(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005430943.tif 000030
で表される化合物であって、ここで：
Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルであり；
Ｘ’３及びＸ’４は、各々、ＣＨであり；
Ｌ’’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、又は‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐であり；
Ｚ２は、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｚ’３は、任意に置換されていてもよいフェニル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよい任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである；
化合物、
又は、その薬理学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｙ’が置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ’が、１乃至２個の置換基で置換されており、前記１乃至２個の置換基が、各々独立して、低級アルキル、又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ’がジフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ’が、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、又は置換されていてもよいピリダジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ’が、１個のメチル基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ’３が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される１個の置換基で置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ２が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’３が、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ’’が、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、又は‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005430943.tif 000031
で表される化合物であって、ここで：
Ｙ’は、フェニルまたはピリミジルでありどちらも任意にハロまたは低級アルキルに置換されていてもよく；
Ｘ’３及びＸ’４は、各々ＣＨであり；
Ｌ’’は、‐ＮＨ‐、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ‐、または‐ＮＨＮＨＣ（Ｏ）‐であり；
Ｚ２は、低級アルキルであり；
Ｚ’３は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または非置換型のオキサゾリルであり；かつ
Ｒ４は、低級アルキルである；
化合物、
又は、その薬理学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚ２は、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ’が１〜２つの置換基によって置換されていて；
１〜２つの置換基が各々独立してメチルまたはハロである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ’がジフルオロフェニルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
２，６‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
２‐｛４’‐［２‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐ビニル］‐６‐メチル‐ビフェニル‐３‐イル｝‐オキサゾール；
（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐フェニル‐アミン；
１‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
Ｎ‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジン；
１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（５‐メチルピリミジン‐４‐イル）尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチルピリミジン‐５‐イル）尿素；
（Ｅ）‐Ｎ‐（２，６‐ジフルオロベンジリデン）‐２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐アミン；若しくは、
４’‐（２‐（２，６‐ジフルオロベンゾイル）ヒドラジニル）‐６‐メチルビフェニル‐３‐カルボン酸メチル；
又は、これらの薬理学的に許容される塩又はその溶媒和物から成る群より選択される化合物。
【請求項１６】
薬理学的に許容される担体、及び請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含み、任意にさらに１種類以上の治療薬を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、
免疫疾患の治療若しくは予防、
炎症性疾患の治療若しくは予防、
免疫システムの抑制、又は、
アレルギー性疾患の治療若しくは予防のための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む、
細胞内の免疫細胞活性化を阻害するため、
細胞内のサイトカイン産生を阻害するため、
免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを細胞内で調節するため、または、
抗原に反応してＴ細胞及び／若しくはＢ細胞の増殖を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年１月２５日出願の米国特許仮出願第６０／７６２，１６９号、及び２００６年１月２５日出願の米国特許仮出願第６０／７６２，１６８号の利益を主張し、これらの各出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、生物活性化学化合物、すなわち、免疫抑制のため、又は、炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防のための、ビフェニル及びピリジルフェニル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、侵入する病原体から哺乳類を守るメカニズムである。しかし、一過性の炎症が哺乳類を感染から守るのに必要であるのに対し、制御されない炎症は組織に損傷を与え、多くの疾患の潜在的原因となる。炎症は、通常、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することによって引き起こされる。抗原がＴ細胞と結合することにより、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを通しての細胞へのカルシウム流入が引き起こされる。カルシウム流入は、次に、これらの細胞の活性化、及びサイトカイン産生を特徴とする炎症反応を誘発するシグナルカスケードを引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ‐２）は、細胞へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞によって分泌されるサイトカインである。ＩＬ‐２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫学的影響を調節する。例えば、Ｔ細胞の増殖に必要であり、細胞サイクルのＧ１からＳフェーズへの進行を促進するのは、効力の強いＴ細胞マイトジェンであり、これはＮＫ細胞の成長を刺激し、Ｂ細胞の増殖因子として作用すると共に抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ‐２は免疫反応には有用であるが、種々の問題の原因となり得る。ＩＬ‐２は、血液脳関門及び脳血管の内皮に損傷を与える。このような影響は、例えば、疲労、見当識障害、及びうつ病などの、ＩＬ‐２治療に伴う神経精神性の副作用の潜在的な原因となる場合がある。また、ニューロンの電気生理学的挙動の変化ももたらす。
【０００６】
そのＴ細胞及びＢ細胞の両方への作用により、ＩＬ‐２は免疫反応の主たる中心的制御因子である。炎症反応、腫瘍監視、及び造血において役割を有する。さらに、ＩＬ‐１、ＴＮＦ‐α、及びＴＮＦ‐β分泌の誘発、並びに末梢白血球中におけるＩＦＮ‐γ合成の刺激など、その他のサイトカインの産生にも影響を与える。
【０００７】
ＩＬ‐２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー性）となる。これにより、これらの細胞は、今後起こり得る抗原性のいかなる刺激に対しても潜在的に不活性となる。その結果、ＩＬ‐２産生を阻害する薬剤を用いて、免疫抑制、又は、炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防を行なうことができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制薬によって臨床的に確認されている。この概念実証にも関わらず、ＩＬ‐２の産生を阻害する薬剤は理想からは程遠い状態である。その使用を妨げるその他の問題として、限定的な効力、及び不所望の副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がある。
【０００８】
ＩＬ‐２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫疾患と関連付けられている。例えば、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ‐５）は、喘息において増加する。ＩＬ‐５の過剰産生は、喘息状態の気管支粘膜中での好酸球の蓄積を伴い、これはアレルギー性の炎症の特徴である。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息及びその他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ‐５の産生を阻害する新規な薬物の開発によって恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ‐４）及びインターロイキン１３（ＩＬ‐１３）は、炎症性腸疾患及び喘息で見られる平滑筋の過剰収縮のメディエーターとして認識されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ‐４及びＩＬ‐１３の産生を阻害する新規な薬物の開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系列集団の成熟化の制御因子であり、炎症性及び自己免疫疾患における重要な因子であることが指摘されている。自己免疫疾患が、抗ＧＭ‐ＣＳＦ抗体ブロックによって寛解することが示されている。従って、炎症性又は自己免疫疾患の患者は、ＧＭ‐ＣＳＦの産生を阻害する新規な薬物の開発によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に現在用いられている薬物の１つ以上の欠点を克服する新規な薬物が、継続的に求められている。新規な薬物に所望される性質としては、現在治療が不可能、若しくはうまく治療ができない疾患や障害に対する効力、新しい作用メカニズム、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低減、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性、並びにＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α、及びＩＦＮγの産生を阻害する特定のビフェニル及びフェニルピリジル誘導体を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、並びに／又は、炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0005430943.tif 000002
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで：
Ａは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＲ’１１‐、‐ＣＲａ＝ＣＲｂ‐、‐Ｎ＝ＣＲａ‐、‐ＣＲａ＝Ｎ‐、又は‐Ｎ＝Ｎ‐であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、ＣＲａ又はＮであり；
Ｙは、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌは、リンカーであるが、ただし、共有結合、‐ＮＲＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＮＲ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐Ｃ（Ｓ）‐、‐ＮＲ‐Ｃ（Ｓ）‐、‐Ｃ（Ｓ）‐ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ９）‐、又は‐Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ‐ではなく；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐３‐イル‐フェニルではなく；
Ｒａ及びＲｂは、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐ＯＲ’５、‐ＳＲ’５、‐ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＳＣ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＳＣ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、‐ＳＣ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＳＣ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＳＣ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、又は‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＳＲ’５であり;
Ｒ’５は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ’６及びＲ’７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；又は、
Ｒ’６及びＲ’７は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ’８は、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、ハロ、アルキル、‐ＯＲ’５、-ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、又は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７であり；
Ｒ’９及びＲ’１０は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいアルキニルであるか；又は、
Ｒ’９及びＲ’１０は、これらに結合する炭素原子と共に、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、ハロ、アルキル、‐ＯＲ７、-ＮＲ１１Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、又は‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ’１１は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐ＯＲ’５、‐ＳＲ’５、‐ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、又は‐Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ただし、環Ａはチアゾールでもチアジアゾールでもない。
【００１４】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α、ＩＮＦ‐γ、又はこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００１５】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００１６】
本発明はさらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、薬理学的に許容される担体又は媒体とを含む医薬組成物も包含する。このような組成物は、さらに追加的な薬剤を含んでもよい。このような組成物は、免疫抑制、並びに炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００１７】
本発明はさらに、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患を治療若しくは予防するための方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、さらに、追加的な薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、投与する工程を含んでもよい。
【００１８】
本発明はさらに、対象の免疫システムを抑制するための方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、さらに、追加的な薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、投与する工程を含んでもよい。
【００１９】
本発明はさらに、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害を含む、iｎ  vivo又はiｎ  vitroで免疫細胞の活性化を阻害するための方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２０】
本発明はさらに、iｎ  vivo又はiｎ  vitroで、細胞中でのサイトカインの産生（例：ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α、及び／又はＩＮＦ‐γの産生）を阻害するための方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２１】
本発明はさらに、iｎ  vivo又はiｎ  vitroで、イオンチャネル活性（例：ＣＲＡＣ）を調節するための方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００２２】
本発明の方法はすべて、本発明の化合物単独で実施してもよく、又は、その他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療のための薬剤、若しくは免疫疾患の治療のための薬剤などの、その他の薬剤と組み合わせて実施してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義)
特にことわりのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
