(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（「ＴＰＧＳ」）；
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（「トランスクトール」）；および
Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドの有効量；
を含み、前記ＴＰＧＳが１０〜８０重量％であり、前記トランスクトールが１０〜６０重量％である、経口投与される、医薬製剤。
【請求項２】
前記ＴＰＧＳがキャリアの２０〜７５重量％であり、前記トランスクトールがキャリアの２０〜２５重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
３００〜６０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）をさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＰＥＧが、４００〜１０００の範囲の分子量を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＰＥＧが１０〜７０重量％である、請求項３または４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ＰＥＧが３０〜７０重量％であり、前記ＴＰＧＳが１０〜５０重量％であり、および前記トランスクトールが１０〜３０重量％である、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記ＰＥＧが４０〜６５重量％であり、前記ＴＰＧＳが１５〜４０重量％であり、および前記トランスクトールが１５〜２５重量％である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
カプセルに封入された、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記カプセルが、ブタコラーゲン物質、ウシコラーゲン物質、ゼラチン、アラビアゴム、ペクチン、ポリ（エチレン−ｃｏ−無水マレイン酸）、ポリ（ビニルメチルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）、カラギナン、および寒天からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーから形成される、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、グリセリド、脂肪酸、および脂肪酸エステルを含まない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
がんの治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２００８年７月１１日に出願された米国特許出願第１２／１７１５１５号に基づく優先権を主張するものである。前記先願の内容は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんは、先進国において死亡原因となっている。診断および治療計画が日々進歩しているにもかかわらず、ほとんどの現行の治療方法は望ましくない副作用があり、限られた有効性しかない。腫瘍の構造および腫瘍の転移が関与するメカニズムが多様であることから、がんの治療は、複雑である。これらの多くは未だよく分かっていない。化学療法は、主に白血病などのがんにおいて第１選択であり、不応性固形癌などのがんにおいて第２選択である。
【０００３】
現在の抗がん剤のほとんどは、非経口注入で患者に投与する必要がある低分子の化学物質である。非経口投与による臨床での合併症がこれまでに報告されており、特別の注意および入院費用が重要な要素となる。抗がん剤の発見における最近の試みは、活性抗がん剤を含む経口組成物の探索を中心としている。最近、米国特許第６，９０３，１０４号明細書には、Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドおよびそのアナログが、抗がん剤候補として見出されたことが開示されており、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本発明は、一部では、Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドを含む経口製剤が、予想外に、経口によるバイオアベイラビリティを高めるという発見に基づくものである。
【０００５】
一実施態様において、本発明は、ｄ-アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（「ＴＰＧＳ」）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（「トランスクトール」）、および式Ｉの化合物の有効量を含む抗がん製剤を特徴とする。
【０００６】
【化１】
0005596680.tif 000002
【０００７】
式中、Ｒ１は、それぞれ１〜６の独立したＲ５基が置換していてもよい、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、チオナフテニル、またはベンゾフラニルであり；Ｒ２は、それぞれ１〜４の独立したＲ５基が置換していてもよい、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはアリールであり；Ｒ３は、それぞれ１〜４の独立したＲ５基が置換していてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、イソキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２ＯＲ７であり；ｎは０、１、２、３、または４であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜４の独立したＲ６基が置換していてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１〜４の独立したＲ６