(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物
【化１】
0005642714.tif 000185
、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであるか、あるいは存在せず、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５−Ｌ３−Ｒ６、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５またはＬ１−Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＨ−Ｌ１−Ａｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ−Ｌ１−Ａｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２−Ｌ１−Ａｒ、ＮＨＣＯＮＨＡまたはＮＨＣＯＮＨ−Ｌ１−Ａｒ、Ｌ１−Ａｒ、Ｏ−Ｌ１−Ａｒ、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１、Ｌ３は、それぞれ互いに独立に、単結合、１、２、３、４または５個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキレンであり、これは非置換であってよく、またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｎ３、エテニルもしくはエチニルで一置換もしくは二置換されていてもよく、および／またはＲ４で一置換されていてもよく、１個または２個のＣＨ２基が、ＯもしくはＳ原子または−ＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２−もしくは−ＮＨＣＯ−基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ互いに独立に、Ａｒ、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有する単環式アルキルであり、その１個または２個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＮＨ−、−ＮＡ−、−ＣＨＡ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、および／またはその連結しているＣＨ基は、Ｎ原子によって置き換えられていてもよく、前記アルキルは、ＨａｌまたはＬＡによって一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＡ−、−ＮＨＣＯＡ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−または−Ａ−であり、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と、５、６、７、８、９または１０個の骨格原子を有する単環式または二環式芳香族の単環または複素環であり、これは非置換であってよく、あるいは互いに独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはＳＯ２Ｈａｌによって一、二または三置換されていてもよく、
環のＮ原子はＯ原子によって置換されて、Ｎ−オキシド基を形成することができ、
二環式芳香族環の場合には、２つの環のうち１つは、部分的に飽和していてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖または環式アルキルであり、その１個または２個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、その１〜３個のＨ原子はＨａｌで置き換えられていてもよく、その１個または２個のＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］。
【請求項２】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
0005642714.tif 000186
［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＸは、式（Ｉ’）について示した意味を有する］
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化３】
0005642714.tif 000187
［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＸは、式（Ｉ’）について示した意味を有する］
である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物であって、より詳細に指定されていない残基が、請求項１の式（Ｉ’）について示した意味を有するが、
下位式１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
下位式２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
下位式３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５またはＬ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、結合であり、
下位式４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、メチレンであり、
下位式５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、またはメチル、アミノメチル、メトキシメチル、アジドメチルもしくはトリアゾリルメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
下位式８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５またはＬ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５またはＬ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５またはＬ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、非置換のフェニルであるか、あるいはＨａｌもしくはＣＦ３で一置換されているか、またはＨａｌで二置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、非置換のフェニルであるか、あるいはＨａｌもしくはＣＦ３で一置換されているか、またはＨａｌで二置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
下位式１６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式１７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式１８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、ＮＨＣＯであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式１９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｌ１は、メチレンであり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
下位式２０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｒ５は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルであり、
下位式２１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−（ジメチル−アミノ）エチル、（エチル−アミノ）メチル、２−（メトキシ）エチル、２−（アリル−メチル−アミノ）エチル、（（ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニル）−メチル−アミノ）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルもしくは２−（ピペラジン−１−イル）エチルで置換されているメチレンであり、
下位式２２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、または（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチルもしくは２−（ジメチル−アミノ）エチルで置換されているメチレンであり、
下位式２３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
下位式２４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ５は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
下位式２５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
下位式２６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−（ジメチル−アミノ）エチル、（エチル−アミノ）メチル、２−（メトキシ）エチル、２−（アリル−メチル−アミノ）エチル、（（ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニル）−メチル−アミノ）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルもしくは２−（ピペラジン−１−イル）エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、または（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチルもしくは２−（ジメチル−アミノ）エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ５は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４−Ｌ２−Ｒ５であり、
Ｌ１は、非置換のメチレンであるか、または（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチルもしくは２−（ジメチル−アミノ）エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ４は、フェニレンであり、
Ｌ２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ５は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｌ１−Ａｒであり、
下位式３３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｌ１は、結合であり、
下位式３４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｒ４は、ピペリジニルであり、
下位式３５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ４であり、
Ｒ４は、ピペリジニルであり、
Ｒ２は、Ｌ１−Ａｒであり、
Ｌ１は、結合である、
化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４がメタ−フェニレンである、請求項４に記載の下位式１６、１７、１８、１９、２０、２３、２４、２５、２８、２９、３０または３１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
４−［２−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−ジメチルアミノ−１−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−ジメチルアミノ−１−｛３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（１−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−ジメチルアミノ−１−｛３−［（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−ジメチルアミノ−１−｛３−［（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−メチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−｛［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−メトキシ−４−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［１−（３−｛［２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛（Ｒ）−１−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛３−（アリル−メチル−アミノ）−１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［８−（アミノカルボニル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−２−（３−ニトロフェニル）エチル］メチルカルバメート、
４−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（１−｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛２−メチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−メトキシ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド、
４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛３−［（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛（Ｒ）−１−［３−（３，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−ベンジルオキシ−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛（Ｒ）−１−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［３−（｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（１−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
［２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−メトキシ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−｛（Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−エトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（２−アミノ−エチル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
６−クロロ−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
活性成分としての請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む薬剤。
【請求項９】
過剰増殖性疾患治療用薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ａ）有効量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１２】
ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、すべての他の置換基が、請求項１の式（Ｉ’）について定義した意味を有し、式（Ｉ’−ＩＩＩ）のカルボン酸化合物
【化４】
0005642714.tif 000188
をＬＡ−ＯＨと反応させて、対応する式（Ｉ’−ＩＩ）のカルボン酸ＬＡエステル
【化５】
0005642714.tif 000189
を得、次いでそれをＨ２Ｎ−Ｒ１と反応させて、式（Ｉ’−Ｉ）の化合物
【化６】
0005642714.tif 000190
を得、最後にそれを式（Ｉ’）のカルボン酸アミド
【化７】
0005642714.tif 000191
に変換する、式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な、一連の置換アミノアザヘテロ環式カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、およびかかる化合物を含有する医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Ｈａｒｄｉｅ,Ｇ.およびＨａｎｋｓ,Ｓ.（１９９５年）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ.Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ,Ｓ.Ｋ.、Ｈｕｎｔｅｒ,Ｔ.、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、９：５７６〜５９６頁（１９９５年）;Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７〜４１４頁（１９９１年）;Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９〜４２９頁（１９９２年）;Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５〜５９６頁（１９９３年）;Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１３：２３５２〜２３６１頁（１９９４年））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの制御機構によって特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質とタンパク質の相互反応、タンパク質と脂質の相互反応、およびタンパク質とポリヌクレオチドの相互反応が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、２つ以上の機構によって制御され得る。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、それに限定されるものではないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を含む多くの様々な細胞過程を制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子および分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、または転写因子を、活性化または不活化（直接的または間接的に）するように機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病態、中枢神経系の疾患および病態、ならびに血管形成を含むいくつかの疾患に関与するとされてきた。
【０００５】
中でも酵素としてのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含有するシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増大または生存応答を媒介することが長い間知られている。この経路が、多くの増殖因子によってアポトーシスを抑制するために使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータが存在する。酵素ＰＩ３Ｋは、様々な成長因子および生存因子、例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦによって活性化され、ポリホスファチジルイノシトールの発生によって、キナーゼＰＤＫ１およびＡｋｔとしても公知のタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流シグナル伝達事象の活性化を開始する。これは、宿主組織、例えば血管内皮細胞ならびに腫瘍においても当てはまる。タンパク質キナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼおよびｐｐ７０Ｓ６Ｋとしても公知）は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーの一員である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリン−スレオニンキナーゼであり、これはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の成分である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、数々のマイトジェン、ホルモンおよび増殖因子に応答して、いくつかの部位でリン酸化を介して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用することから、ｍＴＯＲを含有する複合体（ＴＯＲＣ１）によって制御される。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴおよびＰＫＣζによって制御される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化し不活化することによって、ｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマニンによって阻害されたがラパマイシンでは阻害されなかったｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異遺伝子の研究は、ＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の制御とは無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対する作用を示し得ることを示唆している。
【０００６】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によってタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質および翻訳伸長因子（その発現の増大は、細胞成長および増殖にとって必須である）を含む、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増大と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始においてオリゴピリミジン領域（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含有するが、これは、翻訳レベルでのｍＲＮＡの制御にとって必須であることが示されている。
【０００７】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は、翻訳へのその関与に加えて、細胞周期調節、神経細胞分化、細胞運動性の制御、ならびに腫瘍転移において重要な細胞の応答、免疫応答および組織修復にも関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期への進入に基づく分裂促進応答を破壊するが、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行にとって必須であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化型活性化形態の生成が阻害される結果であると特定されている。
【０００８】
腫瘍細胞増殖およびアポトーシスからの細胞保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて支持される。例えば、ＮｏｒｔｈｅｒｎおよびＷｅｓｔｅｒｎ分析によって、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅には、対応するｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加が伴うことがそれぞれ明らかになった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.（１９９９年）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳ６Ｋ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ １７ｑ２３ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）。
【０００９】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を含有する乳腺腫瘍の８７％、およびＢＲＣＡ１変異を有する腫瘍の５０％、ならびに膵臓、膀胱および神経芽細胞腫などの他の癌型において増幅する（Ｍ.Ｂａｒｌｕｎｄ、Ｏ.Ｍｏｎｎｉ、Ｊ.Ｋｏｎｏｎｅｎ、Ｒ.Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ、Ｊ.Ｔｏｒｈｏｒｓｔ、Ｇ.Ｓａｕｔｅｒ、Ｏ.−Ｐ.Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ａｎｄ Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ Ａ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００年、６０：５３４０〜５３４６頁参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子を伴うことが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.(２０００年):６０、５３７１〜５３７５頁）。
【００１０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域の増幅および過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連が観測されている。
【００１１】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療した腎癌の患者において観測された。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な線形関連が報告された。
【００１２】
エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１はＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、それによってｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活化できるようになる。ＬＫＢ１の変異は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳの患者は、癌を発症する可能性が一般集団よりも１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、ＬＫＢ１を不活化する変異を有する。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患および障害に関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如は、加齢性および食事性肥満を防止すると同時に、インスリン感受性を強化することが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症、および高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｍｉａ）などの代謝性疾患および障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、その知見を基に支持されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適していると説明される化合物は、ＷＯ０３／０６４３９７、ＷＯ０４／０９２１５４、ＷＯ０５／０５４２３７、ＷＯ０５／０５６０１４、ＷＯ０５／０３３０８６、ＷＯ０５／１１７９０９、ＷＯ０５／０３９５０６、ＷＯ０６／１２０５７３、ＷＯ０６／１３６８２１、ＷＯ０６／０７１８１９、ＷＯ０６／１３１８３５およびＷＯ０８／１４０９４７に開示されている。
【００１５】
本発明の化合物のさらなる分子標的は、オーロラキナーゼ（Ａ、ＢおよびＣ）である。保存されたセリン／スレオニンキナーゼのオーロラファミリーは、細胞分化の最中に必須の機能を発揮する。哺乳動物のこの３種のパラログは配列が非常に類似しているが、それらの局在性、機能、基質および制御パートナーは著しく異なっている。オーロラＡは、主に有糸分裂の最中に紡錘体極に関連し、そこでは中心体の分離および成熟に必要とされる（Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ ＥＡ.Ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅｓ ｄａｗｎ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.、（２００４年）１０：２３４〜２３５頁（２００４年）。紡錘体の集合には、ＸＫＬＰ２（ＴＰＸ２）の標的タンパク質が、Ｒａｎ−ＧＴＰを必要とする機構を介してオーロラＡを紡錘体極の微小管に向かわせることが必要である（Ｍａｒｕｍｏｔｏ Ｔ、Ｚｈａｎｇ Ｄ、Ｓａｙａ Ｈ.Ａｕｒｏｒａ Ａ−Ａ ｇｕａｒｄｉａｎ ｏｆ ｐｏｌｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ、（２００５年）５ ４２〜５０頁（２００５年）。オーロラＡはまた、卵母細胞の成熟を促進する減数分裂、極体の放出、紡錘体の位置決めおよび分裂中期Ｉの終了において機能する。オーロラＡの制御は、リン酸化／脱リン酸化および分解を介して生じる。タンパク質ホスファターゼ１は、オーロラを負に制御し、この相互反応はＴＰＸ２によって調節される。オーロラＢは、有糸分裂において多機能を有する染色体パッセンジャータンパク質である。パッセンジャー複合体の他の２つの成分である、内部セントロメアタンパク質（ＩＮＣＥＮＰ）およびサバイビンは、キナーゼの標的因子および制御因子として機能する（Ｂｉｓｈｏｐ ＪＤ ａｎｄ Ｓｈｕｍａｃｈｅｒ ＪＭ. Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＮＣＥＮＰ） ｂｙ ｔｈｅ ａｕｒｏｒａ Ｂ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ａｕｒｏｒａ Ｂ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.（２００２年）２７７：２７５７７〜２７５８０頁。オーロラＢは、コンデンシンおよび正常な染色体の凝縮を標的とするヒストンＨ３のリン酸化に必要である。オーロラＢは、最近になって、染色体の二方向性（ｂｉｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）、動原体−微小管の相互反応および紡錘体集合のチェックポイントにとって必須であることも示されている。オーロラＢは、細胞質分裂の完了に必須である。ミオシンＩＩ調節鎖、ビメンチン、デスミンおよびグリア線維性酸性タンパク質は、その分裂溝基質の一部である。オーロラＢは、ＭｇｃＲａｃＧＡＰをリン酸化し、それを収縮環のＲｈｏＡの活性化因子に形質転換する（Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ Ｙ、Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｔ、Ｈｉｒｏｓｅ Ｋ、Ｔｏｎｏｚｕｋａ Ｙ、Ｋａｗａｊｉｒｉ Ａ、Ｂａｏ Ｙ、Ｄｅｎｇ Ｘ、Ｔａｔｓｕｋａ Ｍ、Ｎａｒｕｍｉｙａ Ｓ、Ｍａｙ Ｗ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａｕｒｏｒａ Ｂ ｃｏｎｖｅｒｔｓ ＭｇｃＲａｃＧＡＰ ｔｏ ａ ＲｈｏＧＡＰ ｄｕｒｉｎｇ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ.Ｄｅｖ.Ｃｅｌｌ、（２００３年）４：５４９〜５６０頁。オーロラＣキナーゼは、減数分裂細胞において優先的に発現するように見えること以外はほとんど知られていない。細胞周期の最中、オーロラキナーゼは、それらの結合パートナー基質であるＩＮＣＥＮＰ、サバイビンおよびＴＰＸ２によって助けられて、それらの細胞内標的に移行する。これによって、有糸分裂事象の振付けにとって必須となるさらなる制御レベルがもたらされる。
【００１６】
オーロラＡおよびＢキナーゼは、ヒトの癌において増加することが多く、したがってこれらは治療介入にとって魅力的な標的となる。最近になって、オーロラキナーゼの小分子阻害剤が報告されたが、細胞質分裂に対するそれらの作用は、未だ詳細には研究されていない。例えば、オーロラキナーゼに対して高い選択性を有する強力な小分子阻害剤であるＶＸ−６８０は、ヒトの多様な腫瘍型の細胞周期の進行を遮断し、アポトーシスを誘発する。この化合物は、様々なインビボ異種移植モデルにおいて腫瘍の成長を強力に阻害し、したがって十分に耐容性を示す用量において白血病、結腸腫瘍および膵臓の腫瘍の退行をもたらす（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＥＡ、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ Ｄ、Ｍｏｏｒｅ Ｊ、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ＲＫ、Ａｊｏｓｅ−Ａｄｅｏｇｕｎ ＡＯ、Ｎａｋａｙａｍａ Ｔ.Ｇｒａｈａｍ ＪＡ、Ｄｅｍｕｒ  Ｃ、Ｈｅｒｃｅｎｄ Ｔ、Ｄｉｕ−Ｈｅｒｃｅｎｄ Ａ、Ｓｕ Ｍ、Ｇｏｌｅｃ ＪＭ、Ｍｉｌｌｅｒ ＫＭ ＶＸ−６８０、ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅｓ、ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.、（２００４年）１０：２６２〜２６７頁。別の新規な細胞周期阻害剤であるＪＮＪ−７７０６６２１は、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびオーロラキナーゼを強力に阻害し、様々な起源の腫瘍細胞の増殖を選択的に遮断したが、インビトロにおける正常なヒト細胞の成長の阻害では、有効性が約１０分の１低かった。ヒトの癌細胞では、ＪＮＪ−７７０６６２１による治療は、ｐ５３、網膜芽細胞腫またはＰ糖タンパク質の状態とは無関係に細胞の成長を阻害し、アポトーシスを活性化し、コロニー形成を低減した。ＪＮＪ−７７０６６２１は、低濃度では細胞の成長速度を緩慢にし、高濃度では細胞傷害性を誘発した。ＣＤＫ１キナーゼ活性の阻害によって、ＣＤＫ１リン酸化状態が変化し、薬物治療後のヒトの腫瘍細胞では、網膜芽細胞腫などの下流基質への干渉も示された。ＪＮＪ−７７０６６２１は、Ｇ１の進行を遅延させ、細胞周期をＧ２−Ｍ期で停止させた（Ｅｍａｎｕｅｌ Ｓ、Ｒｕｇｇ ＣＡ、Ｇｒｕｎｉｎｇｅｒ ＲＨ、Ｌｉｎ Ｒ、Ｆｕｅｎｔｅｓ−Ｐｅｓｑｕｅｒａ Ａ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＰＪ、Ｗｅｔｔｅｒ ＳＫ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ Ｂ、Ｋｒｕｇｅｒ ＷＷ、Ｎａｐｉｅｒ  Ｃ、Ｊｏｌｌｉｆｆｅ Ｌ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ ＳＡ、Ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＪＮＪ−７７０６６２１：Ａ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、（２００５年）６５：９０３８〜９０４６頁）。オーロラキナーゼの阻害に起因するさらなる細胞作用には、核内倍加およびヒストンＨ３リン酸化の阻害が含まれていた。ヒトの腫瘍の異種移植モデルでは、著しい抗癌活性をもたらすいくつかの間欠的投与スケジュールが同定された。
【００１７】
本発明の化合物のさらに別の標的は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）である。ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣタンパク質キナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。したがってＰＤＫ１は、多様な代謝性、増殖性および生命維持性作用の重要な制御因子である。
【００１８】
ＰＤＫ１などのタンパク質キナーゼによって引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常活性または活動亢進を特徴とする。異常活性は、（１）通常はこれらのタンパク質キナーゼを発現しない細胞における発現、（２）癌などの望ましくない細胞増殖をもたらすキナーゼの発現増大、（３）癌などの望ましくない細胞増殖および／または対応するタンパク質キナーゼの活動亢進をもたらすキナーゼ活性の増大のいずれかに関係する。活動亢進は、特定のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患に相関し得る活性レベルの発生（すなわち、細胞増殖疾患の１つまたは複数の症候の重症度が、キナーゼレベルの増大に伴って増大する）のいずれかに関係し、タンパク質キナーゼの生体利用能は、このキナーゼの一連の結合タンパク質の有無によっても影響され得る。
【００１９】
ＰＤＫ１の場合、このキナーゼの基質であるＰＫＢおよびＳ６Ｋの異常活性は、ＰＴＥＮ遺伝子の点突然変異を示し、それによって制御されない増殖および高生存率をもたらす数多くの癌型において観測されている。したがってＰＤＫ１の阻害剤は、構成的に活性化されたＡＧＣキナーゼを用いる癌細胞の治療において有利になるはずである。
【００２０】
本発明の説明
本発明の目的は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用な新規のｐ７０Ｓ６Ｋ、オーロラキナーゼおよび／またはＰＤＫ１阻害剤に、それらの活性およびそれらの可溶性の両方に関して優れた薬理学的特性、代謝クリアランス、ならびに生体利用能の特徴を与えることである。
【００２１】
結果として、本発明は、前述の疾患の治療に有用な、キナーゼ阻害剤としての新規な置換アザヘテロ環式カルボキサミド化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式（Ｉ）
【００２３】
【化１】
0005642714.tif 000002
【００２４】
によって定義され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏであるか、または存在せず、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5−Ｌ3−Ｒ6、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4であり、
Ｒ2'、Ｒ2''は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＨ−Ｌ1−Ａｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ−Ｌ1−Ａｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2−Ｌ1−Ａｒ、ＮＨＣＯＮＨＡまたはＮＨＣＯＮＨ−Ｌ1−Ａｒ、Ｌ1−Ａｒ、Ｏ−Ｌ1−Ａｒ、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1、Ｌ3は、それぞれ互いに独立に、単結合、１、２、３、４または５個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキレンであり、これは非置換であってよく、またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、Ｎ3、エテニルもしくはエチニルで一置換もしくは二置換されていてもよく、および／またはＲ4で一置換されていてもよく、１個または２個のＣＨ2基が、ＯもしくはＳ原子または−ＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）ＣＯＯ−、−ＳＯ2−もしくは−ＮＨＣＯ−基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2またはＣＮであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立に、Ａｒ、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有する単環式アルキルであり、その１個または２個のＣＨ2基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＮＨ−、−ＮＡ−、−ＣＨＡ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、および／またはその連結しているＣＨ基は、Ｎ原子によって置き換えられていてもよく、該アルキルは、ＨａｌまたはＬＡによって一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＡ−、−ＮＨＣＯＡ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−または−Ａ−であり、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と、５、６、７、８、９または１０個の骨格原子を有する単環式または二環式芳香族の単環または複素環であり、これは非置換であってよく、あるいは互いに独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａおよび／またはＳＯ2Ｈａｌによって一、二または三置換されていてもよく、
環のＮ原子はＯ原子によって置換されて、Ｎ−オキシド基を形成することができ、
二環式芳香族環の場合には、２つの環のうち１つは、部分的に飽和していてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖または環式アルキルであり、その１個または２個のＣＨ2基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、その１〜３個のＨ原子はＨａｌで置き換えられていてもよく、その１個または２個のＣＨ3基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ2またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する、非分岐または分岐の直鎖アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００２５】
一般に、２回以上現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。全体を通して、残基およびパラメータは、別段明確に示されない限り式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００２６】
したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示した好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００２８】
「Ａ」は、例えば、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを示す。
【００２９】
「Ａ」はさらに、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロメチル、１,１,１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどの、１個または２個のＣＨ2基が、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいはさらに１〜３個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい先に定義のアルキルを示す。
【００３０】
例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチルまたはシアノアルキルなどの「Ａ」の他の例では、１個または２個のＣＨ3基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ(ＬＡ)Ｈ、Ｎ(ＬＡ)2またはＣＮによって置き換えられていている。
【００３１】
環式Ａは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００３２】
「ＬＡ」は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００３３】
「Ａｒ」は、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、さらに好ましくは、例えばそのそれぞれが、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって一、二または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００３４】
「Ａｒ」は、さらにフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３，５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、(４−メトキシフェニル)メチル、(３−メトキシフェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)エチル、(３−メトキシフェニル)エチルを示す。
【００３５】
「Ａｒ」はさらに好ましくは、２−、３−または４−フェニル、２−、３−または４−フェニルメチル、２−、３−または４−フェニルエチル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、３−または４−ピリジルエチル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−、または６−ピラジン−１−または４−イル、さらにより好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６、−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、３−、４−または５−イル、４−、５−、または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを示し、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−２−、４−または５−イル、チオフェン−２−または３−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、フラン−２−または３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−、３−、４−または５−イルを示し、
そのそれぞれは非置換であるか、あるいは例えば、カルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび／またはメチルスルホニルによって一、二または三置換されていてもよい。
【００３６】
複素環式「Ａｒ」残基はまた、一部または完全に水素化していてもよく、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３，４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはさらに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、その上好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、インダン−１−、２−、４−または５−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニル、テトラヒドロフラン−２−または３−イルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいは例えば、カルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび／またはメチルスルホニルによって一、二または三置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ1が、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5−Ｌ3−Ｒ6である場合、残基Ｒ4は、明らかに架橋機能を有しており、それが有することができる任意のさらなる置換とは独立に、リンカーＬ1およびＬ2によって置換されている。
