(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の構造を有する化合物:
【化１】
0005538528.tif 000011
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマーおよび立体異性体
[式中、
R1は、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、ヘテロアラルキル、から選択される置換されていてもよい基あるいは基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、あるいは直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し;Zは、存在する場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し;Yは、結合または酸素を表し;XおよびWは、同一または異なっていてもよく、独立にCまたはNを表し;mは0または１を表し、nおよびpは、独立に、0〜4の範囲の整数を表し;R2は、存在していてもよく、存在する場合、オキソ基を表す]。
【請求項２】
Zが存在せず、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Zが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが結合を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、酸素を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Zが存在せず、Yが結合を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Zが存在せず、Yが、酸素を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3が、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが存在せず、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが存在せず、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
Zが存在せず、Yが結合であり、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが存在せず、Yが結合であり、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが存在せず、Yが、酸素を表し、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが存在せず、Yが、酸素を表し、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
Yが結合であり、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3を表し、ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
Yが、酸素を表し、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
Zがヘテロアリール基を表す、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項２１】
R1が、ヘテロアリール基または基C(O)OR3(ここで、R3は前に定義した通りである)を表す、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項２２】
R3が、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル基から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項２３】
ZまたはR1上の置換基が、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、あるいはアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびそのエステルおよびアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換もしくは非置換基から独立に選択され、ここで、これらの基のそれぞれが、ZまたはR1上に1回または複数回独立に存在することができる、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項２４】
ZまたはR1上の置換基が、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換または非置換の基から独立に選択され、ここで、これらの基のそれぞれが、ZまたはR1上に1回または複数回独立に存在することができる、請求項23に記載の式(I)の化合物。
【請求項２５】
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(2-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-ベンジル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-ベンジル;
シス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル;
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
シス-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
トランス-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル;
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-(2-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-(3-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
5-(4-(2-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-(2-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-(2-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル;
5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル;
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-(3-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
からなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((6-((6-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
請求項1に記載の式(I)の化合物および任意選択で1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
糖尿病および肥満の一方または両方を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、あるいはそれらを含む医薬組成物。
【請求項２９】
GPR-119受容体を調節する、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
糖尿病および肥満を治療するのに適した薬剤を調製するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはそれらの適切な医薬組成物を、このような治療を必要とするヒト以外の患者に提供するステップを含む、糖尿病および肥満の一方または両方の治療方法。
【請求項３２】
i)式(V)の化合物を塩化チオニルと1種または複数の適切な溶媒中で反応させて、式(Ia)の化合物を得るステップ(ここで、各用語は請求項1で定義した通りである):
【化２】
0005538528.tif 000012
および
ii)式(Ia)の化合物を、適切な酸化剤を用いて酸化することによって式(I)の化合物に変換するステップ(ここで、すべての用語は請求項1で定義した通りである):
【化３】
0005538528.tif 000013
を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の新規なGPR119アゴニスト、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体および多形体に関する。本発明は、また、本発明の化合物の調製方法、該化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物を使用する糖尿病および肥満の一方または両方の治療方法に関する。
【０００２】
【化１】
0005538528.tif 000002
【０００３】
本発明は、肥満、糖尿病および関連代謝異常を治療するのに有用であるGタンパク質共役型受容体(GPCR)アゴニストを対象とする。
【０００４】
一般式(I)の化合物は、血中グルコースを低下させ、末梢満腹を制御し、トリグリセリドレベルおよび/またはコレステロールレベルおよび/または低密度リポタンパク質(LDL)を低下または調節し、血漿中高密度リポタンパク質(HDL)レベルを上昇させ、それゆえ、このような低下(および上昇)が有益である様々な医学的状態に立ち向かうのに有用である。したがって、それは、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム硬化性疾患事象、血管再狭窄、糖尿病およびその他多くの関連状態の治療および/または予防で使用される可能性がある。
【０００５】
一般式(I)の化合物は、動脈硬化性心血管疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患および関連障害などの疾患および状態につながるアテローム性動脈硬化症を発症するリスクを予防または低減するのに有用である。これら一般式(I)の化合物は、シンドロームXとしておおまかに定義される代謝異常を治療および/または予防するのに有用である。シンドロームXの独特な特徴には、初期のインスリン抵抗性、それに続く高インスリン血症、脂質異常症および耐糖能障害が含まれる。グルコース不耐性は、コントロールしないと、インスリン抵抗性によって引き起こされる糖尿病性合併症または代謝異常につながる可能性のある高血糖症によって特徴付けられる、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM、2型糖尿病)につながる場合がある。糖尿病は、グルコース代謝とのみ関連するとはもはや考えられず、それは、解剖学的および生理学的パラメーターに影響を及ぼし、それらのパラメーターの強度は、糖尿病状態の段階/継続期間および重症度に応じて変化する。本発明の化合物は、また、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患;糖尿病性網膜症;糖尿病性神経障害;ならびに糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、および高血糖症または高インスリン血症の結果である可能性のある微量アルブミン尿およびアルブミン尿のような末期腎疾患を含む腎疾患などの結果的に生じる続発性疾患に加えて、前述の障害の予防、停止、または進行の減速またはリスクの低減で有用である。
【背景技術】
【０００６】
糖尿病は、世界中で1億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、1200万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年、60万人が新たな患者と診断される。
【０００７】
糖尿病は、高められた血糖を生じる異常なグルコース恒常性によって特徴付けられる障害群に対する診断用語である。多くの種類の糖尿病が存在するが、最も一般的な2つが、I型(インスリン依存性糖尿病またはIDDMとも呼ばれる)、およびII型(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとも呼ばれる)である。
【０００８】
種類を異にする糖尿病の病因は、同じでないが、糖尿病を有するだれもが、肝臓によるグルコースの過剰産生、またはグルコースを血液から細胞(グルコースはここで、身体の主要燃料になる)中に移動させる能力がほとんどまたは全くないという、2つの項目を共通に有する。
【０００９】
糖尿病を有さない者は、グルコースを血液から身体の細胞中へ移動させるのに、膵臓中で作られるホルモンであるインスリンに頼る。しかし、糖尿病を有する者は、インスリンを産生しないか、あるいは自ら産生するインスリンを効率的に使用することができず、それゆえ、彼らは、グルコースを自らの細胞中に移動させることができない。グルコースは、血液中に蓄積し、高血糖症と呼ばれる状態を引き起こし、いずれ深刻な健康問題をもたらすことがある。
【００１０】
糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性、および神経障害性要素を伴う症候群である。一般に高血糖症で特徴付けられる代謝症候群は、インスリン分泌の欠如また著しい低下、および/または効果的でないインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝の変化を含む。血管性症候群は、心血管、網膜および腎合併症につながる血管の異常からなる。末梢および自律神経系の異常も、糖尿病性症候群の一部である。
【００１１】
糖尿病を有する者の約5%〜10%は、IDDMを有する。これらの個体は、インスリンを産生しないので、インスリンを注射して彼らの血中グルコースレベルを正常に保たなければならない。IDDMは、IDDMをNIDDMから最も容易に区別する特徴である、膵臓のインスリン産生β細胞の破壊によって引き起こされる低いまたは検出できないレベルの内因性インスリン産生によって特徴付けられる。IDDMは、以前には若年型糖尿病と称され若年者および高齢成人を同様に襲う。
【００１２】
糖尿病を有する者のほぼ90〜95%は、II型(またはNIDDM)を有する。NIDDM対象は、インスリンを産生するが、彼らの身体の細胞はインスリン抵抗性であり、該細胞は、ホルモンに適切に応答せず、それゆえグルコースが彼らの血液中に蓄積する。NIDDMは、血中グルコースレベルの上昇につながる、内因性インスリン産生とインスリン必要量との間の相対的不均衡によって特徴付けられる。IDDMと対照的に、NIDDMではある程度の内因性インスリン産生が常に存在し、多くのNIDDM患者は、正常またはむしろ高められた血中インスリンレベルを有し、一方、他のNIDDM患者は、不十分なインスリン産生を有する(Rotwein,R.ら、N.Engl.J.Med.308,65〜71(1983))。NIDDMと診断されるほとんどの者は、30歳以上であり、すべての新規な患者の半分は55歳以上である。白人とアジア人を比較すると、NIDDMは、アメリカ先住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ系人、およびスペイン系人の間でより一般的である。加えて、発症は、潜行性であるか、さらには臨床的に明らかでないことがあり、診断を困難にする。
【００１３】
NIDDMに関する初期の発症病変は、わからないままであった。多くの者は、末梢組織の初期的インスリン抵抗性が最初の事象であると提唱した。遺伝疫学的研究はこの見解を支持している。同様に、インスリン分泌異常が、NIDDMの主な欠陥として議論された。両方の事象が、疾患過程に対する重要な寄与因子であると思われる(Rimoin,D.L.ら、Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed.1:1401〜1402(1996))。
【００１４】
NIDDMを有する多くの者は、体を動かさないライフスタイルを有し、肥満であり、彼らの体重は、彼らの身長および体格に対して推奨される体重に比べてほぼ20%多い。さらに、肥満は、NIDDM、高血圧およびアテローム性動脈硬化症と共に共有される特徴である、高インスリン血症およびインスリン抵抗性によって特徴付けられる。
【００１５】
肥満および糖尿病は、先進社会で最も共通の人の健康問題の中の1つである。先進社会において、人口の3分の1は、少なくとも20%の体重過多である。米国において、肥満者の比率は、1970年代末の25%から1990年代初頭の33%まで増加した。肥満は、NIDDMに対する最も重要な危険因子の1つである。肥満の定義は、様々であるが、一般に、自身の身長および体格に対して推奨される体重に比べて体重が少なくとも20%多い対象は肥満とみなされる。NIDDMを発症する危険は、体重過多が30%である対象で3倍になり、NIDDMを有する者の4分の3は体重過多である。
【００１６】
カロリー摂取とエネルギー消費との間の不均衡の結果である肥満は、実験動物およびヒトにおいてインスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関する。しかし、肥満-糖尿病症候群に関係する分子機構は明白でない。肥満の初期進展中に、インスリン分泌の増加が、インスリン抵抗性と均衡し、患者を高血糖症から保護する(Le Stunffら、Diabetes 43,696〜702(1989))。しかし、数十年後に、β細胞機能が悪化し、インスリン非依存性糖尿病が、肥満集団の約20%で発症する(Pederson,P.,Diab.Metab.Rev.5,505〜509(1989))および(Brancati,F.L.ら、Arch.Intern.Med.159,957〜963(1999))。現代社会におけるその高い有病率を考慮すると、肥満は、かくして、NIDDMに対する主要危険因子になっている(Hill,J.O.ら、Science 280,1371〜1374(1998))。本発明は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)アゴニストを対象とする。とりわけ、本発明は、例えば満腹の制御因子として肥満を治療するのに、および糖尿病を治療するのに有用である、GPR119のアゴニストを対象とする。
【００１７】
肥満は、体の大きさに比べて過剰である脂肪組織量によって特徴付けられる。臨床的に、体脂肪量は、ボディマスインデックス(BMI;体重(kg)/身長(m)2))または腹囲よって評価される。個体は、BMIが30を超え、かつ体重過多であることの確立された医学的重要性が存在する場合に、肥満とみなされる。特に腹部体脂肪の結果としての体重増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋および呼吸器問題、背部痛、およびさらには特定のがんなどのその他多くの健康上の合併症に対する危険の増大と関連していることは、かなり長い間、一般に認められた医学的見解であった。しかし、一部の患者を脂肪蓄積に応答してインスリン分泌の変化にかかりやすくする因子は未知のまま
【００１８】
肥満の治療に対する薬理学的取組みは、エネルギーの摂取と消費との間の平衡を変えることによる脂肪量の低減と主に関連付けられた。多くの研究は、脂肪症と、エネルギー恒常性の制御に関連する脳回路網との間の関連を明確に確立した。直接的および間接的証拠は、多くの神経ペプチド経路(例えば、神経ペプチドYおよびメラノコルチン)に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、エネルギーの摂取および消費の中枢コントロールに関係していることを示唆している。視床下部中心も、体重の維持および脂肪蓄積度の維持に関連する、インスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドなどの末梢ホルモンを感知することができる。インスリン依存性I型糖尿病およびインスリン非依存性II型糖尿病と関連する病態生理に狙いを定めた薬物は、多くの潜在的副作用を有し、高い比率の患者において脂質異常症および高血糖症を適切に処理しない。治療は、しばしば、食事療法、運動、血糖降下剤およびインスリンを使用して個々の患者の必要性に集中されるが、新規な抗糖尿病薬、とりわけ、有害作用がより少なくより耐容性である可能性のある薬剤に対する必要性が永続的に存在する。同様に、高血圧、ならびにアテローム性動脈硬化症、脂血症、高脂血症および高コレステロール血症を含むその関連病理によって特徴付けられる代謝症候群(シンドロームX)は、調べると異常な血糖レベルにつながることのあるインスリン感受性の低下に関連付けられる。心筋虚血および微小血管障害は、未治療またはコントロールが不十分な代謝症候群に関連する確立された病的状態である。
【００１９】
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、とりわけ、有害作用が少なく十分に耐容される薬剤に対する永続的必要性が存在する。
【００２０】
本発明は、例えば満腹の制御剤として肥満を治療するのに、および糖尿病を治療するのに有用である、Gタンパク質共役型受容体GPR119のアゴニストを対象とする。GPR119は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示している国際公開第00/50562号中でSNORF25として同定されたGPCRであり、米国特許第6468756号には、また、マウスの受容体が開示されている(受入れ番号:AAN95194(ヒト)、AAN95195(ラット)およびANN95196(マウス))。
【００２１】
ヒトにおいて、GPR119は、膵臓、小腸、結腸および脂肪組織中で発現される。グルコース依存性インスリン放出を増強することによる血糖コントロールにおける、β細胞中で発現されるGタンパク質共役型受容体119の役割は、GPR-119のアゴニストを使用することによって立証された(Endocrinology 148(6):2601〜2609)。さらに、高脂肪食ラットに対する亜慢性経口投与によって、ラットの食物摂取を抑制し、体重増加および白色脂肪組織堆積を低減するGPR-119アゴニストの抗肥満作用も立証された(Cell Metabolism 3,167〜175)。したがって、GPR119は、肥満および関連代謝異常の治療のための新規かつ魅力的な潜在的標的になる。
【００２２】
国際公開第2005/061489号、同第2007/116230号、同第2007/116229号、同第2007/003964号、同第2007/003962号、同第2007/003961号、および同第2006/070208号には、GPR119受容体アゴニストとしての複素環式誘導体が開示されている。しかし、これらの化合物の疾患を治療するための治療的潜在能力は、まだ立証されておらず、それゆえ、現在の治療レジメンでより良好なまたは同等の効力があり、副作用がより少なく、より少ない投与量のレジメンを必要とするより新たな医薬を開発する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第00/50562号
【特許文献２】米国特許第6468756号
【特許文献３】国際公開第2005/061489号
【特許文献４】国際公開第2007/116230号
