(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
0005596047.tif 000011
。
【請求項２】
前記化合物は結晶である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物はＸ線回折パターンにおいて以下のピーク：６．３、９．２、１１．５、１３．３、１３．８、１４．２、１４．８、１６．２、１８．２、１８．７および１９．８の１つまたは複数により特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項５】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症薬、アテローム性動脈硬化症の処置剤または肺線維症の処置剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者の、増殖性障害を処置するためか、または増殖性障害の重症度を軽減するための組成物であって、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項７】
前記障害は転移性癌である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記障害は膠芽細胞腫；胃癌；または結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝癌、膵癌もしくは肺癌から選択される癌である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記障害は肝細胞癌である、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はｃ−Ｍｅｔの選択的阻害剤に関する。本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物、および様々な増殖性障害を処置する際の組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ：ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）は分散因子とも呼ばれ、有糸分裂誘発および細胞運動を誘導して形質転換および腫瘍の発生を促進する多機能増殖因子である。ＨＧＦはさらに様々なシグナル経路を介して細胞の運動および浸潤を刺激して転移も促進する。ＨＧＦが細胞効果を発現するには、その受容体ｃ−Ｍｅｔ、つまり受容体型チロシンキナーゼに結合しなければならない。ｃ−Ｍｅｔは、５０キロダルトン（ｋＤａ）のαサブユニットおよび１４５ｋＤａのα−サブユニットからなり、広く発現するヘテロ二量体タンパク質である（非特許文献１）。ｃ−Ｍｅｔはヒト癌にかなりの割合で過剰発現しており、原発腫瘍が転移する間に増幅される。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現が関係している様々な癌には、胃腺癌、腎癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、肝癌、膵癌および乳癌があるが、これに限定されるものではない。ｃ−Ｍｅｔはさらにアテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関与している。
【０００３】
近年、様々な臨床の場で薬剤による心臓のＱＴ延長が有害または致死的な副作用を引き起こすことが知られている。心臓のカリウムチャネルｈＥＲＧ（ヒト急速活性型遅延整流カリウムチャネル遺伝子：ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）は、ヒト心室筋細胞の活動電位の再分極を顕著に促進する心臓の急速活性化遅延整流電流ＩＫｒのα−サブユニットをコードする。非特許文献２を参照されたい。ｈＥＲＧカリウムチャネルが阻害されると、ＱＴ間隔延長が起こる可能性があることが明らかになっているが、ＱＴ間隔延長はトルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ：ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）不整脈の重要な危険因子であることが広く認められている。このため、ｈＥＲＧ結合の克服が薬剤開発の主な障害になっている。
【０００４】
薬剤によるＱＴ延長の可能性に対する認識に加えて、チトクロームＰ４５０活性による薬理学的物質の代謝も重要であり、そうした物質の併用を必要とする場合がある療法においては特に重要である。チトクロームＰ４５０酵素は、多くの治療用化合物の酸化を触媒し、薬剤を不活性代謝物に分解するか、またはプロドラッグをその活性型に生体活性化することにより薬剤作用の程度および持続時間に重要な役割を果たしている。抗癌剤の作用が個体間で大きなばらつきを示すのは、１つには薬物動態学的ばらつきによる。非特許文献３を参照されたい。チトクロームＰ４５０が関与する代謝の最も重要な部位は、この酵素が広く発現している肝臓である。代謝が腫瘍で起こり、腫瘍内にこの酵素が存在すると、存在するアイソフォームおよび投与される細胞傷害性薬物によって化学療法剤の有効性に望ましい作用を与えることもあれば、有害作用を与えることもあることが確認されている。このため、薬物代謝プロファイルが好ましい抗腫瘍薬の開発も創薬の目的となっている。
【０００５】
したがって、ｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ受容体の阻害剤として有用な化合物の開発が強く求められている。特に、好ましい化合物はｃ−Ｍｅｔ受容体に対して高親和性を有し、アンタゴニストとしての機能活性を示す一方、他のキナーゼ受容体に対してほとんど親和性を示さない化合物である。さらに、ほとんどｈＥＲＧに結合しないか、まったくｈＥＲＧに結合せず、好ましい薬物動態学的／薬理学的プロファイルを持つｃ−Ｍｅｔ受容体アンタゴニストを提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７
【非特許文献２】Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３５（５）：１０６０−１０６３（２００７）
【非特許文献３】Ｓｃｉｐｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ６：７８０−７８９（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
６−（（Ｓ）−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イル）エチル）キノリン（化合物１）およびその薬学的に許容される組成物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害に有効であることが明らかにされている。特に化合物１は、たとえばこの受容体が過剰発現することが分かっている細胞のｃ−Ｍｅｔ活性の阻害など、生物学的アッセイにおいてｃ−Ｍｅｔの活性を選択的に阻害する。また化合物１は、ｈＥＲＧに関連するカリウムチャネル活性をほとんど示さなかった。さらに化合物１は好適な薬物動態特性を持つことが、動物モデルおよびインビトロアッセイにおける挙動、特にチトクロームＰ４５０アイソザイムに関する代謝試験における挙動により証明されている。
【０００８】
したがって、本発明は、下記化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０００９】
【化１】
0005596047.tif 000002
本発明はまた、化合物１の結晶形態も提供する。
【００１０】
本発明はまた、任意の形態の化合物１および薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、患者の増殖性の疾患、状態または障害を処置するか、またはその重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の化合物１またはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式を持つ化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
0005596047.tif 000003
（項目２）
前記化合物は結晶である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物はＸ線回折パターンにおいて以下のピーク：６．３、９．２、１１．５、１３．３、１３．８、１４．２、１４．８、１６．２、１８．２、１８．７および１９．８の１つまたは複数により特徴付けられる、項目２に記載の化合物。
（項目４）
項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目５）
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症薬、アテローム性動脈硬化症の処置剤または肺線維症の処置剤をさらに含む、項目４に記載の組成物。
（項目６）
患者の、増殖性障害を処置するか、または増殖性障害の重症度を軽減する方法であって、該患者の、該増殖性障害を処置するか、または該増殖性障害の重症度を軽減するのに十分な量で項目１または２に記載の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目７）
前記障害は転移性癌である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記障害は膠芽細胞腫；胃癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；または結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝癌、膵癌もしくは肺癌から選択される癌である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記障害は肝細胞癌である、項目８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義および一般用語
本明細書で使用する場合、他に記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明における化学元素はＣＡＳ式の元素周期表およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．１９９４により特定される。さらに、有機化学の一般原理については、その内容を参照によって本明細書に援用する「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００１２】
本発明の化合物の説明
第１の態様では、本発明は下記化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００１３】
【化２】
0005596047.tif 000004
別の態様では、本発明は化合物１の結晶形態を特徴とする。一実施形態では、結晶性化合物１は、２０℃のＸ線回折パターン（２θスケール）において以下のピーク：６．２〜６．４（たとえば約６．３）、９．１〜９．３（たとえば約９．２）、１１．４〜１１．６（たとえば約１１．５）、１３．２〜１３．４（たとえば約１３．３）、１３．７〜１３．９（たとえば約１３．８）、１４．１〜１４．３（たとえば約１４．２）、１４．７〜１４．９（たとえば約１４．８）、１６．１〜１６．３（たとえば約１６．２）、１８．１〜１８．３（たとえば約１８．２）、１８．６〜１８．８（たとえば約１８．７）および１９．７〜１９．９（たとえば約１９．８）の１つまたは複数を特徴とする。
