(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のキノリン化合物または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩もしくはキノリン部分の窒素原子におけるＮ−オキサイド。
【化１】
0005538907.tif 000038
［式中、
Ｒは、下記式の部分：
【化２】
0005538907.tif 000039
であり；
Ａは、化学結合、ＣＨＲ５またはＣＨ２ＣＨＲ５であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１とＲ３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ６を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであることもでき；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロ−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１とＲ５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ７を有していても良い単結合、直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
またはＲ３とＲ５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ８を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
またはＲ５とＲ６が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ９を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｂｂおよびＮＲｃｃＲｂｂからなる群から選択され；
Ｒａａは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒｃｃ、Ｒｂｂは独立に、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、それはキノリン環の３位もしくは４位に位置し；
Ａｒは、基Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３またはＡｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立にアリールまたはヘタリールからなる群から選択され、アリールまたはヘタリール部分は、置換されていないものであっても良く、または１、２、３個の置換基Ｒｘを有していても良く、
Ｒｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−カルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲｘ１Ｒｘ２であり、最後の言及した４個の基におけるＲｘ１およびＲｘ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または窒素原子と一体となって最後の言及した４個の基におけるＲｘ１およびＲｘ２がＮ−結合の５員、６員もしくは７員の飽和複素環を形成しており、その複素環は置換されていないかＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有しており、Ａｒの隣接する炭素原子に結合した２個の基Ｒｘが、自体において基Ｒｘを有していても良い飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ただし、ＸがＳ（Ｏ）２である場合、基Ｒ１、Ｒ２および存在する場合はＲ５のうちの少なくとも一つが水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル以外である。］
【請求項２】
前記部分Ｒが、下記式の基である請求項１に記載の化合物。
【化３】
0005538907.tif 000040
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｐは０、１、２または３であり、ｑは０または１であり、Ａ′は単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ７またはＣＨ２ＣＨＲ７であり、Ｒ７は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
前記部分Ｒが下記式の基である請求項１に記載の化合物。
【化４】
0005538907.tif 000041
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。］
【請求項４】
前記部分Ｒが下記式の基である請求項１に記載の化合物。
【化５】
0005538907.tif 000042
［式中、Ｒ４およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。］
【請求項５】
Ｒ４が水素である請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳＯ２である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ（Ｏ）である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが前記キノリニル部分の３位に配置されている請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが前記キノリニル部分の４位に配置されている請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルであり、前記環状基Ａｒが置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒｘを有していても良い請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒｘを有していても良いフェニルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｘが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび基ＮＲｘ１Ｒｘ２から選択される請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０である請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン、３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン、８−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン、８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン、３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン、３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン、および８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩もしくはキノリン部分の窒素原子におけるＮ−オキサイド。
【請求項１７】
８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン、３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン、３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン、および８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩もしくはキノリン部分の窒素原子におけるＮ−オキサイド。
【請求項１８】
少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも一つの請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
中枢神経系の疾患、中毒疾患または肥満から選択される医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での、少なくとも一つの請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
認知機能障害の治療のための請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病関連の認知機能障害の治療のための請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
統合失調症関連の認知機能障害の治療のための請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記医学的障害が中毒疾患である請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
前記医学的障害が肥満である請求項１９に記載の使用。
【請求項２６】
医薬組成物を製造する上での請求項１から１７のうちのいずれか１項の記載の化合物の使用。
【請求項２７】
医薬として使用するための請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１９から２５のうちのいずれか１項に定義の医学的障害の治療のための医薬として使用される、請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン化合物に関する。その化合物は貴重な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療において好適である。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。それの最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５−ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとのそれの相互作用で発揮される。現在までのところ、５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを有する）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ１Ｃを有する）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ１Ｂを有する）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７という７種類の５−ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を与えるＧタンパク質にカップリングしている。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体は、アデニニルシクラーゼに強くカップリングしている。それらは、脳の辺縁領域、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高いアフィニティを示す。
【０００５】
好適な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００２７１６１号明細書
【特許文献２】国際公開第０５／０２６１２５号
【特許文献３】国際公開第０３／０８０５８０号
【特許文献４】国際公開第０５／１１３５３９号
【特許文献５】国際公開第０７／０３９２１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有するキノリン化合物については、例えばＵＳ２００７／００２７１６１、ＷＯ０５／０２６１２５およびＷＯ０３／０８０５８０のような先行技術において報告されている。それらで開示されている化合物は、キノリン部分の８位にピペラジン−１−イル基を有する。それらの化合物は、５−ＨＴ６受容体関連の障害の治療において有用であると記載されている。
【０００８】
ＷＯ０５／１１３５３９には、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する８位にＮ結合複素環基を有するキノリン化合物が記載されている。
【０００９】
国際（intermediately）公開ＷＯ０７／０３９２１９には、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する下記式（Ｉ）のキノリン化合物が記載されている。
【００１０】
【化１】
0005538907.tif 000002
式中、Ｂは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＲＩＩｘＲＩｘ）−であり、ｍは２から４であり、ＲＩＩｘおよびＲＩｘはＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルである。
【００１１】
