(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７８】
0005642793.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、シクロプロピルアルキル、ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、モルホリニル、フェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル又は４−メトキシフェニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、アルキルピリジン−３−イル、ハロアルコキシピリジン−３イル、ピリダジニル、アルコキシピリダジニル、アルキル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択される置換基で置換されている、フェニルであり、そして４位において置換されているフェニルは、別の位置において、フッ素、トリフルオロメトキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及びヒドロキシアルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換基で場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ６が、フェニル又は４位において塩素で置換されているフェニルである場合、Ａ２は、Ｇであり；
Ａ１は、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ２は、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＧであり；
【化７９】
0005642793.tif 000082
ｎは、０、１、２、３、４又は５である］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩（但し、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド;１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド；１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、及び１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドは、除く）。
【請求項２】
Ｒ１が、ジメチルプロピル、フェニル、２−クロロフェニル又は４−メチルフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、４−メチルフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、０である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素又はヒドロキシアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が、単結合である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、４位において、イソプロポキシ又はハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、トリフルオロメトキシで置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミドから選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び
１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
ａ）  式（IV）で示される化合物の存在下での式（II）で示される化合物の反応；
【化８０】
0005642793.tif 000083
ｂ）  式（IV）で示される化合物の存在下での式（III）で示される化合物の反応；
【化８１】
0005642793.tif 000084
ｃ）  式（IV）で示される化合物の存在下での式（Ｘ）で示される化合物の反応；
【化８２】
0005642793.tif 000085
ｄ）  式（Ｖ）で示される化合物の存在下での式（Ib）で示される化合物の反応；
【化８３】
0005642793.tif 000086
又は、
ｅ）  式（VI）で示される化合物の存在下での式（Ib）で示される化合物の反応；
【化８４】
0005642793.tif 000087
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１及びＡ２は、請求項１で定義したとおりであり、またＸは、ハロゲンであり、そして工程ｅ）において、Ａ１は、カルボニルである、方法。
【請求項１３】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
治療的に不活性な担体及び請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド
から選択される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１２記載の方法にしたがって製造されるときの、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＳＬインヒビターとして有用な新規なアザ環式誘導体に関する。
【０００２】
本発明は特に、式（Ｉ）：
【化１】
0005642793.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、シクロプロピルアルキル、ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、モルホリニル、フェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル又は４−メトキシフェニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、アルキルピリジン−３−イル、ハロアルコキシピリジン−３イル、ピリダジニル、アルコキシピリダジニル、アルキル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択される置換基で置換されている、フェニルであり、そして４位において置換されているフェニルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及びヒドロキシアルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換基で場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ６が、フェニルであるか又は４位において塩素で置換されているフェニルである場合、Ａ２は、Ｇであり；
Ａ１は、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ２は、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＧであり；
【化２】
0005642793.tif 000003
ｎは、０、１、２、３、４又は５である］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関するが、但し、
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドは、除く。
【０００３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主な生理的役割は、エネルギーが他の組織によって必要とされるときにそれを供給することである。哺乳動物において、白色脂肪組織は、一次エネルギー貯蔵所であるが、蓄積燃料は、エネルギー過剰時の間にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形態で蓄えられている（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809）。しかしながら、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生のために肝臓においても高レベルで起こるＴＡＧ合成とは異なり、他の器官による使用のためのエネルギー源としての脂肪酸を提供するための脂肪分解は、脂肪細胞に特有のものである。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、規則正しく調節された方法で進行し（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. Et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4）、カテコールアミンによって刺激され、そしてホルモン、例えば、インスリン、グルカゴン及びエピネフリンなどによって調節される。
【０００４】
トリグリセリドのホルモンで調節される加水分解に関与すると考えられているＷＡＴ内の最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。この酵素は、肝臓、骨格筋、膵臓及び副腎内にも存在する。基底状態において、その酵素は、その基質に対して最小活性を有する。ホルモンによる脂肪細胞の刺激は、プロテインキナーゼＡを活性化して、その結果としてＨＳＬ及び脂肪滴をコーティングしているタンパク質ペリリピンのリン酸化をもたらす。ペリリピンのリン酸化は、脂肪滴からのペリリピンの除去、及びリン酸化されたＨＳＬのサイトゾルから脂肪滴への移動（ここで、リン酸化されたＨＳＬはトリグリセリドの加水分解を触媒する）を導く（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027）。
【０００５】
非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）の循環増加をもたらす、脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満及び２型糖尿病の発生を含む共存症と関係している（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336）。肥満又はインスリン抵抗性の被検体は、内臓脂肪組織貯蔵所が増大している。これらの貯蔵所は、上昇したレベルのＨＳＬタンパク質を含有し（Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695）、そしてそれらが脂肪分解のインスリン媒介抑制に抵抗するので、高められた脂肪分解活性を示す。これは結果として血漿中遊離脂肪酸レベルの増加をもたらし、それは、ＷＡＴ以外の組織、例えば、肝臓、膵臓及び筋肉などにおけるトリグリセリドの蓄積によりインスリン抵抗性をさらに悪化させる。トリグリセリドの異所性堆積は結果として、病理的影響、例えば、肝臓におけるグルコース産生の増加、膵臓からのインスリン分泌の減少ならびに骨格筋におけるグルコース取り込み及び脂肪酸酸化の低下などをもたらす。したがって、ＨＳＬ活性の増加に起因する血漿中ＦＦＡレベルの上昇は、肥満及び２型糖尿病の個人においてインスリン抵抗性の一因となり、かつそれを悪化させる。加えて、ＦＦＡの上昇は、脂肪組織による炎症性サイトカインＴＮＦ−αの産生増加に関連する（Hotamisigil, G. S., 1995, J. Clin. Invest. 95, 2409-2415）。ＴＮＦ−αはさらに、セリンキナーゼ（例えば、ＪＮＫ−１）の活性化（ここでリン酸化されたＩＲＳ−１がインスリンのシグナル伝達を弱める）によってインスリンのシグナル伝達を分断させる（Gao, Z. et. al., Mol Endocrinol, 2004, 18, 2024-2034）。したがって、ＨＳＬの阻害を通じて、過度の血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させることは、ＷＡＴ以外の組織、例えば、肝臓、筋肉及び膵臓におけるトリグリセリドの蓄積を減少させ、結果として肝臓でのグルコース生産の減少、筋肉脂肪酸酸化の増加及び改善されたβ細胞機能をもたらすであろう。炎症性サイトカイン産生も少なくなり、さらなるＦＦＡ産生の減少及び改善されたインスリンのシグナル伝達を導く。ＦＦＡの上昇はまた、アテローム性動脈硬化及び心筋機能不全を含む心血管系リスクの増加とも関係している（Lopaschuk, et. al., Physiol Rev 2005, 85, 1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, 701-9）。健常な患者における慢性低用量脂質注入が、その代謝的効果とは無関係に内皮活性化のマーカーを誘発するということも証明されている（Cusi, et. al., J. Cardiometab. Syndr. 2009, 3, 141-6）。ここで、中程度の脂質注入が、内皮活性化のマーカーＥＴ−１、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１を上昇させることが示された。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおいてインスリン抵抗性及び高血圧の増加を導く（Mauriege, et. al. J Physiol Biochem. 2009, 65, 33-41）。
【０００６】
ＨＳＬは主要なホルモン調節リパーゼであるので、インスリン抵抗性状態の間、脂肪分解を抑制するインスリンの能力が減少し、そしてＦＦＡの増加、すなわち脂肪毒性の一因となることは知られている。これらの脂肪酸は、肝臓内に集まり、そしてＴＡＧの産生増加を導き、それらはＶＬＤＬ内にまとめられ分泌される。肝臓内における脂質の蓄積もあり、それが脂肪肝表現型を導く。この表現型の一因となる糖尿病及び肥満の間に、脂肪分解は増加する。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血液への放出を減少させ、したがってＴＡＧ合成のためのＦＦＡの肝臓への供給を制限するであろう。したがって、ＨＳＬインヒビターは、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）及びＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）の処置として、有益な効果を有することができる（Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578）。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物そしてそれらの前述の塩及びエステル、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のため、特に糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防における前記化合物、塩もしくはエステルの使用、そして糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の生成のための前記化合物、塩もしくはエステルの使用である。
【０００８】
用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの各異性体、ヘキシルの各異性体、ヘプチルの各異性体及びオクチルの各異性体、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びペンチルの各異性体である。特に好ましいアルキルは、メチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−で示される基であって、ここで、用語「アルキル」は、先に示された意味を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなど、好ましくはメトキシ及びイソプロポキシを意味する。特に好ましいアルコキシは、イソプロポキシである。
【００１１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、１個以上の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びジヒドロキシプロピルである。好ましいヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１３】
用語「ハロアルコキシ」は、単独又は組み合わされて、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシ基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。好ましいハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。
【００１４】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１５】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−基を意味する。
【００１６】
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
【００１７】
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００１８】
用語「保護基」は、例えばアミノ基又はヒドロキシ基などの官能基の反応性を防ぐために使用される基を指す。保護基の例は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）である。好ましい保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。
【００１９】
