(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005642283.tif 000022
（式中、
Ｒは、同じまたは異なっていてもよく、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である）
の化合物の調製のためのワンポット方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
0005642283.tif 000023
（式中、
Ｒおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、
Ｐは、活性化基である）
の化合物を、
ｉ．塩基、
ｉｉ．プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物、および
ｉｉｉ．遷移金属成分
の存在下での環化を含み、
Ｈｅｃｋ反応条件下で行われる、方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
0005642283.tif 000024
の化合物の調製を目的とし、式（ＩＶ）
【化４】
0005642283.tif 000025
の化合物の環化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
遷移金属成分が、Ｐｄ（０）、Ｐｄ（ＩＩ）を含有する化合物、Ｐｄ（０）を含有する化合物、Ｐｄ（ＩＩ）を含有する化合物とＰｄ（０）を含有する化合物の混合物、ならびにＰｄ（０）とＰｄ（ＩＩ）を含有する化合物および／またはＰｄ（０）を含有する化合物との混合物から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
遷移金属成分が、Ｎｉ（０）またはＮｉ（ＩＩ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
遷移金属成分が、Ｈｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ触媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
遷移金属成分が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ−１１８）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
活性化基Ｐが、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートおよび４−ニトロベンゼンスルホネートからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
塩基が、無機塩基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ3ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＨＰＯ4、およびＮＨ4ＯＨからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が、アミン塩基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
有機アミン塩基が、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｐｄ（０）を含有する化合物が、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）トリフェニルホスフィンおよびパラジウムブラックからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、０．００１〜５０ｖｏｌ−％の水を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、２〜２０ｖｏｌ−％の水を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、０．００１〜２０ｖｏｌ−％の水を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、５ｖｏｌ−％の水を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱をさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記環化が、室温から１５０℃の温度で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記環化が、４０℃から１２０℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記環化が、３０℃から１００℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記環化が、４０℃から９０℃の温度で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記環化が、５０℃から８０℃の温度で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記環化が、６０℃から８０℃の温度で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記環化が、７０℃から８０℃の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法を含む、ピクロポドフィリンを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピクロポドフィリンおよびその誘導体にさらに変換され得る環式化合物の調製のための方法に関する。より具体的には、本発明は、閉環およびエピマー化が関与する多環式リグナンの調製のためのワンポット反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピクロポドフィリンは、シクロリグナンと命名される化合物のクラスに属する化合物である。ピクロポドフィリンの化学構造は複雑で、縮合環系および４つの隣接するキラル中心を有する。ラクトン環の立体化学は、２つのベータ炭素−炭素結合を有することによりシス型立体配置を示し、すなわち８−９および８’−９’結合が炭素環の面内またはそれより上に位置する。ヒドロキシ基およびトリメトキシベンジル環は、アルファ結合により、それぞれ７および７’炭素に結合している。
【０００３】
【化１】
0005642283.tif 000002
【０００４】
長い間、ピクロポドフィリンは、生物学的活性がない、または低いと考えられていたため、ほとんど注目されなかった。一方、ラクトン環にトランス型立体配置を有するその立体異性体ポドフィロトキシンは、その細胞毒性作用に起因して数十年の間研究されてきた。また、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の合成のための出発物質である。
【０００５】
【化２】
0005642283.tif 000003
【０００６】
しかしながら、研究により、実際にはピクロポドフィリンが興味深い生物学的特性を示すことが明らかとなっている。
【０００７】
ＷＯ０２／１０２８０４では、ピクロポドフィリンが、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の特異的および有効な阻害剤であり、ＩＧＦ−１Ｒ依存性疾患、例えば悪性黒色腫、ユーイング肉腫、乳癌、前立腺癌および白血病等の各種癌の治療、ならびに乾癬、動脈硬化および末端肥大症の治療に使用され得ることが開示されている。また、ピクロポドフィリンは、抗癌剤の効果を増強するために使用され得ることが言及されている。
【０００８】
ＷＯ２００７／０９７７０７は、２型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼症、角膜移植拒絶反応および角膜腐食の予防または治療における、ならびに避妊のためのピクロポドフィリンの使用を開示している。
