複数の剤
の組み合わせ）を投与することができる。このように、２つ以上の薬剤は互いに数分以内
に、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内に、また
は互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、または互い
に２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週以内に投与することができる。場合に
よっては、さらに長い間隔でも可能である。多くの場合併用療法において使用する２つ以
上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいものの、必ずしもその必要はない
。
【０１９１】
併用療法は、組み合わせて使用される薬剤のうち１つまたは複数の２回以上の投与を含
むこともできる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙを組み合わせて使用する場合は、それらを
任意の組み合わせで１回または複数回逐次的に、例えばＸ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ
−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順に投与することができる。
【０１９２】
前記薬剤は、単独であれ併用であれ、薬剤として許容される任意の担体または媒体と組
み合わせることができる。したがって前記薬剤は、患者に投与されたときに有害なアレル
ギー性の、さもなければ望ましくない反応を起こさない材料と組み合わせることができる
。使用する担体または媒体としては、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進物質、制
御放出剤および１つまたは複数の不活性の賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結
晶性セルロース、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤など）、その他を挙げることができる。
所望により、開示される組成物の錠剤投薬量を、標準的な水性または非水性の技術によっ
てコーティングすることができる。
【０１９３】
本発明の組成物は、他の治療成分、固化防止剤、保存料、甘味剤、着色剤、着香剤、乾
燥剤、可塑剤、色素、などを任意選択で含むこともできる。そのような任意選択の成分の
いずれも、製剤の安定性を保つために本発明の化合物と適合性でなければならない。
【０１９４】
前記組成物は、例えばラクトース、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、
ショ糖、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオース、ラク
チトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）、パラチナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キ
シリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、およびアラニン
、グリシンおよびベタインなどのアミノ酸、およびペプチド、およびアルブミンなどのタ
ンパク質など、他の添加剤を必要に応じて含むことができる。
【０１９５】
薬剤として許容される担体および薬剤として許容される不活性の担体および前述の追加
成分として使用する賦形剤の例としては、それには限定されないが、結合剤、充填剤、崩
壊剤、滑剤、抗菌剤およびコーティング剤があり、例えば以下が含まれる。
【０１９６】
結合剤：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、アカシアな
どの天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ト
ラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、セ
ルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン（
例えば、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｌｔｄ．）が販売しているＳＴＡＲＣＨ１５
００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（商標）、例えばＡＶＩ
ＣＥＬ−ＰＨ−１０１（商標）、−１０３（商標）および−１０５（商標）、米国ペンシ
ルベニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ）所在のエフエムシー社（ＦＭＣ  
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から販売）、またはそれらの混合物。
【０１９７】
充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、
第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース
、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケ
イ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物。
【０１９８】
崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、ナト
リウムデンプングリコール酸塩、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、他のデンプン、
アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合
物。
【０１９９】
滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン
、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリ
ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ひま
わり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレ
イン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥ
ＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、米国メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）
所在のダブリュ．アール．グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．））、合成シリカの
凝固エアロゾル（ドーサ社（Ｄｅａｕｓｓａ  Ｃｏ．）、米国テキサス州プレーノー（Ｐ
ｌａｎｏ）所在）、発熱原性の二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、米国マ
サチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在のカボート社（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．））
、またはそれらの混合物。
【０２００】
固化防止剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸
化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物。
【０２０１】
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール
、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ
酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェ
ノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピ
ルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、
ソルビン酸、チメロサール、チモールまたはそれらの混合物。
【０２０２】
コーティング剤：カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース
、エチルセルロース、ゼラチン、薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック
、ショ糖、二酸化チタン、カルナバワックス、微結晶ワックス、またはそれらの混合物。
【０２０３】
自由形態または塩としての上記薬剤は、徐放性製剤をつくるために例えばポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコール酸（米国特許第３７７３９１９号明細書）、ポリ乳酸（米国特許第４７６７６２８号明細書）、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（アルキレンオキシド）（米国特許出願公開第２００３００６８３８４号明細書）などの高分子と組み合わせることができる。そのような製剤を植込剤に用いて、該植込剤が、前記高分子、高分子の粒径および植込剤の大きさに従って２、３日、２、３週または数カ月の期間にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出するものであってもよい（例えば米国特許第６６２０４２２号明細書を参照）。他の徐放製剤および使用する高分子は、欧州特許出願公開第０４６７３８９Ａ２号明細書、国際公開第９３／２４１５０号パンフレット、米国特許第５６１２０５２号明細書、国際公開第９７／４００８５号パンフレット、国際公開第０３／０７５８８７号パンフレット、国際公開第０１／０１９６４Ａ２号パンフレット、米国特許第５９２２３５６号明細書、国際公開第９４／１５５５８７号パンフレット、国際公開第０２／０７４２４７Ａ２号パンフレット、国際公開第９８／２５６４２号パンフレット、米国特許第５９６８８９５号明細書、米国特許第６１８０６０８号明細書、米国特許出願公開第２００３０１７１２９６号明細書、米国特許出願公開第２００２０１７６８４１号明細書、米国特許第５６７２６５９号明細書、米国特許第５８９３９８５号明細書、米国特許第５１３４１２２号明細書、米国特許第５１９２７４１号明細書、米国特許第５１９２７４１号明細書、米国特許第４６６８５０６号明細書、米国特許第４７１３２４４号明細書、米国特許第５４４５８３２号明細書、米国特許第４９３１２７９号明細書、米国特許第５９８０９４５号明細書、国際公開第０２／０５８６７２号パンフレット、国際公開第９７２６０１５号パンフレット、国際公開第９７／０４７４４号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００２００１９４４６号明細書に記載されている。そのような徐放性製剤では、ペプチドの微小粒子が高分子の微小粒子と結合している。１つまたは複数の徐放性植込剤は、大腸、小腸または両方のいずれに配置することもできる。米国特許第６０１１０１１号明細書および国際公開第９４／０６４５２号パンフレットは、ポリエチレングリコール（即ちＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００）もしくはトリアセチンを提供する徐放性製剤を記載している。国際公開第０３／０５３４０１号パンフレットには、生物学的利用性を高くすることも胃腸管内での薬剤の制御放出を提供することもできる製剤が記載されている。他の制御放出製剤は、国際公開第０２／３８１２９号パンフレット、欧州特許第３２６１５１号明細書、米国特許第５２３６７０４号明細書、国際公開０２／３０３９８号パンフレット、国際公開第９８／１３０２９号パンフレット；米国特許出願公開第２００３００６４１０５明細書、米国特許出願公開第２００３０１３８４８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３０２１６３０７Ａ１号明細書、米国特許第６６６７０６０号明細書、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレット、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレットおよび米国特許第５８７７２２４号で記載されている。
【０２０４】
前記薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、
関節内（関節内部）、皮内、口内、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む
）、脊髄内、くも膜下腔内、または他の経路で投与することができる。前記薬剤は、例え
ば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロ
ップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル剤、散剤、凍結乾燥散剤、顆粒剤、サシェ
剤として、水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として、水中油液状エマル
ジョンまたは油中水液状エマルジョンとして、ミセル製剤により（例えば国際公開第９７
／１１６８２号パンフレットを参照）、リポソーム製剤により（例えば欧州特許第７３６
２９９号明細書、国際公開第９９／５９５５０号パンフレットおよび国際公開第９７／１
３５００号パンフレットを参照）、国際公開０３／０９４８８６で開示されている製剤に
より、または他の形態で、経口的に投与することができる。経口投与組成物は、結合剤、
滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むこ
とができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされても切り目をつけ
られてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能
にするように製剤化することができる。前記薬剤は、経皮的に投与することもできる（即
ち、リザーバ型またはマトリックス型パッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン導入
法、エレクトロポレーション、超音波法または他の形態の超音波導入法、ジェット注射、
または上記方法の任意のものの組み合わせによる（プラウスニツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ
ｅｔ  ａｌ．）２００４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙ  第３巻：１１５〜１２４ページ））。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００２０
０６１３３６号明細書に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高速経皮粒子注入技
術を使って投与することができる。更なる粒子製剤は、国際公開第００／４５７９２号パ
ンフレット、国際公開第００／５３１６０号パンフレットおよび国際公開第０２／１９９
８９号パンフレットに記載されている。石膏および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含
む経皮製剤の１例は、国際公開第８９／０４１７９号パンフレットに見られる。国際公開
第９６／１１７０５号パンフレットは、経皮投与に適当な製剤を提供している。前記薬剤
は、座薬の形態または他の経膣もしくは経直腸の手段で投与することができる。前記薬剤
は、国際公開第９０／０７９２３号パンフレットに記載されている膜貫通製剤として投与
することができる。前記薬剤は、米国特許第６４８５７０６号明細書に記載されている脱
水粒子により、非観血的に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第０２／４９６
２１号パンフレットに記載されている腸溶性薬剤製剤として投与することができる。前記
薬剤は、米国特許第５１７９０７９号明細書に記載されている製剤を使って、鼻腔内投与
することができる。非経口的注射に適当な製剤は、国際公開第００／６２７５９号パンフ
レットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号明
細書および国際公開第００／０６１０８号パンフレットに記載されているカゼイン製剤を
使って投与することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６
号明細書に記載されている粒状製剤を使って投与することができる。
【０２０５】
前記薬剤は、単独であれ他の適当な成分との併用であれ、いくつかの技術、例えばそれ
には限定されないが気管内点滴（注射器での肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送
達、吸入法（注射器または他の任意の類似デバイスによる肺への散剤製剤の投与）および
エアロゾル吸入を利用して、肺経路で投与することができる。エアロゾル（例えばジェッ
トネブライザまたは超音波ネブライザ、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（Ｄ
ＰＩ））は、鼻腔内投与で使用することもできる。エアロゾル製剤は気体媒体内の固体物
質および液滴の安定した分散体または懸濁液であり、許容可能な加圧された推進剤、例え
ばハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、即ちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、ま
たはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または他のクロロフルオロカーボン推進
剤、例えばプロペラント１１、１２および／または１１４の混合物など）、プロパン、窒
素、などの中に入れることができる。肺用製剤は、脂肪酸およびサッカライドなどの透過
促進剤、キレート化剤、酵素阻害剤（例えばプロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例え
ばグリココール酸、サーファクチン、スパン８５およびナファモスタット）、保存料（例
えば塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常は最高５重
量％であるが最高２０重量％のこともある）を含むことができる。エタノールは計量バル
ブの機能を向上させ、また場合によっては分散安定性を改善することもできるので、一般
にエアロゾル組成物に含まれている。肺用製剤は界面活性剤を含んでいてもよく、界面活
性剤の例としては胆汁酸塩ならびに米国特許第６５２４５５７号明細書およびその中の参
考文献で記載されているものがあるが、これらには限定されない。米国特許第６５２４５
５７号明細書に記載されている界面活性剤、例えばＣ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リ
ン脂質またはアルキルサッカライドは、その一部は製剤中のペプチドの吸収を強化するこ
とが報告されているという点で有利である。また、適当な担体と混成して乾燥粉末吸入器
での使用に適応させた治療的有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤も、本発明において
適当である。本発明の乾燥粉末製剤に加えることができる吸収促進剤としては、米国特許
第６６３２４５６号明細書に記載されているものがある。国際公開第０２／０８０８８４
号パンフレットには、散剤の表面改質のための新しい方法が記載されている。エアロゾル
製剤としては、米国特許第５２３０８８４号明細書、米国特許第５２９２４９９号明細書
、国際公開第０１７／８６９４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９６号パンフレ
ット、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３
０１６５４３６号明細書および国際公開第９６／４００８９号明細書（これは植物油を含
む）を挙げることができる。吸入に適当な徐放性製剤は、米国特許出願公開第２００１０
０３６４８１Ａ１号明細書、同第２００３０２３２０１９Ａ１号明細書および同第２００
