(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨セメントとして有用なセメント粉末であって、
生体適合性および生体吸収性を有する、１種またはそれより多くのポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含み、
前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその塩から成る群より選択され、前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが微粒子の形態であり、そして
該セメント粉末が該セメント粉末の総重量を基準として少なくとも７０重量％のα−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）を含む、
上記セメント粉末。
【請求項２】
前記ポリマーの微粒子が、２０〜３００μｍの直径を有する、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項３】
前記ポリマーの微粒子が、マイクロカプセルである、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項４】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＨ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、沈殿した、または、カルシウム欠損アパタイト（ＣＤＡ）、ベータ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるリン酸カルシウム化合物をさらに含む、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項５】
ＭＣＰＨ、ＤＣＰＤ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるリン酸カルシウム化合物をさらに含む、請求項４に記載のセメント粉末。
【請求項６】
前記無機成分が、α−ＴＣＰ、および、ＤＣＰＤからなる、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項７】
前記ポリマーの量が、粉末総量の１〜５％の範囲である、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項８】
α−ＴＣＰ、ＤＣＰＤ、および、ＨＰＭＣの混合物からなる、請求項１に記載のセメント粉末。
【請求項９】
請求項１に記載のセメント粉末と、液相とを混合すること、および、硬化させることによって得られたアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
【請求項１０】
前記液相が、ＮａＣｌ溶液、Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液、または、Ｎａ２ＨＰＯ４とＮａＨ２ＰＯ４との水溶液である、請求項９に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
【請求項１１】
前記液相／粉末状のセメント（Ｌ／Ｓ）比が、０．３〜０．６ｍｌ／ｇである、請求項９に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
【請求項１２】
請求項１に記載のセメント粉末と液相とを混合することによって得られた、注入可能であるアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
【請求項１３】
抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子からなる群より選択される１種またはそれより多くの成分をさらに含む、請求項９に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
【請求項１４】
外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載のセメント粉末と液相とを含む注入可能な組成物の使用。
【請求項１５】
請求項９に記載のリン酸カルシウムセメントを含む、組織工学で用いられる足場。
【請求項１６】
請求項１に記載のセメント粉末を使用することを含む、歯科用または骨のインプラントを生産するための方法。
【請求項１７】
請求項９に記載のリン酸カルシウムセメントの成形体からなる、歯科用または骨のインプラント。
【請求項１８】
前記マイクロカプセルが、サッカロース、グルコース、水、気体、抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子、または、それらの混合物より成る群から選択される物質をカプセル封入している請求項３に記載のセメント粉末。
【請求項１９】
気体が空気である、請求項１８に記載のセメント粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨セメントとして有用な高い圧縮強度を有する、マクロ孔および高い吸収性を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
骨は、バイオポリマー（主としてコラーゲン）と、無機成分との複合材料であり、この無機成分は、概して（Ｃａ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｍ）１０（ＰＯ４，ＣＯ３，ＨＰＯ４）６（ＯＨ，Ｃｌ）２のように示される炭酸含有ヒドロキシアパタイトであることが確認されている。
【０００３】
これまでに、骨修復、回復、骨造成のために多種多様のインプラント材料が用いられてきた。最も一般的に使用されているインプラントとしては、自己由来の骨、合成ポリマー、および、不活性金属が挙げられる。これらの材料を用いるプロトコールには顕著な不利益があり、例えば、患者の痛み、手術中の感染の危険、生体適合性の欠如、コスト、および、挿入された装置が骨にさらなる損傷を与える可能性があるという危険が挙げられる。従って、バイオマテリアルに関する科学者の主な目的は、骨格の修復に関するこれらの従来技術に代わって用いることができる新規の骨の代用品を開発することであった。
【０００４】
骨セメント、例えばポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）をベースとしたセメントは、硬いインプラントを使用しないで済むというある程度の利点を提供するが、数々の不利益も有している。メタクリラートおよびメタクリル酸は、生きている組織にとって刺激原であることがわかっており、ＰＭＭＡを基材としたセメントがインビボで硬化される際にフリーラジカルが生成し、これが周囲の組織にダメージを与える可能性がある。その上、これらの材料にとって重合反応は高度に発熱性の反応であり、硬化中に発生する熱も組織にダメージを与える可能性がある。
