(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織インプラントであって、
生体適合性ポリマーフォームを含み、前記フォームは、凍結乾燥溶剤に溶け、
生体適合性ポリマー補強部材を含み、前記補強部材は、前記凍結乾燥溶剤に溶け、モル比が９５／５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から構成され、
前記補強部材に被着された厚さを持つポリマー被膜を含み、前記被膜は、前記凍結乾燥溶剤に不溶性である、ポリ（ｐ−ジオキサノン）から構成される、組織インプラント。
【請求項２】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、生体吸収性である、インプラント。
【請求項３】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーを含む、インプラント。
【請求項４】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が７０／３０〜５５／４５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
【請求項５】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が６０／４０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
【請求項６】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が３５／６５〜６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
【請求項７】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
【請求項８】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が６０／４０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）とモル比が６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）の配合物を含む、インプラント。
【請求項９】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、複数個の粒子を含む、インプラント。
【請求項１０】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、少なくとも１枚のシートを含む、インプラント。
【請求項１１】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、少なくとも１本の繊維を含む、インプラント。
【請求項１２】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、モノフィラメントを含む、インプラント。
【請求項１３】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、マルチフィラメントヤーンを含む、インプラント。
【請求項１４】
請求項１３記載のインプラントであって、前記ヤーンは、少なくとも２本のフィラメントを含む、インプラント。
【請求項１５】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、メッシュを構成する、インプラント。
【請求項１６】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、編組を構成する、インプラント。
【請求項１７】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、外科用縫合糸を構成する、インプラント。
【請求項１８】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、ウィーブを構成する、インプラント。
【請求項１９】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、ニットを構成する、インプラント。
【請求項２０】
請求項１１記載のインプラントであって、前記繊維は、不織布を構成する、インプラント。
【請求項２１】
請求項１５記載のインプラントであって、前記メッシュは、モノフィラメントを含む、インプラント。
【請求項２２】
請求項１６記載のインプラントであって、前記編組は、モノフィラメントを含む、インプラント。
【請求項２３】
請求項１２記載のインプラントであって、前記モノフィラメントの直径は、５０〜２０００ミクロンである、インプラント。
【請求項２４】
請求項１５記載のインプラントであって、前記メッシュのメッシュ密度は、２０％〜８８％である、インプラント。
【請求項２５】
請求項１５記載のインプラントであって、前記メッシュのメッシュ密度は、２０％〜５５％である、インプラント。
【請求項２６】
請求項１記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、生体吸収性ポリマーを含む、インプラント。
【請求項２７】
請求項１記載のインプラントであって、前記フォームは、連続気泡構造を含む、インプラント。
【請求項２８】
請求項１記載のインプラントであって、前記フォームは、独立気泡構造を含む、インプラント。
【請求項２９】
請求項１記載のインプラントであって、前記被膜の前記厚さは、前記凍結乾燥溶剤が前記補強部材に接触するのを効果的に阻止するのに十分である、インプラント。
【請求項３０】
請求項１記載のインプラントであって、前記被膜の前記厚さは、１．０ミル以上である、インプラント。
【請求項３１】
請求項１記載のインプラントであって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）及びトリオキサンから成る群から選択される、インプラント。
【請求項３２】
請求項１記載のインプラントであって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）を含む、インプラント。
【請求項３３】
生体適合性組織インプラントの製造方法であって、
凝固点を有する凍結乾燥溶剤中にフォーム形成生体適合性ポリマーを含む溶液を用意する工程を含み、
前記凍結乾燥溶剤中に溶けるポリマーを含む生体適合性ポリマー補強部材を用意する工程を含み、前記補強部材は、前記部材に被着された厚さを有する生体適合性ポリマー被膜を備え、前記ポリマー被膜は、前記凍結乾燥溶剤に不溶性である、ポリ（ｐ−ジオキサノン）から構成され、
前記ポリマー補強部材を適当な金型のキャビティ内に配置する工程を含み、
前記溶液を前記金型の前記キャビティに加えて、前記キャビティの少なくとも一部が前記溶液で満たされ、前記補強部材の少なくとも一部が前記溶液と接触状態になるようにする工程を含み、
前記補強部材及び前記溶液を前記溶剤の前記凝固点を下回るまで冷却して凍結乾燥させる工程を含み、
前記補強部部材は、モル比が９５／５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から構成される、方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法であって、前記金型の前記キャビティ内の前記補強部材を特定の形態で差し向ける追加の工程を含む、方法。
【請求項３５】
請求項３３記載の方法であって、前記補強部材は、前記金型の前記キャビティ内への配置に先立ってアニールされる、方法。
【請求項３６】
請求項３３記載の方法であって、前記補強部材は、前記金型の前記キャビティ内への配置に先立って張力下に置かれる、方法。
【請求項３７】
請求項３３記載の方法であって、前記金型は、前記金型の前記キャビティ内への前記補強部材の配置に先立って、前記溶剤の前記凝固点を下回るまで冷却される、方法。
【請求項３８】
請求項３３記載の方法であって、前記フォーム形成ポリマー又は前記溶剤と反応しない固体が、前記溶液に添加される、方法。
【請求項３９】
請求項３８記載の方法であって、前記固体は、鉱質消失骨、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び炭酸カルシウムから成る群から選択された粒子を含む、方法。
【請求項４０】
請求項３８記載の方法であって、前記固体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、デンプン、アルギン酸塩、キトサン、ゼラチン及びアガロースから成る群から選択された物質を含む、方法。
【請求項４１】
請求項３８記載の方法であって、前記固体は、ステンレス鋼、コバルトクロム、チタン、チタン合金、アルミナ及びジルコニアから成る群から選択された物質を含む、方法。
【請求項４２】
請求項３８記載の方法であって、前記固体は、ポリエチレン、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、セルロース、キチン、ケラチン及び弗素化ポリマーから成る群から選択された物質を含む、方法。
【請求項４３】
請求項３３記載の方法であって、前記ポリマーフォームは、生体吸収性ポリマーを含む、方法。
【請求項４４】
請求項３３記載の方法であって、前記ポリマーフォームは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーを含む、方法。
【請求項４５】
請求項３３記載の方法であって、前記ポリマー補強部材は、生体吸収性ポリマーを含む、方法。
【請求項４６】
請求項３３記載の方法であって、前記被膜の前記厚さは、前記凍結乾燥溶剤が前記補強部材に接触するのを効果的に阻止するのに十分である、方法。
【請求項４７】
請求項３３記載の方法であって、前記被膜の前記厚さは、１．０ミル以上である、方法。
【請求項４８】
請求項３３記載の方法であって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）及びトリオキサンから成る群から選択される、方法。
【請求項４９】
請求項３３記載の方法であって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、軟組織損傷部の修復（再建）に用いられる生体吸収性多孔質の補強された植込み可能器具並びにかかる器具の使用及び使用方法及び製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
例えば筋骨格組織を含む軟組織の損傷では、損傷の重傷度及び類型のような要因に応じて外科的インターベンションによる修復が必要な場合がある。かかる外科的修復は、多数の従来型外科的手技を用いることにより、例えば、損傷した組織を縫合すると共に（或いは）インプラントを損傷組織に取り付けることにより影響を受ける場合がある。インプラントは、損傷した組織に構造的支持作用をもたらすことができ、しかもこれは又、細胞を成長させることができ、かくしてより迅速な治癒をもたらす基体として役立つことが知られている。
【０００３】
かなり一般的な組織損傷の一例は、骨盤隔膜の損傷又はその脱出である。これは、分娩中に生じる場合があり又は次の合併症からの潜在的に重篤な医学的状態であり、かかる状態により、膀胱膣筋膜の損傷が生じる場合がある。この種の損傷の結果として、膀胱のヘルニア形成である膀胱嚢瘤が生じる場合がある。これに類似した医学的状態としては、直腸瘤（直腸のヘルニア形成）、脱腸（直腸膣又は膀胱膣嚢からの腸の飛び出し）、腸膀胱ヘルニア（膀胱と腸の両方が突き出る二重のヘルニア）が挙げられる。
【０００４】
かなり一般的な軟組織損傷の別の例は、回旋腱板又は回旋腱板腱の損傷である。回旋腱板は、肩甲骨に対する上腕骨の円形運動を容易にする。回旋腱板の損傷は、過伸展中に生じる場合があり、関節の急性外傷性裂離（断裂）又は過用に起因する潜在的に重篤な医学的状態である。回旋腱板領域と関連した最も一般的な損傷は、棘上筋腱に関与した挫傷又は裂離である。上腕骨内への腱の挿入部位のところの裂離の結果として、腱が骨から剥離する場合がある。この剥離は、損傷の重傷度に応じて部分的又は全てである場合がある。加うるに、挫傷又は裂離が腱それ自体の内部に生じる場合がある。挫傷した腱の治療は通常、腱の使用を物理的に停止させること、即ち休息を必要とする。しかしながら、損傷の重傷度に応じて、裂離した腱は、上腕骨からの棘上筋腱の完全な裂離又は剥離の場合のように外科的インターベンションを必要とする場合がある。回旋腱板の損傷は、変性を更に含む場合がある。これは、老人患者に生じるありふれた状況である。変性の場合、回旋腱板の上部分が消失し、その結果棘上筋腱が完全に消失する。これと類似した軟組織病理学的状態は、アキレス腱、前十字靱帯及び膝関節、手首関節、手関節及び股関節の他の腱又は靱帯、棘等の裂離を含む。
【０００５】
普通の靱帯損傷の一例は、膝関節の４つの主要な靱帯のうちの１つである前十字靱帯（ＡＣＬ）の裂離である。ＡＣＬの主要な機能は、前進運動、回転弛緩及び過伸展を拘束することである。ＡＣＬが無いと、膝関節の不安定性が生じ、膝関節の変性変化、例えば変形性関節症が生じる。最も普通の修復術は、裂離したＡＣＬを除去して破棄し、そして自系グラフト、例えば膝蓋靱帯グラフト又は膝窩腱グラフトを用いて新たなＡＣＬを再建することである。この技術は長期間にわたり臨床上の効能を示したが、組織グラフトの摘出部位と関連した罹患率がある。合成人工装具が知られており、かかる合成人工装具は、従来臨床的に評価されたが、長期間にわたる成功は僅かであった。合成インプラントの利点は、患者が自家手技と関連したドナー側の罹病を被ることがないこと及び合成インプラントを有する患者が膝関節のより速いリハビリテーションを受けることができるということにある。これら合成人工装具は、非再吸収性材料で構成されていて、永続的な人工インプラントであるよう設計されていた。合成人工インプラントと関連して、多くの欠点、例えば骨膜炎、骨トンネル拡大、摩耗残屑並びに器具の伸長及び器具の裂断が関連している場合がある。同種移植片も又、ＡＣＬ再建手技で用いられるが、以下に詳細に説明するようにこれらの使用と関連した欠点がある。全体として、自家移植再建は依然として、裂離したＡＣＬを修復する広く受け入れられた解決策である。
【０００６】