しかしながら、５−ＨＴ６受容体に対して高いアフィニティを有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供することが、現在もなお必要とされている。特に、その化合物は、α１−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、Ｈ１−受容体などのヒスタミン受容体およびＤ２−受容体などのドーパミン作働性受容体に対するアフィニティが低いことで、体位性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の強化またはα１−アドレナリン受容体の遮断に関連する眩暈、体重増加、鎮静、傾眠またはＨ１−受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の強化、またはジストニア、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジアもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ２−受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（男性における乳汁漏出症、女性化乳房、月経性変化、性的機能障害）などの内分泌効果のようなこれら受容体の調節に関連するかなりの副作用を回避または軽減するものでなければならない。
【００１２】
本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有することで、５−ＨＴ６受容体に関連するかそれによって影響を受ける障害の治療を可能とする化合物を提供することにある。
【００１３】
前記化合物はさらに、良好な薬理プロファイル、例えば良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性またはミトコンドリア呼吸阻害の低さをも有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本明細書で定義の式（Ｉ）のキノリン化合物、それの生理的に耐容される酸付加塩およびそれのＮ−オキサイドが、驚くほどそして予想外に、５−ＨＴ６受容体に対して選択的結合を示すことが認められた。従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキサイドに関するものである。
【００１５】
【化２】
0005538907.tif 000003
式中、
Ｒは、下記式の部分：
【００１６】
【化３】
0005538907.tif 000004
であり；
Ａは、化学結合、ＣＨＲ５またはＣＨ２ＣＨＲ５であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１とＲ３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ６を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであることもでき；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロ−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１とＲ５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ７を有していても良い単結合または直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
またはＲ３とＲ５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ８を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
またはＲ５とＲ６が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ９を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであっても良く；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｂｂおよびＮＲｃｃＲｂｂからなる群から選択され；
Ｒａａは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒｃｃ、Ｒｂｂは独立に、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、それはキノリン環の３位もしくは４位に位置し；
Ａｒは、基Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３またはＡｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立にアリールまたはヘタリールからなる群から選択され、アリールまたはヘタリール部分は、置換されていないものであっても良く、または１、２、３個の置換基Ｒｘを有していても良く、
Ｒｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−カルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲｘ１Ｒｘ２であり、最後の言及した４個の基におけるＲｘ１およびＲｘ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または窒素原子と一体となって最後の言及した４個の基におけるＲｘ１およびＲｘ２がＮ−結合の５員、６員もしくは７員の飽和複素環を形成しており、その複素環は置換されていないかＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有しており、Ａｒの隣接する炭素原子に結合した２個の基Ｒｘが、自体において基Ｒｘを有していても良い飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
【００１７】
ＸがＳ（Ｏ）２である式（Ｉ）の化合物は好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２および存在する場合はＲ５のうちの少なくとも一つが水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル以外である化合物から選択される。
【００１８】
本発明はさらに、適切であれば生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式（Ｉ）のキノリン化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドを含む医薬組成物に関するものである。
【００１９】
本発明はさらに、医薬組成物の製造における、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、式（Ｉ）のキノリン化合物および／またはそれの生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドの使用に関するものである。
【００２０】
前記化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体リガンドである。従って前記化合物は、５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に対して応答しやすい障害および疾患であることから、中枢神経系の障害、依存症疾患または肥満の治療に特に好適である。従って本発明は、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドを処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、哺乳動物における障害の治療方法をも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
式Ｉのキノリン化合物による処置に対して感受性である疾患には、例えば中枢神経系における障害および疾患、特には記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群（ＡＤＨＤ）、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【００２２】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式（Ｉ）のキノリン化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式（Ｉ）の化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物および／またはそれの塩および／またはそれのＮ−オキサイドのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００２３】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],Volume 10, pages 224ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００２４】
同様に、化合物がキノリン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキサイドを用いることが可能である。
【００２５】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ−Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００２７】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのアルキル部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルがある。
【００２８】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノのハロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、この基の水素原子が部分的または完全にハロゲン原子で置き換わったものを指す。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから、特に好ましくはクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどのＣ１−Ｃ２−ハロアルキルから選択される。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の二価のアルカンジイル基を指し、例としてはメチレン、１，１−エチレン（１，１−エタンジイル）、１，２−エチレン（１，２−エタンジイル）、１，１−プロパンジイル、１，２−プロパンジイル、２，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，１−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイル、２，３−ブタンジイル、２，２−ブタンジイルなどがある。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖で二価のアルカンジイル基を指し、例としてはメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロパンジイルおよび１，４−ブタンジイルなどがある。
【００３１】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのアルコキシ部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、３−メチルブチルオキシ、２，２−ジ−メチルプロピルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、１，２−ジメチル−プロピルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチル−ブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ、１−エチル−１−メチルプロピルオキシおよび１−エチル−２−メチルプロピルオキシがある。
【００３２】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのハロアルコキシ部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であって、この基の水素原子が部分的または完全にハロゲン原子、特にはフッ素原子で置き換わっているものを指す。好ましいハロアルコキシ部分には、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にはＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシなどがあり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどがある。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」という用語は、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルの場合のように水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっているものである。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−メトキシプロピルまたは３−エトキシプロピルでのように、水素原子のうちの一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっているものである。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、水素原子のうちの一つがＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基によって置き換わっているものである。