【特許文献５】国際公開第2007/116229号
【特許文献６】国際公開第2007/003964号
【特許文献７】国際公開第2007/003962号
【特許文献８】国際公開第2007/003961号
【特許文献９】国際公開第2006/070208号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Rotwein,Rら、N.Engl.J.Med.308,65〜71(1983)
【非特許文献２】Rimoin,D.L.ら、Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed.1:1401〜1402(1996)
【非特許文献３】Le Stunffら、Diabetes 43,696〜702(1989)
【非特許文献４】Pederson,P.、Diab.Metab.Rev.5,505〜509(1989)
【非特許文献５】Brancati,F.L.ら、Arch.Intern.Med.159,957〜963(1999)
【非特許文献６】Hill,J.O.ら、Science 280,1371〜1374(1998)
【非特許文献７】Endocrinology 148(6):2601〜2609
【非特許文献８】Cell Metabolism 3,167〜175
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本明細書中で、本発明者らは、抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、低リポタンパク血症薬、および抗高血糖薬として有用であり、付加的な体重低下作用、ならびに抗脂血症、シンドロームXおよびアテローム性動脈硬化症の下に分類される疾患の治療および/または予防において有益な作用を有する可能性のある新規な式(I)の化合物、ならびにそれらの調製方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
一態様において、一般式(I):
【００２７】
【化２】
0005538528.tif 000003
【００２８】
によって表される新規なGPR119アゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体および多形体が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様では、一般式(I)で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体および多形体の調整方法が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様では、一般式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体および多形体を、糖尿病および肥満の一方または両方の治療のために使用できるこのような組成物を調製するのに通常的に採用される、適切な担体、添加剤、または賦形剤、あるいはその他の媒体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明中で示す。本発明のその他の特徴、目的および利点は、該説明から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物:
【００３３】
【化３】
0005538528.tif 000004
【００３４】
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体および多形体、ならびにそれらを含む医薬組成物に関するものであり、式中、
Zは、存在してもしなくてもよく、存在する場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一基または縮合基を表し;
R1は、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)から選択される置換されていてもよい基を表し;
Yは、結合、あるいは、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキルを表す)から選択される基を表し;
XおよびWは、同一または異なっていてもよく、独立に、CまたはNを表し;
m、nおよびpは、独立に、0〜4の範囲の整数を表し;
R2は、存在していてもよく、存在する場合、オキソ基を表す。
【００３５】
一実施形態では、式中のZが存在せず、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００３６】
別の実施形態では、式中のZが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００３７】
別の実施形態では、式中のYが結合であり、すべてのその他の記号が前に定義した通りである式(I)の化合物が提供される。
【００３８】
別の実施形態では、式中のYが、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル基を表す)から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００３９】
よりさらなる実施形態では、式中のZが存在せず、Yが結合を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。別の実施形態では、式中のZが存在せず、Yが、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル基を表す)から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００４０】
別の実施形態では、式中のR1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４１】
さらなる実施態様では、式中のR1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表す、式(I)の化合物が提供される。
【００４２】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４３】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表す、式(I)の化合物が提供される。
【００４４】
別の実施形態では、式中のZが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４５】
別の実施形態では、式中のZが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単一または縮合基を表し、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４６】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、Yが結合であり、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４７】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、Yが結合であり、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４８】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、Yが、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル基を表す)から選択され、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００４９】
ある実施形態では、式中のZが存在せず、Yが、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル基を表す)から選択され、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。ある実施形態では、式中のYが結合であり、R1が、基C(O)OR3、C(O)R3およびSO2R3(ここで、R3は、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表す)を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００５０】
ある実施形態では、式中のYが、酸素、-NH、S、SO、SO2またはNR4(ここで、R4は直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル基を表す)から選択され、R1が、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換されていてもよい基を表し、すべてのその他の記号が前に定義した通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００５１】
別の実施形態では、式中のZがヘテロアリール基から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００５２】
別の実施形態では、式中のYが結合または酸素原子から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００５３】
さらなる実施形態では、式中のR1が、C(O)OR3(ここで、R3は前に定義した通りであるか、ヘテロアリール基である)に相当する基から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００５４】
さらに別の実施形態では、R3が、H、直鎖または分枝の(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル基から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００５５】
ZまたはR1上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、あるいはアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸ならびにそのエステルおよびアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換もしくは非置換基から独立に選択することができ、これらの基のそれぞれは、ZまたはR1上に1回または複数回独立に存在することができる。
【００５６】
別の実施形態において、ZまたはR1上の置換基は、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換または非置換の基から独立に選択することができ、これらの基のそれぞれは、ZまたはR1上で1回もしくは複数回独立に存在することができる。
【００５７】
さらに別の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル基から選択することができる。アリール基は、1、2または3つの環を含む芳香族系でよく、ここで、このような環は、依存的方式で一緒に結合されていてもよく、あるいは縮合されていてもよく、好ましい実施形態において、このようなアリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択することができる。
【００５８】
ヘテロアリール基は、O、NまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む単一または縮合されていてもよい5〜8員の芳香族基を表し、好ましい実施形態において、このような基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリニル、アザキナゾリノイル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、チエノピリミドニル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル基から選択することができる。
【００５９】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の環状基を表し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、好ましい実施形態において、このような基は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなどから選択することができ、部分飽和複素環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール基が含まれる。
【００６０】
ZまたはR1上の置換基が、さらに置換されている場合、それらの置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、あるいはアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびそのエステルおよびアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換もしくは非置換基から独立に選択することができる。
【００６１】
明細書中のいずれかで使用される種々の基、基(radical)および置換基を、次の項中でさらに説明する:
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、1〜6個の炭素原子を含み、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択される、直鎖または分枝の基を意味する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルケニル」基は、2〜6個の炭素原子を含む基から選択され、より好ましくは、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルなどから選択される基であり、「アルケニル」基は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを包含する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルキニル」基は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝の基から、より好ましくは、チイニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニルなどから選択される。用語「アルキニル」は、ジ-およびトリ-インを包含する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3〜6個の炭素原子を含む環状基、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される。用語「ビシクロアルキル」は、一緒に縮合された1つを超えるシクロアルキル基を意味する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「シクロアルケニル」基は、シクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルなどから好ましくは選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りのアルキル基を含む基から選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りのシクロアルキル基を含む基から、より好ましくは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りのアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アラルキル」基は、アルキル基に直接的に結合された前に定義した通りのアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、ベンジル、フェネチルなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アラルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りのアラルキル基を含む基から選択され、より好ましくは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアラルキル」基は、アルキル基に直接的に結合された前に定義した通りのヘテロアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、ピリジンアルキル、チオフェンアルキル、キノリンアルキルなどから選択される基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りのアルケニル基を含む基から選択され、より好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される基である。
・「ハロアルキル」基は、パーハロアルキル、より好ましくはパーフルオロ(C1〜C6)アルキル(フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノもしくはポリハロ置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基など)などの、1つまたは複数のハロゲンで適切に置換された前に定義した通りのアルキル基から選択される。
・「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りの適切なハロアルキルから選択され、より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基である。
・「パーハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りの適切なパーハロアルキル基から選択され、より好ましくは、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基である。
・「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子に結合された前に定義した通りの、それぞれ適切なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1〜8個の炭素を含む基から選択され、より好ましくは、置換されていてもよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接的に結合された前に定義した通りの適切なアシル基から選択され、より好ましくは、このような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、iso-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アシルアミノ」基は、アミノ基に結合された前に定義した通りの適切なアシル基から選択され、より好ましくは、このような基は、置換されていてもよいCH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONHなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「単置換アミノ」基は、前に定義した通りの(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキル基から選択される1つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、このような基は、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、n-ペンチルアミンなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「二置換アミノ」基は、前に定義した通りの(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキル基から選択される同一または異なっていてもよい2つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、該基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アリールアミノ」基は、窒素からの遊離原子価結合を有するアミノを介して連結された前に定義した通りのアリール基を表し、より好ましくは、該基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、N-メチルアニリノなどから選択される。