ヘルニア形成及び軟組織の裂離は一般に、突出した器官又は組織裂離部を再位置決めし又は再統合する従来型外科手技によって治療される。例えば、幾つかの手技について一般的な治療標準は、従来型メッシュ状パッチを用いて損傷した部位を修復することである。この技術分野には、迅速な治癒及び患者の成果の向上を容易にする損傷した軟組織の治療及び修復について新たな外科手技が要望され続けている。この要望に応えて、メッシュに加えて種々のインプラントが開発され、これら利点を達成するのを助けるよう外科手技に用いられた。従来型インプラントの一形式は、生物学的に誘導された組織（例えば、同種異系組織や自家組織）で作られている。生物学的誘導材料は、全体として安全且つ有効であるが、これらの使用と関連した幾つかの欠点を有する場合がある。例えば、もし一般に行われ且つ受け入れられている標準及び規則に従って正しく無菌的に処理されなければ、かかる生物学的に誘導された材料は、病気伝染の一因となる場合がある。加うるに、生物学的に誘導された生成物は、摘出及び収集が幾分困難な場合があり、しかもこれらの性質が所要の仕様及び標準の範囲内にあるよう処理するのは厄介な場合がある。
【０００７】
別の一般的な軟組織損傷には、非血管、弾性、柔軟な結合組織である軟骨の損傷がある。軟骨は一般に、関節部でショックアブソーバ及び（又は）滑り接触面としての役目を果たすが、幾つかの形式の軟骨は、管状構造、例えば喉頭、気道及び耳の支持体となる。一般に、軟骨組織は、コラーゲン、構造的支承体及びアグレカンで構成された細胞外基質内に位置する軟骨細胞と呼ばれている軟骨の細胞及び空間充填プロテオグリカンで構成されている。幾つかの形式の軟骨は、硝子軟骨、線維軟骨及び弾性軟骨を含む体内に見受けられる。硝子軟骨は一般に、関節軟骨、肋軟骨及び一過性軟骨（即ち、最終的に骨化の過程を通じて骨に変換される軟骨）として体内に見られる。線維軟骨は、一般的に腱と骨との間、骨と骨との間、硝子軟骨と硝子軟骨との間に位置する移行組織である。弾性軟骨は、細胞外基質全体にわたり分布した弾性線維を含んでおり、一般に、喉頭蓋、耳及び鼻に見られる。
【０００８】
硝子軟骨の損傷の一般的な１つの例は、膝関節に対する外傷性病巣関節軟骨欠損である。関節に加わる強い衝撃の結果として、種々の寸法形状の軟骨破片が完全に又は部分的に除去される場合がある。損傷した関節軟骨は、関節機能を重度に制限し、消耗性の疼痛を引き起こし、しかも長期慢性疾患、例えば変形性関節症を結果的に生じさせる場合があり、この疾患は、関節の軟骨及びその下に位置する骨を次第に破壊する。関節軟骨組織の損傷は一般に、自然治癒せず、もし兆候があれば外科的インターベンションを必要とする。現在の治療様式は、洗浄及び部分的に又は完全に付着していない組織破片の除去から成る。加うるに、外科医は、種々の方法、例えば剥離、穴あけ又は微少骨折を利用して軟骨欠損部中への出血及び凝血塊の形成を引き起こす場合が多い。骨髄から取った細胞は、或る症状に対して一時的な緩和をもたらすことができる線維軟骨と呼ばれる星状組織を形成することが考えられる。残念なことに、線維軟骨は、硝子軟骨と同程度の機械的性質を備えておらず、摩耗の結果として経時的に速く劣化する。患者は一般に、外科手技を繰り返し受けなければならず、これが原因となって軟骨表面の完全な劣化が生じる場合がある。最近、自系軟骨細胞の移植を含む実験的試みが益々多くの頻度で用いられている。このプロセスは、第１の外科的手技において関節軟骨の小さな生検体の摘出を含み、次にこれを増殖のために細胞培養専門の実験室に移送する。組織生検体を酵素で処理し、酵素は、基質から軟骨細胞を放出し、隔離された細胞を、標準組織培養法を用いて３〜４週間の期間にわたり成長させる。細胞個数がいったん目標数に達すると、細胞を外科医に送り戻して第２の外科的手技中に植込む。この手作業の大きな労働力を要する方法は、コストが極めて高くつくと共に時間が非常にかかる。臨床データは患者にとっての長期利点を示唆しているが、膝関節に対する２回の外科的手技の外傷的衝撃と組み合わさったこの手技の実施できないほど高くつく費用により、この方法の採用が妨げられている。
【０００９】
軟骨損傷のもう１つの例は、膝関節の半月板の損傷である。半月板は、脚の２つの骨端、即ち、大腿骨と脛骨との間に見られるＣ字形凹状線維関節組織である。膝関節には２つの半月板、即ち内側半月板と外側半月板がある。膝関節の半月板に加えて、線維軟骨組織は、肩峰鎖骨関節、即ち、鎖骨と肩甲骨の肩峰との間の関節、胸鎖関節、即ち、鎖骨と胸骨との間の関節、側頭下顎関節、即ち、下顎の関節、及び棘突起中の椎骨相互間に位置する椎間板にも見られる。半月板軟骨の主要な機能は、荷重を支えること、衝撃を吸収すること、及び関節を安定化することである。膝関節の半月板裂離は、特に靱帯損傷と関連した突然の外傷性損傷又は組織の退化に起因している場合が多い。半月板裂離は、関節の痛み及び関節の引っ掛かり又は嵌屯を引き起こす場合が多い。もし正しく治療されなければ、膝関節の半月板の損傷、例えば「バケツ柄状断裂（裂離）」の結果として、骨関節症の発症が生じる場合がある。損傷した半月板軟骨の現在における従来治療は、損傷した軟骨の除去及び（又は）外科的修復を含む。他の確立度が少なく又は未確認の方法として、同種移植片やコラーゲンを主成分とするインプラントが挙げられる。
【００１０】
化学合成を利用した非吸収性材料が、生物学的誘導生成物に代わる手段として開発された。かかる化学合成を利用した非吸収性材料で作られたパッチ又はインプラントは、幾つかのヘルニア形成を修復するのに有用であるが、これらは、パッチ又はインプラントが非吸収性の材料で作られていて、これが原因となって望ましくない組織の侵食及び研磨の原因となる場合があるということにより、例えば骨盤底のような領域で行われる修復には不適当であることが判明した。組織侵食及び研磨は、生体吸収性材料で作られたパッチ、基体及びインプラントを用いることにより防止できる。
【００１１】
患部への植込みと関連した応力に効果的に耐えるのに十分な構造的健全性及び十分な長期滞在時間を有する生体吸収性組織修復インプラント器具が要望されている。また、周囲領域の組織に対する長期にわたる侵食及び研磨（又は他の病理学）を最小限に抑え又はなくす生体吸収性組織修復インプラント器具が要望され続けている。
【００１２】
組織成長を容易にするインプラントとして生体吸収性多孔質フォームが用いられる場合がある。機械的性質を向上させるよう補強された生体吸収性発泡組織人工インプラント器具が、２００３年７月２９日に発行された米国特許第６，５９９，３２３号明細書（発明の名称：Reinforced Tissue Implants and Methods of Manufacture and Use）に開示されると共に２０００年１２月２１日に出願された米国特許出願第０９／７４７，４８８号明細書（発明の名称：Reinforced Foam Implants with Enhanced Integrity for Soft Tissue Repair and Regeneration）にも開示されており、これら両方の特許文献の開示内容を参照によりここに引用する。組織インプラントのフォームコンポーネントを製造する方法は、当該技術分野において知られていて用いられている種々の方法を含む。例えば、これら方法としては、凍結乾燥、超臨界溶剤発泡、押出し又は金型発泡（例えば、外部ガス注入又は現場ガス生成）、抽出可能な物質（例えば、塩、糖又はこれらに類似した適当な物質）を用いた注型等が挙げられる。
【００１３】
フリーズドライイング又は凍結乾燥によるフォーム形成が特に有用である。凍結乾燥の利点は、高い温度が回避でき、かくして温度に関連した劣化の恐れが最小限に抑えられると共に温度に敏感な生体活性剤の混入が可能になるということが挙げられる。追加の利点としては、発泡材料の細孔サイズ及び多孔度の制御が可能であることが挙げられる。非水性凍結乾燥も又、塩浸出法で必要とされるような水への処理物質の曝露を不要にするが、かかる曝露は、時期尚早な加水分解を生じさせる場合がある。凍結乾燥は、製造を容易にする費用効果がよく、簡単な一段法であり、食品及び医薬品業界において広く知られていて用いられている。
【００１４】
凍結乾燥は、種々の物質から（凍結状態又は結晶化状態の）溶剤、多くは水を除去するプロセスである。酵素、抗体及び敏感な生物学的物質の凍結乾燥は、これら生成物の貯蔵寿命を延ばすと共にこれらの生物学的活動を保つための選択の方法である場合が極めて多い。フォーム形成手段として実施された場合、凍結乾燥法は一般に、ポリマー材料を通常は低圧で昇華できる結晶性溶剤に溶けるようにする必要がある。溶剤は水である場合があるが、１，４−ジオキサンが一般的に用いられる。この溶剤は、フォーム形成に非常に有用であることが判明した。というのは、多くの医学的に重要なポリマーがこれに溶けるからである。この溶剤は、結晶性であり（融点はほぼ１２℃）、依然として固体である温度においてかなり高い蒸気圧を生じさせることができ、即ち、低い圧力で昇華できる。
【００１５】
しかしながら、当業者には一般的に認識されているように、凍結乾燥は、補強組織人工インプラント器具の製造に適用された場合或る欠点を有している。例えば、補強要素は、用いられる溶剤中における溶解度が制限されていなければならない。補強要素の健全性は、凍結乾燥法の持続時間の間溶剤への曝露に耐えなければならず、もしそうでなければ、補強要素（例えば、繊維、メッシュ等）は、これらの強度を迅速に失い、かくして補強材を設ける意味としての利点が失われる。適当な補強材料の選択により、この問題の少なくとも一側面が解決できる。例えば、吸収性ポリグリコリド（ポリグリコール酸とも呼ばれている）繊維は、多くの溶剤に容易に溶けるわけではなく、特に、１，４−ジオキサンには溶けない。ポリグリコリド繊維のこの性質により、かかる繊維は、多くの用途で適当な補強要素として機能することができる。典型的には、かかる繊維は、繊維が溶けない同一の凍結乾燥溶剤に必然的に溶ける基質ポリマーと関連して用いられる。基質ポリマーは、例えばポリラクチドはこの場合、凍結乾燥法の実施中これら非溶解繊維の周りで発泡できる。
【００１６】
しかしながら、生体吸収性ポリグリコリド補強要素は、全ての外科的修復に受け入れ可能であるわけではない。例えば、或る幾つかの外科的用途では、かかる補強繊維は、植込み後非常に迅速にこれらの機械的強度を失う。植込み後長期間にわたって機械的強度を保持して治癒するのが遅い組織の修復を容易にする機械的に補強されたフォームの形態をした生体吸収性外科用器具が要望されている。長い治癒時間を必要とする外科的手技としては、例えば、骨盤底の損傷、靱帯又は腱の裂離、軟骨の裂離及び回旋腱板の裂離のような種々の軟組織損傷の修復が挙げられる。ポリラクチド、又はラクチドに富んだ或る幾つかのラクチド−グリコリドコポリマー、例えば９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を、長期間にわたって強度を保持する補強要素の状態に作ることができる。しかしながら、これらポリマーは、一般に用いられている凍結乾燥溶剤、即ち、１，４−ジオキサン（ｐ−ジオキサンとも呼ばれている）中に容易に溶ける。かかる補強発泡器具を製造する方法は、見出されていない。
【００１７】
当該技術分野において、疾患のある身体領域中への植込みと関連した応力に効果的に耐えるのに十分であり、治癒するのが遅い組織の修復に用いられるのに十分な時間にわたって機械的強度を保ち、少なくとも一部が凍結乾燥により作ることができる十分な機械的健全性を備えた生体吸収性フォーム組織修復インプラントが要望され続けている。
〔特許文献１〕米国特許第６，５９９，３２３号明細書
〔特許文献２〕米国特許出願第０９／７４７，４８８号明細書
【００１８】
〔発明の概要〕
生体吸収性で補強された組織インプラントが開示される。組織インプラントは、生体適合性ポリマーフォーム及び生体適合性ポリマー補強部材を有する。フォームは、凍結乾燥溶剤に溶け、補強部材は、凍結乾燥溶剤に溶ける。繊維が凍結乾燥溶剤中における溶解度が制限された生体適合性ポリマー材料で被覆されるが、このようにするかどうかは任意である。
【００１９】
本発明の更に別の特徴は、生体吸収性補強組織インプラントを製造する方法である。凍結乾燥溶剤に溶けたフォーム形成生体適合性ポリマーの溶液を用意する。この溶剤は、凝固点を有する。加うるに、生体適合性ポリマー補強部材を用意する。補強部材及びフォームは、凍結乾燥溶剤に溶ける。ポリマー補強部材を適当な金型のキャビティ内に配置する。溶液を金型のキャビティに加えてキャビティの少なくとも一部が溶液で満たされ、補強部材の少なくとも一部が、溶液と接触するようにする。補強部材及び溶液を溶剤の凝固点よりも低い温度まで急冷し、次に凍結乾燥させる。
【００２０】
生体吸収性補強組織インプラントの製造に関する更に別の特徴では、ポリマー補強部材を凍結乾燥プロセスにおいて用いられた溶剤中における溶解度が制限された生体適合性ポリマー材料で被覆する。ポリマー被膜を被覆法によりポリマー補強部材に被着させるのがよく、かかる被覆法としては、溶融塗布、吹き付け法、溶液法、電気めっき法、蒸着法及び（又は）粉末塗装が挙げられる。溶液法の場合、一般に、ポリマー補強部材の溶解度が通常制限されているだけの状態でポリマー被覆樹脂が被覆法で用いられる溶剤に溶けることが必要である。
【００２１】
本発明の更に別の特徴は、生体吸収性補強組織インプラントの製造方法である。凍結乾燥溶剤中に溶けたフォーム形成生体適合性ポリマーの溶液を用意する。溶液は、凝固点を有する。加うるに、生体適合性ポリマー補強部材を用意する。補強部材及びフォームは、凍結乾燥溶剤に溶ける。補強部材を生体適合性ポリマー被膜で被覆し、この場合、被膜は、凍結乾燥溶剤中において制限された溶解度を有する。ポリマー補強部材を適当な金型のキャビティ内に配置する。溶液を金型のキャビティに加えてキャビティの少なくとも一部が溶液で満たされ、補強部材の少なくとも一部が溶液と接触状態にあるようにする。補強部材及び溶液を溶剤の凝固点よりも低い温度まで急冷し、次に凍結乾燥させる。
【００２２】
本発明の更に別の特徴は、損傷した組織、特に損傷した軟組織の再建方法である。生体適合性組織インプラントを用意する。インプラントは、生体適合性ポリマーフォームコンポーネント及び生体適合性補強部材を有する。ポリマーフォーム及び補強部材は、同一の凍結乾燥溶剤に溶ける。繊維を凍結乾燥溶剤中における溶解度が制限された生体適合性ポリマー材料で被覆する。次に、インプラントを組織損傷部に対して相対的な部位で所望の位置に配する。
【００２３】
本発明の上記特徴及び利点並びに他の特徴及び利点は、以下の説明及び添付の図面により明らかになろう。