【００３６】
本明細書およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルのシクロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、各場合でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基を指す。シクロアルキル基は、置換されていなくとも良いか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくはメチル基を有していても良い。
【００３７】
本明細書およびＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのハロシクロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル」という用語は、各場合でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基であって、少なくとも１個の水素基、例えば１、２、３、４もしくは５個の水素基がハロゲン、特にはフッ素によって置き換わっているものを指す。例には、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチルなどがある。
【００３８】
本明細書およびＣ３−Ｃ６−ハロ−アルケニルおよびアリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニルのアルケニル部分で使用される場合の「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、各場合で２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素を指し、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタアリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルなどがある。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、各場合でフェニルおよびナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員炭素環に縮合したフェニルからなる群から選択される炭素環基を指すが、ただし縮合環においては、アリールはその縮合環のフェニル部分を介して結合している。
【００４０】
本明細書で使用される場合の「ヘタリール」という用語は、各場合で、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ芳香族基およびフェニル環または５員もしくは６員ヘテロ芳香族基に縮合した５員もしくは６員ヘテロ芳香環（その複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。）からなる群から選択される複素環基を指す。
【００４１】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、すなわち２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、すなわち２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、すなわち３−もしくは４−ピリダジニル、チエニル、すなわち２−もしくは３−チエニル、フリル、すなわち２−もしくは３−フリル、ピロリル、すなわち２−もしくは３−ピロリル、オキサゾリル、すなわち２−、３−もしくは５−オキサゾリル、イソオキサゾリル、すなわち３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、チアゾリル、すなわち２−、３−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、すなわち３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、ピラゾリル、すなわち１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、すなわち１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば２−もしくは５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−もしくは５−（１，２，３−オキサジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル、２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、チアジアゾリル、例えば２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、４−もしくは５−（１，２，３−チアジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−チアジアゾール）イル、トリアゾリル、例えば１Ｈ−、２Ｈ−もしくは３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよびテトラゾリル、すなわち１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリルなどがある。
【００４２】
フェニル環または５員もしくは６員ヘテロ芳香族基に縮合した５員または６員ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、１，８−ナフチリジル、プテリジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどがある。これらの縮合ヘタリール基は、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環のいずれかの環原子または縮合フェニル部分の炭素原子を介して、分子の残りの部分（より正確にはＸ基）に結合していることができる。
【００４３】
Ａｒの隣接する炭素原子に結合している２個の基Ｒｘが飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成している環Ａｒの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、クロメニル、クロマニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルなどがある。
【００４４】
「飽和または不飽和複素環」という用語は各場合で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から７員環基を指す。そのような飽和もしくは不飽和３から７員複素環の例には、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族複素環が含まれる。従って、例としては、上記で定義の５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、アジリジル、ジアリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどがある。
【００４５】
「Ｎ結合５から７員飽和複素環」の例には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イルまたはヘキサヒドロジアゼピン−１−イル、特にはピペリジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルがある。
【００４６】
５−ＨＴ６受容体への結合能力に関しては、可変要素Ａｒ、Ａ、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂが下記に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４７】
本発明の好ましい態様、例えば化合物（Ｉ）の可変要素の好ましい意味、好ましい化合物（Ｉ）および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。
【００４８】
本発明の第１の好ましい実施形態は、Ｒが環状部分である、すなわちＲ１とＲ３が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ６を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンとなっており；Ｒ１とＲ５が一体となって単結合または１個もしくは２個の基Ｒ７を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；またはＲ３とＲ５が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ８を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４９】
より好ましいものは、基Ｒ１とＲ３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ６、特には０個もしくは１個の基Ｒ６を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレン部分を形成している式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物の中では、好ましいものは、部分Ｒ：
【００５０】
【化４】
0005538907.tif 000005
が式ＲＡまたはＲＢ：
【００５１】
【化５】
0005538907.tif 000006
の基であり、
Ａ、Ｒ４およびＲ６が上記で定義の通りであり、＊がキノリニル基への結合部位を示しており、ｐが０、１、２もしくは３であり、ｑが０もしくは１である式Ｉの化合物である。ｐは好ましくは１または２である。式ＲＡおよびＲＢにおいて、基Ａは特には、メチレン、１，２−エチレンまたはＣＨ２−ＣＨＲ５である。Ｒ５は好ましくはメチルである。Ｒ６は好ましくはメチルであり、またはＲ５とＲ６が一体となって１，２−エタンジイルである。Ｒ４は好ましくは水素である。基ＲＡおよびＲＢの例には、下記式ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６およびＲＡ７の基などがある。
【００５２】
【化６】
0005538907.tif 000007
式中、Ｒ４およびＲ６は上記で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。Ｒ６は好ましくはメチルである。Ｒ４は好ましくは水素である。
【００５３】
特に好ましいものは、部分Ｒが式ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４であり、Ｒ４およびＲ６が上記で定義の通りであり、ｑが０または１である式Ｉのキノリン化合物である。式ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４において、基Ｒ６が存在する場合、それは好ましくはメチルである。式ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４において、基Ｒ４は好ましくは水素である。
【００５４】
特に好ましいものにはさらに、Ｒが式ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＡ３のものであり、Ｒ４およびＲ６が上記で定義の通りであり、ｑが０または１である式Ｉのキノリン化合物がある。式ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３において、基Ｒ６が存在する場合、それは好ましくはメチルである。式ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３において、基Ｒ４は好ましくは水素である。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施形態は、部分Ｒが下記式ＲＡ３の基である式Ｉの化合物に関するものである。
【００５６】
【化７】
0005538907.tif 000008
式中、Ｒ４およびＲ６は上記で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。Ｒ６は好ましくはメチルである。Ｒ４は好ましくは水素である。