基が置換していてもよいアリール、１〜４の独立したＲ６基が置換していてもよいヘテロアリール、１〜４の独立したＲ６基が置換していてもよいヘテロシクリル、ハロゲン原子、ハロアルキル、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、またはＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ７は、それぞれ独立して、それぞれ１〜４の独立したＲ８基が置換していてもよい、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ，ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン原子、アリール、ＮＯ２、またはＣＮであり；およびＲ９は、それぞれ独立して、それぞれ１〜４の独立したＯＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＯ２Ｈ基が置換していてもよい、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールである。前記製剤は、経口投与される。
【０００８】
用語「ハロゲン原子」は、任意のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の基を意味する。用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、指定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０（両端を含む）の炭素原子を含みうる基を示す。用語「環」および「環系」は指定の数の原子を含む環を意味し、前記原子は、炭素原子、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子などのヘテロ原子（別途記載がある場合）である。環自体も任意の置換基と同様に、安定な化合物を形成するために、任意の原子に結合しうる。
【０００９】
用語「アリール」は、６炭素の単環または１０炭素の二環芳香族環系を意味し、この際それぞれの環の０、１、２、または３つの原子は、置換基で置換されうる。アリール基の例として、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００１０】
用語「ヘテロアリール」は、５〜８員環の単環系、８〜１２員環の二環系、または１１〜１４員間の三環系を意味し、単環系であれば１〜３のヘテロ原子を、二環系であれば１〜６のヘテロ原子を、三環系であれば１〜９のヘテロ原子を含む。前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、それぞれの環の０、１、２、または３つの原子は、置換基で置換されうる。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリル、もしくはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニル、もしくはチエニル、キノリル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００１１】
用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族性の５〜８員環の単環、５〜８員環の単環系、８〜１２員環の二環系、または１１〜１４員間の三環系を意味し、単環系であれば１〜３のヘテロ原子を、二環系であれば１〜６のヘテロ原子を、三環系であれば１〜９のヘテロ原子を含む。前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、それぞれの環の０、１、２、または３つの原子は、置換基で置換されうる。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００１２】
本明細書中に記載される化合物は、化合物自体だけでなく、適用可能であればその塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグを含む。塩は、その例として、その化合物においてアニオンと、正電荷を帯びた官能基（例えば、アミノ）とで形成されるものでありうる。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸のアニオンを含む。同様にして、塩は、その化合物においてカチオンと、負電荷を帯びた官能基（例えば、カルボン酸イオン）とで形成されるものでありうる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムなどのアンモニウムイオンを含む。前記化合物はまた、第４級窒素原子を含有する塩を含む。プロドラッグの例としては、エステル、および他の薬学的に許容される誘導体を含み、これは患者に投与する上で、本明細書中に記載の活性化合物を提供できるものである（Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8thed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”を参照）。また、不斉中心を有する化合物は、ラセミ体、ラセミ体混合物、単一エナンチオマー、または個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生成しうる。
【００１３】
