(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延または感染症を予防するための薬剤の製造のおける抗菌性組成物の使用であって、ここで、前記内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分が抗菌性組成物と接触され、続いて、器具が前記開口部内に少なくとも部分的に挿入され、ここで、前記抗菌性組成物が、
該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつ抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素；ヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせから選択される消毒薬を含む有効量の抗菌性成分と、
前記抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分であって、該界面活性剤成分は、該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつアニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む前記界面活性成分と、
１ｗｔ％未満の水を含むビヒクルとを含み、
ここで、前記開口部が尿道であり、前記内部腔部が膀胱である、前記使用。
【請求項２】
被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延または感染症を予防するための薬剤の製造のおける抗菌性組成物の使用であって、ここで、前記内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分が抗菌性組成物と接触され、続いて、器具が前記開口部内に少なくとも部分的に挿入され、ここで、前記抗菌性組成物が、
該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつ抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素；ヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせから選択される消毒薬を含む有効量の抗菌性成分と、
前記抗菌性成分とは区別される第２の活性剤と、
前記抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分であって、該界面活性剤成分は、該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつアニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む前記界面活性成分とを含み、
ここで、前記開口部が尿道であり、前記内部腔部が膀胱である、前記使用。
【請求項３】
被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延または感染症を予防するための薬剤の製造のおける抗菌性組成物の使用であって、ここで、前記内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分が抗菌性組成物と接触され、続いて、器具が前記開口部内に少なくとも部分的に挿入され、ここで、前記抗菌性組成物が、
該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつ抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素；ヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせから選択される消毒薬を含む有効量の抗菌性成分と、
α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはこれらの組み合わせを含む有効量のエンハンサー成分と、
前記抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分であって、該界面活性剤成分は、該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつアニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む前記界面活性成分とを含み、
ここで、前記開口部が尿道であり、前記内部腔部が膀胱である、前記使用。
【請求項４】
被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延または感染症を予防するための薬剤の製造のおける抗菌性組成物の使用であって、ここで、前記内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分が抗菌性組成物と接触され、続いて、器具が前記開口部内に少なくとも部分的に挿入され、ここで、前記抗菌性組成物が、
該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつ抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素；ヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせから選択される消毒薬を含む有効量の抗菌性成分と、
水以外の親水性ビヒクルと、
前記抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分であって、該界面活性剤成分は、該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつアニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む前記界面活性成分とを含み、
ここで、前記開口部が尿道であり、前記内部腔部が膀胱である、前記使用。
【請求項５】
被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延または感染症を予防するための薬剤の製造のおける抗菌性組成物の使用であって、ここで、前記内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分が抗菌性組成物と接触され、続いて、器具が前記開口部内に少なくとも部分的に挿入され、ここで、前記抗菌性組成物が、
該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつ抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素；ヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせから選択される消毒薬を含む有効量の抗菌性成分と、
親水性成分と、
疎水性成分と、
前記抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分であって、該界面活性剤成分は、該組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在し、かつアニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む前記界面活性成分とを含み、
ここで、前記開口部が尿道であり、前記内部腔部が膀胱であり、前記疎水性成分または前記親水性成分が、重量で、前記組成物の最大の部分を構成する前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本願明細書において参照により援用されている、２００５年３月１０日に出願の米国仮特許出願第６０／６６０，８３０号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、外部哺乳類身体開口部内への器具の導入に関連する感染症の予防およびまたは遅延された発症に関する。外部身体開口部は、自然のものであっても形成されたものであってもよい。感染症は、典型的には、少なくとも間欠的に体液で充填され得る器官に関連している。体液は、自然または人工的な状態によりもたらされるか、または炎症反応が原因であり得る。特に本発明は、ＮＧチューブ、腹膜透析に関連する感染症の予防に関し、および特に、留置尿管カテーテルに関連する感染症の予防に関する。
【０００３】
特定の腔部は、典型的には細菌数が少なく、感染症フリーであるとして分類されるが、チューブおよびカテーテルを含む従来の器具類の、これらの腔部内への注入は、多くの場合に、多数の感染症、または細菌尿症（すなわち、感染症の臨床的徴候を伴わない尿中の比較的多い細菌数）などの増加された細菌数の高い発生率を伴う。これらの感染症は、多くの場合、腔部へと通じる外部開口部から離れた腔部においてもたらされる。例えば、多くの膀胱感染症は、膀胱への道および尿道をとおすカテーテルの挿入で導入される細菌からもたらされると考えられている。開口部は、臨床的感染症の徴候無く、微生物（例えば、細菌および真菌）でコロニー形成され得る。尿路は、院内感染の最も一般的な部位であり、救急治療病院によって報告された総数の４０％超を占め、およびカテーテル関連尿路感染症の予防（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）のためのＣＤＣガイドラインによれば、推定で毎年６００，０００人の患者に影響している。院内感染は、患者が病院に入院したときには存在せずまたは潜伏もしていなかった、入院中に得られる感染症である。尿路感染症の大多数は、留置尿道カテーテルまたは他のタイプの尿道および膀胱穿通器具類に関連している。尿管カテーテルからもたらされる感染症は、カテーテル処置された個体群の間での過多な死亡率ならびに羅患率の原因となっており、かつ、数多くの、ほとんどの場合少なくとも部分的に不成功である、これを制御または予防するための試みの主題となっている。
【０００４】
器具が装着されていない膀胱は、通常は無菌または細菌数がきわめて少ない。尿道を通るカテーテルの流路は、膀胱の防御力を制圧し得る生物の入り口を提供する。一つの尿道生物源は、膀胱中へのカテーテルの挿入によって運ばれる生物である。尿道は、数々の研究において、重度にコロニー形成されているとみられている。直ちに取り除かれず、留置されるカテーテルは、細菌が侵入する追加の機会を提供する。感染生物の高頻度での源は、患者自身の糞便または尿道細菌叢からの、内在性のものである。一旦これらの生物が尿道周囲領域に入ると、これらは、尿道粘膜および外部カテーテル表面の間を、膀胱に移動し得る。これは、カテーテルの動きによって補助され得る。追加の感染源は、病院職員による、カテーテルおよび、回収バッグ上のチューブまたはドレーンホースの接合部での外因性の汚染である。従って、回収バッグを殺菌する試みは、これらの院内感染を低減させるが、特に感染症は明らかに尿道周囲領域の汚染により女性についてより高頻度であるため、排除はしない。さらに、抗菌性コートカテーテルを製造するために数多くの試みがなされてきたが、しかしながら、これらの望ましく感染症率を低減させていない。報告される最も一般的な処置は、バーデックス（Ｂａｒｄｅｘ）カテーテル（ＣＲバード（ＣＲ  Ｂａｒｄ））で市販されている銀ヒドロゲルコーティングなどの抗菌性含浸カテーテルの使用である。このコーティングは、殺菌性ではなく静菌性であるといわれている。多くの銀コート尿路カテーテルが、効果がないことが証明されてきた。従来技術のカテーテルおよび方法は、いずれもこのようなカテーテルに関連する尿路感染症の予防または制御に完全に成功していない。
【０００５】
種々のタイプの膀胱洗浄が、カテーテル法に伴う感染症を予防または排除するために試みられてきた。抗菌剤での膀胱洗浄が、おそらくは、カテーテル法に続く尿路感染症を予防するために、最も広く実施されている試みである。カテーテルシステムが開放されていた初期の技術では細菌の侵入は予防可能ではなかったため、抗菌性溶液での洗浄は生物の分裂増殖を予防し、およびおそらく、細菌尿症の発生を予防するであろうと想定されていた。連続的および間欠的方法による開放システムにおける洗浄の両方が用いられている。間欠的洗浄は、度々、抗菌剤を含む溶液の、カテーテルドレナージルーメンを通した膀胱への添加を含んでいた。ルーメンが次いでクランプされ、および短時間の間溶液が保持された。この技術は、留置尿管カテーテルを有する患者および間欠的カテーテル法を受ける者における、細菌性感染症の予防のために用いられた。この方法は、細菌尿症の予防にはあまり効果的ではなかった。
【０００６】
尿路感染症を予防する前記の試みに関連する他の問題は、微生物を殺傷しおよび増殖を予防するために完全に満足な溶液が認知されていなかったことである。種々の溶液が、異なる効果で用いられた。例えば、抗生物質溶液の使用は、細菌が抗生物質によって影響された場合には、度々いくらかの細菌性増殖の予防をもたらしたが、しかしながら、他の耐性の細菌は、特異的な抗生物質に対して免疫性であることとなり、およびこれらは増殖を続けた。また、イースト菌および特定の他の非細菌性の微生物は、通常、抗生物質によっては影響されない。
【０００７】
感染症との一定の特異的な問題が、腹腔の他の部分で生じる。例えば、腹膜炎は、最も一般的な腹膜透析の合併症の一つである。透析を受けている患者の４６％もが、処置の１年目の終わり前に、腹膜炎を発生させていると見られている。腹膜炎の予防の試みは失敗であり、従って、感染症は、透析患者に対する主な脅威として残されている。
【０００８】
他の処置は、尿道に注入される、またはカテーテル／器具表面に塗布される消毒薬および抗生物質軟膏剤の使用を含む。例えば、ポリミキシンＢが、きわめて低レベルの塩化ベンズアルコニウム（ルブラスプリン（ＬＵＢＲＡＳＰＲＩＮ））と組み合わされてカテーテルの外表面に塗布されるが、しかしながら、処置に関して、感染症は低減しなかった。ルブラスポリン（ＬＵＢＲＡＳＰＯＲＩＮ）はまた、カテーテルの挿入前に７〜１０分間（ｍｉｎ）尿道に、ならびにカテーテル自体の上にも注入されてきたが、しかしながら、処置はあまり効果的ではなかった。１４人の患者の内５人が未だ後天性感染症である。これは、少なくとも部分的に、ポリミキシンＢの劣った抗菌性スペクトラムおよびゲル中に存在する塩化ベンズアルコニウムの低い濃度による可能性がある。他において２つの尿道消毒薬が評価された：ジナフチルメタンジスルホネート（０．０５％）および局所麻酔薬を含有するヒドラルガフェン（「ペノトラン（ｐｅｎｏｔｒａｎｅ）」）尿道ゼリーまたはポリエチレングリコールの混合物中のグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）。ＣＨＧ組成物は、グラム陰性桿菌感染症の低減には効果的であったが、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｆａｅｃａｌｉｓ）により生じたものにはこの限りではなかった。本発明者らは、これはＣＨＧの大便連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する劣った活性により得ると結論付ける。配合物中の界面活性剤が乏しかったことによりＣＨＧ組成物が大便連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｆａｅｃａｌｉｓ）を殺傷しなかった、ということもあり得る。一般に、組織の完全な濡れが、迅速な抗菌剤の活性を保障するために望ましいと考えられている。
【０００９】
今日多くの助言グループにより主張される標準的な慣行は、外部道へ、品名ベタジン（ＢＥＴＡＤＩＮＥ）で取引されているものなどのポビドンヨード溶液を塗布することである。男性については、これは、ポビドンヨードで飽和された綿ボールで３回、ペニスの先端を円くなぞることを含む。女性については、これは、３つの飽和された綿ボールを用いることを含む。１つ目で左の陰唇を拭う。２つ目で右の陰唇を拭い、そして最後の飽和綿ボールで道を拭い取る。
【００１０】
一般に、細菌は、カテーテル処置された膀胱に、腔内的および腔外的の２つの経路によって侵入し得ると、認識されている。腔内感染症は、閉鎖的ドレナージシステムの使用を通じて近年において大幅に低減されてきている。上述したモダリティの多くが腔外感染症を低減させるために試みられているが、しかしながら、これらは、すべてのカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）の３分の２をいまだ占めている。
【００１１】
抗菌剤（例えば、抗生物質、消毒薬）の使用は、現在の医学的治療の重要な役割を果たすことに留意すべきである。数十年にわたり、薬物は、全身的な、ならびに局所的な感染症に対処するために主に抗生物質に依存してきた。例えば、バシトラシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、ゲンタマイシン、フラマイセチン−グラミシジン、リゾスタフィン、メチシリン、リファンピン、トブラマイシン、ニスタチン、ムピロシン、およびこれらの組み合わせ、ならびに他の多数が、異なる成功と共に用いられてきた。
【００１２】
抗生物質は、一般に、きわめて低レベルで効果的であると共に安全であり、あるとしてもきわめて稀にのみ副作用を伴う。度々、抗生物質は、殆んど哺乳類細胞有毒性を有しないか無毒である。従って、これらは、創傷治癒を遅延させ得ないばかりか促進させることができる。抗生物質は、一般に抗菌活性のスペクトラムの狭いものである。しかも、これらは、度々、細胞膜におけるきわめて特異的な部位、またはきわめて特異的な代謝経路で作用する。これは、細菌にとって、自然淘汰、プラスミドコード化耐性の伝達、突然変異、または他の手段によるいずれかを介して、抗生物質に対して耐性を発達させるのに比較的容易となる傾向にある可能性がある（すなわち、高濃度の抗生物質に耐える能力を遺伝的に獲得する）。
【００１３】
一方で、消毒薬は、抗菌活性のより広いスペクトラムを有する傾向にあり、および度々、細胞膜の破壊、細胞成分の酸化、タンパク質の変性等などの非特異的な手段によって作用する。この非特異的な活性は、消毒薬に対する耐性の発達を困難とする。例えば、ヨウ素、低級アルコール（エタノール、プロパノール等）、クロルヘキシジン、第４級アミン界面活性剤、塩素化フェノール等などの消毒薬に対する真性耐性の報告は、ほとんどなされていない。これらの化合物は、しかしながら、特に反復的に適用された場合に、度々刺激作用または組織損傷をもたらす濃度で用いられる必要がある。しかも、抗生物質とは異なり、多くの消毒薬は、高レベルの有機化合物の存在下においては活性ではない。例えば、ヨウ素または第４級アンモニウム化合物を含有する配合物は、鼻または膣分泌物中のものなどの有機物の存在、およびおそらくは皮膚上のものであってもその存在によって非活性化されると報告されている。
【００１４】
多くの消毒薬化合物が刺激物としてみなされる。例えば、ヨウ素および／またはクロルヘキシジンを含有する組成物は、皮膚刺激作用を生じると報告されている。一定のそうでなければ健常な個体において高レベルの微生物コロニー形成を有することができる、尿道などの粘膜組織は、刺激作用に特に敏感であり得る。
【００１５】
また、ほとんどの用途について、組成物は、刺激作用または灼熱痛を生じないか、最低限であるべきである。
【００１６】
また、多くの従来の抗菌性組成物は、十分な持続性および残留性を維持して、十分な抗菌活性を尿道などの湿性の組織に提供するには、粘度が過度に低くおよび／または性質が過度に親水性である。
【００１７】
従って、追加の抗菌性組成物についていまだに必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
概要
本発明は、抗菌性組成物を用いる方法を提供する。このような組成物は、典型的には、器具（例えば、カテーテル）によって接触される、微生物的にコロニー形成された組織に対して局所的に適用されたときに有用である。
【００１９】
より具体的には、本発明は、感染症に対して易発性である、内部身体空間（例えば、膀胱などの内部腔部）に通じるオリフィス、チャネル、導管（例えば尿道）であることができる、開口部の内部表面の除菌に関する。このような開口部の例としては、膀胱に通じる尿道、上部洞に通じる鼻および洞、ならびに腹膜透析用の進入点を形成する開口部などの形成された開口部が挙げられる。これらの組織は、擦過、損傷、および刺激作用に対してきわめて敏感であり得る、多くの場合にきわめて湿性の粘液性または粘液性状組織（すなわち、粘膜）である。
【００２０】
例えば、本発明は、被験者の内部腔部において微生物（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）により引き起こされる感染症の発症の遅延方法または感染症の予防方法を提供する。方法は、内部腔部に通じる開口部の内部表面の少なくとも一部分を抗菌性組成物と接触させるステップと、続いて、開口部内に器具を少なくとも部分的に挿入するステップとを含む。開口部の内部表面を接触させることは、開口部の外表面を接触させるよりもより効果的である。例えば、尿道の内部表面は、単に、道口として知られる尿道開口部の外表面を接触させるよりもはるかに効果的であり、これは、道口は典型的には通常の状態では閉じており、抗菌性溶液を進入させて内部表面上に存在する微生物を殺傷させることはないためである。従って、内部表面上の微生物が殺傷されない従来の治療では、これらの細菌は生存可能であり、および器具が挿入されるときには、細菌は自由に器具に付着して、そうでなければ器具と一緒に通常は本質的に無菌である腔部内に移動する。器具が予め抗菌性潤滑剤でコートされていたとしても、この潤滑剤のほとんどが、カテーテルなどの器具の周囲を塞ぐ尿道などの開口部内に挿入される際に拭い去られることとなる。
【００２１】
本発明はまた、被験者の尿道の少なくとも一部分における微生物を殺傷する方法または不活性化する方法を提供する。方法は、尿道の内部表面の少なくとも一部分を抗菌性組成物と接触させるステップを含む。
【００２２】
ある実施形態において、本発明の方法は、さらに、開口部（例えば、尿道）の外部表面の少なくとも一部分を同一のまたは異なる抗菌性組成物と接触させることを含む。
【００２３】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分とを含み、ここで、界面活性剤成分は少なくとも０．５重量パーセント（ｗｔ％）の量で存在し、および／または界面活性剤成分は、アニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、アミンオキシド界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含む。
【００２４】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分と、１ｗｔ％未満の水を含むビヒクルとを含む。
【００２５】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、抗菌性成分とは区別される第２の活性剤と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分とを含む。
【００２６】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはこれらの組み合わせを含む少なくとも０．１０ｗｔ％のエンハンサー成分とを含む。
【００２７】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはこれらの組み合わせを含む有効量のエンハンサー成分と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分とを含む。
【００２８】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、親水性ビヒクル（好ましくは水以外の）と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分とを含む。
【００２９】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、抗菌性成分とは区別される界面活性剤成分とを含み、ここで、組成物は、２３℃で少なくとも１，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を有する。
【００３０】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む有効量の抗菌性成分と、親水性成分と、疎水性成分とを含み、ここで、疎水性成分または親水性成分は、重量で、組成物の最大の部分を構成する。
【００３１】
本発明のある方法において、抗菌性組成物は消毒薬を含む。本発明の一定の方法において、消毒薬は、抗菌性脂質、フェノール系消毒薬、カチオン性消毒薬、ヨウ素および／またはヨードフォール、過酸化物消毒薬、抗菌性天然油、またはこれらの組み合わせを含む。
【００３２】
本発明のある方法において、組成物の抗菌性成分は抗菌性脂質を含む。
【００３３】
ある実施形態において、抗菌性脂質は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキルカルボン酸、（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和カルボン酸、ヒドロキシルカルボン酸と前述の脂肪酸の１つとから形成される脂肪酸エステル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。ヒドロキシルカルボン酸と前述の脂肪酸の１つとから形成される脂肪酸エステルの好ましい例は、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸エステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸エステルを含む。
【００３４】
ある実施形態において、抗菌性脂質は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪エーテル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル）（好ましくは（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル））、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、遊離ヒドロキシル基を有する前述のもののいずれかのアルコキシル化誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ここで、アルコキシル化誘導体は、多価アルコールまたはヒドロキシカルボン酸１モル当たり５モル未満のアルコキシドを有し、ただし、スクロース以外の多価アルコールについては、エステルはモノエステルを含むと共にエーテルはモノエーテルを含み、ならびにスクロースについては、エステルはモノエステル、ジエステル、またはこれらの組み合わせを含むと共にエーテルはモノエーテルを含む。
【００３５】
ある実施形態において、抗菌性脂質は、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪エーテル、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪エーテル、前述のもののいずれかのアルコキシル化誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ここで、アルコキシル化誘導体は、多価アルコール１モル当たり５モル未満のアルコキシドを有し、ただし、スクロース以外の多価アルコールについては、エステルはモノエステルを含むと共にエーテルはモノエーテルを含み、ならびにスクロースについては、エステルはモノエステル、ジエステル、またはこれらの組み合わせを含むと共にエーテルはモノエーテルを含む。
【００３６】
ある実施形態において、抗菌性成分はフェノール系消毒薬を含む。ある実施形態において、フェノール系消毒薬は、ジフェニルエーテル、フェノール、ビスフェノール、レゾルシノール、アニリド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一定の実施形態において、フェノール系消毒薬はトリクロサンを含む。
【００３７】
ある実施形態において、抗菌性成分はカチオン性消毒薬を含む。一定の実施形態において、カチオン性消毒薬は、ビグアニド、ビスビグアニド、高分子ビグアニド、高分子第４級アンモニウム化合物、銀およびその錯体、小分子第４級アンモニウム化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３８】
ある実施形態において、抗菌性成分はヨウ素および／またはヨードフォールを含む。ある実施形態において、ヨードフォールはポビドンヨードである。
【００３９】
ある実施形態において、抗菌性成分はヨウ素およびクロルヘキシジンを含まない。例えば、内部腔部が鼻流路、膣、または口腔を含むとき、抗菌性成分はヨウ素およびクロルヘキシジンを含まない。他の例として、内部腔部が鼻流路または膣を含むとき、抗菌性成分はヨウ素を含まない。
【００４０】
ある実施形態において、抗菌性成分は過酸化物消毒薬を含む。
【００４１】
ある実施形態において、抗菌性成分抗菌性天然油を含む。
【００４２】
ある実施形態において、抗菌性組成物は油中水型エマルジョンを含む。
【００４３】
ある実施形態において、界面活性剤成分の総濃度対抗菌性成分の総濃度は、重量ベースで、５：１〜１：１００の範囲である。ある実施形態において、界面活性剤成分は、スルホネート界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、ホスホン酸塩界面活性剤、リン酸界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、カチオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む。ある実施形態において、界面活性剤成分は、少なくとも０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００４４】
ある実施形態において、第２の活性剤は、局所麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症剤、解熱薬、またはこれらの組み合わせを含む。
【００４５】
ある実施形態において、エンハンサー成分は、α−ヒドロキシ酸および／またはキレート化剤を含む。ある実施形態において、抗菌性成分の総濃度に比したエンハンサー成分の総濃度は、重量ベースで、１０：１〜１：３００の範囲である。
【００４６】
ある実施形態において、ビヒクルは分散性親水性成分を含む。
【００４７】
ある実施形態において、抗菌性組成物の粘度は、２３℃で少なくとも５０，０００ｃｐｓである。
【００４８】
ある実施形態において、親水性成分は少なくとも４重量％の量で存在する。ある実施形態において、親水性成分はグリコール、低級アルコールエーテル、短鎖エステル、またはこれらの組み合わせを含み、ここで、親水性成分は、２３℃で少なくとも２０ｗｔ％の量で水溶性である。
【００４９】
ある実施形態において、疎水性成分は、水に２３℃で５ｗｔ％未満の溶解度を有する。
【００５０】
ある実施形態において、抗菌性組成物は、抗菌効力テストによって評価したときに、テスト細菌において、１０分間に、少なくとも４対数減少を達成する。
【００５１】
ある実施形態において、内部腔部は、膀胱、腹腔、腹膜腔、気管、肺、上部洞、または胃を含む。ある実施形態において、内部腔部は膀胱である。
【００５２】
ある実施形態において、内部表面への開口部は、尿道、子宮頚部開口部、鼻流路、口腔、または外科的切開／穿刺部位の内部表面の少なくとも一部分を含む。ある実施形態において、内部表面への開口部は、尿道の内部表面の少なくとも一部分を含む。
【００５３】
ある実施形態において、器具は、経鼻胃チューブ、気管切開チューブ、尿管カテーテル、腹膜透析チューブ、呼吸チューブ、気管内チューブ、および手術用器具からなる群から選択される。
【００５４】
ある実施形態において、感染症は尿路感染症である。ある実施形態において、尿路感染症は膀胱の感染症である。
【００５５】
ある実施形態において、微生物は細菌を含み、および抗菌性組成物は、１種以上の細菌を殺傷する有効量で用いられる。
【００５６】
ある実施形態において、細菌は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄａｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、またはこれらの組み合わせを含む。
【００５７】
ある実施形態において、微生物は１種以上の真菌を含みおよび抗菌性組成物は１種以上の真菌を殺傷する有効量で用いられる。
【００５８】
ある実施形態において、残存抗菌効力が、抗菌性組成物が適用される表面に提供される。
【００５９】
ある実施形態において、器具が、挿入するステップの前に、同一のまたは異なる抗菌性組成物で処置される。ある実施形態において、器具は、長時間にわたって抗菌活性を提供する。
【００６０】
ある実施形態において、組成物のｐＨは７未満である。
【００６１】
定義
以下の用語が、以下の定義に従って本願明細書において用いられている。
【００６２】
「有効量」とは、抗菌性成分および／またはエンハンサー成分の、組成物中にあるときに、全体として、微生体の許容可能なレベルがもたらされるよう、微生体の１種以上の種を低減、予防、または排除する抗菌活性（例えば、抗ウイルス性、抗細菌性、または抗真菌性を含む）を提供する量を意味する。典型的には、これは、本願明細書に記載の尿道抗菌性テストを用いて少なくとも０．５対数減少、および望ましくは少なくとも１対数減少、より好ましくは少なくとも２対数減少であり、および最も望ましくは、抗菌性組成物との３０分の接触時間後、好ましくは抗菌性組成物との１０分のみの接触時間後、および最も好ましくは抗菌性組成物との５分のみの接触時間後に細菌を検出不可能なレベルに減少させる。本願明細書に記載の組成物において、成分の濃度または量は、個別に考慮した場合には、許容可能なレベルにまで殺傷しなくてもよく、または所望ではない微生物のスペクトラムまで広く殺傷しなくてもよく、またはそこまで速く殺傷しなくてもよいが、しかしながら、一緒に用いられる場合には、このような成分は、増強された（好ましくは相乗的に）抗菌活性（同一の条件下で単独で用いられた同一の成分と比して）を提供することが理解されるべきである。
【００６３】
すべての成分の列挙した濃度は（他に規定されていない限りにおいて）、「直ちに使用可能」または「用いたとおり」の組成物についてであることが理解されるべきである。組成物は、濃縮形態にあることができる。すなわち、組成物の一定の実施形態は、適切なビヒクルで使用者によって希釈されることとなる濃縮物の形態であることができるが、しかしながら、これは、典型的には本出願にとって簡便ではない。
【００６４】
「親水性」は、２３℃の温度で、親水性材料および水の総重量に基づいて、少なくとも７重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、および最も好ましくは少なくとも４０重量％の量で、水中（または特定される場合には他の水溶液）に溶解する、または分散することとなる、材料を指す。化合物と水とを６０℃で少なくとも４時間の間完全に混合し、およびこれを２３〜２５℃に２４時間冷却させ、次いで、再度、組成物を完全に混合した後に、４ｃｍのビーム路程を有するジャー中に、視認可能な曇り、相分離、または沈殿物の無い均質な清透溶液として見えれば、成分は溶解したとみなされる。典型的には、１×１ｃｍのセルに置いたときに、親水性材料を水中に含有するサンプルが、７０％を超えるまたはそれと等しい、波長６５５ｎｍで好適な分光光度計において形成される透過率を示す。この溶解テストは、例えば７〜４０重量％といった目的の濃度で行われる。水分散性親水性材料は、成分の融点より高温の水中の親水性成分の５重量％混合物を激しく撹拌し、続いて、室温で４時間冷却し、または好ましくは、ウォーニング（Ｗａｒｎｉｎｇ）ブレンダに半量で３分間かけ、およびすべてのフォームを消泡させて、６０分間静置した後に視認可能な相分離（クリーミングまたは沈殿物）無く、均質な分散体を形成させた後に、水中に分散して均質な曇った分散体を形成する。混合物親水性成分は水溶性である。親水性成分は水であることができる。
【００６５】
「疎水性」または「不水溶性」は、２３℃で水中に著しく溶解しない材料を指す。これは、疎水性材料および水の総重量に基づいて、５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、およびさらにより好ましくは０．１重量％未満が溶解するであろうことを意味する。溶解度は、化合物と水とを、適切な濃度で、２３℃で少なくとも２４時間（または、化合物を溶解させることが必要である場合には高温で）完全に混合し、これを２３〜２５℃で２４時間静置させ、およびサンプルを観察することにより測定することができる。４ｃｍのビーム路程のガラスジャー中に、サンプルは、液体または固体であることができ、および上部、底部で分離されていても、またはサンプル全体に分布されていてもよい第２の相の証拠を有しているはずである。結晶性化合物については、過飽和溶液の形成を回避するよう、注意すべきである。成分は混合されおよび観察されるべきである。曇り度または視認可能な沈殿物または分離相の存在は、溶解度限界が超過されたことを示す。典型的には、１×１ｃｍのセル中に置かれたとき、疎水性化合物を水中に含有するサンプル組成物は、７０％未満の、波長６５５ｎｍで好適な分光光度計において計測された透過率を有する。裸眼で観察することができるもの未満の溶解度の判定については、溶解度は、「ｐＨ７．４でのリン酸緩衝剤中の長鎖脂肪酸の溶解度における従来の溶解度推定（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  ａｔ  ｐＨ７．４）」、ヘンリックフォーラム（Ｈｅｎｒｉｋ  Ｖｏｒｕｍ）ら、「バイオケミカエトバイオフィジカアクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）」、１１２６、１３５〜１４２ページ（１９９２年）に記載のとおり、放射性標識化化合物を用いて判定される。
【００６６】
「安定」とは、物理的に安定または化学的に安定であることを意味し、その両方は、以下にさらに詳細に定義されている。
【００６７】
「エンハンサー」とは、抗菌性成分の効力を増強させる成分を意味し、抗菌性成分の欠けた組成物およびエンハンサー成分の欠けた組成物が個別に用いられる場合、これらは、組成物全体と同一レベルの抗菌活性を提供しない。例えば、抗菌性成分に欠くエンハンサー成分は、ほとんど抗菌活性を提供し得ない。増強効果は、殺傷するレベル、殺傷する速度、および／または殺傷される微生物のスペクトラムに関することとすることができ、およびすべての微生物については見られなくてもよい。実際、殺傷の増強されたレベルは、ほとんどの場合大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．）などのグラム陰性細菌において見られる。エンハンサーは、組成物の残りと組合されたときに、組成物全体として活性、すなわち、エンハンサー成分に欠く組成物および抗菌性成分に欠く組成物の活性の総和を超える活性を示すような共力剤であり得る。
【００６８】
「微生物」または「微生体」または「微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」は、細菌、イースト菌、カビ、真菌、原生動物、マイコプラズマ、ならびにウイルス（脂質膜を有するＲＮＡおよびＤＮＡウイルスを含む）を指す。
【００６９】
「抗生物質」とは、希釈された濃度で微生物を破壊または阻害する能力を有し、感染性の疾病の処置に用いられる、微生物によって産生された有機化学物質を意味する。これはまた、細胞の生存のために必要なきわめて特異的な生化学的経路に作用する、微生物によって産生された化合物の化学的誘導体である半合成化合物または合成化合物をも包含し得る。
【００７０】
「消毒薬」とは、病原性および非病原性微生物を殺傷する化学剤を意味する。好ましい消毒薬は、「クロルヘキシジン、イソチアゾリノン（カーソンＣＧ）および臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）の混合物のインビトロ抗菌活性（Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ，  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ  （Ｋａｔｈｏｎ  ＣＧ）  ａｎｄ  ｃｅｔｙｌ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（ＣＴＡＢ））」Ｇ．ニコレッティ（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ）ら、病院感染症ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、２３、８７〜１１１ページ（１９９３年）に記載のとおり、ミューラーヒントンブロスにおいて３５℃で、０．２５ｗｔ％の濃度で、適切な中和剤を用いる殺傷速度アッセイにおいてテストされた場合に、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の両方に、６０分間で、１〜３×１０7ＣＦＵ／ｍＬの初期種菌から少なくとも４対数減少を示す。消毒薬は、一般に、細胞代謝および／または細胞表層と広く干渉する。消毒薬は、時々、特に硬質の表面の処置に用いられているとき、消毒剤としても称される。
【００７１】
「粘膜」、「粘液性メンブラン」および「粘液性組織」は同義的に用いられ、および鼻（前鼻孔、鼻咽頭（ｎａｓｏｐａｒａｎｇｙｌ）腔部等を含む）、膣腔部（道および尿道を含む）、および他の同様の組織の表面を指す。例としては、鼻、肛門直腸、尿道、尿管、膣、子宮頚部、および子宮粘液性メンブランなどの粘液性メンブランが挙げられる。
【００７２】
「抗菌性脂質」とは、少なくとも６個の炭素原子、より好ましくは少なくとも７個の原子、およびさらにより好ましくは８個の原子を有するアルキルまたはアルキレン基の少なくとも１つを有し、および好ましくは脱イオン水１００グラム（１．０ｇ／１００ｇ）当たり１．０グラム以下の水中への溶解度を有する抗生物質化合物を意味する。好ましい抗菌性脂質は、０．５ｇ／１００ｇの脱イオン水以下、より好ましくは、０．２５ｇ／１００ｇの脱イオン水以下、およびさらにより好ましくは、０．１０ｇ／１００ｇの脱イオン水以下の水中への溶解度を有する。溶解度は、放射性標識化化合物を用いて、「ｐＨ７．４でのリン酸緩衝剤中の長鎖脂肪酸の溶解度における従来の溶解度推定（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  ａｔ  ｐＨ７．４）」、ヘンリックフォーラム（Ｈｅｎｒｉｋ  Ｖｏｒｕｍ）ら、「バイオケミカエトバイオフィジカアクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．）」、１１２６、１３５〜１４２ページ（１９９２年）に記載のとおり測定される。好ましい抗菌性脂質は、脱イオン水１００グラム当たり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、より好ましくは、少なくとも５００μｇ／１００ｇの脱イオン水、およびさらにより好ましくは、少なくとも１０００μｇ／１００ｇの脱イオン水の脱イオン水への溶解度を有する。抗菌性脂質は、好ましくは、６．２以下、より好ましくは５．８以下、およびさらにより好ましくは５．５以下の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。抗菌性脂質は、好ましくは、少なくとも３、好ましくは少なくとも３．２、およびさらにより好ましくは少なくとも３．４のＨＬＢを有する。
【００７３】
「脂肪族」は、本願明細書において用いられるところ、他に規定されていない限りにおいて、少なくとも６個（奇数または偶数）の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルキレン部位を指す。
【００７４】
「病気」とは、病、疾病、外傷、細菌性コロニー形成等からもたらされる身体の状態を意味する。
【００７５】
「尿路感染症」（ＵＴＩ）は、発熱および／または疼痛などの感染症の臨床的徴候を伴うまたは伴わない尿中の高レベルの細菌によりもたらされる状態を指し、従って、用語「細菌尿症」を包含し得る。用語は、カテーテル関連および非カテーテル関連ＵＴＩの両方を包含することを意味する。この用語はまた、膀胱の感染症、すなわち、膀胱感染症を指すためにも用いられることができる。本発明について特に興味深いのは、しかしながら、カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）の予防および処置である。文献中の多くの論文が、ＣＡＵＴＩを、排泄された尿の＞１００，０００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬと定義している一方、本発明の目的のためには、尿中の細菌のいずれのレベル（１００ＣＦＵ／ｍＬまたは未満ほど低くても）も、患者の快適な生活のための懸念事項であることができる。
【００７６】
「処置」または「処置」とは、病気に関連する被験者の状態の、典型的には状態の臨床的症状の観点での改善を意味する。
【００７７】
「除菌」は、必ずしも直ちに臨床的症状を引き起こさないが、組織中または上に存在する微生物（例えば、細菌、ウイルス、および真菌）の数の低減を指す。除菌の例としては、限定されないが、尿道などの内部腔部の除菌が挙げられる。通常、コロニー形成された組織内には、感染組織内より少ない微生物が存在する。組織が完全に除菌されたとき、微生物は「根絶され」、および検出可能ではない。
【００７８】
「器具」とは、被験者についてのタスクを行うことが意図されるいずれかの医学的物品を意味し、およびほとんどの場合、チューブ、カテーテル、手術用器具等を含む。
【００７９】
「被験者」および「患者」は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、または他の哺乳動物を含む。
【００８０】
用語「を含む」およびその変形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において現れる場合、限定的な意味を有さない。
【００８１】
本明細書において用いられるところ、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」および「１種以上の」は同義的に用いられている。用語「および／または」は、列挙した要素の一つまたはすべてを意味する（例えば、感染症を予防および／または処置する、とは、感染症を予防し、処置し、または処置およびさらに予防の両方をすることを意味する）。
【００８２】
また、本明細書においては、終点による数値範囲の列挙は、その範囲内に属するすべての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
【００８３】
本発明の上記の課題を解決するための手段は、開示された実施形態の各々またはすべての本発明の実現を説明することを目的としていない。以下の記載はさらに具体的に例示する事例的実施形態を例示する。出願全体にわたる複数の箇所に、実施例の列挙をとおしてガイダンスが提供されており、これらの実施例は種々の組み合わせで用いられることができる。各事例において、引用した列挙は、代表的なグループとしてのみ役立ち、および限定的な列挙として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
実施態様の詳細な説明
本明細書に記載の組成物は、効果的な局所的抗菌活性を提供し、従って、種々の哺乳類組織上、特に尿道、膣組織、前鼻孔、上部鼻孔、および下部洞上の微生物（ウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマ、および原生動物を含む）によって引き起こされたまたは悪化された状態の局所的な処置および／または予防に有用である。
【００８５】
より具体的には、本明細書に記載の組成物は、易感染性である内部身体空間（例えば、膀胱などの内部腔部）に通じる、オリフィス、チャネル、導管（例えば、尿道）であることができる開口部の内部表面の、器具（例えば、カテーテルなどの医学的デバイス）の挿入前の除菌に有用である。
【００８６】
このような開口部、開口部が通じる腔部、および腔部へのアクセスのためにこのような開口部に用いられる典型的な器具の例は以下のとおりである。
【００８７】
【表１】
0005642929.tif 000002
【００８８】
本明細書に記載の組成物は、適用される組織上の微生体、特に細菌、イースト菌、および真菌、およびいくつかの場合においてウイルスの効果的な低減、予防、または排除を提供することができ、これにより、予防または内部腔部（例えば、膀胱、腹腔、腹膜腔、気管、肺、胃、または上部洞）への感染までの時間の遅延化を補助する。混入する微生体は比較的広く多様であり得るため、本明細書に記載の組成物は、活性の広いスペクトラムを有することが好ましい。
【００８９】
例えば、本発明は、内部腔部内への開口部の内部表面の少なくとも一部分を、抗菌性組成物と接触させるステップと、続いて、開口部内に器具を少なくとも部分的に挿入するステップとで、被験者の内部腔部において微生物により引き起こされる感染症の発症を遅延させる方法または感染症を予防する方法を提供する。本発明の他の方法は、尿道の内部表面の少なくとも一部分を抗菌性組成物と接触させるステップと、続いて、尿道内に器具を少なくとも部分的に挿入するステップとにより、被験者の尿道の少なくとも一部分における微生物を殺傷するまたは不活性化する。
【００９０】