【００２４】
本明細書で用いる、「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環若しくは多環の芳香環又は芳香環ラジカルを意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、並びに、５，６，７，８‐テトラヒドロナフチルなどのベンゼン環が融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は無置換であってよく、又は、アルキル（好ましくは、低級アルキル、又は１個以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むがこれらに限定されない１個以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アリール基は単環であり、その環は６個の炭素原子を含む。
【００２５】
本明細書で用いる、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の、飽和非環式炭化水素基であり、通常１ないし１０個の炭素原子を有する。飽和直鎖アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、及びｎ‐デシルであり、一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、２‐メチルヘキシル、３‐メチルヘキシル、４‐メチルヘキシル、５‐メチルヘキシル、２，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルペンチル、２，４‐ジメチルペンチル、２，３‐ジメチルヘキシル、２，４‐ジメチルヘキシル、２，５‐ジメチルヘキシル、２，２‐ジメチルペンチル、２，２‐ジメチルヘキシル、３，３‐ジメチルペンチル、３，３‐ジメチルヘキシル、４，４‐ジメチルヘキシル、２‐エチルペンチル、３‐エチルペンチル、２‐エチルヘキシル、３‐エチルヘキシル、４‐エチルヘキシル、２‐メチル‐２‐エチルペンチル、２‐メチル‐３‐エチルペンチル、２‐メチル‐４‐エチルペンチル、２‐メチル‐２‐エチルヘキシル、２‐メチル‐３‐エチルヘキシル、２‐メチル‐４‐エチルヘキシル、２，２‐ジエチルペンチル、３，３‐ジエチルヘキシル、２，２‐ジエチルヘキシル、３，３‐ジエチルヘキシル、などが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、任意に、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルオキシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、カルボシクリルチオ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｔｈｉｏ）、カルボシクリルアミノ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌａｍｉｎｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、などの１個以上の置換基で置換されていてもよい。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２３、ここでＲ２３は‐Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、通常、低級アルキルが好ましい。
【００２６】
アルキレンという用語は、２つの部分と結合する２箇所の結合点を有するアルキル基（例えば、｛‐ＣＨ２‐｝、‐｛ＣＨ２ＣＨ２‐｝、
【化７】
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などであり、ここで、括弧は結合点を表す）のことである。アルキレン基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００２７】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーによって別の部分と結合しているアリール基のことである。アラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００２８】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルコキシ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００２９】
本明細書で用いる「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルキルスルファニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３０】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している１個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことである。本明細書で用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことであり、ここでアルキル基は同じでも異なっていてもよい。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３１】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、通常２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有する、直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルケニルの代表的な例としては、ビニル、アリル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、イソブチレニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐メチル‐１‐ブテニル、１‐メチル‐２‐ブテニル、２，３‐ジメチル‐２‐ブテニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、１‐ヘプテニル、２‐ヘプテニル、３‐ヘプテニル、１‐オクテニル、２‐オクテニル、３‐オクテニル、１‐ノネニル、２‐ノネニル、３‐ノネニル、１‐デセニル、２‐デセニル、３‐デセニル、などが挙げられる。アルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３２】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、通常２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を有する、直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、プロピニル、１‐ブチニル、１‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、３‐メチル‐１‐ブチニル、４‐ペンチニル、１‐ヘキシニル、２‐ヘキシニル、５‐ヘキシニル、１‐ペプチニル、２‐ペプチニル、６‐ペプチニル、１‐オクチニル、２‐オクチニル、７‐オクチニル、１‐ノニニル、２‐ノニニル、８‐ノニニル、１‐デシニル、２‐デシニル、９‐デシニル、などが挙げられる。アルキニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３３】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、３乃至１０個の炭素原子を通常有する、単環若しくは多環の飽和アルキルラジカルを意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、などが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３４】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系に少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有し、５乃至１０個の炭素原子を通常有する、環状非芳香族アルケニルラジカルを意味する。シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、などが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロ環」、又は「ヘテロシクリル」という用語は、単環若しくは多環のヘテロ環（通常、３乃至１４員環）を意味し、飽和環若しくは不飽和非芳香環である。３員環のヘテロ環は３個までのヘテロ原子を含むことができ、４乃至１４員環のヘテロ環は、１乃至約８個のヘテロ原子を含むことができる。各へテロ原子は、独立して、四級化されていてもよい窒素、酸素、並びに、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子でも結合することができる。代表的なヘテロ環の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基に置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは任意に１個以上の置換基（ハロゲン原子、アルキルラジカル、又はアリールラジカルを含むが、これらに限定されない）で置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換ヘテロシクリル基のうち安定な異性体のみである。ヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書で用いる「ヘテロ芳香族」、又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員及び１個以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、硫黄、若しくは窒素など）を含む、単環若しくは多環のヘテロ芳香環（又は、そのラジカル）を意味する。通常、ヘテロ芳香環は、５乃至約１４の環員を有し、そのうちの少なくとも１個の環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子である。別の実施形態では、ヘテロ芳香環は、５又は６員環であり、１乃至約４個のヘテロ原子を含むことができる。別の実施形態では、ヘテロ芳香環系は、７乃至１４個の環員を有し、１乃至約７個のヘテロ原子を含むことができる。代表的なヘテロアリールの例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオリニル（ｑｕｎｉｚａｏｌｉｎｙｌ）、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル、などが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、任意に、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーで別の部分と結合しているヘテロアリール基のことである。ヘテロアラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３８】
本明細書で用いる、「ハロゲン」又は「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、又は‐Ｉを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の‐Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、‐ＣＦ３、‐ＣＨＦ２、‐ＣＣｌ３、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、‐ＣＨＩＣＨ３、などが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いる、「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の‐Ｈがハロ基で置き換えられたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、‐ＯＣＦ３、及び‐ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いる、「連続して直鎖状に連結した状態」という用語は、互いに連結して、原子の途切れのない直鎖状のアレイ又は列を形成することを意味する。例えば、所定の数の連続して直鎖状に連結した状態の原子を有する、本明細書で述べる化合物のリンカーは、互いに連結した少なくともその数の原子を有し、途切れのない鎖を形成するが、そのように連結していないさらなる原子（例：分岐鎖、又は環系に含まれる原子）を含んでもよい。
【００４２】
本明細書で用いる、「リンカー」とは、１乃至６個の原子が連続して直鎖状に連結した状態のジラジカルを意味し（すなわち、上述の定義のように、そして、側鎖及び分岐鎖に存在する原子は除く）、式（Ｉ）に示すように、本発明の化合物のフェニル部分とその化合物のＹ基とを共有結合で連結するものである。連続して直鎖状に連結した状態のリンカーの原子は、飽和若しくは不飽和の共有結合によって結合することができる。リンカーとしては、これらに限定されないが、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデン、及びシクロアルキリデン（低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデン、及びアルキル‐置換アルキリデンなど）のリンカーが挙げられ、ここで、１個以上（例：１乃至４個（例：１又は２個））の炭素原子を、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮと置き換えてもよく、及び、２個以上（例：２〜４個（例：２又は３個））の隣接する原子が、任意に、互いに結合して、炭素環部分、又はヘテロ環部分（単環、多環、及び／若しくは融合した環であってよく、並びに飽和、不飽和、若しくは芳香族であってよい）をリンカー内に形成してもよい。本発明の化合物に有用な具体的なリンカーの例としては（限定されないが）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、及びアルキル‐置換アルキルシクロアルキルのジラジカルが挙げられる（ここで、これらのいずれのリンカーの１個以上の炭素原子も、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮで置換されていてよい）。
【００４３】
「生物学的等価体」及び「生物学的等価体性置換」という用語は、本技術分野で一般的に認識される意味と同じである。生物学的等価体は、外殻電子層（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｌａｙｅｒ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ）が実質的に同一であるとみなされる、原子、イオン、又は分子である。生物学的等価体という用語は、通常、分子全体に対するものとして、分子全体の一部の意味で用いられる。生物学的等価体性置換は、最初の生物学的等価体の生物活性を維持するか、若しくはわずかに変化させることを期待して、１個の生物学的等価体を用いて別の生物学的等価体と置き換えることを含む。この場合の生物学的等価体は、従って、類似の大きさ、形状、及び電子密度を有する原子、又は原子団である。エステル、アミド、又はカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合受容部位を２個有する化合物である。一つの実施形態では、エステル、アミド、又はカルボン酸の生物学的等価体は、任意に置換されていてもよい１Ｈ‐イミダゾリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、１Ｈ‐テトラゾリル、[１，２，４]トリアゾリル、又は任意に置換されていてもよい[１，２，４]オキサジアゾリルなどの、５員環の単環式へテロアリール環である。
【００４４】
本明細書で用いる、「対象」、「患者」、及び「動物」という用語は、交換可能に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びヒトを含むが、これらに限定されない。好ましい対象、患者、又は動物は、ヒトである。
【００４５】
本明細書で用いる、「低級」という用語は、炭素原子を４個まで有する基のことである。例えば、「低級アルキル」とは、１乃至４個の炭素原子を有するアルキルラジカルのことであり、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」とは、それぞれ、２乃至４個の炭素原子を有するアルケニルラジカル、又はアルキニルラジカルである。低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルとは、１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はアルキルスルファニルである。通常は、低級の置換基が好ましい。
【００４６】
アルキル置換基など、特定の置換基が、任意の構造又は部分に複数存在する場合、置換基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は各場合で独立しており、その構造又は部分におけるその置換基の他の存在と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態及び本発明の典型的な化合物での個々の置換基は、そのような個々の置換基が他の置換基との組み合わせが好ましいと明確に述べられていなくても、又はそのように明確に示されていなくても、本発明の化合物において他のそのような置換基と組み合わせることが好ましい。
【００４７】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の種類に対して、化学構造が優先する。
【００４８】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、安定な本発明の化合物を形成するものであればいかなる置換基も含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルの置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、‐ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、‐ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、‐ＮＲ１３Ｒ１４、‐ＳＲ１５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、‐ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、‐ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、又は‐Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４が挙げられ、ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらと結合する窒素と共に任意に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；及び、Ｒ１５及びＲ１６は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。
【００４９】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ‐Ｒ１５で置換されていてもよい。
【００５０】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基は、窒素原子を含む場合は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってよい。
【００５１】