【００３８】
Ｒ1が、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5−Ｌ3−Ｒ6である場合、残基Ｒ5に同じことが適用される。したがってＲ5は、それが有することができる任意のさらなる置換とは独立に、リンカーＬ1およびＬ2によって置換されている。
【００３９】
したがって、Ｒ4およびＲ5のこれらの意味において、Ａｒ(＝アリール)はアリーレンになり、単環式アルキルは単環式アルキレンになる。例えば、フェニルはフェニレンになり得、ピリジルはピリジレンになり得、シクロヘキシルはシクロへキシレンになり得る。
【００４０】
用語「置換されている」は、好ましくは、別段の指定がない限り複数の異なる度合いの置換が可能である前述の置換基による置換に関する。
【００４１】
すべての比のその混合物を含む、これらの化合物のすべての生理的に許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体も、本発明に合致する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができる。それらはしたがって、様々な鏡像異性形態で存在することができ、ラセミ形態または光学的に活性な形態であってよい。したがって本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物に関する。
【００４３】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なり得るため、鏡像異性体を使用するのが望ましい。これらの場合、最終生成物または中間体も、当業者に公知の化学的または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。
【００４４】
ラセミアミンの場合、光学的に活性な分割剤を用いる反応によって、ジアステレオマーが混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定した、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体、あるいはキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用する、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分割が有利である。この目的に合った適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール溶媒混合物である。
【００４５】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含有するラセミ体を分割するための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼを使用する方法である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に一致する。
【００４７】
【化２】
0005642714.tif 000003
【００４８】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）のＲ2'、Ｒ2''について示した意味を有し、Ｒ1、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について示した意味を有する］。
【００４９】
特に好ましいのは、式（ＩＩ）の化合物である。
【００５０】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の下位式１〜３９の化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
下位式１では、
Ｘは、Ｃ−Ｒ3であり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ3は、Ｈであり、
下位式２では、
Ｘは、Ｃ−Ｒ3であり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ3は、Ｈであり、
下位式３では、
Ｘは、Ｃ−Ｒ3であり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｒ2'、Ｒ2''は、Ｈであり、
Ｌ1は、メチレンであり、
下位式４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
下位式５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
下位式６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、結合であり、
下位式７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、メチレンであり、
下位式８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、またはメチル、アミノメチル、メトキシメチル、アジドメチルもしくはトリアゾリルメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
下位式１１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式１５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5またはＬ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、非置換のフェニルであるか、あるいはＨａｌもしくはＣＦ3で一置換されているか、またはＨａｌで二置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシまたはアミノであり、
下位式１８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、非置換のフェニルであるか、あるいはＨａｌもしくはＣＦ3で一置換されているか、またはＨａｌで二置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
下位式１９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ5は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、ＮＨＣＯであり、
Ｒ5は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式２２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｌ1は、メチレンであり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、ＮＨＣＯまたはＮＨＣＯＮＨであり、
Ｒ5は、非置換のフェニルであるか、またはＨａｌで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
下位式２３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｒ5は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルであり、
下位式２４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、２−(メトキシ)エチル、２−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、２−(ピペリジン−１−イル)エチルもしくは２−(ピペラジン−１−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
下位式２５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、または（メチル−アミノ）メチル、（ジメチル−アミノ）メチル、メチルもしくは２−（ジメチル−アミノ）エチルで置換されているメチレンであり、
下位式２６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
下位式２７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ5は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
下位式２８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
下位式２９では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、２−(メトキシ)エチル、２−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、２−(ピペリジン−１−イル)エチルもしくは２−(ピペラジン−１−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３０では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは２−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３１では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−、または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３２では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−、または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ5は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３３では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−、または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３４では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり、
Ｌ1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは２−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
Ｒ4は、フェニルであり、
Ｌ2は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、ＮＨＣＯＯＣＨ2−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｒ5は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているＡｒであり、
Ｒ2は、Ｈまたはメトキシであり、
下位式３５では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｒ2は、Ｌ1−Ａｒであり、
下位式３６では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、結合であり、
下位式３７では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｒ4は、ピペリジニルであり、
下位式３８では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｒ4は、ピペリジニルであり、
Ｒ2は、Ｌ1−Ａｒであり、
Ｌ1は、結合であり、
下位式３９では、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｒ1は、Ｌ1−Ｒ4であり、
Ｌ1は、アミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチルまたは２−アミノプロプ−２−イルで置換されているメチレンであり、
Ｒ4は、請求項１のＡｒについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはシアノであり、
残りの残基は、先の式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の下位式１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、３１、３２、２２または３４のより好ましい化合物では、Ｒ4はメタ−フェニレンである。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物には、以下の表１、２および３に列挙した化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
【００５３】
【表１−１】
0005642714.tif 000004
【００５４】
【表１−２】
0005642714.tif 000005
【００５５】
【表１−３】
0005642714.tif 000006
【００５６】
【表１−４】
0005642714.tif 000007
【００５７】
【表１−５】
0005642714.tif 000008
【００５８】
【表１−６】
0005642714.tif 000009
【００５９】
【表１−７】
0005642714.tif 000010
【００６０】
【表１−８】
0005642714.tif 000011
【００６１】
【表１−９】
0005642714.tif 000012
【００６２】
【表１−１０】
0005642714.tif 000013
【００６３】
【表１−１１】
0005642714.tif 000014
【００６４】
【表１−１２】
0005642714.tif 000015
【００６５】
【表１−１３】
0005642714.tif 000016
【００６６】
【表１−１４】
0005642714.tif 000017
【００６７】
【表１−１５】
0005642714.tif 000018
【００６８】
【表１−１６】
0005642714.tif 000019
【００６９】
【表１−１７】
0005642714.tif 000020
【００７０】
【表１−１８】
0005642714.tif 000021
【００７１】
【表１−１９】
0005642714.tif 000022
【００７２】
【表１−２０】
0005642714.tif 000023
【００７３】
【表１−２１】
0005642714.tif 000024
【００７４】
【表１−２２】
0005642714.tif 000025
【００７５】
【表１−２３】
0005642714.tif 000026
【００７６】
【表１−２４】
0005642714.tif 000027
【００７７】
【表１−２５】
0005642714.tif 000028
【００７８】
【表１−２６】
0005642714.tif 000029
【００７９】
【表１−２７】
0005642714.tif 000030
【００８０】
【表１−２８】
0005642714.tif 000031
【００８１】
【表１−２９】
0005642714.tif 000032
【００８２】
【表１−３０】
0005642714.tif 000033
【００８３】
【表２−１】
0005642714.tif 000034
【００８４】
【表２−２】
0005642714.tif 000035
【００８５】
【表２−３】
0005642714.tif 000036
【００８６】
【表２−４】
0005642714.tif 000037
【００８７】
【表２−５】
0005642714.tif 000038
【００８８】
【表２−６】
0005642714.tif 000039
【００８９】
【表２−７】
0005642714.tif 000040
【００９０】
【表２−８】
0005642714.tif 000041
【００９１】
【表２−９】
0005642714.tif 000042
【００９２】
【表２−１０】
0005642714.tif 000043
【００９３】
【表２−１１】
0005642714.tif 000044
【００９４】
【表２−１２】
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【００９５】
【表２−１３】
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【００９６】
【表２−１４】
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【００９７】
【表２−１５】
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【表２−１７】
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【０１００】
【表２−１８】
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【０１０１】
【表２−１９】
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【０１０２】
【表２−２０】
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【０１０３】
【表２−２１】
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【０１０４】
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【０１０５】
【表２−２３】
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【０１０６】
【表２−２４】
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【０１０７】
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【０１１０】
【表２−２８】
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【０１１１】
【表２−２９】
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【０１１２】
【表２−３０】
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【０１１３】
【表２−３１】
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【０１１４】
【表２−３２】
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【０１１５】
【表２−３３】
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【０１１６】
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【０１１８】
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【０１１９】
【表２−３７】
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【０１２０】
【表２−３８】
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【０１２１】
【表２−３９】
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【０１２２】
【表２−４０】
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【０１２３】
【表２−４１】
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【０１２４】
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【０１２５】
【表２−４３】
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【０１２６】
【表２−４４】
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【０１２７】
【表２−４５】
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【０１２８】
【表２−４６】
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【０１２９】
【表２−４７】
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【０１３０】
【表２−４８】
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【０１３１】
【表２−４９】
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【０１３２】
【表２−５０】
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【０１３３】
【表２−５１】
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【０１３４】
【表２−５２】
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【０１３５】
【表２−５３】
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【０１３６】
【表２−５４】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
【表２−５７】
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【０１４０】
【表２−５８】
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【０１４１】
【表２−５９】
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【０１４２】
【表２−６０】
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【０１４３】
【表２−６１】
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【０１４４】
【表２−６２】
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【０１４５】
【表２−６３】
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【０１４６】
【表２−６４】
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【０１４７】
【表２−６５】
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【０１４８】
【表２−６６】
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【０１４９】
【表２−６７】
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【０１５０】
【表２−６８】
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【０１５１】
【表２−６９】
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【０１５２】
【表２−７０】
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【０１５３】
【表２−７１】
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【０１５４】
【表２−７２】
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【０１５５】
【表２−７３】
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【０１５６】
【表２−７４】
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【０１５７】
【表２−７５】
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【０１５８】
【表２−７６】
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【０１５９】
【表２−７７】
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【０１６０】
【表２−７８】
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【０１６１】
【表２−７９】
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【０１６２】
【表２−８０】
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【０１６３】
【表２−８１】
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【０１６４】
【表２−８２】
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【０１６５】
【表２−８３】
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【０１６６】
【表２−８４】
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【０１６７】
【表２−８５】
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【０１６８】
【表２−８６】
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【０１６９】
【表２−８７】
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【０１７０】
【表２−８８】
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【０１７１】
【表２−８９】
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【０１７２】
【表２−９０】
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【０１７３】
【表２−９１】
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【０１７４】
【表２−９２】
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【０１７５】
【表２−９３】
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【０１７６】
【表２−９４】
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【０１７７】
【表２−９５】
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【０１７８】
【表２−９６】
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【０１７９】
【表２−９７】
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【０１８０】
【表２−９８】
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【０１８１】
【表２−９９】
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【０１８２】
【表２−１００】
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【０１８３】
【表２−１０１】
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【０１８４】
【表２−１０２】
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【０１８５】
【表２−１０３】
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【０１８６】
【表２−１０４】
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【０１８７】
【表２−１０５】
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【０１８８】
【表２−１０６】
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【０１８９】
【表２−１０７】
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【０１９０】
【表２−１０８】
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【０１９１】
【表２−１０９】
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【０１９２】
化合物番号１９１、１９２、１９８、２００、２０３、２１８、２２０、２２６、２２７、２３２、２６０、２８９、２９０、３１１、３１８、３２７、３２８、３４６、３５４、３７８、３９３、４０２、４０７、４１０、４１３、４１７、４３９、４５１、４５５、４６０、４６８、４７９、４８０、４８１、５０４、５０９、５１３、５２２、５２３、５３３、５３４、５３６、７４０および７４１は、表２から意図的に削除した。
【０１９３】
【表３−１】
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【０１９４】
【表３−２】
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【０１９５】
【表３−３】
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【０１９６】
【表３−４】
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【０１９７】
【表３−５】
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【０１９８】
【表３−６】
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【０１９９】
【表３−７】
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【０２００】
【表３−８】
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【０２０１】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であってよい。「プロドラッグ化合物」は、例えばそれぞれ酵素により、または酵素の関与なしに実施される酸化、還元、加水分解等によって、生体中の生理条件下で生物学的に活性な本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化またはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいはヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されている、またはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいはカルボキシル基が、エステル化またはアミド化されている化合物、あるいはスルフヒドリル基が、担体分子と、例えば薬物を標的および／または細胞のサイトゾルに選択的に送達するペプチドとジスルフィド架橋を形成している化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボン酸塩が、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【０２０２】
本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。
【０２０３】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態は、別個におよび任意の比の混合物として一緒に特許請求される。立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等についても同じことが適用される。
【０２０４】
所望に応じて、異性体は、当技術分野で周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体に関しても、例えばキラル固定相を使用することによって同じことが適用される。さらに鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することによって、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することによって単離できる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を使用して立体選択的な合成から得ることができる。
【０２０５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または塩の溶媒和物の形態であってよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性または塩基性の基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用できる塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。かかる塩のより的確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、または例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩が含まれる。１つまたは複数の塩基性の基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が含まれる。本発明の化合物が、分子中に酸性および塩基性の基を同時に含有する場合、本発明は、前述の塩の形態に加えて、内塩またはベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えばこれらの塩を溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低く、医薬品における使用には直接的には適していないが、例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製の中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。
【０２０６】
さらに本発明は、活性成分としての本発明の化合物もしくはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０２０７】
「医薬組成物」は、１つまたは複数の活性成分および担体を構成する１つまたは複数の不活性な成分、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、錯体化または凝集から、あるいは成分の１つまたは複数の解離から、あるいは成分の１つまたは複数の他の種類の反応または相互反応から直接的または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって生成された任意の組成物を包含する。
【０２０８】
本発明の医薬組成物はさらに、１つまたは複数のさらなる本発明の化合物、あるいはプロドラッグ化合物または他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤などの１つまたは複数の他の化合物を、活性成分として含むことができる。
【０２０９】
医薬組成物には、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼(点眼用)、肺(経鼻または頬側吸入)または経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療を受ける病態の性質および重症度、ならびに活性成分の性質に応じて変わることになる。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０２１０】
一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫などの癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性(myelogneous)白血病、骨髄細胞白血病などの血液系腫瘍、神経膠腫、カポジ肉腫、あるいは任意の他の種類の固形または液性腫瘍の治療用である。好ましくは、治療を受ける癌は、乳房、結腸直腸、肺、前立腺または膵臓癌、あるいは膠芽腫から選択される。
【０２１１】
本発明はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関係する過剰増殖性疾患、ならびに哺乳動物のｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによって調節される疾患、または癌および炎症などの異常増殖によって媒介される障害を治療する医薬品の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０２１２】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは水和物と、薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管新生に関係する疾患を治療するための化合物または医薬組成物に関する。
【０２１３】
一実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症(sclerodema)などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに加齢性黄斑変性症からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０２１４】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌治療剤と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害するための化合物または医薬組成物に関し、該化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグおよび該化学療法剤の量は、一緒になって異常細胞の成長の阻害に有効となる量である。多くの抗癌治療剤が、現在、当技術分野で公知である。一実施形態では、抗癌治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤である。別の実施形態では、抗癌治療剤は、ベバシツマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブおよびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態では、抗癌治療剤は、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３(Ｆｌｔ−４としても公知)、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋなどの別のタンパク質キナーゼの阻害剤である。
【０２１５】
本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを放射線療法と組み合わせて哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害し、または過剰増殖性障害を治療するための方法に関し、該化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物の異常細胞の成長の阻害または過剰増殖性障害の治療に有効となる量である。放射線療法を投与する技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書で記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通り決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、かつ／またはその成長を阻害する目的の放射線治療に対して、かかる細胞の感受性をより高くすることができると思われる。
【０２１６】
したがって、本発明はさらに、放射線治療に対して異常細胞を感作させるのに有効な量の、本発明の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含む、放射線治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させる方法に関する。この方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいは同位体標識化したその誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質とを含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害する方法に関する。
【０２１７】
実際の使用では、本発明の化合物は、密接な混合物中の活性成分として、従来の医薬調合技術に従って医薬担体と混合することができる。担体は、投与、例えば経口あるいは非経口(静脈内を含む)に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の調製では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口液体調製物の場合、例えば、懸濁液、エリキシル液および溶液；あるいはデンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口固体調製物の場合、組成物は、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤および錠剤などの形態をとることができ、液体調製物よりも固体経口調製物の方が好ましい。
【０２１８】
錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬担体が使用されることが明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。かかる組成物および調製物は、活性化合物を少なくとも０．１パーセント含有すべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら変わり得、好都合には、その単位の約２重量パーセント〜約６０重量パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴またはスプレーなどによって鼻腔内投与することもできる。
【０２１９】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの希釈剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含有することもできる。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、先の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【０２２０】
コーティングとして、または単位剤形の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば錠剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
【０２２１】
本発明の化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合される水中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
【０２２２】
注入可能な使用に適した医薬形態には、注入可能な滅菌溶液剤または分散剤の即時調製のための滅菌水性溶液剤または分散剤および滅菌散剤が含まれる。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、注射器で容易に利用できる(syringability)程度の流体でなければならない。医薬形態は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、適切なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０２２３】
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻等が使用され得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【０２２４】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療を受ける病態および治療を受ける病態の重症度に応じて変わり得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【０２２５】
本発明の化合物が企図する癌、炎症または他の増殖性疾患を治療または防止する際には、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合、好ましくは１日単回用量として投与する場合に、一般に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日当たりの総用量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総用量は、一般に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムとなる。この投与計画は、最適な治療反応を得るように調節することができる。
【０２２６】
本発明はまた、ａ）有効量の本発明の化合物、あるいは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、およびｂ）有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【０２２７】
セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、すべての比のその混合物を含む有効量の本発明の化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、溶解または凍結乾燥形態の有効量のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、例えば別個のアンプルを含むことができる。
【実施例】
【０２２８】
実験部分
本願に見られるいくつかの略語は、以下の通りである。
略語
【０２２９】
【表４−１】
0005642714.tif 000151
【０２３０】
【表４−２】
0005642714.tif 000152
【０２３１】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によってさらに例示される。
【０２３２】
さらに、本明細書で特許請求するさらなる本発明の化合物は、本明細書に記載の手順を利用することにより、当業者によって容易に調製され得る。しかし、例に例示した化合物は、本発明とみなされる唯一の属を形成するとみなされるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製に関する詳細を例示する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件および方法の公知の変形形態を使用できることを容易に理解されよう。
【０２３３】
本発明の化合物は、一般に、前述の塩などのそれらの薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離される塩に相当するアミン遊離塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基を用いて中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、その後蒸発させることによって生成することができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適切な酸を添加し、その後蒸発、沈殿または結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
【０２３４】
本発明は、以下のスキームおよび例に記載の具体的な実施形態に限定されることなく、それらを参照することによって例示される。スキームにおいて別段指定されない限り、変数は前述のものと同じ意味を有する。
【０２３５】
別段特定されない限り、すべての出発材料を市販の供給者から得、さらなる精製なしに使用する。別段特定されない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【０２３６】
