(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製プロセスであって、
【化５】
0005642149.tif 000069
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4及び−Ｚ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり；
前記Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜10シクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル環を形成し；前記Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロア
ルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
ＺはＳ及びＯからなる群から選択され；
Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり；該フェニル又はヘテロアリールは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換され；各Ｒ5置換基はハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲaＲb、及び−ＮＯ2からなる群から独立して選択され；Ｒa及びＲbはそれぞれ独
立して−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり；
【化６】
0005642149.tif 000070
前記プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換
基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【化７】
0005642149.tif 000071
未希釈で、水中又は水性有機溶媒中で、前記式（ＩＸ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成させることと；
【化８】
0005642149.tif 000072
有機溶媒中で、前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が
第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
あるいは、水と有機溶媒との混合物中で、塩基の存在下で前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと；
【化９】
0005642149.tif 000073
有機溶媒中で、第１無機塩基の存在下で前記式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で前記式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む、プロセス。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製プロセスであって、
【化１０】
0005642149.tif 000074
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4及び−Ｚ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり；
前記Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜10シクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル環を形成し；前記Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロア
ルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
ＺはＳ及びＯからなる群から選択され；
Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり；該フェニル又はヘテロアリールは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換され；各Ｒ5置換基はハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲaＲb、及び−ＮＯ2からなる群から独立して選択され；Ｒa及びＲbはそれぞれ独
立して−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり；
【化１１】
0005642149.tif 000075
前記プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換
基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【化１２】
0005642149.tif 000076
有機溶媒中で、還元剤の存在下で前記式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることであって、ＬＧ1が第１脱離基
であり、ＬＧ2が脱離基である、式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと；
【化１３】
0005642149.tif 000077
有機溶媒中で、第１無機塩基の存在下で前記式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む、プロセス。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製プロセスであって、
【化１４】
0005642149.tif 000078
前記プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を生成させることと；
【化１５】
0005642149.tif 000079
未希釈で、水中で又は有機溶媒中で、前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を生成させることと；
【化１６】
0005642149.tif 000080
有機溶媒中で、前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
あるいは、水と有機溶媒との混合物中で、塩基の存在下で式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させることと；
【化１７】
0005642149.tif 000081
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物を式（ＸＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｃ）を生成させることと、を含む、プロセス。
【請求項４】
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物が、１．０〜１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物が１．０５モル当量の量で存在する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させ、かつ前記溶媒がトルエンである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物をほぼ還流温度の温度で前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を酸の存在下で前記還元剤と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸が塩化水素酸であり、３．０〜５．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元剤を、０．１モル当量の水酸化ナトリウムで安定化させた水溶液として添加する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記水素化ホウ素ナトリウムが０．５〜１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、−１０℃〜０℃の範囲の温度で前記還元剤と反応
させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のＬＧ1及びＬＧ2が各々クロロである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が１．０〜１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が１．０５モル当量の量で存在する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチル−ＴＨＦからなる群から選択される有機溶媒中で、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、０℃〜３５℃の範囲の温度で、前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、塩基の存在下で前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させ、かつ、前記塩基が水酸化ナトリウムであり、かつ、前記水酸化ナトリウムが１．０５〜１．２モル当量の範囲の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２０】
ＭＴＢＥ中の前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、３０％のＮａＯＨの存在下で、１０℃〜１５℃の範囲の温度で、水中の前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記式（ＸＩＩ−Ｃ）の化合物が、１．１〜１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記第２無機塩基が水酸化カリウムである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記水酸化カリウムが２．０〜４．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、トルエン、アセトニトリル、及びトルエンと水との混合物からなる群から選択される有機溶媒中で、式（ＸＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物をほぼ還流温度で前記式（ＸＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２６】
ＬＧ2がクロロであり、前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物が対応するＨＣｌ塩として調製され
る、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記対応するＨＣｌ塩としての式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、前記式（ＸＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させる前に第１無機塩基と反応させる、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記第１無機塩基が炭酸ナトリウムである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記炭酸ナトリウムが、前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物を遊離の塩基として遊離させるのに十分な量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記炭酸ナトリウムが１．５モル当量の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３１】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１８】
0005642149.tif 000082
式中、ＬＧ1は第１脱離基であり、
【化１９】
0005642149.tif 000083
前記プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を生成させることと；
【化２０】
0005642149.tif 000084
未希釈で、水中で又は有機溶媒中で、前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を生成させることと；
【化２１】
0005642149.tif 000085
有機溶媒中で、前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて（ＬＧ2が第２脱離基である）、
あるいは、塩基の存在下で、水と有機溶媒との混合物中で前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて（ＬＧ2が第２脱離基である）、
対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させることと、を含む、プロセス。
【請求項３２】
ＬＧ1がクロロである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物が、１．０〜１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、トルエン中で、４０℃超の温度で、前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、酸の存在下で前記還元剤と反応させ、かつ、前記酸が塩化水素酸であり、かつ、前記塩化水素酸が３．０〜５．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、０．１モル当量の水酸化ナトリウムで安定化された水溶液として添加される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を−１０℃〜０℃の範囲の温度で反応させる、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３８】
ＬＧ2がクロロであり、前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が１．０〜１．５モル当量の
範囲の量で存在し、前記式（Ｘ−Ｓ）の化合物が対応するＨＣｌ塩として調製される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、トルエン及び２−メチル−ＴＨＦからなる群から選択される有機溶媒中で、ほぼ室温〜３５℃の範囲の温度で、前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項４０】
水中の前記式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、塩基の存在下で、１０℃〜１５℃の範囲の温度で、ＭＴＢＥ中の前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させ、前記塩基が３０％のＮａＯＨである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項４１】
結晶質形態の化合物（Ｉ−Ｃ）のＨＣｌ塩
【化２２】
0005642149.tif 000086
【請求項４２】
結晶質形態の化合物（Ｉ−Ｃ）のＨＣｌ塩であって、
【化２３】
0005642149.tif 000087
以下の粉末Ｘ線回折ピークを含む、化合物（Ｉ−Ｃ）のＨＣｌ塩：
【表１】
0005642149.tif 000088
【請求項４３】
化合物（Ｉ−Ｃ）と無水ＨＣｌ酸をイソプロパノール中で反応させることを含む、請求項４２に記載の結晶質形態の化合物（Ｉ−Ｃ）のＨＣｌ塩を調製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／１６１１７７号（２００９年３月１８日出願）の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、処置（例えば、認知障害、睡眠障害及び／又は精神障害の処置）において、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターを調製するための新規プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ3受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）でヒスタミンの合成及び放出を制御するシナプス前性の自己受容体としてまず記載された（ＡＲＲＡＮＧ，Ｊ．−Ｍ．ら、「Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ（Ｈ3）ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，ｐｐ  ８３２〜８３７，ｖｏｌ．３０２）。ヒスタミンＨ3受容体は、主に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、周辺組織、例えば血管平滑筋などの一部では発現は最小である。
【０００４】
したがって、ヒスタミンＨ3拮抗薬及び逆作動薬のいくつかの指標は、動物薬理学及び既知のヒスタミンＨ3拮抗薬（例えば、チオペラミド）を用いた他の実験に基づいて提案されている。（次の文献を参照のこと：ＫＲＡＵＳＥ，Ｍ．ら、「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８，ｐｐ  １７５〜１９６及びｐｐ  １９７〜２２２；ＭＯＲＩＳＳＥＴ，Ｓ．ら、「Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ」、Ｎａｔｕｒｅ，２０００，ｐｐ  ８６０〜８６４，ｖｏｌ．４０８）これらは、認知障害、睡眠障害、精神障害、及びその他の疾患などの状態を含む。
【０００５】
例えば、ヒスタミンＨ3拮抗薬は、上記に記載したような、睡眠障害（例えば、睡眠異常（sleep disturbances）、疲労、及び昏睡）及び認知障害（difficulties）（例えば、記憶障害及び集中力障害）を含む、いくつかの主要なうつ病の症状に関連する薬理活性を有することを示してきた。総括については、次の文献を参照のこと：ＢＯＮＡＶＥＮＴＵＲＥ，Ｐ．ら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｆｒｏｍ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｌｅａｄｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２００７，ｐｐ  １０８４〜１０９６，ｖｏｌ．７３；ａｎｄ  ＬＥＴＡＶＩＣ，Ｍ．Ａ．ら、「５  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，ｐｐ  １８１〜２０６，ｖｏｌ．４４。好ましい製薬学的特性を有する、効力のあるヒスタミンＨ3受容体モジュレーターが、依然として求められている。
【０００６】
米国特許出願公開第２００７／０２８１９２３（Ａ１）号（２００７年１２月６日公開）において、Ｋｅｉｔｈ，Ｊ．Ｍ．らは、ピリジルアミド化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、並びにヒスタミンＨ3受容体により介在される病態、疾患及び状態の処置にこれらの化合物を使用する方法を開示している。
【０００７】
米国特許出願公開第２００９／０１３１４１５（Ａ１）号（２００９年５月１７日）において、Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｍ．らは、シクロアルキルオキシピリジン化合物及びヘテロシクロアルキルオキシピリジン化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、並びにヒスタミンＨ3受容体により介在される病態、疾患及び状態の処置にこれらの化合物を使用する方法を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とし、
【０００９】
【化１】