好ましくは、内部腔部内への開口部の内部表面の少なくとも一部分に、抗菌性組成物を接触させることは、組成物を、開口部の内部表面（例えば、導管）から、少なくとも１センチメートル（ｃｍ）（深さまたは長さ）、より好ましくは少なくとも２ｃｍ、さらにより好ましくは少なくとも３ｃｍ、さらにより好ましくは少なくとも４ｃｍ、および最も好ましくは内部表面の全長（例えば、導管の全長）に置くことを含む。好ましくは、内部腔部内への開口部の内部表面の少なくとも一部分に、抗菌性組成物を接触させることは、組成物を、内部表面に、少なくとも１０秒（ｓｅｃ）、より好ましくは少なくとも３０ｓｅｃ、およびさらにより好ましくは少なくとも１分、器具を開口部内に挿入する前に存在させることを含む。好ましくは、内部腔部内への開口部の内部表面の少なくとも一部分に、抗菌性組成物を接触させることは、組成物を、内部表面に、３０分間（ｍｉｎ）以下、より好ましくは２０分以下、さらにより好ましくは１０分以下、およびさらにより好ましくは５分以下の間、器具を開口部内に挿入する前に存在させることを含む。好ましくは、内部表面は、開口部（例えば、導管）を抗菌性組成物で充填することにより接触される。
【００９１】
さらに、抗菌性組成物は、器具の外面部に配置され得、続いて、器具が挿入される。抗菌剤は、微生物に作用し得ると共に、任意により、また、デバイスの外側層に分散して、微生物に対して活性なデバイスの表面を与える。
【００９２】
本明細書において、「殺傷するまたは不活性化する」とは、微生物（例えば、細菌および真菌）を殺傷することにより微生物を非効果的にする、またはそうでなければ、それらを（例えば、細菌およびウイルス）不活性にすることを意味する。本発明は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄａｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、ガードネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｓｐ．）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）細菌、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．）真菌、およびこれらの組み合わせ、およびより具体的には、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）などの抗生物質耐性菌株を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．）（Ｅ．ｃｏｌｉ）、シュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅ．）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、およびこれらの組み合わせなどの細菌を殺傷する方法を提供し、これらは、度々、皮膚または粘液性組織上または中、ならびに、被験者の種々の解剖学的な導管または周囲の外部開口部（例えば、尿道）の内部表面上にいる。方法は、微生物に、本発明の抗菌性組成物を有効量で接触させて、１種以上の微生物（例えば、細菌および真菌）を殺傷する、または１種以上の微生物（例えば、ウイルス、特にヘルペスウイルス）を不活性化させるステップを含む。
【００９３】
有意には、本明細書に記載の一定の組成物は、微小生体耐性の形成に対してきわめて低い可能性を有する。従って、このような組成物は、１日または複数日にわたって、局所的感染症を処置するために、または不要な細菌（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）等などの）を根絶するために、カテーテルが挿入されるいつでも複数回、ならびにカテーテルの周囲の外部組織に適用することができる。しかも、本明細書に記載の組成物は、同一の患者に対する複数回の処置計画に、抗菌耐性を形成する恐れ無しに、用いられることができる。これは、長時間のカテーテル治療および／または手術前のカテーテル治療を必要とする、慢性疾患の患者にとっては特に重要であることができる。
【００９４】
また、本明細書に記載の好ましい組成物は、一般に、適用される組織に対して低い刺激作用を有する。また、本明細書に記載の一定の好ましい組成物は、比較的長時間にわたって適切な効力を保障すると共に、器具の挿入を容易にするための潤滑剤として役立つために持続的である。
【００９５】
本発明の方法は、抗菌性（例えば、抗ウイルス性、抗細菌性、および抗真菌性を含む）組成物を用いる。これらの組成物は１種以上の抗菌性成分を含む。ある実施形態において、組成物はまた、１種以上のエンハンサーを含む。一定の組成物はまた、１種以上の界面活性剤、１種以上の親水性化合物、および／または１種以上の疎水性化合物を含む。ある実施形態において、疎水性成分は、例えば抗菌性成分が抗菌性脂質であるとき、抗菌性成分と同一であることができる。いくつかの組成物は、無水物であるか、またはきわめて低い含水量（好ましくは、総組成の１０ｗｔ％以下、およびより好ましくは、総組成の５ｗｔ％以下）を有する。これは、これらの組成物の化学的および／または物理的安定性を補助し得る。
【００９６】
抗菌性成分は、好ましくは、迅速な広いスペクトラム活性を、刺激作用、刺痛、または灼熱痛を伴わずに保障するよう選択される。ある実施形態において、抗菌性成分は、好ましくは、水中に、１００グラム（ｇ）の脱イオン水当たり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、および１ｇ／１００ｇ脱イオン水以下の溶解度を有する。他の実施形態において、抗菌性成分は、かなり水溶性であり、１ｇ／１００ｇ脱イオン水を超える溶解度を有する。
【００９７】
好ましくは、抗菌性成分は、少なくとも０．０５ｗｔ％、およびより好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％の量で存在する。他に規定されていない限りにおいて、総重量パーセントは、「直ちに使用可能な」または「用いたとおりの」組成物の総重量に基づいている。
【００９８】
抗菌性成分は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせであることができる。１種以上の消毒薬が用いられることが好ましい。
【００９９】
本明細書において、消毒薬は、防腐剤とは区別される。防腐剤は、一般に、これらの防腐剤の目的は、組成物中の細菌性増殖を予防することであって、組織上または中の微生体を殺傷することではないため、きわめて低レベルで用いられる。これらは、典型的には、１％よりはるかに少量で、およびほとんどの場合０．１重量％未満のレベルで添加される。典型的な防腐剤としては、パラベン、ホルムアルデヒド供与体、２−フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンズアルコニウム等などの第４級アンモニウム界面活性剤が挙げられる。コロニー形成された、または感染した組織に、産業標準防腐剤濃度で用いられるとき、これらは適切な抗菌活性を達成することはないであろう。
【０１００】
好適な消毒薬としては、例えば抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素および／またはヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０１】
ある組成物は、エンハンサー成分（すなわち、エンハンサー）をさらに含む。含まれることができる他の成分は、界面活性剤、親水性成分、および疎水性成分である。疎水性成分を有する組成物が、典型的には、可視化が見込まれない哺乳類組織に用いられる。このような成分は、尿道または他の処置される内部導管内に挿入されたスコープなどの光ファイバー可視化技術を用いるとき、画像に干渉する可能性がある。
【０１０２】
重要なことに、本明細書に記載の組成物は、哺乳類組織上または中の微生物を破壊することができる。従って、用いられる成分の濃度は、一般に、単にある局所的に適用された組成物を維持するために、すなわち、消毒法以外の目的のために局所的組成物における微生物の増殖を予防するために用いられる濃度より濃い。用途に応じて、これらの濃度のこれらの化合物の多くは、単純な水性または水溶性親水性ビヒクル配合物中に送達される場合には、刺激性である可能性がある。本明細書に記載の組成物の多くは、相当量の親油性または疎水性相または水分散性相を組み込んでいる。親油性相は、１種以上の不水溶性成分を含む。親油性相中に送達された場合、刺激作用を著しく軽減することができる。親油性相の組み込みは、本組成物の刺激作用の可能性を著しく低減し得る。
【０１０３】
好ましい親油性相成分は、水中に、０．５重量％未満および度々、０．１重量％未満の溶解度を有する。さらに、抗菌性脂質は、親油性相の溶解限界に接近するまたは好ましくはを超える濃度で存在することが好ましい。疎水性相の存在にもかかわらず、本明細書に記載の組成物は、きわめて効果的で、および迅速な抗菌活性を発揮する。親油性成分を組み込む好ましい配合物は、刺激作用が生じた場合、またはスコープ手法を行うために必要となった場合に、容易に組成物を組織から洗い流すために、生理食塩水または水中に、３７℃で、容易に分散されることができる。
【０１０４】
重要なことには、本明細書に記載のある組成物は、器具を潤滑するために、および尿道などの押出し導管または他の開口部から、直ぐに排出されることを回避するために十分な粘度を有する。本願明細書に記載の一定の組成物の比較的高い粘度はまた、他の組成物に伴うことができる移動を低減し、従って、刺激作用および汚れを低減する。さらに、それ自体は、ほとんどまたはまったく抗菌活性を有さない、ポリオール（例えば、グリセリンおよびポリエチレングリコール）などの親水性成分を含む抗菌性組成物は、著しく組成物の抗菌活性を増強することができる。
【０１０５】
好ましい組成物は、身体組織（すなわち、粘液性組織などの哺乳類組織）を濡らすと共に、および任意により良好に付着し、従って、きわめて局所的に効果的である。これらの組成物は、「持続的」であると言われる。同様に、好ましい組成物はまた、器具を良好に濡らして、潤滑および組織損傷の予防を提供する。従って、本発明は、組成物についての使用法を提供する。特に好ましい方法は、局所的な、特に粘膜組織（すなわち、食道、前鼻孔、口腔、および尿道を含む粘膜）への、カテーテルまたは経鼻胃（ＮＧ）チューブなどの器具の挿入前の適用を伴う。本願明細書において、このような組織は、哺乳類組織の好ましい例である。
【０１０６】
限定的な抗菌活性が所望されるある用途について、活性の限定的なスペクトラムの消毒薬を含む組成物が用いられ得る。例えば、ある状態においては、１タイプまたはクラスの微生物（例えば、グラム陽性またはグラム陰性細菌）のみを（存在するすべての微生物とは対照的に）、殺傷するまたは不活性化することが望ましい場合がある。このような状態においては、エンハンサー成分無しで抗菌性成分を含有する本明細書に記載の組成物が好適であり得る。
【０１０７】
例えば、いくつかの抗菌性成分は、エンハンサーが不在の場合には、グラム陽性生物に対してのみ効果的である。ほとんどの用途において、広いスペクトラム抗菌活性が所望される。ヨウ素またはヨードフォール；過酸化水素；クロルヘキシジン塩；ポリヘキサメチレンビグアニド；塩化ベンズエトニウム、塩化メチルベンズエトニウム、塩化ベンズアルコニウムおよびオクテニジンなどの小分子第４級アミン；銀、トリクロサンなどの抗菌性金属、およびこれらの組み合わせなどの広いスペクトラム消毒薬を、任意によりエンハンサー成分と共に含む組成物が、このような状態に用いられる。
【０１０８】
本明細書に記載の組成物は、効果的な局所的抗菌活性を提供するために用いられることができ、およびこれにより広く多様な障害を処置および／または予防することができる。例えば、これらは、哺乳類腔部または膀胱、上部洞、または腹膜腔などの器官に進入する微生物（例えば、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌、原生動物、マイコプラズマ、イースト菌、ウイルス、および脂質−被膜ウイルスも）によって引き起こされた、または悪化された病気の処置および／または予防に用いられることができる。
【０１０９】
このような障害を引き起こすまたは悪化させる特に関連のある生物としては、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ガードネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、モビルンカス属（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ぺプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、および大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、細菌、ならびにヘルペスウイルス、アスペルギウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。特に非病原性生物としては、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などの耐性菌株を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカスフェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｓｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）（ＶＲＥ）、シュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．）、クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルスフミガーツフ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルスクラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、フザリウムソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウムオキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウムクラミドスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｕｍ）、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダグラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダクルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１０】
本明細書に記載の組成物は、１種以上の、微生物−起因感染症または他の病気の予防および／または処置に用いられることができる。特に、本明細書に記載の組成物は、以下の１種以上を予防および／または処置するために用いられることができる：膀胱および尿道の尿路感染症；尿道および道の内部および外部細菌性コロニー形成；ＮＧチューブの挿入によってもたらされるまたは悪化される洞の感染症；透析チューブの挿入によってもたらされるまたは悪化される腹膜感染症；膣または直腸の真菌性および細菌性感染症；膣イースト菌感染症；細菌性鼻炎；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による、前鼻孔および下部洞におけるコロニー形成；粘膜炎（すなわち、典型的には非侵襲性真菌類によって誘発される粘膜の感染症とは対照的な炎症）。要するに、本願明細書に記載の組成物は、微小生体コロニー形成および／または感染症（例えば、イースト菌、ウイルス性、細菌性感染症）によって引き起こされる広く多様な局所的病気の予防および／または処置に用いられることができる。さらに、本発明の組成物は、カテーテル関連尿路感染症などの長時間のデバイスの使用に伴う感染症を遅延させるために有用である。
【０１１１】
本明細書に記載の組成物は、病気の臨床的徴候がない状況において用いられることができることが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載の組成物は、被験者の尿道（および道）、鼻腔部（すなわち、鼻の前庭の後ろの空間）、前鼻孔（すなわち、鼻腔部への鼻の開口部、外部鼻孔としても称される）、および／または鼻咽頭（すなわち、咽頭への食品進入点より上にある咽頭の一部分、すなわち、のど）の少なくとも一部分の微生物の除菌方法で用いられることができる。これらの組成物はまた、呼吸チューブの挿入の前の、および／または患者に人工呼吸器が取り付けられている間の経口除染のための、口腔の除菌のための経口消毒薬として有用であり得る。
【０１１２】
本明細書に記載の組成物を用いる除菌方法は、免疫不全患者（腫瘍学患者、糖尿病、ＨＩＶ患者、移植患者、集中治療患者等を含む）において、特に、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）およびフザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）などの真菌について特に有用である。
【０１１３】
当業者は、いつ本発明の組成物が抗菌活性を提供するか、技術分野において周知であるアッセイおよび細菌性スクリーニング方法を用いて容易に測定する。一つの容易に行われるアッセイは、選択された、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、アスペルギウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、またはサルモネラ菌属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）などの既知のまたは容易に入手可能な生微生物菌株を、テスト組成物に、培養媒体中の、適切な温度での予め定められた細菌性負担レベルに露出させるステップを含む。本明細書に記載の好ましい組成物について、これは、実施例のセクションに記載の抗菌性殺傷速度テストによって最も簡便に行われる。
【０１１４】
簡潔に、抗菌効力テストにおいて後述したとおり、十分な接触時間の後、露出された細菌を含有するサンプルのアリコートが回収され、希釈され、および寒天上に蒔かれる。蒔いた細菌のサンプルを、４８時間培養し、およびプレート上で成長している生細菌性コロニーの数がカウントされる。一旦コロニーがカウントされたら、テスト組成物によって引き起こされる細菌の数の減少が直ちに判定される。細菌の低減は、一般に、初期種菌カウントのｌｏｇ10および種菌カウントの露出後のｌｏｇ10の差によって判定される対数減少値（ｌｏｇ10）として報告される。本明細書に記載の好ましい組成物は、テスト細菌において１０分間で、および好ましくは２．５分間もの短さで、平均で、少なくとも３対数減少およびより好ましくは少なくとも４対数減少を有する。
【０１１５】
好ましい組成物の多くは、実施例のセクションに記載のとおり、ＭＲＳＡ（グラム陽性、ＡＴＣＣ番号１６２６６）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性、ＡＴＣＣ番号１１２２９）、およびシュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（グラム陰性、ＡＴＣＣ番号１５４４２）に対する抗菌活性でテストした。普通、シュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、度々、最も殺傷するのが困難である。本明細書に記載の好ましい組成物はまた、きわめて迅速な抗菌活性を発揮する。実施例のセクションに示すとおり、好ましい配合物は、少なくとも３対数および好ましくは少なくとも４対数の平均対数減少を、これらの３種の生物に対して、１０分の露出後および好ましくは５分の露出後、達成することができる。より好ましい組成物は、少なくとも５対数の平均対数減少、およびさらにより好ましくは少なくとも６対数の平均対数減少を、これらの３種の生物に対して、１０分の露出後（およびより好ましくは１分の露出時間後）および好ましくは５分の露出後に、達成することができる。
【０１１６】
残存抗菌効力について、本明細書に記載の組成物は、少なくとも１対数、より好ましくは少なくとも１．５対数、およびさらにより好ましくは少なくとも２対数の平均対数減少を、患部への適用後少なくとも０．５時間、より好ましくは少なくとも１時間、およびさらにより好ましくは少なくとも３時間の間有することが好ましい。これは、被験者の前腕に組成物を適用することにより最も簡便にテストされる。これをテストするために、均一な湿性のコーティングとして、健常な被験者の前腕に対して１平方センチメートル（ｍｇ／ｃｍ2）当たりおよそ４ミリグラムの量で組成物を被験者の前腕に適用して、およそ５×５ｃｍの領域上で完全に乾燥させた（典型的には最低で１０分間）。乾燥した組成物を、２３℃の通常の生理食塩水（０．９重量％塩化ナトリウム）で緩やかに洗浄した。生理食塩水で洗浄した部位を、１０6細菌／ｍＬ（典型的には表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））の種菌菌液中の既知の量の細菌に、３０分間露出した。細菌を回収し、および効果的な中和剤で処置し、および残留した細菌を定量化するために培養した。特に好ましい組成物は、生理食塩水が部位に落ちることがないよう、生理食塩水容器を部位にできるだけ近接させることにより５００ｍＬ生理食塩水を部位上に注いで優しくすすいだ後、少なくとも１対数減少、および好ましくは少なくとも２対数減少の細菌を維持させる。
【０１１７】
有意には、本発明のある実施形態は、微小生体耐性の形成に対してきわめて低い可能性を有する。例えば、本明細書に記載の好ましい組成物は、１６未満、より好ましくは８未満、およびさらにより好ましくは４未満の最終対初期ＭＩＣレベル（すなわち、最低抑制濃度）の比の上昇を有する。このような耐性の出現アッセイは、初期に、微生物がサブＭＩＣレベル（例えば、１／２ＭＩＣ）の抗菌性脂質に処され、および２４時間後に、微生物が抗菌性脂質の濃度の２倍を含有するブロスを通過するように実施されるべきである。これは８日間反復され、および各日に、微生物が除去されて新しいＭＩＣが測定される。従って、このような組成物は、１日以上にわたって、局所的感染症を処置または不要な細菌（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の鼻コロニー形成などの）を根絶するために複数回適用されることができる。
【０１１８】
本明細書に記載の好ましい組成物は、迅速に粘液性組織および粘液性メンブラン上の微生物を殺傷するまたは不活性化する、有効量の抗菌性成分を含有する。これは、本明細書に記載の尿道抗菌性試験法を用いて評価される。ある実施形態において、基本的に、すべての微生物が、１０分間以内、好ましくは５分間以内、より好ましくは２分間以内、およびさらにより好ましくは１分以内に、試験法に基づく単一の投与量を用いて根絶されまたは不活性化される。
【０１１９】
本明細書に記載の好ましい組成物は、一般に、皮膚および粘液性メンブラン（前鼻孔、鼻腔部、鼻咽頭（ｎａｓｏｐｈａｒａｎｇｙｌ）腔部、口腔、膣、および尿道）に対して低刺激作用レベルを有する。例えば、本願明細書に記載の一定の好ましい組成物は、ニュージャージー州スキルマンのマックニール−ＰＰＣのパーソナルプロダクツカンパニーディビジョン（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄｉｖ．ｏｆ  ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．，Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮＪ）から入手可能なＫＹゼリー潤滑剤より刺激性ではない。
【０１２０】
本明細書に記載の好ましい組成物は、適切な効力を保障するため、比較的長時間の間持続的である。例えば、本明細書に記載のある組成物は、適用部位に、抗菌活性を伴って少なくとも４時間およびより好ましくは少なくとも８時間残留する。
【０１２１】
本明細書に記載の好ましい組成物は、物理的に安定である。本明細書に定義されるところ、「物理的に安定」な組成物は、それらの元の状態から、２３℃で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、およびより好ましくは少なくとも２年の保管中に、実質的な沈殿、結晶化、相分離等により著しく変化しないものである。特に好ましい組成物は、物理的に安定であり、組成物の１０ミリリットル（１０ｍＬ）サンプルを、１５ｍＬの円錐形状目盛付きプラスチック遠心分離チューブ（コーニング）に入れて、５００×ｇで、および好ましくは１０００×ｇで、および最も好ましくは２０００×ｇで遠心分離しても、チューブの底部または上部に視認可能な相分離を有さない。組成物のいくつかは、ポリエチレングリコール、ペトロラタム、微結晶性ワックス、ある乳化剤等などの結晶化する成分を用いて濃縮され得る。これらの組成物は、マクロ相分離が生じる場合だけ、「不安定」であると推定される。
【０１２２】
組成物は、好ましくは空気を含まず、従って、組織に適用されたときに、組織表面のすべてが適切に被覆されることを注記する。または、フォームが用いられるが、しかしながら、これらは、ある程度の組織マニピュレーションが、適切な被覆を保障するために必要とされ得る。
【０１２３】
本明細書に記載の好ましい組成物は、良好な化学的安定性を示す。これは、特に、いくつかの抗菌性成分に対する懸念であることができる。例えば、ヨウ素含有組成物では、ヨウ化物への転換が生じ得る。これは、ｐＨの５未満および好ましくは４．５未満への緩衝化による懸念として低減されまたは排除されることができる。抗菌性組成物のいずれかのｐＨは、組織刺激作用を回避するために、好ましくは、２．５を超え、および好ましくは３を超える。
【０１２４】
クロルヘキシジン組成物は、５および８の間に緩衝化されるべきである。膣および尿道への適用について、ｐＨは、自然の組織を模倣すると共に、異常微小生体細菌叢による侵入を回避するために７未満に維持されることが好ましい。トリクロサンおよびＰＣＭＸ、クロルヘキシジン、ペトロラタムおよび他の感光性成分などのフェノール系消毒薬を追加的に含む組成物は、紫外光（ＵＶ）から、化学的分解を回避するために保護されていなければならない。これは、パッケージングにおけるＵＶ吸収材の使用を通じて、または組成物を、ＵＶ非透過性の不透明なパッケージ中に梱包することにより達成することができる。ヒドロキシ酸の抗菌性脂肪酸エステルおよび脂肪アルコールエステル、およびヒドロキシ酸の脂肪酸エステルは、度々、エステル交換および加水分解を受けることができる。これは、潜在的に反応性の添加物（例えば、遊離ＯＨまたはＣＯＯＨ基を有するもの）なしで配合することにより、または反応が生じた場合には同一の化合物が得られることとなる添加物と配合することにより（例えば、グリセロールモノラウレート配合物とグリセリンとの配合物）、回避されることができる。加水分解は、無水またはほぼ無水条件化で配合することにより最も容易に回避される。あるいは、ｐＨを、できるだけ中性に近く維持することができる。
【０１２５】
好ましい組成物は、再度、２３℃での初期の５日間の均衡化時間を過ぎて、４０℃で、４週間後（３つのサンプルの平均）、抗菌性成分の、少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９２％、およびさらにより好ましくは少なくとも９５％を保留する。最も好ましい組成物は、再度、２３℃での初期の５日間の均衡化時間を過ぎて、４０℃で、４週間後、シールされたコンテナ内で、平均で、抗菌性成分の少なくとも９７％を保留する。保留割合は、保留された抗菌性成分の重量パーセントを意味すると理解される。これは、分解を生じないシールされたコンテナ内の老化サンプル中に残留する量（すなわち、初期の５日間の均衡化時間を過ぎて老化された）と、同等に調製したサンプル（好ましくは同一のバッチから）であって、２３℃で５日間静置させたものにおける実際の計測レベルとを比較することによって測定される。抗菌性成分のレベルは、好ましくは、ガスクロマトグラフィまたは他の好適な敏感な分析技術を用いて測定される。
【０１２６】
一般に、本発明の組成物は、以下の形態の一つであり得る。
疎水性軟膏剤：組成物は、任意により微少量の水溶性相を有する疎水性基剤（例えば、ペトロラタム、濃縮またはゲル化不水溶性油等）と配合される。
【０１２７】
水中油型エマルジョン：組成物は、抗菌性成分が、疎水性成分の個別相と、水および任意により１種以上の極性親水性キャリア、ならびに塩、界面活性剤、乳化剤、および他の成分を含む連続水性相とを含むエマルジョン中に乳化された配合物であり得る。これらのエマルジョンは、水溶性または水膨潤性ポリマー、ならびにエマルジョンの安定化を補助する１種以上の乳化剤を含み得る。これらのエマルジョンは、一般に、国際公開第２００３／０２８７６７号パンフレットに記載のとおり、高い伝導率値を有する。抗菌性成分は、溶解度に応じて１方のまたは両方の相中にあり得る。
【０１２８】
油中水型エマルジョン：組成物は、抗菌性成分が、疎水性成分の連続相と、水および任意により１種以上の極性親水性キャリア、ならびに塩または他の成分を含む水性相の連続相とを含むエマルジョン中に組み込まれた配合物であり得る。これらのエマルジョンは、油溶性または油膨潤性ポリマー、ならびにエマルジョンの安定化を補助する１種以上の乳化剤を含み得る。溶解度に応じて１方のまたは両方の相中にあり得る。
【０１２９】
濃縮化水性ゲル：これらの系は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは５０，０００ｃｐｓを超える、さらにより好ましくは７５，０００ｃｐｓを超える、さらにより好ましくは１００，０００ｃｐｓを超える、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、またはそれ以上もの濃さの）の粘度を達成するために濃縮された水性相を含む。粘度は、本願明細書に記載の粘度テストを用いて測定される。これらの系は、以下に記載のとおり、好適な天然、変性化天然、または合成ポリマーによって濃縮されることができる。あるいは、濃縮化水性ゲルは、効果的に組成物を濃縮させる好適なポリエトキシ化アルキル鎖界面活性剤、ならびに他のノニオン性、カチオン性、またはアニオン性乳化剤系を用いて濃縮されることができる。好ましくは、いくつかのポリエトキシ化乳化剤は、抗菌性脂質を、特により高濃度で、不活性化することができるため、カチオン性またはアニオン性乳化剤系が、抗菌性脂質を含む組成物について選択される。一定の実施形態について、アニオン性乳化剤系が用いられる。例としては、クロダインク（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）製のポーラワックス（ＰＯＬＡＷＡＸ）、コスモワックス（ＣＯＳＭＯＷＡＸ）、およびクロティックス（ＣＲＯＴＨＩＸ）系などのノニオン性系、ならびにカチオン性（ベヘニル（ＢＥＨＥＮＹＬ）ＴＭＳ）およびアニオン性（クロダフォス（ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ）ＣＥＳ）系が挙げられる。
【０１３０】
親水性ゲルおよびクリーム：これらは、連続相が、最大含量で存在する少なくとも１種の、水以外の水溶性親水性成分を含む系である。配合物はまた、任意により、２０重量％以下、またはそれを超える水を含有し得る。より高いレベルが、同一の組成物中において好適であり得る。好適な親水性成分としては、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、約５００未満および好ましくは４５０未満の分子量を有するポリプロピレングリコール、ブチレングリコール等などの１種以上の多価アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；エチレンオキシド、プロピレンオキシド、および／またはブチレンオキシドのランダムまたはブロックコポリマー；分子当たり１つ以上の疎水性部位を有するポリアルコキシル化界面活性剤；シリコーンコポリオール；ならびにこれらの組み合わせ等が挙げられる。当業者は、エトキシ化のレベルは、親水性成分に、２３℃で水溶性または分散性を付与するに十分であるべきであることは認識するであろう。これらの組成物は、従来の結晶性ポリマーおよび、ポリエチレングリコールおよびポリエトキシ化アルキルエーテルおよびエステルなどの乳化剤を用いて濃縮され得る。あるいは、これらは、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマーなどの溶解性または膨潤性ポリマー；ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレートなどの部分的加水分解によって生成されるものなどのビニルアセテート基を有するＰＶＡ；ならびに変性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）、グアーガム、アルギン酸塩、キサンタンガム、デンプンなどの天然ポリマーおよびガム等、ならびに特に限定されないが、カチオン性形態などのこれらの化学的改良物の１種以上を用いて濃縮され得る。ほとんどの実施形態において、含水量は、組成物の２０％未満、好ましくは１０％未満、およびより好ましくは５重量％未満である。
【０１３１】
分散性ゲルおよびクリーム：これらは、連続相が、最大含量で少なくとも１種の水分散性親水性成分を含む系である。水分散性成分は、典型的には、ポリエトキシ化エーテルおよびエステルなどの両新媒性化合物である。例えば、特に好ましい成分としては、ポリエトキシ化グリセリンのアルキルエステルを生成することにより形成されるＰＥＧ４−ＰＥＧ５０グリセリルアルキレート、ＰＥＧ３０ヒマシ油およびＰＥＧ４０水素化ヒマシ油などのＰＥＧ１０−ＰＥＧ１００ヒマシ油（または水素化ヒマシ油）、ＰＥＧ６オレアート、ＰＥＧ８ジオレアート、オレス−６などの不飽和脂質のＰＥＧ３−ＰＥＧ４０エステルまたはエーテル等が挙げられる。ほとんどの実施形態において、含水量は、組成物の、２０％未満、好ましくは１０％未満、およびより好ましくは５重量％未満である。
【０１３２】
抗菌性成分
抗菌性成分は、消毒薬、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含むことができる。典型的には、および好ましくは、抗菌性成分は消毒薬を含む。抗菌性成分は、一般に、本明細書に記載の組成物の主活性成分とみなされる。
【０１３３】
抗菌性成分は、好ましくは、以下のクラスから選択された消毒薬を含む：抗菌性脂質；フェノール系消毒薬；カチオン性消毒薬；ヨウ素および／またはヨードフォール；過酸化物消毒薬；抗菌性天然油；またはこれらの組み合わせ。
【０１３４】
本発明における使用について好適であるカチオン性消毒薬としては、例えば：ビグアニド、ビスビグアニド、および高分子ビグアニド、例えばクロルヘキシジンおよび特に限定されないがジグルコネート、ジアセテート、ジメトサルフェート、および二乳酸塩、ならびにこれらの組み合わせを含むその種々の塩など、およびポリヘキサメチレンビグアニド；国際公開第２００２／１０２４４号パンフレットに開示されたものなどのアルキルジメチルアンモニウム塩を含むポリアクリレートなどの高分子第４級アンモニウム化合物；銀および種々の銀錯体；塩化ベンズアルコイウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびアルキル置換誘導体、ジ−長鎖アルキル（すなわち、Ｃ８〜Ｃ１８）第４級アンモニウム化合物、セチルピリジニウムハロゲン化物およびそれらの誘導体、塩化ベンズエトニウムおよびそのアルキル置換誘導体、オクテニジンなどの小分子第４級アンモニウム化合物、および適合するこれらの組み合わせが挙げられる。カチオン性消毒薬のクラスが以下にさらに検討されている。
【０１３５】
ある実施形態において、抗菌性成分はクロルヘキシジンを含まない。例えば、内部腔部が鼻流路、膣、または口腔を含むとき、抗菌性成分はクロルヘキシジンを含まない。
【０１３６】
抗生物質
好ましい抗生物質の例としては、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ムピロシン、ポリミキシン、ゲンタマイシン、ニトロフラントイン、スルファメトキサゾールトリメトプリム、リファンピン、テトラサイクリン、リゾスタフィン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好適な抗生物質剤としては、限定されないが、ペナムペニシリン（ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、コクサシリン（ｃｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン、メチシリン、オキサシリン、アモキシシリン、テモシリン、チカルシリン等などの）、ペニシリナーゼ−安定ペニシリン、アシルアミノおよびカルボキシペニシリン（ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン等などの）、およびより広いスペクトラムのペニシリン（ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、アプラマイシン、アミカシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン等などの）、セファロスポリン、マクロライド（タイロシン、チルミコシン、アイブロシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン等などの）、リンコサミド（リンコマイシン、クリンダマイシン、ピルリマイシン等などの）、プレウロムチリン（チアムリン、バルネムリン等などの）、ポリペプチド、グリコペプチド（バンコマイシン等などの）、ポリミキシン（ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ等などの）、スルホンアミド（単独で、またはトリメトプリムと組み合わせた、スルファメサジン、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファトロキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、マフェニド等などの）、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フロルフェニコール、テトラサイクリンタイプ剤（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等などの）、キノロンおよびフルオロキノロン（シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、チノカシン、ナリジクス酸等などの）、チアムリン、コリスチン、メロペネム、スルバクタム、タゾバクタム、メタサイクリン、ピリメタミン、スルファセタミド、オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、リネゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキシ−１−ｐ−イペラジニル）フェニル−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、（Ｓ）−−Ｎ−（（３−（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル−１］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、塩酸（Ｓ）−−Ｎ−（（３−（５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド等、アミノグリコシド（カナマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン等）、アミノサイクリトール、アンフェニコール、アンサマイシン、カルバフェネルン、セファマイシン、リファンピシン、モノバクタム、オクサセフェム、ストレプトグラミン（キヌプリスチン、ダルホプリスチン等などの）、サイクロ（登録商標）セリン、ムピロシン、尿素ヒドロキサメート、葉酸類似体（トリメトプリム等などの）、抗生物質−タイプ抗悪性腫瘍剤（アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エアロプリシニン誘導体、ニッポンソーダ（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ）アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ブスカベリン（ｂｕｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、カリケミシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルザマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１ｂ、ホストリエシン、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、カザリロージン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎ）、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、ムタマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、ネオエナクチン、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、ソランジシン−Ａ、スパルソマイシン、ステフィマイシンＢ、タリソマイシン、テルペンテシン、スラジン、トリクロザリンＡ、ゾルビシンなどの）、全身的な抗細菌剤（２，４−ジアミノピリミジンなどの）、ニトロフランスルホン、ナルボフロクサシン等およびこれらの組み合わせを含む天然および合成ペニシリンタイプ剤などのβ−ラクタム系抗生物質が挙げられる。
【０１３７】
抗生物質が本発明の組成物において用いられる場合、これらは、典型的には、消毒薬と組み合わされて用いられる。好ましい組成物は、しかしながら、耐性の形成の可能性により抗生物質を含まない。
【０１３８】
抗菌性脂質
抗菌性脂質成分は、少なくとも６個の炭素原子、好ましくは少なくとも７個の炭素原子、およびより好ましくは少なくとも８個の炭素原子の分岐または直鎖アルキルまたはアルキレン基を少なくとも１つ含む組成物の成分であり、ここで、抗菌性脂質成分は、少なくとも部分的な抗菌活性を提供する。すなわち、抗菌性脂質成分は、少なくともいくらかの抗菌活性を、少なくとも１種の微生物について有する。
【０１３９】
ある実施形態において、抗菌性脂質は、好ましくは、水中に、１００グラムの脱イオン水当たり１．０グラム（１．０ｇ／１００ｇ）以下の溶解度を有する。より好ましい抗菌性脂質は、水中に、０．５ｇ／１００ｇの脱イオン水以下の、さらにより好ましくは、０．２５ｇ／１００ｇの脱イオン水以下、およびさらにより好ましくは、０．１０ｇ／１００ｇの脱イオン水以下の溶解度を有する。好ましい抗菌性脂質は、脱イオン水中に、１００グラムの脱イオン水当たり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、より好ましくは、少なくとも５００μｇ／１００ｇ脱イオン水、およびさらにより好ましくは、少なくとも１０００μｇ／１００ｇ脱イオン水の溶解度を有する。
【０１４０】
抗菌性脂質は、好ましくは、６．２以下、より好ましくは５．８以下、およびさらにより好ましくは５．５以下の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。抗菌性脂質は、好ましく、少なくとも３、好ましくは少なくとも３．２、およびさらにより好ましくは少なくとも３．４のＨＬＢを有する。
【０１４１】
好ましい抗菌性脂質は、無電荷であり、および少なくとも７個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニル炭化水素鎖を有する。
【０１４２】
ある実施形態において、抗菌性脂質成分としては、好ましくは、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪エーテル、またはこれらのアルコキシル化誘導体（エステルおよびエーテルのいずれかまたは両方の）、またはこれらの組み合わせの１つ以上が挙げられる。より具体的におよび好ましくは、抗菌性成分は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪酸エステル（好ましくは、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和多価アルコールの脂肪酸エステル、より好ましくは、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル）、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル）、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪エーテル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪エーテル、より好ましくは、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪エーテル）、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪エーテル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪エーテル）、これらのアルコキシル化誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、エステルおよびエーテルは、これらがモノエステル、ジエステル、モノエーテル、またはモノエーテルであることができるスクロースのエステルおよびエーテルでなければモノエステルおよびモノエーテルである。モノエステル、ジエステル、モノエーテル、およびジエーテルの種々の組み合わせが、本発明の組成物において用いられることができる。
【０１４３】
多価アルコールの脂肪酸エステルは、好ましくは以下の式のものである。
（Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ）n−Ｒ2、式中、Ｒ1は（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪酸（好ましくは、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸、より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪酸）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸（好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和であって多価不飽和、脂肪酸を含む）の残渣であり、Ｒ2は多価アルコール（典型的にはおよび好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、およびスクロースであるが、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等を含む広く多様な他のものも用いられることができる）の残渣であり、およびｎ＝１または２である。Ｒ2基としては、少なくとも１つの遊離ヒドロキシル基（好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、またはスクロースの残渣）が挙げられる。好ましい多価アルコールの脂肪酸エステルは、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２飽和脂肪酸由来のエステルである。多価アルコールがグリセリンまたはプロピレングリコールである実施形態について、ｎ＝１であるが、スクロースで亜場合には、ｎ＝１または２である。
【０１４４】
例証的な脂肪酸モノエステルとしては、限定されないが、ラウリン酸（モノラウリン）、カプリル酸（モノカプリリン）、およびカプリン酸（モノカプリン）のグリセロールモノエステル；およびラウリン酸、カプリル酸、およびカプリン酸、ならびにラウリン酸、カプリル酸のプロピレングリコールモノエステル；およびスクロースのカプリン酸モノエステルが挙げられる。他の脂肪酸モノエステルとしては、グリセリンおよび、オレイン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノレン酸（１８：３）、およびアラキドン酸（２０：４）不飽和（多価不飽和を含む）脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルが挙げられる。一般に既知であるとおり、１８：１とは、例えば、化合物が１８個の炭素原子および１つの炭素−炭素二重結合を有することを意味する。好ましい不飽和鎖は、シス異性体形態で少なくとも１つの不飽和基を有する。ある好ましい実施形態において、本組成物における使用に好適である脂肪酸モノエステルとしては、ＧＭＬまたは商品名ラウリシジン（ＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ）として公知であるもの（普通、モノラウリンまたはグリセロールモノラウレートとして称されるラウリン酸のグリセロールモノエステル）、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノカプリレート、およびこれらの組み合わせなどのラウリン酸、カプリル酸、およびカプリン酸酸の公知のモノエステルが挙げられる。
【０１４５】
例証的なスクロースの脂肪酸ジエステルとしては、限定されないが、スクロースの、ラウリン酸、カプリル酸、およびカプリン酸ジエステルならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４６】