本発明に係る製剤において、ＴＰＧＳは１０〜８０重量％（例えば、７０〜８０重量％）であり、トランスクトールは２０〜６０重量％（例えば、２０〜３０重量％）でありうる。前記製剤は、さらに３００〜６０００（例えば、４００〜１０００）の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）をさらに含みうる。本発明に係る実施に用いられるＰＥＧの一例は、ＰＥＧ４００でありうる。前述の製剤において、前記ＰＥＧは１０〜８０重量％（例えば、３０〜７０重量％または４０〜６５重量％）であり、前記ＴＰＧＳが１０〜８０重量％（例えば、１０〜５０重量％または１５〜４０重量％）であり、および前記トランスクトールが１０〜６０重量％（例えば、１０〜３０重量％または１５〜４０重量％）でありうる。本発明に係る製剤は、カプセル（例えば、軟カプセルまたは硬カプセル）に封入されうる。前記カプセルは、１または２以上のコラーゲン、ゼラチン、アラビアゴム、およびポリエチレンなどのポリマーから形成されうる。本発明に係る製剤は、グリセリド（例えば、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド）、脂肪酸、および脂肪酸エステル（例えば、ヒドロキシアルカンまたはジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル）、ならびにこれらの誘導体を含まないものでありうる。前記製剤において、式Ｉの化合物は、Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドでありうる。
【００１４】
本発明に係る製剤において、式Ｉの化合物は活性成分である。上述の薬学的に許容されるキャリアとしてのＴＰＧＳ、トランスクトール、またはＰＥＧは、本発明に係る製剤において非活性成分である。前記製剤は、室温で液状でありうる。前記製剤はまた、室温で半固形状、例えば、ペーストまたは湿潤固体でありうる。例えば、上述の液剤は、カプセルからの液剤の漏出の可能性を減らすために、吸収剤として使用されるポリビニルピロリドンのパウダー（好ましくは、約２５００〜約５００００の分子量を有する）などの固形の賦形剤またはキャリアとさらに混合されうる。本明細書中に記載されるポリマーの分子量は数平均分子量または重量平均分子量のいずれかであり、当該技術分野に周知の測定方法に応じて異なる。例えば、市販のＰＥＧ４００は、重量平均分子量で４００である。
【００１５】
本発明に係る製剤において、他の従来の成分、例えば、ｄ−アルファ−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤、およびプロピレングリコールなどの可塑剤が含まれうる。
【００１６】
他の態様において、本発明は、上述の製剤の有効量を被験者に経口投与することによって、がんを治療する方法を特徴とする。がんの例としては、限定されないが、ヒト白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣、皮膚、精巣、胃、膵臓、腎臓、乳房、前立腺、直腸、頭頸部、脳、食道、膀胱、副腎皮質、肺、気管支、子宮内膜、子宮頸部、もしくは肝臓の癌、または原発部位の知られていない癌が挙げられる。前記がんは、Ｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ）、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）、肺癌耐性関連タンパク質（ＬＲＰ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）、または他の抗がん剤耐性関連タンパク質を発現する薬剤耐性表現型のがんでありうる。
【００１７】
がんを治療するために経口投与する上述の製剤の使用、およびがんを治療する薬剤の製造のための上述の製剤の使用もまた、本発明の技術的範囲内である。
【００１８】
１または２以上の本発明に係る実施形態の詳細は、以下の明細書に記載されている。本発明に係るその他の特徴、目的、および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施に用いられる式Ｉの化合物は、公知の方法により合成されうる。一般的に、式の化合物は、本明細書のスキームおよび実施例（例えば、実施例１）に例示された方法を含む、標準的な化学合成法により簡便に得られる。
【００２０】
当業者に認識されるように、本明細書の合成スキームは、本願に記載され特許請求される化合物が合成されるすべての方法の包括的なリストを構成することを目的とするものではない。追加の方法は、当業者にとって明らかなものである。また、上述の様々な合成工程は、所望の化合物が得られるように異なる順序または手順で行われうる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学的変換および保護基を用いた方法（保護および脱保護）は当業者に公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)；並びにこれらの続きの版に記載されている。
【００２１】
実施例のように、本発明の実施に用いられる化合物は、下記に示されるスキームに従い調製される。下記方法における化学構造式の変更および官能基は、式Ｉを含む、任意の式に対する本明細書の記載の通りに定義される。
【００２２】
【化２】
0005596680.tif 000003
【００２３】
出発原料であるインドリル化合物を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはトルエン）に溶解した溶液を、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）および式ＸＣＨ２Ｒ３の化合物（Ｘは脱離基である）と反応させる。得られた中間体をオキサリル誘導体および式ＭＮＲ１Ｒ２のアミン（ＭはＨまたは金属カチオン、例えば、Ｋ、Ｌｉ、Ｎａである）と反応させ、本明細書に記載される化合物を得る。望みの化合物または中間体は、標準的な合成技術を用いて単離および精製されうる、または単離もしくは精製をしないでさらに反応（すなわち、「ワンポット合成」）させうる。
【００２４】
また、本発明の実施に用いられる化合物は、下記に示す合成スキームに従い調製される。
【００２５】
【化３】
0005596680.tif 000004
【００２６】
出発原料であるインドリルを溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン）に溶解し、オキサリル誘導体（例えば、塩化オキサリル）および式ＭＮＲ１Ｒ２のアミン（ＭはＨまたは金属カチオン、例えば、Ｋ、Ｌｉ、Ｎａである）と反応させる。中間化合物を、式ＸＣＨ２Ｒ３の化合物（Ｘは脱離基である）と反応させ、本明細書の式の化合物を得る。得られた望みの化合物または中間体は、単離（および任意に精製）されうる、または単離もしくは精製をしないでさらに反応（すなわち、「ワンポット合成」）させうる。