0005642149.tif 000002
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4及び−Ｚ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
ＺはＳ及びＯからなる群から選択され；
Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり；フェニル又はヘテロアリールは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換され；各Ｒ5置換基はハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲaＲb、及び−ＮＯ2からなる群から独立して選択され；Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり；
【００１０】
【化２】
0005642149.tif 000003
プロセスは、有機溶媒中で、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生成させることであって、ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させることと；
【００１１】
【化３】
0005642149.tif 000004
有機溶媒中で、還元剤の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成させることと；
【００１２】
【化４】
0005642149.tif 000005
有機溶媒中で、第１無機塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
対応する式（Ｉ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００１３】
本発明は、次の式（Ｉ−Ｅ）の化合物、製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とし、
【００１４】
【化５】
0005642149.tif 000006
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4及び−Ｚ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
ＺはＳ及びＯからなる群から選択され；
Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり；フェニル又はヘテロアリールは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換され；各Ｒ5置換基はハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲaＲb、及び−ＮＯ2からなる群から独立して選択され；Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり；
【００１５】
【化６】
0005642149.tif 000007
プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【００１６】
【化７】
0005642149.tif 000008
未希釈で、水中又は水性有機溶媒中で、式（ＩＸ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成させることと；
【００１７】
【化８】
0005642149.tif 000009
有機溶媒中で、式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
あるいは、水と有機溶媒との混合物中あるいは溶媒又は溶媒の混合物中で、塩基の存在下で式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと；
【００１８】
【化９】
0005642149.tif 000010
有機溶媒中で、第１無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００１９】
本発明は、次の式（Ｉ−Ｅ）の化合物、製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とし、
【００２０】
【化１０】
0005642149.tif 000011
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4及び−Ｚ−Ａｒからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｃ3〜10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、未置換であるか又は−Ｃ1〜4アルキル若しくはアセチルにより置換され；
ＺはＳ及びＯからなる群から選択され；
Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり；フェニル又はヘテロアリールは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換され；各Ｒ5置換基はハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲaＲb、及び−ＮＯ2からなる群から独立して選択され；Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり；
【００２１】
【化１１】
0005642149.tif 000012
プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【００２２】
【化１２】
0005642149.tif 000013
有機溶媒中で、還元剤の存在下で式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることであって、ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である、式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと；
【００２３】
【化１３】
0005642149.tif 000014
有機溶媒中で、第１無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは；
有機溶媒中で、第２無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｅ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるように、（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンとしても既知である、式（Ｉ−Ａ）の化合物、
【００２５】
【化１４】
0005642149.tif 000015
製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の、調製プロセスを目的とする。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるように、３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリルとしても既知である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物、
【００２７】
【化１５】
0005642149.tif 000016
製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とする。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるように、（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンとしても既知である、式（Ｉ−Ｃ）の化合物、
【００２９】
【化１６】
0005642149.tif 000017
製薬上許容され得る塩、又は製薬上許容され得るプロドラッグ、あるいはこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とする。
【００３０】
本発明は、次の式（Ｘ）の化合物、又はこれらの化合物の製薬上許容され得る塩の調製プロセスを目的とし、
【００３１】
【化１７】
0005642149.tif 000018
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは１〜２の整数であり；
ＬＧ1は第１脱離基であり；
【００３２】
【化１８】
0005642149.tif 000019
プロセスは、有機溶媒中で、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生成させることであって、ＬＧ2が第２脱離基である、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させることと；
【００３３】
【化１９】
0005642149.tif 000020
有機溶媒中で、還元剤の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００３４】
本発明は、式（Ｘ−Ｅ）の化合物、又はこれらの化合物の製薬上許容され得る塩の調製プロセスを更に目的とし、
【００３５】
【化２０】
0005642149.tif 000021
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
ＬＧ1は第１脱離基であり；
【００３６】
【化２１】
0005642149.tif 000022
プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【００３７】
【化２２】
0005642149.tif 000023
未希釈で、水中又は水性有機溶媒中で、式（ＩＸ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成させることと；
【００３８】
【化２３】
0005642149.tif 000024
有機溶媒中で、式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ2が第２脱離基である）、
あるいは、水と有機溶媒との混合物中で、塩基の存在下で式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて（ＬＧ1が第１脱離基であり、ＬＧ2が第２脱離基である）、
対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００３９】
本発明は、式（Ｘ−Ｅ）の化合物、又はこれらの化合物の製薬上許容され得る塩の調製プロセスを更に目的とし、
【００４０】
【化２４】
0005642149.tif 000025
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル及びＣ3〜10シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
ＬＧ1は第１脱離基であり；
【００４１】
【化２５】
0005642149.tif 000026
プロセスは、未希釈で又は有機溶媒中で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させることと；
【００４２】
【化２６】
0005642149.tif 000027
有機溶媒中で、還元剤の存在下で式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることであって、ＬＧ2が第２脱離基である、式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させることと、を含む。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるような式（Ｘ−Ｓ）の化合物又はこれらの化合物の製薬上許容され得る塩の、調製プロセスを目的とし、
【００４４】
【化２７】
0005642149.tif 000028
式中、ＬＧ1は第１脱離基である。本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるような、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の精製プロセスを更に目的とする。
【００４５】
本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるような、化合物（Ｉ−Ｂ）の新規の２種の結晶性ＨＣｌ塩を更に目的とし、これらの塩を、形態Ｉ及び形態ＩＩと呼ぶ。本発明は、化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩の調製プロセスを更に目的とする。
【００４６】
本発明は、本明細書においてより詳細に記載されるような、化合物（Ｉ−Ｃ）の新規結晶性ＨＣｌ塩を更に目的とする。本発明は、化合物（Ｉ−Ｃ）の結晶性ＨＣｌ塩の調製プロセスを更に目的とする。
【００４７】
本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って製造される製品を更に目的とする。
【００４８】
本発明の実例は、本明細書に記載の製薬上許容され得る担体、並びに任意の化合物、結晶性塩又は生成物を含む製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の任意の化合物、結晶性塩又は生成物と、製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の任意の化合物、結晶性塩又は生成物と、製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセスである。
【００４９】
別の一般的な態様では、本発明は、ヒスタミンＨ3受容体活性によって介在される疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された患者を処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に、本明細書に記載の任意の化合物、結晶性塩又は生成物を有効な量で投与することを含む。本発明の特定の好ましい実施形態では、疾病、疾患又は医学的状態は、認知障害、睡眠障害、精神障害、及びその他の疾患からなる群から選択される。
【００５０】
他の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ3受容体活性により介在される、（ａ）認知障害、（ｂ）睡眠障害、（ｃ）精神障害、及びその他の疾患が挙げられる疾病、疾患、又は医学的状態の処置用薬剤の調製のための、本明細書に記載の任意の化合物、結晶性塩又は製品の使用を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）の、粉末ＸＲＤスペクトルを例示。
【図２】化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）の、粉末ＸＲＤスペクトルを例示。
【図３】化合物（Ｉ−Ｃ）の結晶性ＨＣｌ塩の、粉末ＸＲＤスペクトルを例示。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の製薬上許容され得る塩、製薬上許容され得るプロドラッグ、並びに製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とし、
【００５３】
【化２８】
0005642149.tif 000029
式中、Ｒ1、ｍ及びＲ2は本明細書に定義された通りである。式（Ｉ）の化合物は、認知障害、睡眠障害、精神障害及びその他の疾患が挙げられるがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体介在性の疾病、疾患及び／又は状態の処置に有用である。
【００５４】
本発明は、次の式（Ｉ−Ｅ）の化合物、製薬上許容され得る塩、製薬上許容され得るプロドラッグ、並びにこれらの製薬上活性な代謝産物の調製プロセスを目的とし、
【００５５】
【化２９】
0005642149.tif 000030
式中、ｍは２であり、Ｒ1、Ｒ2は本明細書に定義された通りである。式（Ｉ−Ｅ）の化合物は、認知障害、睡眠障害、精神障害及びその他の疾患が挙げられるがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体介在性の疾病、疾患及び／又は状態の処置に有用である。
【００５６】
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用な式（Ｘ−Ｓ）の化合物が挙げられる、式（Ｘ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。例えば、式（Ｘ−Ｓ）の化合物は、化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）及びこれらの製薬上許容され得る塩の合成中間体として有用である。本発明は、本明細書においてより詳細に記載される式（Ｘ−Ｓ）の化合物の、精製及び単離のプロセスを更に目的とする。
【００５７】
本発明は、化合物（Ｉ−Ｂ）の新規結晶性ＨＣｌ塩、より具体的には、本明細書においてより詳細に記載されるような形態Ｉ及び形態ＩＩを更に目的とする。本発明は、化合物（Ｉ−Ｂ）の新規結晶性ＨＣｌ塩の調製プロセスを更に目的とする。本発明は、化合物（Ｉ−Ｃ）の新規結晶性ＨＣｌ塩を更に目的とする。本発明は、化合物（Ｉ−Ｃ）の新規結晶性ＨＣｌ塩の調製プロセスを更に目的とする。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ1はメチル又はイソプロピルである。更に他の好ましい実施形態では、Ｒ1はイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。更に他の好ましい実施形態では、Ｒ1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更に他の好ましい実施形態では、Ｒ1はシクロプロピル又はシクロブチルである。
【００５９】
特定の好ましい実施形態では、ｍは１である。他の好ましい実施形態では、ｍは２である。
【００６０】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4である。他の好ましい実施形態では、Ｒ2は−Ｚ−Ａｒである。
【００６１】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ3は−Ｈであり、Ｒ4はシクロプロピル、シクロシクロブチル（cyclocyclobutyl）、又は３−メチル−オキセタン−３−イルである。他の実施形態では、Ｒ3及びＲ4は、炭素に一緒に結合して、未置換であるか又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはアセチルにより置換された、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、チエパニル、ピペリジニル又はアゼパニルを形成する。
【００６２】
更に別の実施形態では、−ＯＣＨＲ3Ｒ4は、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ、シクロブチルオキシ、オキセパン−４−イルオキシ、オキセパン−３−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシル、チエパン−３−イルオキシ、チエパン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ、１−アセチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ、又は１−アセチル−アゼパン−３−イルオキシからなる群から選択される。更に別の実施形態では、−ＯＣＨＲ3Ｒ4は、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである。更に他の好ましい実施形態では、−ＯＣＨＲ3Ｒ4はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシであり、ｍは２である。
【００６３】
特定の好ましい実施形態では、ＺはＯである。他の好ましい実施形態では、ＺはＳである。
【００６４】
