(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
0005559346.tif 000112
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
ここで、該化合物は細胞傷害活性を示し、
Ｒ２は水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシル；及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成し；
Ｒ５はアルキル；又はハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；及び
Ｒ６はベンゾジオキソリル；であるか又はハロゲン；ヒドロキシル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；アルキル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；及びアルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、化合物。
【請求項２】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がジメチルアミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ハロゲンで置換されていてもよいベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がメチルで３回置換されたビシクロヘプチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がアダマンタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がビシクロ[３.１.１]ヘプト-３-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり、
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−（３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヨード−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−エトキシ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−［３−（｛（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２’−メチル−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−フルオロ−６−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［［２−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；及び
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアダマンタニルであり、
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；及び
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６がベンゾジオキソリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５がハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；及び
２−（３−｛［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される、一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成し；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；又は
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が低級アルキルで置換されていてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；又は
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ；アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシル；及びハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド塩酸塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、４−クロロベンジル又は低級アルキルで置換されていてもよい、７〜１０の環原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、４−フェニル−ピペリジン又は４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを形成し；
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピル；ベンジル；３−クロロベンジル；及び４−クロロベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６が、
0005559346.tif 000113
であり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、及び低級アルキルからなる群から選択される一置換基で置換されていてもよいフェノキシ；低級アルキル又はハロゲンである一置換基で置換されていてもよいフェニル；メトキシ；ヨード；ヒドロキシル；フルオロ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；シアノフェノキシ；ブロモからなる群から選択され；
Ｒ９が、水素；メトキシ；メチル；フルオロ；及びブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１０が水素又はメチルであり；
Ｒ１１が、クロロ；フルオロ；水素；イソプロピル；及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、クロロ；フルオロ；水素；ヒドロキシル；メトキシ；及びフェノキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ９が、水素；メトキシ；及びブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１２が、クロロ；フルオロ；水素；及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、及び低級アルキルからなる群から選択される一置換基で置換されていてもよいフェノキシ；低級アルキル又はハロゲンである一置換基で置換されていてもよいフェニル；ヨード；フルオロ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；ブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、
２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル；
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル；
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル；
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル；
２−（４−シアノフェノキシ）−フェニル；
２，６−ジフルオロ−３−ブロモフェニル；
２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル；
２−ジフルオロメトキシフェニル；
２−エトキシフェニル；
４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル；
２−フルオロ−６−フェノキシフェニル；
２−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル；
２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル；
２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル；
２−ヨードフェニル；
５−イソプロピル−２−メトキシフェニル；
２’−メチル−ビフェニル−２−イル；
２，３−メチレンジオキシフェニル；
２−（４−メチルフェノキシ）−フェニル；及び
２，３，６−トリフルオロフェニル；
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
担体と、請求項１に記載の化合物を治療的有効量含有する組成物。
【請求項３４】
担体と、請求項１に記載の化合物を治療的有効量含有する単位用量製剤。
【請求項３５】
請求項１から３２の何れか一項に記載の化合物の調製方法であって、
（ｉ）式２
0005559346.tif 000114
の化合物を、式３
0005559346.tif 000115
の化合物に転換させ、
（ｉｉ）式３の化合物を反応させて、式４
0005559346.tif 000116
の化合物を形成し、
（ｉｉｉ）式４の化合物を式５の化合物
0005559346.tif 000117
と縮合させ、式６
0005559346.tif 000118
の化合物を得、
（ｖｉ）式６の化合物のエステル基を切断し、得られたカルボン酸を式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンとカップリングさせて式７
0005559346.tif 000119
の化合物を得、
（ｖ）式７の化合物を、式８
0005559346.tif 000120
の化合物に転換させ、
（ｖｉ）式８の化合物を、式９
0005559346.tif 000121
の化合物と縮合させ、式１０
0005559346.tif 000122
の化合物を得、
（ｖｉｉ）式１０の化合物を、式１
0005559346.tif 000123
の化合物に転換させる工程を含み、
ここで、Ｒ１は低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１に記載の通りである方法。
【請求項３６】
治療的に活性な物質として使用される、請求項１ないし３２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
細胞増殖性疾患の治療又はコントロールのための、請求項１ないし３２の何れか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項３８】
細胞増殖性疾患を処置又はコントロールする医薬を調製するための、請求項１ないし３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
細胞増殖性疾患の治療又はコントロールのための、請求項１ないし３２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項３５の方法に従い製造された、請求項１ないし３２の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１
0005559346.tif 000002
に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩に関し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はここで定義される通りである。
【０００２】
これらの化合物は細胞傷害活性を有する。而して、これらは、増殖性疾患、例えば癌、特に固形腫瘍の治療又はコントロールに有用である。
【０００３】
この発明はまた本発明の化合物を含有する組成物及び単位用量製剤、このような化合物を作製する方法、及び増殖性疾患、例えば癌、特に固形腫瘍、より詳細には乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、及び前立腺腫瘍の治療においてこのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
多くの疾患状態は、細胞の制御できない増殖及び分化により特徴付けられる。これらの疾患状態は、様々な細胞型及び病弊、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、及び再狭窄を包含する。
【０００５】
癌なる用語は、主として制御できない細胞増殖により特徴付けられる疾患のクラスを記述するために使用される。現在、癌は世界中で主要な死亡原因の一つであり、今後の数年間に、死亡原因の第一位になると推定されている。２０３０年までに、毎年２０００万以上の新規の癌診断がなされ、少なくとも１３００万が死亡するであろうと推定される。
【０００６】
多くの異なる形態の癌が存在し、これらのタイプの多くは、種々の形態の処置を必要とする。癌を処置するための現在の主要な形態には、外科手術、放射線治療、骨髄移植、免疫治療、抗血管新生治療、及び細胞傷害剤を用いた処置（一般的には化学療法として知られている）が含まれる。非常に多くの細胞傷害剤が、ここ７０年にわたって癌の治療に使用されており、ナイトロジェンマスタード、例えばクロロメチン及びエストラムスチン；アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、及びイダルビシン；白金含有化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン；代謝拮抗剤、例えばダカルバジン、カペシタビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲンシタビン、メトトレキセート、及びペメトレキセド；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカン及びイリノテカン；チューブリン重合阻害剤、例えばビンブラスチン及びビンクリストリン；及びチューブリン脱重合阻害剤、例えばパクリタキセル及びドセタキセルが含まれる。
【０００７】
多くの細胞傷害剤が知られており、様々な癌を処置するための治療剤として、かなりの成功を収めているが、新規な治療法については尚も十分な必要性を満たしておらず、新規な細胞傷害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は式Ｉ
0005559346.tif 000003
に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩に関し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はここで定義される通りである。
これらの化合物は細胞傷害活性を有する。このように、増殖性疾患、例えば癌、特に固形腫瘍の治療又はコントロールに有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここで使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、直鎖状鎖又は分枝状鎖の炭化水素基を意味する。「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００１０】
ここで使用される「アルコキシ」及び「アルコキシル」なる用語は、アルキル（以下に定める）が酸素原子に結合した基を意味する。「低級アルコキシ」なる用語は、低級アルキル（以下に定める）が酸素原子に結合した基を意味する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が含まれる。
【００１１】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１〜約２０の炭素原子、ある種の実施態様においては１〜約７の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状鎖の飽和した炭化水素基を意味する。「低級アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子、ある種の実施態様においては１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、２,２-ジメチルペンチル、及びｓ-ペンチルが含まれる。
【００１２】
ここで使用される「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素基を意味する。「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００１３】
ここで使用される「アリール」なる用語は、一価又は二環の芳香族炭化水素基、好ましくは６〜１０の炭素原子の環を意味する。好ましいアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが含まれる。
【００１４】
ここで使用される「アゾール」なる用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（以下に定義）が窒素である５員のヘテロアリール（以下に定義）を意味する。「オキサジアゾール」は、２つが窒素であり、１つが酸素である３つのヘテロ原子を有するアゾールである。「トリアゾール」は、３つ全てが窒素である３つのヘテロ原子を有するアゾールである。「テトラゾール」は、４つ全てが窒素である４つのヘテロ原子を有するアゾールである。
【００１５】
ここで使用される「担体」なる用語は、活性化合物、例えば本発明の化合物を、患者に送達させるのに有用な、薬学的に不活性なビヒクル(例えば、溶媒、懸濁剤)を意味する。
【００１６】
ここで使用される「シクロアルケニル」なる用語は、不飽和であり、５〜１０の原子の環であり、安定した単環又は多環、非芳香族の炭化水素基を意味する。シクロアルケニルの例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが含まれる。
【００１７】
ここで使用される「シクロアルキル」るな用語は、３〜１０の原子の環を含む、安定した単環又は多環、非芳香族、飽和した炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロヘプチル類を含むビシクロアルキル、例えばビシクロ［３．１．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００１８】
ここで使用される「賦形剤」なる用語は、薬学的に不活性な物質を意味する。
【００１９】
ここで使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２０】
ここで使用される「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族の単環又は二環式基を意味する。ここで使用される「ヘテロ原子」なる用語は、窒素、酸素、又は硫黄である環原子を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドイル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールの場合は、一方の環の環原子が全て炭素であってよく、他方の環がヘテロ原子を有していてもよいと理解されるべきである。
【００２１】
ここで使用される「複素環」なる用語は、１〜３のヘテロ原子を有する４員から８員であり、単環又は二環式の飽和した又は部分的に不飽和の非芳香族基を意味する。複素環の例には、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等が含まれる。二環式複素環のケースにおいては、一方の環の環原子が全て炭素であってよく、他方の環がヘテロ原子を有していてもよいと理解すべきである。
【００２２】
ここで使用される場合、「ＩＣ５０」なる用語は、特定の測定された活性を５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定可能である。
【００２３】
ここで使用される場合、「ＩＣ９０」なる用語は、特定の測定された活性を９０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ９０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定可能である。
【００２４】
ここで使用される場合、実施例３６に記載のアッセイを使用して測定された場合、阻害パーセントが少なくとも約５０％であるならば、本化合物は「細胞傷害活性」を示すと言われる。好ましい実施態様において、このようなアッセイを使用して測定された阻害パーセントは、少なくとも約７５％であり、さらに好ましくは少なくとも約９５％である。
【００２５】
ここで使用される場合、化合物（例えば、担体、塩、エステル等）に関して「薬学的に許容可能な」なる用語は、特定の化合物が投与される被験者に対して、化合物が薬理学的に許容可能で、実質的に無毒であることを意味する。
【００２６】
「薬学的に許容可能な」の上記定義において、化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、適切な無毒の有機又は無機酸又は塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩である。例示的酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。例示的塩基付加塩には、アンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、及び第４級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが含まれる。塩における薬学的化合物（すなわち薬剤）の化学修飾は、改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び化合物の溶解性を得るために、薬剤師にはよく知られている技術である。例えば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) pgs.456-457を参照。
【００２７】
「薬学的に許容可能な」の上記定義において、化合物の「薬学的に許容可能なエステル」は、ヒドロキシル又はカルボキシル基を有する化合物の一般的なエステルであり；該エステルは、化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、対応する活性アルコール又はカルボン酸それぞれに対して、インビボ（生体内）で切断可能である。
【００２８】
任意の上述した化学基（例えば、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール）を記載するためにここで使用される場合、「置換された（置換）」なる用語は、１〜５の水素原子、好ましくは１〜３の水素原子が、独立して置換基と置き換えられた化学基を意味する。
【００２９】
ここで使用される場合、「単位用量製剤」なる用語は、活性剤、例えば本発明の化合物を、安定した形態で含有し、単一用量として患者に投与可能な薬学的調製物（例えば、錠剤、カプセル）を意味する。
【００３０】
本発明は、式Ｉ
0005559346.tif 000004
の化合物、このような化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、ここで該化合物は細胞傷害活性を示し：
Ｒ２は水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、又はハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される、一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成し；
Ｒ５は、ハロゲンで置換されていてもよいベンジル、又は２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６は、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３１】
本発明の一実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ２がジメチルアミノである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３３】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３５】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される、一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３６】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルである式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ５がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３９】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ４がメチルで３回置換されたビシクロヘプチルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４０】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ４がアダマンタニルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、Ｒ４がビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり、
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４３】
このような化合物の具体例には：
２−（３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヨード−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−エトキシ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−［３−（｛（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２’−メチル−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−フルオロ−６−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［［２−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；及び
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
が含まれる。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアダマンタニルであり、
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４５】
このような化合物の具体例には：
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；及び
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
が含まれる。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；
Ｒ６がベンゾジオキソリルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
このような化合物の具体例は、２−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩である。
【００４８】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５がハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４９】
このような化合物の具体例には：
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；及び
２−（３−｛［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド；
が含まれる。
【００５０】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される、一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成し；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５１】
このような化合物の具体例には：
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；及び
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
が含まれる。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
このような化合物の具体例は、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドである。
【００５４】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が低級アルキルで置換されていてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
このような化合物の具体例には：
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；及び
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；
が含まれる。
【００５６】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２がジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルであり；
Ｒ５が２，２−ジメチルプロピルであり；及び
Ｒ６が、ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノ、又はアルキルで置換されていてもよいフェノキシ、アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５７】
このような化合物の具体例は、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−アミド塩酸塩である。
【００５８】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、４−クロロベンジル又は低級アルキルで置換されていてもよい、７〜１０の環原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、４−フェニル−ピペリジン又は４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを形成し；
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピル；ベンジル；３−クロロベンジル；及び４−クロロベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６が、
0005559346.tif 000005
であり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、及び低級アルキルからなる群から選択される一置換基で置換されていてもよいフェノキシ；低級アルキル又はハロゲンである一置換基で置換されていてもよいフェニル；メトキシ；ヨード；ヒドロキシル；フルオロ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；シアノフェノキシ；ブロモからなる群から選択され；
Ｒ９が、水素；メトキシ；メチル；フルオロ；及びブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１０が水素又はメチルであり；