【００１４】
本発明の化合物の組成物、製剤および投与
別の態様では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルとを含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者のｃ−Ｍｅｔを測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物はそうした組成物を必要とする患者に投与できるように製剤化される。最も好ましくは、本発明の組成物は患者に経口投与できるように製剤化される。
【００１５】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００１６】
また、当然のことながら、化合物１は処置のための遊離型として存在しても、あるいは適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在してもよい。本発明における薬学的に許容される誘導体としては、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのエステルの塩、または必要としている患者への投与時に本明細書で他に記載した化合物１に直接的または間接的になり得る他の任意の付加物もしくは誘導体、またはその代謝産物または残留物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断に従い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同種のものを回避しつつ、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適な塩をいう。
【００１８】
薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。化合物１の薬学的に許容される塩としては、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例には塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換など当該技術分野において使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩として、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、ショウノウスルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコネート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスファート、グルコネート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオネート、ラクタート、ラウラート、ラウリル硫酸、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、吉草酸塩および同種のものが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。
【００１９】
上記のような本発明の薬学的に許容される組成物は薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルとして、所望の個々の剤形に適したあらゆる溶媒、希釈液または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、粘稠化剤または乳化剤、防腐剤、固体バインダー、滑沢剤および同種のものが挙げられる。それぞれの内容を参照によって本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａおよびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々なキャリア、およびその調製に使用される公知の技法が開示されている。任意の従来型キャリア媒体は、望ましくない生物学的作用を起こすか、あるいはその点で薬学的に許容される組成物の他の任意の成分（単数または複数）と有害な相互作用を起こすなどして、化合物１との相性が悪い場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることを意図している。
【００２０】
薬学的に許容されるキャリアとして働き得る材料の一部の例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばホスファート、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、たとえばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール；たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびエチルラウラート；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝溶液、さらに他の無毒で適合性がある滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあるが、これに限定されるものではない。製剤者の判断に従い、組成物にはさらに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が存在していてもよい。
【００２１】
本発明の組成物は、経口投与しても、非経口的に投与しても、噴霧吸入により投与しても、局所投与しても、直腸内投与しても、経鼻投与しても、頬粘膜投与しても、経膣投与しても、あるいは埋め込まれたリザーバーを介して投与してもよい。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、関節内注射、滑液内注射、胸骨内注射、髄膜内注射、眼内注射、肝臓内注射、病巣内注射および頭蓋内注射または注射法を含む。好ましくは、組成物は経口投与、腹腔内投与または静脈内投与する。本発明の組成物の注射用の滅菌形態は水性懸濁液でも、または油性懸濁液でもよい。こうした懸濁液は、当該技術分野において公知の技法に従い、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製すればよい。注射用無菌調製物はまた、非経口的に許容可能な無毒の希釈液または溶媒に溶かした注射用無菌溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用してもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに溶媒または懸濁媒体として無菌の不揮発性油が従来使用されている。
【００２２】
そのような場合には、合成のモノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、特にそのポリオキシエチル化したものは、注射剤の調製に有用であり、薬学的に許容される天然油、オリーブ油またはヒマシ油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散薬、たとえばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に繁用される同様の分散剤をさらに含んでもよい。製剤においてはさらに、他の繁用される界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤を使用してもよい。
【００２３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液など経口的に許容可能な任意の剤形で経口投与することができる。経口的に使用する錠剤の場合、繁用されるキャリアとしてラクトースおよびコーンスターチがある。さらに、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢薬も添加するのが一般的である。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口的に使用するのに水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。必要に応じて、ある種の甘味料、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００２４】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。坐剤形態は、この薬を、室温では固体だが、直腸の温度では液体になるため、直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。そうした材料としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールがある。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、局所投与してもよく、特に処置の標的が眼、皮膚または下部腸管の疾患など局所塗布を利用しやすい領域または器官を含む場合にそうである。好適な局所製剤は、そうした領域または器官ごとに容易に調製される。
【００２６】
下部腸管の局所塗布は、直腸の坐剤製剤（上記を参照）を用いて行っても、または好適な浣腸剤製剤を用いて行ってもよい。また、局所経皮パッチを使用してもよい。
【００２７】
局所塗布の場合、薬学的に許容される組成物は、１種または複数種のキャリアに懸濁または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏として製剤化してもよい。化合物１の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水があるが、これに限定されるものではない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリアに懸濁または溶解させた有効成分を含む好適なローションまたはクリームとして製剤化してもよい。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これに限定されるものではない。
【００２８】
眼に使用する場合、薬学的に許容される組成物は、たとえばｐＨ調整した等張の無菌生理食塩水または他の水溶液に溶かした微粒子懸濁液として製剤化しても、あるいは好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を使用してあるいは使用せずに、ｐＨ調整した等張の無菌生理食塩水または他の水溶液に溶かした溶液として製剤化してもよい。あるいは、眼に使用する場合、薬学的に許容される組成物は、ペトロラタムなどの軟膏として製剤化してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される組成物は鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の技法により調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて食塩水に溶かした溶液として調製してもよい。
