(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化９】
0005432910.tif 000016
の化合物の精製され、析出した形態を提供するためのプロセスであって、
（ａ）アセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）を含む溶媒中に、第一の温度で式Ｉの化合物を含む飽和溶液を提供し、そして、必要に応じて該混合物を撹拌しながら、該溶液を該第一の温度で、該式Ｉの化合物の懸濁液を形成するのに十分な時間保持する、工程であって、該第一の温度が４５℃から６０℃までの温度である、工程；
（ｂ）必要に応じて、工程「ａ」において形成した該懸濁液の温度を第二の温度まで下げる工程であって、ここで該第二の温度とは周囲の温度より低い温度である、工程；
（ｃ）必要に応じて、工程「ｂ」からの該懸濁液を撹拌する工程であって、工程「ａ」において提供される溶液中に最初に存在する式Ｉの化合物を少なくとも８０％含み、かつ３．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるために十分な時間、該懸濁液を第二の温度で保持しながら撹拌する、工程；および
（ｄ）必要に応じて、工程「ｃ」において析出した該結晶生成物を単離する、工程；
を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｃ」が実行されるとき、第二の温度で、そして２．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるのに十分な時間、工程「ｃ」が実行される、プロセス。
【請求項３】
請求項１記載のプロセスであって、ここで、前記第二の温度が（−５）℃から（＋１０）℃までの温度である、プロセス。
【請求項４】
請求項３に記載のプロセスであって、ここで、工程「ａ」における前記溶液が前記第一の温度で１時間保持される、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｂ」において、前記温度が前記第一の温度から前記第二の温度に下げられる前記時間が３時間の時間である、プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスであって、ここで、アセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフランである精製用溶媒を、式Iの化合物、メチル第三級ブチルエーテル、およびテトラ
ヒドロフランを含む溶液に加え、そして残留する前記溶媒が該精製用溶媒になるまで揮発物を留去することにより、工程「ａ」における前記溶液が提供される、プロセス。
【請求項７】
式Iａ
【化１０】
0005432910.tif 000017
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は各々フェニルである化合物の合成のためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉｂ
【化１１】
0005432910.tif 000018
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は各々フェニルである化合物のＴＨＦ溶液を提供する工程；
（ｂ）工程「ａ」からの該ＴＨＦ溶液を初めクロロギ酸エチルで処理し、そしてトリエチルアミンをその後加えることにより提供される反応混合物中で式Ｉａのアミドを形成する工程；
（ｃ）同じ体積の水およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、そして、その後得られた有機相および水相を分離することにより、工程「ｂ」からの該反応混合物を後処理する工程；
（ｄ）工程「ｃ」からの該分離された有機相と、同じ体積の水および炭酸塩基溶液とを混合させる工程；
（ｅ）工程「ｄ」において提供された混合物のｐＨを、水性の酸を用いてｐＨ６からｐＨ７．５までのｐＨに調節し、そして、該混合物の水性部分および有機部分を分離する工程；
（ｆ）工程「ｅ」において得られる、該分離された有機相と精製用溶媒とを混合させる工程であって、ここで、該精製用溶媒はアセトンまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦである工程；
（ｇ）該混合物が濃縮されるまで、工程「ｆ」からの該混合物を共沸蒸留する工程；
（ｈ）工程「ｇ」における該混合物中の溶媒が該精製用溶媒を含むまで、工程「ｇ」および「ｈ」を繰り返す工程；および
（ｉ）工程「ｈ」において提供される該混合物を冷却し、これにより式Ｉａの化合物の純粋な溶媒和物の形態を析出させる工程：
を包含する、プロセス。
【請求項８】
請求項７に記載のプロセスであって、ここで、パラジウム触媒および水／ＴＨＦ混合反応媒体を用いて、
式Ｉｃ
【化１２】
0005432910.tif 000019
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は各々フェニルである化合物を水素添加することにより、式Ｉｂの化合物が提供される、プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｄ」において、前記炭酸塩基溶液が５％重炭酸ナトリウム水溶液である、プロセス。
【請求項１０】
請求項９に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｅ」において、前記溶液のｐＨを調節するために用いられる、前記水性の酸が硫酸水溶液である、プロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｆ」における前記精製用溶媒を加える前に、溶媒を留去することにより、工程「ｅ」において形成される前記分離された有機部分が濃縮される、プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスであって、ここで、前記冷却工程である工程「ｉ」が：
（１）工程「ｈ」において提供される前記混合物の温度を第一の温度へと調節する工程であって、ここで該第一の温度は周囲より高い温度であり、かつ式Ｉａの化合物を含む懸濁液の形成を可能にするように選択され、そして該混合物を、該第一の温度で、該式Ｉａの化合物を含む懸濁液を形成するのに十分に長い時間保持する工程；および
（２）工程「１」において形成された該懸濁液の温度を第二の温度へと調節する工程であって、ここで、該第二の温度は周囲より低く、そして工程「ｈ」において提供された該混合物に最初に存在する該式Ｉａの化合物の少なくとも８０％を含み、かつ２．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を生成するのに十分な時間、その温度で該懸濁液を静置する工程;