特定の好ましい実施形態では、Ａｒはフェニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、及びピラジニル基からなる群から選択され、ここで、各Ａｒは未置換であってもよく又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換されてもよい。他の好ましい実施形態では、Ａｒは、未置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのＲ5置換基により置換されたフェニル基である。更に他の好ましい実施形態では、Ａｒは４−ハロフェニル基である。更に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、及び３−ピリジルからなる群から選択される。
【００６５】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；及び（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；並びにこれらの化合物の製薬上許容され得る塩、プロドラッグ、並びにこれらの化合物の活性な代謝産物からなる群から選択される。
【００６６】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−Ａ）、化合物（Ｉ−Ｂ）、化合物（Ｉ−Ｃ）及びこれらの化合物の製薬上許容され得る塩からなる群から選択される。
【００６７】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物並びに以下の化合物の製薬上許容され得る塩からなる群から選択される、１つ以上の化合物である。
【００６８】
【表１−１】
0005642149.tif 000031
【００６９】
【表１−２】
0005642149.tif 000032
【００７０】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物並びに以下の化合物の製薬上許容され得る塩からなる群から選択される、１つ以上の化合物である。
【００７１】
【表２】
0005642149.tif 000033
【００７２】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００７３】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に／記号で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされる基が挙げられる。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１０の飽和された単環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられる。
【００７５】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２の単環式、芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、フリル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環員上にオキソ基を２個までの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００７７】
【化３０】
0005642149.tif 000034
【００７８】
当業者は、上記に記載又は説明されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種類が包括的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加的な種類も選択され得ることを認識するであろう。
【００７９】
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「未置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されていてもよい」は、特定の基が未置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
【００８０】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示すいかなる式もそのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
【００８１】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線処置で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（すなわち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの製造は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順を行うことで実施可能である。
【００８２】
本明細書に示すいずれかの式について言及する場合、指定された変数に用いるのに可能性がある種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変数に関してその部分を定義することを意図しない。換言すれば、変数が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変数のための種の選択から独立している。
【００８３】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００８４】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８５】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００８６】
【表３】
0005642149.tif 000035
【００８７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、単離された状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、単離された状態の化合物（Ｉ−Ａ）の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、単離された状態の化合物（Ｉ−Ｂ）の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、単離された状態の化合物（Ｉ−Ｃ）の調製プロセスを目的とする。
【００８８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の化合物（Ｉ−Ａ）の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の化合物（Ｉ−Ｂ）の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の化合物（Ｉ−Ｃ）の調製プロセスを目的とする。
【００８９】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形態を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形態を含まない式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形態を含まない式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形態を含まない式（Ｉ−Ｂ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形態を含まない式（Ｉ−Ｃ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【００９０】
「製薬上許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に許容し得るかあるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸の塩若しくは塩基の塩を意味することを意図する。全般的に、ＢＥＲＧＥ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，ｐｐ  １〜１９，ｖｏｌ．６６；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（編集）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬上許容し得る塩の例は、薬理学上効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって、多くの無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容し得る塩を生成し得る。製薬上許容され得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合には、薬学的に許容される所望の塩を当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法によって調製することができる（例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など））、又は有機酸（例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）、本明細書に例示されるような酸の任意の相溶性混合物、並びに、当該技術分野における通常の知識に照らして均等物又は許容される代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによる）。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容され得る塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００９３】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得るプロドラッグ及び製薬上許容され得るプロドラッグを用いた処置方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、被験体に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などで、又は生理学的条件下で、当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容され得るプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容されるか又は他の様式で当該被験者に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。
【００９４】
プロドラッグの例としては、アミノ酸残基を有する化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基と、アミド又はエステル結合により共有結合している、２個以上（例えば２、３又は４個）のアミノ酸残基を含むポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベーターアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【００９５】
例えば式（Ｉ）の構造が含む遊離カルボキシル基に、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることにより、更なる種類のプロドラッグを製造することも可能である。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、ＦＬＥＩＳＨＥＲ，Ｄ．ら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，１９９６，ｐｐ  １１５〜１３０，ｖｏｌ．１９に概説されるものなどの手順に従って、ヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化しても調製することができる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生成し得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグを生成し得る。また、ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能で置換されていてもよいか、あるいはアシル基は上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化することも、プロドラッグを生成するのに有効である。このタイプのプロドラッグは、ＲＯＢＩＮＳＯＮ，Ｒ．Ｐ．ら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｍｉｆｕｍａｒａｔｅ  ａｎｄ（ａｌｐｈａ−Ｌ−ａｌａｎｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｏｘｉｎｄｏｌｅ：ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｎｏｌｉｃ  ＯＨ  ｇｒｏｕｐ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，ｐｐ  １０〜１８，ｖｏｌ．３９に記載されるように調製することもできる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全てにエーテル、アミン及びカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００９６】
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）の化合物の製薬上活性な代謝産物にも関する。「製薬上活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、ＢＥＲＴＯＬＩＮＩら、「Ａ  ｎｅｗ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，ｐｐ  ２０１１〜２０１６，ｖｏｌ．４０；ＳＨＡＮら、「Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，ｐｐ  ７６５〜７６７，Ｖｏｌ．８６，Ｉｓｓｕｅ  ７；ＢＡＧＳＨＡＷＥ，Ｋ．Ｄ．、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９５，ｐｐ  ２２０〜２３０，Ｖｏｌ．３４；ＢＯＤＯＲ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓａｆｅｒ  Ｄｒｕｇｓ：Ｓｏｆｔ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃｌａ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９８４，ｐｐ  ２２４〜３３１，Ｖｏｌ．１３；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５；並びにＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編集）、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１を参照されたい。
【００９７】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びこれらの製薬上許容され得る塩、製薬上許容され得るプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物は、ヒスタミンＨ3受容体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるのに有用である。化合物は、このようなモジュレーターのように拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。「モジュレーター」には、阻害剤及び活性化剤の両方が含まれ、「阻害剤」とは、ヒスタミンＨ3受容体の発現若しくは活性を減少する、予防する、不活性化する、脱感作する又は下方制御する、化合物を指し、「活性化剤」とは、ヒスタミンＨ3受容体の発現若しくは活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
【００９８】
本明細書で用いる用語「処置する」又は「処置」は、ヒスタミンＨ3受容体活性をモジュレートすることによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。処置には、ヒスタミンＨ3受容体活性のモジュレーションが介在する病気、疾患又は状態又はそのような病気、疾患又は状態の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又は重症度を和らげること又は予防することが含まれる。用語「被験体」は、そのような処置を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
【００９９】
したがって、本発明は、認知障害、睡眠障害、精神障害、及び他の疾患などの、ヒスタミンＨ3受容体活性によって介在される疾病、疾患又は状態を有すると診断されたか又はそれらに苦しむ被験体を処置するための、本明細書に記載される化合物を用いる方法に関する。症状又は病気の状態を「状態、疾患又は疾病」の範囲内に包含させることを意図する。
【０１００】
例えば「認知障害」としては、認知症、アルツハイマー症（ＰＡＮＵＬＡ，Ｐ．ら、「Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１９９５，ｐｐ  １９７７，ｖｏｌ．２１）、認知機能障害、軽度認知機能障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、並びに学習及び記憶障害（ＢＡＲＮＥＳ，Ｊ．Ｃ．ら、「Ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１９９３，ｐｐ  １８１３，ｖｏｌ．１９）が挙げられる。学習障害（learning disorders）及び記憶障害（momory disorders）として、例えば、学習障害（learning impairment）、記憶障害（memory impairment）、加齢性の認知機能低下、及び物忘れが挙げられる。Ｈ3拮抗薬は、マウスでの高架式十字迷路（ＭＩＹＡＺＡＫＩ，Ｓ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ  ａ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９５，ｐｐ  ２１３７〜２１４４，ｖｏｌ．５７，ｉｓｓｕｅ  ２３）、２回試行位置認識タスク（two-trial place recognition task）（ＯＲＳＥＴＴＩ，Ｍ．ら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ”３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ」、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００１，ｐｐ  ２３５〜２４２，ｖｏｌ  １２４，ｉｓｓｕｅ  ２）、マウスでの受動的回避試験（ＭＩＹＡＺＡＫＩ，Ｓ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，ｐｐ  ６５３〜６５８，ｖｏｌ．１７，ｉｓｓｕｅ  １０）及びラットでの放射状迷路（ＣＨＥＮ，Ｚ．、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ  ｏｎ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｏｆ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎｉｃａ．，２０００，ｐｐ  ９０５〜９１０，ｖｏｌ．２１，ｉｓｓｕｅ  １０）が挙げられる様々な記憶試験において記憶力の改善を示してきた。同様に、注意欠陥障害のうちの学習障害（learning impairments）についての動物モデルである、自然発症高血圧のラットにおいて、Ｈ3拮抗薬は記憶力の改善を示した（ＦＯＸ，Ｇ．Ｂ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ”３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ」、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００２，ｐｐ  １５１〜１６１，ｖｏｌ．１３１，ｉｓｓｕｅ  １〜２）。