【００２９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤化される。
【００３０】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤があるが、これに限定されるものではない。液体剤形は活性化合物以外に、当該技術分野において繁用される不活性希釈液、たとえば水または他の溶媒、溶解補助剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物をさらに含んでもよい。経口組成物は不活性希釈液のほかに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味剤および香料などの補助剤をさらに含んでもよい。
【００３１】
注射用調製物、たとえば注射用の無菌水性または油性懸濁液は、従来技術に従い好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化すればよい。また、注射用無菌調製物は、たとえば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液など、無毒の非経口的に許容可能な希釈液または溶媒に溶かした注射用無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用してもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油も溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。このような場合には、合成のモノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。さらに、注射剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸も使用される。
【００３２】
注射用製剤は、たとえば細菌捕集フィルターで濾過するか、あるいは滅菌水または他の注射用無菌媒体に溶解または分散できる無菌の固体組成物形態の滅菌剤を使用前に加えることにより滅菌してもよい。
【００３３】
化合物１の作用を延長させるには、皮下または筋肉内注射されたこの化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性に乏しい結晶材料またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。その後の化合物１の吸収速度は、その溶解速度により決まるが、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態によって異なる場合がある。あるいは、化合物１を油性ビヒクルに溶解または懸濁しても、非経口投与した化合物形態の吸収が遅延される。注射用のデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物１のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造される。化合物とポリマーとの比率および使用する個々のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、体組織との適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物１を封入することによっても調製される。
【００３４】
直腸投与または膣内投与用の組成物は好ましくは、周囲温度では固体だが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの非刺激性の賦形剤またはキャリアなどの好適な非刺激性の賦形剤と化合物１を混合して調製することができる坐剤である。
【００３５】
経口投与用の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。こうした固形剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延化剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進薬、ｇ）たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤をさらに含んでもよい。
【００３６】
類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して軟および硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野でよく知られた他のコーティングなどコーティングおよびシェルにより調製してもよい。こうした固形剤形は任意に乳白剤を含んでもよく、さらに腸管のある部分に任意に遅延させて活性成分（単数または複数）のみを、または活性成分（単数または複数）を優先的に放出するような組成物でも構わない。使用してもよい封入組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量ポルエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用して軟および硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
【００３７】
また、活性化合物は、上述のような１種または複数種の賦形剤を使用したマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野でよく知られた他のコーティングなどコーティングおよびシェルにより調製してもよい。こうした固形剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。こうした剤形には、通常行われているように不活性希釈液以外の追加物質、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤をさらに含ませてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、その剤形は緩衝剤をさらに含んでもよい。剤形は任意に乳白剤を含み、さらに腸管のある部分に任意に遅延させて活性成分（単数または複数）のみを、または活性成分（単数または複数）を優先的に放出するような組成物でも構わない。使用してもよい封入組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００３８】
化合物１の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。有効成分は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリア、および適宜、必要とされる任意の防腐剤または緩衝液と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼薬も本発明の範囲内にあるものとして想定している。加えて、本発明は、化合物１の体内への送達を制御する別の利点を有する経皮パッチの使用も想定している。こうした剤形は、化合物１を適切な媒体に溶解または分散することにより製造することができる。また、皮膚を通過する化合物１の流れを促進するように吸収改善剤を使用してもよい。その速度は律速膜を設けるか、あるいは、化合物１をポリマーマトリックスまたはゲルに分散することにより制御することができる。
【００３９】
化合物１は好ましくは、投与のしやすさおよび投与量の均一性のため投薬単位剤形として製剤化される。「投薬単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置対象の患者に適した薬の物理的に分離した単位をいう。一方、化合物１および化合物１を含む組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断に従い主治医により決定されることは言うまでもない。任意の個々の患者または生体の具体的な有効投与量は、処置される障害および障害の重症度；使用される個々の化合物の活性；使用される個々の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与期間、投与経路および使用される個々の化合物の排泄速度；処置の期間；使用される個々の化合物と組み合わせてあるいは同時に使用される薬剤、および医療技術分野でよく知られた同様の要因など様々な要因によって異なる。
【００４０】
単一剤形として組成物を製造する際にキャリア材料と組み合わせてもよい化合物１の量は、処置される宿主、個々の投与モードによって異なる。好ましくは、組成物は、その組成物を投与する患者に阻害剤が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で投与され得るように製剤化されるべきである。一例では、組成物は、化合物１の投与量が５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日になるように製剤化される。
【００４１】
本発明の組成物には、処置または予防の対象となる個々の状態または疾患に応じてその状態の処置または予防に通常投与される追加の治療薬がさらに存在していてもよい。本明細書で使用する場合、個々の疾患または状態の処置または予防に通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切であるもの」として知られている。以下に、追加の治療薬の例を記載する。
【００４２】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の作用薬として含む組成物において通常投与されると考えられる量以下である。好ましくは、本明細書に開示される組成物中の追加の治療薬の量は、その薬を唯一の治療上の作用薬として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００４３】
化合物１および化合物１を含む組成物の使用
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルのｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを化合物１または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、生体外のサンプルを意味し、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から採取される生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしく他の体液またはその抽出物があるが、これに限定されるものではない。生物学的サンプルのキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られる様々な目的に有用である。そうした目的の例には、生物学的検体の保存および生物学的アッセイがあるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、生物学的サンプルのキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【００４４】