・単独(>C=O)で、または前に記載したアルキルなどの他の基と組み合わせて使用される「オキソ」または「カルボニル」基、例えば「アルキルカルボニル」は、アシルまたはアルカノイルのように前に記載のアルキル基で置換されたカルボニル基(>C=O)を意味する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は、-COOH基を意味し、カルボン酸のエステルおよびアミドなどの誘導体を包含する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は、-COO-基を意味し、カルボン酸誘導体を包含し、より好ましくは、該エステル部分は、置換されていてもよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;および置換されていてもよいフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基;置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなどのアラルコキシカルボニル基;置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル(ここで、ヘテロアリール基は前に定義した通りである);置換されていてもよいヘテロシクリルオキシカルボニル(ここで、ヘテロシクリル基は前に定義した通りである)から選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、アミノカルボニル基(H2N-C=O)を表し、ここで、アミノ基は、単置換もしくは二置換、または非置換であり、より好ましくは、該基は、単置換もしくは二置換または非置換であり、より好ましくは、該基は、メチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、n-アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル、およびN-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキルから選択することができ、そのそれぞれは置換されていてもよい。用語「N-アルキルアミノカルボニル」および「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ1つのアルキル基および2つのアルキル基で置換されている、前に定義した通りのアミノカルボニル基を意味する。好ましいのは、アミノカルボニル基に結合された前に記載のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。用語「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」は、それぞれ1つのアリール基で、または1つのアルキルと1つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を包含する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換された前に定義した通りのアルキル基から選択され、より好ましくは、該基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、単置換または二置換アミノアルキルなどの、置換されていてもよい前に定義した通りのアルキル基に結合されたアミノ(-NH2)部分を意味する。単独で、または他の基と組み合わせて本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、単置換または二置換アルキルアミノなどの、置換されていてもよいアミノ基に結合された前に定義した通りのアルキル基を意味する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、前に定義した通りのアルキル基に結合された前に定義した通りのアルコキシ基を意味し、より好ましくは、該基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択することができる。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、硫黄原子からの遊離原子価結合を有する二価硫黄原子を介して連結された前に定義した通りのアルキル基を含む直鎖または分枝もしくは環状の一価置換基を意味し、より好ましくは、該基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどから、あるいは置換されていてもよいシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環状アルキルチオから選択することができる。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR'(式中、R'は、アルキルまたはアリール基を表す)の基に結合された前に定義した通りのアルキル基、例えば、置換されていてもよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを意味する。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に結合された前に定義した通りの適切なアルコキシカルボニル基から、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、それぞれアミノ(NH2)基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基(ここで、アルキル基は前に定義した通りである)に結合されたカルボニルアミノ(-CONH2)基である。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アミジノ」基は、-C(=NH)-NH2基を表し、「アルキルアミジノ」基は、アミジノ基に結合された前に定義した通りのアルキル基を表す。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基は、アミノ基に結合された前に定義した通りの適切なアルコキシ基を表す。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は、-NHOH部分を表し、前に定義したものから選択される適切な基で置換されていてもよい。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「スルフェニル」基または「スルフェニル誘導体」は、二価の基、-SO-またはRxSO(ここで、Rxは前に記載したものから選択される置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基である)を表す。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「スルホニル」基または「スルホン誘導体」は、アルキルスルホニルなどの他の用語と共に、二価の基-SO2-またはRxSO2-(ここで、Rxは前に定義した通りである)を表す。より好ましくは、該基は、前に定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基に結合されている「アルキルスルホニル」、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、前に定義した通りのアリール基がスルホニル基に結合されている「アリールスルホニル」、例えば、フェニルスルホニルなどから選択することができる。
・単独で、または他の基と組み合わせて使用される「スルホニルオキシ」基は、アルキルスルホニルオキシなどの他の用語と共に、二価の基、-SO3-またはRxSO3-(ここで、Rxは前に定義した通りである)を表す。より好ましくは、該基は、前に定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニルオキシ基に結合されている「アルキルスルホニル」、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシなど、前に定義した通りのアリール基がスルホニル基に結合されている「アリールスルホニル」、例えば、ベンゼンスルホニルオキシなどから選択することができる。
【００６２】
適切な基、および該基上の置換基は、本明細書中のどこかに記載のものから選択することができる。
【００６３】
別の態様では、
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(2-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-ベンジル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-ベンジル;
シス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル;
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
シス-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
トランス-N-(2,4-ジクロロフェニル)4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル;
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル;
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
シス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド;
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(2-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(3-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-(2-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-(2-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(4-(2-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル;
5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル;
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド;
4-((6-((6-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル;
5-(4-(3-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシドから選択される化合物が提供される。
【００６４】
本発明の新規な化合物は、以下の節に記載の反応および技術を、当業者にとって公知のその他の適切な方法と適切なら一緒に利用して調製することができる。反応は、使用する試薬および材料にふさわしく、行われる変換に適した溶媒中で実施される。示した合成ステップの種類および順序を、本発明の化合物の形成を最適化する目的で変更することができること、また、最適化するために、および本発明の化合物を調製するために要求されるなら、特定のステップを、修正、変更し、わかりきったステップを付加または削除することができることが、当業者によって理解される。このようなわかりきった変更も、本発明の一部であるとみなされる。
【００６５】
スキーム1:
一般式(I)の化合物(式中、X、Y、Z、W、R1、R2、m、nおよびpは前に定義した通りであり、XはCHであり、WはNである)は、下記のスキームにより調製することができる:
【００６６】
【化４】
0005538528.tif 000005
【００６７】
一般式(I)の化合物を合成する方法は、
i.一般式(II)の化合物(式中、Lは、ハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切な脱離基を表す)を一般式(III)の化合物と反応させて、一般式(IV)の化合物を得るステップ;
ii.一般式(IV)の化合物(式中、すべての記号は前に定義した通りである)を適切な脱保護試薬で脱保護して、一般式(V)の化合物を得るステップ;
iii.一般式(V)の化合物を一般式(Ia)の環状スルフィットに変換するステップ;および
iv.式(Ia)の環状スルフィットを適切な酸化剤で酸化して、一般式(I)の化合物(式中、R2はオキソ基を表す)を得るステップを含む。
【００６８】
スキーム2:
一般式(I)の化合物(式中、Z、W、R1、R2、m、nおよびpは前に定義した通りであり、XはNであり、Yは結合である)は、下記に記載のスキームにより調製することができる:
【００６９】
【化５】
0005538528.tif 000006
【００７０】
一般式(I)の化合物を合成する方法は、
i.一般式(VI)の化合物(式中、Lは、ハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切な脱離基を表し、Zは前に定義した通りである)を一般式(III)の化合物と反応させて、一般式(VII)の化合物(式中、すべての記号は前に定義した通りである)を得るステップ;
ii.一般式(VII)の化合物を一般式(VIII)の化合物(式中、X、Y、WおよびR1は前に定義した通りである)と一般式(VII)の化合物の調製に関して示したと類似の方法で反応させて、一般式(IV)の化合物(式中、すべての記号は前に定義した通りである)を得るステップ;
iii.一般式(IV)の化合物(式中、すべての記号は前に定義した通りである)を適切な脱保護試薬で脱保護して、一般式(V)の化合物を得るステップ;
iv.一般式(V)の化合物(式中、すべての記号は前に定義した通りである)を適切な試薬と反応させて、一般式(Ia)の環状スルフィット化合物を得るステップ;および
v.式(Ia)の環状スルフィットを適切な酸化剤で酸化して、一般式(I)の化合物(式中、R2はオキソ基を表す)を得るステップを含む。
【００７１】
方法1:
スキーム1の式(IV)の化合物は、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることによって調製することができ、スキーム2の式(VII)および(IV)の化合物は、それぞれ、式(VI)の化合物を式(III)の化合物と、式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と適切な条件下で反応させることによって調製することができる。反応は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、2-ブタノン、キシレン、アルコール(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、iso-ブタノール、tert-ブタノール、ペンタノールなど)、またはこれらの混合物などの1種または複数の溶媒の存在下で実施することができる。K2CO3、Na2CO3、CsCO3などのアルカリ金属炭酸塩、またはNaOH、KOHなどのアルカリ金属水酸化物、または、tert-BuOK、tert-BuONaなどのアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を、この反応中に使用することができる。使用する溶媒がプロトン性でないか、あるいはカルボニル基を含むなら、NaH、KHなどのアルカリ金属水素化物を使用することができる。反応は、約0℃から使用する溶媒の約還流温度までの範囲の温度で実施することができ、反応時間は、約1〜約48時間の範囲でよい。
【００７２】
方法2:
式(V)の化合物は、式(IV)の化合物を適切な条件下で反応させることによって調製することができる。反応は、アセトンなど、またはそれらの混合物などの1種または複数の溶媒の存在下で実施することができる。濃HClなどの酸を、この反応中で使用することができる。反応は、約0℃から使用する溶媒の約還流温度までの範囲の温度で実施することができ、反応時間は、約1〜約48時間の範囲でよい。
【００７３】
方法3:
式(Ia)の化合物は、式(V)の化合物を適切な条件下で反応させることによって調製することができる。反応は、ジクロロメタンなどまたはそれらの混合物などの1種または複数の溶媒の存在下で実施することができ、塩化チオニルをこの反応中で使用することができる。反応は、約0℃から使用する溶媒の約還流温度までの範囲の温度で実施することができ、反応時間は、約1〜約48時間の範囲でよい。
【００７４】
方法4:
式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物を酸化することによって調製することができる。反応は、KMnO4、RuCl3・3H2OおよびNaIO4などの酸化剤の存在下で実施することができ、アセトニトリル、水など、またはこれらの混合物などの溶媒を使用することができる。反応は、約0℃から使用する溶媒(群)の約還流温度までの範囲の温度で実施することができ、反応時間は、約1〜約48時間の範囲でよい。
【００７５】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、該実施例は、本発明の単なる典型として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特定の修正形態および等価形態は、当業者にとって明らかであり、本発明の範囲内に包含されると解釈される。実施例中に示す1H-NMRスペクトルデータ(下記参照)は、400MHz分光計(Bruker AVANCE-400)を使用して記録され、δスケールで報告される。そうでないことを言及しない限り、NMRに使用した溶媒はCDCl3である。
【実施例１】
【００７６】
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
ステップI:2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)マロン酸ジエチルの調製
NaH(54g、1.11モル)の無水THF(500mL)懸濁液に、2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸エチル(100g、0.37モル)の無水THF(100mL)溶液を0℃で添加した。これに、5℃未満の温度を維持しながら1時間にわたって炭酸ジエチル(180mL、1.48モル)を滴加した。反応混合物を、次いで、30℃で18時間撹拌した。反応混合物の内容物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体として100gの生成物を得た。
1HNMR: 1.26 (t, J =6.8Hz, 6H)、4.12〜4.27 (m, 4H)、4.55 (s, 1H)、5.05 (s, 2H)、6.94〜6.98 (m, 2H)、7.30〜7.34 (m, 3H)、7.36〜7.44 (m, 4H)。
【００７７】
ステップII:2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオールの調製
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)マロン酸ジエチル(20g、0.0585モル)のエタノール(200mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(17.4g、0.4678モル)を0℃で分割添加し、反応混合物を30℃で4時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、濃HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固体として14.5gの生成物を得た。
CDCl3, 400MHz, 2.81 (m, 1H)、3.88〜4.14 (m, 4H)、5.04 (s, 2H)、6.92〜6.99 (m, 2H)、7.7〜7.22 (m, 3H)、7.28〜7.43 (m, 4H)。
【００７８】
ステップIII:5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサンの調製
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオール(2.0g、0.00775モル)の無水トルエン(500mL)懸濁液に、無水アセトン(20mL)およびPTSA(1.2g、0.0062モル)を添加し、反応混合物を30℃で18時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体として1.47gの生成物を得た。
1HNMR: 1.46 (s, 3H)、1.55 (s, 3H)、3.04〜3.12 (m, 1H)、3.92〜3.12 (m, 4H)、5.04 (s, 2H)、6.93 (d, J = 8.4 & 2.8Hz, 2H)、7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26 (s, 1H)、7.30〜7.43 (m, 4H)。
【００７９】
ステップIV:4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノールの調製
10%Pd/C(85mg)のメタノール懸濁液に、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン(850.0mg、0.00775モル)のメタノール(20mL)溶液を添加した。これにギ酸アンモニウム(900mg、0.0143モル)を添加し、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を、次いで、30℃まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、白色固体として600mgの生成物を得た。
1HNMR: 1.47 (s, 3H)、1.55 (s, 3H)、3.03〜3.11 (m, 4H)、6.77〜6.81 (m, 2H)、7.11 (d, J = 9.2Hz, 2H)。
【００８０】
ステップV:4-クロロ-6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-ニトロピリミジンの調製
4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノール(500mg、0.0026モル)と4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(600mg、0.0028モル)とのジメチルアセトアミド(10mL)溶液に、K2CO3(776mg、0.00577モル)を-20℃で添加した。反応混合物を-10℃〜-18℃で約2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。該粗生成物を、溶離液として15%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として500mgの生成物を得た。
【００８１】
ステップVI:5-(1-(6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾールの調製
4-クロロ-6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-ニトロピリミジン(500mg、0.0013モル)と3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩(293mg、0.0015モル)との氷冷ジクロロメタン(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、0.0016モル)を添加し、反応混合物を27℃で4時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。そうして得られた粗生成物を、溶離液として20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として450mgの生成物を得た。
【００８２】
ステップVII:2-(4-(6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオールの調製
5-(1-(6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(500mg、0.0095モル)のアセトン(10mL)溶液に濃HCl(3mL)を添加し、反応混合物を27℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色固体として250mgの生成物を得た。
【００８３】
ステップVIII:シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
2-(4-(6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオール(200mg、0.000413モル)の氷冷ジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.23mL)、続いて塩化チオニル(0.045mL、0.0062モル)を添加し、反応混合物を27℃で5時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、シス異性体とトランス異性体との混合物を含む粗生成物を得た。これを、溶離液として16%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで分離した。
1HNMR: 1.33 (d, J = 7.2Hz, 6H)、1.97〜2.07 (m, 2H)、2.28 (dd, J = 9.6 & 14Hz, 2H)、3.05〜3.11 (m, 1H)、3.23〜3.35 (m, 3H)、3.59〜3.65 (m, 1H)、3.89〜3.95 (m, 2H)、4.08〜4.13 (m, 2H)、4.97 (t, J = 23.0Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.21 (s, 1H)。
