(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための薬物の形態の、キトサン、アスコルビン酸及び酒石酸を含有する組成物であって、前記アスコルビン酸が、キトサンに対して１〜１０重量％の量であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための栄養補助食品の形態の、キトサン、アスコルビン酸及び酒石酸を含有する組成物であって、前記アスコルビン酸が、キトサンに対して１〜１０重量％の量であることを特徴とする組成物。
【請求項３】
前記の包括的な処置又は包括的な予防は、下記の状態：
ａ）ウェスト周りが、男性で１０２ｃｍを超え、女性で８８ｃｍを超えること；
ｂ）トリグリセリドのレベルが、１５０ｍｇ／ｄＬを超えること；
ｃ）ＨＤＬコレステロールのレベルが、男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満であること；
ｄ）動脈血圧が、１３０／８５ｍｍＨｇ以上であること；及び
ｅ）空腹時血糖が高いレベル（１１０ｍｇ／ｄＬを超える）であること、又はグルコース負荷曲線が変化されていること；
のうち少なくとも３つのものを対象にすることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記状態のひとつは、状態（ｅ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記状態の２つは、状態（ｄ）及び（ｅ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
潤滑剤及び／又は賦形剤及び／又はアジュバント及び／又は香料及び／又は抗酸化剤をさらに有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記アスコルビン酸は、キトサンに対して４〜８重量％の量で存在することを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
錠剤の形態であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
投与単位当たり０．１〜１．５ｇの量でキトサンを含有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
投与単位当たり０．２５〜１ｇの量でキトサンを含有することを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
投与単位当たり４００〜６００ｍｇの量でキトサンを含有することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
キトサン、アスコルビン酸及び酒石酸を、賦形剤、アジュバント、潤滑剤、抗酸化剤及び香料から選択される物質と混ぜ合わせることにより、メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための医薬組成物を調製する方法であって、前記アスコルビン酸が、キトサンに対して１〜１０重量％の量であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
キトサン、アスコルビン酸及び酒石酸を、賦形剤、アジュバント、潤滑剤、抗酸化剤及び香料から選択される物質と混ぜ合わせることにより、メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための栄養補助食品を調製する方法であって、前記アスコルビン酸が、キトサンに対して１〜１０重量％の量であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物又は栄養補助食品は、錠剤の形態で製造されることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための薬物の調製への、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項１８】
メタボリック症候群の包括的な処置又は包括的な予防のための栄養補助食品の調製への、請求項２に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
前記メタボリック症候群は、下記の状態：
ａ）ウェスト周りが、男性で１０２ｃｍを超え、女性で８８ｃｍを超えること；
ｂ）トリグリセリドのレベルが、１５０ｍｇ／ｄＬを超えること；
ｃ）ＨＤＬコレステロールのレベルが、男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満であること；
ｄ）動脈血圧が、１３０／８５ｍｍＨｇ以上であること；及び
ｅ）空腹時血糖が高いレベル（１１０ｍｇ／ｄＬを超える）であること、又はグルコース負荷曲線が変化されていること；