「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、「ｃ−ＭＥＴ」、「ｃＭｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」または当業者に知られる他の名称と同義である。
【００４５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に化合物１または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００４６】
「ｃ−Ｍｅｔ関連疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ関連状態」という用語は、本明細書で使用する場合、ｃ−Ｍｅｔが関与していることが知られている任意の病状または他の有害な状態を意味する。「ｃ−Ｍｅｔ関連疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ関連状態」という用語は、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または状態も意味する。そうした状態として、腎癌、胃癌、結腸癌、脳癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌または肺癌、膠芽細胞腫、アテローム性動脈硬化症または肺線維症があるが、これに限定されるものではない。
【００４７】
一態様では、本発明は患者の増殖性障害を処置する方法（ｍｅｔｈｏｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ）であって、治療有効用量の化合物１または化合物１を含む組成物を患者に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００４８】
一実施形態によれば、増殖性障害は、たとえば腎癌、胃癌、結腸癌、脳癌、乳癌、肝癌、前立腺癌および肺癌または膠芽細胞腫などの癌である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、処置または軽減を必要としている患者の肝細胞癌を処置またはその重症度を軽減する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物投与することを含む方法に関する。
【００５０】
別の実施形態では、増殖性障害は真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、全身性（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）肥満細胞症、非定型ＣＭＬまたは若年性骨髄単球性白血病である。
【００５１】
別の実施形態では、増殖性障害はアテローム性動脈硬化症または肺線維症である。
【００５２】
本発明の別の態様は、腫瘍の転移の阻害を必要としている患者の腫瘍の転移を阻害する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の組成物には、処置される個々の状態または疾患に応じてその状態の処置に通常投与される追加の治療薬がさらに存在していてもよい。本明細書で使用する場合、個々の疾患または状態の処置に通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切であるもの」として知られている。
【００５４】
一実施形態では、増殖性疾患および癌を処置するために化学療法剤または他の抗増殖剤を化合物１と組み合わせてもよい。知られている化学療法剤の例としては、アルキル化剤、たとえばシクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファンプロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、リン酸エストラムスチン、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチンまたはカルムスチンなど；白金製剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチナム、オキサリプラチン、ＺＤ−０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、スピロプラチナム、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、カルボキシフタラトプラチナム、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）、テトラプラチンＢＢＲ−３４６４、（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、ＳＭ−１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、イプロプラチンまたはＡＰ−５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）など；代謝拮抗剤、たとえばアザシチジン、ｔｏｍｕｄｅｘ、ゲムシタビン、トリメトレキサート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、６−チオグアニン、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、シタラビン、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、２−フルオロデオキシシチジン、イロフルベン（ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）またはエチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）など；トポイソメラーゼ阻害剤、たとえばアムサクリン、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、エピルビシン、メシル酸エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、エトポシド、キナメド（ｑｕｉｎａｍｅｄ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ジフロモテカン（Ｂｅａｕｆｏｕｒ−Ｉｐｓｅｎ）、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、ＴＡＳ−１０３（Ｔａｉｈｏ）、トポテカン、エルサミトルシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、デキスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、Ｊ−１０７０８８（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピクサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ＢＮＰ−１３５０（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、レベッカマイシンアナログ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＣＫＤ−６０２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ）、ＢＢＲ−３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）またはＫＷ−２１７０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）など；抗腫瘍抗生物質、たとえばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アモナフィド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アゾナフィド、デオキシルビシン（ｄｅｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、スルファート（ブレノキサン）、テラルビシン、ブレオマイシン酸、イダルビシン、ブレオマイシンＡ、ルビダゾン、ブレオマイシンＢ、プリカミシンプ（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎｐ）、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、ＭＥＮ−１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、シアノモルホリノドキソルビシン、ＧＰＸ−１００（Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはミトキサントロン（ノバントロン）など、有糸分裂阻害薬、たとえばパクリタキセル、ＳＢ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ドセタキセル、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、コルヒチン、ＰＧ−ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ビンブラスチン、ＩＤＮ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、ビンクリスチンＡ、１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ビノレルビン、Ａ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ビンデシン、ＬＵ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、Ｄ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＥＲ−８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、コンブレタスタチンＡ４（ＢＭＳ）、セマドスズ（ＢＡＳＦ）、イソホモハリコンドリン−Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＲＰＲ１０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＺＤ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＸＤ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＥＧ−パクリタキセル（Ｅｎｚｏｎ、）エポチロンＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、Ｔ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＩＤＮ−５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｔ１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、クリプトフィシン５２