【００２７】
このようにして合成された化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、結晶化、または他の好適な方法によりさらに精製されうる。
【００２８】
任意の順序で、式Ｉの化合物、ＴＰＧＳ、トランスクトール、および任意のＰＥＧを、所望の比率で単に混合することで、本発明に係る製剤が調製されうる。例えば、所定量の化合物をトランスクトールおよび任意にＰＥＧと所定の濃度で混合し、次いでＴＰＧＳを添加する方法でありうる。混合は、振とう、撹拌、または旋回により行われ、非活性成分（例えば、ＴＰＧＳ、トランスクトール、およびＰＥＧ）中の活性成分（例えば、式Ｉの化合物）を再構成するために制御されうる。混合工程を促進するため、前記製剤は室温でまたは４０〜８０℃に加温して調製されうる。任意の工程において、前処理、滅菌、例えば、加圧滅菌が適用されうる。
【００２９】
本発明に係る製剤は、１または２以上のカプセルからの液体混合物の漏出を最小にする固形の賦形剤をさらに含みうる。前記固形の賦形剤は、製剤の調製における任意の工程で添加されうる。当業者によって認められる、目的とする効果を付与するための製剤中の固形の賦形剤の好適な濃度は、従来の方法を用いてアッセイされうる。
【００３０】
必要に応じて患者に経口投与する場合、本発明に係る製剤は、好ましくはカプセル（例えば、軟カプセルまたは硬カプセル）に封入されうる。前記カプセルは、当業者に周知の原料、例えば、ブタコラーゲン、ウシコラーゲン物質、ゼラチン（例えば、ブタゼラチン）、アラビアゴム、ペクチン、ポリ（エチレン−ｃｏ−無水マレイン酸）、ポリ（ビニルメチルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）、カラギナン、および寒天から形成されうる。
【００３１】
本発明に係る製剤は、治療の必要に応じて患者に製剤の有効量を経口投与することにより、がんを治療するために用いられうる。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「治療する（treating）」または「治療（treatment）」は、がん、がんの症状、がんの二次的疾患もしくは疾病、またはがんの素因を有する被験者に、当該がん、がんの症状、がんの二次的疾患もしくは疾病、またはがんの素因の治療、緩和、軽減、是正、または改善の目的で製剤の有効量を投与することである。
【００３３】
用語「有効量」は、製剤中の式Ｉの化合物の量、または治療される患者の治療効果をもたらす前記化合物の量を意味する。前記治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーで測定可能）、または主観的（すなわち、被験者が伝える兆候または感覚、および効果）でありうる。上述の化合物の有効量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日でありうる。
【００３４】
本発明に係る製剤は、１〜６回／日（例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｄｏｓｅ）投与されうる。１つの剤形を作るためにキャリア物質と混合されうる活性成分の量は、治療される宿主によって変化しうる。本発明に係る典型的な製剤は、活性化合物を０．５〜２０％（ｗ／ｗ）を含みうる。
【００３５】
さらなる説明を行うことなく、上述の詳細な説明により、本発明を適切に実施することができるものと考えられる。したがって、下記の実施例は、単に例示のものであって、開示された以外のものをいかようにも限定するものではないと解されるべきである。
【実施例】
【００３６】
実施例１：Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（「ＢＰＲ０Ｃ２６１」）の合成
インドール（1.17 g, 10 mmol）の１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（1.34 g, 12 mmol）の１０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５−（クロロメチル）−３−メチルイソキサゾール（1.32 g, 10mmol）の５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を滴下した。前記溶液を４時間放置し、次いで、１０ｍＬ飽和塩化アンモニウムを撹拌しながら添加した。前記混合物を合計６０ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。用いた展開溶媒はｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル８：１（ｗ／ｗ）の混合液であった。収率：１．６１ｇ、７６％。
【００３７】
５−（１Ｈ−１−インドリルメチル）−３−メチルイソキサゾール（212 mg, 1.0 mmol）のジエチルエーテル溶液に、塩化オキサリル（254 mg, 2.0 mmol）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで反応溶媒を留去した。残渣を５ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、次いで３−メチル−５−イソチアゾールアミン（114 mg, 1.0 mmol）およびトリエチルアミン（1 mL）の１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を滴下した。前記混合物を１０時間撹拌した後、１ＮのＮａＯＨ（4 mL）を反応フラスコに滴下した。混合物を合計６０ｍＬのテトラヒドロフランで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、得られたろ液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化した。収率：０．２７ｇ、７１％
ＮＭＲ：10.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (M+1): 381.1.
