(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１ｍｇ〜２５０ｍｇのイバンドロネートを含有するコア及び活性物質を含まないフィルムであるコーティングを含むフィルム錠剤であって、包含されているイバンドロネートの用量の３０％以上が胃の中で１〜３０分以内に放出される、フィルム錠剤。
【請求項２】
前記フィルムが下記の物質の群：セルロース、セルロース誘導体、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、その他の炭水化物を基礎とするポリマー及びその誘導体、天然ゴム、又はアラビアゴム、キサンタン、アルギネート；ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及びその誘導体Eudragit（登録商標）、キトサン及びその誘導体、シェラック及びその誘導体、脂肪及びワックス；のうちの少なくとも一の成分を含むことを特徴とする、請求項１記載のフィルム錠剤。
【請求項３】
前記フィルムがメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースのうちの少なくとも一種のセルロース誘導体を含む、請求項１又は２記載のフィルム錠剤。
【請求項４】
前記フィルムが少なくとも一種の可塑剤、孔形成剤、充填剤、着色料、顔料、発泡防止剤、粘着防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のフィルム錠剤。
【請求項５】
包含されている活性物質の用量の80〜90％が15分以内に放出されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載のフィルム錠剤。
【請求項６】
食道炎を回避しながらカルシウム代謝障害を処置するための、イバンドロネートを含有するコアを有するフィルム錠剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載のフィルムの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明はイバンドロネート又はその生理学的に寛容される塩の経口服用のための薬理製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
活性物質イバンドロン酸（ibandronaic acid：１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）及びその塩（イバンドロネート）はそれぞれジホスホン酸のクラスに属し、それらは特に骨疾患、そして特にカルシウム代謝における障害、例えば高カルシウム血症、骨粗しょう症、腫瘍性骨溶解又はパジェット病の処置において注目されている。上記の疾患の処置において、これらの活性物質は頻繁に、且つ長期にわたって服用されねばならない。従って、その狙いは静脈内投与のみならず、特に経口服用であるべきであり、なぜなら後者の方が多くの患者により一層許容されるからである。
【０００３】
しかしながら、根本的に、経口処置は一般にジホスホン酸の経口寛容性に関わるよく知られた問題により複雑となる。ジホスホン酸又はその生理学的に安全な塩、そして特にアミノジホスホン酸は上部胃腸管の刺激を供することで知られる（Fleisch H., Biophosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch. Bern 1993, pp. 126-131) 。比較的低用量、例えば１回の投与形態当り50mg未満で摂取されるジホスホネートもそうである。WO93/09785号は例えば活性物質リセドロネート（〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホネート）が消化管の上部区画においてびらん及び潰瘍をもたらしうることを指摘している。様々な文献が活性物質パミドロネート（Dodwell D.ら、Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer 62, 496 (1990））及びチルドロネート（Renginster J. Y., Efficacy and Telerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget's Disease of Bone, J. Bone Miner, Res. 9, 615-619 (1994)) の胃腸不耐性に言及している。更に、錠剤を飲み込むとき及び／又は食道における特定の解剖学的構造の状況により摂取すべき錠剤が詰まったときに運動障害が起こりうることもよく知られる。これはまたえん下痛又は食道狹窄をもたらしうる。これは老齢患者又はその疾患に基づき、主として寝た状態で錠剤を摂取することの強いられている患者によくあるケースである。
【０００４】
従って、これらの問題を解決するため、当業界は基本的に経口的に有用な投与形態を胃液耐性フィルムでコーティングし、活性物質が胃を通過したときにのみ放出され、それ故胃及び食道の刺激を回避するようにせしめることを要求している。例えば、WO95/08331号には、経口服用においてアレンドロネート又はその他のジホスホネートの刺激能力を抑制することの可能な投与形態が記載されている。
【０００５】
ジホスホネートの上記の経口不耐性に基づき、数多くのこのような活性物質についての一層寛容性な投与形態についての研究がなされている。詳しくは、胃液耐性コーティングの施された経口投与形態がこのこととの関連で開発されている。かかるコーティングは胃腸管の上部区画、特に食道又は胃を不耐性物質から保護するのに適する。固体経口投与形態上のこのような胃液耐性コーティングは約5.5 のpH値より高いときにのみ溶解し、従って5.5 よりもはるかに低いpHとなっている酸性の胃媒質の中では、かかる投与形態から放出されるであろう活性物質はなく、従って胃はこの活性物質により引き起こされる刺激から守られている。胃の中で放出される活性物質はないため、活性物質を含む逆流する胃の内容物により生ずる食道炎又は食道のその他の刺激も同時に防止することが可能である。その結果、 DE 59,005,517号（EP 421,921号）には胃潰瘍の危険性を軽減するのに適当なパミドロネートについての胃液耐性経口投与形態が記載されている。更に、WO93/09785号はレシドロネートについて、WO95/08331号はアレンドロネート及びその他のジホスホネートについてかかる投与形態を示している。