【実施例２】
【００８４】
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
実施例1のカラムクロマトグラフィーからの後の方の画分を蒸発させてトランス異性体を得た。
1HNMR: 1.33 (d, J = 6.8Hz, 6H)、2.00〜2.07 (m, 2H)、2.20 (dd, J = 14 & 3.6Hz, 2H)、3.04〜3.10 (m, 2H)、3.24〜3.35 (m, 3H)、4.06〜4.12 (m, 4H)、5.22 (dd, J = 12.0 & 3.6Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.55 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.21 (s, 1H)。
【実施例３】
【００８５】
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
ステップI:5-(4-(6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾールの調製
1-(3- iso-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-オール(0.9g、0.00426モル)と4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン(690mg、0.00426モル)との無水THF(30mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(478mg、0.00426モル)を0℃で添加し、反応混合物を30℃で20時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、灰白色固体として900mgの生成物を得た。
1HNMR: 1.29 (d, J = 7.2Hz, 6H)、1.89〜1.97 (m, 2H)、2.07〜2.24 (m, 2H)、2.24 (s, 3H)、2.86〜2.93 (m, 1H)、3.60〜3.66 (m, 2H)、3.81〜3.87 (m, 2H)、5.40〜5.45 (m, 1H)、8.40 (m, 1H)。
【００８６】
ステップII:5-(4-(6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾールの調製
5-(4-(6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(1.2g、0.003365モル)と4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノール(700mg、0.003365モル)との無水DMF(10mL)溶液に、炭酸セシウム(755mg、0.002317モル)を添加し、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。そうして得られた粗生成物を、溶離液として15%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、白色固体として770mgの生成物を得た。
【００８７】
ステップIII:2-(4-(6-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン-1.3-ジオールの調製
5-(4-(6-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(500mg、0.0095モル)のアセトン(10mL)溶液に、濃HCl(3mL)を分割添加し、反応混合物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、酢酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体として360mgの生成物を得た。
【００８８】
ステップIV:シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
2-(4-(6-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メチルピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン1,3-ジオール(360mg、0.000767モル)の氷却ジクロロメタン(10mL)溶液に、ピリジン(0.2mL、0.00307モル)、続いて塩化チオニル(0.06mL、0.00092モル)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、シス異性体とトランス異性体との混合物を含む粗生成物を得た。これを、溶離液として20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで分離した。
1HNMR: 1.30 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.93〜1.97 (m, 2H)、2.07〜2.12 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.88〜2.92 (m, 1H)、3.60〜3.67 (m, 3H)、3.82〜3.88 (m, 2H)、3.91〜3.95 (dd, J = 11.8 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、5.40〜5.43 (m, 1H)、7.12〜7.15 (m, 2H)、7.27〜7.30 (m, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例４】
【００８９】
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
実施例3のカラムクロマトグラフィーからの後の方の画分を蒸発させてトランス異性体を得た。
1HNMR:δ1.30 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.93〜1.99 (m, 2H)、2.07〜2.13 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.87〜2.92 (m, 1H)、3.08〜3.10 (m, 1H)、3.62〜3.68 (m, 2H)、3.82〜3.89 (m, 2H)、4.08〜4.12 (dd, J = 12 & 3.2Hz, 2H)、5.21 (dd, J = 12 & 3.6Hz, 2H)、5.41〜5.44 (m, 1H)、7.14〜7.16 (m, 2H)、7.52〜7.54 (m, 2H)、8.26 (s, 1H)。
【実施例５】
【００９０】
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
ステップI:4-クロロ-5-メチル-6(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジンの調製
1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(2.50g、0.01397モル)と4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン(2.27g、0.01397モル)の氷冷無水THF(15mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.86g、0.01397モル)を添加し、反応混合物を30℃で5時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、沈殿した固体を、濾過し、真空下で乾燥して、140mgの生成物を得た。
1HNMR:δ1.79〜1.87 (m, 2H)、2.04〜2.11 (m, 2H)、2.23 (s, 3H)、3.69〜3.76 (m, 2H)、4.16〜4.22 (m, 2H)、5.41〜5.46 (m, 1H)、6.49 (t, J = 4.48Hz, 1H)、8.31 (d, J = 4.8Hz, 2H)、8.40 (s, 1H)。
【００９１】
ステップII:4-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-メチル-6-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジンの調製
4-クロロ-5-メチル-6-(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン(1.39g、0.00457モル)と4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノール(950mg、0.00457モル)との無水DMF(10mL)溶液に、炭酸セシウム(2.97mg、0.00914モル)を添加し、反応混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。そうして得られた粗生成物を、溶離液として22%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、白色固体として1.5gの生成物を得た。
【００９２】
ステップIII:2-(4-(5-メチル-6-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオールの調製
4-(4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)-5-メチル-6-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン(1.5g、0.0031モル)のアセトン(20mL)溶液に、濃HCl(2mL)を分割添加し、反応混合物を27℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体として700mgの生成物を得た。
【００９３】
ステップIV:シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
2-(4-(5-メチル-6-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオール(700mg、0.0016モル)の氷冷ジクロロメタン(10mL)溶液に、ピリジン(0.512mL、0.0064モル)、続いて塩化チオニル(0.115mL、0.0016モル)を添加し、反応混合物を27℃で3時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シス異性体とトランス異性体との混合物を含む粗生成物を、溶離液として22%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
1HNMR:δ1.81〜1.89 (m, 2H)、2.04〜2.11 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.58〜3.64 (m, 1H)、3.72〜3.78 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.17〜4.23 (m, 2H)、4.97 (t, J = 11.8Hz, 2H)、5.41〜5.45 (m, 1H)、6.47 (t, J = 4.8Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.27〜7.29 (m, 2H)、8.26 (s, 1H)、8.31 (d, J = 4.4Hz, 2H)。
【実施例６】
【００９４】
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
実施例5のカラムクロマトグラフィーからの後の方の画分を蒸発させてトランス異性体を得た。
1HNMR:δ1.82〜1.90 (m, 2H)、2.05〜2.12 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.08〜3.11 (m, 1H)、3.72〜3.78 (m, 2H)、4.11 (dd, J = 12 & 3.2Hz, 2H)、4.17〜4.23 (m, 2H)、5.20 (dd, J = 12 & 4.0Hz, 2H)、5.41〜5.46 (m, 1H)、6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H)、7.12〜7.17 (m, 2H)、7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.26 (s, 1H)、8.30 (d, J = 4.4Hz, 2H)。
【実施例７】
【００９５】
シス-5-(4-((2-(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
ステップI:4-((4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)メチル)-2(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾールの調製
メタンスルホン酸(2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メチル(490mg、0.00112モル)と4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノール(281mg、0.001384モル)とのDMF(10mL)溶液に、炭酸セシウム(735mg、0.0022モル)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。そうして得られた粗生成物を、溶離液として22%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、白色固体として600mgの生成物を得た。
【００９６】
ステップII:2-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオールの調製
4-((4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェノキシ)メチル)-2(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール(500mg、0.0010モル)のアセトン(20mL)溶液に、濃HCl(2mL)を分割添加し、反応混合物を27℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体として500mgの生成物を得た。
【００９７】
ステップIV:シス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシドの調製
2-(4-((2-(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン-1,3-ジオール(500mg、0.00108モル)の氷冷ジクロロメタン(10mL)溶液に、ピリジン(0.512mL、0.0064モル)、続いて塩化チオニル(0.095mL、0.0013モル)を添加し、反応混合物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
【００９８】
有機抽出物を、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、シス異性体とトランス異性体との混合物を含む粗生成物を得た。これを、溶離液として28%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで分離した。
1HNMR:δ1.79〜1.83 (m, 2H)、2.21 (d, J = 10.8Hz, 2H)、3.02〜3.09 (m, 2H)、3.28〜3.31 (m, 1H)、3.53〜3.54 (m, 1H)、3.87 (dd, J = 12 & 4.8Hz, 2H)、4.85〜4.95 (m, 4H)、5.15 (s, 2H)、6.48 (t, J = 4.8Hz, 1H)、6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (m, 3H)、8.31 (d, J = 4.8Hz, 2H)
【実施例８】
【００９９】
トランス-5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2--ジオキサチアン2-オキシドの調製
実施例7のクロマトグラフィーからの後の方の画分を蒸発させて、トランス異性体を得た。
1HNMR:δ1.76〜1.86 (m, 2H)、2.22 (d, J = 10.8Hz, 2H)、3.02〜3.09 (m, 3H)、3.27〜3.35 (m, 1H)、4.07 (dd, J = 12 & 3.6Hz, 2H)、4.88 (d, J = 13.6Hz, 2H)、5.14 (dd, J = 12 & 3.6Hz, 2H)、5.18 (s, 2H)、6.48 (t, J = 4.6Hz, 1H)、6.98〜7.02 (m, 2H)、7.21 (s, 1H)、7.37〜7.41 (m, 2H)、8.31 (d, J = 4.8Hz, 2H)。
【０１００】
次の化合物を、試薬、反応条件および試薬量を適切に変更して実施例1〜4に記載と同様の方法で調製した。
【実施例９】
【０１０１】
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.80〜1.88 (m, 2H)、2.05〜2.10 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.47 (q, J = 7.8Hz, 2H)、3.58〜3.64 (m, 1H)、3.67〜3.73 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.15〜4.21 (m, 2H)、4.97 (t, J = 10.4Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.26 (s, 1H)。
【実施例１０】
【０１０２】
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.81〜1.89 (m, 2H)、2.05〜2.11 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.48 (q, J =7.6Hz, 2H)、3.08〜3.10 (m, 1H)、3.67〜3.73 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 12 & 2.8Hz, 2H)、4.15〜4.21 (m, 2H)、5.20 (dd, J = 12.0 & 2.8Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.27 (s, 1H)。
【実施例１１】
【０１０３】
シス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.34 (d, J = 6.8Hz, 6H)、2.04〜2.11 (m, 2H)、2.19〜2.20 (m, 2H)、2.23 (s, 3H)、3.06〜3.12 (m, 3H)、3.15〜3.21 (m, 1H)、3.58〜3.64 (m, 1H)、3.86〜3.95 (m, 4H)、4.97 (t, J = 11.6Hz, 2H)、7.12 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.28 (s, 1H)。
【実施例１２】
【０１０４】
トランス-5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.35 (d, J = 6.8Hz, 6H)、2.02〜2.11 (m, 2H)、2.20〜2.23 (m, 2H)、2.24 (s, 3H)、3.06〜3.12 (m, 4H)、3.14〜3.21 (m, 1H)、3.86〜3.90 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 11.6 & 2.8Hz, 2H)、5.20 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.30 (s, 1H)。
【実施例１３】
【０１０５】
シス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.75〜1.85 (m, 2H)、2.20 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.45 (q, J = 7.6Hz, 2H)、3.00〜3.07 (m, 2H)、3.25〜3.32 (m, 1H)、3.48〜3.56 (m, 1H)、3.87 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.82 (d, J = 13.2Hz, 2H)、4.92 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.14〜7.18 (m, 3H)、8.18 (s, 2H)。 
【実施例１４】
【０１０６】
トランス-5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.79〜1.83 (m, 2H)、2.20 (d, J = 12.8Hz, 2H)、2.47 (q, J = 7.6Hz, 2H)、3.00〜3.06 (m, 3H)、3.29 (m, 1H)、4.07 (dd, J = 12.0 & 3.6Hz, 2H)、4.83 (d, J = 13.6Hz, 2H)、5.14 (dd, J = 12 & 4.0Hz, 2H)、5.17 (s, 2H)、7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.20 (s, 1H)、7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.18 (s, 2H)。
【実施例１５】
【０１０７】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.78〜1.79 (m, 2H)、1.96〜1.99 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.35〜3.40 (m, 2H)、3.55〜3.61 (m, 1H)、3.65〜3.72 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、5.32 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例１６】
【０１０８】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.75〜1.82 (m, 2H)、1.96〜2.01 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.09 (t, J =3.14Hz, 1H)、3.35〜3.41 (m, 2H)、3.70〜3.76 (m, 2H)、4.19 (dd, J =12.0 & 3.2Hz, 2H)、5.20 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、5.31〜5.35 (m, 1H)、7.14 (d, J = 6.4Hz, 2H)、7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.25(s, 1H)。