実施例２：ＴＰＧＳ、トランスクトール、およびＰＥＧを含むＢＰＲ０Ｃ２６１製剤の調製
はじめに、ＢＲＣＯＣ２６１（5 mg）をトランスクトール（99 mg）に溶解した。次いで、前記溶液にＰＥＧ４００（300 mg）を添加した。ＴＰＧＳ（105 mg）を融解するまで６０〜７０℃で加熱した。融解したＴＰＧＳをトランスクトール／ＰＥＧ溶液に撹拌しながら添加して均一の溶液とした。前記溶液を透明な溶液となるまでさらに４０℃で撹拌した。
実施例３：異なるキャリアにおけるＢＰＲ０Ｃ２６１の溶解度
異なる薬剤キャリアまたは混合キャリアにおけるＢＲＣＯＣ２６１の溶解度を評価した。前記溶解度を、室温におけるキャリアまたは混合キャリア中に溶解する化合物の最大量と定義する。結果を下記表１に示す。
【００３８】
【表１】
0005596680.tif 000005
【００３９】
実施例４：ＢＰＲＣ０Ｃ２６１の経口バイオアベイラビリティ
ＢＰＲ０Ｃ２６１の経口バイオアベイラビリティは、本明細書中に記載された様々な経口製剤におけるＢＰＲ０Ｃ２６１の経口投与（「ｐｏ」）によって得られた薬物動態学的（「ＰＫ」）特性と、ＢＰＲ０Ｃ２６１の静脈内投与（「ＩＶ」）によって得られたＰＫとを比較することによって評価した。
【００４０】
ＢＰＲ０Ｃ２６１の静注製剤（キャリア：５％ＤＭＳＯ、２５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および７０％水、ｖ／ｖ／ｖ）を、３匹のグループのマウスそれぞれに対して２ｍｇ／ｋｇ体重の用量を尾静脈に急速静注法で静脈投与した。それぞれの動物から心穿刺で血液サンプル（0.15 mL）を異なる部位から採取し（投与前、投与後２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および２４時間）、氷中（０〜５℃）で保存した。
【００４１】
ＢＰＲ０Ｃ２６１の経口製剤（すなわち、前述したＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および水を含む製剤、またはＴＰＧＳ、トランスクトール、および任意のＰＥＧを含む製剤）を、３匹のグループのマウスに対して様々な投与量を強制経口投与した。それぞれの動物から心穿刺で血液サンプル（0.15 mL）を異なる部位から採取し（投与前、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および２４時間）、氷中（０〜５℃）で保存した。
【００４２】
血漿を血液サンプルから１５０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離して分離した。分離した血漿はフリーザー（−２０℃）で保存した。すべてのサンプルの血漿のＢＰＲ０Ｃ２６１の濃度をＨＰＬＣ−タンデム質量分析で解析した。
【００４３】
ＢＰＲ０Ｃ２６１の血漿濃度データからＩＶまたはｐｏのＰＫ特性、すなわち、血漿濃度−時間曲線を得た。曲線下面積（AUC）を計算した。経口バイオアベイラビリティ（F%）を、経口製剤の用量通常曲線下面積（「ＡＵＣｐｏ／ｄｏｓｅｐｏ」）と静脈製剤の用量通常曲線下面（「ＡＵＣＩＶ／ｄｏｓｅＩＶ」）との比較、すなわち、Ｆ％＝［ＡＵＣｐｏ／ｄｏｓｅｐｏ］／［ＡＵＣＩＶ／ｄｏｓｅＩＶ］により決定した。
【００４４】
５％ＤＭＳＯ、２５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および７０％水（ｖ／ｖ／ｖ）を含む製剤のＢＰＲ０Ｃ２６１の経口バイオアベイラビリティは、マウスでは１８％であった。
【００４５】
予想外にも、ＴＰＧＳ、トランスクトール、および任意のＰＥＧを含む製剤のＢＰＲ０Ｃ２６１の経口バイオアベイラビリティは、２５〜８０％であった。
【００４６】
その他の実施形態
本発明の詳細な説明に開示されたすべての特徴は、いかなる組み合わせによっても結合されうる。同一、等価、または類似の目的で得られるその他の特徴は、本発明の詳細な説明に開示されたそれぞれの特徴と置換されうる。したがって、明示に他の記載がない限り、開示されるそれぞれの特徴は、等価または類似する特徴を包括する系列の例である。
【００４７】
上述の発明の詳細な説明から、当業者であれば容易に本発明の本質的な特徴を理解することができ、その思想および技術的範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件を適応して、本発明の様々な変更および修飾をすることができる。したがって、他の実施形態はまた、添付の特許請求の範囲の技術的範囲に含まれる。