保護基の開裂は、当業者によって知られている標準方法、例えば、水素化を使用して、あるいは酸、例えばＨＣｌもしくはＴＦＡ、好ましくはＴＦＡの存在下、又は塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、行うことができる。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果、及び生物学的もしくは別の面で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する、塩を指す。当該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）によって形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ―エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、例えば、水和させることもできる。溶媒和は、製造過程の間に実施することができ、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果（水和）として起こり得る。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物も含む。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、そして代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどを含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと類似しており、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容しうる任意の等価物が、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の好ましい薬学的に許容しうるエステルは、メチル及びエチルエステルである。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２４】
カーン・インゴールド・プレローグ順位則によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
【００２５】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００２６】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩、特に式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２７】
またさらに好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、シクロプロピルアルキル、メチル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、モルホリニル、フェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル又は４−メトキシフェニルである）で示される化合物である。
【００２８】
さらに好ましいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ジメチルプロピル、フェニル、２−クロロフェニル又は４−メチルフェニルである）で示される化合物である。
【００２９】
特に好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ジメチルプロピルである）で示される化合物である。
【００３０】
また特に好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、フェニル、２−クロロフェニル又は４−メチルフェニルである）で示される化合物である。
【００３１】
とりわけ好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、４−メチルフェニルである）で示される化合物である。
【００３２】
好ましいのは、式（Ｉ）（式中、ｎは、０、１、２又は３である）で示される化合物である。
【００３３】
特に好ましいのは、ｎが０である化合物である。
【００３４】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、水素又はヒドロキシアルキルである）で示される化合物である。
【００３５】
特に好ましいのは、Ｒ２が、水素である化合物である。
【００３６】
また特に好ましいのは、Ｒ２が、ヒドロキシメチルである化合物である。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ａ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である）で示される化合物である。
【００３８】
また好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ａ２は、単結合又はＧである）で示される化合物である。
【００３９】
さらに好ましいのは、Ａ２が、単結合である、それらである。
【００４０】
また好ましいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素である）で示される化合物である。
【００４１】
好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシメチル又はフルオロである）で示される化合物である。
【００４２】
特に好ましいのは、Ｒ４が、水素である化合物である。
【００４３】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、水素又はメチルである）で示される化合物である。
【００４４】
特に好ましいのは、Ｒ５が、水素である化合物である。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、アルキルピリジン−３−イル、アルコキシピリダジニル、アルキル−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである）の化合物である。
【００４６】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択されている置換基で置換されているフェニルである）で示される化合物である。
【００４７】
より好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、イソプロポキシ又はハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである）で示される化合物である。
【００４８】
特に好ましいのは、Ｒ６が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、イソプロポキシで置換されているフェニルである、それらである。
【００４９】
また特に好ましいのは、Ｒ６が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、ハロアルコキシで置換されているフェニルである、それらである。
【００５０】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｒ６が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、４位において、トリフルオロメトキシで置換されているフェニルである）で示される化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物の例は、以下から選択される：
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに特に好ましい例は、以下から選択される：
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び
１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法は、本発明の目的である。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が、反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマーは、本明細書に記載された方法又は当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーなどによって分離することができる。方法の以下の記載で使用される置換基及び添え字は、本明細書に示された意味を有する。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１で概説されるように、エステルのアミドへのアルミニウム媒介変換であるWeinreb反応を適用して容易に入手可能である。このように、溶媒（例えばトルエンなど）中、式（II）で示される化合物を一般式（IV）で示されるアミン及び塩化ジメチルアルミニウムと共に還流温度で加熱することによる。代替的に、ジオキサンを溶媒として、そしてトリメチルアルミニウムを有機金属試薬として使用することができる（スキーム１）。
【００５６】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の合成は、スキーム１にしたがう段階的方法で達成することができ、その方法では、式（II）で示される化合物を最初に、室温又は還流温度で標準条件下、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、ＮａＯＨ水溶液で処理して加水分解して、対応する酸（III）を得る。次に、これらを、室温又は昇温で、溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はヒューニッヒ塩基）の存在下、標準縮合試薬（例えば、ＥＤＣ、ＢＯＰ又はＣＤＭＴ）を使用して、式（IV）で示されるアミンと縮合させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。代替的に、式（III）で示される酸を最初に、例えば、塩化メチレン中の塩化オキサリル及び塩基としてのトリエチルアミンを用いて、又は塩化チオニルを用いて、対応する酸クロリドに変換し、そして次に、式（IV）で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）で示されるアミドを得ることができる。
【００５７】
【化３】
0005642793.tif 000004
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物を合成するためのさらなる代替方法は、スキーム２で概説される。
【００５９】
このように、適切に保護された式（IIa）で示される化合物（式中、ＰＧは、適用される反応条件に適合する保護基、例えば、ベンジル、Ｂｏｃ又はＣｂｚである）から出発し、これらは続いて、還流温度で、式（IV）で示されるアミン及びトルエン中のジメチルアルミニウムクロリドとの反応によって式（Ia）で示される化合物に直接変換させるか、あるいは段階的に、式（IIIa）で示される酸そして式（IV）で示されるアミンとの続くカップリングを介して式（Ia）で示される化合物を得る。次に、保護基を、標準条件、例えば、室温で溶媒としての塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いたＢｏｃ開裂によって、除去して、式（Ib）で示される化合物を得ることができる。次に、標準条件下、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ等の中、塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、又はピリジン中で、式（Ｖ）で示される化合物との続く縮合により、式（Ｉ）で示される化合物が生じる。式（VI）で示されるカルボン酸を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル）中、そして塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン又はＤＭＡＰ）中、適切な縮合試薬（例えば、ＥＤＣ、ＢＯＰ等）と共にこの反応に使用して、一般式（Ｉ）（式中、Ａ１は、カルボニルである）で示される化合物を得ることもできる。
【００６０】
【化４】
0005642793.tif 000005
【００６１】
スキーム１〜２で使用される出発物質は、当技術分野において知られておりそしてスキーム３で概説される一般反応手順を適用して、市販の化合物又は文献に記載されている化合物から調製することができる。
【００６２】
このように、式（II）（式中、Ｒ４は、アルキル又はアルコキシアルキルである）で示される化合物を、市販であるか又は文献において公知であるかのいずれかである、式（VII）（式中、ＰＧは、適用される反応条件に適合する保護基、例えば、ベンジル、Ｂｏｃ又はＣｂｚである）で示される化合物から調製する。その場合、式（VII）で示される化合物を、低温で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＬＤＡ）で処理し、続いて式（VIII）（式中、Ｒ４は、アルキル又はアルコキシアルキルであり、そしてＸは、ハロゲン（例えば、塩素又は臭素）である）で示される化合物と反応させて、式（IIa）で示される化合物を得ることができる。次に、これらを脱保護して、そして先にすでに概説したとおりに式（Ｖ）又は（VI）で示される化合物と反応させて、式（II）で示される化合物を得ることができる。
【００６３】
【化５】
0005642793.tif 000006
【００６４】
式（Ia）（式中、Ｒ４は、ヒドロキシルアルキルである）で示される化合物を、スキーム４に記載したように、式（IX）（式中、Ｒ７は、ベンジルオキシアルキルである）で示される対応する化合物から、アミド形成及びＲ７におけるベンジル基開裂を同時にもたらす試薬としてのＡｌ（Ｍｅ）２Ｃｌを用いた、先に記載したようなWeinreb反応を適用することによって、調製することができる。代替的に、Ｒ７におけるベンジル基は、当技術分野において知られているように別個に取り除くことができる。
【化６】
0005642793.tif 000007
【００６５】
式（IX）（式中、Ｒ７は、ベンジルオキシアルキルである）で示される化合物を、式（IIa）で示される化合物との類似性によって、スキーム５に記載されているように調製することができる。
【化７】
0005642793.tif 000008
【００６６】
好ましいのは、先に定義したとおりの式（Ｉ）：
【化８】
0005642793.tif 000009
で示される化合物を調製する方法であって、
ａ）  式（IV）で示される化合物の存在下、
【化９】
0005642793.tif 000010
好ましくは、式Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘで示される有機アルミニウム化合物、特にトリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリドの存在下、溶媒中、特にトルエン又はジオキサン中、かつ室温から溶媒の還流温度の間の温度、特に溶媒の還流温度での、式（II）で示される化合物の反応（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１及びＡ２は、先に定義したとおりである）；
ｂ）  式（IV）で示される化合物の存在下、
【化１０】
0005642793.tif 000011
好ましくは、縮合試薬、特にＥＤＣ、ＢＯＰ又はＣＤＭＴの存在下、塩基、特にトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はヒューニッヒ塩基の存在下、溶媒中、特にアセトニトリル、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、かつ−１０℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式（III）で示される化合物の反応（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１及びＡ２は、先に定義したとおりである）；
ｃ）  式（IV）で示される化合物の存在下、
【化１１】
0005642793.tif 000012
好ましくは、塩基、特にピリジン、トリエチルアミン又はＤＭＡＰの存在下、溶媒中、特にピリジン、ＴＨＦ又は塩化メチレン中、かつ−２０℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式（Ｘ）で示される化合物の反応（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１及びＡ２は、先に定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、特に塩素である）；
ｄ）  式（Ｖ）での化合物の存在下、
【化１２】
0005642793.tif 000013
好ましくは、塩基、特にピリジン、トリエチルアミン又はＤＭＡＰの存在下、溶媒中、特にピリジン、ＴＨＦ又は塩化メチレン中、かつ−２０℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式（Ib）で示される化合物の反応（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１及びＡ２は、先に定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、特に塩素である）；あるいは
ｅ）  式（VI）で示される化合物の存在下、
【化１３】
0005642793.tif 000014