４００１８２４３Ａ１号明細書ならびに国際公開第０１／１３８９１号パンフレット、国
際公開第０２／０６７９０２号パンフレット、国際公開第０３／０７２０８０号パンフレ
ットおよび国際公開第０３／０７９８８５号パンフレットに記載されている。微小粒子を
含む肺用製剤は、国際公開第０３／０１５７５０号パンフレット、米国特許出願公開第２
００３０００８０１３号明細書および国際公開第００／００１７６号パンフレットに記載
されている。安定したガラス状態の散剤を含む肺用製剤は、米国特許出願公開第２００２
０１４１９４５号パンフレットおよび米国特許第６３０９６７１号明細書に記載されてい
る。他のエアロゾル製剤は、欧州特許出願公開第１３３８２７２Ａ１号明細書、国際公開
第９０／０９７８１号パンフレット、米国特許第５３４８７３０号明細書、米国特許第６
４３６３６７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレットおよび米国特許第６
２９４１５３号明細書に記載され、また米国特許第６２９０９８７号明細書にはエアロゾ
ルまたは他の手段を通して投与することができるリポソームベースの製剤が記載されてい
る。吸入のための散剤製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号明細書およ
び国際公開第０１／６０３４１号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許
出願公開第２００１００３８８２４号明細書に記載されているように鼻腔内投与すること
ができる。
【０２０６】
ネブライザでエアロゾルを産生するために、緩衝食塩水および類似のビヒクルに溶解し
た医薬品溶液が一般に使用される。単純ネブライザはベルヌーイの原理で作動し、噴霧粒
子を産生するために空気流または酸素流を使用する。より複雑なネブライザは、噴霧粒子
を形成するために超音波を使用する。いずれのタイプも当技術分野で公知であり、「Ｓｐ
ｒｏｗｌｓ’  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」など
の薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを産生するための他のデバイスは
、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボンを使用し、こ
れらのガスは加圧容器内で医薬品および任意の必要な賦形剤と混合される。これらの装置
も同様にスプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）など
の標準的な教科書に記載されている。
【０２０７】
前記薬剤は、遊離の酸または塩基でもよいし、あるいはその薬学的に許容可能な塩でも
よい。固体は投与直前、またはより以前に溶解または分散させることができる。状況によ
っては、該調製物は微生物の増殖を予防するための防腐剤を含む。注射に適当な剤型とし
ては無菌の水性もしくは有機性の溶液または分散物を挙げることができ、例としては、水
、アルコール、有機溶媒、油または他の溶媒もしくは分散剤（例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油）が含まれる。これらの製剤は、
酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を被投与者の血液と等張にする溶質、ならびに
懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を含むことができる水性および非水性
の無菌の懸濁液を含むことができる。薬剤は、フィルタ滅菌または他の適当な手段によっ
て滅菌することができる。前記薬剤を免疫グロブリンまたはアルブミンに融合させてもよ
いし、あるいは半減期を向上させるためにリポソームに組み込んでもよい。前記薬剤は、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖と複合化することもできる。ＰＥＧ化の方法および
ＰＥＧ複合体を含む更なる製剤（即ちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム
）は、ハリスおよびチェス（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅ
ｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第２巻：２１４〜２２１ページおよび同文
献中の参考文献に見られる。ペプチドは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基）；脂肪酸基；およびＰＥＧ、アルキル基、脂肪酸基の組み合わ
せによって修飾することもできる（米国特許第６３０９６３３号明細書；ソルテロら（Ｓ
ｏｌｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「２００１  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、１０６〜１１０ページを参照）。前記
薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒体（バイオデリバリーサイエンスインターナシ
ョナル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））
により投与することができる。前記薬剤は、米国特許第５２０４１０８号明細書に記載さ
れているものなどの製剤を使って、経粘膜で（即ち、膣、目または鼻などの粘膜表面を横
断して）送達することができる。前記薬剤は、国際公開第８８／０１１６５号パンフレッ
トに記載されているマイクロカプセルとして製剤化することができる。前記薬剤は、米国
特許出願公開第２００２００５５４９６号明細書、国際公開第００／４７２０３号パンフ
レットおよび米国特許第６４９５１２０号明細書に記載されている製剤を使って、口内に
投与することができる。前記薬剤は、国際公開第０１／９１７２８Ａ２号パンフレットに
記載されているナノ乳濁液製剤を使って送達することができる。
【０２０８】
本発明に従う適当な医薬組成物は通常、用途に応じて様々な最終濃度とするために、あ
る量の活性化合物と共に、許容可能な医薬用希釈剤または賦形剤、例えば無菌水溶液を含
むことになる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ」（第１８版、マックパブリッシングカンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５年）で例示されているように、製剤技術は一般に当技術分
野で公知である。
【０２０９】
本明細書に記載の薬剤および併用療法剤は、２つ以上の薬剤の単回または複数回分の用
量を含むキットとして包装することが可能であり、それぞれの薬剤は個別に包装（パッケ
ージ）または製剤化されてもよいし、２つ以上の薬剤の単回または複数回分の用量が組み
合わされて包装または製剤化されてもよい。このように、１つまたは複数の薬剤が第１の
容器に存在し、かつキットが任意選択で１つまたは複数の薬剤を第２の容器中に備えてい
てもよい。前記１つまたは複数の容器はパッケージ内に置かれ、該パッケージは投与また
は投薬量の説明書を任意選択で含むことができる。キットは、薬剤を投与するためのシリ
ンジまたは他の手段、ならびに調剤のための希釈剤または他の手段など、更なる要素を含
むことができる。
【０２１０】
本明細書に記載されている薬剤の化学的かつ／または物理的安定性を高める方法は、米
国特許第６５４１６０６号、米国特許第６０６８８５０号、米国特許第６１２４２６１号
、米国特許第５９０４９３５号および国際公開第００／１５２２４号パンフレット、米国
特許出願公開第２００３００６９１８２号（ニコチンアミドの添加による）、米国特許出
願公開第２００３０１７５２３０Ａ１号、米国特許出願公開第２００３０１７５２３０Ａ
１号、米国特許出願公開第２００３０１７５２３９Ａ１号、米国特許出願公開第２００２
００４５５８２号、米国特許出願公開第２００１００３１７２６号、国際公開第０２／２
６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０１４３０４号パンフレット、国際公開第９
８／００１５２Ａ１号パンフレット、国際公開第９８／００１５７Ａ１号パンフレット、
国際公開第９０／１２０２９号パンフレット、国際公開第００／０４８８０号パンフレッ
トおよび国際公開第９１／０４７４３号パンフレット、国際公開第９７／０４７９６号パ
ンフレットおよびその中で引用されている参考文献に見られる。
【０２１１】
本明細書に記載されている薬剤の生物学的利用性を高める方法は、米国特許第６００８
１８７号、米国特許第５４２４２８９号、米国特許出願公開第２００３０１９８６１９号
、国際公開第９０／０１３２９号パンフレット、国際公開第０１／４９２６８号パンフレ
ット、国際公開第００／３２１７２号パンフレットおよび国際公開第０２／０６４１６６
号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩も吸収促進剤として使用することができ
る（例えば欧州特許第３９７４４７号参照）。国際公開第０３／００４０６２号パンフレ
ットには、胃腸管を本発明の薬剤の標的とするために使用することができるハリエニシダ
レクチンＩ（Ｕｌｅｘ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ  Ｉ；ＵＥＡＩ）およびＵＥＡＩ模倣品が記
載されている。
【０２１２】
本明細書に記載されている薬剤は、血清タンパク質トランスフェリンの修飾物と融合さ
せることができる。米国特許出願公開第２００３０２２１２０１号、米国特許出願公開第
２００４００２３３３４号、米国特許出願公開第２００３０２２６１５５号、国際公開第
０４／０２０４５４号パンフレットおよび国際公開第０４／０１９８７２号パンフレット
では、トランスフェリン融合タンパク質の製造および使用について議論されている。トラ
ンスフェリン融合タンパク質は循環血中の半減期および効力を改善し、望ましくない副作
用を減少させ、投薬量の削減を可能にする場合がある。
【０２１３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、細菌で組換えにより発現させることができる。
ペプチドまたはアゴニストを発現する細菌を、経口、経直腸、経粘膜、またはそれには限
定されないが本明細書に記載されている投与方式などの他の投与方式を介して投与するこ
とができる。
【０２１４】
（併用療法における鎮痛薬）
本明細書に記載されているペプチドおよびアゴニストは、鎮痛性化合物または鎮痛ペプ
チドなどの鎮痛薬との併用療法において使用することができる。これらのペプチドおよび
化合物は、本発明のペプチドとともに（同時にまたは順次）投与することが可能である。
それらを、本明細書に記載されている薬剤と任意選択で共有結合により連結または結合さ
せて、治療用複合体を形成することもできる。有用な鎮痛薬には、カルシウムチャネル遮
断薬、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１受容体ア
ンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン（ｆｅｄｏｔ
ｏｚｉｎｅ）およびフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニ
スト（例えばロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ））、ＮＫ１受容体アンタゴニス
ト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳ
ＲＩ）、バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）およびカンナビノイド受容体アゴニストなら
びにシアロルフィン（ｓｉａｌｏｒｐｈｉｎ）がある。様々な部類の鎮痛剤が文献に記載
されている。
【０２１５】
有用な鎮痛ペプチドに含まれるのは、シアロルフィン関連のペプチド、例えばアミノ酸
配列ＱＨＮＰＲ（配列番号  ）を含んでなるペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号  
）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＱＨＮ
ＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（
配列番号  ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）などである。シアロルフィン関連のペ
プチドはネプリリシン（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ）と結合し、ネプリリシンを介したサブス
タンスＰおよびＭｅｔ‐エンケファリンの分解を阻害する。このように、ネプリリシンの
阻害剤である化合物またはペプチドは、本発明のペプチドとの同時療法で投与することも
、本発明のペプチドと例えば共有結合によって結合させることもできる、有用な鎮痛薬で
ある。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第６５８９７５０号明細書、米国
特許出願公開第２００３００７８２００Ａ１号明細書および国際公開第０２／０５１４３
５Ａ２号パンフレットに記載されている。
【０２１６】
オピオイド受容体のアンタゴニストおよびアゴニストを、同時療法において本発明のペ
プチドとともに投与してもよいし、または例えば共有結合によって本発明の薬剤と結合さ
せてもよい。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｍｅｔｈｙｌ  ｎ
ａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、シプリジム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキ
サミン、ナロキソナジン、ナルトリンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピ
オイド受容体アンタゴニストは、ＩＢＳの治療において有用であると考えられる。この種
のオピオイドアンタゴニストを、アンタゴニストの最初の放出が小腸の中間部から遠位部
および／または上行結腸で起こるような遅延放出性および徐放性の製剤とすることは、有
用である可能性がある。そのようなアンタゴニストは、国際公開第０１／３２１８０Ａ２
号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）はμおよびδオピオイド受容体のア
ゴニストであって腸の運動性を高めるために有用であると考えられ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．第２１９巻：４４５ページ、１９９２）、このペプチドは本発明のペプチドと共に
使用することができる。また、μ／δ／κオピオイド受容体と結合してモチリンの放出を
活発にし、ガストリン、血管作用性小腸ペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を
調整すると考えられるトリメブチンも有用である。フェドトジン、アシマドリン（ａｓｉ
ｍａｄｏｌｉｎｅ）およびケトサイクラゾシンなどのκオピオイド受容体アゴニスト、お
よび国際公開第０３／０９７０５１Ａ２号パンフレットに記載されている化合物を、本発
明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもでき
る。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フレークファミド（ｆｒａｋｅｆａｍ
ｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／
０１９８４９Ａ１号パンフレット）およびロペラミドなどのμオピオイド受容体アゴニス
トを使用することができる。
【０２１７】
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、Ｍｅｔ‐エンケファリンの放出を刺激するこ
とによって鎮痛効果を導き出す作用をするジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
第２６２巻：８１６５ページ、１９８７）。キョートルフィンは本発明のペプチドととも
に使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。
【０２１８】
クロモグラニン由来のペプチド（ＣｇＡ  ４７〜６６；例えばギアら（Ｇｈｉａ  ｅｔ
ａｌ．）２００４、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  第１１９巻：１９９ペ
ージを参照）を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに
結合させることもできる。
【０２１９】
両生類および他の生物種由来のセルレインなどのＣＣＫ受容体アゴニストは、本発明の
ペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる、有用な鎮痛薬で
ある。
【０２２０】
コノトキシンペプチドは、電圧依存性のカルシウムチャネル、ＮＭＤＡ受容体またはニ
コチン様受容体に作用する多数の鎮痛ペプチド類を代表する。これらのペプチドは本発明
のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０２２１】
チムリンのペプチド類似体（仏国特許出願公開第２８３０４５１号明細書）は鎮痛作用
を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させ
ることもできる。
【０２２２】
ロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびデクスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏ
ｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パ
ンフレット）などのＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは鎮痛作用
を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させ
ることもできる。
【０２２３】
他の有用な鎮痛薬としては、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）（Ｚｅｌｎｏｒｍ（登
録商標））、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、メトクロプラミド、ザコプリド（ｚａ
ｃｏｐｒｉｄｅ）、シサプリド、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ベンズイミダ
ゾロン誘導体（例えばＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８）、およびリレキサプリド（ｌｉｒｅ
ｘａｐｒｉｄｅ）などの５−ＨＴ４アゴニストがある。そのようなアゴニストは、欧州特
許出願公開第１３２１１４２Ａ１号明細書、国際公開第０３／０５３４３２Ａ１号パンフ
レット、欧州特許出願公開第５０５３２２Ａ１号明細書、欧州特許第５０５３２２Ｂ１号
明細書、米国特許第５５１０３５３号明細書、欧州特許出願公開第５０７６７２Ａ１号明
細書、欧州特許第５０７６７２Ｂ１号明細書および米国特許第５２７３９８３号明細書に
記載されている。
【０２２４】
ジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）などのカルシウムチャネル遮断薬および関連化合
物、例えば、欧州特許第６２５１６２Ｂ１号明細書、米国特許第５３６４８４２号明細書
、米国特許第５５８７４５４号明細書、米国特許第５８２４６４５号明細書、米国特許第
５８５９１８６号明細書、米国特許第５９９４３０５号明細書、米国特許第６０８７０９
１号明細書、米国特許第６１３６７８６号明細書、国際公開第９３／１３１２８Ａ１号パ
ンフレット、欧州特許出願公開第１３３６４０９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第８３
５１２６Ａ１号明細書、欧州特許第８３５１２６Ｂ１号明細書、米国特許第５７９５８６
４号明細書、米国特許第５８９１８４９号明細書、米国特許第６０５４４２９号明細書、
国際公開第９７／０１３５１Ａ１号パンフレットなどに記載されているものを、本発明の
ペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０２２５】
ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の様々なアンタゴニスト（総説についてはジ
アルジナら（Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．）２００３  Ｄｒｕｇｓ  第６巻：７５８
ページを参照）を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させ
てもよい。
【０２２６】
ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（メル
ク＆カンパニー社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ））、ボフォピタント（ｖｏｆｏｐｉ
ｔａｎｔ）、エズロピタント（ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ）（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，
Ｉｎｃ．））、Ｒ−６７３（ホフマンラロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ
Ｌｔｄ））、ＳＲ−４８９６８（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌ
ａｂｏ））、ＣＰ−１２２，７２１（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、ＧＷ
６７９７６９（グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ））、Ｔ
ＡＫ−６３７（タケダ／アボット（Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔ））、ＳＲ−１４０３３、
および関連化合物、例えば欧州特許出願公開第８７３７５３Ａ１号明細書、米国特許出願
公開第２００１０００６９７２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３０１０９４１
７Ａ１号明細書、国際公開第０１／５２８４４Ａ１号パンフレットなどに記載されている
ものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０２２７】
ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、例えばネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）（メ
ナリニリセルシェＳｐＡ（Ｍｅｎａｒｉｎｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ＳｐＡ））、サレデュ
タント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌ
ａｂｏ））、ＧＷ５９７５９９（グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋ
ｌｉｎｅ））、ＳＲ−１４４１９０（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅ
ｌａｂｏ））およびＵＫ−２９０７９５（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．））を
、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０２２８】
ＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばオサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）（ＳＲ−１
４２８０１；サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＳＲ−
２４１５８６、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、および関連化合物、例えば、国際
公開第０２／０９４１８７Ａ２号パンフレット、欧州特許出願公開第８７６３４７Ａ１号
明細書、国際公開第９７／２１６８０Ａ１号パンフレット、米国特許第６２７７８６２号
明細書、国際公開第９８／１１０９０号パンフレット、国際公開第９５／２８４１８号パ
ンフレット、国際公開第９７／１９９２７号パンフレット、およびボーデンら（Ｂｏｄｅ
ｎ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３９巻：１６６４〜７５ページ、１９９
６）などに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプ
チドに結合させてもよい。
【０２２９】
ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えばミルナシプラン（
ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）および国際公開第０３／０７７８９７Ａ１号パンフレットに記
載されている関連化合物などを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチ
ドに結合させてもよい。
【０２３０】
バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体アンタゴニスト、例えばアルバニル（ａｒｖ
ａｎｉｌ）および国際公開第０１／６４２１２Ａ１号パンフレットに記載されている関連
化合物を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい
。
【０２３１】
これらの鎮痛性のペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドおよびアゴニストととも
に（同時にまたは順次）投与することが可能である。これらの鎮痛剤を、本発明のペプチ
ドおよびアゴニストに共有結合的に結合させて治療複合体を形成することも可能である。
鎮痛薬がペプチドであって本明細書に記載の薬剤に共有結合的に結合される場合、得られ
るペプチドが少なくとも１つのトリプシン切断部位を含んでいてもよい。ペプチド中に存
在する場合、鎮痛ペプチドの前（鎮痛ペプチドがカルボキシ末端にある場合）または後ろ
（鎮痛ペプチドがアミノ末端にある場合）に、鎮痛ペプチドの放出を可能にするトリプシ
ン切断部位を置くことができる。
【０２３２】
シアロルフィン関連のペプチドの他に、鎮痛ペプチドにはＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフ
ィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチドお
よびサブスタンスＰが含まれる。
【０２３３】
（併用療法で使用するその他の薬剤）
また、本発明のペプチドまたはアゴニストと第２の治療薬とを含む医薬組成物も本発明
に含まれる。第２の治療薬は、該治療薬が有用である任意の病態、例えば第２の治療薬に
よる治療としては主要な適応症であるとみなされない病態を治療するために投与すること
が可能である。第２の治療薬は、同時に投与されてもよいし順次投与されてもよい。第２
の治療薬を本発明のペプチドおよびアゴニストと共有結合的に結合させて、治療複合体を
形成することも可能である。第２の治療薬が他のペプチドであるとき、本明細書に記載さ
れているものなどのリンカーを本発明のペプチドと第２の治療用ペプチドとの間に使用す
ることができる。
【０２３４】
胃腸障害および他の障害を治療する更なる治療薬の例としては以下が挙げられる。
【０２３５】
（１）便秘症治療薬（例えばクロライドチャネル活性化物質、例えば二環式脂肪酸ルビ
プロストン（Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（以前はＳＰＩ−０２１１として知られたもの
；スカンポファーマスーティカル社（Ｓｕｃａｍｐｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
，Ｉｎｃ．）；米国メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）、緩下剤、例え
ばミララックス（ＭｉｒａＬａｘ）；ブレイントリーラボラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅ
ｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国マサチューセッツ州ブレイントリー（Ｂｒａｉｎ
ｔｒｅｅ）所在）。
【０２３６】
（２）酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓ
ｅｃ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、ランソプラゾー
ル（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標
））およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標）））ならびにヒスタミンＨ２−
受容体アンタゴニスト（別名Ｈ２受容体遮断薬であり、シメチジン、ラニチジン、ファモ
チジンおよびニザチジンを含む）。
【０２３７】
（３）運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えばメトクロプラミド（
Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、エリス
ロマイシンまたはシサプリド（ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ（登録商標））を含む。
【０２３８】
（４）運動機能調整剤（ｐｒｏ‐ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、例えばバソスタチ
ン由来のペプチド、クロモグラニンＡ（４−１６）（例えばギアら（Ｇｈｉａ  ｅｔ  ａ
ｌ．）２００４年  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  第１２１巻：３１ページ
を参照）またはモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはフマル酸ミテムシナル（
ｍｉｔｅｍｃｉｎａｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ））。
【０２３９】
（５）完全または部分的な５ＨＴ（例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４）
受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば５ＨＴ４受容体アゴニスト（例えば、
テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）（ＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標））、モサプリド（ｍｏ
ｓａｐｒｉｄｅ）、メトクロプラミド、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、シサプリド
、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ベンズイミダゾロン誘導体（例えばＢＩＭＵ
１およびＢＩＭＵ８）、およびリレキサプリド（ｌｉｒｅｘａｐｒｉｄｅ）。そのような
アゴニストは、欧州特許出願公開第１３２１１４２Ａ１号明細書、国際公開第０３／０５
３４３２Ａ１号パンフレット、欧州特許出願公開第５０５３２２Ａ１号明細書、欧州特許
第５０５３２２Ｂ１号明細書、米国特許第５５１０３５３号明細書、欧州特許出願公開第
５０７６７２Ａ１号明細書、欧州特許第５０７６７２Ｂ１号明細書および米国特許第５２
７３９８３号明細書に記載されている）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニス
ト；ならびに５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ
）およびＡＴＩ−７０００（アリックスセラプティックス（Ａｒｙｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ）、米国カリフォルニア州サンタクララ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ）所在）。
【０２４０】
（６）ムスカリン受容体アゴニスト。
【０２４１】
（７）抗炎症薬。
【０２４２】
（８）抗痙攣薬。
【０２４３】
（９）抗鬱薬。
【０２４４】
（１０）中枢性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタ
ゴニスト（例えばナルトレキソン））。
【０２４５】
（１１）炎症性腸疾患の治療剤。
【０２４６】
（１２）クローン病および／または潰瘍性大腸炎の治療剤（例えば、アレケール（ａｌ
ｅｑｕｅｌ）（エンゾバイオケム社（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）；米国ニュ
ーヨーク州ファーミンデール（Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ）所在、抗炎症性ペプチドＲＤＰ
５８（ジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）；米国マサチューセッツ州ケンブリ
ッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）所在、およびＴＲＡＦＩＣＥＴ−ＥＮ（商標）（ケモセント
リックス社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）社；米国カリフォルニア州サンカル
ロス（Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ）所在）。
【０２４７】
（１３）胃腸痛または内臓痛を治療する薬剤。
【０２４８】
（１４）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（本明細書に開示されているものなど
であるがそれには限定されない）。
【０２４９】
（１５）腸に水分を引き寄せる下剤（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物およ
び二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組み合わせであるＶＩＳＩＣＯＬ（登録商標））。
【０２５０】
（１６）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ
−３４０４１（ニューロクリンバイオサイエンス（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在）、ＣＲ
Ｈ９−４１、アストレシン（ａｓｔｒｅｓｓｉｎ）、Ｒ１２１９１９（ヤンセンファーマ
スーティカ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ））、ＣＰ１５４，５２６、
ＮＢＩ−２７９１４、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＤＭＰ６９６（ブリス
トルマイヤーズスキッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））、ＣＰ−３
１６，３１１（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、ＧＷ８７６００８（ニュー
ロクリン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ）／グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ
Ｋｌｉｎｅ））、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（オノファーマスーティカルズ（Ｏｎｏ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ＴＳ−０４１（ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ））、ＡＡ
Ｇ５６１（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ならびに米国特許第５０６３２４５号
明細書、米国特許第５８６１３９８号明細書、米国特許出願公開第２００４０２２４９６
４号明細書、米国特許出願公開第２００４０１９８７２６号明細書、米国特許出願公開第
２００４０１７６４００号明細書、米国特許出願公開第２００４０１７１６０７号明細書
、米国特許出願公開第２００４０１１０８１５号明細書および米国特許出願公開第２００
４０００６０６６号明細書に開示されているもの）。
【０２５１】
（１７）グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ−１）およびその類似体（エキセンジン４（ｅ
ｘｅｎｄｉｎ−４など）ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶはｇｌｐ−１の不活
化を媒介する）。
【０２５２】
（１８）トフィソパム、鏡像異性的に純粋なＲ−トフィソパムおよび薬剤として許容可
能なその塩（米国特許出願公開第２００４０２２９８６７号明細書）。
【０２５３】
（１９）ジベンゾチアゼピン型の三環系抗うつ薬、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登
録商標））および米国特許第６６８３０７２号明細書に記載されている他の薬剤。
【０２５４】
（２０）（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３４，−テトラ
ヒドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されて
いる関連化合物。
ならびに
（２１）胃腸障害の治療に有用な微生物を含むプロバイオティックであるＰＲＯＢＡＣ
ＴＲＩＸ（登録商標）（ザバイオバランスコーポレーション社（Ｔｈｅ  ＢｉｏＢａｌａ
ｎｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ）所在）。
【０２５５】
本発明のペプチドおよびアゴニストを、インスリンおよび関連化合物、例えば霊長類、
齧歯類またはウサギのインスリンや生物学的に活性なその変異体（例えば対立遺伝子の変
異体）、より好ましくは組換え型として入手可能なヒトインスリンとの併用療法において
使用することができる。ヒトインスリンの供与源としては、薬剤として許容可能な無菌製
剤、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてイーライリリ
ー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）（米国インディアナ州４６２８５インディアナポリス（Ｉｎｄ
ｉａｎａｐｏｌｉｓ）所在）から入手可能なものなどがある。メディカルエコノミクス（
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）の「ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」追補第５５版（２００１）、トムソンヘルスケア（Ｔｈｏｍｓｏ
ｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を参照されたい（他の適当なヒトインスリンが開示されてい
る）。本発明のペプチドは、投与すると対象者のインシュリンの効果または濃度を高める
ことができる薬剤、例えばグリピジドおよび／またはロジグリタゾンとの併用療法におい
て使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、ＳＹＭＬＩＮ（登録商
標）（酢酸プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ））およびＥｘｅ
ｎａｔｉｄｅ（登録商標）（合成エキセンジン４（ｅｘｅｎｄｉｎ‐４）；３９ａａペプ
チド）との併用療法で使用することができる。