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、ＢＮＰ−７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、アウリスタチンＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＣＡ−４プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ２４７５５０（ＢＭＳ）、ドラスタチン−１０（ＮＩＨ）、ＢＭＳ１８４４７６（ＢＭＳ）、ＣＡ−４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ１８８７９７（ＢＭＳ）またはタキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）など；アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、アナストラゾール、ＹＭ−５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）またはホルメスタン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、たとえばペメトレキセド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＺＤ−９３３１（ＢＴＧ）またはＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（ＢｉｏＫｅｙｓ）など；ＤＮＡアンタゴニスト、たとえばトラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、グルホスフアミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジクオン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｏ６ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）、チメクタシン（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）またはエドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばアルグラビン（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）、チピファルニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ロナファーニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎ���−Ｐｌｏｕｇｈ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）またはＢＡＹ−４３−９００６（Ｂａｙｅｒ）など；ポンプ阻害剤、たとえばＣＢＴ−１（ＣＢＡ  Ｐｈａｒｍａ）、ゾスキダル三塩酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、タリキダル（Ｘｅｎｏｖａ）、ビリコダルジシトレート（Ｖｅｒｔｅｘ）またはＭＳ−２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばタセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、酪酸ピバロイルオキシメチル（Ｔｉｔａｎ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）またはＭＳ−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；メタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえばネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＭＴ−３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）またはＢＭＳ−２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）など；リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、たとえばガリウムマルトレート（Ｔｉｔａｎ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ）またはジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）など；ＴＮＦαアゴニスト／アンタゴニスト、たとえばビルリジン（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レビミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エンタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）またはアダリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）など；エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）ＹＭ−５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）またはＺＤ−４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；レチノイン酸受容体アゴニスト、たとえばフェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）またはＬＧＤ−１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）など；免疫調節剤、たとえばインターフェロンデキソソーム療法剤（Ａｎｏｓｙｓ）、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＩＳＦ−１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、腺癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＣＴＰ−３７（ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ノレリン（ｎｏｒｅｌｉｎ）（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＩＲＸ−２（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｒｘ）、ＢＬＰ−２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＰＥＰ−００５（Ｐｅｐｌｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、シンクロバクスワクチン（ｓｙｎｃｈｒｏｖａｘ  ｖａｃｃｉｎｅｓ）（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、β−アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、ＣＬＬ療法剤（Ｖａｓｏｇｅｎ）またはｐ２１ＲＡＳワクチン（ＧｅｍＶａｘ）など；ホルモン剤および抗ホルモン剤、たとえばエストロゲン、プレドニゾン、結合型エストロゲン、メチルプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、プレドニゾロン、クロルトリアニセン（ｃｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｓｅｎ）、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロ���プロリド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、テストステロン、ビカルタミド、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、メチルテストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、Ｐ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、トレモフィン、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、デキサメタゾンまたはアルゾキシフェン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）など；光線力学的療法剤、たとえばタラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｄ−バクテリオフェオフォルバイド（Ｙｅｄａ）、セララックス（Ｔｈｅｒａｌｕｘ）（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）またはヒペリシンなど；およびチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばイマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カハライドＦ（ｋａｈａｌｉｄｅ  Ｆ）（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＥＰ−７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＣＥＰ−７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、フェノキソジオール、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ｒｈｕ−Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＤＸ−Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＫＢ−５０９（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）またはＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）があるが、これに限定されるものではない。
【００５５】
こうした追加薬は、反復投与療法の一部として化合物１を含む組成物と別に投与してもよい。あるいは、こうした薬は、単一の組成物において化合物１と混合して単一剤形の一部としてもよい。２つの作用薬を反復投与療法の一部として投与する場合、同時に投与しても、連続的に投与しても、あるいは相互に一定時間内に、通常５時間以内に投与してもよい。
【００５６】
