(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性コーティングを調製するためのコーティング配合物であって、前記親水性コーティング配合物が、
（ａ）重合反応を受けることができる少なくとも２つの反応性部分を含む支持ポリマーであって、前記支持ポリマーが、１，１００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有し、前記支持ポリマーの骨格が、ポリエーテルであり、前記少なくとも２つの反応性部分が不飽和エステルである支持ポリマーと、
（ｂ）ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）塩である高分子電解質と、
（ｃ）α−ヒドロキシアルキルフェノン類であるノリッシュＩ型光開始剤と、
（ｄ）ベンゾフェノンおよびベンゾフェノン誘導体からなる群から選択されるノリッシュＩＩ型光開始剤と
を含むコーティング配合物。
【請求項２】
請求項１に記載の親水性コーティング配合物を硬化させることによって得られる親水性コーティング。
【請求項３】
請求項２に記載の親水性コーティングに湿潤流体を適用することによって得られる潤滑性コーティング。
【請求項４】
請求項１に記載のコーティング配合物と、高分子電解質を含む湿潤流体とを含む、潤滑性コーティングを調製するためのコーティング系。
【請求項５】
請求項２または３に記載の少なくとも１つの親水性コーティングまたは潤滑性コーティングを含む物品。
【請求項６】
前記物品が医療機器または部品である請求項５に記載の物品。
【請求項７】
カテーテル、医療用チューブ、ガイドワイヤ、ステント、または膜を含む請求項６に記載の医療機器または部品。
【請求項８】
請求項１に記載のコーティング配合物を物品の少なくとも１つの表面に塗布することと、
前記配合物を電磁放射にさらし、それにより開始剤を活性化することによって前記コーティング配合物を硬化させることと
を含む、基材上に親水性コーティングを形成する方法。
【請求項９】
前記支持ポリマーが、１，２００〜７，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載のコーティング配合物。
【請求項１０】
前記支持ポリマーが、１，４００〜５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載のコーティング配合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、親水性コーティングを調製するための親水性コーティング配合物に関する。本発明はさらに、コーティング系、親水性コーティング、潤滑性コーティング、潤滑性コーティングにおけるノリッシュＩ型およびノリッシュＩＩ型光開始剤の使用、物品、医療機器または部品、ならびに基材上の親水性コーティングの形成方法に関する。
【０００２】
ガイドワイヤ、尿路および心血管カテーテル、シリンジ、および膜などの多数の医療機器は、体内への挿入および体内からの除去を容易にするため、そして／あるいは体内からの流体のドレナージを容易にするために、外面および／または内面に潤滑剤を塗布する必要がある。また、挿入または除去時の軟部組織の損傷を最小限にするためにも潤滑特性が必要とされる。特に、潤滑の目的で、このような医療機器は湿潤であるとき、すなわち患者の体内に機器を挿入する前の一定期間湿潤流体を適用したときに潤滑性になって低摩擦特性を達成する親水性表面コーティングまたは層を有してもよい。湿潤後に潤滑性になるコーティングまたは層は、以下、親水性コーティングと呼ばれる。湿潤後に得られるコーティングは、以下、潤滑性コーティングと呼ばれる。
【０００３】
現在、このような潤滑性コーティングは多くの場合摩耗し易く、従って蛇行路（例えば、血管）内でコーティング材料が損失され得ることが観察されている。さらに、使用時にその潤滑特性が損失されることもある。
【０００４】
そのため、本発明の目的は、高潤滑性に加えて改善された耐摩耗性を示す潤滑性コーティングを提供することである。
【０００５】
ここで、意外にも、親水性コーティングを調製するためのコーティング配合物を用いることによって改善された耐摩耗性を有する潤滑性コーティングを得ることができ、この親水性コーティング配合物は、
（ａ）骨格および重合反応を受けることができる少なくとも２つの反応性部分を含む支持ポリマーと、
（ｂ）高分子電解質と、
（ｃ）ノリッシュＩ型光開始剤と、
（ｄ）ノリッシュＩＩ型光開始剤と
を含むことが分かった。
【０００６】
本発明に係る親水性コーティング配合物を硬化させることによって得られる親水性コーティングは、当該技術分野において既知の同様のコーティングと比較して、蛇行性試験において極めて耐摩耗性であることが分かっている。例えば、本発明に係るコーティングに、実施例に記載されるような粒子放出試験（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔｅｓｔ）を受けさせると、驚くほど少数の粒子がコーティングから放出される。これは、親水性コーティングが深刻な負荷（ｔｏｒｔｕｒｅ）を受け、そして粒子の放出が許容されないガイドワイヤおよびカテーテルなどの心血管用途のために特に有利である。
【０００７】
