(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005587246.tif 000163
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述の各々は１〜３個のハロゲン及び／又はＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、当該ヘテロアリールは、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで当該アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その各々は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｗは、シクロプロピルであり、非置換であるか、又はフッ素で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され；
Ｘは、ＯＲ４、Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群より選択され、
ここでＲ４は、水素を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここでそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよく、かつ
ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ２アルキレンであって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎ１は、０又は１であり；
Ｙは、
（ｉ）５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の単環（「単環」）、又は、
（ｉｉ）５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環であって、５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環に縮合されており（「縮合環」）、
ここで（ｉ）又は（ｉｉ）の該複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで（ｉ）又は（ｉｉ）の複素環若しくは炭素環の環は、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよく、各々の置換基は独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ６）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（７）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（９）Ｃ２−Ｃ５アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１１）Ｃ２−Ｃ５アルキニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１２）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１３）シアノ、
（１４）Ｃ１−Ｃ５−シアノ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ７）３、
（１７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１８）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２０）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２１）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ８、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ８、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８、
（３３）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）、
（３４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３５）−（Ｒ９）０−１Ｒ１０、
（３６）Ｃ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３７）Ｃ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４１）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（４４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、からなる群より選択され、
ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでＲ６は上記で規定されており、そして
Ｒ１０は、５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環であって、一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよく、ここで各々の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群より選択され、ここで当該複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳは、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、ここでＲ６及びＲ８は上記で規定されるとおりである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
但し、以下の化合物を除く。
【化２】
0005587246.tif 000164
【請求項２】
それぞれＹ（ｉ）又は（ｉｉ）の前記単環又は縮合環が：
【表１】
0005587246.tif 000165
から選択され、請求項１に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、独立してＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｚ）ｎ１が、−ＣＨ２−又は結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群より選択され、ここで該アルキル、アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）及びＣ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘが、水素、−ＯＨ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、そして
Ｚが、Ｃ１−Ｃ２アルキレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、
【化３】
0005587246.tif 000166
であり、請求項１に記載されるように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化４】
0005587246.tif 000167
［式中、
Ａが：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）及び（４）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｂが：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化５】
0005587246.tif 000168
及び
（１６）
【化６】
0005587246.tif 000169
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｃが：
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（３）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
からなる群より選択され、そして
Ｄが：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【化７】
0005587246.tif 000170
（式中、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される）、
からなる群より選択され、ここで、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい］を有する請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、
【表２−１】
0005587246.tif 000171
【表２−２】
0005587246.tif 000172
【表２−３】
0005587246.tif 000173
【表２−４】
0005587246.tif 000174
【表２−５】
0005587246.tif 000175
【表２−６】
0005587246.tif 000176
【表２−７】
0005587246.tif 000177
【表２−８】
0005587246.tif 000178
【表２−９】
0005587246.tif 000179
【表２−１０】
0005587246.tif 000180
【表２−１１】
0005587246.tif 000181
から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化８】
0005587246.tif 000182
である請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化９】
0005587246.tif 000183
である請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化１０】
0005587246.tif 000184
である請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化１１】
0005587246.tif 000185
である請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
【化１２】
0005587246.tif 000186
である請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｙが、
【化１３】
0005587246.tif 000187
であり、請求項１に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１４】
0005587246.tif 000188
である請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｙが、
【化１５】
0005587246.tif 000189
からなる群より選択され、請求項１に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１６】
0005587246.tif 000190
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｙが、
【化１７】
0005587246.tif 000191
であり、請求項１に記載のように一置換又は二置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化１８】
0005587246.tif 000192
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
共同研究契約
本発明は、メルク・アンド・カンパニー・インク（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）とアクテリオン製薬（Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）との間の共同研究契約の範囲内の活動の成果としてなされたものである。この契約は２００３年１２月４日に締結された。本発明の分野は、下に記載のとおりである。
【０００２】
関連出願の引用
本出願は、それぞれ２００８年８月７日及び２００８年５月５日に出願された米国特許仮出願第６１／１８８，３０３号及び同第６１／１２６，５２９号の恩恵を請求する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なレニン阻害剤に関する。本発明はまた、この化合物の調製方法、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、特に心血管系イベント及び腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含む、関連する態様にも関する。
【背景技術】
【０００４】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物活性アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階の機構によって産生される。極めて特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とし、次いで、ＡｎｇＩがさらに、特異性の低いアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇＩＩにプロセシングされる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１及びＡＴ２と呼ばれる少なくとも２種類の受容体サブタイプに作用することが公知である。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの公知の機能の大部分をもたらすと考えられるが、ＡＴ２の役割はいまだ知られていない。
【０００５】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における主要な進歩である。ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬は、高血圧治療に承認されている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編集）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，１９８６，４８９〜５１９；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）に用いられ、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）及び心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９）の予防に用いられる。
【０００６】
レニン阻害剤を開発する論理的根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンに対して知られている唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみ生じ得る（生理条件下で）。これに対し、ＡＣＥは、Ａｎｇ  Ｉに加えてブラジキニンも切断し得るものであり、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替され得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。従って、患者においては、ＡＣＥの阻害によって、ブラジキニンが蓄積され、咳（５〜２０％）及び生命にかかわるおそれがある血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）が引き起こされる（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。従ってＡＣＥ阻害剤による治療を受けた患者においては、Ａｎｇ  ＩＩが依然として形成され得る。一方では（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断することで、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度がかなり増加したＡｎｇ  ＩＩに対して、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が過度に曝露されることになる。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断の効力及び安全性の面に関して、ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬とは異なる薬学的プロフィールを示すと予想される。
【０００７】
本発明は、非ペプチド性でかつ、低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。詳細には、組織のレニン−キマーゼ系を活性化して、腎臓、心臓及び血管の再構築、アテローム性動脈硬化症及び可能性としては再狭窄のような病態生理学的に変更された局所的機能をもたらし得る、血圧調節を超えた適応症において、長時間作用性でかつ活性の経口活性レニン阻害剤を開示する。
【０００８】
本発明に記載される化合物は、新規な構造分類のレニン阻害剤である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、特定の化合物、及びレニン系に関連することが知られている病状の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるその使用に関する。
【００１０】
本発明は、特に、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
0005587246.tif 000002
の化合物及び光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物のようなエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、メソ形、塩、溶媒和物、及びその形態学的多形に関し、ここでその構成は本明細書に示している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】試験化合物のＴＤ送達対ＰＯ送達の比較を、ｄＴＧラットにおける平均動脈血圧に対して図示する。
【図１Ｂ】試験化合物のＴＤ送達対ＰＯ送達の比較を、ｄＴＧラットにおける平均動脈血圧に対して図示する。
【図２】結晶型Ｉについての固体Ｃ−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３】結晶型Ｉの熱重量分析の曲線を図示する。
【図４】結晶型Ｉの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）の曲線を図示する。
【図５】結晶型ＩのＸ線回折パターンを図示する。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
0005587246.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述の各々は１〜３個のハロゲン及び／又はＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、当該ヘテロアリールは、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで当該アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その各々は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｗは、シクロプロピルであり、非置換であるか又はフッ素で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され；
Ｘは、ＯＲ４、Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）；−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群より選択され、
ここでＲ４は、水素を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここでそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ２アルキレンであって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎ１は、０又は１であり；
Ｙは、
（ｉ）５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の単環（「単環」）、又は、
（ｉｉ）５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環であって、５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環に縮合されており（「縮合環」）、
ここで（ｉ）又は（ｉｉ）の該複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで（ｉ）又は（ｉｉ）の複素環若しくは炭素環の環は、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよく、各々の置換基は独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ６）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（７）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（９）Ｃ２−Ｃ５アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１１）Ｃ２−Ｃ５アルキニル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１２）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１３）シアノ、
（１４）Ｃ１−Ｃ５−シアノ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ７）３、
（１７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１８）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（１９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２０）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２１）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２２）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ８、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ８、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８、
（３３）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）、
（３４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ６）２−（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３５）−（Ｒ９）０−１Ｒ１０、
（３６）Ｃ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３７）Ｃ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（３９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４１）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（４４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、からなる群より選択され、
ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでＲ６は上記で規定されており、そして
Ｒ１０は、５員若しくは６員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環であって、一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよく、ここで各々の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ８）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群より選択され、ここで当該複素環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで各々のＮは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のＳはＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、ここでＲ６及びＲ８は上記で規定される］を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体を提供し、ここでそれぞれＹ（ｉ）又は（ｉｉ）の単環又は縮合環は、以下：
【００１６】
【表１】
0005587246.tif 000004
から選択され、式Ｉに記載のように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＲ１は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＲ２及びＲ３は、独立してＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より選択される。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＸは、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＷは、シクロプロピルである。
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここで（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−又は結合である。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群より選択され、ここでこのアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個の置換基で置換されていてもよい）及びＣ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、−ＯＨ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、そして
Ｚは、Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。
【００２３】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＹは、
【００２４】
【化３】
0005587246.tif 000005
であり、式Ｉに記載されるように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい。
【００２５】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
【００２６】
【化４】
0005587246.tif 000006
［式中、
Ａは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）及び（４）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｂは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【００２７】
【化５】
0005587246.tif 000007
及び
（１６）
【００２８】
【化６】
0005587246.tif 000008
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｃは：
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（３）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
からなる群より選択され、そして
Ｄは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【００２９】
【化７】
0005587246.tif 000009
（式中、Ｆ、Ｇ及びＨは独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択され、そして
式中Ｒ１１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される）、からなる群より選択され、
ここで（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び（Ｚ）ｎ１は、式Ｉに記載のとおりである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＹは、
【００３１】
【化８】
0005587246.tif 000010
（式Ｉに上記されるように一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよい）である。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３３】
【化９】
0005587246.tif 000011
［式中、
Ａは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（５）シアノ、からなる群より選択され、そして
Ｂは、水素及びハロゲンから選択され、
Ｃは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（５）シアノ、からなる群より選択され、そして
Ｄは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（５）（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（６）シアノ、からなる群より選択され、そして
Ｅは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、
（５）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（６）シアノ、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＦ３）２（Ｈ）、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）
【００３４】
【化１０】
0005587246.tif 000012
（１１）
【００３５】
【化１１】
0005587246.tif 000013
（１２）
【００３６】
【化１２】
0005587246.tif 000014
及び、
（１３）
【００３７】
【化１３】
0005587246.tif 000015
からなる群より選択され、
ここで、（３）、（４）、（５）、（７）、（８）及び（９）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び（Ｚ）ｎ１は、式Ｉに記載のとおりである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＹは、
【００３９】
【化１４】
0005587246.tif 000016
（式Ｉに記載のように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい）からなる群より選択される。
【００４０】
別の実施態様では、本発明は、以下の式を有している、式Ｉの以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学的異性体を提供し：
【００４１】
【化１５】
0005587246.tif 000017
【００４２】
式中、
Ａは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（９）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（６）、（７）、（８）及び（９）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び（Ｚ）ｎ１は、式Ｉに上記のとおりである。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、ここでＹは、
【００４４】
【化１６】
0005587246.tif 000018
（式Ｉに上記のように一置換、又は二置換されていてもよい）である。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、
【００４６】
【化１７】
0005587246.tif 000019
である、式Ｉの以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供し、
式中、
Ａは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）及び（５）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、そして、
Ｂは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（６）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（５）及び（６）は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び（Ｚ）ｎ１は、式Ｉに記載のとおりである。
【００４７】
本発明はまた、式Ｉの結晶型に関する。特定の実施態様では、本発明は、（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩又は薬学的に許容されるその水和物として規定される結晶型Ｉに関する。他の実施態様では、本発明は、１３Ｃ−ＳＳＮＭＲによって、１２０．１、３１．２、１７．１、４３．５、４１．６、２９．４、５８．５、７１．４、２８．７、４２．５、１３８．３及び１４３．６ｐｐｍで表される化学シフトのうち少なくとも１つ以上を有する化学シフトピークを有することが特徴付けられる、式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。特定の実施態様は、上記の化学シフトのうち少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個を有する。他の実施態様は１２個の化学シフト全てを有する。他の実施態様では、本発明は、図２の固体１３Ｃ−ＳＳＮＭＲ  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。他の実施態様では、本発明は、図３の熱重量分析曲線によって特徴付けられる式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。他の実施態様では、本発明は、図４の示差走査熱量計曲線によって特徴付けられる式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。他の実施態様では、本発明は、ｄ−間隔に対応する以下の反射：１０．５９、７．０４、４．２４、４．２２、３．８８、３．５８、３．５１、３．３１及び３．０８のうちの１つ以上を有することが粉末Ｘ線回折によって特徴付けられる式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。特定の実施態様は、上記の反射のうち少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個を有する。他の実施態様は９個の反射全てを有する。他の実施態様では、本発明は、図５のＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの結晶型（例えば、上記のようなＩ型）に関する。
【００４８】
上記の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、レニン阻害剤である。この化合物はレニンを阻害し、高血圧のような病状を治療するために有用である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物に対する任意の言及は、適宜必要に応じて、このような化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、メソ形、並びに塩（特に薬学的に許容される塩）及び溶媒和物（水和物を含む）、及び形態学的多形についても適用されることが理解されるべきである。本発明はこれらの形態の全てを包含する。混合物は例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は結晶化というそれ自体公知の方式で分離される。本発明の化合物はキラル中心を有してもよく、例えば１個のキラル中心（（Ｒ）及び（Ｓ）の２種類の立体異性体を生じる）又は２個のキラル中心（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）の４種類の立体異性体を生じる）を有する場合がある。本発明はこれらの光学異性体の全て及び混合物を包含する。特に別に言及しない限り、ある異性体に関する記載は可能性のある全異性体に適用される。異性体組成を指定しない場合には、例えば、不斉炭素に対する結合が直線で示される場合、その不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）構成の両方、従って、エナンチオマー及び混合物の両方が示されることが理解される。
【００５０】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ形及びＥ形で存在してもよく、これらの化合物の全異性体が本発明に含まれる。
【００５１】
本発明の化合物はまた酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）及び／又は窒素等の１個以上の部位を通じてニトロソ化されている式（Ｉ）のニトロソ化物も含む。本発明のニトロソ化した化合物は当業者に公知の従来方法を用いて製造することができる。例えば、化合物をニトロソ化するための公知の方法は米国特許第５，３８０，７５８号、同第５，７０３，０７３号、同第５，９９４，２９４号、同第６，２４２，４３２号及び同第６，２１８，４１７号；ＷＯ９８／１９６７２；並びにＯａｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されている。
【００５２】
塩とは、特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という表現は生体に対して毒性のない無機酸若しくは有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パルモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、トリフルオロ酢酸等）との塩、又は式（Ｉ）の化合物が本質的に酸性である場合には、無機塩基（例えば、アルカリ又はアルカリ土類塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等））との塩を包含する。薬学的に許容される塩の他の例については、特に「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６），３３，２０１−２１７を参照することが可能である。
【００５３】
本発明はまた、プロドラッグとして作用する式Ｉの化合物の誘導体も含む。これらのプロドラッグは患者への投与後に体内で正常な代謝過程により式１の化合物に変換される。このようなプロドラッグとしては、式Ｉの化合物の薬物吸収を改善するためにバイオアベイラビリティ、組織特異性及び／又は細胞送達性の向上を示すものが挙げられる。このようなプロドラッグの効果は、薬剤の浸透性を決定する親油性、分子量、電荷、及び他の物理化学的性質等の物理化学的性質の改変によって生じ得る。
【００５４】
式Ｉで本明細書において上記で用いた一般的な用語及び本明細書において以下で用いる一般的な用語は、別に指定しない限り、本開示内では以下の意味を有する。化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形を使用する場合には、これは、単一の化合物、塩等も意味するものとする。
【００５５】
単独又は他の基と組合せた「アルキル」という用語は、別に指定しない限り、１〜６個の炭素原子数を有する飽和の、直鎖及び分岐の鎖の基（「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で示してもよい）を意味する。これ以外を意味することを意図する場合、例えば、炭素原子の数が１〜４個の炭素原子の範囲である場合、この意味は、「Ｃ１−４アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」として同様の方法で提示される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルである。メチル、エチル及びイソプロピル基が本明細書の特定の実施態様では用いられる。
【００５６】
化合物の構造的な描写は、末端のメチル基を「−ＣＨ３」、「ＣＨ３」、「−Ｍｅ」、「Ｍｅ」、又は
【００５７】
【化１８】
0005587246.tif 000020
として示してもよい（すなわち、これらは同義である）。末端のエチル基は、「−ＣＨ２ＣＨ３」、「ＣＨ２ＣＨ３」、「−Ｅｔ」、「Ｅｔ」、又は
【００５８】
【化１９】
0005587246.tif 000021
として示してもよい（すなわち、これらは同義である）。
【００５９】
「アルキレン」という用語は、炭素原子を特定の範囲で有している任意の二価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」とは、任意のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝のアルキレンを指し、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン−」とは、任意のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝のアルキレンを指す。本発明に関して特に興味のある分類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味のある小分類としては−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が挙げられる。興味のある別の小分類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択されるアルキレンである。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」及び「フェニルで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル」などの表現は同義であって、交換可能に用いられる。
【００６０】
「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、別に指定しない限り、不飽和の（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する）直鎖及び分枝鎖の２〜６個の炭素原子を有する基を意味する（これは、「Ｃ２−６アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」によって示されてもよい）。意図する意味がこれ以外である場合、例えば、炭素原子の数が２〜４個の炭素原子の範囲である場合、この意味は、「Ｃ２−４アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」として同様の方法で示される。
【００６１】
「アルケニレン」という用語は、炭素原子を特定の範囲で有している任意の二価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族一不飽和炭化水素基を指す。
【００６２】
「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、別に指定しない限り、不飽和の（すなわち、少なくとも１つの三重結合を有する）直鎖及び分枝鎖の２〜６個の炭素原子を有する基を意味する（これは、「Ｃ２−６アルキニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」によって示されてもよい）。意図する意味がこれ以外である場合、例えば、炭素原子の数が２〜４個の炭素原子の範囲である場合、この意味は、「Ｃ２−４アルキニル」又は「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」として同様の方法で示される。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基と組合せてＲ−Ｏ−基を意味し、ここでＲはアルキル基である。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せてＨＯ−Ｒ−基を意味し、ここでＲはアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の例はＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００６５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特定の実施態様では、ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素である。特別の実施態様ではハロゲンはフッ素又は塩素である。
【００６６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、別に指定しない限り、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。これは、「Ｃ３−８シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」によって示されてもよい。意図する意味がこれ以外である場合、例えば、炭素原子の数が３〜６個の炭素原子の範囲である場合、この意味は、「Ｃ３−６シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」として同様の方法で示される。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「炭素環」（及びその変形、例えば、「炭素環式、炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「カルボシクリル」）という用語は、別に指定しない限り、Ｃ３〜Ｃ８の単環の飽和又は不飽和の環を意味する。炭素環は、分子の残りに対して任意の炭素原子で結合されてもよく、これによって安定な化合物が生じる。飽和炭素環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。