【００５７】
本発明の第２の実施形態は、基Ｒ１が水素である式Ａの化合物に関するものである。これらの化合物の中で好ましいものは、部分Ｒが下記式ＲＣの基である式Ｉの化合物である。
【００５８】
【化８】
0005538907.tif 000009
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示す。式ＲＣにおいて、基Ｒ２は好ましくは水素である。式ＲＣにおいて、基Ａは特には単結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨＲ５であり、Ｒ５は上記で定義の通りであり、または好ましくは水素であるかＲ３とＲ５が一体となってＣＨ２、１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルである。式ＲＣにおいて、Ｒ３は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。式ＲＣにおいて、Ｒ４は好ましくは水素である。基ＲＣの例には、下記式ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４などがある。
【００５９】
【化９】
0005538907.tif 000010
式中、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。これらの式中、Ｒ４は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特には水素である。
【００６０】
本発明の第３の実施形態は、基Ｒ２が水素であり、Ａが二価の基ＣＨ２ＣＨＲ５であり、Ｒ１とＲ５が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ７を有していても良い直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンである式Ｉの化合物に関するものである。第３の実施形態の化合物の中で好ましいものは、部分Ｒが下記式ＲＤの基である式Ｉの化合物である。
【００６１】
【化１０】
0005538907.tif 000011
式中、Ａ′は単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＲ７またはＣＨ２ＣＨＲ７であり、Ｒ７は上記で定義の通りであり、Ｒ７は特には水素である。式ＲＤにおいて、基Ａ′は特には単結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。式ＲＤにおいて、Ｒ３は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特には水素である。式ＲＤにおいて、Ｒ４は好ましくは水素である。基ＲＤの例には、式ＲＤ１およびＲＤ２の基などがある。
【００６２】
【化１１】
0005538907.tif 000012
式中、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りであり、＊はキノリニル基への結合部位を示す。
【００６３】
本発明の特定の好ましい実施形態は、ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物に関するものである。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物に関するものである。
【００６５】
本発明に別の実施形態は、Ｘがカルボニル基である、すなわちＸがＣ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物に関するものである。
【００６６】
本発明のある好ましい実施形態では、Ｘはキノリニル部分の３位にあり、すなわちこの実施形態は下記式Ｉａの化合物に関するものである。
【００６７】
【化１２】
0005538907.tif 000013
【００６８】
本発明の別の実施形態において、Ｘはキノリニル部分の４位にあり、すなわちこの実施形態は下記式Ｉｂの化合物に関するものである。
【００６９】
【化１３】
0005538907.tif 000014
【００７０】
化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものは、ＸがＳＯ２である化合物である。
【００７１】
化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものは、部分Ｒが式ＲＡまたはＲＢの部分、特には部分ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４、より好ましくは部分ＲＡ３であり、Ｒ４およびＲ６が上記で定義の通りである化合物である。
【００７２】
化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものには、部分Ｒが式ＲＣの部分、特には部分ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３またはＲＣ４であり、Ｒ３およびＲ４が上記で定義の通りである化合物もある。
【００７３】
化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものには、部分Ｒが式ＲＤの部分、特には部分ＲＤ１またはＲＤ２であり、Ｒ３およびＲ４が上記で定義の通りである化合物もある。
【００７４】
化合物ＩａおよびＩｂの中で特に好ましいものは、ＸがＳＯ２であり、Ｒが式ＲＡまたはＲＢの部分、特には部分ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４、より好ましくは部分ＲＡ３であり、ｑ、Ｒ４およびＲ６が上記で定義の通りである化合物ＩａおよびＩｂがある。
【００７５】
本発明の非常に好ましい実施形態は、下記式Ｉａの化合物に関するものである。
【００７６】
【化１４】
0005538907.tif 000015
式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒは上記で定義の通りであり、例えば式ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの部分、より好ましくは部分ＲＡまたはＲＢ、特には部分ＲＡ２、ＲＡ３またはＡ４、最も好ましくは部分ＲＡ３である。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ｂの化合物に関するものである。
【００７８】
【化１５】
0005538907.tif 000016
式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒは上記で定義の通りであり、例えば式ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの部分、より好ましくは部分ＲＡまたはＲＢ、特には部分ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４、最も好ましくは部分ＲＡ３である。
【００７９】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ｃの化合物に関するものである。
【００８０】
【化１６】
0005538907.tif 000017
式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒは上記で定義の通りであり、例えば式ＲＡ、ＲＢ、ＲＣまたはＲＤの部分、より好ましくは部分ＲＡまたはＲＢ、特には部分ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４、最も好ましくは部分ＲＡ３である。
【００８１】
本発明の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ１の化合物に関するものである。
【００８２】
【化１７】
0005538907.tif 000018
式中、ｎ、ｍ、ｑ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りである。Ｒ４は特には水素である。可変要素ｑは特には０である。
【００８３】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ２の化合物に関するものである。
【００８４】
【化１８】
0005538907.tif 000019
式中、ｎ、ｍ、ｑ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りである。Ｒ４は特には水素である。可変要素ｑは特には０である。
【００８５】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ３の化合物に関するものである。
【００８６】
【化１９】
0005538907.tif 000020
式中、ｎ、ｍ、ｑ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りである。Ｒ４は特には水素である。可変要素ｑは特には０である。
【００８７】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ４の化合物に関するものである。
【００８８】
【化２０】
0005538907.tif 000021
式中、ｎ、ｍ、ｑ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義の通りである。Ｒ４は特には水素である。可変要素ｑは特には０である。
【００８９】
式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、Ａｒは好ましくは、基Ａｒ１、特にはフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルから選択される基であり、前記環状基Ａｒ１は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒｘを有していても良い。同様に好ましいものは、Ａｒが基Ａｒ２−Ａｒ３であり、Ａｒ２およびＡｒ３が互いに独立にフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒ１およびＡｒ２が置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒｘを有していても良い式Ｉの化合物である。基Ａｒ２−Ａｒ３において、基Ａｒ２は好ましくはフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択され、基Ａｒ３は好ましくはフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、Ａｒ２およびＡｒ３は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒｘを有していても良い。同様に好ましいものは、Ａｒが基Ａｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、Ａｒ２およびＡｒ３が互いに独立にフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から選択され、Ａｒ２およびＡｒ３が置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基ＲＸを有していても良い式Ｉの化合物である。基Ａｒ２−Ａｒ３において、基Ａｒ２は好ましくはフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択され、基Ａｒ３は好ましくはフェニルであり、Ａｒ２およびＡｒ３は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒｘを有していても良い。
【００９０】
式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、Ａｒはより好ましくは、置換されていないか１、２または３個の本明細書で定義の置換基を有していても良いフェニルである。
【００９１】
Ｒｘが存在する場合、Ｒｘは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび基ＮＲｘ１Ｒｘ２から選択される。
【００９２】
より好ましくはＲｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよび基ＮＲｘ１Ｒｘ２から選択される。最も好ましくはＲｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。
【００９３】
１実施形態において、Ｒｘはフェニルまたはフェノキシ（すなわちＡｒがＡｒ２−Ａｒ３またはＡｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、Ａｒ３がフェニルである）であり、最後に言及した２個の基におけるフェニル基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。
【００９４】
式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、ｍは好ましくは０である。ｍが０以外である場合、Ｒａは好ましくはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にはメチル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
