(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
0005557845.tif 000102
［式中：
Ｘは：−Ｓ−であり；
Ｙは：
（１）−ＣＨ２−、又は
（２）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換され；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、
（４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、
（５）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、及び
（６）
【化２】
0005557845.tif 000103
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒ１は、それぞれ独立して：
（１）アリール、
（２）ビフェニル、
（３）ヘテロアリール、
（４）−Ｃ２アルケニル−アリール、及び
（５）−Ｃ２アルケニル−ヘテロアリール、から選択され、
ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され、
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；
Ｒａは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２−アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルキル、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルケニル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍアリール、及び
（３２）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、からなる群より選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、そして、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒｂは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（９）−ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１１）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１５）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２、から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又は１個若しくは２個のハロゲンにより置換され、そして、各アルキルは、未置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲンにより置換され；
ＲＣは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、そして、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒｅ及びＲｈは、それぞれ独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒｊは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、及び
（５）−ＳＯ２Ｒｉ、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒｆ及びＲｉは、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロへテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、
（６）アリール、及び
（７）ヘテロアリール、から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
Ｒｋ及びＲｍは、それぞれ独立して：
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＨ−、から選択され；
ＲＰは、それぞれ独立して：
（１）アリール、及び
（２）へテロアリール、から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；
ＲＷは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−ＣＦ３、
（６）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（７）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（８）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、及び
（１２）フェニル、から選択され、
ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１又は２であり；そして
ｗは、０、１、２、３又は４である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒａは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（９）−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、
（１０）−アリール、及び
（１１）−ヘテロアリール、から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、それぞれ独立して：
（１）アリール、
（２）ビフェニル、
（３）ヘテロアリール、及び
（４）−Ｃ２アルキニル−アリール、から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；
Ｘは、−Ｓ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒａは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−アリール、及び
（４）−ヘテロアリール、から選択され、
ここで各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして
各Ｒｂは、水素である；請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、それぞれ独立して、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）インドール、及び
（４）−Ｃ２アルキニル−フェニル、から選択され、
ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；
Ｒ２は、Ｃｌであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；
Ｘは、−Ｓ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；そして
Ｒａは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル、及び
（４）ピリジン、からなる群より選択される、請求項５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
【化３】
0005557845.tif 000104
から選択される請求項６記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
それを必要とする哺乳動物においてＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療に有用な医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
当該障害、症状又は疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症及び高血圧症からなる群より選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
当該障害、症状又は疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
当該障害、症状又は疾患が、肥満である請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を有効成分とする、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項１５】
当該障害、症状又は疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧症及び癌からなる群より選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、絶食状態において、又はグルコースの投与後の経口グルコース耐性試験に際し、血漿グルコースレベルが上昇（高血糖症）することを特徴とする。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者がグルコースの利用を調節するホルモン、インスリンを僅かしか又は全く産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、膵臓の島細胞がなおインスリンを産生している。ＩＩ型糖尿病の患者は、主要なインスリン感受性組織、例えば、筋肉、肝臓及び脂肪組織などにおいて、グルコース及び脂質の代謝におけるインスリンの作用に耐性を有する。これらの患者では、しばしばインスリンレベルが正常であり、また高インスリン血症（血漿インスリンレベルの上昇）となり得るが、それは患者がインスリンの効力の低下をインスリン分泌を増量させることで補うからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００）。インスリン抵抗性は、本来インスリン受容体数の減少を原因とするものではなく、むしろ未だ完全には理解されていないポストインスリン受容体結合欠陥を原因とする。このインスリン応答性の欠陥が、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵の不十分なインスリン媒介活性化、及び脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコースの生産分泌の不適切なインスリン媒介抑制を惹き起こす。結局、患者はインスリン抵抗性を適切に補償し得ないために糖尿病性となり得る。ヒトの場合、膵島内のベータ細胞が、当初はインスリンの放出を増加させることでインスリン抵抗性を補償する。ベータ細胞集団の不十分な増大（又は事実上の低下）によるＩＩ型糖尿病の発症は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性の個体に関連するベータ細胞アポトーシスの増加に起因する（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３）。
【０００２】
持続性又は非制御性高血糖症は、増大した早期化罹患率と死亡率とに関連している。しばしば異常なグルコース恒常性は、直接的又は間接的に、肥満、高血圧及び脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝性及び血行力学的疾患と関連している。ＩＩ型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、抹消性血管疾患、高血圧、腎障害、神経症及び網膜症を含む大型血管及び微小血管合併症のリスクが有意に増大している。それ故、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満及び高血圧の有効な治療制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において決定的に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性の患者は、しばしばＸ症候群又はメタボリックシンドロームといわれる数種の症候を併せて示す。メタボリックシンドロームのある患者は、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈性心疾患を発症するリスクが増大している。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病については幾つかの利用可能な治療法があるが、それらの治療法はそれぞれそれ自体の限度と潜在的なリスクを抱える。身体的運動と食事カロリー摂取量の減少は、しばしば糖尿病症状を劇的に改善するので、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する前糖尿病症状の通常推奨される最も重要な治療法である。この治療法を遵守することは一般に非常に難しい、その理由は、すっかり習慣化した殆ど体を動かさないライフスタイルと過剰な食事の消費、とりわけ、脂肪と炭水化物を高量含有する食事を摂取することによる。糖尿病の薬理学的治療は、主として以下の３分野の病態生理学に集中してきた：（１）肝臓グルコース産生（ビグアニド類、例えば、フェンホルミン及びメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングアリゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８及びピオグリタゾン）、（３）インスリン分泌（スルホニルウレア類、例えば、トルブタミド、グリピジド及びグリミピリド）；（４）インクレチンホルモン模倣体（ＧＬＰ−１誘導体及び類似体、例えば、エキセナチド及びリラグリチド）、及び（５）インクレチンホルモン分解阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン）。
【０００５】
糖尿病の現行治療法の多くは、好ましくない副作用を有する。フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐及び下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、ＩＩ型糖尿病の治療に広く処方されている。現在発売されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの低減に緩和な作用を有するが、脂質代謝又は脂質プロフィールを大きく改善することはない。スルホニルウレア及び関連するインスリン分泌刺激剤は、グルコースレベルが低い場合であっても、インスリン分泌を惹き起こし、低血糖症に至り、重篤な場合には致死的であり得る。インスリン分泌刺激剤の投与は、従って、注意深く制御しなければならない。新しい作用メカニズムにより作用し、副作用の少ない糖尿病の治療法がなお必要である。
【０００６】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境及び栄養上のストレスに応答して、エネルギーバランスを維持する一助となる炭化水素と脂肪酸代謝の制御因子として確認されている。ＡＭＰＫの活性化は、グルコース生成と新たな脂質形成（脂肪酸及びコレステロール合成）を低下させることにより、また脂肪酸酸化と骨格筋グルコース取り込みを増加させることにより、脂質とグルコースの代謝に対して多くの有益な作用をもたらすという証拠がある。ＡＣＣの阻害は、ＡＭＰＫによるリン酸化により、脂肪酸合成の低下及び脂肪酸酸化の増大に導くが、一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害は、ＡＭＰＫによるリン酸化により、コレステロール合成の低下に導く（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２３：２１７（１９８７））。
【０００７】
肝臓において、ＡＭＰＫの活性化は、脂肪酸とコレステロールの合成を低下させ、肝臓のグルコース産生を阻害し、また脂肪酸酸化を増加させる。ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼは、肝臓及び筋肉において、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ経由で、トリアシルグリセロールの合成と脂肪酸酸化を調節することが示されている（Ｍｕｏｉｏ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３８：７８３（１９９９））。ＡＭＰＫの別の基質である肝細胞核因子−４αは、Ｉ型成人発症型糖尿病に関与していることが示されている（Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１５１５（２００１））。ＡＭＰＫの活性化を経由して調節されると信じられているさらなるプロセスは、骨格筋でのグルコース輸送の刺激、及び肝臓での脂肪酸とグルコース代謝におけるキー遺伝子の調節を含む（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，Ｎ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２）；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８９６（２０００）及びＺｈｏｕ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１））。
【０００８】
インビボでの研究では、肥満とＩＩ型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、ＡＭＰＫ活性化因子であるＡＩＣＡＲの急性及び慢性両方の投与について、以下の有益な効果が証明されている：１）インスリン抵抗性糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるグルコース恒常性の改善；２）ｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース濃度の低下、及び投与８週間後、３５％の血中グルコースの減少、及び３）インスリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝障害の減少及び血圧低下（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１）；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２）；Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２）及びＢｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。肥満ツッカー（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週のＡＩＣＡＲ投与のさらなる研究では、経口グルコース負荷試験により評価した場合、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の低下；及びＨＤＬコレステロールの上昇及びグルコース代謝の正常化が導かれる（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。トランスジェニックマウスの骨格筋における優性ネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送刺激に対するＡＩＣＡＲ作用が、ＡＭＰＫの活性化に依存していることを証明している（Ｍｕ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ７：１０８５（２００１））。
【０００９】
また、最近のデータは、ＡＭＰＫの活性化が、糖尿病用剤メトホルミンのグルコースと脂質の低下作用に関与していることを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは、インビボで高濃度でＡＭＰＫを活性化し得ることが示されている（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１）；Ｍｕｓｉ，Ｎ．ｅｔ．ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ５１：２０７４（２００２））。
【００１０】
これらの研究に基づき、肝臓におけるＡＭＰＫのインビボ活性化は、肝臓グルコース排出量の減少、全体のグルコース恒常性の改善、脂肪酸とコレステロール合成の低下、及び脂肪酸酸化の増加を生じることが期待される。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコースの取り込みと脂肪酸の酸化を増大させ、その結果、グルコース恒常性を改善し、そしてインスリン作用を改善することが期待される。最終的に、結果としてのエネルギー消費の増加が、体重を減少させる。血圧の低下もまた、ＡＭＰＫ活性化の結果であると報告されている。
【００１１】
増大した脂肪酸合成は、多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、ＡＭＰＫ活性化により脂肪酸の合成を低下させることは、癌治療法としても有用であり得る。ＡＭＰＫの活性化はまた、脳の虚血事象を処置すること（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３：１６７４（１９９９））；活性酸素種による損傷を予防すること（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７９：Ｅ６２２（２０００））及び局所循環系を改善すること（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．，ｅｔ．ａｌ．  内皮ＮＯシンターゼのＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼリン酸化。ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３：２８５（１９９９））においても有用であり得る。
【００１２】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコースと脂質代謝の改善により、また体重減少により、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、癌及びメタボリックシンドロームの治療に、並びに心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞及び卒中の治療に有用であると期待される。ヒト用の医薬品としての使用に適する薬物動態及び薬力学的性質を有する強力なＡＭＰＫ活性化因子が必要とされる。
【００１３】
ベンゾイミダゾール化合物が、ＷＯ９３／０７１２４；ＷＯ９５／２９８９７；ＷＯ９８／３９３４２；ＷＯ９８／３９３４３；ＷＯ００／１４０９５；ＷＯ００／０３９９７；ＷＯ０１／５３２７２；ＷＯ０１／５３２９１；ＷＯ０２／０９２５７５；ＷＯ０２／４００１９；ＷＯ０３／０１８０６１；ＷＯ０５／００２５２０；ＷＯ０５／０１８６７２；ＷＯ０６／０９４２０９；ＵＳ６，３１２，６６２；ＵＳ６，４８９，４７６；ＵＳ２００５／０１４８６４３；ＤＥ３  ３１６  ０９５；ＪＰ６  ２９８  ７３１；ＥＰ０  １２６  ０３０；ＥＰ０  １２８  ８６２；ＥＰ０  １２９  ５０６及びＥＰ０  １２０  ４０３に開示されている。ＡＭＰＫ活性化因子が、ＷＯ０８／００６４３２；ＷＯ０５／０５１２９８；ＷＯ０５／０２０８９２；ＵＳ２００７／０１５６６５；ＵＳ  ２００７／０３２５２９；ＵＳ２００６／２８７３５６及びＵＳ２００５／０３８０６８に開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0005557845.tif 000002
【００１６】
で示される新規ベンゾイミダゾール誘導体及び薬学的に許容されるその塩に関する。構造式（Ｉ）の化合物及びその実施態様は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化因子であり、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼが媒介する疾患、障害及び症状、例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症などの治療、予防及び抑制に有用である。
【００１７】
本発明はまた、本発明化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物にも関する。本発明はまた、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患及び症状の治療、制御又は予防方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法に関する。本発明はまた、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患及び症状の治療に有用な医薬を製造するための本発明化合物の使用に関する。本発明はまた、当該疾患、障害及び症状の治療に有用であることが知られている他の薬物の治療有効量を組み合わせて本発明化合物を投与することによる、これら疾患、障害及び症状の治療方法に関する。さらに、本発明は、本発明化合物の調製法にも関する。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
0005557845.tif 000003
【００２０】
［式中：
Ｘは、存在しないか、又は：
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−ＮＨ−、
（４）−Ｃ（Ｏ）−、
（５）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（７）−ＮＨＳＯ２−、
（８）−ＳＯ２ＮＨ−、及び
（９）−ＣＯ２−、から選択され、
ここで、ＮＨは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基により置換され；
【００２１】
Ｙは：
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨＦ−、及び
（５）−ＣＦ２−、から選択され、
ここで、ＣＨ２及びＣＨＦは、未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換され；
【００２２】
Ｚは：
（１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、
（４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、
（６）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、
（７）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、
（８）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、
（９）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、
（２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、
（２２）−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
（２３）
【００２３】
【化３】
0005557845.tif 000004
から選択され、
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−でありＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、そして−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで各ＮＨは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個の置換基により置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００２４】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）アリール、
（１５）ビフェニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（１７）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（１８）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（１９）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（２０）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（２４）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（２５）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（２６）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（２７）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（２８）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２９）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３０）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、
（３１）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル、及び
（３３）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル、から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され、そして各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され、
ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、水素ではなく；
【００２５】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、から選択され；
【００２６】
Ｒ５は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、から選択され；
【００２７】
Ｒａは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２−アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルキル、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルケニル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍアリール、及び
（３２）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、からなる群より選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、そして、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００２８】
Ｒｂは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（９）−ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１１）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１５）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２、から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又は１個若しくは２個のハロゲンにより置換され、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲンにより置換され；
【００２９】
ＲＣは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、そして各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００３０】
Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００３１】
Ｒｊは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、及び
（５）−ＳＯ２Ｒｉ、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００３２】
Ｒｆ及びＲｉは、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロへテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、
（６）アリール、及び
（７）ヘテロアリール、から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；
【００３３】
Ｒｋ、Ｒｍ及びＲＶは、それぞれ独立して：
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＨ−、から選択され；
【００３４】
Ｒｎは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）アリール、
（４）−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、
（５）−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、及び