【０００５】
１９８２年に、ＬｅＧｅｒｏｓ等が、見込みのある修復材としてのアパタイト型またはリン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）の概念および潜在的な利点を最初に導入した（“Ａｐａｔｉｔｉｃ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ６１（Ｓｐｅｃ  Ｉｓｓ）：３４３）。
【０００６】
現在、数種のＣＰＣの市販品がある。ＣＰＣは、それらを欠陥部位および形状に合わせることができる展性を有するという利点がある。注入可能なリン酸カルシウムセメントの導入は、セメントの取り扱いおよび送達を大きく改善し、さらに、ＣＰＣの新しい用途の領域を広げた。
【０００７】
ＣＰＣ系は、粉末成分と液体成分とからなる。粉末成分は、通常、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物で構成されており、追加のカルシウム塩を含む場合もあるし、または、それらを含まない場合もある。硬化時間を調節するため、注入性能を高めるため、接着または膨潤時間を減少させるため、および／または、有マクロ孔性（マクロ孔を有する性質）を導入するために、その他の添加剤が少量で含まれる。
【０００８】
液体成分は、食塩水、脱イオン水、少量のリン酸、少量の有機酸（酢酸、クエン酸、コハク酸）、リン酸ナトリウム（アルカリ性または中性）、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または、コンドロイチン硫酸ナトリウムの１種またはそれより多くのものからなることができる。
【０００９】
現在のところ利用可能な市販のＣＰＣは、例えば有マクロ孔性がないこと、生体吸収の速度が遅いこと、および、圧縮強度が脆いことといったいくつかの短所に悩まされている。これにより、危険な疲労骨折が起こる。
【００１０】
有マクロ孔性は、材料への骨細胞の定着、血管新生、組織の内部成長、および、材料の吸収を容易にするため、骨再生にとって非常に重要である。
【００１１】
ＣＰＣに有マクロ孔性を導入する数種の方法が開示されている。
【００１２】
そのような方法のうち１つは、酸（クエン酸）およびＮａＨＣＯ３を供給するために酸とＮａＨＣＯ３との反応中にＣＯ２を遊離させること、または、ＮａＨＣＯ３に酸性のリン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）溶液を添加することからなる。
【００１３】
推奨されてきたその他の方法としては、吸収性を有する繊維、例えばポリガラクチンの導入；可溶性の塩（例えば、塩化カルシウムおよびナトリウム、または、水酸化カリウム）の添加；孔形成剤（例えば、糖、ＮａＨＣＯ３、カルシウム塩）の添加；凍結させたリン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）溶液の粒子の使用などが挙げられる。
【００１４】
ＷＯ２００６０３００５４では、微小孔構造を提供する気泡を形成するために、リン酸カルシウムセメントに表面活性剤を添加し、機械によって泡立てることによって発泡させたり、または、それらを撹拌することによって発泡させたりすることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００６０３００５４号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】“Ａｐａｔｉｔｉｃ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ６１（Ｓｐｅｃ  Ｉｓｓ）：３４３
【発明の概要】
【００１７】
従って、本発明は、簡単に言えば、１種またはそれより多くの生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む新規のセメント粉末を対象とする。好ましくは、液相と混合して硬化させた後、このセメントから、１００μｍより大きいマクロ孔性、および、１０ＭＰａより大きい圧縮強度を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメントが生じる。本発明に係るセメント粉末は、骨セメントとして有用である。
【００１８】
カルシウム欠損アパタイトにおいて、無機成分は液相に溶解した後に沈殿する。このようにして得られたアパタイトは、化学的プロセスと微小孔構造によって促進される細胞性のプロセスによって分解される。
【００１９】
有機成分のポリマーは、液相と接触すると膨潤する。硬化後に、ポリマーは、無機性の部分内に一体化する。このようなポリマーは、無機粒子間の結合剤として作用し、ＣＰＣに生体力学的なレオロジーおよび弾性の特性を付与する。それらがさらに分解されると、連続したトンネルおよびマクロ孔が生じる。アパタイト型セメント中の相互に連絡したマクロ孔は、生体液中への溶解によるその受動的な吸収、及び破骨細胞によるマクロ孔のコロニー化によるその活発な吸収を可能にする。
【００２０】
本発明はまた、前記セメント粉末を液相と混合すること、および、硬化させることによって得られたアパタイト型ＣＰＣにも関する。このような本発明に係るＣＰＣは、目下開示されているアパタイト型ＣＰＣでは示されていない有マクロ孔性、および、高い圧縮強度を有する。これらの特性は、速い吸収速度、および、天然の骨に極めて近い弾性などの特定の利点を付与する。
【００２１】
本発明に係るＣＰＣは、骨の修復、造成、再建、再生、および、骨粗しょう症の治療に関する歯科用途および医療用途に用いることができ、さらに、薬物送達のため、および、組織工学で用いられる足場としても用いることができる。その他の可能性のある歯科適用としては、失われた歯根膜の修復、上顎洞底挙上術、顎顔面再建、覆髄材、口蓋裂修復が挙げられ、さらに、歯科用インプラント用のアジュバントとしても用いられる。追加の医療用途としては、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う大規模な骨欠損の修復や骨折の修復；脊椎固定、修正手術、骨造成のための用途、および、癌治療に伴う骨再建のための用途が挙げられる。
【００２２】
定義
本明細書において用いられる「生体適合性の」は、宿主生物にとって十分に許容され、拒絶反応、毒性反応、有害な病変、または、その生物学的機能に対する有害作用を引き起こすことがないことを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる「生体吸収性ポリマー」は、その分解産物がインビボで代謝されるか、または、天然経路を介して体から排出されるポリマーである。
【００２４】