【０００９】
ＷＯ２００９／１５７８５８は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、喘息、湿疹様皮膚炎、および移植後の移植片拒絶反応等の亢進した免疫系を特徴とする疾患または状態の予防または治療のためのピクロポドフィリンの使用を開示している。
【００１０】
通常、ピクロポドフィリンは、その立体異性体ポドフィロトキシンから、エピマー化により得られる。ポドフィロトキシンの主要源は、主に中国に見られるいくつかのポドフィルム種である。抽出の容易性のため、ポドフィルム・エモディ（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｅｍｏｄｉ）が極めて好ましい植物であるが、この植物は栽培が困難であり、野生では絶滅の危機に瀕しているため、中国政府はこの植物を最も高い保護レベルに指定した。ポドフィルム・ペルタツム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｐｅｌｔａｔｕｍ）およびポドフィルム・ベルシペレ（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｖｅｒｓｉｐｅｌｌｅ）は、ポドフィロトキシンの他の植物源を構成するが、抽出後に得られるポドフィロトキシンの純度はより低い。ポドフィルム種の抽出によりポドフィロトキシンが得られるが、これは、その細胞毒性作用のために極めて慎重に取り扱われる必要がある。ポドフィルム種を容易に利用できないこと、有毒植物および細胞毒性ポドフィロトキシンを慎重に取り扱う必要があること、ならびにポドフィルム種が他の生物活性化合物の抽出にも使用されるということは、全て、高い商品原価ならびにポドフィロトキシンおよびピクロポドフィリンの不確定な利用可能性に寄与する因子である。
【００１１】
ポドフィロトキシンをピクロポドフィリンに変換する方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７５巻、第１１号、１９８６年１１月、Ｏｌｅ  Ｂｕｃｈａｒｄｔら、１０７６〜１０８０頁に開示されている。純ピクロポドフィリンの収率は、７８％であると報告されている。
【００１２】
ポドフィロトキシンおよびピクロポドフィリンの複雑な構造は、大規模な実施に好適な合成経路の発見をも場合によっては目指している、生物学的活性を示す構造的に複雑な化合物の全合成に関心のある有機化学者の魅力的な標的となった。公開されている全合成のほとんどは、ポドフィロトキシンの合成を目的としているが、その欠点は上記の通りであり、ポドフィロトキシンは、その後反応シーケンスの最後にピクロポドフィリンにエピマー化される。例えば、ポドフィロトキシンのピクロポドフィリンへのエピマー化が関与する合成経路が、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７頁およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００９、１１（３）、５９７頁に記載されている。材料、すなわち反応シーケンスにおいて変換される化合物の価値は反応ステップごとに増加し、したがって合成の後期段階における失敗は多大なコストとなるため、長い反応シーケンスの最後に重要な化学反応ステップを行うことは欠点である。一部の出版物は、ポドフィロトキシンを介さずにピクロポドフィリンが形成される合成経路に言及している。例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７頁は、そのような経路に言及しているが、この経路はまた、かなりの量の副生成物を生成する。
【００１３】
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７頁において使用されているポドフィロトキシン（これは次いでピクロポドフィリンに異性化され得る）への合成経路を、スキームＩに示す。
【００１４】
【化３】
0005642283.tif 000004
【００１５】
ポドフィロトキシンを介さないピクロポドフィリンの形成のための合成経路に言及している別の出版物は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、１８４頁に記載されている。しかしながら、本発明者らがこの合成経路を繰り返そうと試みたところ、エナンチオピュアなスルホキシド出発物質の合成中に問題が生じた。スルホキシドの作製の困難さは、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．記事の著者により確認されている。
【００１６】
したがって、ピクロポドフィリンおよびその誘導体の改善された合成が、依然として必要とされている。
略語
Ｃａｔ．                触媒
ｄｂａ                  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．            当量
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｇ                      グラム
ｈ                      時間
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ                      モル
ＭＳ                    質量分析
ｍｇ                    ミリグラム
ｍｉｎ                  分
ｍＬ                    ミリリットル
ｍｍ                    ミリメートル
ｍｍｏｌ                ミリモル
ＮＭＯ                  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｒ．ｔ．                室温
Ｒｔ                    保持時間
Ｔｆ                    トリフリル、より正式にはトリフルオロメタンスルホニル
として知られる
ＯＴｆ                  トリフレート、より正式にはトリフルオロメタンスルホネート
として知られる
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ｓ                      シングレット
ｄ                      ダブレット
ｄｄ                    ダブルダブレット
ｍ                      マルチプレット
ａｐｐ                  見掛けの
ｗｔ−％                質量％
ｖｏｌ−％              体積％
Å                      オングストローム
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ０２／１０２８０４
【特許文献２】ＷＯ２００７／０９７７０７
【特許文献３】ＷＯ２００９／１５７８５８
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７５巻、第１１号、１９８６年１１月、Ｏｌｅ  Ｂｕｃｈａｒｄｔら、１０７６〜１０８０頁
【非特許文献２】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７頁
【非特許文献３】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００９、１１（３）、５９７頁
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、１８４頁
【非特許文献５】Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．；セクション１４〜１９、９３１〜３２頁