を包含する、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスであって、ここで、前記第一の温度が４５℃から６０℃までの温度である、プロセス。
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｉ（１）」の間、前記懸濁液が撹拌される、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のプロセスであって、工程「ｉ（２）」からの前記析出した固体を単離することをさらに包含する、プロセス。
【請求項１６】
請求項１４に記載のプロセスであって、ここで、前記第二の温度が（−５℃）から（＋１０）℃である、プロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｉ（２）」において前記懸濁液の温度が前記第一の温度から前記第二の温度に３時間の時間をかけて調節される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本出願は、２００７年１０月２４日に出願された米国仮出願第６１／０００，１６４号に基づき、そしてその優先権を主張する。この仮出願はその全体が参照により本明細書中で援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、例えば、薬学的に活性なヒンバシン（ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）類似化合物の調製における中間体としての有用性を有する式Ｉａのフラニル−カルバミン酸エステルを高純度で調製する新規プロセスを開示する。
【０００３】
【化１】
0005432910.tif 000002
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
本出願中のこの項、またはいずれの項において、任意の刊行物を特定することは、そのような刊行物が本発明の従来技術であるとの承認ではない。
【０００５】
本明細書中でその全体が参照により援用される、特許文献１は、トロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）受容体アンタゴニストとして作用することが知られ、有用な薬学的な活性を有するヒンバシン類似体、（例えば、式ＩＩの化合物）を記載する。
【０００６】
【化２】
0005432910.tif 000003
いくつかの調製スキームにおいて、式Ｉａの化合物、例えば、式Ｉの化合物
【０００７】
【化３】
0005432910.tif 000004
は、望ましい薬学的な性質を有するヒンバシン類似化合物（例えば、式ＩＩの化合物）の調製における重要な中間体である。２００６年１月１２日出願され、そして特許文献２（’４５０公開）として公開される米国特許出願番号第１１／３３１，３２４号は、その全体が参照により本明細書中で援用され、実施例７において、式Ｉの化合物からの式ＩＩの化合物の調製を開示する。市販の出発原料からの式Ｉａの中間体化合物の調製は、例えば、’４５０公開の、１３ページ［００７４]パラグラフから１６ページ[００７８]パラグラフに記載されるように、多段階合成を用いて達成されている。例えば、’４５０公開は、８ページに、スキーム１に合致した式Ｉａの化合物の調製を記載する。
【０００８】
【化４】
0005432910.tif 000005
’４５０公開に記載される手順により提供される式Ｉａの化合物の純度は、調製プロセスにおいて用いられる式Ｉｃ（スキーム１を参照）の前駆体化合物の純度に対し非常に敏感である。例えば、［００９８］パラグラフから始まる’４５０公開の実施例７を参照。’４５０公開に合致して合成されるとき、式Ｉの化合物を含む生成物は、式ＩＩの化合物の合成における使用に対して適切な純度を有する式Ｉの化合物を常に提供するために、複数回の再結晶を必要とする。精製を行わないとき、標的化合物の収率および取り扱い性は大きく損なわれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国出願公開第２００６／０２４７４５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の目的と要旨）
前述を考慮すると、必要とされるものは、高純度の式Ｉａの中間体化合物、例えば、式Ｉの化合物を常に調製するための方法である。さらに、必要とされるものは、式Ｉａの化合物を提供するプロセスであり、そのプロセスにおいて、生成物の純度は前駆体原料の純度により敏感でなく、そして、そのプロセスは式Ｉａの化合物を高純度で常に提供するための再結晶工程の必要性を最小化する。必要とされるものはまた、商業スケールでの調製に適したバッチサイズにも適用可能な、式Ｉの化合物を提供するプロセスである。これらの、および他の目的および／または利点は本発明により提供される。
【００１１】
本発明の一つの好ましい局面は、式Ｉａの化合物の精製された形態を提供するためのプロセスであり、
【００１２】
【化５】
0005432910.tif 000006
そのプロセスは：
（ａ）実質的にアセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）を含む溶媒中に、第一の温度（ここで、第一の温度とは、周囲の温度より高く、そして式Ｉの化合物の結晶を含む懸濁液を形成するのに適した範囲内であるように選択されるものである）で式Ｉの化合物を含む飽和溶液を提供し、そして、その混合物を、必要に応じて撹拌しながら、その溶液を上記の第一の温度で、式Ｉの化合物の懸濁液を形成するのに十分な時間保持すること；
（ｂ）必要に応じて、工程「ａ」において形成した懸濁液の温度を第二の温度まで下げること。ここで上記第二の温度とは周囲の温度より低い温度である；
（ｃ）必要に応じて、工程「ｂ」からの懸濁液を撹拌すること。この間、その懸濁液は、約３．０モル％未満の、好ましくは約２．０モル％未満の不純物を有し、そして工程「ａ」において提供される溶液中に最初に存在する式Ｉの化合物を少なくとも約８０％含む結晶生成物を析出させるために十分な時間、上記の第二の温度で保持する；および
（ｄ）必要に応じて、工程「ｃ」において析出した結晶生成物を単離すること。