本発明はまた、以下に記載のスキームおよび作用例に従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および下位式１〜３９の化合物、ならびに表１、２および３に開示の化合物を製造する方法に関する。
【０２３７】
特に本発明は、ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、すべての他の置換基が、請求項１の式（Ｉ）について定義した意味を有し、式（Ｉ−ＩＩＩ）のカルボン酸化合物
【０２３８】
【化１０３】
0005642714.tif 000153
【０２３９】
をＬＡ−ＯＨと反応させて、対応する式（Ｉ−ＩＩ）のカルボン酸ＬＡエステル
【０２４０】
【化１０４】
0005642714.tif 000154
【０２４１】
を得、次いでそれをＨ2Ｎ−Ｒ1と反応させて、式（Ｉ−Ｉ）の化合物
【０２４２】
【化５】
0005642714.tif 000155
【０２４３】
を得、最後にそれを式Ｉのカルボン酸アミド
【０２４４】
【化６】
0005642714.tif 000156
【０２４５】
に変換する、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０２４６】
一般的な合成手順
スキーム１
スキーム１は、式（Ｉ）の下位式（Ｉａ）の例１〜４９の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２４７】
【化７】
0005642714.tif 000157
【０２４８】
式中、Ｒ1は、先の（Ｉ）について定義した意味を有する。
【０２４９】
したがって本発明は、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関し、この場合、式（Ｉｄ）のエステルをＨ2Ｎ−Ｒ1と反応させて式（Ｉｃ）のアミン化合物を得、それを次いで鹸化して式（Ｉｂ）のカルボン酸を得、それを最後に式（Ｉａ）のカルボキサミドに変換する。
【０２５０】
スキーム２
スキーム２は、式（Ｉ）の例５３〜５６の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２５１】
【化８】
0005642714.tif 000158
【０２５２】
式中、Ｒ1は、先の式（Ｉ）について定義した意味を有する。
【０２５３】
したがって本発明は、さらに式（Ｉｆ）の化合物の製造方法に関し、この場合、式（Ｉｈ）の化合物をＨ2Ｎ−Ｒ1と反応させて式（Ｉｇ）のアミン化合物を得、それを次いで式（Ｉｆ）のカルボキサミドに変換する。
【０２５４】
スキーム３
スキーム３は、式（Ｉ）の例５７〜７５の合成に使用する合成経路を例示するものである。
【０２５５】
【化９】
0005642714.tif 000159
【０２５６】
式中、Ｒは、Ｈ、Ａ、Ｌ1−Ａｒ、ＣＯＡ、ＣＯ−Ｌ1−Ａｒ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2−Ｌ1−Ａｒ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ−Ｌ1−Ａｒであり、Ａ、Ｌ1、ＡｒおよびＲ1は、先の式（Ｉ）について定義した意味を有する。
【０２５７】
したがって本発明は、さらに式（Ｉｉ）の化合物の製造方法に関し、この場合、式（Ｉｏ）のエステルをＨ2Ｎ−Ｒ1と反応させて式（Ｉｎ）のアミン化合物を得、それを次いで鹸化して式（Ｉｍ）のカルボン酸を得、それをさらに式（Ｉｋ）のカルボキサミドに変換し、それを次いで式（Ｉｊ）の化合物に還元し、それを最後に式（Ｉｉ）の化合物に変換する。
【０２５８】
スキーム４
スキーム４は、式（Ｉ）の例２５５、２７５、２８１、２８６、３００、３１９、３２２、３３３、３３８、３５３、３６６、３７０、３７９、４０３、４０５、４６２、４８６、５１０、５２９および７１２の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２５９】
【化１０】
0005642714.tif 000160
【０２６０】
ａ）３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル
３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸（２０．００ｇ；９５．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５０．００ｍｌ；７６１．２２ｍｍｏｌ；８．００当量）を０℃でゆっくり添加した。次いで混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１５：８５）によって精製して、標題化合物２０ｇを得た。ＬＣＭＳ［２２５（Ｍ＋１）］。
【０２６１】
ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル
メチル３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート（１．００ｇ；４．４６ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．８８ｍｌ；１３．３８ｍｍｏｌ；３．００当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１７ｇ；５．３５ｍｍｏｌ；１．２０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を終夜撹拌した。沈殿したＴＥＡ塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、標題化合物１．４ｇを得た。ＬＣＭＳ［３２５（Ｍ＋１）］。
【０２６２】
ｃ）３−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｙｌ）エステル
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート（２６．００ｇ；８０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヒドリド（ジイソプロピル）アルミニウム（２８０．５８ｍｌ；１．００Ｍ；２８０．５８ｍｍｏｌ；３．５０当量）を−７８℃で添加した。混合物を、−７８℃で５時間撹拌した。次いでそれを室温に温め、さらに１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュ（ｌａｓｈ）クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２０：８０〜５０：５０）によって精製して、ワックス状の生成物２２ｇを得た。ＬＣＭＳ［１９６（Ｍ−Ｂｏｃ］。
【０２６３】
ｄ）３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）−プロピルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］カルバメート（２ｇ；６．７５ｍｍｏｌ；１．００当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５６７ｍｇ；１４．１７ｍｍｏｌ；２．１０当量）を０℃で添加した。混合物を２０分間撹拌し、ヨードメタン（１．５３ｇ；７．４２ｍｍｏｌ；１．１０当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。後処理した後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］カルバメート１．５ｇを得た。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］カルバメート（１．５ｇ；４．８３ｍｍｏｌ；１．００当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、塩化水素（１２．０８ｍｌ；４．００Ｍ；４８．３３ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物（１．０ｇ）を、次の反応で精製なしにそのまま使用した。ＬＣＭＳ［２１１（Ｍ＋１）］。
【０２６５】
ｅ）４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−メトキシ−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボキサミド
４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１．０ｇ；４．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（１．０３８ｇ；４．９４ｍｍｏｌ；１．１０当量）およびトリエチルアミン（３．１６ｍｌ；２２．４６ｍｍｏｌ；５．００当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物である４−｛［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（１．７４４ｇ）を次の反応で使用した。
【０２６６】
４−｛［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（１．７４ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、メタノールアンモニア（７Ｎ）（３０．００ｍｌ；７．００Ｍ；２１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、３日間撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、濃縮した。粗生成物である４−｛［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１．５ｇ）を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。４−｛［３−メトキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（４００ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉで４時間水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を除去した。粗生成物（１．２ｇ）を、アミド形成のためにそのまま使用した。ＬＣＭＳ［３５２（Ｍ＋１）］。
【０２６７】
スキーム５
スキーム５は、式（Ｉ）の例１８９、１９６、２０８、２０９、２１２、２１５、２１９、２２３、２２８、２３３、２４９、２５２、２５４、２６５、２７３、２８７、２９６、３１３、３１４、３３２、３３５、３６０、３６１、３６３、３６５、３９１、３９２、３９９、４１８、４２２、４３７、４５０、４５８、４９０、４９３、４９５、５００、５２４、５２７、６６４、６９５、６９７、６９８、７００、７０３、７０４の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２６８】
【化１１】
0005642714.tif 000161
【０２６９】
４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
【０２７０】
【化１２】
0005642714.tif 000162
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］カルバメート（４．００ｇ；１３．５０ｍｍｏｌ；１．００当量）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．８２ｍｌ；２０．２５ｍｍｏｌ；１．５０当量）溶液に、４−メチルベンゼンスルホニル塩化物（３．０９ｇ；１６．２０ｍｍｏｌ；１．２０当量）を０℃で滴下添加した。混合物を、室温で１５時間撹拌した。後処理した後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ１０：９０〜２０：８０）によって精製して、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート５．５ｇを得た。
【０２７２】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（２．００ｇ；４．４４ｍｍｏｌ；１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（３．７３ｍｌ；４４．３９ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した。濃縮した後、油性生成物を、任意の精製なしに次の反応で使用した。
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］カルバメート（１．４ｇ、７２ｍｇ；４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中塩化水素（１５．００ｍｌ；４．００Ｍ；６０．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗生成物である１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン（９００ｍｇ）を、次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ［２５０（Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（８９１ｍｇ；４．００ｍｍｏｌ；１．００当量、１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン（９９７ｍｇ；４．００ｍｍｏｌ；１．００当量）およびトリエチルアミン（２．８１ｍｌ；２０．００ｍｍｏｌ；５．００当量）の混合物を、終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。粗生成物である４−｛［１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（１．６５４ｇ）を、次の反応で使用した。
【０２７５】
４−｛［１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（１６５４．８３ｍｇ；３．８０ｍｍｏｌ；１．００当量）およびアンモニア（１６．２９ｍｌ；７．００Ｍ；１１４．００ｍｍｏｌ；３０．００当量）のＭｅＯＨ中懸濁液を、２日間撹拌した。濃縮した後、４−｛［１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１．３ｇ）を得た。
【０２７６】
４−｛［１−（３−ニトロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１．２２ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2下で４０ｐｓｉにおいて終夜水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を除去した。生成物をＥｔＯＡｃで研和し、固体を濾過し、乾燥させて、純粋な標題化合物０．９５ｇを得た。
【０２７７】
中間体４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例３６０、４１８、４２２、５２４、６９７の調製のために使用した。
【０２７８】
スキーム６
スキーム６は、式（Ｉ）の例２４０、２４４、２４６、２４７、２５０、２６１、２６６、２７２、２８０、２９１、２９２、２９４、２９９、３０１、３０８、３０９、３２１、３２３、３３１、３３４、３３９、３５８、３５９、３７１、３８３、３８５、３８６、３９０、３９４、３９５、４０２、４０４、４１４、４２１、４２５、４２６、４２９、４３０、４３４、４４０、４４２、４４６、４５２、４５６、４６１、４６３、４６４、４７１、４７２、４７５、４７６、４９６、４９７、４９８、５０１、５０６、５０７、５１２、５２５、５４３、５４４、５４６、５５１、５５２、５５３、５５４、５５７、５５８、５６１、５６３、５６６、５６７、５６８、５７０、５７２、５７５、５８０、５８２、５８５、５８７、５８８、５９２、６００、６０１、６０５、６０６、６１０、６１７、６２２、６２４、６２５、６２９、６２９、６３１、６３６、６３７、６４５、６４６、６４９、６５０、６５１、６５３、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６３、６６５、６６６、６６７、６６８、６７０、６７１、６７２、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８５、６８６、６８９、６９３、６９４、７０１、７１４、７１５、７１７および７１８の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２７９】
【化１３】
0005642714.tif 000163
【０２８０】
４−［１−（３−アミノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
【０２８１】
【化１４】
0005642714.tif 000164
【０２８２】
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１１．８０ｇ；５７．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）のＭｅＣＮ（５０．００ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．３７ｍｌ；５７．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）を添加し、その後Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム塩化物（２６．３３ｇ；１１５．５８ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加した。次いでオキシ塩化リン（２６．５３ｍｌ；２８８．９５ｍｍｏｌ；５．００当量）をゆっくり添加した。反応混合物を、９０℃で２０分間撹拌し、クラッシュアイスを含有する２ＮのＮａＯＨ４００ｍｌに注いだ。沈殿した４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸メチルを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１０．２ｇを得た。収率７９．２８％。ＭＳ（Ｍ＋１）２２２／２２４。
【０２８３】
４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（２．０ｇ；８．９８ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．２３ｍｌ；１７．９７ｍｍｏｌ；２．００当量）のアセトニトリル（２０．００ｍｌ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（１−アミノエチル）フェニル］カルバメート（２．３ｇ；９．４３ｍｍｏｌ；１．０５当量）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。濃縮した後、メタノールアンモニア（１２．８３ｍｌ；７．００Ｍ；８９．８３ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。｛３−［１−（８−カルバモイル−キナゾリン−４ーイルアミノ）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得、それを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）４０８。
【０２８４】
粗生成物である｛３−［１−（８−カルバモイル−キナゾリン−４ーイルアミノ）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのメタノール（２０ｍｌ）溶液に、塩化水素メタノール（２２．４６ｍｌ；４．００Ｍ；８９．８３ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加した。終夜撹拌し、得られた固体を濾過して、標題生成物２．０ｇを全収率６４％で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３０７。
【０２８５】
スキーム７
スキーム７は、式（Ｉ）の例５６４、５７７、５９０、６１２、６２６、６３８の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２８６】
【化１５】
0005642714.tif 000165
【０２８７】
４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−６−（１，２−ヒドロキシ−エチル）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
【０２８８】
【化１６】
0005642714.tif 000166
【０２８９】
４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（５．００ｇ；２４．４９ｍｍｏｌ；１．００当量）を、水浴で冷却しながら硫酸（５０．００ｍｌ；９３８．０１ｍｍｏｌ；３８．３１当量）に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンアミド（ｉｏｄｏｄｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）（４４．０７ｇ；１９５．９０ｍｍｏｌ；８．００当量）を、次いで添加した。混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、同じ温度で８日間撹拌した。反応混合物を、２ＮのＮａＯＨの冷却溶液に注いだ。５％ＮａＳ2ＳＯ3溶液５０ｍｌを添加し、室温で１時間撹拌した。生成物である６−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチルを濾過して、白色固体を得た（３．５ｇ、４３．５％）。
【０２９０】
６−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１．００ｇ；３．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５４ｍｌ；３．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍｌ）中混合物に、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミニウム塩化物（１．３８ｇ；６．０６ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加し、次いでオキシ塩化リン（１．３９ｍｌ；１５．１５ｍｍｏｌ；５．００当量）をゆっくり添加した。反応混合物を９０℃で２０分間撹拌し、クラッシュアイスを含有する２ＮのＮａＯＨ溶液（２２ｍｌ）に注いだ。濾過し、水で洗浄し、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル８５０ｍｇを収率８０％で収集した。
【０２９１】
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（８８４ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ；１．００当量）のアセトニトリル（１０．００ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１４ｍｌ；６．３４ｍｍｏｌ；２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル［３−（アミノメチル）フェニル］カルバメート（５９２ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．０５当量）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。生成物である４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ヨードキナゾリン−カルボン酸メチルを濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、１．０８ｇを収率７９％で得た。
【０２９２】
４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）、ジシクロヘキシル（２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．４５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．３１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．０７ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２０当量）のジオキサン中混合物を、封止管中、マイクロ波の下で１００℃において５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＫＦ溶液で洗浄し、濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。濃縮した後、４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ビニルキナゾリン−８−カルボン酸メチルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇを収率６７％で得た。
【０２９３】
４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ビニルキナゾリン−８−カルボン酸メチル（６０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）のアセトン（８．００ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（４８．５３ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；３．００当量）およびオスミウム四酸化物（２−メチル２−プロパノール中２．５ｗｔ％溶液）２０ｕｌを添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌し、濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（１,２−ジヒドロキシエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。６２ｍｇ、収率９５％。ＭＳ（Ｍ＋１）４６７。
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（１,２−ジヒドロキシエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバメート（２５．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）のメタノール溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．１４ｍｌ；４．００Ｍ；０．５５ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒をとばして、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３５４。この中間体を、例５７７の調製のために使用した。
【０２９５】
スキーム８
スキーム８は、式（Ｉ）の例５５０、６１８、６７４、７４３の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２９６】
【化１７】
0005642714.tif 000167
【０２９７】
ステップ（ａ）〜（ｅ）を、例７４３に記載の通り実施する。
【０２９８】
スキーム９
スキーム９は、例５３９の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０２９９】
【化１８】
0005642714.tif 000168
【０３００】
個々のステップを、例５３９に記載の通り実施する。
【０３０１】
スキーム１０
スキーム１０は、例４７７、５２６、５４９、５６９、５７４、５９４、６０３、６１１、６１６、６２１、６２８および６４２の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３０２】
【化１９】
0005642714.tif 000169
【０３０３】
スキーム１１
スキーム１１は、例４２７、５４０、５８１、５９５、６０２、６１５、６１９、６３０および６８４の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３０４】
【化２０】
0005642714.tif 000170
【０３０５】
スキーム１２
スキーム１２は、例５４１、５４５および５４８の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３０６】
【化２１】
0005642714.tif 000171
【０３０７】
スキーム１３
スキーム１３は、例３９８、６０９、６１４、６３４、６３５および６７３の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３０８】
【化２２】
0005642714.tif 000172
【０３０９】
スキーム１４
スキーム１４は、例５３８および５５９の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３１０】
【化２３】
0005642714.tif 000173
【０３１１】
個々のステップを、例５３８に記載の通り実施する。
【０３１２】
スキーム１５
スキーム１５は、例５５５、５５６、５６２、５７８、５７９、５９７および７４４の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３１３】
【化２４】
0005642714.tif 000174
【０３１４】
個々のステップを、例７４４に記載の通り実施する。
【０３１５】
スキーム１６
スキーム１６は、例５４２の合成に使用する一般経路を例示するものである。
【０３１６】
【化２５】
0005642714.tif 000175
【０３１７】
個々のステップを、例５４２に記載の通り実施する。
【０３１８】
分析方法
分析的ＬＣ／ＭＳを、以下の三つの方法を使用して実施した。
【０３１９】
方法Ａ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、流速４００μＬ／分、サンプルループ５μＬ、移動相(Ａ)水と０．１％ギ酸、移動相(Ｂ)メタノールと０．１％ギ酸で使用した。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＭＳ検出器を備えたＱｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３１１Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋方法（ｍｏｄｕｓ）で、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配１５〜９５％の(Ｂ)で３．２分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）９５％の(Ｂ)で１．４分間保持。（ＩＩＩ）９５〜１５％の(Ｂ)の減少で０．１分の直線勾配。（ＩＶ）１５％の(Ｂ)で２．３分間保持。
【０３２０】
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムで、流速１ｍＬ／分、サンプルループ１０μＬにおいて、移動相(Ａ)は水と０．０５％ＴＦＡ、移動相(Ｂ)はＡＣＮと０．０５％ＴＦＡ。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器を備えたＢｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３１２Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋モードで、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配２０〜８５％の（Ｂ）で１０分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）８５％の(Ｂ)で１分間保持。（ＩＩＩ）２０〜８５％の(Ｂ)の減少で０．２分の直線勾配。（ＩＶ）２０％の(Ｂ)で３．８分間保持。
【０３２１】
方法Ｃ：勾配：４．２分／流れ：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００水＋０．１％（体積）ＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（体積）ＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長２２０ｎｍ。
【０３２２】
分析的キラルＨＰＬＣ
分析的キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．製のＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ系で実施した。この方法は、注入体積５．０μＬ、流速１ｍＬ／分の１００％メタノールで２５℃において１５分間、ならびに２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。
【０３２３】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ18  ＯＢＤ(商標)１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤ１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ（１０ｍＬ）およびＩＳＣＯ  ＵＡ−６  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ４０００系で、流速６０ｍＬ／分で使用した。移動相は、（Ａ）水および（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを含有する２つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した（例えば、６０分にわたり０〜６０％溶媒Ｂ）。
【０３２４】
例
以下に提示の作用例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、明細書の範囲または特許請求の範囲を決して制限するものではない。
【０３２５】
化学合成
この部分では、先の表１および２に列挙した例の化合物、ならびにその合成中間体の選択についての実験の詳細を提供する。
【０３２６】
表１
１．４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル
【０３２７】
【化２６】
0005642714.tif 000176
【０３２８】
４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、還流下で２日間、硫酸（１．２当量）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液で処理した。室温に冷却した後、２ＮのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ約８に調節した。ＭｅＯＨを除去した後、メチルエステルを濾過によって収集し、水および酢酸エチルで洗浄し、薄黄色固体として収率９４％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．８４（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２０５。
【０３２９】
２．４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル
【０３３０】
【化２７】
0005642714.tif 000177
【０３３１】
４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ４ｍＬ中懸濁液に、ＰＯＣｌ3（８０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後ＤＩＰＥＡ（６３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１〜２時間撹拌した。室温に冷却した後、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（９７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で２〜４時間撹拌した。後処理した後、粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率６６％で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中）：３．１９（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３６２。
【０３３２】
３．４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸
【０３３３】
【化２８】
0005642714.tif 000178
【０３３４】
４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬ溶液を、還流下で５時間、２ＮのＮａＯＨ（６５０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。ＭｅＯＨを除去した後、水を残渣に添加し、ｐＨを２ＮのＨＣｌで約４に調節した。沈殿物を、濾過によって所望の酸として収集し、水で洗浄して、収率８９％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２および７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４８。
【０３３５】
４．４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３４）
４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ２ｍＬ溶液に、ＣＤＩ（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ（２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注いだ。白色沈殿物を濾過によって所望の生成物として収集し、その後水で洗浄して、収率９２％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４７。
【０３３６】
５．４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２３）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、固体として収率７８％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．７および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２７９。
【０３３７】
６．４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３０）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率７９％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３０９。
【０３３８】
７．４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２７）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８１％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９７。
【０３３９】
８．４−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２９）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８３％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４８。
【０３４０】
９．４−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２８）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率８５％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２３。
【０３４１】
１０．４−［（１−ナフチルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３１）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率５４％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：５．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０〜８．６１（ｍ，３Ｈ）、９．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２９。
【０３４２】
１１．４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３３）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率７８％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９７。
【０３４３】
１２．４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３７）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８６％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄｔ，Ｊ＝０．７および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝０．７および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．７および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．５９（ｍ，３Ｈ）、９．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３０９。
【０３４４】
１３．４−［（２−メチルベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３５）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９０％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：２．３７（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．６０（ｍ，３Ｈ）、９．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９３。
【０３４５】
１４．４−モルホリン−４−イルキナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３６）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として収率４７％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２５９。
【０３４６】
１５．４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１ーイルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３８）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９０％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、６．０８（四重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３０５。
【０３４７】
１６．４−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３９）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として収率８７％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：１．６０〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２７３。
【０３４８】
１７．４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４２）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として収率８８％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：５．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１および７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５０〜８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２８０。
【０３４９】
１８．４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４０）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率９３％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．２および８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．６および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．６および８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３１５。
【０３５０】
１９．４−［（２−クロロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４１）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率９０％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．６１（ｍ，３Ｈ）、９．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３１３。
【０３５１】
２０．４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、白色固体として収率９３％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４〜８．６２（ｍ，３Ｈ）、９．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４７。
【０３５２】
２１．４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４４）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９２％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２３。
【０３５３】
２２．４−［（３−メトキシベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４５）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、ベージュ色の固体として収率８１％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３０９。
【０３５４】
２３．４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４６）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８８％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４７。
【０３５５】
２４．４−［（２−フルオロベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４８）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９２％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．１および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．４および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９７。