本発明では、置換基及び変数の選択と組み合わせは、安定な化合物を形成する結果となるもののみを想定する。本明細書で用いる、「安定」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳細に述べる目的（例：対象への治療的、又は予防的投与）に対して有用とするのに十分な時間化合物の完全性を維持する化合物のことである。通常、そのような化合物は、過剰の水分が存在しない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。そのような選択と組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００５２】
特に断りのない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、一ヶ所又は複数ヶ所の反応性部位が１個以上の保護基によってブロックされた化合物である。カルボキシ部分に対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ‐ブチル、などが挙げられる。アミノ及びアミド基に対する適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。その他の適切な保護基は当業者に公知であり、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１、に記載のものが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる、「本発明の化合物」という用語、及びこれに類似の用語は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグのことであり、その保護された誘導体も含む。
【００５４】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、又はその他の反応を生物的条件下（iｎ  vitro若しくはiｎ  vivo）で起こして本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の類似体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例としては、‐ＮＯ、‐ＮＯ２、‐ＯＮＯ、 若しくは‐ＯＮＯ２部分を有する、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、１
ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ （１９９５） １７２‐１７８，９４９‐９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ
ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ)、に記載の方法など、公知の方法を用いて調製することができる。
【００５５】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート類似体」、という用語は：１）その化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、iｎ  vivoでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；又は、２）それ自体は生物的に不活性であるが、iｎ  vivoで生物活性化合物に転換されるものである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体を各々意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α‐アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書で用いる、「薬理学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の一つの酸性及び塩基性基から形成される塩のことである。塩の実例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’‐メチレン‐ビス‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエート））といった塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、官能性カルボン酸基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機塩基若しくは有機塩基とから調製される塩のことでもある。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などのその他の金属の水酸化物；アンモニア、及び無置換若しくはヒドロキシ置換のモノ‐、ジ‐、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ‐、ビス‐、若しくはトリス‐（２‐ヒドロキシエチル）‐アミン、２‐ヒドロキシ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアミン、又はトリス‐（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ‐、ビス‐、若しくはトリス‐（２‐ヒドロキシ‐低級アルキル）アミン；Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐アミン、又はトリ‐（２‐ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ‐ジ低級アルキル‐Ｎ‐（ヒドロキシ低級アルキル）‐アミン；Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン；並びに、アルギニン、リシン、などのアミノ酸、が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、官能性アミノ基などの塩基性官能基を有する式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機酸若しくは有機酸とから調製される塩のことでもある。適切な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ‐トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で用いる、「薬理学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の１個以上の化合物との会合によって形成される溶媒和物のことである。溶媒和物という用語には水和物（例：半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、など）が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる、「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例：溶媒、若しくは水）がその内部に取り込まれている空間（例：チャネル）を有する結晶格子形態である本発明の化合物若しくはその塩を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる、「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする肺の疾患、障害、又は状態を意味する。
【００６０】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下をもたらす免疫システムのいずれかの構成要素の機能障害のことである。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価を含む従来の手段によって測定することができる。一つの具体的な方法としては、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法、及びその他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ
Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．(１９９２)．”Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００‐２１０、に記載されている。別の特に有用なアッセイは、Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ
Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．(２００１)．”Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ，ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：
Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５‐１４５０，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６１】
本発明の化合物は、免疫疾患を有する対象の治療に使用することができる。本明細書で用いる、「免疫疾患」及びこれに類似の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる疾患、障害、又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫要素を有する疾患、障害、又は状態、及び、実質的に若しくは完全に免疫システムの媒介による疾患、障害、又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物の免疫システムが誤って自己を攻撃し、それによって動物自身の体内の細胞、組織、及び／又は器官が標的となるものである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に対して向けられ、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（ループス）などのその他の自己免疫疾患では、同じ疾患でも影響を受ける組織及び器官は個体によって異なる場合がある。ループスを有する人で、皮膚及び関節が影響を受ける人もいれば、皮膚、腎臓、及び肺が影響を受ける人もいる。最終的には、免疫システムによる特定の組織への損傷は、膵臓のインスリン産生細胞の破壊を伴う１型糖尿病のように、恒久的なものとなり得る。本発明の化合物及び方法を用いて寛解することができる具体的な自己免疫疾患としては、神経系の自己免疫疾患（例：多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン‐バレー症などの自己免疫性神経病、及び自己免疫性ぶどう膜炎）、血液の自己免疫疾患（例：自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例：側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例：乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸管系の自己免疫疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例：１型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、並びに副腎の自己免疫疾患）、並びに複数の器官の自己免疫疾患（結合組織、及び筋骨格系疾患を含む）（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー性疾患など、免疫システムの媒介によるその他の疾患も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。数多くの免疫疾患が炎症によって引き起こされるため、免疫疾患とみなされる疾患と炎症性疾患とみなされる疾患のいくつかは重複している。本発明の目的のために、このような重複のある場合は、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとみなす場合がある。本明細書における「免疫疾患の治療」とは、免疫疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、自己免疫疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００６２】
本明細書で用いる、「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害である物質に対してのアレルギー性反応を伴う疾患、状態、又は障害を意味する。このような物質は、環境中に存在する場合もあり（室内空気汚染物質、及び空気アレルゲンなど）、又は、非環境物質でもあり得る（皮膚アレルギー又は食物アレルギーなどを引き起こす物質）。アレルゲンが体内へ侵入する経路は数多くあり、吸入、経口摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺されを含む）が含まれる。多くのアレルギー性疾患が、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生しやすい体質であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこにあるマスト細胞も感作することができるため、アトピー体質の個体は２種類以上の器官で疾患を発症することが多い。本発明の目的のために、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンへの再曝露によって発生するいかなる過敏症も含み、これは引き続いて炎症メディエーターの放出の原因となる。アレルギー性疾患としては、アレルギー性鼻炎（例：枯草熱）、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性若しくは反復性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、じん麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、並びに食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物を用いて、炎症性疾患を有する対象の予防又は治療を行うことができる。本明細書で用いる、「炎症性疾患」とは、体内組織の炎症若しくは炎症要素を有することを特徴とする疾患、障害、又は状態を意味する。これらには、局所的な炎症反応、及び全身性炎症が含まれる。そのような炎症性疾患の例としては、皮膚移植片拒絶反応を含む移植片拒絶；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群（Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎、及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス、及びエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化などの心臓の炎症性疾患、さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々のその他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、癌の化学療法によって引き起こされた炎症誘発性サイトカインへの反応であるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌の化学療法に用いられる化学療法薬によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００６４】
「有効量」とは、対象へ投与した際に有益な結果が達成される化合物の量のことであり、又は、iｎ  vivo若しくはiｎ  vitroで所望の活性を有するだけの化合物の量のことである。炎症性疾患及び自己免疫疾患の場合、有益な臨床的結果とは、その疾患若しくは障害に付随する症状の程度又は重症度の低減、並びに／又は、治療を行なわない場合と比較して、対象の生存期間の延長及び生活の質の向上が含まれる。対象へ投与する化合物の正確な量は、疾患若しくは状態の種類又は重症度、及び、全般的な健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物への許容度などの対象の特性に依存することになる。また、炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患の程度、重症度、及び種類、又は、求める免疫抑制の程度にも依存することになる。当業者であれば、これらの及びその他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示化合物の有効量としては、通常、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２乃至約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ／ｍｍ２乃至約１グラム／ｍｍ２の範囲である。
【００６５】
本発明の化合物は、１箇所以上のキラル中心、及び／又は二重結合を有することができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で示される化学構造は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含し、すなわち、純粋な立体異性体（例：純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、又は純粋なジアステレオマー）、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の異性体混合物の両方の形態を包含する。場合によっては、一つのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体が、他に比べて優れた活性又は改善された毒性若しくは動力学的特性を有することがある。その場合は、本発明の化合物のそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００６６】
「ＩＬ‐２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ‐２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、並びに／又は、ＩＬ‐２を産生及び／若しくは分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ‐２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α、又はＩＮＦ‐γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、並びに／又は、これらのサイトカインを産生及び／若しくは分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する
【００６７】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に」含む組成物とは、その組成物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、さらにより好ましくは約９５重量％超、そして最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００６８】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、そして最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００６９】
本明細書で用いる、「実質的に完了した」反応とは、反応物が、所望の生成物を約８０重量％超含有することを意味し、より好ましくは所望の生成物を約９０重量％超含有することを、さらにより好ましくは所望の生成物を約９５重量％超含有することを、そして最も好ましくは所望の生成物を約９７重量％超含有することを意味する。
【００７０】
本明細書で用いる、ラセミ混合物とは、分子内のすべてのキラル中心に対して、一つのエナンチオマーが約５０％であり、それに対応するエナンチオマーも約５０％であることを意味する。本発明は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の、純粋エナンチオマー、エナンチオマー濃縮混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー濃縮混合物、及びラセミ混合物のすべてを包含する。