を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、精製された式Ｉａの化合物を溶媒和物の形態で提供することが好ましい。いくつかの実施形態において、工程「ｂ」における第二の温度を約（−５）℃から約（＋１０）℃までの間から選択することが好ましい。いくつかの実施形態において、約３時間までの時間、好ましくは約１時間から約３時間かけて、工程「ｂ」における懸濁液の温度を上記第一の温度から上記第二の温度へと下げることが好ましい。任意の工程「ｃ」を利用するいくつかの実施形態において、約１時間から約２時間までの時間をかけて撹拌を実行することが好ましい。いくつかの実施形態において、随意の工程「ｄ」を実行後、単離された析出物を溶媒和物の形態で提供するために、周囲の温度に近い温度で単離された析出物を乾燥することが好ましい。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明のプロセスを実行し、アセトンを精製用溶媒として用いて式Ｉの化合物の精製された形態を提供し、これにより式Ｉの化合物の結晶性アセトン一溶媒和物の形態を提供し、ここで、結晶性の一溶媒和物である生成物は、以下の特徴を有する重クロロホルム中のＮＭＲスペクトルを与えることが好ましい。：１Ｈ
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ，アセトン），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明のプロセスを実行し、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）を精製用溶媒として用いて式Ｉの化合物の精製された形態を提供し、これにより式Ｉの化合物の結晶性２−Ｍｅ−ＴＨＦ一溶媒和物の形態を提供し、ここで、結晶性の一溶媒和物である生成物は、以下の特徴を有する重クロロホルム中のＮＭＲスペクトルを与えることが好ましい。：１Ｈ
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ，２−メチル−ＴＨＦ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００１６】
一つの実施形態において、上記の析出プロセスは、スキームＩＩに従う、式Ｉａの化合物の合成のためのプロセスへと組み入れられ、
【００１７】
【化６】
0005432910.tif 000007
そのプロセスは以下を含む；
（ｉ）式Ｉｂの化合物のＴＨＦ溶液を提供すること；
（ｉｉ）工程「ｉ」からのＴＨＦ溶液を初めクロロギ酸エチルで処理し、そしてトリエチルアミンをその後加えることにより提供される反応混合物中で式Ｉａのアミドを形成すること；
（ｉｉｉ）同じ体積の水およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、そして、その後得られた有機相および水相を分離することにより工程「ｉｉ」の反応混合物の後処理すること；
（ｉｖ）工程「ｉｉｉ」からの分離された有機相と、同じ体積の水および炭酸塩基溶液のアリコートとを混合させること；
（ｖ）工程「ｉｖ」において提供された混合物のｐＨを、水性の酸を用いて約ｐＨ６から約ｐＨ７．５までのｐＨに調節し、そして、上記の混合物の水相および有機相を分離すること；
（ｖｉ）以下の工程；
ａ）工程「ｖ」において得られる、分離された有機相と精製用溶媒とを混合させること。ここで、精製用溶媒はアセトンまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦである；
ｂ）上記の混合物が濃縮されるまで、この混合物を共沸させること；および
ｃ）上記混合物中の溶媒が実質的に上記の精製用溶媒になるまで、工程「ａ」および「ｂ」を繰り返すこと；
を含むプロセスにより、工程「ｖ」において得られる、分離された有機相中の溶媒を修飾すること；および
（ｖｉｉ）工程「ｖｉｉ」において提供される相を冷却し、これにより式Ｉａの化合物の実質的に純粋な溶媒和物の形態を析出させること
上記プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物が、式Ｉの化合物であることが好ましく、したがって式Ｉｃ、ＩｂおよびＩａの化合物各々の存在におけるＲ１およびＲ２はフェニルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒および水／ＴＨＦ混合反応媒体を用いて、式Ｉｃの化合物
【００１９】
【化７】
0005432910.tif 000008
を水素添加することにより式Ｉｂの化合物を与えることは好ましい。
【００２０】
本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、炭酸塩基溶液として５％重炭酸ナトリウム水溶液を工程「ｉｖ」において用いることは好ましい。本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、混合物のｐＨを調節するために硫酸水溶液を工程「ｖ」において、用いることは好ましい。本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、工程「ｖｉ」における溶媒修飾の実行の前に溶媒を留去することにより、分離した有機相を濃縮することは好ましい。
【００２１】
本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、スキームＩの合成プロセスで工程「ｖｉｉ」は、式Ｉａの化合物の飽和溶液を第一の温度で保持することを含み、ここで、式Ｉａの化合物の結晶の核生成が形成され、式Ｉａの化合物の懸濁液を生成し、続いて、式Ｉａの化合物の結晶性形態、好ましくは結晶性の溶媒和物形態が修飾された有機相から析出する第二の温度まで温度を下降させ、好ましくは、第２の温度、好ましくは式Ｉａの化合物の結晶性形態の析出が最大となる周囲よりも低い温度で、その相を保持する。工程「ｖｉｉ」において析出する式Ｉａの化合物の溶媒和物の形態が式Ｉの化合物の２−メチル−テトラヒドロフラン一溶媒和物の形態またはアセトン一溶媒和物の形態である、いくつかの実施形態において、好ましくは、上記第一の温度は約４５℃から約６０℃までの温度であり、そして上記第二の温度は、好ましくは約（−５℃）から約（＋１０℃）までの温度である。
【００２２】
本発明のこれらの、および他の局面は、以下の記述にさらに記載される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ
【化９】
0005432910.tif 000009
の化合物の精製され、析出した形態を提供するためのプロセスであって、