「セメント」は、粉末状の固相と液相とを混合することによって得られたペーストを硬化させた結果得られた物である。
【００２５】
セメントの「硬化」は、固相と液相とを混合することによって得られたペーストが、室温または体温で、人手の介入なしに自動的に硬化することを意味する。
【００２６】
「注入可能なセメント」は、直径が数ミリメートル、好ましくは１〜５ｍｍの針を通過して流れるのに十分な流動性を有するセメントペーストを意味する。
【００２７】
「リン酸カルシウムセメント」は、粉末状の固相が、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムおよび／またはリン酸塩化合物の混合物で作製されたセメントである。
【００２８】
「アパタイト型」リン酸カルシウムセメントは、六方晶系で結晶化し、式：Ｃａ５ｘ（ＰＯ４）３ｘ，（ＯＨ，Ｃｌ，Ｆ）ｘ（ｘは１以上）を有するものである。
【００２９】
リン酸カルシウムは、結晶構造を有さない「アモルファス」である。
【００３０】
「マクロ孔」は、１００μｍより大きい直径を有する孔である。「有マクロ孔性」は、セメントが、１００μｍより大きい直径、好ましくは１００〜３００μｍの直径を有するマクロ孔を含んでいる状態である。
【００３１】
「２００より大きい有マクロ孔性」は、セメントのマクロ孔が、２００μｍより大きい平均直径を有することを意味する。
【００３２】
「圧縮強度」は、破壊が起きるまでセメントサンプルが耐え得る最大限の圧縮応力である。圧縮強度は、ＭＰａ［Ｍニュートン／ｍ２］で発現される。
【００３３】
「微粒子」は、１ｍｍの未満の直径を有するものである。
【００３４】
ポリマーの「マイクロスフェア」は、１ｍｍ未満、好ましくは１００〜３００μｍ、好ましくは１５０〜２５０μｍ、より好ましくは８０〜２００μｍの直径を有する均質なポリマーマトリックスによって形成された微粒子である。
【００３５】
ポリマーの「マイクロカプセル」は、貯蔵部分を取り囲む高分子の外被によって構成される中空のマイクロスフェアであり、１ｍｍ未満、好ましくは１００〜３００μｍ、好ましくは１５０〜２５０μｍの直径を有する。
【００３６】
「インプラント」は、歯、関節、骨または軟骨を部分的に、または、完全に交換するために体内に導入される物体である。
【００３７】
「最小侵襲手術」は、切開が数センチメートル、好ましくは５ｃｍ以下であり、大きい切開を必要としない外科手術の技術を意味する。
【００３８】
デンドリマーは、少なくとも３個の反応性を有する部位を有する１個の分子から、繰返し工程によって生産された大きいサイズの枝分れした（樹枝状の）ポリマーである。
【００３９】
多糖類は、グリコシド結合によって連結した多数の単糖類からなる炭水化物の種類であり、例えばスターチおよびセルロースである。
【００４０】
ポリホスファゼンは、以下の一般式を有する（式中、ｎ＞１である）。
【００４１】
【化１】
0005646849.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明に係る第一の目的は、１種またはそれより多くの、生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含むセメント粉末からなる。この粉末状のセメントが硬化すると、アパタイト型リン酸カルシウムセメント中に液相が生じ、その有マクロ孔性は、１００μｍより大きく、好ましくは１００〜３００μｍ、最も好ましくは２００〜３００μｍであり、および、圧縮強度は、約１０ＭＰａより大きく、好ましくは約２０ＭＰａより大きく、最も好ましくは約２５ＭＰａより大きい。
【００４３】
好ましくは、このような圧縮強度は、セメント粉末中のポリマーの量が約０．１〜約３０％の場合に達成され、好ましくは約０．５〜約３０％、より好ましくは約１〜約１０％、最も好ましくは約１〜約５％の場合に達成される。
【００４４】
この有マクロ孔性は、硬化後に無機性の部分と一体化されたポリマー微粒子が分解すると達成される。好ましくは、ポリマー微粒子の適切な直径は、２０〜３００μｍ、好ましくは５０〜２５０μｍ、より好ましくは８０〜２００μｍ、最も好ましくは１００〜２００μｍである。
【００４５】
本発明において有用な生体適合性および生体吸収性を有するポリマーとしては、例えば、直鎖状のポリエステル類由来のポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、または、ポリ（ε）カプロラクトン、および、それらの結合したコポリマー、例えば、あらゆるラクチド対グリコリド比の、さらにＬ−ラクチドまたはＤ，Ｌ−ラクチドの両方のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；コラーゲン、ポリホスファゼン、デンドリマー、および、多糖類；ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ヒアルロン酸、および、ポリヒドロキシブチラートおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
本発明に係るセメント粉末の有機成分として好ましくは、ポリホスファゼン、デンドリマー、多糖類、ポリ（ε）カプロラクトンおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物である。それらの物理特性および優れた圧縮強度に加えて、適切な吸収速度、親水特性、および、溶解性と共にこれらを生産することができる。続いて、これは、それらの吸収性の制御、および、ＣＰＣの吸収と置換との誘導を可能にする。
【００４７】
本発明に従って用いることができるポリホスファゼンは、好ましくは、ポリ（エチルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＥＯＢ）、ポリ（プロピルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＰＯＢ）、ポリ［ビス（ナトリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｎａ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（カリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｋ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（エチルアラナト（ａｌａｎａｔｏ））ホスファゼン］（ＰＡｌａＰ）、ポリ［ビス（カルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（酸−ＰＣＰＰ）およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４８】