【００７１】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、公知の方法によってその構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、公知の不斉合成法により、純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーである中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００７２】
例えば、獣医学的用途若しくは家畜の改善のために非ヒト動物へ、又は、臨床的用途のためにヒトなどの患者へ投与される場合、本発明の化合物は、通常、単離された形態で、又は薬理学的に許容される組成物中の単離された形態として投与される。本明細書で用いる、「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物、若しくは細胞などの自然源、好ましくはバクテリア培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物における他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術によって、本発明の化合物が精製されることが好ましい。本明細書で用いる、「精製された」とは、単離された際に、その単離物が、単離物の重量に対して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一の化合物を含有することを意味する。
【００７３】
置換基の選択及び組み合わせは、安定な構造をもたらすもののみを意図している。そのような選択及び組み合わせは、当業者にとっては明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００７４】
以下に示す詳細な説明及び実例を参照することで、本発明をさらに十分に理解することができ、これらは本発明の限定されない実施形態を例示することを意図したものである。
【００７５】
（具体的な実施形態）
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物、並びに医薬組成物に関する。
【００７６】
本発明の一つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
0005430943.tif 000004
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで：
Ａは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＲ’１１‐、‐ＣＲａ＝ＣＲｂ‐、‐Ｎ＝ＣＲａ‐、‐ＣＲａ＝Ｎ‐、又は‐Ｎ＝Ｎ‐であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、ＣＲａ又はＮであり；
Ｙは、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌは、リンカーであるが、ただし、共有結合、‐ＮＲＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＮＲ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐Ｃ（Ｓ）‐、‐ＮＲ‐Ｃ（Ｓ）‐、‐Ｃ（Ｓ）‐ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ９）‐、又は‐Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ‐ではなく；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐３‐イル‐フェニルではなく；
Ｒａ及びＲｂは、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐ＯＲ’５、‐ＳＲ’５、‐ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＳＣ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＳＣ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、‐ＳＣ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｏ）ＯＲ’５、‐ＳＣ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｏ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｓ）ＯＲ’５、‐ＳＣ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（Ｓ）ＳＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐ＳＣ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、‐ＮＲ’５Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５、又は‐ＯＣ（ＮＲ’８）ＳＲ’５であり;
Ｒ’５は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ’６及びＲ’７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；又は、
Ｒ’６及びＲ’７は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ’８は、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、ハロ、アルキル、‐ＯＲ’５、-ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、又は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７であり；
Ｒ’９及びＲ’１０は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいアルキニルであるか；又は、
Ｒ’９及びＲ’１０は、これらに結合する炭素原子と共に、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、ハロ、アルキル、‐ＯＲ７、-ＮＲ１１Ｒ７１２、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、又は‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ’１１は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐ＯＲ’５、‐ＳＲ’５、‐ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ’５、‐Ｃ（Ｏ）ＳＲ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ’５、‐Ｃ（Ｓ）ＳＲ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＮＲ’６Ｒ’７、‐Ｃ（ＮＲ’８）Ｒ’５、‐Ｃ（ＮＲ’８）ＯＲ’５、又は‐Ｃ（ＮＲ’８）ＳＲ’５であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ただし、環Ａはチアゾールでもチアジアゾールでもない。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
0005430943.tif 000005
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｙ’は、任意に置換されていてもよい単環式アリール、又は任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、ＣＨ、ＣＺ１、又はＮであるが、ただし、Ｘ３及びＸ４は、同時にＮではなく；
Ｌ’は、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＮＲ‐ＮＲ‐Ｃ（Ｏ）‐、又は‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐であり；
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、‐ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＳＲ４、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は‐Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚ３は、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＯＲ４、ハロアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＳＲ４、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は‐Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１及びＲ２は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル；又は、
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６は、存在する各々の場合は、‐Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；及び、
ｐは０、１、又は２である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
0005430943.tif 000006
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｘ’３及びＸ’４は、各々独立して、ＣＨ、又はＮであるが、ただし、Ｘ’３及びＸ’４は、同時にＮではなく；
Ｌ’’は、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐、‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＮＲ‐ＮＲ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、又は‐Ｃ≡Ｃ‐であり；
Ｚ’３は、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＳＲ４、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は‐Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；及び、
【００７９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙは、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルである。一つの局面では、Ｙは置換されていない。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである。一つの局面では、Ｙは、１乃至２個の置換基によって置換されている。一つの局面では、この１乃至２個の置換基は、各々独立して、低級アルキル又はハロである。一つの局面では、Ｙはジフルオロフェニルである。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいチオフェニルである。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいピリダジニルである。一つの局面では、Ｙは、一つのメチル基で置換されたチアジアゾリルである。一つの局面では、Ｙは、一つのメチル基で置換されたチオフェニルである。一つの局面では、Ｙは、一つのメチル基で置換されたピリダジニルである。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいピリミジニルである。一つの局面では、Ｙは、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、又は任意に置換されていてもよいピリミジニルである。一つの局面では、Ｙは２，６‐ジフルオロフェニルである。
【００８０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル、又はイミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐３‐イル‐フェニルではない。
【００８１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ’１は、任意に置換されていてもよいフェニルである。一つの局面では、Ｒ’１は、１乃至２個の置換基で置換されている。一つの局面では、その１乃至２個の置換基は、各々独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルであり；
Ｒ４は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。
【００８２】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ’１は、以下の式で表され：
【化１１】
0005430943.tif 000007
ここで、
Ｚ２及びＺ５は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、‐ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＳＲ４、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は‐Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル；又は、
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；及び、
ｐは、０、１、又は２である。
【００８３】
一つの局面では、Ｚ５は、任意に置換されていてもよいフェニル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである。一つの局面では、Ｚ５は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。一つの局面では、Ｚ５は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される１個の置換基で置換されている。一つの局面では、Ｚ５は、オキサゾール‐２‐イルである。一つの局面では、Ｚ２は、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシである。一つの局面では、Ｚ２は、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシである。一つの局面では、Ｚ２は、メチルである。
【００８４】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、
【化１２】
0005430943.tif 000008
であり；
Ｚは置換基であり；及び
ｎは、０、１、又は２である。
【００８５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、チオフェン環である。
【００８６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、ピラジン環、又はピリダジン環である。
【００８７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌは、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐、‐Ｎ（Ｒ）‐、‐ＮＲ‐ＮＲ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｎ＝ＣＲ‐、‐ＣＲ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、又は‐Ｃ≡Ｃ‐であり；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、存在する各々の場合は、‐Ｈ、又はアルキルであり；及び、
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Ｒは‐Ｈである。一つの局面では、Ｌは‐Ｎ＝ＣＨ‐である。一つの局面では、Ｌは‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐である。
【００８８】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌは、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐、‐Ｎ（Ｒ）‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、又は‐Ｃ≡Ｃ‐であり；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、存在する各々の場合は、‐Ｈ、又はアルキルであり；及び、
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Ｒは‐Ｈである。
【００８９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌは‐Ｎ（Ｒ）‐であり；
Ｒは、存在する各々の場合は、独立して、‐Ｈ、アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；及び、
Ｒ７は、存在する各々の場合は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Ｒは‐Ｈである。
【００９０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｌは‐Ｎ（Ｈ）‐であり；
Ｙは、１乃至２個の置換基で置換されたフェニルであって、ここで、この１乃至２個の置換基は、各々独立して、低級アルキル又はハロであり；
環Ａはフェニルであり；
Ｚ２はハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；及び、
Ｚ５は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００９１】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルである。一つの局面では、Ｙ’は置換されていない。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、１乃至２個の置換基で置換されている。一つの局面では、この１乃至２個の置換基は、各々独立して、低級アルキル又はハロである。一つの局面では、Ｙ’はジフルオロフェニルである。一つの局面では、Ｙ’は、２，６‐ジフルオロフェニルである。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいチオフェニルである。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいピリダジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、１個のメチル基で置換されたチアジアゾリルである。一つの局面では、Ｙ’は、１個のメチル基で置換されたチオフェニルである。一つの局面では、Ｙ’は、１個のメチル基で置換されたピリダジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいピリミジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、又は任意に置換されていてもよいピリミジニルである。