好ましくは、縮合試薬、特にＥＤＣ、ＢＯＰ又はＣＤＭＴの存在下、塩基、特にトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はヒューニッヒ塩基の存在下、溶媒中、特にアセトニトリル、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、かつ−１０℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式（Ib）で示される化合物の反応（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ２は、先に定義したとおりであり、そしてＡ１は、カルボニルである）；を含む、方法である。
【００６７】
好ましい中間体は、以下から選択される：
ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル；
４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−ベンジルオキシメチル−１−（ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−フルオロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
（rac）−４−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（rac）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ベンジルオキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；及び
４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸。
【００６８】
本発明のさらなる目的は、治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明のさらなる目的は、治療活性物質としての使用のための、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物である。
【００７０】
同様に、本発明の目的は、治療的に不活性な担体及び先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物を含む、医薬組成物である。
【００７１】
好ましいのは、治療的に不活性な担体及び先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００７２】
また、本発明の目的は、例えば、酵素ホルモン感受性リパーゼと関係する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドである。
【００７３】
さらに好ましいのは、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドである。
【００７４】
また、さらに好ましいのは、心血管疾患、心筋機能不全もしくは炎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドである。
【００７５】
特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明のさらに好ましい実施態様は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物の使用である。
【００７８】
また、本発明のさらに好ましい実施態様は、心血管疾患、心筋機能不全もしくは炎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物の使用である。
【００７９】
特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８０】
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８１】
本発明のさらなる目的は、記載した方法のいずれか１つにしたがって製造されるときの、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物を含む。
【００８２】
好ましいのは、記載した方法のいずれか１つにしたがって製造されるときの、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
また、本発明の目的は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物を投与することを含む。
【００８４】
また、好ましいのは、心血管疾患、心筋機能不全もしくは炎症の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物を投与することを含む。
【００８５】
特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のため方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００８６】
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のため方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００８７】
本発明のさらに好ましい実施態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドである。
【００８８】
好ましいのは、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明のさらに好ましい実施態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物の使用である。
【００９０】
好ましいのは、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９１】
また、本発明の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物又は１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド及び１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミドから選択される化合物を投与することを含む。
【００９２】
好ましいのは、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００９３】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の生成：
１）  クローニング：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製し、そしてこれをオーバーラップＰＣＲにおいて鋳型として使用して、３’−Ｈｉｓ６タグを有する完全長ヒトＨＳＬ  ＯＲＦを生成した。この完全長挿入断片をｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクターにクローニングし、そして幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを有する正確な完全長クローンからのＤＮＡを使用して、大腸菌株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。得られたバクミドＤＮＡを使用してタンパク質生成のための力価検定されたバキュロウイルスストックを生成した。コードされたＨＳＬの配列は、付加的なＣ末端Ｈｉｓ６−タグで、スイスプロット  エントリＱ０５４６９に一致する。
【００９４】
２）  タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を発現するHigh 5細胞、４８時間、２５μM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞／mL、９０％生存。
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセリン、２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mM イミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン／mL、２μgロイペプチン／mL、２μgアンチパイン／mLを含有するｐＨ８．０の基本緩衝液に４℃で懸濁して、３．７５×１０７細胞／mLを有する最終用量４７５mLにした。衛生対策を３×３０秒行い、Lubrol PXを最終濃度０．２％まで加え、続いて４℃で１５分間撹拌し、そして４℃で６０分間、２５ｋ×ｇで遠心分離した。可溶性タンパク質を、予洗しかつ平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210） ６０mLと共に混合し、続いて４℃で４５分間回転させ、５分間１０００rpmで遠心分離し、そして樹脂を５分間沈降させた。上澄みを除去し、樹脂を、０．２％Lubrol PXを含有する基本緩衝液 ５容量を使用して遠心分離容器内で洗浄した。遠心分離を再び行い、次に、上澄みを廃棄した。樹脂を、使い捨てフィルターユニット（Nalge 450-0080）内の０．８μm膜上に注ぎ、そして０．２％ Lubrol PXを含有する基本緩衝液 ５容量で洗浄した。次に、それを４℃で、６０mM イミダゾールを含有するｐＨ７．５の基本緩衝液 ３０容量で洗浄した。樹脂を４℃で３０分間緩衝液と共に回転することによって、タンパク質を４℃でｐＨ７．５の２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mM イミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール ５容量で溶離した。樹脂を０．２μm膜使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上で捕獲し、そして溶離液を貯蔵器内に回収した。溶離液を、３０ｋ ＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を使用して２０mLに濃縮した。次に、それを４℃でｐＨ７．５の１０％ グリセリン、２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ ２Ｌに対して２回、４℃で一晩透析した。タンパク質を０．２２μm使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を使用して濾過した。タンパク質濃度を、２８０＝０．６７ｃｍ−１mg−１を使用して２８０ｎｍでの吸光度から計算した。収量は、合計２３５mgであった。タンパク質は、−８０℃で保存した。
【００９５】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性を、基質として２，３−ジメルカプト−１−プロパノールトリブチラート（Aldrich, St. Louis, MO）を使用して比色分析アッセイによって測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM ２，３−ジメルカプト−１−プロパノールトリブチラート（ＤＭＰＴ）、ｐＨ７．２、０．２mg／mL 脂肪酸不含ＢＳＡを、４℃での超音波処理によって均質な懸濁液に調製した。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mMストック）を、ＤＭＳＯ中に順番に３倍に希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液中に２４倍に希釈し、そしてウェル毎に１８μlを、３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ウェル毎にヒトＨＳＬ（１５ｕg／mL） １２マイクロリットルを加え、そしてその反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の１２mM ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ） ６マイクロリットル、それに加えて１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100を加え、そしてその混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生を、Envision読取機（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で４０５nmでの吸光度を読み取ることによって監視した。
【００９６】
細胞アッセイ：
以下のアッセイを使用して無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する本化合物の効果を測定した。
【００９７】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ／１０％仔ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）２００μl中で２０，０００細胞／ウェルの密度で９５ウェルプレート内に蒔いてコンフルエントまで培養した。コンフルエントの４８時間後に、培地を除去し、そして細胞を分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤、それに加えて：１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ホスホジエステラーゼインヒビター、１μM デキサメタゾン、１μM ロシグリタゾン、１０μg／mL インスリン）で脂肪細胞に分化した。細胞を前記培地中で３日間インキュベートし、そして次に、培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ、それに加えて：１０μg／mL インスリン）に変え、そして細胞をさらに３日間インキュベートした。次に、培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に変えた。使用まで３日毎に、細胞に維持培地を与えた。脂肪分解アッセイは、９６ウェルプレート内での分化開始後、９〜１４日目に実施することができる。
【００９８】
脂肪分解アッセイを以下のように実施した。脂肪細胞をKrebs Ringer Bicarbonate Hepes緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、そして最初に、ＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次に、それらをＤＭＳＯ中に連続的に５倍に希釈した（５mM〜３２０pM）。次に、各化合物をＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍に希釈した（最終０．５％ ＤＭＳＯ）。得られた溶液は、２５μM〜最終１．６pMの範囲である。希釈された化合物 １５０μlを各ウェルに加え（三つ組で）、そして細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終５０μM）をウェルに加え、そして細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μlを、グリセリン分析のために、新しい９６ウェルプレート内に回収した。生成されたグリセリンの量を、グリセリン測定キット（Sigma）を使用して決定した。
【００９９】
【表１】
0005642793.tif 000015
0005642793.tif 000016
【０１００】
先に記載したとおりの化合物は、０．００５uM〜１０００uMの間のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、０．０１uM〜１５uMの間のＩＣ５０値を有し、特に好ましい化合物は、０．０１uM〜０．５uMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上述のＨＳＬ酵素阻害アッセイを使用することによって得た（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として使用することができる（例えば、医薬製剤の形態で）。医薬製剤は、内服的、例えば、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン剤又は懸濁剤の剤形で）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形で）又は直腸的（例えば坐薬の剤形で）などで投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的に、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）などに実施することもできる。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の生成のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための佐剤などとして使用することができる。
【０１０３】
軟ゼラチンカプセル剤のための適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール類等である。
【０１０４】
液剤及びシロップ剤の生成のための適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１０５】
注射液剤のための適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物性油等である。
【０１０６】
坐剤のための適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０１０７】
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらは、その他の治療的に価値ある物質をさらに含有することもできる。
【０１０８】