本発明に係るセメント粉末の有機成分で用いられるより好ましいポリマーは、多糖類およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物である。本発明に係るセメント粉末の有機成分で用いられる好ましい多糖類は、セルロースエーテルおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物であり、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）からなる群より選択される。
【００４９】
本発明に係る生体適合性および生体吸収性を有するポリマーは、微粉末、繊維、または、微粒子としてとして用いてもよい。
【００５０】
ポリマー微粒子は、マイクロスフェアでもよいし、またはマイクロカプセルでもよく、好ましくは、サッカロース、グルコース、水、気体（例えば空気）、または、１種または数種の医薬活性物質、例えば抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子もしくはそれらの混合物のような１種または数種の賦形剤をカプセル封入したマイクロスフェアまたはマイクロカプセルである。カプセル封入の方法は当業者周知である。
【００５１】
好ましくは、前記ポリマー微粒子は、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアである。
【００５２】
有機成分の量は、本発明に係るセメント粉末の総量の約０．１〜約３０重量％の範囲で様々であり、好ましくは約０．５〜約３０重量％、より好ましくは約１〜約１０重量％、最も好ましくは約１〜約５重量％である。
【００５３】
好ましくは、セルロースエーテルの量は、本発明に係るセメント粉末の総量の約０．１〜約５重量％の範囲で様々であり、好ましくは約１〜約３重量％、より好ましくは約１〜約２重量％である。
【００５４】
本発明において有用なリン酸カルシウム化合物としては、
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；
アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・Ｈ２Ｏ；
リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＨ）、ＣａＨ４（ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ；
リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、または、いわゆるブルッシャイト；
リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、ＣａＨＰＯ４；
沈殿した、または、カルシウム欠損アパタイト（ＣＤＡ）、（Ｃａ，Ｎａ）１０（ＰＯ４，ＨＰＯ４）６（ＯＨ）２；
アルファまたはベータ−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ）、Ｃａ３（ＰＯ４）２；および
リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、Ｃａ４Ｐ２Ｏ９が挙げられる。
【００５５】
高い吸収性を有するリン酸カルシウム化合物が好ましい。
【００５６】
α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＡＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＡ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分が好ましい。
【００５７】
α−ＴＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＤ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分がより好ましい。
【００５８】
より好ましくは、α−ＴＣＰを含む無機成分である。α−ＴＣＰは、式：α−Ｃａ３（ＰＯ４）２を有する。α−ＴＣＰは、水溶液中でカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＡ）に容易に転換される。この特性が、アパタイト型ＣＰＣを形成するのに用いられる。
【００５９】
その他の好ましい実施態様において、本発明に係るセメント粉末は、少なくとも約４０％、好ましくは約５０％、より好ましくは約６０％、さらにより好ましくは約７０％、最も好ましくは約８０％のα−ＴＣＰを含む。
【００６０】
一実施態様において、無機成分は、α−ＴＣＰ、および、ＡＣＰを含む。ＡＣＰは、多くのＣＰＣで用いられるリン酸カルシウム化合物群のなかで最も高い可溶性を有する。ＡＣＰは、そこに包含されるイオンに応じて、程度の差はあるが安定にすることができる（すなわち、程度の差はあるが、可溶性にすることができるか、または、程度の差はあるが、その他のリン酸カルシウムに転換されやすくすることができる）。（ＬｅＧｅｒｏｓ等，（１９７３）“Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ”）。
【００６１】
α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤ、または、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＭ、または、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤおよびＭＣＰＭからなる無機成分が好ましい。
【００６２】
本発明に係る最も好ましいセメント粉末は、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤ、または、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＭ、または、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤおよびＭＣＰＭからなる無機成分と、ＨＰＭＣ、または、ＣＭＣ、または、ポリ（ε）カプロラクトン、または、それらの混合物からなる有機成分とを含む。
【００６３】
また、無機成分は、ストロンチウム（Ｓｒ）、マグネシウム（Ｍｇ）、ガリウム、または、硫酸イオンを含んでいてもよい。例えば、硝酸ストロンチウムＳｒ（ＮＯ３）２が用いられる。これらのイオンの添加によって、硬化をよりよく制御すること、および、最終産物の溶解を改善することを可能にする。
【００６４】