【０３５６】
２５．４−［（３−メチルベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１４７）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９２％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：２．２８（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９３。
【０３５７】
２６．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［８−（アミノカルボニル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩（化合物番号１４９）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９５％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：１．４６（ｓ，９Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．５８（ｍ，２Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３９４。
【０３５８】
２７．４−［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５０）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９３％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５８  ９ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９５。
【０３５９】
２８．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５６）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９６％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３８１。
【０３６０】
２９．４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５７）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８３％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：４１５。
【０３６１】
３０．４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１３２）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８０％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：１．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、５．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９３。
【０３６２】
３１．４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７１）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体をＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．１および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９３。
【０３６３】
３２．４−［（４−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５１）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［８−（アミノカルボニル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩をＤＣＭ中２ＮのＨＣｌ／エーテルで終夜処理することによって、標題化合物を、淡黄色固体として収率９５％で調製した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９４。
【０３６４】
３３．ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩（化合物番号１５５）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率９８％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３９４。
【０３６５】
３４．４−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５４）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率７８％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９５。
【０３６６】
３５．４−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５２）
４−フルオロベンゾイル塩化物（２２０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（４−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（ｔｒｉｅｈｔｙｌａｍｉｎｅ）（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。エーテル（２ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、エーテルおよびＤＣＭで洗浄して、標題化合物を収率７２％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４１６。
【０３６７】
３６．４−［（３−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５３）
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩を、ＤＣＭ中２ＮのＨＣｌ／エーテルで終夜処理することによって、標題化合物を、淡黄色固体として収率９７％で調製した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９４。
【０３６８】
３７．４−（｛３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５９）
４−フルオロベンゾイル塩化物（２４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（３−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。エーテル（２ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、エーテルおよびＤＣＭで洗浄して、標題化合物を収率７７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４１６。
【０３６９】
３８．４−（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６１）
ベンゼンスルホニル塩化物（２４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（３−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率３６％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４３４。
【０３７０】
３９．４−（｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６０）
ベンゼンスルホニル塩化物（２４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（４−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率３４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４３４。
【０３７１】
４０．４−（｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６３）
フェニルイソシアネート（２４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（４−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率２７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４１３。
【０３７２】
４１．４−（｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６２）
フェニルイソシアネート（２４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−［（３−アミノベンジル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率３４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４１３。
【０３７３】
４２．４−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６７）
標題化合物を、例４の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率８９％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２２。
【０３７４】
４３．４−［（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６９）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体として収率５４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３１９。
【０３７５】
４４．４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６８）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として収率６３％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２１。
【０３７６】
４５．４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１８３）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、収率７９％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４０６。
【０３７７】
４６．４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２６）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、収率５９％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３１７。
【０３７８】
４７．４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、収率９４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４４。
【０３７９】
４８．４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２４）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、収率８４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：２８９。
【０３８０】
４９．４−｛［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１２２）
標題化合物を、例４の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、収率４４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３８４。
【０３８１】
５０．４−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０３８２】
【化２９】
0005642714.tif 000179
【０３８３】
４−クロロキナゾリン８−メチルカルボキシレート（０．５８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミン（０．５７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、Ｎ2下で混合した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、１．４ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーによってシリカ（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％のメタノール）で精製して、生成物を泡状の固体として得た（０．７７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５７，４．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８７〜３．９１（ｍ，１Ｈ）５．７０〜５．８２（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，７．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２２，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８４】
５１．４−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号５９）
４−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（２８〜３０％溶液、７．５ｍＬ）を添加した。反応物を２４時間撹拌し、次いで水で希釈した。形成した固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた（０．２８ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．７２〜３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３〜５．８５（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７〜７．８８（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４７，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３８５】
５２．４−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号６５）
４−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（５％、湿式タイプ、５６ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。溶液を濾過し、メタノールですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。サンプルをＴＨＦ／メタノールに再溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加した。形成した固体を濾過によって収集し、再結晶化によってメタノール／酢酸エチルから精製した（１３１ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．２７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．８４〜３．９８（ｍ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３８６】
５３．４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キノリン−８−カルボニトリル
【０３８７】
【化３０】
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【０３８８】
４−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール４ｍＬ中懸濁液に、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ2ＣＯ3（１１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を、１１０℃で２日間撹拌した。後処理した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として収率２０％で得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：４．９６（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．１および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．８Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２８。
【０３８９】
５４．４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キノリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７０）
４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キノリン−８−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液に、２ＮのＬｉＯＨ溶液（２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波によって９０℃で２０分間加熱した。後処理した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として収率３４％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５  ９ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８〜８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３４６。
【０３９０】
５５．４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］キノリン−８−カルボキサミド（化合物番号１５８）
標題化合物を、例５４の手順に従って合成して、白色固体として収率５７％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：３２２。
【０３９１】
５６．４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］キノリン−８−カルボキサミド
標題化合物を、例５４の手順に従って合成して、白色固体として収率２９％で得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．９および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．１および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２９６。
【０３９２】
５７．６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸
【０３９３】
【化３１】
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【０３９４】
４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の硫酸３ｍＬ中懸濁液に、０℃において発煙硝酸を少しずつ添加した。得られた混合物を、次いで６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水にゆっくり注いだ。黄色沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄して、所望の生成物を収率８４％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２３６。
【０３９５】
５８．６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル
【０３９６】
【化３２】
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【０３９７】
６−ニトロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、還流下で終夜、硫酸（１．２当量）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液で処理した。室温に冷却した後、２ＮのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ約８に調節した。ＭｅＯＨを除去した後、メチルエステルを濾過によって収集し、水で洗浄し、黄色固体として収率８４％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．９１（ｓ，３Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：２５０。
【０３９８】
５９．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボン酸メチル
【０３９９】
【化３３】
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【０４００】
６−ニトロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ５ｍＬ溶液に、ＰＯＣｌ3（１１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後ＤＩＰＥＡ（８７０μＬ、５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。後処理した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率４６％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ  １Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：４４１。
【０４０１】
６０．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボン酸
【０４０２】
【化３４】
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【０４０３】
４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６５０μＬおよび２ＮのＬｉＯＨ６５０μＬ（１．３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物で、室温において２時間処理した。水を添加し、２ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調節した。沈殿物を、濾過によって所望の酸として収集し、水で洗浄し、収率９７％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．６９〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：４２７。
【０４０４】
６１．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６６）
４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ１ｍＬ溶液に、ＣＤＩ（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注いだ。黄色沈殿物を、濾過によって所望の生成物として収集し、その後水で洗浄し、収率９６％で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：４．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量：Ｍ＋Ｈ+：４２６。
【０４０５】
６２．６−アミノ−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７２）
亜鉛粉末（１１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）を、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−ニトロキナゾリン−８−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１２ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を、８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として収率６８％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３９６。
【０４０６】
６３．６−（アセチルアミノ）−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７３）
標題化合物を、例５９の手順に従って反応副生成物として単離し、白色固体として収率４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４３８。
【０４０７】
６４．６−ニトロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６４）
標題化合物を、例６１の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として収率６１％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３９２。
【０４０８】
６５．６−アミノ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１６５）
標題化合物を、例６２の手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として収率５３％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：３６２。
【０４０９】
６６．６−（ベンゾイルアミノ）−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド
塩化ベンゾイル（６６μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６−アミノ−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中ＴＦＡ塩溶液に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を収率８３％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５００。
【０４１０】
６７．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７７）
標題化合物を、例６６の方法に従って合成して、収率７４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５２８。
【０４１１】
６８．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−（イソニコチノイルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７６）
標題化合物を、例６６の方法に従って合成して、収率７７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５０１。
【０４１２】
６９．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−［（イソキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７９）
標題化合物を、例６７の方法に従って合成して、収率８４％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４９１。
【０４１３】
７０．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１８１）
標題化合物を、例６６の方法に従って合成して、収率５７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５５２。
【０４１４】
７１．４−｛［（８−（アミノカルボニル）−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホニルフッ化物（化合物番号１８０）
標題化合物を、例６６の方法に従って合成して、収率７７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５８２。
【０４１５】
７２．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−［（２−チエニルアセチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１８２）
標題化合物を、例６６の方法に従って合成して、収率６０％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５２０。
【０４１６】
７３．４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７４）
ベンゼンスルホニル塩化物（７０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６−アミノ−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中ＴＦＡ塩溶液に添加した。得られた混合物を、４０℃で終夜撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率２８％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５３６。
【０４１７】
７４．６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７５）
フェニルイソシアネート（７０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６−アミノ−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中ＴＦＡ塩溶液に添加した。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率７９％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：５１５。
【０４１８】
７５．６−（ベンジルアミノ）−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（化合物番号１７８）
ベンジルブロミド（１４０μＬ、無水ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６−アミノ−４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、５０℃で終夜撹拌した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって収率１７％で得た。質量：Ｍ＋Ｈ+：４８６。
【０４１９】
７６．４−ベンジルアミノ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号１２３）
先の例５に記載の方法に加えて、化合物番号１２３を、やはり以下の手順に従って生成した。
【０４２０】
ステップ１．１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノイソフタル酸（２５．０ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１２５ｍＬ）を入れ、１３０℃にして４時間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、濾液を収集し、水およびヘプタンですすぎ、乾燥させた（Ａ）。水溶液を次いで濃縮し、アセトンに注ぎ、さらなる沈殿物を収集し、アセトンおよびヘプタンで洗浄し、乾燥させた（Ｂ）。両方の異性体を、メチル化ステップによって同様に使用した。
【０４２１】
ステップ２．１Ｌの丸底フラスコに、４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸（Ａ）、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（１０ｍＬ）を入れた。反応物を、５０℃にして２日間加熱した。室温に冷却する際に、反応混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、水で希釈した。メタノールを真空中で除去し、沈殿物を収集し、水およびヘプタンで洗浄し、次いで乾燥させて、４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸メチルを得た（１８．３ｇ、６５％、２つのステップにわたってＡおよびＢからの両方の異性体を混合して）。
【０４２２】
ステップ３．撹拌棒、Ｖｉｒｇｒｅｕｘカラムおよび窒素注入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（９．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８０ｍＬ）を入れた。フラスコを窒素下に置き、オキシ塩化リンを滴下添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、この溶液を、十分に撹拌したフラスコの水に室温でゆっくり添加した。溶液の温度が３０℃を超えないように添加を制御した。添加が完了すると、溶液を１０分間激しく撹拌し、各層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、混合有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。得られた量：４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率９０％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
ステップ４．先のクロロエステルのＴＨＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを２５℃で添加した。５分後、所望のアミンを添加し、５０℃に加熱した。反応が完了した後、反応物を真空中で濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレンに再溶解し、ブライン水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ系によって精製した。
【０４２４】
ステップ５．カルボキサミドの形成を、以下の方法の１つによって達成した
Ａ．ＮａＯＭｅ、ＤＭＦ、ホルムアミド
Ｂ．ａ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ  ｂ．ＨＡＴＵ、ＮＨ3
Ｃ．ａ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ  ｂ．ＣＤＩ、ＮＨ4ＯＡｃ
Ｄ．ＩＰＡ、ＮＨ4ＯＨ。
【０４２５】
Ａ．バイアルに、先のエステル、ホルムアミドおよびＤＭＦを入れた。溶液を５０℃に加熱し、ナトリウムメトキシド溶液を添加し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加すると沈殿が生じた。沈殿物を濾過によって収集した。必要に応じて、材料をＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎまたは分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０４２６】
Ｂ．（ａ）先のエステルのＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ水溶液を添加した。完了したら、１ＮのＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３〜５に調節した。沈殿物を収集し、さらなる精製なしに使用した。沈殿物が生じなかった場合、溶液を真空中で濃縮乾固させ、粗生成物として使用した。（ｂ）先の粗材料を、ＤＭＦおよびジイソプロピルエチルアミンに溶解した。ＨＡＴＵを溶液に添加し、次いでアンモニアガスを溶液中で発泡させた。完了したら、材料を分取ＨＰＬＣまたはＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製した。
【０４２７】
Ｃ．（ａ）先のエステルのＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ水溶液を添加した。完了したら、１ＮのＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３〜５に調節した。沈殿物を収集し、さらなる精製なしに使用した。沈殿物が生じなかった場合、溶液を真空中で濃縮乾固させ、粗生成物として使用した。（ｂ）先の粗材料をＤＭＳＯに溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加し、２５℃で終夜撹拌した。固体酢酸アンモニウムを添加し、溶液を５０℃に加熱した。完了したら、材料を分取ＨＰＬＣまたはＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製した。
【０４２８】
Ｄ．先のエステルのＩＰＡおよびＮＨ4ＯＨ溶液を、２５℃で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣまたはＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２７９。
【０４２９】
例Ａ
４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル
ステップ１．撹拌棒および窒素注入口を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに、アニシジン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を入れた。この溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ｐｐｔがほぼ即座に形成した。懸濁液を３０分間静置し、次いで濾過した。ｐｐｔをＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。撹拌棒および窒素注入口を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに、塩酸アニシジン（３２ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４００ｍＬ）を入れた。次いで、臭素（２１ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。１８時間後、溶媒を減圧下で一部蒸発させ、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ塩をＴＨＦ（５００ｍＬ）に懸濁することによって遊離塩基を得、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、発泡が停止するまで固体Ｎａ2ＣＯ3／水を添加した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬ）（２回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた量：４２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、収率７５％。
【０４３０】
ステップ２．撹拌棒、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムおよび窒素注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２,６−ジブロモ−４−メトキシ−フェニルアミン（１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（８０ｍＬ）を入れた。シアン化銅（１８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、次いで周囲温度で添加し、反応物を、１４０℃の油浴温度で加熱した。反応物を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、１０％エチレンジアミン溶液１０００ｍＬに注いだ。混合物を激しく２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、大量のＥｔＯＡｃ（低可溶性）で洗浄し、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬ）（３回）、混合ＥｔＯＡｃ抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、シリカゲルパッドを通過させてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出した。得られた量：５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率５８％。
【０４３１】
ステップ３．撹拌棒、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムおよび窒素注入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−メトキシ−イソフタロニトリル（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびセロソルブ（４ｍＬ）を入れた。この撹拌混合物に、ＫＯＨ（６．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１１０℃の油浴温度で加熱し、終夜静置した。材料は、１８時間後まで溶液に完全には溶解しなかった。不溶性材料を、濾紙を介して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ洗浄液を廃棄した。水相のｐＨを、６ＭのＨＣｌで注意深くｐＨ約５に減少させた。黄色沈殿物が形成した。これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。得られた量：３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率９０％。材料を、さらなる精製なしに使用した。
【０４３２】
ステップ４．撹拌棒、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムおよび窒素注入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−メトキシ−イソフタル酸（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３６ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌し、１４０℃で終夜加熱した。反応物を、急速に撹拌した氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成させ、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨをｐＨ約４に調節した。材料を吸引濾過によって収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。得られた量：２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率５６％。材料を、次のステップでそのまま使用した。
【０４３３】
ステップ５．Ｖｉｇｒｅｕｘカラム、窒素注入口および撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を入れた。この撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中濃Ｈ2ＳＯ4（７．５ｍＬ）を室温で滴下添加した。反応物を７０℃の浴温度で加熱し、終夜静置した。反応物を減圧下で一部濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。水（１００ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨを、ｐＨ約４になるまで添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬ）（３回）、混合ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた量：１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率８５％。材料を、次のステップでそのまま使用した。
【０４３４】
ステップ６．標題化合物を、例７６の手順のステップＣに従って合成した。
【０４３５】
例Ｂ
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル
標題化合物を、例Ａの手順に従って合成した。
【０４３６】
例Ｃ
（Ｓ）−２，２−ジオキソ−４−フェニル−２λ*６*−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化チオニル（３．７０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ）−２−２ヒドロキシ−１−フェネチルカルバミン酸塩（ｒｅｆ.Ｏｒｇ.Ｓｙｎ.２００８年、８５、２１９頁）（４．７９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液を、添加漏斗を介して−４０℃滴下添加した。ピリジン（８．２０ｍＬ、１０１．４ｍｍｏｌ）を、次いで滴下添加し、反応物を室温にして２時間温めた。反応物を、次いで真空中で１／４の体積に濃縮し、酢酸エチル３５０〜４００ｍＬを添加した。得られた懸濁液を、次いでセライトを介して濾過し、固体を、さらなる酢酸エチルで洗浄した。濾液を、次いで濃縮して粘性固体を得、高真空下で手短に乾燥させた。得られた残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＲｕＣｌ3−Ｈ2Ｏ（４２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後過ヨウ素酸ナトリウム（５．１８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。暗色溶液を４時間撹拌し、その時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタン〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（４．１３ｇ、６８％）。
【０４３７】
例Ｄ
（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミン
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルメタンスルホネート（ｒｅｆ.Ｏｒｇ.Ｓｙｎ.２００８年、８５、２１９頁）（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、固体ナトリウムアジド（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６５℃にして４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た（３．５ｇ、８５％）。アジド（０．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液として、７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、アミン塩酸塩を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４３８】