（６）−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、から選択され、
ここで、アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、そして、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；
【００３５】
ＲＯは、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＣＨＦ２、
（５）−ＣＨ２Ｆ、及び
（６）−ＣＨ２ＯＨ、からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
【００３６】
ＲＰは、それぞれ独立して：
（１）アリール、及び
（２）へテロアリール、から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；
【００３７】
Ｒｑは、それぞれ独立して：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
【００３８】
ＲＳは、独立して、−Ｃ１−６アルキルから選択され、各アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
【００３９】
Ｒｕは、それぞれ独立して：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
【００４０】
ＲＷは、それぞれ独立して：
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−ＣＦ３、
（６）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（７）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（８）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、及び
（１２）フェニル、から選択され、
ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１又は２であり；そして
ｗは、０、１、２、３又は４である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４１】
本発明の一実施態様において、Ｘは存在しないか、又は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択され、各ＮＨは未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｘは存在しない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択される。本発明の別の実施態様において、Ｘは存在しないか、又は−Ｓ−及び−Ｏ−から選択される。本発明の別の実施態様において、Ｘは存在しない。別の実施態様において、Ｘは存在しないか、又は−Ｓ−及び−Ｏ−から選択される。別の実施態様において、Ｘは存在しないか、又は−Ｓ−である。別の実施態様において、Ｘは−Ｓ−である。別の実施態様において、Ｘは存在しないか、又は−Ｏ−である。別の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ２−から選択され、ここで、ＣＨ２及びＣＨＦの各々は、未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ２−から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｙは−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され、各−ＣＨ２は未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−から選択され、−ＣＨ２−は未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、各−ＣＨ２は未置換であるか、又はＲｂから選択される１個又は２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００４５】
【化４】
0005557845.tif 000005
【００４６】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−でありＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで各ＮＨは、未置換であるか又はＲＣから選択される１個の置換基により置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００４７】
【化５】
0005557845.tif 000006
【００４８】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−であり、Ｒｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００５０】
【化６】
0005557845.tif 000007
【００５１】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−であり、Ｒｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００５２】
【化７】
0005557845.tif 000008
【００５３】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−であり、Ｒｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００５５】
【化８】
0005557845.tif 000009
【００５６】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−であり、Ｒｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（ＯＣ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００５７】
【化９】
0005557845.tif 000010
【００５８】
ただし、ＲＶが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、ＲＶが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され、ただし、Ｒｋが−Ｏ−であり、Ｒｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたアリール、及び未置換であるか又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール、から選択され、−ＮＨ−に結合するＲｎは、独立して−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲＳから選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく、そして、各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）０−４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、及び
【００６０】
【化１０】
0005557845.tif 000011
【００６１】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、及び
【００６２】
【化１１】
0005557845.tif 000012
【００６３】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−アリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、及び
【００６４】
【化１２】
0005557845.tif 000013
【００６５】
ここで、各アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【００６６】
【化１３】
0005557845.tif 000014
【００６７】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【００６８】
【化１４】
0005557845.tif 000015
【００６９】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは以下から選択される：
−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【００７０】
【化１５】
0005557845.tif 000016
【００７１】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは以下から選択される：
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【００７２】
【化１６】
0005557845.tif 000017
【００７３】
ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、各アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はＲＣから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、Ｚは以下から選択される：−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【００７５】
【化１７】
0005557845.tif 000018
【００７６】
ここで、各フェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−ＯＣ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、フェニルは、Ｆ及び−ＯＣＨ３から選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、Ｚは−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｚは−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。本発明のさらに別の実施態様において、Ｚは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、水素ではない。本発明のこの実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、以下から選択される：−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；そして、Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル−アリール、−Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ４−７シクロアルケニル−アリール、−Ｃ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、以下から選択される：−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル−アリール、−Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ４−７シクロアルケニル−アリール、−Ｃ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアル
ケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール及び−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール及び−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃｌ、−ＣＦ３、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニル及び−Ｃ２アルキニル−ピリジンから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、水素、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニル及び−Ｃ２アルキニル−ピリジンから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は−ＣＦ３である。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は水素である。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下から選択される：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択される。
【００８１】
本発明のこの実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、以下から選択される：−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；そして、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下から選択される：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル−アリール、−Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ４−７シクロアルケニル−アリール、−Ｃ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、以下から選択される：−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル−アリール、−Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ４−７シクロアルケニル−アリール、−Ｃ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロへテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル及び−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）フェニル；ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換され；そして、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択される。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール及び−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、水素、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリール及び−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択される。
【００８３】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、ハロゲン及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びへテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃｌ、−ＣＦ３、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニル及び−Ｃ２アルキニル−ピリジンから選択され；ここで、各フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１はそれぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニル及び−Ｃ２アルキニル−ピリジンから選択され；ここで、各フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；そして、Ｒ２は、Ｃｌ及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は−ＣＦ３である。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は水素である。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール及びビフェニルから選択され；ここで、各フェニル及びアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがハロゲンである。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、アリール及びビフェニルから選択され；ここで各フェニル及びアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、フェニル及びビフェニルから選択され；ここで、各フェニルは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル及びビフェニルから選択され；ここで、各フェニルは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃｌ、フェニル、ビフェニルから選択され；ここで、各フェニルは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがＣｌである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニルから選択され；ここで、各フェニルは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そしてＲ２はＣｌである。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲンである。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみが、ハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣｌである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃｌ、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方及び一方のみがＣｌである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され；ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２はＣｌである。
【００８６】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−アリール及び−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；そして、Ｒ２がハロゲンであり、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は独立して、水素及びＣｌから選択される。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、共に水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、共にＣｌである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は独立して、水素及びハロゲンから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は共に水素である。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は水素である。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は独立して、水素及びハロゲンから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３はＣｌである。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４はＣｌである。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は独立して、水素及びハロゲンから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素、Ｆ及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は独立して、水素及びＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４はＣｌである。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は−Ｃ１−６アルキルである。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、Ｒａは、それぞれ独立して以下からなる群より選択される：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、へテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、−Ｃ２−６シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、アルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、−フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、Ｒａはそれぞれ−（ＣＨ２）ｍアリール及びフェニルであり、ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、アリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、各Ｒａは−アリールであり；ここで、アリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａはフェニルであり；ここで、フェニルは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａはフェニルである。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍへテロアリールからなる群より選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の一クラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；ここで、アルキル、フェニル及びピリジンは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；ここで、アルキル、フェニル及びピリジンは、未置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、−ＣＨ３、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；ここで、アルキル、フェニル及びピリジンは、−Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｆ、−ＣＨ３、フェニル及びピリジンからなる群より選択される。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、Ｒｂはそれぞれ独立して、以下から選択される：水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又は１個若しくは２個のハロゲンにより置換され；そしてここで、各アルキルは、未置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲンにより置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択される。
【０１００】
本発明の別の実施態様において、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３及び−ＣＮから選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又は１個若しくは２個のハロゲンにより置換され；そして、各アルキルは、未置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲンにより置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３及び−ＣＮから選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施態様において、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、各アルキルは、未置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲンにより置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素及びメチルから選択される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｂは水素である。本発明の別の実施態様において、各Ｒｂはメチルである。
【０１０２】
本発明の別の実施態様において、ＲＣはそれぞれ独立して、以下から選択される：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＣはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。本発明の別のクラスにおいて、この実施態様の一クラスにおいて、ＲＣはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールから選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様において、ＲＣはそれぞれ独立して、ハロゲン及び−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキルから選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＣはそれぞれ独立して、ハロゲン及び−ＯＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＣはそれぞれ独立して、Ｆ及び−ＯＣＨ３から選択される。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロへテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨからなる群から選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｄはそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｈはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｈはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１０６】
本発明の別の実施態様において、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ及び−ＳＯ２Ｒｉから選択され；ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ及び−ＳＯ２Ｒｉから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１０７】
本発明の別の実施態様において、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ３及び−シクロプロピルから選択され；ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｊはそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ３及び−シクロプロピルから選択される。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、Ｒｆ及びＲｉは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロへテロアルキル、Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｆ及びＲｉは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロへテロアルキル、Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【０１０９】
この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロへテロアルキル、Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロへテロアルキル、Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｆはアリールであり；ここで、アリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、各Ｒｆはフェニルであり；ここで、フェニルは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、各Ｒｆはフェニルである。
【０１１１】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｉは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロへテロアルキル、Ｃ３−７シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基により置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒｉは独立して、Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、ここで、アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒｉは独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒｉは独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒｉは独立して、メチル、エチル及びフェニルから選択される。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、Ｒｋ、Ｒｍ及びＲＶはそれぞれ独立して、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｋは−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｋは−ＮＨ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｍは−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｍは−ＮＨ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＶは−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＶは−ＮＨ−である。本発明の別の実施態様において、Ｒｋ及びＲｍはそれぞれ独立して、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒｋ及びＲｍは−Ｏ−である。
【０１１３】
本発明の別の実施態様において、Ｒｎはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され；ここで、アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換され、ここで、Ｒｕ及びＲｕは、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよい。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｎはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択され；ここで、アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｎはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され；ここで、アルキル及びアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒｎは水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、各ＲｎはＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｎはアリールであり、ここで、アリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｎはそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、各ＲｎはＣ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）ＲＳである。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳである。このクラスのさらに別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲＳである。
【０１１４】