Ｒ１１が、クロロ；フルオロ；水素；イソプロピル；及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、クロロ；フルオロ；水素；ヒドロキシル；メトキシ；及びフェノキシからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５９】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、４−クロロベンジル又は低級アルキルで置換されていてもよい、７〜１０の環原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、４−フェニル−ピペリジン又は４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを形成し；
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピル；ベンジル；３−クロロベンジル；及び４−クロロベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６が、
0005559346.tif 000006
であり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、及び低級アルキルからなる群から選択される一置換基で置換されていてもよいフェノキシ；低級アルキル又はハロゲンである一置換基で置換されていてもよいフェニル；メトキシ；ヨード；ヒドロキシル；フルオロ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；シアノフェノキシ；ブロモからなる群から選択され；
Ｒ９が、水素；メトキシ；及びブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１０が水素又はメチルであり；
Ｒ１１が、クロロ；フルオロ；水素；イソプロピル；及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、クロロ；フルオロ；水素；及びヒドロキシルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６０】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、４−クロロベンジル又は低級アルキルで置換されていてもよい、７〜１０の環原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、４−フェニル−ピペリジン又は４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを形成し；
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピル；ベンジル；３−クロロベンジル；及び４−クロロベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６が、
0005559346.tif 000007
であり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、及び低級アルキルからなる群から選択される一置換基で置換されていてもよいフェノキシ；低級アルキル又はハロゲンである一置換基で置換されていてもよいフェニル；ヨード；フルオロ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；ブロモからなる群から選択され；
Ｒ９が、水素；メトキシ；メチル；メチレンジオキシ；フルオロ；及びブロモからなる群から選択され；又は
Ｒ８及びＲ９が、共同して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が、クロロ；フルオロ；水素；ヒドロキシル；メトキシ；及びフェノキシからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６１】
本発明の他の実施態様において、化合物は、細胞傷害活性を示し、
Ｒ２が水素又はジメチルアミノであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、４−クロロベンジル又は低級アルキルで置換されていてもよい、７〜１０の環原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、４−フェニル−ピペリジン又は４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを形成し；
Ｒ５が、２，２−ジメチルプロピル；ベンジル；３−クロロベンジル；及び４−クロロベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６が、
２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル；
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル；
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル；
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル；
２−（４−シアノフェノキシ）−フェニル；
２，６−ジフルオロ−３−ブロモフェニル；
２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル；
２−ジフルオロメトキシフェニル；
２−エトキシフェニル；
４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル；
２−フルオロ−６−フェノキシフェニル；
２−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル；
２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル；
２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル；
２−ヨードフェニル；
５−イソプロピル−２−メトキシフェニル；
２’−メチル−ビフェニル−２−イル；
２，３−メチレンジオキシフェニル；
２−（４−メチルフェノキシ）−フェニル；及び
２，３，６−トリフルオロフェニル；
からなる群から選択される；
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６２】
本発明の化合物は細胞傷害活性を有する。このように、それらは、増殖性疾患、例えば癌、特に固形腫瘍、さらには乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、及び前立腺腫瘍の治療又はコントロールに有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、スケール混合物(scalemic mixture)、又は単離された立体異性体として存在し得る。立体異性体は、公知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、互変異性又は構造異性を示し得る。本発明は、本発明の化合物の任意の互変異性体又は構造異性体、又はこのような形態の混合物を含み、上述した式で表される任意の互変異性体又は構造異性体に限定されないことを意図している。
【００６５】
また本発明は、担体と、細胞傷害活性を示す式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を治療的有効量含有する組成物に関する。
【００６６】
さらに本発明は、担体と、細胞傷害活性を示す式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を治療的有効量含有する、単位用量製剤に関する。
【００６７】
本発明の化合物の治療的有効量は、処置される被験者の疾患の兆候を予防、軽減又は寛解し、又は生存期間を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量又は投与量は広範囲で変えることができ、当該技術分野で公知の方法により決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物(類)、投与経路、処置される病状、並びに処置される患者を含む、各々特定のケースにおいて、個々の必要量に調節されるであろう。一般的に、約７０ｋｇの体重の成人における本発明の化合物の経口又は非経口投与におけるケースでは、毎日の投与量は、約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇであるのが適切であるが、上限は示したものを超過してよい。毎日の投与量は、単一投与又は分割投与、もしくは非経口投与として投与可能であり、連続注入として付与することもできる。
【００６８】
また本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスにも関する。本発明の化合物は、任意の一般的な手段により調製可能である。このような化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例に提供される。
【００６９】
よって、一実施態様において、本発明は
（ｉ）式２の化合物
0005559346.tif 000008
を、式３の化合物
0005559346.tif 000009
に転換させ、
（ｉｉ）式３の化合物を反応させて、式４
0005559346.tif 000010
の化合物を形成し、
（ｉｉｉ）式４の化合物を式５の化合物
0005559346.tif 000011
と縮合させ、式６
0005559346.tif 000012
の化合物を得、
（ｖｉ）式６の化合物のエステル基を切断し、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと得られたカルボン酸をカップリングさせて式７の化合物
0005559346.tif 000013
を得、
（ｖ）式７の化合物を、式８の化合物
0005559346.tif 000014
に転換させ、
（ｖｉ）式８の化合物を、式９の化合物
0005559346.tif 000015
と縮合させ、式１０
0005559346.tif 000016
の化合物を得、
（ｖｉｉ）式１０の化合物を、式１の化合物
0005559346.tif 000017
に転換させる工程を含む、上述した化合物を調製するプロセスに関し、ここでＲ１は低級アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定めたものである。
【００７０】
本発明の他の実施態様は、前記プロセスに従い製造された、上述した化合物に関する。
【００７１】
他の実施態様において、本発明は、治療的に活性な物質として使用される、上述した化合物に関する。
【００７２】
本発明の他の実施態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、肺、結腸、及び前立腺の腫瘍の治療又はコントロールのための、上述した化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明のさらなる他の実施態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍を処置又はコントロールする医薬を調製するための、上述した化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明のさらなる実施態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍の治療又はコントロールのための、上述した化合物に関する。
【００７５】
本発明のさらなる他の実施態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍を処置又はコントロールする方法に関し、該方法は、上述した化合物を有効量投与することを含む。
【００７６】
好ましくは、式１の化合物は、以下のスキーム１に従い、式２、式５及び式９の化合物から調製可能であり：ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５、Ｒ６は上で定めたものであり、Ｒ１はアルキルである。
0005559346.tif 000018
【００７７】
本発明の化合物を調製するための一つの一般的なアプローチをスキーム１に示す。このプロセスに従えば、式２の化合物が式３の化合物に転換され、ついで、式３の化合物が反応して、式４の化合物が形成される。ついで、式４の化合物と式５の化合物とが縮合し、式６の所望の化合物が得られる。ついで、式６の化合物のエステル基が切断され、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと得られたカルボン酸がカップリングし、式７の所望の化合物が得られる。ついで、式７の化合物は式８の化合物に転換され、式９の化合物と縮合し、式１０の化合物が提供される。式１０の化合物は式１の所望の化合物に転換される。
【００７８】
式２の化合物は商業的に入手可能である。ラセミ酸、ＤＬ−ホモシスチンは、例えばSigma-Aldrich, St. Louis, MO, USAから入手可能である。ホモキラル物質Ｌ−ホモシスチン及びＤ−ホモシスチンも、Sigmaから入手可能である。
【００７９】
式３の化合物を得るための式２の化合物の反応は、当該技術分野でよく知られている種々の条件を使用して実施可能であり、例えば０℃〜２５℃の温度で、アルコール溶媒、例えばメチルアルコール又はエチルアルコールにおいて、塩化チオニルを用いて式２の化合物を処理することにより、Ｒ１基が反応を実施するのに使用されるアルコールに応じて、対応するエステルが得られる。例えば、反応がエチルアルコールで実施される場合、得られる化合物は、Ｒ１がエチルを表す、式３の化合物である。この反応の条件の具体例は、文献、例えばA. Kellemanら, Biopolymers 2003, 71, 686-695, O. Busnelら Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2373-2379に見出すことができる。
【００８０】
式４の化合物を得るための式３の化合物の反応は、当該技術分野でよく知られている種々の条件を使用して実施可能であり、例えば水又はアルコール溶媒（例えば、メタノール）において、オキシダント（例えば、塩素）で、式３の化合物を処理し、続いて、−５℃〜２５℃で、第３級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）で処理することによりなされる。この反応の条件の具体例は、文献、例えばG. Luisiら Archiv der Pharmazie 1993, 326, 139-141; R. J. Cherneyら J. Med. Chem. 2004, 47, 2981-2983; 及びZ. Chenら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2111-2115に見出すことができる。
【００８１】
式６の化合物を提供するための、式４の化合物と式５の化合物(以下でその有用性及び調製を検討)で、Ｘが適切な離脱基、例えばハロゲン化物(例えば、臭素、塩素、ヨウ素)、アルキル又はアリールスルホナートエステル(例えば、スルホン酸メタン又はスルホン酸トルエン)であるものとの反応は、当業者によく知られている種々の条件を使用して実施可能である。例えば、式４の化合物は、適切な塩基、例えば金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸リチウム、好ましくは炭酸カリウム)、又は金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／又はテトラヒドロフランにおいて、式５の化合物と反応させることができる。反応は約０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。他の例であるように、式４の化合物は、Ｘがヒドロキシル基である式５の化合物と、三置換されたホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はポリマー-結合トリフェニルホスフィン、カップリング剤、例えば１，２−ジアゼンジカルボン酸、１，２−ジエチルエーテルの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、０℃〜室温、好ましくは室温で反応させることができる。この反応の条件の具体例は、文献、例えばR. J. Cherneyら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1028-1031; 及びR. J. Cherneyら J. Med. Chem. 2004, 47, 2981-2983に見出すことができる。
【００８２】
Ｒ１が水素を表す式６の対応するカルボン酸への、Ｒ１が低級アルキルを表す式６の化合物の加水分解は、有機合成の分野においてよく知られている条件を使用して実施可能であり、そのほとんどが、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に概説されている。例えば、Ｒ１がメチル又はエチルを表すケースにおいて、反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物において、１当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで、化合物を処理することにより、便宜的になすことができる。反応は、約０℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施することができる。他の例として、Ｒ１が酸性条件下で切断可能な基、例えばtert-ブチル基を表すケースにおいて、エステルは強無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素又は臭化水素、又は強有機酸、例えばハロゲン化アルカンカルボン酸、特にトリフルオロ酢酸等で処理されてもよい。反応は、不活性な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下、約０℃〜室温、好ましくは室温で便宜的に実施される。最終的な(限定するものではない)実施例として、Ｒ１が接触水素化により切断可能な基を表し、分子の残りがこのような条件に対して安定しているという、さらなる条件があるケースにおいて、反応は、不活性な金属触媒、例えばパラジウム炭の存在下、不活性溶媒(例えば、エタノール等のアルコール)において、ほぼ室温、気圧下にて実施されてもよい。
【００８３】
スキーム１に従い、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン(以下でその有用性及び調製を検討)と、Ｒ１が水素を表す式６の化合物から誘導されたカルボン酸とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して達成することができる。例えば、転換は、必要であるならばカップリング剤(多くの具体例はペプチド化学でよく知られている)の存在下、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又はその対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩)と、Ｒ１が水素を表す式６のカルボン酸又はその適切な誘導体、例えば活性エステルとを反応させることにより実施することができる。反応は、Ｒ１が水素を表す構造６のカルボン酸を、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの塩酸塩を用い、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＴＳＴＵの存在下、又は場合によっては反応速度を増加させる物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの付加的な存在下、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンにおいて、約０℃〜室温、好ましくは室温で処理することにより、便宜的に実施することができる。また、反応は、Ｒ１が水素を表す構造６のカルボン酸を、活性化エステル誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換させ、続いて、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又は対応する酸付加塩とこれを反応させることによって実施することもできる。この反応シーケンスは、Ｒ１が水素を表す式６のカルボン酸と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおいて、約０℃〜室温で反応させることにより、実施することができる。ついで、得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは、塩基、例えば有機塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度にて、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又は対応する酸付加塩で処理される。
【００８４】
式７のニトリルの式８のアルデヒドへの転換は、任意の一般的な手段を使用して実施することができる。例えば、ニトリルは、ラネーニッケルの存在下、不活性溶媒、例えばギ酸水において、約１００℃にて水素化にかけられる。このような反応を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばA. Tanakaら J. Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410;又はR. J. Sundbergら J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129-137に見出すことができる。また、ニトリルは、不活性溶媒、例えばトルエン、又はジクロロメタンとヘキサンの混合物において、約−５℃〜約０℃の温度にて、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて処理されてもよい。このような反応を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばE. Fischer 国際公開第2007147547号; T. Komatsuら Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3115-3126；R. E. Gawleyら J. Org. Chem. 2007, 72, 2187-2191; 又はC. Hardouinら J. Med. Chem. 2007, 50, 3359-3368に見出すことができる。
【００８５】
式８のアルデヒドと式９のアミン(その調製を以下に記載)との反応は、還元アミン化として公知のプロセスにおいて、多くのよく知られている反応の一つを使用して実施することができる。例えば、式８のアルデヒドを式９のアミンで処理することにより、還元可能で、式１０の化合物になる中間イミンが得られる。還元は、不活性な金属触媒の下、水素化を使用して実施するか、又は還元剤、例えばホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムでイミンを処理することにより実施することができる。イミンの形成及び還元は、２つの別々の工程で実施することができ、又はそれらを単一の工程に組合せることもできる。単一工程のアプローチは簡便であり、有機合成の分野での平均的技量の一つとしてよく知られている。還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用する、特定の焦点を有するこの反応の説明が、近年公開されている(A. F. Abdel-Magid and S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031)。反応は、式８のアルデヒドを、式９のアミンを用い、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）において、場合によっては水分を吸収する薬剤、例えば分子ふるいの付加的な存在下、ほぼ室温にて処理することにより、便宜的に実施される。還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウム、又は好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムは、式８のアルデヒド及び式９のアミンを組合せたと同時に、又は所定の間隔、例えば約１時間をおいて添加される。この反応に使用可能な条件の具体例は、文献、例えばW. Sallemら Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7999-8013; 国際公開第2006014133号; E. Bogatchevaら J. Med. Chem. 2006, 49, 3045-3048; 及びD. H. Boschelliら J. Med. Chem. 2004, 47, 6666-6668に見出すことができる。
【００８６】
式１０の第２級アミンと式１３のアルデヒド（その有用性及び調製を以下で検討）との反応は、(式１３のアルデヒドの)還元アミン化の他の例である。この反応は、式８のアルデヒドを式１０の第２級アミンに転換するための、上述したものに類似する反応条件下で実施することができる。
【００８７】
スキーム１に概説したプロセスに加えて、式１の化合物は、スキーム２に示すプロセスによっても調製することができる。
0005559346.tif 000019
【００８８】
このプロセスに従い、式６の中間体(スキーム１に記載)を、式１１のアルデヒドに転換することができる。アルデヒドの還元アミン化により、式１２の第２級アミンが得られる。式１３のアルデヒドを用いたアミンの還元アルキル化により、式１４の第３級アミンが得られる。ついで、エステルの加水分解、その後の式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンを用いたカップリングにより、式１の化合物が得られる。
【００８９】
式６のニトリルの式１１のアルデヒドへの転換は、任意の従来の手順を使用して実施することができる。例えば、ニトリルは、ラネーニッケルの存在下、不活性溶媒、例えばギ酸水において、約１００℃にて水素化にかけられる。このような反応を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばA. Tanakaら J. Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410;又はR. J. Sundbergら J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129-137に見出すことができる。また、ニトリルは、不活性溶媒、例えばトルエン、又はジクロロメタンとヘキサンの混合物において、約−５℃〜約０℃の温度にて、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて処理されてもよい。このような反応を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばE. Fischer 国際公開第2007147547号; T. Komatsuら Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3115-3126；R. E. Gawleyら J. Org. Chem. 2007, 72, 2187-2191; 又はC. Hardouinら J. Med. Chem. 2007, 50, 3359-3368に見出すことができる。
【００９０】
式１１のアルデヒドと式９のアミン(その調製を以下に記載)との反応は、還元アミン化として公知のプロセスにおいて、多くのよく知られている反応の一つを使用して実施することができる。例えば、式１１のアルデヒドを式９のアミンで処理することにより、還元可能で、式１２の化合物になる中間イミンが得られる。還元は、不活性な金属触媒の下、水素化を使用して実施するか、又は還元剤、例えばホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムでイミンを処理することにより実施することができる。イミンの形成及び還元は、２つの別々の工程で実施することができ、又はそれらを単一の工程に組合せることもできる。単一工程のアプローチは簡便であり、有機合成の分野での平均的技量の一つとしてよく知られている。還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用する、特定の焦点を有するこの反応の説明が、近年公開されている(A. F. Abdel-Magid and S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031)。反応は、式１１のアルデヒドを、式９のアミンを用い、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）において、場合によっては水分を吸収する薬剤、例えば分子ふるいの付加的な存在下、ほぼ室温にて処理することにより、便宜的に実施される。還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウム、又は好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムは、式１１のアルデヒド及び式９のアミンを組合せたと同時に、又は所定の間隔、例えば約１時間をおいて添加される。この反応に使用可能な条件の具体例は、文献、例えばW. Sallemら Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7999-8013; 国際公開第2006014133号; E. Bogatchevaら J. Med. Chem. 2006, 49, 3045-3048; 及びD. H. Boschelliら J. Med. Chem. 2004, 47, 6666-6668に見出すことができる。
【００９１】
式１２の第２級アミンと式１３のアルデヒド（その有用性及び調製を以下で検討）との反応は、(式１３のアルデヒドの)還元アミン化の他の例である。この反応は、式１１のアルデヒドを式１２の第２級アミンに転換するための、上述したものに類似する反応条件下で実施することができる。
【００９２】
式１４の第３級アミンにおけるエステル官能性の加水分解は、有機合成の分野においてよく知られている条件を使用して実施可能であり、そのほとんどが、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に概説されている。例えば、Ｒ１がメチル又はエチルを表すケースにおいて、反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物において、１当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで、化合物を処理することにより、便宜的になすことができる。反応は、約０℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施することができる。
【００９３】
スキーム２に従い、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン(以下でその有用性及び調製を検討)と、式１５のカルボン酸とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して達成することができる。例えば、転換は、必要であるならばカップリング剤(多くの具体例はペプチド化学でよく知られている)の存在下、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又はその対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩)と、式１５のカルボン酸又はその適切な誘導体、例えば活性エステルとを反応させることにより実施することができる。反応は、式１５のカルボン酸を、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの塩酸塩を用い、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＴＳＴＵの存在下、又は場合によっては反応速度を増加させる物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの付加的な存在下、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンにおいて、約０℃〜室温、好ましくは室温で処理することにより、便宜的に実施することができる。また、反応は、式１５のカルボン酸を、活性化エステル誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換させ、続いて、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又は対応する酸付加塩とこれを反応させることによって実施することもできる。この反応シーケンスは、式１５のカルボン酸と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおいて、約０℃〜室温で反応させることにより、実施することができる。ついで、得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは、塩基、例えば有機塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度にて、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又は対応する酸付加塩で処理される。