【００６８】
「単環」（及びその変形、例えば、「単環式、単環の（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）」）という用語は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で置換されてもよいし、又は非置換であってもよい単一の環を意味する。
【００６９】
「複素環」（及びその変形、例えば、「複素環式、複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、又は「ヘテロシクリル」）という用語は、広義には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、又は１〜４個のヘテロ原子）並びにバランスの炭素原子（典型的には少なくとも１つの炭素原子）を含む安定な４員〜８員の、飽和又は不飽和の単環式の環を意味し；ここで窒素及びイオウのヘテロ原子の任意の１つ以上が酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子の任意の１つ以上が四級化されてもよい。別に指定しない限り、この複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合されてもよく、ただし結合は安定な構造の作製を生じる。別に指定しない限り、複素環が置換基を有する場合、この置換基は、ヘテロ原子であっても炭素原子であっても、安定な化学構造が生じる条件であれば、その環の任意の原子に結合されてもよいことが理解される。
【００７０】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、フェニル、ナフチル、又はインダニル基に関する。特定の実施態様では、「アリール」はフェニルである。「Ｐｈ」という略号はフェニルに相当する。
【００７１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、１〜４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１〜３個の窒素原子を含むベンゾ縮合した６員の芳香族環；１個の酸素、１個の窒素又は１個のイオウ原子を含む５員の芳香族環；１個の酸素、１個の窒素又は１個のイオウ原子を含むベンゾ縮合した５員の芳香族環；酸素、窒素及びイオウから独立して選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環並びにこのような環のベンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員の芳香族環並びにそのベンゾ縮合誘導体；テトラゾリル環；チアジニル環；又はクマリニルを意味する。このような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを意味する。
【００７２】
式Ｉの化合物の特定の例及び薬学的に許容されるその塩の特定の例としては、下に列挙するものが挙げられる：
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１）
トランス−Ｎ−［｛５−クロロ−２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピリジニル｝メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２）
トランス−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３）
トランス−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジフルオロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）−エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）−エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（ｌ，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１５）
トランス−Ｎ−｛［５−（３−シアノプロピル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１８）
トランス−メチル（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバメート（実施例１９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（８−キノリニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（８−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（５−キノリニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−キノリニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２６）
トランス−Ｎ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２７）
トランス−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル）メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２８）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（２−シアノエチル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３０）
トランス−エチル（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバメート（実施例３１）
トランス−Ｎ−｛｛３−ブロモ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［［３−（メチルオキシ）プロピル］−５−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−［（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３６）
トランス−Ｎ−｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３８）
トランス−Ｎ−｛｛３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例３９）
トランス−Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４３）
トランス−Ｎ−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛｛１−［３−（エチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４６）
トランス−Ｎ−（｛１−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４８）
トランス−Ｎ−（｛１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例４９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５６）
トランス−Ｎ−｛｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５８）
トランス−Ｎ−｛｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例５９）
トランス−Ｎ−（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛５−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６２）
トランス−Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［４−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６５）
トランス−Ｎ−｛［４−シアノ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６７）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６８）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例６９）
トランス−Ｎ−（｛４−クロロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７０）
トランス−Ｎ−｛［４−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７１）
トランス−Ｎ−｛［４−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７２）
トランス−Ｎ−（｛４−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７３）
トランス−Ｎ−｛｛ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７４）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７７）
トランス−Ｎ−｛｛３−アセチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７８）
トランス−Ｎ−（｛１，３−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例７９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジメチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８０）
トランス−Ｎ−［（２−クロロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ナフタレニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８２）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８３）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ｛［５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８４）
トランス−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８５）
トランス−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８７）
トランス−Ｎ−［２−ブロモ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８８）
トランス−Ｎ−［２−クロロ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例８９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９１）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９２）
トランス−Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ブロモベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９３）
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１イル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９４）
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９５）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９６）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９７）
トランス−３−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−（３−メトキシプロピル）フェニル４−モルホリンカルボキシレート（実施例９８）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［６−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例９９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［７−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１００）
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０１）
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０２）
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０３）
トランス−Ｎ−（３−ベンジル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０４）
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０５）
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０６）
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０７）
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０８）
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１０９）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１１０）
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１１１）
【００７３】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、及び式Ｉの化合物又は薬学的に許容される結晶若しくはその水和物を含む医薬製剤を包含する。特定の実施態様は、式Ｉの化合物の医薬組成物であって、さらに第二の剤を含む。
【００７４】
【化２０】
0005587246.tif 000022
【００７５】
明らかに逆に述べない限り、本明細書に引用される全ての範囲は包含的である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして記載されるアルキル基は、このアルキル基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含んでもよいことを意味する。
【００７６】
所定の範囲が０を含む場合（例えば、（ＣＨ２）０−３）、０とは、直接共有結合を意味する。
【００７７】
本発明の化合物を示しかつ記述する任意の構成で、又は任意の式で任意の変数が２回以上存在する場合、各々の出現でのその定義は、あらゆる他の出現でのその定義とは独立している。
【００７８】
また、置換及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。
【００７９】
「置換」という用語（例えば、「１つ以上の置換基で置換されてもよいアリール……」などにおける）は、単一及び多数の置換（同じ部位に複数の置換基を含む）が化学的に許容されかつ安定な化合物を生じる程度まで、指定された置換による一置換又は多置換を包含する。
【００８０】
「安定な」化合物とは、調製及び単離することが可能で、本明細書に記載する目的（例えば、患者への治療投与又は予防投与）のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造及び特性が不変のままであるか又は実質的に不変のままにすることができる化合物である。
【００８１】
ピリジルＮ−オキシド部分を有する本発明の化合物では、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は、同義である以下の従来の提示を用いて構造的に示される。
【００８２】
【化２１】
0005587246.tif 000023
【００８３】
本発明は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、例えば腎症、血管症及び神経症のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管又は心臓の手術後合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症並びにレニン−アンジオテンシン系への関与が知られている他の疾患に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、この方法はヒト又は動物に対して上記の化合物を投与する工程を包含する。
【００８４】
別の実施態様では、本発明は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、例えば腎症、血管症及び神経症のような糖尿病に起因する合併症、に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。別の実施態様では、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療及び／又は予防のため並びに上述の疾患の治療のための方法に関する。
【００８５】
本発明はまた、上述の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物又は上述の医薬組成物はまた、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経抑制薬、βアドレナリンアンタゴニスト、αアドレナリンアンタゴニスト又は上述の疾患の予防若しくは治療に有用な他の薬物、を含む他の薬理学的活性物質と組み合わせて用いられる。
【００８７】
式Ｉの化合物に関して「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、治療又は予防を必要とする個体に、その化合物又はその化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤又は血圧を降下させることが知られている他の活性薬剤のような薬剤）と組み合わせて提供する場合には、「投与」及びその変形は、それぞれ化合物又はプロドラッグと、他の薬剤とを同時に又は異なる時点で与えることを包含すると理解される。併用薬剤を同時に投与する場合には、それらを単一の組成物として一緒に投与してもよく又は別個に投与してもよい。
【００８８】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び各特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００８９】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、かつそのレシピエントに対して無害でなければならないことを意味する。
【００９０】
本明細書で用いられる場合、「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、特定の実施態様では哺乳動物、そして特異的な実施態様ではヒトを意味する。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、「有効量」又は「薬学的に活性な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施態様においては、有効量とは、治療されている疾患又は病状の症状の軽減のための「治療的有効量」である。別の実施態様においては、有効量とは、予防されている疾患又は病状の症状を予防する「予防的有効量」である。この用語はまた、本明細書においては、レニンを阻害し、それによって、求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含する。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分量に対する言及は、化合物の遊離型（すなわち、非塩型）に対するものである。特定の実施態様では、この量は、１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。他の実施態様では、この量は、１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇを含む。他の実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
【００９２】
本発明の方法（すなわち、レニンを阻害する方法）においては、塩の形態でもよい、式Ｉの化合物を、活性薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段によって投与してもよい。記載されるこのような投与方法は、本発明の特定の実施態様を構成する。この化合物は、個々の治療薬として又は治療薬の組合せとして、薬剤と組み合わせて使用可能な任意の従来の手段によって投与してもよい。これらは、単独で投与してもよいが、通常は、選択した投与経路及び標準的な薬学的プラクティスに基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的に、粘膜に（例としては、舌下、口内、直腸、経鼻又は膣の投与）、非経口的に（例としては、皮下注射、ボーラス注射、動脈内、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入投与技術）、吸入スプレー、経皮、例えば、受動的又はイオン注入的送達、又は局所投与によって、化合物の有効量と従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体とを含んでいる医薬組成物の単位用量の形態で投与されてもよい。本明細書に記載されるような化合物を用いる上記の投与技術は、本発明の重要な実施態様を構成する。本発明の一部として意図される剤形の例としては、限定されるわけではないが：錠剤、カプレット、カプセル、例えば、軟性の弾性ゼラチンカプセル（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、散剤、包帯、クリーム、硬膏剤（プラスター）、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入器）、ゲル、患者への口腔又は粘膜投与に適した液体剤形、例としては、懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤、患者への非経口投与に適切な液体剤形並びに患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供するように再構成され得る無菌の固体（例えば、結晶又はアモルファスの固体）が挙げられる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、坐剤、シロップ、エリキシル剤など）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、そして水、グリコール、オイル、アルコールなどの任意の通常の媒体を使用してもよい。経口投与に適切な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用してもよい。非経口組成物は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、通常は、担体として滅菌水を使用し、溶解助剤のような他の成分を使用してもよい。注射液は、当該技術分野において公知の方法によって調製してもよく、担体には、生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。更に本発明において用いられる医薬組成物の調製に用いるのに適した方法及び前記組成物に用いるのに適した成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版編集Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０において開示されている。
【００９３】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物を調製するためのプロセスに関する。特定の実施態様では、本発明は、以下の式：
【００９４】
【化２２】
0005587246.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群より選択され、ここでこのアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個の置換基で置換されていてもよい）及びＣ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、−ＯＨ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、
（Ｚ）ｎ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、
Ａは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）及び（４）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｂは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）及び（１１）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｃは：
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ５アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、及び
（３）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
からなる群より選択され、そして
Ｄは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、及び
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
からなる群より選択され、ここで（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい］の化合物を調製するためのプロセスに関し、
ここでこのプロセスは、以下の工程：
（１）式（ａ）の化合物又はその塩を、式（ｂ）の化合物又はその塩
【００９５】
【化２３】
0005587246.tif 000025
と溶媒の存在下でカップリングし：
式（ｃ）の化合物又はその塩
【００９６】
【化２４】
0005587246.tif 000026
を形成する工程、
（２）Ｂｏｃを除去することによって式（ｃ）の化合物を脱保護する工程、
を包含する。
【００９７】
特定の実施態様では、この溶媒は：ＤＭＦ、塩化オキサリル及びｉＰｒ２Ｎｅｔからなる群より選択される１つ以上の化合物であるか／それを含む。特定の実施態様では、この脱保護基は、ＨＣｌ、ＩＰＡ及びＭＴＢＥからなる群より選択される１つ以上の化合物により行われる。
【００９８】
特定の実施態様では、本発明は、以下の式の化合物：
【００９９】
【化２５】
0005587246.tif 000027
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、以下の工程：
（１）ＤＭＦ、塩化オキサリル及びｉＰｒ２ＮＥｔの存在下で、下のＢｏｃ基を有する式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物
【０１００】
【化２６】
0005587246.tif 000028
とをカップリングして：
式（ｃ）の化合物
【０１０１】
【化２７】
0005587246.tif 000029
を形成する工程、
（２）ＨＣＬ、ＩＰＡ及びＭＴＢＥの存在下、Ｂｏｃ基の除去を通じて成し得る、化合物を脱保護する工程、を包含する。
【０１０２】
合成の方法
本発明の化合物は、本発明の特定の実施態様を構成する下に示されかつ記載される例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって合成してもよい。これらの化合物の調製に用いられる出発原料及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような供給業者から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０のような参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示でしかなく、本願に含まれる開示を参照してこれらの合成反応スキームの様々な改変が実施可能であり、当業者に示唆されるであろう。
【０１０３】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、必要に応じて濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製され得る。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１０４】
特段別に示さない限り、以下の条件下で実験手順を行った。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターによって、減圧（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で６０℃以下の槽温度で行った。別に示さない限り、反応を典型的には窒素雰囲気下で室温で実施する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、トルエンなどの無水溶媒は、市販の等級である。試薬は、市販の等級であり、更に精製しないで用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施する。反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定によって追跡し、示した反応時間は単に説明のためのものにすぎない。全最終生成物の構造及び純度を、ＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ  ＮＭＲ及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認した。化学記号は、その通常の意味を有する。下記略語も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。別に特定しない限り、下記の全ての変数は前述の意味を有する。
【０１０５】
一般には、本発明の化合物は、適切に置換されたピリドンＩの適切に官能化されたアミンＩＩとのカップリングを介して、続いてアミドＩＩＩからのＢＯＣ保護基の除去によって調製され得る（スキーム１）。
【０１０６】
【化２８】
0005587246.tif 000030
【０１０７】
所望のピリドンＩの合成は、例えば、スキーム２に例示されるように行ってもよい。通常は、公知のトリフレートＶから調製されたボロン酸塩ＶＩ（例えば、Ｕｊｊａｒｎｗａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；１５（１８），２００５，ｐ．４０２３−４０２８）とハロゲン化物ＶＩＩとの金属触媒の鈴木カップリングによって、α，β−不飽和エステルＶＩＩＩを得てもよい。二重結合の還元（最も都合のよいことにはヨウ化マグネシウム又はヨウ化サマリウムのいずれかを用い及び引き続く塩基媒介性の平衡を用いて達成された）によって、次に飽和エステルＩＸを単一のジアステレオマーとして得る。対応するピリドンＸへの変換は、ｍＣＰＢＡ（又は等価な酸化物）を用いたエステルＩＸの最初の処理を介して、続いて得られたピリジンＮ−オキシドとトリエチルアミン中のＴＦＡＡ（又は等価な再転移促進剤）との反応によって、２段階で実現され得る。或いは、エステルＩＸのＶ基がＯＢｎである場合には、典型的な条件下の単純な水素付加でピリドンＸが直接もたらされる。また、エステルＩＸのＶ基がＯＭｅである場合には、ヨウ化ナトリウムの存在下でのハロゲン化アルキルとの反応でピリドンＸＩが得られるであろう。実際、当業者はまた、適切な試薬とのピリドンＸのＮ−アルキル化を介してＸＩにアクセスしてもよい。最終的には、ピリドンＸＩのけん化によってピリドンＩがもたらされるであろう。
【０１０８】
【化２９】
0005587246.tif 000031
【０１０９】
ＶがＯＭｅ又はＯＢｎのいずれかであるＩの調製に用いられるハロゲン化物ＶＩＩについては、それらの合成は、対応するピリドンＸＴＶから最も容易に行うことができる。例えば、この変換は、炭酸銀の存在下で、ハロゲン化メチル又はハロゲン化ベンジルのいずれかとピリドンＸＩＶとを反応することによって達成され得る（スキーム３）。ピリドンＸＩＶが市販もされておらず文献で公知でもない場合、所望の化合物は、ピリジンＮ−オキシドＸＩＩＩが仲介することによって対応するピリジンＸＩＩから調製してもよい。
【０１１０】
【化３０】
0005587246.tif 000032
【０１１１】
ほとんどの場合、スキーム１で用いられるアミンＩＩを調製するアプローチは、国際公開特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に既に開示されている。例えば、公知でないものは、スキーム４で例示される方法に従って合成できる。必要に応じて、アルデヒドＸＶを最初に位置選択的に臭素化する。次いで得られたブロミドＸＶＩを有用な還元性アミノ化条件に供して、アミンＸＶＩＩを得る。必要に応じて、アミンＸＶＩＩは引き続き、その対応するＮ−ＢＯＣ誘導体ＸＶＩＩＩとして保護されてもよい。典型的な金属媒介性のカップリング、例えば、鈴木カップリング又はＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇの変形を用いて、アミンＩＩにおけるＲ鎖をアミンＸＶＩＩ又はアミンＸＶＩＩＩのいずれかの上に付加してもよい。単純な化学的修飾、例えば、必要に応じて水素化、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化、還元、アシル化、オゾン分解、酸化などを行って、アミンＩＩ中に所望のＲ基を達成してもよい。結局、アミンＸＩＸについては、単純な脱保護工程が必要とされる。
【０１１２】
スキーム４
【０１１３】
【化３１】
0005587246.tif 000033
【０１１４】
インドールはアミンＩＩにみられる別の一般的な骨格である。これらのアミンは、例えば、一般的な反応条件下でインドールＸＸＩのアルキル化から調製してもよい。ここでも、単純な化学的修飾、例えば、必要に応じて、水素化、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化、還元、アシル化、オゾン分解、酸化などを行ってアミンＩＩ中に所望のＲ基を達成してもよい。結局、ＸＸＩＩの還元性アミノ化によって所望のアミンＩＩが得られる。インドールＸＸＩが市販されていないならば、これは、インドールＸＸの単純なホルミル化を介してアクセスしてもよく、例えば、ＤＭＦ中のＰＯＣｌ３で好都合に達成される。
【０１１５】
【化３２】
0005587246.tif 000034
【０１１６】
ピペリジン環の４位でアルコキシ基を保有している本発明の化合物については、それらはアミンＩＩとβケトエステルＸＸＩＩＩとの間の最初のアミド形成を介して、続いて、適切に保護されかつ適切に置換されたヒドロキシピリジン由来のグリニャール試薬の添加によってアクセスすることが最も好都合である。必要に応じて、得られたアルコールＸＸＶの官能化によって、初期に記載された化学を用いて、保護されたヒドロキシピリジンＸＸＶＩの所望のピリドンＸＸＶＩＩへの変換が進行するであろう。最終的に、ＢＯＣの除去は、典型的な条件下で達成できる（スキーム６）。
【０１１７】
【化３３】
0005587246.tif 000035
【０１１８】
代表的なシクロプロピルアミン構築ブロックは表１に示す。
【０１１９】
【表２−１】
0005587246.tif 000036
【０１２０】
【表２−２】
0005587246.tif 000037
【０１２１】
【表２−３】
0005587246.tif 000038
【０１２２】
【表２−４】
0005587246.tif 000039
【０１２３】
【表２−５】
0005587246.tif 000040
【０１２４】
【表２−６】
0005587246.tif 000041
【０１２５】
アミン１
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン
アミン１は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載される手順に従って調製した。
【０１２６】
アミン２
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−４−ピリジニル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン２は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載される手順に従って調製した。
【０１２７】
アミン３
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載される手順に従って調製した。
【０１２８】
アミン４
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン４は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載される手順に従って調製した。
【０１２９】
アミン５
Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［３−（メトキシプロピル）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド
２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）のＴＦＡ溶液（０．３８Ｍ）に硫酸（５当量）を添加した。３時間かけて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．５当量）を室温で滴下して、最終的に黄−オレンジ色の溶液を得た。７２時間後、その粗反応混合物を９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで希釈し、次いで連続して水、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１３０】
工程２：Ｎ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
前の工程由来の５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで、不溶物をセライトのパッドを通した濾過によって除去して、濾液を真空下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗イミンをＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．１７Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に再度溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を滴下して加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨで中和して、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３１】
工程３：Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−１］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
前の工程由来のＮ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）を、ＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１７Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加して、得られた二層性の懸濁液を９０℃で８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却して、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水でさらに洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粘性の赤い油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０１３２】
工程４：アミン５
前の工程由来のＮ−（｛２，３−ジクロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）−シクロプロパンアミン（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）を、ＥｔＯＡｃ（０．０３Ｍ）に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３３】
アミン６
Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロピルカルバメート
工程２由来のＮ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１当量）、アミン５及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液にヒューニッヒ塩基（１．２当量）を添加し、そして得られた黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈して、連続して水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３４】
工程２：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロピルカルバメート（１当量）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）を、ＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）及びトリフェニルホスフィン（０．１５当量）を添加し、その後に容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加し、得られた二層性の懸濁液を９０℃で１８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、１：１（ｖ／ｖ）のヘキサン：エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３５】
工程３：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバメート（１当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５当量）及びＤＰＰＢ（０．０５当量）をＴＨＦ（０．１１Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３当量）を添加し、得られた赤色の溶液を室温で１２時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍの水溶液，１当量）を添加して、そのとき黒色の二層性の溶液をさらに１２時間室温で激しく撹拌した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３６】
工程４：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−メチル｝カルバメート（１当量）を、ＴＨＦ（０．３Ｍ）に溶解した。次いで、この溶液に水素化ナトリウム（油中６０（ｗ／ｗ）％の分散、１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。最終的に、ヨードメタン（１０当量）を添加して、そのとき淡黄色の溶液を暗夜中、室温でさらに１０時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をエーテルと１ＮのＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物（油状物が混入している）を淡黄色の油状物として得た。
【０１３７】
工程５：アミン６
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−フェニル｝メチル）カルバメート（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に溶解した。次いで、この溶液にＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍ，３０当量）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１３８】
アミン７
Ｎ−（２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
５−クロロ−２−メチル安息香酸（１当量）及びＤＭＦ（１．２当量）のトルエン溶液（１Ｍ）に、０℃で塩化オキサリル（１．２当量）を１時間かけて滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（１Ｍ）中に溶解して、０℃に冷却して、連続してシクロプロピルアミン（１．５当量）及びヒューニッヒ塩基（２当量）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチしてジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で約１／３の容積まで濃縮した。得られた白色の懸濁液に等容積のヘキサンを添加して、表題の化合物を真空濾過によって単離した。
【０１３９】
工程２：Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
