(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005559058.tif 000050
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメトキシ基であり；
Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメトキシ基であり；
Ｒ4は、フッ素原子であり；
Ｒ5は、ヒドロキシル基、塩素原子、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である］
の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項２】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
からなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項３】
前記リストから選択される化合物が、５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項２に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項４】
前記リストから選択される化合物が、５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項２に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項５】
前記リストから選択される化合物が、５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項２に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項６】
前記リストから選択される化合物が、５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項２に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項７】
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項８】
医薬品の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
疾患を処置するための医薬品の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患が皮膚疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎；湿疹；任意の原因の発疹；皮膚病；乾癬若しくは類乾癬群；毛孔性紅色粃糠疹；紅斑性疾患；水疱性皮膚病；苔癬様の疾患；掻痒症；脂漏性皮膚炎；酒さ；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；血管疾患の兆候；脱毛；又は、皮膚リンパ腫である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記脱毛が円形脱毛症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩、及び、
医薬として許容される補助剤、希釈剤又は担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
以下のステップ：
【化２】
0005559058.tif 000051
［ステップ中、全ての基は請求項１において与えられた通りの定義を有し、そしてＲは、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＭｅｔはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、シリコン、又はスズを意味する］
が行われる、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１６】
一般式ＩＶの中間体の製造のための、請求項１５に記載のステップａ）：
【化３】
0005559058.tif 000052
［ステップ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義された意味を有し、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
の方法であって、ルイス酸の存在下、及び／又は酸性条件下、一般式ＩＩのベンズアルデヒドを、式ＩＩＩの置換キノロンアミンとさせて一般式ＩＶのイミンとすることを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
一般式ＶＩの中間体の製造のための、請求項１５に記載のステップｂ）：
【化４】
0005559058.tif 000053
［ステップ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義された意味を有する］
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、メタル化されたトリフルオロエポキシプロパンＶを、式ＩＶのイミンと低温で反応させて、一般式ＶＩのエポキシドを得、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
一般式Ｉの化合物の製造のための、請求項１５に記載のステップｃ）：
【化５】
0005559058.tif 000054
［ステップ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１において定義された意味を有する］
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、一般式ＶＩのエポキシドを、ルイス酸の存在下、一般式Ｒ5−Ｍｅｔの化合物（Ｍｅｔはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、ケイ素、又はスズを意味し、そしてＲ5は請求項１において定義されたとおりの定義を有する）と反応させて、或いは塩基又は強プロトン酸の存在下、シアニド、アミン、アルコール、チオアルコール、ハロゲナイド、及び／又は水によって直接的に開環させて、一般式Ｉの化合物を得、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項１９】
ラセミ混合物の形態である、又はエナンチオマー的に純粋な異性体としての、請求項１７に記載の一般式ＶＩ：
【化６】
0005559058.tif 000055
の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、以下のステップ：
【化７】
0005559058.tif 000056
［ステップ中、全ての基は請求項１において定義された通り意味を有し、Ｍｅｔはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、ケイ素、又はスズを意味し、そしてＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
が行われる、前記方法。
【請求項２１】
一般式Ｉの化合物の製造のための、請求項２０に記載のステップｃ）：
【化８】
0005559058.tif 000057
［ステップ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１において示された意味を有し、そしてＲは、請求項１５において定義された通りである］
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、タイプ（ＩＸ)のケトンを、タイプ（ＩＩＩ）の置換アミノキノロンと縮合させてイミンとし、その後、又は同時に還元されて一般式Ｉの化合物を得ることができ、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われ得ることを特徴とする、前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩、並びに：
・アイソフォームであるＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤；
・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍ１、Ｍ２、又はＭ３アンタゴニスト、例えばより選択的なＭ３アンタゴニスト）、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン；
・ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト）；及び、
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される、一つ以上の薬剤
を含んでなる、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物、それらの製造方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
最も一般的な抗炎症剤は今もなお、内因性のもの、例えばコルチゾールであっても、又は合成性のもの、例えばデキサメタゾンなどであっても、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）と相互作用するステロイド構造を有する小分子であるグルココルチコイド（ＧＣｓ）である。しかし、特に長期間の処置における非常に強力なＧＣｓの適用によって、所望ではない効果の発生がもたらされる。多くのこれらの効果は、例えば糖尿病、骨粗しょう症、皮膚及び筋肉萎縮、緑内障のように、深刻であり、かつ時折不可逆的なものである（Ｓｃｈａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２）９６（１）：２３−４３．，Ｍｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００５）１４（１２）：１５２７−１５４５）。ＧＣｓは、投与部位において炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを強力に阻害するが、一方でそれらは限定的な全身性作用のみを引き起こす（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，２００３  Ｃｌｎ．Ｔｈｅｒ．（２００３）２５（Ｓｕｐｐｌ．Ｃ）：Ｃ４２−６０；Ｗｅｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）１０９（２）：１１０−１１５，１９９６，Ｇｕｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８．Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）１１（１）：３５−４２）。局所的に活性のあるＧＣｓは、理想的な抗炎症剤であると考えられるが、それらの適用は、局所的副作用のために、及び深刻な疾患状態における不十分な効果のために限定される。
【０００３】
したがって、市販のＧＣｓと同様の抗炎症活性／免疫調節性活性を有し、そして所望ではない効果を生じない可能性のある新規化合物への大きな医学的必要性が存在する。
【０００４】
独国特許第１００３８６３９号明細書、及び国際公開第０２／１０１４３号の先行技術から、以下の一般式：
【０００５】
【化１】
0005559058.tif 000002
【０００６】
の抗炎症剤が既知であり、ここでＡｒ基は、フタリド、チオフタリド、ベンズオキサジノン、又はフタラジノンを含む。実験において、これらの化合物は、抗炎症性作用及び所望ではない代謝性作用との間に作用の解離を示し、そして先に記載した非ステロイド性グルココルチコイドよりも優れているか、又は少なくとも同程度の優れた作用を示す。
【０００７】
本特許出願に記載されたものと構造的に関連のある化合物が、国際公開第２００５／０３５５１８号に開示されている。
【０００８】
【化２】
0005559058.tif 000003
【０００９】
その製造工程のために、これらの化合物は、以下の基：
【００１０】
【化３】
0005559058.tif 000004
【００１１】
［式中、ａとｂとの間の結合、又はｂとｃとの間の結合は不飽和であり、したがって、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2から選択される基を含まなければならない］
を常に含む。かかる構成の化合物は、具体的に本出願において具体的に権利請求されていない。
【００１２】
あらゆる努力にも拘らず、他のステロイド受容体と比較して、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対する先行技術の化合物の選択性、及びそれらの効果又は有効性は、なお改善を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、上記の少なくとも一つの態様において改善を示す、利用可能な化合物を製造することが本発明の目的である。本目的は、特許請求の範囲の化合物によって達成される。
【００１４】
したがって本発明は、一般式Ｉ：
【００１５】
【化４】
0005559058.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはＲ1及びＲ2は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）p−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）p+2−、−ＮＨ−（ＣＨ2）p+1、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）−（ＣＨ2）p+1、及び−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−基から選択される基を意味し、ここでｐ＝１又は２であり、そして末端酸素原子及び／又は炭素原子及び／又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはＮＲ6Ｒ7を意味し、ここでＲ6及びＲ7は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、又は（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルを意味し、
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、又は（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基を意味し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ9、（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7又は（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｏ（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基を意味し、