【００９４】
スキーム３は、式１２の中間体を、式１の本発明の化合物に転換させるために使用可能な、代替プロセスを概説する。
0005559346.tif 000020
【００９５】
スキーム３に示すプロセスに従い、式１２の化合物のエステル基が切断され、式１６の酸が得られる。ついで、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンとカップリングさせることで、式１７のアミドが得られ、ついで、第２級アミンを還元アルキル化することで、式１の化合物が得られる。
【００９６】
式１２の第２級アミンにおけるエステル官能性の加水分解は、有機合成の分野においてよく知られている条件を使用して実施可能であり、そのほとんどが、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に概説されている。例えば、Ｒ１がメチル又はエチルを表すケースにおいて、反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物において、１当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで、化合物を処理することにより、便宜的になすことができる。反応は、約０℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施することができる。
【００９７】
スキーム３に従い、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン(以下でその有用性及び調製を検討)と、式１６のカルボン酸とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して達成することができる。例えば、転換は、カップリング剤(多くの具体例はペプチド化学でよく知られている)の存在下、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン又はその対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩)と、式１６のカルボン酸とを反応させることにより実施することができる。反応は、式１６のカルボン酸を、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの塩酸塩又は遊離塩基を用い、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＴＳＴＵの存在下、又は場合によっては触媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの付加的な存在下、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンにおいて、約０℃〜室温、好ましくは室温で処理することにより、便宜的に実施することができる。多くの代替的カップリング手順は、合成化学の分野でよく知られており、そのいくつかは、式１５の化合物を式１の化合物に転換させるための条件の記載において、例えば上述に概説されている。
【００９８】
式１３のアルデヒド(その有用性及び調製を以下に記載)と式１７のアミンとの反応は、還元アミン化として公知のプロセスにおいて、多くのよく知られている反応の一つを使用して実施することができる。例えば、式１３のアルデヒドを式１７のアミンで処理することにより、還元可能で、式１の化合物になる中間イミンが得られる。イミンの形成及び還元は、２つの別々の工程で実施することができ、又はそれらを単一の工程に組合せることもできる。単一工程のアプローチは簡便であり、有機合成の分野での平均的技量の一つとしてよく知られている。還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用する、特定の焦点を有するこの反応の説明が、近年公開されている(A. F. Abdel-Magid and S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031)。反応は、式１３のアルデヒドを、式１７のアミンを用い、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、場合によっては水分を吸収する薬剤、例えば分子ふるいの付加的な存在下、ほぼ室温にて処理することにより、便宜的に実施される。還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウム又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムは、式１３のアルデヒド及び式１７のアミンを組合せたと同時に、又は所定の間隔、例えば約１時間をおいて添加される。この反応に使用可能な条件の具体例は、文献、例えばW. Sallemら Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7999-8013; 国際公開第2006014133号; E. Bogatchevaら J. Med. Chem. 2006, 49, 3045-3048; 及びD. H. Boschelliら J. Med. Chem. 2004, 47, 6666-6668に見出すことができる。
【００９９】
Ｒ２がジメチルアミンを表す本発明の化合物は、スキーム４に概説される経路を使用して調製することもできる。
0005559346.tif 000021
【０１００】
このプロセスに従い、式１８の化合物、（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−メタノールを一保護することで、Ａが保護基を表す式１９の化合物が得られる。ついで、ニトロ基を還元してアニリン２０を得、アニリンの窒素を脱メチル化することにより、ジメチルアミノ化合物２１が得られる。２１において、ベンジルアルコールを酸化することによりアルデヒド２２が得られる。保護基が除去されてアルコール２３が得られる。アルコールが臭化ベンジルに転換されて、中間体２４が得られる。ついで、スルタム４と中間体２４とを反応させることで、Ｒ２がジメチルアミノを表す式１１の化合物である、化合物２５が得られる。ついで、スキーム２に概説される一連の工程を使用し、化合物２５の化合物を式１の化合物に転換させてもよい。
【０１０１】
式１８の化合物は商業的に入手可能である。例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USAから購入してもよい。式１８のジオールの式１９の一保護されたアルコールへの転換は、有機合成の分野においてよく知られている、アルコールに対する多くの保護基の一つを使用する、任意の一般的な手順を使用して達成可能である。例えば、多くの適切な基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に概説されている。このような適切な基の一つはtert-ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基である。これは、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、イミダゾールの存在下、約０℃〜室温にて、ジオールをtert-ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより、簡便にインストールすることができる。このケースにおいて、一当量のtert-ブチルジメチルシリルクロリドが使用されるならば、反応混合物は、出発物質、一保護されたジオール、及び二保護されたジオールの、約１：２：１の比率での統計的混合物に転換されるであろう。ついで、式１９の所望の一保護された化合物が、有機化学の分野での平均的技量の一つとして明らかな技術、例えばシリカゲルクロマトグラフィーを使用し、この混合物から単離される。
【０１０２】
式２０のアニリン誘導体を得るための式１９の化合物におけるニトロ基の還元は、有機化学でよく知られている種々のプロセスの一つ、例えば「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]、例えば412-415頁に概説されているものを使用して達成することができる。簡便なプロセスは、不活性溶媒、例えばエタノールにおいて、不活性な金属触媒、例えばパラジウム炭の存在下、ほぼ室温にて、水素ガスを用いて、式１９の化合物の溶液を処理することである。
【０１０３】
式２０のアニリンは、還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウムの存在下、ルイス酸触媒、例えば塩化亜鉛の下、不活性溶媒、例えばメタノールにおいて、ほぼ室温にて、ホルムアルデヒドで処理することにより、ジメチルアミノ誘導体に転換させることができる。ホルムアルデヒドは、反応混合物に導入可能なガスが形成されるように、商業的に入手可能なパラホルムアルデヒドを加熱することにより、生じせしめることができる。このような反応に使用可能な特定の反応条件の具体例は、文献、例えばR. G. Carterら 国際公開第2008156656号; M. Onoら Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6867-6872; H. Sueokaら 米国特許第6,288,061号; 及びB. D. Allisonら J. Med. Chem. 2006, 49, 6371-6390に見出すことができる。
【０１０４】
ついで、式２１のアルコールは、種々のよく知られている反応の一つを使用し、式２２のアルデヒドに転換されてもよい。ベンジルアルコールのベンズアルデヒドへの酸化を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばJ. S. Yadavら Tetrahedron 2004, 60, 2131-2135; C. Kuhakamら Synth. Commun. 2006, 36, 2887-2892; C. Theeraladanonら Tetrahedron 2004, 60, 3017-3035; H. Zhao 及び A. Thurkauf Synth. Commun. 2001, 31, 1921-1926; A. W. Whiteら J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097; J. Claydenら Tetrahedron 2004, 60, 4399-4412; N. Maezakiら Tetrahedron 2000, 56, 7927-7945; A. P Combsら J. Med. Chem. 2006, 49, 3774-3789; 及びR. M. Moriartyら J. Org. Chem. 2004, 68, 1890-1902に見出すことができる。
【０１０５】
ついで、式２２の保護された誘導体は、保護されたアルコールの脱保護に有用であることが知られている種々の条件の一つを使用して、式２３のアルコールに転換されてもよい。これらの条件は保護基の性質に依存し、適切な条件のリストは、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に見出すことができる。例えば、保護基がtert-ブチルジメチルシリルであるケースにおいては、保護基は、ほぼ室温にて、酢酸水で式２１の化合物を処理することにより除去できる。
【０１０６】
式２３のアルコールの式２４の臭化ベンジルへの転換は、式２３の化合物を、三臭化リン、又はＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンの混合物、又は四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの混合物を用い、不活性溶媒、例えばハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン又は四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタン）、又はテトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、約０℃と溶媒の沸点の間の温度、便宜的には約０℃で処理することによりなすことができる。このような置換反応を実施するのに適した厳密な条件の具体例は、文献、例えばS. Rapposelliら Heterocycles 2008, 75, 1467-1477; W. Zeng 及び S. R. Chemler J. Org. Chem. 2008, 73, 6045-6047; Nicolaou, K. Cら Tetrahedron 2008, 64, 4736-4757; 及びP. Sehnalら J. Org. Chem. 2008, 73, 2074-2082に見出すことができる。
【０１０７】
式２５の化合物を提供するための、式４の化合物と式２４の化合物との反応は、当業者によく知られている種々の条件を使用して実施可能である。例えば、式４の化合物は、適切な塩基、例えば金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸リチウム、好ましくは炭酸カリウム)、又は金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／又はテトラヒドロフランにおいて、式２４の化合物と反応させることができる。反応は約０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。この反応の条件の具体例は、文献、例えばR. J. Cherneyら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1028-1031; 及びR. J. Cherneyら J. Med. Chem. 2004, 47, 2981-2983に見出すことができる。
【０１０８】
上述したように、式２５の化合物は、Ｒ２がジメチルアミノを表す、式１１の化合物の例である。式２５の化合物は、Ｒ２がジメチルアミノを表す、式１の本発明の化合物に転換可能であり、式１１の化合物の、式１の化合物への転換のための、スキーム２に記載の一連の工程が続く。
【０１０９】
式５のニトリル試薬の有用性
式５の２つのニトリル試薬は商業的に入手可能である。３−シアノ−臭化ベンジルは、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能である。３−シアノ−ベンジルアルコールは、TCI America, Portland, OR, USAから入手可能である。
【０１１０】
Ｒ２がジメチルアミノを表す式５のニトリルは、A. Slassiら 国際公開第2002068417号に記載の合成にて、３−シアノ−５−ジメチルアミノ安息香酸から便宜的に調製されてもよい。この手順に従い、酸を、クロロホルマート試薬、例えばクロロギ酸メチル又はクロロギ酸エチルを用いて、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばトルエンにおいて、約０℃で処理する。A. Price 及び D. S. Tarbell Org. Syntheses 1957, 37, 20-23に記載の条件が、この変換をなすのに便宜的に使用される。ついで、テトラヒドロフランにおいて得られた混合無水物の溶液を、テトラヒドロフランと水の混合物にホウ化水素ナトリウムが入った溶液に、約０℃〜室温の間の温度で添加し、Ｒ２がジメチルアミノを表し、Ｘがヒドロキシルを表す、式５のアルコールに還元させる。この化合物は、上述した三臭化リン又はＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンの混合物で処理することにより、Ｒ２がジメチルアミノを表し、Ｘが臭素を表す、式５の化合物に便宜的に転換される。
【０１１１】
式８のアルデヒドの代替的調製
0005559346.tif 000022
式４の試薬の式８の試薬への転換は、スキーム１に概説する以外のプロセスを使用して実施可能であることは、合成有機化学の分野での平均的技量の一つとっては容易に明らかであろう。例えば、この変換は、スキーム５に示されるように、式２６の試薬(その有用性及び調製を以下に検討)を使用することにより実施可能である。このプロセスに従い、式４の化合物を式２６の試薬を使用してアルキル化することで、式２７の中間体が得られる。エステルを加水分解し、アミドカップリングすることにより、式２８の中間体に至り、ついで、オゾン分解又は酸化切断を使用して、式８のアルデヒドを送達せしめる。
【０１１２】
式２７の化合物を提供するための、式４の化合物と式２６の化合物で、Ｒ２が水素又はジメチルアミノであり、Ｘが適切な離脱基、例えばハロゲン化物(例えば、臭素、塩素、ヨウ素)、アルキル又はアリールスルホナートエステル(例えば、スルホン酸メタン又はスルホン酸トルエン)であるものとの反応は、当業者によく知られている種々の条件を使用して実施可能であり、条件は、式６の化合物の調製に関連して、全体的に上述したものに類似している。
【０１１３】
式２７の化合物の対応するカルボン酸への加水分解は、有機合成の分野においてよく知られている条件を使用して実施可能であり、そのほとんどが、「Protective Groups in Organic Synthesis」[T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に概説されており、式６の化合物の加水分解に関連して、全体的に上述したものに類似している。
【０１１４】
スキーム５に従い、構造ＨＮＲ３Ｒ４のアミン(以下でその有用性及び調製を検討)と、Ｒ１が水素を表す式２７のカルボン酸とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して達成することができ、Ｒ１が水素を表す式６の化合物から式７の化合物を調製する、上述したものに類似している。
【０１１５】
式８の化合物を提供するための、Ｒ２が水素又はジメチルアミノである式２８の化合物の反応は、当業者によく知られている種々の条件を使用して達成することができる。例えば、式２８の化合物は、四酸化オスミウム及び過ヨウ化ナトリウムと、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランと水の混合物、又はアセトンと水の混合物において、ほぼ室温で反応させることができる。このような反応に特定の条件の具体例は、文献、例えばC. Plissonら J. Med. Chem. 2007, 50, 4553-4560; J.-U. Chungら Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6043-6053; 又はC. Flentgeら 米国特許第20050131042号に見出すことができる。また、式２８の化合物は、オゾンガスで、不活性溶媒、例えばアセトンとエタノールの混合物、又はジクロロメタンにおいて、低温、例えば約−１０℃又は約−７８℃で処理することができ、得られるオゾニドを、単離することなく、還元剤、例えば亜鉛パウダーを用いて、酢酸又は硫化ジメチルの存在下で処理することにより、式８のアルデヒドを得ることができる。このような反応に特定の条件の具体例は、文献、例えばH. Maedaら J. Org. Chem. 2005, 70, 9693-9701; A. I. Hikariら J. Med. Chem. 2003, 46, 3152-3161；又はS. L. Swannら J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13795-13805に見出すことができる。
【０１１６】
ブロモメチル−３−ビニル−ベンゼン、Ｒ２が水素を表し、Ｘが臭素を表す式２６の化合物は、A. Naghipourら Polyhedron 2008, 27, 1947-1952に開示の手順を使用し、便宜的に調製されてよい。
【０１１７】
ブロモメチル−３−ジメチルアミノ−５−ビニル−ベンゼン、Ｒ２がジメチルアミノを表し、Ｘが臭素を表す式２６の化合物は、３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルから、４つの工程において調製可能であり、その合成は、R. W. Rickardsら 国際公開第1984000750号に記載されている。この手順に従い、３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、約−１０℃と室温との間の温度にて反応させることにより、トリフラートに転換される。ついで、トリフラートを、ビニルトリブチルスズを使用し、パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、不活性溶媒、例えばジオキサンにおいて、約１００℃でビニル化反応にかけると、３−ジメチルアミノ−５−ビニル−安息香酸メチルエステルが得られる。エステルを、水素化アルミニウムリチウムを用いて、不活性溶媒、例えばエーテル又はテトラヒドロフランにおいて、約０℃と約３５℃の間の温度で処理して還元することで、（３−ジメチルアミノ−５−ビニル−フェニル）−メタノールが得られる。この化合物は、Ｘが臭素を表す、式５の化合物の調製で上述したように、三臭化リン又はＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンの混合物で処理することにより、Ｒ２がジメチルアミノを表し、Ｘが臭素を表す、式２６の化合物に便宜的に転換される。
【０１１８】
式９のアミンの調製
0005559346.tif 000023
式２９の化合物(その有用性及び調製を以下で検討)の式９の化合物への変換の一般的な一アプローチを、スキーム６に概説する。式２９のカルボン酸と式３０のアルコールとの反応は、当業者によく知られている方法を使用して達成することができる。例えば、変換は、式２９のカルボン酸、又はその適切な誘導体(例えば、エステル基)と、適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又はホウ化水素リチウム、好ましくはホウ化水素リチウムとを、適切なエーテル含有溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、約０℃と室温との間の温度、好ましくは室温で反応させることにより実施可能であり、式３０の化合物が提供される。この反応はトリメチルシリルクロリドの存在下で実施されてもよい。ついで、式３０のアミンは、保護された誘導体３１に転換される。適切な窒素保護基には、tert-ブトキシカルボニル、ベンジル等が含まれ、多くの適切な基は、T. Greene 及び P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)に見出すことができる。Ｘがtert-ブトキシカルボニルを表す式３１の化合物を得るための、tert-ブチルカルバマートとしての式３０の化合物のアミノ基の保護は、多くのよく知られている反応の一つを使用して実施することができる。例えば、式３０のアミンは、ジ-tert-ブチルジカルボナート、又は２−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）を用いて、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル又はジオキサンと水の混合物において、室温で処理してもよい。種々の他の保護基を用いたアミンの保護に有用な手順の参照は、Greene 及び Wuts (前掲)に見出すことができる。
【０１１９】
トルエンスルホニルクロリドを用いて式３１のアルコールを活性化させ、ジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミンで置換することにより、式３３の化合物が提供される。Ｑがｐ−トリルである、式３２のトルエンスルホナートの調製は、式３１のアルコールを、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はピリジンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、約０℃と室温との間の温度で処理することによりなすことができる。式３２のトシラートの式３３のアミンへの転換は、式３２の化合物を、ジメチルアミン又はジメチルアミンヒドロクロリドを用い、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はピリジンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、約０℃と室温との間の温度で処理することにより、簡便に実施することができる。また、反応は、付加的な溶媒の不在下、溶媒としてピリジンを使用して実施することができる。この反応に使用可能な特定の条件の具体例は、J. Christoffers 及び A. Mann Chem. Eur. J. 2001, 7, 1014-1027に見出すことができる。
【０１２０】
式９の化合物を提供するための、式３３の化合物の脱保護は、当業者によく知られている反応を使用して達成することができる。例えば、式３３の化合物と、プロトン酸(例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸)との、適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン、又はエーテル含有溶媒、例えばジエチルエーテルにおける、０℃〜室温、好ましくは室温での反応。このような反応についての特定の条件の具体例は、T. Greene 及び P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)に見出すことができる。
【０１２１】
式２９の試薬の式９の試薬への転換は、スキーム６に概説する以外のプロセスを使用して実施可能であることは、合成有機化学の分野で、当業者とっては容易に明らかであろう。例えば、この変換は、スキーム７に概説される反応シーケンスを使用することにより実施可能である。
0005559346.tif 000024
【０１２２】
式２９の化合物は、適切な窒素保護基と簡便に反応させることができる。適切な窒素保護基には、tert-ブトキシカルボニル、ベンジル等が含まれる。式２９の化合物のための他のアミノ保護基は、T. Greene 及び P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)に見出すことができる。Ｘがtert-ブトキシカルボニルを表す式３４の化合物を得るための、tert-ブチルカルバマートとしての式２９の化合物のアミノ基の保護は、多くのよく知られている反応の一つを使用して実施することができる。例えば、式２９のアミンは、ジ-tert-ブチルジカルボナート、又は２−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）を用いて、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル又はジオキサンと水の混合物において、室温で処理してもよい。種々の他の保護基を用いたアミンの保護に有用な手順の参照は、Greene 及び Wuts (前掲)に見出すことができる。
【０１２３】
スキーム７に従い、ジメチルアミンと式３４のカルボン酸とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して達成することができる。例えば、転換は、必要であるならばカップリング剤の存在下、構造ＨＮＭｅ２のアミン又はその対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩)と、式３４のカルボン酸又はその適切な誘導体、例えば活性エステルとを反応させることにより実施することができ、多くの具体例はペプチド化学においてよく知られている。反応は、式３４のカルボン酸を、ジメチルアミン(遊離塩基又は塩酸塩)を用い、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＴＳＴＵの存在下、又は場合によっては反応速度を増加させる物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの付加的な存在下で処理することにより、便宜的に実施することができる。また、反応は、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンにおいて、約０℃と室温との間の温度、好ましくは室温において実施することができる。また反応は、式３４のカルボン酸を、活性化エステル誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換させ、続いて、ジメチルアミン又は対応する酸付加塩と反応させることによって実施することもできる。この反応シーケンスは、式３４のカルボン酸と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおいて、約０℃と室温との間の温度で反応させることにより、実施することができる。ついで、得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは、塩基、例えば有機塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度にて、ジメチルアミン又は対応する酸付加塩で処理される。この変形をなすために使用可能な特定の反応条件の具体例は、文献、例えばJ. J. Baldwinら 国際公開第2006042150号に見出すことができる。
【０１２４】
式３６の化合物を提供するための、式３５の化合物の脱保護は、保護基Ｘの性質に依存した反応条件を使用し、当業者により達成することができる。例えば、反応は、Ｘがtert-ブトキシカルボニルを表す式３５の化合物を、プロトン酸(例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸)を用いて、適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン、又はエーテル含有溶媒、例えばジエチルエーテルにおいて、０℃〜室温、好ましくは室温で処理することにより実施可能である。このような反応についての特定の条件の具体例は、T. Greene 及び P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)に見出すことができる。
【０１２５】
式３６の化合物は、有機合成の分野において、当業者によく知られている方法を使用し、式９の対応するアミンに簡便に還元することができる。例えば、適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又はホウ化水素リチウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて、適切なエーテル含有溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、約０℃と室温との間の温度、好ましくは室温で式３６の化合物を還元することにより、式９の化合物が提供される。
【０１２６】
式１１のある種のアルデヒドの代替的調製
0005559346.tif 000025
Ｒ２が水素を表すケースにおいて、式１１の化合物を調製するための付加的な選択肢を、スキーム８に示す。このプロセスに従い、式３７の化合物である、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを還元すると、式３８の化合物が得られる。ついで、この中間体を式４のスルタムと反応させることで、式１１の化合物を得ることができる。
【０１２７】
式３７の化合物である、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは、例えばAldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA.; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA; TCI America, Portland, OR, USA; and Acros Organics USA, Morris Plains, NJ, USA等の製造供給元から商業的に入手可能である。