【０２５６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、術後イレウスの治療のための薬剤（例えばＥｎ
ｔｅｒｅｇ（商標）（アルビモパン（ａｌｖｉｍｏｐａｎ）；旧称アドロー（ａｄｏｌｏ
ｒ）／ＡＤＬ８−２６９８）、コニバプタン（ｃｏｎｉｖａｐｔａｎ）および米国特許第
６６４５９５９号明細書に記載されている関連薬剤）との併用療法において使用すること
もできる。
【０２５７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗高血圧症薬との併用療法において使用するこ
とが可能であり、抗高血圧症薬は、限定はされないが例えば以下のものである。
【０２５８】
（１）利尿薬、例えばサイアザイド剤（クロルタリドン、クロルサイアザイド、ジクロ
ルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロ
チアジドなど）；ループ利尿薬（ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミ
ド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）など）；カリウム保持性の薬剤（アミロリドおよびトリアムテ
レンなど）；ならびにアルドステロンアンタゴニスト（例えばスピロノラクトン、エピレ
ノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ））など。
【０２５９】
（２）ベータ遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバン
トロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプ
ロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール
、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリ
ソロール、およびチモロールなど。
【０２６０】
（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピ
ン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼ
ム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピ
ン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど。
【０２６１】
（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリ
ル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナロプリル、フォシノ
プリル、イミダプリル、リシノプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キ
ナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、カニプリル、スピラプリ
ル、テノカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど。
【０２６２】
（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリルおよび
エカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など。
【０２６３】
（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹ
Ｍ６２８９９など。
【０２６４】
（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニル
アルコールなど。
【０２６５】
（８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばアプロサルタン、カンデサ
ルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタ
ン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２
８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０など。
【０２６６】
（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモ
スラロールなど。
【０２６７】
（１０）α１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブ
ナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４お
よびＸＥＮ０１０など。
【０２６８】
（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リル
メニジンおよびグアノベンズなど。
【０２６９】
（１２）アルドステロン阻害剤、など
ならびに
（１３）血管新生因子−２−結合剤、例えば国際公開第０３／０３０８３３号パンフレ
ットに開示されているもの。
【０２７０】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、呼吸器官およびその他の障害の治療に有用な以
下の薬剤のうち１つまたは複数との併用療法において使用することができる。
【０２７１】
（１）β−アゴニスト。限定されないが例えば：アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ
（登録商標）、ＳＡＬＢＵＴＡＭＯＬ（登録商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、
バンブテロール、ビトテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、
イソエタリン（ＢＲＯＮＫＯＳＯＬ（登録商標）、ＢＲＯＮＫＯＭＥＴＥＲ（登録商標）
）、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標）、ＭＥＴＡＰＲＥＬ（登録商標）
）、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サ
ルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）、ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登
録商標）、ＢＲＩＣＡＮＹＬ（登録商標））、アドレナリン、イソプロテレノール（ＩＳ
ＵＰＲＥＬ（登録商標））、酒石酸水素エピネフリン（ＰＲＩＭＡＴＥＮＥ（登録商標）
）、エフェドリン、オルシプレンリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎｌｉｎｅ）、フェノテロールお
よびイソエタリン。
【０２７２】
（２）ステロイド、例えばそれには限定されないが、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン
ジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（ｂｕｎｅｄｏｓｉｄｅ）、
ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコル
チン、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾ
ン、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン
（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、チキソコルタール（ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシノロ
ンおよびトリアムシノロンアセトニド。
【０２７３】
（３）β２−アゴニストとコルチコステロイドの組み合わせ［例えばサルメテロール−
フルチカソン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（ＳＹＭＢＩ
ＣＯＲＴ（登録商標））］。
【０２７４】
（４）ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／Ｌ
ＴＤ４アンタゴニスト（即ちロイコトリエンとＣｙｓ  ＬＴＩ受容体との間の相互作用を
遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の化合物）、例えばそれには
限定されないが、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏ
ｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））
、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポ
ビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３および米国特許第５５６
５４７３号においてＬＴＤ４拮抗作用を有すると記載されている化合物。
【０２７５】
（５）５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン生合成阻害剤［例え
ばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）およびＢＡＹ１００５（ＣＡ登録１２８２５３−３１
−６）］。
【０２７６】
（６）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン薬（即ちヒスタミンとその
受容体との間の相互作用を遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の
化合物）、例えばそれには限定されないが、アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾ
リン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール、ブロモフェニラミン、ブロモマレイ
ン酸フェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、セチ
リジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クロロマレイン酸フェニラミン
、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラ
タジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デキシクロルフェニラ
ミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン
、ジフェニルピラリン、琥珀酸ドキシラミン、ドキシラルニン（ｄｏｘｙｌａｒｎｉｎｅ
）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、
エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、ファルノチジン（ｆａｒｎｏｔｉｄｉｎｅ）、
フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、
ケトチフェン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、レボセチリジン（ｌｅ
ｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、レボセチリジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、
メクリジン、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、メキタジン、メトジラジン（ｍｅｔ
ｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、ノベ
ラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノルアステルニゾール（ｎｏｒａｓｔｅｒｎｉｚ
ｏｌｅ）、ノルアズテミゾール（ｎｏｒａｚｔｅｍｉｚｏｌｅ）、フェニンダミン（ｐｈ
ｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジ
ン、ピンラミン（ｐｙｎｌａｍｉｎｅ）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テル
フェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎｅ）およびト
リプロリジン。
【０２７７】
（７）抗コリン作用薬、例えばそれには限定されないが、アトロピン、ベンズトロピン
、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン、イルトロピウム（ｉｌｕｔｒｏｐｉｕ
ｍ）、イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、メトスコポラミン（ｍｅｔｈｓｃ
ｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｉｎｉｎ）、リスペンゼピン（ｒ
ｉｓｐｅｎｚｅｐｉｎｅ）、スコポラミンおよびチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ
）。
【０２７８】
（８）鎮咳薬、例えばそれには限定されないが、デキストロメトルファン、コデインお
よびヒドロモルホン。
【０２７９】
（９）うっ血除去薬、例えばそれには限定されないが、プソイドエフェドリンおよびフ
ェニルプロパノールアミン。
【０２８０】
（１０）去痰薬、例えばそれには限定されないが、グアフェネシン、グアイコールサル
フェート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆａｔｅ）、テルピン、塩化アンモニウム、グリセリン
グアイコレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ）、およびヨウ化グリセロー
ル。
【０２８１】
（１１）気管支拡張薬、例えばそれには限定されないが、テオフィリンおよびアミノフ
ィリン。
【０２８２】
（１２）抗炎症薬、例えばそれには限定されないが、フルリビプロフェン（ｆｌｕｒｉ
ｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｐｈｅｎａｃ）、インドメタシン、ケ
トプロフェン、Ｓ−ケトロプロフェン（ｋｅｔｒｏｐｒｏｐｈｅｎ）、テノキシカム。
【０２８３】
（１３）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばそれには限定されないが本明
細書に開示されているものなど。
【０２８４】
（１４）組換えヒト化モノクローナル抗体［例えばキソレール（ｘｏｌａｉｒ）（別名
オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ））、ｒｈｕＭａｂおよびタリズマブ（ｔａｌｉｚ
ｕｍａｂ）］。
【０２８５】
（１５）ヒト化肺サーファクタント、例えば組換え型のサーファクタントタンパク質Ｓ
Ｐ−Ｂ、ＳＰ−ＣまたはＳＰ−Ｄ［例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）（旧称ｄｓｃ
−１０４（ディスカバリーラボラトリーズ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）））］。
【０２８６】
（１６）上皮のナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害する薬剤、例えばアミロリドお
よび関連化合物。
【０２８７】
（１７）肺感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えばアシクロビル、アミカシ
ン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリンスルファメトキサゾール、アム
ホテリシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリス
ロマイシン、セファロスポリン（セフォキシチン（ｃｅｆｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾ
ールその他）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン、ガンシクロビル
、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピ
ン、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、アマンタジン、リマンチジン（ｒｉｍａｎｔ
ｉｄｉｎｅ）、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシン。
【０２８８】
（１８）Ｃａ＋＋依存性クロライドチャネルを介した塩素分泌を活性化する薬剤（例え
ばプリン受容体（Ｐ２Ｙ（２））アゴニスト）。
【０２８９】
（１９）痰粘度を減少させる薬剤、例えばヒト組換えＤＮＡ分解酵素１（Ｐｕｌｍｏｚ
ｙｍｅ（登録商標））。
【０２９０】
（２０）非ステロイド性抗炎症薬（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリ
チル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アパ
ゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）
、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、クリダナク、ジ
クロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）
、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジク
酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾ
ン、フルフェナム酸、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルフェニサル、フル
プロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフ
ェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イン
ドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケト
プロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メクロフェナム
酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モフェブ
タゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサ
プロジン、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、
フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、
プラノプロフェン、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、テノキシカン（ｔｅｎｏｘｉ
ｃａｎ）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン
酸、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）
、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）
、ゾメピラックおよび、ゾメピラック）。
および
（２１）エアロゾル化された酸化防止治療剤、例えばＳ−ニトロソグルタチオンなど。
【０２９１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗肥満薬との併用療法において使用することが
可能であり、抗肥満薬はそれには限定されないが以下が挙げられる。
【０２９２】
（１）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）
阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチ
ル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、および国際公開第
０１／９００９１号パンフレット、国際公開第０１／９００９０号パンフレット、国際公
開第０１／９００９２号パンフレットおよび国際公開第０２／０７２０８４号パンフレッ
トに開示されている化合物。
【０２９３】
（２）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキ
セチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリ
ンおよびイミプラミン、ならびに国際公開第０３／００６６３号パンフレットに開示され
ているもの。
【０２９４】
（３）５ＨＴアンタゴニスト、例えば国際公開第０３／０３７８７１号パンフレット、
国際公開第０３／０３７８８７号パンフレットなどに開示されているもの。
【０２９５】
（４）５ＨＴ１ａモジュレーター、例えば国際公開第０３／０３１４３９号パンフレッ
トなどに開示されているもの。
【０２９６】
（５）５ＨＴ−２アゴニスト。
【０２９７】
（６）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣ
Ａ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、Ｓ
Ｂ２４３２１３（グラクソスミスクライン）およびＹＭ３４８、ならびに米国特許第３９
１４２５０号明細書および国際公開第０２／３６５９６号パンフレット、国際公開第０２
／４８１２４号パンフレット、国際公開第０２／１０１６９号パンフレット、国際公開第
０１／６６５４８号パンフレット、国際公開第０２／４４１５２号パンフレット、国際公
開第０２／５１８４４号パンフレット、国際公開第０２／４０４５６号パンフレットおよ
び国際公開第０２／４０４５７号パンフレットに開示されているもの。
【０２９８】
（７）５ＨＴ６受容体モジュレーター、例えば国際公開第０３／０３０９０１号パンフ
レット、国際公開第０３／０３５０６１号パンフレット、国際公開第０３／０３９５４７
号パンフレットなどに開示されているもの。
【０２９９】
（８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤。
【０３００】
（９）アシル−エストロゲン、例えばデル・マーグラサ、エムら（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇ
ｒａｓａ，Ｍ．）、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第９巻：２０２〜９ページ（２
００１）および特開２０００‐２５６１９０号公報に開示されている、オレオイル−エス
トロン。
【０３０１】
（１０）α−リポ酸（α−ＬＡ）。
【０３０２】
（１１）食欲抑制性の二環式化合物、例えば１４２６（アベンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ
））および１９５４（アベンティス）、ならびに国際公開第００／１８７４９号パンフレ
ット、国際公開第０１／３２６３８号パンフレット、国際公開第０１／６２７４６号パン
フレット、国際公開第０１／６２７４７号パンフレットおよび国際公開第０３／０１５７
６９号パンフレットに開示されている化合物。
【０３０３】
（１２）ＡＯＤ９６０４。
【０３０４】
（１３）食欲抑制剤、例えば国際公開第０３／４０１０７号パンフレットに開示されて
いるもの。
【０３０５】
（１４）ＡＴＬ−９６２（アリザイム  ピーエルシー（Ａｌｉｚｙｍｅ  ＰＬＣ））。
【０３０６】
（１５）ベンゾカイン。
【０３０７】
（１６）塩酸ベンズフェタミン（ディドレクス（Ｄｉｄｒｅｘ））。
【０３０８】
（１７）ヒバマタ（ｆｏｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）。
【０３０９】
（１８）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト。
【０３１０】
（１９）ブプロピオン。
【０３１１】
（２０）カフェイン。
【０３１２】
（２１）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば
リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）；サノフィシン
テラボ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシン
テラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Ｂａｙｅｒ））およびＳＬＶ３１９（ソル
ベー（Ｓｏｌｖａｙ））、ならびに米国特許第４９７３５８７号明細書、同第５０１３８
３７号、同第５０８１１２２号、同第５１１２８２０号、同第５２９２７３６号、同第５
５３２２３７号、同第５６２４９４１号、同第６０２８０８４号および同第６５０９３６
７号、国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、同第９７／２９０７９号、同第９８
／３１２２７号、同第９８／３３７６５号、同第９８／３７０６１号、同第９８／４１５
１９号、同第９８／４３６３５号、同第９８／４３６３６号、同第９９／０２４９９号、
同第００／１０９６７号、同第００／１０９６８号、同第０１／０９１２０号、同第０１
／５８８６９号、同第０１／６４６３２号、同第０１／６４６３３号、同第０１／６４６
３４号、同第０１／７０７００号、同第０１／９６３３０号、同第０２／０７６９４９号
、同第０３／００６００７号、同第０３／００７８８７号、同第０３／０２０２１７号、
同第０３／０２６６４７号、同第０３／０２６６４８号、同第０３／０２７０６９号、同
第０３／０２７０７６号、同第０３／０２７１１４号、同第０３／０３７３３２号、同第
０３／０４０１０７号、同第０３／０８６９４０号、同第０３／０８４９４３号および米
国特許第６５０９３６７号明細書および欧州特許出願公開第６５８５４６号明細書に開示
されているもの。
【０３１３】
（２２）ＣＣＫアゴニスト。
【０３１４】
（２３）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｃｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ）ア
ゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３
７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６号明
細書に記載されているもの。
【０３１５】
（２４）キトサン。
【０３１６】
（２５）クロミウム。
【０３１７】
（２６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（グラクソスミ
スクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンテラボ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉ
ｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（ファイザー）。
【０３１８】
（２７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（リジェネロン（Ｒ
ｅｇｅｎｅｒｏｎ））および国際公開第９４／０９１３４号パンフレット、同第９８／２
２１２８号および同第９９／４３８１３号に開示されているもの。
【０３１９】
（２８）共役リノール酸。
【０３２０】
（２９）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト。
【０３２１】
（３０）デヒドロエピアンドロステロン。
【０３２２】
（３１）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル基転移酵素１）阻害剤。
【０３２３】
（３２）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル基転移酵素２）阻害剤。
【０３２４】
（３３）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤。
【０３２５】
（３４）塩酸ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ（商品名））。
【０３２６】
（３５）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチ
アゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、
ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、
ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ−２７４−４４４、ならびに国際公開第０２／０８３１２８号パ
ンフレット、同第０２／０６２７６４号、同第０３／０００１８０号、同第０３／０００
１８１号、同第０３／０００２５０号、同第０３／００２５３０号、同第０３／００２５
３１号、同第０３／００２５５３号、同第０３／００２５９３号、同第０３／００４４９
８号、同第０３／００４４９６号、同第０３／０１７９３６号、同第０３／０２４９４２
号、同第０３／０２４９６５号、同第０３／０３３５２４号、同第０３／０３７３２７号
および欧州特許第１２５８４７６号明細書に開示されている化合物。
【０３２７】
（３６）マオウ。
【０３２８】
（３７）エキセンジン−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）。
【０３２９】
（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニンおよびＣ７５。
【０３３０】
（３９）脂肪吸収阻害剤、例えば国際公開第０３／０５３４５１号パンフレットなどに
開示されているもの。
【０３３１】
（４０）脂肪酸トランスポーター阻害剤。
【０３３２】
（４１）繊維（オオバコ、プランタゴ、グアー繊維）。
【０３３３】
（４２）ガラニンアンタゴニスト。
【０３３４】
（４３）ガレガソウ（ｇａｌｅｇａ）（ゴーツルー、フランスライラック）。
【０３３５】
（４４）ガルシニアカンボジア。
【０３３６】
（４５）ジャーマンダー（ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）。
【０３３７】
（４６）グレリンアンタゴニスト、例えば国際公開第０１／８７３３５号パンフレット
および同第０２／０８２５０号に開示されているもの。
【０３３８】
（４７）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト（例えばエキセンジン−４
）。
【０３３９】
（４８）ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド−１）。
【０３４０】
（４９）糖質コルチコイドアンタゴニスト。
【０３４１】
（５０）グルコーストランスポーター阻害剤。
【０３４２】
（５１）成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７
０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、Ｃ
Ｐ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、ならびに米国特許
第６３５８９５１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号明細書および
同第２００２／０２２６３７号明細書、および国際公開第０１／５６５９２号パンフレッ
トおよび同第０２／３２８８８号に開示されているもの。
【０３４３】
（５２）成長ホルモン分泌促進物質、例えば米国特許第５５３６７１６号明細書に開示
され具体的に記載されているもの。
【０３４４】
（５３）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばチオペラミド
、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート
）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏ
ｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２
３９４（グリアテック（Ｇｌｉａｔｅｃｈ））、Ａ３３１４４０、および国際公開第０２
／１５９０５号パンフレットに開示されているものおよびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）プロパノール］カルバメート（キエク−コノノウィクズ、ケイら（Ｋｉｅ
ｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜
５５ページ（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ラゼ
ウスカ、ディーら（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６
：９２７〜３２ページ（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（ザッセ、
エーら（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ
）３３４：４５〜５２ページ（２００１））、置換型Ｎ−フェニルカルバマート（ライデ
マイスター、エスら（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｅ、５５：８３〜６ページ（２０００））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ
）誘導体（ザッセ、エーら（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
４３：３３３５〜４３ページ（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレーター
、例えば国際公開第０３／０２４９２８号パンフレットおよび同第０３／０２４９２９号
に開示されているもの。
【０３４５】
（５４）インターロイキン６（ＩＬ−６）およびそのモジュレーター、例えば国際公開
第０３／０５７２３７号パンフレットなどにあるようなもの。
【０３４６】
（５５）Ｌ−カルニチン。
【０３４７】
（５６）レプチン誘導体、例えば米国特許第５５５２５２４号明細書、同第５５５２５
２３号、同第５５５２５２２号、同第５５２１２８３号および国際公開第９６／２３５１
３号パンフレット、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３
５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号
および同第９６／２３５２０号に開示されているもの。
【０３４８】
（５７）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマンラロシュ（Ｈ
ｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））および組換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン
（Ａｍｇｅｎ））など。
【０３４９】
（５８）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌ
ｉｐｓｔａｔｉｎ）（オルリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷ
Ｒ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、茶サポニン、リ
ン酸ジエチルウンベリフェリル（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクト
ン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトン（
ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびに国際公開
第０１／７７０９４号パンフレット、米国特許第４５９８０８９号明細書、同第４４５２
８１３号、同第５５１２５６５号、同第５３９１５７１号、同第５６０２１５１号、同第
４４０５６４４号、同第４１８９４３８号および同第４２４２４５３号に開示されている
もの。
【０３５０】
（５９）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）
、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール（ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｕｖａｏｌ）
、ベツリン酸、ベツリンなど、および国際公開第０３／０１１２６７号パンフレットに開
示されている化合物。
【０３５１】
（６０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト。
【０３５２】
（６１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６
（カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ））、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５、およびＨＳ−１
３１（メラキュア（Ｍｅｌａｃｕｒｅ））、ならびに国際公開第９９／６４００２号パン
フレット、同第００／７４６７９号、同第０１／９９１７５２号、同第０１／２５１９２
号、同第０１／５２８８０号、同第０１／７４８４４号、同第０１／７０７０８号、同第
０１／７０３３７号、同第０１／９１７５２号、同第０２／０５９０９５号、同第０２／
０５９１０７号、同第０２／０５９１０８号、同第０２／０５９１１７号、同第０２／０
６２７６号、同第０２／１２１６６号、同第０２／１１７１５号、同第０２／１２１７８
号、同第０２／１５９０９号、同第０２／３８５４４号、同第０２／０６８３８７号、同
第０２／０６８３８８号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／０８１４３０号、同第
０３／０６６０４号、同第０３／００７９４９号、同第０３／００９８４７号、同第０３
／００９８５０号、同第０３／０１３５０９号および同第０３／０３１４１０号に開示さ
れているもの。
【０３５３】
（６２）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば国際公開第９７
／１９９５２号パンフレット、同第００／１５８２６号、同第００／１５７９０号、米国
特許出願公開第２００３００９２０４１号に開示されているもの。
【０３５４】
（６３）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト。
【０３５５】
（６４）メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト。
【０３５６】
（６５）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２
６２９６（タケダ）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック（Ｓｙｎａｐｔｉｃ））および
国際公開第０１／２１１６９号パンフレット、同第０１／８２９２５号、同第０１／８７
８３４号、同第０２／０５１８０９号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０７６９２
９号、同第０２／０７６９４７号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号、
同第０２／０８３１３４号、同第０２／０９４７９９号、同第０３／００４０２７号、同
第０３／１３５７４号、同第０３／１５７６９号、同第０３／０２８６４１号、同第０３
／０３５６２４号、同第０３／０３３４７６号、同第０３／０３３４８０号および特開平
１３‐２２６２６９号公報（ＪＰ１３２２６２６９）および特開平０１‐４３７０５９号
公報（ＪＰ１４３７０５９）に開示されているもの。