【００９２】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｚ２は、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシである。一つの局面では、Ｚ２はメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシである。
【００９３】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｌ’は、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、又は‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐である。
【００９４】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｌ’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨ‐、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣＨ２ＮＨ‐、‐ＮＨＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＨ）‐、又は‐ＣＲ６＝ＮＮＨ‐である。一つの局面では、Ｌ’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、又は‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐である。
【００９５】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｚ１は低級アルキルである。
【００９６】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｘ３はＮである。
【００９７】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｘ４はＮである。
【００９８】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、ＣＨ又はＣＺ１である。一つの局面では、Ｘ３及びＸ４は、各々ＣＨである。
【００９９】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｚ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである。一つの局面では、Ｚ３は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。一つの局面では、Ｚ３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される１個の置換基で置換されている。
【０１００】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｚ３は、エステル、アミド、又はカルボン酸のバイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）である。
【０１０１】
一つの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルであり；Ｌ’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、又は‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐であり；Ｘ３及びＸ４は、各々、ＣＨであり；Ｚ２は、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；Ｚ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである。一つの局面では、Ｚ３は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。一つの局面では、Ｌ’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、又は‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐である。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、ジフルオロフェニルである。
【０１０２】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｌ’’は、‐ＮＲＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ‐、‐ＮＲＣＨ２ＮＲ‐、‐ＮＲＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＲ）‐、‐ＣＲ６＝ＮＮＲ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、又は‐Ｃ≡Ｃ‐である。
【０１０３】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｌ’’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨ‐、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣＨ２ＮＨ‐、‐ＮＨＮ＝ＣＲ６‐、‐Ｃ（ＮＨ）‐、‐ＣＲ６＝ＮＮＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、又は‐Ｃ≡Ｃ‐である。一つの局面では、Ｌ’’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、又は‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐である。
【０１０４】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｘ３はＮである。
【０１０５】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｘ４はＮである。
【０１０６】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｘ３及びＸ４は、各々、ＣＨである。
【０１０７】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｚ’３は、任意に置換されていてもよいフェニル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである。一つの局面では、Ｚ’３は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。一つの局面では、Ｚ’３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される１個の置換基で置換されている。
【０１０８】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｚ’３は、エステル、アミド、又はカルボン酸のバイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）である。
【０１０９】
一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルであり；Ｌ’’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ‐、又は‐ＮＨＮ＝ＣＨ‐であり；Ｘ３及びＸ４は、各々、ＣＨであり；Ｚ２は、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；Ｚ’３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである。一つの局面では、Ｚ’３は、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐５‐イル、［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。一つの局面では、Ｌ’’は、‐ＮＨＳ（Ｏ）２‐、又は‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐である。一つの局面では、Ｙ’は、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである。一つの局面では、Ｙ’は、ジフルオロフェニルである。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は：
２，６‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
２‐｛４’‐［２‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐ビニル］‐６‐メチル‐ビフェニル‐３‐イル｝‐オキサゾール；
（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐フェニル‐アミン；
１‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
３‐フルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
３，５‐ジフルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
２，３‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
３‐フルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
３，５‐ジフルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，３‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，５‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
３‐フルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
３，５‐ジフルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
２，３‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
２，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
３‐フルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
３，５‐ジフルオロ‐ピリジン‐４‐スルホン酸（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐アミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，３‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐２，５‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐フェニル‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（３‐メチル‐ピリジン‐４‐イル）‐尿素；
１‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（３‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（２‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（５‐メチル‐ピリダジン‐４‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（５‐メチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐尿素；
１‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
１‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐チアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
１‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ 尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
１‐（２’‐クロロ‐５’‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐尿素；
６‐メチル‐４’‐（３‐フェニル‐ウレイド）‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐（３‐ｏ‐トリル‐ウレイド）‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（３‐メチル‐ピリジン‐４‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
４’‐［３‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐ウレイド］‐６‐メチル‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（３‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（２‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（５‐メチル‐ピリダジン‐４‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（５‐メチル‐ピリミジン‐４‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐チオウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐チオウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸エチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐チオウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸プロピルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸エチルエステル；
６‐メチル‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸プロピルエステル；
６‐クロロ‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐クロロ‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１ ，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
６‐クロロ‐４’‐［３‐（４‐メチル‐［１ ，２，３］チアジアゾール‐５‐イル）‐ウレイド］‐ビフェニル‐３‐カルボン酸メチルエステル；
Ｎ‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ’‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ’‐（３‐メチル‐チオフェン‐２‐イルメチレン）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２’‐クロロ‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ’‐（３‐メチル‐チオフェン‐２‐イルメチレン）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐５‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ’‐（３‐メチル‐チオフェン‐２‐イルメチレン）‐ヒドラジン；
Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ’‐（３‐メチル‐チオフェン‐２‐イルメチレン）‐ヒドラジン；
５‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐チオフェン‐２‐スルホン酸（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐アミド；
１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素；
１‐（２，６‐ジフルオロフェニル）‐３‐（４‐（５‐（イソオキサゾール‐５‐イル）‐３‐メチルチオフェン‐２‐イル）フェニル）尿素；
１‐（２，６‐ジフルオロフェニル）‐３‐（４‐（３‐メチル‐５‐（オキサゾール‐５‐イル）チオフェン‐２‐イル）フェニル）尿素；
１‐（３‐フルオロピリジン‐４‐イル）‐３‐（４‐（３‐メチル‐５‐（オキサゾール‐５‐イル）チオフェン‐２‐イル）フェニル）尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（５‐メチルピリミジン‐４‐イル）尿素；
１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチルピリミジン‐５‐イル）尿素；
（Ｅ）‐Ｎ‐（２，６‐ジフルオロベンジリデン）‐２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐アミン；若しくは、
４’‐（２‐（２，６‐ジフルオロベンゾイル）ヒドラジニル）‐６‐メチルビフェニル‐３‐カルボン酸メチル；
又は、これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグから成る群より選択される化合物に関する。
【０１１１】
本明細書で開示される特徴、具体的な実施形態、及び特定の置換基はすべて、いかなる組み合わせも可能である。本明細書で開示する特徴、実施形態、又は置換基は各々、同じ、同等の、若しくは類似の目的を達成する別の選択肢としての特徴、実施形態、又は置換基に置き換えることができる。化学化合物の場合、本明細書で開示する化学式の変数に対する具体的な数値（例：本明細書で開示する典型化合物中で示される値）は、安定な構造をもたらすいかなる組み合わせも可能である。さらに、一つの種類の化学構造の置換基に対する具体的な値は（好ましいものであってもそうでなくても）、同一の又は異なる種類の化学構造の他の置換基に対する値と（好ましいものであってもそうでなくても）、組み合わせることができる。従って、明確に断りのない限り、開示される特徴、実施形態、又は置換基は各々、同等の若しくは類似の一般的な一連の特徴、実施形態、又は置換基の一例に過ぎない。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを有効成分として含み、並びに、薬理学的に許容される担体又は媒体を含む医薬組成物に関する。この組成物は、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を、必要とする患者に施すための方法に関し、この方法には、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を、必要とする患者に施すための方法に関し、この方法には、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【０１１５】