【実施例１７】
【０１０９】
4(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.68〜1.78 (m, 2H)、2.10 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.87 (t, J = 11.6Hz, 2H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、3.48〜3.56 (m, 1H)、3.88 (dd, J = 11.6 & 4.8Hz, 2H)、4.20 (bs, 2H)、4.92 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.98 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.20 (s, 1H)。
【実施例１８】
【０１１０】
4(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.68〜1.79 (m, 2H)、2.10 (d, J = 13.2Hz, 2H)、2.87 (t, J = 11.6Hz, 2H)、3.04〜3.06 (m, 1H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、4.07 (dd, J = 11.6 & 4.0Hz, 2H)、4.20 (bs, 2H)、5.13〜5.175 (m, 4H)、7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.21 (s, 1H)、7.39 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【実施例１９】
【０１１１】
4-(2-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.45 (s, 9H)、1.52〜1.55 (m, 2H)、1.83〜1.86 (m, 2H)、3.04〜3.13 (m, 3H)、3.54〜3.58 (m, 1H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、3.82 (t, J = 5.2Hz, 2H)、4.07 (dd, J = 12.2 & 3.4Hz, 2H)、4.12 (t, J = 4.8Hz, 2H)、5.13 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、6.91〜6.94 (m, 2H)、7.37 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H)。
【実施例２０】
【０１１２】
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.10〜1.41 (m, 2H)、1.39〜1.43 (m, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.68 (d, J = 12.8Hz, 2H)、1.80〜1.84 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.68 (m, 2H)、3.59〜3.61 (m, 1H)、3.93 (dd, J = 12.0 & 4.8Hz, 2H)、4.08〜4.15 (m, 2H)、4.37 (t, J = 6.6Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、7.13 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例２１】
【０１１３】
4-(3-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.10〜1.41 (m, 2H)、1.39〜1.42 (m, 3H)、1.46 (s, 9H)、1.67〜1.71 (m, 2H)、1.81〜1.84 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.69 m, 2H)、3.08〜3.10 (m, 1H)、4.10 (dd, J = 12 & 3.2Hz, 4H)、4.37 (t, J = 6.6Hz, 2H)、5.20 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.26 (s, 1H)。
【実施例２２】
【０１１４】
シス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.17〜1.23 (m, 2H)、1.42 (q, J = 7.8Hz, 2H)、1.56〜1.59 (m, 1H)、1.79〜1.84 (m, 4H)、2.82〜2.89 (m, 2H)、3.48〜3.54 (m, 1H)、3.87 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、3.94 (t, J = 6.6Hz, 2H)、4.74 (d, J = 12.8Hz, 2H)、4.92 (t, J = 11.8Hz, 2H)、6.43 (t, J = 4.6Hz, 1H)、6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.28 (d, J = 4.8Hz, 2H)。
【実施例２３】
【０１１５】
トランス-5-(4-(3-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.18〜1.22 (m, 2H)、1.43 (q, J = 7.2Hz, 2H)、1.57〜1.60 (m, 1H)、1.79〜1.86 (m, 4H)、2.86 (t, J = 12.7Hz, 2H)、3.05 (t, J = 3.8Hz, 1H)、3.96 (t, J = 6.4Hz, 2H)、4.08 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、4.74 (d, J = 13.6Hz, 2H)、5.12 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、6.43 (t, J = 4.6Hz, 1H)、6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.28 (d, J = 4.4Hz, 2H)。 
【実施例２４】
【０１１６】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.74〜1.81 (m, 2H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.67〜2.73 (m, 1H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.70〜3.75 (m, 2H)、3.79 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.30〜5.34 (m, 1H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例２５】
【０１１７】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.73〜1.81 (m, 2H)、1.88〜1.92 (m, 1H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.68〜3.75 (m, 4H)、5.04〜5.07 (m, 2H)、5.29〜5.34 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例２６】
【０１１８】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.74〜1.81 (m, 2H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.08〜3.14 (m, 1H)、3.33〜3.41 (m, 3H)、3.69〜3.75 (m, 2H)、4.08 (m, 1H)、4.48 (d, J = 7.2Hz, 1H)、4.66 (m, 1H)、5.30〜5.34 (m, 1H)、7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例２７】
【０１１９】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.77〜1.84 (m, 2H)、1.92〜2.02 (m, 3H)、2.16 (s, 3H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3, 58〜3.64 (m, 1H)、3.74〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.33〜5.37 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例２８】
【０１２０】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.76〜1.85 (m, 2H)、1.90〜2.03 (m, 3H)、2.18 (s, 3H)、3.07〜3.11 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.74〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.09 (dd, J = 12.0 & 2.8Hz, 2H)、5.20 (dd, J = 12 & 3.6Hz, 2H)、5.32〜5.38 (m, 1H)、7.14 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例２９】
【０１２１】
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.29 (d, J = 7.2Hz, 6H)、1.91〜1.98 (m, 2H)、2.07〜2.12 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.49 (d, J = 8.0Hz, 2H)、2.67〜2.73 (m, 1H)、2.87〜2.93 (m, 1H)、3.61〜3.68 (m, 2H)、3.78〜3.88 (m, 4H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.40〜5.43 (m, 1H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例３０】
【０１２２】
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.29 (d, J = 7.2Hz, 6H)、1.88〜1.98 (m, 3H)、2.06〜2.13 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)、3.61〜3.68 (m, 4H)、3.82〜3.88 (m, 2H)、5.07 (dd, J = 12.0 & 1.2Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.09 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.269 (d, J = 6.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例３１】
【０１２３】
シス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.81〜1.88 (m, 2H)、2.05〜2.11 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.44〜2.50 (m, 4H)、2.67〜2.72 (m, 1H)、3.67〜3.73 (m, 2H)、3.81 (dd, J = 12.0 & 4.4Hz, 2H)、4.15〜4.21 (m, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz , 2H)、8.19 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例３２】
【０１２４】
トランス-5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.83〜1.88 (m, 3H)、2.05〜2.08 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.44〜2.50 (q, J = 7.6Hz, 2H)、3.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)、3.67〜3.73 (m, 4H)、4.15〜4.20 (m, 2H)、5.06 (dd, J = 10.4 & 1.2Hz, 2H)、5.44 (m, 1H)、7.09 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例３３】
【０１２５】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.78〜1.82 (m, 2H)、1.97〜2.01 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.58〜3.62 (m, 1H)、3.73〜3.78 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H)、4.97 (t, J = 3.6Hz, 2H)、5.33〜5.35 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例３４】
【０１２６】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.77〜1.84 (m, 2H)、1.97〜2.01 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、3.08〜3.10 (m, 1H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.74〜3.79 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H)、5.20 (dd, J = 12.4 & 4.0Hz, 2H)、5.33〜5.37 (m, 1H)、7.13〜7.16 (m, 2H)、7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例３５】
【０１２７】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-ベンジル
1HNMR:δ1.82 (bs, 2H)、1.99 (bs, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.45〜3.51 (m, 2H)、3.57〜3.65 (m, 1H)、3.76〜3.82 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12.0Hz, 2H)、5.15 (s, 2H)、5.32〜5.37 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26〜7.29 (m, 2H)、7.31〜7.38 (m, 5H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例３６】
【０１２８】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-ベンジル
1HNMR:δ1.82 (bs, 2H)、1.99〜2.01 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.09 (t, J = 3.2Hz, 1H)、3.46〜3.52 (m, 2H)、3.76〜3.82 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 12.4 & 3.2Hz, 2H)、5.15 (s, 2H)、5.20 (dd, J = 12 & 3.6Hz, 2H)、5.33〜5.37 (m, 1H)、7.13〜7.16 (m, 2H)、7.32〜7.38 (m, 5H)、7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例３７】
【０１２９】
シス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.80 (bs, 2H)、2.04 (bs, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.30 (bs, 2H)、2.73 (bs , 2H)、3.55〜3.65 ( m, 3H)、3.91 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、5.19 (bs, 1H)、7.12 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26〜7.28 (m, 3H)、7.33〜7.34 (m, 4H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例３８】
【０１３０】
トランス-5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.90 (bs, 2H)、1.97〜2.04 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.35〜2.45 (m, 2H)、2.77 (bs, 2H)、3.07〜3.10 (m, 1H)、3.55〜3.65 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、5.18〜5.22 (m, 3H)、7.11〜7.15 (m, 2H)、7.28〜7.30 (m, 2H)、7.32〜7.36 (m, 3H)、7.52 (d, J = 8.0Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。 
【実施例３９】
【０１３１】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.77〜1.83 (m, 2H)、1.97〜2.02 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.67〜2.71 (m, 1H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.75〜3.76 (m, 2H)、3.80 (dd, J = 11.6 & 4.0Hz, 2H)、4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例４０】
【０１３２】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.75〜1.83 (m, 2H)、1.88〜1.92 (m, 1H)、1.97〜2.02 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.69 (d, J = 10.8Hz, 2H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.16 (q, J = 7.2Hz, 2H)、5.06 (dd, J = 11.6 & 2.4Hz, 2H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。 
【実施例４１】
【０１３３】
シス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.83〜1.89 (m, 2H)、2.04〜2.10 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.67〜2.72 (m, 1H)、3.72〜3.78 (m, 2H)、3.82 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.17〜4.23 (m, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.41〜5.45 (m, 1H)、6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H)、7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz , 2H)、8.25 (s, 1H)、8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H)。
【実施例４２】
【０１３４】
トランス-5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.81〜1.90 (m, 3H)、2.04〜2.10 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.69 (d, J = 11.2Hz, 2H)、3.73〜3.78 (m, 2H)、4.17〜4.23 (m, 2H)、5.04〜5.07 (m, 2H)、5.41〜5.45 (m, 1H)、6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H)、7.09 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.0Hz , 2H)、8.26 (s, 1H)、8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H)。 
【実施例４３】
【０１３５】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.82 (m, 2H) 1.93〜2.01 (m, 3H)、2.17 (s, 3H)、2.49 (d, J = 5.6Hz, 2H)、2.68〜2.72 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.75〜3.83 (m, 4H)、3.88 (d, J = 6.4Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.07 ( d, J = 8.0Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例４４】