多価アルコールの脂肪エーテルは、好ましくは式（Ｒ3−Ｏ）n−Ｒ4であり、式中、Ｒ3は、（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族基（好ましくは、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族基、より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪族基）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族基（好ましくは、（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和であって、多価不飽和、脂肪族基を含む）であり、Ｒ4は、グリセリン、スクロース、またはプロピレングリコールの残渣であり、およびｎ＝１または２である。グリセリンおよびプロピレングリコールについて、ｎ＝１であり、およびスクロースについて、ｎ＝１または２である。好ましい脂肪エーテルは、（Ｃ７〜Ｃ１４）アルキル基のモノエーテル（より好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１２）アルキル基、およびさらにより好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）アルキル基）である。
【０１４７】
例証的な脂肪族モノエーテルとしては、限定されないが、ラウリルグリセリルエーテル、カプリルグリセリルエーテル、カプリリルグリセリルエーテル、ラウリルプロピレングリコールエーテル、カプリルプロピレングリコールエーテル、およびカプリリルプロピレングリコールエーテルが挙げられる。他の脂肪族モノエーテルとしては、グリセリンおよびオレイル（１８：１）、リノリル（１８：２）、リノレニル（１８：３）、およびアラキドン酸（２０：４）不飽和および多価不飽和脂肪アルコールのプロピレングリコールモノエーテルが挙げられる。ある好ましい実施形態において、本組成物における使用に好適である脂肪族モノエーテルとしては、ラウリルグリセリルエーテル、カプリルグリセリルエーテル、カプリリルグリセリルエーテル、ラウリルプロピレングリコールエーテル、カプリルプロピレングリコールエーテル、カプリリルプロピレングリコールエーテル、およびこれらの組み合わせが挙げられる。不飽和鎖は、好ましくは、少なくとも１つの不飽和結合をシス異性体形態中に有する。
【０１４８】
あるいは、抗菌性脂質は、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）脂肪アルコールエステル（好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステル）（度々、（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）または（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸エステルとしても称される）、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪アルコールエステル（度々、（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪アルコールの（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸エステルとしても称される）、またはこれらのアルコキシル化誘導体であることができる。ヒドロキシカルボン酸部位としては、脂肪族および／または芳香族基を挙げることができる。例えば、サリチル酸の脂肪アルコールエステルが可能である。
【０１４９】
いくつかの実施形態について、抗菌性脂質は、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル）（好ましくは（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、およびより好ましくは（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪アルコールエステル、またはこれらの組み合わせである。本明細書において、「モノエステル」は、１アルキルまたはアラルキル基および従って遊離ヒドロキシル基を１つだけ備えるものである。
【０１５０】
ヒドロキシ酸は、典型的には、１つのヒドロキシル基および１つのカルボン酸基を有する。これらは、好ましくは、以下に記載のα−およびβ−ヒドロキシ酸から選択される。脂肪アルコールは、最も好ましくは、７〜１４個の炭素原子、および最も好ましくは７〜１２個の炭素原子、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪アルコール（好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和であって、多価不飽和、脂肪アルコールを含む）を有する直鎖または分岐アルキルアルコールである。
【０１５１】
ヒドロキシル官能性カルボン酸の脂肪アルコールエステルは、好ましくは以下の式を有する。
Ｒ1−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2−Ｏ）nＨ
式中：Ｒ1は、（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和アルキルアルコール（好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和アルキルアルコール、より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和アルキルアルコール）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和アルコール（多価不飽和アルコールを含む）の残渣であり；Ｒ2は、ヒドロキシカルボン酸の残渣であり、ここで、ヒドロキシカルボン酸は以下の式を有する。
Ｒ3（ＣＲ4ＯＨ）p（ＣＨ2）qＣＯＯＨ
式中：Ｒ3およびＲ4は、各々独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）飽和直鎖、分岐、または環式アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アラルキルおよびアルカリール基のアルキル基は、飽和直鎖、分岐、または環状である）であり、ここで、Ｒ3およびＲ4は、任意により１つ以上のカルボン酸基で置換されていてもよく；ｐ＝１または２であり；およびｑ＝０〜３であり；およびｎ＝１、２、または３である。Ｒ3基は１種以上の遊離ヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは、ヒドロキシル基を含まない。好ましいヒドロキシカルボン酸の脂肪アルコールエステルは、分岐または直鎖Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２アルキルアルコールから供給されたエステルである。好ましいヒドロキシ酸は、典型的には、１つのヒドロキシル基および１つのカルボン酸基を有する。
【０１５２】
例証的なヒドロキシカルボン酸の脂肪アルコールエステルとしては、限定されないが、オクチル乳酸塩、２−エチルヘキシル乳酸塩（イリノイ州リンコルンシャーのプラク（Ｐｕｒａｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，ＩＬ）製のプラソルブ（ＰＵＲＡＳＯＬＶ）ＥＨＬ）、ラウリル乳酸塩（マサチューセッツ州カントンのケミックラボラトリーズ（Ｃｈｅｍｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｎｔｏｎ，ＭＡ）製のクリスタフィル（ＣＨＲＹＳＴＡＰＨＹＬ）９８）、ラウリルラクチル乳酸塩、２−エチルヘキシルラクチル乳酸塩；３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、グルコン酸、酒石酸、およびサリチル酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）および好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステルなどの乳酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）、および好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪アルコールエステルが挙げられる。
【０１５３】
多価アルコールの脂肪酸エステルおよび脂肪エーテル、および／または脂肪アルコールのヒドロキシカルボン酸エステルは、従来の技術によって、アルコキシル化、好ましくはエトキシ化および／またはプロポキシ化されていることができる。アルコキシル化誘導体は、多価アルコールまたはヒドロキシル酸１モル当たり５モル未満のアルコキシドを有する。アルコシキ化化合物は、好ましくは、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、およびこれらの混合物、ならびに類似のオキシラン化合物からなる群から選択される。前述の脂肪酸エステルのアルコキシル化誘導体、脂肪エーテル、および脂肪アルコールのヒドロキシカルボン酸エステル（例えば、残留しているアルコール基上でエトキシ化および／またはプロポキシ化されるもの）はまた、総アルコキシレートが比較的低く維持されている限りは抗菌活性を有する。少なくとも１つの遊離−ＯＨ基を有する抗菌性脂質エステルおよびエーテルはエトキシ化されている場合には、エチレンオキシドの総モルは、好ましくは５未満、およびより好ましくは２未満である。
【０１５４】
あるいは、他の抗菌性脂質としては、（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキルカルボン酸、および（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和カルボン酸が挙げられる。これらの抗菌性脂質としては、ヘプタン酸、カプリン酸、カプリル酸、ウンデシレン酸、２−エチルヘキサン酸、およびラウリン酸などの、（Ｃ６〜Ｃ１４）、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１２）、およびより好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）直鎖または分岐鎖アルキルカルボン酸が挙げられる。これらは、度々、脂肪酸として称される。同様に、（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸（すなわち、カルボン酸）が挙げられる。例としては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびアラキドン酸が挙げられる。
【０１５５】
他の抗菌性脂質としては、上記の脂肪酸の一つと、ヒドロキシルカルボン酸（好ましくは、ヒドロキシ官能性アルキル酸）とから形成される脂肪酸エステルが挙げられる。このような脂肪酸エステルは、カルボン酸のアルキルカルボン酸エステルとしても公知であり、およびその例としては、ラウロイル乳酸塩、カプリロイル乳酸塩（ラクチル乳酸塩のカプリルエステル）、またはカプロイル乳酸塩などが挙げられる。本明細書において用いられるところ、「から形成される」は、どのようにこれらの化合物が形成され得るかの例を指し、およびそのように形成されたエステルの化学的同一性を記載するために用いられる。他の合成経路が用いられ得ることは認識されている。例えば、脂肪酸の酸ハロゲン化物が、ヒドロキシカルボン酸またはそれらの誘導体と反応され得る。ヒドロキシル官能性カルボン酸の脂肪酸エステル（すなわち、アルキルカルボン酸エステルカルボン酸）は、好ましくは以下の式を有する。
Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（−Ｒ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）nＭ
式中、Ｒ1は、（Ｃ６〜Ｃ１４）飽和アルキルカルボン酸（好ましくは、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和アルキルカルボン酸、より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和アルキルカルボン酸）または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和アルキレンカルボン酸（多価不飽和カルボン酸を含む）の残渣であり、Ｒ2は、ヒドロキシカルボン酸の残渣であり、ここで、ヒドロキシカルボン酸は以下の式を有する。
Ｒ3（ＣＲ4ＯＨ）p（ＣＨ2）qＣＯＯＨ
式中、：Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）飽和直鎖、分岐、または環式アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アラルキルおよびアルカリール基のアルキル基は、飽和直鎖、分岐、または環状基である）であり、ここで、Ｒ3およびＲ4は、任意により１種以上のカルボン酸基で置換されており；ｐ＝１または２であり；およびｑ＝０〜３であり；およびｎ＝１、２、または３である。Ｒ3基は、１つ以上の遊離ヒドロキシル基を含み得る。好ましいヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステルは、分岐または直鎖Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２アルキルカルボン酸から供給されるエステルである。Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、アンモニウム、またはトリエタノールアミンまたは第４級アンモニウム基などのプロトン化第三級アミンなどのカチオン性対イオンである。Ｍはまた、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ等などの多価金属でもあり得、この場合、脂質エステルカルボキシ酸塩対金属イオンの化学量論的比が必要となる。
【０１５６】
ヒドロキシルカルボン酸の脂肪酸エステルは、好ましくは、必須ではないが、（Ｃ６〜Ｃ１４）飽和直鎖または分岐アルキルカルボン酸または（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸の、ヒドロキシ官能性アルキルカルボン酸でのエステル化によって形成される。好ましいこのような抗菌性脂質としては、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸エステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸エステル、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５７】
市販されているアルキルカルボン酸のアルキルカルボン酸エステルの例は、リタ社（ＲＩＴＡ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能である、パチオニック（ＰＡＴＩＯＮＩＣ）１２２Ａ（カプロイルラクチル乳酸ナトリウムとしても公知であるカプロイル乳酸塩ナトリウム）である。このクラスの他の好ましい化合物は、２−エチルヘキソイル（ｅｔｈｙｌｈｅｘｏｙｌ）乳酸塩、ラウロイル乳酸塩およびラウロイルラクチル乳酸塩である。これらの消毒薬を、疎水性成分および／または乳化剤／界面活性剤の存在下で配合することが好ましい。
【０１５８】
カルボン酸の少なくとも一部分は、好ましくは、酸またはプロトン化形態で存在している。この形態は、中和された塩の形態より著しく大きい活性を有する。これらの酸はまた比較的刺激性であることができるため、これらは、好ましくは、任意により親水性成分を含有し得る皮膚軟化剤油またはペトロラタムなどの疎水性ビヒクルに基づく組成物中に配合される。これらの消毒薬と共に配合された水性組成物（または組成物の水性相）のｐＨは、典型的には、３〜８の範囲、および最も好ましくは３〜６である。
【０１５９】
本明細書に記載の組成物は、１種以上の抗菌性脂質を、好適なレベルで含んで所望の結果を提供する。このような組成物は、好ましくは、「直ちに使用可能な」または「用いたとおりの」組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．０１重量パーセント（ｗｔ％）、より好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも１ｗｔ％の総量のこのような材料を含む。好ましい実施形態において、これらは、抗菌性成分ならびにビヒクルで用いられる場合、９９重量％以下の総量で存在する。一般に、これらは、「直ちに使用可能な」または「用いたとおりの」組成物に基づいて、６０ｗｔ％以下、より好ましくは５０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは３０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２０ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは１０ｗｔ％以下で用いられる。
【０１６０】
多くの抗菌性脂質は、組成物の５重量％未満のレベルで効果的である。一定の組成物は、それらが使用前に希釈されることが意図される場合、または抗菌性脂質がビヒクルとして用いられる場合には、濃度がより高い可能性がある。例えば、室温で液体である一定の抗菌性脂質は、抗菌性成分およびビヒクルとして用いられることができ、および従って、９０％またはそれ以上もの高濃度で存在し得る。
【０１６１】
１種以上の脂肪酸モノエステル、脂肪族モノエーテル、またはこれらのアルコキシル化誘導体を含む本明細書に記載の好ましい組成物はまた、少量のジ−またはトリ−脂肪酸エステル（すなわち、脂肪酸ジ−またはトリ−エステル）、ジ−またはトリ−脂肪エーテル（すなわち、脂肪酸ジ−またはトリ−エーテル）、またはこれらのアルコキシル化誘導体を含むことができる。好ましくは、このような成分は、抗菌性脂質成分の総重量に基づいて、５０ｗｔ％以下、より好ましくは４０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは７ｗｔ％以下、さらにより好ましくは６ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは５ｗｔ％以下の量で存在する。例えば、モノエステル、モノエーテル、またはグリセリンのアルコキシル化誘導体については、組成物中に存在する抗菌性脂質成分の総重量に基づいて、好ましくは１５ｗｔ％以下、より好ましくは１０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは７ｗｔ％以下、さらにより好ましくは６ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは５ｗｔ％以下のジエステル、ジエーテル、トリエステル、トリエーテル、またはこれらのアルコキシル化誘導体が存在する。しかしながら、以下において詳細に説明するとおり、より高濃度のジ−およびトリ−エステルは、配合物がエステル交換反応によって初期に遊離グリセリンを含む場合には、原材料中において耐容性を示し得る。
【０１６２】
いくつかの状況においては、ジ−またはトリ−エステルは、出発材料の成分としては回避することが好ましいが、比較的純粋なトリ−エステルを、本明細書に記載のある組成物の調製において、（例えば、疎水性成分として）用いることが可能であり、および効果的な抗菌活性を有する。
【０１６３】
ある実施形態において、好ましい抗菌性脂質としては、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪エーテル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）脂肪アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸エステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸エステル、遊離ヒドロキシル基を前述のいずれかのアルコキシル化誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物が挙げられ、ここで、アルコキシル化誘導体は、多価アルコールまたはヒドロキシカルボン酸１モル当たり５モル未満のアルコキシドを有し、ただし、スクロース以外の多価アルコールについては、エステルはモノエステルを含むと共にエーテルはモノエーテルを含み、ならびにスクロースについては、エステルはモノエステル、ジエステル、またはこれらの組み合わせを含むと共にエーテルはモノエーテルを含む。
【０１６４】
ある実施形態において、好ましい抗菌性脂質としては、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノカプリレート、２−エチルヘキシルラウレート、カプリリル乳酸塩、カプリル乳酸塩、ラウリル乳酸塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６５】
迅速な抗菌活性を達成するために、配合物は、疎水性相における溶解限界に接近する、または好ましくは超える組成物において、１種以上の抗菌性脂質を組み込み得る。理論に束縛されることは意図しないが、疎水性成分中に好ましく分配される抗菌性脂質は、組織中または上の水性相内の、または水性相に関連している微生物の殺傷には容易には利用可能ではないと考えられている。ほとんどの組成物において、抗菌性脂質は、疎水性成分の２３℃での溶解限界の、好ましくは、少なくとも６０％、好ましくは、少なくとも７５％、より好ましくは、少なくとも１００％、および最も好ましくは、少なくとも１２０％で組み込まれる。これは、配合物を抗菌性脂質無しで形成し、相（例えば、遠心分離または他の好適な分離技術によって）を分離し、および累進的により大きいレベルの抗菌性脂質を、沈殿が生じるまで添加することにより溶解限界を測定することにより簡便に測定される。当業者は、過飽和溶液の生成は正確な測定のためには回避すべきであると認識するであろう。親水性ゲルおよびクリームにおいて、親水性成分は、好ましくは、水の溶解度より大きい抗菌性脂質溶解度を有するよう選択される。この方策においては、ビヒクル成分は、抗菌性脂質の組織および組織上に存在し得るいずれかのバイオフィルム上および中への分散を促進することができる。
【０１６６】
ヨウ素およびヨードフォール
多くの文献が、ある担体を備えた元素ヨウ素または三ヨウ化物の錯体である「ヨードフォール」の調製を記載している。これらのヨードフォールは、ヨウ素溶解度を単に増加させるだけではなく、溶液中の遊離分子ヨウ素のレベルを低減させて、元素ヨウ素の持続的な放出リザーバの１タイプを提供するよう機能する。ヨードフォールは、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタムと、特に限定されないが、アクリレートおよびアクリルアミドなどの他の不飽和モノマーとのコポリマーとのコポリマー、ノニルフェノールエトキシレート等などのポリエーテル−含有界面活性剤を含む種々のポリエーテルグリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸などのポリカルボン酸、ポリアクリルアミド、ブドウ糖等などの多糖類、およびこれらの組み合わせなどのポリマーの担体を用いることで公知である。ヨードフォールの好ましい基としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、ポリエーテルグリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、多糖、およびこれらの組み合わせなどのポリマーが挙げられる。米国特許第４，９５７，９７５号（ウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ））にもまた、本発明における使用に好適なヨードフォールでもある、プロトン化アミンオキシド界面活性剤−三ヨウ化物錯体が報告されている。ヨードフォールの種々の組み合わせが、本明細書に記載の組成物において用いられることができる。
【０１６７】
好ましいヨードフォールはポビドンヨードである。特に好ましいヨードフォールは、ポビドンヨードＵＳＰとして商業的に得ることができ、これは、Ｋ３０ポリビニルピロリドン、ヨウ素、およびヨウ化物の錯体であり、ここで、利用可能なヨウ素は、約９ｗｔ％〜約１２ｗｔ％で存在する。
【０１６８】
好ましくは、ヨードフォールは、用いられる組成物中に、抗菌性組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも約０．５ｗｔ％、および最も好ましくは１ｗｔ％を超える濃度で存在する。
【０１６９】
ヨードフォールは利用可能なヨウ素の量が異なり得るため、通常は、利用可能なヨウ素レベルの観点で濃度を記載することがより簡便である。本発明においては、ヨウ素またはヨードフォールまたはこれらの組み合わせのどれからであろうと、利用可能なヨウ素濃度は、抗菌性組成物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも約０．０２５ｗｔ％、およびより好ましくは少なくとも約０．０５ｗｔ％である。利用可能なヨウ素は、抗菌性組成物の総重量に基づいて、好ましくは、約１．５ｗｔ％以下、および好ましくは約１ｗｔ％以下で存在する。
【０１７０】
ほとんどの組成物についての利用可能なヨウ素は、オフィシャルモノグラフ「ポビドンヨード、利用可能なヨウ素についてのアッセイ（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ−Ｉｏｄｉｎｅ，Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｉｏｄｉｎｅ）」における方法に従うことによって測定され得る。ある配合物は、この方法と相互作用することができる、他のアニオン性種などの成分を含有し得る。この理由のため、正確さを保障するために適切な標準が操作されなければならず、および溶剤系または試薬は、正確さを保障するために変更される必要があり得る。当業者は、これらの要件を認めるであろう。
【０１７１】
これらの系は、米国特許出願公開第２００３／０１９４４４７号に記載のとおり、カルボン酸緩衝液と組み合わせて特に有用であり得る。
【０１７２】
ある実施形態において、抗菌性成分は、ヨウ素を含まない。例えば、内部腔部が鼻流路、膣、または口腔（および特に、鼻流路または膣）を含むとき、抗菌性成分はヨウ素を含まない。
【０１７３】
フェノール系消毒薬
フェノール系消毒薬成分は、ジフェニルエーテル、フェノール（ハロゲン化フェノールを含む）、ビスフェノール、レゾルシノール、アニリド、および適合するこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の１種以上の消毒薬を含む。
【０１７４】
抗菌性組成物における使用について好適であるフェノール系消毒薬としては、限定されないが、ポリハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルなどのジフェニルエーテルであって、より具体的には複数のハロゲン置換基を含有するもの；単純なフェノール（フェノール、クレゾール、ｏ−フェニルフェノールなどの）、およびハロゲン化フェノール（ｐ−クロロメタ−キシレノール、ジクロロメタ−キシレノール、ｏ−ベンジルｐ−クロロフェノールなどの）およびｐ−イソアミルフェノールを含むフェノール；２，２’−メチレン−ビス（３，４，６−トリクロロフェノール）、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジクロロフェノール）、２，２’−メチレン−ビス（４−クロロフェノール）、２，２’−チオ−ビス（４，６−ジクロロフェノール）などのビスフェノール；レゾルシノール；およびアニリド、サリチルアニリド、モノハロゲン化サリチルアニリド、およびポリハロゲン化サリチルアニリドが挙げられる。以下のクラスがほとんどの実施形態において用いられている。
【０１７５】
１．ジフェニルエーテル。ポリハロゲン化ヒドロキシルジフェニルエーテルなどのジフェニルエーテル、より具体的には、トリクロサン（２’、４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシ−ジフェニルエーテルまたは３−クロロ−２−（２，４ジクロロフェノキシ）フェノール）等などの複数のハロゲン置換基を含有するもの。これらの化合物は、以下の化学構造によってあらわされることができる。
【化１】
0005642929.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ3は塩素、臭素、または水素であることができ、Ｒ2は塩素または臭素であり；Ｒ4は塩素、臭素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＨ3Ｏ−、ＣＮ−、およびＮＨ2−であり、Ｒ6は、水素、塩素、臭素、メチル、トリクロロメチル、ＣＨ3Ｏ−、ＣＮ−、およびＮＨ2−であり；およびｎは１または２である。
【０１７６】
２．フェノール。フェノールとしては、フェノール、クレゾール、ｏ−フェニルフェノールなどの単純なフェノールと、ｐ−クロロメタ−キシレノール、ジクロロメタ−キシレノール、およびｐ−イソアミルフェノールなどのハロゲン化フェノールとの両方を含むフェノールおよびそれらの誘導体が挙げられる。他のフェノールとしては、モノ−およびポリ−アルキルおよび芳香族ハロフェノール（例えば、メチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−イソ−プロピル−２−エチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、メチル−ｐ−ブロモフェノール、ｔ−アミル−ｏ−ブロモフェノール、３，４，５，６−テトラブロモ−２−メチルフェノールが挙げられる。このクラスの好ましい消毒薬は、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール（ＰＣＭＸ）である。
【０１７７】
３．レゾルシノール。レゾルシノールとしては、レソルシノールおよびその誘導体が挙げられる。このような化合物の例としては、メチル−レソルシノール、エチル−レソルシノール、ｎ−プロピル−レソルシノール、ｎ−ブチル−レソルシノール、ｎ−アミル−レソルシノール、ｎ−ヘキシル−レソルシノール、４−ヘキシル−レソルシノール、ｎ−ヘプチル−レソルシノール、ｎ−オクチル−レソルシノール、ｎ−ノニル−レソルシノール、フェニル−レソルシノール、ベンジル−レソルシノール、フェニルエチル−レソルシノール、フェニルプロピル−レソルシノール、ｐ−クロロベンジル−レソルシノール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、４’−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、４’−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、およびチモールエンジェノール（ｅｎｊｅｎｏｌ）が挙げられる。
【０１７８】
４．ビスフェノール。ビスフェノールとしては、２，２’−メチレンビス（４−クロロフェノール）、２，２’−メチレンビス（３，４，６−トリクロロフェノール）、２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）スルフィド、およびビス（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）スルフィドが挙げられる。
【０１７９】
５．アニリド。アニリドとしては、「消毒、滅菌、および保存（Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）」、第２版、シムール  Ｓ．ブロック（Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｓ．Ｂｌｏｃｋ）編、チャプター１４、リー＆フェビガー（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ）、ペンシルバニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、１９７７年に記載のものなどのサリチルアニリドおよびカルバニリド（ｃａｒｂａｎｉｌｉｄｅｓ）；米国特許第２，８１８，３９０号に記載のハロゲン化カルバニリド化合物、ならびにモノハロゲン化サリチルアニリドおよびポリハロゲン化サリチルアニリドを含むハロゲン化サリチルアニリドが挙げられる。特に好ましいカルバニリド化合物は、３，４，４’−トリクロロカルバニリド（トリクロカルバン）；３，４’，５−トリブロモサリチルアニリド；４，４’−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）カルバニリドである。有用であり得る他のアニリドとしては、特に限定されないが、サリチルアニリド、モノハロゲン化サリチルアニリド、および米国特許第４，０１０，２５２号および同４，８９４，２２０号に開示されているものなどのポリハロゲン化サリチルアニリドが挙げられる。
【０１８０】
これらの化合物は比較的不水溶性であり得、および従って、これらの化合物は、疎水性成分および／または乳化剤／界面活性剤の存在下で、エマルジョン（油中水型または水中油型）中に、または親水性ビヒクル（例えば水以外の）中に配合することが好ましい。これらの化合物は、典型的には、０．５重量％、および好ましくは１重量％の量で配合物に添加される。ほとんどの実施形態において、化合物は、２０ｗｔ％以下、好ましくは１２ｗｔ％以下、より好ましくは８ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは６ｗｔ％以下の量で添加される。
【０１８１】
ビグアニド、ビスビグアニド、および高分子ビグアニド
消毒薬のこのクラスは、式によって表される。
Ｒ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ
式中、ｎ＝３〜１０、好ましくは４〜８、および最も好ましくは６であり；およびＲ＝任意により利用可能な位置でハロゲンによって置換された（Ｃ４〜Ｃ１８）分岐または直鎖アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは任意により利用可能な位置でハロゲンによって置換されたアルカリールである。
【０１８２】
このクラスの好ましい化合物はクロルヘキシジンである。これは遊離塩基として存在し得るが、好ましくは、アセテート、グルコネート、乳酸塩、メトスルフェート（ＣＨ3ＯＳＯ3-）の複塩、またはハロゲン化物またはこれらの組み合わせとして存在する。最も好ましいのは、これらの塩は、すべて１ｇ／１００ｍＬを超える溶解限界を有するため、ジアセテート、ジグルコネート、二乳酸塩、およびジメトサルフェート塩である。例えば、ジグルコネート塩の溶解限界は２０ｇ／１００ｍＬであり、およびジアセテートの溶解限界は１．９ｇ／１００ｍＬである。最も好ましい化合物はグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）である。他のアニオンが有用であり得る。しかしながら、このクラスで、ならびに他のカチオン性消毒薬で、水性体液における処置生物の最低抑制濃度（ＭＩＣ）を超える溶解度を保障する対イオンを用いることが特に重要である。溶解限界がＭＩＣ未満である場合、処置は効果的ではない場合がある。
【０１８３】
このクラスの消毒薬は、非水性であると共に光から保護されている配合物において特に好ましい。これは、化合物の分解を低減すると考えられている。約２０重量％未満の水を含む組成物において用いる場合、このクラスの消毒薬は、消毒薬を可溶化させる親水性キャリアと共に配合されることが好ましい。グルコン酸クロルヘキシジンについての好適な溶剤の例としては、２０００未満および好ましくは１０００未満および最も好ましくは約８００ダルトン未満の分子量を有するＰＥＧなどのグリコール（分子当たり少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物）；グリセリンおよびポリグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダムまたはブロックコポリマー、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、パネトテノール（ｐａｎｅｔｏｔｈｅｎｏｌ）、グルクロノラクトン、グルコン酸等、ならびにＮ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、ブチロラクトン等などの他の極性溶剤が挙げられる。
【０１８４】
クロルヘキシジンならびに他のカチオン性消毒薬化合物を配合するときには、界面活性剤および／または乳化剤の組み込みによって形成され得るミセル中への金属封鎖による不活性化を回避するよう注意をもしなければならない。好ましい配合物は、親水性軟膏剤；界面活性剤を含まないか、またはＣＨＧの活性を低減しない、ポロキサマーなどの界面活性剤を含有する高分子増粘剤で濃縮された水溶液；および主量の疎水性成分を含み、および好ましくはさらに親水性成分を含む軟膏剤である。
【０１８５】
クロルヘキシジンなどのビス（ビグアニド）は、きわめて塩基性であり、および複数のイオン結合をアニオン性材料と形成することができる。この理由のため、ビグアニド含有組成物は、好ましくは、消毒薬の沈殿をもたらすことができるアニオン性化合物を含まない。この理由のため、増粘剤系は、存在する場合には、好ましくはノニオン性および／またはカチオン性ポリマーまたは乳化剤に基づいている。例えば湿潤剤として有用であるアニオン性界面活性剤はまた、回避する必要があり得る。ある両性イオン性、きわめて水溶性、または非沈殿性のアニオン性乳化剤および界面活性剤はまた有用であり得る。ハライド塩は回避する必要があり得る。例えば、グルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）は、ハライド塩の、約０．１Ｍの濃度を超える存在下で迅速に沈殿するであろう。従って、系がＣＨＧまたはこのクラスの他の消毒薬を含むと共に、安定性または他の目的のために塩を含む必要があるときは、好ましくはグルコン酸トリエタノールアミンまたはグルコン酸ナトリウムなどのグルコネート塩が用いられる。さらに、追加の消毒薬が組成物に組み込まれる場合、ノニオン性またはカチオン性であることが好ましい。
【０１８６】
好ましくは、用いられる場合、ビグアニドおよびビスビグアニドは、組成物中に、組成物の総重量に基づいて少なくとも０．５ｗｔ％の量で存在する。
【０１８７】
高分子消毒薬化合物の特に好ましいクラスはポリビグアニドである。このクラスの化合物は、以下の式によって表される。
Ｘ−Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ2−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ3−Ｘ
式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、好ましくは２〜１０個のメチレン基、より好ましくは４〜８個のメチレン基および最も好ましくは６個のメチレン基を有するポリメチレン基などの架橋基である。メチレン基は、任意により利用可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシル、またはフェニル基で置換されていることができる。Ｘは末端基であり、典型的にはアミン、アミン塩、またはジシアンジアミド基である。このクラスの好ましい化合物は、デラウェア州ウィルミントンのアヴェシ（Ａｖｅｃｉ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）からコスモシルＣＱ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＱ）として市販されている、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）である。
【０１８８】
ＰＨＭＢなどのポリ（ビグアニド）消毒薬は、きわめて塩基性であり、複数のイオン結合をアニオン性材料と形成することができる。この理由のため、ビグアニド含有組成物は、好ましくは、沈殿および／または消毒薬の不活性化をもたらすことができるアニオン性化合物を含まない。この理由のため、増粘剤系は、存在する場合、好ましくは、ノニオン性および／またはカチオン性ポリマーまたは乳化剤に基づいている。例えば湿潤剤として有用であるアニオン性界面活性剤も、回避する必要があり得る。ある両性イオン性、きわめて水溶性、または非沈殿性アニオン性乳化剤および界面活性剤はまた有用であり得る。ハライド塩も回避する必要があり得る。
【０１８９】
高分子第４級アミン化合物
第４級アミン基を含む抗菌性ポリマーはまた、本発明の消毒薬として用いられ得る。これらは、典型的には、少なくとも６個の炭素原子および好ましくは少なくとも８個の炭素原子の少なくとも１つのアルキルまたはアラルキル鎖を備える第４級アミン基を有するポリマーである。ポリマーは、直鎖、分岐、ハイパーブランチまたはデンドリマーであり得る。好ましい抗菌性高分子第４級アミンポリマーとしては、米国特許第６，４４０，４０５号；同５，４０８，０２２号；および同５，０８４，０９６号；国際公開第０２／１０２２４４号；および「Ｓブロック、消毒、滅菌および保存（Ｓ．Ｂｌｏｃｋ，  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）」、第４版、１９９１年、チャプター１３、リー＆フェビガー（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ）に記載のものが挙げられる。
【０１９０】
このクラスの化合物は、典型的には、組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．０５重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．２５重量％、および最も好ましくは少なくとも０．５重量％のレベルで用いられる。このクラスの化合物は、好ましくは、組成物の約８％未満、より好ましくは約６％未満、および最も好ましくは約４重量％未満のレベルで用いられる。
【０１９１】
銀および銀錯体
銀はまた効果的な消毒薬であることが公知であり、および創傷および他の局所的感染症を処置するためにクリーム中に用いられてきた。銀はまた、鼻除菌について有用であり得る。銀の活性形態は、イオンＡｇ＋であり、これは、銀ゼオライト；硝酸銀、塩化銀、硫酸銀、チオ硫酸銀などの無機銀塩；銀アルキル、アリール、およびアラルキルカルボキシレート（好ましいカルボン酸アニオンは、アセテート、乳酸塩、サリチレート、およびグルコネート塩などのように約８個未満の炭素原子を有する）；銀オキシド、コロイド状銀、ナノ結晶銀、銀コートされた微小球、種々のポリマーとの銀錯体ならびに米国特許第６，５７９，９０６号および同６，２２４，８９８号に記載のとおりデンドリマーから供給された銀；およびスルファジアジン銀などの銀抗菌性錯体を含む多様な周知の銀塩および錯体から供給され得る。銀は、任意により、第１級、第２級、第３級、および第４級アミンならびにそれらの高分子形態、および銀タンパク質錯体と錯化され得る。
【０１９２】
皮膚変色が望ましくない場合、例えば、米国特許第６，４６８，５２１号；同５，３２６，５６７号；同５，４２９，８１９号；および同５，３２６，５６７号に開示されたものなどのある銀錯体が用いられることができる。驚くべきことに、これらの銀化合物およびイオンは、本願明細書に記載の疎水性ビヒクル組成物から供給されることができる。特に好ましい組成物は、組成物に組み込まれた親水性成分を有する。銀消毒薬はまた、疎水性成分をビヒクルとして含む組成物から供給され得る。
【０１９３】
銀含有組成物は、光および沈殿添加剤から保護されていなければならない。例えば、いくつかのアニオン性界面活性剤は、銀の不活性化をもたらす可能性がある。従って、好ましい湿潤剤、浸透エンハンサー、および／または乳化剤は、ノニオン性、カチオン性または両性イオン性である。カチオン性界面活性剤のアニオンがまた、銀の不活性化を回避するために選択されるべきである。好ましい界面活性剤は、ノニオン性およびアミン官能性界面活性剤（第１級、第２級、第３級および第４級アミン基含有界面活性剤を含む）である。
【０１９４】
好ましくは、抗菌性組成物における銀イオンの濃度は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、および最も好ましくは少なくとも０．７５ｗｔ％である。好ましくは、銀濃度は、組成物の総重量に基づいて１０ｗｔ％未満、より好ましくは８ｗｔ％未満、および最も好ましくは６ｗｔ％未満である。当業者が理解するとおり、銀塩および錯体は、記載の範囲内の銀イオン濃度を達成するために、分子量に基づいて調整されるべきである。
【０１９５】
本組成物に用いられるとき、銀化合物は、微生物と接触しているときに、銀イオンを生成することができる。例は、銀塩および銀オキシドである。好ましい化合物は、硝酸銀、チオ硫酸銀、塩化銀、銀リン酸、硫酸銀、および銀ハライド塩である。
【０１９６】
小分子第４級アンモニウム化合物
化合物のこのクラスはとしては、典型的には、１種以上の第４級アンモニウム基が挙げられ、ここで、第４級アンモニウム基には、少なくとも１つのＣ６〜Ｃ１８直鎖または分岐アルキルまたはアラルキル鎖が連結している。好適な化合物としては、Ｓブロック（Ｓ．Ｂｌｏｃｋ）、「消毒、滅菌および保存（Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）」、第４版、１９９１年、チャプター１３、リー＆フェビガー（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ）に開示のものが挙げられる。特に好ましいこのクラスの化合物は、１つまたは２つのＣ８〜Ｃ１８アルキルまたはアラルキル鎖を有し、および以下の式で表され得る。
Ｒ1Ｒ2ＮＲ3Ｒ4+Ｘ-
式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｎ、Ｏ、またはＳによって利用可能な位置で置換され得る、（Ｃ１〜Ｃ１８）直鎖または分岐アルキル、アルカリール、またはアラルキル鎖であり、ただし、Ｒ1またはＲ2の少なくとも一方は、Ｎ、Ｏ、またはＳによって利用可能な位置で置換され得る、（Ｃ８〜Ｃ１８）直鎖または分岐アルキル、アルカリール、またはアラルキル鎖である。Ｒ3およびＲ4基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ８〜Ｃ１２）アルカリール基である。Ｒ3およびＲ4基はまた、第４級アンモニウム基の窒素を有するピリジン環などの環を形成し得る。Ｘは、アニオン、好ましくはハロゲン、および最も好ましくはＣｌ−またはＢｒ−である。他のアニオンとしては、メトスルフェート、エトスルフェート、リン酸塩等が挙げられ得る。このクラスの好ましい化合物としては、モノアルキルトリメチルアンモニウム塩、モノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ベンズエトニウム、およびオクテニジンが挙げられる。
【０１９７】
好ましい第４級アンモニウム消毒薬の例としては、Ｃ８〜Ｃ１８、より好ましくはＣ１２〜Ｃ１６のアルキル鎖長、および最も好ましくは鎖長の混合を有するハロゲン化ベンズアルコニウムが挙げられる。例えば、典型的な塩化ベンズアルコニウムサンプルは、４０％Ｃ１２アルキル鎖、５０％Ｃ１４アルキル鎖、および１０％Ｃ１６アルキル鎖から構成され得る。これらは、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）（バルクアット（ＢＡＲＱＵＡＴ）ＭＢ−５０）（フェニル環上でアルキル基と置換されたハロゲン化ベンズアルコニウム）を含む数多くの供給業者から市販されている。市販されている例は、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）から購入可能であるバルクアット（ＢＡＲＱＵＡＴ）４２５０（アルキル基がＣ８〜Ｃ１８の鎖長を有するハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム）である。ジオクチル、ジラウリル、およびジオクタデシルの混合物などの鎖長の混合が特に有用であり得る。例証的な化合物は、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）から、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）製バルダック（ＢＡＲＤＡＣ）２０５０、２０５Ｍおよび２２５０として；塩化セチルピリジニウムなどのハロゲン化セチルピリジニウムが、メレルラブ（Ｍｅｒｒｅｌｌ  ｌａｂｓ）からセパコルクロリド（Ｃｅｐａｃｏｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）として；ロームアンドハース（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）からハイアミン（ＨＹＡＭＩＮＥ）１６２２およびハイアミン（ＨＹＡＭＩＮＥ）１０Ｘなどのハロゲン化ベンズエトニウムおよびアルキル置換ハロゲン化ベンズエトニウムとして商業的に入手できるもの；オクテニジン等である。
【０１９８】
消毒薬は、典型的には、組成物の総重量に基づいて、０．１０ｗｔ％を超える、より好ましくは０．２５ｗｔ％を超える、さらにより好ましくは０．５％を超えるおよび最も好ましくは１．０重量％を超える濃度で組成物に添加される。好ましくは、濃度は、組成物の総重量に基づいて、６ｗｔ％未満、より好ましくは４ｗｔ％未満、および最も好ましくは３重量％未満である。これらの消毒薬で配合された水性組成物（またはこれらの組成物の水性相）のｐＨは、典型的には、３〜９および最も好ましくは３．５〜７の範囲である。
【０１９９】
過酸化物