のうち少なくとも３つのものを有することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記状態のひとつは、状態（ｅ）であることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記状態の２つは、状態（ｄ）及び（ｅ）であることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリック症候群の包括的な治療的処置又は包括的予防に適した、薬物又は補助食品の形態の、キトサンを有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０年来、脂質異常症、グルコース耐性、高血圧及び肥満などの疾患と種々関連する心臓血管疾患及びＩＩ型糖尿病の持続的な増加は、最も明らかな原因と考えられる食品衛生の成分の食事要素に加えて、これらの病態の可能な共通の原因の同定をもたらしており、「症候群」と組み合わされるべき上記の症候群の全てを引き起こしてきている。このように定義された症候群の共通の原因は、インスリン耐性であると最初は同定された（非特許文献１）。
【０００３】
種々の名称がこの新規の症候群について提案されており、例えば、症候群Ｘ、リーベン症候群（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（最初にインスリン耐性を同定した人物）、メタボリック、多重性メタボリック（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、プルリメタボリック（ｐｌｕｒｉｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、ディスメタボリック（ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、心臓血管ディスメタボリック（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ）及びカルディオメタボリックシンドローム（ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又はシンドロームの用語ではなく、「Ｈ現象（Ｈ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）」又は「死の四重奏（ｄｅａｄｌｙ  ｑｕａｒｔｅｔ）」などが挙げられる。このような名称な違いは、いまなお現存する。しかしながら、このような関連性を定義するのに「メタボリック症候群」との暗黙の一致がある。
【０００４】
１９９８年以来、ＷＨＯは、メタボリックシンドロームの患者を診断する種々の主要な特性を提案してきた（非特許文献２）。
【０００５】
２００５年、全米コレステロール教育プログラム成人処置パネルＩＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ；ＡＴＰ  ＩＩＩ）は、その予防とより一層関連した成果をもって、メタボリックシンドロームの分類を再提案した（非特許文献３）。ＡＡＣＥ（米国臨床内分泌学会）、ＥＧＩＲ（欧州グループ勉強会インスリン耐性；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、及びＩＤＦ（国際糖尿病基金；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などのその他の分類も存在し、これらは、同様のパラメーターに基づいており、このパラメーターを評価する最大値又は最小値に若干の違いがあるのみである。メタボリック症候群（以下、ＭＳと表記する。）の分類は、ＡＴＰ  ＩＩＩの２００５年のものとして、下記の通り参照されている。参照される診断的パラメーターは、ＭＳ、並びに続く心臓血管及び内分泌の関係の診断及び予防を促進するために、非常に簡単で、容易に同定し得るものである；しかしながら、全体としてＭＳを扱う治療が存在しないままである。
【０００６】
今日でさえ、示唆された治療は、事実、単一の特定の治療で個々の病態、つまり、別々に高血圧、脂肪異常症及び過剰な体重などを処置することであって、これらのそれぞれは、重篤な病態（心臓血管疾患、ＩＩ型糖尿病）のリスクを伴うものである。
【０００７】
キトサンを含む、個々の病態の治療として、多くの方法及び化合物が提案されてきており、これは、体重及びコレステロールのレベルを低減するのに提案されている（非特許文献４及び５）。
【０００８】
経口血糖降下剤（チアゾリデンジオン又はメトフォルミン）を用いたＭＳへの試験的な治療が提案されており、その活性は、確認が待たれる。しかしながら、これらは、血糖値及びインスリン感受性を改変することを標的としており、これらは、ＭＳの一部のみを示す病態に過ぎない。
【非特許文献１】Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，”Ｂａｎｔｉｎｇ  ｌｅｃｔｕｒｅ，  １９８８：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８８年、３７巻、ｐ．１５９５−１６０７
【非特許文献２】Ａｌｂｅｒｔｉら著、”Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｐａｒｔ  １  ：  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．”、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．、１９９８年、１５巻、ｐ．５３９−５５３