本発明によると、式（Ｉ）で示される化合物、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミド、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−アミド及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の予防又は治療のために使用することができる。投与量は、広い範囲で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合させられるであろう。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ量からなることができる、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg）の一日投与量が、適切であるべきである。しかしながら、必要性が示される場合、上記で示した上限を超えることができることは明らかであろう。
【０１０９】
本発明は、実施例により下記で例示されているが、これに限定的性質はない。
【０１１０】
調製例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは分離することができる。
【０１１１】
実施例１：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化１４】
0005642793.tif 000017
アセトニトリル（４０mL）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．２８３ｇ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）をアルゴン雰囲気下、室温で、Ｎ−メチル−モルホリン（０，２ｇ）で処理し、そして、この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．１７６ｇ）を加えて、そして、反応の完了まで、撹拌を室温で２０時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、この層を分離し、そして有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜３０％の勾配）によって精製して、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．２９８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例２：  １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化１５】
0005642793.tif 000018
この物質は、実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及び６−イソプロピル−ピリジン−３−イルアミン（０．０８４ｇ）から得られ、所望の１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド（０．０３９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例３：  １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−アミド
【化１６】
0005642793.tif 000019
この物質は、実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及び６−メトキシ−ピリダジン−３−イルアミン（０．０４４ｇ）から得られ、所望の１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−アミド（０．０１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例４：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化１７】
0005642793.tif 000020
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４ｇ）及び（rac）−エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミン（０．１１６ｇ）から、カップリング試薬としてＥＤＣ、塩基としてＤＭＡＰそして溶媒としてＴＨＦを使用して得られ、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１８７ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（ＭＨ＋）。
【０１１５】
（ｉ）  出発物質、（rac）−エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミンの調製：
この物質は、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから、最初に標準的アセチル化反応（無水酢酸、塩基としてＤＭＡＰ）、続いて標準的な文献手順を使用したＬｉＡｌＨ４による還元によって調製した。
【０１１６】
（ii）  （rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ａ）アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（５０mL）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２４ｇ）及び（rac）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４．５６３ｇ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１３．０４ｇ）を加え、そしてこの混合物を１０時間還流した。次に、それを希ＨＣＬ水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に、溶媒を蒸発させて、（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンを褐色の油状物（６．７４ｇ）として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０１１７】
ｂ）  メタノール（８０mL）中の（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼン（６．７４ｇ）を、大気圧下、室温で１２時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）で水素化した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、所望の（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（５．８ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．１（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例５：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化１８】
0005642793.tif 000021
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．０１４ｇ）及び（rac）−メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミン（０．１１ｇ）から得られ、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１２３ｇ）を結晶質のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０１１９】
出発物質、（rac）−メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミンの調製：
この物質は、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから、最初に塩化メチレン中のジメチルジカルボナートとの標準的なメトキシカルボニル化反応（室温でそして１２時間の撹拌）、続いて標準的な文献手順にしたがったＬｉＡｌＨ４による還元によって調製した。
【０１２０】
実施例６：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１９】
0005642793.tif 000022
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４ｇ）及び（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（０．１ｇ）から得られ、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（０．２ｇ）を結晶質のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．１（ＭＨ＋）。
【０１２１】
出発物質、（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製：
ｉ）  アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１５mL）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１．７４ｇ）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１．０９７ｇ）の溶液に、氷冷下、ＮａＨ（０．５２８ｇ、油中の５５％懸濁液）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、ジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、（rac）−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジンを褐色の油状物（２．２８ｇ）として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１２２】
ii）  メタノール（３０mL）中の（rac）−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（２．２３ｇ）を大気圧で、室温で１２時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）で水素化した。触媒を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望の（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１．９１ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．０（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例７：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化２０】
0005642793.tif 000023
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４２ｇ）及び４−イソプロポキシ−フェニルアミン（０．０７９ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．３（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例８：  １−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化２１】
0005642793.tif 000024
【０１２５】
工程Ａ）：  ４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（５０mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２．２９３ｇ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．８４ｇ）を、氷冷下及びアルゴン雰囲気下で、Ｎ−メチル−モルホリン（３．０３４ｇ）で処理し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、アセトニトリル中の４−イソプロピル−フェニルアミン（１．４２ｇ）を滴下し、そして反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次に、残留物をＡｃＯＥｔ／ジエチルエーテル／ヘプタンでトリチュレートして、所望の４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．２８（ＭＨ＋）
【０１２６】
工程Ｂ）：  ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６８ｇ）を塩化メチレン（５０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．７５ｇ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（１．１ｇ）を加え、そして撹拌を１．５時間続けて反応を完了させた。この反応混合物を塩化メチレンと１M ＮａＯＨ水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘプタンでトリチュレートして、所望のピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（１ｇ）を白色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１２７】
工程Ｃ）：  １−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
シクロプロピル酢酸（０．０５５ｇ）をアセトニトリル（６mL）に溶解し、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１２９ｇ）、ＢＯＰ（０．２２１ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（２mL）中のピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）を室温で滴下し、そしてこの反応混合物を、反応の完了まで、１２時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜６０％の勾配）によって精製して、１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．１５８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．１７（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例９：  １−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化２２】
0005642793.tif 000025
この物質を、実施例８工程Ｃ）と同様にして、ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）、３−シクロプロピルプロピオン酸（０．０５７ｇ）から、白色の固体（０．１２４ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１７（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例１０：  １−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化２３】
0005642793.tif 000026
この物質を、実施例８工程Ｃ）と同様にして、ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）、３，３−ジメチル−酪酸（０．０５８ｇ）から、白色の固体（０．１３５ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．２９（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１１：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例１１ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例１１ｂのラセミ混合物
【化２４】
0005642793.tif 000027
実施例３６（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例３６ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド）である実施例３６ｂのラセミ混合物）（０．０８３ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（０．０３７ｇ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２．３２ｇ）を加え、そしてこの混合物を室温でさらに４０分間撹拌した。次に、この混合物を３M ＨＣｌ水溶液で酸性にし、５分間撹拌し、シリカゲルに吸収させ、そして所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）によって単離して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドのラセミ混合物（０．０２６ｇ）を粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．０８［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）Ｈ＋］。