０℃で、前の工程由来の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（１当量）のＴＨＦ（０．４Ｍ）中の懸濁液に、ボラン（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、３当量）を添加した。得られた懸濁液を１時間かけて室温に温め、次いで１時間加熱還流した。そのとき淡黄色の溶液を−０℃に再冷却して、１ＮのＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチした。得られた混合物を、１時間加熱還流してアミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。１ＮのＮａＯＨ水溶液で注意深く中和した後、水層を分離して、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。その濾液を真空下で濃縮して、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によってさらに精製して、表題の化合物が無色の油状物であることが判った。
【０１４０】
工程３：１，１−ジメチルエチル［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のＮ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に、−７８℃でカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中、０．５Ｍ、１．２当量）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を添加して、得られた混合物を２時間かけて室温まで徐々に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によってさらに精製して表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０１４１】
工程４：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２−メチル−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチル［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバメート（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）を、ｎ−ＢｕＯＨ（０．４８Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０２当量）、［２’，６’−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニルイル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（０．０８当量）及び粉末のリン酸カリウム（２当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を逆に充填し、その後に得られた懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮し、このようにして得た粗生成物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製に供した。表題の化合物を淡黄色の油状物として単離した。
【０１４２】
工程５：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２−メチル−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバメート（１当量）及び炭素上の１０％（ｗ／ｗ）パラジウム（０．１当量）を、ＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）中に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１４３】
工程６：アミン７
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）カルバメート（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解した。次いで、この溶液にＨＣｌ（ジオキサン中、４．０Ｍ、３０当量）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１４４】
アミン８
Ｎ−（｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン８はアミン６に記載の手順に従い、ただし工程３由来の１，１−ジメチルエチル［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバメートを代わりに用いて調製した。
アミン７を基質として、ｎ−ＢｕＯＨを溶媒として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物を、パラジウム供給源として、［２’，６’−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニルイル］（ジシクロヘキシル）ホスファンをリガンドとして、及び粉末のリン酸カリウムを鈴木カップリングのための塩基として（工程２）。
【０１４５】
アミン９
Ｎ−（｛２，３−ジフルオロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン９は、アミン５に記載の手順に従って、ただし代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０１４６】
アミン１０
Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に−１０℃でｎ−塩化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、０．６当量）を添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、その後に３，５−ジブロモフェノール（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を３５分間かけて−１０℃で滴下した。−１０℃でさらに３０分間の撹拌後、反応混合物を−４０℃に冷却し、その後にＤＭＦ（２０当量）を２０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に温め、１時間、室温で撹拌させた。反応物を０℃で１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下で濾液を濃縮して黄色の固体を得た。このようにして得た粗生成物のエーテル−ヘキサンからの再結晶化によって、表題の化合物をベージュ色の粉末として得た。
【０１４７】
工程２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
前の工程由来の３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）及び２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）を、ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４当量）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過及び真空下での濾液の濃縮によって、粗生成物を褐色のタールとして得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０１４８】
工程３：３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前の工程由来の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）及びヨードメタン（２．２当量）を、アセトン（０．０７Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に炭酸カリウム（２当量）を添加し、反応懸濁液を１６時間加熱還流した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を水とエーテルとの間で分配した。洗浄水溶液を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０１４９】
工程４：Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）−シクロプロパンアミン
前の工程由来（１当量）の３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）のジクロロメタン（０．５Ｍ）中の溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去した。真空下での濾液の濃縮によって、粗生成物のイミンを黄色の油状物として得た。次いでこれをメタノール（０．３Ｍ）中に溶解し、次いで０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間かけて徐々に室温まで温め、次いで室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて注意深くクエンチした後、得られた混合物をエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって、表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
【０１５０】
工程５：アミン１０
前の工程由来のＮ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）中の溶液に、パラジウム（活性炭上１０（ｗ／ｗ）％、０．１当量）を添加した。容器を排気して、水素を充填して戻した。次いで、反応懸濁液を風船の水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。不溶物をＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いてさらに洗浄した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１５１】
アミン１１
Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン１１は、アミン１０に記載の手順に従って、ただし代わりに２−ブロモエチメチエーテルをアルキル化試薬として、炭酸セシウムを塩基として及びＤＭＦを工程３の溶媒として用いて調製した。
【０１５２】
アミン１２
４−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ブタンニトリル
工程１：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）フェニル］メチル｝カルバメート
工程３由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）、アミン６及び炭酸水素ナトリウム（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に懸濁した。０℃で、ＤＭＰ（１当量）を添加して、得られた混合物を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を不安定な無色の油状物として得た。
【０１５３】
工程２：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［（２Ｅ）−３−シアノ−２−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバメート
無水塩化リチウム（１．２当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）懸濁液に、連続してジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．２当量）及びＤＢＵ（１当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、その後に、前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液として滴下した。得られたピンク色の懸濁液を室温で１２時間撹拌させ、その後にこれを１ＮのＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１５４】
工程３：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］−メチル｝カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［（２Ｅ）−３−シアノ−２−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバメート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）中の溶液に、パラジウム（活性炭上１０（ｗ／ｗ）％，０．１当量）を添加した。容器を排気して、水素を充填して戻した。次いで、反応懸濁液を水素の風船の雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。不溶物をＥｔＯＡｃによりさらに洗浄した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１５５】
工程４：アミン１２
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中の溶液に臭化亜鉛（ＩＩ）（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１５分間超音波処理し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１５６】
アミン１３
４−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝ブタンニトリル
アミン１３は、アミン１２に記載の手順に従い、ただし代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから同様に調製した１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバメートを用いて合成した。
【０１５７】
アミン１４
メチル４−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ブタノエート
アミン１４は、アミン１２に記載の手順に従って、ただしＷｉｔｔｉｇ−オレフィン化工程（工程２）で無水塩化リチウム、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート及びＤＢＵをメチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテートに置き換えて調製した。
【０１５８】
アミン１５
Ｎ−（｛３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：メチル３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボキシレート
メチル３−ブロモ−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）を、ＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．２Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５当量）を添加し、容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加して、得られた二層性の懸濁液を９０℃で８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン：エーテル  １：１（ｖ／ｖ）を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を赤色の油状物として得た。
【０１５９】
工程２：メチル３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来のメチル３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）を、ＭｅＯＨ（０．０８Ｍ）中に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下、反応懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１６０】
工程３：３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸
前の工程由来のメチル３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．０８Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。次いで、この溶液にＬｉＯＨ（２．０Ｍの水溶液，３当量）を添加し、得られた濁った溶液を室温で２４時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣のｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて約２に注意深く調節し、その後にそれをＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１６１】
工程４：Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキサミド
前の工程由来の３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（１．２当量）を、続いて２〜３滴のＤＭＦを添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に溶解して、０℃に冷却して、連続してヒューニッヒ塩基（１．２当量）、シクロプロピルアミン（１．１当量）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１６２】
工程５：アミン１５
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキサミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、還流下で、ボラン−メチルスルフィド複合体（６．６当量）を添加した。この反応容器を短行程蒸留装置に接続し、ほとんどの揮発物を１．５時間かけて徐々に蒸留した。そのとき黄色の溶液を０℃まで再冷却して１ＮのＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチした。得られた混合物を１時間加熱還流して、アミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。１ＮのＮａＯＨ水溶液での注意深い中和後、水層を分離して、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題の化合物が無色の油状物であることが判った。
【０１６３】
アミン１６
メチル（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバメート
工程１：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）メチル］カルバメート
工程２アミン６由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．０３Ｍ）溶液に、青色が継続的にみられるまで、新鮮に作製したオゾンを−７８℃でバブリングした。次いで、ここにトリフェニルホスフィン（１．２当量）を一気に添加し、得られた混合物を３時間かけて室温まで徐々に温めた。揮発物を真空下で除去して、得られた残渣を２：１（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１６４】
工程２：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）メチル］カルバメートのメタノール（０．１６Ｍ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと１ＮのＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１６５】
工程３：｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチルメタンスルホネート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中の溶液に、連続して０℃でヒューニッヒ塩基（３当量）及び塩化メタンスルホニル（１．１当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈して、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
【０１６６】
工程４：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（シアノメチル）フェニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来の｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチルメタンスルホネート（１当量）のＤＭＳＯ（０．４８Ｍ）中の溶液に、シアン化カリウム（１．３当量）及びヨウ化ナトリウム（０．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その後にこれをエーテルで希釈して１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１６７】
工程５：１，１−ジメチルエチル｛［５−（２−アミノエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（シアノメチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）のメタノール（０．０７Ｍ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。そのとき褐色の懸濁液を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を淡褐色アモルファスの固体として得た。
【０１６８】
工程６：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチル｛［５−（２−アミノエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．０７Ｍ）中の溶液に、連続して０℃でヒューニッヒ塩基（１．２当量）及びクロロギ酸メチルを添加した。次いで、得られた溶液を３時間かけて室温まで温めた。粗生成物の反応混合物を引き続きエーテルで希釈し、連続して１ＮのＮａＯＨ水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで、エーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０１６９】
工程７：アミン１６
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２４：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１７０】
アミン１７
Ｎ−（８−キノリニルメチル）シクロプロパンアミン
８−キノリンカルバルデヒド（１当量）のジクロロメタン（０．１３Ｍ）溶液に、硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピアミン（２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスして、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１３Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後にそれを１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチした。次いで、その溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて約１０に調節し、その後にそれをエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０１７１】
アミン１８
Ｎ−（８−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン１８を、アミン１７に記載の手順に従い、ただし代わりに８−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０１７２】
アミン１９
Ｎ−（５−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン１９を、アミン１７に記載の手順に従い、ただし代わりに５−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０１７３】
アミン２０
Ｎ−（５−キノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン２０を、アミン１７に記載の手順に従い、ただし代わりに５−キノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０１７４】
アミン２１
Ｎ−（１−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン２１を、アミン１７に記載の手順に従い、ただし代わりに１−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０１７５】
アミン２２
Ｎ−（｛２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−キノリニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン２２は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順に従って調製した。
【０１７６】
アミン２３
Ｎ−（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリンカルバルデヒド
８−ブロモ−６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）キノリン（１当量）のＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、２．１当量）を１０分間かけて滴下した。得られた黄色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後にＤＭＦ（２当量）を１０分間かけて滴下した。そのとき赤色の溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌し、その後に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得て、これを静置して固化した。
【０１７７】
工程２：Ｎ−｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロパンアミン
前の工程由来の６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリンカルバルデヒド（１当量）のジクロロメタン（０．１２Ｍ）溶液に、硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピアミン（２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスして、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１２Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０１７８】
工程３：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来のＮ−｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロパンアミン（１当量）のジクロロメタン（０．１２Ｍ）中の溶液に、連続してヒューニッヒ塩基（１．２当量）及びビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で８時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１７９】
工程４：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（ヒドロキシメチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート（１当量）のＴＨＦ（０．１２Ｍ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ヘキサン中、１．０Ｍ、１．６当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１８０】
工程５：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（ヒドロキシメチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート（１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中の懸濁液に、ＤＭＰ（１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後にこれを飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
【０１８１】
工程６：メチル３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝−２−プロペノエート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．０６Ｍ）中の溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．１当量）を０℃で添加した。次いで、得られた溶液を４時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１８２】
工程７：メチル３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパノエート
前の工程由来のメチル３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝−２−プロペノエート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の溶液に、パラジウム（炭素上１０％（ｗ／ｗ）、０．１当量）を添加した。得られた懸濁液を排気して、水素を用いて繰り返し戻し充填した。最終的に、反応懸濁液を水素充填した風船雰囲気下で３時間撹拌させた。反応物をジクロロメタンの添加によってクエンチし、セライトの層を通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０１８３】
工程８：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート
前の工程由来のメチル３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパノエート（１当量）のＴＨＦ（０．０８Ｍ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、その後にこれをエーテルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
【０１８４】
工程９：１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）カルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８−キノリニル］メチル｝カルバメート（１当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）中の溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中、６０％（ｗ／ｗ）分散物、１．２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、その後にヨードメタン（１．４当量）を添加した。そのとき黄色の溶液を室温で１２時間撹拌し、その後にその反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１８５】
工程１０：アミン２３
前の工程由来の１，１−ジメチルエチルシクロプロピル（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル｝カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４．０Ｍ，３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０１８６】
アミン２４
Ｎ−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（１．１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液の４：１（ｖ／ｖ）（０．０６Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）、続いてニートの酢酸（３当量）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に溶解した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０１８７】
工程２：Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
前の工程由来のＮ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２当量）のＤＭＦ：ｎ−プロパノールの４：１（ｖ／ｖ）溶液（０．１５Ｍ）に、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、続いて炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３当量）を添加した。反応容器を排気し、窒素を用いて５回パージし、次いで１００℃で２時間加熱した。この冷却した反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を油状物として得た。
【０１８８】
工程３：アミン２４
前の工程由来のＮ−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中の溶液に、パラジウム（炭素上１０％（ｗ／ｗ），０．４当量）を添加した。反応容器を排気し、水素を用いて２回パージし、次いで室温で１４時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、不溶物を、ＥｔＯＡｃによりリンスした。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡緑色の油状物として得た。
【０１８９】
アミン２５
Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
工程１：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％（ｗ／ｗ）分散物、１．１当量）を０℃で、続いて１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１９０】
工程２：アミン２５
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの３：１（ｖ／ｖ）溶液（０．１Ｍ）にシクロプロピルアミン（２当量）、酢酸（２．５当量）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで徐々に温めて、室温で３時間撹拌した。次いで、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１９１】
アミン２６
３−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンニトリル
工程１：（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メタノール
工程１、アミン５由来の５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦの５：１（ｖ／ｖ）溶液（０．３８Ｍ）に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量）を４５分かけて滴下した。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１９２】
工程２：｛［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
前の工程由来の（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メタノール（１当量）のＤＭＦ（０．３４Ｍ）溶液に、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１．１当量）及びイミダゾール（１．５当量）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、連続して１０％ＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。このエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
【０１９３】
工程３：｛［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
前の工程由来の｛［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１当量）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）及びトリフェニルホスフィン（０．１５当量）を添加し、その後に容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加し、得られた二層性の懸濁液を９０℃で８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン：エーテル１：１（ｖ／ｖ）を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物の粗生成物を黒色の油状物として得た。
【０１９４】
工程４：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタノール
前の工程由来の｛［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５当量）及びＤＰＰＢ（０．０５当量）を、ＴＨＦ（０．１１Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３当量）を添加し、得られた赤色の溶液を室温で１６時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍ水溶液、１当量）を添加し、そのとき黒色の二層性の溶液を室温でさらに８時間激しく撹拌した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黒色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０１９５】
工程５：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート
前の工程由来の２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタノール（１当量）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に、０℃でヒューニッヒ塩基（１．５当量）及び塩化メタンスルホニル（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間及び室温で１５分間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈して１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を褐色の油状物として得た。
【０１９６】
工程６：３−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］プロパンニトリル
前の工程由来の２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート（１当量）のＤＭＳＯ（０．４Ｍ）溶液に、シアン化カリウム（１．３当量）を添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈して水を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物をピンク色の油状物として得た。
【０１９７】
工程７：３−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル
前の工程由来の３−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］プロパンニトリル（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、水を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０１９８】
工程８：３−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）プロパンニトリル
前の工程由来の３−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル（１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中の懸濁液に、ＤＭＰ（１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後にこれを飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
【０１９９】
工程９：アミン２６
前の工程由来の３−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）プロパンニトリル（１当量）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピルアミン（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１１Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２００】
アミン２７
Ｎ−（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）プロパンアミド
工程１：（｛［５−（２−アジドエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
工程５、アミン２６由来の２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート（１当量）のＤＭＦ（０．４Ｍ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間、次いで８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物をピンク色の油状物として得た。
【０２０１】
工程２：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタンアミン
前の工程由来の（｛［５−（２−アジドエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、水（３当量）を添加した。得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２０２】
工程３：Ｎ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−エチル｝プロパンアミド
前の工程由来の２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタンアミン（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びプロピオン酸（１．１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をエーテルで希釈し、連続して１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２０３】
工程４：Ｎ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド
前の工程由来のＮ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（１当量）のＴＨＦ（０．１２Ｍ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。そのときオレンジ色の溶液をエーテルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０２０４】
工程５：Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）エチル］プロパンアミド
前の工程由来のＮ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中の懸濁液に、ＤＭＰ（１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後にこれを飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２０５】
工程６：アミン２７
前の工程由来のＮ−［２−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）−エチル］プロパンアミド（１当量）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に、硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピルアミン（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１１Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２０６】
アミン２８
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