Ｒ5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、
−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、
−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、
ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
−Ｒ8、
Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、
Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
−Ｓ−Ｒ8、
−ＳＯ2−Ｒ8、
−ＣＮ、
−Ｈａｌ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
Ｒ6、Ｒ7が上で定義された意味である−ＮＲ6Ｒ7、
−Ｏ−Ｒ8、
−ＯＨ
から選択される基を意味し、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2を除いてであり、
Ｒ8は、１〜３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ5−アルキル）又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−フェニルによって場合により置換され得るアリール基、或いは１〜３個の、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はＣ1−Ｃ5−アルコキシ基によって場合により置換され得、１〜３個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味する］
の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはＲ1及びＲ2は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）p−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）p+2−、−ＮＨ−（ＣＨ2）p+1、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）−（ＣＨ2）p+1、及び−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−基から選択される基を意味し、ここでｐ＝１又は２であり、そして末端酸素原子及び／又は炭素原子及び／又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはＮＲ6Ｒ7を意味し、ここでＲ6及びＲ7は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、又は（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルを意味し、
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、又は（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基を意味し、
Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子を意味し、
Ｒ5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、
−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、
−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、
ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
−Ｒ8、
Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、
Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、
−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
−Ｓ−Ｒ8、
−ＳＯ2−Ｒ8、
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
−ＣＮ、
−Ｈａｌ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、
Ｒ6、Ｒ7が上で示された意味である−ＮＲ6Ｒ7、
−Ｏ−Ｒ8、
−ＯＨ
から選択される基を意味し、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2を除いてであり、
Ｒ8は、１〜３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はＣ1−Ｃ5−アルコキシ基で場合により置換され得るアリール基、或いは１〜３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はＣ1−Ｃ5−アルコキシ基で場合により置換され得、１〜３個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味し、
ｎは、１、２、３、４、５から選択される整数を意味する、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基、シアノ基、又はＮＲ6Ｒ7を意味し、ここでＲ6及びＲ7は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、又は（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルを意味し、Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、又は（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基を意味し、Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンを意味し、Ｒ5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｒ6、Ｒ7が上で定義された意味である−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＨから選択される基を意味し、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2を除く、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンであり、Ｒ5は、ヒドロキシル基、塩素、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｎ−（ＣＨ3）2、−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ3）2である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンであり、Ｒ5は、ヒドロキシル基、塩素、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、又は−Ｎ−（ＣＨ3）2である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンであり、Ｒ5は、ヒドロキシル基、塩素、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２０】
本発明の一つの態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシ基、ヒドロキシル基であり、Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、又はメトキシ基であり、Ｒ4は、水素又はフッ素であり、Ｒ5は、ヒドロキシ基、塩素原子、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2である、前記化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシ基であり、Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、又はメトキシ基であり、Ｒ4は、水素又はフッ素であり、Ｒ5は、ヒドロキシル基、塩素原子、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２１】
本発明の別の態様は、エナンチオマー的に純粋な形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、それらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明の別の態様は：
５−｛［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［２−（［エチルスルファニル］メチル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メトキシメチル）−１−フェニルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−１−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ジアミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
からなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は：
５−｛［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［２−（［エチルスルファニル］メチル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メトキシメチル）−１−フェニルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−１−オン、
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２３】
本発明の別の態様は：
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［２−（［エチルスルファニル］メチル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メトキシメチル）−１−フェニルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−１−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ジアミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２４】
本発明のさらなる態様は：
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［２−（［エチルスルファニル］メチル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｒ）［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メトキシメチル）−１−フェニルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−１−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項１に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【００２５】
Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも一つが水素とは異なる、一般式Ｉの化合物が、本発明の一つの好ましい実施形態である。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも一つが水素とは異なる、請求項１〜７の一般式Ｉの化合物が、本発明の一つの好ましい実施形態である。
【００２７】
別の実施形態において、請求項１又は請求項１〜７の、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の内、２つは水素と異なる。
【００２８】
さらなる実施形態において、請求項１又は請求項１〜７の、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の３つ全てが水素と異なる。
【００２９】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のアルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する。
【００３０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【００３１】
式Ｉのキノロン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＯＲ9、（ＣＯ）ＮＲ7Ｒ8、又は（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｏ−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基からなる群から選択されるＲ4基によって置換され得、好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシの群から選択され、好ましくは水素又はハロゲンから、より好ましくは水素、塩素、又はフッ素から選択される。
【００３２】
本発明の別の対象は、Ｒ4が水素又はフッ素である、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明のさらに別の対象は、Ｒ4がフッ素である、式Ｉの化合物である。
【００３４】
より具体的には、Ｒ4が７−フルオロ置換基又は水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも一つが塩素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシから選択され、Ｒ5がＳ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＨ及び−Ｃｌから選択される、式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ4が７−フルオロ置換基又は水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも一つが塩素、フッ素、メトキシから選択され、Ｒ5がＳ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−ＯＨ及び−Ｃｌから選択される、式Ｉの化合物である。本発明の好ましい態様は、実施例において開示される全ての残基のサブコンビネーションである。