【非特許文献６】Ｌｉ；Ｐｅｉ，Ｗ．；Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６、３８８〜３８９頁
【非特許文献７】Ｉｎａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｄａ，Ｊ．；Ｄａｎｊｏ，Ｔ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５、１６２４〜１６２６頁
【非特許文献８】Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｌ；Ｂｏｒｎ，Ｒ．Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ．Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ，Ｍ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｕ．Ｋ．、２００９；３８３〜４０３頁
【非特許文献９】Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｄ．；Ｂａｃｈ，Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７〜７５５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、先行技術に関連した欠点を克服する、または少なくともそのいくつかを軽減することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、Ｈｅｃｋ反応条件を使用したワンポット反応において、式（Ｖ）の化合物をエピマー化および環化することができるという予想外の発見に基づく。
【００２１】
【化４】
0005642283.tif 000005
【００２２】
得られる生成物は、２つのベータ炭素−炭素結合を有することによりラクトン環にシス型立体配置を有する、すなわち８−９および８’−９’結合が炭素環の面より上に位置する式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００２３】
【化５】
0005642283.tif 000006
【００２４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ピクロポドフィリンおよびその類似体の合成において使用され得る。
【００２５】
本明細書において、Ｈｅｃｋ反応条件という表現は、塩基の存在下における、同じまたは異なっていてもよい、パラジウムまたはニッケル化合物等の１種または複数種の遷移金属化合物の化学量論的な量または触媒量を意味するように理解される。パラジウムまたはニッケル化合物等の遷移金属化合物は、反応混合物に添加されてもよく、または反応混合物中でその場で生成されてもよい。典型的には、遷移金属は、パラジウムである。さらに、パラジウム化合物は、Ｐｄ（０）、すなわち酸化状態がゼロであるパラジウム、１つもしくは複数の配位子に結合したＰｄ（０）、または活性Ｈｅｃｋ触媒を生成することができる他の酸化状態のパラジウムであってもよい。Ｈｅｃｋ反応は、テキストＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．；セクション１４〜１９、９３１〜３２頁に記載されている。ニッケル遷移金属化合物は、Ｎｉ（０）またはＮｉ（ＩＩ）であってもよい。ニッケル触媒を使用したＨｅｃｋ反応の例に関しては、例えば、Ｌｉ；Ｐｅｉ，Ｗ．；Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６、３８８〜３８９頁およびＩｎａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｄａ，Ｊ．；Ｄａｎｊｏ，Ｔ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５、１６２４〜１６２６頁を参照されたく、またレビューに関しては、Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｌ；Ｂｏｒｎ，Ｒ．Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ．Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ，Ｍ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｕ．Ｋ．、２００９；３８３〜４０３頁を参照されたい。
（ＤＯＩ：１０．１００２／９７８０４７０７１６０７６．ｃｈ１０）
ワンポット反応は、反応シーケンスの初期段階において所望のシス型立体配置へのラクトン環の立体化学を決定付ける利点を提供し、それにより、ピクロポドフィリンへの合成ルートが短縮化されるとともに、細胞毒性ポドフィロトキシンの取扱いが回避される。
【００２６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【００２７】
【化６】
0005642283.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒは、同じまたは異なっていてもよく、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、ｎは、０、１、２、３、または４である）
の化合物の調製のためのワンポット方法であって、
式（ＩＩ）
【００２９】
【化７】
0005642283.tif 000008
【００３０】
（式中、
Ｒおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、
Ｐは、活性化基である）
の化合物を、
ｉ．塩基、
ｉｉ．プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物、および
ｉｉｉ．遷移金属成分
の存在下での環化を含み、
Ｈｅｃｋ反応条件下で行われる前記方法を提供する。
【００３１】
本発明の一態様において、遷移金属成分は、Ｐｄ（０）、Ｐｄ（ＩＩ）を含有する化合物、Ｐｄ（０）を含有する化合物、Ｐｄ（ＩＩ）を含有する化合物とＰｄ（０）を含有する化合物の混合物、ならびにＰｄ（０）とＰｄ（ＩＩ）を含有する化合物および／またはＰｄ（０）を含有する化合物との混合物から選択される。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、Ｎｉ（０）またはＮｉ（ＩＩ）、例えばＣＡＳ番号６０１８−８９−９を有する酢酸ニッケル四水和物−Ｎｉ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２．４Ｈ２Ｏ、またはＣＡＳ番号３２６４−８２−２を有するニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート−Ｎｉ（ＩＩ）（ａｃａｃ）２である。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、化学名ｔｒａｎｓ−ジ（μ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）およびＣＡＳ番号１７２４１８−３２−５を有するＨｅｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ触媒である。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、化学名１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＣＡＳ番号９５４０８−４５−０を有するＰｄ−１１８（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））である。
【００３５】
本発明の一態様において、遷移金属錯体は、化学名［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ）である。
【００３６】