アリルメチルエーテル（３．１当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に、室温でボラン−硫化メチル複合体（１．０当量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液に連続して３，５−ジブロモベンズアルデヒド（１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５当量）及び固体のナトリウムメトキシド（１．５当量）を添加した。得られた混合物を１５時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５：９５（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２０７】
工程２：アミン２８
前の工程由来の３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１９Ｍ）中で合わせた。次いでここに、ＭｇＳＯ４（１当量）を加え、得られた懸濁液を室温で２３時間撹拌した。次いで、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．１９Ｍ）中に再度溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液とともに３０分間撹拌することによってクエンチした。得られた混合物を引き続きＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にし、揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏを用いて水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２０８】
アミン２９
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−ナフタレンアミン
工程１：メチル３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキシレート
新鮮に精製した炭酸セシウム（１．４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０３当量）を無水トルエン（０．２５Ｍ）中で合わせた。容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、メチル３−ブロモ−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及び２−メトキシエチルアミン（１．２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテルを用いて希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して表題の化合物を黄色の油状物として得ることができる。
【０２０９】
工程２：３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸
前の工程由来のメチル３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．０８Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。次いで、この溶液にＬｉＯＨ（１．０Ｍの水溶液、３．４当量）を添加し、得られた濁った溶液を室温で１６時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して残渣のｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて約２に調節し、その後にこれをＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０２１０】
工程３：Ｎ−シクロプロピル−３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキサミド
前の工程由来の３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びシクロプロピルアミン（１．５当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２１１】
工程４：アミン２９
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキサミド（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０９Ｍ）に、還流下で、ボラン−硫化メチル複合体（６．２当量）を添加した。次いでこの反応容器を短行程蒸留装置に接続し、ほとんどの揮発物を１時間かけて徐々に蒸留して除いた。そのとき褐色の溶液を０℃に再冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。得られた混合物を１時間加熱還流して、アミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた注意深い中和後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、表題の化合物が静置すれば急速に暗くなる黄色の油状物であることが判った。
【０２１２】
アミン３０
３−｛８−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパンニトリル
工程１：１，１−ジメチルエチル｛［６−（２−シアノエテニル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート
新たに乾燥した塩化リチウム（１．２当量）及びジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．２当量）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）懸濁液にＤＢＵ（１．２当量）を添加した。反応懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後に１，１−ジメチルエチルシクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバメート（１当量，アミン２３，工程５）を最終的に添加した。次いで、得られた溶液を室温で１６時間撹拌させた。このようにして得た粗生成物の反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２１３】
工程２：１，１−ジメチルエチル｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート
前の工程由来の１，１−ジメチルエチル｛［６−（２−シアノエテニル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の溶液に、パラジウム（炭素上１０％（ｗ／ｗ）、０．２当量）を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素を用いて繰り返し戻し充填した。最終的に、反応懸濁液を水素充填した風船雰囲気下で４時間撹拌させた。反応物をジクロロメタンの添加によってクエンチし、セライトの層を通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２１４】
工程３：アミン３０
前の工程由来の１，１−ジメチルエチル｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に臭化亜鉛（ＩＩ）（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１５分間超音波処理し、室温で１３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチし、次いで１５分間超音波処理した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２１５】
アミン３１
Ｎ−（｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：メチル３−エテニル−１−ナフタレンカルボキシレート
メチル３−ブロモ−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）を、ＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。この溶液に最初にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｂｒ２（０．０５当量）、続いて２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加した。その二層性の懸濁液を排気し、窒素を用いて３回戻し充填し、その後にこれを９０℃で８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン：エーテル１：１（ｖ／ｖ）を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥してシリカゲルのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を金黄色の油状物として得た。
【０２１６】
工程２：メチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来のメチル３−エテニル−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５当量）及びＤＰＰＢ（０．０５当量）を、ＴＨＦ（０．１２Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）を添加し、得られた赤色の溶液を室温で１６時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍ水溶液、２当量）を添加し、そのとき黒色の二層性の溶液をさらに１２時間室温で激しく撹拌した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０２１７】
工程３：メチル３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来のメチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及びヨードメタン（１９当量）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中に溶解した。次いで、この溶液に水素化ナトリウム（油中、６０（ｗ／ｗ）％の分散物、１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で、暗夜中１８時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと１ＮのＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０２１８】
工程４：｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メタノール
前の工程由来のメチル３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）をトルエン（０．１Ｍ）中に溶解した。次いで、この溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ（１．５Ｍのトルエン溶液、２．４当量）を添加し、得られた溶液を室温で４時間激しく撹拌した。このようにして得た反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチしてエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２１９】
工程５：３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルバルデヒド
前の工程由来の｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メタノール（１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中の懸濁液にＤＭＰ（１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後にそれを飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２０】
工程６：アミン３１
前の工程由来の３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルバルデヒド（１当量）のジクロロメタン（０．１５Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピルアミン（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１５Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２１】
アミン３２
Ｎ−（２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド
工程１：メチル３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ナフタレンカルボキシレート
工程２、アミン３１由来のメチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及びヒューニッヒ塩基（１．５当量）のジクロロメタン（０．０３Ｍ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．３当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間撹拌した。反応混合物を引き続き１０％のＨＣｌ水溶液を用いてクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
【０２２２】
工程２：３−（２−アジドエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来のメチル３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）溶液に、アジ化ナトリウム（５当量）を添加した。得られた溶液を５５℃で１２時間、次いで８０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物をピンク色の油状物として得た。
【０２２３】
工程３：メチル３−（２−アミノエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来の３−（２−アジドエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、水（３当量）を添加した。得られた溶液を５０℃で５時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２４】
工程４：メチル３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−ナフタレンカルボキシレート
前の工程由来のメチル３−（２−アミノエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及び酢酸（１．１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．１当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をエーテルで希釈し、連続して１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２５】
工程５：Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］エチル｝アセトアミド
前の工程由来のメチル３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−ナフタレンカルボキシレート（１当量）をＴＨＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。次いで、この溶液に水素化ホウ素リチウム（１２当量）を添加し、得られた溶液を５０℃で５時間激しく撹拌した。このようにして得た反応混合物をエーテルを用いてさらに希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２２６】
工程６：Ｎ−［２−（４−ホルミル−２−ナフタレニル）エチル］アセトアミド
前の工程由来のＮ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］エチル｝アセトアミド（１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）のジクロロメタン（０．０９Ｍ）中の懸濁液に、ＤＭＰ（１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、その後にこれを飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２７】
工程６：アミン３２
前の工程由来のＮ−［２−（４−ホルミル−２−ナフタレニル）−エチル］アセトアミド（１当量）のジクロロメタン（０．１２Ｍ）溶液に、硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１２Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２２８】
アミン３３
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
２−ブロモベンジアルコール（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）にトリエチルアミン（１．６当量）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後に塩化メタンスルホニル（１．３当量）を滴下した。次いで、得られた溶液を室温まで徐々に温めた。１．５時間後、シクロプロピルアミン（５当量）を濁った懸濁液に添加した。さらに１８時間後、反応混合物を、エーテルを用いて希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。有機抽出物を分離し、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：４（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
【０２２９】
アミン３４
Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
工程１：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１当量）をＤＭＦ（０．４６Ｍ）に溶解した。水素化ナトリウム（１．３当量）を添加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム（１当量）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（２当量）を添加し、その反応溶液を室温で４８時間撹拌させた。反応混合物を引き続き食塩水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって、黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
【０２３０】
工程２：アミン３４
前の工程由来の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）中に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム（１当量）及びギ酸（０．１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で８時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで残渣をＭｅＯＨ（０．１５Ｍ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチし、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→７：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
【０２３１】
アミン３５
Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン３５は、アミン３４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−ヨード−２，２，２−トリフルオロエタンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２３２】
アミン３６
Ｎ−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン３６は、アミン３４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２３３】
アミン３７
Ｎ−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］シクロプロパンアミン
アミン３７は、アミン３４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−ヨードブタンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２３４】
アミン３８
Ｎ−（｛１−［３−（エチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３８は、アミン３４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−ブロモ−３−エトキシプロパンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２３５】
アミン３９
Ｎ−（｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３９は、アミン３４に記載の手順に従って、ただし代わりに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ヨードメチル）プロパンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２３６】
アミン４０
Ｎ−（３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］カルバメート
インドール−３−カルバルデヒド（１当量）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウムを添加して（１．３当量）、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（２当量）を次に添加し、その反応溶液を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物を引き続き飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を明るいピンク色の固体として得た。
【０２３７】
工程２：Ｎ−［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］アセトアミド
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］カルバメートの撹拌ジクロロメタン（０．０９Ｍ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ溶液、４５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、ジクロロメタンを赤い残渣に添加し、揮発物を再度、真空下で除去して赤色の粘性物質を得た。次いで、このようにして得られた粗生成物のアミンにジクロロメタン（０．０９Ｍ）及びトリエチルアミン（２．２当量）を添加した。反応溶液が均一になった時、塩化アセチル（１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌させた。反応物を最終的に１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮することによって表題の化合物の粗生成物を黄色の固体として得た。
【０２３８】
工程３：アミン４０
前の工程由来のＮ−［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］アセトアミド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム（２当量）及びギ酸（０．２当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで残渣をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチし、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２３９】
アミン４１
Ｎ−（３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）プロパンアミド
アミン４１は、アミン４０に記載の手順に従って、ただし代わりに塩化プロピオニルを工程２においてアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４０】
アミン４２
Ｎ−（２−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）アセトアミド
アミン４２は、アミン４０に記載の手順に従って、ただし代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４１】
アミン４３
Ｎ−（２−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）プロパンアミド
アミン４２は、アミン４０に記載の手順に従って、ただし代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを工程１におけるアルキル化試薬として用いて、塩化プロピオニルを工程２においてアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４２】
アミン４４
Ｎ−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
工程１：１−アリル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１当量）をＤＭＦ（０．４６Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウムを添加して（２．５当量）、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、臭化アリル（１当量）を添加し、反応溶液を室温で２０時間撹拌させた。反応混合物を引き続き食塩水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
【０２４３】
工程２：アミン４４
前の工程由来の１−アリル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）及び酢酸（４当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。揮発物を引き続き真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて注意深くクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→４：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２４４】
アミン４５
Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４５は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに臭化ベンジルを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４５】
アミン４６
Ｎ−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４６は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）及び２−塩化ピコリル塩酸塩（１．５当量）を工程１においてアルキル化混合物として用いて調製した。
【０２４６】
アミン４７
Ｎ−｛［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４７は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）及び３−塩化ピコリル塩酸塩（１．５当量）を工程１においてアルキル化混合物として用いて調製した。
【０２４７】
アミン４８
Ｎ−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４８は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに４−臭化ピコリル臭化水素酸塩（１当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４８】
アミン４９
Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン４９は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２４９】
アミン５０
Ｎ−（｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５０は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２５０】
アミン５１
Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５１は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２５１】
アミン５２
Ｎ−（｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５２は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２５２】
アミン５３
３−（｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
アミン５３は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−３−シアノベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２５３】
アミン５４
Ｎ−（｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５４は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１．５当量）を工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２５４】
アミン５５
Ｎ−（｛５−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５５は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．１当量）をアルキル化混合物として、及び５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。
【０２５５】
アミン５６
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
工程１：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１当量）のＤＭＦ（０．４７Ｍ）溶液に０℃でオキシ塩化リン（１．２当量）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を０℃に再冷却し、次いでＮａＯＨ（２Ｍの水溶液、２．８当量）を注意深く添加した。室温でさらに２時間撹拌した後、粗反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を褐色の固体として得た。
【０２５６】
工程２：１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
前の工程由来の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）をＤＭＦ（０．１９Ｍ）に溶解した。水素化ナトリウムを添加して（１．５当量）、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１当量）を添加し、その反応溶液を室温で２４時間撹拌させた。反応混合物を引き続き水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０２５７】
工程３：アミン５６
前の工程由来の１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）及び酢酸（４当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。揮発物を引き続き真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて注意深くクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→２：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２５８】
アミン５７
Ｎ−｛［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン５７は、アミン４４に記載の手順に従って、ただし代わりに、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として、及び６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。
【０２５９】
アミン５８
Ｎ−｛［４−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン５８は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−メチル−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び臭化ベンジル（１当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６０】
アミン５９
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
アミン５９は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び臭化ベンジル（１当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６１】
アミン６０
Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６０は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び臭化ベンジル（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６２】
アミン６１
Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６１は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６３】
アミン６２
Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６２は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。さらに、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）を工程２においてアルキル化混合物として用いた。
【０２６４】
アミン６３
Ｎ−（｛４−クロロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６３は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−クロロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。さらに、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）を工程２においてアルキル化混合物として用いた。
【０２６５】
アミン６４
Ｎ−｛［４−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６４は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−クロロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び臭化ベンジル（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６６】
アミン６５
Ｎ−｛［４−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６５は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び臭化ベンジル（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６７】
アミン６６
Ｎ−［｛４−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル］シクロプロパンアミン
アミン６６は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして、及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５当量）を工程２におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
【０２６８】
アミン６７
Ｎ−（｛４−ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６７は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。さらに、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１当量）を工程２においてアルキル化混合物として用いた。
【０２６９】
アミン６８
Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）シクロプロパンアミン
アミン６８は、アミン５６に記載の手順に従って、ただし代わりに、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１当量）を工程１における出発インドールとして用いて調製した。さらに、工程２は必須ではなかった。
【０２７０】
アミン６９
１−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝エタノン
アミン６９は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順に従って調製した。
【０２７１】
アミン７０
５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１，３−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
工程１：１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド
５−ホルミルウラシル（１当量）のＤＭＦ（０．３５Ｍ）溶液に、連続して０℃で１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．２当量）及びＤＢＵ（２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）による精製に直接供して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２７２】
工程２：アミン７０
前の工程由来の１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール（０．１Ｍ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後にこれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→８５：１５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７３】
アミン７１
Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：５−ブロモ−２，３−ジメチル安息香酸
２，３−ジメチル安息香酸（１当量）の撹拌酢酸溶液（０．２Ｍ）に連続して硝酸（１２当量）、水（２５当量）及び臭素（１．１当量）を添加した。最終的に、硝酸銀（１Ｍ水溶液、１．３当量）を３０分間かけて滴下した。室温でさらに１時間の撹拌後、粗生成物の反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をヘキサン中で粉砕することによって、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０２７４】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチルベンズアミド
前の工程由来の５−ブロモ−２，３−ジメチル安息香酸（１当量）の撹拌ＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）、シクロプロピルアミン（１．２当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７５】
工程３：Ｎ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジメチルベンズアミド
前の工程由来の５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチルベンズアミド（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）を、ＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加し、得られた二層性の懸濁液を１００℃で１８時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７６】
工程４：Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンズアミド
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジメチルベンズアミド（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．０５当量）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７７】
工程５：アミン７１
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンズアミド（１当量）の、短行程蒸留装置を装備したＴＨＦ（０．１Ｍ）中の還流溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体（６当量）を滴下した。溶液を３０分かけて０．３Ｍに濃縮し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液、６．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０２７８】
アミン７２
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
ＤＭＦ（０．７Ｍ）中、４−クロロ−３−メチルフェノール（１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で５分間撹拌し、その後に１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５当量）を添加した。７０℃で２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水及びエーテルで希釈した。有機層を分離し、連続して２ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を黄色がかった油状物として得た。
【０２７９】
工程２：２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
前の工程由来の１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（１当量）、ＮＢＳ（１．１当量）及び過酸化ベンゾイル（０．０５当量）のＣＣｌ４（０．２Ｍ）中の混合物を２時間還流した。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン中に懸濁した。不溶物を濾過によって除去し、さらにヘキサンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２８０】
工程３：２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
前の工程由来の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１当量）及びＮＭＯ（３当量）を、ジオキサン（０．３Ｍ）中で９０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０２８１】
工程４：アミン７２
前の工程由来の２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いでこれにＭｇＳＯ４（１．５当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、このようにして得た粗生成物のイミンをＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色がかった油状物として得た。
【０２８２】
アミン７３
Ｎ−（２−ナフチルメチル）シクロプロパンアミン
アミン７３は、アミン１７に記載の手順に従って、ただし代わりに２−ナフトアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０２８３】
アミン７４
Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン７４は、アミン１７に記載の手順に従い、ただし代わりに３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
【０２８４】
アミン７５
Ｎ−｛［５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝シクロプロパンアミン
工程１：メチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾアート
炭酸セシウム（３当量）及び５−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）懸濁液に、ヨードメタン（５当量）を添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。揮発物を除去し、その後にＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の油状物とした。これを再度ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、連続して水素化ナトリウム（３当量）及びヨードメタン（５当量）を添加した。次いで、反応容器を密閉し、７０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、粗生成物の反応混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で褐色の油状物まで濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ、→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物を浅黄色の固体として得た。
【０２８５】
工程２：メチル５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンゾアート
９−ＢＢＮ（２当量）のＴＨＦ（０．２９Ｍ）溶液にアリルメチルエーテル（２．１当量）を滴下し、得られた溶液をもうガスの発生が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。この溶液に引き続き、前の工程由来のメチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾアート（１当量）、リン酸カリウム（２．５当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１当量）のＤＭＦ（０．３４Ｍ）溶液を添加した。得られた赤色の懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、反応物をエーテル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２８６】
工程３：５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンジアルコール
前の工程由来のメチル５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンゾアート（１当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム（１当量）を添加した。このようにして得た反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
【０２８７】
工程４：５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
前の工程由来の５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンジルアルコール（１当量）のジクロロメタン溶液に、炭酸水素ナトリウム（５当量）及びＤＭＰ（１．１当量）を添加した。得られた反応懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
【０２８８】
工程５：アミン７５
前の工程由来の５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（２当量）及びギ酸（０．１当量）を添加し、その後に得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌させた。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：４（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２８９】
アミン７６
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（０．４Ｍ）中、３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸（１当量）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）、シクロプロピルアミン（１．１当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。得られた黄色の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のエーテル及びヘキサンの混合物中での粉砕によって、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。
【０２９０】
工程２：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４−メチルベンズアミド
前の工程由来の３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄橙色の油状物として得た。
【０２９１】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンズアミド
前の工程由来の３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４−メチルベンズアミド（１当量）の還流トルエン（０．１Ｍ）中の溶液にベンゼンスルホニルヒドラジド（６当量）を２時間かけて添加した。さらに１時間加熱還流した後、そのとき黒い反応懸濁液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０２９２】
工程４：アミン７６
前の工程由来の３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンズアミド（１当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の撹拌溶液に連続して水素化ホウ素ナトリウム（４当量）及びＢＦ３−ＴＨＦ錯体（４．５当量）を添加した。このようにして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃に冷却し、次いで６ＮのＨＣｌ水溶液（４．５当量）中に徐々に注いだ。得られた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却して１０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２９３】
アミン７６  メシレート
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミンメシレート
【０２９４】
【化３４】
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【０２９５】
工程１：３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル−安息香酸
３−ブロモ−４−メチル安息香酸の９６％硫酸（約０．５８Ｍの反応濃度）中の撹拌溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．１当量）を１時間かけて添加した。温度は１０〜３０℃に維持した。反応混合物を１０分間熟成させ、次いで水中にクエンチした。スラリーを濾過し、水、亜硫酸水素ナトリウム溶液、及び次いで最終的に水を用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ１３．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；２．６４（ｓ，３  Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ−Ｈ）理論値３３８．８５１８。実測値３３８．８５１６。
【０２９６】
工程２：３−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−４−メチル−安息香酸
３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル−安息香酸のＴＨＦ（０．９８Ｍ）中の撹拌溶液にトリエチルアミン（７．５当量）及びヨウ化銅（０．０１当量）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００５当量）を添加した。次いで、プロパルギルメチルエーテル（１．５当量）を添加し、混合物を約６５℃まで約２４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、次いでＭＴＢＥ及び水で希釈した。その層を切り出して、有機物をさらに水で洗浄した。合わせた有機層をさらにＭＴＢＥ及び５ＮのＨＣｌと混合した。有機層を１ＭのＨＣｌを用い、３％（ｗ／ｖ）の亜硫酸水素ナトリウムを用いて２回、最終的には水を用いて洗浄した。得られた溶液を約０．３８Ｍに濃縮し、次の工程でＴＨＦ中の溶液として用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ−Ｈ）理論値２８０．９８１３。実測値２８０．９８２０。
【０２９７】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−４−メチル−ベンズアミド
３−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−４−メチル−安息香酸（ＴＨＦ中、０．３８Ｍ溶液）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８当量）及びシクロプロピルアミン（１．３５当量）を添加し、ここで内部温度は２５℃未満に維持した。混合物を５℃に冷却し、一方で内部温度は２５℃未満に維持しながら２−プロパンリン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中に５０重量％，１．５当量）を添加した。反応混合物を１時間約２０℃で熟成し、次いで２℃に冷却し、１０重量％のＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ここで内部温度は３０℃未満に維持した。イソプロピルアセテートを添加し、その層を沈降させた。下部の水層を除去した。次いで有機物を１ＭのＨＣｌを用い，続いて１０％のＮａＨＣＯ３溶液、及び最終的に１０％のＮａＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を約１Ｍに濃縮し、続いてトルエンを添加した。次いでそのバッチを約２Ｍまで再濃縮し、得られたスラリーを１８時間熟成した。次いでヘプタンを添加してその固体を濾過し、トルエン／ヘプタンの１：１の混合物を用いて洗浄し、乾燥し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），０．７６−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３２２．０４４３。実測値３２２．０４５７。
【０２９８】
工程４：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−４−メチル−ベンズアミド及び酸化白金（０．０４当量）のトルエン（約０．１２Ｍ）中の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．２当量）を添加した。得られた溶液を１．８Ｂａｒｇで３時間水素化し、次いで濾過して触媒を除去した。溶液を約４容積まで濃縮し、次いでヘプタンを添加した（８容積）。得られたスラリーを濾過して生成物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３２６．０７６７。実測値３２６．０７５６。
【０２９９】
工程５：アミン７６
水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）のＴＨＦ（８容積）中の撹拌溶液に三フッ化ホウ素ＴＨＦ錯体（２．５当量）を添加し、温度を３０℃未満に維持した。３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミドのＴＨＦ（３容積）中の溶液を次に添加し、溶液を３５℃で１８時間熟成した。反応混合物を５Ｍの塩酸溶液中に添加してクエンチし、次いで混合物を５０℃に温め、９０分間熟成した。２０℃に冷却後、ヘプタン（３容積）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３容積）を添加した。その層を沈降させ、下部を切り出した。上部の有機物を５ＭのＨＣｌで洗浄し、その下部の水層を最初の水層と合わせた。合わせた水層を５℃に冷却し、次いで４８％ＮａＯＨを添加し、ｐＨを１４に調整した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．８容積）を添加し、層を分離した。水層をＭＴＢＥを用いて逆抽出した。合わせた有機物を約４容積に濃縮し、次いでＴＨＦ（３容積）を添加した。溶液を４０℃に温め、メタンスルホン酸（０．９５当量）を添加した。得られたスラリーを室温まで冷却し、次いで濾過し、固体をＭＴＢＥを用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３１２．０９６３。実測値３１２．０９７８。
【０３００】
アミン７７
Ｎ−（｛３，５−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
工程１：Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
３，５−ジブロモベンズアルデヒド（１当量）、シクロプロピルアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１当量）を、ジクロロメタン（０．１Ｍ）中で２０時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、ジクロロメタンを用いてさらに洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物のイミンを得て、次いでこれを直ちにＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を滴下し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバメート
前の工程由来のＮ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１当量）を、ジクロロメタン（０．１２Ｍ）中に溶解した。次いでここにヒューニッヒ塩基（１．３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。この懸濁液を引き続き１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３０２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバメート（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２当量）のＤＭＦ（０．１４Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３０３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル｛３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）を、ＥｔＯＡｃ（０．０５Ｍ）中で懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応懸濁液を次にジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０３０４】
工程５：アミン７７
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロピル−カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍ，３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３０５】
アミン７８
Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−ホルミルベンジル）シクロプロピルカルバメート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１．２当量）のトルエン（０．１Ｍ）溶液に、−１０℃でｎ−ブチル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、０．４当量）を添加した。得られた懸濁液を−１０℃で２０分間撹拌し、その後にｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバメート（１当量，アミン７７，工程２）を添加した。そのとき黄赤色の懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後にＤＭＦ（３０当量）を−７８℃でそのまま滴下した。反応混合物を３時間かけて室温まで徐々に温めた。そのとき黒色の懸濁液を１０％ＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を金黄色油状物として得た。
【０３０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル｛３−ホルミル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝カルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−ホルミルベンジル）シクロプロピルカルバメート（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３０７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］カルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル｛３−ホルミル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝カルバメート（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中で懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０３０８】
工程５：アミン７８
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中、前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］カルバメート（１当量）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３０９】
アミン７９
Ｎ−［２−ブロモ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
３，５−ジブロモ安息香酸（１当量）のＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）、シクロプロピルアミン（１．１当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。得られた黄色の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のエーテル及びヘキサンの混合物中での粉砕によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３１０】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド
前の工程由来の３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３当量）のＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した．合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を黒色の油状物として得た。
【０３１１】
工程３：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１５Ｍ）溶液を、炭素上の１０％パラジウムのカートリッジを装備したＨ−Ｃｕｂｅ水素化装置を通じて１ｍＬ／分の速度でＥｔＯＡｃを溶出液として用いて溶出した。水素化は室温で設定したフル水素（ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）を用いて行った。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３１２】
工程４：２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量）及び新たに蒸留したＴＭＥＤＡ（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウム（ペンタン中に１．７Ｍ，１当量）を１０分間かけて滴下した。次いで、得られた反応混合物を１時間かけて０℃まで徐々に温め、０℃で１時間撹拌した。そのとき橙色の反応溶液を−７８℃まで再冷却し、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンを１０分間かけてそのまま滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３１３】
工程５：アミン７９
前の工程由来の２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の撹拌溶液に、連続して水素化ホウ素ナトリウム（４当量）及びＢＦ３−ＴＨＦ錯体（４．５当量）を添加した。このようにして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃に冷却し、次いで６ＮのＨＣｌ水溶液（４．５当量）に徐々に注いだ。得られた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にし、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３１４】
アミン８０
Ｎ−［２−クロロ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量、アミン７９，工程４）のＤＭＦ（０．１３Ｍ）溶液に、塩化銅（Ｉ）（２当量）を添加した。次いでその懸濁液を密閉し、マイクロ波中、１５０℃で１０分間加熱した。次いで、反応物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３１５】
工程２：アミン８０
前の工程由来の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の撹拌溶液に、連続して水素化ホウ素ナトリウム（４．２当量）及びＢＦ３−ＴＨＦ錯体（４．５当量）を添加した。このようにして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃に冷却し、次いで６ＮのＨＣｌ水溶液（４．５当量）中に徐々に注いだ。得られた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３１６】
アミン８１
Ｎ−［２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：２−メトキシ−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
３，５−ジブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（６．５当量）水溶液を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を褐色の油状物として得た。
【０３１７】
工程２：２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
前の工程由来の２−メトキシ−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）を、ＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって粗生成物を黄色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３１８】
工程３：アミン８１
前の工程由来の２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１．２当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌させた。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を滴下し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３１９】
アミン８２
Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍの，０．８当量）のトルエン（０．２Ｍ）中の撹拌溶液に−１５℃でｎ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中、２．０Ｍ，０．４当量）を滴下した。２０分後、１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１当量）のトルエン中の溶液を１０分間かけて添加した。このようにして得た反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、その後にＤＭＦ（３当量）を添加した。反応物を０℃まで温めた。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０３２０】
工程２：３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
前の工程由来の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加し、得られた混合物を撹拌１００℃２時間撹拌した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０３２１】
工程３：Ｎ−［３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
前の工程由来の３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１．５当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを、次にＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０３２２】
工程５：アミン８２
前の工程由来のＮ−［３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）をＥｔＯＡｃ（０．０３Ｍ）中で懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下、反応懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：９（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３２３】
アミン８３
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−（３−メトキシプロピル）フェノール
アミン８３は、国際公開の特許出願ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順に従って調製した。
【０３２４】
アミン８４
Ｎ−（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）シクロプロパンアミン
工程１：（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１．０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の溶液に室温でボラン−硫化メチル錯体（１．５当量）を添加した。室温で３日撹拌後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３２５】
工程２：３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド
前の工程由来の（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール（１．０当量）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（デス・マーチン）ペルヨージナン（１．１８当量）の混合物を室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）中で４５分間撹拌した。反応混合物をエーテルを用いて希釈し、ＳｉＯ２プラグを通じて濾過し、シリカをヘキサン：ＥｔＯＡｃの３：１（ｖ／ｖ）混合物で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してＳｉＯ２プラグを再度通過させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの３：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出して表題の化合物を浅黄色の固体として得た。
【０３２６】
工程３：アミン８４
前の工程由来の３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下して、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液による２５分間の撹拌によってクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液により塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルにより水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
【０３２７】
アミン８５
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メトキシプロピル）インダン−１−アミン
工程１：６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−オン
６−ブロモインダン−１−オン（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。容器を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加して、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【０３２８】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−アミン
前の工程由来の６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−オン（１当量）のＭｅＯＨ（２Ｍ）中の溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）及びチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（１．３当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、その後に水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を０℃で添加した。３０分後、水を添加して混合物を酢酸エチルにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：９（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０３２９】
工程３：アミン８５
前の工程由来のＮ−シクロプロピル−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−アミン（１当量）及び炭素上の１０（ｗ／ｗ）％パラジウム（０．１当量）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中に懸濁した。次いで、容器を排気してＨ２でパージした。風船に充填したＨ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を得た。
【０３３０】
アミン８６
Ｎ−シクロプロピル−７−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
アミン８６は、アミン８５に記載の手順に従って、ただし代わりに７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを出発原料として用いて調製した。
【０３３１】
アミン８７
３−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−１−プロパノール
アミン７６（１当量）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液にヨードトリメチルシラン（６当量）を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中、１８時間撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離し、１ＮのＮａＯＨ水溶液により注意深く約８のｐＨにして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及び食塩水によりさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ→９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３３２】
アミン８８
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：メチル３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンゾアート
メチル３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾアート（１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液に、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）臭化パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）を添加して、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、エーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水によりさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３３３】
工程２：メチル３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゾアート
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンゾアート（１当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に、Ｃｒａｂｔｒｅｅの触媒（０．０１当量）を添加した。得られた橙赤色の溶液を水素により１０分間バブリングして触媒を活性化し、次いで室温で静的な水素の風船雰囲気下で３時間撹拌した。最終的に、揮発物を真空下で除去することによって、表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０３３４】
工程３：メチル３−ブロモ−５−（３−ヨードプロピル）−４−メチルベンゾアート
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゾアート（１当量）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１０当量）を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中１８時間撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルに溶解して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
【０３３５】
工程４：エチル３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンゾアート
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（３−ヨードプロピル）−４−メチルベンゾアート（１当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシド（３当量）を添加した。得られた溶液を１８時間加熱還流した。室温への冷却後揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルに溶解し、１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０３３６】
工程５：３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンズアルデヒド
前の工程由来のエチル３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンゾアート（１当量）のジクロロメタン（０．０７Ｍ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中、１．５Ｍ溶液，２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％のＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールを再度ジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に溶解し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）を添加した。室温で４０分間の撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和ＮａＨＳＯ３水溶液，１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３３７】
工程６：アミン８８
前の工程由来の３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下して、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて２５分間撹拌することによってクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３３８】
アミン８９
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンジル｝シクロプロパンアミン
工程１：メチル３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゾアート
メチル３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゾアート（１当量、アミン８８、工程２）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液にヨードトリメチルシラン（３当量）を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中１８時間撹拌した。反応物をメタノールを用いてクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０３３９】
工程２：メチル３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンゾアート
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゾアート（１当量）及び硫酸ナトリウム（０．２当量）のアセトニトリル（０．６Ｍ）懸濁液に、５０℃でジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（１当量）を１０分間かけて滴下した。添加の終了後、反応懸濁液を５０℃でさらに１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３４０】
工程３：３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンズアルデヒド
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンゾアート（１当量）のジクロロメタン（０．０７Ｍ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液，２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％のＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に再度溶解し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）を添加した。室温で４０分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３４１】
工程６：アミン８９
前の工程由来の３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで不溶物を、セライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下して、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液とともに２５分間撹拌することによってクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３４２】
アミン９０
Ｎ−（３−ベンジル−５−メチルベンジル）シクロプロパンアミン
工程１：３−ベンジル−５−メチルベンズアルデヒド
（３−ホルミル−５−メチルフェニル）ボロン酸（１当量）のＤＭＥ溶液（０．１Ｍ）にフッ化セシウム（３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加した。混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０３４３】
工程２：アミン９０
前の工程由来の３−ベンジル−５−メチルベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１．５当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＴＨＦ：ＭｅＯＨの２：１（ｖ／ｖ）混合物（０．２Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を滴下して、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０３４４】
アミン９１
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
工程１：メチル３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンゾアート
メチル３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンゾアート（１当量，アミン８８，工程１）のジクロロメタン（０．１６Ｍ）溶液に−７８℃で新たに作製したオゾンを用いて、青色が継続して観察されるまでバブリングした。次いで、反応容器を窒素を用いて徹底的にパージし、その後にトリフェニルホスフィン（１．１当量）を添加した。得られた混合物を６時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中で懸濁した。不溶物を濾過によって除去し、シリカゲルのパッドを通した。このようにして得た濾液を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３４５】
工程２：メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルベンゾアート
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンゾアート（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を引き続き冷１０％ＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３４６】
工程３：メチル３−ブロモ−５−（ヨードメチル）−４−メチルベンゾアート
トリフェニルホスフィン（１．１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）溶液に、ヨウ素（１．１当量）を添加した。得られた橙黄色の懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後にイミダゾール（１．２当量）及び最終的に前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルベンゾアート（１当量）を添加した。そのとき淡黄色の溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、残渣をヘキサン及びエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物を用いて粉砕した。次いで不溶物をシリカゲルのパッドを通した濾過によって除去した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３４７】
工程４：メチル３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンゾアート
ＣｕＣＮ（２当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）懸濁液に、−７８℃で３−フルオロフェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中、０．５Ｍ溶液，４当量）を５分間かけて添加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、次いで０℃でさらに２０分間撹拌した。そのとき黄色の懸濁液を−７８℃まで再冷却し、その後に前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（ヨードメチル）−４−メチルベンゾアート（１当量）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、０℃でさらに２０分間、最終的に室温で１６時間撹拌した。粗生成物の反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：濃ＮＨ４ＯＨの３：１（ｖ／ｖ）混合物を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３４８】