【００２４】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、好ましくは生体吸収性である生体適合性組織インプラント又は「支承」器具並びにかかる器具の製造方法及び使用方法に関する。インプラントは、連続気泡構造又は独立気泡構造を持つ細孔を備えた生体吸収性ポリマーフォームの１つ以上の層を有する。１個又は複数個の補強コンポーネントも又、機械的及び取扱い特性の向上に寄与するようインプラント内に設けられている。補強コンポーネントは好ましくは、生体適合性のあるメッシュファブリックの形態をしている。補強コンポーネントは好ましくは、これ又生体吸収性である。
【００２５】
例えば骨盤底又は回旋腱板の修復用の補強材料としての多くの外科的用途では、本発明のインプラントは、手術室内で効果的に取り扱われるのに十分な機械的健全性又は一体性を有するべきであり、これらを裂断させないで縫合することができなければならない。加うるに、インプラントは、組織を効果的に補強するのに十分な破裂強さを有するべきであり、インプラントの構造は組織の内方成長を促進するのに適したものでなければならない。好ましい組織内方成長促進構造は、フォームコンポーネントのセルが開いており、細胞の内方成長を可能にするのに十分に寸法決めされている構造である。適当な細孔寸法は、十分に有効な寸法であり、細孔の平均直径は、代表的には約１０〜１，０００ミクロン、より好ましくは約５０〜５００ミクロンである。
【００２６】
一般に、支承構造の寸法形状は好ましくは、修復しようとする欠陥の寸法形状に酷似することになる。しかしながら、その寸法形状は、それよりも実質的に小さくてもよく又は大きくてもよい。例えば、回旋腱板腱の場合、所定寸法に更に切断できるシート形状物、例えば矩形パッチ又は円形パッチを用いることが好ましい場合がある。好ましくは、補強材の強度は、腱のコラーゲン線維方向に平行な方向において最も高く且つ剛直であることが必要である。図１〜図４を参照すると、インプラント１０は、ポリマーフォームコンポーネント１２及び補強部材１４を有している。フォームコンポーネントは好ましくは、連続気泡構造の細孔１３を有している。補強材料は、インプラントの断面の実質的に中央に配置された補強コンポーネントを有するものとして図示されているが、インプラント内の任意の場所に配置できるものとする。さらに、図３に示すように、フォームコンポーネント１２ａ，１２ｂ及び補強コンポーネント１４ａ，１４ｂの各々の２つ以上の層が、インプラント内に設けられているのがよい。理解されるように、フォームコンポーネント及び（又は）補強材料の種々の層を互いに異なる材料で作ることができる。
【００２７】
図４は、バリヤ層１６がインプラント内に設けられた実施形態を示している。インプラント１０の一方の表面上にのみ被着されたものとして図示されているが、バリヤ層１６は、インプラント１０の頂面１８と底面２０のうちいずれか一方又はこれら両方に被着存在してもよい。
【００２８】
インプラント１０は、手術室環境内での取扱いの容易性を効果的に高めると共にインプラントが裂断無く縫合糸を受け入れて保持できるのに十分な構造的健全性及び物理的性質を備えなければならない。適当な強度及び物理的性質は、フォーム及び補強コンポーネントを形成するために用いられる材料及び製造方法の選択によりインプラント内に付与される。図５に示すように、フォームコンポーネント１２は、補強コンポーネント１４と一体化されてフォームコンポーネントの細孔１３が補強コンポーネント１４のメッシュに入り込んで補強コンポーネントと相互係止するようになっている。フォーム層が層又は補強材料によって分離されているかどうか又はフォーム層が同種又は異種材料で作られているかどうかとは無関係にフォームコンポーネントの隣り合う層の壁も又、互いに相互係止している。
【００２９】
本発明の多孔質補強組織処理インプラント又は支承器具を製造するために用いることができる生体吸収性ポリマーとしては、従来型の生体適合性生体吸収性ポリマーが挙げられ、かかるポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エーテル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリオキサエステル含有アミン基、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、生体分子（即ち、生体ポリマー、例えばコラーゲン、エラスチン、生体吸収性デンプン等）、これらの配合物、これらのコポリマー等が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いる「ポリグリコリド」という用語は、ポリグリコール酸を含むものと理解されたい。さらに、「ポリラクチド」という用語は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド、これらの配合物並びに他の分子が５０モルパーセント未満の量存在する乳酸ポリマー及びコポリマーを含むものと理解されたい。
【００３１】
現在、脂肪族ポリエステルは、本発明のフォームプインプラントのフォーム部分を作る際に用いられる好ましい吸収性ポリマーの中の１つである。脂肪族ポリエステルは、線状、枝分かれ又は星形構造を有するホモポリマー、コポリマー（ランダム、ブロック、セグメント状、テーパブロック、グラフト、トリブロック等）であるのがよい。脂肪族ホモポリマー及びコポリマーを作るのに適したモノマーとしては、乳酸（Ｌ−イソマーとＤ−イソマーの両方）、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド及びメソ−ラクチドを含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）及びこれらの組合せ等が挙げられるが、これらには限定されない。
【００３２】
エラストマーコポリマーも又、本発明に特に有用である。適当なエラストマーポリマーとしては、内部粘度がヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）に溶けた１デシリットル当たり０．１グラム（ｇ／ｄＬ）ポリマー溶液中において２５℃で測定して１．２ｄＬ／ｇ以上、より好ましくは約１．２ｄＬ／ｇ〜４ｄＬ／ｇ、最も好ましくは約１．４ｄＬ／ｇ〜２ｄＬ／ｇのエラストマーポリマーが挙げられる。さらに、適当なエラストマーは、高い伸び率パーセント及び低いモジュラスを示す一方において良好な引張強度及び良好な回復特性を備えている。本発明の好ましい実施形態では、フォームコンポーネントの形成材料のエラストマーは、例えば、約２００パーセント以上、好ましくは約５００パーセント以上の伸び率パーセントを示す。これら伸び率特性及びモジュラス特性に加えて、適当なエラストマーは好ましくは、約５００ｐｓｉ以上、好ましくは約１，０００ｐｓｉ以上の引張強度及び約５０ポンド／インチ以上、好ましくは約８０ポンド／インチ以上の引裂き強度を有する（なお、１ポンド＝約０．４５３６ｋｇ、１インチ＝約２．５４ｃｍである）。
【００３３】
例示の生体吸収性生体適合性エラストマーとしては、ε−カプロラクトンとグリコリド（ポリグリコール酸を含む）のモル比が約３５／６５〜約６５／３５、より好ましくは４５／５５〜３５／６５のε−カプロラクトン及びグリコリド（ポリグリコール酸を含む）のエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のモル比が約３０／７０〜約９５／５、より好ましくは３０／７０〜４５／５５又は約８５／１５〜約９５／５のε−カプロラクトンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）とラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のモル比が約４０／６０〜約６０／４０のｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）とラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのモル比が約３０／７０〜約７０／３０のε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカーボネートのモル比が約３０／７０〜約７０／３０のｐ−ジオキサノンとトリメチレンカーボネートのエラストマーコポリマー、トリメチレンカーボネートとグリコリド（ポリグリコール酸を含む）のモル比が約３０／７０〜約７０／３０のトリメチレンカーボネートとグリコリド（ポリグリコール酸を含む）のエラストマーコポリマー、トリメチレンカーボネートとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のモル比が約３０／７０〜約７０／３０のトリメチレンカーボネートとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの配合物、乳酸ポリマー及びコポリマーを含む）のエラストマーコポリマー、及びこれらの混合物等が挙げられるが、これらには限定されない。
【００３４】
例示の生体吸収性生体適合性ポリマーは一般に、対応のラクトンモノマーの開環重合、対応のヒドロキシ酸の重縮合又はこれら２つの重合法の組合せによって合成できることは理解されるべきである。
【００３５】
当業者であれば、フォームを形成するのに適したポリマー又はコポリマーをどれにするかの選択は幾つかの要因で決まることは理解されよう。フォームコンポーネントを形成するために用いられる適当なポリマーの選択におけるより適切な要因としては、生体吸収（又は、生分解）動力学的条件、in-vivo機械的性能、細胞結合、増殖、移動及び分化の観点における物質に対する細胞反応、及び生体適合性が挙げられる。ポリマーのin-vitro及びin-vivo挙動を或る程度決める他の適切な要因としては、化学組成、成分の空間分布、ポリマーの分子量及び結晶化度が挙げられる。
【００３６】
体内環境中で時宜を得て吸収する材料基体の性能は、重要な要件である。しかしながら、in-vivo条件下における吸収時間の差も又、２つの互いに異なるコポリマーを組み合わせる基礎となる場合がある。例えば、３５／６５ε−カプロラクトンとグリコリド（比較的吸収速度が速いポリマー）のコポリマーを４０／６０ε−カプロラクトンとＬ−ラクチドコポリマー（比較的吸収速度が遅いポリマー）と配合してフォームコンポーネントを形成する。用いられる処理技術に応じて、２つの成分は、ランダムに相互結合された同時連続層であってもよく、或いはこれら成分は、２つの成分層相互間に十分に一体化されたインタフェースを持つラミネート形の複合材の形態をしたグラジエント（勾配）状アーキテクチャを有してもよい。これらフォームの微細構造は、設計されている組織の所望の解剖学的特徴を再生し又は修復するよう最適化できる。
【００３７】
一実施形態では、グラジエント状アーキテクチャにおいて一組成物から別の組成物に移行する構造を形成するのにポリマー配合物を用いることが望ましい。このグラジエント状アーキテクチャを有するフォームは、天然に産生する組織、例えば軟骨（関節軟骨、半月軟骨、中隔軟骨、気管軟骨等）、食道、皮膚、骨及び血管組織の構造を修復し又は再生する組織工学用途において特に有利である。例えば、ε−カプロラクトン−コ−グリコリドのエラストマーとε−カプロラクトン−コ−ラクチド（例えば、モル比が約５／９５で）配合することにより、軟骨から骨への移行に類似した仕方で軟質の海綿状材料から硬質のより剛性の材料に移行するフォームを形成できる。明らかなこととして、当業者であれば、これに類似したグラジエント効果を得るため又は異なるグラジエント（例えば、互いに異なる吸収プロフィール、応力応答プロフィール又は互いに異なる弾性度）を提供するよう他のポリマー配合物を使用できることは理解されよう。加うるに、これらフォーム構成物は、これら独特の組織インプラントから恩恵を受けることができる器官修復置換又は再生術に利用できる。例えば、これらインプラントは、脊髄円板、頭組織、硬膜、神経組織、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、脾臓、心筋、骨格筋、腱、靭帯及び胸組織に使用できる。
【００３８】
本発明の組織インプラントの補強コンポーネントは、通常凍結乾燥溶剤に溶ける任意の吸収性ポリマーで構成される。ラクチドに富んだポリマー及びコポリマーが特に有用である。この補強コンポーネントは、粒子、繊維、シート、不織布、織成、たて編（即ち、レース状）、不織又は編組構造を有するテキスタイルを含む任意の形態であってよい。例示の実施形態では、補強コンポーネントは、メッシュ状構造を有する。好ましい実施形態では、補強コンポーネントは、不織布の構造を有し、この場合、繊維は一般に、機械的手段、例えばニードルパンチ法又はクリンプ法により相互に係止される。変形例として、テキスタイル繊維の組み立ては、融着により互いに保持できる。上述の構造の任意のものにおいて、材料の機械的性質は、材料の密度又はテキスチャを変更することにより又は粒子を材料中に埋め込むことにより変更できる。補強コンポーネントを作るために用いられる繊維は、モノフィラメント、マルチフィラメント、ヤーン、糸、繊維のあらかじめ構成されたアーキテクチャ、例えば編組体又は束であってよい。これら繊維は、生体適合性材料、例えばポリラクチド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、これらのコポリマー又はこれらの配合物で作られたものであるのがよい。一実施形態では、繊維は、９５／５モル比のラクチド／グリコリドコポリマー（９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド））で作られる。追加の実施形態では、２種類以上の互いに異なる繊維が、組織インプラントの補強要素として用いられる。
【００３９】
補強材料は、組織内方成長を可能にするよう孔を備えた薄い有孔エラストマーシートで作られたものであってもよい。かかるシートは、ポリ乳酸の配合物又はコポリマー及びポリカプロラクトンで作られたものであるのがよい。
【００４０】
一実施形態では、補強材料を形成するフィラメントは、シース／コア構造を備えたフィラメントを製造するよう同時押出しされたものであるのがよい。かかるフィラメントは、生分解性ポリマーのシースが別の生分解性ポリマーで構成された１つ以上のコアを包囲したものである。これは、延長支持体が組織内方成長に必要な場合に望ましい場合がある。  当業者であれば理解されるように、補強材料の１つ以上の層を用いると本発明の組織インプラントを補強することができる。加うるに、同一構造及び化学的性質又は互いに異なる構造及び化学的性質の生分解性補強層（例えば、メッシュ又は不織布）を互いに上に折り重なり合わせると、優れた機械的強度又は方向性を備えた補強組織インプラントを製作することができる。