【０１３６】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.79〜1.81 (m, 2H)、1.90〜1.98 (m, 4H)、2.17 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.43〜3.48 (m, 2H)、3.69 (d, J = 11.6Hz, 2H)、3.75〜3.78 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、5.06 (d, J = 8.0Hz, 2H)、5.34〜5.35 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.26 (s, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例４５】
【０１３７】
シス-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
1HNMR:δ1.91 ( bs, 2H)、2.08 (bs, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.15 (s, 2H)、3.42 (m, 1H)、3.50 (bs, 2H)、3.92 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、5.43 (bs, 1H)、6.43 (bs, 1H)、7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.28〜7.32 (m, 3H)、7.6 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例４６】
【０１３８】
トランス-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
1HNMR:δ1.91 (bs, 2H)、2.00 (s, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.00〜3.09 (m, 1H)、3.50 (bs, 2H)、3.75 (bs, 2H)、4.10 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、5.21 (dd, J = 12 & 4.0Hz, 2H)、5.41 (bs, 1H)、6.50 (s, 1H)、7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.53 (d, J = 6.8Hz, 2H)、7.60 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。
【実施例４７】
【０１３９】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.76〜1.81 (m, 2H)、1.96〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.39〜3.45 (m, 2H)、3.58〜3.64 (m, 1H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.90〜4.94 (m, 1H)、4.97 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、7.13 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例４８】
【０１４０】
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル
1HNMR:δ1.27 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.76〜1.82 (m, 2H)、1.99〜2.02 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、3.10 (t, J = 3.2Hz, 1H)、3.40〜3.47 (m, 2H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、4.11 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、4.92〜4.98 (m, 1H)、5.22 (dd, J = 12.0 & 3.6Hz, 2H)、5.34〜5.37 (m, 1H)、7.16 d, J = 8.8Hz, 2H)、7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.26 (s, 1H)。 
【実施例４９】
【０１４１】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソプロピル
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.77〜1.80 (m, 2H)、1.96〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.60Hz, 2H)、2.67〜2.73 (m, 1H)、3.39〜3.45 (m , 2H)、3.74〜3.76 (m, 2H)、3.81 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、4.90〜4.97 (m, 1H)、5.32〜5.35 (m, 1H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例５０】
【０１４２】
4-((5-メチル-6-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソプロピル
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.76〜1.82 (m, 2H)、1.90〜1.92 (m, 1H)、1.97〜1.98 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.39〜3.45 (m, 2H)、3.70 (d, J = 10.8Hz, 2H)、3.74〜3.76 (m, 2H)、4.92〜4.95 (m, 1H)、5.06 (dd, J = 12.0 & 2.8Hz, 2H)、5.32〜5.35 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例５１】
【０１４３】
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.71〜1.77 (m, 2H)、1.88〜1.93 (m, 2H)、2.42 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.62〜2.65 (m, 1H)、3.30〜3.36 (m, 2H)、3.66〜3.75 (m, 2H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.41〜4.44 (m, 1H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、6.84〜6.86 (m, 2H)、7.02 (d, J = 1.2Hz, 2H)。
【実施例５２】
【０１４４】
4-(4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.70〜1.77 (m, 2H)、1.82〜1.93 (m, 3H)、3.06 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.29〜3.36 (m, 2H)、3.67 (dd, J = 12.0 & 4.4Hz, 2H)、3.68 (m, 2H)、4.41〜4.45 (m, 1H)、5.01〜5.04 (m, 2H)、6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.12 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
【実施例５３】
【０１４５】
シス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.28 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.89〜1.95 (m, 2H)、1.98〜2.03 (m, 2H)、2.42 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.62〜2.67 (m, 1H)、2.86〜2.92 (m, 1H)、3.59〜3.65 (m, 2H)、3.74〜3.84 (m, 4H)、4.52〜4.55 (m, 1H)、4.60 (t, J = 11.6Hz, 2H)、6.84〜6.86 (m, 2H)、7.04 (d, J = 11.2Hz, 2H)。
【実施例５４】
【０１４６】
トランス-5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.28 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.82〜1.85 (m, 1H)、1.89〜1.95 (m, 2H)、1.98〜2.04 (m, 2H)、2.86〜2.92 (m, 1H)、3.07 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.59〜3.67 (m, 4H)、3.77〜3.83 (m, 2H)、4.53〜4.56 (m, 1H)、5.02〜5.05 (m, 2H)、6.88 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【実施例５５】
【０１４７】
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.71〜1.75 (m, 2H)、2.10 (d, J = 11.6Hz, 2H)、2.43 ( d, J = 7.6Hz, 2H)、2.63〜2.65 (m, 1H)、2.85〜2.87 (m, 2H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、3.75 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.15〜4.25 (m, 2H)、4.59 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.14 (s, 2H)、6.92〜6.95 (m, 2H)、7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.21 (s, 1H)。
【実施例５６】
【０１４８】
4-(4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.71〜1.77 (m, 2H)、1.84 (t, J = 4.0Hz, 1H)、2.10 (d, J =14.4Hz, 2H)、2.85〜2.89 (m, 2H)、3.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、3.66 (dd, J = 12.0 & 1.6Hz, 2H)、4.15〜4.25 (m, 2H)、5.01〜5.05 (m, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.96 (d, J = 4.8Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.21 (s, 1H)。
【実施例５７】
【０１４９】
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.74〜1.77 (m, 2H)、1.88〜1.90 (m, 2H)、2.42 (d, J = 8.0Hz, 2H)、2.60〜2.75 (m, 1H)、3.20〜3.26 (m, 2H)、3.74〜3.78 (m, 4H)、3.83 (s, 3H)、4.33〜4.37 (m, 1H)、4.60 (t, J = 11.6Hz, 2H)、6.61〜6.64 (m, 2H)、6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【実施例５８】
【０１５０】
4-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.72〜1.79 (m, 2H)、1.85〜1.93 (m, 3H)、3.06 (d, J = 8.4Hz, 2H)、3.19〜3.26 (m, 2H)、3.68 (dd, J = 11.6 & 1.2Hz, 2H)、3.78〜3.81 (m, 2H)、3.84 (s, 3H)、4.33〜4.37 (m, 1H)、5.02〜5.06 (m, 2H)、6.71〜6.74 (m, 2H)、6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【実施例５９】
【０１５１】
シス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.2 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.77〜1.84 (m, 2H)、1.98〜2.04 (m, 2H)、2.41〜2.49 (m, 4H)、2.61〜2.69 (m, 1H)、3.59〜3.65 (m, 2H)、3.77 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.14〜4.20 (m, 2H)、4.48〜4.54 (m, 1H)、4.60 (t, J = 11.6Hz, 2H)、6.88 (d, J = 8.8 & 2.0Hz, 2H)、7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.18 (s, 2H)。
【実施例６０】
【０１５２】
トランス-5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.2 (t, J = 7.60Hz, 3H)、7.149〜1.85 (m, 3H)、1.98〜2.05 (m, 2H)、2.46 (q, J = 15.2Hz, 2H)、3.06 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.59〜3.63 (m, 2H)、3.68 (d, J = 10.4 & 1.6Hz, 2H)、4.14〜4.19 (m, 2H)、4.49〜4.54 (m, 1H, )、5.02〜5.05 (m, 2H)、6.88〜6.92 (m, 2H)、7.12 (dd, J = 8.8 & 2.8Hz, 2H)、8.18 (s, 2H)。
【実施例６１】
【０１５３】
シス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.0Hz, 6H)、1.91〜1.99 (m, 2H)、2.07〜2.14 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.68〜2.74 (m, 1H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.61〜3.68 (m, 2H)、3.79〜3.89 (m, 4H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.40〜5.43 (m, 1H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.26 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。
【実施例６２】
【０１５４】
トランス-5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.29 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.89〜1.99 (m, 3H)、1.91〜1.99 (m, 2H)、2.21 (s, 3H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.61〜3.69 (m, 4H)、3.83〜3.89 (m, 2H)、5.06〜5.10 (m, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.21 (s, 2H)、7.34 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例６３】
【０１５５】
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.76〜1.96 (m, 2H)、1.97〜2.01 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.48 (d, J = 7.2Hz, 2H)、2.69〜2.72 (m, 1H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.71〜3.75 (m, 2H)、3.82 (dd, J = 12.0 & 4.4Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.30〜5.34 (m, 1H)、7.07〜7.10 (m, 1H)、7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.26 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例６４】
【０１５６】
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.76〜1.81 (m, 2H)、1.97〜2.01 (m, 3H)、2.20 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8Hz, 2H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.66〜3.74 (m, 4H)、5.06〜5.10 (m, 2H)、5.30〜5.34 (m, 1H)、7.18 (s, 2H)、7.34 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。
【実施例６５】
【０１５７】
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.80〜1.83 (m, 2H)、1.92〜2.02 (m, 3H)、2.16 (s, 3H)、3.41〜3.48 (m, 2H)、3.57〜3.64 (m, 1H)、3.76〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、3.94 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.96〜4.98 (m, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.28 (s, 1H)、7.36 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例６６】
【０１５８】
4-((6-(2-クロロ-4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.80〜1.83 (m, 2H)、1.93〜2.00 (m, 3H)、2.18 (s, 3H)、3.02 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.75〜3.79 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.06 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、5.26 (dd, J = 12.0 & 3.6Hz, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.24 (s, 1H)、7.44 (dd, J = 8.4 & 2.0Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.21 (s, 1H)。
【実施例６７】
【０１５９】
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.85 (m, 2H)、1.92〜2.03 (m, 3H)、2.17 (s, 3H)、2.48 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.66〜2.74 (m, 1H)、3.41〜3.48 (m, 2H)、3.75〜3.80 (m, 4H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.62 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.32〜5.37 (m, 1H)、7.06〜7.10 (m, 1H)、7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.36 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例６８】
【０１６０】
4-((6-(2-クロロ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.83 (m, 2H)、1.92〜2.03 (m, 4H)、2.17 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.68 (d, J = 10.8Hz, 2H)、3.76〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、5.08 (d, J = 10.4Hz, 2H)、5.32〜5.37 (m, 1H)、7.07〜7.09 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。
【実施例６９】
【０１６１】
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.85 (m, 2H)、1.92〜1.98 (m, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.48 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.70〜2.75 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.75〜3.84 (m, 4H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.64 (t, J = 11.2Hz, 2H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、6.75〜6.76 (m, 2H)、7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.18 (s, 1H)。
【実施例７０】
【０１６２】