いかなる具体的な理論にも束縛されることを望まないが、活性化基Ｐは、Ｈｅｃｋ環化のパラジウム触媒酸化的付加ステップを活性化することで作用すると考えられる。
【００３７】
本発明の一態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）中のＲがＯＣＨ３である方法が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化８】
0005642283.tif 000009
【００４０】
の化合物の調製のための、本明細書に記載の方法であって、式（ＩＶ）
【００４１】
【化９】
0005642283.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｐは、活性化基である）
の化合物の環化を含む方法が提供される。
【００４３】
本発明の一態様において、活性化基Ｐが、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートおよび４−ニトロベンゼンスルホネートからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、塩基が、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、およびＮＨ４ＯＨからなる群から選択される無機塩基である、本明細書に記載の方法が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる態様において、塩基は、アミン塩基、例えばアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンであってもよい。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、Ｐｄ（０）を含有する化合物が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）トリフェニルホスフィンおよびパラジウムブラックからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。
【００４７】
本発明の一態様において、溶媒がプロトン性溶媒である、本明細書に記載の方法が提供される。
【００４８】
本発明の一態様において、プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。
【００４９】
本発明の一態様において、溶媒が、０．００１〜５０ｖｏｌ−％の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる態様において、溶媒が、２〜２０ｖｏｌ−％の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。
【００５１】
本発明の態様において、溶媒が、０．００１〜２０ｖｏｌ−％の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、溶媒は、５ｖｏｌ−％の水を含む。
【００５３】
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱をさらに含む、本明細書に記載の方法が提供される。
【００５４】
本発明の一態様において、任意の上記態様による、および本明細書に記載の方法を含む、ピクロポドフィリンまたはその誘導体を作製する方法が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、任意の上記態様による、および本明細書に記載の方法を含む、４’−デメトキシ−ピクロポドフィリンを作製する方法が提供される。
【００５６】
【化１０】
0005642283.tif 000011
【００５７】
本発明の態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、室温から１５０℃の温度で行うことができる。
【００５８】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、４０℃から１２０℃の温度で行うことができる。
【００５９】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、３０℃から１００℃の温度で行うことができる。
【００６０】
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、４０℃から９０℃の温度で行うことができる。
【００６１】
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、６０℃から８０℃の温度で行うことができる。
【００６２】
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、５０℃から８０℃の温度で行うことができる。
【００６３】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化中の加熱は、７０℃から８０℃の温度で行うことができる。
【００６４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）の化合物の環化は、溶媒の混合物中で行うことができる。そのような溶媒は、プロトン性または非プロトン性であってもよいことを理解されたい。環化において使用され得るプロトン性溶媒の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールである。環化において使用され得る非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジオキサンである。
【００６５】
本発明の一態様において、以下のスキームＩＩに示されるように、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に環化される。
【００６６】
【化１１】
0005642283.tif 000012
【００６７】
本発明の環化反応は、以下のスキームＩＩＩに示されるように、ピクロポドフィリンの合成において首尾よく使用された。
【００６８】
【化１２】
0005642283.tif 000013
【００６９】
本発明のさらなる態様において、以下のスキームＩＶに示されるように、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に環化される。
【００７０】
【化１３】
0005642283.tif 000014
【００７１】
本発明のさらなる態様において、以下のスキームＶに示されるように、本発明の環化反応は、ピクロポドフィリンの合成において首尾よく使用された。
【００７２】
【化１４】
0005642283.tif 000015
【００７３】
スキームＩＩおよびＩＩＩにおいて、出発物質として使用されたトリフルオロメタンスルホネート誘導体Ｖは、スキームＩにおいて示される化合物６ｃと同様に合成された。ポドフィロトキシン（これは次いでピクロポドフィリンへの異性体化ステップを必要とする）をもたらすスキームＩと比較すると、本発明の方法が、ピクロポドフィリンへの反応シーケンスを１ステップ分短縮し、また初期段階におけるピクロポドフィリンへのエピマー化を有するという利点を提供することが示される。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
全ての市販の出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、ＴＣＩ社およびＭｅｒｃｋ社から購入し、さらなる精製を行わずに、供給されたものをそのまま使用した。
【００７５】
上記態様および実施形態は、上述または後述の本発明の任意の他の実施形態、態様または請求項と組み合わされてもよい。
【００７６】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、これにより限定されない。
実施例
一般的な例示的実験手順