本発明の別の実施態様において、ＲＯはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＯはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＦ３からなる群より選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＯはそれぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各ＲＯは水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、各ＲＯは−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各ＲＯは−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１５】
本発明の別の実施態様において、ＲＰは、それぞれ独立して、アリール及びへテロアリールから選択され；ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明の別の実施態様において、ＲＰは、それぞれ独立して、フェニル及びピリジンから選択され；ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＰは、それぞれ独立して、フェニル及びピリジンから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒｐはアリールであり、ここで、アリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、各Ｒｐはフェニルであり、ここで、フェニルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒｐはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｐはピリジンであり、ここで、ピリジンは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される。
【０１１６】
本発明の別の実施態様において、Ｒｑは、それぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、アルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｑは水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｑは−Ｃ１−６アルキルであり；ここでアルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。
【０１１７】
本発明の別の実施態様において、ＲＳは、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキルから選択され；ここでアルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＳは、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１１８】
本発明の別の実施態様において、Ｒｕは、それぞれ独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；ここでアルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、Ｒｕは水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｕは−Ｃ１−６アルキルであり；ここでアルキルは、未置換であるか、又はＲＷから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。
【０１１９】
本発明の別の実施態様において、ＲＷは、それぞれ独立して、以下から選択される：ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２及びフェニル；ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＷは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＷは独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＷは独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＦ３から選択される。本発明の別の実施態様において、ＲＷは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され；ここで、アルキル及びフェニルは、未置換であるか、又はハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＷは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＲＷは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、ＲＷはハロゲンである。この実施態様の一クラスにおいて、ＲＷはＣｌである。
【０１２０】
本発明の別の実施態様において、ｎは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいて、ｎは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは２である。
【０１２１】
本発明の別の実施態様において、ｍは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいて、ｍは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは１である。
【０１２２】
本発明の別の実施態様において、ｐは、０、１、２又は３である。この実施態様の一クラスにおいて、ｐは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、２である。
【０１２３】
本発明の別の実施態様において、ｑは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいて、ｑは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、２である。
【０１２４】
本発明の別の実施態様において、ｒは、０、１又は２である。この実施態様の一クラスにおいて、ｒは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、２である。
【０１２５】
本発明の別の実施態様において、ｓは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいて、ｓは、０、１、２又は３である。この実施態様の一クラスにおいて、ｓは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、３である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様において、ｗは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいて、ｗは、０、１、２又は３である。この実施態様の一クラスにおいて、ｗは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、３である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉａ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１２８】
【化１８】
0005557845.tif 000019
【０１２９】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｂ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３０】
【化１９】
0005557845.tif 000020
【０１３１】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｃ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３２】
【化２０】
0005557845.tif 000021
【０１３３】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｄ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３４】
【化２１】
0005557845.tif 000022
【０１３５】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｅ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３６】
【化２２】
0005557845.tif 000023
【０１３７】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｆ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３８】
【化２３】
0005557845.tif 000024
【０１３９】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｇ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４０】
【化２４】
0005557845.tif 000025
【０１４１】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｈ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４２】
【化２５】
0005557845.tif 000026
【０１４３】
本発明の別の実施態様において、本発明は、構造式（Ｉｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４４】
【化２６】
0005557845.tif 000027
【０１４５】
構造式（Ｉ）で示される化合物は、構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物を包含する。
【０１４６】
本発明の構造式（Ｉ）で示される化合物の実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され；ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換され；Ｒ２は、ハロゲンであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり；Ｘは、−Ｓ−であり；Ｙは、−ＣＨ２−（ここで、ＣＨ２は、未置換であるか、又はＲｂから選択される１個若しくは２個の置換基により置換される）であり；Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群（ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される）より選択され；そして、各Ｒｂは、水素であり；薬学的に許容されるその塩を包含する。
【０１４７】
本発明の構造式（Ｉ）で示される化合物の実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニル（ここで、各フェニル及びインドールは、未置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換される）から選択され；Ｒ２は、Ｃｌであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり；Ｘは、−Ｓ−であり；Ｙは、−ＣＨ２−であり；Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；そして、Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、フェニル及びピリジンからなる群より選択され；薬学的に許容されるその塩を包含する。
【０１４８】
ＡＭＰ−プロテインキナーゼの活性化因子として有用な、説明のための本発明化合物の例は、以下のベンゾイミダゾール類又は薬学的に許容されるその塩であり、これらに限定されない。
【０１４９】
【化２７】
0005557845.tif 000028
【０１５０】
「アルキル」、並びに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどは、炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖若しくは分枝鎖又はその組み合わせであってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０１５１】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖若しくは分枝鎖又はその組み合わせであってもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。本発明の一実施態様において、アルケニルはビニルである。
【０１５２】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖若しくは分枝鎖又はその組み合わせであってもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。本発明の一実施態様において、アルキニルはエチニルである。
【０１５３】
「シクロアルキル」とは、単環式又は二環式又は架橋式の飽和炭素環を意味し、それぞれが３個ないし１４個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフチルなどを含む。本発明の一実施態様において、シクロアルキルはシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施態様において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１５４】
「シクロアルケニル」とは、３個ないし１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式又は二環式又は架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルなどを含む。
【０１５５】
「シクロヘテロアルキル」とは、それぞれ２個ないし１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式又は二環式又は架橋式の飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環はその環炭素及び／又は環窒素上に置換基を有していてもよい。本発明の一実施態様において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン及びヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施態様において、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンから選択される。本発明の別の実施態様において、シクロヘテロアルキルはイミダゾリジンである。
【０１５６】
「シクロヘテロアルケニル」とは、それぞれ２個ないし１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含み、そして、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式又は二環式又は架橋式の環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例は、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール及び［１，６］−ジヒドロピリジンなどを含む。本発明の一実施態様において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明の別の実施態様において、シクロヘテロアルケニルは、［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１５７】
「アリール」とは、炭素原子５個〜１４個を含む単環式、二環式又は三環式の環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。従って、アリールは１つの芳香環がシクロアルキル又はシクロアルケニル環などの非芳香環に縮合した環系を包含する。アリールの例は、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンなどを含む。本発明の一実施態様において、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。本発明の別の実施態様において、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この実施態様の一クラスにおいて、アリールはフェニル及びナフタレンである。この実施態様の別のクラスにおいて、アリールはフェニルである。この実施態様の別のクラスにおいて、アリールはナフタレンである。
【０１５８】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１４個の炭素原子を有し、そして、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも１つは芳香族である。従って、ヘテロアリールは、芳香族のヘテロ原子含有環が、非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル又はシクロへテロアルケニル環などに縮合している環系であり、そして、アリール環が非芳香族ヘテロ原子含有環、例えば、アシクロへテロアルキル又はシクロへテロアルケニル環などに縮合した環系を包含する。ヘテロアリールの例は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリン及びテトラヒドロピリジンを含む。本発明の一実施態様において、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施態様において、ヘテロアリールはテトラゾールである。別の実施態様において、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びベンゾオキサゾールから選択される。本発明の別の実施態様において、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。本発明の一実施態様において、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から選択される。
【０１６０】
いずれかの構成要素に又は式（Ｉ）において、いずれかの変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が一度以上現れる場合、その出現ごとの定義は、すべての他の出現ごとの定義と独立している。また、置換基及び／又は変数記号の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基変数記号中の結合を横切る波線は、結合点を表す。
【０１６１】
本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル置換基は、以下の式と等価である：
【０１６２】
【化２８】
0005557845.tif 000029
【０１６３】
本発明化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。
【０１６４】
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示又は特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１つ以上の開示又は特許請求された置換基部分により、単一又は複数、置換され得る。独立して置換されたとは、（２つ以上の）置換基が同一又は異なり得ることを意味する。
【０１６５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は式（Ｉ）で示される化合物のかかる異性体のすべてを包含することを意味する。
【０１６６】
本明細書に記載された化合物の一部はオレフィン性二重結合を含み、別に定義されない限り、Ｅ及びＺの幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【０１６７】
互変異性体とは、プロトンが当該化合物の１つの原子から当該化合物の別の原子に素早い移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載された化合物の一部は、異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在し得る。かかる例示はケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型であり得る。個々の互変異性体並びにその混合物は式（Ｉ）で示される化合物に包含される。
【０１６８】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離し得る。従って、得られるエナンチオマー対は、常套手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いることにより、又はキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。
【０１６９】
別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーは、いずれも既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１７０】
さらに、本発明化合物の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得、そのまま本発明に含まれるものとする。加えて、本発明の化合物の一部は、水又は有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【０１７１】
本発明の化合物は、エナンチオマーとして純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ体混合物は、多くの常套的方法でそれらの個々のエナンチオマーに分離することが可能である。それらの方法は、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤との誘導化及び引き続くクロマトグラフィー若しくは結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化である。
【０１７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機の塩基及び無機若しくは有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、さらに、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシル酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩などの塩を包含し、これらは溶解性若しくは加水分解性を修飾するための投与形態として使用し得るか、又は徐放性若しくはプロドラッグ製剤において使用することができる。
【０１７３】
本明細書にて使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物への言及は、その薬学的に許容される塩をも包含することを意味することは理解されよう。
【０１７４】
本発明の化合物は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化因子である。本発明の治療方法は、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼを活性化し、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼが媒介する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼを活性化する本発明化合物の非毒性治療有効量を投与することを含む。
【０１７５】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒性α−サブユニット及び調節性β及びγ−サブユニットから構成されるヘテロトリマー酵素である。α及びβサブユニット両方（α１、α２、β１及びβ２）のイソ型をエンコードする２種の遺伝子及びγサブユニット（γ１、γ２及びγ３）のイソ型をエンコードする３種の遺伝子が存在し、１２種の可能なヘテロトリマーの組み合わせに導く。α２イソ型は、主として骨格筋と心筋のＡＭＰＫに見出される；α１及びα２イソ型は、共に肝臓のＡＭＰＫに見出される；他方、膵島のβ−細胞には、α１イソ型ＡＭＰＫが優位である。とりわけ、構造式（Ｉ）で示される化合物は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの少なくとも１種のヘテロトリマーイソ型の活性化因子である。
【０１７６】
「活性化因子」とは、完全リン酸化ＡＭＰＫの活性（下流基質のリン酸化）を上昇させるか、又はＡＭＰＫのリン酸化を上昇させる化合物である。
【０１７７】
本発明の化合物は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害及び症状、例えば、限定されるものではないが、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、高インスリン血症、グルコース不耐性、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高肝臓グルコース排出、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪肝炎、虚血性再灌流障害の防御及び脂質異常症（例えば、脂質異常症、血漿トリグリセリドレベルの上昇、遊離脂肪酸レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、高レベル低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び低レベル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ））などの治療と予防に有効である。該化合物はまた、癌、低酸素症及びグルココルチコイド誘発アポトーシスの治療にも有用である。
【０１７８】
以下の疾患の１種以上が、式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することにより治療し得る：（１）インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症；（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの上昇）；（７）混合若しくは糖尿病性脂質異常症；（８）低ＨＤＬコレステロール；（９）高ＬＤＬコレステロール；（１０）アテローム性動脈硬化症、及び（１１）高血圧症。また、式（Ｉ）で示される化合物は、上記疾患の１種以上を治療するための医薬の製造に使用し得る。
【０１７９】
該化合物の使用の一実施態様は、治療を必要とする患者にその治療有効量を投与することによる、以下の疾患の１種以上の治療に関するものである：（１）ＩＩ型糖尿病；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症、及び（６）高血圧症。
【０１８０】
該化合物は、上記疾患の１種以上を治療するために使用する医薬の製造に使用し得る。
【０１８１】
該化合物は、グルコース耐性が減弱しているか、及び／又は前糖尿病症状にある糖尿病患者及び非糖尿病患者におけるグルコースと脂質を低下させる上で有効であると期待される。該化合物は、糖尿病患者又は前糖尿病患者にしばしば起こる高インスリン血症を、しばしばこれらの患者に発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することにより改善し得る。該化合物はまた、インスリン抵抗性を治療又は低下させる上で有効であり得る。該化合物は妊娠糖尿病の治療又は予防に有効であり得る。
【０１８２】
本明細書に記載の化合物、組成物、方法及び医薬は、メタボリックシンドロームと関連する有害な後遺症のリスクの低下に、また、アテローム性動脈硬化症発症リスクの低下に、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延に及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低下に有効でもあり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症とは、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他である。高脂血症を制御下に維持することにより、該化合物もまた血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅延又は予防する上で有効であり得る。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、β細胞機能を改善又は回復する上で有用であり、その結果、それらはＩ型糖尿病の治療又はＩＩ型糖尿病患者のインスリン治療の必要性を遅延又は予防する上で有用であり得る。
【０１８４】
本発明の化合物による治療のその他の可能な成果は、限定されるものではないが、以下を含む：１）脂肪酸合成の低下；２）脂肪酸酸化及びケトン体生成の増加；３）コレステロール合成、脂肪生成及びトリグリセリド合成の低下；４）血中グルコースレベル及び濃度の低下；５）グルコース恒常性の改善；６）グルコース代謝の正常化；７）血圧低下；８）ＨＤＬの増加；９）血漿トリグリセリドの低下；１０）遊離脂肪酸の低下；１１）肝臓グルコース排出量の低下；１２）インスリン作用の改善；１３）血圧低下；１４）インスリン感受性の改善；１５）肝臓グルコース排出量の抑制；１５）新たな脂肪生成の阻害；１６）筋肉グルコース取り込みの刺激；１７）膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節、及び１６）体重減少。
【０１８５】
該化合物は、一般に、以下の疾患の１種以上の治療に有効であり得る：（１）ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られる）；（２）高血糖症；（３）障害されたグルコース耐性；（４）インスリン抵抗性；（５）肥満；（６）脂質障害；（７）脂質異常症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低ＨＤＬレベル；（１２）高ＬＤＬレベル；（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症；（１４）血管再狭窄；（１５）腹部肥満；（１６）網膜症；（１７）メタボリックシンドローム；（１８）高血圧（高血圧症）、及び（１９）インスリン抵抗性。
【０１８６】
本発明の一態様では、混合若しくは糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療法及び制御法であって、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量をかかる治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。該化合物は単独で使用してもよいし、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２と共に投与し得る。該化合物はまた、有利には、他の脂質低下剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル類；チケシドなどのステロールグリコシド類及びエゼチミブなどのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ及び公開出願ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に記載された阻害剤）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸金属イオン捕獲剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群より選択される１種以上の症状の治療及び制御に有効であり得る。
【０１８７】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるＩＩ型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる糖尿病関連障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる前糖尿病患者の糖尿病の治療及び予防のための方法及び医薬に関する。
【０１８８】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる肥満の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、肥満の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる肥満関連障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる肥満患者の肥満の治療又は予防のための方法及び医薬にも関する。当該化合物はまた、肥満関連障害又は過剰食事摂取と関連する摂食障害及び左心室肥大などの、それと関連する合併症の治療に、並びにイヌ及びネコなどの他の哺乳動物種の肥満の治療又は予防にも有用である。
【０１８９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる高血糖症の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、高血糖症の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