【０１３１】
実施例１２：１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化２５】
0005642793.tif 000028
【０１３２】
工程Ａ）：  ４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
アルゴン雰囲気下、予冷したＴＨＦ溶液（２００mL）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、１６．２４mL）を−５℃で加え、次に、ＴＨＦ（５０mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（４．４ｇ、４．２mL）を滴下した。この混合物を−５℃〜０℃の間で３時間撹拌し、そして１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．９７ｇ）を０℃でゆっくり加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、そして水、次にブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に蒸発させて、所望の４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルを明褐色の油状物（６．０５８ｇ）として得て、その油状物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
【０１３３】
工程Ｂ）：  ４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（６ｇ）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（２００mL）に溶解し、ＴＦＡ（３５．６mL）を加え、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を大部分のＴＦＡと共に蒸発させ、残留物を塩化メチレン（８００mL）に溶解し、そして氷冷下、２M ＫＨＣＯ３で処理した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル ３．６３ｇを明褐色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の反応工程で使用した。
【０１３４】
工程Ｃ）：  １−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．３６ｇ）をアルゴン雰囲気下、ピリジン（８０mL）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（２．５９ｇ）を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして０．０５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、溶媒を減圧下で除去し、そして粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ０〜２５％の勾配）によって精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（４．１５ｇ）を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１６（ＭＨ＋）。
【０１３５】
工程Ｄ）  １−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）をアルゴン雰囲気下、トルエン（１０mL）に溶解し、４−（イソプロプロポキシ）−アニリン（０．１４７ｇ）を加え、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．８mL、０．９モル濃度）を加えた。この混合物を３時間還流し、さらなる４−（イソプロプロポキシ）−アニリン（０．１７３ｇ）及びヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．８mL）を加え、そして還流を３時間続けた。次に、この反応混合物を室温に冷却し、水（１mL）を加え、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸収させ、そして所望の１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．０４７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）によって白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．２２（ＭＨ＋）
【０１３６】
実施例１３：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化２６】
0005642793.tif 000029
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４２ｇ）及び４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．０８ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０６９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例１４：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化２７】
0005642793.tif 000030
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９９ｇ）及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（０．０８ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．１８（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例１５：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化２８】
0005642793.tif 000031
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９９ｇ）及び２−フルオロ−４−イソプロポキシオキシ−フェニルアミン（０．０７２ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．１８（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例１６：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化２９】
0005642793.tif 000032
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．２８３ｇ）及びメチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（０．１８７ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．３１８ｇ）を結晶質のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例１７：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
【化３０】
0005642793.tif 000033
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９９ｇ） ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルアミン（０．０６１ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド（０．０８）を明オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．１９（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例１８：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化３１】
0005642793.tif 000034
【０１４２】
工程Ａ）：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
米国特許出願第２００４／１００１３号に記載されている合成物、４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６３ｇ）をピリジン（７０mL）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５１２ｇ）を加え、そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＨＣｌ水溶液で分液し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）によって精製して、所望の４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０８６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
工程Ｂ）：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０８ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で、ＭｅＯＨ（７０mL）に溶解し、そして３M ＮａＯＨ水溶液（８．４２mL）を室温で加え、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして３M ＨＣｌをゆっくりと加えて、ｐＨを１〜２の間に調節した。次に、この混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１．９ｇ）を明褐色の固体として得て、これを更に精製しないで次の反応工程で使用した。
【０１４４】
工程Ｃ）：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
この物質は、実施例１と同様にして、４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．１１８ｇ）から作り、所望の４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２  ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例１９：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化３２】
0005642793.tif 000035
この物質は、実施例１と同様にして、４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ）、４−イソプロポキシ−アニリン（０．１ｇ）から作り、所望の４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．１１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例２０：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−アミド
【化３３】
0005642793.tif 000036
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４２ｇ）、４−シクロプロピルメトキシ−フェニルアミン（０．０９８ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−アミド（０．０４８）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例２１：  １−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化３４】
0005642793.tif 000037
【０１４８】
工程Ａ）：  ４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例８工程Ａ）と同様にして、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２．２９３ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（１．８６ｇ）から、所望の４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３９ｇ）をオフホワイトの固体として得て、これを次の反応工程で直接使用した。
【０１４９】
工程Ｂ）：  ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例８工程Ｂ）と同様にして、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３５ｇ）、及び塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（５．５２ｇ）を用いた脱保護から、所望のピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（１．３ｇ）を明黄色の固体として得て、これを次の反応工程で直接使用した。
【０１５０】
工程Ｃ）：  １−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例８工程Ｃ）と同様にして、ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）、３，３−ジメチル−酪酸（０．０４１ｇ）から、所望の１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．１９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例２２：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
【化３５】
0005642793.tif 000038
この物質は、実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４２ｇ）、２−（４−アミノ−フェニル）−エタノール（０．０６９ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド（０．０４８）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例２３：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例２３ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例２３ｂのラセミ混合物
【化３６】
0005642793.tif 000039
この物質を、実施例１１に記載した手順にしたがって、実施例４２（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例４２ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例４２ｂのラセミ混合物）（０．０８３ｇ）のヨウ化メチル（２．３４ｇ）を用いたメチル化によって、明黄色の油状物（２６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２５（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例２４：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化３７】
0005642793.tif 000040
【０１５４】
工程Ａ：  ４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
アルゴン雰囲気下、予冷したＴＨＦ溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、１７．５mL）を−５℃で加え、そして次に、ＴＨＦ中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（５ｇ）の溶液を滴下し、温度を約−７℃に維持した。この混合物を−１０〜−５℃の間で２時間撹拌し、次に、−５℃でベンジルクロロメチルエーテル（５．４７ｇ）を用いてゆっくり、そして液滴で処理した。この混合物を０℃で１時間、それから室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５％の勾配）によって精製して、所望の４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（５．７９ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．４（ＭＨ＋）。
【０１５５】
工程Ｂ）  ４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
この物質は、実施例８  Ｂ）と同様にして、塩化メチレン（５０mL）中のトリフルオロ酢酸（５．３５mL）を用いた４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３ｇ）の脱保護によって得られ、所望の４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．２（ＭＨ＋）。
【０１５６】
工程Ｃ）：  ４−ベンジルオキシメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