【００３６】
本発明の一つの態様は、フェニル基が１〜３個の同一又は異なる置換基、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3で置換される、一般式Ｉの化合物である。Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、或いはＲ1及びＲ2は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）p−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）p+2−、−ＮＨ−（ＣＨ2）p+1、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）−（ＣＨ2）p+1、及び−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−基から選択される基を意味し、ここでｐ＝１又は２であり、そして末端酸素原子及び／又は炭素原子及び／又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、或いはＲ1及びＲ2はＮＲ6Ｒ7であり、ここでＲ6及びＲ7は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、又は（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルを意味する。第三の置換基、Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ基、又は（Ｃ1−Ｃ5）−パーフルオロアルキル基を意味する。
【００３７】
他の態様において、任意の他のフェニル基は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから、特にメトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される基によって置換され得る。
【００３８】
本発明の別の態様において、請求項１〜６の化合物のＲ5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、−Ｒ8、Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ8、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が上記の意味である）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｒ8及び−ＯＨから選択され、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2は除く。さらに別の態様において、Ｒ5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が上記の意味である）−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＨからなる群から選択され、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2を除き、好ましくは、Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃｌ、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3であり、ただし−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2は除かれ、Ｒ5は、最も好ましくは、−ＯＨ、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2である。
【００３９】
本発明の別の態様において、請求項１〜６の化合物のＲ5は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、−Ｒ8、Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、Ｒ8−（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ8、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が上記の意味である）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｒ8及び−ＯＨから選択される。
【００４０】
さらに別の態様において、請求項１〜６の化合物のＲ5は、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が上記の意味である）−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＨから選択され；好ましくは、Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃｌ、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3であり、Ｒ5は、最も好ましくは、−ＯＨ、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2である。
【００４１】
本発明の別の態様は、請求項１〜６の化合物であって、ここでＲ5は、−Ｒ8、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ8、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が請求項１で定義された意味を有する）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｒ8又は−ＯＨから選択される、前記化合物に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、請求項１〜６の化合物であって、ここでＲ5は、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が請求項１で定義された意味を有する）−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＯＨから選択される、前記化合物に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は、請求項１〜６の化合物であって、ここでＲ5は、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｒ6、Ｒ7が請求項１で定義された意味を有する）−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＯＨから選択される、前記化合物に関する。
【００４４】
本発明の一つの態様は、請求項１〜７の化合物であって、ここでＲ5は、−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルではない、前記化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、請求項１〜７の一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ5は、−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、又は−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルではなく、そしてＲ1／Ｒ2／Ｒ3の内少なくとも２つは水素とは異なり、或いはＲ1／Ｒ2／Ｒ3の全てが水素とは異なり、そしてＲ4は水素である、前記化合物である。さらに、本発明は、医薬品の製造のための、一般式Ｉの化合物の使用に関し、並びに炎症性疾患を処置するための、医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【００４６】
定義
他に説明のない場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であって、置換された、又は無置換のもののことである。例えば、用語、プロピルは、ｎ−プロピル、及びイソプロピルを含み、用語、ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００４７】
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はｎ−ペンチル基、又は２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、又は３−メチルブチル基を意味し得る。メチル又はエチル基が好ましい。それらは場合により、１〜３個のヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基、及び／又は１〜３個のＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ10−アルキル、若しくはベンジル）基によって置換され得る。ヒドロキシ基が好ましい。置換基の総数は、鎖の炭素原子数に依存する。通常、置換基の数は炭素原子の数を超えないが、置換基の最大数で、例えばパーフルオロ化されたアルキル基をもたらすハロゲンは例外である。
【００４８】
部分的に又は完全にフルオロ化されたＣ1−Ｃ3アルキル基として、以下の部分的に又は完全にフルオロ化された基が考えられる：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、及びペンタフルオロエチル。後者において、トリフルオロメチル基、又はペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００４９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5におけるＣ1−Ｃ5−アルコキシ基は、直鎖、又は分岐鎖であり、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ、又は３−メチルブトキシ基を表し得る。メトキシ又はエトキシ基が好ましい。それらは場合により、Ｃ1−Ｃ5−アルキル基、シアノ基、又はハロゲンによって置換され得る。
【００５０】
Ｃ1−Ｃ5−アルキルチオ基は、直鎖又は分岐鎖であり、そしてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、又はｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、又は３−メチルブチルチオ基を表し得る。メチルチオ、又はエチルチオ基が好ましい。
【００５１】
用語、ハロゲン原子、Ｈａｌ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素、又は臭素原子が好ましい。
【００５２】
ＮＲ6Ｒ7基は、例えば、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｈ）（ＣＯ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）（ＣＯ）ＣＨ3、Ｎ［（ＣＯ）ＣＨ3］2、Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2ＣＨ3、又はＮ（ＣＯ2ＣＨ3）2を含む。
【００５３】
用語、Ｃ2−Ｃ8−アルケニルは、Ｅ−又はＺ−配置の二重結合を有する異性体を含む、置換又は無置換の直鎖又は分岐鎖であって、例えばビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イルである。アルケニル基が２つの他の基の間に位置する場合、用語、アルケニルは、アルケニレン、例えば、ビニレン、プロペン−１−イレン、プロペン−２−イレン（アリレン）、ブト−１−エン−１−イレン、ブト−１−エン−２−イレン、ブト−２−エン−１−イレン、ブト−２−エン−２−イレン、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イレン、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イレン、ブト−１−エン−３−イレン、ブト−３−エン−１−イレンを意味する。
【００５４】
用語、Ｃ2−Ｃ8−アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であって、例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（ＣＨ3）を表し、或いは、アルキニル基が他の２つの基の間に置かれる場合は、用語、アルキニルは、アルキニレン、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−を意味する。
【００５５】
用語、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから選択される、置換された又は無置換の基を意味する。可能な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＨＯ、シアノから選択され得る。
【００５６】
用語、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、例えば、−（ＣＨ2）−シクロアルキル、−（Ｃ2Ｈ4）−シクロアルキル、−（Ｃ3Ｈ6）−シクロアルキル、−（Ｃ4Ｈ8）−シクロアルキル、−（Ｃ5Ｈ10）−シクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表す。
【００５７】
用語、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルは、例えば−（ＣＨ＝ＣＨ）−シクロアルキル、−［Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ］−シクロアルキル、−［ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）］−シクロアルキル、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）−シクロアルキル、−（ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ）−シクロアルキル、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2）−シクロアルキル、−（ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）−シクロアルキル、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ）−シクロアルキル、−（Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2）−シクロアルキル、−（ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−シクロアルキルを意味し、ここで用語、シクロアルキルは、上で定義されたものである。
【００５８】