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.85 (m, 3H)、1.92〜1.98 (m, 3H)、2.19 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.69〜3.72 (m, 4H)、3.72 (s, 3H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、5.07 (dd, J = 11.6 & 2.4Hz, 2H)、5.31〜5.35 (m, 1H)、6.84〜6.86 (m, 2H)、7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。 
【実施例７１】
【０１６３】
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.76〜1.79 (m, 2H)、1.96〜2.01 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.49 (d, J = 8Hz, 2H)、2.69〜2.75 (m, 1H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.71〜3.74 (m, 2H)、3.75 (s, 3H)、3.83 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.63 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.29〜5.33 (m, 1H)、6.75 (t, J = 5.6Hz, 2H)、7.03〜7.05 (m, 1H)、8.18 (s, 1H)。
【実施例７２】
【０１６４】
4-((6-(2-メトキシ-4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.77〜1.79 (m, 2H)、1.93〜1.95 (m, 3H)、2.19 (s, 3H)、3.14 (d, J = 8Hz, 2H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.71〜3.74 (m, 4H)、3.76 (s, 3H)、5.07 (d, J = 12.0Hz, 2H)、5.29〜5.33 (m, 1H)、6.84 (d, J = 6.8Hz, 2H)、7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例７３】
【０１６５】
シス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.30 (d, J = 6.0Hz, 6H)、1.92〜1.97 (m, 2H)、2.04〜2.12 (tn, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.49 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.69〜2.75 (m, 1H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.61〜3.68 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.80〜3.88 (m, 4H)、4.63 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.38〜5.42 (m, 1H)、6.75〜6.76 (m, 2H)、7.04 (dd, J = 8.4 & 3.2Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例７４】
【０１６６】
トランス-5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2-オキシド
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.0Hz, 6H)、1.91〜1.98 (m, 3H)、2.04〜2.12 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)、3.62〜3.66 (m, 2H)、3.67〜3.72 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.82〜3.88 (m, 2H)、5.05〜5.54 (m, 2H)、5.38〜5.42 (m, 1H)、6.83〜6.85 (m, 2H)、7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。 
【実施例７５】
【０１６７】
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.74〜1.80 (m, 2H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H)、2.99〜3.04 (m, 1H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.70〜3.87 (m, 2H)、3.89 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.68 (t, J = 11.6,Hz, 2H)、5.31〜5.35 (m, 1H)、7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.4 & 2.8Hz, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)。
【実施例７６】
【０１６８】
4-((5-メチル-6-((6-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.74〜1.80 (m, 2H)、1.97〜2.00 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.36 (t, J =7.2Hz, 1H)、3.32 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.35〜3.40 (m, 2H)、3.70〜3.83 (m, 4H)、5.11 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、5.31〜5.35 (m, 1H)、7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.46 (dd, J = 8.4 & 2.8Hz, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)。
【実施例７７】
【０１６９】
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.69〜1.75 (m, 2H)、1.97〜1.99 (m, 2H)、3.23〜3.30 (m, 2H)、3.59〜3.65 (m, 1H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、3.93 (dd, J = 11.6 & 4.4Hz, 2H)、4.97 (t, J = 12Hz, 2H)、5.26〜5.30 (m, 1H)、6.15 (s, 1H)、7.13〜7.16 (m, 2H)、7.28〜7.31 (m, 2H)、8.41 (s, 1H)。
【実施例７８】
【０１７０】
4-((6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸トランス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.68〜1.76 (m, 2H)、1.97〜1.99 (m, 2H)、3.08 (t, J = 6.0Hz, 1H)、3.23〜3.30 (m, 2H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、4.08 (dd, J = 12.0 & 2.8Hz, 2H)、5.23 (dd, J = 12 & 4.0Hz, 2H)、5.26〜5.30 (m, 1H)、6.14 (s, 1H)、7.15〜7.17 (m, 2H)、7.55 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.43 (s, 1H)。 
【実施例７９】
【０１７１】
4-(4-((4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.72〜1.79 (m, 2H)、1.88〜1.94 (m, 2H)、3.30〜3.36 (m, 2H)、3.49〜3.55 (m, 1H)、3.67〜3.71 (m, 2H)、3.86〜3.90 (m, 2H)、4.45〜4.49 (m, 1H)、4.96 (t, J = 10.8Hz, 2H)、4.96 (s, 2H)、6.90〜6.97 (m, 4H)、7.13〜7.16 (m, 2H)、7.33 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【実施例８０】
【０１７２】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソ-ブチル
4-((5-メチル-6-(4-(2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソ-ブチル(100mg、0.000198モル)のアセトニトリル(1.2mL)溶液に、0.2mLの水中のNaIO4(59mg、0.000277モル)およびRuCl3/3H2O(0.5mg、0.0000198モル)を添加した。懸濁液を30℃で30分間撹拌した後、0.8mLの水および1.2mLのジエチルエーテルを添加した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、白色固体として50mgの生成物を得た。
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H, )、1.78〜1.82 (m, 2H)、1.92〜2.02 (m, 3H)、2.16 (s, 3H)、3.41〜3.48 (m, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、3.74〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.4Hz, 2H, )、4.68 (dd, J = 12.0 & 4.0Hz, 2H)、4.91 (t, J = 11.6Hz, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.17 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.31 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【０１７３】
次の化合物を、試薬、反応条件および試薬量を適切に変更して実施例80に記載と同様の方法で調製した。
【実施例８１】
【０１７４】
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.29 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.93〜1.98 (m, 2H)、2.04〜2.14 (m, 2H)、2.18 (s, 3H) 2.87〜2.94 (m, 1H)、3.60〜3.67 (m, 3H)、3.82〜3.88 (m, 2H)、4.67〜4.70 (m, 2H)、4.88〜4.94 (m, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.17 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.32 (dd, J = 8.4 & 2.0Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。
【実施例８２】
【０１７５】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.75〜1.84 (m, 2H)、1.92〜2.02 (m, 3H)、2.17 (s, 3H)、2.38〜2.41 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.74〜3.80 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.4Hz, 2H)、4.50 (dd, J = 11.6 & 6.8Hz, 2H)、4.71 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例８３】
【０１７６】
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.80〜1.88 (m, 2H)、2.04〜2.11 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.37〜2.43 (m, 1H)、2.47 (q, J = 7.6Hz, 2H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.68〜3.73 (m, 2H)、4.16〜4.18 (m, 2H)、4.51 (dd, J = 11.6 & 6.8Hz, 2H)、4.71 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.10〜7.12 (m, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)。 
【実施例８４】
【０１７７】
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.33 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.97〜2.07 (m, 2H)、2.19〜2.23 (m, 2H)、3.04〜3.11 (m, 1H)、3.24〜3.35 (m, 3H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、4.08〜4.13 (m, 2H)、4.67〜4.71 (dd, J =12 & 4.8Hz , 2H)、4.87〜4.93 (m, 2H)、7.18〜7.21 (m, 2H)、7.32〜7.35 (m, 2H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例８５】
【０１７８】
5-(4-((6-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.80〜1.88 (m, 2H)、2.04〜2.11 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.45〜2.50 (q, J = 8.0Hz, 2H)、3.60〜3.73 (m, 3H)、4.15〜4.21 (m, 2H)、4.66〜4.70 (m, 2H)、4.88〜4.94 (m, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.17 (dd, J =6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.31 (dd, J =8.8 & 2.0Hz, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)。
【実施例８６】
【０１７９】
5-(4-((6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.34 (d, J = 7.2Hz, 6H)、2.01〜2.20 (m, 3H)、2.20〜2.24 (m, 5H)、3.05〜3.20 (m, 4H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、3.88 (d, J = 13.6Hz, 2H)、4.65〜4.70 (m, 2H)、4.88〜4.93 (m, 2H)、7.13〜7.17 (m, 2H)、7.30〜7.33 (m, 2H)、8.28 (s, 1H)。 
【実施例８７】
【０１８０】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.75〜1.81 (m, 2H)、1.96〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.34〜3.65 (m, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、3.69〜3.78 (m, 2H)、4.66〜4.70 (m, 2H)、4.88〜4.93 (m, 2H)、5.31〜5.35 (m, 1H)、7.17 (dd, J = 9.2 & 2.8Hz, 2H)、7.30〜7.32 (m, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例８８】
【０１８１】
4-(2-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR (DMSO-d6):δ1.27〜1.34 (m, 2H)、1.37 (s, 9H)、1.76〜1.79 (m, 2H)、2.98〜2.00 (m, 2H)、3.49〜3.53 (m, 1H)、3.58〜3.69 (m, 3H)、3.72 (t, J = 4.8Hz, 2H)、4.06 (t, J = 4.4Hz, 2H)、4.86 (d, J = 7.2Hz, 4H)、6.94 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【実施例８９】
【０１８２】
4-(3-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.10〜1.17 (m, 2H)、1.37〜1.43 (m, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.68 (d, J = 12.0Hz, 2H)、1.79〜1.86 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、2.68 (t, J = 10.8Hz, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、4.09〜4.13 (m, 2H)、4.37 (t, J = 6.8Hz, 2H)、4.68 (dd, J = 12.0 & 4.8Hz, 2H)、4.90 (t, J = 11.6Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)。 
【実施例９０】
【０１８３】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.39〜2.41 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.69〜3.75 (m, 2H)、4.50 (dd, J = 11.6 & 6.4Hz, 2H)、4.70 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.31〜5.34 (m, 1H)、7.09〜7.12 (m, 2H)、7.21 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例９１】
【０１８４】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.77〜1.83 (m, 2H)、1.97〜2.02 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.15 (q, J = 14.4Hz, 2H)、4.68 (dd, J = 11.6 & 4.8Hz, 2H)、4.88〜4.93 (m, 2H)、5.3〜5.36 (m, 1H)、7.17 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。 
【実施例９２】
【０１８５】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
1HNMR:δ1.81〜1.83 (m, 2H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.45〜3.51 (m, 2H)、3.61〜3.63 (m, 1H)、3.76〜3.81 (m, 2H)、4.66〜4.70 (m, 2H)、4.91 (t, J = 10.8Hz, 2H)、5.15 (s, 2H)、5.34〜5.35 (m, 1H)、7.16 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.30〜7.34 (m, 3H)、7.38 (d, J = 4.4Hz, 4H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例９３】
【０１８６】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル
1HNMR:δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)、1.75〜1.84 (m, 2H)、1.97〜2.02 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.37〜2.42 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.41〜3.47 (m, 2H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.13〜4.18 (q, J = 7.0Hz, 2H)、4.49〜4.53 (dd, J = 11.4 & 6.6Hz, 2H)、4.69〜4.72 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.32〜5.37 (m, 1H)、7.09〜7.11 (dd, J = 6.8 & 2Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例９４】
【０１８７】
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.83〜1.88 (m, 2H)、2.05〜2.10 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.38〜2.42 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.72〜3.78 (m, 2H)、4.17〜4.22 (m, 2H)、4.51 (dd, J = 11.6 & 6.8Hz, 2H)、4.71 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.42〜5.44 (m, 1H)、6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H)、7.10〜7.11 (m, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.25 (s, 1H)、8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H)。