これは、実施例１２工程Ｃ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．１９ｇ）、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．６６７ｇ）から得られ、所望の４−ベンジルオキシメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ）を粘稠な明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．０（ＭＨ＋）。
【０１５７】
工程Ｄ）：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
これは、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１７７ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（２．２１mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１３８ｇ）を褐色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．２（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。）
【０１５８】
実施例２５：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化３８】
0005642793.tif 000041
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．３４ｇ）、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２ｇ）から得られ、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．２５ｇ）を明褐色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．５（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例２６：  １−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化３９】
0005642793.tif 000042
【０１６０】
工程Ａ）：  ４−ベンジルオキシメチル−１−（ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
これは、実施例１２工程Ｃ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．１９ｇ）、ベンゼンスルホニル（１．３９５ｇ）から得られ、所望の４−ベンジルオキシメチル−１−（ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．４６ｇ）を粘稠な明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２（ＭＨ＋）。
【０１６１】
工程Ｂ）  １−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
この物質は、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．１６５ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（２．４mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．２（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された）。
【０１６２】
実施例２７：  （rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化４０】
0005642793.tif 000043
この物質は、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１９２ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（２．４mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の（rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１４２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．３（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。）
【０１６３】
実施例２８：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４１】
0005642793.tif 000044
この物質は、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．１５３ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（２．２１mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）を橙色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された）。
【０１６４】
実施例２９：  ４−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４２】
0005642793.tif 000045
【０１６５】
工程Ａ）：  ４−フルオロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１と同様にして、国際公開公報第２００８／９８９７７号に記載されている合成で、４−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．５６５ｇ）、及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．４０５ｇ）から、４−フルオロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６６】
工程Ｂ）  ４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例８  Ｂ）と同様にして、この物質は、塩化メチレン（７０mL）中のトリフルオロ酢酸（０．７３mL）を用いた４−フルオロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６８４ｇ）の脱保護によって得られ、４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．４３９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．１（ＭＨ＋）。
【０１６７】
工程Ｃ）：  ４−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０６７ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で、ピリジン（１０mL）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）によって精製して、所望の４−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０７５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例３０：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４３】
0005642793.tif 000046
実施例２９工程Ｃ）と同様にして、４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６９ｇ）から、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１２５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３１：  ４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４４】
0005642793.tif 000047
【０１７０】
工程Ａ）：  ４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１と同様にして、４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（１．０ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．７２８ｇ）から、４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７１】
工程Ｂ）：  ４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例８  Ｂ）と同様にして、この物質は、塩化メチレン（７０mL）中のトリフルオロ酢酸（０．８６mL）を用いた４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ）の脱保護によって得られ、４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．３４ｇ）を無色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
工程Ｃ：  ４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例２９  Ｃ）と同様にして、４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．３４ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２１４ｇ）から、４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例３２：  （rac−４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化４５】
0005642793.tif 000048
この物質は、実施例１と同様にして、４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１０２ｇ）から作り、所望の（rac）−４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．０２５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２５（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例３３：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化４６】
0005642793.tif 000049
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．２８８ｇ）、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２１９ｇ）から得られ、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．３７６ｇ）を明灰色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
出発物質、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ）  アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（９０mL）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．８２ｇ）及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（２．３mL）の溶液に、氷冷下、ＮａＨ（０．９１４ｇ、油中５５％懸濁液）を加え、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゼンを褐色の油状物（４．９ｇ）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７６】
ii）  メタノール（３０mL）中の１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゼン（４．９ｇ）を大気中、室温で１２時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）で水素化した。触媒を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望の４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミン（４．２ｇ）を褐色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７７】
実施例３４：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化４７】
0005642793.tif 000050
この物質は、実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．２８８ｇ）、（rac）−４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１８ｇ）から得られ、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．３０６ｇ）を明灰色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
出発物質、（rac）−４−（１−シクロプロピル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
これは、実施例４  ii）に記載した手順と同様にして、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン及び１−シクロプロピル−エタノールから得た。
【０１７９】
実施例３５：１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化４８】
0005642793.tif 000051
この物質は、実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及び１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．０６３ｇ）から得られ、所望の１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（０．０７５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１３（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例３６：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例３６ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例３６ｂのラセミ混合物
【化４９】
0005642793.tif 000052
【０１８１】
工程Ａ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物
（２Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステルの混合物からのtert．ブチルエステル開裂によって調製されるべき（調製について：M Del Bosco, Tetrahedron Vol 51, No 31, pp 8545）、（２Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル塩酸塩及び（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル塩酸塩のラセミ混合物（０．３２ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４２５ｇ）を水（１０mL）に溶解した。次に、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３４７ｇ）を加え、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔで分液し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物（０．４２ｇ）を無色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８２】
工程Ｂ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物（０．４２６ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で、トルエン（１０mL）に溶解した。次に、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．２２９ｇ）を、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル濃度、２．８８mL）を加えた。この混合物を３時間還流し、室温に冷却し、そして３M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そうすると不溶性物質が沈殿した。混合物を室温で１２時間さらに撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％の勾配）によって精製して、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物を粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１（ＭＨ＋）