用語、ヘテロシクリルは、例えばピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチエニル−、イミダゾリジニル−、又はピロリジニル−を意味し、ここでヘテロシクリル基は、任意の可能な環原子と結合され得る。ヘテロシクリル基は、（場合により置換された）Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ−、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ−、ＮＲ4Ｒ5−、ハロゲン、シアノ−、ＣＯＯＲ8−、ＣＨＯ−によって置換され得る。可能ならば、これらの置換基はまた、存在するならば遊離の窒素原子の一つと結合され得る。Ｎ−オキシドはまた、当該定義中に含まれる。
【００５９】
用語、ヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルケニル−は、既に上で定義されたヘテロシクリル基と結合する、上で定義されたアルキレン基を意味する。
【００６０】
用語、ヘテロシクリル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル−は、既に上で定義されたヘテロシクリル基と結合する、上で定義されたアルキレン基を意味する。
【００６１】
本発明の意味において、用語、アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する、芳香族性又は部分的に芳香族性の炭素環、例えばフェニルを意味し、そして縮合した第二又は第三の環を有し得る前記環、例えばナフチル又はアントラニルを意味する。更なる例は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、ベンズオキサジノン、ジヒドロインドリノン、インダニル、及びインデニルである。
【００６２】
アリール基は、一つ又は幾つかの置換基、例えば１〜３個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ5−アルキル若しくはベンジル）、又はヘテロアリール基によって、好ましくは１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルキル基、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、又はＣ1−Ｃ5−アルコキシによって任意の位置で置換され、安定な分子となり得る。
【００６３】
場合により置換されたフェニル基は、本発明の一つの態様である。さらに別の態様は、Ｒ8がフェニルではない式Ｉの化合物である。
【００６４】
用語、ヘテロアリールは、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族環系を意味し、５員環に関してはヘテロ原子の最大数は３個であり、ここで２個の酸素原子、又は硫黄原子のみは、これら２個が互いに直接に結合していない限り許容される。
【００６５】
可能なヘテロアリール環は、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アザインドリジニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアジニル、キノリル、イソキノリル、フタリジル−、チオフタリジル、インドロニル−、ジヒドロインドロニル−、イソインドロニル−、ジヒドロイソインドロニル−、ベンゾフラニル−、又はベンズイミダゾリルである。
【００６６】
本発明の化合物は、式Ｉで定義されたそれらの構造及び基によっては、立体異性体形態、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーで存在し得る。したがって本発明の一つの態様において、これら全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物が含まれる。エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な異性体の単離は、最先端の方法によって、例えばキラルな固相を用いたカラムクロマトグラフィーを使用してなされ得る。
【００６７】
本発明の化合物はまた、互変異性体形態で存在することが可能であり、そしてこれらはまた、本発明の一つの態様である。
【００６８】
本発明の一つの態様において、式Ｉで定義された全ての化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物が含まれ、特に実施例中で開示された化合物の塩、及び溶媒和物の塩は、当該開示された化合物自体がまだ塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物ではない場合には、本発明の一つの態様である。
【００６９】
本発明の意味における塩は、生理学的に異論のない（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｕｎｏｂｊｅｃｔａｂｌｅ）塩のみならず、例えば単離又は精製の過程の間において有用であるが、医薬用途に関しては異論のある塩でもある。用語、生理学的に異論のない塩は、鉱酸、炭酸、スルホン酸の付加塩を含み、例えば，塩酸，臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、ピバリン酸、マレイン酸、コハク酸及び安息香酸の塩である。
【００７０】
用語、生理学的に異論のない塩は、一般的に好適な塩基の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）並びに、ＮＨ3、又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００７１】
本発明の意味における溶媒和物は、液相又は固相における溶媒分子の配位によって複合体を形成する、本発明の組み合わせの化合物の形態である。水和物は、水分子が配位された、溶媒和物の特別な形態である。
【００７２】
本発明の意味における塩は、生理学的に異論のない塩のみならず、例えば単離又は精製の過程の間において有用であるが、医薬用途に関しては異論のある塩でもある。
【００７３】
当該化合物は、以下に記載される２つの工程（ａ〜ｂ）によって製造され得る。
【００７４】
【化５】
0005559058.tif 000006
【００７５】
ルイス酸、好ましくはＲがＣ1−Ｃ4−アルキルであるチタニウムアルコレート、Ｔｉ（ＯＲ）4、例えばテトラエチルオルトチタネート又はテトラｔｅｒｔブチルオルトチタネート、及び／又は酸性条件、例えば有機酸、例えば酢酸を試薬として使用して、タイプ（ＩＩ）のベンズアルデヒドをタイプ（ＩＩＩ）の置換アミノキノロンと縮合してタイプ（ＩＶ）のイミンを形成し得る。好適な溶媒は、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、又はそれらの混合物である。
【００７６】
【化６】
0005559058.tif 000007
【００７７】
タイプ（ＩＶ）のイミンを、リチオ化されたエポキシド（Ｖ）で、−８０℃〜−１００℃の低温で処理してタイプ（ＶＩ）の化合物を得る。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、又はそれらの混合物である。エポキシド（ＶＩ）を、求核剤、タイプＲ5−Ｍｅｔによって開環して化合物（Ｉ）に達し得る。Ｍｅｔは金属を意味し、そしてアルカリ金属、例えばナトリウム若しくはリチウム、アルカリ土類金属、例えばマグネシウム、カルシウム；銅、ケイ素、又はスズ（Ｓｎ）を含み、そしてそれらはＲ5−Ｍｅｔの求核性の基、Ｒ5と、それらの価数に応じて、及び当業者の知識に従って結合する。生じる可能な求核試薬、Ｒ5−Ｍｅｔは、Ｒ5が請求項１で定義された通りのものであり、例えばアルキルクプラート、ビニルクプラート、チオール、アリルシラン、ビニルシラン、ビニルスタナン、グリニャール化合物であり、そしてそれらはルイス酸、例えばＢＦ3、又はＡｌＭｅ3、ＡｌＣｌ3の存在下で反応する。好適な溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。エポキシド（ＶＩ）はまた、シアニド、アミン、アルコラート、チオアルコラート、ハロゲナイド、及び水、又はＣｓ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏによって、強プロトン酸の存在下、直接的に開環し得る。
【００７８】
本発明の意味における好適な塩基は、例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＮａＯＨである。好適な強プロトン酸は、例えばＨＣｌＯ4、ＨＣｌ、又はＨＢｒである。
【００７９】
【化７】
0005559058.tif 000008
【００８０】
タイプ（ＶＩＩ）のメトキシメチルアミドを、リチオ化されたエポキシド（Ｖ）で、−８０℃〜−１００℃の低温で処理して、タイプ（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物は市販であるか、又はＢｒａｎｃａ他，Ｃｈｉｍｉａ  ４９，１０；１９９５，３８１−３８５に従って合成され得る。
【００８１】
【化８】
0005559058.tif 000009
【００８２】
エポキシド（ＶＩＩＩ）を、タイプＲ5−Ｍｅｔの求核剤によって開環して化合物（ＩＸ）に達し得る。可能な求核剤は、ルイス酸、例えばＢＦ3、又はＡｌＭｅ3、ＡｌＣｌ3の存在下で、アルキルクプラート、ビニルクプラート、チオール、アリルシラン、ビニルシラン、ビニルスタナン、グリニャール化合物であり、又は塩基若しくは強プロトン酸の存在下、シアニド、アミン、アルコール、チオアルコール、ハロゲナイド、及び水によってエポキシドは直接的に開環する。
【００８３】
【化９】
0005559058.tif 000010
【００８４】
タイプ（ＩＸ）のケトンを、タイプ（ＩＩＩ）の置換アミノキノロンと縮合してイミンとし、その後又は同時に、複合水素化物、例えばＮａＢＨ4、又はＬｉＡｌＨ4（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７６３１−７６４０）を使用する、又は触媒量のパラジウム又は白金の存在下で水素を使用する還元的アミノ化によって、或いは不斉有機触媒転移水素化（Ｌｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００５，１１７，７５９０−７５９３）の適用によって、アミノアルコールへと還元する。
【００８５】
上記のこの工程を、エナンチオピュアな式（Ｖ）のエポキシドの使用によって、エナンチオ選択的に行い、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｉ）のエナンチオピュアな化合物が得られる。エナンチオピュアな化合物ＩＸを出発物質として使用するとき、ｂ）の最後の還元ステップをジアステレオ選択的な方法で行って、エナンチオピュアな化合物Ｉが得られる。
【００８６】
或いは、式Ｉの化合物の製造工程中における異なる段階において、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な中間体を得るための精製が行われ得、例えば式ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの中間体が、それらが得られたステップにおいて精製され得、又は式Ｉの化合物が、完全な反応カスケードの後に、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な最終産物を得るために精製され得る。エナンチオピュアな（エナンチオマー的に純粋な）化合物を得るための方法の例は以下に記載されている。光学異性体の分離を、一つ以上の中間体の分離及び／又は最終産物の分離によって行い得る。通常、中間体の分離及び最終産物の分離は、製造工程中でラセミ化が起こらない限り、代替手段である。
【００８７】
本発明の化合物がラセミ体として存在する場合、当業者に周知のラセミ体分離方法に従って、それは、純粋な光学活性形態へと分離され得る。例えば、ラセミ体混合物は、光学活性担体材料上でのクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（登録商標））によって分離されて、純粋な異性体となり得る。光学的に純粋な酸としてキラル補助剤を使用することがまた、可能である。その目的のために、遊離のヒドロキシ基をエステル化して光学的に活性な酸を有する、一般式Ｉのラセミ体化合物を得、そして分別結晶化によって、又はクロマトグラフィーによって、得られたジアステレオマーのエステルを分離し、そして各々の場合において分離されたエステルを、光学的に純粋な異性体へとけん化する。光学活性な酸として、例えばマンデル酸、カンファースルホン酸、又は酒石酸が使用され得る。
【００８８】
したがって、本発明の一つの態様は、場合によりキラル材料を含有するカラムを用いたクロマトグラフィーを使用して、又はキラル補助剤を使用して、ジアステレオマー的に純粋な形態で式Ｉの化合物を得る方法である。
【００８９】
式Ｉの化合物の合成中間体の各々、そして特に、式Ｉの化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の一つの態様である。本発明の具体的な態様は、ラセミ体、又はそれらの（一つのキラル中心を有する）エナンチオマー的に純粋な形態、若しくは（二つのキラル中心を有する）ジアステレオマー的に純粋な形態のいずれかである、実施例の化合物の合成のために使用される具体的な中間体である。
【００９０】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び他のステロイドホルモン受容体（鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びアンドロゲン受容体（ＡＲ））への当該物質の結合が、組み換えにより産生された受容体を用いて調べられる。ＧＲをコードする、組み換えバキュロウィルスを感染させたＳｆ９細胞の細胞質ゾル調製物を、結合試験のために使用する。基準物質［3Ｈ］−デキサメタゾンと比較して、当該物質はＧＲへ、高い〜非常に高い親和性を示す。したがって、実施例１、４、５及び７の化合物のそれぞれに関して、ＩＣ50（ＧＲ）＝６．８ｎＭ、ＩＣ50（ＧＲ）＝５．７ｎＭ、及びＩＣ50（ＧＲ）＝３．１ｎＭ、及びＩＣ50（ＧＲ）＝７．１ｎＭと測定された。
【００９１】
必須のものとして、グルココルチコイドの抗炎症作用に関する分子機構、サイトカインの転写のＧＲ媒介性阻害、接着分子、酵素、及び他の炎症性因子が考えられる。この阻害は、ＧＲと、他の転写因子、例えばＡＰ−１、及びＮＦ−カッパ−Ｂ（概説に関しては、Ｃａｔｏ，Ａ．Ｃ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｗａｄｅ，Ｅ．，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  １８，３７１−３７８，１９９６を参照）との相互作用によって生じる。
【００９２】
本発明の一般式Ｉの化合物は、リポ多糖（ＬＰＳ）によって引き起こされる、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１へのサイトカインＩＬ−８の分泌を阻害する。サイトカイン濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、上清中で決定された。実施例４、５、７、及び８の化合物は、ＩＣ50（ＩＬ８）＝０．６１ｎｍｏｌ、ＩＣ50（ＩＬ８）＝０．１９ｎｍｏｌ、ＩＣ50（ＩＬ８）＝０．４４ｎｍｏｌ、及びＩＣ50（ＩＬ８）＝３．１ｎｍｏｌの阻害を示し、基準としてのデキサメタゾンと比較して、各々９７％、９８％、９８％、及び８０％の有効性を示した。