単一剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせてもよい（上記のような追加の治療薬を含む組成物中の））化合物１および追加の治療薬を合わせた量は、処置される宿主および個々の投与モードによって異なる。好ましくは、本発明の組成物は、化合物１を０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で投与できるように製剤化すべきである。一例では、組成物は、化合物１の投与量が５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日になるように製剤化される。
【００５７】
追加の治療薬を含むこうした組成物の場合、その追加の治療薬および化合物１は、相乗的に作用することができる。したがって、そうした組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬しか使用しない単独療法に必要とされる量より少なくなる。こうした組成物の場合、追加の治療薬を０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で投与することができる。
【００５８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の作用薬として含む組成物において通常投与されると考えられる量以下になる。好ましくは、本明細書に開示される組成物中の追加の治療薬の量は、その薬を唯一の治療上の作用薬として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００５９】
化合物１またはその医薬組成物は組成物に組み込んで、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングしてもよい。たとえば血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が狭くなること）に対処するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型装置を使用している患者には血餅の形成または血小板活性化のリスクがある。こうした望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で装置を予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。好適なコーティング剤およびコーティングした埋め込み型装置の一般的な調製については米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は典型的には、生体適合性高分子材料、たとえばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびこれらの混合物である。コーティング剤は任意に、フルオロシリコーン、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅｓ）、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせといった好適なトップコートによりさらに被覆して組成物に放出制御特性を付与してもよい。化合物１でコーティングした埋め込み型装置は、本発明の別の実施形態である。
【００６０】
本明細書に記載の本発明の理解を十分に深めるため、以下に例を示す。そうした例は説明のみを目的としたものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものと解釈してはならないことを理解すべきである。
【００６１】
化合物１の調製
以下の定義は本明細書に使用する用語および略語を説明するものである：
ブライン        ＮａＣｌ飽和水溶液
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ        エレクトロスプレー質量分析法
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エチルアルコール
ＦＢ            遊離塩基
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
Ｐｈ            フェニル
ＲＴ            室温
ＴＣＡ          トリクロロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）
本明細書で使用する場合、他の略語、記号および用法は、科学文献に現在使用されているものと同じである。たとえば参照によってその全体を本明細書に援用するＪａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照されたい。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物に関するＨＰＬＣの分単位の保持時間をいう。他に記載がない限り、報告した保持時間を得るのに使用したＨＰＬＣ法は、以下の通りである：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、３．０×１５０ｍｍ；グラジエント：１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５分；流量：１．０ｍＬ／分；および検出：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍ。
【００６３】
合成の手順
化合物１は、スキーム１に示し、実施例１に例示する以下の方法により調製することができる。
【００６４】
【化３】
0005596047.tif 000005
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
６−（（Ｓ）−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イル）エチル）キノリンの調製（化合物１）
スキーム１のステップｉに示すように、２−（キノリン−６−イル）酢酸（化合物１００１、６５８．２ｇ、３．５１６ｍｏｌ、Ｏｋｅａｎｏｓ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏ．、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＯＫ−Ｊ−０５０２４）を６．５リットルのメタノールに溶かした溶液に濃硫酸（２０６ｍＬ、３．８６８ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加中に若干の発熱が観察された。添加の終了後、反応物を還流状態で４時間撹拌した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を４リットルの酢酸エチルで希釈し、氷浴で冷却し、ｐＨ４になるまで２ＮのＮａＯＨ（２．１リットル、１．２等量）で処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８になるまで処理した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてメチル２−（キノリン−６−イル）アセタートを透明な褐色油として得た（化合物１００２、６９６．８ｇ、９８％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１），２０２．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ），８．１４−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）。
【００６６】
スキーム１のステップｉｉに示すように、メチル２−（キノリン−６−イル）アセタート（８２ｇ、４０７．５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２５．８９ｇ、８６２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１．４ｇ、７３３．５ｍｍｏｌ）およびヘキサデシル（トリメチル）硫酸水素アンモニウム（１５．５５ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．６リットル）に溶解し、出発材料が完全に消化されるのがＨＰＬＣによりモニターされるまで２時間還流させた。反応混合物を氷水浴で冷却し、珪藻土で濾過した。濾液を１リットルの水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてメチル２−（キノリン−６−イル）アクリラートを無色透明の油として得た（７５．０ｇ）。この材料をさらに精製することなく次の反応に直ちに使用した。
【００６７】
これに合わせてスキーム１のステップｉｉｉに示すように、メチル２−（キノリン−６−イル）アクリラート（７５．０ｇ）を、１．１リットルのテトラヒドロフランおよび１．１リットルの水に水酸化ナトリウム（６５．２ｇ、１．６３ｍｏｌ）を含む溶液に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。有機層を分配し、水層を５００ｍＬのトルエンで洗浄した。次いで水層を氷浴で冷却し、ｐＨ４．５になるまで濃ＨＣｌを滴下して加えて酸性化し（約１２５ｍＬの濃ＨＣｌ、１．５０８ｍｏｌ）、白色沈殿物を得た。添加の終了後、反応物をさらに０．５時間５℃で撹拌した。沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて２−（キノリン−６−イル）アクリル酸を得た（化合物１００３、３６．２ｇ）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１），２００．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【００６８】
スキーム１のステップｉｖに示すように、２−（キノリン−６−イル）アクリル酸（８４．５ｇ、４２４ｍｍｏｌ）、メタノール（４２２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１８ｍＬ）を窒素下で２リットルの円筒型ガラス容器に入れた。この溶液中に窒素を１時間バブリングして溶液から酸素を除去した。この溶液にジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホピノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｉｎｏ））−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（７１０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、ガラス容器をステンレス鋼Ｐａｒｒ高圧反応器に入れ、１０００ｐｓｉの水素ガス下、１６時間室温で撹拌した。その後、水素雰囲気を除去し、ルテニウムスカベンジャー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）−ＤＭＴ、８．７８ｇ、６等量）を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色の粘稠性の油を得、これを１７０ｍＬの水に溶解させた。水溶液を、ｐＨ４〜５になるまで６ＮのＨＣｌを滴下して加えて酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空オーブンにて５０℃で一晩乾燥させて（Ｓ）−２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（化合物１００４、６８．６ｇ）を赤褐色の固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１），２０２．１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。結晶生成物の第２の収穫物を集めて（１１．５ｇ）、全収率は９４％であった。キラルＷｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）カラムを用いて（３０％ＭｅＯＨ／０．２％ジエチルアミン）で溶出し、ＣＯ２を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ：ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により解析したところ、所望のＳ−異性体の鏡像体過剰率（ｅｅ：ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）は９１％を示した。