【０１０１】
例えば「睡眠障害」としては、不眠症、睡眠障害（disturbed sleep）、ナルコレプシー（関連するカタプレキシーを伴なう又は伴なわない）、カタプレキシー、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、過剰日中睡眠性（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、過眠症、時差ぼけ（位相後退）、及びＲＥＭ−行動障害が挙げられる。疲労及び又は睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸症、閉経期前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、うつ病、化学療法、又はシフトによる勤務体制などの、種々の原因によって引き起こされるか又は関連する場合がある。
【０１０２】
例えば「精神障害」としては、失認及び統合失調症に関連する陰性症状、双極性障害、躁病、うつ病（ＬＡＭＢＥＲＴＩ，Ｃ．ら、「Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍ  ｔｅｓｔ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，ｐｐ  １３３１〜１３３６，ｖｏｌ．１２３，ｉｓｓｕｅ  ７；ＰＥＲＥＺ−ＧＡＲＣＩＡ，Ｃ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，ｐｐ  ２１５〜２２０，ｖｏｌ．１４２，ｉｓｓｕｅ  ２）（同様に次の文献を参照のこと：ＳＴＡＲＫ，Ｈ．ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６，ｐｐ  ５０７〜５２０，Ｖｏｌ．２１，ｉｓｓｕｅ  ５；及びＬＥＵＲＳ，Ｒ．ら、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９５，ｐｐ  １０７〜１６５，ｖｏｌ．４５、及びその中で引用された参考文献を参照のこと。）を包含し、双極性うつ病、強迫性障害、及び外傷後ストレス障害を包含する、統合失調症（ＳＣＨＬＩＣＫＥＲ，Ｅ．ら、「Ｔｈｅ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ａｔ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｓｈａｒｅｄ  ｂｙ  ｉｔｓ  ｔｗｏ  ｍａｊｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｂｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，ｐｐ  ２９０〜２９４，ｖｏｌ．３５３，ｉｓｓｕｅ  ３）が挙げられる。
【０１０３】
例えば「その他の疾患」としては、乗り物酔い、めまい症（例えば、めまい症又は良性発作性目まい症）、耳鳴り、癲癇（ＹＯＫＯＹＡＭＡ，Ｈ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，ｐｐ  １２９〜１３３，ｖｏｌ．２３４）、片頭痛、神経原性炎症、神経因性疼痛、ダウン症候群、癲癇、摂食障害（ＭＡＣＨＩＤＯＲＩ，Ｈ．ら、「Ｚｕｃｋｅｒ  ｏｂｅｓｅ  ｒａｔｓ：ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｆｅｅｄｉｎｇ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９２，ｐｐ  １８０〜１８６，ｖｏｌ．５９０）、肥満症、薬物乱用障害、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）、目に関係する障害（例えば黄斑変性症及び網膜色素変性症）が挙げられる。
【０１０４】
特に、ヒスタミンＨ3受容体のモジュレーターとして、本発明のプロセスによる化合物は、うつ病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、過眠症、認知障害、記憶障害（memory impairment）、物忘れ、学習障害（learning impairment）、注意欠陥障害、及び摂食障害の処置又は予防に有用である。
【０１０５】
本発明による処置方法では、そのような疾病、疾患又は状態に苦しんでいるか、あるいはそうであると診断された患者に有効量の本発明による少なくとも１種の化合物を投与する。「有効量」とは、対象の病気、疾患又は状態のこのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに処置を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。一例では用量は、単一又は分割投与量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、被験体の体重１ｋｇに対して１日あたり化合物約０．００１〜約２００ｍｇの範囲又はこの内の任意の範囲であり、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいはこの内の任意の範囲である。７０ｋｇの人の場合、適切な用量の範囲の例は、約０．１〜約１００ｍｇ／日又はこの内の任意の範囲であり、好ましくは約０．５〜約５０．０ｍｇ／日である。
【０１０６】
患者の疾病、疾患又は状態の改善が生じたならば投与量を予防的処置又は維持処置に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで減らしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで軽減したならば処置を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的処置を受けさせる必要がある。
【０１０７】
この明細書により広範囲に提供されるように、「反応」及び「反応した」などの用語は、（ａ）このような化学的実体の実際に列挙される形態、及び（ｂ）化合物が命名されたときの状態であると見なされる媒体中におけるこのような化学的実体の任意の形態、のいずれか１つの化学的実体を参照して本明細書で使用される。
【０１０８】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）が適切な条件下で公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えばプロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１の工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
【０１０９】
更に当業者は、本発明の反応工程を様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、上記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【０１１０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【０１１１】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合には、範囲は列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はこの内の任意の範囲を含むと理解される。
【０１１２】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【０１１３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、限定するものではないが、ブロモ、クロロ、フルオロ（fluoor）、ヨード、メシラート、トシラート、及びこれらに類するものなどが挙げられる。好ましい例においては、脱離基はブロモ、クロロ又はヨードであり、より好ましくはクロロである。
【０１１４】
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるように、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１１５】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
【０１１６】
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【０１１７】
本発明は、本明細書で以下のスキーム１〜４で概要を詳述する、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用な式（Ｘ）の化合物の調製プロセスを目的とする。本発明は、本明細書で以下のスキーム５〜７で概要を詳述する、好適に置換された式（Ｘ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを更に目的とする。
【０１１８】
本発明は、下記スキーム１で概要を詳述する、式（Ｘ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１１９】
【化３１】
0005642149.tif 000036
【０１２０】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、２−メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＴＨＦ）中で、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ブチルリチウム及びこれらに類するものなど）などの好適に選択された塩基の存在下で、又はリチウムアルコキシド若しくはナトリウムアルコキシド（例えば、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、及びこれらに類するものなど）などの好適に選択された塩基の存在下で、又はイソプロピルマグネシウムクロリド及びこれに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で、約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度（より好ましくは約０℃）で反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（例えばＯＣ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びこれらに類するものなど、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル）であり、式（Ｖ）の化合物は約１．０〜約５．０モル当量（式（ＶＩ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２．５モル当量で存在し、
好ましくは塩基はアルキルリチウムであり、より好ましくは塩基はｎ−ヘキシルリチウムであり、存在する塩基がアルキルリチウムである場合、好ましくは塩基は約０．１〜約３．０モル当量（式（ＶＩ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約０．５モル当量で存在し、塩基がリチウムアルコキシド又はナトリウムアルコキシドである場合、好ましくは塩基は約０．５〜約３．０モル当量（式（ＶＩ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量で存在する。
【０１２１】
好ましくは、塩基はｎ−ヘキシルリチウム及びこれに類するものなどのアルキルリチウムであり、式（Ｖ）の化合物と有機溶媒との混合物に式（ＶＩ）の化合物を添加した後、得られる混合物にこの塩基を添加する。好ましくは、副生成物の量を最小限にするように、ＬＧ1、ＬＧ2、塩基、有機溶媒及び任意の他の反応条件を選択する。
【０１２２】
本発明の実施形態では、アルキルリチウムの存在下で、好ましくはｎ−ヘキシルリチウムの存在下で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる。本発明の他の実施形態では、リチウムアルコキシドの存在下で、好ましくはリチウムメトキシドの存在下で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である所望のＲ1置換基の好適に選択されたアルデヒド又はケトン誘導体（より具体的にはＣ1〜4アルキルの好適に選択されたアルデヒド誘導体又はＣ3〜10シクロアルキルの好適に選択されたケトン誘導体）と、以下の条件；有機溶媒（ＤＣＥ、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＤＣＥ）中で、好適に置換された還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で、好ましくはほぼ室温で反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体は、好ましくは約１．０〜約３．０モル当量（式（ＶＩＩ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．３モル当量の量で存在し、
好ましくは還元剤は約１．０〜約３．０モル当量（式（ＶＩＩ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．３モル当量の量で存在する。
【０１２４】
好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物と有機溶媒との混合物に、所望のＲ1置換基のアルデヒド又はケトン誘導体を添加した後、還元剤を添加する。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム２で概要を詳述する、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１２６】
【化３２】
0005642149.tif 000037
【０１２７】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、２−メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＴＨＦ）中で、約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度（より好ましくは約０℃）で反応させて、式（ＶＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（例えばＯＣ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びこれらに類するものなど、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル）であり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物は約１．０〜約５．０モル当量（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２．５モル当量で存在し、
アルキルリチウム（例えば、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ブチルリチウム及びこれらに類するものなど）などの好適に選択された塩基の存在下で、又はリチウムアルコキシ若しくはナトリウムアルコキシド（例えば、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、及びこれらに類するものなど）などの好適に選択された塩基の存在下で、又はイソプロピルマグネシウムクロリド及びこれに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で；好ましくは塩基はアルキルリチウムであり、より好ましくは塩基はｎ−ヘキシルリチウムであり、存在する塩基がアルキルリチウムである場合、好ましくは塩基は約０．１〜約３．０モル当量（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約０．５モル当量で存在し、塩基がリチウムアルコキシ又はナトリウムアルコキシドである場合、好ましくは塩基は約０．５〜約３．０モル当量（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量で存在する。
【０１２８】
好ましくは、塩基はｎ−ヘキシルリチウム及びこれに類するものなどのアルキルリチウムであり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と有機溶媒との混合物に式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を添加した後、得られる混合物に塩基を添加する。好ましくは、副生成物の量を最小限にするように、ＬＧ1、ＬＧ2、塩基、有機溶媒及び任意の他の反応条件を選択する。
【０１２９】
本発明の実施形態では、アルキルリチウムの存在下で、好ましくはｎ−ヘキシルリチウムの存在下で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる。本発明の他の実施形態では、リチウムアルコキシドの存在下で、好ましくはリチウムメトキシドの存在下で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる。
【０１３０】
式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物（所望のＲ1置換基の好適に選択されたケトン誘導体）と、以下の条件；有機溶媒（ＤＣＥ、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＤＣＥ）中で、好適に置換された還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びこれらに類するものなど）の存在下で、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、好ましくはほぼ室温で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量（式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．３モル当量の量で存在し、好ましくは還元剤は約１．０〜約３．０モル当量（式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．３モル当量の量で存在する。
【０１３１】
好ましくは、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物と有機溶媒との混合物に、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を添加した後、還元剤を添加する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の精製プロセスを目的とし、プロセスは以下の工程を含む。
【０１３３】
工程Ａ：式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒（エタノール、アセトニトリル、ＩＰＡ、及びこれらに類するものなど、好ましくはエタノール）中で、好ましくは約２０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度（より好ましくは約８０℃）で、Ｌ−酒石酸と反応させて、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物の対応する酒石酸塩を好ましくは固体として生成させ、好ましくはこの固体を濾過により単離する工程。好ましくはＬ−酒石酸は約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量の量で存在する。
【０１３４】
工程Ｂ：式（Ｘ−Ｓ）の化合物の酒石酸塩（工程Ａのように調製）を、有機溶媒（イソプロピルアセタート、ジクロロメタン、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはイソプロピルアセタート）中で、好ましくは室温で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させる工程。好ましくは塩基は約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２．５〜約５．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約３．９モル当量の量で存在する。