本発明の文脈の中では、「潤滑性」は、滑りやすい表面を有すると定義される。カテーテルなどの医療機器の外面または内面上のコーティングは、（湿潤させたときに）損害をもたらすことなく、そして／あるいは許容できないレベルの不快感を被験者に引き起こすことなく意図される体の部位に挿入することができれば、潤滑性であると考えられる。特に、コーティングは、３００ｇのクランプ力、１ｃｍ／ｓの引張り力、および２２℃の温度においてＨａｒｌａｎｄ  ＦＴＳ５０００摩擦試験機（ＨＦＴ）で測定したときに２０ｇ以下、好ましくは１５ｇ以下の摩擦を有すれば潤滑性であると考えられる。「湿潤される」という用語は当該技術分野において一般に知られており、広義には、「水を含有する」を意味する。特に、本明細書において、この用語は、潤滑性であるのに十分な水を含有するコーティングを説明するために使用される。水の濃度に関して、通常、湿潤したコーティングは、コーティングの乾燥重量を基準として少なくとも１０重量％、好ましくはコーティングの乾燥重量を基準として少なくとも５０重量％、より好ましくはコーティングの乾燥重量を基準として少なくとも１００重量％の水を含有する。例えば、本発明の特定の実施形態では、約３００〜５００重量％の水の吸水が実現可能である。湿潤流体の例は、処理水または未処理水、例えば有機溶媒との含水混合物、あるいは例えば塩、タンパク質または多糖類を含む水溶液である。特に、湿潤流体は体液であり得る。
【０００８】
ノリッシュＩ型およびノリッシュＩＩ型光開始剤は、例えば、可視光または紫外線、電子ビーム、あるいはγ線照射を用いて本発明に係る親水性コーティング配合物を硬化させ、親水性コーティングを形成するために使用される。本明細書において、ノリッシュＩ型およびノリッシュＩＩ型光開始剤はいずれもフリーラジカル光開始剤であるが、開始ラジカルが形成される方法によって区別される。照射時に発色団の単分子結合開裂を受けて、重合を開始させるラジカルを発生する化合物は、ノリッシュＩ型またはホモリティック光開始剤と呼ばれる。ノリッシュＩＩ型光開始剤は、低分子量化合物またはポリマーであり得る適切な相乗剤からの水素引抜きによって間接的にラジカルを発生する。
【０００９】
式（１）：
【化１】
0005587612.tif 000002
によって示されるように、照射時に単分子結合開裂を受ける化合物は、ノリッシュＩ型またはホモリティック光開始剤と呼ばれる。
【００１０】
官能基の性質およびカルボニル基に対する分子内のその位置に依存して、フラグメンテーションは、カルボニル基に隣接する結合において（α開裂）、β位の結合において（β開裂）、あるいは特に弱い結合（Ｃ−Ｓ結合またはＯ−Ｏ結合のような）の場合には他の離れた位置において起こり得る。光開始剤分子における最も重要なフラグメンテーションは、アルキルアリールケトンのカルボニル基とアルキル残基との間の炭素−炭素結合のα−開裂であり、これは、ノリッシュＩ型反応として知られている。
【００１１】
光開始剤が、励起状態にある間に、第２の分子（共開始剤ＣＯＩ）と相互作用をして、式（２）によって示されるように二分子反応においてラジカルを発生すれば、光開始剤はノリッシュＩＩ型光開始剤と呼ばれる。一般に、ノリッシュＩＩ型光開始剤の２つの主な反応経路は、励起開始剤による水素引抜きまたは光誘起電子移動の後のフラグメンテーションである。二分子水素引抜きは、励起ジアリールケトンの典型的な反応である。光誘起電子移動はより一般的な過程であり、特定の種類の化合物に限定されない。
【化２】
0005587612.tif 000003
【００１２】
適切なノリッシュＩ型またはフリーラジカル光開始剤の例は、ベンゾイン誘導体、メチロールベンゾインおよび４−ベンゾイル−１，３−ジオキソラン誘導体、ベンジルケタール類、α，α−ジアルコキシアセトフェノン類、α−ヒドロキシアルキルフェノン類、α−アミノアルキルフェノン類、アシルホスフィンオキシド類、ビスアシルホスフィンオキシド類、アシルホスフィンスルフィド類、ハロゲン化アセトフェノン誘導体などである。適切なＩ型光開始剤の市販の例は、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ２９５９（２−ヒドロキシ−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルプロピオフェノン）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ６５１（ベンジルジメチルケタールまたは２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタノン、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  １８４（活性成分として１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニルケトン、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｄａｒｏｃｕｒ  １１７３（活性成分として２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ９０７（２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホリノプロパン−１−オン、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ３６９（活性成分として２−ベンジル−２−ジメチルアミノ−１−（４−モルホリノフェニル）−ブタン−１−オン、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＩＰ  １５０（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝、Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ）、Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＩＰ  １００Ｆ（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝および２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンのブレンド、Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ）、Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＴＯ４６（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニル−ホスフィンオキシドおよびメチルベンゾフェノン誘導体のブレンド、Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ）、アシルホスフィンオキシド、例えばＬｕｃｉｒｉｎ  ＴＰＯ（２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、ＢＡＳＦ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ８１９（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニル−ホスフィン−オキシド、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ  １７００（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシドおよび２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンの２５：７５％のブレンド、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）などである。Ｉ型光開始剤の混合物も使用することができる。
【００１３】
本発明に係る親水性コーティング配合物において使用することができるノリッシュＩＩ型光開始剤の例としては、芳香族ケトン、例えばベンゾフェノン、キサントン、ベンゾフェノンの誘導体（例えば、クロロベンゾフェノン）、ベンゾフェノンおよびベンゾフェノン誘導体のブレンド（例えば、Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ８１、４−メチル−ベンゾフェノンおよびベンゾフェノンの５０／５０ブレンド）、ミヒラーケトン、エチルミヒラーケトン、チオキサントンおよびＱｕａｎｔａｃｕｒｅ  ＩＴＸ（イソプロピルチオキサントン）のような他のキサントン誘導体、ベンジル、アントラキノン（例えば、２−エチルアントラキノン）、クマリン、あるいはこれらの光開始剤の化学誘導体または組み合わせが挙げられる。
【００１４】
好ましいのは、水溶性であるかあるいは水溶性になるように調整可能であるノリッシュＩ型およびノリッシュＩＩ型光開始剤であり、同様に好ましい光開始剤は、高分子光開始剤または重合可能な光開始剤である。
【００１５】
一般に、親水性コーティング配合物中の光開始剤の全重量は、乾燥コーティングの全重量を基準として０．２〜１０重量％の間であり、好ましくは０．８〜８重量％の間である。
【００１６】
以下、本出願において与えられる成分の百分率は全て、乾燥コーティング、すなわち親水性コーティング配合物を硬化させたときに形成される親水性コーティングの全重量を基準とする。
【００１７】
通常、ノリッシュＩ型光開始剤：ノリッシュＩＩ型光開始剤の重量比は、１０：１〜１：１０の間であり、好ましくは５：１〜１：５の間である。
【００１８】
親水性コーティング配合物は、骨格と、重合反応を受けることができる少なくとも２つの反応性部分とを含む支持ポリマーも含む。本明細書において、支持ポリマーは親水性官能基も含有し得る。
【００１９】
本発明の文脈の中では、ポリマーという用語は、２つ以上の繰り返し単位を含む分子のために使用される。特に、同じであっても異なっていてもよい２つ以上のモノマーで構成され得る。本明細書で使用される場合、この用語は、オリゴマーおよびプレポリマーを含む。通常、ポリマーは、約５００ｇ／ｍｏｌ以上、特に約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の数平均重量（Ｍｎ）を有するが、ポリマーが比較的小さいモノマー単位で構成される場合には、Ｍｎはより低いこともある。本明細書において、そして以下において、Ｍｎは、場合によりサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）と組み合わせて光散乱によって決定されるＭｎであると定義される。
【００２０】
支持網は、前記支持ポリマーの硬化時に形成することができる。支持ポリマーの反応性部分は、アルケン、アミノ、アミド、スルフヒドリル（ＳＨ）、不飽和エステル（アクリレートおよびメタクリレートなど）、不飽和エーテル、不飽和アミド、ならびにアルキド／ドライ樹脂などのラジカル反応性基からなる群から選択され得る。支持ポリマーは、骨格と、上記の反応性部分の少なくとも１つとを有する。支持ポリマーの骨格は、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエポキシド、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル、ポリオキサゾリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリオルトエステルおよびアルキドコポリマーのようなポリエステル、ポリペプチド、またはセルロースおよびデンプンなどの多糖類、あるいは上記の任意の組み合わせからなる群から選択され得る。特に、不飽和エステル、アミドまたはエーテル、チオールまたはメルカプタン基を有するポリマーは、本発明において適切に使用することができる。
【００２１】