【０１２８】
式３８のアルデヒドを得るための式３７の化合物の還元は、ハロゲン化ベンジルの存在下で、ニトリルをアルデヒドに還元するのに有効な、当該技術分野で公知の還元剤を用いて、式３７の化合物を処理することにより、便宜的に達成可能である。このような還元剤の具体例は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。反応は、式３７の化合物を、不活性溶媒、例えばクロロベンゼンに溶解し、約０℃で、不活性溶媒、例えばトルエン又はヘキサンに、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を添加することにより実施することができる。この反応の実施に有用な特定の条件は、文献、例えばB. C. Bookser 及び T. C. Bruice J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-4218に見出すことができる。
【０１２９】
式１１の化合物を提供するための、式４の化合物と式３８の化合物との反応は、当業者によく知られている種々の条件を使用することにより実施可能である。例えば、式４の化合物は、適切な塩基、例えば金属の炭酸塩(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸リチウム、好ましくは炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／又はテトラヒドロフランにおいて、式３８の化合物と反応させることができる。反応は約０℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施することができる。
【０１３０】
式１３のアルデヒド試薬の有用性
式１３の多くのアルデヒド試薬は、次の
・Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
・Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
・Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA
・Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR, UK
・Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
・Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USA
・TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA
を含む、多くの供給源から商業的に入手可能である。
【０１３１】
商業的に入手可能な試薬に加え、式１３の化合物は、有機合成の分野で幅広く知られている多くの手順を使用し、作製されてもよい。これらの方法の多くのリストは、「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]の、例えば604-624頁に見出すことができる。式１３のアルデヒドを調製するために使用される最も一般的な反応のいくつかは、ベンジルアルコールの酸化(例えば、マンガンジオキシドの使用、スワーン条件の使用、デス・マーチン・ペルヨージナンの使用、又はｏ−ヨードオキシ安息香酸)、水素化ジイソブチルアルムニウム、ビス(２−メトキシエトキシ)−アルミニウム水素化ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）等を使用する、カルボン酸誘導体(例えば、エステル又はニトリル)の還元；パラジウム触媒によるカルボニル化；リチウム−ハロゲン交換、続くホルムアミド、例えばＮ−ホルミルピペリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアニオンとの反応；又はビニル−ベンゼン誘導体の二重結合の酸化切断を含む。
【０１３２】
ベンジルアルコールのベンズアルデヒドへの酸化を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えばJ. S. Yadavら Tetrahedron 2004, 60, 2131-2135; C. Kuhakamら Synth. Commun. 2006, 36, 2887-2892；C. Theeraladanonら Tetrahedron 2004, 60, 3017-3035; H. Zhao 及び A. Thurkauf Synth. Commun. 2001, 31, 1921-1926; A. W. Whiteら J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097; J. Claydenら Tetrahedron 2004, 60, 4399-4412; N. Maezakiら Tetrahedron 2000, 56, 7927-7945; A. P Combsら J. Med. Chem. 2006, 49, 3774-3789; 及びR. M. Moriartyら J. Org. Chem. 2004, 68, 1890-1902に見出すことができる。
【０１３３】
カルボン酸エステルのベンズアルデヒドへの還元を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えばN. Nakaneら J. Org. Chem. 2004, 69, 3538-3545; T. Abeら Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710; 及びR. Kanazawa 及び T. Tokoroyama Synthesis 1976, 526-527に見出すことができる。
【０１３４】
ニトリルのベンズアルデヒドへの還元を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えばD. Castellnouら Tetrahedron 2005, 61, 12111-12120; T. Itohら J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 957-967; E. Davidら J. Org. Chem. 2005, 70, 3569-3573; 及びB. D. Rothら J. Med. Chem. 1990, 33, 21-31に見出すことができる。
【０１３５】
ブロモ−ベンゼン又はヨード−ベンゼン誘導体のベンズアルデヒドへの転換を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えばT. Kli? 及び J. Serwatowski Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1169-1173; C. G. Oliveriら J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16286?16296; S. Fergusら J. Org. Chem. 2004, 69, 4663-4669; 及びS. Hibinoら Heterocycles 1989, 28, 275-282に見出すことができる。
【０１３６】
ハロベンゼン誘導体のパラジウム触媒によるカルボニル化を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えばK. Oritoら J. Org. Chem. 1999, 64, 6583-6596; R. W. Batesら Tetrahedron 1995, 51, 8199-9212; 及びH. Iwamotoら Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8191-8194に見出すことができる。
【０１３７】
ビニル−ベンゼン誘導体の二重結合の酸化切断を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えば、A. Srikrishna 及び G. Satyanarayana Tetrahedron 2006, 62, 2893-2900; H. Maedaら J. Org. Chem. 2005, 70, 9693-9701; A. Hashimotoら Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3627-3639; S. Lai 及び D. G. Lee Synthesis 2001, 1645-1648;Y.-Z. Hu 及び D. L. J. Clive J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 1421-1424; S. Rao Kasibhatlaら J. Med. Chem. 2000, 43, 1508-1518; 及びD. Yang 及び C. Zhang J. Org. Chem. 2001, 66, 4814-4818に見出すことができる。
【０１３８】
また、多くの式１３のアルデヒドは、酸性プロトンを有するベンゼン誘導体、例えば、フルオロ基を担持する炭素に隣接した炭素に水素を有するベンゼン誘導体から作製することができる。このようなベンゼン誘導体は、強アミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを用い、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、低温、例えば約−７８℃〜約−５０℃で処理され、その後、ホルミル供給源、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミル−ピペリジンが、再度約−７８℃で添加される。この反応を実施するのに適切な厳密な条件の具体例は、文献、例えば、A. J. Bridgesら Tetrahedron Lett.  1992, 33, 7499-7502; A. J. Cantrellら J. Med. Chem. 1996, 39, 4261-4274; T. Akama. J. Med. Chem. 1998, 41, 2056-2067; 及びR. J. Mattsonら J. Org. Chem. 1999, 64, 8004-8007に見出すことができる。
【０１３９】
式２９のカルボン酸の代替調製
Ｒ５がアルキル、アリール又は水素である、式２９の多くのカルボン酸又はそれらの低級アルキルエステルは、次の
・Acros Organics USA, Morris Plains, NJ 07950, USA
・Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI 53233, USA
・Alfa Aesar, Ward Hill, MA 01835, USA
・Apollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire SK6 2QR, UK
・Bachem California Inc., Torrance, CA, USA
・Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL 60191, USA
・Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA
・Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, USA
・TCI America, Portland, OR 97203, USA
・3B Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA
を含む、多くの供給源から商業的に入手可能である。
【０１４０】
式２９の化合物が商業的に入手できないケースでは、アミノ酸化学及びペプチド化学の分野でよく知られている手順を使用して、調製することができる。次のもの、J.-A. Ma Angew. Chem. Intl. Edn. Engl. 2003, 42, 4290-4299; G. C. Barrett Amino Acids, Pept. Prot. 2001, 32, 1-106; F. A. Davis 及び B.-C. Chen Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 13-18; N. J. Turner Curr. Org. Chem. 1997, 1, 21-36; M. J. Burkら Pure Appl. Chem. 1996, 68, 37-44; Y. N. Belokon Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1917-1924; 及びH. E. Shoemakerら Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1171-1175を含む多くの概説で、アミノ酸の合成において公開されている。これらの概説は、式２９の化合物を合成するのに使用可能な多くの種々のプロセスを記載している。
【０１４１】
式ＨＮＲ３Ｒ４のアミン試薬の有用性
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、多くの式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが商業的に入手可能であり、実施例を以下に示す。
【０１４２】
以下、 Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物であり、商業的に入手可能である。
【０１４３】
Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, MO 63178, USAから：（−）−イソピノカムフェニルアミン；（＋）−イソピノカムフェニルアミン；（Ｒ）−（＋）−ボルニルアミン；１−アダマンタンアミン；２−メチルシクロヘキシルアミン；４−メチルシクロヘキシルアミン；シクロブチルアミン；シクロヘプチルアミン；シクロヘキシルアミン；シクロオクチルアミン；シクロペンチルアミン；シクロプロピルアミン；エキソ−２−アミノノルボルナン。
【０１４４】
Alfa-Aesar, Ward Hill, MA, 01835, USAから：１−アミノ−２−メチルシクロヘキサン；４−tert-ブチルシクロヘキシルアミン。
【０１４５】
Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USAから：３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルアミン；４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン；トランス−２−メチルシクロヘキシルアミン。
【０１４６】
APAC Pharmaceutical, LLC, Columbia, MD, 21045, USAから：トランス−２−メチルシクロヘキシルアミン。
【０１４７】
Aurora Fine Chemicals LLC, San Diego, CA, 92126, USAから：２−エチルシクロペンタンアミン；２−メチルシクロペンタンアミン；ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−アミン。
【０１４８】
3B Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USAから：（±）−２−エンド−アミノ−３−エキソ−イソプロピルビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリド；２，６−ジメチルシクロヘキサンアミン；シス−１−アミノ−４−tert-ブチルシクロヘキサン；ｌ−メンチルアミン。
【０１４９】
ChemBridge Corporation, San Diego, CA 92127, USAから：（１−イソプロピルシクロプロピル）アミン；（３−エチル−１−アダマンチル）アミン；（３−イソプロピル−１−アダマンチル）アミン；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。
【０１５０】
Chemgenx LLC, Rocky Hill, NJ, 08553, USAから：シス−４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサンアミン。
【０１５１】
Enamine, Kiev 01103, Ukraineから：２−エチルシクロヘキサンアミン；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンアミン；デカヒドロナフタレン−２−アミン。
【０１５２】
Matrix Scientific, Columbia, SC 29224-5067, USAから：１−メチル−シクロブチルアミン；２−tert-ブチルシクロヘキサンアミン；３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イルアミン；４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキサンアミン；４−エチルシクロヘキサンアミン。
【０１５３】
SYNCHEM OHG, Felsberg-Altenburg, D-34587, Germanyから：１−アミノ−３−メチルアダマンタン；２−アミノ−２−メチルアダマンタン。
【０１５４】
TCI America,
Portland, OR 97203, USAから：３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミン；トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン
【０１５５】
TimTec LLC, Newark, DE 19711, USAから：２−アミノアダマンタン；２−tert-ブチル−シクロヘキシルアミン；メマンチン。
【０１５６】
UkrOrgSynthesis, Kiev, 01133, Ukraineから：１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン；４−プロピルシクロヘキサン−１−アミン。
【０１５７】
商業的に入手可能であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンに加えて、このようなアミンを調製するための多くの方法が、有機合成の分野で、当業者によく知られている。このような方法の多くは、「The Chemistry of the amino Group」 [M. S. Gibson; S. Patai編; John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77], 「Advanced Organic Chemistry」 [J. March, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], 1153-1154頁, 及び「Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] , 1061-1063頁に列挙されている。式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの調製の一例として、ケトン、例えば（１Ｒ）−（＋）−ショウノウは、ケトンを、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドで、不活性溶媒、例えばエタノールにおいて、溶媒のほぼ還流温度で処理することにより、対応するオキシムに転換させることができる。ついで、対応するオキシムをアルコール、例えばアミルアルコールに溶解させ、ついで、溶媒の還流温度にて、長時間、例えば約４時間にわたって、少量ずつ添加されたナトリウムで処理することで、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが得られ、このケースでは、（−）−エンド−ボルニルアミンヒドロクロリド、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がボルニル部分を表す化合物である。この反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えばL. A. Paquette 及び R. F. Doehner, Jr. J. Org. Chem. 1980, 45, 5105-5113に見出すことができる。
【０１５８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンは、水素及びアンモニアを用い、不活性な金属触媒、例えばパラジウム又はルテニウムで、いずれかが炭素に支持されていてもよいものの存在下、場合によっては塩化アンモニウムの付加的な存在下、約２００℃の温度でケトンを処理することにより、環状ケトンから作製可能である。このような反応のための厳密な条件は、文献、例えばT. Ikenagaら Tetrahedron 2005, 61, 2105-2109に見出すことができる。
【０１５９】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンは、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を用い、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、ほぼ室温でシクロアルケンを処理し、対応するオルガノボランを形成し、ついで、この物質をクロラミンを用いて水酸化ナトリウム水の存在下で処理することにより、シクロアルケンから作製可能であり、また、オルガノボランを、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用い、ジグリムにおいて、約１００℃で処理することで、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが得られる。このような反応のための厳密な条件は、文献、例えばH. C. Brownら Tetrahedron 1987, 43, 4071-4078に見出すことができる。
【０１６０】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンは、式Ｎ３Ｒ４の対応するアジドに転換させ、その後アジドを還元することにより、式ＨＯＲ４のアルコールから形成させることができる。
【０１６１】
対応するアジド類似体を得るための、式ＨＯＲ４のアルコールのヒドロキシル基の置換は、式ＨＯＲ４のアルコールとジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンを（ＤＢＵ）用いて、無水条件下、約０℃と約１０℃の間の温度で、約１８時間、不活性溶媒、例えばトルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて処理することにより達成可能である。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えばP. Bremondら Synthesis 2009, 290-296；P. Wyrebekら Tetrahedron 2009, 65, 1268-1275; H. Ryuら J. Med. Chem. 2008, 51, 57-67; 又はI. Izquierdoら Tetrahedron 2006, 63, 1440-1447に見出すことができる。
【０１６２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４の対応するアミンを得るための、上述したアジド誘導体の水素化は、５％のパラジウム炭の存在下、大気圧〜約３５０ｐｓｉの水素圧の下、室温で１．５時間、有機溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、又はエタノールにおいて実施することができる。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えばM. Enomoto 及び S. Kuwarahara Angew. Chem. Intl. Edn. Engl. 2009, 48, 1144-1148; T. Ooiら 米国特許第2009131716号; X. Wangら Tetrahedron 2007, 63, 6141-6145; 又はN. Cilibertiら Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3065-3081に見出すことができる。
【０１６３】
また、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンを得るための、アジド基の還元は、トリフェニルホスフィンを用い、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、水の存在下、室温と約６５℃との間の温度で処理することにより達成可能である。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、B. Hanら 国際公開第2008148689号; G. Liuら Org. Lett. 2009, 11, 1143-1146; X. Wangら Tetrahedron 2007, 63, 6141-6145; 又はI. Shimadaら Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 1966-1982に見出すことができる。
【０１６４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンは、シアン化水素酸を用いるリッター反応を使用することで、式ＨＯＲ４の第３級アルコールから作製することができる。この手順に従い、濃硫酸を、ジブチルエーテルに式ＨＯＲ４の第３級アルコールとシアン化カリウムが入った混合物に添加し、混合物を約４０℃で加熱することで、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが得られる。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えばM. Mousseronら Bull. Soc. Chim. France 1957, 596-600 (Chemical Abstracts 51:76818)に見出すことができる。
【０１６５】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである、多くの式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが商業的に入手可能であり、実施例を以下に示す。
【０１６６】
Acros Organics, Geel, Belgiumから：４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン。
【０１６７】
Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, MO 63178, USAから：２，３−ジクロロベンジルアミン；２，３−ジフルオロベンジルアミン；２，４−ジクロロベンジルアミン；２，４−ジフルオロベンジルアミン；２，５−ジクロロベンジルアミン；２，５−ジフルオロベンジルアミン；２，６−ジフルオロベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；３，４−ジクロロベンジルアミン；３，４−ジフルオロベンジルアミン；３，５−ジフルオロベンジルアミン；３−クロロベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；３−ヨードベンジルアミン；４−ブロモベンジルアミン；４−クロロベンジルアミン；４−フルオロベンジルアミン；５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド；ベンジルアミン。
【０１６８】
Alfa-Aesar, Ward Hill, MA, 01835, USAから：２，３，４，６−テトラフルオロベンジルアミンヒドロクロリド；２，３，４−トリフルオロベンジルアミン；２，３，５−トリフルオロベンジルアミン；２，３，６−トリフルオロベンジルアミン；２，３−ジクロロ−６−フルオロベンジルアミン；２，４，５−トリフルオロベンジルアミン；２，４，６−トリフルオロベンジルアミン；２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジルアミン；２，６−ジクロロベンジルアミン；２−ブロモベンジルアミン；２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミン；２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジルアミン；２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン；２−クロロ−５−フルオロベンジルアミン；２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン；３，４，５−トリフルオロベンジルアミン；３，５−ジクロロベンジルアミン；３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド；３−ブロモベンジルアミン；３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミン；３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミン；３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン；３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン；３−クロロ−５−フルオロベンジルアミン；４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミン；４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン；４−クロロ−３−フルオロベンジルアミン；４−ヨードベンジルアミン；５−クロロ−２−フルオロベンジルアミン。
【０１６９】
Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USAから：５−ブロモ−２−（アミノメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン；５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンジルアミン。
【０１７０】
3B Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USAから：２−ブロモ−４−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド；２−ブロモ−５−フルオロベンジルアミン；２−ヨードベンジルアミン。
【０１７１】
Beta Pharma, Inc., New Haven, CT 06511, USAから：２，３，５−トリクロロベンジルアミン；２，３，６−トリクロロベンジルアミン；３，５−ジブロモベンジルアミン；３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド。
【０１７２】
Enamine, Kiev 01103, Ukraineから：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン。
【０１７３】
Fluorochem Ltd., Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdomから：５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミン。
【０１７４】
商業的に入手可能であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンに加えて、このようなアミンを調製するための多くの方法が、有機合成の分野で、当業者によく知られている。このような方法の多くは、「The Chemistry of the Amino Group」 [M. S. Gibson; S. Patai編; John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77], 「Advanced Organic Chemistry」 [J. March, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], 1153-1154頁, 及び「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] , 1061-1063頁に列挙されている。