工程５：３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンズアルデヒド
前の工程由来のメチル３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンゾアート（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中、１．５Ｍ溶液、２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％のＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン（０．１Ｍ）中に再度溶解し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）を添加した。室温で４０分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３４９】
工程６：アミン９１
前の工程由来の３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下して、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液とともに２５分間撹拌することによってクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にして真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５０】
アミン９２
｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝（３−フルオロベンジル）メタノン
工程１：３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド
メチル３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンゾアート（１当量，アミン８８，工程１）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中、１．５Ｍ溶液，２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％のＨＣｌ水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン（０．１Ｍ）中に再度溶解し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）を添加した。室温で４０分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得て、これを静置して固化した。
【０３５１】
工程２：Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロパンアミン
前の工程由来の３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド（１当量）及びシクロプロピルアミン（２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いでここにＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を滴下して、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて２５分間撹拌することによってクエンチし、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にして真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のＮ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝−シクロプロパンアミン（１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を、ジクロロメタン（０．１１Ｍ）中に溶解した。次いで、ここにヒューニッヒ塩基（１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。この懸濁液を引き続き１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンジル）シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．０８Ｍ）溶液を、新たに作製したオゾンを用いて青色が継続して観察されるまで−７８℃でバブリングした。次いで反応容器を窒素を用いて徹底的にパージして、その後にトリフェニルホスフィン（１当量）を添加した。得られた混合物を１６時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に懸濁した。不溶物をシリカゲルのパッドを通した濾過によって除去した。このようにして得た濾液を真空下で濃縮して無色の油状物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝−シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンジル）シクロプロピルカルバメート（１当量）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）溶液に、０℃で３−フルオロフェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ，１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間かけて徐々に温め、その後にこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］シクロプロピルカルバメート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバメート（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１．２当量）を添加した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５６】
工程７：アミン９２
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］シクロプロピルカルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，２０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３５７】
表２におけるアレーン構築ブロックは以下のとおり合成した。
【０３５８】
【表３】
0005587246.tif 000043
【０３５９】
アレーン１
４−ブロモ−２−（メチルオキシ）ピリジン
アレーン１は、Ｆｒａｌｅｙ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，１２，３５３７−３５４２に記載の手順に従って調製した。
【０３６０】
アレーン２
４−ブロモ−２，３−ジメチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン
ＭｃＥｌｒｏｙ，Ｗ．Ｔ．；ＤｅＳｈｏｎｇ，Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，５，４７７９〜４７８２に記載の手順に従って調製した４−ブロモ−５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１当量）を、ベンゼン（０．１３Ｍ）中に懸濁した。次いで、ここに炭酸銀（０．６当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加し、その後にその懸濁液を４５℃で、３日間暗夜中で加熱した。反応懸濁液を室温まで冷却し、ベンゼンで希釈し、セライトの層を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１０：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３６１】
アレーン３
４−ヨード−３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ピリジン
工程１：２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ピリジン
３−ピリジノール（１当量）をＤＭＦ：ＴＨＦ（０．９Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。次いで、ここに−１５℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）を添加し、得られた懸濁液を−１５℃で２５分間撹拌し、その後にクロロメチルメチルエーテル（１．１当量）を１５分間かけて滴下した。次いでこの混合物を１時間かけて室温に温め、室温でさらに２時間撹拌させた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＳｉＯ２の短い栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３６２】
工程２：アレーン３
前の工程由来の２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ピリジン（１当量）のエーテル（０．１６Ｍ）中の溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（ペンタン中、１．７Ｍ，１．１当量）を３０分間かけて滴下した。これを−７８℃で１５分間撹拌し、その後にヨウ素（エーテル中、０．５Ｍ、１．２当量）を３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させ、その後にその反応物を水を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を連続して１０％のＮａＨＳＯ３水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によってベージュ色の粉末を得た。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３６３】
アレーン４
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１当量）、ベンジルアルコール（１．２当量）及びジベンゾ−１８−クラウン−６（０．０５当量）のトルエン（０．４Ｍ）中の溶液に水酸化カリウム（２当量）を添加した。次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を接続して、反応懸濁液を３時間加熱還流した。室温への冷却後、反応混合物をヘキサンで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３６４】
カルボン酸１
カルボン酸構築ブロック（カルボン酸１；（３Ｓ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を以下のとおり合成した。
【０３６５】
【化３５】
0005587246.tif 000044
【０３６６】
工程１：４−ブロモ−２−メトキシピリジン
４−ブロモ−２−クロロピリジン、ナトリウムメトキシド（１．６当量）及びトルエン（６．１容積）を９５℃まで４０時間加熱した。トルエン（６．１容積）及び水（３容積）を添加して、下部の水層を切り出した。有機物を水で洗浄し（１．５容積）、次いで揮発物を留去して表題の化合物を油状物として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値１８７．９７１１。実測値１８７．９７１１。
【０３６７】
工程２：２’−メトキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステル
酢酸カリウム（２．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５当量）及び市販のＰｄ（Ｃｌ）２ｄｐｐｆ．ジクロロメタン錯体（０．０２当量）を、２−メチルＴＨＦ（６．５容積）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１容積）中で混合した。２−メチルＴＨＦ（３．４容積）中の４−ブロモ−２−メトキシピリジンを添加して、混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで２５℃まで冷却した。水（４．９容積）に溶解した炭酸水素カリウム（３．０当量）を添加し、次いで３−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０２当量）を添加した。３−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートは、市販のベータケトエステルを用いた、窒素上のトリフルオロアセトアミドがＢｏｃ基である類似化合物を得るための公知の方法（下の１）を用いて得てもよい。
【０３６８】
【化３６】
0005587246.tif 000045
【０３６９】
追加のＰｄ（Ｃｌ）２ｄｐｐｆ．ジクロロメタン錯体（０．００５当量）を添加してそのバッチを８５℃で２時間加熱し、その後に２０℃まで冷却して沈殿させた。下部の水層を切り出して、有機物を水で洗浄し、次いでシリカゲルプラグを通して濾過した。有機溶液を約１１．６容積まで濃縮し、次いで市販のＨＢＦ４ＯＥｔ２（１．１当量）を添加した。そのバッチを２０℃に冷却し、１８時間熟成し、次いでさらに４容積の溶媒を蒸留によって除去し、スラリーを−１℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過して、固体をイソプロピルアセテートを用いて洗浄して、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３５９．１２１９。実測値３５９．１２３７。
【０３７０】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステル
２’−メトキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステルを、２−メチルＴＨＦ（６．４容積）及びジクロロメタン（１．５容積）中でスラリーにし、そしてＨＢＦ４ＯＥｔ２（０．１当量）を添加した。市販のビス（２−メチルアリル）（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．０１当量）及び市販の（Ｒ）−１−［（Ｓ）−ジ−２−フリルホスフィノ］フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１２５当量）をジクロロメタン（０．１２容積）中に溶解することによって触媒溶液を調製して、前のスラリーに添加した。次いでそのスラリーを５０℃に加熱して、水素を用いて８ｂａｒに加圧した。２時間の熟成後、バッチを２０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５当量）を添加して、その層を静置した。下部の水層を流し出して、廃棄した。有機層を１０重量％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、下部の水層を切り出して、廃棄した。溶液を真空下で生成物に対して約２容積まで蒸留し、次いでＤＭＦ（２容積）を添加して、得られた溶液を次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３６１．１３７５。実測値３６１．１３６７。
【０３７１】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステルの、ＤＭＦ／２−ＭｅＴＨＦ溶液としての撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．５当量）、水酸化マグネシウム（１．５当量）及び水（１．０当量）を添加した。スラリーを１００℃まで５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジクロロメタン（３容積）及びイソプロピルアセテート（５容積）を添加し、続いて４ＭのＨＣｌ（２．５当量）を添加した。次いで、その層を分離して、下部の水層をジクロロメタン（１．８９容積）を用いて抽出し、有機物を合わせた。有機物を２５重量％ＬｉＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を真空下で生成物に対して約５容積まで蒸留して、生成物を結晶化した。蒸留を生成物に対して約２．５容積まで続け、次いでメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（１容積）を添加して、スラリーを−３℃まで冷却し、２時間熟成し、次いで濾過した。固体をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．１３（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，０．６Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，０．４Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，０．４Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，４．６Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３６１．１３７５。実測値３６１．１３９２。
【０３７２】
工程５：（３Ｓ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−トリフルオロメチルエステルのエタノール（４．１容積）中の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド（１．２０当量）を添加した。混合物を３０分間熟成し、次いで水（１．２０当量）を添加した。１時間の熟成後、Ｂｏｃ無水物（１．２０当量）を添加して、溶液を１時間熟成した。水酸化ナトリウム（２Ｍ，５．００当量）を添加して、溶液を７０℃まで１時間加熱した。混合物を３０℃まで冷却し、溶液を約８容積まで濃縮し、その結果ほとんどのエタノールを取り除いた。溶液をＭＴＢＥ（２．５容積）を用いて洗浄した。水層を分離し、次いで濃ＨＣｌを用いて酸性にして、スラリーを得た。次いで、２−メチルテトラヒドロフラン（６容積）を添加して、混合物を急速に撹拌して、その後にその層を分離させた。水層を除去して、有機物を収集した。次いで水層を抽出装置に再充填し、ＭｅＴＨＦ（２容積）を用いて逆抽出した。次いで、両方の有機画分を抽出装置に再充填し、５０％の塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機層を収集して、真空下で濃縮し、ドロドロした淡黄色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ（６容積）中でスラリーにして、室温で１８時間撹拌した。スラリーを濾過して、ＭＴＢＥを用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．００Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値３３７．１７６３。実測値３３７．１７６８。
【０３７３】
実施例１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３７４】
【化３７】
0005587246.tif 000046
【０３７５】
工程１：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１当量）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１当量）のジオキサン溶液（０．１７Ｍ）に、酢酸カリウム（３当量）を添加した。懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）を一気に添加して、反応懸濁液を８０℃で１４時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５→８０：２０（ｖ／ｖ）  トルエン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
【０３７６】
工程２：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２’−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
前の工程由来の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１当量）及びアレーン１（１当量）のｎ−ＰｒＯＨ溶液（０．１５Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）を一気に添加して、反応懸濁液を８０℃で１４時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３７７】
工程３：シス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２’−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、マグネシウム削りくず（３．３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で３．５時間超音波処理して、この間にマグネシウム削りくずは消滅した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３７８】
工程４：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のシス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．１Ｍ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．１当量）を添加した。得られた黄橙色の溶液を５５℃で１２時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をジエチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３７９】
工程５：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）及びヨウ化ナトリウム（３当量）のアセトニトリル懸濁液（０．１Ｍ）にニート状のヨードメタン（３当量）を添加した。次いで、反応容器を密閉して４５℃で３日間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０：２０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０３８０】
工程６：トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）の３：２（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨの溶液（０．０７Ｍ）に水酸化リチウム（１Ｍの水溶液、３．１当量）を添加した。得られた濁った溶液を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３８１】
工程７：トランス−１，１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を白色あわ状物として得た。
【０３８２】
工程８：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）にＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９４：６（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨをパッキングしたＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４３４。
【０３８３】
実施例２
トランス−Ｎ−［｛５−クロロ−２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピリジニル｝メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３８４】
【化３８】
0005587246.tif 000047
【０３８５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７３。
【０３８６】
実施例３
トランス−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３８７】
【化３９】
0005587246.tif 000048
【０３８８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７２。
【０３８９】
実施例４
トランス−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３９０】
【化４０】
0005587246.tif 000049
【０３９１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４５８。
【０３９２】
実施例５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３９３】
【化４１】
0005587246.tif 000050
【０３９４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１．３ｎＭ。
【０３９５】
実施例６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３９６】
【化４２】
0005587246.tif 000051
【０３９７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９２。
【０３９８】
実施例７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３９９】
【化４３】
0005587246.tif 000052
【０４００】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４５２。
【０４０１】
実施例８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４０２】
【化４４】
0005587246.tif 000053
【０４０３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４３８。
【０４０４】
実施例９
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジフルオロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４０５】
【化４５】
0005587246.tif 000054
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン９を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７４。
【０４０６】
実施例１０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４０７】
【化４６】
0005587246.tif 000055
【０４０８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１０を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６８。
【０４０９】
実施例１１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４１０】
【化４７】
0005587246.tif 000056
【０４１１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１２。
【０４１２】
実施例１２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４１３】
【化４８】
0005587246.tif 000057
【０４１４】
工程１：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１当量）及び４−ピリジニルボロン酸（１．１当量）の１：１（ｖ／ｖ）のエタノール：トルエン溶液（０．１８Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、２．６当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４当量）を一気に添加して、反応懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０：２０（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
【０４１５】
工程２：シス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ）にマグネシウム削りくず（３当量）を添加した。懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で２時間超音波処理し、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
【０４１６】
工程３：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のシス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．４Ｍ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．１当量）を添加した。得られた黄橙色（ｙｅｌｌｏｗ−ｏｒａｎｇｅ）の溶液を６０℃で１２時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭を用いて処理し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０：２０（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４１７】
工程４：トランス−１−｛１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を添加した。得られた無色の溶液を、室温で１３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４１８】
工程５：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛１，１−ジメチルエチル｝３−エチル４−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のトルエン溶液（０．０６Ｍ）に、トリエチルアミン（３当量）を添加した。反応容器を氷−水浴に浸漬したまま、トリフルオロ酢酸無水物（３当量）を５分間かけてそのまま滴下した。得られた黄色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で１８時間撹拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粘着性の橙色の油状物を直ちにエタノール（０．１Ｍ）中に溶解した。次いで、ここに水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、３当量）及びジエチル硫酸（４当量）を０℃で添加した。得られた橙色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で４２時間撹拌させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
【０４１９】
工程６：トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）の３：２（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０７Ｍ）に、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、３．１当量）を添加した。得られた濁った溶液を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４２０】
工程７：トランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１１（１当量）のＤＭＦ溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。
【０４２１】
工程８：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０７Ｍ）にＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２６。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：２００ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：４６０ｎＭ。
【０４２２】
実施例１３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４２３】
【化４９】
0005587246.tif 000058
【０４２４】
工程１：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２’，３’−ジメチル−６’−［（フェニルメチル）オキシ］−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１当量、実施例１、工程１）及びアレーン２（１当量）の３：１（ｖ／ｖ）のトルエン：エタノール溶液（０．０８５Ｍ）に炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６当量）を一気に添加して、反応懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→７０：３０（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０４２５】
工程２：シス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛２，３−ジメチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−４−ピリジニル｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２’，３’−ジメチル−６’−［（フェニルメチル）オキシ］−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．０９Ｍ）にマグネシウム削りくず（３．３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で３時間超音波処理し、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製により表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４２６】
工程３：トランス−１−｛１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛２，３−ジメチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−４−ピリジニル｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のシス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛２，３−ジメチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−４−ピリジニル｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．１Ｍ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．２当量）を添加した。得られた黄橙色の溶液を５５℃で１６時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４２７】
工程４：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−｛２，３−ジメチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−４−ピリジニル｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．０７Ｍ）に、パラジウム（炭素上１０（ｗ／ｗ）％、０．１当量）を添加した。得られた懸濁液を排気して、水素を用いてパージした。風船に充填した水素雰囲気下で、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過して、不溶物をＥｔＯＡｃによりリンスした。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４２８】
工程５：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）及び水素化ナトリウム（油中の６０％分散，２当量）のＤＭＦ懸濁液（０．１１Ｍ）に、ヨードメタン（１．５当量）を添加した。得られた混合物を次いで室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を連続して水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
【０４２９】
工程６：トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）の３：２（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０７Ｍ）に、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、３．１当量）を添加した。得られた濁った溶液を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４３０】
工程７：トランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１１（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４３１】
工程８：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）にＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９４：６（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４０。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：２５ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：８０ｎＭ。
【０４３２】
実施例１４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４３３】
【化５０】
0005587246.tif 000059
【０４３４】
工程１：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル３’−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１当量、実施例１、工程１）及びアレーン３（１当量）の３：１（ｖ／ｖ）のトルエン：エタノール溶液（０．１Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６当量）を一気に添加して、反応懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ及び水の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４３５】
工程２：シス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル３’−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ溶液（０．０９Ｍ）に、マグネシウム削りくず（３．３当量）を添加した。その懸濁液を排気して、Ｎ２を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で１．５時間超音波処理して、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４３６】
工程３：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のシス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．１Ｍ）に新たに調製したナトリウムエトキシド（１．２当量）を添加した。得られた黄橙色の溶液を５５℃で１６時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０４３７】
工程４：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−１−オキシド−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を添加した。得られた無色の溶液を、室温で１３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０４３８】
工程５：トランス−１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛１，１−ジメチルエチル｝３−エチル４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−１−オキシド−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）のトルエン溶液（０．０６Ｍ）に、トリエチルアミン（３当量）を添加した。氷水浴に浸漬した反応容器を用いて、トリフルオロ酢酸無水物（３当量）を２分間かけてそのまま滴下した。得られた黄色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で１８時間撹拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粘着性の橙色の油状物を直ちにメタノール（０．０６Ｍ）中に溶解した。次いで、ここに水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、３当量）及び硫酸ジメチル（４当量）を０℃で添加した。得られた橙色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で１８時間撹拌させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を淡紫色のあわ状物として得た。
【０４３９】
工程６：トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸
前の工程由来のトランス−１−｛１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）の３：２（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０４Ｍ）に、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、３当量）を添加した。得られた濁った溶液を室温で２４時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物をピンク色の固体として得た。
【０４４０】
工程７：トランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル｝オキシ｝カルボニル｝−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１１（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して紫色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物をピンク色がかったあわ状物として得た。
【０４４１】
工程８：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−５−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０２Ｍ）に、臭化亜鉛（ＩＩ）（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１５分間超音波処理して、室温で１３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチし、次いで１５分間超音波処理した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５７２。
【０４４２】
実施例１５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４４３】
【化５１】
0005587246.tif 000060
【０４４４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１２を出発原料として、及び臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を実施例１４、工程８のとおり行い調製した。表題の化合物を淡緑色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０２。
【０４４５】
実施例１６
トランス−Ｎ−｛［５−（３−シアノプロピル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４４６】
【化５２】
0005587246.tif 000061
【０４４７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１３を出発原料として、及び臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を実施例１４、工程８のとおり行い調製した。表題の化合物を淡緑色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６９。
【０４４８】
実施例１７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４４９】
【化５３】
0005587246.tif 000062
【０４５０】