好ましくは、支持ポリマーは、約７５０〜２０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、より好ましくは約１，０００〜約１５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約１，１００〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、特に約１，２００〜約７，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、より特別には約１，４００〜約５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する。比較的高い分子量の支持ポリマー、すなわち約７５０ｇ／ｍｏｌよりも大きい、好ましくは約１，０００ｇ／ｍｏｌよりも大きい分子量を有する支持ポリマーを用いる利点は、比較的粗い支持網が形成され得ることである。このような比較的粗い支持網はより容易に膨潤し、それと共に、より高い潤滑性および／または改善された乾燥時間を有するコーティングを提供するであろう。
【００２２】
支持ポリマーの１分子あたりの反応性基の平均数は、好ましくは、約１．２〜約６４の範囲、より好ましくは約１．２〜約１６の範囲、最も好ましくは約１．２〜約８の範囲である。これは、少なくとも２つの反応性部分を含む支持ポリマー分子は別として、１つの反応性部分を含む支持ポリマー分子、すなわち単官能性ポリマーも存在し得ることを意味する。また単官能性支持ポリマーは、形成された支持網の一部であってもよい。
【００２３】
支持ポリマーは、乾燥コーティングの全重量を基準として、１重量％よりも多く、例えば１０％よりも多く、２０重量％よりも多く、３０重量％よりも多く、または４０重量％よりも多く使用することができる。支持ポリマーは親水性コーティング配合物中に９０重量％まで存在することができるが、大抵、支持ポリマーは、乾燥コーティングの全重量を基準として５０または６０重量％までで使用されるであろう。
【００２４】
本発明に係る親水性コーティング配合物は、高分子電解質も含む。本明細書において、高分子電解質は、構成単位を含む巨大分子で構成される高分子量の線状、分枝状または架橋ポリマーであり、高分子電解質が潤滑性コーティング中にある場合には、構成単位の５〜１００％がイオン化基を含有すると理解される。本明細書において、構成単位は、例えば繰り返し単位であり、例えばモノマーであると理解される。高分子電解質は、本明細書では、１つの種類の巨大分子で構成される１つの種類の高分子電解質を指すこともあるが、異なる種類の巨大分子で構成される２つ以上の異なる種類の高分子電解質を指すこともある。
【００２５】
高分子電解質の存在は、親水性コーティングの乾燥時間を改善するために特に有利である。本明細書において、乾燥時間は、親水性コーティングを含む機器が湿潤流体（機器が貯蔵および／または湿潤にされていた）から取り出された後に親水性コーティングが戸外で潤滑性のままである期間であると定義される。改善された乾燥時間を有する親水性コーティング、すなわち親水性コーティングが潤滑性のままである期間がより長い親水性コーティングは、体内に挿入する前に、あるいは例えば粘膜または静脈と接触するときに体内で、水を失って乾燥する傾向が低くなるであろう。これは、潤滑性コーティングを含む機器が体内に挿入または体内から除去される際に複雑な状況をもたらし得る。乾燥時間は、ＨＦＴにおいてカテーテルが空気にさらされた時間に応じた摩擦をグラムで測定することによって決定することができる。
【００２６】
適切な高分子電解質を選択する場合に考慮すべき事柄は、水性媒体中でのその溶解度および粘度、その分子量、その電荷密度、コーティングの支持網との親和性、ならびにその生体適合性である。本明細書において、生体適合性は、生きている哺乳類の組織において毒性、有害性または免疫応答を生じないことによる生物学的な適合性を意味する。
【００２７】
移行性の低下のために、高分子電解質は、好ましくは、場合によりサイズ排除クロマトグラフィと組み合わせて光散乱によって決定できるように、少なくとも約１０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリマーである。比較的高い分子量の高分子電解質は、乾燥時間の増大および／またはコーティングからの移行の低下のために好ましい。高分子電解質の重量平均分子量は、好ましくは少なくとも２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは少なくとも約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に約２００，０００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上である。コーティングの適用を容易にするために、平均重量は、１０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、特に５００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、より特別には３００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であることが好ましい。
【００２８】
高分子電解質中に存在し得るイオン化基の例は、アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、カルボキシラート基、スルファート基、スルフィン酸基、スルホン酸基、ホスファート基、およびホスホン酸基である。このような基は、水との結合において非常に有効である。本発明の一実施形態では、高分子電解質は、金属イオンも含む。金属イオンは水に溶解されると水分子と錯体化し、水イオン（ａｑｕａ  ｉｏｎ）［Ｍ（Ｈ２Ｏ）ｘ］ｎ＋（式中、ｘは配位数、ｎは金属イオンの電荷である）を形成し、従って水との結合において特に有効である。高分子電解質中に存在し得る金属イオンは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋などのアルカリ金属イオン、あるいはＣａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属イオンである。特に、高分子電解質が第４級アミン塩、例えば第４級アンモニウム基を含む場合、アニオンが存在し得る。このようなアニオンは、例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−およびＦ−などのハロゲン化物であり、そしてまた、スルファート、ニトラート、カルボナートおよびホスファートでもあり得る。