【０１８３】
工程Ｃ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドのラセミ混合物
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物（０．３８ｇ）を、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、そしてボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル濃度、１．５８mL）をアルゴン雰囲気下、滴下した。この混合物を０℃で１時間、それから室温でさらに１２時間撹拌した。次に、この混合物に３７％ＨＣｌ（０．２mL）を加え、そして撹拌を５分間続けた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＥ／ヘプタン、０〜３０％の勾配）によって精製して、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドのラセミ混合物（１２０mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．０８（ＭＨ＋）
【０１８４】
実施例３７：  １−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化５０】
0005642793.tif 000053
【０１８５】
工程Ａ）：  １−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（６０mL）に溶解したピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．９４３ｇ）を室温で、最初に４−ジメチルアミノピリジン（１．４６５ｇ）で処理し、次に、モルホリン−４−スルホニルクロリド（１．１３６ｇ）を滴下して処理し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌して、反応を完了させた。次に、この反応混合物を塩化メチレンと１N ＨＣＬ水溶液で分液し、層を分離し、そして有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ）を明黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１８６】
工程Ｂ）：  １−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
メタノール（８０mL）に溶解した１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ）を室温で、２M ＮａＯＨ（１５．５mL）で処理し、そして次に、この混合物を８５℃で１２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと１N ＨＣＬで分液し、層を分離し、そして有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１．３７ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８７】
工程Ｃ）：  １−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
実施例１と同様にして、１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．０９７ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０６２ｇ）から、１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．０５２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．２９（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例３８：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化５１】
0005642793.tif 000054
実施例１と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０６ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０６２ｇ）から、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０８２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例３９：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化５２】
0005642793.tif 000055
実施例１と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０６ｇ）及び４−イソプロポキシ−アニリン（０．０５３ｇ）から、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．１１６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．２６（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例４０：  （rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５３】
0005642793.tif 000056
実施例１と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０６ｇ）及び（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０７２ｇ）から、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１３５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．１５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例４１：  ４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化５４】
0005642793.tif 000057
この物質は、実施例１と同様にして、４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ）、４−イソプロピル−アニリン（０．０９ｇ）から作り、所望の４−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．０４７ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．３（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例４２：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例４２ａ及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドである実施例４２ｂのラセミ混合物
【化５５】
0005642793.tif 000058
【０１９３】
工程Ａ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物
実施例３６工程Ａ）と同様にして、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物（０．３５ｇ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル塩酸塩及び（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル塩酸塩のラセミ混合物（０．３ｇ）と４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２９４ｇ）との反応から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０６（ＭＨ＋）。
【０１９４】
工程Ｂ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物
実施例３６工程Ｂ）と同様にして、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物（０．２２ｇ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルのラセミ混合物（０．３９２ｇ）と、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．２６４ｇ）と、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル濃度、２．９３mL）との反応から、褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
工程Ｃ）：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドのラセミ混合物
実施例３６工程Ｃ）と同様にして、所望の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドのラセミ混合物（０．０９ｇ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸のラセミ混合物（０．２２ｇ）とボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル濃度、０．６８mL）との反応から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例４３：  （rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５６】
0005642793.tif 000059
【０１９７】
工程Ａ）：  （rac）−４−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１と同様にして、４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．６ｇ）及び（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．５０６ｇ）から、（rac）−４−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３１ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９８】
工程Ｂ）：  （rac）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例８  Ｂ）と同様にして、この物質は、塩化メチレン（５０mL）中のトリフルオロ酢酸（４．５７mL）を用いた（rac）−４−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３１ｇ）の脱保護によって得られ、（rac）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．８２ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
工程Ｃ：  （rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例２９  Ｃ）と同様にして、（rac）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．８ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６ｇ）から、（rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１４９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．５３（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例４４：  （rac）−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５７】
0005642793.tif 000060
実施例４と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２６７ｇ）及び（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２０５ｇ）から、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．４２３ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例４５：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５８】
0005642793.tif 000061
塩化メチレン中の実施例５４の生成物である（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（２４０mg）の溶液をアルゴン雰囲気下、室温で、ＢＢｒ３（塩化メチレン中０．５モル濃度、２mL）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテルに取り、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、所望の（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミドを結晶質の明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．３（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例４６：  １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化５９】
0005642793.tif 000062
実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０６２ｇ）から、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０９５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．３（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例４７：  １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化６０】
0005642793.tif 000063
実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及び４−イソプロポキシ−フェニルアミン（０．０５３ｇ）から、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．１１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例４８：  １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化６１】
0005642793.tif 000064
実施例１と同様にして、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０６２ｇ）から、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０６８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例４９：  １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化６２】
0005642793.tif 000065
実施例１と同様にして、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ）及び４−イソプロポキシ−フェニルアミン（０．０６２ｇ）から、１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（０．０９７ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例５０：  （rac）−１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化６３】
0005642793.tif 000066
実施例２９  Ｃ）と同様にして、（rac）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．３ｇ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１５４ｇ）から、（rac）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド）（０．１６４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例５１：  （４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化６４】
0005642793.tif 000067