【非特許文献３】Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭら著、”Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．”、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５年、１１２巻、ｐ．ｅ２８５−２９０
【非特許文献４】Ｓｉｎｇｌａ  ＡＫら著、”Ｓｏｍｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  −  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、５３巻、ｐ．１０４７−１０６７
【非特許文献５】Ｓｃｈｉｌｌｅｒら著、”Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｒａｐｉｄｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｍｉｌｄｌｙ  ｏｂｅｓｅ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．”、ＪＡＮＡ、２００１年、４巻、ｐ．４２−４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、単一の治療で、メタボリック症候群に関連した病態を包括的に処置することが問題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、薬物又は栄養補助食品の形態で、キトサンを有する組成物に関するものであって、メタボリック症候群の包括的な治療又は包括的な予防に適するものである。また、その方法についても述べる。
【００１１】
さらに一般的に、本発明は、メタボリック症候群の包括的な治療的処理及び包括的な予防用のキトサンの使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
下記の用語は、下記の意味を有する：
【００１３】
メタボリック症候群（ＭＳ）−ＡＴＰ  ＩＩＩの２００５年の分類に従ってともに診断される一群の病態、及び単一の病因に貢献し得る可能性のあるもの。
【００１４】
ＡＴＰ  ＩＩＩ  ２００５年−患者がＭＳを罹患しているかどうかを診断する分類。ＭＳとして分類されるのは、下記のパラメーターのうち少なくとも３つのものが、患者において陽性と評価される必要がある。
ａ）ウェスト周りが、男性で１０２ｃｍを超え、女性で８８ｃｍを超えること
ｂ）トリグリセリドのレベルが、１５０ｍｇ／ｄＬを超えること
ｃ）ＨＤＬコレステロールのレベルが、男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満であること
ｄ）動脈血圧が、１３０／８５ｍｍＨｇ以上であること
ｅ）空腹時血糖が高いレベル（１１０ｍｇ／ｄＬを超える）であること、又はグルコース負荷曲線が変化されていること
【００１５】
本発明は、メタボリック症候群（ＭＳ）の包括的な治療的処置又は包括的な予防に適した、薬物又は栄養補助食品の形態の、キトサンを有する組成物に関する。
【００１６】
驚くべきことに、医薬組成物又は栄養補助食品が、ＡＴＰ  ＩＩＩの２００５年の基準に従って分類されたＭＳの病態の包括的な治療的処置又は包括的な予防に適して、調製され得ることを見出した。
【００１７】
特に、キトサンは、動脈血圧を１３０／８５ｍｍＨｇ未満に低減するとともに、グルコースの基底レベルを１１０ｍｇ／ｄＬ未満と低減するのを誘導することが見出された。
【００１８】
本発明の組成物は、キトサンに加えて、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに酒石酸などのその他の賦形剤及び／又はアジュバント及び／又は香料を含有してもよい。
【００１９】
また、本発明の組成物は、存在するキトサンの重量に対して、１〜１０重量％の量でアスコルビン酸を好ましく有し、さらに好ましくは、４〜８重量％を有する。
【００２０】
本発明の組成物は、錠剤の形態が好ましい種々の医薬的に許容な形態で調製されてもよいが、種々の投与手段が可能であり、考慮され得るものである。
【００２１】
本発明の組成物におけるキトサンの量は、可変であって、投与量に依存する：好ましくは、単位投与形態当たり、０．１〜１．５ｇ、さらに好ましくは、０．２５〜１ｇ、よりさらに好ましくは４００〜６００ｍｇのキトサンを含有する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、メタボリック症候群の包括的な治療的処置又は包括的な予防に適した、医薬組成物又は栄養補助食品を調製する方法であって、キトサンを、適当な賦形剤若しくは希釈剤又は相補的な活性を有する適当な物質と混ぜ合わせることによるものである。種々の化合物を薬物又は栄養補助食品中に混ぜ合わせることにより調製する全ての公知の方法を使用し得る。錠剤の調製方法、特に、アスコルビン酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤の調製方法が、好ましい。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、メタボリック症候群の包括的な治療的処置又は包括的な予防に適した薬物又は栄養補助食品の調製への、キトサンの使用に関する。特に、キトサンを使用することにより、体重及びコレステロールのレベルを低減し得るとともに、グルコースの基底レベルを、１１０ｍｇ／ｄＬ未満に、動脈血圧を１３０／８５ｍｍＨｇ未満に、それぞれ低減可能である。