工程１：トランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［４−（メチルオキシ）−４−オキソブチル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量、実施例１、工程６）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン１４（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色（ｒｅｄｄｉｓｈ−ｏｒａｎｇｅ）の油状物として得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
【０４５１】
工程２：トランス−１，１−ジメチルエチル３−［（シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］メチル｝アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［シクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［４−（メチルオキシ）−４−オキソブチル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、水素化ホウ素リチウム（６当量）を一気に添加した。３時間後、その反応物を１０％のＨＣｌ水溶液を注意深く添加してクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。
【０４５２】
工程３：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−［（シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］メチル｝アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０８。
【０４５３】
実施例１８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４５４】
【化５４】
0005587246.tif 000063
【０４５５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１５を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｎａ）：５１０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−０．７８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９６（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３６（Ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４，（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．４ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１．８ｎＭ。
【０４５６】
実施例１９
トランス−メチル（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバメート
【０４５７】
【化５５】
0005587246.tif 000064
【０４５８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１６を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５３５。
【０４５９】
実施例２０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（８−キノリニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４６０】
【化５６】
0005587246.tif 000065
【０４６１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１７を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１７。
【０４６２】
実施例２１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（８−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４６３】
【化５７】
0005587246.tif 000066
【０４６４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１８を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１７。
【０４６５】
実施例２２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４６６】
【化５８】
0005587246.tif 000067
【０４６７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン１９を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１７。
【０４６８】
実施例２３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（５−キノリニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４６９】
【化５９】
0005587246.tif 000068
【０４７０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２０を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１７。
【０４７１】
実施例２４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソキノリニルメチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４７２】
【化６０】
0005587246.tif 000069
【０４７３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１７。
【０４７４】
実施例２５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−キノリニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４７５】
【化６１】
0005587246.tif 000070
【０４７６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８３−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，），２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ，），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：１．４ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：３．０ｎＭ。
【０４７７】
実施例２６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４７８】
【化６２】
0005587246.tif 000071
【０４７９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２３を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８９。
【０４８０】
実施例２７
トランス−Ｎ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４８１】
【化６３】
0005587246.tif 000072
【０４８２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにＮ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（工程２，アミン５）をアミン出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１２。
【０４８３】
実施例２８
トランス−Ｎ−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル）メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４８４】
【化６４】
0005587246.tif 000073
【０４８５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２４を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７２。
【０４８６】
実施例２９
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４８７】
【化６５】
0005587246.tif 000074
【０４８８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２５を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７７。
【０４８９】
実施例３０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［２，３−ジクロロ−５−（２−シアノエチル）フェニル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４９０】
【化６６】
0005587246.tif 000075
【０４９１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２６を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８７。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：８．４ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１７ｎＭ。
【０４９２】
実施例３１
トランス−エチル（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバメート
【０４９３】
【化６７】
0005587246.tif 000076
【０４９４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２７を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４９。
【０４９５】
実施例３２
トランス−Ｎ−｛｛３−ブロモ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０４９６】
【化６８】
0005587246.tif 000077
【０４９７】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量、実施例１、工程６）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン２８（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→５：９５（ｖ／ｖ）の２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０４９８】
工程２：トランス−Ｎ−（｛３−ブロモ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラムに直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１６。
【０４９９】
実施例３３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５００】
【化６９】
0005587246.tif 000078
【０５０１】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（シクロプロピル｛［５−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量、実施例３２、工程１）、フェニルボロン酸（１．２当量）及び炭酸ナトリウム（４．０当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３当量）を添加して、フラスコを排気して、窒素を用いて再度充填した。反応混合物を９０℃まで１６時間、そして１００〜１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃにより水から抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→５：９５（ｖ／ｖ）の２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって表題の化合物を淡褐色の油状物として得た。
【０５０２】
工程２：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（シクロプロピル｛［５−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラムに直接付した。同じ溶媒系での溶出によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１４。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：１５ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：８１ｎＭ。
【０５０３】
実施例３４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［［３−（メチルオキシ）プロピル］−５−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５０４】
【化７０】
0005587246.tif 000079
【０５０５】
実施例３３に記載の手順に従って、ただし代わりにピリジン−３−ボロン酸を工程１における出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１５。
【０５０６】
実施例３５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５０７】
【化７１】
0005587246.tif 000080
【０５０８】
工程１：トランス−１，１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
新しく精製した炭酸セシウム（１．４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０３当量）を無水トルエン（０．０８Ｍ）中で合わせた。容器を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。最終的に、トランス−１，１−ジメチルエチル３−｛［［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量、実施例２７）及び２−メトキシエチルアミン（１．２当量）を添加して、得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。次いで、有機層を分離し、さらに水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０５０９】
工程２：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２，３−ジクロロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−１．１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０９Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって所望の化合物を得たが、ただし不純物が混入したままであった。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８逆相カラム，１５ｍＬ／分、９５：５（ｖ／ｖ）のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ→５：９５（ｖ／ｖ）のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）を用いてさらに精製することによって表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０８。
【０５１０】
実施例３６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−［（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５１１】
【化７２】
0005587246.tif 000081
【０５１２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン２９を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８９。レニンＩＣ５０（緩衝液）：５．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：２．４ｎＭ。
【０５１３】
実施例３７
トランス−Ｎ−｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５１４】
【化７３】
0005587246.tif 000082
【０５１５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３０を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７０。
【０５１６】
実施例３８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５１７】
【化７４】
0005587246.tif 000083
【０５１８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７４。
【０５１９】
実施例３９
トランス−Ｎ−（｛３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５２０】
【化７５】
0005587246.tif 000084
【０５２１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０１。
【０５２２】
実施例４０
トランス−Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５２３】
【化７６】
0005587246.tif 000085
【０５２４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３３を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４４４。
【０５２５】
実施例４１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５２６】
【化７７】
0005587246.tif 000086
【０５２７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３４を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｎａ）：４８５。
【０５２８】
実施例４２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５２９】
【化７８】
0005587246.tif 000087
【０５３０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３５を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８７。
【０５３１】
実施例４３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５３２】
【化７９】
0005587246.tif 000088
【０５３３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３６を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１５。
【０５３４】
実施例４４
トランス−Ｎ−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５３５】
【化８０】
0005587246.tif 000089
【０５３６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３７を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６１。
【０５３７】
実施例４５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［３−（エチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５３８】
【化８１】
0005587246.tif 000090
【０５３９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３８を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９１。
【０５４０】
実施例４６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド。
【０５４１】
【化８２】
0005587246.tif 000091
【０５４２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン３９を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６９。
【０５４３】
実施例４７
トランス−Ｎ−（｛１−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５４４】
【化８３】
0005587246.tif 000092
【０５４５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４０を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０４。
【０５４６】
実施例４８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５４７】
【化８４】
0005587246.tif 000093
【０５４８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４１を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１８。
【０５４９】
実施例４９
トランス−Ｎ−｛｛１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５５０】
【化８５】
0005587246.tif 000094
【０５５１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４２を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９０。
【０５５２】
実施例５０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５５３】
【化８６】
0005587246.tif 000095
【０５５４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４３を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０４。
【０５５５】
実施例５１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５５６】
【化８７】
0005587246.tif 000096
【０５５７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４４を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４４５。
【０５５８】
実施例５２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５５９】
【化８８】
0005587246.tif 000097
【０５６０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４５を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９５。
【０５６１】
実施例５３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５６２】
【化８９】
0005587246.tif 000098
【０５６３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４６を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９６。
【０５６４】
実施例５４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５６５】
【化９０】
0005587246.tif 000099
【０５６６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４７を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９６。
【０５６７】
実施例５５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５６８】
【化９１】
0005587246.tif 000100
【０５６９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４８を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９６。
【０５７０】
実施例５６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５７１】
【化９２】
0005587246.tif 000101
【０５７２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン４９を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１３。
【０５７３】
実施例５７
トランス−Ｎ−｛｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５７４】
【化９３】
0005587246.tif 000102
【０５７５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５０を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２９。
【０５７６】
実施例５８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５７７】
【化９４】
0005587246.tif 000103
【０５７８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５１を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１３。
【０５７９】
実施例５９
トランス−Ｎ−（｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５８０】
【化９５】
0005587246.tif 000104
【０５８１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５２を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２９。
【０５８２】
実施例６０
トランス−Ｎ−（｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５８３】
【化９６】
0005587246.tif 000105
【０５８４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５３を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２０。
【０５８５】
実施例６１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５８６】
【化９７】
0005587246.tif 000106
【０５８７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５４を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０９。
【０５８８】
実施例６２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛５−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５８９】
【化９８】
0005587246.tif 000107
【０５９０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５５を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９５。
【０５９１】
実施例６３
トランス−Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５９２】
【化９９】
0005587246.tif 000108
【０５９３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５６を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５７３。
【０５９４】
実施例６４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５９５】
【化１００】
0005587246.tif 000109
【０５９６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５７を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４３。
【０５９７】
実施例６５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［４−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０５９８】
【化１０１】
0005587246.tif 000110
【０５９９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５８を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０９。
【０６００】
実施例６６
トランス−Ｎ−｛［４−シアノ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６０１】
【化１０２】
0005587246.tif 000111
【０６０２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン５９を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２０。
【０６０３】
実施例６７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６０４】
【化１０３】
0005587246.tif 000112
【０６０５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６０を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１３。
【０６０６】
実施例６８
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６０７】
【化１０４】
0005587246.tif 000113
【０６０８】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６１を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５３１。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．０６ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：０．６ｎＭ。
【０６０９】
実施例６９
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６１０】
【化１０５】
0005587246.tif 000114
【０６１１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６２を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４９５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５６−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２３，（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），６．１１−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：０．９ｎＭ。
【０６１２】
実施例７０
トランス−Ｎ−（｛４−クロロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６１３】
【化１０６】
0005587246.tif 000115
【０６１４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６３を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１１。
【０６１５】
実施例７１
トランス−Ｎ−｛［４−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６１６】
【化１０７】
0005587246.tif 000116
【０６１７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６４を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２９。
【０６１８】
実施例７２
トランス−Ｎ−｛［４−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６１９】
【化１０８】
0005587246.tif 000117
【０６２０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６５を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５７５。
【０６２１】
実施例７３
トランス−Ｎ−（｛４−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６２２】
【化１０９】
0005587246.tif 000118
【０６２３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６６を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５９１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．６０−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ，），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．７９（５，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４｛ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：＜０．０６ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：０．５ｎＭ。
【０６２４】
実施例７４
トランス−Ｎ−（｛ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６２５】
【化１１０】
0005587246.tif 000119
【０６２６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６７を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５５７。
【０６２７】
実施例７５
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６２８】
【化１１１】
0005587246.tif 000120
【０６２９】
工程１：トランス−１，１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６３０】
トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量、実施例１、工程６）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン６８（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、連続して１０％のＨＣｌ水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黒色の油状物として得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
【０６３１】
工程２：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６３２】
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル−３−（｛シクロプロピル［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、臭化亜鉛（ＩＩ）（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１５分間超音波処理して、室温で１３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチし、次いで１５分間超音波処理した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：１２．７ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：８．４ｎＭ。
【０６３３】
実施例７６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６３４】
【化１１２】
0005587246.tif 000121
【０６３５】
工程１：トランス−１，１−ジメチルエチル３−［（シクロプロピル｛［４−フルオロ−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６３６】
トランス−１，１−ジメチルエチル３−（｛シクロプロピル［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量、実施例７５、工程１）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、連続して０℃でＫＨＭＤＳ（トルエン中１５％（ｗ／ｖ）溶液，１．１当量）及び３−塩化ピコリル（１．３当量）を添加した。次いで、得られた溶液を、１６時間かけて室温まで徐々に温めた。混合物を０℃に再冷却し、その後にこれをＥｔＯＡｃで希釈して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物を白色の泡状物として得た。
【０６３７】
工程２：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６３８】
前の工程由来のトランス−１，１−ジメチルエチル３−［（シクロプロピル｛［４−フルオロ−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、臭化亜鉛（ＩＩ）（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１５分間超音波処理して、室温で１３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチし、次いで１５分間超音波処理した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１４。
【０６３９】
実施例７７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６４０】
【化１１３】
0005587246.tif 000122
【０６４１】
実施例７６に記載の手順に従って、ただし代わりに４−塩化ピコリルを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１４。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．２ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：０．５ｎＭ。
【０６４２】
実施例７８
トランス−Ｎ−（｛３−アセチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６４３】
【化１１４】
0005587246.tif 000123
【０６４４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン６９を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８０。
【０６４５】
実施例７９
トランス−Ｎ−（｛１，３−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６４６】
【化１１５】
0005587246.tif 000124
【０６４７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７０を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４４。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：５８ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：７５ｎＭ。
【０６４８】
実施例８０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛２，３−ジメチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６４９】
【化１１６】
0005587246.tif 000125
【０６５０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６６。
【０６５１】
実施例８１
トランス−Ｎ−［（２−クロロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６５２】
【化１１７】
0005587246.tif 000126
【０６５３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７４。
【０６５４】
実施例８２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ナフタレニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６５５】
【化１１８】
0005587246.tif 000127
【０６５６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７３を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４１６。
【０６５７】
実施例８３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６５８】
【化１１９】
0005587246.tif 000128
【０６５９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７４を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６６。
【０６６０】
実施例８４
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛［５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６６１】
【化１２０】
0005587246.tif 000129
【０６６２】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７５を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８４。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：４．７ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１２．３ｎＭ。
【０６６３】
実施例８５
トランス−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６６４】
【化１２１】
0005587246.tif 000130
【０６６５】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７６を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５３０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．９ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１．３ｎＭ。
【０６６６】
トランス−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【０６６７】
上記の化合物（１当量）のアセトニトリル溶液（０．０７Ｍ）にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、１０当量）を滴下した。混合物を室温で４０分間静置させ、この間に溶液から結晶が沈殿した。次いでこれをｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルを用いて、生成物の沈殿がもう認識できなくなるまで希釈した。次いで、得られた懸濁液を穏やかに温めて、超音波処理し、その後にそれを室温で１８時間熟成させた。このようにして得られる表題の化合物は、濾過によって白色の結晶固体として単離することができ得る。