【０１３５】
本発明は、下記スキーム３で概要を詳述する、式（Ｘ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。
【０１３６】
【化３３】
0005642149.tif 000038
【０１３７】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、所望のＲ1置換基の好適に選択されたアルデヒド又はケトン誘導体（より具体的にはＣ1〜4アルキルの好適に選択されたアルデヒド又はケトン誘導体あるいはＣ3〜10シクロアルキルの好適に選択されたケトン誘導体）と、以下の条件；未希釈で又は有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ヘキサン、及びこれらに類するものなど、好ましくはトルエン）中で、好ましくはほぼ室温〜ほぼ還流温度の範囲の温度（より好ましくは約４０℃を超える高温、より好ましくはほぼ還流温度）で反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、所望のＲ1置換基の好適に選択されたアルデヒド又はケトン誘導体は、好ましくは約０．５〜約２．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量の量で存在する。
【０１３８】
式（ＩＸ）の化合物を、好適に選択された還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、及びこれらに類するもの、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）と、以下の条件；未希釈で、水中又は水性有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど）中で、所望によりＨＣｌ、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらに類するものなどの酸（好ましくはＨＣｌ）の存在下で、好ましくは約−１０℃〜約０℃の範囲の温度（より好ましくは約−５℃）で反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは還元剤は約０．５〜約１．５モル当量（式（ＩＸ）の化合物の量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量の量で存在し、好ましくは還元剤は約０．１モル当量の水酸化ナトリウムなどの好適に選択された塩基により安定化された水溶液として添加され、好ましくは酸は反応条件下で実質的に還元されず、より好ましくは反応条件下で還元されず、酸は好ましくは約１．０〜約５．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約３．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約４．０モル当量での量で存在する。
【０１３９】
好ましくは、還元剤は水素化ホウ素リチウムであり、酸の非存在下で式（ＩＸ）の化合物を還元剤と反応させる。
【０１４０】
式（ＸＩ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＭＴＢＥ、トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはトルエン又は２−メチル−ＴＨＦ）中で、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲の温度（より好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲の温度）で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくは反応条件下においてＬＧ2はＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在する。
【０１４１】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と、以下の条件；水と好適に選択された有機溶媒（ＭＴＢＥ、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、及びこれらに類するものなど）との混合物中で、好適に選択された塩基、好ましくは好適に選択された無機塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及びこれらに類するものなど）、より好ましくはＮａＯＨ、より好ましくは３０％のＮａＯＨの存在下で、好ましくは約３０℃未満の温度、より好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲の温度、より好ましくは約１０℃〜約１５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくは反応条件下においてＬＧ2はＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在し、好ましくは塩基は１モル当量（式（ＶＩ）の化合物のモル量に対して）を超える量で存在し、より好ましくは約１．０５〜約２．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．５〜約２モル当量の範囲の量で存在する。
【０１４２】
好ましくは、好適に選択された溶媒中の式（ＶＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と塩基との水溶液に添加する。より好ましくは、ＭＴＢＥ中の式（ＶＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と３０％のＮａＯＨとの水溶液に添加する。
【０１４３】
当業者は、式（ＶＩ）の化合物においてＬＧ2がクロロである場合、式（Ｘ−Ｅ）の化合物は対応するＨＣｌ塩として調製されることを認識するであろう。更に、当業者により容易に理解され、認識されるような好適なＬＧ2脱離基を代わりに選択して、対応する塩形態として式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させてもよい。
【０１４４】
あるいは、式（ＩＸ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど、好ましくはアセトニトリル）中で、好適に選択された還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で、所望により有機酸（ＴＦＡ、酢酸、及びこれらに類するものなど、好ましくは酢酸）の存在下で、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲の温度、より好ましくはほぼ室温〜約３５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくはＬＧ2は反応条件下でＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在し、
好ましくは還元剤は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．２５モル当量の量で存在し、酸は好ましくは約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量の量で存在する。
【０１４５】
好ましくは、有機溶媒中で式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と還元剤との混合物に添加する。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム４で概要を詳述する、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１４７】
【化３４】
0005642149.tif 000039
【０１４８】
これによると、化合物、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ−Ｓ）を、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物（所望のＲ1置換基の好適に選択されたケトン誘導体）と、以下の条件；未希釈で又は有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ヘキサン、及びこれらに類するものなど、好ましくはトルエン）中で；好ましくはほぼ室温〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくは約４０℃を超える高温、より好ましくはほぼ還流温度で反応させて、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物は好ましくは約０．５〜約２．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量の量で存在する。
【０１４９】
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、好適に選択された還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、及びこれらに類するものなど、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）と、以下の条件；未希釈で、水中又は水性有機溶媒（メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど）中で、所望により酸（ＨＣｌ、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらに類するものなど、好ましくはＨＣｌ）の存在下で、好ましくは約−１０℃〜約０℃の範囲の温度、より好ましくは約−５℃で反応させて、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは還元剤は約０．５〜約１．５モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物の量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量の量で存在し、好ましくは還元剤は、水酸化ナトリウムなどの好適に選択された約０．１当量の塩基で安定化された水溶液として添加され、好ましくは酸は反応条件下で実質的に還元されず、より好ましくは酸は反応条件下で還元されず、酸は好ましくは約１．０〜約５．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約３．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約４．０モル当量の量で存在する。
【０１５０】
好ましくは、還元剤は水素化ホウ素リチウムであり、酸の非存在下で式（ＩＸ）の化合物を還元剤と反応させる。
【０１５１】
式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＭＴＢＥ、トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはトルエン又は２−メチル−ＴＨＦ）中で、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲の温度、より好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくはＬＧ2は反応条件下でＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在する。
【０１５２】
当業者は、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物においてＬＧ2がクロロである場合、式（Ｘ−Ｓ）の化合物は対応するＨＣｌ塩として調製されることを認識するであろう。更に、当業者により容易に理解され、認識されるような好適なＬＧ2脱離基を代わりに選択して、対応する塩形態として式（Ｘ−Ｅ）の化合物を生成させてもよい。
【０１５３】
あるいは、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、以下の条件；水と好適に選択された有機溶媒（ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、トルエン、及びこれらに類するものなど）との混合物中で、好適に選択された塩基、好ましくは好適に選択された無機塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及びこれらに類するものなど）、より好ましくはＮａＯＨ、より好ましくは３０％のＮａＯＨの存在下で、好ましくは約３０℃未満の温度、より好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲の温度、より好ましくは約１０℃〜約１５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくはＬＧ2は反応条件下でＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在し、好ましくは塩基は１モル当量（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）を超える量で存在し、より好ましくは約１．０５〜約２．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．５〜約２モル当量の範囲の量で存在する。
【０１５４】
好ましくは、好適に選択された溶媒中の式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物と塩基との水溶液に添加する。より好ましくは、ＭＴＢＥ中の式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物と３０％のＮａＯＨとの水溶液に添加する。
【０１５５】
あるいは、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど、好ましくはアセトニトリル）中で、好適に選択された還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で、所望により有機酸（ＴＦＡ、酢酸、及びこれらに類するものなど、好ましくは酢酸）の存在下で、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲の温度、より好ましくはほぼ室温〜約３５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、ＬＧ1は好適に選択された第１脱離基（クロロ、ブロモ、フルオロ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、ＬＧ2は第２脱離基（Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びこれらに類するものなど、好ましくはクロロ）であり、好ましくはＬＧ2は反応条件下でＬＧ1よりも活性であり、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５モル当量で存在し、好ましくは還元剤は約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．２５モル当量の量で存在し、酸は好ましくは約０．５〜約２．０モル当量（式（ＩＸ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０モル当量の量で存在する。
【０１５６】
好ましくは、有機溶媒中で式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＩＸ−Ｓ）の化合物と還元剤との混合物に添加する。
【０１５７】
好ましくは式（Ｘ−Ｓ）の化合物は遊離塩基として調製し、式（Ｘ−Ｓ）の化合物を例えば無水ＨＣｌ（又はＨＣｌガス）と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、対応するＨＣｌ塩として、好ましくは固体として生成させてもよい。このとき無水ＨＣｌは、好適に選択された有機溶媒（２−プロパノール、ジエチルエーテル、及びこれらに類するものなど、好ましくは２−プロパノール）に溶解させる。
【０１５８】
本発明は、下記スキーム５で概要を詳述する、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。
【０１５９】
【化３５】
0005642149.tif 000040
【０１６０】
これによると、例えば、本明細書に記載されるように調製された好適に置換された式（Ｘ）の化合物又はその対応する製薬上許容され得る塩を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど、好ましくはＤＭＡ）中で、好適に選択された第１無機塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくは炭酸セシウム）の存在下で、好ましくは約７５℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくは約９０℃〜約１２５℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＸＩＩ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（Ｘ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の量で存在し、好ましくは無機塩基は約１．５〜約３．０モル当量（式（Ｘ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０モル当量の量で存在する。
【０１６１】
好ましくは式（Ｉａ）の化合物を、ＩＰＡなどの有機溶媒中で、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と更に反応させて、式（Ｉａ）の化合物の対応する酸付加塩を生成させる。
【０１６２】
あるいは、例えば、本明細書に記載されるように調製した好適に置換された式（Ｘ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩＩ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、好ましくはトルエン）中で、好適に選択された第２無機塩基（ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＫＯＨ）の存在下で、所望により、好適に選択されたクラウンエーテル（１８−クラウン−６など）などの好適に選択された添加剤又はジグリムなどの好適に選択された添加剤、及びこれらに類するものなどの存在下で、好ましくは６０℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくはほぼ還流温度で反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＸＩＩＩ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量（式（Ｘ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．２モル当量の量で存在し、無機塩基は好ましくは１．０〜約５．０モル当量（式（Ｘ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約３．３モル当量の量で存在し、添加剤は好ましくは触媒量で存在する。
【０１６３】
好ましくは式（Ｉｂ）の化合物を、ＩＰＡなどの有機溶媒中で、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と更に反応させて、式（Ｉｂ）の化合物の対応する酸付加塩を生成させる。
【０１６４】
特定の実施形態では、本発明は、以下のスキーム６で概要を詳述する化合物（Ｉ−Ａ）及び化合物（Ｉ−Ｂ）の調製プロセスを目的とする。
【０１６５】
【化３６】
0005642149.tif 000041
【０１６６】