【０００６】
胃液耐性投与形態の潜在的な利点はいくつかの欠点と対比される。即ち、このような投与形態による再吸収はpH非依存式に放出を行う形態と比べ低下しうるか、又は再吸収は慣用の形態と比べて実質的により多彩となり、それ故治療的安全性を損わしめるもしくは危険に陥れることがある。従って、胃液耐性形態の欠点を回避し、しかも胃粘膜に対して強力な作用を有するこのようなアミノビスホスホネートからの十分なる防御を供することができるようにするため、かかる活性物質のための別の投与形態が望まれている。
【０００７】
驚くべきことに、イバンドロネート活性物質の場合における向上した経口寛容性は経口投与形態をアジュバントコーティング又はフィルムで、活性物質が短時間で溶解し、且つ活性物質の対応の高い局在濃度が胃の中で達成されるようにコーティングしたときに容易に達成されることを見い出した。胃液との接触により溶解するフィルムは好ましくはpH非依存式に溶解するコーティングである。このアジュバントコーティングは薬理工学において一般的な方法を用いてコーティングできうる。このコーティングは胃の中でのイバンドロネートの溶解を妨げないが、驚くべきことにイバンドロネートを高い用量で用いる臨床試験においても有意な副作用は認められなかった。投与形態が活性物質を迅速に放出するフィルムでコーティングされているという事実にもかかわらず、錠剤を飲み込んだときの食道における刺激はなく、そして食道炎は起こらない。このことは極めて有利であり、なぜなら本発明の投与形態はベッドに伏している患者によっても十分に寛容されるからである。
【０００８】
本発明に従うと、イバンドロネートの固体経口製剤を提供し、これは当該活性物質を含むコアより成り、このコアは活性物質を含まないアジュバントコーティングでコーティングが施され、このアジュバントコーティングはpH値に非依存式に溶解するか、又は消化液との接触により固体経口製剤から除去されるものである。これにより、薬剤形態の比較的迅速な崩壊及び短時間内での当該活性物質の放出が保証され、当該活性物質の高い局在濃度が達成される。このコーティングはフィルムコーティング、プレスコーティング、錠剤コーティング、封入又はマイクロ封入の如き方法も利用して施し得る。経口投与のために適当にコーティングの施された固体投与形態、例えばフィルム錠剤、コート化錠剤、層状錠剤、カプセル又はマイクロカプセルからの活性物質の放出は胃液耐性投与形態と比べより迅速に行われる。本発明に従うと、包含されているイバンドロネート用量の30％以上、しかし好ましくは75％以上、そして特に約85％以上が迅速、且つ生理学的pH域内のpH値に非依存式に放出される。好ましくは、このような放出パーセンテージを達成するのに必要な時間は２時間未満、より好ましくは１時間未満であり、約１〜30分が極めて好ましい。放出は15分以内に約80〜90％であることが極めて好ましい。好都合には、活性物質の放出は周知の標準手順に従うin vitro実験の範囲内で評価される。
【０００９】
驚くべきことに、当該活性物質の迅速な放出は、それにより胃の中で構築される活性物質の高い局在濃度にもかかわらず（即ち、活性物質の高い勾配にもかかわらず）、前述の如きジホスホン酸について通常知られる望ましくない副作用をもたらさない。むしろ、活性物質の迅速な放出にもかかわらず、胃腸障害が生ずる問題が回避されることはかなり驚くべきことである。更に、イバンドロネートのかかる迅速放出式投与形態により処置された患者の間で、アミノビスホスホネートを投与したときに本来認められるよりも悪心、嘔吐、疼痛又は下痢の症例は著しく低かった。
【００１０】
本発明の意義における活性物質の迅速な放出を伴うコーティングは全ての適切な経口投与形態、例えば錠剤、カプセル、コート化錠剤、ペレット、顆粒又は粉末に施すことができうる。このような投与形態は、活性物質と薬理アジュバントとの混合物又は純粋な活性物質より成る。コーティングは薬学において一般的な様々な方法を利用して実施し得る。例えば、適切な方法は錠剤コーティングユニット、フィルムコーティングユニット、プレスコーティング用の錠剤プレス、封入装置、又はマイクロ封入装置、例えばスプレー凍結及びスプレー包埋のための設備、単純又は複雑なコアセルベートのための設備を利用する。
【００１１】
本発明の意義において、薬理学的に一般的な又は生理学的に安全なポリマーがフィルム形成剤として考えられる。本発明の意義におけるフィルム形成剤は例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、他の炭水化物を基礎とするポリマー及びその誘導体、天然ゴム、例えばアラビアゴム、キサンタン、アルギネート；ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及びその誘導体Eudragit（登録商標）、キトサン及びその誘導体、シェラック及びその誘導体に由来する。このようなフィルム形成剤の他に、ワックス及び脂肪物質のクラスに由来する物質が本発明に係るコーティングを製造するために利用できうる。
【００１２】
好ましくは、この可溶性アルキル−又はヒドロキシアルキルセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロースがセルロース誘導体として考えられる。本発明の態様の好適な変異体において、メチルヒドロキシプロピルセルロースが採用される。水性溶液の様々な粘度に対応する様々な度合いの置換度及び／又は様々な分子量を有する薬理学的目的のために適当な通常のセルロース誘導体がセルロースを基礎とする適当なフィルム形成剤として利用し得る。同様に、不溶性セルロース誘導体、例えばエチルセルロースが採用できうる。
【００１３】