本発明に係る第二の目的は、１種またはそれより多くの生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む本発明に係るセメント粉末と、液相とを混合すること、および、硬化させることによって得られた最終産物としてのアパタイト型リン酸カルシウムセメントである。本発明に係るＣＰＣは、１００μｍより大きい有マクロ孔性、好ましくは１００〜３００μｍの有マクロ孔性、最も好ましくは２００〜３００μｍの有マクロ孔性を有し、さらに、約１０ＭＰａより大きい圧縮強度、好ましくは約２０ＭＰａより大きい圧縮強度、最も好ましくは約２５ＭＰａより大きい圧縮強度を有する。
【００６５】
本ＣＰＣの無機成分は、天然の骨との密接した結合、および、骨形成性を付与する。有機成分は、無機性のマトリックス中で連続した有マクロ孔性を付与し、さらに、セメントの粘着、弾性、レオロジー特性、および、注入可能性を改善する。
【００６６】
適切な液相としては、以下のうち１種またはそれより多くを含む：食塩水、脱イオン水、少量のリン酸、少量の有機酸（酢酸、クエン酸、コハク酸）、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、または、炭酸水素塩、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液、および／または、Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液。
【００６７】
水、Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液、Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液、ＮａＣｌ溶液、または、クエン酸ナトリウム溶液が好ましい。例えば、蒸留水または０．９％ＮａＣｌ溶液中の２〜３重量％のＮａ２ＨＰＯ４溶液を用いることができる。
【００６８】
液相のｐＨは、５〜１０、好ましくは５〜９、最も好ましくは５〜７である。
【００６９】
好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２５〜約０．７ｍｌ／ｇであり、より好ましくは約０．３〜約０．６ｍｌ／ｇ、最も好ましくは約０．４ｍｌ／ｇまたは約０．５ｍｌ／ｇである。
【００７０】
硬化時間は、約１０〜約６０分、好ましくは約１０〜約３０分の範囲が可能であるが、これは、粉末および液体成分の組成、粉末対液体の比率、リン酸カルシウム成分の比率、および、粉末成分の粒度に依存する。本セメントの硬化時間は、セメントの重要な特性である。硬化時間が速すぎる場合、外科医は、セメントが硬くなる前にセメントを使用する時間がなくなる。硬化時間が長すぎる場合、外科医は、彼／彼女の傷口を閉じることができるようになるまで待たねばならない。
【００７１】
その他の好ましい実施態様において、上記成分の少なくとも１つは、硬化調節剤、硬化促進剤、または、硬化遅延剤、または、その両方を含む。
【００７２】
硬化時間を促進する極めて効率的な方法は、混合溶液中に高濃度のリン酸イオンを含ませることである。これは、２つの方法によって起こすことができる：（ｉ）可溶性のリン酸塩を、セメント調合物中に粉末として添加する。リン酸塩が混合溶液と接触すると、リン酸塩は溶解し、それによりリン酸塩を消費する化学反応が促進される（ルシャトリエの原理）；（ｉｉ）混合液相中に可溶性のリン酸塩を予め溶解させる。可溶性のリン酸塩の例は、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４である。混合液相中の典型的な濃度は、０．０５〜１．００Ｍの範囲である。硬化反応を促進するその他の方法は、硬化反応の核形成工程が律速要素であるため、アパタイトの結晶成長のための種を添加することである。典型的には、アパタイト結晶、好ましくはカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、または、ヒドロキシアパタイト粉末を用いることができる。硬化時間を劇的に短くするには、少量（数重量パーセント）で十分である。
【００７３】
硬化時間が短かすぎる場合、硬化時間を長くするために様々な硬化添加剤を添加することができる。典型的な例は、アパタイト結晶の核形成および／または成長を抑制する化合物である。一般的な例は、ピロリン酸塩、クエン酸塩、または、マグネシウムイオンである。特に興味深い化合物の１つは、炭酸カルシウムである。当業者であれば、慣例的な分析を用いて適切な硬化時間がわかると思われる。
【００７４】
好ましくは、本発明に係るＣＰＣは、注入可能である。実際に近年、骨粗しょう症に関する骨折の発生件数が、劇的に増加しつつある。適切な治療法の欠如や高齢者の人口数の増加を考慮すると、この傾向は続くものと予想される。骨粗しょう症に関する骨折は修復が極めて難しい場合が多いが、これはなぜなら、骨が極めて弱いためである。従って、骨接合用のプレートを固定するためにねじを挿入することは不可能である。この問題を解決する方法は、骨粗しょう症に罹った骨にＣＰＣを注入して、骨を強化することである。骨粗しょう症に罹った骨へのＣＰＣ注入は、セメントがは十分に注入可能である場合にのみ可能である。
【００７５】
骨を取り囲む組織へのセメントのあらゆる漏出を予防するために、セメントを可視化することが非常に重要である。最も簡単な方法は、例えばコントラスト剤を用いてセメントの放射線不透性を高めることである。例えば、タンタル、チタンまたはタングステンの金属粉末を用いることができる。部分的に生体吸収性のセメント中で液状物質を使用することが好ましい場合があり、このような物質としては、例えば、イオパミドール、イオヘキソール、および、イオトロランのようなヨウ素化合物が挙げられる。好ましくは、硫酸バリウムが用いられる。
【００７６】
骨欠損は、外傷性の出来事によるものではなく、例えば骨腫瘍、感染などの病気による場合が多い。これらのケースにおいて、セメント中に、薬物を包含させることが興味深く、このような薬物としては、具体的には、製薬的または生理学的に活性な物質、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、ペプチドおよびタンパク質、例えば増殖因子が挙げられる。リン酸カルシウムセメントの構造およびそれらの溶解特性のために、リン酸カルシウムセメントは、埋め込み後の数日以内に環境に活性成分を徐放することができる。またこれらの活性成分は、本発明に係るＣＰＣの有機成分の生体適合性および生体吸収性を有するポリマーのマイクロカプセル中にカプセル封入することもできる。
【００７７】
本発明のその他の目的は、組織工学で用いられる足場としての、本発明に係るＣＰＣのインビボ、インビトロまたはエクスビボでの使用である。
【００７８】
また、歯科用または骨のインプラントを生産するために、本発明に係るＣＰＣは、インビボ、インビトロまたはエクスビボで用いることもできる。
【００７９】