これによると、例えば、本明細書に記載されるように調製した好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物又はその対応する製薬上許容され得る塩、好ましくは式（Ｘ−Ｓ）の化合物の対応するＨＣｌ塩を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩ−Ａ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど、好ましくはＤＭＡ又はＤＭＦ）中で、好適に選択された第１無機塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくは炭酸セシウム）の存在下で、好ましくは約７５℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくは約９０℃〜約１２５℃の範囲の温度で反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ａ）を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＸＩＩ−Ａ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の量で存在し、好ましくは無機塩基は約１．５〜約３．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０モル当量の量で存在する。
【０１６７】
好ましくは化合物（Ｉ−Ａ）を、ＩＰＡなどの有機溶媒中で、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と更に反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ａ）の塩を生成させる。
【０１６８】
あるいは、例えば、本明細書に記載されるように調製した好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、及びこれらに類するものなど、又はこれらの混合物、好ましくはＤＭＡ又はＤＭＡとアセトニトリルとの混合物）中で、好適に選択された第１無機塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくは炭酸セシウム）の存在下で、好ましくは約７５℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくは約９０℃〜約１２５℃の範囲の温度で反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｂ）を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物は約０．５〜約２．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）範囲の量で、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の量で存在し、好ましくは無機塩基は約１．５〜約３．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．５モル当量の量で存在する。
【０１６９】
好ましくは化合物（Ｉ−Ｂ）を、有機溶媒中又は有機溶媒の混合物（ＩＰＡ又はＩＰＡとエチルメチルケトンとの混合物など）中で、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と更に反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｂ）の塩を生成させる。
【０１７０】
他の実施形態では、本発明は以下のスキーム７で概要を詳述する、化合物（Ｉ−Ｃ）の調製プロセスを目的とする。
【０１７１】
【化３７】
0005642149.tif 000042
【０１７２】
これによると、本明細書に記載のように調製した好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩＩ−Ｃ）の化合物と、以下の条件；有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど、又は有機溶媒と水との混合物、好ましくはトルエン）中で、好適に選択された第２無機塩基（ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ，及びこれらに類するものなど、好ましくはＫＯＨ）の存在下で、所望により、好適に選択されたクラウンエーテル（１８−クラウン−６など）などの好適に選択された添加剤又はジグリムなどの好適に選択された添加剤、及びこれらに類するものなどの存在下で、好ましくは６０℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくはほぼ還流温度で反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｃ）を生成させる。このスキームにおいて、好ましくは式（ＸＩＩＩ−Ｃ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．２モル当量で存在し、好ましくは無機塩基は１．０〜約５．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約３．３モル当量の量で存在し、添加剤は好ましくは触媒量で存在する。
【０１７３】
あるいは、例えば、本明細書に記載されるように調製した、対応する製薬上許容され得る塩として存在する好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物、好ましくは対応するＨＣｌ塩を、好適に選択された第１無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及びこれらに類するものなど、好ましくは炭酸ナトリウム）と、以下の条件；有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、及びこれらに類するものなど）又は有機溶媒と水との混合物中（好ましくはトルエン中）で、好適に選択された第２無機塩基（ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、及びこれらに類するものなど、好ましくはＫＯＨ）の存在下で、所望により、好適に選択されたクラウンエーテル（１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンとしても既知）など）などの好適に選択された添加剤又はジグリム（ビス（２−メトキシエチル）エーテルとしても既知）などの好適に選択された添加剤及びこれらに類するものなどの存在下で、好ましくは６０℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度、より好ましくはほぼ還流温度で反応させて、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の遊離塩基を遊離させ、好ましくは得られた塩を水性層中に得られる二相混合物から取り出し、遊離した式（Ｘ−Ｓ）の化合物の遊離塩基を次いで既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｃ）を生成させる。このスキームにおいて、塩基は約１．０〜約２．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．５モル当量の量で存在し、好ましくは式（ＸＩＩＩ−Ｃ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約１．２モル当量の量で存在し、好ましくは無機塩基は１．０〜約５．０モル当量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモル量に対して）の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約３．３当量の量で存在し、添加剤は好ましくは触媒量で存在する。
【０１７４】
好ましくは化合物（Ｉ−Ｃ）を、ＩＰＡ及びこれらに類するものなどの有機溶媒中で、無水ＨＣｌなどの好適に選択された酸と更に反応させて、対応する化合物（Ｉ−Ｃ）の塩を生成させる。
【０１７５】
本発明は、化合物（Ｉ−Ｂ）の２種の新規結晶性ＨＣｌ塩、より具体的には、形態Ｉ及び形態ＩＩを更に目的とする。化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）の、代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを図１に示す。化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）の、代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを図２に示す。本発明は、化合物（Ｉ−Ｃ）の新規結晶性ＨＣｌ塩を更に目的とする。化合物（Ｉ−Ｃ）の結晶性ＨＣｌ塩の、代表的な粉末ＸＲＤスペクトルを図３に示す。
【０１７６】
ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折計システムを使用して、化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）の代表的な試料及び化合物（Ｉ−Ｃ）の結晶性ＨＣｌ塩の代表的な試料の、粉末ＸＲＤスペクトルを測定した。２５℃で試料を従来のＸ線ホルダに充填（back-loaded）した。各試料を、２θ＝０．０１７０°のステップサイズで各ステップあたり１７．４４秒の時間を用い、２θ＝４〜４１°にわたり走査した。機器電圧及び電流設定は、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
【０１７７】
化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）の代表的な試料を、コンピュータ制御した粉末回折計システム（ＡＰＤ２０００（Ｇ．Ｎ．Ｒ．ｓ．ｒ．Ｉ．））を使用して測定した。２５℃で試料をサンプルチェンジャ用にＸ線ホルダに充填した。各試料を、２θ＝０．０１°のステップサイズで各ステップあたり５秒の時間を用い、２θ＝３〜４０°にわたり走査した。機器電圧及び電流設定は、４０ｋＶ及び３０ｍＡであった。
【０１７８】
化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）を、以下の表１に記載のようなピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１７９】
【表４】
0005642149.tif 000043
【０１８０】
好ましくは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）は、以下の表２に記載されるような約２０％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１８１】
【表５】
0005642149.tif 000044
【０１８２】
より好ましくは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）は、約２５％以上の、より好ましくは約５０％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１８３】
化合物（Ｉ−Ｂ）の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）は、以下の表３に記載のようなピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１８４】
【表６】
0005642149.tif 000045
【０１８５】
好ましくは式（Ｉ−Ｂ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）は、以下の表４に記載のような約２５％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１８６】
【表７】
0005642149.tif 000046
【０１８７】
より好ましくは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩（形態ＩＩ）は、約５０％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１８８】
化合物（Ｉ−Ｃ）の結晶性ＨＣｌ塩は、以下の表５に記載のようなピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０１８９】
【表８】
0005642149.tif 000047
【０１９０】
好ましくは、式（Ｉ−Ｃ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩は、以下の表６に記載されるような、約２０％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１９１】
【表９】
0005642149.tif 000048
【０１９２】
好ましくは、式（Ｉ−Ｃ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩は、約２５％以上の、より好ましくは約５０％以上の相対強度を有するピークを含む粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１９３】
本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製された１種以上の化合物を、製薬上許容できる担体と共に含有する、製薬学的組成物を更に包含する。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１種又は複数の化合物を含有する製薬学的組成物は、化合物（１種又は複数）を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することにより調製することができる。この担体は、所望する投与経路に依存して広い種々の形態（例えば経口、非経口）をとることができる。したがって、懸濁液、エリキシル、及び液剤のような液状経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、安定化剤、着色剤などが挙げられ；散剤、カプセル、及び錠剤のような固形経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口調製物は、吸収の主要部位を調節するために、糖のような物質でコートするか、又は腸溶コーティングしてもよい。非経口投与では、担体は通常は滅菌水からなり、そして溶解性を上げるか又は防腐のために他の成分を加えることができる。注入可能な懸濁液又は溶液も、適切な添加剤と一緒に水性担体を使用して調製することができる。
【０１９４】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ又は複数の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により多種多様な形態をとることができる。組成物の経口剤形への調製では、任意の通常の医薬媒質を用いることができる。すなわち、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤のような液状経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが挙げられ；例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤のような固形経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さから最も都合のよい経口製剤の単位形態を表し、この場合では固形の医薬担体が用いられることは明らかである。所望により、錠剤には、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口のための担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入可能な懸濁剤も調製することもでき、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、茶さじ１杯など当たり、上記のような有効用量を送達するために必要な量の有効成分を含有する。本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐薬、茶さじ一杯などあたり、約０．００１〜１，０００ｍｇ又はこの内の任意の範囲を含み、かつ約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの内の任意の範囲、好ましくは約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの内の任意の範囲、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの内の任意の範囲、より好ましくは約０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ／日又はこの内の任意の範囲の投薬量で与えることができる。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１９５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの形態の単位剤である。あるいは組成物は、週に１回若しくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要有効成分を医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガムのような通常の錠剤成形成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物若しくはその薬剤として許容される塩の均質な混合物を含有する固形の予配合組成物を生成する。これらの予配合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に再分割することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。次いでこの固形予配合組成物を０．００１〜約１０００ｍｇ又はこの内の任意の範囲、例えば１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又はこの内の任意の量の本発明の有効成分を、上記の種類の単位剤形態に更に分割する。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば錠剤若しくは丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が包含される。
【０１９６】
経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤の適当な分散剤若しくは懸濁化剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、若しくはゼラチンが挙げられる。
【０１９７】
本発明に記載される処置方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む製薬学的組成物を用いて実施してもよい。製薬学的組成物は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物、より好ましくは約０．０１〜１ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物、より好ましくは約０．０１〜約０．０５ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物を含有してもよく、選択された投与方法に関して好適な任意の形態で構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を包含する。経口投与用に好適な組成物は丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液、及び懸濁液を含む。
【０１９８】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日当たり２、３、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知な適切な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚パッチを介して鼻に投与することができる。経皮的送達系の状態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的ではなく連続的である。
【０１９９】