（ａ）実質的にアセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）を含む溶媒中に、第一の温度で（ここで、該第一の温度とは、周囲の温度より高く、そして該式Ｉの化合物の結晶を含む懸濁液を形成するのに適した範囲内であるように選択されるものである）、式Ｉの化合物を含む飽和溶液を提供し、そして、必要に応じて該混合物を撹拌しながら、該溶液を該第一の温度で、該式Ｉの化合物の懸濁液を形成するのに十分な時間保持する、工程；
（ｂ）必要に応じて、工程「ａ」において形成した該懸濁液の温度を第二の温度まで下げる工程であって、ここで該第二の温度とは周囲の温度より低い温度である、工程；
（ｃ）必要に応じて、工程「ｂ」からの該懸濁液を撹拌する工程であって、工程「ａ」において提供される溶液中に最初に存在する式Ｉの化合物を少なくとも約８０％含み、かつ約３．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるために十分な時間、該懸濁液を第二の温度で保持しながら撹拌する、工程；および
（ｄ）必要に応じて、工程「ｃ」において析出した該結晶生成物を単離する、工程；
を包含する、プロセス。
（項目２）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｃ」が実行されるとき、第二の温度で、そして約２．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を析出させるのに十分な時間、工程「ｃ」が実行される、プロセス。
（項目３）
項目２に記載のプロセスであって、ここで、上記第一の温度が約４５℃から約６０℃までの温度である、プロセス。
（項目４）
項目３に記載のプロセスであって、ここで、上記第二の温度が約（−５）℃から約（＋１０）℃までの温度である、プロセス。
（項目５）
項目４に記載のプロセスであって、ここで、工程「ａ」における上記溶液が上記第一の温度で約１時間保持される、プロセス。
（項目６）
項目５に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｂ」において、上記温度が上記第一の温度から上記第二の温度に下げられる上記時間が約３時間の時間である、プロセス。
（項目７）
項目６に記載のプロセスであって、ここで、アセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフランである精製用溶媒を、式Iの化合物、メチル第三級ブチルエーテル、およびテトラ
ヒドロフランを含む溶液に加え、そして残留する上記溶媒が本質的に該精製用溶媒になるまで揮発物を留去することにより、工程「ａ」における上記溶液が提供される、プロセス。
（項目８）
式Iａ
【化１０】
0005432910.tif 000010
の化合物の合成のためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉｂ
【化１１】
0005432910.tif 000011
の化合物のＴＨＦ溶液を提供する工程；
（ｂ）工程「ａ」からの該ＴＨＦ溶液を初めクロロギ酸エチルで処理し、そしてトリエチルアミンをその後加えることにより提供される反応混合物中で式Ｉａの該アミドを形成する工程；
（ｃ）同じ体積の水およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、そして、その後得られた有機相および水相を分離することにより、工程「ｂ」からの該反応混合物を後処理する工程；
（ｄ）工程「ｃ」からの該分離された有機相と、同じ体積の水および炭酸塩基溶液のアリコートとを混合させる工程；
（ｅ）工程「ｄ」において提供された混合物のｐＨを、水性の酸を用いて約ｐＨ６から約ｐＨ７．５までのｐＨに調節し、そして、該混合物の水性部分および有機部分を分離する工程；
（ｆ）以下の工程：
（ｉ）工程「ｅ」において得られる、該分離された有機相と精製用溶媒とを混合させる工程であって、ここで、該精製用溶媒はアセトンまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦである工程；
（ｉｉ）該混合物が濃縮されるまで、工程「ｆ（ｉ）」からの該混合物を共沸蒸留する工程；および
（ｉｉｉ）工程「ｆ（ｉｉ）」における該混合物中の該溶媒が実質的に該精製用溶媒に含むまで、工程「ｆ（ｉ）」および「ｆ（ｉｉ）」を繰り返す工程；
を包含するプロセスにより、工程「ｅ」において得られる該分離された有機相中の該溶媒を修飾する、工程；および
（ｇ）工程「ｆ（ｉｉｉ）」において提供される該相を冷却し、これにより式Ｉａの化合物の実質的に純粋な溶媒和物の形態を析出させる工程：
を包含する、プロセス。
（項目９）
項目８に記載のプロセスであって、ここで、パラジウム触媒および水／ＴＨＦ混合反応媒体を用いて、
式Iｃ
【化１２】
0005432910.tif 000012
の化合物を水素添加することにより、式Iｂの化合物が提供される、プロセス。
（項目１０）
項目９に記載のプロセスであって、ここで、それぞれの出現におけるＲ１およびＲ２がフェニルであり、そして、したがって形成する上記式Iａの化合物は
式I
【化１３】
0005432910.tif 000013
の化合物である、プロセス。
（項目１１）
項目１０に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｄ」において、上記炭酸塩基溶液が５％重炭酸ナトリウム水溶液である、プロセス。
（項目１２）
項目１１に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｅ」において、上記溶液のｐＨを調節するために用いられる、上記水性の酸が硫酸水溶液である、プロセス。
（項目１３）
項目１２に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｆ」における上記精製用溶媒を加える前に、溶媒を留去することにより、工程「ｅ」において形成される上記分離された有機部分が濃縮される、プロセス。
（項目１４）
項目１３に記載のプロセスであって、ここで、上記冷却工程である工程「ｇ」が：
（ｉ）工程「ｆ」において調製される上記修飾された有機相の温度を第一の温度へと調節する工程であって、ここで該第一の温度は周囲より高い温度であり、かつ式Ｉａの化合物を含む懸濁液の形成を可能にするように選択され、そして該修飾された有機相を、該第一の温度で、該式Ｉａの化合物を含む懸濁液を形成するのに十分に長い時間保持する工程；および
（ｉｉ）工程「ｉ」において形成された該懸濁液の温度を第二の温度へと調節する工程であって、ここで、該第二の温度は周囲より低く、そして工程「ｆ」において調製された該修飾された有機相に最初に存在する該式Ｉａの化合物の少なくとも約８０％を含み、かつ約２．０モル％未満の不純物を有する結晶生成物を生成するのに十分な時間、その温度で該懸濁液を静置する工程;