本発明のさらなる目的は、本発明に係るＣＰＣの鋳造物からなる歯科用または骨のインプラントである。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、本発明に係る注入可能なＣＰＣを使用して、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を充填することである。これは外科手術の工程を含むが、本発明に係る注入可能なＣＰＣは、体の到達しにくい部分に到達させることができ、さらに、ダメージおよび痛みを低減させ、同時に機能の回復を促進することを目的とする最小侵襲手術法に適している。この治療方法は、注入可能な本発明に係るＣＰＣを針によって骨の欠損または骨折部へ導入することを含む。
【００８１】
本発明のさらなる目的は、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を治療する医薬品を製造するための、本発明に係る注入可能なＣＰＣの使用である。
【００８２】
例えば、これらは、経皮的椎体形成術で用いることができる。この形成術は、ほとんどの場合骨粗しょう症の結果として生じた胸椎および腰椎の脊椎骨の陥没を安定化させて伸すための経皮的穿刺法からなる。
【００８３】
骨粗しょう症の過程で、骨格の枠組みの支持力が減少した結果として胸椎（ＴＳＣ）および腰椎（ＬＳＣ）の脊柱の領域において強い痛みを伴う脊椎骨の陥没が起こる可能性がある。これは、程度の差はあるが、脊椎骨の別種の変形を引き起こし、さらに脊椎骨の陥没を引き起こすことさえある。いずれのケースも、Ｘ線で容易に識別することができる。脊柱全体が完全に脊椎骨陥没および別種の変形を受けることもあり得る。
【００８４】
局所麻酔で、または、必要に応じて全身麻酔で、脊椎骨に、例えばＸ線での誘導に従って細い穿刺針を挿入する。脊椎骨（いわゆる椎弓根）の所定のポイントで、危険なく脊椎骨を針で穿刺することができる。その後、穿刺針を介して脊椎骨に流動性の骨セメントを注入する；セメントが硬化した後、脊椎骨は安定化される（椎体形成術）。脊椎骨が著しく変形している場合（例えば、形状がくさび形のケース）、セメントを注入する前に、潰れた脊椎骨を伸ばす。そのために、穿刺針を介して脊椎骨にバルーンを挿入し、高圧下で流体を用いることによってバルーンを膨らませる。うまく伸ばすことができたら、バルーンを除去し、生じた空隙に骨セメントを充填する（バルーン椎骨形成術）。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】α−ＴＣＰ（７９％）、ＤＣＰＤ（１０％）、ＭＣＰＨ（１０％）、および、ＨＭＰＣからなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを２４時間硬化させた後の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、主な直径が約１５０μｍのマクロ孔を示す。
【図２】α−ＴＣＰ（７９％）、ＤＣＰＤ（１０％）、ＭＣＰＨ（１０％）、および、ＨＭＰＣからなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣの反応の最終産物のＸ線回折スペクトルである。
【図３】α−ＴＣＰ（８８％）、ＨＰＭＣ（％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）（図３ａ）、または、ＭＣＰＨ（１０％）（図３ｂ）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを２４時間硬化させた後の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【図４】α−ＴＣＰ（６２％）、ＣａＨＰＯ４（２６％）、ＣａＣＯ３（８％）、および、ＨＰＭＣ（Ｋ１５Ｍ）（４％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで３週間後の、ウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【図５】α−ＴＣＰ（５１％）、ＣａＨＰＯ４（２０％）、ＣａＣＯ３（４％）、および、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェア（２５％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで３週間後のウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【図６】α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（５％）、ＭＣＰＭ（５％）、および、Ｅ４Ｍ（２％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで６週間後のウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例で、本発明の好ましい実施態様を例証し、説明する。
【００８７】
実施例１：ポリ（ε）カプロラクトンマイクロスフェアの製造
１ｇのポリ（ε）カプロラクトン（Ｔｏｎｅ（Ｒ）Ｐ７８７、ユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ＳＡ），フランス）を、１５ｍＬのリキャプチャー（Ｒｅｃａｐｔｕｒ）ジクロロメタン（プロラボ（Ｐｒｏｌａｂｏ），フランス）に溶解させた。この溶液を、メチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ））Ａ１５ＬＶプレミアムＥＰ，カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ），フランス）（０．７５ｇ）の水溶液（１Ｌ）中で、４℃で、９０分間一定して振盪しながら（５５０ｒｐｍ）乳化した。続いて、得られたエマルジョンを１リットルの蒸留水に添加した。続いて、得られた懸濁液をろ過した。続いて、マイクロスフェアを１リットルの蒸留水で洗浄し、室温で２４時間乾燥させた。
【００８８】
実施例２：水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンマイクロカプセルの製造
実施例１と同じ工程を用いて（ただし、乳化の前にポリマーに水を添加することことを除く）、水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンのマイクロカプセルを生産した。
【００８９】
実施例３：本発明に係るアパタイト型リン酸カルシウムセメントの製造および特徴付け
無機成分は、α−ＴＣＰからなる。
【００９０】
有機成分は、水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアまたはマイクロカプセルからなる。
【００９１】
液相としてとして、Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（３％）が用いられる。