過酸化水素およびベンゾイル過酸化物のような過酸化物は、有用な消毒薬のクラスである。過酸化物の錯体はまた、有用であり得、特に限定されないが、過酸化水素とポリラクタム（例えば、ポリビニルピロリドン（ニュージャージー州ウェイン（Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）のＩＳＰからのパーオキシドン（Ｐｅｒｏｘｙｄｏｎｅ）））などのポリマーとの水素の錯体、ポリアクリル酸などのポリカルボン酸（例えば、カルボマータイプポリマー錯体）、ならびに安定な錯体を過酸化物と形成する他のポリマーが挙げられる。
【０２００】
インサイチュで過酸化水素を生成する化合物がまた望ましい。このような化合物としては、例えば、過炭酸物（例えば、炭酸ナトリウムペルオキソ水和物および、一般に式（Ｍ2ＣＯ3）３Ｈ2Ｏ（ここで、Ｍは、金属またはアンモニウムイオンを表す）を有する他のペルオキソ水和物）、過ホウ酸物（例えば、過ホウ酸ナトリウム）、および尿素過酸化物または過酸化水素カルバミドとしても知られている尿素ペルオキソ水和物が挙げられる。これらの後者の化合物は、水への露出で過酸化水素を生成し、および従って、水性組成物にまたは非水性組成物に添加され得る。
【０２０１】
過酸化物は、触媒、アルカリ性ｐＨ、粗表面を有する粒子への露出、および組織ペルオキダーゼまたはカタラーゼの存在下においては容易に分解することができる。過酸化物は、劣化から保護されるべきであり、および安定化されることが好ましい。過酸化水素は、本発明における使用について、現在において最も好ましい過酸化物である。
【０２０２】
過酸化物と共に用いるために好ましい安定化剤は、錫酸ナトリウムなどの錫である。錫は、用いた過酸化物濃度１リットル当たり約０．１ｍｇから約１．４ｍｇ以下で存在し得る。好ましい実施形態において、水中におよそ３０重量％の過酸化水素である、過酸化水素ＵＳＰが、組成物を配合するために用いられる。組成物のｐＨは、好ましくは７未満、より好ましくは６未満、および最も好ましくは５未満である。好ましい組成物は、過剰な刺激作用を回避するために、２を超えるおよび好ましくは約３を超えるｐＨ値を有する。過酸化物の濃度は、典型的には、配合物に０．５重量％、好ましくは１重量％、および最も好ましくは２重量％の量で添加される。ほとんどの実施形態において、化合物は、８ｗｔ％以下、より好ましくは６ｗｔ％以下、および最も好ましくは５ｗｔ％以下の量で添加される。
【０２０３】
用いられた過酸化物の油および／または水の両方中への溶解度は、親水性または親水性成分のビヒクルとしての選択に影響し得る。例えば、ベンゾイル過酸化物は油溶性であり、これがペトロラタムなどの疎水性成分、または水中油型エマルジョンと共に用いられ得る。
【０２０４】
天然油消毒薬
天然油消毒薬のこのクラスとしては、ティーツリーオイル、グレープフルーツシード抽出物、メンマ抽出物（フロロ、ルシノール含有抽出物）；メギ抽出物（塩化ベルベリン）；月桂樹抽出物；ベイベリーバーク抽出物（ミリシトリン）；カデ油；ＣＡＥ（ニュージャージー州テネック（Ｔｅａｎｅｃｋ，Ｎ．Ｊ）のアジノモト（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）から入手可能）；カヤプト油；キャラウェー油；カスカリラバーク（商品名、エッセンシャルオイル（ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ  ＯＩＬ）で販売されている）；ニオイヒバ油；カモミール；桂皮油；シトロネラ油；丁子油；ジャーマンカモミール油；オオイタドリ；レモンバーム油；レモングラス；オリーヴ葉抽出物（バイオボタニカ（Ｂｉｏ  Ｂｏｔａｎｉｃａ）から入手可能）；パセリ；パチョリ油；シャクヤク；松葉油；プランザーベイティブ（ＰＬＡＮＳＥＲＶＡＴＩＶＥ）（カンポリサーチ（Ｃａｍｐｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から入手可能）；ローズゼラニウム油；ローズマリー；セージ等、ならびにこれらの混合物などの植物からの油および油抽出物が挙げられる。特に、ティーツリーオイル（カヤプト油）およびグレープフルーツシード抽出物が好ましい。
【０２０５】
これらの化合物は、比較的不水溶性であり得、および従って、これらの化合物を、疎水性成分および／または乳化剤／界面活性剤の存在下に、エマルジョン（油中水型または水中油型）中に、または親水性ビヒクル（例えば水以外の）中に配合することが好ましい場合がある。これらの化合物は、典型的には、０．５〜８％、好ましくは１〜６％、および最も好ましくは２〜４重量％で配合物に添加される。消毒薬に対して良好な溶剤である疎水性成分中においては、消毒薬のいくらかが微生物を殺傷するために利用可能であることを保障するために、著しく高いレベルが必要とされ得る。好ましい組成物は、活性を低減し得るポリエチレングリコールを含まずに、約１５００ダルトンを超える、およびより好ましくは６００ダルトンを超えるＭＷで配合される。ほとんどの実施形態において、組成物は、任意選択の親水性成分および／または油中水型エマルジョンを有する疎水性ビヒクル（ペトロラタムなどの）に基づくものである。これらの消毒薬と配合された組成物のｐＨは、典型的には３〜９および最も好ましくは３．５〜７の範囲である。
【０２０６】
本明細書に記載の組成物としては、所望の結果を得るための好適なレベルでの１種以上の抗菌剤（好ましくは消毒薬）が挙げられる。このような組成物は、好ましくは、「直ちに使用可能な」または「用いたとおりの」組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１重量パーセント（ｗｔ％）、より好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．３５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも１、少なくとも２、またはさらに少なくとも３ｗｔ％の総量の抗菌剤（好ましくは、消毒薬）を含む。好ましい実施形態において、抗菌剤は、「直ちに使用可能な」または「用いたとおりの」組成物に基づいて、３０ｗｔ％以下、より好ましくは１５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１０ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは６ｗｔ％以下の総量で存在する。室温で液体である抗菌剤は、しかしながら、ビヒクルとして用いられ得、および従って、約９９％以下の量で存在する。例えば、液体である抗菌性脂質の多くは、室温では皮膚および粘液性組織に対して非刺激性であり、および従って、ビヒクルとして用いられ得る。例えば、きわめて高濃度で潜在的に有用である、プロピレングリコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸エステル、２エチル−ヘキシルグリセリルエーテル、乳酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）分岐および直鎖アルキルアルコールエステルは、すべて液体である。室温で固体である一定の抗菌性脂質はまた、結晶化を回避するまたは最低限とする成分と混合される場合には、より高濃度で用いられることができる。これらの「結晶化抑制剤」としては、室温で液体であるエステル、エーテル、およびグリコールが挙げられ得る。他の場合においては、組成物は、使用前に希釈されることが意図される場合には、より高濃度の抗菌剤を含み得る。
【０２０７】
本発明の抗菌剤（好ましくは、消毒薬）は、効果的に組織上の微生物を殺傷するために、単独でまたは組み合わせて用いられ得る。抗菌剤（好ましくは、消毒薬）のある組み合わせは、他のものが不安定な配合物または抗菌活性の不活性化をもたらし得る一方で、特に有用であり得る。その一方で、他の抗菌剤の組み合わせは、増強または相乗効果を形成し得る。
【０２０８】
抗菌剤のある組み合わせは、他のものが不安定な配合物または抗菌活性の不活性化をもたらし得る一方で、特に有用であり得る。例えば、ビグアニド、ビスビグアニド、高分子ビグアニド、高分子第４級アンモニウム化合物、第４級アンモニウム化合物、および銀などのカチオン性消毒薬の組み合わせは、アルキルカルボン酸と不適合であり得る。その一方で、他の消毒薬組み合わせは、相乗的なまたは増強効果を形成し得る。例えば、Ｃ６およびより高級の脂肪酸は、過酸化物ならびに以下に記載の脂肪酸モノグリセリド消毒薬の活性を増強し得る。
【０２０９】
エンハンサー成分
本明細書に記載の組成物は、好ましくは、特に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）などのグラム陰性細菌に対する抗菌活性を増強するためにエンハンサー（好ましくは共力剤）を含む。選択されたエンハンサーは、好ましくは、細菌の細胞表層に作用する。理論によっては束縛されないが、エンハンサーは、抗菌性成分をより容易に細胞原形質に進入させることにより、および／または細胞表層の破損を促進することにより機能すると現在は考えられている。エンハンサー成分としては、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、他のカルボン酸、フェノール系化合物（一定の酸化防止剤およびパラベンなどの）、モノヒドロキシアルコール、キレート化剤、グリコールエーテル（すなわち、エーテルグリコール）、または糖質および／または糖質アルコールが挙げられ得る。所望の場合には、エンハンサーの種々の組み合わせを用いることができる。
【０２１０】
α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、および他のカルボン酸エンハンサーは、好ましくは、それらのプロトン化、遊離酸形態で存在する。酸性エンハンサーのすべてが遊離酸形態で存在することは必須ではないが、しかしながら、以下に列挙した好ましい濃度は、遊離酸形態で存在する量を指す。追加の、非−αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸または他のカルボン酸エンハンサーは、配合物を酸性化するためまたはこれを抗菌活性を維持するためのｐＨに緩衝化するために、添加され得る。しかも、カルボン酸基を含むキレート剤エンハンサーは、好ましくは少なくとも１つ、およびより好ましくは少なくとも２つの、遊離酸形態のカルボン酸基と共に存在する。以下に与えた濃度は、この場合を仮定している。
【０２１１】
１種以上のエンハンサーが、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、これらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、０．０１ｗｔ％を超える総量、より好ましくは０．１ｗｔ％を超える量で、さらにより好ましくは０．２ｗｔ％を超える量で、さらにより好ましくは０．２５ｗｔ％を超える量で、および最も好ましくは０．４ｗｔ％を超える量で存在する。好ましい実施形態において、これらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、２０ｗｔ％以下の総量で存在する。このような濃度は、典型的には、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、他のカルボン酸、キレート化剤、フェノール、エーテルグリコール、および（Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコールに適用される。一般に、以下に詳細に記載のとおり、（Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコールについてはより高濃度が必要である。
【０２１２】
カルボン酸基を含む、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、および他のカルボン酸エンハンサー、ならびにキレート剤は、好ましくは、配合された組成物１００グラム当たり１００ミリモル以下の濃度で存在する。ほとんどの実施形態において、α−カルボン酸基を含む、ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、および他のカルボン酸エンハンサー、ならびにキレート剤は、好ましくは、７５ミリモル以下、より好ましくは配合された組成物１００グラム当たり５０ミリモル以下、および最も好ましくは配合された組成物１００グラム当たり２５ミリモル以下の濃度で存在する。
【０２１３】
抗菌性成分の合計濃度の比したエンハンサー成分の合計濃度は、重量ベースで、１０：１〜１：３００、およびより好ましくは５：１〜１：１０の範囲内であることが好ましい。
【０２１４】
エンハンサーを用いる場合の追加の考察は、組成物における溶解度および物理的安定性である。本明細書において検討されたエンハンサーの多くは、ペトロラタムなどの好ましい疎水性成分に不溶である。微量の（典型的には３０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満、およびより好ましくは１２ｗｔ％未満）親水性成分の添加は組成物の溶解および物理的な安定化を補助するだけではなく、抗菌活性をも向上させることが見出されてきた。これらの親水性成分が以下に記載されている。
【０２１５】
あるいは、エンハンサー成分は、組成物が物理的に安定である限りは、溶解限界を超えて存在し得る。これは、十分に粘性の組成物を利用することにより達成され得、抗菌性脂質の成層（例えば、沈降またはクリーミング）は明らかに生じない。
【０２１６】
α−ヒドロキシ酸
α−ヒドロキシ酸は、典型的には以下の式によって表される化合物である。
Ｒ5（ＣＲ6ＯＨ）nＣＯＯＨ
式中、Ｒ5およびＲ6は、各々独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（直鎖、分岐、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アラルキルまたはアルカリールのアルキル基は、直鎖、分岐、または環状である）であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、任意により１種以上のカルボン酸基で置換され得、およびｎ＝１〜３、好ましくは、ｎ＝１〜２である。
【０２１７】
例証的なα−ヒドロキシ酸としては、限定されないが、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、２−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、グルコン酸、グリコール酸（すなわち、α−ヒドロキシエタン酸）、酒石酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒドロキシカプリル酸、およびサリチル酸、ならびにそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシル、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルキル基、ハロゲン、ならびにこれらの組み合わせで置換された化合物）が挙げられる。好ましいα−ヒドロキシ酸としては、乳酸、リンゴ酸、およびマンデル酸が挙げられる。これらの酸はＤ、Ｌ、またはＤＬ形態にあり得、および遊離酸、ラクトン、またはそれらの部分塩として存在し得る。すべてのこのような形態は用語「酸」によって包含される。好ましくは、酸は遊離酸形態で存在する。一定の好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用なα−ヒドロキシ酸は、乳酸、マンデル酸、およびリンゴ酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される。他の好適なα−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号（ユー（Ｙｕ））に記載されている。
【０２１８】
１種以上のα−ヒドロキシ酸が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、これらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．２５ｗｔ％、より好ましくは、少なくとも０．５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは、少なくとも１ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、これらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは、５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは、３ｗｔ％以下の総量で存在する。より高濃度は刺激性になり得る。
【０２１９】
α−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分の比は、好ましくは１０：１以下、より好ましくは５：１以下、およびさらにより好ましくは１：１以下である。α−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１２、およびさらにより好ましくは少なくとも１：５である。好ましくは、α−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分の比は、１：１２〜１：１の範囲である。
【０２２０】
β−ヒドロキシ酸
β−ヒドロキシ酸は、典型的には以下の式によって表される化合物である。
Ｒ7（ＣＲ8ＯＨ）n（ＣＨＲ9）mＣＯＯＨ  または
【化２】
0005642929.tif 000004
式中、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、各々独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和直鎖、分岐、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アルカリールまたはアラルキルのアルキル基は、直鎖、分岐、または環状である）であり、ここで、Ｒ7およびＲ8は、任意により１種以上のカルボン酸基で置換されていてもよく；ｍ＝０または１であり；ｎ＝１〜３（好ましくはｎ＝１〜２）であり；およびＲ21はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンである。
【０２２１】
例証的なβ−ヒドロキシ酸としては、限定されないが、サリチル酸、β−ヒドロキシ酪酸、トロパ酸、４−アミノサリチル酸、およびトレトカン酸が挙げられる。一定の好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるβ−ヒドロキシ酸は、サリチル酸、β−ヒドロキシ酪酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される。他の好適なβ−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号（ユー（Ｙｕ））に記載されている。
【０２２２】
１種以上のβ−ヒドロキシ酸が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは３ｗｔ％以下総量で存在する。より高濃度は、刺激性になり得る。
【０２２３】
β−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分の比は、好ましくは１０：１以下、より好ましくは５：１以下、およびさらにより好ましくは１：１以下である。β−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分の比は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１５、およびさらにより好ましくは少なくとも１：１０である。好ましくは、β−ヒドロキシ酸エンハンサー対総抗菌性成分の比は、１：１５〜１：１の範囲である。
【０２２４】
水が低濃度、または基本的に水を含まない系において、エステル交換またはエステル化が、エンハンサーを含むカルボン酸の損失の原則的な経路であり得る。従って、一定のα−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）およびβ−ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）が特に好ましく、これは、これらは、例えばエステル抗菌性脂質または他のエステル組成物中の他の成分と、ＡＨＡまたはＢＨＡのヒドロキシル基の反応によりエステル交換またはエステル化しにくいと考えられているためである。例えば、サリチル酸が、フェノール系ヒドロキシル基がずっとはるかに酸性アルコールであり、および従って、脂肪族ヒドロキシル基よりはるかに反応する可能性が低いため、ある配合物においては特に好ましい場合がある。無水物または低含水量配合物における他の特に好ましい化合物としては、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、およびグリコール酸が挙げられる。エステル基を形成する低い傾向のために、安息香酸と、ヒドロキシル酸ではなくヒドロキシル基を含まない置換安息香酸とがまた好ましい。
【０２２５】
他のカルボン酸
α−およびβ−カルボン酸以外のカルボン酸が、エンハンサー成分における使用に好適である。これらとしては、アルキル、アリール、アラルキル、または典型的には１６個に等しいまたは未満、および度々、１２個に等しいまたは未満の炭素原子を有するアルカリールカルボン酸が挙げられる。これらの好ましいクラスは、以下の式により表されることができる。
Ｒ10（ＣＲ112）nＣＯＯＨ
式中、Ｒ10およびＲ11は、各々独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（直鎖、分岐、または環状基であることができる）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、アリール基およびアルキル基（直鎖、分岐、または環状基であることができる）の両方を含有する（Ｃ６〜Ｃ１６）基であり、ここで、Ｒ10およびＲ11は、任意により１種以上のカルボン酸基で置換されていてもよく；およびｎ＝０〜３、好ましくは、ｎ＝０〜２である。好ましくは、カルボン酸は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１６）アラルキルカルボン酸、または（Ｃ６〜Ｃ１６）アルカリールカルボン酸である。例証的な酸としては、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンジル酸、ノニル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、レチノイン酸等が挙げられる。特に安息香酸が好ましい。
【０２２６】
１種以上のカルボン酸（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な濃度組成物に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、および最も好ましくは少なくとも１ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは３ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２２７】
カルボン酸の総濃度（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）対抗菌性成分の総濃度の比は、重量ベースで、好ましくは、１０：１〜１：１００、およびより好ましくは２：１〜１：１０の範囲である。
【０２２８】
キレート剤
キレート化剤（すなわち、キレート剤）は、典型的には（必須ではないが）、溶液中の金属イオンと複数の配位部位が可能である有機化合物である。典型的にはこれらのキレート化剤はポリアニオン性化合物であり、および多価金属イオンと最適に配位する。例証的なキレート化剤としては、限定されないが、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）およびそれらの塩（例えば、ＥＤＴＡ（Ｎａ）2、ＥＤＴＡ（Ｎａ）4、ＥＤＴＡ（Ｃａ）、ＥＤＴＡ（Ｋ）2）、酸性ピロリン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、ポリリン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、酸性化ヘキサメタリン酸ナトリウム、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンビス（オキシエチレンニトロ）四酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、エチレングリコール−Ｏ、Ｏ’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリ酢酸トリナトリウム塩（ＨＥＴＡ）、ポリエチレングリコールジアミン四酢酸、１−ヒドロキシエチレン、１，１−二ホスホン酸（ＨＥＤＰ）、およびジエチレントリアミンペンタ−（メチレンホスホン酸）が挙げられる。これらのキレート化剤のいずれも、それらの部分的なまたは完全な塩形態で用いられ得る。一定のカルボン酸、特にα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸はまた、キレート剤、例えば、リンゴ酸、クエン酸、および酒石酸として機能することができる。
【０２２９】
キレート剤としてまた含まれるのは、高度に特異的に、第シデロホアなどの一鉄および／または第二鉄イオンにバインドする化合物、およびタンパク質にバインドする鉄である。タンパク質にバインドする鉄としては、例えば、ラクトフェリン、およびトランスフェリンが挙げられる。シデロホアとしては、例えば、エンテロクリン、エンテロバクチン、ビブリオバクチン、アングイバクチン、ピオケリン、ピオベルジン、およびエアロバクチンが挙げられる。
【０２３０】
ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸、およびこれらの塩、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。好ましくは、遊離酸またはＥＤＴＡの単塩あるいは複塩形態のいずれかが用いられる。
【０２３１】
１種以上のキレート化剤が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の重量に基づいて、少なくとも０．０１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．０５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも１ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の重量に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは１ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２３２】
キレート化剤の総濃度（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）対抗菌性成分の総濃度の比は、重量ベースで、好ましくは１０：１〜１：１００、およびより好ましくは１：１〜１：１０の範囲である。
【０２３３】
フェノール系エンハンサー化合物
フェノール系化合物（すなわち、フェノールまたはフェノール誘導体）エンハンサーは、典型的には、以下の一般構造を有する化合物である。
【化３】
0005642929.tif 000005
式中、ｍは０〜３（特に１〜３）であり、ｎは１〜３（特に１〜２）であり、各Ｒ12は、独立に、１２個以下の炭素原子（特に８個以下の炭素原子）の、アルキルまたはアルケニルであって、任意により、鎖中または上のＯ（例えばカルボニル基として）または鎖上のＯＨで置換されたものであり、および各Ｒ13は、独立にＨまたは８個以下の炭素原子（特に６個以下の炭素原子）のアルキルまたはアルケニルであって、任意により、鎖中または上のＯ（例えばカルボニル基として）または鎖上のＯＨで置換されたものであるが、ここでＲ13はＨであり、ｎは好ましくは１または２である。
【０２３４】
フェノール系エンハンサーの例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、例えば、３（２）−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルフェノール、２，６−ジ−ｔ−４−ヘキシルフェノール、２，６−ジ−ｔ−４−オクチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−４−デシルフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−４−ブチルフェノール、２，５−ジ−ｔ−ブチルフェノール、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェノール、４，６−ジ−ｔ−ブチル−レソルシノール、メチルパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。フェノール系化合物の好ましい基は、上に示す一般構造（ここで、Ｒ13＝Ｈであり、およびＲ12が、８個以下の炭素原子のアルキルまたはアルケニルであり、およびｎが１、２、または３であり、特に少なくとも１つのＲ12が、ブチルおよび特にｔ−ブチルおよび特にこれらの無毒性メンバーである）を有するフェノール種である。好ましいフェノール系共力剤のいくつかは、ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンならびにこれらの組み合わせである。
【０２３５】
１種以上のフェノール系化合物が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。医学的−グレードの組成物中のフェノール系化合物の濃度は、広く異なり得るが、組成物の総重量に基づいて０．００１ｗｔ％とわずかであり、上述のエステルが上記の範囲内で存在するときには効果的であることができる。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物に基づいて、少なくとも０．０１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．１０ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物に基づいて、８ｗｔ％以下、より好ましくは４ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは２ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２３６】
総フェノール系濃度対抗菌性成分の総濃度の比が、重量ベースで、１０：１〜１：３００の範囲内、およびより好ましくは１：１〜１：１０の範囲内であることが好ましい。
【０２３７】
フェノールの上記の濃度は、後に希釈が意図されている濃縮配合物でない限り、通常見られる。他方で、抗菌効果を提供するためのフェノールおよび抗菌性成分の最低濃度は、特定の用途によって異なることとなる。
【０２３８】
モノヒドロキシアルコール
追加のエンハンサークラスとしては、１〜１０個の炭素原子を有するモノヒドロキシアルコールが挙げられる。これは、低級（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノール）ならびにより長鎖の（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコール（例えば、イソブタノール、ｔ−ブタノール、オクタノール、およびデカノール）を含む。他の有用なアルコールとしては、ベンジルアルコールおよびメントールが挙げられる。ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０２３９】
１種以上のアルコールが、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）アルコールは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％の総量で存在する。
【０２４０】
好ましい実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、９０ｗｔ％以下、より好ましくは７０ｗｔ％以下、さらにより好ましくは６０ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは５０ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２４１】
ある適用について、強い臭気および刺痛および刺激作用に対する可能性のために低級アルコールは好ましくない場合がある。これは、より高いレベルで生じる可能性がある。刺痛または灼熱痛が考慮される用途においては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールの濃度は、好ましくは２０ｗｔ％未満、より好ましくは１５ｗｔ％未満である。
【０２４２】
他の好ましい実施形態において、より長鎖の（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）アルコールは、直ちに使用可能な組成物に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．２５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、および最も好ましくは少なくとも１．０％の総量で存在する。好ましい実施形態において、（Ｃ５〜Ｃ１０）アルコールは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは２ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２４３】
エーテルグリコール
追加のエンハンサークラスが、エーテルグリコール（グリコールエーテルとしても称される）を含む。例証的なエーテルグリコールとしては、以下の式のものが挙げられる。
Ｒ’−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨＲ”Ｏ）n（ＣＨ2ＣＨＲ”Ｏ）Ｈ
式中、Ｒ’＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基であり；および各Ｒ”は、独立に＝Ｈ、メチル、またはエチルであり；およびｎ＝０〜５、好ましくは１〜３である。例としては、２−フェノキシエタノール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、商品名ダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＢ（ジ（エチレングリコール）ブチルエーテル）、ダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＰＭ（ジ（プロピレングリコール）モノメチルエーテル）、およびダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＴＰｎＢ（トリ（プロピレングリコール）モノブチルエーテル）で入手可能な製品ライン、ならびにミシガン州ミッドランドのダウケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）から入手可能である他の多数が挙げられる。
【０２４４】
１種以上のエーテルグリコールが、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．０１ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、２０ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２４５】
糖質および糖質アルコール
好適な糖質は、単糖および二糖の両方を含むことができる。好適な単糖としては、限定されないが、マンノース、キシロース、マルトース、ソルボース、およびそれらの対応する糖質アルコールマンニトール、キシリトール、マルチトール、およびソルビトールが挙げられる。ある好ましい実施形態において、糖質は、マンノース、キシロース、マンニトール、キシリトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態において、糖質は、キシリトールおよびグルコースの二糖である。二糖について、糖質の少なくとも１種は、好ましくは、本明細書において列挙した好適な単糖の１つである。第２の糖質単位は、特に限定されないが、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、ガラコース、ソルボース、およびソルビトールなどの、普通食品製品において用いられるいずれかの好適な糖質から選択され得る。
【０２４６】
１種以上の糖質または糖質アルコールが、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．５ｗｔ％および好ましくは少なくとも１．０％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、２０ｗｔ％以下の総量で存在する。
【０２４７】
界面活性剤成分
本明細書に記載の組成物は、任意により、組成物を乳化すると共に、表面を濡らすことを助けおよび／または微生物に接触することを補助するために、少なくとも１種の界面活性剤（すなわち、界面活性剤成分）を含むことができる。濡らされる表面は、組織および／または身体に挿入される器具であり得る。本明細書において用いられるところ、用語「界面活性剤」とは、水の表面張力および／または水および不混和性の液体の間の界面張力を低減させることができる両親媒性物質（共有的にバインドされる極性および非極性領域の両方を備える分子）を意味する。用語は、石鹸、洗剤、乳化剤、表面活性剤等を含むことを意味する。界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、ノニオン性、または両性であることができる。これは、広く多様な従来の界面活性剤を含む。種々の界面活性剤の組み合わせが、所望の場合には用いられることができる。
【０２４８】
一定のエトキシ化界面活性剤は、少なくともいくつかの抗菌性脂質成分の抗菌効力を低減または除去することができる。例えば、抗菌性脂質成分のいくつかは、一定のポリエトキシ化界面活性剤によって不活性化され得る。これの正確なメカニズムは知られておらず、すべてのエトキシ化界面活性剤がこの負の効果を示すわけではない。例えば、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）界面活性剤は、抗菌性脂質成分と適合するとみられているが、商品名トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）でＩＣＩによって販売されているものなどのエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステルは適合していない。これらは広い総括であり、活性は配合に依存する可能性があることに留意すべきである。当業者は、配合物を形成すると共に、抗菌活性を実施例のセクションに記載のとおりテストすることにより、界面活性剤の親和性を容易に測定することができる。
【０２４９】
ある抗菌剤は両親媒性物質であると共に、表面活性であり得ることに留意すべきである。例えば、本明細書に記載の一定の抗菌性アルキルモノグリセリドは表面活性である。本発明のある実施形態について、抗菌性成分は、「界面活性剤」成分とは区別されると考えられている。しかも、一定のヨードフォールは、ヨウ素と、ポリエトキシ化界面活性剤、例えば、ポリエトキシ化ノニルフェノールなどの界面活性剤と錯化することにより形成され得る。本発明の目的のためには、ヨードフォールに組み込まれた界面活性剤は、界面活性剤ではなく、抗菌性成分の一部であるとみなされる。
【０２５０】
好ましいノニオン性ポリエトキシ化界面活性剤は、少なくとも４およびより好ましくは少なくとも８のＨＬＢ（すなわち、親水性・親油性バランス）を有するものである。さらにより好ましい界面活性剤は、少なくとも１２のＨＬＢを有する。最も好ましい界面活性剤は、少なくとも１５のＨＬＢを有するが、しかしながら、低いＨＬＢの界面活性剤もまた本明細書に記載の組成物において有用である。
【０２５１】
好ましい界面活性剤はまた、１×１０-4モル／リットルを超える、好ましくは１×１０-3モル／リットルを超えるおよび最も好ましくは２×１０-3モル／リットルを超える限界ミセル濃度を有する。他の好ましい界面活性剤は、ポロキサマー界面活性剤などのミセルを形成しない。
【０２５２】
界面活性剤の種々のクラスの例が以下に記載されている。ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用である界面活性剤は、スルホネート界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、ホスホン酸塩界面活性剤、リン酸界面活性剤、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー）界面活性剤、カチオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される。あるさらに好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用である界面活性剤は、スルホネート界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、リン酸界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０２５３】
１種以上の界面活性剤が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも１．０ｗｔ％の総量で存在する。本明細書に記載の組成物の多くが、例えば尿道組織の除菌といった所望の効能のために、組織上に残量することが意図される。従って、刺激作用を回避するために、好ましい実施形態において、それらは、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは３ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは２ｗｔ％以下の総量で存在する。界面活性剤の合計濃度対抗菌性成分の合計濃度の比は、重量ベースで、好ましくは５：１〜１：１００、より好ましくは３：１〜１：１０、および最も好ましくは２：１〜１：３の範囲内である。
【０２５４】
カチオン性界面活性剤
例証的なカチオン性界面活性剤としては、限定されないが、任意によりポリオキシアルキレン化（ｐｏｌｙｏｘｙａｌｋｙｌｅｎａｔｅｄ）第１級、第２級、または第３級脂肪族アミンの塩；テトラアルキルアンモニウム、アルキルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、トリアルキルヒドロキシアルキルアンモニウム、またはハロゲン化アルキルピリジニウム（好ましくは塩化物または臭化物）などの第４級アンモニウム塩ならびに、特に限定されないが、メトスルフェートおよびエトスルフェートなどの特に限定されないがアルキル硫酸塩などの他のアニオン性対イオン；イミダゾリン誘導体；カチオン性性質（例えば酸性ｐＨでの）のアミンオキシドが挙げられる。
【０２５５】
ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるカチオン性界面活性剤は、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウムならびに、特に限定されないがメトスルフェートおよびエトスルフェートなどの特に限定されないが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩などの他のアニオン性対イオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０２５６】
アミンオキシド界面活性剤
また、特に好ましいのは、ｐＨ（例えば、低ｐＨでカチオン性および高ｐＨでノニオン性）に応じてカチオン性またはノニオン性であることができるアミンオキシド界面活性剤。アミンオキシド界面活性剤としては、以下の式のアルキルおよびアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシドが挙げられる。
（Ｒ14）3−Ｎ→Ｏ
式中、Ｒ14は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル基（好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル基）または（Ｃ６〜Ｃ１８）アラルキルまたはアルカリール基であり、ここで、これらの基のいずれかは、任意により、鎖中または上で、アミド、エステル、ヒドロキシル等などのＮ−、Ｏ−、またはＳ−含有基で置換されていることができる。各Ｒ14は同一であっても異なっていてもよいが、少なくとも１つのＲ14基は少なくとも８個の炭素を含む。任意により、Ｒ14基は結合されて複素環式環を窒素と形成して、アルキルモルホリン、アルキルピペラジンのアミンオキシド等などの界面活性剤を形成することができる。好ましくは２つのＲ14基がメチルであり、１つのＲ14基が（Ｃ１２〜Ｃ１６）アルキルまたはアルキルアミドプロピル基である。
【０２５７】
アミンオキシド界面活性剤の例としては、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシド、およびセチルアミンオキシドである、すべてステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）製の商品名アモニクス（ＡＭＭＯＮＹＸ）ＬＯ、ＬＭＤＯ、およびＣＯで市販されているものが挙げられる。アミンオキシド界面活性剤は、低ｐＨ値ではカチオン性界面活性剤として作用しプロトン化することを留意する。アミンオキシド界面活性剤は、プロトン化または非プロトン化形態で用いられ得る。
【０２５８】
アニオン性界面活性剤
例証的なアニオン性界面活性剤としては、限定されないが、サルコシン、グルタメート、アルキル硫酸塩、アルキレス（ａｌｋｙｌｅｔｈ）硫酸塩ナトリウムまたはカリウム、アルキレス硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸塩、イセチオン酸塩、グリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、アラルキルリン酸塩、アルキルホスホン酸塩、およびアラルキルホスホン酸塩が挙げられる。これらのアニオン性界面活性剤は、金属または有機アンモニウム対イオンを有し得る。ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるアニオン性界面活性剤は、以下からなる群から選択される。
１．スルホン酸塩および硫酸塩。好適なアニオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルベンゼンエーテル硫酸塩、アルキルスルホ酢酸塩、第２級アルカンスルホン酸塩、第２級アルキル硫酸塩等などのスルホン酸塩および硫酸塩が挙げられる。これらの多くは、以下の例としては、式によって表されることができる。
Ｒ14−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n（ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）p−（Ｐｈ）a−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（Ｏ）b−ＳＯ3-Ｍ+
および
Ｒ14−ＣＨ［ＳＯ3−Ｍ+］−Ｒ15
式中、ａおよびｂ＝０または１であり；ｎ、ｐ、およびｍ＝０〜１００（好ましくは０〜２０、およびより好ましくは０〜１０）であり；Ｒ14は上記に定義されたとおりであって、ただし少なくとも１つのＲ14またはＲ15は少なくともＣ８であり；Ｒ15は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（飽和直鎖、分岐、または環状基）であって、任意によりＮ、Ｏ、またはＳ原子またはヒドロキシル、カルボキシル、アミド、またはアミン基によって置換され得；Ｐｈ＝フェニルであり；およびＭは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、アンモニウム、または、トリエタノールアミンなどのプロトン化第三級アミンまたは第４級アンモニウム基などのカチオン性対イオンである。
【０２５９】