例Ｅ
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−２,２−ジオキソ−２λ*６*−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１．３−フルオロマンデル酸（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０．０ｍＬ溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１１．４９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、ガスの発生が停止するまで、懸濁液を室温で撹拌した。撹拌懸濁液に、室温でヨウ化エチル（２．２８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）、水（約５０ｍＬ）および酢酸エチル（約５０ｍＬ）を添加した。各相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合有機相を、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮して薄黄色油を得、それを低真空下で２時間乾燥させ、次いで次のステップで直接使用した。
【０４３９】
ステップ２．塩化オキサリルのジクロロメタン（１７．６３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を、さらなるジクロロメタン２０ｍＬでさらに希釈し、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その時点でステップ１のエステルのジクロロメタン５０ｍＬ溶液を、添加漏斗を介して添加した。反応物を−７８℃で１時間維持し、その時点でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を添加し、ドライアイス／アセトン浴を除去した。反応物を、室温にして１時間かけて温め、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、薄黄色油４．６ｇを得た。
【０４４０】
ステップ３．ステップ２のグリオキシレートを、ＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．０９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（２１．１ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７５℃にして２時間加熱し、次いで６５℃で１２時間加熱し、その時点で反応物を冷却し、急速に撹拌しながら飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注意深く添加した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加し、懸濁液を１０〜１５分間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。次いで、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄し、濾液を各相に分離した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、混合有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。スルフィンイミン生成物を黄色油として得たが、それはＬＣ／ＭＳで同一の分子イオンを示した少量（＜１０％、ＨＰＬＣによる）の種で汚染されていた。標題化合物は、粘性の黄色油である；５．７２ｇ、８１．３％（３つのステップ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
ステップ４．スルフィンイミン（５．７２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、添加漏斗を備えた。漏斗に、ＴＨＦ（７６．４ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）中１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体をカニューレで入れ、溶液を、−２０℃で２０〜３０分かけて反応物に滴下添加した。反応物を、さらに１５分間−２０℃で撹拌し、次いで浴を湿式の氷／水浴で置き換えた。氷を１６時間かけて溶かし、その時点で反応物を０℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０〜１５ｍＬ）を注意深くゆっくり添加することによってクエンチした。反応物を、次いで水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粘性の油を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタン〜酢酸エチル）によって精製して粘性の油を得、それを真空下でゆっくり固化して非晶質固体を得た（３．６２ｇ、６２．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
ステップ５．スルフィンアミド反応物（３．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを室温で添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た（２．３ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）１５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
ステップ６．ＨＣｌアミン塩（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）を室温で添加した。次いで黄色溶液に、激しく撹拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。この時、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタン〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（２．３０ｇ、７５％、２つのステップにわたって）。Ｒｆ＝０．６０、５０％酢酸エチル／ヘプタン；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
ステップ７．塩化チオニル（１．６４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を、添加漏斗を介して−４０℃で滴下添加した。ピリジン（３．６４ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を、次いで滴下添加し、反応物を室温にして２時間温めた。反応物を、次いで真空中で１／４の体積に濃縮し、酢酸エチル３５０〜４００ｍＬを添加した。得られた懸濁液を、次いでセライトを介して濾過し、固体を、さらなる酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して粘性固体を得、高真空下で手短に乾燥させた。得られた残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＲｕＣｌ3−Ｈ2Ｏ（２１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。暗色溶液を４時間撹拌し、その時点で酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタン〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（２．４７ｇ、８６．４％）。
【０４４５】
例Ｆ
Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｒｅｆ.：Ｒａｇａｃｔｉｖｅｓ、Ｓ.Ｌ.Ｐａｔｅｎｔ：ＥＰ１８１３６１８（２００７年））。磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、エチルアミン溶液（０．９１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、水中７０％ｗ／ｖ、４．５当量）およびメタノール（５ｍＬ）を２５℃で添加した。反応バイアルを０℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持し、１５分間撹拌しながら、塩化ノシル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。添加が終了した後、水（１０ｍＬ）を次いで添加した。沈殿物がすぐに形成し始めた。撹拌を０℃で３０分間継続した。材料を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で完全に乾燥させて、８２７ｍｇ（収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２３１（Ｍ＋Ｈ）；２２９（Ｍ−Ｈ）。
【０４４６】
例Ｇ
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エチル）−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、粉末化ＫＯＨ（０．３７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、２当量）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。例Ｆ（０．８３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を次いで添加し、撹拌を１０分間継続した。例Ｃ（０．９８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解し、反応フラスコに添加した。撹拌を２５℃で４時間継続した。反応物を、およそ同体積の０．５ＮのＨＣｌ水溶液（約２５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。混合有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜３０％勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１．１ｇ（収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０４４７】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、｛（Ｓ）−２−エチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−１−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を２５℃で添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ、過剰）中ＨＣｌを撹拌しながら添加した。反応物を、１６時間激しく撹拌した（０℃〜２５℃）。溶媒を、次いで真空中で蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。撹拌を２５℃で１時間継続した。混合物を、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１．０５ｇを得た。材料を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０４４８】
例Ａ〜Ｇを、一般に式（Ｉ）の化合物に使用される他の足場および構成要素の合成にも使用した。
【０４４９】
表２
以下の例の２つ以上で使用した合成中間体
中間体４−｛［２−メトキシ−１−（３−アミノフェニル）−エチルアミン］｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例２８１、３３３および７１２の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−メトキシ−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボキサミドの調製について記載した手順に従って、メチル４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸塩および２−メトキシ−１−（３−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを使用することによって合成した（スキーム４）ＬＣＭＳ［３３８（Ｍ＋１）］。
【０４５０】
中間体４−［（３−ピペリジン−１−イル−３−アミノフェニル−プロピルアミノ）］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例３９２、３９９、４９５、５００、６９５、７０３の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製について記載した手順に従って合成した（スキーム５）。ＬＣＭＳ［４０５（Ｍ＋１）］。
【０４５１】
中間体４−［（３−ジメチルアミノ−１−イル−３−アミノフェニル−プロピルアミノ）］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例２４９、２５４、２６５、３１３、３６１、３６３、３６５、３９１、４３７、４５０、４５８、４９３、６６４の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製について記載した手順に従って合成した（スキーム５）。ＬＣＭＳ［３６５（Ｍ＋１）］。
【０４５２】
中間体４−［（２−ジメチルアミノ−１−イル−（３−アミノフェニル）−エチルアミノ）］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例２１９および２３３の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製について記載した手順に従って合成した（スキーム５）。ＬＣＭＳ［３４１（Ｍ＋１）］。
【０４５３】
中間体４−［（（Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−３−アミノフェニル−プロピルアミノ）］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例７００の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製について記載した手順に従って合成した（スキーム５）。ＬＣＭＳ［３６５（Ｍ＋１）］。
【０４５４】
中間体４−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−３−アミノフェニル−プロピルアミノ）］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例７０４の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製について記載した手順に従って合成した（スキーム５）ＬＣＭＳ［４０５（Ｍ＋１）］。
【０４５５】
中間体［２−（３−アミノ−フェニル）−２−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、例５２７、２７３、３３５、２９６、４９０、２８７、２５２、２２３および２１５の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドの調製に関する手順に記載の通り（スキーム５）、［２−アミノ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチル４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸塩を使用して合成した。
【０４５６】
中間体４−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミドを、例２６１、２６６、３３１、４４０、４７２、４９８、５６７、６０６および６９３の調製のために使用した。
【０４５７】
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル：
４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（７．１８ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．６９ｇ、１６７．８１ｍｍｏｌ、５当量）で処理した後、（１Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩（６．８０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を４５℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物をゆっくり水（１０００ｍＬ）に添加して、オフホワイト色の固体を沈殿させた。固体を濾過して８．５２ｇ（２４．１８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３５３。
【０４５８】
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド：
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボン酸メチル（７．２６ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール（１００ｍＬ）中懸濁液を、封止圧力容器中、６０℃で２４時間撹拌した。透明な黄色溶液を濃縮して、固体を沈殿させ、それをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理して沈殿を強化した。材料を３℃で２時間保存し、濾過して、オフホワイト色の固体を得た。固体を、３５℃で４時間、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（５．７０ｇ、８２％）。
【０４５９】
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド：
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中懸濁液を、炭素上３０ｗｔ％パラジウム（６００ｍｇ）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧力下、Ｐａｒｒ容器中で３時間撹拌した。材料を、セライトを介して濾過し、濃縮して、標題化合物を収率９３％で得た。
【０４６０】
中間体４−［１−（３−アミノ−フェニル）−エチルアミノ］−６−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例５７０、７０１の調製のために使用した。
【０４６１】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８０ｍｌ；４．４７ｍｍｏｌ；２．００当量）を含有する、メチル４，６−ジクロロキナゾリン−８−カルボン酸塩（５７４ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｅｎｉｔｒｉｌｅ）（５ｍｌ）溶液に、［３−（１−アミノエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ；１．０３当量）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。濃縮して、４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−６−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステルを得た。この粗生成物に、メタノールアンモニア（３．１９ｍｌ；７．００Ｍ；２２．３３ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣である｛３−［１−（８−カルバモイル−６−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン（５．５８ｍｌ；４．００Ｍ；２２．３３ｍｍｏｌ；１０．００当量）およびメタノール（ｍｅｔｈａｏｎｌ）（６．４５ｍｌ）中４．０Ｍ塩化水素で処理した。終夜撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物（１３０ｍｇ）を全収率１４％で収集した。ＭＳ（Ｍ＋１）３４２。
【０４６２】
中間体４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例５６４、５９０、６２６および６３８の調製のために使用した。
【０４６３】
［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ4（１７０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．５０当量）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−ホルミルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩を固体として得、それを次の反応で直接使用した。
【０４６４】
［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−ホルミルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．５０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。後処理した後、生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩を得た（６０ｍｇ、６６％）。ＭＳ（Ｍ＋１）４２４。
【０４６５】
［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．００当量）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１ｍｌ；４．００Ｍ；４．００ｍｍｏｌ；８４．６９当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮して標題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３２４。
【０４６６】
例の化合物
例９４
４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．４６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ、１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、３当量）を次いで添加し、その後アミン（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、キャップ付きバイアル中、終夜撹拌しながら５０℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜１００％勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、所望の化合物５９５ｍｇ（収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（６ｍＬ）および２−プロパノール（６ｍＬ）を室温で添加した。およそ同じ体積（すなわち６ｍＬ）の濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％溶液）を次いで添加し、撹拌を終夜継続した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加すると、白色沈殿物がすぐに形成し始めた。沈殿物を収集し、真空中で完全に乾燥させ、３１４ｍｇ（収率５５％）を得た。材料を、次の合成ステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
例９７
６−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．アニリン（２．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０ｍＬを添加した。反応物を９０℃にして３時間加熱し、次いでＤＭＦ−ＤＭＡを減圧下で除去した。溶液を、酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。混合酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ホルムアミジン生成物を淡褐色固体として得た（２．９４ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
ステップ２．ホルムアミジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．１５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃にして３時間加熱し、次いで濃縮して固体を得た。固体を、酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分離し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。混合酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体を得、それをジクロロメタンおよびジエチルエーテルと研和して、純粋な生成物であるオフホワイト色の固体を得た。研和による上清(supernantant)を、次いでカラム処理してさらなる生成物を得た。混合固体（合計１．５８ｇ）は収率７４％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
ステップ３．６−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボニトリル（３８０ｍｇ、１当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、１０ｗｔ％Ｋ2ＣＯ3水溶液（６．６８ｍＬ、５当量）を室温で添加した後、３３％Ｈ2Ｏ2（７９０□Ｌ、８当量）を添加した。得られた薄い色の懸濁液を、室温で１２時間撹拌し、次いで水（約２０〜４０ｍＬ）で希釈した。形成した白色沈殿物を、濾過によって収集した（収穫物Ａ）。濾液を、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油を得、カラム処理して（５０〜９０％酢酸エチル／ヘプタン）、オフホワイト色の固体を得た（収穫物Ｂ）。２種類のカルボキサミド生成物の収穫物（Ａ＋Ｂ、ＨＰＬＣによるとそれぞれ約９０％純粋であった）を、次いで２０ｍＬのバイアル中で混合し、最小量のジクロロメタンに次いでエーテルと研和した。研和によって白色固体を得た（３４２．６ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
例１０１
６−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ベンジルエーテル（９７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１７０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加し、フラスコに水素バルーンでキャップすることによって、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣによって判断される通り反応が終了した。懸濁液を、次いでセライトパッドを介して濾過し、固体をメタノール（約７５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、フェノールを薄黄色固体として得たが（７０１ｍｇ、９０％）、それは1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析によって純粋であると判断された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
例１０３
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
６−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０〜１５分間激しく撹拌し、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を５５℃にして１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。各相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。混合有機相を、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜９０％ジクロロメタン／９％メタノール／１％水酸化アンモニウム）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８３．５ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
例１８４
６−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、［２−（８−カルバモイル−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。次いで、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。１８時間後、白色沈殿物が形成し、ＬＣＭＳによってＳＭの消費が示された。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濾紙を介して沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた。得られた量：１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率１００％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
例１８９
４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４７７（Ｍ＋１）］。
【０４７５】
例１９６
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２０．８（Ｍ＋２）］。
【０４７６】
例２０１
４−（２−ジメチルアミノ−１−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのマイクロ波用(microwave-rated)バイアルに、４−（１−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（０．０４５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびピロリジン（０．０７６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。バイアルにキャップし、マイクロ波条件下で加熱し（５０Ｗ、２０分、ランプ、１１０℃、ＳＴＮＤ、保持時間１時間）、その後別の一定分量のピロリジン（０．１ｍＬ）を添加し、次いでマイクロ波処理した（７０Ｗ、２０分、ランプ、１４０℃、ＳＴＮＤ、保持時間１時間）。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を白色固体として得た（１７．３ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
例２０７
４−（１−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、２−クロロ−Ｎ−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝イソニコチンアミド（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。ヒドラジン水和物（０．６７ｇ、０．６５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１０当量）を次いで添加し、撹拌を１６時間継続した。得られた固体を濾過によって除去し、メタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物０．４９ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ）；３１７（Ｍ−Ｈ）。
【０４７８】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、その後Ｎ−［３−（１−アミノ−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２−クロロ−イソニコチンアミド（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、キャップ付きバイアル中、５０〜５５℃で撹拌しながら１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜１００％勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、０．２４８２ｇ（収率３９％）を得た。
【０４７９】
ステップ３．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−（１−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（５ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。およそ同じ体積の濃縮したＮＨ4ＯＨ水溶液（２８〜３０％溶液）を次いで添加し、撹拌を終夜継続した。反応混合物を５０℃で４時間加熱して、反応を終了させた。Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を反応混合物に添加すると、沈殿物がすぐに形成し始めた。沈殿物を収集し、廃棄し、水層を窒素下で蒸発させて、所望の生成物０．２３ｇ（収率９６％）を得た。
【０４８０】
例２０８
４−｛１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４４１（Ｍ＋１）］。
【０４８１】
例２０９
４−｛１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４７７（Ｍ＋１）］。
【０４８２】
例２１２
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４８９（Ｍ＋１）］。
【０４８３】
例２１５
４−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４７１（Ｍ＋１）］。
【０４８４】
例２１９
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４８５（Ｍ＋１）］。
【０４８５】
例２２３
４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２５（Ｍ＋１）］。
【０４８６】
例２２８
４−｛１−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４８９（Ｍ＋１）］。
【０４８７】
例２３３
４−｛２−ジメチルアミノ−１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０３（Ｍ＋１）］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：２．９３１１（ｓ，６Ｈ）、３．８５０６（ｍ，２Ｈ）、３．９３３０（ｓ，３Ｈ）、６．１２９２（ｍ，１Ｈ）、７．３１１６（ｍ，２Ｈ）、７．３３３６（ｍ，２Ｈ）、７．６３４５（ｍ，１Ｈ）、７．８１１６（ｍ，３Ｈ）、８．０２５０（ｍ，２Ｈ）、８．６４１４（ｍ，２Ｈ）、８．７０１８（ｓ，１Ｈ）、９．５６９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２３５９（ｓ，１Ｈ）。
【０４８８】
例２３８
４−｛３−アリル−メチルアミノ−１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５７４（Ｍ＋１）］。
【０４８９】
例２４０
４−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４５６。
【０４９０】
例２４４
４−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。４２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
例２４６
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４４。
【０４９２】
例２４７
４−｛１−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４６。
【０４９３】
例２４９
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２,４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０５（Ｍ＋１）］。
【０４９４】
例２５０
４−［３−（２,４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．４５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
例２５２
４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メチルアミノ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０９（Ｍ＋１）］。
【０４９６】
例２５４
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３７（Ｍ＋１）］。
【０４９７】
例２５５
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２,４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９１．９（Ｍ＋１）］。
【０４９８】
例２６１
４−｛（Ｒ）−１−［３−（３,４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４０。
【０４９９】
例２６２
６−ベンジルオキシ−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、［２−（６−ベンジルオキシ−８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。次いで、ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。１８時間後、白色沈殿物が形成し、ＬＣＭＳによってＳＭの消費が示された。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濾紙を介して沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空下で乾燥させた。得られた量：１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率９７％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
例２６５
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５４８（Ｍ＋１）］。
【０５０１】
例２６６
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４３８。
【０５０２】
例２７２
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９１。
【０５０３】
例２７３
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５４１（Ｍ＋１）］。
【０５０４】
例２７４
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０５ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）をこれに添加し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液６．５７ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。反応混合物を０〜２５℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して中間体を得た（１．０ｇ、５９％）。
【０５０５】
ステップ２．２−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た（０．７５ｇ、６４％）。材料を次のステップでそのまま使用した。
【０５０６】
ステップ３．２−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンオキシム（０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（２．０ＭのＴＨＦ溶液４．５ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。添加が終了した後、反応物を３時間還流した。反応を、水（５．０ｍＬ）に次いで２ＮのＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）で注意深くクエンチした。さらなるＴＨＦ２０ｍＬを添加し、有機層を白色固体から分離し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で抽出し、２ＮのＮａＯＨを使用して水層を塩基性にし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物であるアミンを得た（０．４４ｇ、収率６３％）。
【０５０７】
ステップ４．標題化合物を、例７６の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
例２７５
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９２（Ｍ＋１）］。
【０５０９】
例２７７
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−エトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたＷｈｅａｔｏｎバイアルに、４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−ヒドロキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で１時間加熱した。それを次いで室温に冷却し、臭化エチル（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を終夜撹拌した。１８時間後、ＬＣＭＳによってＳＭの消費が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）に添加した。各相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）（２回）。ＥｔＯＡｃ相を飽和ＬｉＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、４ｇのシリカカートリッジを使用してＤＣＭ−［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）］、勾配０〜１００％の混合物で溶出して精製した。得られた量：６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１５％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
例２７９
４−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備え、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ＤＩＥＡ（０．８７ｇ、１．１７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、３当量）を次いで添加し、その後例Ｇ（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら７０〜７５℃で１６時間加熱した。溶媒を、真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜４５％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、０．６８７２ｇ（収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−｛（Ｓ）−２−［エチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−１−フェニル−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．６９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。およそ同じ体積（すなわち１０ｍＬ）の濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％溶液）を次いで添加し、撹拌を週末にかけて継続した（９６時間）。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を含有するビーカーに注ぐと、沈殿物がすぐに形成し始めた。沈殿物を収集し、真空中で完全に乾燥させた。材料は、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製が必要であったが、生成物を白色固体として得た（０．４５７３ｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ステップ３．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−｛（Ｓ）−２−［エチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−１−フェニル−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（０．４５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）および無水アセトニトリル（２５ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その後チオフェノール（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．５当量）を添加した。撹拌を２５℃で１６時間継続した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜１００％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、５８．３ｍｇ（収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
例２８０
４−｛１−［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５０９。
【０５１４】
例２８１
４−｛１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４４２（Ｍ＋１）］。
【０５１５】
例２８４
４−（３−アミノ−１−フェニル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
［（Ｒ）−３−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１気圧のＨ2下で５％Ｐｄ／Ｃを用いて処理した。完了したら、セライトパッドを介して反応物を濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。粗材料を、シリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、所望の化合物を得た（７ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
例２８６
４−｛３−メトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２４（Ｍ＋１）］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ２．１８７５（ｍ，１Ｈ）、２．３４３２（ｍ，１Ｈ）、３．２３７９（ｓ，３Ｈ）、３．３８３５（ｍ，１Ｈ）、３．４５２２（ｍ，１Ｈ）、５．７２５０（ｍ，１Ｈ）、７．０５２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０１７（ｍ，１Ｈ）、７．３３１７（ｍ，１Ｈ）、７．６２８５（ｍ，１Ｈ）、７．９３７１（ｍ，６Ｈ）、８．０７９１（ｍ，１Ｈ）、８．５５４４（ｍ，１Ｈ）、８．６６４７（ｓ，１Ｈ）、８．７９３６（ｓ，１Ｈ）、１０．５０１５（ｓ，１Ｈ）。