【００４１】
これらフォームの調製に関与する工程としては、ポリマーを凍結乾燥させるための適当な溶剤を選択する工程と、均質溶液を調製する工程を有する。次に、ポリマー溶液に凝固及び真空乾燥サイクルを施す。凝固段階は、ポリマー溶液を分離し、真空乾燥工程は、昇華及び（又は）乾燥により溶剤を除去し、後に多孔質ポリマー構造又は相互接続連続気泡多孔質フォームを残す。
【００４２】
理想的に使用できる適当な溶剤は、その溶剤の凝固点よりも低い温度において高い蒸気圧を有し、市販の装置により手頃に得ることができる凝固点を有する。本発明の実施に当たりかかる溶剤は、ｐ（ジオキサン）及びトリオキサンを含む場合がある。
【００４３】
利用できる適切なポリマー濃度又は溶剤の量は、各システムで様々であろう。一般に、溶液中のポリマーの量は、例えば所与の溶剤中でのポリマーの溶解度及びフォームに望ましい最終特性のような要因に応じて、約０．５重量％〜約９０重量％のばらつきがある場合があり、好ましくは、約０．５重量％〜約３０重量％のばらつきがあろう。
【００４４】
一実施形態では、結果的に得られるフォーム表面の組成を改造するために固体をポリマー−溶剤系に添加するのがよい。添加した粒子が溶液から底面に沈殿すると、発泡ポリマー材料ではなく、添加した固体の組成を持つ領域が作られることになる。変形例として、添加した固体を結果的に得られる組織インプラントの所望の領域（即ち、頂部、側部又は底部の近く）により集中させてもよく、かくしてかかる全ての領域において組成上の変化が生じる。例えば、選択された場所における固体の濃度は、金属粒子を磁性材料で作られた金型内に配置された溶液に添加することにより達成でき（又、その逆の関係でも達成できる）。沈殿は多くの方法で制御でき、かかる方法としては、当業者に周知の撹拌及び他の方法が挙げられる。
【００４５】
種々のタイプの固体をポリマー−溶剤系に添加できる。好ましくは、これら固体は、ポリマー又は溶剤と反応しないタイプのものである。一般に、添加される固体の平均直径は、約１．０ｍｍ以下、好ましくは、約５０〜約５００ミクロンであろう。好ましくは、固体は、これらが粒子とポリマー−溶剤混合物の全体積の約１〜約５０体積パーセントを占めるような量で存在する（この場合、全体積パーセントは、１００体積パーセントに等しい）。
【００４６】
例示の固体としては、鉱質消失骨、リン酸カルシウム粒子、硫酸カルシウム粒子、骨修復のためのBioglass（登録商標）粒子又は炭酸カルシウム粒子、追加の細孔形性のための溶出可能な固体及び溶剤系には溶けず、補強材料として効果的であり又は吸収されると細孔を形成する生体吸収性ポリマーの粒子、及び非生体吸収性材料の粒子が挙げられるが、これらには限定されない。
【００４７】
適当な溶出可能粒子としては、無毒の溶出可能な物質、例えば塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、生体適合性単糖類及び二糖類（例えば、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース及びスクロース）、多糖類（例えば、デンプン、アルギン酸塩、キトサン）、水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン及びアガロース）、及び溶性タンパク質（例えば、コラーゲン）が挙げられる。溶出可能な物質は、粒子が粒子の実質的に全てを溶出させることができる十分な時間の間に溶けるがフォームを分解させず又はフォームに悪影響を及ぼすように変更しない溶剤中に溶出可能な物質を含むフォームを浸漬させることにより除去できる。好ましい抽出溶剤は、水であり、最も好ましくは蒸留した脱イオン水である。好ましくは、フォームを溶出プロセスの完了後に、もしフォームの吸収の促進が望ましくなければ、フォームの加水分解を最小限に抑えるために低温且つ（或いは）真空で乾燥させる。固体を全て植込み前に支承体から完全に溶出させないことが望ましい場合があり、例えば、支承体の植込み後であれば、溶出可能な固体の残部は、植込み部位のところに治療効果をもたらすことができ、このようにするかどうかは任意である。例えば、塩化カルシウムは、血小板を活性化させる周知の要因である。塩化カルシウムを含む支承体は、血小板の凝集を引き起こすことができる場合があり、それにより、トロンビンを添加しないで成長因子が放出されることになる。
【００４８】
適当な非生体吸収性材料としては、生体適合性金属、例えば、ステンレス鋼、コバルトクロム、チタン及びチタン合金並びに生体不活性セラミック粒子（例えば、アルミナ、ジルコニア及び硫酸カルシウム粒子）が挙げられる。さらに、非生体吸収性物質としては、ポリマー、例えばポリエチレン、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、ポリプロピレン、天然バイオポリマー（例えば、セルロース粒子、キチン及びケラチン）、弗素化ポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニリデンフルオリド）で作られた粒子が挙げられる。
【００４９】
また、組織インプラントを放射線不透過性にする固体（例えば、硫酸バリウム）を添加することが可能である。また、添加できる固体としては、組織再生又は再成長を促進する固体並びにバッファ、補強物質又は多孔度調節薬として働く固体が挙げられる。
【００５０】
上述したように、本発明の補強組織インプラント器具は、適当なポリマー溶液を、金型及び本発明の補強要素で構成された金型設備内へ射出し、注ぎ込み又はこれとは違ったやり方で配置することにより作られる。金型設備を適当な浴内で又は冷凍棚上で冷却し、次に凍結乾燥させ、それにより補強された組織工学設計支承体が得られる。フォームコンポーネントの形成中、ポリマー−溶剤系の凝固速度を制御することが重要であると考えられる。凝固工程中に生じる細孔形態学のタイプは、例えば、溶液熱力学、凝固速度、溶液を冷却させる目標としての温度、溶液の濃度、同種又は異種核形成が生じるかどうかのような要因の関数である。当業者であれば、過度に多くの実験を行わないでもパラメータを容易に最適化できる。
【００５１】
所要の一般的な処理工程は、ポリマーフォーム及び補強コンポーネントを構成する適当な材料の選択を含む。メッシュ補強材料を用いる場合、適正なメッシュ密度を選択しなければならない。さらに、補強材料を金型内で正しく位置合わせしなければならず、ポリマー溶液を適当な速度で且つ好ましくは気泡の生成を最小限に抑えるよう適当な角度に傾けられた金型内へ加えなければならず、ポリマー溶液を凍結乾燥させなければならない。
【００５２】
メッシュ補強材料を利用する実施形態では、補強メッシュは有利には、或る特定の密度範囲を有する。すなわち、メッシュ材料の開口部は、構成物を縫合可能にするほど十分密でなければならないが、補強メッシュの開口部を通るフォーム材料及び細胞の適正な侵入を妨げるほど密であってはならない。補強要素全体にわたり適正な結合が行われなければ、層状構造の一体性が損なわれ、構造物を脆弱にすると共に取り扱い困難にする。
【００５３】
不溶性補強要素を備えた吸収性メッシュ補強フォーム支承体を作るために現在用いられる処理工程の詳細は、上述した米国特許出願第０９／７４７，４８８号明細書及び米国特許第６，５９９，３２３号明細書に記載されている。
【００５４】
本発明は特に、凍結乾燥溶剤に溶ける補強要素を用いてかかる生体適合性生体吸収性インプラントを調製する方法に関する。
【００５５】
この新規な方法は、幾つかの主要な構成要素、即ち、直径に基づく補強要素の選択、補強要素のアニーリング、補強要素の引張、処理中における補強要素の拘束及び最後に、補強要素／溶液系の予備冷却及び急冷による凍結乾燥に先立つ液体溶剤への補強要素の曝露の制限に分解できる。
【００５６】
生体吸収性補強組織インプラントの製造に関する更に別の特徴では、ポリマー補強部材を凍結乾燥プロセスにおいて用いられた溶剤中における溶解度が制限された生体適合性ポリマー材料で被覆する。ポリマー被膜を被覆法によりポリマー補強部材に被着させるのがよく、かかる被覆法としては、溶融塗布、吹き付け法、溶液法、電気めっき法、蒸着法及び（又は）粉末塗装が挙げられる。
【００５７】
概要を説明すると、インプラントは、補強材料をストレッチャ及びクランプ装置内に所望の位置及び向きで配置し、必要ならば、処理中引張下に置くことにより作られる。次に、ストレッチャ及びクランプ装置を金型内に配置して金型組立体を形成する。適当な溶剤に溶けた所望のポリマー材料の溶液を、金型組立体へのその添加に先立って予備冷蔵し、金型組立体も又、予備冷蔵するのがよく、金型組立体を溶剤の融点よりも低い温度に即座に急冷する。最後に、金型組立体内の溶液を凍結乾燥させて補強材料がポリマーフォーム中に埋め込まれたインプラントを得る。この方法における工程の各々を、以下の項目において詳細に記載する。
【００５８】
補強要素の直径は、溶剤に直接曝露される補強材料の表面積の大きさに大きな影響を及ぼすことになる。直径が大きければ、溶剤に曝露される表面積が減少する。この理由で、モノフィラメント補強要素がヤーンよりも好ましい場合がある。好ましい実施形態では、繊維の直径は、５０ミクロン〜２ｍｍであろう。
【００５９】
凍結乾燥に先立って補強要素をアニール（焼なまし）することにより、補強材料の耐溶解性が一段と増大する。補強繊維の結晶化度を高めるアニール方式は、特に有用なものである。９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）補強要素の場合、補強材料を窒素の雰囲気下で３時間にわたり１２０℃に保持する工程を含むアニーリングサイクルが、これら構成物を処理するのに好ましい方法である。
【００６０】
補強されたフォームの凍結乾燥中に溶解性補強要素を拘束することは、所望の健全性（一体性）及び機械的性質を備えたインプラントを製造するもう１つの方法である。好ましくは、補強材料は、金型内に配置すると、実質的に平らである。当該技術分野において知られている適正な平坦度を確保する一方法は、補強材料（例えば、メッシュ）を金型内に配置する前に加熱されたプレスを用いて補強材料を平らにプレス加工する工程を含む。本発明の方法では、補強材料を平らに拘束するストレッチャ及びクランプ装置が用いられる。かかるストレッチャ及びクランプ装置３０が、図６に示されている。
【００６１】
ストレッチャ及びクランプ装置３０は、内側フレーム３２及び外側フレーム３６で構成されている。内側フレーム３２は、外面３４を有し、外側フレーム３６は、内面３８を有している。メッシュ４０が、図７に示すように、外側フレーム３４の内面３８と内側フレーム３２の外面３４との間に係合するようフレーム３２，３６相互間に配置されている。
【００６２】
ストレッチャ及びクランプ装置３０は、補強材料を加工中平らに且つ水平にしかも張力を追加できる状態で拘束状態に保つ。加うるに、ストレッチャ及びクランプ装置３０は、広範な補強材料を用いることを可能にし、かかる補強材料としては、これらの構造中の残留応力に起因したカールした縁部を備えた補強材料が挙げられる。装置３０がもたらすもう１つの利点は、フォーム内へのメッシュ４０の配置を、様々な高さのストレッチャを用いることにより又はシムシステムを用いることにより正確に制御すると共に容易に交換できることにある。
【００６３】
概述したように、メッシュに加えられた或る程度の張力が補強材の強度保持に役割を果たす場合のあることは予想外のことではない。この強度保持は、加重中メッシュに加えられた残留応力に起因している。ストレッチャ及びクランプ装置からの取り出し後にかかる張力を保持するため、メッシュを張力下に置いた状態でアニールすることが好ましい。これは、メッシュをアニーリングオーブン（焼なまし炉）内に吊り下げ、アニーリング中メッシュに加重を加えることにより達成できる。アニーリング後であるが吊り下げ及び加重メッシュの取り出し前に、ストレッチャ及びクランプ装置を取り付けるのがよく、その後組立体をオーブンから取り出す。加重の最適レベルは、実験により決定できる。
【００６４】
補強要素／溶液系を急冷することは、補強要素の溶解の運動力学を制御する重要な工程である。この溶解は、曝露時間と曝露温度の両方に依存している。これら要因を最小限に抑えるため、最適化された補強要素を含むストレッチャ及びクランプ装置を予備冷蔵金型内の予備冷蔵溶媒内に配置した直後に急冷する。急冷工程を追加することにより、凍結乾燥溶剤への補強繊維の当初の曝露を制限することができる。
【００６５】
ポリマー溶液を凍結乾燥に先立って金型に加える仕方も又、適当な機械的健全性を備えた組織インプラントの形成に寄与する。メッシュ補強材料を用いると仮定すると共にこれが金型内で所望の深さに配向されて位置決めされると仮定すると、ポリマー溶液を、気泡がフォームコンポーネントの層相互間から逃げ出ることができるような仕方で注ぎ込む。好ましくは、気泡生成を最もよく防止するために、金型を所望の角度に傾けると共に注ぎ込みを制御された速度で行う。当業者であれば理解されるように、多数の変数が傾斜角及び注ぎ込み速度を制御することになる。一般に、気泡生成を回避するためには、金型を約１°よりも大きな角度に傾けるべきである。加うるに、注ぎ込み速度は、気泡が金型内に取り込まれるのではなく、金型から逃げ出ることができるようにするほど遅いことが必要である。
【００６６】
補強要素の好ましい組成は、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である。このコポリマーの２つの繊維形態、即ち、直径が１０〜１５ミクロン台のフィラメントを備えたヤーン及び直径が１２５μｍのモノフィラメントを以下の実施例において使用した。
メッシュ材料を補強コンポーネントとして用いる場合、メッシュ開口部の密度は、所望の機械的性質を持つ結果的に得られる組織インプラントの形成における重要な要因である。密度の低い又は開放編組メッシュ材料が好ましい。メッシュ材料の密度又は「開放度」は、コンピュータとインタフェースが取られたディジタルフォトカメラを用いて評価できる。一評価例では、ＩＢＭ３００ＰＬコンピュータとインタフェースを取ったソニー社のディジタルフォトカメラＤＫＣ−５０００を備えたニコン社のＳＭＺ−Ｕ  Ｚｏｏｍを用いてメッシュの密度を測定した。２０倍に拡大された各メッシュの断面のディジタル画像を、メッシュ密度を求めるためにImage-Pro Plus 4.0ソフトウェアを用いて操作した。ディジタル画像をいったんソフトウェアで捕捉すると、画像をスレッショルドしてメッシュ内の空の空間を占める面積を画像の総面積から減算できるようにした。メッシュ密度をこれが残りのディジタル画像の割合であるように読み取った。最も望ましい機械的性質を持つインプラントは、メッシュ密度が約２０％〜８８％、より好ましくは約２０％〜５５％であるインプラントであることが判明した。この研究において、メッシュを密度が４５％のこれらの繊維から編成した。