使用した全ての溶媒は、ＨＰＬＣグレード以上のものであり、無水条件が必要とされる場合は、使用の少なくとも２４ｈ前に過剰の３Åモレキュラーシーブを溶媒の一部に添加して、確実に乾燥させた。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００分光器で、４００．１ＭＨｚで記録した。低分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計を使用して、ポジティブまたはネガティブイオン化モードで得た。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。分析ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム；ＡＣＥ  ３  Ｃ８カラム、（５０×３．０ｍｍ、５μΜ）；勾配：水／０．１％ＴＦＡ中１０〜９７％のアセトニトリル、３ｍｉｎ（流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）で；またはＡｇｉｌｅｎｔ質量分析形；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム；Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（５０×３．０ｍｍ、５μΜ）；勾配：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３中１０〜９７％のアセトニトリル、ｐＨ１０、３ｍｉｎ；（流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）で得た。
【００７７】
化学構造の名称は、Ｍａｒｖｉｎ  Ｓｋｅｔｃｈ  ５．２．６、ＣｈｅｍＡｘｏｎを使用して決定した。
【実施例１】
【００７８】
（１１Ｓ，１５Ｓ）−１６−メチリデン−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オンの合成
【００７９】
【化１５】
0005642283.tif 000016
【００８０】
６−｛［（４Ｒ）−４−エテニル−２−オキソオキソラン−３−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル｝−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）（Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｄ．；Ｂａｃｈ，Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７〜７５５９に従い得られた）を、９５％エタノールに溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．９６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、短期間の撹拌後、反応物を８０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を、セライトを載置したシリカパッドを通して濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、再びセライトを載置したシリカパッドを通して濾過した。真空下での蒸発により得られた粗生成物（０．８３ｇ、５１％）を、橙黄色固体として単離した。ペンタン：ＥｔＯＡｃ  １：１→１：２で溶出するシリカクロマトグラフィー。ＬＣＭＳ：ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％〜９７％のメタノール、１ｍＬ／ｍｉｎ；８０％、ＭＳ：４２８（１００）、４１１、４２９。1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ[ppm]=3.67-3.82(m, 3H), 3.85(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.98(app. s, 1H), 4.0(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.11(d, 1H), 5.92(app. s, 1H), 5.94(app. s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.50-6.55(m, 2H), 6.85(s, 1H).
【実施例２】
【００８１】
（１１Ｒ，１５Ｓ）−１６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１０，１４−ジオンの合成
【００８２】
【化１６】
0005642283.tif 000017
【００８３】
実施例１において得られた（１１Ｓ，１５Ｓ）−１６−メチリデン−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オン（０．７３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（５０ｗｔ−％水溶液、１．２５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁させた。四酸化オスミウム（４ｗｔ−％水溶液、０．３７ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。混合物をｒｔで激しく撹拌した。出発物質のほとんどが消費された後（週末にかけて）、ＮａＩＯ４（０．５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０ｍｉｎ撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させると、６３０ｍｇ（収率８５％）の生成物が７５％の純度で得られた。別のバッチのケトンを、セライトを載置したシリカパッドを通して、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出しながら濾過することにより精製した。ＬＣＭＳ：ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％から９７％のアセトニトリル、１ｍＬ／ｍｉｎ；Ｒｔ＝２．０９１。
【実施例３】
【００８４】
ピクロポドフィリン、すなわち（１１Ｓ，１５Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オンの合成
【００８５】
【化１７】
0005642283.tif 000018
【００８６】
実施例２において得られた（１１Ｒ，１５Ｓ）−１６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１０，１４−ジオン（８４８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を０℃で３ｈ撹拌し、０．１Ｍ塩酸の添加によりクエンチした。生成物は、白色固体として沈殿した。粗生成物をメタノール−水で洗浄し、ペンタン：ＥｔＯＡｃ  １：３→１：５でシリカクロマトグラフィーにより２２１ｍｇの表題生成物（２６％）まで精製した。ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％〜９７％のアセトニトリル、１ｍＬ／ｍｉｎを使用したＬＣＭＳ分析は、９７％のクロマトグラフィー純度；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ−］＋３９７および［Ｍ＋１］＋４１５を示した。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):d [ppm]=2.50-2.58(m、1H、溶媒残基シグナルと重複), 3.42(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.92(d, 1H), 3.98(bs, 1H), 4.36(d, 1H), 4.41(dd, 1H), 4.51(dd, 1H), 5.42(app. d, 2H), 6.03(s, 1H), 6.50(s, 2H), 7.08(s, 1H).