【００９３】
ラット及びマウスにおけるクロトン油誘発性炎症試験（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９５，１８２，９９−１０８）による動物実験によって、一般式Ｉの化合物の抗炎症性作用を試験した。この目的のために、クロトン油のエタノール溶液を動物の耳へ局所的に適用した。クロトン油の適用と同時に、又は適用２時間前に、試験物質を同様に局所的に、又は全身に適用した。１６〜２４時間後、耳の重量を炎症性水腫の基準として測定し、ペルオキシダーゼ活性を顆粒球の浸潤に関する基準として測定し、そしてエラスターゼ活性を好中性顆粒球の浸潤に関する基準として測定した。この試験において、一般式Ｉの化合物は、局所投与後、及び全身投与後の両方において、３つの上述の炎症パラメータを阻害した。
【００９４】
クルココルチコイド治療の、最も頻繁に起こる所望ではない作用は、いわゆる「ステロイド糖尿病」である［Ｈａｔｚ，Ｈ．Ｊ．，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ，Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ［Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ］，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９８を参照］。この理由は、グルコース新生を担う酵素の誘導による、及び（グルココルチコイドの異化作用である）タンパク質分解から産生される遊離のアミノ酸による、肝臓中におけるグルコース新生の刺激である。肝臓中の異化作用の代謝において重要な酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）である。この酵素の活性は、肝臓のホモジネートから測光法によって決定され得、そしてグルココルチコイドの所望ではない代謝作用の優れた測定を示す。ＴＡＴ誘導を測定するために、試験物質を投与後８時間で動物を屠殺し、肝臓を回収し、そしてＴＡＴ活性をホモジネート中で測定した。この試験において、抗炎症性作用を有する用量において、一般式Ｉの化合物は、チロシンアミノトランスフェラーゼをあまり、又は全く誘導しなかった。
【００９５】
それらの抗炎症性作用、及びさらに、抗アレルギー性作用、免疫抑制性作用、及び抗増殖性作用のために、本発明の一般式Ｉの化合物は、哺乳動物及びヒトにおける以下の病態の処置又は予防のための医薬として使用され得る：この場合において、用語「疾患」は、以下の適応症を表す：
【００９６】
（ｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる肺疾患：
−任意の原因の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支ぜんそく
−異なる原因の気管支炎
−成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群
−気管支拡張症
−全ての形態の限定的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
−全ての形態の肺水腫、主に毒性肺水腫；例えば放射性肺炎
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック(Ｂｏｅｃｋ)疾患
【００９７】
（ｉｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる、リウマチ性疾患／自己免疫性疾患／関節疾患：
−全ての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因の炎症性軟部組織疾患
−変形性関節疾患（関節症）の場合における関節炎症状
−外傷性関節炎
−白斑
−任意の原因のコラゲノーゼス（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｅｓ）、例えば全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群（Ｓｔｉｌｌ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティ症候群
−サルコイドーシス、及び肉芽腫症
−軟部組織リウマチ
【００９８】
（ｉｉｉ）炎症及び／又は増殖過程において同時に起こる、アレルギー性、又は偽アレルギー性疾患：
−全ての形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、花粉症、昆虫刺傷、医薬、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんましん、アレルギー性及び刺激性接触による皮膚炎、アレルギー性血管疾患
−アレルギー性血管炎
【００９９】
（ｉｖ）血管炎症（脈管炎）
−結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽腫症
−巨細胞性動脈炎
【０１００】
（ｖ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる皮膚病：
−（特に小児における）アトピー性皮膚炎
−全ての形態の湿疹、例えば（特に小児における）アトピー性湿疹
−任意の原因の発疹又は皮膚病
−乾癬及び類乾癬群
−毛孔性紅色粃糠疹
−異なる病毒、例えば放射線、化学薬品、熱症などによって引き起こされる紅斑性疾患、
−水疱性皮膚病、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡
−苔癬様の疾患
−（例えばアレルギー由来の）掻痒症
−脂漏性皮膚炎
−酒さ
−多形滲出性紅斑
−亀頭炎
−外陰炎
−血管疾患の兆候
−脱毛、例えば円形脱毛症
−皮膚リンパ腫
【０１０１】
（ｖｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる腎疾患：
−ネフローゼ症候群
−全ての腎炎、例えば糸球体腎炎
【０１０２】
（ｖｉｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる肝臓疾患：
−急性肝細胞分解
−異なる原因の、例えばウィルス性、毒性、医薬品誘導性急性肝炎
−悪性慢性肝炎、及び／又は間欠性慢性肝炎
【０１０３】
（ｖｉｉｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる消化器疾患：
−限局性腸炎（クローン病）
−潰瘍性大腸炎
−胃炎
−逆流性食道炎
−他の原因からの潰瘍性大腸炎、例えば土着の熱帯性下痢
【０１０４】
（ｉｘ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる肛門性疾患：
−肛門湿疹
−裂肛
−痔核
−特発性直腸炎
【０１０５】
（ｘ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる眼科疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
【０１０６】
（ｘｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる耳鼻咽喉科領域の疾患：
−アレルギー性鼻炎、花粉症
−例えば皮膚炎、感染症などとの接触により引き起こされる外耳炎
−中耳炎
【０１０７】
（ｘｉｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる神経疾患：
−脳水腫、主に腫瘍誘導性脳水腫
−多発性硬化症
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎
−種々の形態のけいれん、例えば幼児性点頭けいれん
−急性脊髄損傷
−脳卒中
【０１０８】
（ｘｉｉｉ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる血液疾患、例えば：Ｍ．ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
【０１０９】
（ｘｉｖ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる腫瘍性疾患、例えば：上皮性悪性腫瘍又は非上皮性悪性腫瘍
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
−主に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌における広範囲な転移
【０１１０】
（ｘｖ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる内分泌疾患、例えば：
−内分泌性眼窩疾患
−甲状腺クリーゼ
−デ-ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドー氏病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
【０１１１】
（ｘｖｉ）器官又は組織移植片対宿主疾患
【０１１２】
（ｘｖｉｉ）深刻なショック症状、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
【０１１３】
（ｘｖｉｉｉ）以下における補充療法：
−先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
−後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性腫瘍、転移など
−先天性続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
−後天性続発性副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍など
【０１１４】
（ｘｉｘ）炎症、アレルギー、及び／又は増殖過程と同時に起こる嘔吐：
細胞増殖抑制剤により誘発される嘔吐における、５−ＨＴ３アンタゴニストとの併用
【０１１５】
（ｘｘ）炎症が原因の痛み、例えば腰痛
【０１１６】
（ｘｘｉ）Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性又は慢性の痛み、動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に関連する症候群を含む、他の異なる疾患段階。
【０１１７】
さらに、本発明の一般式Ｉの化合物は、現在合成グルココルチコイドが使用されている（この点に関してはＨａｔｚ，Ｈ．Ｊ．，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ，Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９８を参照）、上述のさらなる病態の処置及び予防のために使用され得る。
【０１１８】
先に言及された適応症（ｉ）〜（ｘｘ）の全ては、Ｈａｔｚ，Ｈ．Ｊ．，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ，Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９８により詳細に記載されている。
【０１１９】
上述の疾患の全ては、炎症、アレルギー、免疫抑制、又は抗増殖過程によって引き起こされると考えられるという共通点を有する。したがって、本発明はまた、炎症性、アレルギー性、免疫抑制性、又は抗増殖性疾患の処置のための方法、及びにそれらの処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の使用に関する。一つの特別な態様は、炎症性疾患の処置である。
【０１２０】
グルココルチコイド受容体は、炎症過程に関連すると知られている。したがって、本発明の別の態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物へ、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体媒介性の病態を処置する方法、及びグルココルチコイド受容体媒介性病態の処置における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜６に記載の、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の使用である。
【０１２１】
本発明の別の態様は、処置における使用のための、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０１２２】
上記の病態における治療作用に関して、例えば一般式Ｉの化合物の活性の強さ、宿主、投与形態、及び処置されるべき病態の種類及び深刻度、並びに予防剤又は治療剤としての使用によって、好適な用量は変化し、及びそれらによって決定される。
【０１２３】
さらに、本発明は、以下を提供する。
（ｉ）疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明の式Ｉの化合物の一つ又はそれらの混合物の使用；
（ｉｉ）疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物量を投与することを含み、前記量が疾患を抑制し、そして前記化合物量がかかる医薬を必要とする患者へ与えられる、前記方法；
（ｉｉｉ）疾患を処置するための医薬組成物であって、本発明の化合物の一つ又はそれらの混合物、並びに医薬補助剤、及び／又はビヒクルを含む、前記組成物。
【０１２４】
一日用量が、体重１ｋｇあたり１μｇ〜１００，０００μｇの本発明の化合物を含むとき、一般的に満足な結果が動物において期待され得る。より大きな動物において、例えばヒトにおいて、推奨される一日用量は、体重１ｋｇあたり１μｇ〜１００，０００μｇの範囲内にある。体重１ｋｇあたり１０〜３０，０００μｇの用量が、そしてより好ましくは体重１ｋｇあたり１０〜１０，０００μｇの用量が好ましい。例えば、この用量は、好適には、一日に数回投与される。急性ショック（例えばアナフィラキシーショック）を処置するために、上記の用量を大きく超える個々の用量が与えられ得る。
【０１２５】
当技術分野で既知の方法で、活性成分が、生薬中で一般的に使用されるビヒクル、賦形剤、分解に影響する物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、香味調整剤（ｆｒａｖｏｒｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ）、着色料などと共に処理されることによって、新規化合物に基づく医薬調製物の製剤化が行われ、所望の投与形態へと変換される。この場合において、参照が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）においてなされる。
【０１２６】
経口投与に関して、特に錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、粉末剤、粒剤、ロゼンジ、懸濁液、エマルション、又は溶液が好適である。
【０１２７】