【０１７５】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲン(但し、ハロゲンは反応条件で安定している)で置換されていてもよいベンジルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンを調製するために使用可能な方法の一例は、ベンゾニトリルの接触水素化である。このプロセスに従い、アリール基Ａｒがベンジル基Ｒ４の芳香族部分を表す式ＡｒＣＮのニトリルは、水素を用い、不活性な金属触媒、例えばパラジウム、ニッケル又はコバルトの存在下、不活性溶媒、例えばエタノールにおいて、室温にて処理される。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、L. Hegedusら Appl. Catal. A. 2005, 296, 209-215; 又はF. E. Gouldら J. Org. Chem. 1960, 25, 1658-1660に見出すことができる。
【０１７６】
また、アリール基Ａｒがベンジル基Ｒ４の芳香族部分を表す式ＡｒＣＮのニトリルの還元は、高水素圧、例えば約５０バールにて、均一触媒、例えばビス（２−メチルアリル）−１，５−シクロオクタジエンルテニウム（ＩＩ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及びカリウムtert-ブトキシドの混合物の存在下、トルエンにおいて約８０℃で、S. Enthalerら Chem. Eur. J. 2008, 14, 9491-9494に開示されているものに類似した条件を使用して実施することができる。
【０１７７】
さらなる代替法として、アリール基Ａｒがベンジル基Ｒ４の芳香族部分を表す式ＡｒＣＮのニトリルの還元は、ニトリルを、ジイソプロピルアミノボランを用い、触媒量のホウ化水素リチウムの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、ほぼ室温にて、D. Haddenhamら J. Org. Chem. 2009, 74, 1964-1970に開示されているものに類似した条件を使用して処理することにより実施することができる。
【０１７８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンで置換されていてもよいベンジルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンを調製するために使用可能な種々の方法の一例は、ベンジルハロゲン化物をベンジルアジドに転換し、続いてアジドを還元し、ベンジルアミンを得るものである。このプロセスに従い、Ｘが離脱基、例えばハロゲン化物(例えば、臭素、塩素、ヨウ素)、アルキル又はアリールスルホナートエステル(例えば、スルホン酸メタン又はスルホン酸トルエン)を表す、式Ｒ４Ｘのベンジルハロゲン化物は、アルカリ金属のアジド塩、例えばアジ化ナトリウムと、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド又はエタノールにおいて、ほぼ室温と約８０℃との間の温度で反応させる。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、Y. Zhaoら Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6333-6337 (副教材); M. Compain-Batissouら Heterocycles 2007, 71, 27-38; 又はF. Tegtmeierら 米国特許第20080044354号に見出すことができる。得られるアジド基は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がシクロアルキルである、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの調製のために上述したものに類似した条件を使用して、還元することができる。
【０１７９】
Ｒ３が及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される、一又は複数の置換基で置換されたピペリジニルを形成する、多くの式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンが商業的に入手可能であり、実施例を以下に示す。
【０１８０】
Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, MO 63178, USAから：ピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン；４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン；３−ヒドロキシピペリジン；４−フェニルピペリジン；４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール；４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン；（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド；（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド。
【０１８１】
Matrix Scientific, Columbia, SC 29224-5067, USAから：２−フェニルピペリジン；３−フェニルピペリジン；４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン；４，４−ジフェニルピペリジンヒドロクロリド；３−フェニルピペリジンヒドロクロリド；２−フェニルピペリジンヒドロクロリド；４−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；３−（３−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；２−（２−フルオロフェニル）ピペリジン；４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール。
【０１８２】
Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USAから：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；４−（３−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；４−（４’−ブロモフェニル）ピペリジン；４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン；４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン；４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；（Ｓ）−３−フェニルピペリジン；４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オールヒドロクロリド；４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン；４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド。
【０１８３】
UkrOrgSynthesis, Kiev, 01133, Ukraineから：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン；２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン；２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン。
【０１８４】
Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL 60191, USAから：２−（４−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；４−（４−クロロフェニル）−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド；３，３−ジフェニルピペリジンヒドロクロリド；４−フェニルピペリジンヒドロクロリド；２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド；２−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン；４−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド。
【０１８５】
3B Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USAから：４−（４−クロロフェニル）ピペリジン；４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジンヒドロクロリド；１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−キシリトール。
【０１８６】
Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USAから：４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン；４−（３−クロロフェニル）ピペリジン。
【０１８７】
Beta Pharma, Inc., New Haven, CT 06511, USAから：４，４−ジフェニルピペリジン；４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン；４，４−ビス（４−クロロフェニル）ピペリジン。
【０１８８】
ChemBridge Corporation, San Diego, CA 92127, USAから：３−（４−クロロフェニル）ピペリジン。
【０１８９】
Ｒ３が及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びヒドロキシ基で、４位が置換されたピペリジニルを形成する、式ＨＮＲ３Ｒ４の商業的に入手可能な化合物に加えて、このタイプのさらなる化合物は、有機合成の分野でよく知られている反応を使用し、調製することができる。
【０１９０】
例えば、このような化合物は、臭化アリールを、対応するグリニャール試薬を得るためには、マグネシウム金属を用いて、エーテルにおいて室温で、又は対応するオルガノリチウム試薬を得るためには、ｎ−ブチルリチウムを用いて、テトラヒドロフランにおいて約−７８℃で処理することにより調製可能であり、式３９のアルコールを得るためには、ついで１−tert-ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを用いて、同じ溶媒において−７８℃と室温との間で処理してもよい。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、M. Tomishimaら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2886-2890; C. Sonessonら 米国特許第20080269286号; G. Changら 米国特許第20070213371号; 又はG. Chiuら 米国特許第20060217419号に見出すことができる。ついで、tert-ブトキシカルボニル保護基は、所望のピペリジンを得るために、通常の方式、例えばＨＣｌを用いてジオキサンにおいて、又はトリフルオロ酢酸を用いてジクロロメタンにおいて、ほぼ室温で除去されてもよい。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、P. Zhangら米国特許第20070088036号; Y. Jiangら J. Med. Chem. 2007, 50, 3870?3882; C. Zhiら J. Med. Chem. 2005, 48, 7063-7074; 及びG. Chiuら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3930-3934に見出すことができる。
0005559346.tif 000026
【０１９１】
Ｒ３が及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルで４位が置換されたピペリジニルを形成する、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物は、有機合成の分野でよく知られている反応を使用し、調製することができる。例えば、このような化合物は、式３９の化合物から、逐次的に脱水、還元、及びtert-ブトキシカルボニル保護基を除去することにより調製することができる。
【０１９２】
脱水反応は、式３９の化合物を、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタンにおいて、約−７８℃の温度で処理することによりなすことができ、式４０の化合物が得られる。式４０の化合物の水素化は、得られたオレフィンを、水素を用いて、不活性な金属触媒、例えばパラジウム炭の存在下、不活性溶媒、例えばエタノール又は酢酸エチルにおいて、約１４ｐｓｉと約５０ｐｓｉの間の水素圧、室温にて処理することによりなすことができる。最終的に、tert-ブトキシカルボニル保護基の除去は、上述した段落に記載したようにしてなすことができる。このような反応シーケンスを実施するための厳密な条件は、文献、例えば、G. Chiuら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3930-3934に見出すことができる。
【０１９３】
また、式４０の化合物は、１−tert-ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを、式４１のトリフラート誘導体に転換することにより調製されてもよい。この反応は、Receveur, J.-Mら 米国特許第20090062317号に記載されたようにして便宜的に実施可能であり、ここで、１−tert-ブトキシカルボニル−４−ピペリドンは、テトラヒドロフランにリチウムジイソプロピルアミドが入った溶液に、−７８℃で３０分添加され、Ｎ−フェニル−トリｆフリミドが添加され、一晩攪拌される。ついで、得られた式４１の化合物は多くのフェニルボロン酸の一つと反応し、式４０の化合物が得られる。スズキ反応として、有機合成の分野での平均的技量の一つとして公知のこの反応は、式４１のトリフラート誘導体を、フェニルボロン酸を用い、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメトキシエタン又はジオキサンにおいて、約８０℃の温度で処理することにより実施されてもよい。このような反応を実施するための厳密な条件は、文献、例えば、Receveur, J.-Mら 米国特許第20090062317号; J. M. Goss 及び S. E. Schaus J. Org. Chem. 2008, 73, 7651-7656; 又はM. R. Doblerら 米国特許第20080255149号に見出すことができる。
【０１９４】
また本発明は、本発明の化合物を含有する組成物及び単位用量製剤に関する。組成物及び単位用量製剤は、担体と、本発明の化合物を治療的有効量含有している。さらに組成物及び単位用量製剤は、付加的な補足的成分、例えば他の賦形剤をさらに含有していてもよい。一般的に、組成物又は単位用量製剤の約１〜約９９パーセント、好ましくは約５〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０〜約３０パーセントが、本発明の化合物からなる。
【０１９５】
ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用可能である。軟質ゼラチンカプセルに適切な担体は、例えば植物性油、ロウ、脂肪、半固体状及び液状のポリオールなどである。しかしながら、軟質ゼラチンカプセルのケースにおいては、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要ではない。溶液及びシロップの生成に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物性油等である。坐薬に適した担体は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状のポリオール等である。
【０１９６】
本発明の組成物及び単位用量製剤は、付加的な賦形剤、例えば防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるために使用される塩、バッファー、マスキング剤、及び酸化防止剤をさらに含有可能である。
【０１９７】
本発明の組成物及び単位用量製剤は、付加的な治療的活性剤を、さらに含有可能である。
【０１９８】
本発明の単位用量製剤は、口、鼻、局所(頬及び舌下を含む)、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適したものを含有する。製剤は、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。
【０１９９】
経口投与に適した本発明の単位用量製剤は、カプセル、カシェー、小袋、ピル、錠剤、薬用キャンデー(風味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用)、パウダー、顆粒、エリキシル剤、シロップ、トローチ(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用)、口腔洗浄剤等の形態であってよい。また製剤は、水性又は非水性の液体に、本発明の化合物が入った溶液又は懸濁液であってもよい。さらに製剤は、水中油型又は油中水型の液状エマルションであってもよい。またさらに、本発明の化合物はボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【０２００】
また本発明は、本発明の組成物及び単位用量製剤を調製する方法に関する。このような方法は、担体、場合によっては、一又は複数の補足的成分と会合させて、本発明の化合物を含有せしめる工程を含む。一般的に、本発明の組成物及び製剤は、液状担体、微細に分割された固体状担体、又は双方と、本発明の化合物とを、均質に密接に会合させることにより調製され、ついで必要であるならば、生成物を成形する。
【０２０１】
さらに本発明は、患者に本発明の化合物を投与する工程を含む、増殖性疾患を患っている患者を処置する方法に関する。化合物は組成物又は単位用量製剤に含有せしめる。好ましい実施態様において、増殖性疾患は固形腫瘍である。特に好ましい実施態様において、増殖性疾患は乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、及び前立腺腫瘍からなる群から選択される。
【０２０２】
次の実施例及び参照は、本発明の理解を助けるために提供されるもので、その真の範疇は、添付する請求項において説明される。
【実施例】
【０２０３】
試薬はＡｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、及びＬａｎｃａｓｔｅｒ又は以下に示すように他の供給者から購入し、更なる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルは次のシステムを使用して記録した。質量スペクトルの測定では、システムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ分光計：ポジティブモードのＥＳイオン化（質量範囲：１５０−１２００ａｍｕ）からなる。同時のクロマトグラフィー分離が次のＨＰＬＣ系で達成された：ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｃｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄ ＷＲ Ｃ−１８３ｕ１２０Å（３．２×３０ｍｍ）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；３−７分で勾配１０％Ｂから９０％Ｂ；１分の平衡化時間；２ｍＬ／分の流量。
【０２０４】
超臨界流体クロマトグラフィー分離を、次の典型的な条件でＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍシステムを使用して実施した：１００ｂａｒ、３０℃、超臨界流体ＣＯ２中４０％エタノールを用いた２．０ｍＬ／分の溶離１２ｍｍＡＤカラム。塩基性アミノ基を持つ分析物の場合、０．２％のイソプロピルアミンをメタノールモディファイヤーに加えた。
【０２０５】
好ましい合成中間体の調製
中間体１：１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル
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工程１：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステル。塩化チオニル（０．５ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（１２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシ−プロピルジスルファニル）−酪酸（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ ６００４８，ＵＳＡから入手可能；１．０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。ついで、混合物を３時間還流させ、その間に反応が完了した（シリカＴＬＣによってモニター）。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留除去して粗（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステル（１．０ｇ，９０％）を白色固形物として得、これを更なる精製なしに次工程に進めた。
【０２０６】
工程２：１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル
塩素流を、０℃のエタノール／クロロホルム（１：２，１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の冷却溶液にバブリングした。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残留物を４時間、高真空下に置い。ついで、残留物をクロロホルム（５ｍＬ）で希釈し−５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．８８ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた。反応温度を室温にし、混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸留除去し、１−２％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、純粋な１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ，４１％）を得た。
【０２０７】
中間体２：２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１−λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
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工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体１，０．２００ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で炭酸カリウム（０．４５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度での１０分の攪拌後、塩化ベンジル（０．１５３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と次にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温での５時間の攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して、２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１−λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１７０ｇ，５６％）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ（＋１モード）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋１］。
【０２０８】
工程２：テトラヒドロフラン−水（５：１，２０ｍＬ）中の２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１−λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．６００ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．１４０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物を２Ｎの塩酸（ｐＨ〜３）で酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部分を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１−λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（０．４２０ｇ，７４％）を粗生成物として得、これを更なる精製なしに次工程に進めた。ＦＩＡ−ＭＳ（＋１モード）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋１］。
【０２０９】
中間体３：（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩
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工程１：（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（０．７５ｇ，３４．４ｍｍｏｌ，２．０当量）の攪拌懸濁液に塩化トリメチルシリル（７．４８ｇ，６８．８５ｍｍｏｌ，４．０当量）をアルゴン下で０℃で５分かけてゆっくりと添加した。反応混合物に（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡから入手可能；２．５０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を同じ温度で１０分のスパンで少しずつ添加し、反応を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を０℃でメタノール（５０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチし、揮発分を真空蒸留によって除去した。得られた残留物を２０％の水酸化カリウム水溶液（ｗ／ｖ；１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール（１．９ｇ，８４％）を得た。
【０２１０】
工程２：（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール（２．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（１．８５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に窒素下、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１．２当量）をゆっくりと添加した。室温で４時間の攪拌後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留除去し、粗反応混合物を１０−２５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して、（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ，７９％）を得た。
【０２１１】
工程３：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル
無水ピリジン（１４．８ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、窒素下０℃で塩化トシル（３．７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を少しずつ加えた。室温で４時間の攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（３×２００ｍＬ）とついでブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗残留物を得た。該残留物を、５−１０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル（３ｇ，６０％）を得た。
【０２１２】
工程４：（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルアミン（１１．２ｇ，２４９．３ｍｍｏｌ，３０．０当量）を、０℃でピリジン（９．６ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル（３．２ｇ，８．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、同じ温度で更に２０時間攪拌した。反応混合物を１０％の水酸化カリウム水溶液（ｗ／ｖ；３０ｍＬ）の添加によって希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。これを、２−５％のメタノール／ジクロロメタン勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ，６５％）を得た。
【０２１３】
工程５：（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩
無水ＨＣｌ−酢酸エチル（３１ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ，６．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を窒素下で室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを減圧下で蒸留除去し、粗（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１．４ｇ）を白色固形物として得た。
【０２１４】
中間体４：６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
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無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１０．２ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，３９．９ｍＬ，７０．２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって滴下して加えた。反応混合物を−５５℃まで温め、この温度に１時間保った。ついで、混合物を−７８℃まで再び冷却し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．７ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。冷却浴を取り除き、反応を−１０℃まで温め、氷のフレーク（〜２００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチさせた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０−３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、静置しておくと固化する油として６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．６ｇ，４７％収率）を得た。