【０１９０】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるインスリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
【０１９１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる脂質障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、脂質障害の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる脂質異常症関連障害及び脂質障害関連障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１９２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるアテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによるアテローム性動脈硬化症関連障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１９３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる高血圧の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、高血圧の治療、制御又は予防のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる高血圧関連障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を単独又は組み合わせて投与することによる前高血圧患者の高血圧の治療及び予防のための方法及び医薬に関する。
【０１９４】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるメタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明はまた、メタボリックシンドロームの治療のために、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
【０１９５】
本明細書にて使用する場合、「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られる）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られる）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、インスリンレベルが正常であるか、あるいはさらに上昇しているにも拘わらずしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答し得ないことの結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病の殆どは肥満でもある。本発明の組成物はＩ型及びＩＩ型糖尿病の治療に有用である。「肥満と関連する糖尿病」という用語は、肥満を原因とする糖尿病又は肥満の結果としての糖尿病をいう。該組成物はＩＩ型糖尿病にとりわけ有効である。本発明の組成物はまた、妊娠糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１９６】
糖尿病は絶食時の血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄｌに等しいか、又はそれより大きいことを特徴とする。糖尿病患者は、絶食時の血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄｌに等しいか、又はそれより大きい。前糖尿病患者とは、糖尿病前症に罹患しているものをいう。糖尿病前症は、障害された絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが１１０ｍｇ／ｄｌより大きいか、又はそれに等しく、また、１２６ｍｇ／ｄｌ未満であること、又は、グルコース耐性が障害されていること、又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、絶食時のグルコースが障害されており（絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが１１０ｍｇ／ｄｌより大きいか又は等しく、１２６ｍｇ／ｄｌより小さい）、又はグルコース耐性が障害されており（２時間の血漿グルコースレベルが≧１４０ｍｇ／ｄｌ及び＜２００ｍｇ／ｄｌ）、又は、インスリン抵抗性である患者であり、糖尿病の発症リスクが増大する。
【０１９７】
糖尿病の治療とは、糖尿病患者を治療するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することをいう。治療の一成果は、グルコースレベルの上昇している患者のグルコースレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、インスリンレベルの上昇している患者のインスリンレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、血漿トリグリセリドレベルの上昇している患者の血漿トリグリセリドレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、ＬＤＬコレステロールレベルの高い患者のＬＤＬコレステロールの低下である。治療の別の成果は、ＨＤＬコレステロールレベルの低い患者のＨＤＬコレステロールの上昇であり得る。治療の別の成果は、インスリン感受性の増大であり得る。治療の別の成果は、グルコース耐性患者のグルコース耐性の上昇であり得る。治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性が増加しているか、又はインスリンレベルが上昇している患者のインスリン抵抗性の低下であり得る。糖尿病の予防、とりわけ、肥満と関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする患者の糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することをいう。糖尿病の予防を必要とする患者は、太りすぎ又は肥満である糖尿病前患者である。
【０１９８】
「糖尿病関連障害」という用語は、糖尿病と関連するか、糖尿病を原因とするか、又は糖尿病の結果としての障害を意味するものと理解すべきである。糖尿病関連障害の例は、網膜損傷、腎臓病及び神経損傷を包含する。
【０１９９】
本明細書にて使用する場合、｛アテローム性動脈硬化症｝という用語は、医学の関連する分野で従事する医師が認識し、また理解する血管系の疾患及び症状を包含する。アテローム性動脈硬化心臓血管系疾患、冠性心疾患（冠状動脈性心疾患又は虚血性心疾患ともいう）、脳血管系疾患及び末梢血管系疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化の臨床症状の発現であり、それ故、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に包含される。治療有効量の抗肥満薬と、治療有効量の高血圧用薬とを組み合わせてなる当該組み合わせは、冠性心疾患事象、脳血管系事象及び間欠性跛行の潜在性が存在する場合、発症のリスク又は再発を予防又は低減させるために投与し得る。冠性心疾患事象には、ＣＨＤによる死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）及び冠状動脈再生処置を包含するものとする。脳血管系事象には、虚血性又は出血性卒中（脳血管障害としても知られる）及び一過性虚血性発作を包含するものとする。間欠性跛行は末梢血管系疾患の臨床症状の発現である。「アテローム性動脈硬化病事象」という用語は、本明細書にて使用する場合、冠状心疾患事象、脳血管系事象及び間欠性跛行を包含するものとする。以前に一回以上の非致命的アテローム性動脈硬化病事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の潜在的可能性のある人であることを意味する。用語「アテローム性動脈硬化関連障害」とは、アテローム性動脈硬化症と関連するか、それを原因とするか、又はその結果から生じる障害を意味すると理解すべきである。
【０２００】
本明細書にて使用する場合、「高血圧症」という用語は、本態性高血圧又は原発性高血圧症（その原因が未知であるか、又は高血圧が一つ以上の原因、例えば、心臓と血管の両方での変化などに起因する高血圧）及び原因が既知である二次性高血圧を包含する。二次性高血圧の原因は、限定されるものではないが、肥満；腎臓疾患；ホルモン障害；ある種薬物、例えば、経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用である。用語「高血圧症」は、高血圧（この場合、収縮期及び拡張期両方の圧力レベルが上昇している（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ））及び分離型収縮期高血圧（この場合、収縮期圧のみが１４０ｍｍＨｇまで、又はそれ以上に上昇するが、拡張期圧は９０ｍｍＨｇ未満である）を包含する。正常の血圧は、収縮期１２０ｍｍＨｇ未満、及び拡張期８０ｍｍＨｇ未満と定義し得る。高血圧性患者とは、高血圧症の患者である。前高血圧性患者とは、血圧が８０ｍｍＨｇ以上１２０ｍｍＨｇと８９ｍｍＨｇ以上１３９ｍｍＨｇの間にある患者である。治療の１つの成果は、高い血圧の患者の血圧を低下させることである。高血圧症の治療は、高血圧患者の高血圧症を治療するために、本発明の化合物及び組み合わせを投与することをいう。高血圧症関連障害の治療とは、高血圧症関連障害を治療するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することをいう。高血圧症又は高血圧症関連障害の予防とは、高血圧症又は高血圧症関連障害の発症を予防するために、前高血圧症患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。本明細書における高血圧症関連障害は、高血圧症と関連するか、それを原因とするか、又はその結果である。高血圧症関連障害の例は、限定されるものではないが、心臓病、心不全、心臓発作、腎不全及び卒中である。
【０２０１】
脂質異常症及び脂質障害とは、１種以上の脂質（すなわち、コレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（すなわち、脂質を血中に循環させる脂質とアポリポタンパク質により形成される巨大分子複合体、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬ）の異常濃度を特徴とする種々の症状を含む脂質代謝障害である。高脂血症は、脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセリドの異常に高いレベルと関連している。脂質異常症の治療とは、脂質異常症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。脂質異常症の予防とは、前脂質異常症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。前脂質異常症の患者は、未だ脂質異常症ではないが、脂質レベルが正常よりも高い患者である。
【０２０２】
「脂質異常症関連障害」及び「脂質障害関連障害」という用語は、脂質異常症又は脂質障害と関連するか、それを原因とするか、又はその結果として生じた障害を意味すると理解すべきである。脂質異常症関連障害及び脂質障害関連障害の例は、限定されるものではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、高血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、アテローム性動脈硬化症とその後遺症、冠動脈若しくは頚動脈疾患、心臓発作及び卒中などである。
【０２０３】
用語「肥満」とは、本明細書にて使用する場合、体脂肪が過剰である状態である。肥満の操作上の定義は体重指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、身長の二乗当たりの体重として計算する（ｋｇ／ｍ２）。「肥満」とは、他の面では健康な患者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）をもつ状態、又は少なくとも１種の共存症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ状態をいう。「肥満患者」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数ＢＭＩをもち他の面では健康な患者、又は少なくとも１種の共存症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ患者をいう。太り過ぎの患者は肥満リスクのある患者である。「肥満リスクのある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２ないし３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもち他の面では健康な患者、又は少なくとも１種の共存症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２ないし２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもつ患者をいう。
【０２０４】
肥満に関連して増大するリスクは、アジア系人種ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国において「肥満」とは、少なくとも１種の肥満誘発性若しくは肥満関連の共存症をもつ患者（体重減少を必要とするか、又は体重減少により改善される）が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ状態をいう。日本を含むアジア諸国においては、「肥満患者」とは、体重減少を必要とするか又は体重減少により改善される少なくとも１種の肥満誘発性若しくは肥満関連の共存症をもつ患者であって、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ患者をいう。アジア太平洋域では、「肥満リスクのある患者」とは、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもつ患者をいう。
【０２０５】
本明細書にて使用する場合、「肥満」という用語は上記肥満の定義のすべてを包含するものとする。
【０２０６】
肥満誘発性又は肥満関連の共存症は、限定されるものではないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ型、肥満と関連する糖尿病、耐糖能障害、絶食時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、肥満関連高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウイッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症を包含する。とりわけ、共存症は、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性、冠状動脈疾患、睡眠無呼吸症及び他の肥満関連症状を包含する。
【０２０７】
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させるか、又は維持するために、本発明化合物を投与することをいう。治療の一成果は、肥満患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて、減少することであり得る。治療の別の成果は、減食、運動又は薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発生及び／又は重篤度を低下させることであり得る。該治療は患者による食物又はカロリー摂取を適切に低下させ得る；例えば、総食物摂取量の低下、炭水化物又は脂肪などの食事の特定の成分の摂取量の低下；及び／又は栄養吸収の阻害；及び／又は代謝率低下の阻害；及びその必要な患者の体重減少である。当該治療はまた、代謝速度減少の阻害よりも、又はそれに加えて、代謝速度の増大などの代謝速度の変化を生じ；及び／又は通常体重喪失から生じる代謝抵抗性の最小化に至る。
【０２０８】
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少させるか、又は維持するために、本発明化合物を投与することをいう。予防の一成果は、肥満のリスクのある患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて減少することであり得る。予防の別の成果は、減食、運動又は薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って、投与治療を行うならば、肥満の発症が予防し得ることである。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って投与治療を行うならば、肥満の発症及び／又は重篤度を予防し得ることであり得る。さらに、もしすでに肥満である患者に治療を開始するなら、かかる治療は肥満関連障害、例えば、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多のう胞性卵巣疾患、心臓血管系疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの発症、進行又は重症化を防止し得る。
【０２０９】
本明細書での肥満関連障害は、肥満と関連するか、それを原因とするか、又はその結果としてのものである。肥満関連障害の例は、食べ過ぎと過食、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇とインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌；骨関節炎、閉塞性睡眠無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、突然死、卒中、多のう胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウイリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損患者、正常変種低身長、ターナー症候群及び代謝活性の低下を示す他の病理学的症状又は総無脂肪集団の比率として安静時エネルギー消費の増加、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児などである。肥満関連障害のさらなる例は、Ｘ症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、不妊症などの性的及び生殖不全、男性の性腺機能低下と女性の男性型多毛、胃腸運動障害（肥満関連の胃−食道灌流など）、呼吸障害（肥満−低換気症候群（ピックウイッキアン症候群）など）、心臓血管系障害、炎症（全身性血管系炎症など）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌である。本発明化合物は、肥満の二次的結果のリスクの低減、例えば、左心室肥大の低減などにも有用である。
【０２１０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害の治療又は予防にも有用である。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌなどの愛玩動物をも包含する。
【０２１１】
症候群Ｘとしても知られる「メタボリックシンドローム」という用語は、文献（ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ）（成人における高血中コレステロールの検出、評価及び治療に関する国立コレステロール教育プログラムエキスパートパネルの第３報告（成人治療パネルＩＩＩ又はＡＴＰＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（国立衛生研究所），２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７  （３），  Ｊａｎ．  １６，  ２００２，  ｐｐ  ３５６−３５９）に定義されている。簡単に説明すると、ヒトが以下の障害の３つ以上を有するならば、代謝障害であると定義する：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び絶食時高血漿グルコース。これらに対する基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームの患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害の３つ以上は未だ発症していない患者である。
【０２１２】
左心室肥大（ＬＶＨ）は、左心室嵩指標（ＬＶＭＩ）及び相対的壁厚さ（ＲＷＴ）に基づいて同定する。左心室嵩指標は、左心室嵩（グラム）を体表面積（ｍ２）で割った値である。相対的壁厚さは、２×後壁厚／左心室拡張末期直径と定義する。正常のＬＶＭＩ値は、典型的には８５であり、正常のＲＷＴは約０．３６である。ＬＶＨの男性患者のＬＶＭＩは、１３１ｇ／ｍ２より大きく；ＬＶＨの女性患者のＬＶＭＩは１００ｇ／ｍ２より大きい。ＬＶＭＩの上昇した患者は男性患者で、８５ｇ／ｍ２ないし１３１ｇ／ｍ２であり、女性患者のＬＶＭＩは８５ｇ／ｍ２ないし１００ｇ／ｍ２である。
【０２１３】
心臓肥大又は左心室肥大の治療は、心臓肥大又は左心室肥大の患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。心臓肥大又は左心室肥大の予防は、ＬＶＭＩ値の上昇している患者のＬＶＭＩを低下させるか、若しくは維持するために、又はＬＶＭＩ値の正常な患者のＬＶＭＩの上昇を予防するために、本発明の組み合わせを投与することをいう。
【０２１４】
心臓肥大又は左心室肥大の治療の１つの成果は、心室の嵩を低下させることであり得る。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は、心室嵩の増大速度を低下させることであり得る。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの減少であり得る。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの上昇速度の低下であり得る。
【０２１５】
化合物「の投与」及び化合物「を投与する」という用語は、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要な個体又は哺乳動物に提供することを意味すると解釈すべきである。
【０２１６】
本治療法を実施するために、構造式（Ｉ）で示される化合物の投与は、治療又は予防を必要とする哺乳動物に構造式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスクファクターを使用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析において、その事例を担当する医師又は獣医師が決定するが、治療すべき実際の疾患、患者が罹患しているその疾患と他の疾患若しくは症状の重篤度、選択した投与経路、患者が付随的に必要とする他の薬物と治療及び医師の診断における他のファクターに左右される。
【０２１７】
これらの疾患又は障害における本発明化合物の有用性は、文献に報告されている動物の疾患モデルにて証明し得る。
【０２１８】
式（Ｉ）で示される化合物の予防又は治療投与量の大きさは、勿論、治療すべき症状の重篤度の性質及び式（Ｉ）で示される特定化合物とその投与経路により変わり得る。また、個々の患者の年齢、体重及び応答性によっても変わり得る。一般に、日用量の範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇ当たり０．１ないし１０ｍｇの範囲であり、これを単回投与又は分割投与とする。他方、事例によっては、これらの範囲に外れる投与量を使用することが必要であり得る。
【０２１９】
静脈内投与用の組成物を使用する場合、一実施態様においては、適当な投与量範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇであり、別の実施態様においては、０．１ｍｇないし１０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０２２０】
経口組成物を使用する場合、適当な投与量範囲は、１日当たり例えば、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物である。一実施態様において、当該範囲は１日当たり、約０．１ｍｇないし約１０ｍｇである。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者に対し、症候に合わせて投与量を調整し、有効成分として、好ましくは、０．０１ないし１，０００ｍｇ、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムを含有する錠剤の形状で提供される。
【０２２１】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）で示される化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される添加剤）を含む生成物、並びに、直接的又は間接的に、２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から生じる生成物を含有するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、さらなる有効成分及び薬学的に許容される添加物を混合することにより作製されるいずれの組成物をも包含する。
【０２２２】
適切な投与経路はいずれも、哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコなどの愛玩動物に、本発明の化合物の有効投与量を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺及び鼻腔の投与経路などが使用され得る。投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有し、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含有し得る。「薬学的に許容される」とは、該担体、賦形剤又は添加剤が製剤中の他の成分と適合性でなければならず、またその受容者に有害であってはならない。該組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内など）、眼球（眼）、肺（エアロゾル吸入）及び鼻腔用に適する組成物を含み、所定の事例で最も適切な経路は、治療すべき症状の性質、重篤度及び有効成分の性質に依存する。それらは簡便には単位投与形態で提供され、また薬学の技術分野で周知の方法により調製し得る。
【０２２４】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧パック若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレー組成の形状で、又は製剤化可能な粉末として簡便に送達する。該粉末組成物は吸入粉末吸入器装置を用いて吸入し得る。吸入用の好適な送達システムは、適当な噴射剤、例えば、フッ化炭素若しくは炭化水素中の式（Ｉ）で示される化合物の懸濁液又は溶液として製剤化し得る用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及びさらなる添加剤を加え、若しくは加えずに、式（Ｉ）で示される化合物の乾燥粉末として製剤化し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０２２５】
式（Ｉ）で示される化合物の適切な局所用製剤は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などを含む。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、０．００５％ないし５％（重量）の活性化合物を薬学的に許容される媒体と混合した形で含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮皮膚パッチは、当業者に周知のものである。
【０２２６】
実用上、式（Ｉ）で示される化合物は、有効成分として、常套の医薬混合技術に従って薬学的担体と均一に混合して組み合わせることができる。該担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与に必要な製剤の形状に応じて、様々な形態を採り得る。経口投与形態の組成物を調製するには、例えば、経口用液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル、液剤などの場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを使用し；あるいは、経口用固形製剤、例えば粉末、カプセル及び錠剤などの場合には、担体として、デンプン、糖、微結晶セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得るが、液状製剤よりも固形の経口製剤の方が好適である。投与し易いという理由で、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であるが、その場合には勿論、固形の薬学的担体を使用する。所望により、錠剤は標準の水性又は非水性技法によりコーティングし得る。
【０２２７】
上記の一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、制御放出手段により及び／又は米国特許ＵＳ３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載されたような送達デバイスにより投与してもよい。
【０２２８】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個別に分離した単位として、例えば、それぞれ所定量の有効成分を粉末若しくは顆粒として含有するカプセル（時間放出及び徐放性製剤を含む）、ピル、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤若しくは錠剤として提供するか、粉末、顆粒又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョン中の懸濁剤として、例えば、エリキシル、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ及び乳剤として提供し得る。かかる組成物は、いずれの薬学的方法によっても調製し得るが、そのすべての方法が、活性成分と１種以上の成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分と、液状担体若しくは微細化した固形担体又はその両方とを均一かつ緻密に混合し、次いで、要すれば、その生成物を所望の体裁に成形することにより調製し得る。例えば、錠剤は、選択肢として１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械により、粉末若しくは顆粒などの流動性形状の有効成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤若しくは分散剤などと混合して圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、適当な機械により、不活性の液状賦形剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成形することにより作製し得る。望ましくは、各錠剤カシェ剤又はカプセル剤は、約０．０１ないし１，０００ｍｇ、とりわけ、治療すべき患者への投与量を症候に合わせて、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１，０００ミリグラムの有効成分を含有する。
【０２２９】
本発明の化合物のさらに適切な投与手段は、注射、静脈内ボーラス又は点滴、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、及び密封を伴うか伴わない局所投与を含む。
【０２３０】
本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物である。また、本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより調製される医薬組成物である。本発明の実例となるのは、上記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物の製造法である。
【０２３１】
この薬用量は、一日一回の用量で投与するか、又は全一日投与量を２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。さらに、投与に選択した個々の化合物の性質に基づいて、投与頻度を少なくして、例えば、週ごとに、週に２度、月ごとになどと投与し得る。単位投与量は、勿論、投与回数の減少に対応して多くなる。
【０２３２】
鼻腔経路、経皮経路、直腸若しくは膣内坐剤として、又は連続静脈内溶液として投与する場合、薬剤投与は勿論、投与レジメを通して、断続的というよりむしろ連続的である。
【０２３３】
以下の例は、式（Ｉ）で示される化合物についての代表的な薬学的投与形態である：
【０２３４】
【化２９】
0005557845.tif 000030
【０２３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物が有用な疾患、障害又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。かかる他の薬物は、そのものについて一般に使用される経路及び量で、式（Ｉ）で示される化合物と同時に又は連続して投与し得る。式（Ｉ）で示される化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物に加えて１種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、限定されるものではないが、他の抗糖尿病剤、抗脂質異常症剤及び高血圧用剤、抗肥満剤及び食欲不振剤であり、これらは別個に又は同じ医薬組成物として投与し得る。