【００９５】
式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２およびＩａ．ａ３の化合物において、ｎは好ましくは０である。ｍが０以外である場合、Ｒｂは好ましくはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にはメチル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
【００９６】
式Ｉの好ましい化合物の例を、以下の表１から６に示す。
【００９７】
表１
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ３の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−１からＩａ．ａ１−１１０）。
【００９８】
【表１】
0005538907.tif 000022
0005538907.tif 000023
0005538907.tif 000024
0005538907.tif 000025
【００９９】
表２
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ３の部分であり、ｑが１であり、Ｒ６がピペリジン環の２位に配置されたメチルであり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−１１１からＩａ．ａ１−２２０）。
【０１００】
表３
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ３の部分であり、ｑが１であり、Ｒ６がピペリジン環の３位に配置されたメチルであり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−２２１からＩａ．ａ１−３３０）。
【０１０１】
表４
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ２の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ２−１からＩａ．ａ２−１１０）。
【０１０２】
表５
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ１の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ３−１からＩａ．ａ３−１１０）。
【０１０３】
表６
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式ＲＡ４の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ４−１からＩａ．ａ４−１１０）。
【０１０４】
本発明による式Ｉの化合物は、下記の合成経路に示した方法に従って得ることができる。
【０１０５】
１．一般的合成経路
式Ｉの化合物は、例えば図式１に示した方法に従った遷移金属触媒交差カップリングによって、式ＩＩの好適な８−ハロ置換されたキノリン化合物およびアミンＩＩＩを原料として製造することができる。
【０１０６】
【化２１】
0005538907.tif 000026
【０１０７】
図式１において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｒ４′は、水素とは異なるＲ４についての意味のいずれかまたは好適な Ｎ−保護基、例えばＢｏｃを有するものであり、ＨａｌおよびＨａｌ′はＢｒまたはＩである。図式１によれば、ハロゲン化合物ＩＩＩを標準的方法、例えば文献（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212；J. Org. Chem., 1988, 53, 2390-2392）に記載の方法に従って有機亜鉛化合物ＩＩＩａに変換する。次に、文献（Synlett., 1998, 4, 379-380；J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527-12530）に記載の方法と同様にして、その有機亜鉛化合物を、ネギシ（Negeshi）型Ｐｄ（０）介在交差カップリング反応で適切な８−ハロキノリン化合物ＩＩと反応させて、８−置換された化合物Ｉ′を得る。あるいは、中間体で発生する有機亜鉛化合物ＩＩＩａを、例えばＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌで金属交換し、次に、式ＩＩの８−ハロキノリン化合物と反応させることができる。
【０１０８】
Ｒ４′が好適なＮ−保護基である場合、Ｎ−ＲＲ４′−結合の開裂により、式Ｉ′の化合物から、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ４′がＢｏｃである場合、開裂はトリフルオロ酢酸による処理によって行うことができる。
【０１０９】
得られたキノリン化合物Ｉ′において、基Ｒ４′が所望の基Ｒ４ではなく、それの前駆体である場合、その化合物を下記に記載の方法に従って修飾して、所望の置換基Ｒ４を得ることができる。前駆体は、容易に脱離させ所望の基Ｒ４によって置き換えることが可能であって、修飾によってＲ４を与えることができる基である。その前駆体は、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、アリルおよびベンジルなどのＮ−保護基（ＰＧ）であることもできる。
【０１１０】
Ｒ４′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、当業者に公知の方法を適用して、例えば、有利にはホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類およびトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィン類と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、触媒量のパラジウム（０）化合物または例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物の存在下に、Ｒ４′＝アリルである化合物Ｉ′をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う（Ｎ−アリルの存在下でのメルカプト安息香酸の脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照。１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(28), pp.6801-6808およびJ. Org. Chem, 2002, 67(11), pp.3718-3723参照）。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21) pp.3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391）に記載の方法と同様にして、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下にＲ４′がアリルである化合物Ｉ′を反応させることで行うこともできる。
【０１１１】
Ｒ４′がベンジルである場合、この置換基も開裂させて、Ｒ４がＨである化合物Ｉを得ることもできる。その開裂の反応条件は当業界で公知である。代表的には、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下に水素化反応させることでベンジル基が除去される。
【０１１２】
Ｒ４′も保護基であることができる。その保護基を除去して、Ｒ４′が水素である化合物Ｉを得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はＢｏｃである。保護基は、例えばＨＣｌまたはＨＢｒなどのハロゲン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸による保護されたアミンの処理または適宜にＰｄ触媒存在下での水素化などの公知の方法によって除去することができる。
【０１１３】
次に、得られたＲ４がＨである化合物Ｉを、アルキル化の意味において公知の方法で、化合物Ｒ４−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロメチルスルホネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルサルフェートなどの求核的に置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446、さらには2002, 12(5), pp. 1917-1919参照）に開示されている。
【０１１４】
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物の存在下にＲ４＝Ｈである化合物Ｉを好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp.1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知しているものである。
【０１１５】
Ｒ４が水素である場合、化合物Ｉをアシルハライドと反応させて、Ｒ４がホルミルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることもできる。これらの化合物におけるカルボニル基を、ジボランで還元して、Ｒ４がＣ２−Ｃ５−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ４が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f））およびその刊行物で引用されている文献（アシル化に関しては、Synth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関しては、J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【０１１６】
部分Ｒが式ＲＡまたはＲＢの基であり、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は、例えば図式２に示した方法によって、ボロン酸化合物ＩＩＩａとの遷移金属触媒交差カップリングとそれに続く水素化および脱保護により、式ＩＩの好適な８−ハロ置換されたキノリン化合物を原料として製造することができる。
【０１１７】
【化２２】
0005538907.tif 000027
【０１１８】
図式２において、可変要素Ｒ６、Ａ、ｐ、ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。ＰＧは好適なＮ−保護基、例えばＢＯＣであり、ＨａｌおよびＨａｌ′はＢｒまたはＩである。８−キノリン化合物ＩＩを、パラジウム触媒の存在下にスズキカップリング反応の条件下でボロン酸ＩＩＩｂと反応させて、化合物ＩＶ中間体を得る。次に、化合物ＩＶを接触水素化の条件下で還元して、化合物Ｖを得ることができる。その水素化を、例えばキラル触媒を用いることでキラル条件下で行う場合、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition）に記載されている。保護基ＰＧの選択次第で、その後に脱保護を行うことで（例えば、ＢＯＣの場合はＴＦＡ）、遊離アミノ化合物Ｉ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。
【０１１９】
部分Ｒが式ＲＡ２の基である式Ｉの化合物は、下記の図式３に示した方法に従って製造することができる。
【０１２０】
【化２３】
0005538907.tif 000028
【０１２１】
図式３において、可変要素Ｒ６、ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｚは基ＳｎＲ３であり、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルである。Ｒ４ａは、Ｈとは異なるＲ４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルなどの開裂可能な基であり、Ｈａｌ′はＢｒまたはＩである。主要な段階は、安定化されていないアゾメチンイリドの８−アルケニルキノリン誘導体ＶＩへの［３＋２］双極性環状付加による化合物Ｖの生成である。この手順は、文献（J. Org. Chem., 1987, 52, 235）に記載されている。そのイリドの前駆体であるアミンＶＩＩは、市販されているか、メタノールの存在下にＮＨ２（ＰＧ）、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣｌおよびＨＣＨＯから合成することができる。
【０１２２】
８−アルケニル−キノリン化合物（ＶＩ）は、例えば適切なＰｄカップリング触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下に、８−ハロゲノキノリンＩＩ（例えば、ヨード）をスズ酸ビニルまたはイソブテニルトリブチルなどの相当するスズ酸アルケニルトリブチルとスティルカップリングさせることで合成することができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem., 1999, 7(5), 665参照）。特殊なスティル異性体（例えば、シス−またはトランス−スズ酸イソブテニルトリブチル）を選択することで、相当するシス−またはトランス−アルキルフェニルピロリジンを選択的に製造することができる。