【実施例４】
【００８７】
（１１Ｓ，１５Ｓ）−１６−メチリデン−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オンの合成
【００８８】
【化１８】
0005642283.tif 000019
【００８９】
６−｛［（４Ｒ）−４−エテニル−２−オキソオキソラン−３−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｄ．；Ｂａｃｈ，Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００８、４７、７５５７〜７５５９に従い得られた）（６．７０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。無水炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、３５．８５ｍｍｏｌ）およびＨｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ触媒（ＣＡＳ番号１７２４１８−３２−５）（０．４５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１５ｈ加熱した。冷却後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮すると、固体（３．０８ｇ）が得られた。収率：６３％。得られた物質をそのまま次のステップで使用した。ペンタン：酢酸エチル１：１→１：２で溶出するシリカクロマトグラフィーにより、分析試料が得られた。
【００９０】
ＬＣＭＳ：ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％〜９７％のメタノール、１ｍＬ／ｍｉｎ；８０％、ＭＳ：４２８（１００）、４１１、４２９
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ[ppm]=3.67-3.82(m, 3H), 3.85(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.98(app. s, 1H), 4.0(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.11(d, 1H), 5.92(app. s, 1H), 5.94(app. s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.50-6.55(m, 2H), 6.85(s, 1H)
【実施例５】
【００９１】
（１１Ｒ，１５Ｓ）−１６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１０，１４−ジオンの合成
【００９２】
【化１９】
0005642283.tif 000020
【００９３】
実施例４において得られた（１１Ｓ，１５Ｓ）−１６−メチリデン−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３．７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オン（６．００ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン−オキシド（５０ｗｔ−％水溶液、９．０１ｍＬ、４３．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させた。四酸化オスミウム（４ｗｔ−％水溶液、４．５４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（６．２６ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）により反応物をクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させた。この物質を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出したシリカゲルのパッドでの濾過により精製した。濾液を濃縮すると、固体（５．４３ｇ）が得られた。収率：９０％。得られた物質をそのまま次のステップで使用した。
【００９４】
ＬＣＭＳ：ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％〜９７％のメタノール、１ｍＬ／ｍｉｎ；８０％、ＭＳ：４１３（１００）
【実施例６】
【００９５】
ピクロポドフィリン、すなわち（１１Ｓ，１５Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１２−オンの合成
【００９６】
【化２０】
0005642283.tif 000021
【００９７】
実施例５と同様に得られた（１１Ｒ，１５Ｓ）−１６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，６，１３−トリオキサテトラシクロ［７．７．０．０＾｛３，７｝．０＾｛１１，１５｝］ヘキサデカ−１，３（７），８−トリエン−１０，１４−ジオン（４０ｇ、９７．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（７００ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．３９ｇ、１９４．１８ｍｍｏｌ）を２ｈにわたり少しずつ添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を濾過により回収した。フィルタ−ケーキを水中５０ｖｏｌ−％のメタノール（４×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩、一定重量となるまで乾燥させると、固体が得られた。母液をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残渣を乾燥固体と合わせ、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化させると、白色固体（３２．３ｇ）が得られた。収率：８０．４％。
【００９８】
ＬＣＭＳ  ＡＣＥ  ３  Ｃ８、５０×３．０ｍｍ、水中０．１％のＴＦＡ中１０％〜９７％のアセトニトリル、１ｍＬ／ｍｉｎは、９７％クロマトグラフィー純度、ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４３２（１００）、［Ｍ−ＯＨ］＋３９７を示した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]=2.50-2.58(m、1H、溶媒残基シグナルと重複), 3.42(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.92(d, 1H), 3.98(bs, 1H), 4.36(d, 1H), 4.41(dd, 1H), 4.51(dd, 1H), 5.42(app. d, 2H), 6.03(s, 1H), 6.50(s, 2H), 7.08 (s, 1H) 比旋光度: [α]28D(クロロホルム中c=0.27)+13.0°