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬剤として許容される不活性担体と合わせることができる。更に、所望若しくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤もまた、混合物に包含することができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベーターラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
液体は、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に風味を加えた懸濁化剤若しくは分散剤中に形成する。非経口投与には、滅菌懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０２０１】
本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に緊密に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬剤として許容される好適な担体は、当技術分野で周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０２０２】
製薬学的組成物を配合する方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などの多数の出版物に記載されている。
【０２０３】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体により介在される疾病、疾患又は状態の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。
【０２０４】
製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．００１〜１，０００ｍｇ、又はこの内の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの内の任意の範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．０１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの内の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．０１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの内の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの内の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０２０５】
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、調製物の強度、投与の様式、及び疾患症状の進展で変動する。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時期を含め、処置する特定の患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０２０６】
当業者は、適切な既知の、及び一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデル使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を処置し、又は防止するための試験化合物の能力が予測されることを認識している。
【０２０７】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０２０８】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
【０２０９】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０２１０】
（実施例１）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン
【０２１１】
【化３８】
0005642149.tif 000049
【０２１２】
ホモピペラジン（３８５．６２ｇ、３．８５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９Ｌ）溶液を内部温度が０℃になるまで冷却し、エチル６−クロロニコチン酸（２８５．８２ｇ、１．５４ｍｏｌ）を５分かけてＴＨＦ（０．５７Ｌ）に添加した。１０分にわたって撹拌した後、得られた混合物にｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、３３５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を４０分かけて添加した。得られた混合物を２時間にわたって０℃で撹拌した後、次いで１時間かけて２０℃に加温した。更に１５時間２０℃に加温した後、得られた混合物を１ＭのＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝液（５Ｌ）（４７．３５ｇの酢酸ナトリウムと２５３．２ｍＬの酢酸を水により合計容量５Ｌに希釈することで調製）で処理した。得られた層を分離し、次いで５０％のＮａＯＨ水溶液（１５３ｍＬ）で水性層のｐＨを８．０から１１．３５に上昇させた。塩基性層をジクロロメタン（２×４Ｌ）で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、粘性の油が生成した。
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，８．４６−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）
【０２１４】
ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏについて算出された正確な質量２３９．０８；ｍ／ｚ実測値２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例２）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン
【０２１６】
【化３９】
0005642149.tif 000050
【０２１７】
ホモピペラジン（１２．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）とエチル−６−クロロニコチン酸（９．２８ｇ、５０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで２０分かけてＬｉＯＥｔ（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、次いで２０℃に加温して、１７時間にわたってこの温度で保持した。得られた混合物を次いで１．５３ｇのＮａＯＡｃと８．２ｍＬの酢酸とを含有している水溶液１６２ｍＬで処理した。得られた層を分離して、有機層をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈して、上記で利用したものと同一の水溶液で再度抽出した。次いで５０％  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）の添加により水性層のｐＨを１０に上昇させた。ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）の抽出後、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、表題化合物が油として生成した。
【０２１８】
（実施例３）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
【０２１９】
【化４０】
0005642149.tif 000051
【０２２０】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン（２５５．１ｇ、１．０６ｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０Ｌ）溶液にシクロブタノン（１０８．１ｍＬ、１．４５ｍｏｌ）を添加した。１時間の経時後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０８．２ｇ、１．４５ｍｏｌ）を４等分して１．５時間かけて添加した。得られた混合物を２０時間にわたって撹拌し、次いでＮａＯＨ（１４１．３ｇ、３．５３ｍｏｌ）を含有している水溶液２．５Ｌでクエンチした。３０分にわたって撹拌した後、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、表題化合物が油として生成した。
【０２２１】
（実施例４）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンの精製
上記実施例４で調製した油を、以下のような対応する酒石酸塩の形成により精製した。
【０２２２】
エタノール（３．０Ｌ）中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−メタノン（３１１．５ｇが実際に所望される、１．０６ｍｏｌ）油にＬ−酒石酸（１６７．０５ｇ、１．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた不均質な懸濁液を４５分かけて８０℃に加温し、１時間にわたって保持した。得られた混合物を次いで３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノール（１Ｌ）で洗浄した。得られた物質を４３℃で真空下で乾燥させたところ、オフホワイトの固体（対応する酒石酸塩すなわち（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−メタノン）が生成した。
【０２２３】
次いで酒石酸塩の一部を反応させたところ、以下のような（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−メタノン遊離塩基が生成した。
【０２２４】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン・Ｌ−酒石酸（１７２ｇ、３８６．９ｍｍｏｌ）と、ｉＰｒＯＡｃ（１．５Ｌ）と、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５Ｌ）との混合物を十分混合し、得られた層を分離した。水性層を追加のｉＰｒＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出し、この有機層の組み合わせを硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−メタノンが黄色の油として得られた。
【０２２５】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，８．４６−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（Ｍ，１Ｈ）
【０２２６】
ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏについて算出された正確な質量２３９．０８；ｍ／ｚ実測値２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例５）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【０２２８】
【化４１】
0005642149.tif 000052
【０２２９】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（１０１．０ｇ、３４３．８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１．１Ｌ）溶液にＣｓ2ＣＯ3（２２４ｇ、６８７．６ｍｍｏｌ）とｍ−シアノフェノール（８１．９ｇ、６８７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２５℃に加温し、２０時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濾過し、濾液に酢酸（１．５Ｌ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、茶色の残留物が生成し、これをＭＴＢＥ（１．５Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５Ｌ）とに取り込んだ。得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機抽出層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、表題化合物が茶色の油として生成した。
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．５３（ｍ，８Ｈ）
【０２３１】
ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2について算出された正確な質量３７６．１９；ｍ／ｚ実測値３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例６）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
【０２３３】
【化４２】
0005642149.tif 000053
【０２３４】
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル（１０．４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８０ｍＬ）スラリーを５０℃に加温した。得られた溶液に無水ＨＣｌ（５．５４ｍＬ、ＩＰＡ中５ＭのＨＣｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間かけて２０℃に冷却し、次いで２０時間にわたって２０℃に保持した。得られたスラリーを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空オーブン中で５０℃で乾燥させたところ、表題化合物がオフホワイトの結晶性固体として生成した。
【０２３５】
（実施例７）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
【０２３６】
【化４３】
0005642149.tif 000054
【０２３７】
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル（１１４ｇ、３０２．８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（９００ｍＬ）溶液を４０℃に加温した。得られた溶液に無水ＨＣｌ（ＩＰＡ中５〜６Ｍの溶液、６０．６ｍＬ、３０２．８ｍｍｏｌ）を添加した。種結晶（例えば、上記実施例６に記載のように調製できる）の添加後、得られた混合物を３５℃に冷却し、２時間にわたって保持した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、ＩＰＡ（２２０ｍＬ）で洗浄し、単離された残留物を５０℃で乾燥させたところ、表題化合物がオフホワイトの結晶性固体として生成した。
【０２３８】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ，１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．５（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８−３．３（ｍ，６Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．８−１．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２３９】
（実施例８）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０２４０】
【化４４】
0005642149.tif 000055
【０２４１】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（３２．７ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（４７０ｍＬ）溶液にテトラヒドロ−ピラン−４−オール（１３．６ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．４７ｇ、５．５６５ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＨ（粉砕固体、２０．６ｇ、３６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質な混合物を１１０℃に加温し、３時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、水（４７０ｍＬ）を添加し、得られた層を十分に混合した後に分離した。有機抽出層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、表題化合物が黄色の油として生成した。
【０２４２】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3について計算された正確な質量３５９．２２；ｍ／ｚ実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例９）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ
【０２４５】
【化４５】
0005642149.tif 000056
【０２４６】
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に無水ＨＣｌ（１１２μＬ、ＩＰＡ中５ＭのＨＣｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃に加温し、次いで４５℃に冷却して一晩撹拌した。更に室温へと冷却した後、表題化合物を白色の結晶性固体として単離した。
【０２４７】
（実施例１０）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ
【０２４８】
【化４６】
0005642149.tif 000057
【０２４９】
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液に、無水ＨＣｌ（ＩＰＡ中５〜６Ｍ溶液、３．４４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を次いで８０℃に加温した後に６０℃に冷却し、沈殿を促進した。この時点で種結晶（例えば上記実施例９に記載のように調製できる）を添加した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、ＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させたところ、表題化合物がその対応するＨＣｌ塩として、白色の結晶性固体として生成した。
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ，１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．２２（ｍ，１１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，４Ｈ）
【０２５１】
Ｃ20Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ3の元素分析：計算値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．６１；Ｃｌ，８．９５；実測値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，７．９０；Ｎ，１０．５０；Ｃｌ，８．８８
【０２５２】
（実施例１１）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０２５３】
【化４７】
0005642149.tif 000058