【０１２３】
あるいは、８−アルケニル−芳香族化合物（ＶＩ）は、相当する８−ホルミルキノリン誘導体のＰＰｈ３＝ＣＨＲ（ＲはＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルである）などのウィティッヒ試薬とのウィティッヒ反応によって製造することができる。ウィティッヒ反応の条件は当業界では公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff）に記載されている。
【０１２４】
前駆体アミンＶＩＩの基Ｒ４ａは有利には、最終化合物Ｉの所望の基Ｒ４に相当するものであるか、あるいは接触水素化によって除去することでＲ＝ＲＡ２またはＲ４＝Ｈである化合物Ｉを与えることができるベンジルなどの開裂可能な基である。
【０１２５】
部分Ｒが式ＲＡ２の基である式Ｉの化合物は、図式４に示した方法に従って製造することもできる。
【０１２６】
【化２４】
0005538907.tif 000029
【０１２７】
図式４において、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。ＺＸは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＳｉＲ３であり、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルである。Ｒ４ａは、Ｈとは異なるＲ４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルなどの開裂可能な基であり、Ｈａｌ′はＢｒまたはＩである。主要な段階は、安定化されていないアゾメチンイリドの８−アルキニルキノリン誘導体ＶＩＩＩへの［３＋２］双極性環状付加による化合物ＩＶａの生成である（例えば、Tetrahedron 1996, 52, 59参照）。次に、ＩＶａを水素化して、相当するピロリジン化合物Ｉ（Ｒ＝ＲＡ２）とする。部分Ｚｘは除去しても良い。例えばキラル触媒を用いることで、キラル条件下で水素化を行う場合、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知であり、例えば、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition.）に記載されている。
【０１２８】
部分Ｒが式ＲＣ２の基である式Ｉの化合物は、図式５に示した方法に従って化合物ＶＩを原料として製造することができる。
【０１２９】
【化２５】
0005538907.tif 000030
【０１３０】
図式５において、可変要素Ｒ６、ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｒ４ｂは、Ｈとは異なるＲ４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルまたはＢｏｃなどのＮ−保護基である。図式５によれば、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）または水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性極性溶媒中、８−アルケニル−キノリン化合物ＶＩを適切なアミンＨＮＲ３Ｒ４ｂで処理して、後処理後に所望のマイケル付加生成物Ｉを得る。
【０１３１】
部分Ｒが式ＲＣ１の基である式Ｉの化合物は、図式６に示した方法に従って化合物ＩＩを原料として製造することができる。
【０１３２】
【化２６】
0005538907.tif 000031
【０１３３】
図式６において、可変要素Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｈａｌ′は臭素またはヨウ素である。図式６によれば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、８−ハロ−キノリン化合物ＩＩをＤＭＦおよびＢｕＬｉまたはＮａＨなどの適切な塩基と反応させて、ホルミル化合物ＩＸを得る。次に、化合物ＩＸについてアミンＨＮＲ３Ｒ４による還元的アミノ化を行って、所望のアミノメチルキノリン化合物を得る。還元的アミノ化は通常、好適な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３）の存在下に行い、還元は当業者であれば熟知している各種の化学的還元および接触水素化技術によって行うことができる。
【０１３４】
ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物は、図式７に示した方法に従って、式Ｉの３−または４−ハロキノリン化合物を原料として製造することもできる。
【０１３５】
【化２７】
0005538907.tif 000032
【０１３６】
図式７において、可変要素可変要素Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で定義の通りである。ＨａｌおよびＨａｌ′は、臭素またはヨウ素である。Ｒ′はアルキルである。ＭはリチウムまたはＭｇ−Ｈａｌである。図式７によれば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性エーテル溶媒中、３−または４−ハロキノリン化合物Ｘを、ＢｕＬｉまたはＭｅＭｇＢｒなどのアルキル金属化合物Ｍ−Ｒで処理して、中間体の金属化化合物ＸＩを得る。次に、化合物ＸＩについて、好適なアリールメチルハライドＡｒＣＨ２Ｈａｌによるアルキル化を行って、所望の３−または４−置換されたキノリンを得る。この反応手順は、８−アルキルアミノ置換基の導入より前に、合成経路で比較的早く行うことも可能である。化合物Ｘは、当業者には公知の方法で、図式１から６に示した化学的変換を並べ替えることで製造することができる。
【０１３７】
ＸがＣ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物は、図式７に示した方法に従って、式Ｘの３−または４−ハロキノリン化合物を原料として製造することも可能である。
【０１３８】
【化２８】
0005538907.tif 000033
【０１３９】
図式８において、可変要素Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で定義の通りである。Ｈａｌ′は臭素またはヨウ素である。Ｒ′はアルキルである。ＭはリチウムまたはＭｇ−Ｈａｌである。Ｌは好適な脱離基、例えばハロゲン（アロイルハライド）、Ｏ−アルキル（アロイルエステル）またはワインレブアミド残基である。図式８によれば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性エーテル溶媒中、３−または４−ハロキノリン化合物Ｘを、ＢｕＬｉまたはＭｅＭｇＢｒなどのアルキル金属化合物Ｍ−Ｒで処理して、中間体の金属化化合物ＸＩを得る。
【０１４０】
次に、化合物ＸＩについて、好適なアロイル化合物Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌによるアシル化を行って、所望の３−または４−置換されたキノリンを得る。この反応手順は、８−アルキルアミノ置換基の導入より前に、合成経路において比較的早めに行うこともできる。
【０１４１】
式ＩＩの８−ハロキノリン化合物は市販されているか、当業者には公知である有機合成の通常の技術に従って製造することができる。ＸがＳ（Ｏ）２である式ＩＩの化合物は、図式９に示した方法に従って、例えば式ＸＩＩの８−ニトロキノリン化合物を原料として製造することができる。
【０１４２】
【化２９】
0005538907.tif 000034
【０１４３】
酢酸などの溶媒中にてＮ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化試薬で処理することで、ＸＩＩなどの市販のニトロキノリン類を３−ヨード誘導体ＸＩＩＩに変換して、３−または４−ヨードキノリン化合物ＸＩＩＩを得ることができる。その３−および４−異性体はこの段階またはそれより後の段階で分離することができる。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＤＭＦなどの極性溶媒中、トリフ酸Ｃｕ（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩の存在下に、化合物ＸＩＩＩをスルフィン酸Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ＯＨのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩Ａｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎａと反応させる。ＸＩＶのニトロ基の還元によって、アミノ化合物ＸＶを得る。還元は、ＳｎＣｌ２などの「非水素」系還元剤による還元、または当業者であれば熟知している接触水素化技術などの各種方法によって行うことができる。次に、水またはＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒中、ニトロソニウム源（例えばＮａＮＯ２、ｎ−ＢｕＮＯ２）およびヨウ化物（例えばＣｕＩまたはｎ−Ｂｕ４ＮＩ）を用いるサンドマイヤー反応により、ＸＶのアミノ基をヨード基に変換する。
【０１４４】
式ＩＩＩｂの化合物：
【０１４５】
【化３０】
0005538907.tif 000035
特にはｐが０であり、ＡがＣＨ２である式ＩＩＩｂの化合物は、図式１０に示した反応手順によって製造することができる。
【０１４６】
【化３１】
0005538907.tif 000036
【０１４７】
ベンゾヒドリル化合物ＸＶＩ、例えば１−ベンゾヒドリル−アゼチジン−３−オール化合物を原料として、Ｐｄ介在脱保護を行って、遊離アミンを得る（Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）。次に、保護基ＰＧを導入して（例えば、ＰＧがＢＯＣの場合はカーバメート形成）、化合物ＸＶＩＩを得る。それに続くハロゲン化によって、ヨウ素化合物ＩＩＩｂを得て、それについてＺｎ挿入を行う（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得ることができる有機亜鉛化合物は、図式１で前述した合成経路で用いることができる。例えばアゼチジン−３−オール化合物の合成については、文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 4195-4210またはHelvetica Chimica Acta 1995, 78, 1238-1246.）に記載されている。
【０１４８】
別段の断りがない限り、上記の反応は、室温と使用溶媒の沸点の間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１４９】
化合物Ｉの酸付加塩は、適切な場合には、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトンまたは酢酸エチルなどのエステル、それらの混合物ならびにそれらの水との混合物などの有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１５０】
本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ６受容体作働薬または逆作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。
【０１５１】
本発明による式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して驚くほど高いアフィニティを有する。本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）で反映されている。例えば、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティを求める受容体結合試験には、３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができる。
【０１５２】
さらに、式Ｉの化合物は、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にはドーパミンアミンＤ２、α１−アドレナリンおよびヒスタミンＨ１受容体などの他の受容体に対してはアフィニティが低いことから、他の選択性が比較的低い５−ＨＴ６リガンドより生じる副作用が少ない非常に選択的な５−ＨＴ６受容体リガンドである。
【０１５３】
例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２、５−ＨＴ６／α１−アドレナリンまたは５−ＨＴ６／Ｈ１選択性、すなわち受容体結合定数の比率Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）、またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は、通常は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、さらに良好には少なくとも１００である。