非経口投与に関して、注射及び点滴調製物が可能である。
【０１２８】
関節内注射に関して、相応に調製された結晶懸濁液が使用され得る。
【０１２９】
筋肉内注射に関して、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポー調製物が使用され得る。
【０１３０】
直腸投与に関して、新規化合物が、坐剤、カプセル、溶液（例えば浣腸剤）、及び軟膏の形態で、全身処置及び局所的処置の両方のために使用され得る。
【０１３１】
新規化合物の肺内投与に関して、エアロゾル及び吸入剤の形態で使用され得る。
【０１３２】
眼、外耳道（ｏｕｔｅｒ  ｅａｒ  ｃｈａｎｎｅｌ）、中耳、鼻腔、及び副鼻腔への局所投与に関して、新規化合物が、相応の医薬調製物において、点滴剤、軟膏及びチンキ剤として使用される。
【０１３３】
局所適用に関して、ゲル、軟膏、油脂性軟膏（ｆａｔｔｙ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、ペースト、粉末剤、乳剤、及びチンキ剤の製剤が可能である。十分な薬理作用を達成するために、一般式Ｉの化合物の用量は、これらの調製物中の０．０１％〜２０％であるべきである。
【０１３４】
本発明はまた、治療における活性成分として本発明の一般式Ｉの化合物を含む。
【０１３５】
さらに、本発明の一般式Ｉの化合物は、医薬として混合可能かつ許容可能な補助剤及びビヒクルと共に、処置における活性成分として本発明の一部分である。
【０１３６】
本発明はまた、本発明の医薬として活性のある化合物の一つ、若しくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として混合可能な塩、及び医薬として混合可能な塩、又は医薬として混合可能な補助剤及びビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【０１３７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はまた、場合により他の活性成分と一緒に製剤化され得、及び／又は投与され得る。
【０１３８】
したがって本発明はまた、併用療法又は組み合わせ組成物に関し、ここで一般式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬として許容されるそれらの塩、又は一般式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬として許容されるそれらの塩を含む医薬組成物は、上記の病態の一つを処置するための一つ以上の医薬と、同時か（場合により同一組成物中で）又は連続的かのいずれかで投与される。例えば、関節リウマチ、骨関節炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜんそく、又はアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、かかる病態の治療のための一つ以上の医薬と組み合わされ得る。かかる組み合わせが吸入により投与されるとき、組み合わされる当該医薬は、以下のリストから選択され得る：
−ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤、
−選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール；
−ムスカリン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍ１、Ｍ２、又はＭ３アンタゴニスト、例えばより選択的なＭ３アンタゴニスト）、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン；
−ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト）；又は、
−ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤。
【０１３９】
本発明の別の対象に関して、一般式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩とのかかる組み合わせが、ＣＯＰＤ、ぜんそく、又はアレルギー性鼻炎の処置のために使用され、そして吸入により又は経口により投与され得るキサンチン（例えば、アミノフィリン、又はテオフィリン）と併用して、吸入により又は経口により投与され得る。
【実施例】
【０１４０】
実験の部：
本出願中に記載された発明の種々の態様は、以下の実施例によって説明され、そしてそれらは、いかなる場合においても本発明を限定するものとして意図されていない。
【０１４１】
【化１０】
0005559058.tif 000011
【０１４２】
５−｛［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ）｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
５−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
６００ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び６２４ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドの１２ｍＬ トルエン液中に、１８μｌの酢酸、及び２ｇのモレキュラーシーブスを加えた。混合物を２５時間以上加熱還流し、そして冷却後にセライトを通じて濾過をした。溶媒を留去し、そして残渣を２回少量のトルエンで共沸して、５−｛［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−メチリデン］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オンを定量的に得た。０．８１ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロエポキシプロパンの１２ｍｌ ＴＨＦ及び３．５ｍｌのヘキサンの溶液を−１００℃に冷却し、そして３．７５ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（９．４ｍｍｏｌ）を、温度が−９５℃を超えないように１０分かけて加えた。添加を完了してから１０分後、１．１１ｇ（１２ｍｍｏｌ）の５−｛［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−メチリデン］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの１０ｍｌ ＴＨＦ溶液を、温度が−９５℃を超えないように１５分かけて加えた。−１００℃で３時間後、３．７５ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を１時間かけて−１０℃まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。当該層を分離し、そして酢酸エチルを用いて水層を２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、アセトン０〜８０％）により、４１０ｍｇの５−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１４３】
【化１１】
0005559058.tif 000012
【０１４４】
５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び８０ｍｇ Ｃｓ2ＣＯ3の０．５ｍｌ ＤＭＦ液へ、０．１８ｍｌの１Ｍ メチルメルカプタン−ＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を激しく４時間攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中アセトン５０％）によって、２７ｍｇの表題化合物を得た。
【０１４５】
【化１２】
0005559058.tif 000013
【０１４６】
【化１３】
0005559058.tif 000014
【０１４７】
５−｛［２−（［エチルスルファニル］メチル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び８０ｍｇのＣｓ2ＣＯ3の、０．５ｍｌ ＤＭＦ液中へ、１４μｌ（０．１８ｍｍｏｌ）のエチルメルカプタン−ＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を４時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中、アセトン５０％）により、２０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１４８】
【化１４】
0005559058.tif 000015
【０１４９】
【化１５】
0005559058.tif 000016
【０１５０】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メチルスルファニル］メチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−フルオロアニソールの、２０ｍｌ ＴＨＦ液を−７０℃へ冷却し、そして２．７ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−７０℃で１時間後、３．９３ｍｌ ＤＭＦの７ｍｌ ＴＨＦ液を−７０℃で加え、そして当該混合物を−７０℃でさらに１時間攪拌した。１５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、そして反応を室温まで１８時間かけて昇温した。反応混合物をジエチルエーテル及び水で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．２５ｇの２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０１５１】
【化１６】
0005559058.tif 000017
【０１５２】
５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−ブロモ−３−フルオロアニリン（６．５ｇ、３４．１７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．７ｇ，３４．１７ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ ＣＨ2Ｃｌ2溶液へ、シンナモイルクロリド（５．９５ｇ，３５．８８ｍｏｌ）の１０ｍｌ ＣＨ2Ｃｌ2液を一滴ずつ加え、そして混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層を希釈ＨＣｌ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄し、そして（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥した。溶媒を真空下除去して、１０．５ｇのＮ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドを得た。Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（１０．５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）の７０ｍｌクロロベンゼン溶液へ、１３０℃で、ＡｌＣｌ3（２１．９ｇ，０．１６４ｍｏｌ）を一部ずつ加え、当該混合物をこの温度で２時間攪拌し、そして氷水へ注いだ。沈澱物を濾過し、そして乾燥した。収量６．０５ｇ（７６％）。６ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを３０ｍｌのＰＯＣｌ3中で２時間加熱還流し、その後氷へ注ぎ、ベンゼンで抽出し、当該ベンゼン抽出物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、溶媒の除去後に６．１ｇの８−ブロモ−２−クロロ−７−フルオロキノリンを得た。１０ｍｌの１０％発煙硫酸、及び１．４ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の発煙硝酸の混合物中へ、８−ブロモ−２−クロロ−７−フルオロキノリン（４．８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。当該混合物を１００℃で２時間加熱した。さらに硝酸（０．１７ｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルを通じてろ過し、ヘプタン−トルエンから結晶化して、２．３ｇ（５０％）の８−ブロモ−２−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロキノリンを得た。１６ｍｌのＣＨ3ＣＯＯＨ、３．２ｍｌのＨ2Ｏ、及び５ｍｌの濃塩酸を含有する溶液中、２．３ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロキノリンを１００℃で５時間加熱した。当該混合物を水に注ぎ、形成された沈澱を濾過し、酢酸エチル中で攪拌し、そして濾過して、１．７１ｇの８−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。１．７ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び２．３ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＮＨ4の、１０ｍｌエタノール懸濁液へ、０．１ｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを加え、６０℃で２時間攪拌した。固体が消失し、その後再び形成された。沈澱物を濾過し、３ｍｌのＤＭＳＯで溶解し、そしてシリカゲルを通じて濾過した。１５ｍｌの水を溶出液へ加え、そして沈澱を濾過して、０．５ｇ（４７％）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１５３】
【化１７】
0005559058.tif 000018
【０１５４】