【０２５４】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（３０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（２３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）との混合物を１５時間にわたって１１０℃に加熱した。得られた混合物を次いで冷却し、濾過し、酢酸（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いでＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）との間で分画した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濃縮したところ、表題化合物が黄色の油として生成した。
【０２５５】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７（ｍ，２Ｈ），３．６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４（ｍ，３Ｈ），２．１−１．５５（ｍ，８Ｈ）
【０２５６】
（実施例１２）
ホモピペラジン−シクロブチルアミナール
【０２５７】
【化４８】
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【０２５８】
窒素雰囲気下で、ホモピペラジン（［１，４］−ジアゼパンとしても既知、３０．０５ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）をトルエン（１５０ｇ）に溶解させた。得られた溶液にシクロブタノン（２１．０３ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１００ｋＰａ（１０００ｍｂａｒ）で２時間にわたって約８０〜８７℃に加熱し、次いで８０ｋＰａ（８００ｍｂａｒ）で２時間にわたって約９０〜１２５℃に加熱した。反応の結果として形成された水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して除去した（約５．４ｇ）。次いで残留溶媒を留去したところ、残留物として、オレンジ色の油として表題化合物が生成した。この油は、更なる精製を行わずに、次の工程で使用した。
【０２５９】
（実施例１３）
１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン
【０２６０】
【化４９】
0005642149.tif 000060
【０２６１】
窒素雰囲気下で、３２％の水性塩化水素酸（２２７．９ｇ、２ｍｏｌ、４当量）を、−５℃〜０℃の範囲の温度に冷却した。上記実施例１２のように調製したホモピペラジン−シクロブチルアミナール（８９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、反応混合物の内部温度を−５℃〜０℃に維持しながら滴加した（約１〜２時間）。得られた混合物に、次いで水酸化ナトリウム（６．７ｇ、３０％のＮａＯＨ水溶液、０．０５ｍｏｌ、０．１当量）で安定化した水素化ホウ素ナトリウム（１８．９ｇ、０．５ｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｇ）溶液を、反応混合物の温度を−２℃〜２℃に維持しながら添加した（約２〜３時間）。添加後に、得られた混合物を２０〜２５℃に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を次いで３０％の水酸化ナトリウム（２７３．４ｇ、２．０５ｍｏｌ、２．０１当量）で中和した後、ＭＴＢＥ（３×１１１ｇ）で抽出した。有機層を組み合わせ、得られた懸濁液を濾過し、フラスコとフィルタケーキをＭＴＢＥ（１４．８ｇ）で洗浄した。残留した任意の残留溶媒を除去したところ、表題化合物が帯黄色の油として生成し、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２６２】
（実施例１４）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンＨＣｌ塩
【０２６３】
【化５０】
0005642149.tif 000061
【０２６４】
６−クロロニコチン酸クロリド（２５．０ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ、１当量）を２−メチル−ＴＨＦ（３２８．０ｇ）に溶解させた。次いで１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（上記実施例１３のように調製、２４．１ｇ、１４７．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の２−メチル−ＴＨＦ（１６４．０ｇ）溶液を、反応混合物の温度を３５℃未満に維持しながら反応混合物に添加した（約４５分〜１．５時間）。得られた懸濁液を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで約０〜５℃に冷却した後、２時間にわたって０℃に維持した。濾過により表題化合物を単離し、２−メチル−ＴＨＦ（２×４５．０ｇ）で洗浄した後、真空下で６０℃で乾燥させたところ、表題化合物が白色の固体として生成した。
【０２６５】
（実施例１５）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンＨＣｌ
（直接カップリング）
【０２６６】
【化５１】
0005642149.tif 000062
【０２６７】
約２０〜２５℃で、９５％のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．３４ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｇ）懸濁液にホモピペラジン−シクロブチルアミナール（２．７０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．４ｇ）溶液を添加し、得られた混合物を１時間にわたって撹拌した。得られた混合物に次いで９７％の６−クロロニコチン酸クロリド（３．０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２．０ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで過剰なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを水（５．０ｇ）でクエンチした。１５分撹拌した後、１０％のＮａＯＨ水溶液（１６．５ｇ）を添加し、混合物を２５分間にわたって撹拌した。得られた層を分離し、有機層を食塩水（１０．５ｇ）で洗浄した。有機層を再度分離し、濾過した。次いで有機層にトルエン（１６．２ｇ）を添加し、溶媒の一部を２２ｋＰａ（２２０ｍｂａｒ）で、４５℃にて留去した。３８℃で６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液を滴加したところ、２層の形成が生じた。追加のイソプロパノール（２．６ｇ）を添加した。溶媒を次いで完全に除去したところ、帯黄色の発泡体残留物が生成した。残留物をエタノール（１２．０ｇ）に溶解させ、ＭＴＢＥ（５０ｇ）を添加したところ、沈殿物が形成した。得られた混合物を５０℃に加熱し、室温へと徐冷し、一晩撹拌した。濾過により表題化合物を単離し、ＭＴＢＥ（２×２０ｇ、１×１０ｇ）で洗浄し、真空下で４５℃で乾燥させたところ、白色の固体が生成した。
【０２６８】
（実施例１６）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ
【０２６９】
【化５２】
0005642149.tif 000063
【０２７０】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（２０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）と、水（７２．０ｇ）とトルエン（１００．０ｇ）とを室温で３０分間にわたって混合した。得られた二相混合物を分離し、水性層を除去した。残った有機層を減圧下で濃縮したところ、黄色の油が生成した（１４．９７ｇ）。テトラヒドロピラン−４−オール（６．２４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（４．７５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）とトルエン（２００ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して還流し、反応で生じた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除去した。得られた混合物を２０〜３０℃に冷却し、水（８０．０ｇ）を添加した。得られた混合物を１０分にわたって撹拌し、層を分離させて水性層を除去した。有機層をわずかに濃縮させて任意の量の持ち込み水を除去し、次いで６０〜７０℃で、６ＮのＨＣｌのイソプロパノール（１０．９８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）とトルエン（７０ｇ）との混合物で処理した。得られる懸濁液を１時間にわたって６０℃に維持し、次いで約３時間かけて０〜５℃に冷却し、次いで３０分にわたって０℃に維持した。濾過により沈殿物を単離し、トルエン（２×１０ｇ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、表題化合物が白色の固体として生成した。
【０２７１】
再結晶化：上記のように調製した白色の固体（１３．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を還流しながらイソプロパノール（２６５．０ｇ）に溶解させた。得られた混合物を約４０分かけて５５〜６５℃に冷却している間に、結晶化がゆっくりと始まった。得られた混合物を２時間にわたって５５〜６５℃に維持し、次いで室温に冷却して一晩保持した。得られた混合物を４５℃に再加熱し、この温度で２．５時間にわたって保持した。得られた懸濁液を次いで約１．５時間かけて０〜５℃に冷却した後、この温度で１時間にわたって保持した。濾過により表題化合物を単離し、イソプロパノール（２×１５ｇ）で洗浄し、減圧下で７５〜１００℃で乾燥させたところ、白色の固体が生成した。
【０２７２】
（実施例１７）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【０２７３】
【化５３】
0005642149.tif 000064
【０２７４】
リアクタに（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル−メタノン塩酸塩（２０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５２．５ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（６２．６ｇ）と、ジメチルアセトアミド（５０．０ｇ）とを充填した。得られた帯黄色の懸濁液を加熱して約１５分かけて還流（９５℃）し、６５分にわたって還流を維持した。次いで温度が約１０５〜１１０℃に上昇するまで、アセトニトリルを留去した。得られた混合物を１０５〜１１０℃で５時間にわたって撹拌し、次いで２０℃に冷却して、この温度で一晩保持した。得られた混合物を次いで再加熱して更に４時間１５分にわたって還流した後、６５℃に冷却し、セシウム塩を濾去し、リアクタを介してフィルタケーキをアセトニトリル（２０．５ｇ）で洗浄した。濾液に水（６０．１ｇ）を添加し、次いでアセトニトリルを減圧留去（５０〜５５℃、２５−７ｋＰａ（２５０−７０ｍｂａｒ））した。得られた残留物を４５℃でＭＴＢＥ（６５．０ｇ、各回）で２回抽出した。組み合わせた有機層を、４５℃で２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｇ）と水（２×２０ｇ）で洗浄した。次いで有機層からほぼ５０％の溶媒を留去し、結晶質形態の所望の生成物の種結晶をいくらか添加した。得られた混合物を次いで約２．５時間かけて室温に冷却し、この温度で一晩保持した。得られた混合物を３５℃に加熱し、シクロヘキサン（１００．０ｇ）を約１．５時間かけて添加した。得られたわずかにピンク色がかった粘性の懸濁液を１時間にわたって３５℃に保持し、次いで２時間かけて１５℃に冷却し、２時間にわたって１５℃に保持し、約１時間かけて０℃に冷却し、１時間１０分にわたって０℃に保持した。濾過により表題化合物を単離し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させたところ、オフホワイトの固体が生成した。
【０２７５】
（実施例１８）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
【０２７６】
【化５４】
0005642149.tif 000065
【０２７７】
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル（上記実施例１７のように調製、１４．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を、室温でエチルメチルケトン（１１２．０ｇ）とイソプロパノール（７．０ｇ）に溶解させた。得られた溶液を濾過し（完全濾過）、リアクタとフィルタをエチルメチルケトン（２８．０ｇ）で洗浄した。次いで得られた溶液を５５〜６０℃に加熱し、ＨＣｌの３７％水溶液（２．１０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した５分後、所望の結晶質形態の種結晶をいくらか（０．０５ｇ）添加した。得られた混合物を３８分にわたって５５〜５７℃に保持し、次いで３０分かけてＨＣｌの３７％水溶液（２．１０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた白色懸濁液を１時間２０分にわたって５５〜６０℃に維持し、次いで約３時間かけて２５℃に冷却し、この温度で一晩保持した。得られた混合物を次いで０〜５℃に冷却し、この温度で１．５時間にわたって保持した。濾過により表題化合物を単離し、エチルメチルケトン（２×２８ｇ）で洗浄し、真空下で８０℃にて乾燥させたところ、白色の結晶質固体が生成した。
【０２７８】
（実施例１９）
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンＨＣｌ
【０２７９】
【化５５】
0005642149.tif 000066
【０２８０】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパム−１−イル−メタノン塩酸塩（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とのジメチルアセトアミド（１５．０ｇ）懸濁液を１００〜１１０℃で撹拌した。４．５時間後、濾過によりセシウム塩を取り除き、フィルタケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（３×４．０ｇ）で洗浄した。濾液に水（１５．０ｇ）を添加し、得られた混合物を４０〜４５℃で１０分にわたって撹拌した。得られた層を分離し、水性層をｔ−ブチルメチルエーテル（各回１２．０ｇ及び６．０ｇ）で２回洗浄した。有機層を組み合わせた後、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５ｇ）と水（２×２．５ｇ）で洗浄した。次いで有機層を濃縮し（約４．５ｇに）、得られた残留物にトルエン（１０．０ｇ）を添加した。得られた混合物に、次いで４５℃で６ＮのＨＣｌのイソプロパノール（１．３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。表題化合物を沈殿物として確認した（結晶化の開始の約１０分後に最初は油として形成された）。得られた混合物を４５℃で２時間にわたって撹拌し、次いで５時間かけて０℃に冷却して、この温度で１０時間保持した。濾過により表題化合物を単離し、トルエンで洗浄し、真空下で５５℃で乾燥させたところ、白色の固体が生成した。
【０２８１】
（実施例２０）
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンＨＣｌ塩
【０２８２】
【化５６】
0005642149.tif 000067
【０２８３】
１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（例えば、上記実施例１３のように調製、２０．０ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、水（９５．２ｇ）と、ＮａＯＨ  ３０％水溶液（３４．６ｇ、２５９．５ｍｍｏｌ、２．００当量）との混合物を１０〜１５℃に冷却した。得られた混合物に、６−クロロニコチン酸クロリド（２４．０ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＭＴＢＥ（２５０．０ｇ）溶液を、１０〜１５℃で約３０〜４５分かけて、激しく撹拌しながら添加した。得られたエマルションを、層を分離させる前に４５〜６０分にわたって（for 45-60℃）１０〜２０℃に維持した。水性層を除去し、有機層を水（２５．０ｇ）で洗浄した。水性層の除去後、有機層を蒸留により濃縮し（１４０ｇの溶媒を留去）、エタノール（１２０ｇ）を添加した後、更に溶媒を留去した（１７０ｇの溶媒）。得られた溶液を次いで約５０〜６０℃に加熱し、ＨＣｌ（気体，４．８ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（９．１ｇ）溶液を滴加した。得られた溶液を４３〜４５℃に冷却し、表題化合物の種結晶を加えた。生成物を約４〜６時間にわたって撹拌しながら４３〜４５℃でゆっくりと結晶化させた。ＭＴＢＥ（１．５〜２時間かけて６０ｇ、０．５〜１時間かけて１２０ｇ）を添加し、得られた混合物を次いで１〜２時間かけて室温に冷却し、１〜２時間にわたって維持した後に表題化合物を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２×４０ｇ）で洗浄し、減圧下で６５〜７５℃で２日間にわたって乾燥させたところ、表題化合物が白色の固体として生成した。
【０２８４】
（実施例２１）
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
【０２８５】
【化５７】
0005642149.tif 000068
【０２８６】
３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル・ＨＣｌ（例えば上記実施例１８のように調製、５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温にてエタノール（１５．０ｇ）でスラリーにした。得られた混合物を加熱して、固体が完全に溶解するまで還流した。得られた溶液に次いで７０℃で２−プロパノール（４５．０ｇ）を添加した。８０〜８５℃で２０分にわたって撹拌した後、わずかに濁った溶液を１５分かけて５５℃に冷却し、種結晶を添加した。得られた混合物を１５分にわたって５５℃に保持し、次いで４時間かけて１５℃に冷却し、一晩撹拌したところ、粘性の白色の懸濁液が生じた。０℃へと冷却し、２時間にわたって撹拌した後、濾過により表題化合物を単離し、２−プロパノール（１０ｇ）で洗浄し、減圧下で２０〜７５℃にて乾燥させたところ、白色の結晶性固体が生成した（形態ＩＩとして）。
【０２８７】
（実施例２２）：経口製剤（予想される実施例）
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２０で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２８８】
（実施例２３）：経口製剤（予想される実施例）
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１６で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２８９】
（実施例２４）：経口製剤（予想される実施例）
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１９で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２９０】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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