【００９２】
様々な液体／粉末比（Ｌ／Ｐ）（０．３２ｍＬ・ｇ−１＜Ｌ／Ｐ＜０．４０ｍＬ・ｇ−１）、および、０〜１０％のポリ（ε）カプロラクトン微粒子の様々なパーセンテージを有する様々なセメントを製造した。
【００９３】
無機および有機成分を液相と混合し、この混合物を円柱形の鋳型中に入れた。１５分間後、鋳型を３７℃で０．９％のＮａＣｌ溶液中に置いた。これらの条件は、インビボでの状態を模擬したものである。食塩水は、３日毎に交換した。インキュベート時間は、１週間または１ヶ月であった。
【００９４】
インキュベート期間後、鋳型から円柱を取り出し、分析した。
【００９５】
表１に、様々な状態を要約する。
【００９６】
【表１】
0005646849.tif 000003
【００９７】
これらのサンプルを水銀ポロシメトリーによって分析し、その結果を表２に要約する。
【００９８】
【表２】
0005646849.tif 000004
【００９９】
実施例４：α−リン酸三カルシウム調製物
ＣａＨＰＯ４およびＣａＣＯ３の化学量論の混合物（モル比＝２：１）を固体状態で反応させ、続いて空気中で室温まで冷却すること（急冷）によって、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）の製造を行った。得られた反応生成物はα−ＴＣＰであったが、これは、急冷したためにβ−ＴＣＰの不純物を含んでいた。
【０１００】
α−ＴＣＰを押しつぶして磨砕した後、直径が０．１〜８０μｍの範囲の分画を篩にかけて選択した（ここで、粒子の約６０％は、１５μｍの平均粒度を有していた）。
【０１０１】
このα−ＴＣＰ粉末を、全て以下の実験で製造されたＣＰＣの無機固相の主要な部分として用いた。
【０１０２】
実施例５：以下の実施例で分析されたα−ＴＣＰベースのＣＰＣの材料および製造方法：
以下のポリマーを、α−ＴＣＰベースの粉末リン酸カルシウムセメントに導入した：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、および、ポリ（ε）カプロラクトン。ＨＰＭＣおよびＣＭＣ（カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．））は、購入した状態のまま用いた。
【０１０３】
３タイプのＨＰＭＣ（Ｅ４Ｍ、Ｆ４Ｍ、および、Ｋ１５Ｍ）が用いられた。これらは同一な化学構造を有するが、それらのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルまたはメトキシル含量および置換度が異なる（表３）。Ｋ１５Ｍは、Ｅ４ＭおよびＦ４Ｍと比較して高分子量を有し、Ｅ４ＭおよびＦ４Ｍはそれぞれわずかに異なる分子量を有する。
【０１０４】
【表３】
0005646849.tif 000005
【０１０５】
ポリ（ε）カプロラクトンを、ＬｅＲａｙ  ＡＭ等（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｉｓ，２００１年１０月；２２（２０）：２７８５〜９４）の方法によって製造し、８０〜２００μｍの篩分けした分画を、マイクロスフェアとして用いた。
【０１０６】
アルギン酸ナトリウムは、購入した状態のまま用いた。
【０１０７】
実験に用いられる液体と粉末との比（Ｌ／Ｐ）は、０．４０および０．５０ｍｌ／ｇであった。セメントの液相として用いられる液体は、蒸留水中のＮａ２ＨＰＯ４の３％溶液、蒸留水中のＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４の３％溶液（ｐＨ７．４）、および、食塩水（０．９％ＮａＣｌ）であった。
【０１０８】
様々なＣＰＣを、高さ１２ｍｍおよび直径６ｍｍの円柱形に鋳造し、これを、食塩水中で、３７℃で、２４時間および３６時間保存した。鋳型から硬化した円柱を取り出し、その後、圧縮強度の決定および多孔率の測定を行った。
【０１０９】
ギルモア（Ｇｉｌｍｏｒｅ）の針を用いたＡＳＴＭＣ２６６−８規格に従って、初期の、および、最終的な硬化時間を室温で（２０℃±１）決定した。
【０１１０】
テクスチャー・アナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ）を用いて圧縮強度を決定した。最終的な反応生成物を、Ｘ線回折法を用いて決定した。
【０１１１】
サンプルの骨折した表面を走査電子顕微鏡で試験することによって、セメント硬化プロセス中に形成された結晶構造の形態学的な発達の研究を行った。
【０１１２】
実施例６：様々な液相、および、ＨＰＭＣの様々な濃度の比較
セメント粉末の無機成分は、α−ＴＣＰ（７９％）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ；ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）（１０％）、および、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＨ；Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏ）（１０％）で構成される。
【０１１３】
様々なＨＭＰＣ（Ｅ４Ｍ）および液相の組み合わせを分析した。セメントサンプルを製造するために、セメント粉末と液相とを、０．４０ｍｌ／ｇのＬ／Ｐ比で３０秒間混合した。以下の表４に、硬化時間、圧縮強度、および、硬化サンプルの形態の結果を要約する。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
液相の性質およびポリマーの濃度は、セメントの硬化時間に影響を与えるが、一方で、圧縮強度は、これらのパラメーターによってほんのわずかな影響しか受けない。
【０１１６】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）から、２４時間硬化させた後に、開口した形態（図１）およびマクロ孔の存在が示され、マクロ孔は、約１５０μｍの主要な直径を有していた。
【０１１７】
この反応の最終産物は、Ｘ線回折によって決定したところ、カルシウム欠損アパタイトであった（図２）
実施例７：様々なタイプのＨＰＭＣの比較
α−ＴＣＰ（８４％）、ＤＣＰＤ（５％）、および、ＭＣＰＨ（１０％）を、様々なＨＰＭＣサンプル（Ｅ４Ｍ、Ｆ４Ｍ、および、Ｋ１５Ｍ）と１重量％で組み合わせてセメント粉末サンプルを製造した。
【０１１８】
これらのセメントペーストを、Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）の３％溶液を用いて、Ｌ／Ｐ比が０．４０ｍｌ／ｇで製造した。
【０１１９】
乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒混合した後、得られたペーストは、Ｋ１５Ｍ、Ｆ４ＭおよびＥ４Ｍを用いて製造されたセメントに関してそれぞれ１７分間、２５分間および２７分間の初期の硬化時間を示した。