【０２０８】
工程Ａ）：  ４−ベンジルオキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
これは、実施例１２工程Ｃ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５８ｇ）から得られ、所望の４−ベンジルオキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．４６ｇ）を粘稠な明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．３（ＭＨ＋）。
【０２０９】
工程Ｂ）  ４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
これは、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ）、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．５７５ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（４．５mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の（４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．１（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。）
【０２１０】
実施例５２：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド
【化６５】
0005642793.tif 000068
実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１８５ｇ）及び４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニルアミン（０．２ｇ）から、それに続く、室温で２０分間のＴＨＦ／１N ＨＣｌ（８mL／２mL）を用いた粗カップリング生成物からのテトラヒドロピラニル保護基の開裂から、（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド（０．２８６ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２（ＭＨ＋）。
【０２１１】
出発物質、４−［３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニルアミンの調製：
この物質は、実施例３３工程ｉ、ii）に記載した手順にしたがって、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン及び３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールから得た。
【０２１２】
上記の反応シーケンスで使用した３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールは、本質的に公知の文献手順にしたがって、最初にテトラヒドロピラニル保護基の導入（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、塩化メチレン、室温）、そしてそれに続くＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４によるエステル基の還元から得られ、所望の３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールを得た。
【０２１３】
実施例５３：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド
【化６６】
0005642793.tif 000069
実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１４４ｇ）及び（rac）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミン（０．１２ｇ）から、（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド（０．１６ｇ）を明赤色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
出発物質（rac）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンの調製：
（ａ）  実施例３３  ｉ）に記載した手順にしたがって、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンと３，３，３−トリフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールとを反応させて、２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピランを得た。次に、この化合物をＴＨＦ／１N ＨＣｌ（２０分、室温）で処理して、テトラヒドロピラニル保護基を取り除き、そして室温（２時間）でＤＭＦ中のヨウ化メチル及び塩基としてのＮａＨを用いてアルキル化して、１−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−ベンゼンを得て、次に、これを実施例３３  ii）に記載したように水素化して、所望の化合物、（rac）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンを得た。
【０２１５】
実施例５４：  （rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化６７】
0005642793.tif 000070
実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．２８３ｇ）及び（rac）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２３５ｇ）から、（rac）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．３５ｇ）を明灰色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
出発物質、（rac）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
この物質は、実施例３３  ｉ、ii）に記載した手順にしたがって、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン及び（rac）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−プロパン−２−オールから得た。
【０２１７】
実施例５５：  （rac）−４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化６８】
0005642793.tif 000071
これは、実施例１２  Ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２１４ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（１．９３mL、ヘプタン中０．９モル濃度）から得られ、所望の（rac）−４−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．２（ＭＨ＋）。（ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された）
【０２１８】
実施例５６：  １−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化６９】
0005642793.tif 000072
この物質は、実施例８工程Ｃ）と同様にして、ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１４４ｇ）及び４，４−ジメチル−ペンタン酸（０．０６５ｇ）から調製し、所望の１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１７８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２５（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例５７：  １−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化７０】
0005642793.tif 000073
実施例２９  Ｃ）と同様にして、４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０７２ｇ）から、１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．３（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例５８：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化７１】
0005642793.tif 000074
実施例２９  Ｃ）と同様にして、４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１２３ｇ）、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０８６ｇ）から、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例５９：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド
【化７２】
0005642793.tif 000075
実施例４と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．１７ｇ）及び４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニルアミン（０．１５ｇ）から、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド（０．２７６ｇ）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．３（ＭＨ＋）。
【０２２２】
出発物質４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニルアミンの調製：
この物質は、実施例３３  ｉ、ii）に記載した手順にしたがって、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンと（３Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−ブタン−２−オールとを反応させて（文献：特許出願ＪＰ０７２４２６０１）得た。
【０２２３】
実施例６０：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド
【化７３】
0005642793.tif 000076
塩化メチレン（２mL）中の実施例５９）の生成物である１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド（０．１０５ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で２時間、ＢＢｒ３（０．５モル濃度、１mL）で処理した。次に、この混合物をジエチルエーテルと１N ＨＣＬ水溶液で分液し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、所望の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド（０．０７３ｇ）を明褐色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例６１：  １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド
【化７４】
0005642793.tif 000077
実施例１と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０６ｇ）及びＣ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０７６ｇ）から、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド（０．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２１（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例６２：  １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド
【化７５】
0005642793.tif 000078
実施例１と同様にして、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９４ｇ）及びＣ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０７６ｇ）から、１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド（０．１１３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．２２（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例６３：  ４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化７６】
0005642793.tif 000079
【０２２７】
工程Ａ）：  ４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１８  Ａ）と同様にして、４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．２８４ｇ）から、４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
工程Ｂ）  ４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１８  Ｂ）と同様にして、４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ）、そしてメタノール（２０mL）中の３N ＮａＯＨ水溶液（１．８２mL）を用いた加水分解から、所望の４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１９８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２９】
工程Ｃ）：  ４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
この物質は、実施例１と同様にして、４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１７６ｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０８７ｇ）から作り、所望の４−フルオロ−１−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．０４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．２８（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例６４：  １−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド
【化７７】
0005642793.tif 000080
実施例１と同様にして、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸（０．０９９ｇ）及びＣ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０７６ｇ）から、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド（０．１２６ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１９（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤の生成のための活性成分として使用することができる：
錠剤１個当たり
活性成分                            ２００mg
微晶質セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                ２５mg
タルク                              ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２０mg
４２５mg
【０２３２】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の生成のための活性成分として使用することができる：
カプセル剤１個当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン          ２０．０mg
ラクトース                    ９５．０mg
タルク                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム      ０．５mg
２２０．０mg