５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１．６ｇ（９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び１．６９ｇ（９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドの、２７ｍｌ トルエン及び８ｍｌ １，４−ジオキサン液中へ、１．９６ｍｌの酢酸、及び７ｍｌのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を２０時間１１０℃で加熱し、室温まで冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液中へ注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を激しく１時間攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を２回繰り返し、そしてそれらがまだ温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、その後ジクロロメタン中メタノール１５％〜２０％）で精製し、２．１７ｇの５−｛［１−（２クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチリデン］−アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。４６５ｍｇのＮａＨ（ミネラルオイル中５５％、９．７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦで洗浄し、そして２．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと共に、９０ｍｌＴＨＦ中で懸濁させた。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物を、それが透明な溶液になるまで３．５時間攪拌した。並行して、０．９６ｍｌの１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの、２４ｍｌＴＨＦ及び７ｍｌヘキサン液を、−１００℃へと冷却し、そして４．５ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−９５℃を超えないように、１０分間かけて加えた。完全に添加して１０分後、先に調製した１−｛ｔ−ブチルジメチルシリル｝−５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝−７−フルオロキノリン−２−オンのＴＨＦ溶液を、温度が−９５℃を超えないように、３０分間かけて添加した。３時間後、−１００℃で７．５ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を１時間かけて室温まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。３０分間攪拌後、当該層を分離して水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル５０％〜１００％）により、２．１４ｇの−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチルオキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得、そしてそれは、以下の実施例の幾つかにおいて、異なる求核剤を用いたオキシラン環の開環のために使用された。
【０１５５】
【化１８】
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【０１５６】
６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び９２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＣｓ2ＣＯ3の、０．５ｍｌ ＤＭＦ液へ、０．２１ｍｌの１Ｍ メチルメルカプタン−ＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を２０時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、２２ｍｇの表題化合物を得た。
【０１５７】
【化１９】
0005559058.tif 000020
【０１５８】
【化２０】
0005559058.tif 000021
【０１５９】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（［エチルスルファニル］メチル）−３．３．３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３で得られた６６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び９３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＣｓ2ＣＯ3の、０．６ｍｌＤＭＦ液へ、１６μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のエチルメルカプタンのＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を２０時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、１４ｍｇの表題化合物を得た。
【０１６０】
【化２１】
0005559058.tif 000022
【０１６１】
【化２２】
0005559058.tif 000023
【０１６２】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３で得られた２．１４ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、２．５７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＣｓ2ＣＯ3と、３７ｍｌのメタノール中で攪拌した。３日後に水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜５％）によって、０．９８ｇの表題化合物を得た。
【０１６３】
【化２３】
0005559058.tif 000024
【０１６４】
【化２４】
0005559058.tif 000025
【０１６５】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３．３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３で得られた７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、８４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、０．６７ｍｌのエタノール中で攪拌した。４０時間後、水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、２２ｍｇの表題化合物を得た。
【０１６６】
【化２５】
0005559058.tif 000026
【０１６７】
【化２６】
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【０１６８】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、３５３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、３ｍｌのＤＭＦ、１．９ｍｌの水、及び０．５ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌した。水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜５％）により、０．９８ｇの表題化合物を得た。
【０１６９】
【化２７】
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【０１７０】
【化２８】
0005559058.tif 000029
【０１７１】
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３．３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
５ｇ（３４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フルオロフェノール、及び４１６ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの１８ｍｌＴＨＦ液へ、３．７ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）のイソプロピルイソシアネートを加え、そして当該混合物を６０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却後、２Ｍ ＨＣｌを加え、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去することによって、７．２ｇのイソプロピルカルバミン酸４−クロロ−２−フルオロフェニルを粗生成物として得た。７．２ｇ（３１ｍｍｏｌ）のイソプロピルカルバミン酸４−クロロ−２−フルオロフェニル、及び５．１ｍｌのテトラメチレンジアミンの３００ｍｌ ジエチルエーテル液中に、５．９ｍｌ（３２．５ｍｍｏｌ）の（トリメチルシリル）（トリフルオロメタン）スルホネートを室温で加えた。３０分後、当該混合物を−７０℃へと冷却し、１０．２ｍｌのテトラメチレンジアミン、及び２７ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液を連続的に加えた。−７０℃で１時間後、２４ｍｌのＤＭＦを−７０℃で加え、そして当該混合物をさらに１時間、−７０℃で攪拌した。１３０ｍｌのエタノール、及び３６ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、そして当該反応を１８時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を、１００ｍｌの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性とし、そしてジエチルエーテルと水とに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇの５−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。１．１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、及び１．５６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１１ｍｌのＤＭＦ中で激しく攪拌しながら、０．７ｍｌのヨウ化メチルを加えた。攪拌を１８時間継続し、そして水を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜１０％）によって精製し、５７０ｍｇの５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０１７２】
【化２９】
0005559058.tif 000030
【０１７３】
５−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
０．５４ｇ（３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び０．５７ｇ（３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドの、９ｍｌ トルエン及び２．６ｍｌ １，４−ジオキサン液中へ、０．６５ｍｌの酢酸、及び２．４ｍｌのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を１７時間１１０℃で加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を１時間激しく攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を２回繰り返し、そしてそれらが温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中メタノール１０％〜２０％）によって精製し、０．６３ｇの５−｛［１−（５クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチリデン］−アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。５７ｍｇのＮａＨ（ミネラルオイル中５５％、１．４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦで洗浄し、そして０．６３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと共に、２２ｍｌ ＴＨＦ中で懸濁した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物をそれが透明な溶液になるまで２．５時間攪拌した。並行して、０．２４ｍｌの１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの、６ｍｌ ＴＨＦ及び２ｍｌ ヘキサン液を、−１００℃に冷却し、そして１．１ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−９５℃を超えないように１０分間かけて加えた。完全に添加してから１０分後、先に調製した１−｛ｔ−ブチルジメチルシリル｝−５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝−７−フルオロキノリン−２−オンのＴＨＦ溶液を、温度が−９５℃を超えないように、２０分間かけて加えた。−１００℃で３．５時間後、２ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして当該反応混合物を１時間かけて室温へと昇温した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで、当該反応をクエンチした。３０分間攪拌後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜１００％）によって、１５２ｍｇの５−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチルオキシラニル）メチル］−アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
【０１７４】
【化３０】
0005559058.tif 000031
【０１７５】
及び、８７ｍｇの５−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１７６】
５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の５−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、６７μｌ 過塩素酸（７０％）と共に、０．５５ｍｌのＤＭＦ中で２４時間、４０℃で攪拌した。さらに６７μｌの過塩素酸（７０％）を加え、４０℃でさらに４８時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、３９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１７７】
【化３１】
0005559058.tif 000032
【０１７８】
【化３２】
0005559058.tif 000033
【０１７９】
５−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（クロロメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