【０２１５】
中間体５：２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
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工程１：３−ブロモメチル−ベンズアルデヒド
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クロロベンゼン（１００ｍＬ）中の臭化３−シアノベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１０．１ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴で冷却した。ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１Ｍ；６５ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を２５分かけて添加し、反応混合物を５℃以下で１時間攪拌した。クロロホルム（１００ｍＬ）と、続いて１０％の水性塩酸（滴下）を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。各水性層をクロロホルムで逆抽出し、有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０−４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製し、純粋な画分と多くの純粋でない画分を得た。純粋でない画分には、０−２７％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離する２回目のクロマトグラフィーを施した。２回のクロマトグラフィー分離からの生成物に対して均質な画分を組み合わせ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、ヘキサンで層化させた。混合物を一晩冷やし、固形分を濾過し、ヘキサンで洗浄し、室温で高真空下で乾燥させ、３−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（７．３２ｇ，７１％）を得た。
【０２１６】
工程２：２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000033
３−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（２．４４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．０８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体７工程２；２．０１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の４：３混合物の溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）と続いて１Ｍの塩酸を加えて、ｐＨを２−３にした。二層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。セライトを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。（セライトに被覆された粗生成物の混合物を含む）残留物を、３０−７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ４０−２４０ｇ Ｓｉ）を使用して精製して、２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（第一の溶離ピーク；１．２６ｇ，３７％）及び２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（第二の溶離ピーク；１．６９ｇ，５３％）を得た。
【０２１７】
中間体６：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド
0005559346.tif 000034
工程１：（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0005559346.tif 000035
０℃のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；２．９７ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；８．３０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ，６１．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンｉｎテトラヒドロフラン（２Ｍ，１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、酢酸エチルを加えた。混合物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油（５．５２ｇ）として得、これを更なる精製なしに次工程で使用した。
【０２１８】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド
0005559346.tif 000036
（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムを使用して非常に注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水性層を、塩化メチレンを使用して抽出した。組み合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド（１．０ｇ，７６％）を黄色油として得た。
【０２１９】
工程３：（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン
0005559346.tif 000037
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン及びトルエン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（３．５Ｍ，７．４ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を４時間加熱して還流させた後、冷却した。エーテル（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルを、水素化リチウムアルミニウムが全て消費されるまで滴下して加えた。水酸化ナトリウム（１Ｍ，２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分攪拌した。混合物をエーテルで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン（０．６０ｇ，６５％）を得た。
【０２２０】
工程４：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000038
アルゴン下でメタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン（１２０ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（４ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体４；２３０．５ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を氷浴で０℃に冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３．４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。その溶液を室温まで温め、アルゴン下で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０２２１】
工程５：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
0005559346.tif 000039
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の粗２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ，およそ０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（５７．４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と続いて水（１ｍＬ）を加えた。それを室温で２時間攪拌した。攪拌溶液に〜１５滴の１Ｎの塩酸を加えて、ｐＨを４．５にした。試料を濃縮乾固させ、五酸化リンで一晩乾燥させた。粗２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ，約８０％純度）（ＬｉＣｌ存在）を次工程で使用した。
【０２２２】
工程６：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド
0005559346.tif 000040
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；５８．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；２４．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ ８０％純度，０．１８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４ｍｍｏｌ）をついで加えた。ついで、溶液を室温で攪拌した。３０分後、更に（＋）−イソピノカンフェイルアミン（６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；６ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；３ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、出発材料の全てが消費された。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３×１５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１３２ｍｇ）を得た。この物質を、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）を使用する同一の実験からの粗生成物と組み合わせた。組み合わせたロットに、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーを施し、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（２５６ｍｇ，６０％）を黄褐色の泡状物として得た。
【０２２３】
中間体７：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
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工程１：２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体１，０．２００ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下、室温で炭酸カリウム（０．４５０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化３−シアノベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．２４０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物中にゆっくりと加え、ついでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０２５ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、シリカＴＬＣによってモニターして、室温で５時間で完了した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、，減圧下で濃縮して粗物質を得、これを、２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して、２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１７０ｇ，５６％）を得た。
【０２２４】
工程２：２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン−水混合物（４：１，５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、この温度で４時間撹拌した。ついで、テトラヒドロフランを減圧下で反応混合物から除去した。残留した反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸を加えてｐＨを〜２にした。酸性化した反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（５．２ｇ，９１％）を得た。
【０２２５】
工程３：２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（６．０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；２．８ｇ，２０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６．８ｇ，２１．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．３ｇ，６４．２１ｍｍｏｌ）を同時に加えた。同じ温度で１６時間の撹拌後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留除去した。得られた粗残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して、２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（７．０ｇ，７９．５％）を得た。
【０２２６】
工程４：２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
ピリジン−酢酸−水の混合物（２：１：１；７．２ｍＬ）中の２−（３−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．２００ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で次亜リン酸水和物（０．４００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ラネーニッケル（０．２００ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。０℃で１０分の撹拌後、温度を４０−４５℃に上げ、反応混合物を同じ温度で更に２．５時間撹拌した（シリカＴＬＣによりモニター）。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、残留物をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して粗物質を得、これを、５０−６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．１００ｇ，４９％）を得た。
【０２２７】
工程５：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
０℃のメタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体２，０．１００ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．１２ｇ，０．１６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１０分の撹拌後、メタノール（１ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．１８１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を室温で更に１５分間継続した。反応混合物を再び０℃にし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ）を反応混合物中に同時に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．２１６ｇ，８９％）を得た。
【０２２８】
中間体８：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
0005559346.tif 000042
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステル
０℃のメタノール（１５６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシ−プロピルジスルファニル）−酪酸（６．０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（６．５ｍＬ，８９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステルを得、これを更なる精製なしに次工程に進めた。
【０２２９】
工程２：１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃のエタノール−クロロホルム（１：２，１３５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピルジスルファニル）−酪酸メチルエステル（工程１からの粗物質，２２．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に反応混合物を通して塩素流を１時間バブリングした。溶媒を減圧下で蒸留除去し、粗物質を１時間、高真空下に置いた。得られた残留物をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１６ｍＬ，１１１．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた。反応温度を室温にし、一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、粗物質を、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチル及びエチルエステルの混合物（１．３対１；メチル：エチル）（６．４ｇ，８０％）としてシークエンスで次工程に進めた。
【０２３０】
工程３：２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチル及びエチルエステル０．０８５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物（１．３対１；メチル：エチル）の撹拌溶液に３−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（０．１００ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈した。飽和塩化アンモニウムとついで塩酸（１．０Ｍ）を、混合物がｐＨ〜２−３に達するまで加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０５３ｇ，４２％）を得た。
【０２３１】
工程４：２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
氷浴（０℃）で冷却したメタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体２，０．９２１ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．１９ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で２５分間攪拌した。この冷却溶液にメタノール（３５ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９３７ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後、溶液を室温まで温め２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（４ｍＬ）を加え、溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。ついで、反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウムの間で分配し、層を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得、これを更なる精製なしに次工程に進めた。
【０２３２】
工程５：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；０．７５０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を全て一回で加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で４０分撹拌した後、溶液を０℃に冷却した。冷却溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４００ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４８５ｍＬ）を加え、溶液を室温で５時間攪拌した後、更なるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた（０．２００ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）。溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配し、飽和水性重炭酸ナトリウムですすぎ、層を分離させた。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ；５０Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８Ａ（５０ｇ），６分かけての４０％−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、トリフルオロ酢酸を除去するための重炭酸ナトリウムでの中和後に２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．８７ｇ，５８％）を得た。
【０２３３】
工程６：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．８６５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）に溶解させた。水（５．６ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．０５０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．２ｍＬ）を加えた。反応を室温で２．５時間撹拌し、その後に反応を減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン及び水性塩酸（ｐＨ〜７）を加え、エマルションを生じた。ついで、反応物を減圧下で濃縮乾固させた。粗物質を超臨界流体クロマトグラフィーによって２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸の対応するエピマー１及びエピマー２に精製した（それぞれ０．０８４ｇ（エピマー１）及び０．０８９ｇ（エピマー２），９９％（組み合わせ収率））。
【０２３４】
発明の好ましい化合物の調製
２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドの還元的アルキル化のための一般的方法
方法Ａ。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１．５当量）を０℃のメタノール（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，１．０当量）及びアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。ついで、反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、水（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２３５】
方法Ｂ。メタノール（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，１．０当量）及びアルデヒド（１．２当量）の撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１．５当量）とついで酢酸（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。ついで、反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、水（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２３６】
実施例１
２−（３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000043
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．０６６ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．０４５０ｇ，１８％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７０１．５（Ｍ＋１）
【０２３７】
実施例２
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヨード−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000044
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．０９９ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヨード−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０７０ｇ，２５％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７７７．４（Ｍ＋１）。
【０２３８】
実施例３
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−エトキシ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000045
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−エトキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．０６４０ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−エトキシ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５０ｇ，２１％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：６９５．２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例４
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000046
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；０．０７６０ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０７５ｇ，２９％）を得た。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７２３．２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例５
２−（３−｛［（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000047
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．０７３０ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０６１ｇ，２４％）を得た。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７１７．５（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例６
２−［３−（｛（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000048
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；０．０９３ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−［３−（｛（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０６０ｇ，２２％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７６１．５（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例７
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000049
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンカルバルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０９１ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０８０ｇ，３０％）を得た。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７５７．５（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例８
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000050
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（０．０８６ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０４５ｇ，１７％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７４５．５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例９
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000051
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０５８ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０３５ｇ，１５％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：６８１．６（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例１０