【０５１７】
例２８７
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５８９（Ｍ＋１）］。
【０５１８】
例２９１
４−（１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４８１。
【０５１９】
例２９２
４−（１−｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４３。
【０５２０】
例２９４
４−｛１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４５４。
【０５２１】
例２９６
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５７７（Ｍ＋１）］。
【０５２２】
例２９９
４−｛１−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４６４。
【０５２３】
例３００
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９２（Ｍ＋１）］。
【０５２４】
例３０１
４−（１−｛３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４７。
【０５２５】
例３０５
６−ヒドロキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。このフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（５％）（６ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。次いで６−ベンジルオキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。溶液を排気し、窒素で３回フラッシュし、次いで排気し、水素で３回フラッシュした。混合物を週末にかけて撹拌した。それを排気し／窒素で３回フラッシュし、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた量：２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４０％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
例３０８
４−（１−｛３−［（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４７０。
【０５２７】
例３０９
４−（１−｛３−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４２７。
【０５２８】
例３１３
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２,３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０５（Ｍ＋１）］。
【０５２９】
例３１４
４−｛１−［３−（２,４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３１．０（Ｍ＋１）］。
【０５３０】
例３１９
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−メトキシ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３５（Ｍ＋１）］。
【０５３１】
例３２１
４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４５０。
【０５３２】
例３２２
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９２（Ｍ＋１）］。
【０５３３】
例３２３
４−｛１−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４３０。
【０５３４】
例３２５
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−６−ヒドロキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中、６−ベンジルオキシ−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、ＨＢｒ水溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノールに溶解し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（７．０ｍｇ、収率１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
例３３０
４−｛３−アリル−メチルアミノ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２５（Ｍ＋１）］。
【０５３６】
例３３２
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−アゼチジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５５９．１（Ｍ）、５６１．０（Ｍ＋２Ｈ）］。
【０５３７】
例３３３
４−｛２−メトキシ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４５０（Ｍ＋１）］。
【０５３８】
例３３４
４−（１−｛３−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ダイオキシン−６−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４７０。
【０５３９】
例３３５
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５７７（Ｍ＋１）］。
【０５４０】
例３３６
４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−ヒドロキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。このフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５０ｍｇ）および乾燥ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。次いで６−ベンジルオキシ−４−［２−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（９１９ｍｇ、ｍｍｏｌ）を、固体として添加した。溶液を排気し、窒素で３回フラッシュし、次いでギ酸アンモニウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、次いで４５分間加熱還流した。フラスコを排気し／窒素で３回フラッシュし、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、４０ｇのシリカカートリッジを使用してＤＣＭ−［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）］、勾配０〜１００％のカクテルで溶出して精製した。得られた量：６８３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９３％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
例３３８
４−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４７２．１（Ｍ＋１）］。
【０５４２】
例３３９
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
例３４８
４−｛３−［（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボキサミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−ニコチン酸メチル（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（０．３ｇ、０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトルエン（５ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、３当量）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を次いで添加し、反応バイアルを、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドをＥｔＯＡｃで完全にすすぎ、溶離液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜５０％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、４２２ｍｇ（収率８１％）を得た。
【０５４４】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、５−モルホリン−４−イル−ニコチン酸メチル（０．４２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。水酸化ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ、１０Ｍ、９．４５ｍｍｏｌ、５当量）を次いで添加し、反応バイアルを撹拌しながら６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、最小体積のＨ2Ｏ（２〜３ｍＬ）に溶解した。混合物を、氷酢酸（ＡｃＯＨ）でｐＨ３の酸性にした。得られた沈殿物を収集し、真空中で完全に乾燥させて、２４４ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０５４５】
ステップ３．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。５−モルホリン−４−イル−ニコチン酸（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ、０．９１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜１００％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、２５０ｍｇ（収率５７％）を得た。
【０５４６】
ステップ４．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、｛３−［（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を２５℃で添加した。反応バイアルを０℃に冷却し、１,４−ジオキサン（０．７５ｍＬ、４Ｍ、３ｍｍｏｌ、５当量）中ＨＣｌを、激しく撹拌しながら滴下添加した。撹拌を１６時間継続し、２５℃で平衡化した。反応材料を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で完全に乾燥させて、２１４ｍｇを得た。材料を、次の合成ステップで精製なしに使用した。
【０５４７】
ステップ５．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ、０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）を次いで添加し、続いてアミン（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、キャップ付きバイアル中、撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜８５％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、１１６ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
ステップ６．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−｛３−［（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２ｍＬ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を２５℃で添加した。およそ同じ体積（すなわち２ｍＬ）の濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％溶液）を次いで添加し、撹拌を週末にかけて継続した（９６時間）。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加すると、沈殿物がすぐに形成し始めた。沈殿物を収集し、真空中で完全に乾燥させた。材料は、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製が必要であった。単離した材料を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解し、それに、濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％）（１ｍＬ）を添加し、５０℃で３６時間加熱した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた白色沈殿物を収集し、真空中で完全に乾燥させて、５０．２ｍｇ（収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
例３５３
４−｛３−メトキシ−１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９２（Ｍ＋１）］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．１８７５（ｍ，１Ｈ）、２．３４３２（ｍ，１Ｈ）、３．２３７９（ｓ，３Ｈ）、３．３８３５（ｍ，１Ｈ）、３．４５２２（ｍ，１Ｈ）、５．７１０７（ｍ，１Ｈ）、７．０５２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０１７（ｍ，１Ｈ）、７．３３１７（ｍ，１Ｈ）、７．６２８５（ｍ，１Ｈ）、７．９３７１（ｍ，６Ｈ）、８．０７９１（ｍ，１Ｈ）、８．５５４４（ｍ，１Ｈ）、８．６６４７（ｓ，１Ｈ）、８．７８３６（ｓ，１Ｈ）、１０．３３８５（ｓ，１Ｈ）。
【０５５０】
例３５６
４−｛３−アリル−メチルアミノ−１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９５（Ｍ＋１）］。
【０５５１】
例３５８
４−［１−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１２。
【０５５２】
例３５９
４−（１−｛３−［（２−メチル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１６。
【０５５３】
例３６０
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５７３．２（Ｍ＋１）］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１．８５３２（ｍ，２Ｈ）、２．００４３（ｍ，２Ｈ）、２．３１１１（ｍ，２Ｈ）、３．０４３２（ｍ，２Ｈ）、３．２８９２（ｍ，４Ｈ）、５．６８２３（ｍ，１Ｈ）、６．８７８４（ｍ，２Ｈ）、７．２７５６（ｄ，１Ｈ）、７．３５１２（ｔ，１Ｈ）、７．５４４２（ｍ，２Ｈ）、７．５７４５（ｍ，１Ｈ）、７．６３２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３８２（ｄ，２Ｈ）、８．５８０４（ｄ，１Ｈ）、８．６７１４（ｓ，１Ｈ）、８．７８５２（ｍ，１Ｈ）、９．６９７１（ｂｒ，１Ｈ）、１０．３７２２（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
例３６１
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５１７（Ｍ＋１）］。
【０５５５】
例３６２
４−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびピロリジン（０．１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。バイアルにキャップし、マイクロ波条件下（５０Ｗ、３分、ランプ、１１０℃、ＳＴＮＤ、保持時間１時間）で加熱し、その後別の一定分量のピロリジン（０．１ｍＬ）を添加し、次いでマイクロ波処理した（７０Ｗ、３分、ランプ、１４０℃、ＳＴＮＤ、保持時間１時間）。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜３０％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、２５ｍｇ（収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
例３６３
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド）
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４８７（Ｍ＋１）］。
【０５５７】
例３６５
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５５３（Ｍ＋１）］。
【０５５８】
例３６６
４−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４４２．１（Ｍ＋１）］。
【０５５９】
例３６７
４−［２−（エチル−メチル−アミノ）−１−フェニル−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアミンが溶解するまで撹拌した。次いでＡｃＯＨ（１０滴）を添加した後、アセトアルデヒド（０．１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬ）（２回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによってＤＣＭ−［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）］で溶出して精製した。得られた量：１５ｍｇ、収率４０％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
例３７０
４−｛１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−メトキシ−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４５６（Ｍ＋１）］。
【０５６１】
例３７１
４−（１−｛３−［（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４２８。
【０５６２】
例３７９
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４７４（Ｍ＋１）］。
【０５６３】
例３８５
４−［３−（３−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．８４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
例３８６
４−｛３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３１ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．８９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
例３９０
４−｛３−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）アミノ］ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
例３９１
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０５（Ｍ＋１）］。
【０５６７】
例３９２
４−｛１−［３−（２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５４５．０（Ｍ＋１）］。
【０５６８】
例３９４
４−（１−｛３−［（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４４。
【０５６９】
例３９６
６−ベンジルオキシ−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、［２−（６−ベンジルオキシ−８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。次いで、ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。１８時間後、白色沈殿物が形成し、ＬＣＭＳによってＳＭの消費が示された。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を、濾紙を介して濾過し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空下で乾燥させた。得られた量：５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率７８％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
例３９９
４−｛１−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５４５．０（Ｍ＋１）］。
【０５７１】
例４０２
４−｛３−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。４２．７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
例４０３
４−｛３−メトキシ−１−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９２（Ｍ＋１）］。
【０５７３】
例４０４
４−［３−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．４１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
例４０５
４−（１−｛３−［５（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル(carbony)）アミノ］フェニル｝−３−メトキシ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４８６（Ｍ＋１）］。
【０５７５】
例４１４
４−（１−｛３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４３。
【０５７６】
例４１８
４−｛１−［３−（２,４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３１．０（Ｍ＋１）］。
【０５７７】
例４２１
４−（１−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１５。
【０５７８】
例４２２
４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３１．０（Ｍ＋１）］。
【０５７９】
例４２３
４−｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノ−ベンジルアミン（５ｇ、４１ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ＤＩＥＡ（１０．６ｇ、１４．３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、２当量）を次いで添加し、反応容器を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、反応容器に急速に滴下添加した。反応物を次いで終夜撹拌し、室温で平衡化した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１０．８ｇを得た。
【０５８０】
ステップ２．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。２−メトキシ−ピリジン−５−カルボン酸（１．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（４．３６ｇ、５．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３．０８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜５０％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１．６０ｇ（収率６８％）を得た。
【０５８１】
ステップ３．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を２５℃で添加した。反応バイアルを０℃に冷却し、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（５．９ｍＬ、４Ｍ、２３．８ｍｍｏｌ、５当量）を、激しく撹拌しながら滴下添加した。撹拌を終夜継続し、２５℃で平衡化した。反応材料を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）に再溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で完全に乾燥させた。材料を、次の合成ステップで精製なしに使用して１．６ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
ステップ４．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を、２５℃において窒素雰囲気下で添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、３当量）を次いで添加し、その後Ｎ−（３−アミノメチル−フェニル）−６−メトキシニコチンアミド（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、キャップ付きバイアル中、撹拌しながら５０℃で９６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）によって、０〜９０％の勾配（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、１８１ｍｇ（収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
ステップ５．磁気撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに、４−｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２ｍＬ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を２５℃で添加した。およそ同じ体積（すなわち２ｍＬ）の濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％溶液）を次いで添加し、撹拌を終夜継続した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加すると、沈殿物がすぐに形成し始めた。沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の化合物を白色固体として得た（１３．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
例４２５
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（２６．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）のＤＭＦ溶液に、ビス（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸塩化物（３５．０１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．９０当量）、４−｛［１−（３−アミノフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（４１．３３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．８８当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題生成物２０ｍｇを収率２８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４６０。
【０５８５】
例４２６
４−｛１−［３−（４−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４８３。
【０５８６】
例４２７
４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−ベンゾチアゾールで出発して調製した。２２．１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９４〜８．７３（ｍ，３Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．３８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
【０５８７】
例４２９
４−｛３−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．４１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
例４３０
４−｛３−［３−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）［２−（３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝フェノキシ）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．６８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
ｂ）１２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ［２−（３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝フェノキシ）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン２ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ８８μｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄した。８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．８８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
例４３４
４−｛３−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４５６。
【０５９１】
例４３７
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０５（Ｍ＋１）］。
【０５９２】
例４４０
４−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中懸濁液を、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル塩化物（１．５１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．２３当量）で処理し、内容物を室温で４５分間撹拌した。透明−黄色溶液を、水（１０００ｍＬ）にゆっくり添加し、白色沈殿物を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、３５℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を収率９８％で得た（２．９３ｇ）。
【０５９３】
例４４２
４−（１−｛３−［（フラン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４０２。
【０５９４】
例４４６
４−｛１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９７。
【０５９５】
例４５０
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９９（Ｍ＋１）］。
【０５９６】
例４５２
４−（１−｛３−［（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４２９。
【０５９７】
例４５６
４−（１−｛３−［（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４８４。
【０５９８】
例４５８
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９９（Ｍ＋１）］。
【０５９９】
例４６１
４−（１−｛３−［（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４２９。
【０６００】
例４６２
４−｛３−メトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−｛［１−（３−アミノフェニル）−３−メトキシプロピル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド（５０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．１０当量）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．１０当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．１０当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８ｍｌ；０．４３ｍｍｏｌ；３．００当量）に添加した。混合物を終夜撹拌した。濃縮した後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物２６ｍｇを収率３４％で得た。
ＬＣＭＳ［５４０（Ｍ＋１）］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：２．１８７５（ｍ，１Ｈ）、２．３４３２（ｍ，１Ｈ）、３．２３７９（ｓ，３Ｈ）、３．３８３５（ｍ，１Ｈ）、３．４５２２（ｍ，１Ｈ）、５．７１５０（ｍ，１Ｈ）、７．０５２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０１７（ｍ，１Ｈ）、７．３３１７（ｍ，１Ｈ）、７．６２８５（ｍ，１Ｈ）、７．９３７１（ｍ，６Ｈ）、８．０７９１（ｍ，１Ｈ）、８．５５４４（ｍ，１Ｈ）、８．６６４７（ｓ，１Ｈ）、８．８１３６（ｓ，１Ｈ）、１０．３７８６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０１】
例４６３
４−（１−｛３−［（２−エトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４５７。
【０６０２】
例４７１
４−（１−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５１０。
【０６０３】
例４７５
４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９６。
【０６０４】
例４７６
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．０９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
例４７７
２−｛３−［１−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−オキサゾール−５−カルボン酸
２−｛３−［１−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニルアミノ｝−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、例５４９に従って、４−｛［１−（３−アミノフェニル）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミドおよびエチル２−クロロ−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸塩で出発して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４４７。エステルを、１ＮのＮａＯＨを用いて６０℃で２時間加水分解して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１９。
【０６０６】
例４９０
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５８９（Ｍ＋１）］。
【０６０７】
例４９３
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５１７（Ｍ＋１）］。
【０６０８】
例４９６
４−｛４−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４７７。
【０６０９】
例４９７
４−［３−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．４２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
例４９９
４−ベンジルアミノ−５−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸（０．１６７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．１７７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、位置（ｒｅｇｉｏｎ）異性体を含有する粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）を溶離液として使用して精製して、生成物を得た（０．０８ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２４６（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２〜３は、例７６の手順に準ずる
ステップ４．４０ｍｌのシンチレーションバイアル中、４−ベンジルアミノ−５−メトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル（０．５５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に溶解した。水（２．０ｍＬ）中Ｋ2ＣＯ3（０．２５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｈ2Ｏ2（０．２１２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、窒素下で室温において１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。水（２．０ｍＬ）を添加し、得られた固体生成物を濾過して、所望の中間体を得た（０．０３２ｇ、５６％）
ステップ５．標題化合物を、例７６の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
例５０１
４−｛３−［（２−アミノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）（４−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、例６６７に従って調製した。６４ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．５１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
ｂ）（４−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１．０ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ６２０μｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、蒸発乾固させた。５２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．８４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
例５０３
６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、［２−（８−カルバモイル−６−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＢｕ4ＮＩ（１０ｍｇ）を入れた。この混合物に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で終夜加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳによってＳＭの消費が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に添加した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ相を飽和ＬｉＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、１２ｇのシリカカートリッジを使用してＤＣＭ−［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）］、勾配０〜５０％のカクテルで溶出して精製した。得られた量：６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５３％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
ステップ２．標題化合物を、例１８４の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
例５０６
４−｛３−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
例５０７
４−［３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４８１。
【０６１７】
例５１０
４−｛３−メトキシ−１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０４（Ｍ＋１）］。
【０６１８】
例５１２
４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４４６。
【０６１９】
例５２４
４−｛１−［３−ベンゾイルアミノ−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４９５．２（Ｍ＋１）］。
【０６２０】
例５２５
４−［３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
例５２６
４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４５３。
【０６２２】
例５２７
｛２−［８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−２−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［６２０（Ｍ＋１）］。
【０６２３】
例５２９
４−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０６．１(Ｍ)］。中間体４−［１−（３−アミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例５２９の調製のために使用した。それを、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−メトキシ−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボキサミドの調製について記載した手順に従って、メチル４−クロロキナゾリン−８−カルボン酸塩および２−アミノ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノールを使用することによって合成した（スキーム４）。
【０６２４】
例５３８
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５２９ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をＴＨＦ９ｍｌに懸濁し、ＥＥＤＱ８３４ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ９ｍｌに溶解した［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９００ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。１．３７ｇ、透明な油。Ｒｔ．＝２．５６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３０１（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６２５】
ステップｂ：５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（１−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−アミド
１．５ｇ（０．３．１ｍｍｏｌ）（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン４０ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１５ｍｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄した。この残渣に、０．１ＮのＮａＯＨおよび酢酸エチルを添加し、水(aqueus)相を酢酸エチルで２回洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。７００ｍｇ、透明な油。Ｒｔ．＝１．８４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
ステップｃおよびｄを、例７４３に記載の通り実施して、４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを得た。７００ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．０７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．００（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．９５（ｂ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．７，１Ｈ）、２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７，１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０６２７】
例５３９
４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：３−アミノベンゾニトリル１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン８４４μｌを混合し、１７５℃にゆっくり加熱し、１時間撹拌した。冷却後、残渣をジクロロメタン１００ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解した。ｐＨを、１ＮのＮａＯＨを使用して８〜９に調節した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。１．５５ｇ、Ｒｔ．＝１．６３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