別の実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／若しくはＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）の阻害、並びに／又は、Ｔ細胞及び／若しくはＢ細胞の増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞の活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ‐２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖、などが挙げられる。一つの実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）における免疫細胞の活性化、並びに／又は、Ｔ細胞及び／若しくはＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＮＦ‐γ、ＴＮＦ‐α、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０１１７】
別の実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルなど、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害することにより、カルシウムイオンの免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）への流入を阻害することができる。一般的に、細胞が化合物と接触した際のＩＣＲＡＣ電流の低下が、その化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害したという一つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流の測定は、例えば、以下に示す例でさらに詳細に説明するパッチクランプ技術によって測定することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるイオンチャネルの調節を行なう。
【０１１８】
（本発明の典型的な化合物）
本発明の典型的な化合物を以下の表１に示す。
【表１−１】
0005430943.tif 000009
【表１−２】
0005430943.tif 000010
【表１−３】
0005430943.tif 000011
【表１−４】
0005430943.tif 000012
【表１−５】
0005430943.tif 000013
【表１−６】
0005430943.tif 000014
【表１−７】
0005430943.tif 000015
【表１−８】
0005430943.tif 000016
【表１−９】
0005430943.tif 000017
【表１−１０】
0005430943.tif 000018
【表１−１１】
0005430943.tif 000019
【表１−１２】
0005430943.tif 000020
【表１−１３】
0005430943.tif 000021
【表１−１４】
0005430943.tif 000022
【０１１９】
（作用のメカニズム）
抗原に反応することによるＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Ｔリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、ストア‐作動性Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通してのカルシウムイオン流入が関与している。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害の測定は、ＩＣＲＡＣ電流を測定することによって行なうことができる。Ｔ細胞中でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要であるいくつかの転写因子（例：ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、及びＮＦκＢ）の活性化と結び付けられている（全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５‐９２９）。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
【０１２０】
（治療及び予防の方法）
本発明によると、有効量の、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与される。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
【０１２１】
対象中の、特定の炎症状態、免疫疾患、又はアレルギー性疾患の反応性は、直接測定することができ（例：本発明の化合物の投与後の炎症性サイトカイン（ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α、ＩＮＦ‐γ、など）の血中レベルの測定）、又は疾患の原因及び進行に対する認識に基づいて推定することもできる。式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ヒトへの使用の前に、所望の治療的若しくは予防的作用に関して、iｎ  vitro又はiｎ  vivoでのアッセイを行なうことができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の既知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性及び効力を実証することができる。
【０１２２】
（医薬組成物及び剤形）
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種類以上の有効成分を相対量含有し、任意の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、１種類以上の追加的な活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
【０１２３】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜投与（例：経鼻、舌下、腟内、頬側、若しくは直腸内)、非経口投与（例：皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与によって患者に投与するのに適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト；粉末；包帯材（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル（例：点鼻薬、若しくは吸入器）；ゲル；懸濁液（例：水性若しくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状の剤形；患者への非経口投与に適した液状の剤形；並びに、患者への非経口投与に適した液状の剤形へ戻すことができる滅菌固体（例：結晶若しくはアモルファス固体）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて様々である。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症の治療に用いられる経口投与の剤形に比べて、有効成分の含有量を少なくすることができる。本発明のこの側面は、当業者であれば容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、を参照のこと。
【０１２５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種類以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者には公知であり、適切な賦形剤の限定されない例を本明細書で示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に含有させるのに適しているかどうかは、本技術分野で公知の種々の要因に依存しており、その要因には、剤形を患者へ投与する方法などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形への使用には適さない賦形剤を含有することができる。
【０１２６】
特定の賦形剤が適するかどうかは、剤形中の特定の有効成分に依存する場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、ラクトースなどのある賦形剤、又は水との接触によって促進される場合がある。１級又は２級アミン（例：Ｎ‐デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ‐ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、特にそのような促進された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトースを、存在していたとしても、ほとんど含有していない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で用いる「ラクトースを含有しない」という用語は、ラクトースの存在量が、存在していたとしても、有効成分の分解速度を著しく高めるのに十分な量ではないことを意味する。本発明の、ラクトースを含有しない組成物は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）、に挙げられている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含有しない組成物は、有効成分、バインダー／充填剤、及び滑沢剤を、薬理学的に適合性があり薬理学的に許容される量含む。好ましいラクトースを含有しない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２７】
さらに、本発明は、水が、ある化合物の分解を促進する場合があることから、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、水の添加（例：５％）は、有効期間又は長期間にわたる製剤の安定性などの特性を調べるための長期保存のシミュレーション法として、医薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ
Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９‐８０、を参照のこと。実際には、水と熱がある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中には、水分及び／又は湿気に遭遇することがよくあることから、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１２８】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分量の成分、及び低水分又は低湿度の条件を用いて作製することができる。ラクトース、及び１級若しくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の最中に、水分及び／又は湿気への著しい接触が予見される場合は、無水であることが好ましい。
【０１２９】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持される方法で作製し保存するべきである。従って、無水組成物は、水への接触を防ぐことが知られている材料により、適切な製剤キット中に含めることができるように包装することが好ましい。適切な包装材の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位剤形容器（例：バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と称するそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、患者への投与経路などだがこれに限定されない要因に応じて異なる場合がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ乃至約５００ｍｇの量、最も好ましくは、約７５ｍｇ乃至約３５０ｍｇの量含有する。式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの典型的な一日の全投与量は、一日あたり約１ｍｇ乃至約５０００ｍｇの範囲とすることができ、好ましくは一日あたり約５０ｍｇ乃至約１５００ｍｇ、より好ましくは一日あたり約７５ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。任意の患者に対する適切な投与量及び剤形を決定することは、本技術分野の範囲内である。
【０１３２】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例：矯味剤入りシロップ）などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、を参照のこと。
【０１３３】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従い、有効成分を少なくとも１種類の賦形剤との混合物として組み合わせることによって作製される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形状に応じて、広範囲にわたる種々の形状を取ることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形に用いるのに適した賦形剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例：粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑沢剤、バインダー、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、この場合固体賦形剤が用いられる。所望する場合、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学的ないずれの方法を用いても作製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ均質に混合し、それから、必要であれば、生成物を所望の形状へ成形することによって作製される。
【０１３５】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤が混合されていてもよい、粉末状若しくは顆粒状などの自由流動形状の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状配合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１３６】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、バインダー、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適したバインダーとしては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
微結晶セルロースの適切な形としては、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ
ＲＣ‐５８１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ
Ｈｏｏｋ、ＰＡ、より入手可能）として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的なバインダーとしては、ＡＶＩＣＥＬ
ＲＣ‐５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤としては、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ
１５００ＬＭが挙げられる。
【０１３８】
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒状、又は粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中のバインダー又は充填剤は、通常、医薬組成物若しくは剤形の約５０乃至約９９重量パーセントで存在する。
【０１３９】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合もあるが、一方、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量でも過少量でもない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５乃至約１５重量パーセント、好ましくは約１乃至約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１４０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ
Ｃｏ．ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、の製造による）、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．ｏｆ Ｐｌａｎｏ，ＴＸ、より市販)、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１４２】
（放出制御剤形）
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、１種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
【０１４３】
すべての放出制御医薬物は、薬物治療を、放出制御ではない対応物によって達成されるものと比べて優れたものに改善するという共通の目的を有している。理想的には、医学治療において最適に設計された放出制御製剤を使用するということは、最小限の薬物を使用して、最短時間で状態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の長所としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いることによって、作用の発現時間、又は、例えば薬物の血中濃度などのその他の特性に影響を与え、従って、副作用（例：悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１４４】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかに発生させる量の薬物（有効成分）をまず放出し、そして、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する別の量の薬物を放出するように設計されている。体内の薬物をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬物の量を補充する割合でその薬物が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１４５】
本発明の特定の長期放出製剤は、治療若しくは予防有効量の、式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含有し、微結晶セルロース、及び、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む球状体である。そのような長期放出製剤は、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２７４，１７１号、に従って作製することができる。
【０１４６】
本発明の特定の放出制御製剤は、約６重量％乃至約４０重量％の式（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、約５０重量％乃至約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び、任意に約０．２５重量％乃至約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、を含有し、この場合、球状体はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物によってコーティングされる。
【０１４７】
（非経口剤形）
非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能である適切な媒体は、当業者に公知である。例としては、注射用水  ＵＳＰ；これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性媒体；これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びに、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書に開示される１種類以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形へ加えることができる。