【０２３６】
本発明はまた、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介疾患の治療又は予防方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者又はＡＭＰＫ媒介疾患を発症するリスクのある患者に、一定量のＡＭＰＫ活性化因子及びそれらが一緒になって有効に軽減する１種以上の有効成分を投与することを含む。
【０２３７】
本発明のさらなる態様においては、ＡＭＰＫ活性化因子と１種以上の有効成分とを、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は添加剤と共に含有する医薬組成物が提供される。
【０２３８】
従って、本発明のさらなる態様によると、ＡＭＰＫ媒介疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、ＡＭＰＫ活性化因子及び１種以上の有効成分の使用が提供される。従って、本発明のさらなる又は代わり得る態様においては、ＡＭＰＫ媒介疾患の治療又は予防に、同時に、別個に又は連続して使用する組み合わせ製剤として、ＡＭＰＫ活性化因子及び１種以上の有効成分を含有してなる製品が提供される。かかる組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形状であってもよい。
【０２３９】
評価されるべきことは、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及び関連するその障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を、当該障害の治療に有効な別の医薬と組み合わせて使用し得ることである。
【０２４０】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及び関連するその障害の治療又は予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物及びそれらが一緒になって有効に軽減するような、かかる障害を治療するために有効な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及び関連するその障害の治療又は予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物及びそれらが一緒になって有効に軽減する当該特定の症状を治療する上で有用な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０２４２】
本発明化合物と組み合わせて使用する適当な薬剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である：
【０２４３】
（ａ）抗糖尿病剤、例えば、（１）グリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２など、及びＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示されている化合物、並びにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えば、Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド類、例えば、ブホルミン；メトホルミン及びフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１及びＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示されている薬剤；（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド及びトルブタミドなど；（５）メグリチニド類、例えば、レパグリニド、メチグリニド（グルファスト）及びナテグリニドなど；（６）アルファ  グルコシド加水分解酵素阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボーズ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４など；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌刺激薬、例えば、リノグリリド  ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシル及びエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン及びフルパロキサンなど；（１１）インスリン又はインスリン模倣体、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリン  デテミル、インスリン  リスプロ、インスリン  グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン；ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エクセナチド／エクセンジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１���１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミン縮合ＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１，及びＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン類、例えば、ＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二元アゴニスト、例えば、ＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．レディ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．レディ）、ＭＣ３００２（マクソコア）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ガリダ）、レグリタザール（ＪＴ−５０１）、チグリタザール及びＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている薬剤及び（１４）インスリン、インスリン模倣体及び他のインスリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されている薬剤など；（１７）レチノイドモジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示されている薬剤；（１８）ＧＳＫ  ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１及びＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物など；（１９）グリコーゲンリン酸化酵素（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９；ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９及びＪＰ２００４−１９６７０２に開示されている薬剤など；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えば、ＷＯ０３／００７９９０に開示されている薬剤；（２１）；��ＰＡＲγアゴニストとメトホルミンの固定組み合わせ剤、例えば、アバンダメット（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ）；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えば、ＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＧＰＲ４０（Ｇ−プロテイン結合受容体４０）（ＳＮＯＲＦ５５とも呼称）、例えば、ＢＧ７００及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されている薬剤；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇ−プロテイン結合受容体１１９、ＲＵＰ３とも呼称；ＳＮＯＲＦ  ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えば、ＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイル転移酵素阻害剤、例えば、ＳＴ１３２７，及びＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されている薬剤；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６，及びＷＯ０４／０８９９１６、ＵＳ６７５９５４６に開示されている薬剤など；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファ  グルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化因子；（３９）ＧＩＰ−１、及び（４０）インスリン分泌刺激薬；
【０２４４】
（ｂ）抗脂質異常症剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノ誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ；登録商標）；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ；登録商標）及びケストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ；登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）及び他のスタチン類、とりわけ、シンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（フォルベスメディ−テック）、ＫＴ６−９７１（コトブキ製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（フォルベスメディ−テック）、ＦＭ−ＶＰ−２４（フォルベスメディ−テック）、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド；アゼチジノン類、例えば、エゼチミベ及びＷＯ０４／００５２４７に開示されている薬剤など；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されている薬剤など；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ７０５（日本たばこ産業）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアレン合成酵素阻害剤；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカビン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（興和）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（杏林）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．レディ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロシュ）、ＳＴ１９２９（シグマタウ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（マクソコアファーマシューティカルス）、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ；登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ；登録商標）及びトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ；登録商標）及びＵＳ６，５４８，５３８に開示されている薬剤など；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（ライオンバイオサイエンス）及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されている薬剤など；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−セプターセラピューティックス／サンヨウ）及びＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されている薬剤など；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤���（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えば、ＷＯ０３／０２４３９５に開示されている薬剤；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など、及び胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレセベラム（ウエルコール／コレスタゲル）、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ５０１５１６（リガンド、ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（アムジェン／ツラリク）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（ノボノルディスク）及びＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及びＪＰ１０２３７０４９に開示されている薬剤など；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、イムリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本たばこ産業）、ＣＰ３４６０８６及びＷＯ０３／０７２５３２に開示されている薬剤など；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシド阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤及び（２４）ナイアシン受容体アゴニスト、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている薬剤；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている置換された酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａ１ミラノ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（ブルインファルマ）、合成三量体アポＡ１、泡沫細胞標的バイオラルアポＡ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィ−アベンティス）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（塩野義）、ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（旭化成）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２（グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）など；（３１）脂質組成に影響するその他の薬剤、例えば、ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（アテロゲニックス）、ＡＣ３０５６（アミリン）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）、及び
【０２４５】
（ｃ）抗高血圧薬、例えば：（１）利尿薬、例えば、チアジド類、例えばクロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含む；ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドを含む；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド及びトリアムテレン、及びアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど；（２）ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；フォシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート、カドキサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール、ニコチン酸若しくはその塩など；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなど；（１０）アルファＩブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズなど；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）アンジオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されている薬剤、及び
【０２４６】
（ｄ）抗肥満薬、例えば：（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン及びＷＯ０３／００６６３に開示されている薬剤、並びに、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン（メリディア／レダクチル）及びドーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、例えば、塩酸ラダファキシン、３５３１６２（グラクソスミスクライン）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフィリン）トランスポーター阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、タラナバント、リモナバント（アコンプリア  サノフィシンセラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィ−アベンティス）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）、ＳＬＶ３２６（ソルベイ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（エスティーブ）、Ｏ１６９１（オルガニックス）、ＯＲＧ１４４８１（オルガノン）、ＶＥＲ２４３４３（ベルナリス）、ＮＥＳＳ０３２７（ササリ大学／カグリアリ大学）及び米国特許ＵＳ４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，５３２，２３７、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４及び６，５０９３６７及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ−６５８５４６に開示されている薬剤など；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ８１−９７（バイオビトラム）、ＲＣ１２９１（リジュベノン）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、未アシル化グレリン（テラテクノロジー）及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されている薬剤など；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸エステル）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、��モプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）及びＡ３３１４４０及びＷＯ０２／１５９０５に開示されている薬剤及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバミン酸エステル（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換されたＮ−フェニルカルバミン酸エステル（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されている薬剤；（６）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田）、Ｔ７１（武田／アムジェン）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（アムジェン）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（アリーナファルマシューティカルス）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−１Ａ（ニューロクラインバイオサイエンス）、ＮＧＸ−１（ニューロジェン）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック）、ＳＮＡＰ９８４７（シナプティック）、Ｔ−２２６２９３（シェリングプーラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学イルバイン）及びＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０及び日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されている薬剤など；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特許ＵＳ６，００１，８３６及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、Ｗ���０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されている薬剤；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（塩野義）、Ｅ−６９９９（エスチーブ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（ファスゲン）、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（塩野義）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２及び米国特許ＵＳ６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３５，３４５、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５及び６，３４０，６８３及びＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０及びＦＲ２５２３８４及びＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている薬剤；（１０）レプチン、例えば、組み替えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマンラロシュ）及び組み替えメチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１１）レプチン誘導体、例えば、特許番号５，５５２，５２４；５，５５２，５２３；５，５５２，５２２；５，５２１，２８３及びＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されている薬剤；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（リベックス（Ｒｅｖｅｘ）；登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン及びＷＯ００／２１５０９に開示されている薬剤；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）及びＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されている薬剤など；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド及びＵＳ５，７３９，１０６に開示されている薬剤；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ）；ブタビンジド及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アクソキン（リジェネロン）及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されている薬剤；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌刺激物質受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５及び米国特許ＵＳ６３５８９５１、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７及びＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されている薬剤；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（アリーナファーマシューチカルス）、ＡＴＨ８８６５１（アテルシス）、ＡＴＨ８８７４０（アテルシス）、ＢＶＴ９３３（バイオビトラム／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイエス）、ＷＡＹ６２９（ワイエス）、ＷＡＹ１６１５０３（バイオビトラム）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（ベルナリス／ロシュ）、ＹＭ３４８及び米国特許ＵＳ３，９１４，２５０及びＰＣＴ公開番号０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示されている薬剤など；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニ
スト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）、ＣＨＩＲ９１５（カイロン）；ＭＥ−１０１４２（メラキュア）、ＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＨＳ−１３１（メラキュア）、ＮＢＩ７２４３２（ニューロクリンバイオサイエンス）、ＮＮＣ７０−６１９（ノボノルディック）、ＴＴＰ２４３５（トランステック）及びＰＣＴ公開ＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及びＥＰ１４６００６９及びＵＳ２００５０４９２６９，及びＪＰ２００５０４２８３９に開示されている薬剤など；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ）登録商標／レダクチル（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ）登録商標）及びその塩及び米国特許ＵＳ４，７４６，６８０、４，８０６，５７０及び５，４３６，２７２及び米国特許公開ＵＳ２００２／０００６９６４及びＷＯ０１／２７０６８，及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン及び米国特許ＵＳ６，３６５，６３３及びＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されている薬剤；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラマート（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）登録商標）；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータ  アドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（グレンマークファーマシューティカルス）、ＧＷ４２７３５３（塩酸ソラベグロン）、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、Ｎ−５９８４（日進杏林）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ及び米国特許ＵＳ５，７０５，５１５、ＵＳ５，４５１，６７７及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０��６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されている薬剤など；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されている薬剤；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（カロビオＢＭＳ）及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願ＪＰ２０００２５６１９０に開示されている薬剤；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性化因子、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸及びＷＯ９９／００１２３に開示されている薬剤；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、オレオイル−エストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示）；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ３３０５及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されている薬剤など；（３７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−ベータ  ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシン  チアゾリジド、バリン  ピロリジド、シタグリプチン（ジャヌビア）、サキサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１���０４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３及びＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ２００５／０４３２９２及びＥＰ  １  ２５８  ４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリップスタチン（オルリスタット／キセニカル）、ＡＴＬ９６２（アリザイム／武田）、ＧＴ３８９２５５（ゲンザイム／ペプチミューン）トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リップスタチン、ティーサポニン及びリン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７及びＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４及びＵＳ４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８及び４，２４２，４５３に開示されている薬剤など；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤、及び（４４）リン酸エステルトランスポーター阻害剤；（４５）食欲不振ニ環状化合物、例えば、１４２６（アベンティス）及び１９５４（アベンティス）及びＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（ナステック／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣイノベイション／カリス／アミリン）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭファーマ）、ＰＹＹ３３６（エミスフェアーテクノロジー）、ペジル化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されている薬剤など：（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソリン酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど及びＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されている薬剤；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、���Ｓ２００３００９２０４１に開示されている薬剤など；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）；（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体）モジュレータ、例えば、ＬＫ−１８４（プロクター＆ギャンブル）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（バイオビトラム）、ＢＶＴ５１８２ｃ（バイオビトラム）、Ｅ−６７９５（エスティーブ）、Ｅ−６８１４（エスティーブ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロシュ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（モナッシュ大学／メタボリックファーマシューティカルス）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０４／０８３２１８に開示されている薬剤など；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（アミリン）；（５９）フーディア及びトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の消化器脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ウエルブツリン／グラクソスミスクライン）；（６２）ゾニサミド（ゾネグラン／大日本／エラン）など、及び