上記の式において、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」および「ｍ」基）およびプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」基）は、逆の順番でならびにランダムに、順番に、またはブロック配列で生じることができる。好ましくは、このクラスについては、Ｒ14は、Ｒ16−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−などのアルキルアミド基ならびに−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−などのエステルであり、ここで、Ｒ16は、（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキル基（分岐、直鎖、または環状基）である。例としては、限定されないが、イリノイ州ノースフィールドのステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＩＬ）から入手可能であるポリステップ（ＰＯＬＹＳＴＥＰ）Ｂ１２（ｎ＝３〜４、Ｍ＝ナトリウム）およびＢ２２（ｎ＝１２、Ｍ＝アンモニウム）およびメチルタウレートナトリウム（商品名ニッコール（ＮＩＫＫＯＬ）ＣＭＴ３０で、日本国東京のニッコーケミカルズ（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）から入手可能）などのラウリルエーテル硫酸塩などのアルキルエーテルスルホン酸塩；ノースカロライナ州シャルロットのクラリアント（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）から入手可能である、（Ｃ１４〜Ｃ１７）第２級アルカンスルホン酸ナトリウム（α−オレフィンスルホン酸塩）であるホスタピュア（Ｈｏｓｔａｐｕｒ）ＳＡＳなどの第２級アルカンスルホン酸塩；ステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から、商品名アルファステップ（ＡＬＰＨＡＳＴＥＰ）ＰＣ−４８で入手可能である、ナトリウムメチル−２−スルホ（Ｃ１２〜１６）エステルおよび２−スルホ（Ｃ１２〜Ｃ１６）脂肪酸ジナトリウムなどのメチル−２−スルホアルキルエステル；共にステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム（商品名ランタノール（ＬＡＮＴＨＡＮＯＬ）ＬＡＬで）およびラウレススルホコハク酸ジナトリウム（ステファンマイルド（ＳＴＥＰＡＮＭＩＬＤ）ＳＬ３）として入手可能なアルキルスルホ酢酸塩およびアルキルスルホコハク酸塩；商品名ステパノール（ＳＴＥＰＡＮＯＬ）ＡＭで、ステパンカンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されているアンモニウムラウリル硫酸塩などのアルキル硫酸塩；エアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴとして、サイテックインダストリーズ（Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）から入手可能であるスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのジアルキルスルホコハク酸塩が挙げられる。ダウケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）製のダウファックス（ＤＯＷＦＡＸ）ヒドロトロープなどのヒドロトロープまたは他のジフェニルオキシド界面活性剤もまた用いられ得る。
【０２６０】
２．リン酸塩およびホスホン酸塩。好適なアニオン性界面活性剤としてはまた、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、アラルキルリン酸塩、およびアラルキルエーテルリン酸塩などのリン酸塩が挙げられる。多くは以下の式によって表され得る。
［Ｒ14−（Ｐｈ）a−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）p］q−Ｐ（Ｏ）［Ｏ-Ｍ+］r
式中、Ｐｈ、Ｒ14、ａ、ｎ、ｐ、およびＭは上記に定義されており；ｒは、０〜２であり；およびｑ＝１〜３であり；ただし、ｑ＝１であるときｒ＝２であり、およびｑ＝２であるときｒ＝１であり、およびｑ＝３であるときｒ＝０である。上記のとおり、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」基）およびプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」基）は、逆の順番でならびにランダムに、順番に、またはブロック配列で生じることができる。例としては、一般にトリラウレス−４−リン酸として称されるモノ−、ジ−およびトリ−（アルキルテトラグリコールエーテル）−ｏ−リン酸エステルの混合物であって、商品名ホスタファット（ＨＯＳＴＡＰＨＡＴ）３４０ＫＬで、クラリアント社（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から市販されているもの、ならびに商品名クロダフォス（ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ）ＳＧで、クロダ社（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、ニュージャージー州パーシパニー（Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，ＮＪ）から入手可能であるＰＰＧ−５セテス（ｃｅｔｅｔｈ）１０リン酸およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２６１】
両性界面活性剤
両性タイプの界面活性剤としては、プロトン化され得る第三級アミン基を有する界面活性剤、ならびに両性イオン性界面活性剤を含有する第４級アミンが挙げられる。特に有用であるものとしては以下が挙げられる。
１．アンモニウムカルボキシレート両性界面活性剤。界面活性剤のこのクラスは、以下の式によって表されることができる。
Ｒ17−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）a−Ｒ18−Ｎ+（Ｒ19）2−Ｒ20−ＣＯＯ-
式中、ａ＝０または１であり；Ｒ17は、（Ｃ７〜Ｃ２１）アルキル基（飽和直鎖、分岐、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ２２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ２２）アラルキルまたはアルカリール基（飽和直鎖、分岐、または環式アルキル基）であり、ここで、Ｒ17は、任意により、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子の１つ以上、またはヒドロキシル、カルボキシル、アミド、またはアミン基の１つ以上で置換されていてもよく；Ｒ19は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和直鎖、分岐、または環状基）であり、ここで、Ｒ19は、任意により、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子の１つ以上またはヒドロキシル、カルボキシル、アミン基、（Ｃ６〜Ｃ９）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ９）アラルキルまたはアルカリール基の１つ以上で置換されていてもよく；およびＲ18およびＲ20は、各々独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン基であって同一であっても異なっていてもよく、および任意により、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子の１つ以上またはヒドロキシルまたはアミン基の１つ以上で置換されていてもよい。
【０２６２】
より好ましくは、上記の式において、Ｒ17は（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基であり、Ｒ19は、好ましくはメチルまたはベンジル基でおよび最も好ましくはメチル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基である。Ｒ19がＨであるとき、高ｐＨ値での界面活性剤は、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、または第４級アミン基などのカチオン性対イオンを有する第三級アミンとして存在することができることが理解される。
【０２６３】
このような両性界面活性剤の例としては、限定されないが、あるココベタインおよびコカミドプロピルベタイン（商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）ＣＢ−３５およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）Ｌで、イリノイ州ユニバーシティパークのマックインタイヤグループ社（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）から市販されている）などのベタイン；ラウロアンホ酢酸ナトリウムなどのモノアセテート；ラウロアンホ酢酸ジナトリウムなどのジアセテート；ラウラミノプロピオン酸（商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１Ｌ、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）２Ｌ、およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１５１Ｌで、それぞれ、マックインタイヤグループ社（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）から市販されている）などのアミノ−およびアルキルアミノ−プロピオネートが挙げられる。
【０２６４】
２．アンモニウムスルホネート両性界面活性剤。両性界面活性剤のこのクラスは、度々、「スルタイン」または「スルホベタイン」として称され、および以下の式によって表されることができる。
Ｒ17−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）a−Ｒ18−Ｎ+（Ｒ19）2−Ｒ20−ＳＯ3-
式中、Ｒ17〜Ｒ20および「ａ」は上に定義されている。例としては、コカミドプロピル−ヒドロキシスルタイン（マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢとして、マックインタイヤグループ社（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）から市販されている）が挙げられる。スルホネート基は、はるかに低いｐＨ値でイオン化されたままとなることから、スルホ両性界面活性剤が、カルボキシレート両性界面活性剤より好ましい場合がある。
【０２６５】
ノニオン性界面活性剤
例証的なノニオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド、アルキルポリグルコシド、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、スクロースエステル、脂肪酸および多価アルコールのエステル、脂肪酸アルカノールアミド、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪アルコール（例えば、共にミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）製の、商品名トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）Ｘ−１００で入手可能なオクチルフェノキシポリエトキシエタノールおよび商品名ノニデット（ＮＯＮＩＤＥＴ）Ｐ−４０で入手可能ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール）、エトキシ化および／またはプロポキシ化脂肪族アルコール（例えば、商品名ＢＲＩＪで、ＩＣＩ、デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から入手可能なもの）、エトキシ化グリセリド、ＢＡＳＦから入手可能なプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）およびテトロニック（ＴＥＴＲＯＮＩＣ）界面活性剤などのエトキシ化／プロポキシ化ブロックコポリマー、エトキシ化環状エーテル付加物、エトキシ化アミドおよびイミダゾリン付加物、エトキシ化アミン付加物、エトキシ化メルカプタン付加物、アルキルフェノールとのエトキシ化縮合物、エトキシ化窒素−ベースの疎水物質、エトキシ化ポリオキシプロピレン、高分子シリコーン、フッ素化界面活性剤（例えば、商品名フルオラッド（ＦＬＵＯＲＡＤ）−ＦＳ３００で、ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）の３Ｍカンパニー（３Ｍ  Ｃｏ．）から入手可能なもの、およびゾニル（ＺＯＮＹＬ）で、デラウェア州ウィルミントンのデュポンドゥヌムール（ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から入手可能なもの）、および重合性（反応性）界面活性剤（例えば、商品名マゾン（ＭＡＺＯＮ）で、ペンシルバニア州ピッツバーグのＰＰＧインダストリーズ社（ＰＰＧ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から入手可能なＳＡＭ２１１（アルキレンポリアルコキシ硫酸塩）界面活性剤）が挙げられる。ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用であるノニオン性界面活性剤は、ＢＡＳＦ製のプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）などのポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０２６６】
親水性成分
本明細書に記載の組成物は、成分歌謡化を助け、および／または組成物中のエンハンサー成分を物理的に安定させ、および／または抗菌効力を増強させ、および／または抗菌効力の速度を増強させるために、親水性または水溶性を含むことができる。十分量の親水性成分の、疎水性軟膏剤中への組み込みは、殺傷速度および殺傷する程度の両方の観点から抗菌活性を増加させることができる。理論に束縛されることは意図しないが、親水性成分の組み込みは、使用中に、より多くの抗菌性成分を、表面で利用可能とし、またはより迅速に軟膏剤の表面に分散させ得る。これは、特に、親水性成分に少なくとも部分的に可溶である抗菌剤に当てはまる。親水性成分はまた、組織中への劣った水溶解度の抗菌剤の分散を助け得る。これは、微生物、すなわち高濃度にコロニー形成されたまたはバイオフィルムでコロニー形成されたおよび／または組織の表面下またはさらには哺乳類細胞内に宿した微生物の組織からの根絶を助け得る。
【０２６７】
普通、総親水性成分対総疎水性成分（不水溶性要素）の比は、少なくとも５：９５重量比（ｗｔ／ｗｔ）、好ましくは少なくとも１０：９０ｗｔ／ｗｔ、より好ましくは少なくとも１５：８５ｗｔ／ｗｔ、およびさらにより好ましくは少なくとも２０：８０ｗｔ／ｗｔである。３０：７０、４０：６０、および５０：５０ｗｔ／ｗｔもの高レベルまたはより高い総親水性成分対総疎水性成分（不水溶性要素）がある組成物については適切であり得る。
【０２６８】
ある組成物は、溶液、エマルジョン（他の液体／ゲル／ペーストに分散された１つの液体／ゲル／ペースト）、分散体（液体／ペースト／ゲル中の固体）、またはこれらの組み合わせであり得る。
【０２６９】
親水性材料は、典型的には、水中に、少なくとも７ｗｔ％、好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％の溶解度を２３℃で有する化合物である。最も好ましくは、親水性成分は２３℃で無限に水と混和性である。
【０２７０】
例証的な親水性成分としては、限定されないが、水、多価アルコール、低級アルキルエーテル（すなわち、上記溶解限界を満たすよう十分に少数の炭素原子を有する）、Ｎ−メチルピロリドン、アルキルエステル（すなわち、上記溶解限界を満たすよう十分に少数の炭素原子を有する）、およびエンハンサーとして上述の低級モノヒドロキシアルコール、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。従って、低級モノヒドロキシアルコールは、親水性化合物およびエンハンサーの両方として機能することができる。好ましくは、親水性成分としては、多価アルコール、低級アルキルエーテル、および水溶性または水分散性エステルが挙げられる。水溶性または水分散性エステルは、典型的には、しかし常にではないが、単官能性および多価アルコールの短鎖（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６）アルキルエステルである。より好ましくは、親水性成分は多価アルコールを含む。
【０２７１】
好適な多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有する有機化合物）は、５００未満、好ましくは４００未満、およびより好ましくは２００未満の分子量を有する。多価アルコールの例としては、限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、トリメチロールブタン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、パントテノール、多価アルコールのエチレングリコール付加物、多価アルコールのプロピレンオキシド付加物、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、ソルビタン、糖質（例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、蔗糖、トレハロース）、糖質アルコール等が挙げられる。一定の好ましい多価アルコールとしては、グリコール（すなわち、２つのヒドロキシル基を含有するするもの）、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。一定の他の好ましい多価アルコールとしては、スクロース、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。
【０２７２】
エーテルとしては、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックおよびランダムコポリマー、およびラウレス−４などの材料が挙げられる。アルキルエステルとしては、トリアセチン、酢酸メチル、メチル乳酸塩、エチル乳酸塩エステル、ポリエトキシ化グリコールのエステル、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７３】
水分散性親水性成分は室温で固体、液体、ゲル、またはワックス状である化合物を含むが、特に、室温で液体、ゲル、または軟膏剤である水分散性親水性ビヒクルが特に好ましい。好ましい分散性ビヒクルとしては、典型的には、ポリアルコキシル化エーテルおよびエステルなどの両新媒性化合物が挙げられる。例えば、特に好ましい成分としては、ポリエトキシ化ヒマシ油（または水素化ヒマシ油）、ＰＥＧ６オレアート（オレス−６）、ＰＥＧ８ジオレアート等などの飽和または不飽和脂肪アルコールのポリエトキシ化エステルまたはエーテルが挙げられる。この群にはまた、アルコキシル化ポリマーが含まれる。例えば、水分散性ポロキサマー、リバースポロキサマー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、２〜６個のアルコール基を有するいずれかのグリコール上に誘導されたエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドランダムおよびブロックコポリマー、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリウレタンポリマー、脂肪酸のＰＥＧエステル、ポリエトキシ化グリセリンモノ−、ジ−、およびトリ−エステルなどのポリエトキシ化ポリヒドロキシ官能性グリコールエステル、ソルビタンモノ−、ジ−、およびトリ−エステル、およびポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、分散性ビヒクルは抗菌性成分であり得る。例えば、ＰＥＧ３モノグリセリドまたはＰＥＧ５プロピレングリコール脂肪酸エステルは、抗菌活性を有し得ると共に、ビヒクルとしても機能することができる。ほとんどの実施形態において、含水量は、組成物の２０％未満、好ましくは１０％未満、およびより好ましくは５重量％未満である。
【０２７４】
一定の好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用である親水性成分としては、多価アルコール、および特にグリセリンおよびプロピレングリコール、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。最も好ましくは、親水性成分は、存在する多価アルコール抗菌性のいずれかの脂肪酸モノエステルの多価アルコール部分に合致するよう選択される。例えば、抗菌剤がグリセロールモノラウレート（モノラウリン）であった場合、最も好ましい親水性成分は、グリセリンである。この方策においては、キャリア溶剤と生じ得るいずれかのエステル交換反応は、不要な副生物を生成しない。ヒドロキシ官能性親水性成分とエステル化し得る組成物中に他の成分がある場合、この発生を最低とするため条件が選択される。例えば、成分は長時間の間一緒に加熱されず、および／または可能である場合にはｐＨが中性に近くされる等である。
【０２７５】
１種以上の親水性材料が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。疎水性成分をも主成分（すなわち、最大量で用いられる成分であって、「ビヒクル」として称される）として含有する一定の好ましい実施形態において、親水性成分は、直ちに使用可能な組成物の重量に基づいて、少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも８ｗｔ％の総量で存在する。一定の実施形態において、例えば、更なる殺傷速度が望まれる場合には、より高レベルの親水性成分が用いられ得る。これらの場合には、親水性成分は、少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％の総量で存在する。
【０２７６】
好ましい実施形態において、親水性成分は、直ちに使用可能な組成物に基づいて、７０ｗｔ％以下、好ましくは６０ｗｔ％以下、より好ましくは４０ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは３０ｗｔ％以下の総量で存在する。親水性成分が最大量で存在するとき、「ビヒクル」として称される。
【０２７７】
ある用途については、可溶性、膨潤性、または不溶性有機高分子増粘剤または、シリカ、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、シリカエアロゲルおよびカーボンブラック等などの無機増粘剤；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、タルク、二酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、第二鉄オキシドおよび酸化亜鉛、粘土等；セラミック微小球またはガラス微小バブルなどの他の粒子充填材；商標ゼオスフェア（ＺＥＯＳＰＨＥＲＥＳ）またはゼットライト（Ｚ−ＬＩＧＨＴ）で、ミネソタ州セントポールの３Ｍカンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能であるものなどのセラミック微小球ｓｕｃで増粘された親水性成分ビヒクルを含む組成物中に抗菌性成分を配合することが望ましい。上記の充填材は、単独でまたは組み合わせて用いられることができる。
【０２７８】
ある実施形態において水が用いられる場合、水は、直ちに使用可能な組成物に基づいて、２０％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満、より好ましくは５ｗｔ％未満、さらにより好ましくは２ｗｔ％未満、およびさらにより好ましくは１ｗｔ％未満の量で存在することが好ましい。これは、組成物の化学的安定性を助けおよび刺激作用を低減し得る。ある他の実施形態について、水は、よりはるかに多量の量で用いられることができ、および組成物が高粘性である限りは、主成分であることさえもできる。好ましくは、このように高粘性の組成物は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓもの高さ、またはそれ以上）の粘度を有する。粘度は、以下に記載の粘度テストにおいて計測されることができる。最も好ましい組成物は、哺乳類組織に接触したときに、組成物が持続的であり続けることを保障するために、３２℃またはさらには３５℃または３７℃の高温まで加熱した後であってもこれらの粘度値を満たす。
【０２７９】
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載の粘度テストによって記載されるとき、少なくとも２０ｃｐｓ、好ましくは少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。より高い粘度が、移動を低減させて、ならびに持続性（体液による除去に対する抵抗性）を提供して、長期の抗菌活性を保障することが好ましい。
【０２８０】
疎水性成分
本明細書に記載のある好ましい組成物はまた、１種以上の疎水性材料を含む。ある実施形態において、疎水性成分は、抗菌性成分と同一であり得る。例えば、抗菌性成分が抗菌性脂質であるとき、この成分はまた、疎水性成分としても役立ち得る。疎水性材料は、典型的には、２３℃で液体、膠状、半固体または固体であると共に、水中に、５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、およびさらにより好ましくは０．１重量％未満の溶解度を有する有機化合物である。これらの材料は、典型的には、化粧品物品において皮膚軟化剤とみなされる化合物を含む。
【０２８１】
一般的な皮膚軟化剤の例としては、限定されないが、長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、およびアルコールのポリエトキシ化誘導体；任意により−ＯＨによって利用可能な位置で置換される（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸または（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；グリセロールの（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ならびにこれらのポリエトキシ化誘導体；ポリプロピレングリコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールコポリマーの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；およびポリエーテルポリシロキサンコポリマーが挙げられる。疎水性成分の追加の例としては、Ｄ３およびＤ４などの揮発性環状シリコーン、ポリジアルキルシロキサン、ポリアリール／アルキルシロキサン、シリコーンコポリオール、長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ１８）直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルエステル、長直鎖または分岐鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルまたはアルケニルアミンまたは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルアミドを含む環状ジメチコン；イソパラフィン（例えば、イソオクタン、イソドデカン、イソオクタデカン等）などの直鎖および分岐鎖アルカンおよびアルケン、スクアレン、および鉱物油、ポリシロキサンポリアルキレンコポリマー、ジアルコキシジメチルポリシロキサンを含む炭化水素；（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルおよび（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルケニルアルコール、およびイソパラフィンなどの石油由来アルカン、ペトロラタム、ペトロラタムＵＳＰ、ならびにオリーブ油ＮＦ、綿実油、落花生油、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油、ベニバナ油、大豆油等などの精製天然油（特にＮＦまたはＵＳＰグレード）、およびこれらのブレンドが挙げられる。ある好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物において有用である疎水性成分としては、ペトロラタムＵＳＰおよび長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステルおよびアルコールのポリエトキシ化誘導体；任意により−ＯＨ（ジイソプロピルアジピン酸塩、ジイソプロピルセバシン酸塩などの）によって利用可能な位置で置換される（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸または（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコール（グリセリルトリカプリル酸塩／カプリン酸塩などの）の（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；およびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。他の有用な皮膚軟化剤としては、ステアリルまたはセチルアルコールなどの安息香酸、脂肪アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルキルエステル、およびラノリンＵＳＰまたはラノリン誘導体が挙げられる。確実に好ましい実施形態について、疎水性成分はペトロラタムである。
【０２８２】
１種以上の疎水性材料が、本明細書に記載の組成物において、所望の結果を得るために好適なレベルで用いられ得る。好ましい実施形態において（組成物が水をきわめて微量で含むまたはまったく含まない）、疎水性成分は、直ちに使用可能な組成物に基づいて、少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、およびさらにより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％の総量で存在する。好ましい実施形態において、疎水性成分は、直ちに使用可能な組成物に基づいて、９９ｗｔ％以下、より好ましくは９５ｗｔ％以下、およびさらにより好ましくは９２ｗｔ％以下の総量で存在する。疎水性成分が最大量で存在するとき、これは「ビヒクル」として称される。疎水性成分および親水性成分が同一濃度で存在するこれらの配合物において、連続相は「ビヒクル」としてみなされる。
【０２８３】
浸透剤
浸透剤がまた、組成物の全体または部分的な分散であるが、好ましくは、微生物を殺傷しまたは不活性化し、および患部組織における炎症を低減するために、少なくとも抗菌性成分（および任意により存在する場合にはいずれかのエンハンサー、第２の活性、または界面活性剤）の組織中へのまたは中への分散を促進するために用いられ得る。浸透剤は、組織の、抗菌性成分および存在する場合には薬理学的活性剤の浸透性を高めて、抗菌性および／または第２の活性剤の患部組織または隣接組織への分散速度を高めるために用いられる剤である。
【０２８４】
好ましくは、抗菌性成分は、処置される状態および微生物を殺傷するまたは不活性化する状態に関連するいずれかの体液への分散が可能である。しかも、好ましくは、抗菌性成分および／または界面活性剤成分は、体液の表面張力を低減させて、殺傷を容易とさせると共に患部からの体液を除去して、例えば、尿道壁およびカテーテルの間の微生物を広げおよび殺傷し、および腔外に溜まり得るいずれかの体液のドレナージを容易とすることが可能である。浸透剤は、処置された組織を可逆的に損傷させ、またはその生理化学的な性質を変化させることによって、その分散抵抗を低減させることにより浸透性を増加させ得る。
【０２８５】
好ましい浸透剤は、無毒、非刺激性、非増感性および非面皰性であり、水中で容易に乳化可能であり、抗菌性、エンハンサー、および界面活性剤成分（存在する場合には）などの配合物成分を可溶化する良溶剤であり、大きく正である拡張係数を有し、組織を乾燥させおよび濡らす良好な湿潤剤でありおよび約３〜８のｐＨ範囲内において加水分解に安定である。好ましい浸透剤は不水溶性である。浸透性促進成分（浸透剤）は０〜９９％の濃度で用いられ得る。いくつかの好ましい実施形態において、浸透剤はビヒクルである。
【０２８６】
浸透剤の例としては、特に限定されないが、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；ｎ−アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソランなどのポリオール；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびグリセロールなどのグリコール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびメチルドデシルスルホキシドなどのスルホキシド；ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミドなどのアミド；ケトン；トリオレインおよび、ＰＥＧ−５オレアートなポリエチレングリコールオレアートなどのオレアート；カプリル酸などの種々のアルカン酸；アゾンおよびＮ−メチルピロリドンなどのラクタム化合物；オレイルアルコールおよびポリエトキシ化オレイルアルコールなどのアルカノール；ジアルキルアミノ酢酸塩、およびこれらの混和物が挙げられる。このような浸透剤の使用は、例えば、米国特許第６，０９３，４１７号に開示されている。好ましい送達促進成分としては、ラウリルアルコール、ラウリルアミドＤＥＡ、ラウリルピロリドン−５−カルボキシレート（例えば、ラウリドン（Ｌａｕｒｙｄｏｎｅ））；パルミチン酸アスコルビル；グリセロール；テトラグリコール（α−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））、ラウリルグリコール（すなわち、１，２−ドデカンジオール）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２８７】
特に好ましい浸透剤は、長鎖直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸（Ｃ８〜Ｃ３６）の短鎖アルキルまたはアリールエステル（Ｃ１〜Ｃ６）などのアルキルエステル、アラルキルエステル、およびアルカリールエステル、およびそれらのポリエトキシ化誘導体（特に好ましいサブクラスは（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルキル安息香酸塩などのアルキルアルコールの安息香酸エステルであって、ニュージャージー州エルムウッドパークのファインテックス社のフィンソルブ（ＦＩＮＳ（登録商標）ＯＬＶ，Ｆｉｎｅｔｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｅｌｍｗｏｏｄ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）として市販されている）；任意により−ＯＨによって利用可能な位置で置換されている（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸またはジオールの短鎖アルキルまたはアリールエステル（Ｃ１〜Ｃ６）；グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールのアルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ９）エステル、ならびにこれらのポリエトキシ化誘導体およびポリエチレングリコール；ポリプロピレングリコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたはエーテル；ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールコポリマーの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたはエーテル；およびポリエーテルポリシロキサンコポリマーである。
【０２８８】
本明細書において開示された界面活性剤の多くはまた、抗菌性組成物またはその成分の浸透を著しく向上し得ることが留意される。例えば、多くのスルホン化表面活性剤は、角質層を破壊しおよび活性要素の皮膚へのおよび中への浸透を促進することは周知である。本発明の目的のために、これらの成分はなお界面活性剤とみなされる。界面活性剤を含む組成物は、追加の浸透剤を必要とし得ない。同様に、本明細書において開示された疎水性および／または親水性成分のいくつかはまた、抗菌性組成物またはその成分の浸透を著しく向上し得る。
【０２８９】
抗菌性脂質の多くは、それら自身が両新媒性であり、および処置された組織の浸透を向上し得ることもまた留意される。従って、抗菌性脂質を多く含む組成物は、追加の浸透剤を必要とし得ない。
【０２９０】
さらに、浸透剤は、デバイスの高分子表面への、抗菌性成分の浸透を助け得る。
【０２９１】
任意選択の添加剤
本明細書に記載の組成物は、従来から医薬品組成物に見出される付加成分を、それらの技術分野で確立された態様およびそれらの技術分野で確立されたレベルで、追加的に使用し得る。従って、例えば、組成物は、追加の薬学的に適合する活性材料を、併用治療（補足的抗菌性、抗寄生虫薬、鎮痒剤、解熱薬、収斂薬、局所麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、または他の抗炎症剤、ナトリウムチャネル遮断薬等などの）のために含有し得、または賦形剤、染料、香料、滑剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、香料、または酸化防止剤などの本発明の種々の剤形の物理的な配合に有用である材料を含有し得る。
【０２９２】
本明細書に記載の必須または任意選択の成分について選択されたレベルまたは範囲は、配合される組成物が直接用いられるか、または使用前に希釈される濃縮物か、ならびに選択された特異的な成分、最終的な組成物の最終用途、および当業者に周知である他の要因に依存するであるあろうことは、当業者によって認識されるであろう。
【０２９３】
追加の消毒薬（すなわち、消毒剤）が含まれ得、および予期されていることもまた認識されるであろう。これらとしては、例えば、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、およびこれらの塩を含有する「アゾール」抗真菌剤等が挙げられる。
【０２９４】
ある実施形態において、本発明の組成物は、局所麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症剤、解熱薬、またはこれらの組み合わせを含む第２の活性剤を含む。局所麻酔薬の例としては、限定されないが、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロキシム（ｐｒｏｘｉｍｅ）、プリロカイン、メントールおよびこれらの混合物が挙げられる。
【０２９５】
配合物および調製方法
本明細書に記載の組成物の多くが例外的に広いスペクトラムの抗菌活性を有し、従って、一般に、最後に滅菌されないが、必要な場合には、多様な産業標準的な技術によって滅菌されてもよい。例えば、組成物を、それらの最終梱包形態で、電子ビームを用いて滅菌することが好ましい場合がある。サンプルを、ガンマ線または熱によって滅菌することもまた可能である。滅菌の他の形態が許容され得る。防腐剤を配合物内に含有させて、一定の生物の増殖を予防することも好適である場合もある。好適な防腐剤としては、パラベン（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル等）、２−ブロモ−２ニトロ−１，３−ジオール；５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、クロルブタノール、ジアゾリジニル尿素；ヨードプロピルニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ハロゲン化クレゾール、メチルクロロイソチアゾリノン等、ならびにこれらの化合物の組み合わせなどの産業標準的な化合物が挙げられる。
【０２９６】
本明細書に記載の組成物は、好ましくは、発汗、ドレナージ（例えば、粘液性分泌物）、または穏やかな洗浄液の存在下においても、抗菌剤を意図される部位に遷延的な期間にわたって送達するために、哺乳類組織（特に、皮膚、粘液性組織、および創傷）に良好に付着する。本発明の配合物中の最大量の成分（すなわち、ビヒクル）は、ヒトまたは動物皮膚の局所的処置ために普通に用いられる従来のビヒクルのいずれでもあり得る。配合物は、典型的には、以下の３つのタイプから選択される：（１）疎水性ビヒクル（すなわち、１種以上の疎水性化合物を含み、最大量で存在する疎水性成分）を有する無水物またはほぼ無水の配合物；（２）親水性ビヒクル（すなわち、１種以上の親水性化合物を含み、最大量で存在する親水性成分）を有する無水物またはほぼ無水の配合物；および（３）粘性水性配合物。これらを以下に考察する。
【０２９７】
（１）疎水性ビヒクルを有する無水物またはほぼ無水の配合物。本発明のある好ましい実施形態において、組成物は、抗菌性成分を、疎水性ビヒクル中に、任意により界面活性剤、エンハンサー成分、および親水性成分と組み合わせて含む。ほとんどの場合、エンハンサーは、疎水性成分中には室温で可溶性ではないが、高い温度では可溶性であり得る。親水性成分は、一般に、組成物中のエンハンサーを安定化（好ましくは可溶化）させるために十分な量で存在する。例えば、ペトロラタム中に、有機酸エンハンサーまたはある固形界面活性剤と配合するとき、多くのエンハンサーおよび界面活性剤はペトロラタム中に、８５℃を超える温度で溶解することとなるが、しかしながら、冷却されると、エンハンサーおよび／または界面活性剤結晶または沈殿物が、溶液から析出して均質な配合物を形成することが困難となる。少なくとも０．１ｗｔ％、および好ましくは少なくとも１．０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、および最も好ましくは少なくとも１０ｗｔ％の親水性化合物（例えばグリコール）が添加される場合には、安定な配合物を得ることができる。これらの配合物は、疎水性成分中に乳化された親水性成分中に、エンハンサーおよび／または界面活性剤が溶解し、乳化し、または分散したエマルジョンを形成すると考えられている。これらの組成物は、冷却および遠心分離に安定である。
【０２９８】
親水性成分はまた、好ましい配合物中に用いられる界面活性剤の多くの安定化を助ける。例えば、ジオクチルスルホコハク酸塩ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）は、グリセリン中に高温で溶解すると共に、組成物中のＤＯＳＳを物理的に安定に維持することを助ける。しかも、親水性成分の配合物中への組み込みは、抗菌活性を向上させると考えられている。これについてのメカニズムは知られていないが、しかしながら、エンハンサー成分および／または抗菌性成分を放出速度を向上し得る。
【０２９９】
これらの配合物の含水量は、存在するいずれのエステルおよび／または抗菌剤の加水分解を最低とするために、好ましくは２０％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満、より好ましくは５ｗｔ％未満、およびさらにより好ましくは２ｗｔ％未満である。
【０３００】
しかも、抗菌性成分がグリセリンまたはプロピレングリコールのエステルベースの抗菌性脂質である場合、親水性成分中のグリセリンまたはプロピレングリコールの一方を用いるエステルを含むことが特に望ましいことが見出された。親水性化合物を用いること、すなわち、抗菌性脂質のグリコール部分と同等のもの、例えば、プロピレングリコールエステルと共にプロピレングリコールをおよびグリセリンエステルと共にグリセリンを用いることが最も好ましい。この方策においては、抗菌性脂質エステルの、親水性化合物とのエステル交換は、存在する追加の化学的種をもたらさないであろう。実際には、９５％純度のグリセロールモノラウレートの使用は、親水性化合物としてグリセリンと配合されるとき、２モルのモノエステルを生成するジエステルのグリセリンとのエステル交換により、追加のグリセロールモノラウレートの形成をもたらすことを示すいくつかの証拠がある。この理由のため、最初は、製造および／または保管中にエステル交換して、存在する抗菌性脂質の総重量に基づいて１５％未満のジエステルおよび好ましくは５％未満のジエステルを含む配合物を生成する限りにおいて、存在するジエステルをかなりのレベルで含有する低グレードのグリセリンエステルと配合することが可能であり得る。
【０３０１】
これらの配合物は、先ず、疎水性成分を８５℃に加熱し、界面活性剤、親水性成分、およびエンハンサー成分を添加し、６５℃に冷却し、およびその融点より高温で抗菌性成分を添加する（適切な場合には、および成分の顕著な劣化をもたらす可能性がある温度未満）ことにより、比較的容易に製造される。あるいは、エンハンサー成分は、親水性成分（任意により界面活性剤と共に）中に予め溶解されることができ、および疎水性成分に、抗菌性成分の添加の前または後のいずれかに添加される。抗菌性成分または疎水性成分の一方が室温で固体である場合には、これは、すべての成分を溶融または溶解させるために必要な最低温度で行われる。抗菌性成分が溶解しない場合には、単に均一で安定な分散体を保障するだけで十分であり得る。エステル含有成分（例えば、油または抗菌性脂質）の、酸またはエーテル基（例えば、エンハンサー）のいずれかを含む構成成分に対する長時間の高い温度での露出は、エステル交換反応を予防するために回避するべきである（上述のとおり、低純度脂肪酸エステルをグリコール親水性成分と組み合わせて用いてモノエステルを生成する場合においてこれが故意でなければ）。
【０３０２】
従って、本発明は、製造方法を提供する。１つの好ましい方法は：エンハンサー成分を親水性成分中に溶解し、または分散するステップ；疎水性ビヒクルおよび親水性成分を、これに溶解されまたは分散されたエンハンサー成分と混合して組み合わせて混合物を形成するステップ；任意により、親水性成分およびエンハンサー成分と組み合わせる前または後に、疎水性ビヒクルを、流動性の液体を形成するに十分な温度に加熱するステップ（これは、多くの疎水性ビヒクルにとってその融点を超える）；抗菌性成分を混合物に添加するステップ；および混合物を、抗菌性成分を添加する前または後に冷却するステップを伴う。
【０３０３】
親水性成分は、疎水性ビヒクルを含む配合物中に存在してもしなくてもよい。従って、他の好ましい製造方法は：エンハンサー成分および疎水性ビヒクルを混合して組み合わせて混合物を形成するステップ；任意により、エンハンサー成分と組み合わせる前または後に、疎水性ビヒクルを流動性の液体を形成するに十分な温度に加熱するステップ（これは、多くの疎水性ビヒクルにとってその融点を超える）；抗菌性成分を混合物に混合して添加するステップ；および混合物を、抗菌性成分を添加する前または後に冷却するステップを伴う。
【０３０４】
驚くべきことに、これらの組成物は、完全に親水性成分を用いる配合物より、著しく刺激性が低いことが見出された。盲ヒト治験において、参加者は、ＡＨＡエンハンサー、界面活性剤、および１０％親水性成分（例えば、グリセリン）を含む疎水性成分（例えば、ペトロラタム）ベースの０．５グラム（ｇ）の軟膏剤、ならびに同一のエンハンサーおよび界面活性剤を用いる親水性成分（例えば、ＰＥＧ４００／ＰＥＧ１４５０）ベースの軟膏剤を鼻中に注入することを求められた。驚くべきことに、疎水性成分ベースの軟膏剤が、参加者の１００％によって好まれた。
【０３０５】
最も好ましくは、ドレナージが懸案事項となる尿道内または近傍での使用が意図される配合物は基本的に室温で膠状であり、３５℃未満の温度で容易に流れることがないよう、顕著な収点を有する。粘度は、本願明細書に記載の粘度テストを用いて計測される。ある膠状ビヒクルはまた、「溶融する」または劇的に粘度を失い始める特徴的な温度を有し得る。好ましくは、これは、処置部位の組成物の過剰な流出が生じないことを保障するためにも身体温度より高い。従って、組成物の融点は、好ましくは、３２℃を超え、より好ましくは３５℃を超え、およびさらにより好ましくは３７℃を超える。融点は、粘度が劇的に減少する、または２０，０００ｃｐｓ以下である最低温度である。
【０３０６】
同様に、粘度および／または溶融温度は、高溶融性ペトロラタムまたは微結晶性ワックス、および結晶性または半結晶性乳化剤などの結晶性または半結晶性疎水性キャリアの組み込み、不溶性充填材／チクソトロープの添加、または高分子増粘剤（例えば、ペトロラタムビヒクル中のポリエチレンワックス）の添加によって増強されることができる。高分子増粘剤は、直鎖、分岐、またはわずかに架橋されていてもよい。配合物は比較的やわらかく、および容易に広がって、道、陰唇、および他の膣組織、鼻組織等などの特に敏感な組織上に容易に適用できることが快適性のために重要である。高粘度が望ましいこれらなどの分野において特に好ましいビヒクルは、３０℃を超える、および好ましくは３５℃を超える融点を有するホワイトペトロラタムＵＳＰである。ミネラルゼリーもまた好適であり得る。
【０３０７】
好ましくは、これらの組成物は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓもの高さ、またはそれを超える）の粘度を有する。粘度は、以下に記載の粘度テストのとおり計測することができる。最も好ましい組成物は、哺乳類組織との接触のときに組成物が持続的に残留することを保障するために、３２℃またはさらには３５℃または３７℃もの高さまで加熱した後でもこれらの粘度値を満たす。
【０３０８】