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000052
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０５８ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５０ｇ，２１％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：６８１．４（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例１１
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２’−メチル−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000053
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２’−メチル−ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０８４ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２’−メチル−ビフェニル−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０３４ｇ，１３％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７４１．６（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例１２
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−フルオロ−６−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000054
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−フェノキシベンズアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０９３ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２−フルオロ−６−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０１６ｇ，６％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７６１．６（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例１３
２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000055
方法Ａを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０６８ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０２５ｇ，１０％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７０５．５（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例１４
２−（３−｛［（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000056
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０９９ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ，２０％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７７５．４（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例１５
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000057
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０２４ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０６０ｇ，２４％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７１７．４（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例１６
２−（３−｛［［２−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000058
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び４−（２−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０９６ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［［２−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０２４ｇ，９％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７６８．５（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例１７
２−（３−｛［Ｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソｌ−４−イルメチル−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000059
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０６４ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−４−イルメチル−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０３８ｇ，１５％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：６９５．５（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例１８
２−（３−｛［（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000060
方法Ｂを使用して、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（中間体６，０．２００ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２６Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５，ＵＳＡから入手可能；０．０９５ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を反応させて２−（３−｛［（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（０．０３８ｇ，１５％）を形成した。質量スペクトル：ｍ／Ｚ：７６５．４（Ｍ＋１）。
【０２５４】
中間体７：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸のカップリングに対する一般的方法
氷浴（０℃）で冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，１．０当量）の撹拌溶液に、逐次的にＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；１．２当量）、アミン（１．２当量）及びトリエチルアミン（６．０当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、出発材料がＬＣＭＳによって決定して完全に消費されるまで撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機相を抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応物質を分取ＨＰＬＣによって精製してＴＦＡ塩として所望の化合物を得た。純粋な残留物を酢酸エチルに取り上げ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してＴＦＡを除き、ついで水で洗浄した。
上記の方法は実施例１９、２０、２４から２８、及び３０から３４に使用される方法である。
【０２５５】
実施例１９
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000061
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０８９ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；３０μＬ，０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（０．０７５ｇ，６８％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５９ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３３．３９２４，実測値７３３．３９２０。
【０２５６】
実施例２０
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
0005559346.tif 000062
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０８０ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を１−アダマンタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０２５ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（０．０６６ｇ，６８％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５７ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３１．３７６８，実測値７３１．３７６６．
【０２５７】
実施例２１
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000063
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃のメタノール（３ｍＬ）中の２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（中間体５；５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を数分間撹拌した後、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳは主に出発材料を示していた。混合物を氷浴で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは約５０％の転換率を示した。６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（７８ｍｇ）を得た。０−１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離する４ｇｍ Ｉｓｃｏカラムでのクロマトグラフィーと、続くエーテル／ペンタン（１／１，２ｍＬ）での粉砕により、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドを白色固形物（１８ｍｇ，２４％）として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ５５ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７５３．３６１１，実測値７５３．３６０５。
【０２５８】
実施例２２
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000064
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
0005559346.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能）中のＢｏｃ−Ｌ−４−クロロフェニルアラニン（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ；５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；１２．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；２．６９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；７．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；８．８ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（４．０ｇ）を白色固形物として得た。
【０２５９】
工程２：（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩
0005559346.tif 000066
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液（３．５Ｍ；２０ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（４．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に注意しながら添加した。反応混合物を還流下で４時間加熱し、ついで冷却した。酢酸エチル及びエーテルを添加した後、３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水性層をエーテルで逆抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌに取り上げた。得られた白色沈殿物を１時間撹拌した後、濾過して（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩（１．９２ｇ，５７％）を得た。
【０２６０】
工程３：２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000067
トリエチルアミン（３３８μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン下、メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩（２６４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌した後、メタノール（４ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体８工程３；２５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで氷浴で冷却した。固形のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０．９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応が実質的に完了したとき、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ）を黄色泡状物として得、これを更なる精製なしに次工程で直接使用した。
【０２６１】
工程４：２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
0005559346.tif 000068
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の粗２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ，およそ０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（７１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）と続いて水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除いた。残りの溶液を撹拌し、およそ２５滴の１Ｍの塩酸を加えてｐＨを４．５にした。試料を１０分間攪拌し、水溶液をデカントして黄色ガムから除いた。ガムを水（２ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性層を蒸発乾固させ、一晩乾燥させて、２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸を白色残留物（２００ｍｇ）として得た。
【０２６２】
工程５：２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド
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無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（＋）−イソピノカンフェイルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；１２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で２−｛３−［（（Ｓ）−３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ〜９０％純度，０．３８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、溶液を室温で４５分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３×１５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１６０ｍｇ）を粘性油として得た。この材料を、２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（２７０ｍｇ；中間体６を作製する上述のプロセスの工程５で製造されたもの）を使用する同一の実験からの粗生成物と組み合わせた。組み合わせたロットに、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーを施して、２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（１０６ｍｇ，１８％）を黄褐色の泡状物として得た。
【０２６３】
工程６：２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド
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６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；１８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃のメタノール（３ｍＬ）中の２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（５０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で数分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（４３μＬ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、新鮮な瓶からシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（８２ｍｇ）を得た。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する８ｇｍシリカカラムでのクロマトグラフィーと、続くエーテル／ペンタン（１／１，２ｍＬ）での粉砕により、２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドを白色固形物（４０ｍｇ，６２％）として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ５４Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７８７．３２２２，実測値７８７．３２２１。
【０２６４】
実施例２３
２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
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工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＢｏｃ−Ｌ−４−クロロフェニルアラニン（Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ，ＵＳＡ；５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；１２．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；２．６９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；７．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間、ついで室温で１０分間、撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水とブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固形物を得た。固形物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固形物として得た。
【０２６５】
工程２：（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩
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テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液（Ｆｌｕｋａ；３．５Ｍ；２３ｍＬ；８０．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（３．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に注意しながら添加した。反応混合物を還流下で４時間加熱し、ついで氷浴を使用して冷却した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を注意深く添加して過剰な水素化リチウムアルミニウムを破壊し、ついで３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。層を分離させ、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ブライン抽出物を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、濃縮して粗遊離塩基（１．９ｇ）を得た。これを無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に取り上げ、混合物を撹拌した。エーテル中のＨＣｌの溶液（１Ｍ；２５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた白色沈殿物を５分撹拌し、窒素流下で濾過し、エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩（２．１ｇ，６４％）を淡黄色の吸湿性固形物を得た。
【０２６６】
工程３：２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
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トリエチルアミン（２１４μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体Ｘ；１８２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、メタノール（４ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体８工程３；１９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した後、氷浴で冷却した。固形シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（５４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応が実質的に完了したとき、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ）を粘着性の黄色泡状物として得、これを更なる精製なしに次工程で使用した。
【０２６７】
工程４：２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸
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テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）中の粗２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ，およそ０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（５１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と続いて水（９１０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除いた。残りの溶液を撹拌し、およそ２５滴の１Ｍの塩酸を加えてｐＨを４．５にした。試料を１０分間攪拌し、水溶液をデカントして黄色ガムから除いた。ガムを水（２ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性層を蒸発乾固させ、一晩乾燥させて、２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸を淡黄色の残留物（２９２ｍｇ）として得た。
【０２６８】
工程５：２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド
0005559346.tif 000076
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（＋）−イソピノカンフェイルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；１７７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、２−｛３−［（（Ｓ）−４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（２９２ｍｇ〜９０％純度，０．５５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μＬ，１．２ｍｍｏｌ）をついで加えた。ついで、溶液を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３×１５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性油として粗生成物（３７０ｍｇ）を得た。この物質を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（１１０ｍｇ，３３％）を淡い黄褐色の吸湿性泡状物として得た。
【０２６９】
工程６：２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000077
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；３７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃のメタノール（３ｍＬ）中の２−｛３−｛［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で数分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（９５μＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この物質を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する８ｇｍシリカカラムでのクロマトグラフィーと、続くエーテル／ペンタン（１／１，２ｍＬ）での粉砕により、２−［３−（｛（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノメチル−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミドを白色固形物（３２ｍｇ，２５％）として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ５４Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７８７．３２２２，実測値７８７．３２２１。
【０２７０】
実施例２４
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
0005559346.tif 000078
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０６５ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を４−フェニルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０２３ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）と反応させて［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．０１８ｇ，２３％）を形成した。ｍ／ｚ＝７４１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ５５ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７４１．３６１１，実測値７４１．３６１１。
【０２７１】
実施例２５
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（エピマー１）
0005559346.tif 000079
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７（エピマー１），０．０７０ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；２５μＬ，０．１４８ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（エピマー１）（０．０６２ｇ，７２％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５９ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３３．３９２４，実測値７３３．３９２５。
【０２７２】
実施例２６
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（エピマー２）
0005559346.tif 000080