【０３５７】
（６６）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩまたは国際公開第９９／６
４００２号パンフレットおよび同第００／７４６７９号に記載されているもの。
【０３５８】
（６７）メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））。
【０３５９】
（６８）ｍＧｌｕＲ５モジュレーター、例えば国際公開第０３／０２９２１０号パンフ
レット、同第０３／０４７５８１号、同第０３／０４８１３７号、同第０３／０５１３１
５号、同第０３／０５１８３３号、同第０３／０５３９２２号、同第０３／０５９９０４
号などに開示されているもの。
【０３６０】
（６９）モノアミン再取込み阻害剤、例えばシブトラトミン（ｓｉｂｕｔｒａｔｍｉｎ
ｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、な
らびに米国特許第４７４６６８０号明細書、同第４８０６５７０号および同第５４３６２
７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号、国際公開第０１／２７０６８
号パンフレットおよび同第０１／６２３４１号に開示されている化合物。
【０３６１】
（７０）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミ
ン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェン
シン。
【０３６２】
（７１）ノマム草（ｎｏｍａｍｅ  ｈｅｒｂａ）。
【０３６３】
（７２）非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばシブトラミンまた
はフェンフルラミン。
【０３６４】
（７３）ＮＰＹ１のアンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、Ｂ
ＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、な
らびに米国特許第６００１８３６号明細書、国際公開第９６／１４３０７号パンフレット
、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０
１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号および同第０１／８９５２８号に開示されて
いるもの。
【０３６５】
（７４）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０
４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４
８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８
４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７
、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１
９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２、ならびに米国特許第６１４０３５４号、同
第６１９１１６０号、同第６２５８８３７号、同第６３１３２９８号、同第６３２６３７
５号、同第６３２９３９５号、同第６３３５３４５号、同第６３３７３３２号、同第６３
２９３９５号および同第６３４０６８３号明細書、欧州特許第０１０１０６９１号および
欧州特許第０１０４４９７０号、および国際公開９７／１９６８２号パンフレット、国際
公開９７／２０８２０号、国際公開９７／２０８２１号、国際公開９７／２０８２２号、
国際公開９７／２０８２３号、国際公開９８／２７０６３号、国際公開００／１０７４０
９号、国際公開００／１８５７１４号、国際公開００／１８５７３０号、国際公開００／
６４８８０号、国際公開００／６８１９７号、国際公開００／６９８４９号、国際公開０
１／０９１２０号、国際公開０１／１４３７６号、国際公開０１／８５７１４号、国際公
開０１／８５７３０号、国際公開０１／０７４０９号、国際公開０１／０２３７９号、国
際公開０１／２３３８８号、国際公開０１／２３３８９号、国際公開０１／４４２０１号
、国際公開０１／６２７３７号、国際公開０１／６２７３８号、国際公開０１／０９１２
０号、国際公開０２／２０４８８号、国際公開０２／２２５９２号、国際公開０２／４８
１５２号、国際公開０２／４９６４８号、国際公開０２／０５１８０６号、国際公開０２
／０９４７８９号、国際公開０３／００９８４５号、国際公開０３／０１４０８３号、国
際公開０３／０２２８４９号、国際公開０３／０２８７２６号およびノーマンら（Ｎｏｒ
ｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８〜４３１２ページ（２
０００）に開示されている化合物。
【０３６６】
（７５）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（ＲＥＶＥＸ（登録商標））
、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびに国際公開第０
０／２１５０９号パンフレットに開示されているもの。
【０３６７】
（７６）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａおよび国際公開第
０１／９６３０２号パンフレット、国際公開第０１／６８６０９号、国際公開第０２／４
４１７２号、国際公開第０２／５１２３２号、国際公開第０２／５１８３８号、国際公開
第０２／０８９８００号、国際公開第０２／０９０３５５号、国際公開第０３／０２３５
６１号、国際公開第０３／０３２９９１号および国際公開第０３／０３７８４７号に開示
されているもの。
【０３６８】
（７７）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば限定されないが本明細書に開
示されているものなど。
【０３６９】
（７８）ペプチドＹＹおよびその断片および変異体（例えばＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−
３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：９４１ページ、２００３；ＩＫＰＥＡＰＧ
Ｅ  ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ  ＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ  ＶＴＲＱＲＹ（配列番号ＸＸＸ））
ならびにＰＹＹアゴニスト、例えば国際公開第０３／０２６５９１号パンフレットに開示
されているもの。
【０３７０】
（７９）フェンジメトラジン。
【０３７１】
（８０）フェンテルミン。
【０３７２】
（８１）リン酸トランスポーター阻害剤。
【０３７３】
（８２）ホスホジエステラーゼ３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤。
【０３７４】
（８３）ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３
）。
【０３７５】
（８４）ピルビン酸。
【０３７６】
（８５）ＳＣＤ−１（ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤。
【０３７７】
（８６）セロトニン再取込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆ
ｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチンならびに米国特許第６３６５６３３号明細書、国際
公開第０１／２７０６０号パンフレットおよび国際公開第０１／１６２３４１号パンフレ
ットに開示されているもの。
【０３７８】
（８７）Ｔ７１（ツラリク社（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；米国コロラド州ボールダ
ー）。
【０３７９】
（８８）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（カロバイオビーエムエ
ス（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ））ならびに国際公開第０２／１５８４５号パンフレットおよ
び特開２０００‐２５６１９０号公報に開示されているもの。
【０３８０】
（８９）トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（ＴＯＰＩＭＡＸ（登録商標））。
【０３８１】
（９０）転写因子モジュレーター、例えば国際公開第０３／０２６５７６号パンフレッ
トに開示されているもの。
【０３８２】
（９１）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３の活性化物質、例えばフィ
タン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル−１］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイ
ン酸、および国際公開第９９／００１２３号パンフレットに開示されているもの。
【０３８３】
（９２）β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６
７７（大日本／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４
４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７
７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼ
ネカＤ７１１４、Ｎ−５９８４（ニッシン杏林）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）および
ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５７０５５１５号明細書、米国特許第５４５１６
７７号、国際公開第９４／１８１６１号パンフレット、国際公開第９５／２９１５９号、
国際公開第９７／４６５５６号、国際公開第９８／０４５２６号、国際公開第９８／３２
７５３号、国際公開第０１／７４７８２号、国際公開第０２／３２８９７号、国際公開第
０３／０１４１１３号、国際公開第０３／０１６２７６号、国際公開第０３／０１６３０
７号、国際公開第０３／０２４９４８号、国際公開第０３／０２４９５３号および国際公
開第０３／０３７８８１号に開示されているもの。
【０３８４】
（９３）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）、
ならびに
（９４）β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート。
【０３８５】
肥満治療において有用な本発明のペプチドおよびアゴニストは、電気刺激との同時療法
として投与することもできる（米国特許出願公開第２００４００１５２０１号明細書）。
【０３８６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する薬剤
、例えば米国特許出願公開第２００４０１９２６８０号明細書に記載されているものとの
併用療法において使用することができる。
【０３８７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法にお
いて使用することができる。本発明の意味の範囲内のＰＤＥ阻害剤は、ホスホジエステラ
ーゼの阻害によって環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分
解を減速し、その結果ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させることが
できる化合物である。本発明の意味の範囲内で考えられるＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３
阻害剤からなる種類のもの、ＰＤＥ４阻害剤からなる種類のもの、および／またはＰＤＥ
５阻害剤からなる種類のものとされる物質、特にＰＤＥ３／４阻害剤の混合型またはＰＤ
Ｅ３／４／５阻害剤の混合型として表すことができる物質である。例として、以下の特許
出願および特許明細書において記載および／または特許請求されているＰＤＥ阻害剤を指
摘することができる：独国特許第１４７０３４１号明細書、独国特許第２１０８４３８号
、独国特許第２１２３３２８号、独国特許第２３０５３３９号、独国特許第２３０５５７
５号、独国特許第２３１５８０１号、独国特許第２４０２９０８号、独国特許第２４１３
９３５号、独国特許第２４５１４１７号、独国特許第２４５９０９０号、独国特許第２６
４６４６９号、独国特許第２７２７４８１号、独国特許第２８２５０４８号、独国特許第
２８３７１６１号、独国特許第２８４５２２０号、独国特許第２８４７６２１号、独国特
許第２９３４７４７号、独国特許第３０２１７９２号、独国特許第３０３８１６６号、独
国特許第３０４４５６８号、欧州特許第０００７１８号、欧州特許第０００８４０８号、
欧州特許第００１０７５９号、欧州特許第００５９９４８号、欧州特許第００７５４３６
号、欧州特許第００９６５１７号、欧州特許第０１１２９８７号、欧州特許第０１１６９
４８号、欧州特許第０１５０９３７号、欧州特許第０１５８３８０号、欧州特許第０１６
１６３２号、欧州特許第０１６１９１８号、欧州特許第０１６７１２１号、欧州特許第０
１９９１２７号、欧州特許第０２２００４４号、欧州特許第０２４７７２５号、欧州特許
第０２５８１９１号、欧州特許第０２７２９１０号、欧州特許第０２７２９１４号、欧州
特許第０２９４６４７号、欧州特許第０３００７２６号、欧州特許第０３３５３８６号、
欧州特許第０３５７７８８号、欧州特許第０３８９２８２号、欧州特許第０４０６９５８
号、欧州特許第０４２６１８０号、欧州特許第０４２８３０２号、欧州特許第０４３５８
１１号、欧州特許第０４７０８０５号、欧州特許第０４８２２０８号、欧州特許第０４９
０８２３号、欧州特許第０５０６１９４号、欧州特許第０５１１８６５号、欧州特許第０
５２７１１７号、欧州特許第０６２６９３９号、欧州特許第０６６４２８９号、欧州特許
第０６７１３８９号、欧州特許第０６８５４７４号、欧州特許第０６８５４７５号、欧州
特許第０６８５４７９号、特開平０４‐９２２３４３８９号公報（ＪＰ９２２３４３８９
）、特開平０６‐３２９６５２号公報（ＪＰ９４３２９６５２）、特開平０７‐０１０８
７５号公報（ＪＰ９５０１０８７５）号、米国特許第４９６３５６１号明細書、同第５１
４１９３１号明細書、国際公開第９１１７９９１号パンフレット、同第９２００９６８号
、同第９２１２９６１号、同第９３０７１４６号、同第９３１５０４４号、同第０９３１
５０４５号、同第９３１８０２４号、同第９３１９０６８号、同第９３１９７２０号、同
第９３１９７４７号、同第９３１９７４９号、同第９３１９７５１号、同第９３２５５１
７号、同第９４０２４６５号、同第９４０６４２３号、同第９４１２４６１号、同第９４
２０４５５号、同第９４２２８５２号、同第９４２５４３７号、同第９４２７９４７号、
同第９５００５１６号、同第９５０１９８０号、同第９５０３７９４号、同第９５０４０
４５号、同第９５０４０４６号、同第９５０５３８６号、同第９５０８５３４号、同第９
５０９６２３号、同第９５０９６２４号、同第９５０９６２７号、同第９５０９８３６号
、同第９５１４６６７号、同第９５１４６８０号、同第９５１４６８１号、同第９５１７
３９２号、同第９５１７３９９号、同第９５１９３６２号、同第９５２２５２０号、同第
９５２４３８１号、同第９５２７６９２号、同第９５２８９２６号、同第９５３５２８１
号、同第９５３５２８２号、同第９６００２１８号、同第９６０１８２５号、同第９６０
２５４１号、同第９６１１９１７号、独国特許第３１４２９８２号、独国特許第１１１６
６７６号、独国特許第２１６２０９６号、欧州特許第０２９３０６３号、欧州特許第０４
６３７５６号、欧州特許第０４８２２０８号、欧州特許第０５７９４９６号、欧州特許第
０６６７３４５号、米国特許第６３３１５４３号、米国特許出願公開第２００５０００４
２２２号明細書（式Ｉ〜ＸＩＩＩおよび段落３７〜３９、８５〜０５４５および５５７〜
５７７に開示されているものを含む）、ならびに国際公開第９３０７１２４号パンフレッ
ト、欧州特許第０１６３９６５号、欧州特許第０３９３５００号、欧州特許第０５１０５
６２号、欧州特許第０５５３１７４号、国際公開第９５０１３３８号パンフレットおよび
国際公開第９６０３３９９号。例として挙げることができるＰＤＥ５阻害剤は、ＲＸ−Ｒ
Ａ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−
９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２およびシルデナフィ
ル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。例として挙げることができるＰＤＥ４阻害剤は
、ＲＯ−２０−１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；ファルマシアロシ
ュ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｏｃｈｅ））、デンブフィリン（ＤＥＮＢＵＦＹＬＬＩＮＥ
）、ロリプラム（ＲＯＬＩＰＲＡＭ）、オキサグレレート（ＯＸＡＧＲＥＬＡＴＥ）、ニ
トラカゾン（ＮＩＴＲＡＱＵＡＺＯＮＥ）、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４
１２０、モタピゾン（ＭＯＴＡＰＩＺＯＮ）、リキサジノン（ＬＩＸＡＺＩＮＯＮＥ）、
インドリダン（ＩＮＤＯＬＩＤＡＮ）、オルプリノン（ＯＬＰＲＩＮＯＮＥ）、アチゾラ
ム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ＤＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮ
Ｅ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、アロフィリン（ＡＲＯＦ
ＹＬＬＩＮＥ）、フィラミナスト（ＦＩＬＡＭＩＮＡＳＴ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−
２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト（ＰＩＣＬＡＭＩ
ＬＡＳＴ）、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、チベ
ネラスト（ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ）、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−
２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８
４０、モピダモル（ＭＯＰＩＤＡＭＯＬ）、アナグレリド（ＡＮＡＧＲＥＬＩＤＥ）、イ
ブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）、アムリノン（ＡＭＲＩＮＯＮＥ）、ピモベンダン（
ＰＩＭＯＢＥＮＤＡＮ）、シロスタゾール（ＣＩＬＯＳＴＡＺＯＬ）、カジノン（ＱＵＡ
ＺＩＮＯＮＥ）およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピル
メトキシ４−ジフルオロメトキシベンザミドである。例として挙げることができるＰＤＥ
３阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン（ＡＭＰＩＺＯＮＥ）、シロスタミド（ＣＩＬＯ
ＳＴＡＭＩＤＥ）、カルバゼラン（ＣＡＲＢＡＺＥＲＡＮ）、ピロキシモン（ＰＩＲＯＸ
ＩＭＯＮＥ）、イマゾダン（ＩＭＡＺＯＤＡＮ）、ＣＩ−９３０、シグアゾダン（ＳＩＧ
ＵＡＺＯＤＡＮ）、アジベンダン（ＡＤＩＢＥＮＤＡＮ）、サテリノン（ＳＡＴＥＲＩＮ
ＯＮＥ）、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダ
ン（ＥＭＯＲＡＤＡＮ）、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、
ＮＳＰ−３０７、レビジノン（ＲＥＶＩＺＩＮＯＮＥ）、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５