を包含する、プロセス。
（項目１５）
項目１４に記載のプロセスであって、ここで、上記第一の温度が約４５℃から約６０℃までの温度である、プロセス。
（項目１６）
項目１５に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｇ（ｉ）」の間、上記懸濁液が撹拌される、プロセス。
（項目１７）
項目１６に記載のプロセスであって、工程「ｇ（ｉｉ）」からの上記析出した固体を単離することをさらに包含する、プロセス。
（項目１８）
項目１６に記載のプロセスであって、ここで、上記第二の温度が約（−５℃）から（＋１０）℃である、プロセス。
（項目１９）
項目１８に記載のプロセスであって、ここで、工程「ｇ（ｉｉ）」において上記懸濁液の温度が上記第一の温度から上記第二の温度に約３時間の時間をかけて調節される、プロセス。
（項目２０）
項目１９に記載のプロセスにより調製される化合物であって、ここで、上記精製用溶媒がアセトンであり、そして該生成物が以下の特徴を有する重クロロホルム中のＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，Ｈ  アセトン），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）を与える、化合物。
（項目２１）
項目１９に記載のプロセスにより調製される化合物であって、ここで、上記精製用溶媒が２−メチル−テトラヒドロフランであり、そして該生成物が以下の特徴を有する重クロロホルム中のＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ，２−メチル−ＴＨＦ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）を与える、化合物。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な記述）
式Ｉの化合物を提供するためプロセスは、’４５０公開の実施例７に記載され、その記載は本明細書中で参照により援用される。上記スキームＩに対する参照とともに、’４５０公開は、パラジウム触媒上での水素添加により式Ｉｃの化合物から式Ｉｂの化合物を調製すること（ここで、それぞれの例において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれフェニルである）、および、続いてそれにより形成されたアミン中間体を、クロロギ酸エステルとを反応させ、式Ｉのカルバミン酸エステル化合物を提供することを記載する。’４５０公開の実施例７の教示に従って、反応後に反応混合物をエタノール／水混合物で処理することにより得られる混合物から式Ｉの化合物を析出させ、続いて上記混合物を共沸させることで、クロロギ酸エステル反応を後処理するとき、上述で言及されるように、’４５０公開に記載のプロセスは、式Ｉの中間体化合物における高い不純物水準を提供する。
【００２４】
種々の溶媒（例えば、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））；および種々の溶媒／アンチソルベント系（例えば、酢酸エチル／ヘプタンおよびトルエン／ヘプタン）を用いて、’４５０公開に記載のプロセスに従って作製された式Ｉの化合物を含む析出物のアリコートを再結晶する試みは、油状物の形成という結果となった。これらの油状物は、式Ｉの化合物の合成において、減少した不純物プロフィールを与えず、また’４５０公開に記載のプロセスから提供された式ＩＩの生成物化合物の質における改善も提供しなかった。
【００２５】
したがって、一つの局面において、本発明を’４５０公開のプロセスへと適用し、’４５０公開に従って作製される式Ｉａの化合物を含む析出生成物中に存在する不純物の水準を減少させることにより、本発明のプロセスは、’４５０公開に記載されるような合成プロセスにおける改善を提供する。
【００２６】
発明者らは、驚いたことに、（後処理後の）式Ｉａの化合物を含む反応混合物と精製用溶媒とを混合し、そしてその後、続いて濃縮しそして揮発性物質を除去するという本発明のプロセスが、それらから式Ｉａの化合物の一アセトン溶媒和物の形態または一２−メチル−テトラヒドロフラン溶媒和物の形態（例えば、式Ｉの化合物の一アセトン溶媒和物）のいずれかを析出させ、’４５０公開に記載のプロセスに従ってエタノール／水溶媒を用いて後処理した反応混合物を混合させることから得られる式Ｉａの化合物を含む析出物質と比較して、実質的に、より低いパーセンテージの、析出物質中に存在する不純物を含む形態で式Ｉａの化合物を提供することを見出した。
【００２７】
本発明のプロセスが式Ｉａの化合物を調製するための反応スキームの一部であるとき、好ましくは、式Ｉａの化合物を提供するプロセスは、上記に参照される’４５０公開（その実施例７を参照）に記載の方法論に従い、反応混合物中の生成物をメチル−第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中へと抽出する工程を経て実行される。本発明に従って、そのように得られる、式Ｉａの化合物を含む抽出物は、その後、精製用溶媒（例えば、２−メチル−テトラヒドロフランまたはアセトン）と混合され、そして濃縮物中に残留する溶媒が実質的に上記精製用溶媒を含むまで上記混合物を共沸で留去することにより濃縮される。このように提供される濃縮物の温度は、その後、式Ｉａの化合物の結晶性溶媒和物の形態（例えば、式Ｉの化合物の結晶性一アセトン溶媒和物）の形成が始まる温度（第一結晶化温度）まで下げられ、所望の式Ｉａの化合物の結晶性一溶媒和生成物を含む結晶懸濁液または析出生成物を形成する。式Ｉの化合物の一アセトン溶媒和物の形態を提供するプロセスのいくつかの実施形態において、上記濃縮物の温度は、約４５℃から約６０℃である第一結晶化温度に保持されることが好ましい。
【００２８】