【０１５４】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体についての受容体結合試験を実施する上で、例えば［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置き換えを用いることができる。
【０１５５】
さらに、式Ｉの化合物は、その構造的特徴から、他の公知の５−ＨＴ６受容体リガンドと比較して高い脳透過性を示しやすい。
【０１５６】
その化合物は、結合プロファイルのため、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちそれら化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５７】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５８】
本発明に従って治療可能な障害は、特には、５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【０１５９】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１６０】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１６１】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５−ＨＴ６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１６２】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５−ＨＴ６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１６３】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１６４】
式Ｉの化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１６５】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６６】
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。
【０１６７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば精神障害およびそれに関連する行動障害などの医薬、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神剤の乱用によって生じる中毒疾患の治療に特に好適である。
【０１６８】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化系疾患、呼吸器疾患、癌またはＩＩ型糖尿病などのそれに関連する疾患の治療において特に好適である。
【０１６９】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１７０】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１７１】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、式Ｉの化合物は通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１７２】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１７３】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１７４】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１７５】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７６】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にての１Ｈ−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１７７】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７８】
製造例
Ｉ．化合物の製造
【実施例１】
【０１７９】
８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
１．１：３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゾヒドリル−アゼチジン−３−オール（４．７５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（１５０ｍＬ）中溶液を脱気し、それにギ酸アンモニウム（８．７６ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（１３ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ２下に１時間加熱還流した。それを冷却して室温とし、短いセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、１：１）によって精製して、標題化合物（３．３０ｇ、９６％）を白色結晶として得た。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１１８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
【０１８１】
１．２：３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液をイミダゾール（３．９５ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（１０．１４ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）およびＩ２（７．３６ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に投入した。Ｉ２の着色が有機層で消えなくなるまでヨウ素を加えることで、過剰のトリフェニルホスフィンを分解した。後者をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（濃度５％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって残留物を精製することで、標題化合物（５．１９ｇ、９５％）を明黄色油状物として得た。
【０１８２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４４（ｓ、９Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８３】
１．３：ヨウ化（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）
Ｚｎ末（１．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を窒素下にＤＭＡ（１１ｍＬ）中で高撹拌し、懸濁液を６５℃で加熱した。トリメチルシリルクロライド（０．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．６４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１０ｍＬ）中溶液を、その溶液に３０分間かけて滴下し、反応混合物を１６時間かけて放冷して室温とした。得られた溶液を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８４】
１．４：３−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３０８０５８０に従って製造）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびＣｕＩ（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡ（１ｍＬ）中のヨウ化（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−亜鉛（ＩＩ）（３１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を８０℃で６時間加熱し、次に室温で１５０時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液で反応停止した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５４ｍｇ、２５％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３７０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
１．５：８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
３−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を、０℃で塩酸（１Ｍエーテル中溶液、０．３ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（４５ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、３Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２】
【０１８７】
３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０１８８】
２．１：４−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：４５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
２．２：３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
収率：６２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．００（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、３Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１９０】
８−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
トリフルオロ酢酸の存在下に２０分間にわたり、３−（フェニルスルホニル）−８−ビニルキノリン（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０３９２１９に従って製造）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のベンジルメトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、３３％）。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．７７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４】
【０１９２】
８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０１９３】
４．１：４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：２６％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０１９４】
４．２：８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
収率：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０１９５】
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０１９６】
５．１：４−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：４１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、３Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
５．２：３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
収率：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例６】
【０１９８】
３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０１９９】