【０２４７】
（ｅ）本発明化合物と組み合わせての使用に適する食欲低下剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である：アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン及び薬学的に許容されるその塩。とりわけ適切なクラスの食欲低下剤は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン及び薬学的に許容されるその塩である。本発明化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体は、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン及び薬学的に許容されるその塩を包含する。
【０２４８】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的化合物は：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、キューネクサ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドとのロサルタンである。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ＷＯ０３／０７７８４７に記載されている以下の化合物である：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩；並びにＷＯ０５／０００８０９に記載されている以下の化合物：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるその塩；並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるその塩。
【０２４９】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＮＰＹ５には、以下の化合物を包含する：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０２５０】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＡＣＣ−１／２阻害剤には、以下の化合物を包含する：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；ピバル酸（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０２５１】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、以下の化合物を包含する：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イドプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
【０２５２】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と組み合わせるのが好適である。
【０２５３】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ＷＯ０５／０７７９０５に記載された化合物であり、以下の化合物を包含する：３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるその塩。
【０２５４】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＣＣＫ１Ｒアゴニストには、以下の化合物を包含する：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸及び薬学的に許容されるその塩。
【０２５５】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＭＣ４Ｒアゴニストには、以下の化合物を包含する：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−
−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル及び薬学的に許容されるその塩。
【０２５６】
適切なニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、好適には、本発明のＡＭＰ−キナーゼ活性化因子と共に使用し得る。本発明にて使用し得るＮＫ−１受容体アンタゴニストについては、当該技術分野で十分に説明されている。本発明にて使用し得る具体的なニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８及びＴ２７６３又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２５７】
「治療有効量」という用語は、治療すべき障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家が求めている、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を惹き出す構造式（Ｉ）の化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者既知の障害に対するものである。用語「哺乳動物」とは、ヒト及びイヌ、ネコなどの愛玩動物である。
【０２５８】
第二有効成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、変化し得、各有効成分の有効量に依存する。一般には、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＤＰＩＶ阻害剤と組み合わせる場合、ＤＰＩＶ阻害剤に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲であり、好ましくは、約２００：１ないし約１：２００の範囲である。式（Ｉ）の化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般に、上記の範囲内でもあるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２５９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、以下のスキームの手順、中間体及び実施例に従って、適切な材料を用いて調製することができ、また以下の具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書に特許請求しているさらなる本発明化合物を容易に調製することができる。しかし、当該実施例にて説明した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するとは解釈すべきではない。該実施例はさらに本発明化合物の調製についての詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及び工程の既知の変更を用い得ることを容易に理解し得よう。当該化合物は、一般に、本明細書にすでに記載した薬学的に許容される塩の形状で単離される。好ましい反応を容易にし、好ましくない反応を最少にするために、アミン及びカルボン酸官能基に対する保護基の使用については、多数の文献がある。保護基の除去に必要な条件は、標準的教科書、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１に見出し得る。ＣＢＺ及びＢＯＣは有機合成において共通に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に周知である。温度は別に明示しない限り、すべて摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレイイオン質量分析法により測定した。
【０２６０】
本発明化合物の調製についての記述において使用される略号：ａｑは水性である；ＡＣＮはアセトニトリルである；ＡｃＯＨは酢酸である；Ｂｎはベンジルである；ＢｎＢｒは臭化ベンジルである；Ｃは炭素である；ｃｏｎｃは濃である；ｄは日である；ＤＡＳＴは三フッ化（ジエチルアミノ）イオウである；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンである：ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンである；Ｅｔはエチルである；ＥｔＯはエトキシである；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである；Ｅｔ３Ｓｉはトリエチルシランである；ｅｑは当量である；ｇはグラムである；ｈ又はｈｒは時間である；ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンである；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである；ｉ−Ｐｒはイソプロピルである；Ｏ−ｉ−Ｐｒはイソプロポキシである；ＫＯＡｃは酢酸カリウムである；Ｌはリットルである；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析法である；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；Ｍはモルである；ｍｌはミリリットルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ＭｅＩはヨウ化メチルである；ＭｅＯはメトキシである；ＭｅＯＨはメタノールである；ｍｉｎは分である；ｍｍは水銀ミリメートルである；ｍｍｏｌはミリモルである；ＭＰ又はＭｐ又はｍｐは融点である；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーである；Ｎは規定である；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムである；ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドである；ＮＩＳはＮ−ヨードコハク酸イミドである；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンである；ｗｔ％は重量パーセントである；ｐｓｉは平方インチ当たりのポンドである；ＲＴ又はｒ．ｔ．又はｒｔは室温である；Ｒｔは保持時間である；ロシェル塩は酒石酸カリウムナトリウムである；ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルである；ＳＥＭＣｌは塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルである；Ｂｕ４ＮＦ及びＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである；ＴＢＳは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；ＴＢＳＣｌは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＳはテトラメチルシリルである；またＴＭＳＢｒは臭化テトラメチルシリルである。
【０２６１】
マイクロ波（ＭＷ）反応は、単一モード操作バイオテイジ・エムリス（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ）オプティマイザーにより、封鎖反応バイアル中、所定の反応時間、一定に保持した指定の固定温度で実施した。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）での精製は、予め３５〜６０ミクロンシリカゲルを詰めたテレダインＩＳＣＯレディセップ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ）順相カラムで実施した。ＬＣ−ＭＳシステムは、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速を受ける島津ＵＶ検出器を有する、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速を受ける正のイオンモードで操作するアプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＰＩ１５０ＥＸ  ＭＳを含んでいた。特に断りのない限り、ＬＣ条件は：溶媒Ａ＝０．０３％ＴＦＡ／アセトニトリル；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ／水；流速＝１０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：クロモリス・パフォーマンス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ；勾配プログラム：ｍｉｎ（％Ｂ）、０（９５）、１．６（５）、２．６（５）、２．７（９５）、３．０（９５）である。特に断りのない限り、１Ｈ−ＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ６中、３００又は５００ＭＨｚで測定し、スペクトルはＣＤ２ＨＳ（Ｏ）ＣＤ３（δ２．５０４）を内部基準参照線として用い、δ単位で記録した。Ｃ、Ｈ、Ｎの微量分析は、ロバートソン・マイクロリット・ラボラトリー・インク（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）（マディソン、ＮＪ）で実施した。
【０２６２】
以下のスキームは、本発明に記載した構造式（Ｉ）の化合物の合成に使用し得る方法を説明するものである。他に別に示さない限り、置換基はすべて上記定義のとおりである。有機合成の文献において既知の合成転換に基づく数種の方法が、一般式（Ｉ）で示される標題化合物の調製のために利用し得る。
【０２６３】
【化３０】
0005557845.tif 000031
【０２６４】
スキーム１においては、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、化合物（１Ａ）を得る。あるいは、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をアセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させて、化合物（１Ａ）を得る。引き続いての鉄粉末／塩化アンモニウムによる１Ａの還元は、ベンジルジアミン（１Ｂ）を生じる。塩基性条件下で化合物（１Ｂ）を二硫化炭素で処理すると、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１Ｃ）を生じる。引き続き、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基及びトルエン−４−スルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルと反応させ、さらにジエトキシ置換体からヒドロキシ置換体へ加水分解することにより、２−置換ベンゾイミダゾール生成物（１Ｄ）を得る。
【０２６５】
【化３１】
0005557845.tif 000032
【０２６６】
スキーム２においては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で、中間体１をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、化合物（２Ａ）を得る。あるいは、ヨウ化銅（Ｉ）とビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）の存在下で、中間体１をアセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させて、化合物（２Ａ）を得る。引き続いて化合物の加水分解により、２−置換ベンゾイミダゾール（２Ｂ）を得る。
【０２６７】
【化３２】
0005557845.tif 000033
【０２６８】
スキーム３においては、ＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２の存在下で、試薬３をオキソ−アルキルリン酸ジエチルエステルと反応させて、生成物（３Ａ）を得る。次いで、生成物（３Ａ）を、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンの存在下で、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、生成物（３Ｂ）を得る。あるいは、生成物（３Ａ）をヨウ化銅（Ｉ）の存在下でアセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させて、生成物（３Ｂ）を得る。引き続く生成物（３Ｂ）の加水分解により、２−置換ベンゾイミダゾール（３Ｃ）を得る。
【０２６９】
【化３３】
0005557845.tif 000034
【０２７０】
スキーム４においては、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、化合物（４Ａ）を得る。あるいは、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をアセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させて、化合物（４Ａ）を得る。引き続いての鉄粉末／塩化アンモニウムによる４Ａの還元は、ベンジルジアミン（４Ｂ）を生じる。化合物（４Ｂ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理して、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４Ｃ）を得る。引き続き、フッ化カリウムなどの塩基及び（クロロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと反応させ、さらにジエトキシ置換体をヒドロキシ置換体に加水分解することにより、２−置換ベンゾイミダゾール生成物（４Ｄ）を得る。
【０２７１】
【化３４】
0005557845.tif 000035
【０２７２】
スキーム５においては、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、化合物（５Ａ）を得る。あるいは、パラジウム触媒の存在下で、試薬１をアセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させて、化合物（５Ａ）を得る。引き続いて鉄粉末／塩化アンモニウムによる５Ａの還元は、ベンジルジアミン（５Ｂ）を生じる。ＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２の存在下で、５Ｂをオキソ−アルキルリン酸ジエチルエステルで処理して、生成物（５Ｃ）を得る。引き続き、生成物（５Ｃ）を加水分解することにより、２−置換ベンゾイミダゾール（５Ｄ）を得る。
【０２７３】
中間体１
【０２７４】
【化３５】
0005557845.tif 000036
【０２７５】
（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（２３．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．２３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、混合物を室温に加温し、２０分間攪拌した。反応を冷却し、０℃に戻した。トルエン−４−スルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２６．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応液を、氷浴を徐々に融解させながら一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られる残渣を次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１Ｌ）により精製した。所望の生成物はＥｔＯＡｃで溶出した。該生成物はさらにＥｔ２Ｏからの濾取により精製した。得られた白色固体を２時間真空乾燥し、中間体１を得た。母液は未定量の追加の生成物を含んでいた。
【０２７６】
中間体２
【０２７７】
【化３６】
0005557845.tif 000037
【０２７８】
［２−（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１）
４−クロロ−５−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。（３−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（当該中間体５への手順に従って調製；２７３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２（１．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と共に加え、反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライト（商標）のパッド上で濾過し、飽和塩化アンモニウム水５０ｍＬずつで３回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られる物質をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、中間体２を褐色油として得た。
【０２７９】
中間体３
【０２８０】
【化３７】
0005557845.tif 000038
【０２８１】
４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸（１）
４−ホスホン酸トリエチル（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１Ｍ−ＮａＯＨ（３．９ｍＬ）と共にＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌放置した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ−ＨＣｌにてｐＨ約１の酸性とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して、中間体３を無色油として得た。
【０２８２】
中間体４
【０２８３】
【化３８】
0005557845.tif 000039
（４−ヒドロキシ−ブチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
中間体３（５８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１Ｍ−ボラン／ＴＨＦ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、３〜２０ｍＬ部の０．１Ｎ−ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して、中間体４を無色油として得た。
【０２８４】
中間体５
【０２８５】
【化３９】
0005557845.tif 000040
（４−オキソ−ブチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
中間体４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、デス−マーチン過ヨウ素酸塩（６４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、反応液をさらに４５分間攪拌放置した。得られる白色沈殿をセライト（商標）のパッドで濾取し、所望の生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮した。得られる物質をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、中間体５を白色半固体として得た。
【０２８６】
中間体６
【０２８７】
【化４０】
0005557845.tif 000041
５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン
５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３２．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一夜攪拌し、室温に冷却し、濾過した。固体残渣をＡｃＯＨ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０２８８】
中間体７
【０２８９】
【化４１】
0005557845.tif 000042
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
工程Ａ：４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（中間体６、３６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に、５０℃で一夜加熱した。追加の鉄粉末（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加え、４５時間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０２９０】
工程Ｂ：５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１５．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、次いで二硫化炭素（１４．４ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却、濾過した。濾液に水（３００ｍＬ）を加え、次いで、水（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。沈殿を採取し、水と少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を褐色粉末として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０２９１】
中間体８
【０２９２】
【化４２】
0005557845.tif 000043
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程Ａ：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（中間体７、１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（１．６１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌を続けた。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。濃縮して所望の生成物を白色泡状物として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０２９３】
工程Ｂ：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで、１０％ＮａＨＣＯ３水で洗った。有機層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で破砕し、濾過して標題化合物を白色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３５６．５７，実測値  ｍ／ｅ  ３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．２１／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
中間体９
【０２９５】
【化４３】
0005557845.tif 000044
２−（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（中間体７、１．１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ４２３．９５，実測値  ｍ／ｅ  ４２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
中間体１０
【０２９７】
【化４４】
0005557845.tif 000045
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体８（２６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．９５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）及び塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１７．２９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を２Ｎ−ＨＣｌ水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値  ４８５．９７，実測値  ｍ／ｅ  ４２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３０ｍｉｎ）
【０２９８】
中間体１１
【０２９９】
【化４５】
0005557845.tif 000046
４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
工程Ａ：４’−ブロモビフェニル−２−オール
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２Ｍ水溶液）（５．５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間、１００℃で加熱した。揮発成分を除去し、残渣をシリカ上、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
【０３００】
工程Ｂ：４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
４’−ブロモビフェニル−２−オール（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ・ＤＣＭ付加物（２５．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波照射下、１０分間１５０℃で加熱した。反応混合物をセライト（商標）のパッドで濾過し、シリカ上、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０１】
中間体１２
【０３０２】
【化４６】
0005557845.tif 000047
２−（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）酢酸メチル
６−クロロ−５−ヨード−２−チオ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体７；４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．４１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中、室温で２．５時間攪拌した。溶媒の体積をロータリーエバポレーターにより約２０ｍＬまで減少させ、その混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られる残渣をＳｉＯ２カラム（８０ｇ）上、１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで２０％で溶出されるクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無定形固体として得て、１Ｈ−ＮＭＲによると、このものはＤＭＳＯ中、互変異性体として存在する。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６６，３．７２，３．７３（各々ｓ，３Ｈ），４．２４，４．２５，４．２６（各々ｓ，２Ｈ），７．７１，７．９５（各々ｓ，１Ｈ），７．９９，８．１１，８．２２（各々ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３８２．６，実測値  ｍ／ｅ  ３８２．９／３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
中間体１３
【０３０４】
【化４７】
0005557845.tif 000048
３−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピオン酸メチルエステルは、文献（新規トリフルオロメチル置換１１Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］  ベンゾイミダゾール−１１−オン誘導体の合成；Ｌｉｎｇａｉａｈ，Ｂｏｄｄｕｐａｌｌｙ  Ｐ．Ｖ．；Ｙａｋａｉａｈ，Ｔａｌｌａｐａｌｌｙ；Ｒａｏ，Ｐａｍｕｌａｐａｒｔｈｙ  Ｓ．；ａｎｄ  Ｎａｒｓａｉａｈ，Ｂａｎｄａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００５），６５（１０），２３２９−２３３７）に記載された手順に従い、５−ブロモ−６−クロロ−フェニルジアミンから調製し得る。