アセトンまたは２−メチル−テトラヒドロフランのいずれかを精製用溶媒として用いて式Ｉａの化合物が精製されるいくつかの実施形態において、アセトン溶媒和物の結晶性形態または一２−メチル−テトラヒドロフラン溶媒和物の結晶性形態それぞれにおいて式Ｉａの化合物の析出を開始させるために十分な時間、第一結晶化温度で上記濃縮物を保持した後に、その溶液の温度は、制御された方法で周囲より低い温度に下げられ、ここで、冷却速度および最終温度は、濃縮物から析出する化合物の結晶性溶媒和物の形態の量が最大となるように選択され、この間、析出した結晶性物質中の、上記精製プロセスにより提供される不純物が低水準で保たれる。好ましくは、式Ｉａの化合物が式Ｉの化合物であるとき、第一結晶化温度は約４５℃から約６０℃までの温度であり、そして第二結晶化温度は約（−５℃）から約（＋１０℃）までの温度であるが、これらの範囲外にある温度値が、本発明のプロセスからはずれることなく、使用され得ることは理解される。いくつかの実施形態において、１時間までの時間、より好ましくは、約１時間、第一結晶化温度を保持することは好ましいが、本発明のプロセスからはずれることなく、より長い時間もまた使用され得る。いくつかの実施形態において、約３時間の時間をかけて第一結晶化温度から第二結晶化温度まで下げることは好ましいが、本発明のプロセスからはずれることなく、より速いおよび、より遅い冷却速度もまた使用され得る。いくつかの実施形態において、約１時間から約２時間までの時間、第二結晶化温度を保持することは好ましいが、本発明のプロセスからはずれることなく、より長い、およびより短い保持時間も使用され得る。いくつかの実施形態において、第二結晶化温度での保持時間の一部または全部で上記スラリーが撹拌され得ることは理解される。
【００２９】
任意の手法により調製される式Ｉａの化合物のアリコートを利用し、そして上記化合物のアリコートを、その溶媒から式Ｉａの化合物のアリコートが式Ｉａの化合物の一溶媒和物結晶性形態（例えば、式Ｉの化合物の一アセトン溶媒和物）として再析出する精製用溶媒（例えば、アセトンおよび２−メチル−テトラヒドロフラン）に溶解させることで、本発明の利点は実現され得ると理解されるが、アセトン溶媒和物の形態における反応混合物からの式Ｉａの化合物の単離へと導く後処理手順の一部として、本発明が式Ｉａの化合物を調製するプロセスへと統合されるとき、本発明はその最上の有用性を見出すことが理解される。
【００３０】
理論により強制されることを望むことなく、種々の水準で、式Ｉｃ’のイミンが未反応の不純物として存在する反応混合物を、逆に本発明のプロセスにより提供される結晶性溶媒和物の純度に悪く達成する（ｅｆｆｅｃｔ）ことなく、用いる後処理プロセスの一部として、本発明が実行され得ることが考えられるが、いくつかの実施形態において、可能な限り完了に近づくまでイミンを反応させ、いくつかの不斉中心を有する高価な試薬である、式Ｉｃ’の化合物の利用を最大にすることが好ましい。
【００３１】
望まれるならば、単離され、精製された式Ｉａの化合物の一アセトン溶媒和物のアセトンからの再結晶化物を、アセトンからの再結晶によりさらに精製され得ることは理解される。したがって、提供される物質の純度をさらに改善するために、本発明のプロセスは追加の精製プロセスと組み合わせられ得るが、大部分の応用において、反応混合物のアセトン後処理物から式Ｉの化合物の結晶性アセトン溶媒和物を析出させる本反応のプロセスは、式ＩＩの化合物の調製に使用するのに適した純粋な物質を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のプロセスが使用され、式Ｉａの化合物において、約３．０モル％未満の、不純物の水準を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のプロセスが使用され、式Ｉａの化合物において約２．０モル％未満の、不純物の水準を提供し、到達する不純物の水準は、後処理される反応混合物中の不純物の水準、上記プロセスが実行される、選択された温度の管理、および上記プロセスから得られる固体と精製用溶媒との間の接触時間に依存する。式Ｉの化合物を提供する反応混合物の後処理において、他の精製用溶媒が用いられるとき、望まれるならば、他の公知の手法により上記析出生成物はまた、さらに精製され得ることは理解される。
【００３２】
以下は本発明の析出プロセスを例示し、そして式Ｉａの生成物がエタノール／水反応媒体から直接析出される際に得られる生成物と本反応のプロセスとを比較する実施例である。
【実施例】
【００３３】
実施例において用いられる試薬および溶媒は市販のものであり、そうではないと記載されない限り、それらは受領したままの状態で使用した。公開されているクロマトグラフィー法により一般に決定されるように、使用した基質の９９％が消費されたときを一般に反応工程の完了とした。
【００３４】
実施例１：アセトン析出プロセスを用いる式Ｉの化合物の調製
【００３５】
【化８】
0005432910.tif 000014
撹拌機、温度計および窒素導入口を装備した三ツ口フラスコ中に、式Ｉｃ’の化合物（１００ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％湿、３５ｇ）および水（４００ｍｌ）を連続して加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてその後５０℃に加熱した。ギ酸（７０ｍｌ）をゆっくりと加え、この間、温度は４５℃と５５℃の間を保持した。温度を４５℃と５５℃の間に保持しながら、この反応混合物を７時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を２０℃に冷却し、そして、６０ｍＬの２５％硫酸を加えることにより、その反応混合物のｐＨがｐＨ１からｐＨ２の間になるまで、そのｐＨを調製した。上記反応混合物のｐＨを調製した後、反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、そして、その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。上記フラスコをＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および２５％Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）の混合物のアリコートを用いてリンスした。このリンス液を上記のＣｅｌｉｔｅおよび触媒のケーキに通した。この合わせた反応混合物溶液を清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そしてその溶液を１０℃未満へと冷却した。その溶液の温度を１０℃未満の温度に保持し、そして、３０ｍＬの２５％ＮａＯＨを加えることにより、溶液のｐＨをｐＨ９に調節し、この間上記の温度を保持した。ｐＨ調節に続いて、その後１５０ｇのＮａＣｌを上記溶液へと加え、そして、それを２０℃まで加温し、そして二相を分離した。その水相を４００ｍＬのＴＨＦで抽出し、そして上記有機相と合わせた。合わせた有機物をブライン溶液（２００ｍＬの水中に、４０ｇのＮａＣｌ）を用いて洗浄した。