【実施例】
【００２４】
（例１）
メタボリック症候群を構成する病態に対する、キトサンを含有する錠剤の効果を評価する臨床的検討
２０から７５歳の年齢の７０人の被検者を登録した。許容基準は、下記のパラメーターを満たすように要求した：体格指数（ＢＭＩ）＞２５ｋｇ／ｍ２、全コレステロールのレベル＞１５０ｍｇ／ｄＬ
【００２５】
登録された全ての被検者は、Ｓｐｏｌｔｏｒｅ／Ｓａｎ  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ（ＰＥ）の実験センターに集合し、センターの研究者によって、必要な臨床パラメーターについて、検討された。被検者は、食物の摂取及び生理的活動を一定に保つように要求され、これにより、検討下の治療作用を最も良好な様式で評価し得ることとなる。全ての被検者には、検討下の処置の前及び終期（３ヶ月後）において、血液学的及び血液化学的検討が行われた。実験的評価のため、血液採取を行う前１２時間に絶食を要求した。上腕静脈から適当にヘパリン化されたチューブに血液を採取し、続いて遠心分離して、実験的評価を行う血漿を単離した。全ての試験は、血液の採取後４時間以内に行い、これを評価まで氷上で保持した。
【００２６】
７０人の登録した被検者のうち６４人について、試行を完了した。６人の失踪したケースは、産物の採取の月毎に訪れず、従って、結果の計算からは除外した。表１には、処置を完了した登録した被検者の一般的特徴を記載した。
【００２７】
表１．処置下の被検者の一般的特徴
平均年齢±ＳＤ（標準偏差）；ＭＳ＝ＡＴＰ  ＩＩＩ  ２００５年の基準に従ったメタボリック症候群
【００２８】
【表１】
0005557451.tif 000002
【００２９】
２つの患者グループについて、表２に示す臨床的／診断的パラメーターの特徴付けを行った。
【００３０】
表２．診断目的で考慮されるパラメーター：平均±ＳＤ
ＭＳ＝ＡＴＰ  ＩＩＩ  ２００５年の基準に従ったメタボリック症候群
ＭｘＢＰ＝最大動脈血圧
ＭｎＢＰ＝最小動脈血圧
【００３１】
【表２】
0005557451.tif 000003
【００３２】
＊ｐ＜０．０５；ＭＳ有りとＭＳなしとを比較した、独立データに関するｔ−検定
【００３３】
全ての患者に関し、３ヶ月間、４錠／日の投与量で処置を開始した。製品の各錠剤は、９１％のキトサン（下記の表３の特徴を有するもの）と、６％のアスコルビン酸と、３％の酒石酸とからなる混合物５００ｍｇを含有する。
【００３４】
表３．キトサンの特徴
【００３５】
【表３】
0005557451.tif 000004
【００３６】
簡便のため、この組成物を、ポリグルコサミン、又はＰＧと称する（検討下及び／又はこの紙面において、体重及び脂質異常症について全ての実験試行に使用する用語）。主食の前３０分において、グラスの半分の水で２錠／食事の程度で錠剤を消費した。従って、日の投与量は、２ｇ／日であった。結果を表４に示す。
【００３７】
表４．ＰＧ治療後のＭＳ有り及びＭＳなしの患者間のパラメーター及び差異の比較
【００３８】
【表４】
0005557451.tif 000005
【００３９】
＊ｐ＜０．０５；独立データに関するｔ−検定
【００４０】
示したデータが示すように、２つのグループ間の効果の差異は、実質的なものではなかった。最大動脈血圧及び最小動脈血圧の両方での処置で誘導された作用のみが明らかに異なっていた。
【００４１】
ＭＳは、多重的なパラメーターを構成要素とするものであるので、示した平均的なデータは、安定する傾向にある。この点、標準的な血圧、高い血糖値、肥満及び高いトリグリセリドの患者（ＡＴＰ  ＩＩＩの２００５年の５つのパラメーターのうち、下記のものとは異なる３つが変化）のように、高い血糖値及び肥満の高血圧患者は、ＭＳにより影響を受けた（ＡＴＰ  ＩＩＩの２００５年の５つのパラメーターのうち３つが変化）。この理由は、平均をとった種々のパラメーターが安定した傾向を有するためである。
【００４２】
（例２）
キトサンの投与によりＭＳから回復した患者の数の評価
例１で述べた検討におけるデータの「安定（ｌｅｖｅｌｌｉｎｇ  ｏｕｔ）」するという欠点を克服し、上記の治療の臨床的な有効性を同定するため、処置前のＭＳを有する患者を抽出し、その後、処置の後にＭＳから「回復」した患者の数を同定した。
【００４３】
この基準に基づいて、ＭＳに影響を受けた２７のケースのうち、１６以上のケースで、検討下の製品を用いた３ヶ月の処理の後にＭＳから回復することが分かった。
【００４４】
従って、上記の製品は、全ケースの５９％に効果が見られること、及びＭＳからのこれらの「回復」により同定されたキーとなる要素は、グルコースレベルの低減及び動脈血圧の低減であることが驚くべきことに見出された。結論としては、この試行で示すのは、キトサンを基礎としたＰＧの産物を用いた処理は、メタボリック症候群の包括的な治療的処置及び包括的な予防に効果的であることである。