【００６７】
本発明のもう１つの特徴は、損傷した組織、特に損傷した軟組織を修復する方法において生体適合性組織インプラントを用意することにある。このインプラントは、生体適合性ポリマーフォームコンポーネント及び生体適合性補強部材を有する。ポリマーフォーム及び補強部材は、同一溶剤に溶ける。次に、インプラントを組織損傷部に対して相対的な部位で所望の位置に配置する。インプラントを組織損傷部を構成する病変部内又はこの病変部を覆って配置するのがよく、このインプラントは、病変部の幾何学的形状及び寸法に一致するような寸法形状のものであるのがよい。
【００６８】
図８は、病変部５４が回旋腱板腱５２にある患者の肩５０を示している。本発明の病変部５４の修復方法が、図９に示されている。この場合、インプラント６０を病変部５４を覆って配置し、定位置に取り付ける。また、インプラントを病変部５４内に締まり嵌め関係をなして又はインプラントが組織を補強するように裂離部を構成する病変部５４に隣接して配置してもよい。また、インプラント６０を病変部５４のある組織に巻き付けてもよい。
【００６９】
インプラントを損傷した部位に取り付けることは、多くの方法で達成でき、かかる方法としては、縫合、ステープル留め又はグルー若しくは縫合糸アンカー、組織タック、ダーツ、ねじ、矢及びこれらの組合せから成る群から選択された器具を用いることが挙げられるが、これらには限定されない。グルーは、フィブリングルー、フィブリン凝塊、多血小板血漿、乏血小板血漿、血液凝塊、生物学的に適合性のある接着剤及びこれらの組合せから選択されたものであるのがよい。
【００７０】
本発明について多くの実施形態が存在する。シース樹脂を既存の繊維に溶融塗布することが、好ましい方法である。基体繊維をアニールするのが有利である。繊維の過度の歪み及び分子配向の大きすぎるほどの消失を回避すると、結果的に機械的強度が低下する。もう１つの有利な方法は、シース樹脂を既存の繊維に溶液塗布することである。用いられる溶剤は、シース樹脂の溶剤であるが、基体樹脂に対する影響が制限されたものであるべきである。
【００７１】
もう１つの方法は、少なくとも２種類の樹脂の同時押出し、即ち同時溶融押出しであり、即ち、ポリマーシース層とポリマーコア層の同時押出しである。この場合、繊維は、塗布の時点であらかじめ存在していない。結果的に得られる押出し物は一般に、分子配向を増大させて繊維強度を増大させる引抜きを必要とする。
【００７２】
本発明の実施にとって有用な樹脂の特性としては、次のもの、即ち、融点が低いこと、基質への付着性が低いこと、寸法安定性が迅速に達成されること、ガラス転移温度が適当であること、溶解度が適当であること及び吸収性が適当であることが挙げられる。
【００７３】
融点が低いことは、これが一般に低い溶融押出し温度の前提条件なので有利であり、即ち、低い溶融押出し温度は、基体繊維の機械的性質がそれほど損なわれず又は失われないようにするのに役立つ。この後者の効果は、高い塗布温度での基体繊維のポリマー鎖の分子配向の消失に起因している。本発明者は、ポリマーポリ（ｐ−ジオキサノン）が、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の引張強度をそれほど減少させない塗布法を支援する低溶融押出し温度を可能にするのに足るほど低い融点を備えていることを発見した。塗布中、基体繊維のライン張力（line tension）を調節するのが有利な場合のあることに注目されたい。
【００７４】
時期尚早な被膜の剥離又は剥落を効果的に阻止するのに十分な基体に対する被膜の付着性があると有利な場合がある。例えば、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のポリエステル被膜は、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のポリエステル繊維に適度に付着する。
寸法安定性が迅速に達成されると有利な場合がある。場合によっては、これは、結晶可能な被膜樹脂の迅速な結晶化である場合がある。ポリ（ｐ−ジオキサノン）のポリエステル被膜は、被覆された繊維をねばねばしていて粘着性の繊維を生じさせないで、従来手段により効果的に「巻き取る」ことができるほど十分迅速に結晶化する。
【００７５】
被膜樹脂は、適当に低いガラス転移温度がを有するのが有利な場合がある。ガラス転移温度が高いポリマーの被膜は、被膜繊維が硬すぎるのを阻止するのに十分薄手のものでなければならない。ガラス転移温度の低い材料は一般に、ヤング率が低く、それにより、被膜の厚さが相当ある場合でも被覆繊維がしなやかであるようにすることができ、これは多くの外科的用途における一利点である。
【００７６】
溶解度が適当であると有利な場合がある。本発明の或る特定の実施形態では、被膜樹脂をフォーム形成法で用いられる溶剤に溶けにくいようにすることが望ましい。上記において指摘したように、ｐ−ジオキサンが、フォーム形成凍結乾燥法について望ましい溶剤である。例えば、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のポリエステル被膜は、ｐ−ジオキサン中において制限された溶解度を有する。別の実施形態では、被膜を溶融塗布により被着せず、溶剤塗布により被着するのがよい。この場合、樹脂は、「塗布用溶剤」に溶けなければならないが、「フォーム形成溶剤」、例えば、ｐ−ジオキサンには比較的不溶性でなければならない。ポリ（ｐ−ジオキサノン）又はポリ（１，４−ジオキサノン）とも呼ばれるポリジオキサノンが好ましい被覆用コポリマーであるが、他の吸収性ポリマーが同様に働くことができることは当業者には明らかなはずである。例えば、重合ｐ−ジオキサノンが豊富なコポリマーが用いられる場合がある。これらコポリマーとしては、例えば、９５／５ポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−グリコリド）が挙げられる。
【００７７】
適度の吸収性があることは、有利な場合がある。吸収性のある基体繊維の場合、これ又吸収性である被膜を有することは、有利な場合がある。例えば、ポリエステルポリ（ｐ−ジオキサノン）は、吸収性であり、吸収性があることにより、これは、本発明に関する被膜として特に有利である。
【００７８】
生物学的に活性の作用剤（例えば、薬剤、医薬品、抗菌剤）を別個に又は組み合わせてフォームコンポーネント又は補強コンポーネントに添加するのがよいが、上記作用剤をポリマー被覆補強コンポーネントを用いる医用器具に関し補強コンポーネントのポリマー被膜に添加するのが特に有用である。メルト（溶融体）被着されるポリマー被膜の場合、ポリマー被膜を比較的低い加工温度において比較的低いメルト粘度を示す樹脂で作るのが一段と有利である。ポリ（ｐ−ジオキサノン）は、典型的にはラクトン、ｐ−ジオキサノンの開環重合により調製される融点の比較的低い合成吸収性ポリエステルである。このラクトンと少量の別のラクトン、例えばラクチド、トリメチレンカーボネート又はΣ−カプロラクトンの共重合の結果として、更に低い融点の物質を得ることができる。ポリマーメルトが低いメルト粘度を示すようにするために、被膜樹脂の分子量を制限する場合がある。かくして、０．１ｇ／ｄＬの濃度において２５℃のＨＦＩＰ中で測定して内部粘度が約１ｄＬ／ｇの９５／５ポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）のランダムコポリマーは、幾つかの望ましい属性に鑑みて本発明にとって特に適した被膜樹脂をもたらす場合があり、かかる属性としては、メルト塗布法における低い温度において融点が低く、メルト粘度が低い１，４−ジオキサン中の溶解度が制限されていることが挙げられる。
【００７９】
以下の実施例は、本発明の原理及び実施の例示であるが、これらには限定されない。本発明の範囲及び精神に属する多くの追加の実施形態は、当業者には明らかになろう。以下の実施例の各々において作られた構成物は、表１の構成物識別コードで示されている。
【００８０】
【表１】
0005430818.tif 000002
【００８１】
実施例１
非アニール９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ヤーンメッシュの非急冷の場合及び急冷の場合（構成物ＹＵＵ及びＹＵＱ）
【００８２】
この実施例は、既存の技術文献に記載された方法に従って且つ本明細書において説明した方法で、即ちポリマー溶液の添加後に金型組立体を急冷して製造された９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）メッシュ補強材を備えた立体エラストマー組織インプラントの調製法を記載している。
【００８３】
両方の構成物のフォームコンポーネントを形成するよう凍結乾燥させるべきポリマーの溶液を調製した。水浴内に配置されたフラスコ内で１，４−ジオキサンに溶かした６０／４０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）の５重量％の溶液を作り、６０℃で５時間撹拌した。円筒濾紙を用いて溶液を濾過し、フラスコに貯蔵した。
【００８４】
この実施例の構成物中の補強材として用いられるメッシュを９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ヤーンで作った。ストレッチャ及びクランプ装置よりも僅かに大きな寸法（５ｃｍ×１４ｃｍ）に切断された数片のメッシュを溶剤精錬して製造中に溜まった潤滑仕上げ剤及び異物を、ブランソニック（Bransonic）超音波クリーナ（コネチカット州ダンベリー所在のブランソン・ウルトラソニックス・コーポレイション）内で撹拌バッチ洗浄法を用いて除去した。精錬のため、メッシュをイソプロピルアルコールで満たされたプラスチックトレイ内に配置し、これを超音波クリーナ内に置いた。クリーナの温度を３０℃に保持した。次に、メッシュを３０分かけて超音波クリーナ内で撹拌し、脱イオン水で３回すすぎ洗いし、次に脱イオン水で満たされたプラスチックトレイ内で３０分かけて再び撹拌した。次に、メッシュをプラスチックトレイから取り出し、一晩真空下に置いた。次に、メッシュをストレッチャ及びクランプ装置内に配置し、このストレッチャ及びクランプ装置を用いてメッシュをぴんと張ると共に平らな状態に維持した。次に、ストレッチャ及びクランプ装置内のメッシュを低温乾燥環境内に取っておいた。
【００８５】
次に、室温のポリマー溶液をアルミニウム金型（１５．３ｃｍ×１５．３ｃｍ）に加えた。各モールド内に、１０ｇのポリマー溶液を注ぎ込み、溶液が金型の底部を完全に覆うようにした。次に、非急冷試料（コードＹＵＵ）を調製するため、ストレッチャ及びクランプ装置内のメッシュ片を金型内に配置して金型組立体を形成した。次に、金型組立体をVirtis, Freeze Mobile G凍結乾燥器（ニューヨーク州ガーディナー所在のバーティス・インコーポレイテッド）に移送し、金型組立体を、以下のサイクル、即ち、１）１５分間−１７℃、２）６０分間−１５℃、３）真空１５０ミリトル下で６０分間−５℃、４）真空１５０ミリトル下で６０分間５℃、５）真空１５０ミリトル下で６０分間２０℃のサイクルに従って凍結乾燥させた。
【００８６】
急冷試料（コードＹＵＱ）を調製するため、上述の手順に数箇所の改造を行った。第１に、金型を凍結乾燥器内で−１７℃に予備冷蔵した。液体窒素内への浸漬直前に、金型を乾燥器から取り出し、ストレッチャ及びクランプ装置内に固定されたメッシュをすぐに予備冷蔵金型内に配置し、それとできるだけ同時にポリマー溶液を金型内に注ぎ込んだ。次に、組立体をすぐに液体窒素で急冷した。凍結乾燥器からの予備冷蔵金型の取り出しと急冷時点との間の時間を最小限に抑えた。メッシュを包囲する凍結ポリマー溶液の入った金型を上述の凍結乾燥器に移送し、上述のサイクルに従って凍結乾燥させた。
【００８７】
次に、金型組立体を乾燥器から取り出し、窒素ボックス内に一晩置いた。このプロセスの完了に続き、結果的に得られた構成物をフォーム／メッシュシートの形態で金型から注意深く剥ぎ取った。
【００８８】
この実施例では、急冷工程を設けなければ、凍結乾燥器が溶剤の凝固点以下に減少するのにかかる時間で相当な量のヤーンがポリマー溶液に溶解したことが判明した。急冷工程を追加すると、メッシュが溶剤への曝露に耐えて、最終構成物中に補強要素として存在した。ヤーンの溶解を最小限に抑え又は実質的になくすと、補強メッシュの機械的強度が相当保持され、それにより、補強インプラントとして用いられた場合、十分な機械的性質が得られる。機械的試験結果は、以下の実施例５に記載されている。
【００８９】
実施例２
アニール９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ヤーンメッシュの非急冷の場合及び急冷の場合（構成物ＹＡＵ及びＹＡＱ）
【００９０】
この実施例は、この実施例において９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ヤーンメッシュを処理に先立ってアニールしたことを除き実施例１と同一である。
メッシュを実施例１に記載した手順に従って精錬した。精錬したメッシュをストレッチャ及びクランプ装置内に置き、かかるストレッチャ及びクランプ装置を用いてメッシュを平らに且つぴんと張った状態に保持した。次に、メッシュ／装置組立体を不活性ガスアニーリングオーブン内に置いて１２０℃で３時間かけてアニールした。実験の残部を実施例１と同一のやり方で実施し、一方のアニールしたメッシュを非急冷状態のままにし、他方のメッシュを急冷した。凍結乾燥サイクルも又同一であった。
【００９１】
急冷工程を追加すると、その結果補強繊維の溶解の度合いが少ない補強構成物が得られることが判明した。急冷を行わなければ、メッシュのところどころが、溶剤に溶け始めたことが観察された。アニーリング工程は、アニーリング工程を行わなかった構成物に対し機械的性質が向上した構成物を製造した。機械的性質の試験は、以下の実施例５に記載されている。
【００９２】
実施例３
アニール９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）モノフィラメントメッシュの非急冷の場合及び急冷の場合（構成物ＭＵＵ及びＭＵＱ）