８２およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモン（ＥＮＯＸＩＭＯＮＥ）およびミルリノン
である。例として挙げることができるＰＤＥ３／４阻害剤は、ベナフェントリン（ＢＥＮ
ＡＦＥＮＴＲＩＮＥ）、トレキンシン（ＴＲＥＱＵＩＮＳＩＮ）、ＯＲＧ−３００２９、
ザルダベリン（ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮＥ）、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４
、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２およびトラフェントリン（ＴＯＬＡＦＥＮＴ
ＲＩＮＥ）である。他のＰＤＥ阻害剤としては、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）
、ペントキシフィリン、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、タダラフィル（ｔ
ａｄａｌａｆｉｌ）（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル
（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、ザプリナスト（ＰＤＥ５特
異的）が挙げられる。
【０３８８】
（治療方法）
いくつかの障害は、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストと本発明のペプチドおよびアゴニストな
どのｃＧＭＰレベルを増大させる薬剤とで治療されうるものと思われる。
【０３８９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、うっ血性心不全の治療または予防のために、単
独または併用療法として使用することができる。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプ
チド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型
ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使
用することができる。
【０３９０】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療または予防
のために、単独または併用療法において使用することができる。そのような薬剤は、１つ
または複数のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）
またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）と併用して使用することができ
る。
【０３９１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害と関連する内臓痛または他の障害と関
連する疼痛の治療、予防または低減のために、単独または併用療法において使用すること
ができる。
【０３９２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肥満関連の障害（例えば肥満に伴う障害、肥満
を原因とする障害または肥満に起因する障害）の治療または予防のために、単独または併
用療法において使用することができる。肥満関連の障害の例としては、食べ過ぎおよび過
食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、異脂肪血症
、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がんおよび結腸がん、変形性関節症、閉塞性
睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血
性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラーダー−
ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏患者、正常変異型低身長、ターナー症候群、
ならびに代謝活性の低下または総無脂肪重量の百分率としての安静時エネルギー消費の減
少を示す他の病的状態、例えば急性のリンパ芽球性白血病の子供が含まれる。本発明の薬
剤は、体重（もしくは脂肪）を減らすか制御するために使用されてもよいし、または肥満
もしくは食物、アルコールおよび他の食欲をそそる物質の過剰消費に関係したその他の食
欲関連の障害の予防および／または治療のために使用されてもよい。本剤は、脂質代謝の
調整、体脂肪の低減（例えば、脂肪利用を増加させることによる）、または食欲の低減（
抑制）（例えば、満腹を誘導することによる）のために使用することができる。肥満関連
の障害の更なる例は、エックス症候群とも呼ばれるメタボリック症候群、インスリン抵抗
性症候群、性および生殖機能障害（例えば男性の不妊性、性腺機能低下症および女性の男
性型多毛症）、胃腸運動障害（例えば肥満関連の胃食道逆流）、呼吸障害（例えば肥満−
低換気症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例えば脈管構造の全身性
炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓
がんなどである。本発明の薬剤は、肥満の二次的結果のリスクを低減するために、例えば
左心室肥大のリスクを低減するためにも有用である。
【０３９３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸関連の障害の治療または予防のために単独
または併用療法において使用することができる。前記胃腸関連の障害は、例えば腸の慢性
偽閉塞（オーグルビ症候群）、結腸偽閉塞、クローン病、消化不良（機能性消化不良また
は非潰瘍性消化不良を含む）、十二指腸胃逆流、機能性腸障害、機能性胃腸障害、機能性
胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃腸運動障害、胃不全麻痺（例えば特発性胃不全
麻痺）、肥厚性幽門狭窄症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、術後イレウスお
よび潰瘍性大腸炎である。本発明のペプチドおよびアゴニストは、衝撃または外科的行為
に起因する胃腸管への損傷に関係する胃腸障害を患っているか患いやすい患者に対し、単
独または併用療法で使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸
管の運動性減弱または停滞を伴う特定の疾患のリスクがあるかまたは該疾患である患者に
対し、単独または併用療法において使用することができる。例えば、糖尿病性ニューロパ
シー、神経性食欲不振および無酸症は、胃の運動性減弱を伴うことが多い。例えば、外科
的行為の後の胃腸管への損傷は、かなりの胃停滞をもたらす可能性がある。本発明のペプ
チドおよびアゴニストは、糖尿病と関連する胃腸障害（糖尿病性胃疾患）に罹患しやすい
かまたは罹患している患者に対し、単独または併用療法において投与することができる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、吐き気、嘔吐、胸やけ、食後の不快感、下痢、便
秘、消化不良または関連症状のうちの少なくとも１つを特徴とする胃腸障害を予防かつ／
または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペ
プチドおよびアゴニストは、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、無酸症、アカラシア、裂
肛、過敏性腸症候群、腸の偽閉塞、強皮症および胃腸の損傷のうちの少なくとも１つと関
連している胃腸障害を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使
用することができる。
【０３９４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、便秘（例えば、治療薬の使用に伴う便秘；神経
障害、代謝性障害もしくは内分泌性障害（自律神経障害、シャガス疾患、嚢胞性線維症、
糖尿病、ヒルシュスプルング病、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、甲状腺機能低下
症、多発性硬化症、神経線維腫症、パーキンソン病および脊髄傷害を含む）と関連する便
秘；術後の便秘（術後イレウス）；胃腸障害と関連する便秘；特発性の便秘（機能性便秘
または輸送遅延型の便秘）；鎮痛薬の使用と関連する便秘（例えば、オピオイド誘導性の
便秘）；他の薬剤（例えば抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬）の
使用と関連する便秘；巨大結腸；および慢性便秘）を予防かつ／または治療するために使
用することができる。
【０３９５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容排出
の遅延を治療するために使用することが可能である。これらのペプチドおよびアゴニスト
は、ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ（食道への酸逆流）、十二指腸胃逆流、機能
性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延）、および本明
細書に記載されている他の障害のうち１つまたは複数の症状を軽減するのに使用すること
ができる。
【０３９６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは腸運動性を活発にし、緩下薬または便軟化剤によ
る治療を必要とする胃腸の非運動性および他の病態を予防かつ／または治療するために使
用することができる。胃腸の非運動性には便秘を含めることができ、また口から盲腸への
移行時間の遅延、不規則な便通、および宿便などのその他の関連した胃腸運動機能不全も
含まれる。宿便は、便が乾燥して固い大きな塊となる病態であり、慢性便秘によることが
多い。この塊は排泄できないほど固いことがある。便秘または胃腸の非運動性を患う対象
は、緩下薬療法および／または便軟化剤療法に治療抵抗性となる可能性がある。
【０３９７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、がん、前がん性増殖物または転移性増殖物の治
療または予防のために使用することができる。例えば、それらを使用して予防または治療
することができるのは、結直腸／局所転移性結直腸がん、腸ポリープ、胃腸管がん、肺が
ん、上皮細胞のがんまたは前がん性増殖物または転移性増殖物、ポリープ、乳癌、結腸直
腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌および
精巣癌、癌（例えば基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン−ピアース癌、腺管癌、エー
ルリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、燕麦細胞癌
、乳頭癌、細気管支癌、扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、ウォーカー癌）、白血病（例えば
、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＨＴＬＶ、急性または慢性のリンパ性、肥満細胞、骨髄性の白血病）
、組織球腫、組織球増殖症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、細網内皮症
、腺腫、腺癌、腺線維腫、腺リンパ腫、エナメル上皮腫、角化血管腫、好酸球増多随伴性
血管類リンパ組織増殖症、硬化性血管腫、血管腫症、アプドーマ、鰓腫、悪性カルチノイ
ド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント腫、胆管腫、真珠腫、軟骨肉腫、軟骨
芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱腫、嚢胞腺癌、嚢胞状
腺腫、葉状嚢胞肉腫、未分化胚細胞腫、脳室上衣細胞腫、ユーイング肉腫、線維腫、線維
肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、神経グリア芽細胞腫、グロムス腫瘍、顆粒膜細胞腫、卵
巣男性胚細胞腫、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、ヘパトーム
、島細胞腺腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ライディッヒ細胞腫、脂
肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、間葉
腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘液肉腫、神経鞘腫、神経腫
、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭
腫、傍神経節腫、非クロム親和性傍神経節腫、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルト
リ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫ならびに細胞が異常形成されているか、不死化している
か、形質転換している他の疾患である。
【０３９８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、結腸がんに先行する家族性大腸ポリープ症（Ｆ
ＡＰ）（常染色体優性症候群）、遺伝性非ポリープ性結直腸がん（ＨＮＰＣＣ）および遺
伝性常染色体優性症候群の治療または予防のために使用することができる。
【０３９９】
がん、前がん性増殖物および転移性増殖物の治療または予防のために、本発明のペプチドおよびアゴニストを、放射線または化学療法剤、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤または選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤との併用療法において使用することができる。いくつかの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、その開示を本願明細書に援用する米国特許出願公開第２００１００２４６６４号明細書、米国特許第５３８０７３８号明細書、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４３４１７８号、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５５１０３６８号、国際公開第０２／０６２３６９号パンフレット、国際公開第９６／０６８４０号、国際公開第９６／０３３８８号、国際公開第９６／０３３８７号、国際公開第９６／１９４６９号、国際公開第９６／２５４０５号、国際公開第９５／１５３１６号、国際公開第９４／１５９３２号、国際公開第９４／２７９８０号、国際公開第９５／００５０１号、国際公開第９４／１３６３５号、国際公開第９４／２０４８０号および国際公開第９４／２６７３１号に記載されている。［ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドも、シクロオキシゲナーゼ２の阻害剤として報告されている。
【０４００】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、炎症の治療または予防において使用することが
できる。このように、本発明のペプチドおよびアゴニストは、臓器の炎症、ＩＢＤ（例え
ばクローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症、
虚血性腸疾患、腸の炎症／アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、エオジン嗜好性胃腸炎、
肥満細胞症および他の炎症性障害の治療のために、単独またはｃＧＭＰ依存性ホスホジエ
ステラーゼの阻害剤または選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤との併用療法において使
用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸管炎症（例えば胃腸障
害、胃腸管感染症または他の障害と関連する炎症）の治療または予防において、単独また
は併用療法において使用することができる。
【０４０１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、インスリン関連の障害、例えばＩＩ型糖尿病、
高血糖症、肥満、細胞におけるグルコースもしくは電解質の輸送およびインスリン分泌の
異常と関連する障害、または内分泌障害を治療または予防するために使用することもでき
る。それらは、インスリン抵抗性の治療、および術後および非術後のインスリン応答性の
低下に使用することもできる。
【０４０２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肺関連および呼吸器関連の障害、例えば吸入、
換気および粘液分泌の障害、肺高血圧症、血管および気道の慢性閉塞、ならびに血管およ
び気管支の不可逆的閉塞などを予防かつ／または治療するために使用することができる。
本発明の薬剤は、気管支痙攣を治療するために、気管支拡張を誘導するために、慢性閉塞
性肺疾患（気流の正常な慢性気管支炎を含む）を治療するために、喘息（気管支喘息、内
因性喘息、外因性喘息、慢性または難治性喘息（例えば遅発型喘息および気道反応亢進）
、粉塵誘導性喘息、アレルゲン誘導性喘息、ウイルス誘導性喘息、風邪誘導性喘息、汚染
物質誘導性喘息および運動誘発性喘息を含む）を治療するために、ならびに鼻炎（急性、
アレルギー性、ハトロフィック（ｈａｔｒｏｐｈｉｃ）鼻炎または慢性鼻炎（例えば乾酪
性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、
フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む）、腺病性鼻炎、多年生アレルギー性鼻炎、季節性
鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む）を治療するために投与す
ることができる。本発明のペプチドは、ドライアイ疾患および慢性副鼻腔炎の治療におい
ても有用となりうる。本発明のペプチドは、急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、嚥下性
または吸入性の傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸窮迫症候群、急
性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の持続的な肺高血圧症、周
産期の吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血
症、喘息持続状態または低酸素症（医原性の低酸素症を含む）から生じうるものならびに
他の形態の可逆的な肺血管収縮を特徴とする障害を予防かつ／または治療するために使用
することもできる。そのような肺障害は、様々なサブクラスの白血球など非常在性の細胞
種の肺内への移動と関連する炎症など、肺の炎症も特徴とする。考えられる呼吸障害に含
まれるのは、水疱性疾患、咳、炎症関連または医原性の慢性咳、気道狭窄、ハト愛好家病
、好酸球性気管支炎、喘息性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支
炎）、好酸球性肺疾患、気腫、農夫肺、アレルギー性眼疾患（アレルギー性結膜炎、春季
結膜炎、春季角結膜炎および巨大乳頭状結膜炎を含む）、特発性の肺線維症、嚢胞性線維
症、び漫性汎細気管支炎、ならびに肺の炎症および／または過剰な粘膜分泌を特徴とする
その他の疾患である。予防、治療または制御が企図されるその他の生理的事象としては、
肺内の血小板活性化、間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患、例えば間質性肺疾患
（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチもしくは他の自己免疫病
態と関連するＩＬＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば非可逆的ＣＯＰＤ）、慢