【実施例９５】
【０１８８】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.0Hz, 6H)、1.77〜1.80 (m, 2H)、1.97〜2.01 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.39〜3.45 (m, 2H)、3.58〜3.65 (m, 1H)、3.74〜3.76 (m, 2H)、4.68 (dd, J = 11.6 & 4.8Hz, 2H)、4.88〜4.97 (m, 3H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。 
【実施例９６】
【０１８９】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル
1HNMR:δ1.26 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.77〜1.81 (m, 2H)、1.97〜2.00 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.38〜2.41 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.39〜3.45 (m, 2H)、3.74〜3.77 (m, 2H)、4.50 (dd, J = 11.2 & 6.4Hz, 2H)、7.71 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、4.91〜4.97 (m, 1H)、5.32〜5.36 (m, 1H)、7.11 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。 
【実施例９７】
【０１９０】
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.71〜1.76 (m, 2H)、1.88〜1.93 (m, 2H)、2.35〜2.37 (m, 1H)、2.74 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.30〜3.36 (m, 2H)、3.66〜3.72 (m, 2H)、4.42〜4.50 (m, 3H)、4.63〜4.67 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、6.87 ( d, J = 8.4Hz, 2H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
【実施例９８】
【０１９１】
5-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H)、1.78〜1.52 (m, 2H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.36 (m, 1H)、2.46 (q, J = 7.6Hz, 2H)、2.74 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.60〜3.66 (m, 2H)、4.14〜4.20 (m, 2H)、4.46〜4.54 (m, 3H)、4.66 (dd, J = 11.6 & 4.0Hz, 2H)、6.90 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.18 (s, 2H)。
【実施例９９】
【０１９２】
5-(3-クロロ-4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.29 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.91〜1.99 (m, 2H)、2.07〜2.13 (m, 2H)、2.21 (s, 3H)、2.36〜2.40 (m, 1H)、2.83〜2.94 (m, 3H)、3.61〜3.67 (m, 2H)、3.83〜3.89 (m, 2H)、4.50 (dd, J = 11.6 & 6.0Hz, 2H)、4.74 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.40〜5.44 (m, 1H)、7.10〜7.23 (m, 2H)、7.30 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.20 (s, 1H)。 
【実施例１００】
【０１９３】
4-((6-(2-クロロ-4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル
1HNMR:δ0.96 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.80〜1.86 (m, 2H)、1.93〜2.05 (m, 3H)、2.21 (s, 3H)、3.42〜3.49 (m, 2H)、3.56〜3.64 (m, 1H)、3.76〜3.82 (m, 2H)、3.90 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.73 (dd, J = 12.0 & 4.8Hz, 2H)、4.87〜4.95 (m, 2H)、5.33〜5.39 (m, 1H)、7.18 (dd, J = 6.4 & 2.0Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.41 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。
【実施例１０１】
【０１９４】
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.4Hz, 6H)、1.78〜1.83 (m, 2H)、1.92〜2.03 (m, 3H)、2.20 (s, 3H)、2.37〜2.38 (m, 1H)、2.85 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.41〜3.48 (m, 2H)、3.75〜3.88 (m, 2H)、3.88 (d, J = 6.8Hz, 2H)、4.49 (dd, J = 11.6 & 6.0Hz, 2H)、4.74 (dd, J = 12.0 & 3.6Hz, 2H)、5.33〜5.36 (m, 1H)、7.14 (dd, J = 8.76 & 2.0Hz, 1H)、7.20 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.30 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例１０２】
【０１９５】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル
1HNMR:δ0.95 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.78〜1.83 (m, 2H)、1.93〜2.05 (m, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.39〜2.42 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.42〜3.48 (m, 2H)、3.74〜3.80 (m, 5H)、3.88 (d, J = 8.0Hz, 2H)、4.52 (dd, J = 11.6 & 6.4Hz, 2H)、4.73 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.32〜5.34 (m, 1H)、6.79〜6.81 (m, 2H)、7.07 (dd, J = 8.4 & 3.6Hz, 1H)、8.18 (s, 1H)。
【実施例１０３】
【０１９６】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.75〜1.81 (m, 2H)、1.95〜2.00 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、2.40〜2.43 (m, 1H)、2.83 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.70〜3.74 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.52 (dd, J = 11.6 & 6.4Hz, 2H)、4.72 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.29〜5.33 (m, 1H)、6.78〜6.80 (m, 2H)、7.073 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.17 (s, 1H)。
【実施例１０４】
【０１９７】
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.30 (d, J = 6.8Hz, 6H)、1.91〜1.98 (m, 2H)、2.07〜2.13 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.39〜2.41 (m, 1H)、2.84 (d, J = 8.0Hz, 2H)、2.87〜2.94 (m, 1H)、3.61〜3.68 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.82〜3.88 (m, 2H)、4.52 (dd, J = 11.6 & 6.4Hz, 2H)、4.73 (dd, J = 11.6 & 3.6Hz, 2H)、5.39〜5.42 (m, 1H)、6.80 (dd, J = 5.2 & 2.0Hz, 2H)、7.07 (dd, J = 5.2 & 2.0Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)。
【実施例１０５】
【０１９８】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.70〜1.75 (m, 2H)、1.96〜2.00 (m, 2H)、3.24〜3.30 (m, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、4.67〜4.72 (m, 2H)、4.88〜4.93 (m, 2H)、5.27〜5.31 (m, 1H)、6.18 (s, 1H)、7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.32〜7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H )、8.40 (s, 1H)。
【実施例１０６】
【０１９９】
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.72〜1.77 (m, 2H)、1.89〜1.93 (m, 2H)、3.30〜3.37 (m, 2H)、3.55〜3.57 (m, 1H)、3.66〜3.72 (m, 2H)、4.68〜4.48 (m, 1H)、4.61 (dd, J = 11.6 & 4.8Hz, 2H)、4.86 (t, J = 11.6Hz, 2H)、4.97 (s, 2H)、6.92 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【実施例１０７】
【０２００】
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.46 (s, 9H)、1.73〜1.79 (m, 2H)、1.88〜1.93 (m, 2H)、2.36〜2.38 (m, 1H)、2.75 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.21〜3.27 (m, 2H)、3.77〜3.80 (m, 2H)、3.84 (s, 3H)、4.35〜4.37 (m, 1H)、4.48 (dd, J = 11.2 & 6.4Hz, 2H)、4.67 (dd, J = 11.2 & 3.6Hz, 2H)、6.67 (d, J = 7.2Hz, 2H)、6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【実施例１０８】
【０２０１】
4-(4-((4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.47 (s, 9H)、1.71〜1.78 (m, 2H)、2.08〜2.12 (d, J = 12.8Hz, 2H)、2.87 (t, J = 12.8Hz, 2H)、3.13〜3.18 (m, 1H)、3.53〜3.59 (m, 1H)、4.20〜4.21 (m, 2H)、4.60〜4.64 (m, 2H)、4.84〜4.89 (m, 2H)、5.15 (s, 2H)、7.01 (dd, J = 6.8 & 2.0Hz, 2H)、7.16〜7.20 (m, 3H)。
【実施例１０９】
【０２０２】
4-((6-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1HNMR:δ1.48 (s, 9H)、1.73〜1.81 (m, 2H)、1.96〜2.00 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)、3.07 (dd, J = 14.4 & 6.4Hz, 1H)、3.31〜3.41 (m, 3H)、3.71〜3.74 (m, 2H)、4.46 (t, J = 8.2Hz, 1H)、4.66〜4.70 (q, J = 6.0Hz, 1H)、5.12〜5.17 (m, 1H)、5.31〜5.34 (m, 1H)、7.12 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.26 (d, J = 6.8Hz, 2H)、8.23 (s, 1H)。
【実施例１１０】
【０２０３】
5-(4-(3-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
1HNMR:δ1.14〜1.30 (m, 2H)、1.40〜1.45 (m, 3H)、1.78〜1.86 (m, 4H)、2.82〜2.89 (m, 2H)、3.53〜3.58 (m, 1H)、3.94 (t, J = 6.4Hz, 2H)、4.60 (dd, J = 12.0 & 4.8Hz, 2H)、4.80 (d, J = 13.2Hz, 2H)、4.86 (t, J = 11.6Hz, 2H)、6.34 (t, J = 4.8Hz, 1H)、6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H)、8.28 (d, J = 4.8Hz, 2H)。
【０２０４】
次の化合物を、必要なら適切に修正した上記方法により調製した。
【実施例１１１】
【０２０５】
4-4-((4-((2-オキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シス-tert-ブチル
【実施例１１２】
【０２０６】
5-(4-((5-メチル-6-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１３】
【０２０７】
5-(4-2-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１４】
【０２０８】
5-(4-(2-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１５】
【０２０９】
5-(4-((2-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１６】
【０２１０】
5-(4-((2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１７】
【０２１１】
5-(4-(2-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１１８】
【０２１２】
4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１１９】
【０２１３】
5-(4-((6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１２０】
【０２１４】
N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-((6-(4-(2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【実施例１２１】
【０２１５】
5-(4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【実施例１２２】
【０２１６】
4-(4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１２３】
【０２１７】
4-((6-(2-クロロ-4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１２４】
【０２１８】
4-((6-((6-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１２５】
【０２１９】
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１２６】
【０２２０】
4-(4-((4-((2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチアン-5-イル)メチル)フェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【実施例１２７】
【０２２１】
5-(4-((6-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサチアン2,2-ジオキシド
【０２２２】
本発明の新規な化合物は、周知の技術、方法、および濃度で適切な添加剤と組み合わせることによって、適切な薬学的に許容される組成物へ製剤化することができる。したがって、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適切な結合剤、適切な増量剤、および/または賦形剤、ならびに必要なら任意のその他の適切な薬剤から構成することができる。場合によっては、医薬組成物は、適切な被覆剤で適切にコーティングすることができる。
【０２２３】
式(I)の化合物、またはそれらを含む医薬組成物は、ヒトおよびその他の温血動物に適した、GPR-119受容体のリガンドとして有用であり、経口、局所または非経口投与で投与することができる。
【０２２４】
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物の量は、特にその適用方法、特にその化合物の効力、および所望される濃度などのいくつかの因子に応じて広範に変更または調節することができる。
【０２２５】
生物学的活性:
本発明の化合物の生物学的活性を、本明細書中で言及する次のインビトロおよびインビボモデルで試験した。
【０２２６】
cAMPアッセイ:
組換えヒトGPR119受容体を発現する安定な細胞系を確立し、サイクリックAMP(cAMP)の細胞内レベルに基づいて本発明の化合物の効力を市販のcAMPキットを使用して調べるのに使用した。本発明の化合物は、cAMPレベルの濃度依存性増加をもたらした。代表的な化合物のEC50値をTable1(表1)に示す。
【０２２７】
【表１】
0005538528.tif 000007
【０２２８】
インビボでの効力研究
Sprague Dawleyラットの摂餌量
この実験には、6〜8週齢のSprague Dawleyラットを使用し、それらを、順化のために、明/暗逆転のサイクルで15日間保持する。動物は、順化期間中、標準固形食および水を自由に入手できる。15日間の明/暗逆転のサイクルでの順化の後に、動物を、絶食で誘発される摂餌量に関して、それらが変わらない摂餌量を示すまで5日間訓練する。訓練期日中に観測された摂餌量に基づいてグループ分けを行った。処置日に、各群の動物に試験化合物または媒質を適切な投与経路(経口または腹腔内)で投与する。処置の正確に30分後に、測定した量の標準固形食を与え、0-分の提供食餌量として記録した。次いで、続いて、0-分から2、4、6および24時間後の摂餌量を逐次的に測定し、累積摂餌量を計算する。媒質で処置された対照に比較した各時点での累積摂餌量の変化を、試験化合物について計算した。結果をtable 2(表2)およびtable 3(表3)に示す。
【０２２９】
【表２】
0005538528.tif 000008
【０２３０】
【表３】
0005538528.tif 000009
【０２３１】
C57/BL6マウスにおける経口グルコース耐性試験(OGTT)
この実験には、6〜8週齢のC57/BL6マウスを使用する。非絶食での血清中グルコースレベルに基づいた動物をグループに分け、一夜(OGTTの前日)絶食を保つ。実験日に、各動物は、経口で投与される媒体/試験化合物(30mg/kg)の単回投与を受け入れ、投与の30分後に、基礎グルコースレベルの評価のため動物から採血し、同時に、グルコース負荷(3g/kg)を経口で投与する。グルコース負荷投与の20、40、60および120分後に相当する時点で、血液を採取する。グルコースレベルを測定するため血清を分離し、グルコースに関する曲線下面積の変化を計算し、Table 4(表4)にAUCの減少(%)として示す。
【０２３２】
【表４】
0005538528.tif 000010
【０２３３】
したがって、本発明の化合物は、GPR-119受容体に対して選択的であり、摂餌量を低下させる潜在能力を示し、それによって、肥満を調節および/または低減するのを助ける潜在能力を有する。さらに、それらは、種々の程度の潜在的なグルコース低下作用を有する。したがって、これらの化合物は、糖尿病および/または肥満の潜在的治療薬として有用である可能性がある。
【０２３４】
本発明の新規な化合物(I)は、周知であるような技術および方法および濃度で適切な添加剤と組み合わせることによって、適切な薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。
【０２３５】
式(I)の化合物、またはそれらを含む医薬組成物は、ヒトおよびその他の温血動物に適しており、脂質異常症、肥満などに関連する種々の疾患状態の治療に関する患者の要求に基づいて、経口、局所または非経口投与、あるいはその他の適切な経路で投与することができる。
【０２３６】
医薬組成物は、通常の技術を採用することによって提供される。好ましくは、組成物は、有効量の活性成分、すなわち、本発明による式(I)の化合物を含む単位剤形の状態で存在する。
【０２３７】
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち、本発明による式(I)の化合物の量は、特にその適用方法、特にその化合物の効力、および所望される濃度に応じて広範に変更または調節することができる。一般に、活性成分の量は、組成物の0.5重量%〜90重量%の範囲で変化する。
【０２３８】
本発明を、その具体的実施形態に関して説明してきたが、特定の修正形態および等価形態も、当業者にとって明白であり、本発明の範囲内に包含されると解釈される。