【００９３】
実施例１に記載したのと同様な手順をこの実施例で用いたが、異なる点は、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）モノフィラメントを用いてマルチフィラメントヤーンに代えてメッシュを作ったということにある。他の違いは、用いられる金型のサイズだけであった。この実施例では、１，４−ジオキサンに溶かした同一の５重量％６０／４０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）溶液を小さなアルミニウム製金型（１５．３ｃｍ×７ｃｍ）内に注ぎ込んだ。したがって、４０ｇのポリマー溶液は、金型の底部を完全に覆うのに十分であった。この場合も又、メッシュを実施例１に記載した手順に従って精錬し、ストレッチャ及びクランプ装置によって拘束した精錬済みのモノフィラメントメッシュをポリマーの入った金型内へ置いた。１つの金型をメッシュの配置後に凍結乾燥器の棚の上に直接置き、実施例１で説明したサイクルに従って凍結乾燥させた。金型を凍結乾燥器の棚の上に置く前に金型を液体窒素のステンレス鋼トレイ内に置くことにより他方のメッシュをまず最初に急冷した。次に、凍結組立体を実施例１で記載したのと同一のサイクルに従って凍結乾燥させた。
【００９４】
急冷工程を追加すると、その結果補強モノフィラメントの溶解の度合いが少ない補強構成物が得られることが判明した。急冷を行わなければ、メッシュのところどころが、溶剤に溶け始めたことが観察された。ただし、溶解速度は、急冷を行わないで処理した実施例１のヤーン補強構成物で観察された溶解速度よりも非常に低かった。
【００９５】
実施例４
アニール９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）モノフィラメントメッシュの非急冷の場合及び急冷の場合（構成物ＭＡＵ及びＭＡＱ）
【００９６】
この実施例は、実施例３とほぼ同一であったが、異なる点は、この実施例では、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）モノフィラメントメッシュを処理に先立ってアニールしたことである。メッシュを実施例１に記載した手順に従って精錬した。精錬したメッシュをストレッチャ及びクランプ装置内に置き、かかるストレッチャ及びクランプ装置を用いてメッシュを平らに且つぴんと張った状態に保持した。次に、メッシュ／装置組立体を不活性ガスアニーリングオーブン内に置いて１２０℃で３時間かけてアニールした。一方のアニールしたモノフィラメントメッシュを実施例の全てにおいて用いた１，４−ジオキサンに溶かした１００ｇの５重量％６０／４０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）の溶液を収容した大型のアルミニウム製金型内に置き、この金型を凍結乾燥器の棚の上に置き、実施例１に記載したサイクルに従って凍結乾燥させた。他方のモノフィラメントメッシュを１，４−ジオキサンに溶かした４０ｇの５重量％６０／４０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）の溶液を収容した小型のアルミニウム製金型内に置き、ポリマー溶液に浸漬させた後に迅速に急冷した。この凍結金型を次に、凍結乾燥器の棚の上に置き、実施例１に記載したサイクルに従って凍結乾燥させた。
【００９７】
急冷工程を追加すると、その結果補強モノフィラメントの溶解の度合いが少ない補強構成物が得られることが判明した。急冷を行わなければ、メッシュのところどころが、溶剤に溶け始めたことが観察され、それにより補強要素として作用する能力が減少した。
【００９８】
実施例５
ヤーンメッシュ構成物の機械的性質
【００９９】
この実施例は、実施例１及び実施例２で作られた補強メッシュの機械的性質の試験法を説明している。構成物のコンポーネントをコントロール（対照）として試験した。メッシュコントロールを実施例１で概要説明した手順に従って精錬した。
実施例１及び実施例２で説明した構成物のピーク荷重を、２０ポンドロードセルが装着されたInstron機械（マサチューセッツ州キャントン所在のインスロン・インコーポレイテッドのモデル４５０１）を用いて測定した。打抜き機を用いて試料を切断した（４０ｍｍ×９．９ｍｍ）（例外として、メッシュコントロールをはさみで切断した）、各試料の厚さを試験前に測定した。各コントロール及び構成物タイプの７つの試料を測定した。ゴム引きフェースを備えた空気圧グリップを用いてサンプルを掴み、グリップ相互間の構成物の長さである２０ｍｍゲージ長が実験の開始時に存在するようにした。把持圧力を５０ｐｓｉに設定した。クロスヘッド速度は、毎分１インチであった。
表２は、ヤーンメッシュを備えたコントロール及び構成物についてのピーク荷重を示している。この表は、アニーリング工程及び急冷工程を実施しなければ構成物を形成できないことを示している。急冷工程を追加した場合、ヤーン補強構成物のピーク荷重を測定すると１．３ポンドである。ピーク荷重は、補強ヤーンメッシュを予備アニールすると増大する（７．０ポンド）。また、急冷工程を実施しないでアニーリング工程を追加すると、その結果ピーク荷重が増大する（２．８ポンド）。ただし、急冷を行うと改善の度合いが大きい。
【０１００】
【表２】
0005430818.tif 000003
【０１０１】
実施例６
モノフィラメントメッシュ構成物の機械的性質
【０１０２】
この実施例は、実施例３及び実施例４で作られた補強メッシュの機械的性質の試験法を説明している。構成物のコンポーネントをコントロール（対照）として試験した。メッシュコントロールを実施例１で概要説明した手順に従って精錬した。
実施例３及び実施例４で説明した構成物のピーク荷重を、２０ポンドロードセルが装着されたInstron機械（マサチューセッツ州キャントン所在のインスロン・インコーポレイテッドのモデル４５０１）を用いて測定した。ダイカッタを用いて（鋏で切断したメッシュコントロヒルを除く）試料を切断した（４０ｍｍ×９．９ｍｍ）（例外として、メッシュコントロールをはさみで切断した）、各試料の厚さを試験前に測定した。ゴム引きフェースを備えた空気圧グリップを用いてサンプルを掴み、グリップ相互間の構成物の長さである２０ｍｍゲージ長が実験の開始時に存在するようにした。把持圧力を５０ｐｓｉに設定した。クロスヘッド速度は、毎分１インチであった。
【０１０３】
表３は、モノフィラメントメッシュ（直径＝５ミル）を備えたコントロール及び構成物についてのピーク荷重を示している。この表は、アニーリング工程及び急冷工程を行わなければ（ＭＵＵ）、構成物のピーク荷重は、モノフィラメントメッシュが処理溶剤に溶けたということに起因して測定できなかったことを示している。急冷工程を追加した場合、モノフィラメントメッシュ構成物のピーク荷重を測定すると、１．６ポンドである。機械的性質は、補強モノフィラメントメッシュを予備アニールして急冷すると一段と改善される（ＭＡＱ＝４．８ポンド）。また、急冷工程を行わないでアニーリング工程を追加すると（ＭＡＵ）、性質が改善される（１．８ポンド）。
【０１０４】
【表３】
0005430818.tif 000004
【０１０５】
実施例７
外科手技
【０１０６】
従来型外科準備手技を用いて従来方法で患者を手術可能に前処理する。患者は、回旋腱板の棘上筋腱に裂離部を伴う軟組織損傷部を有している。老人患者では、腱は、薄く且つ退化しており、従って、腱の縁を上腕骨上の挿入部位に再近置させる従来方法を実施することができない。腱が退化しているので、固定部の強度では、正しいリハビリテーションは許容されない。患者に従来方法で麻酔をかけ、手術を関節鏡下で行う。
【０１０７】
最初の外科手技では、本発明のインプラントを用いて固定部を増強させ又は補強する。生体吸収性インプラントを、インプラントの幅が生まれつきの棘上筋腱の幅と同じ又はこれよりも僅かに小さいものであるよう所定寸法に切断する。インプラントの長さを、これが腱の退化部分並びに腱の健常な部分のうちの何割かをまたぐよう切断する。次に、インプラントを腱の退化部分及び健常部分の頂部に縫合する。次に、大きな粗面の内側壁に３〜５ドリル穴を設ける。縫合糸アンカー、例えばNo.1 Ethibondを通したBioKnotlessブランドの縫合糸アンカー（マサチューセッツ州ノーウッド所在のマイテック社）を穴に挿入する。アンカーに取り付けられた縫合糸は、腱とインプラントの両方を通ってインプラント補強棘上筋腱構成物を腱の元の挿入部位に再び取り付ける。
【０１０８】
追加の外科手技では、本発明のインプラントを腱のエキステンダとして用いる。これは、腱の劣化が大きすぎる場合又は腱に退縮がある場合に必要である。インプラントの一端を非再吸収性Ethibondブランドの縫合糸（ニュージャージー州ソマービル所在のエチコン社）を用いて棘上筋腱の健常部分に縫合する。縫合糸を用いて他端を大きな粗面の内側壁に取り付ける。インプラントを、腱の幅に一致すると共に腱とその挿入部位との間のギャップを正しく埋めるよう切断する。この場合、インプラントは、腱と取り付け部位との間のブリッジとしての役目を果たすことになる。従来外科技術を用いて手術部位を閉じ、患者を麻酔から覚まして回復室に送る。
【０１０９】
実施例８
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）モノフィラメント繊維の調製
【０１１０】
２４：１のＬ／Ｄを有する直径１インチの３区分バレルを備えたJJ Jenkins押出し機を用いて９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）樹脂を押出し成形した。圧縮比が３：１のスクリュを用い、押出し温度は、１９０℃〜２４０℃であり、ポリマー融点は２２０℃であった。次に、６５℃〜７５℃のゴデット温度及び９５℃に設定されたシングル６フィート（なお、１フィート＝約０．３０４８ｍ）配向オーブンを用いて押出し物を６倍に引き延ばした。結果的に得られたモノフィラメントは、直径が５．０ミル、引張強度が９３．８ｋｐｓｉ、破断に至るまでの伸び率が２７．９％、ヤング率が１，０５４ｋｐｓｉであった。
【０１１１】
次に、この繊維サンプルの一部を２つの６フィート熱風オーブン（全部で１２フィート）により１４６℃で毎分２０フィートでインライン方式によりアニールした。結果的に得られたアニール済みモノフィラメントの物理的性質は、直径が４．９６ミル、引張強度が６９．８ｋｐｓｉ、破断に至るまでの伸び率が４３％、ヤング率が１，１０２ｋｐｓｉであった。次に、この繊維をポリ（ｐ−ジオキサノン）樹脂で被覆して互いに異なるレベルの被膜厚さを達成した。
【０１１２】
実施例９
ポリ（ｐ−ジオキサノン）樹脂による繊維の被覆
【０１１３】
既存の繊維へのシースのメルト塗布を行った。Randcastle押出し機をポリ（ｐ−ジオキサノン）による実施例８の繊維の溶融塗布に用いた。押出し機は、２０．８：１のＬ／Ｄを有する５／８インチ直径のバレル（１３インチバレル）を有していた。これは、標準的な３区分バレルであり、圧縮比が３：１のスクリュを用いた。押出し温度を１３２℃〜１４３℃の逆プロフィールで連続変化させ、次に１２９℃まで戻した。メルト温度は、１４６℃であった。ポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜を空冷した。ゴデット速度は、薄い被膜を得るために毎分３０フィート〜約５０フィートであった。速度が遅ければ遅いほどそれだけ一層被膜が厚くなる。
【０１１４】
ほぼ１．０ミル、１．７５ミル、２．３７５ミル、４．０ミルの被膜厚さを達成した。被覆繊維の最終全直径は、それぞれ、７．０ミル、８．５ミル、１０．０ミル、１３．０ミルであった。
【０１１５】
実施例１０
９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維へのポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の付着性（結び目（ノット）試験）
【０１１６】
以下の実験の目的は、ポリ（ｐ−ジオキサノン）で被覆された９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の健全性を証明することであった。
ポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の初期健全性を試験するため、実験例９の種々の厚さのポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜で被覆した９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の繊維を結んで図１０に示すように結び目を作り被膜がこの応力を受けてコア繊維から剥がれる傾向を判定した。全ての被覆厚さに関し、結び目は、コアからの被膜の剥がれの兆候を示さないでしっかりと結び付け可能であった。
【０１１７】
実施例１１
ポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の健全性（ワッシャ試験）
【０１１８】
被膜の有効性を立証するため、実施例８の９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の非被覆繊維及び実施例９の種々の厚さのポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜で被覆された９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の繊維を、数本に切断し、繊維の端が溶剤に接触することができないようにした状態で１，４−ジオキサン中に置いた。ワッシャを数本の繊維に螺着し、これを用いて溶剤中の数本の繊維をその分重くしたが、その間、両端を図１１に示すように溶剤のビーカーに入れないでその上方に位置したカンチレバーに取り付けたままであった。純粋な非被覆状態の９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、４０秒以内に溶解し、この繊維に螺着されたワッシャは、ビーカーの底に落下した。残りの被覆繊維は、２日間溶剤中に残ったままであり、その後、ワッシャは、垂れ下がり状態を保ったままであることが観察されたが、これはポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜が繊維を溶解から保護したことを示している。
【０１１９】
実施例１２