【０３０５】
中間体１４
【０３０６】
【化４８】
0005557845.tif 000049
２−ブロモ−５−フェニルピリジン
ヨードベンゼン（０．１ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（２７１ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１１７ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間６０℃で加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカ上、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を黄白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮの計算値  ２３４．０９，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．７２ｍｉｎ）。
【０３０７】
中間体１５
【０３０８】
【化４９】
0005557845.tif 000050
５−ブロモ−１−メチル−１Ｉ−インドール−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．１０２ｍＬ、１．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより反応終了を判定した後、反応を水で停止させた。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の生成物を黄白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２の計算値  ２３５．０８，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．０４／２ｍｉｎ）。
【０３０９】
表Ｉ−１中の中間体１６〜３０は、中間体１５について記載した手順に従って、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、市販起源のものから得られる、又は当該中間体の中のものからの、適切なアミン、アルコール、酸又はヘテロ環と置き換えることにより、及びＭｅＩを市販起源の適切なアルキル化剤と置き換えることにより調製した。
【０３１０】
【表Ｉ−１】
0005557845.tif 000051
【０３１１】
【表Ｉ−２】
0005557845.tif 000052
【０３１２】
中間体２９
【０３１３】
【化５０】
0005557845.tif 000053
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
工程Ａ：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２Ｍ−ＴＨＦ溶液）（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０３１４】
工程Ｂ：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＢＨ３−Ｓ（ＣＨ３）２（５．１６ｍＬ、１．０Ｍ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で加熱した。ＭｅＯＨで反応を停止させた。揮発成分を除去した。シリカ上、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮの計算値：２１０．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．１４ｍｉｎ）。
【０３１５】
中間体３０
【０３１６】
【化５１】
0005557845.tif 000054
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−フルオロ−４−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（１．６５４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜（約１７時間）攪拌した。反応を氷浴中で冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、次いで、固形ＫＯＨをｐＨ＞１１となるまで加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮの計算値  ２１８．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ０．９６ｍｉｎ）。
【０３１７】
中間体３１
【０３１８】
【化５２】
0005557845.tif 000055
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１．６５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド（１．８ｍＬ、３７ｗｔ％水溶液、２４．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２．７１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を室温で５分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１９】
中間体３２
【０３２０】
【化５３】
0005557845.tif 000056
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
中間体２４（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、氷水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値  ２４０．１，実測値  ｍ／ｅ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（３．０４／４ｍｉｎ．）。
【０３２１】
中間体３３
【０３２２】
【化５４】
0005557845.tif 000057
４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
工程Ａ：４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン
１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．３９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に溶解させた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０３２３】
工程Ｂ：４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（４ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）に臭化ビニルマグネシウム（１Ｍ−ＴＨＦ溶液）（９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水中に注いで、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカ上、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮの計算値  ２３７，０２，実測値  ｍ／ｅ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．９６／４ｍｉｎ．）。
【０３２４】
中間体３４
【０３２５】
【化５５】
0005557845.tif 000058
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
中間体３４は、適切な出発原料から出発して、中間体３３の工程Ｂの手順に従い調製した。
【０３２６】
中間体３５
【０３２７】
【化５６】
0005557845.tif 000059
５−ブロモ−２−シクロプロピルフェノール
Ｈ２ＳＯ４（０．２３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の氷冷溶液を５−ブロモ−２−シクロプロピルアニリン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応液を１０分間攪拌し、次いで、２ｍＬの冷水中の亜硝酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで、１時間、１００℃で加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳＣ９Ｈ９ＢｒＯの計算値：２１１．９８，非イオン化，（Ｒｔ：１．５７／４ｍｉｎ．）。
【０３２８】
中間体３６
【０３２９】
【化５７】
0005557845.tif 000060
２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−ブロモ−２−メトキシキノリン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４１３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、２４時間９０℃で加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。シリカ上、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＢＮＯ３の計算値  ２８５．１５，実測値  ｍ／ｅ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０６ｍｉｎ）。
【０３３０】
中間体３７
【０３３１】
【化５８】
0005557845.tif 000061
１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＮａＨ（４３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃懸濁液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間維持し、ヨードエタン（０．２００ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を３０分間５０℃で加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。シリカ上、１〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ２の計算値  ２７１．１６，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０９ｍｉｎ）．
【０３３２】
中間体３８
【０３３３】
【化５９】
0005557845.tif 000062
４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
工程Ａ：４’−ブロモビフェニル−２−オール
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２Ｍ水溶液）（５．５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間１００℃で加熱した。揮発成分を除去し、残渣をシリカ上、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
【０３３４】
工程Ｂ：４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
４’−ブロモビフェニル−２−オール（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ・ＤＣＭ付加物（２５．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、シリカ上、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３５】
中間体３９
【０３３６】
【化６０】
0005557845.tif 000063
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
４−シアノフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ピナコール（１８６ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６６０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、濾過し、ＤＭＥ（１ｍＬ）ですすいだ。濾液にアジドトリメチルシラン（０．４ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）及び酸化ジブチルスズ（３７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮した。シリカ上、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ４Ｏ２の計算値  ２７２．１４，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．６１／４ｍｉｎ．）。
【０３３７】
中間体４０
【０３３８】
【化６１】
0005557845.tif 000064
１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル（１．２３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ−Ｋ２ＣＯ３水（４．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間、１２０℃で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。シリカ上、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳＣ１８Ｈ２２ＢＮ０３の計算値：３１１．１７，実測値  ｍ／ｅ  ３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．７５／４ｍｉｎ）。
【０３３９】
実施例１
（５−クロロ−６−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸
【０３４０】
【化６２】
0005557845.tif 000065
【０３４１】
工程Ａ：（５−クロロ−６−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１−１）
（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（中間体１、０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ（ＰＰｈ３）２（０．３４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）及び１０．０ｍＬのＤＭＦの混合物をマイクロ波反応器により、１２０℃に１０分間加熱した。ＨＰＬＣは反応が完結したことを示した。粗混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で洗った。有機画分を分離し、併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を得た。油をＭＰＬＣにより精製し、標題化合物（１−１）を透明な油として得た。
【０３４２】
工程Ｂ：（５−クロロ−６−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（１−２）
化合物（１−１）をＴＭＳＢｒ（０．４１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及び２．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に５時間攪拌し、減圧下で濃縮して化合物（１−２）を油として得た。油を２ないし３ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、再濃縮し、次いで、アセトニトリルとＥｔＯＡｃ中で破砕して、標題化合物（１−２）を白色粉末として得た。ｍｐ２１０〜２１５℃。
Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３７８．７７，実測値  ３７９．４；Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３ＰＳ＋１ＨＢｒ：Ｃ，４１．８１；Ｈ，２．８５；Ｎ，６．０９．実測値：Ｃ，４２．１１；Ｈ，２．６６；Ｎ，６．２１。
【０３４３】
実施例２
【０３４４】
【化６３】
0005557845.tif 000066
実施例２の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３９６．７６，実測値  ３９７．１．Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ＋０．９ＨＢｒの分析計算値：Ｃ，４０．９２；Ｈ，２．５５；Ｎ，５．９７．実測値：Ｃ，４０．６６；Ｈ，２．３０；Ｎ，６．０６。
【０３４５】
実施例３
【０３４６】
【化６４】
0005557845.tif 000067
実施例３の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４４６．７７，実測値  ４４７．４；Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．６ＥｔＯＡｃ＋０．２ＣＨ３ＣＮの分析計算値：Ｃ，４６．７８；Ｈ，３．２４；Ｎ，５．９５．実測値：Ｃ，４７．１６；Ｈ，２．８８；Ｎ，６．２５。
【０３４７】
実施例４
【０３４８】
【化６５】
0005557845.tif 000068
実施例４の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３９６．７６，実測値  ３９７．１；Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．６ＥｔＯＡｃ＋０．２ＣＨ３ＣＮの分析計算値：Ｃ，４０．６９；Ｈ，２．７７；Ｎ，５．９３．実測値：Ｃ，４０．８３；Ｈ，３．１６；Ｎ，５．７０。
【０３４９】
実施例５
【０３５０】
【化６６】
0005557845.tif 000069
実施例５の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３７９．７６，実測値  ３８０．１；Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋１．８ＨＢｒ＋１．３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，３２．８３；Ｈ，２．８３；Ｎ，７．６６．実測値：Ｃ，３２．８４；Ｈ，３．１８；Ｎ，７．７３。
【０３５１】
実施例６
【０３５２】
【化６７】
0005557845.tif 000070
実施例６の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ−Ｈ）−のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３９６．７６，実測値  ３９５．１；Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ＋１．０Ｈ２Ｏ＋０．５ＨＢｒ＋１．０ＭｅＯＨの分析計算値：Ｃ，４１．９０；Ｈ，３．６２；Ｎ，５．７５．実測値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，３．７０；Ｎ，５．５４。
【０３５３】
実施例７
【０３５４】
【化６８】
0005557845.tif 000071
実施例７の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４０８．８０，実測値  ４０９．４；Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ＋０．３ＮＨ４Ｂｒ＋１ＮＨ４の分析計算値：Ｃ，４４．８６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．１５．実測値：Ｃ，４４．６６；Ｈ，４．１６；Ｎ，９．９６。
【０３５５】
実施例８
【０３５６】
【化６９】
0005557845.tif 000072
実施例８の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４１４．７５，実測値  ４１５．１；Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．８６ＨＢｒの分析計算値：Ｃ，３９．６８；Ｈ，２．２６；Ｎ，５．７８．実測値：Ｃ，３９．３２；Ｈ，２．６３；Ｎ，６．０２。
【０３５７】
実施例９
【０３５８】
【化７０】
0005557845.tif 000073
実施例９の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３９４．７７，実測値  ３９５．１；Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ＋０．８ＨＢｒ＋１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４０．２４；Ｈ，３．１２；Ｎ，５．８７．実測値：Ｃ，４０．３４；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．４７。
【０３５９】
実施例１０
【０３６０】
【化７１】
0005557845.tif 000074
実施例１０の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ３７９．７６，実測値  ３８０．４；Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋０．８ＨＢｒ＋０．２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４０．２１；Ｈ，２．７４；Ｎ，９．３８．実測値：Ｃ，４０．３７；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．１７。
【０３６１】
実施例１１
【０３６２】
【化７２】
0005557845.tif 000075
実施例１１の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い実施例１の手順に従い調製した。
Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４１１．９６，実測値  ４１３．１；Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．９ＨＢｒ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，３８．８２；Ｈ，２．６３；Ｎ，５．６６．実測値：Ｃ，３８．８８；Ｈ，２．９９；Ｎ，５．３６．
【０３６３】
実施例１２
【０３６４】
【化７３】
0005557845.tif 000076
［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
工程Ａ：［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１２−１）
（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（中間体１；２５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、４−クロロ−ｍ−トルエンボロン酸（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液として）（３０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を封鎖マイクロ波バイアル中で、１５分間、１３０℃で加熱した。飽和塩化アンモニウム水により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配し、セライト（商標）のパッドで濾過した。有機層及び水層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を９：１までのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配によるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ）により精製して、標題化合物（１２−１）を単離した。
【０３６５】
工程Ｂ：［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸（１２−２）
［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１２−１）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）とヘキサメチルジシラザン（０．８ｍＬ）中の溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜攪拌した後、ロータリーエバポレーターにより揮発成分を混合物から除去した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍシリンジフィルターにより濾過した。濾液を蒸発乾固し、無水ＭｅＯＨを加えた。混合物をＭｅＯＨ中で超音波破砕し、微粉白色固体の懸濁液を得た。固体を遠心分離により単離し、続いてＭｅＯＨによりデカンテーションした。得られる固体をＭｅＯＨ中での二度目のさらなる破砕により精製し、次いで減圧下、４０℃で一夜乾燥し、標題化合物（１２−２）を得た。
Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４０３．２３，実測値  ４０３．１．Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳの分析計算値：Ｃ，４４．６８；Ｈ，３．２５；Ｎ，６．９５．実測値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，３．４３；Ｎ，６．６８。
【０３６６】
実施例１３
【０３６７】
【化７４】
0005557845.tif 000077
［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例１３の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
【０３６８】
実施例１４
【０３６９】
【化７５】
0005557845.tif 000078
［６−クロロ−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１４の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４２５．８３，実測値  ４２６．１．Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ＋０．３ＴＦＡの分析計算値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，３．７９；Ｎ，９．１３．実測値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，３．４２；Ｎ，８．８４。
【０３７０】
実施例１５
【０３７１】
【化７６】
0005557845.tif 000079
［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１５の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４０７．１９，実測値  ４０７．４．Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３ＰＳの分析計算値：Ｃ，４１．３０；Ｈ，２．４８；Ｎ，６．８８．実測値：Ｃ，４２．２０；Ｈ，３．３２；Ｎ，６．４２。
【０３７２】
実施例１６
【０３７３】
【化７７】
0005557845.tif 000080
［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１６の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４２３．６４，実測値  ４２５．１．Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，３９．１９；Ｈ，２．４９；Ｎ，６．５３．実測値：Ｃ，３９．２２；Ｈ，２．６０；Ｎ，６．４６。
【０３７４】
実施例１７
【０３７５】
【化７８】
0005557845.tif 000081
［６−クロロ−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１７の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４００．８５，実測値  ４０１．１．Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３ＰＳ２の分析計算値：Ｃ，４４．９５；Ｈ，３．５２；Ｎ，６．９９．実測値：Ｃ，４４．６３；Ｈ，３．４７；Ｎ，６．８１。
【０３７６】
実施例１８
【０３７７】
【化７９】
0005557845.tif 000082
［６−クロロ−５−（４−クロロ−３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１８の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４７２．２９，実測値  ４７２．４．Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ＰＳの分析計算値：Ｃ，４４．９２；Ｈ，３．５６；Ｎ，８．７３．実測値：Ｃ，４４．９１；Ｈ，３．４１；Ｎ，８．４７。
【０３７８】
実施例１９
【０３７９】
【化８０】
0005557845.tif 000083
［６−クロロ−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ホスホン酸
実施例１９の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４２５．８３，実測値  ４２６．１．Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ＋０．３ＴＦＡの分析計算値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，３．７９；Ｎ，９．１３．実測値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，３．４２；Ｎ，８．８４。
【０３８０】
実施例２０
【０３８１】
【化８１】
0005557845.tif 000084
（５−クロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチルホスホン酸
実施例２０の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４３９．０５，実測値  ４４０．４．Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ＋２．７ＨＢｒ＋１．２ＭｅＯＨの分析計算値：Ｃ，３３．１０；Ｈ，３．８３；Ｎ，６．０３．実測値：Ｃ，３３．４１；Ｈ，４．２１；Ｎ，５．９４。
【０３８２】
実施例２１
【０３８３】
【化８２】
0005557845.tif 000085
（５−クロロ−６−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチルホスホン酸
実施例２１の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４６１．８６，実測値  ４６２．４．Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４ＰＳ＋０．３ＮＨ３＋２．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．６１；Ｈ，４．６０；Ｎ，９．５１．実測値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，４．６０；Ｎ，９．７７。
【０３８４】
実施例２２
【０３８５】
【化８３】
0005557845.tif 000086
（５−クロロ−６−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチル−ホスホン酸
実施例２２の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４３１．８３，実測値  ４３２．４．Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋３ＨＣｌ＋１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４０．８１；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．５１．実測値：Ｃ，４０．９６；Ｈ，３．９８；Ｎ，７．７６。
【０３８６】
実施例２３
【０３８７】
【化８４】
0005557845.tif 000087
（５−クロロ−６−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチルホスホン酸
実施例２３の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４８８．９２，実測値  ４８９．４．Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ＋０．２ＨＢｒの分析計算値：Ｃ，５４．６９；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．５５．実測値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，４．２５；Ｎ，５．４１．