ステップｂ、ｃおよびｄ：これらのステップを、例７４３のステップｃ、ｄ、ｅに記載の通り実施して、標題化合物を得た。２５ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝１．６９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０８（ｂ，１Ｈ）、９．９０（ｂ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
【０６２９】
例５４０
４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジンで出発して１２０℃で調製した。１４ｍｇ、黄色固体。Ｒｔ．＝２．３１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４１（ｂ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．０５（ｂ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．４，２Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ）。
【０６３０】
例５４１
２−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例５４５に従って調製した。２１．１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９５（ｂ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９９〜８．６９（ｍ，３Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０６３１】
例５４２
４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ブチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：トルエン−４−スルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピルエステル
［３−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびトリエチルアミン１．４ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）に溶解した。氷冷下で、ジクロロメタン５ｍｌ中トルエンスルホン酸塩化物１．５４ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃で３０分間および室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍｌおよびジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。３．０５ｇ、Ｒｔ．＝３．３５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３２】
ステップｂ：［３−シアノ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピルエステル１．８８ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ナトリウムシアニド３０６ｍｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。１．５ｇ、オフホワイト色の固体、Ｒｔ．＝２．８６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２０６（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３３】
ステップｃ：４−アミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸
［３−シアノ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ３．２ｍｌを、密閉容器中、９０℃で５時間加熱した。冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過した。５７０ｍｇ、オフホワイト色の固体、Ｒｔ．＝１．５０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
ステップｄ：４−アミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル
６８０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）４−アミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸を、メタノール５ｍｌに懸濁し、塩化チオニル６３５μｌ（８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノールを添加し、再び蒸発乾固させた。６５０ｍｇ、オフホワイト色の固体、Ｒｔ．＝１．８２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
ステップｅ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル
４−アミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル６５０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌおよびトリエチルアミン１．２５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）に懸濁した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのＴＨＦ５ｍｌ溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。７８５ｍｇ、油、Ｒｔ．＝２．９９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２３９（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３６】
ステップｆ：［４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−フェニル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、前述の通り、ＤＩＢＡＬを還元剤として使用して調製した。１２２ｍｇ、黄色油、Ｒｔ．＝２．６６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２１１（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３７】
ステップｇ：［１−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、前述の通り、メタノール中Ｐｄ／Ｃおよび水素を使用して調製した。１０４ｍｇ、黄色油、Ｒｔ．＝１．８８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：１６４（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３８】
ステップｈ：｛４−ヒドロキシ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、例５３８に記載の通り、１−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メトキシ安息香酸およびＥＥＤＱを使用して調製した。４０ｍｇ、黄色油、Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３１５（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０６３９】
ステップｉ〜ｌを、例５３８（ステップｂ）および７４３（ステップｃおよびｄ）に記載の通り実施して、４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］ブチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを得た。２１ｍｇ、オフホワイト色の固体、Ｒｔ．＝２．２１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、８．０１（ｂ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．９，３Ｈ）、７．８１（ｂ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０６４０】
例５４３
４−｛３−［（４,５,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−３−カルボニル）アミノ］ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．３９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
ｂ）３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１．５ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ２８０μｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、蒸発乾固させた。３０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．６９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
例５４３
４−｛３−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
例５４４
４−（１−｛３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１２。
【０６４４】
例５４５
４−［３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、水２．７ｍｌおよびエタノール０．３ｍｌに懸濁した。濃ＨＣｌ１３．３μｌを添加し、３２−ブロモチアゾール９．６μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封容器中、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨを添加した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。６．０ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝１．７７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０９〜１０．５５（ｍ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｂ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
【０６４５】
例５４６
４−｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
１５．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．８０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｂ，１Ｈ）、８．８５〜８．７２（ｍ，２Ｈ）、８．５９〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２３．４，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
【０６４６】
例５４８
４−［３−（５−アミノメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）４−｛３−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４５に従って調製した。２４ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ）。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。
【０６４７】
ｂ）４−｛３−［５−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩２４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物１０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、密閉容器中、５０℃で終夜撹拌した。さらなるヒドラジン水和物４０μｌを添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。６．０ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝１．７７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．１７（ｂ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、９．０７〜８．７４（ｍ，３Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、８．３１（ｂ，３Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．７０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．４，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）。
【０６４８】
例５４９
４−［３−（４−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−シアノピリジン２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ２００μｌに溶解し、マイクロ波中２００℃で３時間照射した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して直接精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。４．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．１４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
【０６４９】
例５５０
４−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドに従って、３−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−安息香酸から出発して調製した。１０９ｍｇ、白色固体、Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、８．５９（ｂ，２Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．７８（ｂ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．４，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０６５０】
例５５１
４−｛３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。４０．６ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
例５５２
４−｛３−［（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
例５５３
４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１４．４ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．８２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
例５５４
４−［３−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．３５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
例５５５
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例７４４に従って、メタノール中メチルアミンを使用して調製した。６ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
例５５６
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミドに従って調製した。９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
例５５７
４−｛３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５７ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．５９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、８．６１〜８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）。
【０６５７】
例５５８
４−｛３−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．１８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
例５５９
４−（１−｛３−［（２,２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５３８に従って調製した。４０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｂ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．０，８．２，１Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０６５９】
例５６１
４−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ダイオキシン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２４ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、８．０３（ｂ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．６，１．８，４Ｈ）。
【０６６０】
例５６２
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例７４４に従って調製した。９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．０３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
例５６３
４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．３３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
例５６４
６−ヒドロキシメチル−４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−［（３−アミノベンジル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−８−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３ｍｌ；０．１７ｍｍｏｌ；３．００当量）のＤＣＭ中反応混合物を、４−メトキシベンゾイル塩化物（１１ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．１０当量）に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、収率７１％）ＭＳ（Ｍ＋１）４５８。
【０６６３】
例５６６
４−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．１７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
例５６７
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４０４。
【０６６５】
例５６８
４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１６．７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．９８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
例５６９
４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−ブロモ−４−メチル−ピリジンで出発して調製した。８．４ｍｇ、Ｒｔ．＝１．８０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８０（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、８．１５（ｂ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２８．６，２Ｈ）、７．１８（ｂ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３４．６，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０６６７】
例５７０
６−クロロ−４−（１−｛３−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４６１。
【０６６８】
例５７２
４−（１−｛３−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４４。
【０６６９】
例５７４
４−［３−（５−シアノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６１６に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルで出発して調製した。１３ｍｇ、Ｒｔ．＝１．７３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０７（ｂ，１Ｈ）、９．４２（ｂ，１Ｈ）、９．０５〜８．７２（ｍ，３Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０６７０】
例５７５
４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．７９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
例５７７
６−（１,２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド。ＭＳ：（Ｍ＋１）：４８８
標題化合物を、例５６４の調製について記載した手順に従って合成した。
【０６７２】
中間体４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−６−（１,２−ジヒドロキシ−エチル）−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例５７７の調製のために使用した。メチル４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸塩（５．００ｇ；２４．４９ｍｍｏｌ；１．００当量）を、水浴で冷却しながら硫酸（５０．００ｍｌ；９３８．０１ｍｍｏｌ；３８．３１当量）に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンアミド(iododsuccinamide)（４４．０７ｇ；１９５．９０ｍｍｏｌ；８．００当量）を、次いで添加した。混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、同じ温度で８日間撹拌した。反応混合物を、２ＮのＮａＯＨの冷却溶液に注いだ。５％ＮａＳ2ＳＯ3溶液５０ｍｌを添加し、室温で１時間撹拌した。生成物であるメチル６−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸塩を濾過して、白色固体を得た（３．５ｇ、４３．５％）。
【０６７３】
メチル６−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸塩（１．００ｇ；３．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５４ｍｌ；３．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミニウム塩化物（１．３８ｇ；６．０６ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加し、次いでオキシ塩化リン（１．３９ｍｌ；１５．１５ｍｍｏｌ；５．００当量）をゆっくり添加した。反応混合物を９０℃で２０分間撹拌し、クラッシュアイスを含有する２ＮのＮａＯＨ溶液（２２ｍｌ）に注いだ。濾過し、水で洗浄し、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル８５０ｍｇを収率８０％で収集した。
【０６７４】
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（８８４ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ；１．００当量）のアセトニトリル（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１４ｍｌ；６．３４ｍｍｏｌ；２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル［３−（アミノメチル）フェニル］カルバミン酸塩（５９２ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．０５当量）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。生成物であるメチル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ヨードキナゾリン−カルボン酸塩を濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、１．０８ｇを収率７９％で得た。
【０６７５】
４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）、ジシクロヘキシル（２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．４５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．３１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．０７ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２０当量）のジオキサン中混合物を、封止管中、マイクロ波の下で１００℃において５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＫＦ溶液で洗浄し、濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。濃縮した後、メチル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ビニルキナゾリン−８−カルボン酸塩をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇを収率６７％で得た。
【０６７６】
４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−ビニルキナゾリン−８−カルボン酸メチル（６０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）の、アセトン（８．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（４８．５３ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；３．００当量）およびオスミウム四酸化物２０ｕｌ（２−メチル２−プロパノール中２．５ｗｔ％溶液）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌し、濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（１,２−ジヒドロキシエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸塩を得た。６２ｍｇ、収率９５％。ＭＳ（Ｍ＋１）４６７。
【０６７７】
［３−（｛［８−（アミノカルボニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）のメタノール溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．１４ｍｌ；４．００Ｍ；０．５５ｍｍｏｌ；１０．００当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、溶媒をとばして、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３５４。
【０６７８】
例５７８
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）４−（３−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−３−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、例７４４に従って調製した。５５ｍｇ、黄色油。Ｒｔ．＝２．２７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
ｂ）４−（３−（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−３−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１．０ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ３５０μｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。２７ｍｇ、黄色固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．８９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｂ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、３．３〜３．４（外面，８Ｈ）、２．４５〜２．５５（外面，２Ｈ）、１．９９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０１〜０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７９〜０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
例５７９
４−［１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例７４４に従って調製した。７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
例５８０
４−［３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。６７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
例５８１
２−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルで出発して１２０℃で調製した。１０ｍｇ、生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．２２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
例５８２
４−｛３−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１４．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．１５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
例５８３
４−［３−（１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−［３,４'］ビピリジニル−６ーイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−３',４',５',６'−テトラヒドロ−２'Ｈ−［３,４'］ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−フルオロ−３',４',５',６'−テトラヒドロ−２'Ｈ−［３,４'］ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゾニトリル３７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ１ｍｌを添加した。窒素雰囲気下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド２４１μｌ（１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、その後混合物を、マイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。２３ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ.＝２．５９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
ステップｂ〜ｄを、例７４３と同様に実施して、６−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−３',４',５',６'−テトラヒドロ−２'Ｈ−［３,４'］ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、それを、ｔ−ブトキシカルボニル基をジオキサン中ＨＣｌで脱保護することによって標題生成物に変換した。１０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．６５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
例５８５
４−｛３−［３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ.＝２．３２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．３，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５，１Ｈ）、８．０２（ｂ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝４．６，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０６８７】
例５８７
４−｛１−［３−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４５４。
【０６８８】
例５８８
４−［３−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１４．１ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．１６分（方法Ｃ）、Ｒｔ．＝２．１６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７７（ｂ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８，３Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２，４Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０６８９】
例５９０
４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−６−メチルアミノメチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
６−（ヒドロキシメチル）−４−（｛３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（１２．４０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）の１，２−ジメトキシエタン（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニル塩化物（０．００ｍｌ；０．０４ｍｍｏｌ；１．５０当量）（１．０Ｍ溶液）を０℃で添加し、３０分間撹拌し、次いでメチルアミン（０．０７ｍｌ；２．００Ｍ；０．１４ｍｍｏｌ；５．００当量）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を収集した。ＭＳ（Ｍ＋１）４７１。
【０６９０】
例５９２
４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．３６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
例５９５
４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾールで出発して調製した。６．５ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０６（ｂ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）、８．９５〜８．８０（ｍ，３Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０６９２】
例５９７
４−（１−｛３−［（２,２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例７４４に従って調製した。８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．８９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
例６００
４−（１−｛３−［（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４２９。
【０６９４】
例６０１
４−｛１−［３−（３,３,３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１８。
【０６９５】
例６０２
４−［３−（７−メチル−イソキノリン−１−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および１−クロロ−７−メチル−イソキノリンで出発して１２０℃で調製した。１２ｍｇ、生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．０１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
例６０５
４−｛３−［（１Ｈ−ピローロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。９．４ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
例６０６
４−（（Ｒ）−１−｛３−［（１−エチル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４３３。
【０６９８】
例６０９
４−｛３−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド４１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解した。Ｃｓ2ＣＯ3９７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で５日間撹拌した。水を、反応混合物に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させた。１５．９ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．２６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３１（ｂ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂ，１Ｈ）、８．７０〜８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｂ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８，２Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０６９９】
例６１０
４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１７．０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．９４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
例６１１
４−［３−（９Ｈ−プリン−６ーイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および６−クロロ−９Ｈ−プリンで出発して調製した。反応条件：マイクロ波中１２０℃で３時間。２２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．７５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
例６１２
６−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５９０の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５５６。
【０７０２】
例６１４
４−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６０９に従って調製した。１３ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．４０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、８．６６〜８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．２，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、４．３１〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０７０３】
例６１６
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンで出発して調製した。反応条件：マイクロ波中１２０℃で１０時間。２１ｍｇ、Ｒｔ．＝１．６９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．０７（ｂ，１Ｈ）、１１．４６（ｂ，１Ｈ）、１１．０７（ｂ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．９５〜８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４５〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０７０４】
例６１８
４−［５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−［５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドに従って、５−アミノ−２−メチル−ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−安息香酸で出発して調製した。４１ｍｇ、白色固体、Ｒｔ．＝２．２７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６１（ｂ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｂ，１Ｈ）、８．８６〜８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、８．１４（ｂ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０７０５】
例６１９
４−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−ピリミジンで出発して１２０℃で調製した。４ｍｇ、Ｒｔ．＝１．９０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
【０７０６】
例６２２
４−｛３−［２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４８４。
【０７０７】
例６２４
４−｛３−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１２．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
例６２５
４−（１−｛３−［（２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５０１。
【０７０９】
例６２６
４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−６−モルホリン−４−イルメチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５９０の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５２７。
【０７１０】
例６２８
４−｛１−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って、４−［１−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドおよび２−クロロ−ピリジンで出発して調製した。ＬＣＭＳ［４６８．１（Ｍ＋１）］。
【０７１１】
例６２９
４−｛３−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）４４７。
【０７１２】
例６３０
４−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６８４に従って、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩および２−クロロ−キノリンで出発して１２０℃で調製した。２６ｍｇ、生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．９４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １４．３０（ｂ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）、９．１０〜８．７５（ｍ，３Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、８．２６（ｂ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）。
【０７１３】
例６３１
４−（１−｛３−［（５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１９。
【０７１４】
例６３４
４−｛３−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６０９に従って調製した。２７ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝１．９４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
例６３５
４−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６０９に従って調製した。３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