（２）油中水型エマルジョン。本発明の抗菌性成分は、エンハンサーおよび界面活性剤と組み合わせて、油中水型エマルジョンに配合されることができる。特に好ましい組成物は、重量油相で少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、および最も好ましくは少なくとも５０％を構成する。本明細書において用いられるところ、油相は、２３℃で、存在する水溶性ではないまたは油中に優先的に溶解するかのいずれかであるすべての成分を含む。これらのエマルジョンを調製する１つの方法が、国際公開第２００３／０２８７６７号に記載されている。一般的に言えば、疎水性成分（油）は、コンテナＡ中に、任意により高分子乳化剤を含むいずれかの乳化剤と混合され、均質な組成物およびその後の安定なエマルジョンを保障する十分な温度に加熱される。温度は、典型的には、少なくとも６０℃、好ましくは少なくとも８０℃、およびより好ましくは１００℃以上に昇温される。個別のコンテナＢ中に、以下の１種以上を含む親水性要素：水、親水性成分、エンハンサー、界面活性剤、および酸／塩基が混合されて、最終組成物のｐＨが調節される。コンテナＢの内容物は、いずれかの成分を著しく劣化させることなく、安定な最終エマルジョン組成物を保障するに十分な温度、典型的には４０℃を超える、好ましくは５０℃を超える、およびより好ましくは６０℃を超える温度に加熱させる。また熱いうちに、高せん断ミキサを用いてコンテナＢをコンテナＡに添加する。組成物は、冷えるまで連続的に混合され得（例えば、４０℃未満の温度まで）、または含有物が均一に混合され続けている限り、静置されることができる。抗菌剤が感熱性である場合には、冷却時間の間に混合しながら添加される。感熱性でない場合には、コンテナＡまたはコンテナＢの一方に添加され得る。これらの組成物の粘度は乳化剤のレベルを変化させる（水対油相の比を変更し；油相（例えば、より粘性であるか、粘性の低い油（疎水性成分）から選択される）の選択；高分子または粒状増粘剤等の組み込みで）ことにより調節し得る。
【０３０９】
（３）親水性ビヒクル。本発明の抗菌性成分は、任意によりエンハンサーおよび界面活性剤と組み合わされる、親水性化合物（上述のとおり）ベースのものなどの親水性成分に配合されることができる。特に好ましいのは、任意により１種以上のグリコールを含有する、異なる分子量のＰＥＧのブレンドを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。親水性成分をビヒクルとして用いるとき（すなわち、１種以上の親水性化合物を含むことができる、最大量で用いられる成分）、好ましくは、疎水性ビヒクルを用いる無水物またはほぼ無水の配合物について上に明記したものと同様の粘度および溶融温度特徴を維持するよう選択されるべきである。
【０３１０】
同様に、粘度は、十分な分子量のＰＥＧなどの結晶性または半結晶性親水性化合物の組み込み、不溶性充填材／チクソトロープの添加、または高分子増粘剤の添加のいずれかによって増加されることができる。高分子増粘剤は、直鎖、分岐、またはわずかに架橋されていてもよい。配合物は比較的やわらかく、および容易に広がって、特に尿道またはコロニー形成された領域／感染領域へに容易に適用できることが快適性のために望ましい。この理由のため、特に好ましいビヒクルは、液体または半固体ＰＥＧ（ＰＥＧ４００〜１０００）と、より結晶性のＰＥＧ（ＰＥＧ１０００〜２０００）とのブレンドベースである。特に好ましいのは、ＰＥＧ４００とＰＥＧ１４５０との４：１比でのブレンドである。
【０３１１】
また特に好ましいのは水分散性親水性ビヒクルである。特に、室温で液体、ゲル、または軟膏剤であるこれらの水分散性親水性ビヒクルが特に好ましい（硬質の固形分であるものと対照的に）。これらは、組織上での低減した浸透圧性乾燥効果により、グリコールベースのビヒクルより刺激性が低い場合がある。好ましい分散性ビヒクルとしては、典型的にはポリエトキシ化エーテルおよびエステルなどの両新媒性化合物が挙げられる。例えば、特に好ましい成分としては、例えば、ポリエトキシ化グリセリンのアルキルカルボン酸エステル；ＰＥＧ３０ヒマシ油およびＰＥＧ４０水素化ヒマシ油などのＰＥＧ５−ＰＥＧ１００ヒマシ油（または水素化ヒマシ油）；ＰＥＧ６オレアート（オレス−６）、ＰＥＧ８ジオレアートなどの不飽和脂質のＰＥＧ３−ＰＥＧ４０エステルまたはエーテル等を生成することにより形成されるＰＥＧ４−ＰＥＧ５０グリセリルアルキレートが挙げられる。またこの群に含まれるものは、混合アルコキシル化ポリマーである。例えば、水分散性ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧまたはリバースＰＰＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ（ここで、ＰＥＧは、ポリエチレングリコールを指すと共に、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを指す））が挙げられ、これらはＢＡＳＦから、商品名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）で入手可能である。追加の、水分散性アルコキシレートコポリマーとしては、ＰＰＧ−１２−ブテス−１６、ＰＰＧ−３３ブテス４５、ＰＰＧ２０グリセレス２０などの、２〜６個のアルコール基を有するいずれかのグリコール上に開始されるエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのランダムおよびブロックコポリマーが挙げられる。また、含まれるのは、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、ＰＥＧ−４０、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ＰＥＧ１４ノニルフェノールエーテル、ＰＰＧ２０メチルグルコースエーテルなどのプロポキシ化アルキルアルコールおよびアラルキルアルコール等である。ＰＰＧのポリウレタンポリマーまたはニュージャージー州エングルウッドクリフのバーネットプロダクツ社（Ｂａｒｎｅｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）から入手可能なポリオール（Ｐｏｌｙｏｌ）プレポリマーなどのＰＥＧ。また、ふくまれるのは、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ１０ジカプリレート、ＰＥＧ６−ジ−２−エチルヘキサノエート等などの脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ならびにＰＥＧ−２０グリセロールラウレート（タガット（ＴＡＧＡＴ）Ｌ）などのグリセリンエステルなどのポリエトキシ化ポリヒドロキシ官能性グリコール、商品名トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）でＩＣＩ等から入手可能であるものなどのソルビタンエステルである。また、含まれるのは、ポリグリセロール２−オレアート、ポリグリセロール２イソステアレート、ポリグリセロール６ジオレアート、ポリグリセリル６リシオレエート（ｒｉｃｉｏｌｅａｔｅ）等などのポリグリセリン脂肪酸エステルであって、そのいくつかは、アビテック（Ａｂｉｔｅｃ）から商品名キャプロル（ＣＡＰＲＯＬ）で入手可能である。いくつかの実施形態において、分散性ビヒクルは抗菌性成分であり得る。例えば、ＰＥＧ３モノグリセリドまたはＰＥＧ５プロピレングリコール脂肪酸エステルは抗菌活性を有し得、およびビヒクルとしても機能することができる。ほとんどの実施形態において、含水量は、組成物の２０％未満、好ましくは１０％未満、およびより好ましくは５重量％未満である。
【０３１２】
本発明のある好ましい実施形態において、組成物は、軟膏剤またはクリームの形態である。すなわち、組成物は、鼻通路への適用に好適であるよう、比較的粘性状態の形態である。好ましくは、このような組成物は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓもの高さ、またはそれを超える）の粘度を有する。粘度以下の粘度テストに記載のとおり計測することができる。好ましい配合物は、３２〜３７℃で哺乳類組織への適用後においても高粘度を有する。
【０３１３】
（４）水性配合物。水性本明細書に記載の組成物は、水が最大量で存在するものであり、これにより「ビヒクル」を形成する。これらの系について、抗菌性組成物が迅速に病状領域から散逸されないことを保障するために、比較的高粘度が組成物に付与されることが特に重要である。これらの配合物はまた、組織に良好に付着し、および従って、遷延的時間にわたって、発汗、ドレナージ（例えば、粘液性分泌物）、または穏やかな洗浄液の存在下においても抗菌剤を意図する部位に送達する。このような高粘度は、増粘剤系によって付与されることができる。本発明の増粘剤系は、好適な抗菌効力、化学的および物理的安定性、許容される化粧品特性、および病状領域への保持のための適切な粘度を提供するために、上述の抗菌性脂質組成物と適合する。
【０３１４】
好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓもの高さまで、またはそれを超える）の粘度を有する。粘度は、以下の粘度テストに記載のとおり計測することができる。好ましい配合物は、３２〜３７℃での哺乳類組織への適用の後でも高粘度を有する。エンハンサー、親水性化合物、疎水性化合物等などのある任意選択の要素は粘度に影響し得るため（プラスまたはマイナスの一方に）、計測された粘度は、最終組成物のものである。
【０３１５】
本明細書に記載の組成物において用いられる好ましい増粘剤系は、きわめて安定である粘弾性組成物を生成することができる。増粘剤の量およびタイプを変化させることにより、弾性率を、ほとんど純粋に粘性の組成物から、高度に弾性でおよびゲル状でもある組成物に調節することができる。皮膚軟化剤が添加される場合、系の弾性および／または収率応力の増加は追加的な安定性を付与して、不混和性の皮膚軟化剤の分離を予防する。過剰な弾性弾性は、しかしながら、過剰に弾性の組成物は、通常、美容上魅力的な製品を提供しないため好ましくない。
【０３１６】
有意には、本発明において用いられる増粘剤系は、比較的低い総濃度で高粘度を達成することができる。増粘剤系の総濃度は、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、好ましくは８ｗｔ％未満、より好ましくは５ｗｔ％未満、および最も好ましくは３ｗｔ％未満である。好ましくは、増粘剤系の合計濃度は、組成物の総重量に基づいて０．５ｗｔ％もの少量であることができる。ある実施形態について、しかしながら、増粘剤系の総濃度は、直ちに使用可能な組成物の総重量に基づいて、１ｗｔ％を超える。
【０３１７】
増粘剤系としては、シリカゲル、粘土（ベントナイト、ラポナイト（ＬＡＰＯＮＩＴＥ）、ヘクトライト、モンモリロナイト等などの）、ならびに有機的に変性された無機粒状材料等などの有機ポリマーまたは無機チクソトロープを挙げることができる。本願明細書において用いられるところ、有機ポリマーは、組成物中のその存在が組成物の粘度の増加をもたらす場合には増粘剤系の一部であると見なされる。これらの特徴を有さない一定のポリマーもまた組成物中に存在し得るが、組成物の粘度には著しく寄与しない。本発明の目的のためには、これらは、増粘剤系の一部とみなされていない。例えば、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、２０，０００未満の分子量を有するもの）などの一定のノニオン性ポリマーは、組成物の粘度を著しく増加しない。これらは、例えば、増粘剤系の一部であるよりも親水性成分の一部とみなされる。
【０３１８】
増粘剤系は、組成物の抗菌性およびエンハンサー成分と適合する限りにおいて、ノニオン性、カチオン性、アニオン性、両性イオン性、または会合性ポリマーの１種以上から調製されることができる。例えば、カルボン酸基を含むものなどの一定の酸性エンハンサーは、それらのプロトン化形態において最も効果的である。これは、組成物が酸性ｐＨを有することを必要とする。この理由のため、中性化カルボン酸基に基づく多くのアニオン性増粘剤は好適ではないであろう。例えば、ポリアクリル酸塩に基づくカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）−タイプ増粘剤は、典型的には、５未満のｐＨ値および確実に、４．５未満のｐＨでは良好には増粘されない。従って、低いｐＨ値（すなわち、酸性エンハンサーが存在する場合）では、水性組成物がアニオン性ポリマーで増粘されるとき、ポリマーは、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、またはリン酸基ベースであることが好ましい。これらのポリマーは、これらの酸基の低いｐＫａにより、より低いｐＨ値で増粘されることができる。好ましいこのクラスのポリマーとしては、クラリアントコーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製の、アリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＨＭＢ（アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス（ｂｅｈｅｎｅｔｈ）−２５メタクリレートクロスポリマー）およびアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＡＳＶ（アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＮＶＰコポリマー）が挙げられる。他の好ましいスルホン酸ポリマーは、米国特許第５，３１８，９５５号に記載のものである。
【０３１９】
好ましくは、酸性エンハンサー成分を含む組成物は、これらは低ｐＨで良好に機能するため、カチオン性またはノニオン性増粘剤を用いて増粘される。さらに、ノニオン性およびカチオン性ポリマーの多くは、塩および他の添加剤のより高いレベルに耐えることができ、およびそれでもなお高粘度を維持する。
【０３２０】
ノニオン性高分子増粘剤の好ましい基としては、変性セルロース、グアー、キサンタンガム、および多糖類およびタンパク質などの他の天然ポリマー、ノニオン性エチレン不飽和モノマーに基づく会合性ポリマーが挙げられ、ここで、少なくとも１種のコモノマーは、少なくとも１６個の炭素原子、およびアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、ビニルアセテートおよびその加水分解誘導体、メチルビニルエーテル、スチレン、およびアクリロニトリルからなる群から選択されるエチレン不飽和モノマーに基づくポリマーが挙げられる。
【０３２１】
カチオン性高分子増粘剤の好ましい基としては、カチオン的変性セルロース、第４級化天然アミノ−官能性ポリマー、およびアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、ビニル酢酸塩、メチルビニルエーテル、スチレン、およびアクリロニトリルからなる群から選択されるエチレン不飽和モノマーに基づくポリマーが挙げられる。
【０３２２】
本発明の組成物における使用のためのカチオン性ポリマーは、永久的に荷電された第４級ポリマー（後述するポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）４、１０、２４、３２、および３７などの第４級アミンとのポリマー）ならびに好適なプロトン酸でプロトン化されたプロトン化第１級、第２級、および第三級アミン官能性ポリマーの両方から選択されることができる。好ましいプロトン化カチオン性ポリマーは、第三級アミンに基づいている。プロトン化カチオン性ポリマーは、好ましくは、過度の皮膚刺激作用をもたらすことがない好適な酸でプロトン化されている。これらとしては、例えば、任意により、酸素（例えば、酢酸、乳酸などのα−ヒドロキシ酸、グルコン酸、安息香酸、マンデル酸等）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸およびエチルスルホン酸）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル水素硫酸塩（例えば、メチル水素硫酸塩）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）によって置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボン酸が挙げられる。
【０３２３】
プロトン化カチオン性ポリマー上の電荷は、ｐＨに依存する。この理由のため、ポリマーが十分にプロトン化されていることを保障するために、ｐＨが適切に調節されおよび好ましくは２〜９．５、より好ましくは２〜８、および最も好ましくは２．５〜７．５の範囲内とされるべきである。酸性エンハンサーを含む好ましい組成物のｐＨは、低いべきであり、および典型的には２〜５、および好ましくは２〜４である。アミンのすべてが、特定のプロトン化ポリマー上にある必要はないことに留意すべきである。プロトン化のレベルは、ある程度までｐＨに依存するであろう。あるポリマーで、最適な増粘を低い皮膚刺激作用で得るために、利用可能なアミン基の少ない割合だけをプロトン化することが有益であり得、一方、他のポリマーでは、アミン基の実質的にすべてをプロトン化することが有益であり得る。これは当業者によって容易に判定されるであろう。
【０３２４】
第４級、第３級、第２級、および第１級アミン官能性ポリマーが、天然ポリマー、変性天然ポリマー、ならびに合成ポリマーから選択され得る。これらのポリマーは、水性溶剤中に可溶性または膨潤性であり得る。しかも、これらのポリマーはまた、疎水性側鎖を具備し得、および従って、会合性ポリマーであり得る。
【０３２５】
ポリマーは、水性組成物中に可溶性、膨潤性、または会合性であるとしてクラス化することができる。いくつかのポリマーは、これらのクラスの１種以上に属し得る。例えば、一定の会合性ポリマーは、水性系に可溶性であることができる。水性系中に可溶性、膨潤性、または会合性であると見なされるかに関わらず、本明細書に記載の組成物における使用に好適なポリマーは、フィルム形成性であってもなくてもよい。フィルム形成性ポリマーは、活性抗菌性成分を病状部位により長時間保持し得る。これは、一定の用途について望ましい場合がある。例えば、いくつかのフィルム形成性ポリマーは、適用および乾燥された後に、水で容易に荒い流されない組成物を生成し得る。
【０３２６】
本明細書において用いられるところ、可溶性ポリマーは、希釈溶液（すなわち、水およびいずれかの他の親水性化合物を含有しているとして定義される所望の水性溶剤系中に０．０１〜０．１ｗｔ％）中のものであり、潜在的に可溶ないずれかの成分の可溶化を保障するに十分の時間の加熱後、例えば、マサチューセッツ州ボストンのマルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手可能であるマルバーンマステリサイザーＥレーザ粒径分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ  Ｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いる光散乱測定によって定義される、粒径１ミクロンを超える顕著に目に見える粒子を有さない。
【０３２７】
本明細書において用いられるところ、膨潤性ポリマーは、希釈溶液（すなわち、所望の水性溶剤系中に０．０１〜０．１ｗｔ％）中のものであり、潜在的に可溶ないずれかの成分の可溶化を保障するに十分の時間の加熱後、マルバーンマステリサイザーＥレーザ粒径分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ  Ｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いる光散乱測定によって定義される、粒径１ミクロンを超える顕著な（すなわち、検出可能な）数の目に見える粒子を有する。
【０３２８】
本明細書において用いられるところ、会合性ポリマーは、１６個を超える炭素原子のポリマー分子当たり２つを超える疎水性鎖を有するものである。このようなポリマーの例は以下のとおりである。
【０３２９】
可溶性ポリマー−−カチオン性天然ポリマー誘導体。カチオン性変性セルロースポリマーは、文献において水溶性であると報告されている。このようなポリマーは、本発明において有用であることが見出されている。最も好ましい変性セルロース製品は、商品名セルコート（ＣＥＬＱＵＡＴ）（ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナルスターチアンドケミカルズ社（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ））およびＵＣＡＲＥ（ニュージャージー州エディソンのアメルコールコーポレーション（Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ））で販売されている。セルコート（ＣＥＬＱＵＡＴ）は、ポリエトキシ化セルロースおよびジメチルジアリル塩化アンモニウムのコポリマーであると共に、化粧品香料協会（ＣＴＦＡ）指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−４を有する。
【０３３０】
ヒドロキシエチルセルロースのアルキル変性第４級アンモニウム塩およびトリメチル塩化アンモニウム置換エポキシドもまた用いられることができる。ポリマーは、ＣＴＦＡ指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）２４に適合すると共に、ニュージャージー州エディソンのアメルコル社（Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）から、クワトリソフト（ＱＵＡＴＲＩＳＯＦＴ）ＬＭ−２００として市販されている。
【０３３１】
用いられることができるカチオン性多糖ポリマーの特に好適なタイプは、塩化グアーヒドロキシプロピルトリモニウム（ローヌ−プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）から、商品名ジャグアー（ＪＡＧＵＡＲ）で市販されている）などのカチオン性グアーガム誘導体である。
【０３３２】
可溶性ポリマー−−カチオン性合成ポリマー。本発明において有用である合成カチオン性直鎖ポリマーは、カチオン性電荷密度がかなり高いことが好ましい（一般に、１０ｗｔ％を超えるカチオン性モノマー、好ましくは２５ｗｔ％を超える、およびより好ましくは５０ｗｔ％を超える）。これは、良好な化粧感を保障する共に、実際に水溶解度を向上し得る。普通、本発明において有用であるポリマーは、一般に５ｗｔ％未満ポリマーでの増粘を達成するに十分な分子量を有するが、ローション／クリーム／軟膏剤がぬるぬるおよびネバネバに感じるまでに過剰には有さない。ポリマーの組成物は、十分な増粘が生じることとなる分子量に対して劇的に影響することとなるが、ポリマーは、好ましくは、少なくとも２５０，０００ダルトン、およびより好ましくは少なくとも５００，０００ダルトンの分子量を有する。ポリマーは、好ましくは、３，０００，０００ダルトン以下、およびより好ましくは１，０００，０００ダルトン以下の分子量を有する。ホモポリマーは、好ましくはメタクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、アクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、および／または第４級化ジアルキルアミノアルキルアミジン塩から調製される。好ましくは、ポリマーは、トリアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレート塩、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキル塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキル塩、およびアルキルイミダゾリニウム塩、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレン、アクリロニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも２つのモノマーのコポリマーである。典型的には、塩に対して、対イオンは、好ましくはＦ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、およびＣＨ3（ＣＨ2）nＳＯ4-（式中ｎ＝０〜４である）である。
【０３３３】
異なる４級化の多様な第４級コポリマーは、アミノアクリレートのメチル、エチル、またはプロピル側鎖とのホモまたはコポリマーに基づいて合成されることができる。これらのモノマーはまた、２−メタクリルオキシエチルトリメチル塩化アンモニウムおよび臭化２−メタクリルオキシエチルメチルジエチルアンモニウムのホモポリマーなどの第４級アクリルホモポリマー；およびペトロライトプロダクト（Ｐｅｔｒｏｌｉｔｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ）Ｎｏ．Ｑ−００４３などの、第４級アクリレートモノマーと水溶性モノマーとのコポリマー、高分子量（４〜５百万ＭＷ）での直鎖第４級アクリレートおよびアクリルアミドの有標コポリマーを含む他のノニオン性モノマーと共重合されることが可能である。
【０３３４】
他の有用な可溶性カチオン性ポリマーは、ポリアクリロニトリルのブロックにバインドした（ジエチル硫酸塩で第４級化された）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−アクリルアミジンである。このブロックコポリマーは、商品名ハイパン（Ｈｙｐａｎ）ＱＴ−１００で、ニュージャージー州パターソンのリポケミカルズ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。これは、水性系の増粘にかなり効果的であると共に、良好な化粧感を有する。このポリマーは、しかしながら、入手したままでは、不愉快なアミン臭気を有する。臭気は、適切な香料でおそらく隠すことが可能であるが、配合物を香料なしで提供することができるように、配合（例えば、溶剤クリーニングプロセスで）の前に除去されることが好ましい。好ましい組成物は、芳香剤および着色剤を含まない。
【０３３５】
好適なカチオン性ポリマーは、例えば、産業において化粧品香料協会（ＣＴＦＡ）によって、ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６として称される、１−ビニル−２−ピロリジンおよび１−ビニル−３−メチル−イミダゾリウム塩（例えば、塩化塩）のコポリマーを含む。この材料は、ＢＡＳＦワイアンドット社（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）（米国ニュージャージー州パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ））から、商品名ルビコート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）（例えば、ルビコート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＦＣ３７０）で市販されており（１−ビニル−２−ピロリジンおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー）、産業（ＣＴＦＡ）においてポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１１として称される。この材料は、ニュージャージー州ウェインのＩＣＩ社（ＩＣＩ  Ｃｏｒｐ．，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）から、商品名ガフコート（ＧＡＦＱＵＡＴ）で市販されており、（例えば、塩化ジメチルジアリルアンモニウムホモポリマーおよびアクリルアミドおよびジメチルジアリル塩化アンモニウムのコポリマーを含むカチオン性ジアリル第４級アンモニウム含有ポリマー）、産業（ＣＴＦＡ）において、それぞれ、ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）６およびポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）７として称される。
【０３３６】
可溶性ポリマー−ノニオン性。多様なセルロースエーテルが、文献において水溶性であると報告されている。ノニオン性であると共に、有用であると示されてきたこのクラスにおける材料としては、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ベネセル（ＢＥＮＥＣＥＬ）ＭＰ９４３として、デラウェア州ウィルミントンのアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から入手可能である）、ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）（ＬＦ、ＧＦ、ＭＦ、ＨＦ）として、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能である）、ニューヨーク州オンタリオのサイエンティフィックポリマープロダクツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｏｎｔａｒｉｏ，ＮＹ）製のヒドロキシブチルメチルセルロース（３．５％ヒドロキシブチルおよび３０％メトキシル）；およびヒドロキシエチルセルロース（商品名ナトロゾール（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）で、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能である）が挙げられる。キサンタンガム、グアー、ローカストビーンガム、および他の多糖類もまた、好適であり得る。これらのポリマーは、植物源から生成されてもよく、または微小生体細胞培養を介して産生されることができる。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もまた好適であり得る。例えば、８７％まで加水分解されたポリ酢酸ビニルから形成されるＰＶＡは、室温で高度に水溶性である。高率で加水分解されるものは、次第により結晶性となり、および溶液中に取り入れるのに加熱される必要があり得る。膠およびペクチンなどのタンパク質増粘剤もまた有用であり得る。
【０３３７】
米国特許第６，１２３，９３３号（ハヤマ（Ｈａｙａｍａ））に記載のものなどのアミンオキシドポリマーおよび商品名ダイヤフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−７１１、Ｚ−７１２、Ｚ−７３１、およびＺ−７５１で、クラリアント社（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から市販されているものは有用である。追加的に、商品名ダイヤフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−４００で、クラリアント（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から市販されているメタクリロイルエチルベタイン／アクリレートコポリマーなどの両性イオン性ポリマーもまた用いられることができる。米国特許第６，５９０，０５１号に記載の両性イオン性ポリマーもまた有用であり得る。
【０３３８】
カルボン酸官能性ポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸および他のアルギン酸塩ポリマー、フコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（単糖類、フコース、ガラクトース、およびガラクツロン酸の３つから構成される多糖）、ヒアルロン酸等などの天然ポリマーのヒアルロン酸および誘導体などの自然発生的なカルボン酸官能性ポリマーもまた有用であり得る。カルボン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸官能性モノマーに基づくものなどの合成ポリマーであって、特に限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、ナトリウムＡＭＰＳ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸のナトリウム塩）、スルホプロピルアクリレートまたはメタクリレート、スルホメチル化アクリルアミド、アリルスルホン酸塩、ナトリウムビニルスルホン酸塩に由来のポリマー、これらの組み合わせ、またはこれらのまたは他の重合性カルボン酸またはスルホン酸の他の水溶性形態を含むものもまた有用であり得る。
【０３３９】
膨潤性ポリマー。わずかに架橋された多くの膨潤性ポリマーは、水性溶剤系において増粘剤として機能する。普通、これらの膨潤性ポリマーは、一旦手に汗をかき、および手が処置後に水に露出されても、その「ぬるぬる」感の継続はずっと少ない傾向にあるため、好ましい。過剰な架橋性は、組成物の粘度を増加させるために十分に膨潤しないポリマーをもたらすであろう。適切な膨潤を保障するために、化学的架橋剤が用いられる場合、架橋剤の濃度はかなり低く、例えば、乾燥ポリマーの重量に基づいて、百万分の１０００部（ｐｐｍ）未満、および好ましくは５００ｐｐｍ未満である。
【０３４０】
本明細書に記載の組成物における使用に好適な架橋ポリマーのクラスとしては、トリアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレート塩、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、およびイミダゾリニウム塩を含むモノマーからなる群から選択されるアクリルアミドおよび少なくとも１種の他の第４級モノマーが挙げられる。対イオンは、好ましくは、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、およびＣＨ3（ＣＨ2）nＳＯ4-（式中ｎ＝０〜４である）である。Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレン等を含む他のコモノマーもまた追加され得る。特に好ましいポリマーは、ＣＴＦＡ指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３７に適合するポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチル塩化アンモニウム）ポリジメチルアミノエチルメタクリレートである。他の好ましいポリマーとしては、ＣＴＦＡ指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３２に適合するアクリルアミドおよびメタクリロイルオキシエチルトリメチル塩化アンモニウムが挙げられる。これらは、バージニア州サッフォークのアライドコロイド社（Ａｌｌｉｅｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＶＡ）から、サルケアー（ＳＡＬＣＡＲＥ）ＳＣ９５、ＳＣ９６、およびＳＣ９２として市販されている。
【０３４１】
他の膨潤性ポリマー（すなわち、わずかに架橋されたポリマー）は、電離放射線を用いて架橋して調製されることができる。例えば、Ｎ−ビニルピロリドンなどのＮ−ビニルラクタムのポリマーは、ガンマ線に露光されたとき、分子量が増加する共に、実際に、架橋され得る。この架橋性は、より効率的な増粘を可能とし（一定の粘度を達成するために必要とされるポリマーが少ない）、および向上した化粧感を可能とする。ガンマ線に露光されたときに架橋をもたらす他のポリマーとしては、ルビコート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＨＭ５５２（ＣＴＦＡ指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６に適合する、ビニルイミダゾリウムメトクロライドおよびビニルピロリドンのコポリマー）、およびＣＴＦＡ指定ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−２８）に適合するガフコート（ＧＡＦＱＵＡＴ）ＨＳ−１００（ビニルピロリドン／メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウムコポリマーなどのポリマーが挙げられる。
【０３４２】
マレイン酸ジアリルなどの多価不飽和モノマーを用いる化学的架橋性はまた、有用であると証明され得る。他の好適な架橋剤は、マルチ−エチレン不飽和化合であり、ここで、エチレン基は、ビニル基（イソプロペニル基などの置換ビニル基を含む）、アリル基、および／またはメタリル基であり、これらの基は、窒素または酸素原子に結合されている。ビニル、アリル、およびメタリル基は、本願明細書において用いられるところ、置換誘導体を含む。例証的な化合物としては、ジビニル、ジアリル、またはジメタリルエステル、エーテル、アミド、または尿素が挙げられる。特異的な例が、米国特許第５，２２５，４７３号（デュアン（Ｄｕａｎ））および米国特許第４，９３１，２８２号（アスムス（Ａｓｍｕｓ）ら）に開示されている。
【０３４３】
一連の架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）材料は、共有結合性架橋を介してマレイン酸ジアリルとで、または直鎖ＰＶＰパウダーの放射線架橋によって調製される。これらの技術で調製された架橋ＰＶＰは、水溶液中に高度に膨潤性であるコロイド状粒子を生成することができると共に、これにより粘性溶液を形成する。ポリマーはまた、ノニオン性であると共に、カチオン性賦形物と優れた親和性を有する。
【０３４４】
アニオン性膨潤性高分子増粘剤もまた有用であり得る。カルボン酸官能性エンハンサー（および、従って低ｐＨで配合される）を含む抗菌性組成物と用いられるために好ましい上記のアニオン性ポリマーは、スルホン酸、スルホネート、ホスホン酸、またはリン酸基を有するポリマーである。
【０３４５】
会合性ポリマー。会合性ポリマーは、本明細書に記載の組成物を増粘するためにも用いられることができる。このようなポリマーは、疎水性または疎水性側鎖のファンデルワールス会合の結果、増粘される。このような会合性ポリマーは、それらの比較的低い分子量にもかかわらず、ゲル化水溶液に粘性を形成することができる。アルコールに可溶性のポリマーは、長鎖疎水性基の添加によって変性されることができる。このような会合性ポリマーの好ましいクラスは、ノニオン性エチレン不飽和モノマーに基づいており、ここで、少なくとも１種のコモノマーは少なくとも１６個の炭素原子を有する。
【０３４６】
例は、ナトロゾールプラス（ＮＡＴＲＯＳＯＬ  ＰＬＵＳ）として、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能であって、会合メカニズムを利用して生成する粘度を高める、セチルヒドロキシエチルセルロースである。セチルアルキル基のグラフト化側鎖は、隣接するアルキル疎水物質と会合することができる。これらのポリマー間会合は、ポリマーの増粘効率を劇的に高めることができる。より長鎖のアルキリル、アルケニル、およびアラルキル基もまた好適であり得る。例えば、他の好ましい会合性ポリマーは、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス（ｂｅｈｅｎｅｔｈ）−２５メタクリレートクロスポリマーであって、クラリアント社（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能であるアルシトフレックス（Ａｒｓｉｔｏｆｌｅｘ）ＨＭＢである。
【０３４７】
（５）原組成物。本明細書に記載の組成物はまた、原形態で、または迅速に蒸発して原組成物を残留させる揮発性溶剤中に処置部位に送達され得る。このような組成物は、固体、半固体、または液体であり得る。組成物が固体である場合には、抗菌剤および／またはエンハンサーおよび／または界面活性剤は、任意により、送達を持続させるためにまたは容易に送達されるパウダーの製造を促進するかのいずれかのために、マイクロカプセル化され得る。あるいは、組成物は、微粉パウダーに、他の成分の添加させることなく微粉化されることができ、または任意により、パウダー製造を促進する充填材および他の要素を含有することができる。好適なパウダーとしては、限定されないが、炭酸カルシウム、カルシウムリン酸、種々の糖質、デンプン、セルロース誘導体、膠、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０３４８】
疎水性抗菌性脂質が用いられるとき、疎水性剤の微粉化方法が用いられ得、ここで、疎水性剤は、有効量の第１の溶剤、すなわちポリマーを含まない溶剤に溶解される（米国特許第６，７４６，６３５号に記載の方法などの）。疎水性剤および溶剤は、連続相を有する混合物を形成する。第２の溶剤次いで水溶液が、混合物中に導入される。水溶液の導入は、疎水性剤の沈殿を生じさせると共に、平均粒径１ミクロン以下の微粉化疎水性剤の組成物を生成する。鼻または他の組織への送達において用いられる粒径は、適切な部位への直接的な送達のために、著しく大きくてもよい。例えば、抗菌性パウダーを、鼻、鼻腔部、および／またはのどに、肺を通過させずに、送達するためには、より大きな粒子が必要とされ得る。
【０３４９】
生体接着性ポリマーは、任意により、原組成物ならびに他の物理的形態に添加され得る。数多くの好適な生体接着性ポリマーが、国際公開第９３／２１９０６号に記載されている。特に興味深い代表的な生体接着性ポリマーとしては、巨大分子（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、２６：５８１〜５８７ページ（１９９３年）において、Ｈ．Ｓ．ソーネイ（Ｓａｗｈｎｅｙ）らによって記載された生体内分解性ヒドロゲルが挙げられ、ポリヒアルロン酸、カゼイン、膠、グルテン、酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。好ましいポリマーは、ポリアクリル酸（例えば、カルボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）ポリマー）およびポリ（フマル−コ−セバシン）酸である。他の生体接着性および生体内分解性ポリマーが米国特許第６，７４６，６３５号に記載されている。特に好ましいのは、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）ブランドでＢＦグッドリッチ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）によって販売されているものなどの、わずかに架橋されたポリアクリル酸である。
【０３５０】
抗菌性組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形物を含み得る。このような担体または賦形物の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、カルシウムリン酸、種々の糖質、デンプン、セルロース誘導体、膠、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０３５１】
本発明による原組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスといった好適な噴射剤の使用で、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーまたはフォーム状の形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合には、投与量単位は、バルブを設けて定量を送達することによって判定され得る。吸入器または注入器において用いられる例えば、膠カプセルおよびカートリッジが、化合物およびラクトースまたはスターチなどの好適なパウダー基剤のパウダー混合物を含有するよう配合され得る。当業者は、過度の実験に頼ることなく、エアロゾルを形成するための種々のパラメータおよび条件を容易に判定することができる。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組み合わせたスペーサー／リザーバチャンバー、および噴霧器に類似のデバイスが用いられることができる。エアロゾル送達系を調製する技術は、当業者に周知である。一般に、このような系は、剤の生物学的特性を著しく損ないであろう成分を利用するべきである（例えば、シアーラアンドキューティー（Ｓｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ）、「エアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ）」レミントンズファーマシューティカルサイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１８版、１６９４〜１７１２ページ（１９９０年）を参照のこと）。
【０３５２】
化合物はまた、座薬または保留浣腸などの肛門直腸または膣用組成物中に配合し得、例えば、従来のカカオバターまたは他のグリセリドなどの座薬基剤を含有する。
【０３５３】
粘度
本明細書に記載の一定の好ましい組成物は、少なくとも５００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を、局所的適用の容易さのために有する。より好ましくは、本明細書に記載の組成物は、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（および５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓもの高さのまたはそれを超える）の粘度を有する。しかしながら、中耳感染症および慢性的副鼻腔炎の処置などの一定の適用においては、より低粘度の組成物を用いることができる。例えば、中耳の病気（例えば、中耳炎または中耳の感染症）は、１０００ｃｐｓ未満の粘度を有する本明細書に記載の組成物で、鼻および耳管を介した投与によりより容易に処置され得る。粘度は、本明細書に記載の粘度テストによって計測される。好ましい組成物は、３２℃に温められたとしても上記の粘度制限を満たす。最も好ましい組成物は、３５℃、または３７℃もの高温に温められたとしても上記の粘度制限を満たす。
【０３５４】
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載の粘度テストによって計測されたときに、少なくとも２０ｃｐｓ（しかしながら、２０ｃｐｓ未満、およびさらには１０ｃｐｓ未満の粘度を有する組成物を配合すると共に、用いることができる）、好ましくは少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。移動を低減し、ならびに持続性（体液による除去に対する耐性）を提供して、長期抗菌活性を保障するために、より高い粘度が好ましい。
【０３５５】
いくつかの適用について重要なことには、組成物は、挿入された器具の機能を妨げるべきではない。例えば、尿道の場合には、尿道に挿入された組成物は、膀胱に挿入された尿管カテーテルを永久的に詰まらせてはならない。従って、一定の組成物は、組織および／または体液との接触で、用意に溶融、溶解、または分散するであろう。いくつかの場合において一時的な「詰まり」は、膀胱を穏やかに押して尿の流れを開始させることによって緩和されることができる。他の用件は、組成物の透明度である。一定の適用について、除菌された腔部に挿入される器具は、除菌された組織または身体内の他の組織の目視検査のための器具の少なくとも一部であり得る。これらの適用において、組成物は、外科医に対する視野を著しく妨げるべきではない。尿道適用における使用について最も好ましい組成物は、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に、３７℃で容易に溶融、溶解または分散する。これは、１ｇの組成物をガラスバイアル中に、９ｍＬの温かい生理食塩水と共に入れることにより、計測されることができる。３７℃での３０分のインキュベーション後、組成物は、バイアルが穏やかに２回逆にされたときに、容易に溶解、分散し、または流れるべきである（まだ個別の相である場合）。これは、チューブを２回逆にした後に含有物を空にすることにより最も容易に計測される。好ましい組成物は、実施例のセクションに記載の分散性テストに基づいてテストされたときに、０．３０ｇ未満の組成物、より好ましくは０．２ｇ未満の組成物、および最も好ましくは０．１ｇ未満の組成物を残留させる。
【０３５６】
送達方法およびデバイス
本明細書に記載の抗菌性組成物は、単一の複合配合物または複数のパートで、医学的専門家に提供されることができる。例えば、組成物は、抗菌性成分を含有する１つのパートとエンハンサーを含有する１つのパートとの２つのパート（例えば、２つの個別のコンテナまたは、同一のコンテナの２つの個別のコンパートメント中に）で提供されることができる。組成物の他の成分は、２つのパートのいずれか１つと組み合わされることができる。あるいは、他の成分は、第３のパートに含まれることができる。
【０３５７】
他の実施形態において、組成物は、２つのパートで供給されることができ、および抗菌性脂質成分はインサイチュで形成されることができる。例えば、モノグリセリドは、インサイチュで、ジ−またはトリ−グリセリドから、哺乳類または細菌的に誘導されたリパーゼなどのリパーゼの存在下で形成されることができる。これは、組織上に生じ得、または組織への適用前に生じ得る。
【０３５８】
本発明の実施による局所的処置計画は、本明細書に記載の組成物を、安全かつ有効な量で、特に微小生体汚染に対して敏感である、コロニー形成されたまたは感染組織または粘膜（特に、尿道、鼻流路、口腔組織等）に直接的に適用するステップを含む。
【０３５９】
本明細書に記載の組成物は、多様な技術を用いて送達されることができる。典型的には、組成物は、組織を通って血液流へ行くのとは対照的に、組織に広がりおよびおそらく浸透することを許容する方策で哺乳類組織に送達される。これは、組成物を、処置が必要とされる部位に局所的に濃縮する。この送達は、被処置領域上への吹付け、浸漬、ワイピング、滴下、注入、拭き取り、吸入等によって達成されることができる。
【０３６０】