【０１５０】
（経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知のその他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０ ＆ １９９０）１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「貯蔵型（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｔｙｐｅ）」又は「マトリックス型（ｍａｔｒｉｘ  ｔｙｐｅ）」のパッチが挙げられる。
【０１５１】
本発明に包含されている経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用可能である適切な賦形剤（例：担体及び希釈剤）、並びにその他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、任意の医薬組成物又は剤形が投与される特定の組織に応じたものとなる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン‐１，３‐ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは無毒性であって、薬理学的に許容されるものである。所望の場合、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加成分の例は、本技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０ ＆ １９９０）１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、を参照のこと。
【０１５２】
治療を受ける具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前に、これと組み合わせて、又はこれに引き続いて、追加的な成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を促進することができる。適切な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセタミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ｇｒａｄｅ）（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
医薬組成物若しくは剤形のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは剤形が投与される組織のｐＨを調整して、１種類以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、又は浸透圧を調整することによって送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することによって、１種類以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。ここで、ステアリン酸塩は、製剤に対する脂質性の媒体として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに送達促進剤若しくは浸透促進剤として作用することができる。有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１５４】
（併用療法）
免疫抑制、又は炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されたその患者に対して、さらに有効量の１種類以上のその他の活性薬剤を投与することを含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらのその他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、その他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及びその他の薬剤は共に、従来の方法によって対象（例：ヒト、男性又は女性）に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。その他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、その他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である
【０１５５】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、その他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この方法により、いずれかの薬剤の多量投与による好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。その他の考え得る利点（投与計画の改善及び／若しくは薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は当業者にとって明らかであろう。
【０１５６】
自己免疫疾患及び炎症状態に関連した１つの実施形態において、その他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤とすることができる。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン 、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン、並びに薬理学的に許容されるこれらの塩及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤに関するより詳細な説明は、全内容が参照することで本明細書に組み入れられる、Ｐａｕｌ
Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ‐Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ
ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７‐５７（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ ｅｄｓ．，９ｔｈ ｅｄ．１９９６）、及び、Ｇｌｅｎ
Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ‐Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ  ＩＩ １１９６‐１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、を参照のこと。
【０１５７】
特にアレルギー性疾患に関しては、その他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤に関するより詳細な説明は、Ｇｏｏｄｍａｎ
＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１‐５７，１０ｔｈ ｅｄ．、を参照のこと。
【０１５８】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾン又はソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、並びに抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ‐２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ‐１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ‐１２、及び免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０１５９】
当業者であれば、前記及びその他の有用な併用療法を理解し、正しく認識するであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる効力特性、有害な副作用を最小限にするために個々の有効成分の各々の使用量を削減できること、相乗的な効力の向上、投与若しくは使用における利便性の向上、及び／又は化合物の調製若しくは製剤化の全体的な費用の削減、が挙げられる。
【０１６０】
（その他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、その他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α及び／若しくはＩＮＦ‐γの阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【０１６１】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明する以下の実施例を参照することで、さらに明確となる。材料及び方法の両方に関して、本発明の目的及び対象から逸脱することなく様々に変更できることは、当業者にとって明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、ここに記載し請求する本特許を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が実施する範囲内である、現在公知の又は今後開発されるいかなる同等物との置換も含む本発明の変形、及び製剤の変更又は実験計画の細部の変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０１６２】
（実施例）
（実験の理論的根拠）
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ‐２の産生、並びに炎症反応及び免疫反応に関与するその他の重要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
【０１６３】
（材料及び一般的方法）
以下で使用する試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能である。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ
３００ＭＨｚ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。重要なピークを、以下の順で列挙する：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重線；ｂｒ
ｓ：ブロード一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とするカップリング定数、及び陽子数。
【０１６４】
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセルコンフィグレーション（ｔｉｇｈｔ‐ｓｅａｌ  ｗｈｏｌｅ‐ｃｅｌｌ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）において、２１〜２５℃で行った。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ‐９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）により、高分解能での電流記録が得られた。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。ホールセルコンフィグレーションの確立後すぐに、５０〜２００ｍｓの長さで−１００乃至＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ‐９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正した。膜電流の低分解能における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶでの電流振幅を抽出することにより評価した。
【０１６５】
本発明の化合物は、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７，６８１号、及び２００６年１月６日出願の米国特許出願第１１／３２６，８７２号、に従って調製することもできる。
【０１６６】
（第1の実施形態）
本発明の代表的な典型化合物の合成
化合物１：２，６‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0005430943.tif 000023
トルエン（１５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒中の２‐（３‐ヨード‐４‐メチル‐フェニル）‐オキサゾール（ａ、５０ｍｍｏｌ）、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１、３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニルアミン（ｂ、５０ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮によって得られた茶系色の固体を、シリカゲル層を通してＤＣＭで溶出させ、黄系色の固体ｃを得た（１１．０ｇ）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．２（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、３．７（ｂｒ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：２５０．１；実測値：２５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
【化１４】
0005430943.tif 000024
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イルアミン（ｃ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６‐ジフルオロベンゼンスルフォニルクロライド（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱し、その後溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィにより、化合物１を得た（２８ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２‐７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５‐７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３７‐６．９８（ｍ、９Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２６．１；実測値：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
化合物２：（Ｅ）‐２‐（４’‐（２，６‐ジフルオロスチリル）‐６‐メチルビフェニル‐３‐イル）オキサゾール
【化１５】
0005430943.tif 000025
トルエン（１０ｍｌ）中の４‐ブロモベンジルブロマイド（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルホスファイト（３．５ｍｌ）との混合溶液を密封チューブ内で３時間、１３０℃まで加熱した。溶媒を除去し、次の工程に供する粗生成物２を得た。
【０１６９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の粗生成物２（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｎ、１ｍｌ）を−７８℃で添加した。５分後、２，６‐ジフルオロベンジルアルデヒド（１００μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この溶液をゆっくり室温まで加温し、そして、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で反応を停止した。有機相を回収し、乾燥後、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、オレフィン３を得た。一般的な鈴木カップリング条件に従い、化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０‐７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２８‐７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．９６‐６．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ）：３７３．１；実測値：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
化合物３：２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐フェニルビフェニル‐４‐アミン
【化１６】
0005430943.tif 000026
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のアミン４（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスムチン（ＩＩＩ）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で６時間攪拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィにより化合物３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４‐７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１７‐７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．００‐６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ）：３２６．１；実測値：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
化合物４：１‐（２，６‐ジフルオロフェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル）尿素
【化１７】
0005430943.tif 000027
１１の溶液（２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、２，６‐ジフルオロフェニル‐イソシアネート（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌すると、白色の析出物が出現した。２時間後、この溶液をろ過し、得られた白色固体をＤＣＭで洗浄して、化合物６の精製物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０‐７．１１（ｍ、１０Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：４０５．１；実測値：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
化合物６４：（Ｅ）‐２‐（４’‐（２‐（２，６‐ジフルオロベンジリデン）ヒドラジニル）‐６‐メチルビフェニル‐３‐イル）オキサゾール
【化１８】
0005430943.tif 000028