は、塩化アンモニウム処理後における、実施例８のエポキシド合成における産物として単離することができた。
【０１８０】
【化３３】
0005559058.tif 000034
【０１８１】
【化３４】
0005559058.tif 000035
【０１８２】
５−｛［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（［メトキシメチル）−１−フェニルプロピル］アミノ）−１Ｈ−キノリン−  １−オン
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オン
２．３ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの、３０ｍｌ ＴＨＦ及び８ｍｌ ヘキサン液を−１００℃へと冷却し、そして６．３ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１６ｍｍｏｌ）を、温度が−９５℃を超えないように１５分間かけて加えた。添加終了から１０分後、２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの３８ｍｌ ＴＨＦ液を、温度が−９５℃を超えないように１５分間かけて加えた。−１００℃で５時間後、１２ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を１４時間かけて室温へと昇温した。当該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、２．５９ｇのフェニル−［２−（トリフルオロメチル）オキシラニル］メタノンを得た。
【０１８３】
【化３５】
0005559058.tif 000036
【０１８４】
２．５９ｇ（１２ｍｍｏｌ）のフェニル−［２−（トリフルオロメチル）オキシラニル］メタノンを、８．８ｇ（２７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、９４ｍｌのメタノール中で攪拌した。３日後に水を加えて、反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、２．８７ｇの３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オンを得た。
【０１８５】
【化３６】
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【０１８６】
１９４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オンの、４ｍｌ トルエン及び１ｍｌ １，４−ジオキサン液中へ、０．２６ｍｌ酢酸、及び１ｍｌテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を１００℃で２０時間加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液に注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、定量的に５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−１−フェニルプロピリデン）アミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。３９６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のイミンの、２２ｍｌメタノール液を５℃に冷却し、そして７００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、２４時間の間に、複数回に分けて加えた。当該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして水及び酢酸エチルで希釈した。当該層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜８０％）によって、５３ｍｇの表題化合物を得た。
【０１８７】
【化３７】
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【０１８８】
【化３８】
0005559058.tif 000039
【０１８９】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ジアミノメチル）−３．３．３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３で得られた、１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−｛［（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−トリフルオロメチル−オキシラニル）メチル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、６９ｍｇの過塩素酸リチウム、及びモレキュラーシーブスと共に、３．２５ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）のジメチルアミン−ＴＨＦ溶液中、圧力容器中、６０℃で攪拌した。２０時間後、反応混合物を固体から濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜１００％）によって、１２９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１９０】
【化３９】
0005559058.tif 000040
【０１９１】
【化４０】
0005559058.tif 000041
【０１９２】
５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）［２−（トリフルオロメチル）オキシラニル］メタノン
１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）３−クロロ−２−フルオロアニソールの１０ｍｌ ＴＨＦ液を−７０℃に冷却し、そして２．７ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−７０℃で１．５時間後、１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレアの６ｍｌ ＴＨＦ液を−７０℃で加え、そして当該混合物を−７０℃でさらに１時間攪拌した。７．５ｍｌの２Ｍ塩酸水溶液を加え、そして当該反応を１８時間かけて室温へと昇温した。反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜３０％）によって精製し、０．５９ｇの４−クロロ−３−フルオロ−２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０１９３】
【化４１】
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【０１９４】
０．４４ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの、７．５ｍｌ ＴＨＦ及び２．２ｍｌヘキサン液を−１００℃に冷却し、そして２．０３ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（５．１ｍｍｏｌ）を、温度が−９５℃を超えないように１５分間かけて加えた。添加を終了してから１０分後、０．５７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−フルオロ−２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの、１０ｍｌ ＴＨＦ液を、温度が−９５℃を超えないように１５分間かけて加えた。−１００℃で３時間後、２．３ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を１４時間かけて室温まで昇温した。当該反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、５７０ｍｇの（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）［２−（トリフルオロメチル）オキシラニル］メタノンを得た。
【０１９５】
【化４２】
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【０１９６】
２８５ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）［２−（トリフルオロメチル）オキシラニル］メタノンを、６２２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、６．７ｍｌのメタノール中で攪拌した。一日後、水を加えることによって、反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、２６２ｍｇの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オンを得た。２７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オンの、０．４５ｍｌ トルエン及び０．１３ｍｌ １，４−ジオキサン液へ、３３μｌの酢酸、及び０．１２ｍｌのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を１１０℃で２０時間加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、定量的に５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチルプロピリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。未処理のイミンの、４．２ｍｌメタノール液を５℃に冷却し、そして１２０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、７２時間かけて、複数回に分けて加えた。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、そして水及び酢酸エチルを用いて希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中、アセトン３０％）によって、９．５ｍｇの表題化合物を得た。
【０１９７】
【化４３】
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【０１９８】
【化４４】
0005559058.tif 000045
【０１９９】
５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−３．３．３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシメチル−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例１２で得られた、２８５ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の｛４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）［２−（トリフルオロメチル）−オキシラニル］メタノンを、６２２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、８ｍｌエタノール中で攪拌した。１日後に水を加えることによって反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、１７３ｍｇの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシメチル−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを得た。
【０２００】
【化４５】
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【０２０１】
２６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシメチル−２−ヒドロキシプロパン−１−オンの、０．４４ｍｌ トルエン、及び０．１３ｍｌ １，４−ジオキサン液へ、３０μｌの酢酸、及び０．１１ｍｌのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を１１０℃で２０時間加熱し、室温へ冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、当該混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、定量的に５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシメチル−２−ヒドロキシプロピリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。未処理のイミンの４．７ｍｌメタノールを５℃に冷却し、そして１８０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを７２時間かけて複数回に分けて加えた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、そして水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中、アセトン３０％）により、３．２ｍｇの表題化合物を得た。
【０２０２】
【化４６】
0005559058.tif 000047
【０２０３】
【化４７】
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【０２０４】
５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル］アミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例５の、１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−｛［１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの８．６ ジクロロメタン中に、アルゴン下、−３０℃で、１Ｍ 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液を加えた。０℃〜２５℃の範囲で、反応混合物を１６時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と０℃で混合した。酢酸エチルを用いた希釈後、当該バッチを室温へと戻し、１０分間攪拌し、そして層を分離した。水層を、４Ｍ塩酸を用いて酸性とし、そして１０％メタノール入りのジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール４：１）により、１６ｍｇの表題化合物を得た。
【０２０５】
【化４８】
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