本発明の方法において、組成物は、哺乳類組織（例えば、尿道、鼻、口腔、皮膚および／または粘液性表面）への送達に好適な配合物として提供され得る。好適な配合物としては、限定されないが、クリーム、ゲル、フォーム、軟膏剤、ローション、香油、ワックス、軟膏、溶液、懸濁液、分散体、油中水型または水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョン、ペースト、パウダー、油、舐剤、ボーラス、およびスプレー等を有することができる。
【０３６１】
組成物は、加圧コンテナから噴霧され得る。圧力は、機械的ポンプの使用によりコンテナを圧縮するなどの外部手段によって、または噴射剤の使用で提供され得る。好適な噴射剤としては、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、ヒドロフルオロエーテル（ＨＦＥ）、過フッ素化アルカン、およびプロパンおよびブタンなどの（Ｃ１〜Ｃ５）アルカン、ならびに亜酸化窒素およびジメチルエーテルが挙げられる。好ましい噴射剤は、プロパン、ブタン、イソブテンなどの低級アルカン、ならびにＨＣＦＣである。
【０３６２】
フォームとして送達される場合、組成物は、フロリダ州ポンパノビーチのエアースプレーインターナショナル（Ａｉｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｐｏｍｐａｎｏ  Ｂｅａｃｈ，ＦＬ）から入手可能であるＦ２フィンガーポンプフォーマ（Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｕｍｐ  Ｆｏａｍｅｒ）などの泡ディスペンサから分取され得る。あるいは、フォームは、上述のものなどの好適な噴射剤を用いて生成され得る。
【０３６３】
理想的には、ディスペンサは、組成物を、開口部内に、ならびに周囲組織に送達することができる。例えば、ディスペンサは、抗菌性組成物を、尿道ならびに、女性における陰唇および膣または男性におけるペニスの先端などの尿道開口部（道）周囲の外部組織に送達することができる。これは、例えば、組成物を、組成物を尿道に分取することができる小さい先端、ならびに組成物を外部組織上に広げることができる先端を有するコンテナ中に梱包することにより達成されることができる。これは、単一のディスペンサ、２つの個別のディスペンサ、または複数の先端を備えるディスペンサで達成され得る。理想的には、複数の先端を備えるディスペンサが用いられる。例えば、シリンジ、チューブ、パケットまたは、尿道内に挿入することができる平滑な先端（例えば、外部直径約７ｍｍ未満および好ましくは約５ｍｍ未満）を有する他のパッケージが、その中に組成物が分取されおよび外部組織上に広げられることができるパッドを含む先端の適用の前または後に、尿道内への抗菌剤の分取に用いられることができる。例えば、外部組織適用先端は、組織への適用前に組成物で充填される逆の端部にパッドを備えるメインアプリケータと係合されるスクリューまたはロッキングメカニズムを有することができる。片手で用いることができるシリンジなどのデバイスが、他の手は、挿入の最中に、導管（尿道などの）の開口部を安定させるために必要とされ得るため理想的である。任意により、組成物は、フォーム、ニット、織りまたは不織パッドなどのパッド上に単に吐出されることができ、および開口部（例えば、尿道）の除染の前または後に外部組織を除染するために用いられる。
【０３６４】
皮膚または粘液性組織への適用については、例えば、組成物は、可撓性チューブ、ブロー／フィル／シールコンテナ、ポーチ、カプセル等などの押し出し可能なコンテナから組織に直接的に適用され得る。この実施形態においては、主コンテナ自体は、組成物を直接的に組織上に分取するために用いられ、または組成物を個別のアプリケータ上に分取するために用いられることができる。例えば、尿道、鼻または局所的組織への送達については、組成物は、チューブから直接的に分取されると共に、鼻の外側を一緒に反復的に圧縮すること、チューブの先端またはスパチュラ、綿、レーヨン、または他の天然または合成ベースの繊維スワブなどの個別のデバイスでワイピングすることを含む多数の手段によって広げることができる。
【０３６５】
フォームチップ、ブラシ等を備えるアプリケータを含む他の適用デバイスもまた好適であり得る。重要なことには、アプリケータは、必要量の組成物を組織に送達することができなければならない。これらのアプリケータは、開口部内において用いられることさえあり得、および細菌性細菌叢を破壊する方向に有益であり得、および消毒薬に対してより感受性とする。従って、ほとんどの場合、ウェブおよびスワブなどのアプリケータデバイスは、アプリケータウェブ上に、乾燥ウェブの５０重量％を超える、および好ましくは乾燥ウェブの１００重量％を超えてコートされる（スワブ上では、これは、ウェブの重量のみを含むこととなり、アプリケータスティックの重量は含まない）。
【０３６６】
押し出しコンテナは、多数の単層、積層体、または共押出し構造で形成され得る。構造の材料としては、低および直鎖低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ならびにエチレンおよび／またはプロピレンと他の極性または非極性コモノマーとのコポリマー；ナイロンなどのポリアミド；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル；ポリウレタン；ポリアクリレート等を含む、低、中、または高密度ポリエチレンなどのポリオレフィンを挙げ得る。いくつかの構造においては、配合物の成分の１種以上の蒸散を回避するために、バリア材料を含むことが望ましい。好適なバリア材料としては、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化層（ＰＴＦＥ、例えば、テフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）））、ポリアミド（例えばナイロン）、クロロトリフロロエチレン（アクラー（ＡＣＬＡＲ））、ポリフッ化ビニリデン、ならびにテトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン／フッ化ビニリデンのコポリマー（ダイニオンカンパニー（Ｄｙｎｅｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）製のＴＨＶフルオロサーモプラスチック（Ｆｌｕｏｒｏｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ））などのパーフッ素化モノマーと部分フッ素化モノマーとのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ、例えば、サラン（ＳＡＲＡＮ）ＨＢ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、およびこれらの組み合わせ）が挙げられる。配向および二軸延伸ポリマーが特に好ましい場合がある。
【０３６７】
特に好ましいバリア構造としては、アルミニウムフォイル積層体などの金属フォイルバリア、ＨＤＰＥ、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリエステルおよびポリオレフィンのＰＥＮ積層体（特にＰＥＴ／ＨＤＰＥまたはＨＤＰＥ／ＰＥＴ／ＨＤＰＥ）、ＰＥＴおよびＥＶＯＨの積層体、二軸延伸ナイロン、ＰＶＤＣ、ナイロン／ＥＶＯＨ／ナイロン（オキシシールド（ＯＸＹＳＨＩＥＬＤ）ＯＵＢ−Ｒ）、クロロトリフルオロエチレンおよびその積層体、シリコンオキシドで（ＳｉＯx、ここでｘ＝０．５〜２および好ましくは１〜２である）コートされた熱可塑性樹脂を含むセラミック層、およびセラミックコートＰＥＴ（ニュージャージー州オークリッジのＣＣＬコンテナ／チューブディビジョン（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ／Ｔｕｂｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ，ＮＪ）から入手可能であるセラミス（ＣＥＲＡＭＩＳ））が挙げられる。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、デバイスおよび／または抗菌性組成物を適切な位置、例えば、膣、尿道、鼻腔部、直腸等の粘液性表面上に置くためにアプリケータが用いられ得る。このようなアプリケータの例としては、タンポンまたは座薬の挿入に普通用いられる例えば、厚紙またはプラスチックチューブアプリケータが挙げられる。
【０３６９】
本明細書に記載の組成物は、組織への送達のために種々の基材から送達されることができる。例えば、組成物は、組織と接触すると組成物の少なくとも一部分を組織に送達するワイプまたはパッドから送達されることができる。鼻腔部または尿道への適用については、組成物は、フォーム先端アプリケータ中の「Ｑティップ（Ｑ−ｔｉｐ）」ブランド綿スワブなどの不織スワブ等によって提供され得る。基材は、組成物を基本的に即座に送達するために用いられ得、または組織と接触したまま残され得る。例えば、管状形態の基材は、好適なアプリケータを用いて尿道に送達されることができ、およびカテーテル挿入前までの時間の間、尿道中に留置され得る。これは、尿道／道の発見が困難である可能性がある特に女性患者において臨床医に有益であり得る。鼻における使用について、デバイスは、鼻を通じた自由な呼吸を患者に許容させながら、活性剤の送達を許容するために環状のデザインであり得る。尿道への消毒薬の送達のために、固い「プラグ」がより有用であり得る。
【０３７０】
また、本明細書に記載の組成物は、哺乳類組織（例えば、皮膚、粘膜、創傷等）に接触する医学的デバイス上にコートされることができる。このようなデバイスの例としては、尿路カテーテル、経鼻胃チューブ、腹膜透析チューブ、気管に挿入された通気器具等などのカテーテルが挙げられる。
【０３７１】
ある実施形態において、デバイスに拡散し、または移動する、抗菌性組成物の抗菌性成分を有することが非常に望ましい。それ故、デバイスは、長時間残留する抗菌性が付与され得、および／または抗菌性コーティングを有し得、従って、デバイス上でのバイオフィルムの形成を予防する。組成物が、カテーテルの完全性を劣化させないことも望ましい。例えば、多くの疎水性成分および浸透剤は、天然ラテックスゴムを迅速に劣化させることができ、および回避されなければならない。これは、カテーテルを組成物に、３７℃で数々の時間の間露出し、および重量増加ならびに引張強度についてテストすることにより、容易にテストすることができる。好ましい組成物は、組成物に露出させた後、カテーテルを完全に洗浄した後に計測して、引張強度の１０％未満の損失および１０％未満の重量増加をもたらす。典型的には天然ゴムラテックスは、最も容易に劣化される、今日用いられているカテーテルタイプである。今日用いられている他のカテーテル材料としては、ポリウレタンエラストマー、シリコーンエラストマー、およびテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【０３７２】
本明細書に記載の抗菌性組成物は、所望の場合には、追加の制御放出（既述の組成物によって適用されるものを超えて）のために配合されることができる。例えば、抗菌性および／またはエンハンサー成分は、適合性リポソーム、マイクロカプセル、マイクロ小球、マイクロビーズ、および／または特に限定されないが、多糖類、寒天、スターチおよびスターチ誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体を含む天然ポリマー、およびポリオレフィン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリスチレン、ポリアクリレート等などの合成ポリマー、ならびに粘土およびゼオライトなどの無機材料から形成されるものなどの微小球中に配合され得る。抗菌性および／またはエンハンサー成分はまた、油が有機油またはシリコーンベースの油である、油中水中油型エマルジョンまたは水中油中水型水エマルジョンなどのマルチエマルジョンに配合され得る。さらに、水溶性または膨潤性ポリマーは、さらなる徐放のために、可溶性または膨潤状態で抗菌性脂質と組み合わされ、乾燥され、および種々の組成物に添加されることができる。抗菌剤および／またはエンハンサー成分の長期にわたる放出が所望される場合、抗菌性脂質が可溶性である疎水性成分を組み込むことも有用であり得る。
【０３７３】
本発明の実施による局所的抗菌性処置計画は、有効量の本明細書に記載の組成物を、感染した、または危険な状態にある哺乳類組織（特に、皮膚または粘膜）；特に、微小生体汚染に対して特に敏感である尿道鼻流路、のどおよび気管に直接的に適用するステップを含む。本明細書に記載の組成物は、多様な技術を用いて送達されることができる。典型的には、組成物は、哺乳類組織（特に、皮膚および／または粘液性組織）に、組織を通って血液流へ向かわせるのとは対照的に組織へ浸透させるような方策で送達される。これは、組成物を、必要とされる部位で局所的に濃縮する。これは、被処置領域上への吹付け、浸漬、ワイピング、滴下、注入、拭き取り等によって達成されることができる。
【０３７４】
本発明の組成物が、一般に６０ｍｏｌ−％を超えるポリエチレンオキシドを有するエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの一定のポロキサマーブロックコポリマー（ＢＡＳＦ社（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）製の商品名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ１２７およびＦ１０８で入手可能なものなど）、ならびにある変性セルロースポリマーを含み、および局所的に適用される場合、例えば、熱的に誘導されたゲル化が生じる可能性がある。それ故、種々の成分が、本明細書に記載の組成物における使用のために選択されて、所望の適用効果を得ることができる。
【０３７５】
投与量および適用頻度は、処置されるべき状態、抗菌性脂質およびエンハンサーの濃度、殺傷する微生体等を含む多数の要因に依存するであろう。典型的には、組成物は、ほとんどの外部適用については、少なくとも組織１平方センチメートル（ｍｇ／ｃｍ2）当たり１０ミリグラム、好ましくは少なくとも２０ｍｇ／ｃｍ2の組織、より好ましくは少なくとも３０ｍｇ／ｃｍ2の組織、および最も好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ2の組織の投与量で送達されることとなる。尿道および鼻流路などの管状チャネルにおいては、流路は好ましくは充填されるか、または組成物は、コロニー形成された組織との完全な接触が保障されるように適用される。適用は、器具の挿入前に、１度または数回（例えば、２〜４）でなされることができる。好ましい組成物は単一の投与量で作用し、および効果的な微小生体の減少を、１５分間未満、好ましくは約１０分間未満および最も好ましくは約５分間未満に達成する。単にゲルを挿入することによる鼻流路の除染について、ゲルは、好ましくは、例えば、約１０分間未満という短時間の後に、患者が鼻を通じて呼吸できるように、溶融化または液化可能である。
【０３７６】
多くの適用について、組成物は、器具の導管（例えば、尿道へのカテーテル、気管への気管内チューブ、または鼻への鼻／胃管）内への挿入を促進するために潤滑を提供するべきである。これは、組成物が、標準的なラテックスフォーリー（Ｆｏｌｅｙ）カテーテルの挿入力を組成物がない場合より減少させると共に、組織の損傷に対する可能性も軽減させ得ることを意味している。好ましい組成物は、ＫＹゼリー（ＫＹ  Ｊｅｌｌｙ）と同程度に器具を潤滑する。組成物は、好ましくは組織および器具の両方を濡らす。
【０３７７】
本発明の目的および利点が、以下の実施例によりさらに例示されているが、これらの実施例中に引用したそれらの特定の材料および量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を不当に制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３７８】
実施例
テスト手順
尿道モデル抗菌効力テスト：
以下の方法が、テスト組成物の抗菌効果についての、播種されたブタ尿道切片でのテストである。
【０３７９】
種菌の調製：
種菌を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ＡＴＣＣ  Ｎｏ．５３５００のコロニーをストック培養から除去し、およびこれを９．０ｍＬトリプティックソイブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ｂｒｏｔｈ）（ＴＳＢ）に置くことにより、テスト１８〜２４時間前に調製した。播種されたブロスをボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサで混合し、およびインキュベータ内に、３７℃で一晩置いた。テストの日に、１．０ｍＬアリコートを一晩−播種されたＴＳＢから除去し、および９．０ｍＬ  ＴＳＢ内に置いた。これを完全にボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサで混合し、およびマックファーランドスタンダード（ＭｃＦａｒｌａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）Ｎｏ．０．５（これは１０8ＣＦＵ／ｍＬ細菌増殖を表す）と比較した。
【０３８０】
尿道試料：
尿道を、３０〜５０ｋｇヨークシャー（Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ）（養殖された）ブタ（メスおよびオス）から、無菌的な方策で収集し、および直ぐに−２０℃で使用するまで凍結した。尿道の切片を、処置をテストする前にわずかに解凍して、尿道を可撓性であるが柔らかくないようにした。尿道を１センチメートルセグメントにカットし、および直ぐに縦方向に半分にスライスして、「ｕ」断面を有する２つの切片を形成した。内径は、ブタのサイズおよび尿道に沿った位置によっていくらか異なる。膀胱に近い端部は、少し大きい直径である傾向にある。サンプル反復試料を、尿道からの同一の切片（すなわち２つの半片）からとった。尿道切片を、使用の用意ができるまで２３℃に温めた。試料上に存在する天然細菌叢を、１組のサンプルがテストされる各回に確認した。それぞれの場合において、天然細菌叢は約１０3ＣＦＵであった。
【０３８１】
テスト：
９ミリリットルの中和ブロスを無菌チューブに追加し、およびこれらを３７℃に温め、および維持した。中和ブロスは、固体として購入したデイエングル（Ｄｅｙ  Ｅｎｇｌｅ）（ＤＥ）ブロスであり、およびイリノイ州バタビアのＶＷＲサイエンティフィックプロダクツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｔａｖｉａ，ＩＬ）からの指示に基づいて再構成した。実施例を含有する過酸化水素について、ウシ肝臓カタラーゼ（ウィスコンシン州ミルウォーキーのシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入した、４７，４００ユニット／ｍＬの活性を有するもの）を添加した。２０マイクロリットル（２０μＬ）を２０ｍＬのＤＥブロスに添加した。
【０３８２】
上述のとおり調製した２つの１−ｃｍ断片半スライスのブタ尿道を、内部表面が上向きの無菌ペトリ皿に敷かれた個別のポリエステルフィルム（１インチ直径×４ｍｉｌ厚円形；２．５４ｃｍ直径×１００μｍ厚）上に置いた。尿道切片を、１０μＬの種菌で尿道の各片に播種した。種菌を、尿道切片の内部表面の中心に置いた。ペトリ皿を閉じ、および３７℃にセットしたインキュベータに３０分間置いた。
【０３８３】
４オンスナスコワールパック（Ｎａｓｃｏ  Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグ（イリノイ州バタビアのＶＷＲサイエンティフィックプロダクツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｔａｖｉａ，ＩＬ）から入手可能である）を、播種されたサンプル（尿道サンプルおよびフィルム）をピンセットで内部に容易におくことができるように、反転し、および開けた。陽性対照（処置無し）を、種菌の細菌増殖を測定するために、２つ調製した。サンプルは、３７℃で、３０分間インキュベートされる。陰性対照（種菌無し）をまた、ワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグ中の播種されていない１ｃｍ尿道を、３７℃のオーブン中に３０分間置くことによって、細菌性ベースラインを測定するために２つ調製した。種菌を、尿道切片に３０分間付着させた後、ワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグ中に、１ｍＬの処置サンプルで完全に被覆した。処置サンプルは気泡はまったく含まれていなかった。これは、より粘性のサンプルでは、空気を除去するのに必要で、かつ、確実にサンプル中の成分の物理的分離を生じさせない最低速度での遠心分離によって達成した。ワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグをシールし、および３７℃のインキュベータに、２、５または３０分間の尿道露出時間戻した。処置サンプルを２つ調製した。
【０３８４】
インキュベーション後、サンプルをインキュベータから取り出し、および９．０ｍＬの温かい中和ブロス（３７℃）のチューブを、ポリエステルディスク上での処置で覆われた播種された尿道サンプルを含有するワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグに分取した。これを、ストマッカー（Ｓｔｏｍａｃｈｅｒ）８０サーキュレータ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ）（英国ノーフォークのスワード社（Ｓｅｗａｒｄ  Ｌｔｄ．、Ｎｏｒｆｏｌｋ  ＵＫ）から入手可能である）中に、２分間、高速でおいた。混合後、１ｍＬアリコートをバッグから取り出し、および９．０ｍＬのレテーン（ｌｅｔｈｅｅｎ）（カンザス州レネクサのレメル（Ｒｅｍｅｌ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＡ）から入手可能である）ブロス中和剤にまたは実施例６、１５、２６、３０、３４、４４〜４６、５１〜５８、および６１〜６２についてはＤＥブロス中和剤中に分取した。サンプルを、次いで、さらに２回以上、順次希釈した。ワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグからアリコート（０．１０ｍＬ）を、および各希釈したチューブを、トリプティックソイアガー（Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ）（ＴＳＡ）プレート上に蒔いた。これを無菌ホッケースティックで広げた。プレートを、それぞれ１０2、１０3、１０4、および１０5と標識化した。追加の１．０ｍＬをワールパック（Ｗｈｉｒｌ−Ｐａｋ）バッグから取り出し、反復テスト用にＴＳＡプレート上に分取し、および無菌ホッケースティックで広げた。これをプレート１０1と標識化した。寒天プレートを、インキュベータに３７℃で２４時間置いた。プレートを取り出し、およびコロニー形成単位（ＣＦＵ）を、カウント可能な希釈度でカウントした。対数減少を算出するために、以下のことをした、カウント可能なプレート上でカウントされたＣＦＵに、回収した生物（例えば、１０3プレート上の５５コロニーは、５５０００ＣＦＵが回収されたことを意味する）を得るためのプレートにマークされた希釈度を乗算した。常用対数（ｌｏｇ１０）回収率を算出した。処置の対数回収率を対照の対数回収率から差し引いて、対数減少を得た。ＣＦＵの平均対数減少は、反復試料の対数減少値の算術平均をとることにより判定される。
【０３８５】
尿溶出テスト
カテーテルが、本発明の抗菌性潤滑剤組成物で充填された尿道に挿入されているとき、前記潤滑剤組成物は、カテーテル内に蓄積して、尿の流れが一時的に妨害され得る。このテストの目的は、種々の配合物によって引き起こされる妨害の程度を評価することである。
【０３８６】
人工尿（ＡＵ）の調製：
１．５リットルの蒸留水に、３６．４グラムの尿素を添加すると共に、すべての結晶が溶解するまで混合した。ついで、１５．０グラムの塩化ナトリウム、９．０グラムの塩化カリウムおよび９．６グラムのナトリウムリン酸を添加し、これを清透になるまで混合した。ｐＨを指示紙でチェックし、およびｐＨ６および７の間に、１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムで調節した。溶液を、水で２リットルに希釈し、および追加の４．０グラムのクレアチンおよび１００ミリグラムのアルブミンを添加した。
【０３８７】
尿溶出試験法：
人工尿（ＡＵ）を水浴中で３７℃に温めた。５０ｍＬプラスチックシリンジを垂直に位置させ、およびリングスタンドおよびクランプで位置固定した。プランジャーをシリンジからはずした。シリンジに、１２．７ｃｍの長さの天然ゴムラテックスチューブ（０．３２ｃｍＩＤおよび０．１６ｃｍ厚）を取り付けた。ゴムチューブの端部は、オス−オスプラスチックコネクターである。プラスチッククランプバルブをコネクターの直上に置いた。５０ｍＬシリンジを４０ｍＬの温かいＡＵで充填した。バルブを開いておよび少量のＡＵをバルブおよびコネクターを通すことにより呼び水を差した。サンプルを、２つ目の同一のタイプのチューブ（７．６ｃｍ長）をとり、およびこれを、その一端で、実施例配合物の２．５ｃｍプラグで充填することにより調製した。選択した実施例をまた充填し、および３．８ｃｍおよび５．１ｃｍのプラグで評価した。２つ目のチューブの栓をされた端部を、クランプバルブの直下でプラスチックコネクターに取り付けた。バルブを開き、および最初の量の体液がチューブから流出し始めるためにかかる時間として、尿溶出時間を秒で計測した。
【０３８８】
抗菌効力テスト
このテストの目的は、多くの局所的消毒薬についての実際の使用条件を模倣することである。ほとんどの場合において、局所的消毒薬は、任意によりいくらかの摩擦を伴って領域に塗布され、および接触したまま残されて、基本的に静的状態で、存在するいずれかの微生物を殺傷する。このアッセイにおいて、組成物は、フィルムに広げられて、１０ｍｉｌ（２５０μｍ）厚の均一なコーティングを形成し、細菌の懸濁液が直接的に組成物の表面に播種され、定義された時間の後、播種されたディスクが中和ブロスに置かれ、これの少なくとも一部分が希釈され、生存している細菌を数えるために蒔かれる。インビボ条件におけるように、このインビトロ方法は、配合物の組織によって濡らされる能力または細菌／細菌性懸濁液の濡らす能力を考慮に入れていることに留意すべきである。一定の組成物において、細菌性懸濁液は、組成物をきわめて良好に濡らし、および広げるであろう。他の組成物とでは、細菌性懸濁液は個々の液滴として残留し得る。これは、組織および細菌性バイオフィルムを濡らすインビボ性能のシミュレートのために予想される。本発明の好ましい組成物は軟膏剤であるため、これはきわめて良好に作用する。粘性に劣る組成物について、少なくとも２０，０００ｃｐｓおよび好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓの粘度を達成するために適合性の増粘剤が組み込まれるべきである。
【０３８９】
このアッセイにおいて用いられるすべての消毒薬について、最初の実験を、中和ブロスが、微生物に害を与えずに、消毒薬の中和に効果的であることを確認するために実施した。普通、中和を確認するために、１００μＬの種菌（１０〜１００ＣＦＵ／ｍＬの目標生物濃度）を、２０ｍＬ（ＤＥ中和剤用）または１００ｍＬ（サンプル溶液用）の温められた（３６℃）中和剤ブロスに添加し、ボルテックスし、軟膏剤を有するサンプルディスクをブロス（時間０、ｔ０）に滴下し、およびチューブを激しく混合した。これを、２０ｍＬサンプルについてはボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサを用いて行い、および１００ｍＬサンプルについては手による攪拌によって行った。反復用アリコート（１ｍＬ）を、播種後（１）直ぐに（＜１分）、（２）３０分後、および（３）６０分間経過後（すべて室温で）の３回の時間点で混釈した。プレーティングは、トリプティックソイアガー（ｔｒｙｐｔｉｃ  ｓｏｙ  ａｇａｒ）（ＴＳＡ）を用いて行った。プレートを、３６℃で４８時間以下インキュベートした。プレートを数え、ＣＦＵ／ｍＬを算出した。データを常用対数（ｌｏｇ１０）ＣＦＵ／ｍＬに変換した。テストサンプルおよび数対照の両方を操作した。数対照は、１００μＬの種菌が２０ｍＬ  ＰＢＷ（リン酸緩衝水、ＰＢＷ）に添加されて、１０〜１００ＣＦＵ／ｍＬの生物濃度で構成されている。ＰＢＷは以下のとおり調製した。ストック溶液を、３４ｇ二水素リン酸カリウムを５００ｍＬ脱イオン水中に溶解することにより調製した。これを、１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．２に調節し、次いで脱イオン水で、正確に１リットルに希釈した。ストック溶液をフィルタ滅菌し、無菌ボトルに分趣し、冷蔵した。ＰＢＷを、１．２５ｍＬストック溶液を１リットル脱イオン水に添加し、および１２１℃で２５分間蒸気滅菌することにより調製した。滅菌後、溶液を、均一性を保障するために旋回させることにより混合した。毒性対照もまた、１００μＬの種菌を、２０ｍＬ中和剤ブロスに添加して、１０〜１００ＣＦＵ／ｍＬの生物濃度を得ることにより操作した。
【０３９０】
中和剤効果：テストサンプルの常用対数（ｌｏｇ１０）ＣＦＵ／ｍＬが０．３対数以下で、対応する数対照未満である場合、中和は効果的であると見なされることとなる。
【０３９１】
中和剤毒性：毒性対照（ＴＣ）が、０．３対数以下で、対応する数対照サンプル未満である場合、サンプル溶液は無毒であると見なされることとなる。
【０３９２】
抗菌効力テスト用のテスト生物
このアッセイ用のテスト生物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ＡＴＣＣ３３９５３および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ＡＴＣＣ１１２２９であった。初期懸濁液は、一晩増殖したプレートからの細菌性コロニーをリン酸−緩衝水（ＰＢＷ）なかに懸濁させることにより調製した。０．５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）濁度基準を用いて、およそ１．０×１０8ＣＦＵ／ｍＬの細胞密度を得た。
【０３９３】
抗菌効力テスト用のテスト材料
このアッセイ用のサンプルを、１００μｍ厚の二軸延伸清浄で７０ｗｔ％イソプロパノールで衛生化されたポリエステルフタレート（ＰＥＴ）フィルム上に、１０ｍｉｌ（２５０μｍ）の均一な厚さに、実験用ナイフコータを用いて室温で広げた。これらのコートされたサンプルを、無菌ペトリ皿に置き、およびパラフィルム（Ｐａｒａｆｉｌｍ）でシールして、蒸発を予防すると共に、清浄度を保存した。配合物中の気泡は可能な限り最低限とした。水などのいずれかの揮発性溶剤を含有する広げたサンプルは、広げてから２４時間以内に用いた。テストサンプルを、同一のＰＥＴコートフィルムから、７０ｗｔ％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で殺菌した２３ｍｍダイを用いて、次のセクションで記載のとおり切り取った。サンプルディスクを、無菌ペトリ皿中にテストまで保管した。
【０３９４】
ブロスの中和：ＤＥブロスは、固体として購入したデイエングル（Ｄｅｙ  Ｅｎｇｌｅ）ブロスであり、およびミネソタ州デトロイトのディフコラボラトリーズ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｓ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）からの指示に基づいて再構成した。ＤＥブロスを、トリクロサンを含有する実施例のものを除いて、本発明のすべての消毒薬について用いた。サンプル溶液（下）を用いて、トリクロサンを含有する実施例を中和した。
【０３９５】
【表２】
0005642929.tif 000006
【０３９６】
抗菌効力テスト用種菌調製
種菌を順次、リン酸緩衝水（ＰＢＷ）で、１０，０００倍（１０-4）に希釈して、１〜５×１０4ＣＦＵ／ｍＬの濃度を達成した。種菌懸濁液を、テスト時間の開始および終了時に計数した。最終カウントは、初期カウントの０．１ｌｏｇ／ｍＬであった。各ディスクを、１０6.5および１０7.5細菌の間で播種した。
【０３９７】
抗菌活性の計測：
最初に中和が確認された後、サンプルを、抗菌活性について、使用中の条件のシミュレートを試みるインビトロモデルを用いてテストした。無菌技術および蒸気滅菌された材料（軟膏剤を除く）を用いて、各配合物の２３ｍｍディスクを、７０ｗｔ％ＩＰＡ−殺菌された２３ｍｍダイを用いてカットした。２種の細菌をテストした：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ３３９５３）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ１１２２９。各種菌は、一晩増殖したプレートからの細菌性コロニーをリン酸−緩衝水（ＰＢＷ）なかに懸濁させることにより調製した。０．５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）濁度基準を用いて、およそ１．０×１０8ＣＦＵ／ｍＬの細胞密度を得た。５０μＬの種菌を、迅速にテスト軟膏剤の表面（８〜１２の小さい液滴で）に、点状に滴下した。最後の液滴を適用した後、細菌を、特定の時間（例えば、２．５および１０分間）の間、軟膏剤と接触させ続けた。露出時間（細菌が組成物と接触している時間）の最後に、播種されたディスクを、温かい（３６℃）中和剤ブロス（Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒ  Ｂｒｏｔｈ）（ＤＥについては２０ｍＬおよびサンプル溶液については１００ｍＬ）中に落とし、およびＤＥについては２分間激しく混合した（ＶＷＲボルテックスジーニー（Ｖｏｒｔｅｘ  Ｇｅｎｉｅ）２を用いてボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）した）。２つの１００倍希釈液を、中和剤ブロス（Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒ  Ｂｒｏｔｈ）中に調製し、および細菌を混釈平面法を用いて計数した。プレートを３６℃で４８時間以下インキュベートした。コロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントした。
【０３９８】
各プレートについてのＣＦＵは、希釈係数で乗算して、ＣＦＵ／ｍＬで達し、および常用対数（ｌｏｇ１０）ＣＦＵ／サンプルに変換した。反復テストの常用対数（ｌｏｇ１０）ＣＦＵ／サンプルを平均化し、および常用対数（ｌｏｇ１０）の減少を算出した。対数減少は、テスト材料の常用対数（ｌｏｇ１０）細菌回収率を、対照の常用対数（ｌｏｇ１０）細菌回収率（２０ｍＬの温かいＤ／Ｅ中和ブロス中の１００μＬの種菌または１００ｍＬのサンプル溶液中の１００μＬまたは１００ｍＬのサンプル溶液中の１００μＬ）から差し引くことによって算出した。
【０３９９】
本発明の組成物を、２．５および１０分間でのＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の殺傷能について分析した。比較すると、バクトロバンネイサル（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ  Ｎａｓａｌ）軟膏剤は、このアッセイにおいて、２．５ｍｉｎ．ではＭＲＳＡの菌株を殺傷することを、実質的には示さなかった（対数減少値は、０．０３０および−０．０４０）。実際には、バクトロバンネイサル（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ  Ｎａｓａｌ）は、２時間の接触後でも、実質的に殺傷は示さなかった。本発明の組成物が微生物を迅速に殺傷することができることは、顕著な利点である。好ましい組成物は、少なくとも１．５対数減少を１０分間で、より好ましくは少なくとも２対数減少を１０分間で、および最も好ましくは少なくとも３対数減少を１０分間で達成する。特に本発明の好ましい組成物は、少なくとも１．５対数減少を２．５分間で、より好ましくは少なくとも２対数減少を２．５分間で、および最も好ましくは少なくとも３対数減少を２．５分間で、２種のテスト生物の少なくとも一方について達成する。最も好ましい配合物は、これらの対数減少値を、両方のテスト生物について達成する。
【０４００】
耐性の発現テスト
３０ＭＲＳＡ単離物および３０メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）単離物の各々の一晩の培養物を、ミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス（ＭＨＢ）中に、３５℃で、室内空気中に増殖させた。ブロス中の細菌を、１５分間、１分当たり２，２００回転（ｒｐｍ）の遠心分離によって濃縮した。使用済みのブロスをデカントし、および、０．５μＬ／ｍＬの３種の抗菌性組成物の各々（実施例３１（ＩＰＡ）、３２（ＩＰＡ）、および３３（ＩＰＡ））または０．１２５μｇ／ｍＬのムピロシンリチウム塩（ウィスコンシン州ミルウォーキーのシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））を含有するフレッシュなＭＨＢで置き換えた。培養物を、インキュベータに１８時間戻した。インキュベーションに続いて、各培養を、再度遠心分離し、および細菌性ペレットを２つのアリコートに分けた。一方のアリコートを、フレッシュな抗菌性組成物を前の濃度の２倍で含有するＭＨＢ中に再懸濁させ、および連続した露出のためにインキュベータに戻した。
【０４０１】
第２のアリコートを、ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡについて、４μｇ／ｍＬのムピロシンまたは１，２００μｇ／ｍＬの実施例３１（ＩＰＡ）または３２（ＩＰＡ）または３３（ＩＰＡ）を含有する２ｍＬのＭＨＢでのインキュベーションによって、スクリーニングした。耐性スクリーンを、一晩３５℃で、室内空気でインキュベートした。インキュベーション後、各スクリーンをフレッシュなＭＨＢに継代培養し、および４〜６時間インキュベートした。最低抑制濃度（ＭＩＣ）テストを、スクリーンから回収された対数的に増殖する細菌で実施した。この手法を８日間反復した。８日間の一連の露出後、各細菌性ペレットを、ブランドＭＨＢ中に再懸濁させおよび一晩インキュベートした。各抗菌性組成物またはムピロシンのＭＩＣを、一連の経過の前および毎日、ＭＩＣ90（範囲）として測定した。
【０４０２】
粘度テスト
以下の実施例において（明記される場合を除いて）、粘度を２３℃で、周囲圧力で、モデルＤブルックフィールドヘリオパス（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ｈｅｌｉｏｐａｔｈ）およびＴスピンドルＢ〜Ｆを備えたブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＬＶＤＶ−Ｉ+粘度計を用いて計測した。スピンドルおよび速度は、粘度計が、その範囲の中ほどで動作されるように、各特定のサンプルについて選択した。すべてのサンプルを、計測前に、２３℃で２４時間平衡させた。好ましくは、粘度は、粘度計範囲の２０〜８０％の範囲およびより好ましくは範囲の３０〜７０％内にある間に可能な限りの最低速度で計られる。すべての場合において、サンプルサイズおよびコンテナの幾何学的形状は、壁面効果がないことが保障されるよう選択される。「壁面効果」とは、粘度値がコンテナによって影響されず、および無限に大きいコンテナ中での粘度と実質的に均等であることを意味する。この理由のため、低粘度サンプルは、より大型のスピンドルを収納するためにより大きいサンプルサイズを必要とする。以下の表は、種々のサンプル粘度に対する好ましいスピンドルの概要を示す。
【０４０３】
【表３】
0005642929.tif 000007
【０４０４】
各サンプルの粘度は、ヘリオパスアダプターを用いて、スピンドルが移動した最初のパスで達成された、最高の比較的安定な読取値として採用されている。
【０４０５】
分散性テスト
この方法は、組成物が温かい（３７℃）生理食塩水中に分散する相対的な容易性を判定する。この方法は、サンプルがどれくらい良好に分散するかの半定量的な測定をもたらす。すべての実験を、およそ２０ｍＬの水を保持することができるガラスバイアル中に実施した。定性的および定量的測定の両方を用いた。
【０４０６】
ベースライン：
風袋を計測したバイアルを１０ｍＬの生理食塩水（脱イオン水中の０．９０％ＮａＣｌ）で充填した。これをシールし、および３０分間、３７℃の水浴中でインキュベートした。ゆっくりと２回逆にした後、生理食塩水を、排出させた。最終重量を記録した。これを反復し、および平均を記録した。バイアルは、約０．２６ｇの生理食塩水を保持する。
【０４０７】
実施例のテスト：
１グラム（１．０ｇ）の配合物を風袋計測したバイアルの底に置き、９ｍＬ  ３７℃生理食塩水で覆った。これをシールし、および３７℃の水浴中に置いた。３０分後に、バイアルを、約５秒／逆転サイクルの時間で、きわめてゆっくりと２回逆にした。サンプルを、分散していない残留しているサンプルの証拠について視覚的にチェックした。外観を記録した。生理食塩水をデカントして、確保するためにスパチュラを用いて、非分散固形分／塊のいずれをも確保するよう確認した。非分散サンプルのいずれをもスパチュラで除かないように注意をした。バイアルを計量し、および残留しているサンプルの正味量を測定した。残留しているサンプルの割合を、以下の式に従って判定した：（残留しているサンプルｗｔ−残留している生理食塩水のｗｔ（０．２６））／１×１００。
【０４０８】
排出した純粋な生理食塩水よりも多くの、テストサンプルを含む生理食塩水を排出した場合、負の数が可能である。１００％を超える数は、サンプルのすべてではないかも知れないがほとんどが非分散で残留したこと、およびサンプルが、膨潤し、またはそうでなければ他の方法で生理食塩水をバイアル中に保留させ得たことを示す。
【０４０９】
【表４Ａ】
0005642929.tif 000008
【０４１０】
【表４Ｂ】
0005642929.tif 000009
【０４１１】
【表４Ｃ】
0005642929.tif 000010
【０４１２】
【表４Ｄ】
0005642929.tif 000011
【０４１３】
【表４Ｅ】
0005642929.tif 000012
【０４１４】
【表４Ｆ】
0005642929.tif 000013
【０４１５】
【表４Ｇ】
0005642929.tif 000014
【０４１６】
実施例の調製
対照例Ｃ１およびＣ２
抗菌剤を含有しない各々２５０グラムの対照組成物を、各実施例について表２に示した成分を用いて調製した。カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）１４５０ＰＥＧを、オーブン中で第１のガラスコンテナ中で溶融するまで加熱した。第２のガラスコンテナ中に、グリセリン、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）４００およびエアロゾル（ＡＥＲＯＳＯＬ）ＯＴ−７５ＤＯＳＳをまた、７０℃に加熱した。第２のコンテナの内容物を第１のコンテナに添加し、手で旋回させて混合して、７０℃に再加熱した。組成物をオーブンから取り出し、およびローラで混合しながら少なくともおよそ４０℃に冷却させた。
【０４１７】
実施例１〜６
各々２５０グラムの抗菌性組成物を、表２に示した成分を用いて調製した。それぞれの抗菌剤（ＰＣＭＸ、イルガサン（Ｉｒｇａｓａｎ）ＤＰ３００（トリクロサン）、ラウリン酸、または塩化ベンズアルコニウム）と、他の成分（グリセリン、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）４００およびエアロゾル（ＡＥＲＯＳＯＬ）ＯＴ−７５（またはコンプレミクス（Ｃｏｍｐｌｅｍｉｘ）））とをガラスコンテナ中で組み合わせ、およびおよそ７０℃でオーブン中で加熱した。カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）１４５０ＰＥＧを第２のガラスコンテナ中に置き、融点その融点まで加熱し、次いで第１のコンテナに追加した。組成物を、次いで手で旋回させて混合して、次いで再度、７０℃に再加熱した。組成物をおよそ４０℃にローラで冷却させ、次いでジャーに移し、およびシールした。
【０４１８】
対照サンプルは、テスト生物に対する抗菌効力を２．５分で示さなかった。親水性ビヒクル中に調製した実施例は、２．５分で２．９対数以上の殺傷力を、ＭＲＳＡ（グラム陽性）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性）細菌の両方に対して有していた。乳酸エンハンサーの実施例５への添加は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対する抗菌効力を、実施例４と比して３．７対数を超えて向上させた。実施例５は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の完全な殺傷力を示した。実施例３における、第４級アンモニウム化合物（塩化ベンズアルコニウム）とトリクロサンとの、著しく低濃度での組み合わせは、いまだ、３．９対数の殺傷力をＭＲＳＡに対して、２．５分間で提供し、および５．２対数の殺傷力を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して２．５ｍｉｎで提供した。実施例６は、親水性ビヒクル中のアルキルカルボン酸は、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対する完全な殺傷力を２．５分間以下で達成することができることを示す。
【０４１９】
【表５】
0005642929.tif 000015
【０４２０】
実施例Ｃ３、Ｃ４、７〜１１
抗菌剤を含有しない対照例Ｃ３およびＣ４、ならびに抗菌性組成物、実施例７〜１０を、各実施例について、表３に示した成分を用いて、各々２５０グラム（実施例１１は、１００グラムの量で調製した）の量で調製した。ペトロラタムをガラスコンテナに追加し、およびおよそ７０℃にオーブン中で加熱した。すべての他の成分を第２のガラスコンテナに添加し、およびまた、およそ７０℃でオーブン中で加熱した。２つのコンテナの内容物を一緒に混合する直前に、エアロゾル（ＡＥＲＯＳＯＬ）ＯＴ７５（適用される場合）を、第２のコンテナに先ず追加した。次いで、すべての成分の混合物を、高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて、混合した。半径流式インペラを備えたガスト（Ｇａｓｔ）オーバーヘッド空気ミキサを用いて、およそ４０℃で組成物が凝固する直前まで混合を低速で続けた。組成物をミキサから取り出し、ジャーに注ぎ入れおよびシールした。
【０４２１】
実施例７および８は、疎水性ビヒクルを、親水性成分および界面活性剤と共に有する組成物である。実施例７は、４．５対数を超える殺傷効力をＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して、２．５分で有し、および実施例８は、４対数を超える殺傷効力をＭＲＳＡ対して１０ｍｉｎで有した。実施例１０は、追加のαヒドロキシ酸エンハンサーを有し、これは、ＭＲＳＡに対する、２．５および１０分間の両方での抗菌効力を向上した。実施例Ｃ３およびＣ４は、トリクロサンを含まない組成物が２対数未満の殺傷力をＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して１０ｍｉｎで有したことを示す、対照である。
【０４２２】
実施例１２
表３にまた示される実施例１２を、イルガサン（ＩＲＧＡＳＡＮ）ＤＰ３００（トリクロサン）を加熱前にペトロラタムに添加したこと以外は実施例７〜１１と同一の方策で調製した。実施例１２はグリセリン（親水性）成分を含有せず、および２対数の殺傷力を達成しなかった。実施例１２と類似の組成を有する実施例８はグリセリンを有しており、および上述のとおり、実施例８は４対数を超える殺傷効力をＭＲＳＡに対して１０分間で有していた。
【０４２３】
【表６】
0005642929.tif 000016
【０４２４】
実施例１３〜１７
２５０グラムの抗菌性組成物を、各実施例について表３および４に示される成分を用いて調製した。イルガサン（ＩＲＧＡＳＡＮ）ＤＰ３００、ハイピュア（ＨＩＰＵＲＥ）８８（乳酸）およびグリセリンを、を第１のガラスコンテナに添加し、およびオーブン中で７０℃に加熱した。ポーラワックス、鉱物油、イノクロクアット（ＩＮＯＣＲＯＱＵＡＴ）ベヘニルＴＭＳ、２−フェノキシエタノール、乳酸、ＥＤＴＡ、コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）、エアロゾル（ＡＥＲＯＳＯＬ）ＯＴ−７５およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を第２のガラスコンテナに添加しおよびまた、オーブン中で７０℃に加熱した。水を第３のガラスコンテナ中にオーブン中で７０℃に加熱した。次いで、水を第２のコンテナに添加し、および高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて混合した。第１のコンテナの内容物を、次いで第２のコンテナの新しい混合物に添加し、および再度、高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて混合した。組成物を、およそ４０℃にローラで冷却させた。実施例１３は、トリクロサンを含有する水中油型エマルジョンであり、これは、１０分間で、２対数の殺傷力を、ＭＲＳＡまたは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれについても達成しなかった。実施例１４に示されるとおり、アニオン性界面活性剤（ＤＯＳＳ）の添加は、しかしながら、抗菌効力を、ＭＲＳＡに対して１０分間で５．３対数に向上した。アニオン性界面活性剤（ＤＯＳＳ）およびエンハンサー（乳酸）の両方の添加は、実施例１５についての抗菌効力を、１０分でＭＲＳＡに対して７対数を超えて向上した。実施例１６においては、キレート剤（ＥＤＴＡ、１４８００μｍ）の添加は、アニオン性界面活性剤に欠ける場合であっても、ＭＲＳＡに対する抗菌効力を、１０分間で４．７対数に向上した。実施例１７は、２−フェノキシエタノールエンハンサーを有しておらず、およびＭＲＳＡまたは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれに対しても、２対数の殺傷力を１０分間で達成しなかった。