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７（エピマー２），０．０７５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；２６μＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）と反応させて（Ｒ）−２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（エピマー２）（０．０５２ｇ，５７％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５９ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３３．３９２４，実測値７３３．３９２５。
【０２７３】
実施例２７
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
0005559346.tif 000081
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０８５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を４−クロロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；４３μＬ，０．３５５ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド（０．０３８ｇ，３７％）を形成した。ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４８Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７２１．２７５２，実測値７２１．２７５５。
【０２７４】
実施例２８
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド
0005559346.tif 000082
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０９０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（＋）−ボルニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０３４ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド（０．０５３ｇ，４９％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５９ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３３．３９２４，実測値７３３．３９２７。
【０２７５】
実施例２９
２−（３−｛［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000083
工程１：２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド
0005559346.tif 000084
無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１０．０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，４０ｍＬ，７２．９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって滴下して加えた。反応混合物を−５５℃に温め、この温度に１時間保った。混合物をついで−７８℃に再び冷却し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．７ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。冷却浴を除去し、反応を−１０℃に温め、氷フレーク（〜２００ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、静置すると固化する油として２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ，５９％収率）を得た。
【０２７６】
工程２：２−（３−｛［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000085
２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（工程１からのもの；２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温でメタノール（３ｍＬ）中の２−｛３−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミド（中間体５；９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を数分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７８μＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（工程１からのもの；５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を室温で一晩攪拌し、ついで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する１２ｇｍシリカカラムでのクロマトグラフィーとエーテル／ペンタン（１／１，２ｍＬ）での粉砕によって、部分的に精製された物質を得た。酢酸エチル（３ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を３０分攪拌した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（３−｛［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（４８ｍｇ，４２％）を白色固形物として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ５５Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３７．３９０７，実測値７３７．３９０６。
【０２７７】
実施例３０
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
0005559346.tif 000086
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０９３ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を２−アダマンタンアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０３６，０．１９２ｍｍｏｌ）と反応させて２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（０．０７５ｇ，６６％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５７ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３１．３７６８，実測値７３１．３７７３。
【０２７８】
実施例３１
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド及び２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド
0005559346.tif 000087
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０８５ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を（＋／−）−２−エンド−アミノ−３−エキソ−イソプロピルビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ；０．０４１ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド及び２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソプロピル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド（０．０４８ｇ，４５％）を、分離されなかったジアステレオ異性体混合物として形成した。ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５９ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３３．３９２４，実測値７３３．３９２４。
【０２７９】
実施例３２
［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン
0005559346.tif 000088
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７，０．０８１ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０３５，０．１６６ｍｍｏｌ）と反応させて［２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（０．０６６ｇ，６２％）を得た。ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ５４Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７９１．３１７１，実測値７９１．３１６９。
【０２８０】
実施例３３
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（エピマー１）
0005559346.tif 000089
（Ｓ）−２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７（エピマー１），０．０７１ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を１−アダマンタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；０．０２２ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）と反応させて（Ｓ）−２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（エピマー１）（０．０５４ｇ，６１％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５７ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３１．３７６８，実測値７３１．３７６５。
【０２８１】
実施例３４
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（エピマー２）
0005559346.tif 000090
（Ｒ）−２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（中間体７（エピマー２），０．０４４ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を１−アダマンタンアミン（０．０１３ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）と反応させて（Ｒ）−２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（エピマー２）（０．０３３ｇ，６１％）を形成した。ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ５７ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７３１．３７６８，実測値７３１．３７６７。
【０２８２】
実施例３５
２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000091
工程１：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］−メタノール
0005559346.tif 000092
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；１．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の塩化メチレン（８０ｍＬ）中の（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能；１．５０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６１０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に２時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（２×２００ｍＬ）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１０−７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、静置時に固化する粘性油として［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］−メタノール（１．２０ｇ，４９％収率）を得た。
【０２８３】
工程２：［３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノール
0005559346.tif 000093
カーボン担持１０％パラジウム（５３ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］−メタノール（５３５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に加えた。不均一混合物に真空とドライ窒素を使用して２回パージし、ついで大気圧の水素下、室温で攪拌した。３時間後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドによって濾過した。パッドをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して粗［３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノール（５１５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得、これを精製しないで次工程で直接使用した。
【０２８４】
工程３：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−フェニル］−メタノール
0005559346.tif 000094
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の［３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノール（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に加えた。反応容器に隔膜でキャップをし、針で孔を開けた。別のフラスコ中で、パラホルムアルデヒド（４４９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をヒートガンで加熱し、窒素流を用いて反応容器中にガスをカニューレで入れた。全てのパラホルムアルデヒドを添加した後、メタノール（８ｍＬ）中の塩化亜鉛溶液（５１０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ガスの発生が観察された。添加が完了した後に、ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示していた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１％の水性水酸化アンモニウムとついでブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０−６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−フェニル］−メタノール（９０６ｍｇ，８２％収率）を粘性油として得た。
【０２８５】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド
0005559346.tif 000095
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；５３８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−フェニル］−メタノール（２８８ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液にピペットで入れた。混合物を１５分撹拌した。粉末化された重炭酸ナトリウム（〜５００ｍｇ）を添加し、揮発分を真空で除去した。残留物を、１０−４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（１８７ｍｇ，６５％）を黄色油として得た。
【０２８６】
工程５：３−ブロモメチル−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド
0005559346.tif 000096
氷酢酸（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（３４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した後、更に１０ｍＬの氷酢酸を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣは、存在する微量の出発物質とゆっくりと移動するスポットを示していた。揮発分を真空で除去し、氷酢酸（２４ｍＬ）、水（８ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃に温めた。２．５時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示していた。揮発分を真空で除去し、残留物を酢酸エチル／水（１００ｍＬ １：１ｖ／ｖ）に溶解させた。水性層を、飽和水性炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して中間体アルコール（１７８ｍｇ，８１％）を淡い油として得た。この物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、０℃の２０ｍＬのアセトニトリル中のトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；５２２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に窒素雰囲気下でシリンジによって臭素（１０２μＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０℃で１０分間溶液を撹拌することによって調製した溶液に添加した。反応混合物を約０℃で２０分撹拌し、ついで、水（５０ｍＬ）、数結晶の亜硫酸水素ナトリウム、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。水性層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で一回洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルプラグを通して濾過し、ついで２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、３−ブロモメチル−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，二工程に対して３５％収率）を得た。
【０２８７】
工程６：２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000097
（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルベンズアルデヒド（中間体８工程２参照；１４８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の４：３混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ブロモメチル−５−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で一回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１０−７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ）の１：１混合物を得た。
【０２８８】
工程７：２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000098
（Ｓ）−４，４，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチル−ペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体２，０．１００ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１８μＬ，０．８４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノ−５−ホルミル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ）の１：１混合物に添加した。得られた濁った混合物を室温で５時間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物を無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；５３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（８５μＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５５ｍｇ）の１：１混合物を得、これを更なる精製なしに次工程で直接使用した。
【０２８９】
工程８：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0005559346.tif 000099
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体４；９１ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）を、無水塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−｛３−ジメチルアミノ−５−［（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５５ｍｇ）の１：１混合物の磁気撹拌溶液に添加した。得られた濁った混合物を室温で５時間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物を無水メタノール（１６ｍＬ）に懸濁させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２８μＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。揮発分を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ単離）の１：１混合物を得、これを更なる精製なしに次工程で直接使用した。
【０２９０】
工程９：２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド
0005559346.tif 000100
水酸化リチウム（１５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ）の１：１混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；１５ｍＬ）を残留物に加え、ついで、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；１８４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ６００４８，ＵＳＡから入手可能；７４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；７５μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，１００１Ｗｅｓｔ Ｓａｉｎｔ Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２３３，ＵＳＡから入手可能；９３μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−（３−｛［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−５−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド（３００ｍｇ，５工程にわたって〜９１％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ６４ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓに対して計算。計算値［Ｍ＋Ｈ＋］７７６．４３４６，実測値７７６．４３４８。
【０２９１】
実施例３６
本発明の化合物の試験
ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を、２００８年８月改訂のＰｒｏｍｅｇａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８に記載されたようにして、使用して、細胞傷害性を評価した。アッセイは試験最大濃度１０μＭの試験化合物でＨｅＬａ細胞において実施した。このアッセイは、細胞培養物中の代謝活性の存在及び度合いを定量化する手段として、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の量を測定する。
生存Ｈｅｌａ細胞を黒い透明底プレートにおいて９６ウェルに３０００細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃で一晩インキュベートすることによって細胞をプレートに付着させた。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、ついで１０％ＦＢＳ培地で更に希釈した。培地を細胞プレートから取り除き、５０μＬの溶液を各ウェルに手作業で添加したが、１％ＤＭＳＯを含む同じ体積の１０％ＦＢＳ培地を含んでいたコントロールウェルは除いた。細胞を３７℃で４８時間、乱さないで化合物の存在下でインキュベートした。４８時間の化合物曝露後、５０μＬのｐＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。細胞プレートをシェーカーで２分間攪拌し、細胞の可溶化を助けた。プレートを覆い、発光を読み取った。コントロール細胞と比較した発光の阻害割合を各化合物について測定し、表に示す。
【０２９２】
阻害割合は次のようにして計算した：
ＰＣＴ＿ＩＮＨＩＢ＝１００＊［（Ｕ−Ｔ）／Ｕ］
ここで、Ｕは未処理細胞を含むウェルの発光を表し、Ｔは化合物処理細胞を含むウェルの発光を表す。
【０２９３】
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【０２９４】
実施例３７
ＭＴＴテトラゾリウム染料増殖アッセイ
増殖を、Ｄｅｎｉｚｏｔ及びＬａｎｇの手順（Ｆ．Ｄｅｎｉｚｏｔ及びＲ．Ｌａｎｇ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８６，８９，２７１−２７７）に従ってテトラゾリウム染料アッセイによって付着細胞株において評価した。使用した細胞株はＨ１９６、つまりＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−５８２３（商標））から得た小細胞肺癌細胞株であった。細胞は２．５％ウシ胎仔血清を補填したＲＰＭＩ１６４０培地において増殖させた。
【０２９５】
細胞はウェル当たり２００００細胞で清澄な９６ウェル組織培養処理プレート中に播種した。５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３７℃でプレートを一晩インキュベートした。次の日、試験化合物を適切な増殖培地中で最終濃度の３倍まで段階希釈した。ウェル当たり、５０μＬの３×希釈の薬剤を１５０ｕＬ／ウェルの最終体積になるまで加えた。１０μＭから３０ｎＭの範囲の各化合物について６通りの濃度を試験した。コントロールウェル（阻害剤を不含）は０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度を有していた。増殖培地中５０μＬの０．７５％ＤＭＳＯをウェル当たり１５０ｕＬ／ウェルの最終体積になるまで加えた。プレートをインキュベーターに戻し、５日後にプレートを次のようにして分析した：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに加えて、１．２５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。プレートを３時間インキュベーターに戻した。ＭＴＴ含有培地を取り除き、得られたホルマザン代謝物を室温で１０分間震盪させながら１００％エタノールに可溶化させた。吸光度は６６０ｎｍ基準で５７０ｎｍの波長でプレートリーダーにおいて読み取った。細胞増殖の５０％及び９０％阻害を生じる化合物の濃度を、濃度の対数対阻害パーセントのプロットからマイクロソフトエクセルのカーブフィッティング機能を使用して決定した。これらの濃度はそれぞれＩＣ５０及びＩＣ９０値を表す。
【０２９６】
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【０２９７】
実施例３８
ＭＴＳテトラゾリウムアッセイ
増殖を、Ｍａｌｉｃｈと同僚（G.Malich等 Toxicology 1997, 124, 179-192）の手順に従ってＭＴＳテトラゾリウム染料アッセイを使用して非付着細胞株において評価した。使用した細胞株はＨ１４６（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１７３（商標））であった。細胞は２．５％ウシ胎仔血清を補填したＲＰＭＩ１６４０培地において増殖させた。
【０２９８】
細胞はウェル当たり２００００細胞で清澄な９６ウェル組織培養処理プレート中に播種した。５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３７℃でプレートを一晩インキュベートした。次の日、試験化合物を適切な増殖培地中で最終濃度の３倍まで段階希釈した。ウェル当たり、５０μＬの３×希釈の薬剤を１５０ｕＬ／ウェルの最終体積になるまで加えた。増殖培地中５０μＬの０．７５％ＤＭＳＯをウェル当たり１５０ｕＬ／ウェルの最終体積になるまで加えた。プレートをインキュベーターに戻した。
５日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ一液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）（２５μＬ／ウェル）を各ウェルに加え、プレートを２−３時間インキュベーターに戻した。プレートリーダーを使用して各ウェルに対して４９０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖の５０％及び９０％阻害を生じる化合物の濃度を、濃度の対数対阻害パーセントのプロットからマイクロソフトエクセルのカーブフィッティング機能を使用して決定した。これらの濃度はそれぞれＩＣ５０及びＩＣ９０値を表す。
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