ポリメタクリレートの場合、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルとの共重合体（Eudragit（登録商標）Ｅ）、低含量の第四アンモニウム基をもつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体（「Ammonio Methacrylate Copolymer Type A or Type B 」USP/NFに記載；それぞれEudragit（登録商標）RL及びRSのそれぞれ）、並びに中性特性を有するエチルアクリレート及びメチルメタクリレートの共重合体（水性分散体；「Polyacrylate Dispersion 30 Per Cent 」Ph. Eur.に記載：Eudragit（登録商標）NE 30D）が考えられる。
【００１４】
同様に、胃液耐性フィルムの製造に通常利用されているフィルム形成剤の利用が、上述の如き、適切にコーティングの施された投与形態からの当該活性物質のpH非依存式迅速放出が、例えばコーティングの薄層の厚み又は非常に高いパーセンテージの孔形成剤等の如きその他の手段により保証される限り、可能である。メタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性共重合体（「Metharylic Acid Copolymer, Type C 」USP/NFに記載：Eudragit（登録商標）Ｌ及びＳのそれぞれ、又は水性分散状のEudragit（登録商標）L30D）、酸性セルロース誘導体、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート及びメチルヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等がかかるフィルムとして利用されうる。
【００１５】
原理的には、フィルム形成剤は全て単独で、及び２種以上のフィルム形成剤の混合で利用できうる。
【００１６】
必要なら、これらのフィルムは追加のアジュバント、例えば可塑剤、孔形成剤、充填剤、着色料、顔料、発泡防止剤、粘着防止剤等を含んでよい。
【００１７】
本発明に従うと、前述の如き更に必要と考えられるポリマー及びアジュバントは、プレスコーティング工学により加工できる限り、プレスコーティングのために可能なものである。更に、被覆すべき薬剤形態上にプレスコーティングにより密閉コートを形成するのに適する薬理学的に一般的な又は生理学的に寛容されるアジュバントが全て本発明の意義において利用し得る。特に、これらには慣用の錠剤形成において一般的なアジュバント、特に炭水化物、例えばラクトース、サッカロース、グルコース及びその他の糖類、微結晶セルロース、デンプン及びデンプン誘導体、糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、無機充填剤、例えばホスフェート及びカーボネートの群から選ばれる充填剤が挙げられる。本発明に従うと、慣用の錠剤の製造において必要とされるその他のアジュバント、例えば結合剤、崩壊剤、流動剤、離型剤、風味改善剤、顔料及び着色料を充填剤の他に含ませてよい。
【００１８】
本発明に従うと、原理的に上記の全てのアジュバントが錠剤コーティングのために採用できうる。更に、錠剤コーティングのための特別なアジュバント、例えば充填剤としてのパラチナイト、ベントナイト、硫酸カルシウム、離型剤としてのポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール脂肪酸エステル、乾燥剤及び構造剤としてのコロイド状珪酸、分散粉末としての酸化マグネシウム、光沢剤としての薬理学的に一般的な又は生理学的に安全な脂肪が本発明に従って採用されうる。
【００１９】
本発明の意義において、全ての薬理学的に一般的なカプセル、例えばゼラチンハードカプセル、ソフトゼラチンカプセル、デンプンカプセルがカプセルとして考えられる。これらのカプセルに粉末、顆粒、ペレット又は錠剤を充填することができうる。一般に、全ての薬理学的に一般的な固体、液体及び半固体製剤が本発明のカプセルの中に充填されうる。
【００２０】
当該活性物質又は当該活性物質の製剤をマイクロ封入するため、上記の全てのポリマーフィルム形成剤が本発明に従って利用し得る。ここで、これらのポリマーは単独で、及び複数のポリマーの混合物として使用でき、そして更には適宜その他のアジュバントと一緒に使用してよい。
【００２１】
以下に本発明を限定することなく実施態様を例示する。
【００２２】
例えば、イバンドロネート活性物質は単独投与単位当り 0.1〜100mg の量で採用する。好ましくは、その用量は、一回の投与形態における活性物質の量についての低限界値として、少なくとも約１mg，５mg，10mg又は20mgとする。上限値は約250mg 、特にそれぞれ100mg 及び50mgである。
【実施例】
【００２３】
実施例１
イバンドロネート含有コア：
200mg の錠剤コア中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：            10.0      20.0      50.0
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：
メチルヒドロキシプロピルセルロース      5.1425    5.1425    5.1425
二酸化チタン                            2.4650    2.4650    2.4650
マクロゴール                            1.5000    1.5000    1.5000
タルク                                  0.8925    0.8925    0.8925
総フィルムコーティング                 10.0000   10.0000   10.0000
フィルムコーティングは汎用装置で実施した。コーティング条件：錠剤仕込量：140kg ；フィードエアー温度：60℃。
実施例２
イバンドロネート含有コア：
100mg の錠剤コア中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：             0.1       2.5       5.0
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：
メチルヒドロキシプロピルセルロース       2.057     2.057     2.057