９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維に対するポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の非保護端部の影響（浸漬試験）
【０１２０】
実施例８の種々の厚さのポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜で被覆された９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の繊維を数本に切断し、１，４−ジオキサンで満たされた皿内に配置した。各直径サイズから被覆繊維の１／２インチ〜１インチセグメントを切断して１，４−ジオキサンで満たされた皿内に配置した。セグメントを８〜３０時間後に１，４−ジオキサンから取り出した。１，４−ジオキサン内での滞留時間の結果として、繊維の完全なコアリングが生じて後にポリ（ｐ−ジオキサノン）小径管を残すことはなかった。事実、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維のコアは、図１２及び図１３に示すように両方の時点で全てのサイズのグループにおけるＳＥＭによって視認できた。９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維コアが存在することは、桁違いに短い処理滞留時間中、１，４−ジオキサン内に配置された場合非保護端部を備えた被覆繊維の相対的安定性があることを示している。
【０１２１】
実施例１３
ポリジオキサン被覆９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の引張試験
【０１２２】
Instronモデル４５０１（マサチューセッツ州カントン）を用いて４本の９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維を試験した。把持圧力を５０ｐｓｉに設定した。２０ポンドロードセルを用いた。クロスヘッド速度は、２インチ／分であった。ゴム引きフェース付きグリップを用いた。ゲージ長は、即ち、グリップ相互間の距離は、２．０インチであった。
【０１２３】
グループを次のように区別した。
グループ＃１：非被覆９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維（５ミル、非アニール）
グループ＃２：非被覆９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維（５ミル、毎分２０フィートの速度で１４６℃においてインライン方式でアニールした）
グループ＃３：ポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維（７ミル、毎分２０フィートの速度で１４６℃においてインライン方式でアニールした）
グループ＃４：ポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維（１３ミル、毎分２０フィートの速度で１４６℃においてインライン方式でアニールした）
【０１２４】
１２５０サンプルを１，４−ジオキサン中に３分間浸漬させたが、これらの結果が表４に示されている。
【０１２５】
【表４】
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【０１２６】
表４に示すように、非被覆繊維、非アニール繊維及びアニール繊維は、ジオキサンへの曝露後溶解した。非被覆繊維、非アニール繊維の溶解は、実施例６で取り上げた非アニール非急冷モノフィラメントメッシュを用いた実験に基づくものと予想された。非被覆アニール繊維の溶解は、実施例６において取り上げたアニール時に非急冷モノフィラメントメッシュに与えられた耐ジオキサン溶解性に起因して幾分予想外であった。しかしながら、アニール非急冷モノフィラメントメッシュを１２０℃において３時間アニールし、他方、この実施例におけるモノフィラメント繊維を１４６℃においてほんの３６秒でアニールした。温度を上昇させたが、持続時間は、繊維を耐ジオキサン溶解性にするには十分ではなかった。
【０１２７】
アニール条件は十分ではなかったが、繊維へのポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の被着は、繊維を耐ジオキサン溶解性にするのにうまくいった。被覆繊維は、大径（１３ミル）と小径（７ミル）の両方において溶剤内への浸漬後強度を維持した。モノフィラメント繊維、特に大径繊維を利用した補強材は、或る特定の状況においてより有利である場合がある。
【０１２８】
本発明の補強インプラントは、多くの利点を奏する。従来、伝統的な修復法は、骨への腱の不適切な固定又はテンドンと骨の治癒が行われないことに起因して失敗していた。良好な機械的強度を備えた再吸収の遅いインプラントは、初期の時点における荷重に耐え、腱−骨インタフェースのところでの良好な固定強度に対応するであろう。細胞移動及び細胞成長を支える本発明の生体吸収性インプラントを用いることにより、隣の組織からの細胞がインプラント部位中へ移動し、生まれつきの組織の基質に類似した基質を生じさせることができる。本発明のインプラントを固定部を増強するために用いる場合、腱−インプラントと骨との間には広い接触面積が存在し、従って、かかる広い接触面積は、インタフェースのところの治癒反応を促進することができる。本発明のインプラントをエキステンダとして用いる場合、インプラントは、生まれつきの腱及び骨からの細胞の移動を支援し、腱と腱のインタフェース及び腱と骨のインタフェースの生物学的治癒を許容するであろう。
【０１２９】
本明細書において提供される製造方法は、in vivoにおいて比較的長期間にわたり機械的性質の保持を必要とする用途において非常に有用である少なくとも部分的に吸収性の外科的器具の製作を可能にする。ポリラクチド及びそのコポリマーが長期間にわたり機械的健全性を保持することが周知であるが、これらの繊維は、多くの凍結乾燥溶剤、例えばｐ−ジオキサンに曝露されると問題を提起する。繊維は、これら繊維の強度をなくす傾向があり、それにより繊維が補強材として用いられるのを完全に阻止される。本発明の方法により、ポリラクチドに富んだ補強繊維を用いることができることは認識されよう。これは、補強材をポリマー被膜で処理することにより達成される。被膜を種々の手段で被着することができ、特に有用な手段は、予備成形繊維のメルト塗布である。
【０１３０】
本発明をその詳細な実施形態に関して図示説明したが、当業者であれば、請求項に記載された本発明の精神及び範囲から逸脱することなくその形態及び細部における種々の変更を想到できることは理解されよう。
【０１３１】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（１）組織インプラントであって、
生体適合性ポリマーフォームを有し、前記フォームは、凍結乾燥溶剤に溶け、
生体適合性ポリマー補強部材を有し、前記補強部材は、前記凍結乾燥溶剤に溶け、
前記補強部材に被着される厚さを持つポリマー被膜を有し、前記被膜は、被覆用ポリマーから成り、前記被覆用ポリマーは、前記凍結乾燥溶剤には実質的に溶けない、組織インプラント。
（２）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、生体吸収性である、インプラント。
（３）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーから成る、インプラント。
（４）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、ポリマーフォームは、モル比が約７０／３０〜約５５／４５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
（５）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が約６０／４０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
【０１３２】
（６）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が３５／６５〜６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
（７）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が約６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含む、インプラント。
（８）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマーフォームは、モル比が約６０／４０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）とモル比が約６５／３５のポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）の配合物を含む、インプラント。
（９）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、複数個の粒子を含む、インプラント。
（１０）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、少なくとも１枚のシートを含む、インプラント。
【０１３３】
（１１）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、少なくとも１本の繊維を含む、インプラント。
（１２）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、モノフィラメントを含む、インプラント。
（１３）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、マルチフィラメントヤーンを含む、インプラント。
（１４）前記実施態様（１３）記載のインプラントであって、前記ヤーンは、少なくとも２本のフィラメントを含む、インプラント。
（１５）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、メッシュを構成する、インプラント。
【０１３４】
（１６）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、編組を構成する、インプラント。
（１７）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、外科用縫合糸を構成する、インプラント。
（１８）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、ウィーブを構成する、インプラント。
（１９）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、ニットを構成する、インプラント。
（２０）前記実施態様（１１）記載のインプラントであって、前記繊維は、不織布を構成する、インプラント。
【０１３５】
（２１）前記実施態様（１５）記載のインプラントであって、前記メッシュは、モノフィラメントから成る、インプラント。
（２２）前記実施態様（１６）記載のインプラントであって、前記編組は、モノフィラメントから成る、インプラント。
（２３）前記実施態様（１２）記載のインプラントであって、前記モノフィラメントの直径は、約５０〜約２００ミクロンである、インプラント。
（２４）前記実施態様（１５）記載のインプラントであって、前記メッシュのメッシュ密度は、約２０％〜約８８％である、インプラント。
（２５）前記実施態様（１５）記載のインプラントであって、前記メッシュのメッシュ密度は、約２０％〜約５５％である、インプラント。
【０１３６】
（２６）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、生体吸収性ポリマーから成る、インプラント。
（２７）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、脂肪族ポリエステル、ポリ（アルファ−オキシ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリラクチド並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーから成る、インプラント。
（２８）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、ポリマー補強部材は、メッシュを含み、前記メッシュは、重合ラクチド及びグリコリドのコポリマーから成る、インプラント。
（２９）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記ポリマー補強部材は、メッシュを含み、前記メッシュは、９５／５モルのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から成る、インプラント。
（３０）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記フォームは、連続気泡構造を有する、インプラント。
【０１３７】
（３１）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記フォームは、独立気泡構造を有する、インプラント。
（３２）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記被膜は、ポリジオキサノン、ポリジオキサノンとＬ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチドとのコポリマー、トリメチレンカーボネート、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド又はこれらの組合せから成る群から選択されたポリマーから成り、ただし、重合ジオキサノンが少なくとも５０重量パーセントであることを条件とする、インプラント。
（３３）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記被膜は、ポリ（ｐ−ジオキサノン）から成る、インプラント。
（３４）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記被膜の前記厚さは、凍結乾燥溶剤が前記補強部材に接触するのを効果的に阻止するのに十分である、インプラント。