【０４２５】
【表７】
0005642929.tif 000017
【０４２６】
対照例Ｃ５〜Ｃ６
抗菌剤を含有しない各々２５０グラムの対照組成物を、各実施例について表５に示す成分を用いて調製した。カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）１４５０ＰＥＧを第１のガラスコンテナ中に溶融するまでオーブン中で加熱した。第２のガラスコンテナ中に、グリセリン、カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）４００およびエアロゾル（ＡＥＲＯＳＯＬ）ＯＴ−７５ＤＯＳＳをまた７０℃に加熱した。第２のコンテナの内容物を第１のコンテナに添加し、手で旋回させて混合して、７０℃に再加熱した。組成物をオーブンから取り出し、およびローラで混合しながら少なくともおよそ４０℃に冷却させた。
【０４２７】
実施例１８〜２６
１２５グラムの抗菌性組成物を、表５および６に示す成分を用いて調製した。実施例１８〜２３については、消毒薬成分（銀ゼオライト、リン脂質ＣＤＭ、イルガサン（ＩＲＧＡＳＡＮ）ＤＰ３００、塩化ベンズエトニウム、または塩化ベンズアルコニウムと、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５およびグリセリンとを第１のガラスコンテナ中で組み合わせ、およびオーブン中で７０℃に加熱した。カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）１４５０を個別のコンテナ中に加熱して溶融し、次いで第１のコンテナに残りの成分と一緒に添加し、手で旋回させて混合して、次いでオーブン中で７０℃に再加熱した。組成物をオーブンから取り出し、ローラで混合しながらおよそ４０℃に冷却させ、次いでジャーに移し、シールした。ＰＨＭＢを含有した実施例２４〜２５、およびＣＨＧを含有した実施例２６を、初期の加熱が必要とされず、およびこれらの消毒薬をすべての他の成分を組み合わせた後に添加したこと以外は上記のとおり調製した。
【０４２８】
実施例１８〜２６は、ＰＥＧ化合物およびグリセリンの混合物を含有する親水性ビヒクルを含む。実施例１８および１９は、リン脂質ＣＤＭ、抗菌性第４級アンモニウム化合物を組み込んでいた。ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対する抗菌効力は、実施例１８については、２．５分間で３対数を超えていた。実施例１９は、さらに、ＥＤＴＡをエンハンサーとして組み込んでいた。このエンハンサーのアニオン性性質にもかかわらず、この第４級アンモニウム化合物の抗菌効力を高めた。実施例１９は、２．５分間で、ＭＲＳＡを３．９対数で殺傷し、および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対しては７．１対数で殺傷した（完全な殺傷力）。実施例２０および２３は、抗菌性第４級アンモニウム化合物塩化ベンズエトニウムおよび塩化ベンズアルコニウムをそれぞれ含有した。これらの組成物は、２対数を超える殺傷力を、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５分間の露出後に示した。実施例２２は、第４級アンモニウム化合物（塩化ベンズアルコニウム）およびフェノール系消毒薬（トリクロサン）の共に比較的低濃度での組み合わせを用い、および３．９対数の殺傷力をＭＲＳＡに対して、および５．２対数の殺傷力を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５分間の露出後に示した。実施例２１は、銀／ゼオライト錯体（ヘルスシールド（ＨＥＡＬＴＨＳＨＩＥＬＤ））を用いた。組成物は、ＭＲＳＡまたは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれに対しても、２．５分間の露出後に２対数の殺傷力を達成しなかったが、おそらくこれは、銀が十分に迅速に放出されないからである。対照的に、硝酸銀を用いた実施例２７（以下の）は、６．３対数の殺傷力をＭＲＳＡに対して、および４．８対数の殺傷力を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５ｍｉｎの露出後に達成した。実施例２４および２５は、ＰＨＭＢを、０．２および５％でそれぞれ用いた。これらの組成物は、完全な殺傷力（６．８対数）をＭＲＳＡに対して、および少なくとも４．８対数の殺傷力を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、１０ｍｉｎの露出後に達成した。実施例２６は、合計１．９％のＣＨＧ（１８．９％溶液×１０．４ｗ／ｗ％＝１．９％）を組み込んでおり、およびこの組成物は、３．１対数でＭＲＳＡをおよび６．１対数で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を、２．５ｍｉｎの露出後に殺傷した。
【０４２９】
実施例２７
２５０グラムの抗菌性組成物を、表６に示す成分を用いて調製した。カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）１４５０を、ガラスコンテナ中に、オーブン中で予加熱して溶融させた（およそ６５℃）。硝酸銀以外のすべての他の成分をカーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）１４５０と組み合わせおよび手で旋回させて混合した。組成物をおよそ５０℃に冷却させ、次いで硝酸銀を添加した。溶液を、さらにおよそ４０℃に冷却させ、次いで光から保護された保管ジャーに移した。
【０４３０】
【表８】
0005642929.tif 000018
【０４３１】
【表９】
0005642929.tif 000019
【０４３２】
実施例２８〜３１
各々１２０グラムの抗菌性組成物を、各実施例についての表７に示す成分を用いて調製した。ペトロラタムを第１のガラスコンテナに添加し、およびおよそ７０℃にオーブン中で加熱した。すべての他の成分を第２のガラスコンテナに添加し、および、また、およそ７０℃でオーブン中で加熱した。第２のコンテナ中の成分の混合物を、次いで第１のコンテナに添加し、次いでさらに高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて混合した。半径流式インペラを備えたガスト（Ｇａｓｔ）オーバーヘッド空気ミキサを用いて、およそ４０℃で組成物が凝固する直前まで混合を低速で続けた。組成物をミキサから取り出し、ジャーに注ぎ入れおよびシールした。
【０４３３】
実施例２８〜３１を疎水性ビヒクル中に配合した。実施例２８は、ＣＨＧを消毒薬として、およびグリセリンを親水性成分として組み込み、および４．４および７．１対数の殺傷力を、それぞれＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５ｍｉｎの露出後に達成した。実施例２９および３０は、リン脂質ＣＤＭを消毒薬としておよびグリセリンを親水性成分として有した。実施例２９は、さらに、界面活性剤、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を組み込んでいた。実施例２９の抗菌効力は、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、それぞれ４．２対数および２．９対数の殺傷力であった。実施例３０の抗菌効力は、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、それぞれ５．７対数および６．３対数であった。
【０４３４】
実施例３２〜３３
表７にも示されている実施例３２〜３３を、塩化ベンズアルコニウムをペトロラタムに加熱前に添加したこと以外はの実施例２８〜３１と同一の方策で調製した。実施例２８〜３３は、ペトロラタムを疎水性ビヒクルとして用いる。
【０４３５】
グリセリンを親水性成分として組み込んだ実施例３２は、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対する完全な殺傷力を、２．５ｍｉｎの露出後に達成した。親水性成分を組み込まなかった実施例３３は、２対数の殺傷力を、ＭＲＳＡまたは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれに対しても、２．５分の露出後に達成しなかった。
【０４３６】
【表１０】
0005642929.tif 000020
【０４３７】
実施例Ｃ７、Ｃ８および３４〜３５
消毒薬を含まない対照例Ｃ７およびＣ８、ならびにＣＨＧ抗菌性組成物、実施例３４および３５を、各実施例について表８に示す成分を用いて２５０グラムの量で調製した。ペトロラタムを疎水性ビヒクルとして用いて、第１のガラスコンテナに添加し、およびおよそ７０℃にオーブン中で加熱した。すべての他の成分を第２のガラスコンテナに添加し、およびまた、およそ７０℃でオーブン中で加熱した。第２のコンテナ中の成分の混合物を、次いで第１のコンテナに添加し、次いでさらに高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて混合した。半径流式インペラを備えたガスト（Ｇａｓｔ）オーバーヘッド空気ミキサを用いて、およそ４０℃で組成物が凝固する直前まで混合を低速で続けた。組成物をミキサから取り出し、ジャーに注ぎ入れおよびシールした。
【０４３８】
実施例３４および３５は、ＣＨＧを消毒薬成分として用いた。ＣＨＧが溶液として水に組み込まれていたことに留意されたい。実施例Ｃ７およびＣ８は、ビヒクル対照であった。実施例３４は、２．５対数の殺傷力を、および４．８対数の殺傷力を、それぞれＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５分間の露出後に有していた。
【０４３９】
実施例３６〜３８
各１２０グラムの抗菌性組成物を、表８に示す成分を用いて調製した。ペトロラタムを第１のガラスコンテナに添加し、およびおよそ７０℃にオーブン中で加熱した。ＣＨＧ以外のすべての他の成分を第２のガラスコンテナに添加しおよびおよそ５０℃でオーブン中で加熱した。第２のコンテナの内容物を、手でコンテナを旋回させて混合しながら第１のコンテナに添加した。ＣＨＧを、次いで添加し、および混合物を手で旋回させて混合した。
【０４４０】
ＣＨＧ、消毒薬成分は、溶液として水中に組み込まれていたことに留意されたい。乳酸／プロピルパラベンおよびダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）エーテルを含む数々のエンハンサーを評価した。３つの実施例３６〜３８のすべては、少なくとも２．５対数の殺傷力を、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して、１０分の露出後に達成した。
【０４４１】
【表１１】
0005642929.tif 000021
【０４４２】
実施例Ｃ９、３９〜４３
消毒薬を含まない対照例Ｃ９および各１２０グラムの抗菌性組成物の実施例を、表９に示す成分を用いて調製した。水、グリセリンおよびルーロルアシー（ＬＵＲＯＬ  ＡＳＹ）を、ガラスコンテナに添加しおよびおよそ７０℃にオーブン中で加熱した。実施例３９および４２〜４３のｐＨを、水酸化ナトリウムでおよそ４．５に調節した。すべての残りの成分を第２のガラスコンテナに添加し、これを手で旋回させ、およびオーブン中でおよそ１１０℃に加熱した。次いで、第１のコンテナの内容物を第２のコンテナに添加し、次いで、高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、およそ１〜２分間用いて混合した。各組成物を蒸気浴中におき、および半径流式インペラを備えたガスト（Ｇａｓｔ）オーバーヘッド空気ミキサを用いて低速で混合した。実施例３９〜４３については、ＣＨＧを次いで添加し、続いて、再度、シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを用いて、およそ１〜２分間高速せん断混合した。混合を、ガスト（Ｇａｓｔ）オーバーヘッド空気ミキサを用いて、組成物が４０℃未満になるまで継続した。
【０４４３】
これらの実施例は油中水型エマルジョンである。アニオン性リン酸界面活性剤（ルーロルアシー（ＬＵＲＯＬ  ＡＳＹ））を組み込んでいた実施例４１〜４３は、すべて、少なくとも３対数の殺傷力を、テスト生物の１種に対して達成していた。実施例４２および４３は、さらに乳酸を組み込んでおり、および６対数を超える殺傷力を、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対して達成していた。
【０４４４】
【表１２】
0005642929.tif 000022
【０４４５】
実施例４４〜４９
２５０グラムの抗菌性組成物を、表１０に示す成分を用いて調製した。ポーラワックス、鉱物油、インクロクアットベヘニル（ＩＮＣＲＯＱＵＡＴ  ＢＥＨＥＮＹＬ）ＴＭＳおよびセントロフレックス（ＣＥＮＴＲＯＦＬＥＸ）Ｆの混合物を第１のコンテナに添加し、およびオーブン中で７０℃に加熱した。水を、個別のコンテナ中に７０℃に加熱した。水を第１のコンテナに添加し、および最終的に、ＣＨＧまたはコスモシル（ＣＯＳＭＯＣＩＬ）ＣＱをまた、添加した。各組成物を、高せん断ロータ／ステータシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジナイザーを高速で、１分間用いて混合した。
【０４４６】
これらの実施例は、ＣＨＧまたはＰＨＭＢを消毒薬として含む水中油型エマルジョンである。レシチンを組み込まなかった実施例４４は、６．７および７対数の殺傷力を、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、２．５ｍｉｎで達成した。実施例４５（合計２％のＣＨＧ）はレシチンを組み込んでいた。レシチンは、ＣＨＧを部分的に不活性化しており、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対する効力を著しく減少させていた。実施例４７（合計０．１％のＣＨＧのみ）は、低レベルのＣＨＧにもかかわらず、２．５対数の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を、１０分の露出後に殺傷することができた。実施例４８は、レシチンを含有していたこと以外は実施例４７ときわめて類似していた。ＣＨＧは、実質的な抗菌効力の無いことにより、およびさらに静置後のサンプルにおける盛んな細菌性増殖の観察により示されるとおり、レシチンによって明らかに中和されていた。サンプルは、意図的に播種されなかった。実施例４９は、上昇したレベルのＣＨＧ（合計０．５％のＣＨＧ）を有していたが、レシチンの存在により、それでも０．５対数未満の殺傷力をテスト生物に対して有していた。
【０４４７】
【表１３】
0005642929.tif 000023
【０４４８】
実施例Ｃ１０、５０
対照例Ｃ１０および抗菌性組成物実施例５０を、２５０グラムの量で表１１に示す成分を用いて調製した。塩化ベンズエトニウム（実施例５０のみ）を、セラフィル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ）４９４と、コンテナ中に組み合わせ、およびオーブン中でおよそ８０℃に加熱した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５およびＡＣ５４０をコンテナに添加し、これを軽く手で旋回させて、次いでさらにオーブン中でおよそ１１０℃に加熱した。組成物をオーブンから取り出し、手で旋回させておよび攪拌せずに冷却させた。
【０４４９】
実施例５０は、セラフィル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ）４９４を疎水性ビヒクルとして用いており、および完全な殺傷力をＭＲＳＡに対して、２．５および１０分で、および４．４対数の殺傷力を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して１０ｍｉｎ．の露出後に達成した。
【０４５０】
【表１４】
0005642929.tif 000024
【０４５１】
実施例５１〜５２
１００グラムの抗菌性組成物を、表１２に示す成分を用いて調製した。ポビドンヨードＵＳＰをガラスコンテナ中のグリセリン添加し、およびオーブン中で７０℃で軽く、溶解するまで加熱した。カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）４００およびカーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）１４５０をビーカに添加し、手で旋回させて混合して、オーブン中に７０℃に再加熱して、ＰＥＧ１４５０を溶融した。組成物をオーブンから取り出し、ローラで混合しながらおよそ４０℃に冷却させ、次いでジャーに移しおよびシールした。
【０４５２】
【表１５】
0005642929.tif 000025
【０４５３】
実施例５３
９１グラムの抗菌性組成物を、表１３に示す成分を用いて調製した。ラウリシジン（ＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ）、ホワイトペトロラタム、フィンソルブ（ＦＩＮＳ（登録商標）ＯＬＶ）ＴＮ、エアロゾルＯＴ、およびプロピレングリコールモノカプレートを組み合わせ、ガラス容器中に、すべての成分が溶解すると共に混合物が清透になるまで攪拌を続けながら、ホットプレート上で８０℃に加熱した。混合物をおよそ５５℃に冷却し、および残りの成分（グリセリン、トリクロサン、メチルパラベンおよび水）を個別に添加した。組成物を冷却しながら連続的に攪拌して、濃い潤滑性軟膏剤を形成した。
【０４５４】
実施例５４
およそ１００グラムの抗菌性組成物を、表１３に示す成分を用いて調製した。すべての成分を組み合わせ、およびおよそ８０℃に加熱した。配合物を攪拌しながら冷却して、軟膏剤を形成し、これをガラスジャーに注入した。さらなる冷却で、軟膏剤はさらに粘性になった。
【０４５５】
実施例５５
およそ４９グラムの抗菌性組成物を、表１３に示す成分を用いて調製した。すべての成分を組み合わせ、およびおよそ６０℃に加熱して清透な溶液を形成した。配合物を、攪拌しながら約４０℃に冷却し、およびガラスジャーに注入した。さらなる冷却で、軟膏剤は固化して白色の親水性軟膏剤を形成した。
【０４５６】
【表１６】
0005642929.tif 000026
【０４５７】
実施例５６〜５９、６２〜６６
水性実施例５６〜５９、および６２〜６６を、１００−グラムの量で、表１４および１５に列挙した成分を用いて調製した。水およびいずれかの界面活性剤（コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）ＤＯＳＳおよび／またはプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ６８）を一緒に混合し、続いて、存在する場合には、いずれかの親水性成分（グリセリンおよびジプロピレングリコール）を添加した。この混合物に、高分子増粘剤（クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳ、カーボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）、サルケアー（ＳＡＬＣＡＲＥ）ＳＣ９５、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４１  ＮＦ、またはアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＡＶＣ）を添加した。一旦高分子増粘剤が溶解したら、エンハンサー（乳酸またはＥＤＴＡ）を添加し、続いて、消毒薬成分（ラウリシジン（ＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ）、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、過酸化水素またはトリクロサン）を添加し、および組成物をよく混合した。
【０４５８】
実施例６０および６１
水性実施例６０および６１を、１００グラムの量で、表１４からの成分を用いて調製した。両方の実施例において、トリクロサンは、ジプロピレングリコール中に予め溶解させ、および７５℃に加熱した。すべての他の成分を、個別のコンテナ中に組み合わせ、およそｐＨ７に水酸化ナトリウムで中和し、および７５℃に加熱した。２つの混合物を、次いで組み合わせ、よく混合し、および室温に冷却させた。
【０４５９】
【表１７】
0005642929.tif 000027
【０４６０】
【表１８】
0005642929.tif 000028
【０４６１】
実施例６７〜６８
抗菌性組成物を、表１６に示す成分を用いて調製し、テスト結果を表１７に示した。ホワイトペトロラタムを、ビーカ中に少なくともおよそ８２℃に加熱した。他のビーカ中に、グリセリンおよびＤＯＳＳを、ＤＯＳＳが溶解するまで加熱し、およびこの溶液をおよそ８２℃に冷却させた。次いで、第１のビーカの内容物を、混合プロペラで第２のビーカの内容物と混合した。混合物が７１℃に冷却されるまで混合を継続し、この時点で、ＧＭＬを添加し、および混合物が冷却され続けるまで混合を継続した。混合物が約５４℃に冷却されたとき、乳酸を添加しおよび混合を、組成物が凝固しようとしたときまで継続した。およそ４３℃で組成物が凝固する直前に、組成物をミキサから取り出して、軟膏剤ジャーに注入した。
【０４６２】
【表１９】
0005642929.tif 000029
【０４６３】
【表２０】
0005642929.tif 000030
【０４６４】
実施例６７および６８についての結果は、実施例６７の完全配合物は、ＭＲＳＡ（グラム陽性）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性）生物の両方に対して良好な殺傷力を有していたことを示す。対数減少は、５分間後に３．５対数を超え、および１０分間後に５対数であった。配合物からの界面活性剤の排除（実施例６８）は、抗菌効力の顕著な低減をもたらした。
【０４６５】
実施例６９〜７３
抗菌性組成物を、実施例６７〜６８に記載のとおり、表１８に示す成分を用いて調製し、テスト結果を表１９および２０に示した。マンデル酸を乳鉢および乳棒を用いて微粉パウダーに粉砕し、グリセリンおよびＤＯＳＳに添加し、実施例６９および７０については約８８℃に加熱し、または実施例７１および７２については約８２℃で熱い、溶融ペトロラタムに直接的に添加した。
【０４６６】
【表２１】
0005642929.tif 000031
【０４６７】
【表２２】
0005642929.tif 000032
【０４６８】
【表２３】
0005642929.tif 000033
【０４６９】
実施例６９は、抗菌性脂質（ＧＭＬ）およびエンハンサー（マンデル酸）に追加して親水性成分（グリセリン）および界面活性剤（ＤＯＳＳ）を含有していた。このサンプルは、５．９を超える対数減少を３種の生物すべてに対して、１０分間で達成する、全体で最高の抗菌活性を有していた。実施例７０は界面活性剤（ＤＯＳＳ無し）を含有しておらず、これが、実施例６９より活性の減少をもたらした。親水性成分を含有しない実施例７１は、実施例６９より活性が低減したが、その影響は界面活性剤の排除ほど大きくはなかった。親水性成分または界面活性剤を含まない実施例７２は、比較的劣った抗菌活性を示した。１％のみの親水性成分の添加（実施例７３）は、抗菌活性の向上を示した。
【０４７０】
実施例７４
抗菌性組成物を、表２１に列挙した成分を用いて調製し、テスト結果を表２２および２３に示した。ＧＭＬ、イソプロピルイソステアレート、蜜蝋およびフィンソルブ（ＦＩＮＳ（登録商標）ＯＬＶ）ＴＮをビーカ中に組み合わせ、加熱しおよびプロペラミキサで清透な溶液が得られるまで攪拌した。溶液を、乳酸を添加した約４８℃に冷却する間攪拌を継続した。温度４３℃まで攪拌および冷却を継続し、このとき、組成物をミキサから取り出し、および軟膏剤ジャーに注入した。
【０４７１】
【表２４】
0005642929.tif 000034
【０４７２】
【表２５】
0005642929.tif 000035
【０４７３】
【表２６】
0005642929.tif 000036
【０４７４】
結果は、非ペトロラタムベースの軟膏剤中の抗菌性脂質およびエンハンサーは、ＭＲＳＡ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、およびシュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅ）の例外的な殺傷速度を有していたことを示す。
【０４７５】
実施例７５〜８２
抗菌性組成物を、実施例６７〜６８に記載のとおり、表２４に示す成分を用いて調製し、テスト結果を表２５に示した。界面活性剤を、実施例６７におけるＤＯＳＳと同様に添加した。
【０４７６】
【表２７】
0005642929.tif 000037
【０４７７】
【表２８】
0005642929.tif 000038
【０４７８】
実施例７５、７９、８１、および８２は、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して、たった２分間後に、例外的な殺傷速度を有していた（＞５対数）。これらの実施例における界面活性剤は、アニオン性（硫酸塩、スルホネート、およびリン酸）であった。実施例７７はまた、きわめて良好な殺傷速度を有していたが、しかしながら、この界面活性剤のエトキシ化が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して２分および５分時間間隔で示されたより低い効力に寄与していた可能性がある。実施例７６はＤＯＳＳを含有しており、これは、ＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して、１０分間の露出後に、例外的な殺傷速度を有していた（＞６対数）。実施例７８および８０は、それぞれ両性イオン性およびアミンオキシド界面活性剤を含有しており、および殺傷速度は、良好ではあるが、アニオン性界面活性剤のものより良好ではなかった。
【０４７９】
実施例８３
Ｃ10Ｈ23グリセリンエーテルの調製は、２ステッププロセスであった。先ず、イソプロピリデングリセロールを、１００グラム（ｇ）グリセロール、４００ｍＬアセトン、０．６５ｇ  ｐ−トルエンスルホン酸、および５０ｇの３Ａモレキュラーシーブを、キャップを備える１−リットルナルゲン（ＮＡＬＧＥＮＥ）ボトルに添加することにより調製した。ボトルをローラ上で２４時間回転させて、ボトルの内容物を混合した。次いで、０．９５ｇカリウムカーボネート（Ｋ2ＣＯ3）を、内容物に添加した。混合物を、活性アルミナカラム通過させてろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、および水アスピレータを用いて真空引きをして（沸点（ｂｐ）およそ１００℃）蒸留した。最終生成物を、次いで用いて、グリセロールエーテルを調製した。
【０４８０】
第２の１−リットル丸底フラスコを窒素でパージし、および５００ｍＬキシレン、４２ｇイソプロピリデングリセロール、および５３．５ｇ水酸化カリウム（ＫＯＨ）をフラスコに添加した。反応フラスコは、オーバーヘッド攪拌機およびディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）を具備していた。内容物を還流で、Ｈ2Ｏを共沸除去しながらおよそ１５時間加熱した。還流で加熱を継続しながら、１００ｍＬキシレン中の６１．４ｇ臭化デシルを、反応に滴下した。添加を完了した後、反応を追加の２４時間、還流で加熱した。内容物を冷却し、分離漏斗に移し、各回で１００ｍＬの水を用いて脱イオン水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、ろ過し、およびロータリーエバポレータで濃縮した。最終生成物を、減圧下で（沸点（ｂｐ）は、０．５ミリメートル（ｍｍ）Ｈｇでおよそ１３６℃であった）蒸留した。
【０４８１】
抗菌性組成物を、表２６における成分を用いて調製し、テスト結果を表２７に示した。ホワイトペトロラタムをおよそ９３℃に加熱し、混合プロペラを用いて攪拌をしながらＤＯＳＳおよびグリセリルエーテルをこれに添加した。混合物を、９３℃に保持しながら、清透な溶液が形成されるまで攪拌した。混合物を、攪拌を継続しながら、冷却させ始めた。混合物がおよそ６５℃に到達したときグリセリンを添加し、および冷却および攪拌を継続した。混合物がおよそ４９℃に到達したとき乳酸を添加し、および冷却および攪拌を、組成物が凝固しようとしたとき（およそ３８℃）まで継続し、次いでこれを軟膏剤ジャーに注入した。
【０４８２】
【表２９】
0005642929.tif 000039
【０４８３】
【表３０】
0005642929.tif 000040
【０４８４】
実施例８３についての結果は、抗菌性グリセリンエーテルをエンハンサー（α−ヒドロキシ酸）と組み合わせて用いて、２分間の露出後の３を超える対数減少、および１０分間の露出後の４．５を超える対数減少がＭＲＳＡおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方について生じたことを示す。
【０４８５】
実施例８４
抗菌性組成物を、プロピレングリコールモノカプレートをＧＭＬと置き換えた以外は実施例６７および６８に記載のとおり、表２８における成分を用いて調製した。抗菌性殺傷テスト結果を表２９に示した。
【０４８６】
【表３１】
0005642929.tif 000041
【０４８７】
【表３２】
0005642929.tif 000042
【０４８８】
実施例８４についての結果は、プロピレングリコールモノカプレートおよびエンハンサー（乳酸、α−ヒドロキシ酸）を含む抗菌性組成物は、ＭＲＳＡに対して例外的な殺傷速度（２分間で６を超える対数減少）を達成し、ならびに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して例外的な殺傷速度（２分間で５．５を超える対数減少）を達成したことを示す。
【０４８９】
粘度テスト結果
選択された抗菌性組成物の粘度テスト結果が表３０に示されている。これらは、粘度試験法に基づいて、およそ２３℃（７２°Ｆ）でテストした。
【０４９０】
【表３３】
0005642929.tif 000043
【０４９１】
分散性テスト
抗菌性組成物の、生理食塩水（０．９重量％ＮａＣｌ）へ容易に分散する能力を、複数の実施例について分散性テストに基づいて評価した。結果が表３１に要約されている。結果は、親水性または水性ビヒクル中のサンプルは、かなり良好に分散し、一般に３１％未満の残留サンプルを有し、およびほとんどの場合完全に分散することを示した。ペトロラタムなどの粘性疎水性ビヒクルでの実施例は、低い分散性を示した。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（クルセル（ＫＬＵＣＥＬ））で増粘された数々の水性実施例は、低い分散性を示した。
【０４９２】
尿道モデル抗菌性テスト
抗菌性組成物の、ブタ尿道切片の内表面に付着した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の殺傷能を、複数の実施例について尿道モデル抗菌性テストに基づいて評価した。結果が表３１に要約されている。
【０４９３】
【表３４Ａ】
0005642929.tif 000044
【０４９４】
【表３４Ｂ】
0005642929.tif 000045
【０４９５】
尿道モデル抗菌性テストの結果は、ＫＹブランド潤滑ゼリーなどの市販されている広く用いられているカテーテル滑剤は、実質的に抗菌活性を有していない（０．２０未満の対数減少）ことを示している。これは、ＣＨＧのきわめて低い濃度（防腐剤レベル）による。同様に、尿道内潤滑麻酔薬として用いられている２％リドカインゼリーは、抗菌活性（０．１０未満の対数減少）を有していない。消毒薬を含有していないプラセボ例Ｃ５は、０．５０対数未満の対数減少を平均で有していた。粘性疎水性ビヒクル（ペトロラタム）を用いた数々のテスト抗菌性組成物は、顕著な対数減少を、３０分間の組成物への露出後も示さなかった。グリセリンなどの親水性成分の添加は、しかしながら、効力を相当に向上させる。この効果は、実施例３０〜３１および３２〜３３を比較することにより見ることができる。疎水性ビヒクルおよび消毒薬としてトリクロサンを含む組成物は、完全な殺傷力（実施例１１および１０を参照のこと）を示すきわめて良好な抗菌活性を有した。ＣＨＧを疎水性ビヒクル中に、親水性成分および界面活性剤成分と共に含む実施例３４はまた、きわめて良好な抗菌活性（５対数を超える殺傷力）を有した。水性および／または親水性ビヒクル中の抗菌性組成物のすべては、実施例４５を除き、約１対数以上の殺傷力を３０分の露出後に有した。実施例４５は、ＣＨＧを含有するサンプル中へのレシチンの組み込みにより劣った抗菌活性を示した。レシチンを含まない類似の組成物（実施例４４）は、完全な殺傷力を示した。すべてのトリクロサン含有実施例は、完全な殺傷力（５対数を超える殺傷力）を示した。
【０４９６】
実施例８５〜８６
抗菌性組成物を、表３２に示す成分の割合を用いて調製した。界面活性剤（コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）、ＢＲＩＪ７００およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）ＳＢ−５０）を、溶解するまで水と混合した。次いで乳酸およびリンゴ酸を添加しおよび溶解した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳ（ＨＰＭＣ  Ｍ  ＣＳ）を、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。残りの成分を、次いで添加しおよびよく混合した。
【０４９７】
実施例８７〜８９
抗菌性組成物を表３２に示す成分の割合を用いて調製した。トリクロサンは、７０℃に加熱しながら、ジプロピレングリコール（ＤＧＰ  ＬＯ＋）中に、ポーラワックス（存在する場合には）と共に予め溶解させた。７０℃に加熱した水もまた添加し、続いて、コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ６８（存在する場合には）を添加した。次いで乳酸を実施例８８に添加した。溶液を、ローラで混合しながら冷却させた。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４１  ＮＦを実施例８９にシフトすることにより添加し、続いて、４．２９ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを添加した。
【０４９８】
【表３５】
0005642929.tif 000046
【０４９９】
実施例９０〜９１
抗菌性組成物を、表３３に示す成分の割合を用いて調製した。界面活性剤（プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５）を、溶解するまで水と混合した。次いでグリセリンを添加し、溶解した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳ（ＨＰＭＣ  Ｍ  ＣＳ）を、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５００】
実施例９２〜９５
抗菌性組成物を、表３３に示す成分の割合を用いて調製した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８を水に溶解した。ポーラワックス（存在する場合には）を、次いで添加し、および溶解した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳ（ＨＰＭＣ  Ｍ  ＣＳ）を、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５０１】
【表３６】
0005642929.tif 000047
【０５０２】
実施例９６
抗菌性組成物を、表３４に示す成分の割合を用いて調製した。トリクロサンおよび２−フェノキシエタノールを、ジプロピレングリコール（ＤＧＰ  ＬＯ＋）中に、７０℃に加熱しながら予め溶解した。７０℃に加熱した水もまた添加し、続いて、コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８を添加した。混合物を、ローラで混合しながら冷却した。最後に、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４１  ＮＦを、よく混合した組成物にシフトさせることにより添加した。
【０５０３】
実施例９７〜９８
抗菌性組成物を、表３４に示す成分の割合を用いて調製した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８を水中に溶解した。酒石酸およびグリセリンを添加し、および混合した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５０４】
実施例９９、対照Ｃ１１、１００
抗菌性組成物および対照Ｃ１１を、表３４に示す成分の割合を用いて調製した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−１２７を冷水（４℃）中に溶解した。以下の成分（存在する場合には）コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）、ＢＲＩＪ  ７００、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢ、ＥＤＴＡ、リンゴ酸、および乳酸を、次いで添加し、およびよく混合した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５０５】
実施例１０１
抗菌性組成物を、表３４に示す成分の割合を用いて調製した。水および界面活性剤プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を混合した。グリセリンを、次いで添加し、およびよく混合した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５０６】
【表３７】
0005642929.tif 000048
【０５０７】
実施例１０２〜１０７
抗菌性組成物を、表３５に示す成分の割合を用いて調製した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−１２７を冷水（４℃）中に溶解した。以下の成分（存在する場合には）ＢＲＩＪ  ７００、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢ、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８およびＥＤＴＡを添加し、およびよく混合した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５０８】
実施例１０８
抗菌性組成物を、表３５に示す成分の割合を用いて調製した。コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）を水中に溶解した。アリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）を、次いで、コンテナをローラ状で回転させることにより完全に混合して、溶液中に溶解した。最後に、過酸化水素を混合物に添加した。
【０５０９】
【表３８】
0005642929.tif 000049
【０５１０】
実施例１０９〜１１３
抗菌性組成物を、表３６に示す成分の割合を用いて調製した。水および界面活性剤（コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５、またはトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）２０）を一緒に混合し、続いて、親水性成分（グリセリンおよびジプロピレングリコール）を存在する場合には添加した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳをオーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５１１】
【表３９】
0005642929.tif 000050
【０５１２】
実施例１１４〜１１９
抗菌性組成物を、表３７に示す成分の割合を用いて調製した。水およびいずれかの界面活性剤（コンプレミクス（ＣＯＭＰＬＥＭＩＸ）、ＢＲＩＪ  ７００、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢ、またはプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５）を一緒に混合し、続いてグリセリン（存在する場合には）を添加した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５１３】
【表４０】
0005642929.tif 000051
【０５１４】
実施例１２０〜１２３
抗菌性組成物を、表３８に示す成分の割合を用いて調製した。水およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を一緒に混合し、続いて、ジプロピレングリコールを添加した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５１５】
【表４１】
0005642929.tif 000052
【０５１６】
実施例１２４〜１２７
抗菌性組成物を、表３９に示す成分の割合を用いて調製した。水およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を一緒に混合し、続いてジプロピレングリコールを添加した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５１７】
対照例Ｃ１３〜Ｃ１６
対照組成物を、表３９に示す成分の割合を用いて調製した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−１２７を冷水（４℃）中に溶解した。プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−６８（存在する場合には）を、次いで冷たい水溶液中に溶解した。ジプロピレングリコールを溶液に添加し、およびよく混合した。
【０５１８】
【表４２】
0005642929.tif 000053
【０５１９】
対照例Ｃ１７〜Ｃ１８
対照組成物を、表４０に示す成分の割合を用いて調製した。ポリビニルピロリドンＫ９０を、迅速なオーバーヘッド攪拌で水中に分散した。ジプロピレングリコールを、次いで分散体に添加し、続いて、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を添加し、および組成物をよく混合した。
【０５２０】
実施例１２８〜１３１
抗菌性組成物を、表４０に示す成分の割合を用いて調製した。水およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を一緒に混合し、続いてジプロピレングリコールを添加した。クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）Ｍ  ＣＳを、オーバーヘッド攪拌機で攪拌しながら、ゲルが形成されるまで混合物に徐々に添加した。次いで、残りの成分を添加し、およびよく混合した。
【０５２１】
【表４３】
0005642929.tif 000054
【０５２２】
脂質エステル実施例
実施例１３２〜１３７およびＣ１９
抗菌性組成物を、表４１に示す成分を用いて調製した。ＩＰＡを含有する配合物について、手順は以下のとおりである。ＤＯＳＳ、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ６５および脂質エステルをＩＰＡに添加し、および混合して溶解して溶液を形成した。次いで、ＥＤＴＡを水に添加し、および混合物をＥＤＴＡが溶解するまで攪拌した。次いで、ＩＰＡ溶液を含有するエステルを得られた水溶液に添加して、テスト配合物を形成した。ＩＰＡを含有しない配合物について、混合手順は実施例１に記載の場合と同一である。表３中の配合物のすべてが、水と共に列挙されて、配合物の残りの部分を構成する成分に追加して１０％プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を含有していた。
【０５２３】
【表４４】
0005642929.tif 000055
【０５２４】
実施例１３４〜１３８の組成物を、アンチマイクロビオルキルテスト（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｋｉｌｌ  Ｔｅｓｔ）を用いて評価し、および結果は、表４２ａ〜４２ｃに示されている。
【０５２５】
【表４５】
0005642929.tif 000056
【０５２６】
【表４６】
0005642929.tif 000057
【０５２７】
【表４７】
0005642929.tif 000058
【０５２８】
ヒト鼻粘液性組織へのプラセボの被験者許容性−第１のパネル評価
１０人の正常で健常な、いずれかの性別の、年齢が１８歳を超えるボランティアのパネルで、許容性を判定すると共に、将来的な評価のための評価手法を発展させるために、活性消毒薬を含まない成分組成を評価した。
【０５２９】
評価した組成物が表４３に示されている。
【０５３０】
【表４８】
0005642929.tif 000059
【０５３１】
テスト手順
投与量は、予め充填された１ｍＬプラスチックシリンジを用いて適用した０．５ｍＬの組成物ＷまたはＸであった。ボランティアは、第１の投与量を、技術のデモンストレーションを見た後に彼らの鼻孔に適用した。ボランティアは、第２および第３の投与量を１日目中に適用した。
【０５３２】
１日目には、ボランティアの半分（５）には組成物Ｗが投与され、およびボランティアの半分には組成物Ｘが投与され、１日目の適用前後および２日目の２４時間後に鼻孔の鼻鏡試験が行われた。８日目には、１日目に組成物Ｗが投与されたボランティアは組成物Ｘを受け、および１日目に組成物Ｘが投与されたものは組成物Ｗを受けた。彼らには、８日目の適用前後、および９日目の２４時間に、鼻孔の鼻鏡試験が行われた。
【０５３３】
ボランティアは、１日目および９日目にアンケートを完成させた。
【０５３４】
結果：
すべての１０人のボランティアが成功裏に両方の研究の期間を完了した。記述的分析が、研究中の各カテゴリ変数について提供された。
【０５３５】
組成物Ｗが、ボランティアの１０／１０によって好まれた。ボランティアの１０人の内５人が、組成物Ｘの３回の適用のすべてを完了することができなかった。彼らは、刺痛、灼熱痛および鼻水を主な理由として言及した。組成物Ｘは、組成物Ｗよりも鼻漏を生じさせた。組成物Ｘを用いたボランティアは、組成物Ｗよりも、軟膏剤をより短い期間で使うことができると感じた。組成物Ｗは、鼻前庭に、組成物Ｘ（平均１４５分間）より長く（平均２１８分間）残留すると感じられることができた。これは、ＰＥＧなどの水溶性親水性ビヒクルベースの配合物は、尿道などの他の敏感な組織により刺激性であり得ることを示し得る。
【０５３６】
ヒト鼻粘液性組織へのプラセボの被験者許容性−第２のパネル評価
第２のパネル評価を、乳酸またはマンデル酸を含有する疎水性ビヒクルベースの実質的に無水物である軟膏剤の許容性を判定するために行った。パネルに対する判断基準は、第１のパネルについてと同様である。評価された組成物は、表４４に示されている。
【０５３７】
【表４９】
0005642929.tif 000060
【０５３８】
テスト手順は、組成物の適用に、チューブではなく綿スワブを用いたこと以外は第１のパネルについてのものと同様であった。
【０５３９】
結果：
両方の軟膏剤は、副作用はあっても最低限であり許容可能であった。２つの軟膏剤に対する好みは、公平に差別なく分けられた。ボランティアの１０人の内４人がマンデル酸組成物に対するわずかな好みを述べ、ボランティア１０人の内３人が乳酸組成物に対するわずかな好みを述べ、およびボランティア１０人の内３人が組成物の間に違いを感じなかった。
【０５４０】
各ボランティアには、０．５ｍＬの組成物が適用されたが、しかしながら、およそ０．１グラムがいつもスワブに残されていた。従って投与量は鼻孔当たり約０．２ｍＬであった。軟膏剤がボランティアの鼻内に残留した時間はボランティアの間で異なり、しかしながら、軟膏剤は、２４時間以下で所定の位置に残留した兆候があった。２人のボランティアが、軟膏剤は、適用毎に蓄積するように思われたと報告した。前鼻孔などの敏感な組織における不快感の欠如は、類似の組成物は、尿道内適用または他の敏感な組織への適用について許容される可能性があることを示し得る。
【０５４１】
鼻の中での軟膏剤の感触およびにおいは、両方の軟膏剤の最も注目された特徴であったが、特徴はすべて許容範囲内であった。
【０５４２】
本特許、特許書面および本願明細書において引用された刊行物の完全な開示は、各々が個別に援用されたかのように、それらの全体が参照により援用される。本発明に対する種々の改良および改変は、本発明の範囲および思想から逸脱することなく、当業者にとって明らかとなるであろう。本発明は、事例的実施形態および本願明細書において規定の実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、およびこのような実施例および実施形態は例示のためのみ提示されており、意図される本発明の範囲は、本願明細書において添付のとおり規定される特許請求の範囲によってのみ限定されることが理解されるべきである。