性副鼻腔炎、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻のポ
リポーシスおよび中耳炎がある。
【０４０３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、網膜症、腎症、糖尿病性血管症および浮腫形成
を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することができる。
【０４０４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、神経障害を予防または治療するために、単独ま
たは併用療法で使用することが可能であり、前記神経障害は例えば、頭痛、片頭痛、不安
、ストレス、認知障害、脳虚血、脳精神的外傷、運動障害、攻撃性、精神病、発作、不安
発作、ヒステリー、睡眠障害、鬱症、分裂情動障害、睡眠無呼吸、注意力欠陥症候群、記
憶喪失、認知症、ムンカダおよびヒッグス（Ｍｏｎｃａｄａ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｓ）１９
９５  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．第９巻、１３１９〜１３３０ページ；セベリナ（Ｓｅｖｅｒｉｎ
ａ）１９９８  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第６３巻、７９４ページ；リーら（Ｌｅｅ  
ｅｔ  ａｌ．）２０００  ＰＮＡＳ  第９７巻、１０７６３〜１０７６８ページ；ホッブ
ス（Ｈｏｂｂｓ）１９９７  ＴＩＰＳ  第１８巻、４８４〜４９１ページ；ミュラッド（
Ｍｕｒａｄ）１９９４  Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  第２６巻、１〜３３５ページ；
およびデニンガーら（Ｄｅｎｎｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９  Ｂｉｏｃｈｉｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  第１４１１巻、３３４〜３５０ページで議論されている記憶
および学習障害、ならびにナルコレプシーである。本発明のペプチドおよびアゴニストは
、鎮静剤として使用することもできる。
【０４０５】
本発明のペプチドならびに検出可能なペプチドおよびアゴニストは、小腸の疾患および
病態の特定、検出、病期診断または診断のためのマーカーとして使用することが可能であ
り、前記疾患は、限定はされないが、例えばクローン病、大腸炎、炎症性腸疾患、腫瘍、
良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、腺腫、血管腫、線腫性（有茎および無茎の）ポリープ、
悪性腫瘍、類癌腫、内分泌細胞腫瘍、リンパ腫、腺癌、前腸、中腸および後腸の癌、胃腸
間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、例えば平滑筋腫、細胞平滑筋腫、平滑筋芽細胞腫および平滑筋肉
腫、胃腸の自律神経腫瘍、吸収不良症候群、小児脂肪便症、憩室症、メッケルの憩室、結
腸憩室、巨大結腸、ヒルシュスプルング病、過敏性腸症候群、腸間膜の虚血、虚血大腸炎
、結直腸がん、結腸ポリポーシス、ポリープ症候群、腸の腺癌、リデル症候群、ブロディ
筋障害、乳児痙攣および舞踏病アテトーシスである。
【０４０６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、ＧＣ−Ｃ受容体を有する細胞、例えば嚢胞性線
維症病変および腸管内層の特定の細胞を標的とするために、他の分子（例えば診断または
治療のための分子）と複合体化することができる。したがって、それらは、結腸直腸／転
移性がんもしくは限局性の結直腸がんの画像化と診断、または治療を助けるために、また
正常なｐ５３がん抑制遺伝子のコピーを腸管へ送達するために、腸を標的として放射性部
分または治療性部分を送達するために使用することができる。本発明のペプチドおよびア
ゴニストは、細胞表面のＧＣ−Ｃ分子の数を増加させるために使用することもできる。一
部の実施形態において、前記細胞は転移した結直腸がん細胞である。１実施形態では、本
発明のペプチドまたはアゴニストは治療目的で第２の薬剤と複合体化される。ある実施形
態において、前記第２の薬剤は放射性でも放射安定性（ｒａｄｉｏｓｔａｂｌｅ）でもよ
い。ある実施形態において、前記第２の薬剤は、細胞死を引き起こす化合物、細胞分裂を
阻止する化合物、細胞分化を誘導する化合物、化学療法薬、毒素および放射線増感剤から
なる群から選択することができる。ある実施形態では、前記第２の薬剤は、メトトレキセ
ート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シトシンアラビノシド、エトポシド、５−４フ
ルオロウラシル、メルファラン、クロラムブシル、シス−プラチン、ビンデシン、マイト
マイシン、ブレオマイシン、プロチオニン、マクロモマイシン、１，４−ベンゾキノン誘
導体、トレニモン、リシン、リシンＡ鎖、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、Ｃｌ
ｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのホスホリパーゼＣ、ウシ膵リボヌクレア
ーゼ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、アブリン、アブリンＡ鎖、コブラ毒因子、ゲロ
ニン、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン（ｖｏｌｋ
ｅｎｓｉｎ）、ニトロイミダゾール、メトロニダゾールおよびミソニダゾールからなる群
から選択することができる。
【０４０７】
本発明のペプチドおよびアゴニストを、内耳障害を予防かつ／または治療するために、
単独または併用療法において使用することが可能であり、例えば、メニエール病（その症
状、例えばめまい、難聴、耳鳴り、耳閉塞感など）、下船病症候群、外耳炎、中耳炎、耳
漏、急性の乳様突起炎、耳硬化症、耳の疼痛、耳出血、耳の炎症、レルモワイエ症候群、
前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈（ＢＰＰＶ）、耳性帯状疱疹、ラムゼーハント症
候群、ヘルペス、迷路炎、化膿性迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、聴器毒性（薬物性聴
器毒性など）、神経腫（聴神経腫など）、航空中耳炎、感染性の鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、
扁平上皮癌、基底細胞癌、前がん性の耳の病態、非クロム親和性傍神経節腫、ケモデクト
ーマ、頸静脈グロムス腫瘍、鼓膜グロムス腫瘍、軟骨膜炎、耳の湿疹様の皮膚炎、悪性の
外耳炎、下位軟骨膜の血腫、耳垢腺腫瘍、圧縮耳垢、皮脂嚢胞、骨腫、ケロイド、耳痛、
耳鳴り、鼓膜感染、中耳炎、耳のフルンケル、錐体尖炎、伝導性および感音性難聴、硬膜
外膿瘍、横副鼻洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎
、びまん性外耳炎、異質物体、閉塞性角化症、耳新生物、耳真菌症、外傷、急性気圧性中
耳炎、急性エウスタキオ管閉塞、術後耳痛、真珠腫、耳外科的手技に関連した感染、なら
びに前記いずれかの障害と関連する合併症を予防かつ／または治療するために使用するこ
とができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、内耳ニューロン炎（ウイルス性ニュ
ーロン炎など）、神経節炎、膝状体において流体ホメオスタシスを維持するために、単独
または併用療法において使用することができる。
【０４０８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、水分およびナトリウムの貯留と関連している障
害、例えば腎臓、腸管および泌尿生殖器系中の電解質−水／電解質輸送系の疾患、うっ血
性心不全、高血圧、低血圧症、塩依存性の高血圧症、肝性浮腫および肝硬変を予防かつ／
または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、
それらは利尿を促進するために、または腸の水分を調節するために使用することができる
。本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎臓内で上皮細胞の病的増殖が見られる（例え
ば腎臓がんの場合のような）障害を治療するために使用することもできる。
【０４０９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎疾患を予防かつ／または治療するために、単
独または併用療法において使用することができる。「腎疾患」には、腎不全（急性腎不全
を含む）、腎不全症、腎炎性浮腫、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎不全、慢性腎不全、腎炎、
ネフローゼ、高窒素血症、尿毒症、免疫性腎疾患、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候
群、ネフローゼ症候群、ベルガー病、慢性腎炎／タンパク尿症候群、尿細管間質性疾患、
腎毒性障害、腎梗塞、アテローム性塞栓性腎疾患、腎皮質壊死、悪性腎血管硬化症、腎静
脈血栓症、尿細管性アシドーシス、腎性糖尿、腎原発性尿崩症、バーター症候群、リデル
症候群、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、海綿腎、遺伝性腎炎および爪膝蓋骨症候群、な
らびに腎臓系関係の任意の疾患または障害および関連障害、ならびに腎臓疾患および関連
障害の指標となるかまたは関係する症状が含まれる。
【０４１０】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、多発性嚢胞腎を予防または治療するために、単
独または併用療法において使用することができる。多発性嚢胞腎「ＰＫＤ」（「多嚢胞性
腎疾患」とも呼ばれる）は、劇的に腫大した腎臓全体に分布する多数の嚢胞を特徴とする
一群の障害を指す。生じた嚢胞の発達は腎機能の障害を導き、最終的には腎不全を引き起
こす可能性がある。「ＰＫＤ」は具体的には、その根本原因に関係なく、進行の全ての段
階において、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎
（ＡＲＰＫＤ）を含む。
【０４１１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、重炭酸塩の分泌と関連している障害、例えば嚢
胞性線維症を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用する
ことができる。
【０４１２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胆汁分泌と関連している障害を予防かつ／また
は治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、それ
らは胆嚢における塩化物および胆汁液の分泌を促進または制御するために使用することが
できる。
【０４１３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肝細胞の再生と関連する障害を予防かつ／また
は治療するために、単独または併用療法において使用することができる。これには、肝移
植のレシピエントおよび薬剤誘発性またはアルコール誘発性の肝損傷患者に対する本ペプ
チドおよびアゴニストの投与も含まれうる。さらに、本ペプチドおよびアゴニストは、ウ
イルス媒介性の肝炎の場合のような肝損傷を治療するために有用である可能性がある。本
発明のペプチドおよびアゴニストは、肝膿瘍、肝がん（原発性または転移性）、肝硬変（
例えばアルコール消費に起因する肝硬変または原発性胆汁性肝硬変症）、アメーバ性肝膿
瘍、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、散在性コクシジオイデス症、δ因子（肝炎δ）、ヘモ
クロマトーシス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、あるいは病因がウイルス性、代謝性ま
たは毒物性の他の任意の急性、亜急性、劇症または慢性の肝炎、肝細胞癌、化膿性肝膿瘍
、ライエ症候群、硬化性胆管炎、ウィルソン氏病、薬物誘発性の肝毒性または劇症もしく
は急性の肝機能不全を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法で使用す
ることができる。本ペプチドおよびアゴニストは、外科的肝切除術の後で肝再生を刺激す
る際に使用することができる。
【０４１４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、心筋梗塞、拡張期の機能障害、狭心症、安定、
不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、内皮機
能障害、心臓性水腫、脳卒中、血管開存性が低下した病態、例えば経皮経管冠動脈再建術
後（ＰＴＣＡ後）の状態、および末梢血管疾患を予防かつ／または治療するために、単独
でまたは併用療法において使用することができる。
【０４１５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、緑内障を予防かつ／または治療するために、単
独または併用療法において使用することができる。
【０４１６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、免疫不全を予防かつ／または治療するために、
単独または併用療法において使用することができる。
【０４１７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、膀胱の排尿障害および失禁を予防かつ／または
治療するために、単独または併用療法において使用することができる。
【０４１８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、雄（例えば勃起不全）または雌の性的機能不全
、早産および月経困難症を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法にお
いて使用することができる。ある実施形態では、それらはホスホジエステラーゼ阻害剤と
の併用療法において使用することができる。
【０４１９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、オステオペニア障害（骨減少症）を予防かつ／
または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。「骨減少
症」は、骨減少の阻止および／または骨形成の促進が望まれる病態および疾患を含む。そ
のような病態および疾患には、骨粗鬆症、骨髄炎、ページェット病（奇形性骨炎）、歯周
炎、高カルシウム血症、骨壊死、骨肉腫、骨溶解性転移、家族性拡張性骨溶解、補綴の緩
み、補綴周囲の骨溶解、骨減少を伴う慢性関節リウマチ、および鎖骨頭蓋形成異常症（Ｃ
ＣＤ）が含まれる。骨粗鬆症には、原発性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進
症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群および先端巨大症）、遺伝的および先天的な
骨粗鬆症（骨形成不全症、ホモシスチン尿症、メンケス症候群およびライリー・デイ症候
群）、ならびに四肢の固定化、骨髄炎または骨減少をもたらす感染性の骨病変による骨粗
鬆症が含まれる。本ペプチドおよびアゴニストは、骨再生を刺激するために、単独でまた
は併用療法において使用することができる。骨再生は頭蓋顎顔面の手術における骨欠損の
再建の後、または骨へのインプラント、例えば人工歯根、骨支持インプラントまたは補綴
の後でもよい。骨再生は、骨折の後でもよい。
【０４２０】
ＳＴペプチドとの相同性を有する本発明のペプチドは、旅行者下痢症に関連する１つま
たは複数の病徴を治療かつ／または予防するために免疫原として使用することができる。
米国特許出願公開第２００４０１４６５３４号明細書、米国特許第４２２０５８４号明細
書、米国特許第４２８５３９１号、米国特許第５１８２１０９号、米国特許第４６０３０
４９号、米国特許第４５４５９３１号、米国特許第４８８６６６３号および国際公開第０
８４０２７００号パンフレットに記載されている方法は、本発明のペプチドを含んでなる
免疫原を作製するために、同様に用いることができる。
【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１２−６】
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【図１２−７】
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【図１２−８】
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【図１２−９】
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【図１２−１０】
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【図１２−１１】
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【図１２−１２】
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【図１２−１３】
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【図１２−１４】
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【図１２−１５】
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【図１２−１６】
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【図１２−１７】
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【図１２−１８】
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【図１２−１９】
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【図１２−２０】
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【図１２−２１】
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【図１２−２２】
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【図１２−２３】
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【図１２−２４】
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【図１２−２５】
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【図１２−２６】
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【図１２−２７】
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【図１２−２８】
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【図１２−２９】
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【図１２−３０】
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【図１２−３１】
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【図１２−３２】
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【図１２−３３】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【配列表】
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