【００６９】
スキーム１のステップｖに示すように、（Ｓ）−２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（５０ｇ、２４８．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノチオ尿素（２９．０２ｇ、２７３．４ｍｍｏｌ）を、テトラメチレンスルホン（スルホラン、３８ｍＬ）と水（５７ｍＬ）との混合物に懸濁した。この混合物にメタンスルホン酸（３５．５ｍｌ、５４６．７ｍｍｏｌ）を加えると、すべての固体が溶解した。反応温度を９０℃までゆっくりと上昇させ、反応物を９０℃で４０時間加熱したところ、出発材料の生成物への変換率が６８％であることがＨＰＬＣ解析により観察された。反応混合物を氷浴で冷却し、水（７５ｍＬ）を加え、続いてｐＨ８になるまで飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を慎重に加えた。得られた紫色の微細な沈殿物を真空濾過により集め、それぞれ水、飽和重炭酸ナトリウム、水およびメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物を真空オーブンにて５５℃で２日間乾燥させて６−（（Ｓ）−１−（５−メルカプト−４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノリンを得た（化合物１００５、４３ｇ）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１），２７２．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１３．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１Ｈ  ＮＭＲ解析によりこの生成物の純度は９２％であり、主な不純物は化合物１００４およびスルホランであった。キラルＨＰＬＣ解析から、ｅｅは９２％であった（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、７０％ｉ−プロパノール／ヘキサン；保持時間：Ｓ−エナンチオマーで４．９８分、Ｒ−エナンチオマーで１２．３３分）。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
【００７０】
化合物１００４は、ｐＨを５に調整し、任意の沈殿材料を集め、残りの濾液を酢酸エチルで抽出（３回）することにより水性濾液から回収することができた。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて黒ずんだ油を得、これを９０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、０．５時間加熱して還流させた。冷却するとさらに沈殿物が得られ、これを前に集めた沈殿物と組み合わせたところ、化合物１００４が白色の固体として回収された（７ｇ）。
【００７１】
スキーム１のステップｖｉに示すように、６−（（Ｓ）−１−（５−メルカプト−４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノリン（１２３．０ｇ、４５３．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０．０３ｇ、４７６．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｃａｔ．Ｎｏ．６８２０６３）を、ＰＯＣｌ３（１．２３リットル）およびスルホラン（２４６ｍＬ）に溶解させ、１８時間８３℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下でさらにトルエンで２回共沸した。得られた油をゆっくりと撹拌氷水に注ぎ、この水溶液をジクロロメタンで抽出して任意の残留スルホランを除去した。水溶液をｐＨ７になるまで飽和重炭酸ナトリウム（３．２リットル）で処理した。得られた油をデカンテーションで除き、少量のメタノールに溶解させ、残りの水層をジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機抽出物および油のメタノール溶液を組み合わせ、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。この有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を濃厚な褐色の油として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから５％メタノールを含むジクロロメタンまでのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含む画分を減圧下で蒸発させて黄色の固体を得、これをジクロロメタン（３００ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）から結晶化させさらに精製して６−（（Ｓ）−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イル）エチル）キノリン（化合物１、６２．８ｇ、３８％収率）を淡黄色の固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１），３６２．３８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ）；８．５４（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ）；４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。キラルＨＰＬＣ解析からｅｅが９９＋％であることが示された（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、７０％エタノール／ヘキサン。
【００７２】
（実施例２）
化合物１（遊離塩基）の結晶化
化合物１（９０６ｍｇ）に４０ｍＬのアセトニトリルおよび１０ｍＬのメタノールを加えた。この固体を約９０℃の湯浴で溶解させた。溶液を濾別し、室温で４時間ゆっくりと蒸発させた。結晶を徐々に沈殿させた。この母液をデカントし、４ｍｍＨｇの真空下、固体を室温で一晩乾燥させた。
【００７３】
約１０ｍｇの化合物１、結晶の遊離塩基（ＦＢ）を磁気撹拌子でバイアルに充填した。各バイアルに約１５０μＬの溶媒を加えた。化合物１が完全に溶解したら、固体をバイアルにさらに加え、得られたスラリーの撹拌を室温で継続した。４日間の溶液を遠心フィルターにより濾別し、メタノールで希釈してＨＰＬＣ解析により溶解度データを得た。溶解度試験の結果を表１に示す。４日および１４日後にスラリーの結晶のＸ線回折データを収集した。状態を維持した結晶形はすべて以下のピーク（θスケール）を含むＸ線回折パターンを示した：６．２〜６．４（たとえば約６．３）、９．１〜９．３（たとえば約９．２）、１１．４〜１１．６（たとえば約１１．５）、１３．２〜１３．４（たとえば約１３．３）、１３．７〜１３．９（たとえば約１３．８）、１４．１〜１４．３（たとえば約１４．２）、１４．７〜１４．９（たとえば約１４．８）、１６．１〜１６．３（たとえば約１６．２）、１８．１〜１８．３（たとえば約１８．２）、１８．６〜１８．８（たとえば約１８．７）および１９．７〜１９．９（たとえば約１９．８）。
【００７４】
【表１】
0005596047.tif 000006
試験には細長い針状で寸法０．５×０．０５×０．０５ｍｍ３の無色の結晶を選択した。Ｃｕ  Ｋα線を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折装置により室温で単結晶回折を測定した。４φ傾斜させω軸中心に回転させて振動写真を撮影した。データは、ＡＰＥＸソフトウェアを用いて指数付け、積分、さらにスケーリングを行った。構造についてはＳＨＥＬＸ−ＴＬパッケージを用いて解析および精密化を行った。結晶学的データを表２に示す。
【００７５】
【表２】
0005596047.tif 000007
（実施例３）
化合物１の塩の生成
化合物１の遊離塩基をエタノールに溶解させて濃度０．０２ｍｍｏｌ／ｍＬの溶液を作製した。この溶液を含む別々のバイアルに塩基および酸溶液を加え、次いで溶媒を真空下（圧力４ｍｍＨｇ）、室温で蒸発させた。別々のバイアルに２−プロパノール（ＩＰＡ）およびエタノールを個別に加えて固体を再溶解し、室温でゆっくり蒸発させて各バイアルの固体の結晶化を試みた。得られた固体の特徴付けをＸ線回折試験により行った。結果を表３に示す。
【００７６】
【表３】
0005596047.tif 000008
（実施例４）
化合物１の生物学的アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害アッセイ
標準的なラジオメトリックアッセイを用い化合物１についてｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害能力をスクリーニングした。簡単に説明すると、このキナーゼアッセイでは、３３Ｐ−ＡＴＰの末端３３Ｐ−ホスファートが基質ｐｏｌｙＥ４Ｙに取り込まれるのを調べる。アッセイは、１ウェル当たり１００μＬを最終容量として０．５ｎＭのｃ−Ｍｅｔ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙＥ４Ｙおよび３５μＭのＡＴＰを加えた９６ウェルプレートで行った。これに合わせて本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの初期母液を作製した。次いでＤＭＳＯの希釈系列を作製してアッセイの最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたは阻害剤を含むＤＭＳＯの１．５μＬのアリコートを各ウェルに加え、続いて３３Ｐ−ＡＴＰを、最後にｃ−ＭｅｔおよびｐｏｌｙＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａから入手）を加えた。２０分後、反応を、４ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でクエンチした。この反応混合物を０．６６ｍｍのＧＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、５％ＴＣＡで３回洗浄した。５０μＬの高効率シンチラントＵｌｔｉｍａｔｅ  Ｇｏｌｄ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の添加後、サンプルをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用してＫｉ値を算出し、データを競合的強結合阻害の反応速度モデルにフィッティングさせた。化合物１のＫｉは０．０２４＋／−０．００８μＭである。