【０６６８】
【化１２２】
0005587246.tif 000131
【０６６９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１’−メチル−２’−オキソ−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（カルボン酸１；１．０当量）をジクロロメタン（１０容積）中に溶解した。ＤＭＦ（０．２当量）を充填して、溶液を−１５℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．９５当量）を２．５時間かけて添加した。ジクロロメタン（２容積）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．３当量）中に溶解したＮ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミンメシレート（アミン７６メシレート；０．９０当量）を次に約−１５℃で１時間かけて添加した。反応物を水（１０容積）を用いてクエンチし、その層を切り出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を切り出して、有機層をＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を約５．７容積まで濃縮した。２−プロパノール（０．５７容積）を添加して、続いて濃ＨＣｌ（６．０当量）を添加した。反応混合物を３５℃で７５分間熟成し、次いで水（５．７容積）を添加した。層を切り出して、水層にジクロロメタン（１１．４容積）を添加した。水酸化ナトリウム（６．７当量）を添加して層を切り出した。有機層を、水で洗浄して（５．７容積）、約５容積まで濃縮した。２−プロパノールを添加して（８容積）、その残りのジクロロメタンを蒸留によって除去した。次にＩＰＡ（０．１１容積）中の濃ＨＣｌ（０．２当量，３７％）を添加してバッチを３０分間熟成させた。さらにＩＰＡ（０．５容積）中の濃ＨＣｌ（０．９当量，３７％）を１時間かけて添加した。ＭＴＢＥ（５．４容積）を添加して、バッチを１時間熟成した。得られたスラリーを濾過して、その固体をＭＴＢＥを用いて洗浄して（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ９．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．５，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｏｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８２（ｏｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）理論値５３０．２０１８。実測値５３０．２００８。
【０６７０】
粉末Ｘ線回折：
粉末Ｘ線回折研究は、分子の構造、結晶性及び多型性を特徴付けるために広範に用いられている。粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システム（ＰＷ３０４０／６０制御装置を装備）で作製した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−α線を線源として用いた。図５は、結晶Ｉ型、（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の特徴的なＸ線回折パターンを図示する。Ｉ型は以下の表９に列挙する面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する特徴的な反射を示す。
【０６７１】
【表４】
0005587246.tif 000132
【０６７２】
固体状態ＮＭＲ：
上記の粉末Ｘ線回折パターンに加えて、結晶Ｉ型をさらにその固体状態炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴付けた。炭素−１３スペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ４  ｍｍ  ＨＸ  ＣＰＭＡＳプローブを用いて記録した。その炭素−１３スペクトルは、５ｍｓの接触時間、及び１０秒のパルス遅延のプロトン／炭素−１３可変振幅交差分極（ｖａｒｉａｂｌｅ−ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＶＡＣＰ）を利用して集積したが、サンプルのマジック・アングル・スピニング（ｍａｇｉｃ−ａｎｇｌｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ）（ＭＡＳ）は１０ｋＨｚであった。１０Ｈｚの線幅拡大をフーリエ変換の前に炭素−１３スペクトルに適用した。化学シフトは、二次参照としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を用いてＴＭＳスケールで報告する。図２は、結晶型Ｉの固体状態炭素−１３のＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを図示する。Ｉ型は、以下の表１０に列挙される化学シフトに対応する特徴的なピークを示す。
【０６７３】
【表５】
0005587246.tif 000133
【０６７４】
示差走査熱量測定：
ＤＳＣのデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ２９１０又は同等物を用いて得られる。２ｍｇ〜６ｍｇのサンプルをパン中に秤量して、覆う。次にこのパンを圧着して、熱量計のセルの中のサンプル位置に置く。空のパンを参照位置に置き、その熱量計セルを閉じて、そのセルに窒素の流れを通過させる。加熱プログラムは、約２５０℃の温度まで１０℃／分の加熱速度でサンプルを加熱するように設定する。この加熱プログラムを開始する。その試行を完了したとき、そのデータをシステムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを用いて分析する。熱イベントが観察される温度範囲の上下のベースラインの温度ポイントの間で熱イベントを組み込む。報告されるデータは開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。図４はＩ型結晶の示差走査熱量測定の曲線を図示する。
【０６７５】
熱重量分析：
ＴＧデータはＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒモデルＴＧＡ  ７を用いて得られる。実験は、窒素の流れの下で、かつ約２５０℃の最大温度まで１０℃／分の加熱速度を用いて行った。バランスを自動的に風袋測定した後、５〜２０ｍｇのサンプルを白金のパンに添加し、炉温を上昇させて、加熱プログラムを開始する。重量／温度のデータをこの装置によって自動的に収集する。結果の分析は、この装置ソフトウェア内でデルタＹ関数を選択すること、及びその間で重量損失が算出されるべき温度を選択することによって行う。重量損失は、分解／留去の発生に至るまで報告される。図３はＩ型結晶の熱重量分析曲線を図示する。
【０６７６】
純度：純度は、必要に応じて、イソプロパノール中でスラリーにすることによって向上し得る。
【０６７７】
【化１２３】
0005587246.tif 000134
【０６７８】
ＨＣｌ塩（９．４９１ｋｇ）をイソプロパノール（１４９ｋｇ，１９０Ｌ）中でスラリーとした。そのスラリーを６８℃まで２時間温め、次いで１時間かけて２０℃まで冷却し、次いで濾過して、イソプロパノール（３８Ｌ，２９ｋｇ）で洗浄した。その固体をＮ２による減圧により４０℃で真空下乾燥させて生成物（８．２０３ｋｇ）を８６％の収率で得た。
【０６７９】
実施例８６
トランス−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６８０】
【化１２４】
0005587246.tif 000135
【０６８１】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７７を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１０。
【０６８２】
実施例８７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６８３】
【化１２５】
0005587246.tif 000136
【０６８４】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７８を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４５２。
【０６８５】
実施例８８
トランス−Ｎ−［２−ブロモ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６８６】
【化１２６】
0005587246.tif 000137
【０６８７】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン７９を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０６８８】
実施例８９
トランス−Ｎ−［２−クロロ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６８９】
【化１２７】
0005587246.tif 000138
【０６９０】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８０を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６２−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，９Ｈ），３．３８（ｔ，ｄ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．２ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：０．５ｎＭ。
【０６９１】
実施例９０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６９２】
【化１２８】
0005587246.tif 000139
【０６９３】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４０。
【０６９４】
実施例９１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６９５】
【化１２９】
0005587246.tif 000140
【０６９６】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５０６。
【０６９７】
実施例９２
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０６９８】
【化１３０】
0005587246.tif 000141
【０６９９】
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８３を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４５４。
【０７００】
実施例９３
トランス−Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ブロモベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７０１】
【化１３１】
0005587246.tif 000142
【０７０２】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１当量、実施例１、工程６）、ヒューニッヒ塩基（３当量）及びアミン８４（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．２当量）を滴下した。得られた反応溶液を室温で４８時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈して連続して１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０７０３】
工程２：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−ベンゾイル−５−ブロモベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，５−ビス（ブロモマグネシウム）ペンタン（１．０当量）のＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の溶液に−７８℃で、ＣｕＣＮ（１当量）及びＬｉＣｌ（２．０当量）から調製したＣｕＣＮ−２ＬｉＣｌのＴＨＦ（ＣｕＣＮに対して０．９Ｍ）中の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の溶液を次に添加して、反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。最終的に、塩化ベンゾイル（１．５当量）を添加して、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、引き続きＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：９８（ｖ／ｖ）→１５：８５（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって表題の化合物を褐色の油状物として得た。
【０７０４】
工程３：トランス−Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ブロモベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−ベンゾイル−５−ブロモベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４８。
【０７０５】
実施例９４
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１イル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７０６】
【化１３２】
0005587246.tif 000143
【０７０７】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量、実施例９３、工程１）、２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）、炭酸ナトリウム（４．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）のジオキサン（０．１Ｍ）中の混合物を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。混合物を、室温で暗夜中、２時間撹拌した。このとき黒色の懸濁液を食塩水を用いて希釈して、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→４：９６（ｖ／ｖ）の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を淡橙色の油状物として得た。
【０７０８】
工程２：トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１イル］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１６。
【０７０９】
実施例９５
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７１０】
【化１３３】
0005587246.tif 000144
【０７１１】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量、実施例９３、工程１）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中の溶液に、銅粉（ｃｏｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｚｅ）（１．１当量）及び２，２’−ジチオジエタノール（０．６当量）を添加した。反応混合物を１１０℃まで２４時間加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃにより希釈した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、セライトを通して濾過して、不溶物をさらにＥｔＯＡｃによりリンスした。このようにして得た濾液を連続して３：１（ｖ／ｖ）の濃ＮＨ４ＯＨ：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物、水及び食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→４：９６（ｖ／ｖ）の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０７１２】
工程２：トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を９０：１０（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２０。
【０７１３】
実施例９６
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７１４】
【化１３４】
0005587246.tif 000145
【０７１５】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０当量、実施例９２）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液に、炭酸セシウム（２当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０５当量）及び（２−クロロエトキシ）シクロプロパン（３当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。室温まで冷却後、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０７１６】
工程２：トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５３８。
【０７１７】
実施例９７
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７１８】
【化１３５】
0005587246.tif 000146
実施例９６に記載の手順に従って、ただし代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリンを工程１におけるアルキル化試薬として用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６７。
【０７１９】
実施例９８
トランス−３−［（シクロプロピル｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−（３−メトキシプロピル）フェニル４−モルホリンカルボキシレート
【０７２０】
【化１３６】
0005587246.tif 000147
実施例９６に記載の手順に従って、ただし代わりにモルホリン−４−カルボニルクロライドをアルキル化試薬として、トリエチルアミンを塩基として、及びＤＭＡＰを触媒として工程１において用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６７。
【０７２１】
実施例９９
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［６−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７２２】
【化１３７】
0005587246.tif 000148
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８５を出発原料として用いてジアステレオマーの混合物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４６４。さらに、２つのジアステレオマーを、ＢＯＣ保護基の除去の前に分取用逆相ＨＰＬＣで分離してもよい。
【０７２３】
実施例１００
トランス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［７−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７２４】
【化１３８】
0005587246.tif 000149
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８６を出発原料として用いてジアズテレオマーの混合物として調製した。さらに、２つのジアステレオマーを、ＢＯＣ保護基の除去の前に分取用逆相ＨＰＬＣで分離してもよい。ジアステレオマーＡ：ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７８。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１．２ｎＭ。ジアステレオマーＢ：ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７８。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：３．６ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１６．２ｎＭ。
【０７２５】
実施例１０１
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７２６】
【化１３９】
0005587246.tif 000150
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８７を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｎａ）：５３８。
【０７２７】
実施例１０２
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７２８】
【化１４０】
0005587246.tif 000151
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８８を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５４４。
【０７２９】
実施例１０３
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７３０】
【化１４１】
0005587246.tif 000152
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン８９を出発原料として、及び実施例１４、工程８のとおり臭化亜鉛（ＩＩ）促進ＢＯＣ脱保護を行い調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６６。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：０．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：１．４ｎＭ。
【０７３１】
実施例１０４
トランス−Ｎ−（３−ベンジル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７３２】
【化１４２】
0005587246.tif 000153
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン９０を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７０．ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：７．５ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：２１ｎＭ。
【０７３３】
実施例１０５
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７３４】
【化１４３】
0005587246.tif 000154
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン９１を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６６。
【０７３５】
実施例１０６
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７３６】
【化１４４】
0005587246.tif 000155
実施例１に記載の手順に従って、ただし代わりにアミン９２を出発原料として用いて調製した。表題の化合物を白色のあわ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５８２。
【０７３７】
実施例１０７
トランス−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７３８】
【化１４５】
0005587246.tif 000156
トランス−Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジン−カルボキサミド（１当量、実施例１０６）のＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣に注意深く１０％のＨＣｌ水溶液を、続いて最終溶液のｐＨが約１０になるように１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。ＥｔＯＡｃにより抽出後、合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９３：７（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５８４。
【０７３９】
実施例１０８
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７４０】
【化１４６】
0005587246.tif 000157
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１当量）、アミン４（１当量）及びＤＭＡＰ（０．２当量）を１４０℃で５時間加熱した。このようにして得た粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５→３：７（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製、続いて９：１（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中で振り（ｓｗｉｓｈｉｎｇ）、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０７４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニル］−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
アレーン４のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液，２．１当量）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、固体の臭化マグネシウム（２．５当量）を一気に添加し、得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を３０分かけて０℃まで徐々に温め、前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）をＴＨＦ溶液として添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びエーテルの添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４→９３：７（ｖ／ｖ）アセトン：トルエン）による精製によって表題の化合物を得た。
【０７４２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニル］−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）中の溶液に、パラジウム（炭素上１０（ｗ／ｗ）％，０．５当量）及び酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素の風船の雰囲気下で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去した。このようにして得た濾液の濃縮によって表題の化合物を得た。
【０７４３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のメタノール溶液（０．１Ｍ）に、０℃でＮａＯＨ（２Ｎの水溶液、３当量）及び硫酸ジメチル（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：３（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０７４４】
工程５：トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９４：６（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填したＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７４。
【０７４５】
実施例１０９
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７４６】
【化１４７】
0005587246.tif 000158
【０７４７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−［２−（ベンジルオキシ−４−ピリジニル）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル］−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニル］−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量、実施例１０８、工程２）のＤＭＦ溶液（０．１８Ｍ）に、水素化ナトリウム（１．２当量）及びヨードメタン（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後にこれをエーテル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２（ｖ／ｖ）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０７４８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−メトキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−［２−（ベンジルオキシ−４−ピリジニル）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の溶液に、パラジウム（炭素上１０（ｗ／ｗ）％，０．５当量）及び酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素の風船の雰囲気下で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去した。このようにして得た濾液の濃縮によって表題の化合物を得た。
【０７４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−メトキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のメタノール溶液（０．０７Ｍ）に、０℃でＮａＯＨ（２Ｎの水溶液、３当量）及び硫酸ジメチル（４当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに、食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：３（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製によって表題の化合物を得た。
【０７５０】
工程５：トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前の工程由来のｔｅｒｔ−ブチル−トランス−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液、３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、９４：６（ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２：２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを充填されたＳｉＯ２カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８８。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７７−１．０３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３，２８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，ｄ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（緩衝液）：１．３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：３．２ｎＭ。
【０７５１】
実施例１１０
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７５２】
【化１４８】
0005587246.tif 000159
実施例１０８に記載の手順に従って、ただし代わりに、アミン１１を出発原料として用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５１４。
【０７５３】
実施例１１１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０７５４】
【化１４９】
0005587246.tif 000160
実施例１０９に記載の手順に従って、ただし代わりに、アミン１１を出発原料として用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２８。
【０７５５】
実施例１１２
生物学的活性を示すアッセイ
ヒト組み換えレニンの阻害
５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０中のヒト組み換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を、１００ｐＭの最終濃度で５０倍濃度のＤＭＳＯ溶液由来の阻害剤（インヒビター）及び６μＭの内部クエンチ蛍光ペプチド：ＤＮＰ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ，Ｌ−Ａｍｐ（配列番号１）；Ｐａｓｃｈａｌｉｄｏｕ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，２００４，３８２，１０３１）とともにインキュベートする。反応をＣｏｓｔａｒ  ３８４ウェルの黒いプレート（＃３５７３）中で３７℃で３時間行う。蛍光は、０時間及び３時間の時点で、３２８ｎｍの励起波長及び３８８ｎｍの発光波長に設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭリーダーを用いて測定する。ｔ＝０のバックグラウンドの蛍光を、ｔ＝３時間の測定値から差引きする。この化合物の阻害活性はＩＣ５０として表す。
【０７５６】
ヒト血漿でのレニンの阻害剤
ヒトのＥＤＴＡ収集血漿を温かい水中で急速に解凍して、４℃で２９００ｇで１５分間、遠心分離する。その上清を収集して、組み換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を最終濃度１ｎＭで添加する。その血漿をコースター・ブラック（Ｃｏｓｔａｒ  ｂｌａｃｋ）３８４ウェルプレート（＃３５７３）に移す。レニン阻害剤を１７．５倍濃縮したＤＭＳＯ溶液から添加して、３７℃で１０分間、事前にインキュベートする。内部クエンチ蛍光ペプチドＱＸＬ５２０ＴＭ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（５−ＦＡＭ）（Ａｎａｓｐｅｃ）を３Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２，２００ｍＭ  ＥＤＴＡ中で希釈して、血漿に添加する。最終濃度は以下のとおりである：基質６μＭ、Ｔｒｉｓ３４２ｍＭ、ＥＤＴＡ２３ｍＭ。プレートは３７℃で１時間インキュベートする。そのプレートを４９０ｎｍの励起波長及び５２０ｎＭの発光波長に設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭリーダーで０時間及び１時間で読み取る。ｔ＝０のバックグラウンド蛍光を、ｔ＝１時間の測定値から差引きする。この化合物の阻害活性はＩＣ５０として表す。
【０７５７】
インビボの動物モデル
雌性の二重トランスジェニックラットをＲＣＣ  Ｌｔｄ，Ｆｕｅｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全ての動物を同一の条件下で飼育し、通常のペレットのラット用固形飼料及び水に自由にアクセスさせた。ラットを最初に２カ月間、エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）で処理した。エナラプリル処理の休止の約２週間後、この二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０〜１７０ｍｍＨｇという範囲の平均動脈圧に達する。
【０７５８】
トランスミッターの移植−ラットを９０ｍｇ／ｋｇのケタミン−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ，Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）及び１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ，Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＦＲＧ）の混合物を用いて麻酔した（腹腔内：ｉ．ｐ）。圧力トランスミッターを、無菌条件下で上流に向いた腎動脈下の下行動脈に位置する検知カテーテルを用いて腹腔中に移植した。このトランスミッターを腹部筋肉組織に結紮して皮膚を閉じた。
【０７５９】
遠隔計測システム
遠隔計測ユニットはＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手した。移植されたセンサーは、高度安定性低コンダクタンス歪みゲージ圧力トランスデユーサー（真空に対して動脈の絶対圧力を測定する）に接続した液体充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）、及び無線送信機から構成された。このカテーテルの先端は、血流を妨げる粘性のゲルを充填され、血栓の形成を阻害する抗血栓性フィルムをコーティングされた。そのインプラント（長さ＝２．５ｃｍ，直径＝１．２ｃｍ）は重さ９ｇであって、通常の電池寿命は６カ月である。受信機のプラットフォーム（ＲＰＣ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）は無線信号をデジタル化入力に対して接続し、これが専用のパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ，ｄｅｓｋｐｒｏ）に送信された。動脈圧力を周囲圧力参照（ＡＰＲ−Ｉ，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を用いることによって較正した。収縮期血圧、平均血圧及び拡張期血圧をミリメートル水銀柱（ｍｍＨｇ）で表した。
【０７６０】
血行動態計測−移植された血圧トランスミッターを有する二重トランスジェニックラットは、ビヒクル又は１０ｍｇ／ｋｇの試験物質（１群あたりｎ＝６）を用いて経口胃管から投与し、平均動脈圧を連続してモニターした。試験物質の効果は、処置群対コントロール群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【０７６１】
結果
本明細書による化合物は、活性であり、レニン緩衝液及び血漿アッセイの両方で１μＭ未満のＩＣ５０を示している。特定の化合物に対するデータは上記の実施例を通じて得られる。
【０７６２】
実施例１１３
遠隔測定の雌性二重トランスジェニックラットにおける試験化合物トランス−Ｎ−（｛３−ブロモ−４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル−３−ピペリジンカルボキサミドの経口投与と経皮投与を比較する動物試験
【０７６３】
雌性二重トランスジェニックラット（ヒトのレニン及びアンジオテンシンについてトランスジェニックのラット（例えば、Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １１：２０５６（２０００）を参照のこと）を開発した。全ての動物を同一の条件下で飼育し、通常のペレットのラット用固形飼料及び水に自由にアクセスさせた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて、出生３週後に開始して９週間処理した。エナラプリル処理の休止の後２〜４週間内に遠隔測定のトランスミッターを移植する。エナラプリル処理の休止約２週後、この二重トランスジェニックラットは高血圧であって、１６０〜１７０ｍｍＨｇという範囲の平均動脈圧である。
【０７６４】
トランスミッターの移植−ラットをイソフルラン（吸入による、２〜３％）を用いて麻酔した。圧力トランスミッターを、無菌条件下で上流に向く腎動脈の下の下行動脈にある検知カテーテルを用いて腹腔中に移植した。そのトランスミッターを腹部の筋肉組織に縫合し、皮膚を閉鎖し、そのラットを個々にケージに収容して、遠隔測定の受信機パッド上に置いて、麻酔からの回復の間及びその後の血圧データの収集を可能にした。ラットは遠隔測定データの記録の間、単独でケージに入れた。
【０７６５】
遠隔計測システム
遠隔計測ユニットはＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＤＳＩ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手した。移植されたセンサーは、高度安定性低コンダクタンス歪みゲージ圧力トランスデユーサー（真空に対して動脈の絶対圧力を測定する）に接続した液体充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）、及び無線送信機から構成された。このカテーテルの先端は、血流を妨げる粘性のゲルで充填された。そのインプラント（長さ＝２．５ｃｍ，直径＝１．２ｃｍ）は重さ９ｇであって、通常の電池寿命は６カ月である。受信機のプラットフォーム（ＲＰＣ−１，ＤＳＩ）は無線信号をデジタル化入力に対して接続し、これが専用のパーソナルコンピューターに送信された。動脈圧力を周囲圧力参照（ＡＰＲ−Ｉ，ＤＳＩ）からの入力を用いることによって較正した。収縮期血圧、平均血圧及び拡張期血圧をミリメートル水銀柱（ｍｍＨｇ）で表した。
【０７６６】
遠隔装置データ分析−受信機によって受信されるシグナルは、５００Ｈｚで５分ごとに１０秒間デジタル化した。このシグナルから、平均動脈圧（ＭＡＰ）、収縮期血圧及び拡張期血圧（ＳＢＰ及びＤＰＢ）、脈圧（ＰＰ）、心拍数（ＨＲ）及び活性（ＡＣＴ）が導かれた。次に、データの１時間移動平均をＤＳＩ分析ソフトウェアによって行った。次いでデータを、群の統計量、曲線間面積（ＡＢＣ）、ＭＡＰ減少の最大効果及び期間の計算のためにＥｘｃｅｌテンプレートに書きだした。
【０７６７】
薬物投与−経口送達については、圧力トランスミッターを移植された二重トランスジェニックラットにビヒクル（０．５％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；５ｍｌ／ｋｇ）又は試験物質（３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）（１群あたりｎ＝５）の単回ボーラスを経口胃管から投与した。投与後、そのラットをケージに戻した。血圧データは投与の５日後まで収集した。
【０７６８】
経皮送達については、圧力トランスミッターを移植された二重トランスジェニックラットにビヒクル（２５０μｌの１００％ＤＭＳＯ；ｎ＝４）又は試験化合物（２５０μｌの１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ、すなわち３３ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝５）を、剃毛したラットの皮膚に単回の塗布で投与した。そのラットを２．５％のイソフルラン麻酔下で軽度に鎮静し、その背中を４ｃｍ２の面積にわたって剃毛した。その動物をケージに戻して麻酔から回復させた。２４時間後、そのラットを２．５％のイソフルラン麻酔下で軽度に鎮静して、その剃毛した領域をエタノールで３回消毒した。
【０７６９】
エタノールの留去後、２５０μｌの容積の１００％ＤＭＳＯのみ、又は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解された化合物を、マイクロピペットを用いて剃毛した領域に適用した。ＤＭＳＯ溶液の完全な留去後（適用後５分内）、閉塞した透明な防水フィルム（ＯｐＳｉｔｅ）を、剃毛した領域にまたがって動物の背中に貼り付けて、ジャケットを動物にフィットさせた。イソフルラン吸入を停止し、動物を個々に遠隔測定データ収集のためにケージに入れた。血圧データを化合物／ＤＭＳＯ溶液の適用後５日まで収集した。
【０７７０】
ＰＯ送達及びＴＤ送達後のＭＡＰに対する試験物質の影響の例示的な結果を図１及び下の表７に示す。
【０７７１】
【表６】
0005587246.tif 000161
【０７７２】
薬物動態、薬力学及びバイオマーカー−  血液サンプル（０．３ｍｌ）を、ＰＯ送達後Ｔ０、Ｔ４ｈ及びＴ２４ｈで遠隔測定ｄＴＧで尾静脈血又は頸静脈によって溶解して、全身循環における試験物質のレベル及び活性物質のバイオアベイラビリティ（曲線下面積又はＡＵＣとして見積もる）を決定した。
【０７７３】
血液サンプル（０．３ｍｌ）を、ＴＤ送達後Ｔ０ｈ、Ｔ４ｈ及びＴ２４ｈで遠隔測定ｄＴＧで尾静脈血又は頸静脈によって溶解して、全身循環における試験物質のレベル及び活性物質のバイオアベイラビリティ（曲線下面積又はＡＵＣとして見積もる）を決定した。血漿レニンの活性（ＰＲＡ）も、Ｔ０ｈ及びＴ４ｈで測定した。ＰＲＡに対する試験物質の影響は、ＰＲＡの阻害のパーセンテージとしてＴ４ｈ及びＴ０ｈで表す。例示的な結果を下の表８に示す。
【０７７４】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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