６．１：３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリン
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．４８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
６．２：４−（３−（３−ブロモフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：５４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．０、４７７．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｔ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
６．３：３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
収率：９１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０、４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【実施例７】
【０２０２】
８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン
７．１：４−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−（３−ブロモフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、Ｎａｔｅｒｔ−ブタノレート（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルム付加物（１９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビナフタレン］−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ、２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。冷却した溶液から、標準的な水系後処理およびクロマトグラフィー後に、ＢＯＣ−保護生成物６０ｍｇ（６１％）を黄色固体として得た。
【０２０３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８７（ｄ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
７．２：８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２０５】
収率：８８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、８Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｍ、１２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
ＩＩ．生物学的検討
下記のクローニングヒト受容体に結合する放射性リガンドの置き換え
１．超音波処理および分画遠心法による膜の調製
相当する受容体（５−ＨＴ６、α１−アドレナリン、ドーパミンＤ２またはヒスタミンＨ１受容体）を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを含むＰＢＳに回収した。４℃で１０分間にわわたり５００ｇで遠心することで細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、遠心した（５００ｇ、１０分、４℃）。ペレットを用時まで−８０℃で保存した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを氷冷ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍｍ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）のＤＭＳＯ中溶液、５μｇ／ｍＬペプスタチン−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）に再懸濁させ、ブランソン・ソニフィア（Branson Sonifier）Ｗ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）で均質化した。顕微鏡を利用して、細胞破壊を調べた。残った破壊されていない細胞を、４℃で１０分間にわたり１０００ｇでペレットとした。ショ糖緩衝液の上清を、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した（ベックマン（Beckman）ウルトラセントリフュージ（Ultracentrifuge）ＸＬ８０）。そのペレットを、１０ｍＬ血清用ピペットでピペット採取することで氷冷したＴｒｉｓ緩衝液３０ｍＬ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁させ、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した。最終の再懸濁を、血清用ピペットによる加圧とそれに続くブランソン・ソニフィアＷ−２５０での超音波処理（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）によって、少量の氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（上記参照）中で行った。タンパク質濃度を測定し（ＢＣＡ−キット；Pierce）、小分けサンプルを−８０℃で、または長期保存には液体窒素中で保存した。
【０２０７】
２．受容体結合実験
受容体結合実験はいずれも、各種濃度の試験化合物（１０−５Ｍから１０−９Ｍ、１０倍連続希釈、２連で測定）の存在下に、総容量２００μＬで相当するアッセイ緩衝液中で実施した。トムテク・マクＩＩＩ  Ｕ（Tomtec MachIII U）９６ウェルプレートハーベスタを用い、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ  ０．１％または０．３％）予浸したパッカード・ユニフィルター・プレート（Packard Unifilter Plate）（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）での濾過によってアッセイを終了した。乾燥室中、５５℃で２時間にわたってプレートを乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ベータプレート・シンチ（BetaPlate Scint）；パーキン・エルマー）を加えた。シンチレーション混合物を加えてから２時間後に、マイクロベータ・トリルクス（Microbeta Trilux）で放射能を測定した。ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry 107, 220-239 (1980)）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。
【０２０８】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ００１４３５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭＨ６４０培地で培養した。膜の調製は、セクション１に記載の方法に従って実施した。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルギン酸ジエチルアミド；アマシャム（Amersham）、ＴＲＫ１０３８）に関する１．９５ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパージリン、ｐＨ７．４）で８μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［３Ｈ］−リゼルギン酸ジエチルアミドをインキュベートした。非特異的結合を１μＭメチオテピンで決定した。結合反応を、室温で３．５時間行った。インキュベーション中、プレートをプレート振盪器上にて１００ｒｐｍで振盪し、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２での洗浄サイクル２回によって停止した。
【０２０９】
ａ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７９５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）に関する０．２２ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で１５μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭハロペリドールで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷７％ポリエチレングリコール溶液での洗浄サイクル６回によって停止した。
【０２１０】
ｂ）α１−アドレナリン受容体結合アッセイ
α１−アドレナリン受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３３０３）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）に関する０．１２ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．１ｎＭ［３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭフェンとラミンで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル３回によって停止した。
【０２１１】
ｃ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体（Ｎユーロスクリーン（Euroscreen）−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８６１）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）に関する０．８３ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）で６μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭピリラミンで決定した。結合反応を、室温で５０分間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル２回によって停止した。
【０２１２】
３．データ解析
ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。フェルドマンの報告（Anal. Biochem., 1972, 48, 317-338）に記載の式に従って、適合化を行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫ１値は、幾何平均として表した。試験化合物に対して低アフィニティの受容体については、最高試験化合物濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害した場合、Ｋｉ値は、チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）の式（Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 2099-2108）に従って求め、不等号（＞）で表した。
【０２１３】
受容体結合試験の結果を、本明細書で前述したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）およびＫｉ（Ｈ１）で表し、表Ｉに示してある。
【０２１４】
これらの試験では、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して非常に良好なアフィニティを示している（Ｋｉ＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭ、非常に多くの場合で＜１ｎＭ）。さらに、それらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対するアフィニティと比較して、５−ＨＴ６受容体に対して選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対してほとんどアフィニティを示さない（Ｋｉ＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭ、非常に多くの場合＞１００００ｎＭ）。
【０２１５】
ヒト５−ＨＴ６受容体に関する受容体結合試験の結果を、表Ｂにまとめてある。表Ｂにおいて、（＋）は各場合で＞１μＭのＫｉ値を示し、（＋＋）は各場合で１００ｎＭから１μＭのＫｉ値を示し、（＋＋＋）は各場合で＜１００ｎＭのＫｉ値を示す。
【０２１６】
【表２】
0005538907.tif 000037