濃塩酸（２ｍｌ）中の２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イルアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）中のＮａＮＯ２溶液（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加した。この反応液を０℃でさらに３０分間攪拌し、続いて、濃塩酸（１ｍｌ）中のＳｎＣｌ２溶液（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を０℃でさらに６０分間攪拌した。この溶液をろ過し、黄色固体である、Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジニウムクロライドの粗生成物を得た。
【０１７３】
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の上述の粗Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジニウムクロライド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６‐ジフルオロベンジルアルデヒド（３２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で６０分間攪拌した後、溶媒を除去し、続くＳＧＣにより、薄茶色シロップ状の表題の化合物、Ｎ‐（２，６‐ジフルオロ‐ベンジリデン）‐Ｎ’‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐ヒドラジンを得た（４６ｍｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４‐７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６‐７．１７（ｍ、８Ｈ）、６．９６‐６．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ）：３８９．１；実測値：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
化合物７３：１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２’‐メチル‐５’‐オキサゾール‐２‐イル‐ビフェニル‐４‐イル）‐尿素
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．２７‐７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：４０５．１；実測値：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
化合物７４：１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（５‐メチルピリミジン‐４‐イル）尿素
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８７‐７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．４７‐７．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２）：３８５．２；実測値：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
化合物７５：１‐（２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐イル）‐３‐（４‐メチルピリミジン‐５‐イル）尿素
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８８‐７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３２‐７．１３（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２）：３８５．２；実測値：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
化合物７６：（Ｅ）‐Ｎ‐（２，６‐ジフルオロベンジリデン）‐２’‐メチル‐５’‐（オキサゾール‐２‐イル）ビフェニル‐４‐アミン
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．９７‐６．８１（ｍ、１１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３７４．１；実測値：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
化合物７７：４’‐（２‐（２，６‐ジフルオロベンゾイル）ヒドラジニル）‐６‐メチルビフェニル‐３‐カルボン酸メチル
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）、７．８２‐６．６１（ｍ、１０Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：３９６．１；実測値：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（第２の実施形態）
（ＩＬ‐２産生の阻害）
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ ＦＢＳ培地中、１ウェルあたり５０万個の細胞）に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２条件下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終体積は２００μＬであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、その上清を回収して、ＩＬ‐２産生のアッセイの前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ‐２ Ｅｌｉ‐ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ、フランス）を用いてＩＬ‐２の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激のコントロールに対して、刺激後の最大ＩＬ‐２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値とし、算出した。
【表２】
0005430943.tif 000029
【０１８０】
ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＴＮＦ‐α及びＩＮＦ‐γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
【０１８１】
（第３の実施形態）
ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、及び一次Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定する。ＩＣＲＡＣを調節（例：阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０１８２】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ‐２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させる。細胞は、使用する１〜３日前にカバーガラス上に播種する。
【０１８３】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術のホールセルコンフィグレーションを使用して、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）により記録する。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作製する。記録は室温にて行う。
【０１８４】
（細胞内ピペット液）
細胞内ピペット液は、Ｃｓ‐グルタミン酸塩
１２０ｍＭ；ＣｓＣｌ ２０ｍＭ、ＣｓＢＡＰＴＡ １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＮａＣｌ ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２ １ｍＭ；ＩＰ３ ０．０２ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．４に調整する。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておく。
【０１８５】
（細胞外液）
細胞外液は、ＮａＣｌ １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ １０ｍＭ；ＣｓＣｌ
１０ｍＭ；ＣａＣｌ２ １０ｍＭ；グルコース ５．５ｍＭ；ＫＣｌ ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ
０．３ｍＭを含有し、ＮａＯＨによりｐＨ＝７．４に調整する。
【０１８６】
（化合物の処理）
各試験化合物は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯを用いて希釈列を調製する。最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．１％に維持する。
【０１８７】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの電圧のランピングの下、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターする。試験ランピング間の膜電位は０ｍＶに保持する。通常の実験においては、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に出現するであろう。ＩＣＲＡＣ電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかける。試験の最後に、保持されているＩＣＲＡＣ電流をコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認する。
【０１８８】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析において、−８０ｍＶのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求める。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出する。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定する。
【０１８９】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する：ＮａＣｌ
１４５ｍＭ、ＫＣｌ ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ １０ｍＭ、ＣａＣｌ２ １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、グルコース １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ‐ＮａＯＨ
１０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０１９０】
（細胞外液）
細胞外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
【０１９１】
（細胞内ピペット液）
標準の細胞内ピペット液は、Ｃｓ‐グルタミン酸塩
１４５ｍＭ、ＮａＣｌ ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＡＴＰ ０．５ｍＭ、ＧＴＰ ０．３ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．２に調整する。この溶液に、１０ｍＭ
Ｃｓ‐ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭ ＣａＣｌ２との混合物を添加し、［Ｃａ２＋］ｉが１００〜１５０ｎＭの安定レベルとなるように緩衝させる。
【０１９２】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセルコンフィグレーション内において、２１〜２５℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ‐９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）により、高分解能での電流記録を得る。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、２〜４ＭΩである。ホールセルコンフィグレーションの確立後すぐに、５０ｍｓの長さで−１００乃至＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００乃至４００秒間、０．５Ｈｚの周期で、保持電位である０ｍＶから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ‐９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
【０１９３】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化の前の最初のランピング（通常１乃至３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算（ｌｅａｋ‐ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
【０１９４】
３）一次Ｔ細胞
（一次Ｔ細胞の調製）
一次Ｔ細胞は、ヒト全血サンプルから調製し、２ｍｌの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で２０分間インキュベートし、次に２％ＦＢＳを含む同体積のＰＢＳで希釈する。この混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ‐Ｌ濃縮培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｅｄｉｕｍ）上に積層し、続いて室温にて１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞を、血漿／濃縮培地界面からに回収し、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
【０１９５】
（第４の実施形態）
一次ヒトＰＢＭＣ内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
【０１９６】
本発明の化合物は、一次ヒトＰＢＭ細胞内におけるＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＮＦ‐γ、及びＴＮＦ‐αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ‐１０は阻害しないと考えられる。
【０１９７】
（第５の実施形態）
（ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害）
（手順）：
アッセイを実施する前日に、９６ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたＲＢＬ細胞を３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、２μＬｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ ＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地に交換する。
【０１９８】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭ グルコース及び０．１％ ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加する。試験化合物を所望の濃度の１０倍の溶液として２０μＬずつウェルに添加し、２０乃至４０分間３７℃でインキュベートする。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍｌ）を添加する。最大の脱顆粒は、抗ＩｇＥの添加後１５乃至４０分で発生する。
【０１９９】
本発明の化合物は、脱顆粒を阻害すると考えられる。
【０２００】
（第６の実施形態）
（Ｔ細胞における走化性の阻害）
（Ｔ細胞の単離）：
ヘパリン処置した全血（ブタ２、ヒト１）のアリコット２０ｍｌを、Ｆｉｃｏｌｌ
Ｈｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心にかける。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を一回洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたＴ７５培養フラスコ中に３７℃で１時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）であることを示す付着しない細胞を完全ＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填して加温培地で平衡化したカラム中に静置する。３７℃で１時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないＴ細胞集団を溶出する。このＴ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
【０２０１】
（細胞遊走アッセイ）
各Ｔ細胞調製物のアリコットをＣａｌｃｉｅｎ
ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＨＢＳＳ）中、２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁させる。次に、０、２０ｎＭ、２００ｎＭ、若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む、又は２０ｎＭのＥＤＴＡを含むＨＨＢＳＳを等容量添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。この細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌのアリコットを、ＨＨＢＳＳ中の１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ‐１αを含むウェル上に付着させたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ
ＣｈｅｍｏＴｘ ９６ウェルケモタキシスユニット（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ  ｕｎｉｔ）の膜上（細孔サイズ５μｍ）に配置する。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、その後、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをＣｙｔｏＦｌｏｕｒ
４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に設置し、各ウェルの蛍光を測定する（励起及び発光波長は、それぞれ４５０及び５３０ｎｍ）。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した、標識細胞の二倍段階希釈系の蛍光を測定することで検量線を作成し、これに基づいて行う。
【０２０２】
本発明の化合物は、Ｔ細胞の遊走反応を阻害すると考えられる。
【０２０３】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文書は、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示するだけのものであり、いかなる形であれ本発明を限定することを意図したものではない。
【０２０４】
上述の記載により、本明細書で述べる本発明に対して、変形及び変更が可能であることは明らかであろう。そのような実施形態も、添付の請求項の範囲内である。