【００７７】
（実施例５）
Ｓｎｕ５胃癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞におけるｃ−Ｍｅｔ活性の阻害
化合物１について、操作されたＳｎｕ５細胞株を用いてルシフェラーゼによるシグナルの阻害能力をさらにスクリーニングした。Ｓｎｕ５［アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手（カタログ後番号ＣＲＬ−５９７３）］は、常時活性型のｃ−Ｍｅｔを過剰発現することが知られているヒト胃癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。この細胞株を、遺伝子コンストラクトを含むレトロウイルスｐＣＬＰＣＸに形質導入した。遺伝子コンストラクトは６ｘＡＰ１プロモーター応答エレメント、およびＣ末端にＰＥＳＴ配列（ルシフェラーゼの半減期を短縮させるマウスオルニチンデカルボキシラーゼ由来のタンパク質分解シグナル）を持つルシフェラーゼ遺伝子からなる。常時活性型ｃ−Ｍｅｔは細胞経路（主にＭＡＰキナーゼ）を活性化し、その結果ルシフェラーゼ−ＰＥＳＴのＡＰ−１による転写および最終産物への翻訳が起こり、その活性はルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ社製のＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ。）の添加時に化学発光値として定量できる。発光量は、ｃ−Ｍｅｔの阻害と強く相関する。ピューロマイシンで新しい細胞株（Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ）を選択して安定な細胞株を得た。この細胞を完全培地［１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ：ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）およびペニシリン／ゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＩｓｃｏｖｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］で増殖させた。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの初期原液を作製した。次いでＤＭＳＯの希釈系列を作製し、完全培地に移して１０×溶液を作製した。Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ細胞をカウントし、２００，０００細胞／ｍＬ溶液になるように希釈した。細胞（９０μＬ）を９６ウェル黒透明底プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに加えた。次いで細胞に１０μＬの１０×化合物溶液を３回ずつ加えた。３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターでプレートをインキュベートした。６時間後、各ウェルに５０μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、プレートシェーカーに５分間載せて細胞が完全に溶解するようにした。プレートを１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。グラフ作成ソフトウェアＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して４−パラメーターフィッティングによりＩＣ５０を算出した。化合物１のＩＣ５０は０．０２３＋／−０．０１２μＭである。
【００７８】
（実施例６）
ｈＥＲＧ阻害アッセイ
心臓のカリウムチャネルｈＥＲＧは、ヒト心室の急速活性化遅延整流電流（ＩＫｒ）に関わっている。ＩＫｒの阻害は、非心臓薬による心臓の活動電位延長の最も多く見られる原因である。活動電位持続時間の延長は、危険な心室性不整脈、トルサード・ド・ポアンツと関連しているＱＴ間隔の延長を引き起こす。ｈＥＲＧ結合について、哺乳動物細胞に発現させたクローン化ｈＥＲＧチャネルに対する所定の被検化合物の作用を評価するｈＥＲＧ遮断の比較試験により測定した。たとえばＢｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｒａｍｐｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ  ７，１５−２０，２０００；Ｒａｍｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４１７，２８−３２，１９９７；Ｗｅｉｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ａｎｔｏｎｉ，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９３（Ｓｕｐｐｌ．１），１２５−１３２，１９９８；およびＹａｐ  ａｎｄ  Ｃａｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２９（Ｓｕｐｐｌ  ３），１７４−１８１，１９９９を参照されたい。
【００７９】
被検化合物をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）＋０．３％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加えた。ＩＣ５０を判定するのに十分な濃度のｈＥＲＧを発現しているヒト胎児腎臓細胞（ＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＯＨから入手したＨＥＫ２９３）（ｎ≧３、ｎ＝細胞数）に各被検化合物を塗布した。細胞は、定常状態における抑制に到達するのに必要な時間、被検化合物に曝露したが、１０分を超えないようにした。陽性対照（９０ｎＭのシサプリド）を２つの細胞（ｎ≧２）に塗布した。次いでｈＥＲＧ接触細胞を記録チャンバーに移し、ＨＢ−ＰＳ溶液で灌流させた。ホールセル記録用のピペット溶液は、アスパラギン酸カリウム（１３０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）、ＡＴＰ（４ｍＭ）、およびＫＯＨでｐＨ７．２に調整したＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）を含んでいた。被検化合物による開始および定常状態におけるｈＥＲＧ電流の抑制については、保持電位を−８０ｍＶとし、一定振幅（脱分極：＋２０ｍＶを２秒間；再分極：−５０ｍＶを２秒間）のパルスパターンを１０秒間隔で繰り返して判定した。−５０ｍＶへの２秒ステップにおいてテール電流のピークを測定した。定常状態は、被検化合物または陽性対照化合物を塗布する前に少なくとも３０秒間維持した。テール電流のピークは、新たな定常状態になるまで測定した。
【００８０】
データは、一連のｐＣＬＡＭＰ（バージョン８．２）プログラム（ＭＤＳ−ＡＴ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して取得および解析した。簡単に説明すると、各濃度で阻害された電流の割合の算出には、化合物を塗布する前後の定常状態を使用した。濃度反応データは以下の式にフィッティングさせた：
％阻害＝｛１−１／［１＋（［Ｃｏｎｃ］／ＩＣ５０）Ｎ］｝＊１００、式中
［Ｃｏｎｃ］は試験対象の各化合物溶液の濃度、ＩＣ５０は最大作用の５０％を阻害する被検化合物の濃度、ＮはＨｉｌｌ係数、％阻害は各化合物の濃度で阻害されたｈＥＲＧカリウム電流の割合である。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０００（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＷＡ）対応Ｓｏｌｖｅｒ  ａｄｄ−ｉｎを用いて非線形最小二乗フィッティングを行った。
【００８１】
化合物１はＩＣ５０値１１０μＭでｈＥＲＧ阻害するのに対し、化合物２（以下に示す）はＩＣ５０値１３μＭでｈＥＲＧ阻害することが明らかになった。
【００８２】
【化４】
0005596047.tif 000009
（実施例７）
チトクロームＰ４５０阻害アッセイ
ｃＤＮＡバキュロウイルス昆虫細胞に発現させたヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１およびＣＹＰ３Ａ４を用いて化合物１の安定性を評価した。そのため、最終濃度５０ｐｍｏｌｅ  ＣＹＰ／ｍＬのヒト組換えチトクロームＰ４５０アイソフォームをリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中、２．０ｍＭのＮＡＤＰＨ、および化合物濃度１μＭおよび１０μＭの化合物１とインキュベートした。サンプリングは０分および１２０分に行い、残存する化合物の量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析により評価した。結果を表４に示す。表は、０分に存在した化合物の量に対する、１２０分のインキュベーション時間後に残存している化合物の割合で表し（異なる２つの試験、ｎ＝３）、各試験の標準偏差（ＳＤＥＶ：ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）と共に示す。集計結果に示すように、化合物１はＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４アイソフォームにより代謝されるのに対し、化合物２は実質的にＣＹＰ３Ａ４アイソフォームによってのみ代謝される。ＣＹＰ２Ｃ１９アイソフォームを高濃度（１０μＭ）の化合物１に付加しても、化合物１の代謝におけるその代謝能は変化がなく、インビボでの化合物１における代謝に関連する代謝能であることが示唆された。インビトロでの結果は、２種以上のチトクロームＰ４５０アイソフォームにより１２０分にわたり化合物１の一部を代謝すると、インビボで併用投与する薬剤との薬物相互作用の可能性が低下すると考えられることを示す。
【００８３】
【表４】
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本明細書に引用した刊行物および特許はすべて、参照によって援用するために各刊行物または特許を具体的に個々に示しているかのように参照によって本明細書に援用する。前述の発明について理解しやすいように図面および実施例によりある程度詳細に記載してきたが、本発明の本教示内容に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、ある種の変更および修正をなし得ることが当業者には容易に明らかであろう。