【０１２０】
この結果から、ＨＰＭＣのメトキシル含量は、反応の硬化時間に影響を与えるパラメーターであることが示された。それとは逆に、分子量およびヒドロキシプロピル含量が硬化時間に与える作用は比較的低かった。
【０１２１】
全サンプルの硬化反応の最終産物は、カルシウム欠損アパタイトであった。
【０１２２】
実施例８：α−ＴＣＰ／ＤＣＰＤ／ＨＰＭＣの組み合わせとα−ＴＣＰ／ＭＣＰＨ／ＨＰＭＣの組み合わせとの比較
α−ＴＣＰ（８８％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）またはＭＣＰＨ（１０％）を、２重量％のＨＰＭＣ（Ｅ４Ｍ）と合わせて用いてセメント粉末サンプルを製造した。
【０１２３】
以下の様々な液相：蒸留水中のＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）の３％溶液、または、蒸留水中のＮａ２ＨＰＯ４の３％溶液、または、ＮａＣｌの０．９％溶液と共にセメントペーストを製造した。Ｌ／Ｐ比は、０．４０ｍｌ／ｇであった。
【０１２４】
乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒間混合した後、得られたペーストは、以下の結果を示した（表５）。
【０１２５】
α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤを用いて製造されたサンプルは、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＨを用いて製造されたサンプルと比較してより長い硬化時間を示した。
【０１２６】
全てのセメントサンプルに関して、硬化後、反応の最終産物はカルシウム欠損アパタイトであり、２４時間硬化させた後に明らかな有マクロ孔性が観察された。
【０１２７】
α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（１０％）の組み合わせによって形成された孔（図３ａ）は、α−ＴＣＰ（８８％）、ＭＣＰＨ（１０％）の組み合わせによって形成された孔（図３ｂ）よりも大きかった。
【０１２８】
【表５】
0005646849.tif 000007
【０１２９】
実施例９：ＣＭＣおよびアルギン酸ナトリウムを用いたＣＰＣの製造
α−ＴＣＰ（８６％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）を、４重量％のアルギン酸ナトリウムまたはＣＭＣと合わせて用いて、セメント粉末サンプルを製造した。
【０１３０】
液相としてＮａＣｌ（０．９％）を用いて、Ｌ／Ｐ比が０．４０ｍｌ／ｇでセメントを製造した。
【０１３１】
乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒間混合した後、得られたペーストは、以下の結果を示した（表６）。
【０１３２】
アルギン酸ナトリウムを用いて製造されたサンプルは、かなり遅くなった硬化時間を示した（＞１２０分間）。２４時間硬化させた後でもなおＤＣＰＤが明らかに存在しており、α−ＴＣＰの水和、および、そのアパタイトへの沈殿は完全ではなかった。
【０１３３】
ＣＭＣを用いて製造されたセメントサンプルは、有マクロ孔性を有する開口構造をはっきりと示した。ＣＭＣによって、α−ＴＣＰはカルシウム欠損アパタイトに転換することができた。
【０１３４】
【表６】
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【０１３５】
実施例１０：ＨＰＭＣまたはポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアを含むα−ＴＣＰベースのＣＰＣのインビボで３週間の埋め込み
２種のセメント粉末製剤を動物実験で分析した：
（ａ）α−ＴＣＰ（６２％）、ＣａＨＰＯ４（２６％）、ＣａＣＯ３（８％）、および、ＨＰＭＣ（Ｋ１５Ｍ）（４％）、および、
（ｂ）α−ＴＣＰ（５１％）、ＣａＨＰＯ４（２０％）、ＣａＣＯ３（４％）、および、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェア（２５％）。
【０１３６】
滅菌したセメント粉末と滅菌したＮａＣｌ溶液（０．９％）とを混合することによって、セメントペーストを製造した。Ｌ／Ｐ比は、０．４０ｍｌ／ｇであった。
【０１３７】
両方のセメントを４８時間硬化させた後、それらは２５ＭＰａの圧縮強度を示した。
【０１３８】
これらのセメントペーストを、ウサギ大腿骨に外科的に作製した骨欠損部（直径６ｍｍ）に注入した。一般的な麻酔をかけて埋め込みを行った。埋め込みから３週間後にウサギを殺した。
【０１３９】
この結果から、組成（ａ）で形成された新しい骨は、優れた品質を有しており、宿主の骨に匹敵するほどであったことが示された。新しい骨は、介在する層を有することなく、インプラントと直接接触していることが観察された。３週間後、硬化セメント中に開口構造および多孔性が観察された（図４）
組成（ｂ）は、セメントマトリックス中でポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアの優れた分配を示した。分解後、それらから、８０〜２００μｍの範囲のマクロ孔を有する開口構造の生成が起こった（図５）。
【０１４０】
実施例１１：ＨＰＭＣを含むα−ＴＣＰベースのＣＰＣのインビボで６週間の埋め込み
α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（５％）、ＭＣＰＭ（５％）、および、Ｅ４Ｍ（２％）の調合物を６週間の動物実験で分析した。
【０１４１】
滅菌したセメント粉末と液相とを混合することによってセメントペーストを製造した。
【０１４２】
Ｌ／Ｐ比は、０．５０ｍｌ／ｇであった。液相は、蒸留水中のＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）の３％溶液であった。
【０１４３】
これらのセメントペーストを、ウサギ大腿骨に外科的に作製した骨欠損（直径６ｍｍ）に注入した。一般的な麻酔をかけて埋め込みを行った。埋め込みから６週間後にウサギを殺した。
【０１４４】
新しい骨は、介在する層を有することなく、インプラントと直接接触していることが観察された。６週間後、インプラント周囲に新しい骨が形成され、骨の成長が始まり、それに伴いインプラントの周辺部（宿主の骨との接触部）からコアに向かってインプラントの分解がかなり起こっていた（図６）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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