二酸化チタン                             0.986     0.986     0.986
マクロゴール                             0.600     0.600     0.600
タルク                                   0.357     0.357     0.357
総フィルムコーティング                   4.000     4.000     4.000
フィルムコーティングは慣用の 250ｌの錠剤コーティングタンクで実施した。コーティング条件：錠剤仕込量：144kg 。
実施例３
イバンドロネート含有コア：
200mg の錠剤コア中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：            10.0      20.0      50.0
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：
タルク                                    2.00      2.00      2.00
ラクトース                                1.40      1.40      1.40
メチルヒドロキシプロピルセルロース        0.80      0.80      0.80
二酸化チタン                              0.80      0.80      0.80
マクロゴール                              0.40      0.40      0.40
エチルメチルメタクリレートコポリマー＊    0.04      0.04      0.04
ポリソルベート                            0.04      0.04      0.04
総フィルムコーティング                    5.48      5.48      5.48
＊  水性分散体としてのEudragitＴＭ NE 30 Dを採用。
【００２４】
フィルムコーティングは慣用の15ｌの錠剤コーティングタンクで実施した。コーティング条件：錠剤仕込量：13.0kg。
実施例４
イバンドロネート含有コア：
74mgの錠剤コア中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：                              20
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：
メチルヒドロキシプロピルセルロースフタレート             4.580
トリアセチン                                             1.374
ポリソルベート                                           0.046
総フィルムコーティング                                   6.000
フィルムコーティングは慣用の５ｌの錠剤コーティングタンクで実施した。コーティング条件：錠剤仕込量：0.25kg。
実施例５
イバンドロネート含有コア：
86mgの錠剤コア中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：                              10
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：
サッカロース                                            37.844
白土                                                     8.138
タルク                                                   1.000
マクロゴール                                             2.848
グルコースシロップ                                       2.035
二酸化チタン                                             1.628
ポリビドン                                               0.407
モンタングリコールワックス                               0.100
適用した総錠剤コーティング                              54.000
フィルムコーティングは浸漬パイプの付いた慣用の15ｌの錠剤コーティングタンクで実施した。
実施例６
イバンドロネート含有コア：
400mg の顆粒中の
イバンドロネートの用量〔mg〕：                      20mg及び50mg
イバンドロネートフリーコート〔mg〕：ハードゼラチンツーピースカプセル、サイズＯ。白色不透明。薬剤塊の封入はHarro-Hofliger型封入装置で実施した。
実施例７
層状錠剤中のイバンドロネート
イバンドロネート含有コア：
最終重量：                                              86mg
コアの形状：                          直径７mm、平ら、切り仕込あり
錠剤コアのイバンドロネートの用量：                      10mg
イバンドロネートフリーコア：
ラクトース                                             270mg
微結晶セルロース：                                      90mg
プレス具：                                          直径12mm
層状錠剤の最終重量：                                   446mg
慣用の手順を利用し、ハンドプレスによりプレス。