例６３６
４−｛３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２１．４ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．０１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
例６３７
４−｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。８．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５１６／５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
例６３８
４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５９０の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５４０。
【０７１９】
例６４２
４−｛１−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例５４９に従って調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９９。
【０７２０】
例６４５
４−｛３−［（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２０．３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
例６４６
４−［３−（３−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ａ）（３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５９ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．４９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）４−［３−（３−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
（３−｛３−［（８−カルバモイル−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ５６０μｌを添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄した。５０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．８０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３５（ｂ，１Ｈ）、８．８０（ｂ，２Ｈ）、８．６３〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｂ，３Ｈ）、８．２０〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８，３Ｈ）。
【０７２２】
例６４９
４−［３−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１５．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．２６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
例６５０
４−［３−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５．６ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝１．９０分（方法Ｃ）、生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．９０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
例６５１
４−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１５．７ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．３７分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
例６５３
４−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．５６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
例６５５
４−［３−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２４．７ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．４１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
例６５６
４−［３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１１．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．３０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７７（ｂ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．１０〜８．７５（ｂ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、２．３３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４３〜１．１３（ｍ，５Ｈ）。
【０７２８】
例６５７
４−［３−（４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．０５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
例６５９
４−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。７．８ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．３３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
例６６０
４−［３−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１０．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．４３分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７６／４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
例６６１
４−［３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１７．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．４４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
【０７３２】
例６６３
４−｛３−［（ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。Ｂｏｃ保護基を、メタノール中ＨＣｌで処理することによって除去した。Ｂｏｃ脱保護した後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。５．６ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．７２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
例６６４
４−｛３−ジメチルアミノ−１−［３−（ベンゾイルアミノ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［４６９（Ｍ＋１）］。
【０７３４】
例６６５
４−［３−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１３．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．２０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
例６６６
４−［３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．１８分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
例６６７
４−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−トリフルオロメトキシ−安息香酸２２．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した。ＥＤＣＩ４１．８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１５．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４８．５μｌ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。その後、４−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取（ｐｒｅｐｅｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣを使用して精製し、メタノール中過剰のＨＣｌで処理することによって塩酸塩に変換した。１８．３ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．６１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
例６６８
４−［３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２４．３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．３２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．８８（ｂ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｂ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０７３８】
例６７０
４−［３−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。６．９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．１９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
例６７１
４−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。９．９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．３９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
例６７２
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４４６。
【０７４１】
例６７３
４−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６０９に従って調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。７．７ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．１９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．８２（ｂ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５〜９．０（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｂ，１Ｈ）、７．９５〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．２７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７４２】
例６７４
４−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミドを、例４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミドに従って、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−安息香酸で出発して調製した。５ｍｇ、白色固体、Ｒｔ．＝２．２６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
【０７４３】
例６７７
４−｛１−［３−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４６９。
【０７４４】
例６７８
４−［３−（２−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２２．２ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．１１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、８．００（ｂ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．８４〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ）。
【０７４５】
例６７９
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。（Ｍ＋１）５１０。
【０７４６】
例６８１
４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５９ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
例６８２
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３０．８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
例６８４
４−［３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド塩酸塩３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５００μｌに溶解し、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して直接精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。１１．０ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．１５分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９９（ｂ，２Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．３１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）。
【０７４９】
例６８５
４−｛３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。３．６ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝１．９９分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
例６８６
４−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１５．５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．１４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９０（ｂ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９５〜８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．８５，ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、１．９９〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０７５１】
例６８９
４−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１８．３ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．２０分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
例６９３
４−｛（Ｒ）−１−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）５１４。
【０７５３】
例６９４
４−｛１−［３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９５。
【０７５４】
例６９５
４−｛１−［３−ベンゾイルアミノ−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５０９．２（Ｍ＋１）］。
【０７５５】
例６９７
４−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２５．２（Ｍ＋１）］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１．８５３２（ｍ，２Ｈ）、２．００４３（ｍ，２Ｈ）、２．３１１１（ｍ，２Ｈ）、３．０４３２（ｍ，２Ｈ）、３．２８９２（ｍ，４Ｈ）、３．８６５６（ｓ，３Ｈ）、５．６８２３（ｍ，１Ｈ）、６．８７８４（ｍ，２Ｈ）、７．２７５６（ｄ，１Ｈ）、７．３５１２（ｔ，１Ｈ）、７．５４４２（ｍ，２Ｈ）、７．５７４５（ｍ，１Ｈ）、７．６３２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３８２（ｄ，２Ｈ）、８．５８０４（ｄ，１Ｈ）、８．６７１４（ｓ，１Ｈ）、８．７８５２（ｍ，１Ｈ）、９．７１７１（ｂｒ，１Ｈ）、１０．２３２２（ｓ，１Ｈ）。
【０７５６】
例６９８
４−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−アゼチジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５１１（Ｍ＋１）］。
【０７５７】
例７０１
６−クロロ−４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４２５の調製について記載した手順に従って合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９５。
【０７５８】
例７０３
４−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５３９．２（Ｍ＋１）］。
【０７５９】
例７１２
４−｛１−［３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−エチルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例４６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣＭＳ［５２１（Ｍ＋１）］。
【０７６０】
例７１４
４−［３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。５８ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．４２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
例７１５
４−［３−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。４４ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝２．３１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
例７１７
４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。１０．１ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．５１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
例７１８
４−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例６６７に従って調製した。２８．０ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Ｒｔ．＝２．３１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
例７３１
６−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３ーイルアミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド
ステップ１：６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル
４−オキソ−１,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（６．０ｇ、０．０２９４ｍｏｌ）の硫酸（４８ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミドを添加した（５３ｇ、０．２３８２ｍｏｌ；４当量のＮＩＳを反応の最初に添加し、残りのＮＩＳを、反応の２日目、３日目および４日目に同量で添加した）。反応混合物を、４０℃で８日間撹拌し、室温に冷却した。（反応の完了を、ＬＣＭＳによってモニタした）。反応混合物を、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液上に注意深く注ぎ、塩基性ｐＨを維持した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体を、メタノール（２０ｍＬ）を含有する飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）にさらに懸濁した。３０分間撹拌した後、不溶性固体を濾過によって収集した。この材料を、クロロホルムおよびメタノールの混合物（１：１）中でさらにスラリー化し(slurred)、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５．５ｇ、５６％）。ＴＬＣ−：クロロホルム／メタノール：（９／１）：Ｒf＝０．２５。ＬＣＭＳ：質量実測値（Ｍ＋１、３３１．０）。
【０７６５】
ステップ２：４−クロロ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を塩化オキサリル（５０．００ｍＬ）に添加した。次いで６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸メチル（２５００．００ｍｇ；７．５７ｍｍｏｌ；１．００当量）を添加した。この不均一な混合物を、封止管中５５℃で１７．５時間撹拌した。
【０７６６】
反応物を室温に冷却した。反応を、冷却した飽和炭酸カリウムでクエンチした。得られた固体を濾過し、１０％炭酸カリウムで洗浄した。乾燥させて黄褐色固体を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３３０、３４５および３４８が存在した（ＬＣＭＳ条件下でＭｅＯＨおよび水を塩化物に添加したことによる）。生成物２．５４グラムを黄褐色固体として得た。
【０７６７】
ステップ３：４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル
（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２．１１ｍｇ；３．１６ｍｍｏｌ；１．１０当量）を、ＭｅＣＮ（１８．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１．００ｍＬ）に溶解した。この混合物を、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（１０００．００ｍｇ；２．８７ｍｍｏｌ；１．００当量）に添加した。反応物を室温で４５時間撹拌した。ＬＣＭＳによってＭ＋１＝５１３の存在が示された。反応物を、水および１ＮのＮａＯＨで希釈した。得られた沈殿物を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった固体を得た（２１０ｍｇ）。材料をさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１３
ステップ４：（３Ｓ）−３−｛［８−（アミノカルボニル）−６−ヨードキナゾリン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸メチル（３８０．００ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．００当量）を、ｉＰｒＯＨ（２．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化アンモニウム（５．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５日間撹拌した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４９８の主なピーク。反応物を一部濃縮した。水で希釈し、得られた固体を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た（１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４９８。
【０７６８】
ステップ５：（３Ｓ）−３−｛［８−（アミノカルボニル）−６−フェニルキナゾリン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フェニルボロン酸（１６．１８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３Ｓ）−３−｛［８−（アミノカルボニル）−６−ヨードキナゾリン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラニル）パラジウム（５．６７ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）を、マイクロ波管中で混合した。次いでＴＨＦ（０．７０ｍＬ）を添加し、その後炭酸セシウム（０．２２ｍｌ；２．００Ｍ；０．４４ｍｍｏｌ；４．００当量）を添加した。反応物を、マイクロ波中１３０℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４４８の主なピーク（２６６が存在した）。反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；１０ｇのカラム；１５ｍＬ／分；１〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物を濃縮して油を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４４８の主なピーク。
【０７６９】
ステップ６：６−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３ーイルアミノ］キナゾリン−８−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−｛［８−（アミノカルボニル）−６−フェニルキナゾリン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素（２．００ｍＬ）（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を撹拌しながら添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３４８の主なピーク。反応物を一部濃縮した。水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を凍結させ、凍結乾燥器上に置いた。生成物をオフホワイト色の固体として得た（１３ｍｇ）。
【０７７０】
例７３９
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
標題化合物を、例２７９の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．８７〜３．０１（ｍ，１Ｈ）３．０６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）５．６０〜５．７２（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．４２（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４９，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．４９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
例７４２
４−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−キノリン−８−カルボン酸アミド
ステップ１．４−クロロ−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−フェニルグリシノール（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩酸ピリジニウム（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３．５ｍＬ）溶液を、１５０℃において５０ワットのマイクロ波中に２時間置いた。溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。シリカゲル（２０〜８０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−キノリン−８−カルボニトリル（３２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
ステップ２．４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−キノリン−８−カルボニトリル（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却した後、ＭｓＣｌ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間撹拌した。塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄する前に。サンプルを粗生成物として使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
ステップ３．ＮａＮ3（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、先の化合物のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に添加した。溶液を、６０℃にして１８時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。サンプルを粗生成物として使用した。
【０７７４】
ステップ４．４−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キノリン−８−カルボニトリル（１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．７９ｍＬ）を添加し、その後Ｈ2Ｏ2（０．０７９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に加熱した。６時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。シリカゲル（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キノリン−８−カルボン酸アミド（８８ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ５．−（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミノ）−キノリン−８−カルボン酸アミドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを添加した後、水素（１気圧）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、セライトパッドを介して濾過した。所望の化合物を、ヘプタンを用いてＣＨ2Ｃｌ2から沈殿させることによって得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １０．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ）８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４９，１．４６Ｈｚ）８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２２，１．３７Ｈｚ）８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）７．５７〜７．７２（２Ｈ，ｍ）７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）７．１９〜７．２６（１Ｈ，ｍ）６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）２．８９〜３．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０７７５】
例７４３
４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ安息香酸５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌに溶解した。ＥＤＣＩ１２．８ｇ（６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ９．２ｇ（６６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１４．８ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。その後、３−アミノベンゾニトリル３．９ｇ（３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で４８時間および８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注ぎ、沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。６．０ｇ（７２％）オフホワイト色の固体、Ｒｔ．＝２．６６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
ステップｂ：Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１５０ｍｇ（油中６０％、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル１７２μｌ（２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、その後酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。４５０ｍｇ（８３％）黄色油、Ｒｔ．＝２．５４分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
ステップｃ：Ｎ−（３−アミノメチル−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド４５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中ＮＨ3（１０％）１０ｍｌおよびＴＨＦ１０ｍｌに溶解した。スポンジニッケル触媒５００ｍｇを添加し、混合物を、５バールの圧力で１４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。４５０ｍｇ、灰色油、Ｒｔ．＝１．８６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
ステップｄ：４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−（３−アミノメチル−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド１０１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌおよびトリエチルアミン２６０μｌ（１．８７ｍｍｏｌ）に溶解した。４−クロロ−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステル１３０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。Ｒｔ．＝２．２６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
ステップｅ：４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップｄからの４−｛３−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−キナゾリン−８−カルボン酸メチルエステルを、密封容器中、メタノール中７ＮのＮＨ3１ｍｌに溶解し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を、メタノール中ＨＣｌで処理し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮した。２７ｍｇ、白色固体、Ｒｔ．＝２．１１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。生成物は塩酸塩である。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，７．８，２Ｈ）、７．１４〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０７８０】
例７４４
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
ステップａ：４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド２２７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２．５ｍｌに溶解し、ジクロロメタン中０．３Ｍのデスマーチンペルヨージナン(Periodane)１．９８ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、水２０ｍｌおよび１ＮのＮａＯＨ２ｍｌを添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。２４５ｍｇ、オフホワイト色の固体。Ｒｔ．＝２．０２分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８１】
ステップｂ：４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
４−（１−｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−プロピルアミノ）−キナゾリン−８−カルボン酸アミド２０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、７．５μｌ（０．０８６ｍｍｏｌ）、酢酸２０μｌおよびＴＨＦ１ｍｌを、室温で１０分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８．２ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。５ｍｇ、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Ｒｔ．＝１．９６分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
生物学的活性
Ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させる。Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％Ｂｒｉｊおよび１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列に由来、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含有するアッセイバッファー中、２４μＭのＡＴＰと混合する。反応物を、２５℃で９０分間インキュベートした後、１０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させる。基質と生成物（リン酸化）ペプチドの割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ  ３０００で、圧力１．４ｐｓｉならびに上流電圧および下流電圧それぞれ３０００および７００を使用して分析する。得られたクロマトグラムにより、基質ピークの前の生成物ピークを分離する。
【０７８３】
オーロラキナーゼ酵素アッセイ
本明細書に記載のオーロラアッセイは、２つのＣａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ系：ＬＣ３０００およびデスクトッププロファイラで実施する。これらによって、酵素反応の最後に蛍光標識したリン酸化または非リン酸化基質ペプチドの相対量を測定することによって、酵素活性のデータを得る。ペプチドのこれらの異なる状態は、サンプル間に電位差を印加することによって分離される。生成物上の荷電リン酸基の存在によって（基質とは対照的に）、２種のペプチドの間に、様々なペプチドの可動性が生じる。これは、基質および生成物ペプチド上の蛍光標識を励起することによって可視化され、解析ソフトウェアのピークとして表される。
【０７８４】
ＬＣ３０００法
オーロラＡ阻害剤の阻害活性をＣａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＬＣ３０００で測定するために、ＴＴＰ  Ｍｏｓｑｕｉｔｏ液体処理機器を使用して、１００％ＤＭＳＯ中適切な濃度の阻害剤（用量反応曲線の算出のため）０．２５ｕｌを、３８４ウェルプレートの各ウェルに入れる。これに以下の反応成分を添加して、最終的な体積を２５ｕｌにする。
０．０６７ｎｇ／ｕｌのＧＳＴ−オーロラＡ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ０５−１０１。全長のオーロラＡ（１〜４０３アミノ酸）とのＮ末端ＧＳＴ融合物、受入番号ＮＰ＿９４０８３５．１）
１５ｕＭのＡＴＰ（Ｆｌｕｋａ、０２０５５）
１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ０６３２）
１ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１０２８）
１ｕＭの基質ペプチド（Ｔｕｆｔｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｅｒｖｉｃｅによって合成された配列ＦＩＴＣ−ＬＲＲＡＳＬＧ−（ＣＯＮＨ２）
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３９１３３８）
０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５（Ｓｉｇｍａ、Ｂ４１８４）。
【０７８５】
反応物を、２５℃で９０分間インキュベートし、次いで停止バッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｅ７８８９））７０ｕｌを添加することによって停止させる。
【０７８６】
プレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００によりオフチップ移動度シフトアッセイフォーマットで、１２−シッパーチップの以下のパラメータ：スクリーニング圧力１．８ｐｓｉ、上流電圧２７００、下流電圧１０００を使用して読み取る。これらの条件によって、非リン酸化基質およびリン酸化生成物ペプチドを別個のピークとして分離し、それによって基質から生成物への変換率（％）を直接測定することができる。変換率（％）を阻害剤の濃度に対してプロットして、シグモイド型用量反応曲線を作成することができ、その曲線から、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ用のＸＬＦｉｔを使用してＩＣ５０を算出することができる。
【０７８７】
デスクトッププロファイラ法
デスクトッププロファイラは、基質（ｓｕｂｔｒａｔｅ）から生成物への変換率（％）を算出するのにＬＣ３０００と同じ原理を利用する。Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって、予め製造された専売の急速凍結３８４ウェルプレートが提供されており、このプレートは選択したキナーゼを含有する。３８４ウェルプレートの各カラムは、特定の選択されたキナーゼを含有する。第２プレートである「基質プレート」は、蛍光標識化したペプチド基質とＡＴＰの混合物を含有する。これらは、基質プレートから酵素プレートへの移動によって、妥当な基質／ＡＴＰ濃度の妥当な酵素が提供されるようにカラムに配置される。化合物を、所望のフォーマットで、解凍した酵素プレートに単一濃度で添加する。基質プレートから基質／ＡＴＰ混合物を移動させることによって反応を開始させる。酵素プレートを２５℃で９０分間インキュベートする。停止バッファー７０ｕｌ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｅ７８８９））を添加することによって、反応を停止させる。
【０７８８】
プロファイラのプレートの読取りは、ＬＣ３０００と同じであり、基質と生成物のピーク間の比によって、そのウェル中の酵素活性が得られる。これは、陽性および陰性対照（それぞれ阻害剤なしおよびＡＴＰなし）を比較した場合の阻害率（％）によって各ウェルを色分けするプレートヒートマップによって、最も良好に表される。
【０７８９】
ＰＤＫ１酵素アッセイ
キナーゼアッセイは、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ）として実施する。３．４ｎＭのＨｉｓ６−ＰＤＫ１（Ｄｅｌｔａ１〜５０）（６つのヒスチジンからなるＨｉｓ−ｔａｇを有し、最初の５０アミノ酸を欠失しているＰＤＫ１）、４００ｎＭのＰＤＫｔｉｄｅ（基質としてのビオチン−ｂＡ−ｂＡＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）、および４μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加した）を、試験化合物（５〜１０濃度）と共に、またはそれなしに、３０℃で６０分間、総体積５０μｌ（５０ｍＭのＴＲＩＳ、１０ｍＭのＭｇ−酢酸塩、０．１％メルカプトエタノール、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５）中でインキュベートする。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ２５μｌで停止させる。３０分後、液体を室温で除去し、各ウェルを０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで３回洗浄する。非特異的反応を、１００ｎＭの高親和性のタンパク質キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンの存在下で決定する。放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ）で測定する。結果をプログラムＲＳ１（Ｂｒｏｏｋｓ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．）で算出する。
【０７９０】
化合物の潜在的な阻害性を評価するために、先の表１、２および３に示した通りＩＣ５０値を決定した。