【００２９】
適切な高分子電解質は、例えば、アクリル酸のホモポリマーおよびコポリマーの塩、メタクリル酸のホモポリマーおよびコポリマーの塩、マレイン酸のホモポリマーおよびコポリマーの塩、フマル酸のホモポリマーおよびコポリマーの塩、スルホン酸基を含むモノマーのホモポリマーおよびコポリマーの塩、第４級アンモニウム塩を含むモノマーのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにこれらの混合物および／または誘導体である。適切な高分子電解の例は、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）塩、例えばポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−メタクリル酸）塩、例えばポリ（アクリルアミド−ｃｏ−メタクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）塩、例えばポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−メタクリル酸）塩、例えばポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−メタクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（アクリル酸）塩、例えばポリ（アクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸）塩、例えばポリ（メタクリル酸）ナトリウム塩、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−マレイン酸）塩、例えばポリ（アクリル酸−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−マレイン酸）塩、例えばポリ（メタクリル酸−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸）塩、例えばポリ（アクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩、ポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸）塩、例えばポリ（メタクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩、ポリ（アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）塩、ポリ（４−スチレンスルホン酸）塩、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ジアルキルアンモニウムクロリド）、４級化ポリ［ビス−（２−クロロエチル）エーテル−ａｌｔ−１，３−ビス［３−（ジメチルアミノ）プロピル］尿素］、ポリアリルアンモニウムホスファート、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（トリメチレンオキシエチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ジメチルドデシル（２−アクリルアミドエチル）アンモニウムブロミド）、ポリ（２−Ｎメチルピリジニウムエチレンヨウ素）、ポリビニルスルホン酸、ならびにポリ（ビニル）ピリジン、ポリエチレンイミン、およびポリリジンの塩である。
【００３０】
本発明において使用するために特に適切な高分子電解質は、ランダムコポリマーでもブロックコポリマーでもよい共重合体高分子電解質であり、前記共重合体高分子電解質は少なくとも２つの異なる種類の構成単位を含むコポリマーであり、少なくとも１つの種類の構成単位はイオン化可能またはイオン化基を含み、少なくとも１つの種類の構成単位はイオン化可能またはイオン化基を含まない。本明細書において、「イオン化可能」は、中性水溶液中、すなわち、６〜８の間のｐＨを有する溶液中でイオン化可能であると理解される。このような共重合体高分子電解質の一例は、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）塩である。
【００３１】
本発明に係る親水性コーティング組成物は、通常、乾燥コーティングの全重量を基準として、１〜９０重量％、３〜５０重量％、５〜３０重量％、または１０〜２０重量％の高分子電解質を含む。
【００３２】
本発明の一実施形態では、親水性コーティング配合物は、さらに、非イオン性親水性ポリマーを含んでもよい。本明細書において、非イオン性親水性ポリマーは、構成単位を含む巨大分子で構成される高分子量の線状、分枝状または架橋ポリマーであり、親水性ポリマーが潤滑性コーティング中にある場合には、構成単位の５％未満がイオン化基を含有すると理解される。
【００３３】