その有機相を冷却し、そして０℃と１０℃の間に保持し、その後クロロギ酸エチル（３０ｍｌ）を上記の合わせた有機物に加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了した後、５６ｍＬのトリエチルアミンをゆっくりと上記反応混合物に加え、この間、温度を０℃〜１０℃の間の保持した。反応混合物の温度を０℃と１０℃の間に保ちながら、上記混合物を３０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したと判断したとき、２００ｍｌのＭＴＢＥおよび２００ｍｌの水を、反応混合物に加え、そして二相を分離した。その有機相に別の２００ｍｌの水および３０ｍｌの５％重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物の温度を１５℃と２５℃の間に保ちながら、その混合物を１時間撹拌した。１時間の撹拌の最後において、上記混合物のｐＨがｐＨ６とｐＨ７．５の間になるまで、２５％水性硫酸を混合物に加え、そして二相を分離した。分離した有機層を常圧で３００ｍＬまで濃縮し、そしてアセトン（１０００ｍＬ）を濃縮した有機層に加えた。得られた溶液を共沸蒸留させ、３００ｍＬの体積にした。追加のアセトン（８００ｍＬ）を濃縮溶液に加え、そして得られた溶液を４５０ｍＬの体積まで常圧で濃縮した。その溶液を冷却し、そして、析出物を観測するまで（約１時間）、温度を４５℃と６０℃の間に保持し、続いて３時間かけて（−５℃）から（＋１０℃）までの温度へとその溶液を冷却することにより、濃縮したアセトン溶液から式Ｉの化合物が析出した。得られたスラリーの温度を（−５℃）と（＋１０℃）の間に保ち、そしてさらに１〜２時間撹拌した。冷却撹拌期間が完了後、析出した固体を減圧ろ過により単離した。そのろ過ケーキを、（−５℃）と（＋１０℃）の間の温度に保持した２５０ｍｌのアセトンで洗浄した。固体生成物を減圧下、１５℃と２５℃の間に保持した温度で、６時間乾燥し、式Ｉの化合物の一アセトン溶媒和物の形態を、白色から黄色がかった白色の粉末（９０ｇ、８４モル％収率、９９．３面積％純度）として与えた。融点１３４℃〜１３９℃；１ＨＨ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，Ｈ  アセトン），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００３６】
実施例１ａ：２−メチル−テトラヒドロフラン析出プロセスを用いる式Iの化合物の調製
反応生成物の後処理後に、式Iの化合物を析出させるために２−メチル−テトラヒドロフラン精製用溶媒を用い、実施例１に概説される反応の二度目を実行した。従って、撹拌機、温度計および窒素導入口を装備した三ツ口フラスコ中に、式Ｉｃ’の化合物（１００ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％湿、３５ｇ）および水（４００ｍｌ）を連続して加えた。その混合物を室温で約１０分間撹拌し、そしてその後５０℃に加熱した。ギ酸（７０ｍｌ）をゆっくりと加え、この間、温度を４５℃と５５℃の間に保持した。その後、この温度範囲を保持しながら、この反応混合物を４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を２０℃に冷却し、そして、６０ｍＬの２５％Ｈ２ＳＯ４を添加し、そのｐＨをｐＨ１とｐＨ２の間のｐＨへと調節した。上記反応混合物のｐＨを調製した後、反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および２５％Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）の混合溶液を用いて上記フラスコおよび触媒をリンスし、そして上記のＣｅｌｉｔｅに通した。式Iｂ’の化合物を含む、合わせた溶液を清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そして、その混合物を１０℃未満へと冷却した。反応混合物の温度を１０℃未満に保持しながら、３０ｍＬの２５％水性ＮａＯＨ（３０ｍL）を添加して、そのｐＨをｐＨ９に調節した。
【００３７】
ＮａＯＨの添加に続いて、そして、この間、反応混合物の上記温度を保持することを続けながら、１５０ｇのＮａＣｌを加えた。その反応混合物を２０℃まで加温し、そして、二相を分離した。その水相をＴＨＦ（４００ｍＬ）で抽出した。その抽出物および有機相を合わせ、そしてブライン溶液（２００ｍＬの水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。
【００３８】
その有機相を分離し、そして冷却し、そして０℃から１０℃までの温度で保持した。冷却した有機相中にクロロギ酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。その混合物を０℃から１０℃までの温度で保持し、この間、その混合物に５６ｍＬのトリエチルアミンをゆっくりと加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了したとき、上記の温度を保持しながら、上記混合物を撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断した後、２００ｍＬのＭＴＢＥおよび１００ｍＬの水を、上記の反応混合物に加え、続いて１００ｍＬの２５％Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと添加した。得られた有機相を分離し、そして７０℃と８０℃の間の温度で、この有機相から揮発物を留去することにより、３００ｍＬの体積へと濃縮した。その濃縮物に１０００ｍｌの２−メチル−テトラヒドロフランを加え、そして、その混合物を常圧蒸留により、３００ｍＬの体積へと濃縮した。この濃縮物に８００ｍＬの２−メチル−テトラヒドロフランを加え、そして得られた混合物を５００ｍｌの体積へと常圧で濃縮した。その溶液を冷却し、そして、析出物を観測するまで（約１時間）、４５℃と６０℃の間の温度を保持し、続いて３時間かけて（−５℃）から（＋１０℃）までの温度へとその溶液を冷却することにより、濃縮した２−メチル−テトラヒドロフラン溶液から式Ｉの化合物が析出した。得られたスラリーの温度を（−５℃）と（＋１０℃）の間に保ち、そしてさらに１〜２時間撹拌した。冷却撹拌期間が完了後、析出した固体を減圧ろ過により単離した。そのろ過ケーキを、（−５℃）と（＋１０℃）の間の温度に保持した２００ｍｌの２−メチル−テトラヒドロフランで洗浄した。単離した固体生成物を７０℃に保たれた温度で、エアドラフト（ａｉｒ  ｄｒａｆｔ）オーブン中で１２時間乾燥し、式Ｉの化合物を、一（２−メチル−テトラヒドロフラン）溶媒和物で、白色から黄色がかった白色の粉末（９０ｇ、８０モル％収率、ＨＰＬＣ面積％純度により９８．４％純度）として与えた；１ＨＨ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ，２−メチル−ＴＨＦ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，２−Ｍｅ−ＴＨＦ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００３９】