（３５）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記被膜の前記厚さは、約１．０ミル以上である、インプラント。
【０１３８】
（３６）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）及びトリオキサンから成る群から選択される、インプラント。
（３７）前記実施態様（１）記載のインプラントであって、凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）を含む、インプラント。
（３８）生体適合性組織インプラントの製造方法であって、
凍結乾燥溶剤に溶かしたフォーム形成生体適合性ポリマーを含む溶液を用意する工程を有し、
前記凍結乾燥溶剤中に溶けるポリマーから成る生体適合性ポリマー補強部材及び前記部材に被着される厚さを有する生体適合性ポリマー被膜を用意する工程を有し、前記ポリマー被膜は、前記凍結乾燥溶剤中には実質的に溶けない被覆用ポリマーから成り、
ポリマー補強部材を適当な金型のキャビティ内に配置する工程を有し、
前記溶液を前記金型の前記キャビティに加えて前記キャビティの少なくとも一部が前記溶液で満たされ、前記補強部材の少なくとも一部が前記溶液と接触状態になるようにする工程を有し、
前記補強部材及び前記溶液を前記溶剤の前記凝固点を下回る温度まで冷却して凍結乾燥させる工程を有する、方法。
（３９）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記金型の前記キャビティ内の前記補強部材を特定の形態で差し向ける追加の工程を有する、方法。
（４０）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記補強部材は、前記金型の前記キャビティ内への配置に先立ってアニールされる、方法。
【０１３９】
（４１）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記補強部材は、前記金型の前記キャビティ内への配置に先立って張力下に置かれる、方法。
（４２）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記金型は、前記金型の前記キャビティ内への前記補強部材の配置に先立って、前記溶剤の前記凝固点を下回る温度まで冷却される、方法。
（４３）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記溶剤の前記フォーム形成ポリマーと反応しない固体が、前記溶液に添加される、方法。
（４４）前記実施態様（４３）記載の方法であって、前記固体は、鉱質消失骨、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び炭酸カルシウムから成る群から選択された粒子を含む、方法。
（４５）前記実施態様（４３）記載の方法であって、前記固体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、デンプン、アルギン酸塩、キトサン、ゼラチン及びアガロースから成る群から選択された物質を含む、方法。
【０１４０】
（４６）前記実施態様（４３）記載の方法であって、前記固体は、ステンレス鋼、コバルトクロム、チタン、チタン合金、アルミナ及びジルコニアから成る群から選択された物質を含む、方法。
（４７）前記実施態様（４３）記載の方法であって、前記固体は、ポリエチレン、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、セルロース、キチン、ケラチン及び弗素化ポリマーから成る群から選択された物質を含む、方法。
（４８）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記ポリマーフォームは、生体吸収性ポリマーから成る、方法。
（４９）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記ポリマーフォームは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーから成る、方法。
（５０）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記ポリマー補強部材は、生体吸収性ポリマーから成る、方法。
【０１４１】
（５１）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記補強部材は、脂肪族ポリエステル、ポリ（アルファ−オキシ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリラクチド並びにこれらのコポリマー及び配合物から成る群から選択されたポリマーから成る、方法。
（５２）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記補強部材は、重合ラクチド及びグリコリドのコポリマーから成る、方法。
（５３）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記被膜は、ポリジオキサノン、ポリジオキサノンとＬ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチドとのコポリマー、トリメチレンカーボネート、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド又はこれらの組合せから成る群から選択されたポリマーから成り、ただし、重合ジオキサノンが少なくとも５０重量パーセントであることを条件とする、方法。
（５４）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記被膜は、ポリ（ｐ−ジオキサノン）から成る、方法。
（５５）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記被膜の前記厚さは、凍結乾燥溶剤が前記補強部材に接触するのを効果的に阻止するのに十分である、方法。
【０１４２】
（５６）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記被膜の前記厚さは、約１．０ミル以上である、方法。
（５７）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）及びトリオキサンから成る群から選択される、方法。
（５８）前記実施態様（３８）記載の方法であって、凍結乾燥溶剤は、ｐ（ジオキサン）を含む、方法。
（５９）損傷した組織の修復方法であって、
凍結乾燥溶剤に溶ける生体適合性ポリマーフォームと、前記凍結乾燥溶剤に溶ける生体適合性ポリマー補強部材と、前記補強部材に被着される厚さを持つポリマー被膜とを有する生体適合性組織インプラントを用意する段階を有し、前記被膜は、被覆用ポリマーから成り、前記被覆用ポリマーは、前記凍結乾燥溶剤には実質的に溶けず、
前記インプラントを組織損傷部に対して相対的な部位で所望の位置に配置する段階を有する、方法。
（６０）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、組織損傷部を構成する病変部内に配置される、方法。
【０１４３】
（６１）前記実施態様（６０）記載の方法であって、前記インプラントは、前記病変部を覆って位置する、方法。
（６２）前記実施態様（６０）記載の方法であって、前記インプラントは、該インプラントが前記病変部の幾何学的形状及び寸法に一致するような寸法及び形状のものである、方法。
（６３）前記実施態様（６０）記載の方法であって、前記インプラントは、前記病変部内に締まり嵌め関係をなして配置される、方法。
（６４）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、該インプラントが前記組織を補強するよう裂離部を構成する病変部に隣接して配置される、方法。
（６５）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、病変部を有する組織に巻き付けられる、方法。
【０１４４】
（６６）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記発泡ポリマー及び前記ポリマー補強部材は、生体吸収性ポリマーから成る、方法。
（６７）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、縫合により前記部位に取り付けられる、方法。
（６８）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、ステープル留めにより前記部位に取り付けられる、方法。
（６９）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、グルーを用いることにより前記部位に取り付けられる、方法。
（７０）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記インプラントは、縫合糸アンカー、組織タック、ダーツ、ねじ、矢及びこれらの組合せから成る群から選択された器具を用いて前記部位に取り付けられる、方法。
【０１４５】
（７１）前記実施態様（６９）記載の方法であって、前記グルーは、フィブリングルー、フィブリン凝塊、多血小板血漿、乏血小板血漿、血液凝塊、生物学的に適合性のある接着剤及びこれらの組合せから成る群から選択される、方法。
（７２）前記実施態様（５９）記載の方法であって、前記組織は、軟組織を含む、方法。
（７３）前記実施態様（３８）記載の方法であって、前記金型は、前記金型の前記キャビティ内への前記補強部材の配置に先立って、２５℃を下回る温度に冷却され、前記溶液を、該溶液を前記金型の前記キャビティに加えるのに先立って、２５℃を下回るが、前記溶液の凝固点よりも高い温度に予備冷蔵する、方法。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】本発明の補強組織インプラントの斜視図である。
【図２】図１の組織インプラント器具の断面図である。
【図３】本発明の組織インプラントの変形実施形態の断面図である。
【図４】本発明の組織インプラントの更に別の実施形態の断面図である。
【図５】本発明のインプラントの一断面の走査型電子顕微鏡写真図である。
【図６】補強メッシュを本発明の組織インプラントの製造中、平らに且つ水平にしかも張力下に保つために用いられるストレッチャ及びクランプ装置の分解組立斜視図である。
【図７】メッシュ補強材を保持した図６のストレッチャ及びクランプの図である。
【図８】回旋腱板腱に裂離がある患者の肩の図である。
【図９】患者の肩に植え込まれて、回旋腱板腱の裂離を修復する本発明のインプラント器具の図である。
【図１０ａ】結び目の状態に結んだポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆５ミル９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の写真図であり、被膜厚さが１．０ミルである状態を示す図である。
【図１０ｂ】結び目の状態に結んだポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆５ミル９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の写真図であり、被膜厚さが１．７５ミルである状態を示す図である。
【図１０ｃ】結び目の状態に結んだポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆５ミル９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の写真図であり、被膜厚さが２．３７５ミルである状態を示す図である。
【図１０ｄ】結び目の状態に結んだポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆５ミル９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）繊維の写真図であり、被膜厚さが４．０ミルの状態を示す図である。
【図１１】ポリ（ｐ−ジオキサノン）被膜の健全性を試験するために用いられる設備を示す写真図であり、繊維の両端が試験前に溶剤中に浸漬されなかったことを示す図である。
【図１２】１，４−ジオキサン中への繊維セグメントの浸漬中、両端部を３０時間にわたって露出させたポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆（被膜厚さ１．０ミル）９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５．０ミル繊維の短いセグメントの断面の顕微鏡写真図である。
【図１３】１，４−ジオキサン中への繊維セグメントの浸漬中、両端部を３０時間にわたって露出させたポリ（ｐ−ジオキサノン）被覆（被膜厚さ４．０ミル）９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５．０ミル繊維の短いセグメントの断面の顕微鏡写真図である。
【０１４７】
〔符号の説明〕
１０  インプラント
１２  ポリマーフォームコンポーネント
１２ａ，１２ｂ  フォームコンポーネント
１３  細孔
１４  補強部材
１４ａ，１４ｂ  補強コンポーネント
１８  頂面
２０  底面
【図１】
0005430818.tif 000006
【図２】
0005430818.tif 000007
【図３】
0005430818.tif 000008
【図４】
0005430818.tif 000009
【図５】
0005430818.tif 000010
【図６】
0005430818.tif 000011
【図７】
0005430818.tif 000012
【図８】
0005430818.tif 000013
【図９】
0005430818.tif 000014
【図１０ａ】
0005430818.tif 000015
【図１０ｂ】
0005430818.tif 000016
【図１０ｃ】
0005430818.tif 000017
【図１０ｄ】
0005430818.tif 000018
【図１１】
0005430818.tif 000019
【図１２】
0005430818.tif 000020
【図１３】
0005430818.tif 000021