【０３８８】
実施例２４
【０３８９】
【化８５】
0005557845.tif 000088
（５−クロロ−６−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチルホスホン酸
実施例２４の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ４４５．８６，実測値  ４４６．６．Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋１．７ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４４．９１；Ｈ，４．０９；Ｎ，７．８６．実測値：Ｃ，４４．９８；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．０６．
【０３９０】
実施例２５
【０３９１】
【化８６】
0005557845.tif 000089
［３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−ホスホン酸
工程Ａ：［３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２５−１）
中間体５（１２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−［１，１’；４’１”］テルフェニル−３，４−ジアミン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２（１．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライト（商標）のパッドで濾過し、次いで、３〜５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水で洗った。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られる物質をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、標題化合物（２５−１）を褐色油として得た。
【０３９２】
工程Ｂ：［３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−ホスホン酸（２５−２）
化合物（２５−１）（１９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（２ｍＬ）を加え、次いで、ブロモトリメチルシラン（０．５４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。粗生成物を音波処理し、灰色粉末を得た。生成物を吸引濾過により採取し、Ｈ２Ｏで３回、ＭｅＯＨで２回洗った。生成物を真空乾燥し、標題化合物（２５−２）を灰色固体として得た。
【０３９３】
実施例２６
【０３９４】
【化８７】
0005557845.tif 000090
［２−（ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ホスホン酸
工程Ａ：［２−（ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２６−１）
４−ビフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び中間体２（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器用バイアル中、ＤＭＥ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びトルエン（０．２ｍＬ）中に懸濁し、マイクロ波反応器中、１３０℃に１５分間加熱した。得られる暗色溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水１５ｍＬで３回洗った。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。得られる粗生成物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、標題化合物（２６−１）を黄色固体として得た。
【０３９５】
工程Ｂ：［２−（ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ホスホン酸（２６−２）
２６−１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（１ｍＬ）を加え、次いで、ブロモトリメチルシラン（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸含有の３０〜８０％ＣＨ３ＣＮの２０分間の勾配による分取ＨＰＬＣにより精製した。純フラクションを併合し、凍結乾燥して標題化合物（２６−２）を得た。
【０３９６】
実施例２７
【０３９７】
【化８８】
0005557845.tif 000091
実施例２７の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ＣｌＳＰ＋１．０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．６７；Ｈ，３．６７；Ｎ，１０．２０．実測値：Ｃ，４６．５７；Ｈ，３．７０；１０．４３．
【０３９８】
実施例２８
【０３９９】
【化８９】
0005557845.tif 000092
実施例２８の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ＣｌＳＰ＋０．３ＴＦＡ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算値  ；Ｃ，４６．８７；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．３２．実測値：Ｃ，４６．８０；Ｈ，３．８８；Ｎ，９．２５．
【０４００】
実施例２９
【０４０１】
【化９０】
0005557845.tif 000093
［２−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル］−ホスホン酸
実施例２９の化合物は、適切な出発原料と試薬を用い、実施例１２の手順に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ＳＰ＋０．４ＮＨ４Ｂｒ＋０．３ＣＨ３ＣＮの分析計算値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，３．８７；Ｎ，７．８４．実測値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，４．２５；Ｎ，７．５６．
【０４０２】
実施例３０
【０４０３】
【化９１】
0005557845.tif 000094
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２ラムダ＊５＊−［１，３，２］−ジオキサホスフィナン−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９）の塩化チオニル（５ｍＬ）中の懸濁液を加熱還流した。４５分後、得られる懸濁液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残渣にトルエン（５ｍＬ）を加え、直ちにロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をＤＣＭ（２．５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（１１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液で処理した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた後、得られる残渣を６５％までのＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの溶出勾配によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を単離した。
Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ５８１．４６，実測値  ５８３．６．Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋１Ｈ２Ｏ＋０．５ＭｅＯＨの分析計算値：Ｃ，５７．５７；Ｈ，４．４２；Ｎ，４．５５．実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，４．２４；Ｎ，４．４２．
【０４０４】
実施例３１
【０４０５】
【化９２】
0005557845.tif 000095
（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸モノ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）エステル
２−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９、７３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍＬ）中の懸濁液を加熱還流した。１５分後、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、懸濁液を０℃に冷却した。（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる残渣を０．０５％水性ＴＦＡとＡＣＮによる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を単離した。
Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ５６８．９９，実測値  ５６９．６．Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ４ＰＳ＋０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈの分析計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，４．０１；Ｎ，４．８３．実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，３．８５；Ｎ，４．８０．
【０４０６】
実施例３２
【０４０７】
【化９３】
0005557845.tif 000096
チオプロピオン酸Ｓ−｛２−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ］−エチル｝エステル
２−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９、７３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中の懸濁液を１０分間加熱還流した。揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣にトルエン（２×３ｍＬ）を加え、直ちにロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をＤＣＭで希釈し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、チオプロピオン酸Ｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）エステル（２１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、次いで、ＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ）により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣を、１％ＡｃＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／８９％ＤＣＭを溶出液とするフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ）により精製して、標題化合物を部分的に単離した。これをさらに０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮによる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として単離した。
Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ５４７．０３，実測値  ５４７．４．Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４ＰＳ２の分析計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．１２．実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，４．２３；Ｎ，４．９６．
【０４０８】
実施例３３
【０４０９】
【化９４】
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チオプロピオン酸Ｓ−｛２−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−（２−プロピオニルスルファニル−エトキシ）−ホスフィノイルオキシ］−エチル｝エステル
２−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９、２０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、室温で２滴のＤＭＦを加え、さらに塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をトルエン（２×３ｍＬ）で処理し、再度、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をＤＣＭに懸濁し、０℃に冷却した。この溶液に、チオプロピオン酸Ｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）エステル（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液をゆっくり加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、揮発成分を除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発成分を除去した。得られる残渣を１：１までのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ）により精製し、標題化合物を単離した。
Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ５ＰＳ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，
算値  ６６３．２２，実測値  ６６３．６．Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ５ＰＳ３の分析計算値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，４．８６；Ｎ，４．２２。
【０４１０】
実施例３４
【０４１１】
【化９５】
0005557845.tif 000098
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（シス｛５［１−イル−（４−ピリジル）］｝−１−ホスホノ−２，６−ジオキソホスフィナン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９、２０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（２滴）を加え、さらに塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間の還流の後、追加の塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間還流し、次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。得られる残渣をトルエン（２×３ｍＬ）で２回希釈し、次いで蒸発させた。得られる残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。混合物に、（Ｓ）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジオール（３９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、氷浴が徐々に融解する状態で一夜攪拌した。揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。混合物をセライトで濾過し、再度分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発成分を除去した。得られる混合物を１２％イソプロパノール／ＤＣＭによるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ）により精製し、標題化合物をシス／トランス異性体混合物として精製した。標題化合物は分取ＨＰＬＣ（溶出液：２０ｍＬ重炭酸アンモニウム水、ＡＣＮ）により単離した。
Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ５４８．００，実測値  ５４８．４．Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋１Ｈ２Ｏ＋０．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈの分析計算値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，４．１９；Ｎ，６．８７．実測値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，４．４０；Ｎ，６．５３。
【０４１２】
実施例３５
【０４１３】
【化９６】
0005557845.tif 000099
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（トランス｛５［１−イル−（４−ピリジル）］｝−１−ホスホノ−２，６−ジオキソホスフィナン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標題化合物は、実施例３４の手順に従い調製し、分取ＨＰＬＣにより、トランス異性体として、実施例３４のシス異性体と共に単離した。
Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ５４８．００，実測値  ５４８．４．Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ＰＳ＋１Ｈ２Ｏ＋０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈの分析計算値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，４．０７；Ｎ，６．６２．実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，４．０５；Ｎ，６．４４。
【０４１４】
実施例３６
【０４１５】
【化９７】
0005557845.tif 000100
２，２−ジメチル−プロピオン酸［５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロオピオニル−オキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−（２，２−ジメチル−プロピオニル−オキシメトキシ）−ホスフィノイルオキシメチルエステル
（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸（実施例２９、０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバル酸ヨードメチル（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．７５ｍＬ）の懸濁液を３日間攪拌した。３日後、反応液を蒸発させ、残渣をＭＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。ｍｐ２１０〜２１５℃。
Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ２Ｏ９ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｅ，計算値  ７７３．２７，実測値  ７７３．６；Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ２Ｏ９ＰＳの分析計算値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，６．００；Ｎ，３．６２．実測値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．６５。
【０４１６】
生物学例１
ＡＭＰＫＳＡＭＳＦ（インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイ）
組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）をバキュロウイルス発現系から得た。組換えウイルスは、スポドプテラ・フルギペルダ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）２１において、製造業者の説明書に従い、バキュロゴールド・バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンゲン）により、ＡＭＰＫ／ｐＢａｃＰａｋ９クローンを同時形質導入することにより生成させた。各回のウイルス増幅は、１０％血清含有グレイス培地中で５日間実施した。３回の増幅に付したウイルスをすべてのタンパク質生産手法に用いた。ＡＭＰＫ複合体を発現するために、ｓｆ２１細胞は、血清含有保存株からＳＦ９００ＩＩ培地（インビトロゲン）に系列希釈することにより、無血清培地（ＳＦ９００ＩＩ）に適応させ、９０ｒｐｍ、２７℃のシェーカーフラスコ中に維持した。組換えＡＭＰＫ酵素複合体は、無血清条件下、ｓｆ２１細胞に、サブユニットごとの１組換えウイルスを３種混合感染させることにより産生させた。細胞は、対数期、１×１０６細胞／ｍｌ、感染多重度約５で感染させた。細胞は、ウイルス感染７２時間後に、１０，０００×ｇの１５分間の遠心分離により収穫した。培養物２リットルからの昆虫細胞ペレットを溶解バッファー（５０ｍｌ）（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ−ＮａＣｌ、５０ｍＭ−ＮａＦ、３０ｍＭ−ＮａＰＰｉ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭ−ＺｎＣｌ２、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．４ｍｇ／ｍｌジギトニン）に再懸濁し、ドライアイス／エタノール浴中で２サイクルの凍結−融解に付した。不溶物を１０，０００×ｇでの遠心分離により除去し、上清をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用により分画した。２．５％ないし６％ＰＥＧで沈殿するタンパク質フラクションをブルー−セファロースステップ（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８，１１６７−１１７４，２００１）を用いるさらなる精製に使用した。
【０４１７】
インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイの総容量は、９６穴プレートにおいて５０μｌである。反応混合物は、バッファー（２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ３５）中、１００μＭ−ＡＴＰ（反応当たり０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ）及び５０μＭ−ＳＡＭＳ（ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ）を含んでいた。該酵素を添加して反応を開始させた。３０分間の３０℃でのインキュベーションの後、８０μｌの１％Ｈ３ＰＯ４を添加して反応を停止した。一部（１００μｌ）を９６穴マルチスクリーンプレート（ＭＡＰＨＮＯＢ５０；ミリポア・コープ；ベッドフォード、マサチューセッツ、米国）に移した。プレートを１％Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄し、トップ−カウントで検出した。基底活性（活性化因子不在下の反応）からの１分当たりのカウントを各ウエルから差し引き、データを％最大ＡＭＰ活性化として表し、ＥＣ５０を計算した。選択した化合物についての％最大ＡＭＰ活性化を下記表に示す。
【０４１８】
本発明化合物は、５０％を超えるヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）の最大ＡＭＰ活性化を有し、ＥＣ５０値は１０マイクロモル未満である。
【０４１９】
実施例１〜３６の化合物について、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）を用いて、インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイ法により試験し、１０マイクロモル未満のＥＣ５０値と６０％を超える最大ＡＭＰ活性化を有することが見出された。本発明の好適な化合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１を用いるインビトロＡＭＰＫ活性化アッセイにおいて、０．１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有することが判明した。
【０４２０】
【化９８】
0005557845.tif 000101
【０４２１】
生物学例２
ｄｂ／＋マウスにおけるＡＭＰ活性化因子による脂肪酸合成（ＦＡＳ）の阻害
肝臓における脂肪酸合成（ＦＡＳ）に対するＡＭＰＫ活性化因子の作用を判定するために、肝臓トリグリセリドに取り込まれる３Ｈ量に対する予め経口投与した化合物の作用を文献（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ，Ｍｉｙａｚａｗａ  Ｓ，Ｓｈｉｎｄｏ  Ｙ，ａｎｄ  Ｔ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１９７４  Ｓｅｐ  １９；３６０（３）：２７５−８８）記載に従って測定する。簡単に説明すると、マウス（ｄｂ／＋、ジャクソン・ラボラトリー、メイン）には、−８時間時点でＡＭＰＫ活性化因子を経口投与する。次に、−１時間時点で、マウスに、体重１００ｇ当たり０．５ｍｌの０．２ｍＣｉ３Ｈ水含有０．１５Ｍ−ＮａＣｌを注射する。０時点で頚部脱臼によりマウスを犠牲とし、ＦＡＳ分析用に肝臓を採取する。ＦＡＳ用肝臓を分析するために、４Ｍ−ＫＯＨ／５０％エタノール溶液中で、肝臓サンプルを９０℃で５時間加熱する。次に、肝臓のアルカリ性加水分解物をヘキサンで抽出し、１０Ｍ−Ｈ２ＳＯ４によりｐＨ＜２の酸性とする。次いで、肝臓の脂肪酸をさらにヘキサンで酸性化加水分解物から抽出し、暖気流により乾燥し、次いで、シンチレーション液に再懸濁し、ベータカウンターで計測する。肝臓１グラム当たりに合成された脂肪酸量は、肝臓トリグリセリドに取り込まれた３Ｈ量に基づき計算する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスにおいて合成される３Ｈ放射標識脂肪酸の量は、対照マウスで合成された３Ｈ放射標識脂肪酸の量よりも有意に低い。
【０４２２】
生物学例３
マウスでのＡＭＰＫ活性化因子によるインビボ治療研究（グルコース負荷試験）：
ＤＩＯマウスは、有効用量のＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼ活性化因子で同時に処理する。
【０４２３】
材料と方法：
オスＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウス（タコニック、薬物投与開始時１６〜１８週令）を使用する。マウスには、水と高脂肪食Ｄ１２４９２（リサーチ・ダイエット・インク）をアドリビタムに与える。マウスは、１週間の隔離順化期間、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％、１２時間の明暗サイクル（７：００〜１９：００）に維持した動物室で飼育する。次いで、動物に、経口胃管栄養法により、午前９時と午後５時の１日２回、媒体（５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロース／蒸留水）を投与する。９日後に、安定な体重を観察する。翌日（−１日）、マウスを４時間絶食させ、グルコース及びインスリンレベルを測定するために、尾部採血する。動物は、血漿グルコース、インスリンレベル及び体重に基づいてグループ分けする（ｎ＝８）。化合物投与を開始する前、０日に、体重とホッパー中の食物を記録する。グループの１群には媒体を経口投与し、一方、第２群には本発明のＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼ活性化因子を３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の用量で１日２回、１２日間、胃管栄養法により投与する。体重と食餌摂取量を一日おきに測定する。５日目に動物を４時間絶食し、朝の投与後の血漿グルコース及びインスリンレベルを測定する。１２日目に、体重と食餌摂取量を測定し、動物は最終の朝の投与を受ける。マウスを再び４時間絶食させ、既定時点（ｔ＝０分）で採血し、次いで、デキストロース（２ｇ／ｋｇ）を経口負荷する。デキストロース負荷２０分後及び９０分後に採血した尾部血液から、血漿グルコース及びインスリンレベルを測定する。ｔ＝０ないしｔ＝９０分からの血漿グルコースとインスリン変動プロフィールを用いて、各処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積算する。各処置についてのパーセント阻害値を、Ｄ７０１２摂食のＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウスに正規化したＡＵＣデータから得る。本発明の好適な化合物は、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの経口投与後、経口グルコース負荷試験の１２日目のグルコース及び／又はインスリンＡＵＣを有意に低下させる。
【０４２４】
生物学例４
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスでの急性摂食の研究；一般手法
これらの研究では成体ＤＩＯマウスを使用する。飼育室条件（制御された湿度、温度及び２４時間中１２時間の照明）に少なくとも２日間順化した後、食餌（Ｄ１２４９２；リサーチ・ダイエット・インク）をげっ歯類動物用ケージから除く。本発明のＡＭＰＫ活性化因子又は媒体を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内投与し、既知量の食餌をケージに戻す。化合物投与と食餌提供の最適な間隔は、化合物の脳内濃度が何時最高となるかに基づく化合物の半減期に基づく。残りの食物は数度の間隔で測定する。摂食は各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、ＡＭＰＫ活性化因子の食欲抑制作用を媒体の作用と比較する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスの摂食は、対照マウスの摂食よりも有意に少ない。
【０４２５】
生物学例５
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスでの慢性的減量の研究；一般手法
これらの研究では成体ＤＩＯマウスを使用する。離乳時又は離乳後間もなく、ラット又はマウスを、対照の食餌よりも高い比率の脂肪とスクロースを含有する食餌に限定的に接触させることにより肥満とする。肥満誘発に使用した食餌は、リサーチ・ダイエットＤ１２４５１食（４５％脂肪）である。げっ歯類は、対照の食餌ラットよりも有意に重くなり、且つより高い割合の体脂肪を獲得するまで、多くの場合９週まで食餌を摂取する。げっ歯類動物は、本発明のＡＭＰＫ活性化因子又は媒体の注射（１日１回ないし４回）又は連続注入を、経口的、腹腔内、皮下又は静脈内に受ける。摂食と体重を毎日又はより頻繁に測定する。摂食は各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、本発明のＡＭＰＫ活性化因子の食欲抑制作用と減量作用を、媒体での作用と比較する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスの減量は、対照マウスの減量よりも有意に大きい。
【０４２６】
本発明につき、その一部特定の実施態様に関して記述し、説明してきたが、様々な変更、修飾及び置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを当業者は正しく理解するであろう。例えば、本明細書に記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、上記の本発明化合物の適応症のいずれかについて、治療すべき哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用可能となり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物又は医薬担体が存在するか、並びに製剤のタイプ及び利用する投与様式に応じて、またそれに依存的に変わり得る；また、結果としてのかかる予期される変更又は相違は、本発明の目的と実施に応じて慎重に考慮される。従って、本発明は、以下に続く特許請求の範囲によって限定され、また、かかる特許請求の範囲は、妥当である限り、広く解釈すべきものである。