実施例２：エタノール／水析出プロセスを用いる式Ｉの化合物の調製
反応生成物の後処理後に、式Ｉの化合物を析出させるためにエタノール／水精製用溶媒を用い、実施例１に概説される反応の三度目を実行した。従って、撹拌機、温度計および窒素導入口を装備した三ツ口フラスコ中に、式Ｉｃ’の化合物（１００ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％湿、３５ｇ）および水（４００ｍｌ）を連続して加えた。その混合物を室温で約１０分間撹拌し、そしてその後５０℃に加熱した。ギ酸（７０ｍｌ）をゆっくりと加え、この間、温度を４５℃と５５℃の間に保持し、その後、この温度範囲を保持しながら、この反応混合物を４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断した後、上記反応混合物を２０℃に冷却し、そして、６０ｍＬの２５％Ｈ２ＳＯ４を添加し、そのｐＨをｐＨ１とｐＨ２の間のｐＨへと調節した。反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、上記の触媒を除いた。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（３００ｍｌ）および２５％Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）の混合溶媒を用いて、上記のフラスコおよび触媒をリンスし、そして上記のＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。式Ｉｂ’の化合物を含む、合わせた溶液を、清浄なフラスコ中へと戻し入れ、そして、その混合物を１０℃未満へと冷却した。３０ｍＬの２５％水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、そのｐＨをｐＨ９へと調節し、この間、この反応混合物の温度を１０℃未満に保持した。反応混合物の上記温度を保持しながら、１５０ｇのＮａＣｌを加えた。その反応混合物を２０℃まで加温し、そして二相を分離した。その水相をＴＨＦ（４００ｍＬ）で抽出した。その抽出物および上記の有機相を合わせ、そしてブライン溶液（２００ｍＬの水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。得られた有機相を分離し、そして５℃まで冷却した。上記の有機相の温度を保持しながら、５６ｍＬのトリエチルアミンを上記の冷有機相に加え、続いて、２３．６ｍＬのクロロギ酸エチルをゆっくりと添加した。クロロギ酸エチルの添加が完了したとき、上記の混合物を２０℃まで加温し、そして３０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断した後、２００ｍＬのＭＴＢＥおよび１００ｍＬの水をその反応混合物に加え、続いて１００ｍＬの２５％Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加えた。得られた有機相を分離し、そして７０℃と８０℃の間の温度で、この有機相から揮発物を留去することにより、３００ｍＬの体積へと濃縮した。この濃縮物に１０００ｍＬのエタノールを加え、そしてこの混合物を常圧蒸留により３００ｍＬの体積へと濃縮した。この濃縮物に別の８００ｍＬのエタノールを加え、そして常圧蒸留を繰り返し、３００ｍＬ体積の濃縮物を与えた。一般に、ＴＨＦの含有量がＧＣにより５％規格化面積未満であると観測するまで、エタノールの添加およびその後の蒸留による濃縮を繰り返す。
【００４０】
上記濃縮物の温度を６０℃と８５℃の間に保持し、そして水（２５０ｍL）をその濃縮物に加えた。その混合物を５５℃と６５℃の間の温度に冷却し、そして種結晶を用いて、混合物から式Iの化合物を析出させた。１時間の撹拌そして上記濃縮物の温度を５５℃と６５℃の間の温度に保持した後、１５０ｍｌの水をこの温度で加え、そしてその混合物を、５５℃と６５℃の間の温度で一時間静置した。その後、その混合物を冷却し、そして１５℃と２５℃の間の温度で保持してさらに３時間の撹拌を伴い、そしてその後減圧濾過により、生成物を濃縮物から分離し、そしてエタノール−水で洗浄した。その生成物を５０℃〜６０℃で乾燥し、黄色がかった白色固体（８６ｇ、収率：８５％）を与えた、融点１８８．２℃  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈに対して計算値４９１  実測値：４９１。
【００４１】
実施例３：実施例１および実施例２に従って調製された化合物中の不純物水準の比較
実施例１および実施例１ａに記載される、式Iの化合物の一アセトン溶媒和物および一（２−メチル−テトラヒドロフラン）溶媒和物それぞれの調製のための手順、および実施例２に記載される、エタノール／水から析出する結晶性物質の調製のための手順を繰り返した。繰り返した各々の手順に対して、各手順の試料中に存在する不純物の水準は、ＨＰＬＣ法により評価した。その結果は以下の表１中に示される。
【００４２】
【表１】
0005432910.tif 000015
＊単離された析出物の試料のHPLCにより決定され、１００％に規格化した、（析出した生成物に起因するHPLCピークの面積／試料中に存在する検出可能な不純物に起因するHPLCピーク面積の総量）で表される。
【００４３】
これらのデータは、本発明のプロセスが２−メチル−テトラヒドロフラン溶媒和物中に存在する不純物水準が約１０分の１への減少、およびアセトン溶媒和物の析出生成物中に存在する不純物の総量において、１０分の１よりも少ない量への減少を提供することを示す。これらのデータはまた、本発明のプロセスが上記析出物中に存在する不純物の水準の改善を提供しつつ、従来のプロセスから得られる式Iの化合物の収率を維持または上回ることを示す。
【００４４】
上述の本発明の記載は、例示的であること、および限定しないことが意図される。本明細書中に記載される実施形態における種々の変更または修飾が当業者に着想され得る。本発明の範囲または意図から外れることなく、これらの変更は為され得る。