親水性ポリマーはコーティングに親水性を提供することができ、合成されても生物に由来してもよく、両方のブレンドまたはコポリマーでもあり得る。親水性ポリマーとしては、ポリ（ラクタム）、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリウレタン、アクリル酸およびメタクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、無水マレイン酸系コポリマー、ポリエステル、ビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ポリ（カルボン酸）、ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、セルロース、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ポリペプチド、例えばコラーゲン、フィブリン、およびエラスチン、多糖類、例えばキトサン、ヒアルロン酸、アルギナート、ゼラチン、およびキチン、ポリエステル、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、およびポリカプロラクトン、ポリペプチド、例えばコラーゲン、アルブミン、オリゴペプチド、ポリペプチド、短鎖ペプチド、タンパク質、ならびにオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
一般に、親水性ポリマーは、約８，０００〜約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは約２０，０００〜約３，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、そしてより好ましくは約２００，０００〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
【００３５】
本発明の一実施形態では、親水性ポリマーは、乾燥コーティングの全重量を基準として、１重量％よりも多く、例えば１０重量％よりも多く、２０重量％よりも多く、または３０重量％よりも多く使用することができる。親水性ポリマーは９５重量％まで存在することができるが、大抵、親水性ポリマーは、乾燥コーティングの全重量を基準として５０、６０、７０または８０重量％までで使用されるであろう。
【００３６】
親水性コーティング配合物において、支持ポリマーに対する高分子電解質および親水性ポリマーの全重量の重量比は、例えば、１０：９０〜９０：１０の間（２５：７５〜７５：２５の間、または６０：４０〜４０：６０の間など）で変化し得る。
【００３７】
本発明は、基材に塗布されて硬化されたときに親水性コーティングをもたらす親水性コーティング配合物に関する。本明細書において、親水性コーティング配合物は、液体親水性コーティング配合物、例えば、液体媒体を含む溶液または分散液を指す。本明細書において、表面における親水性コーティング配合物の塗布を可能にする液体媒体はいずれも十分であろう。液体媒体の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはそれぞれの異性体のようなアルコールおよびこれらの水性混合物、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ならびにこれらの水性混合物または乳濁液、あるいは水である。親水性コーティング配合物はさらに、硬化したときに親水性コーティングに転換され、従って硬化後も親水性コーティング中に残存する成分を含む。本明細書において、硬化は、物理的または化学的な硬化、あるいは任意の方法、例えば加熱、冷却、乾燥、結晶化による凝固、あるいは放射線硬化または加熱硬化などの化学反応の結果としての硬化を指すと理解される。硬化状態において、例えば、紫外線または電子ビーム放射を用いることによって、親水性コーティング配合物中の成分の全てまたは一部は架橋されて、成分の全てまたは一部の間に共有結合を形成することができる。しかしながら、硬化状態において、成分の全てまたは一部は、イオン結合、双極子−双極子型相互作用による結合、あるいはファンデルワールス力または水素結合による結合を形成してもよい。
【００３８】
「硬化させる」という用語は、堅固なまたは固体のコーティングが形成されるように配合物を処理する任意の方法を含む。特に、この用語は、親水性ポリマーがさらに重合し、グラフトポリマーを形成するようにグラフトが提供され、そして／あるいは架橋ポリマーを形成するように架橋される処理を含む。
【００３９】
また本発明は、本発明に係る親水性コーティング配合物を基材に塗布して、それを硬化させることによって得られる親水性コーティングにも関する。本発明はさらに、前記親水性コーティングに湿潤流体を適用することによって得られる潤滑性コーティングと、潤滑性コーティングにおいてその耐摩耗性を改善するためのノリッシュＩ型およびノリッシュＩＩ型光開始剤の使用とに関する。さらに、本発明は、本発明に係る少なくとも１つの親水性コーティングを含む物品、特に医療機器または医療機器部品と、基材上に本発明に係る親水性コーティングを形成する方法とに関する。
【００４０】
親水性コーティングは、高分子電解質と、場合により親水性ポリマーと、支持ポリマーから形成される親水性支持網であり得る支持網とを含む。前記親水性コーティングは、高分子電解質と、場合により親水性ポリマーと、支持ポリマーと、ノリッシュＩ型光開始剤と、ノリッシュＩＩ型光開始剤とを含む親水性コーティング配合物を硬化させることによって形成される。好ましくは、高分子電解質および／または支持網は、互いに共有結合および／または物理的に結合され、そして／あるいは捕捉されて、硬化後にポリマー網を形成する。親水性ポリマーが存在する場合、これも、他の成分の１つまたは複数に共有結合および／または物理的に結合され、そして／あるいは捕捉されて、硬化後にポリマー網を形成し得る。
【００４１】
高分子電解質、場合により親水性ポリマーおよび／または支持ポリマーが親水性コーティング内でポリマー網の一部として共有結合および／または物理的に結合されているという事実は、例えば医療機器に被覆される場合に、高分子電解質および親水性ポリマー（存在する場合）が親水性コーティングの環境内に漏出しないという利点を有する。これは、医療機器がヒトまたは動物の体内にある場合に特に有用である。
【００４２】
本発明の一実施形態では、高分子電解質は湿潤流体中に存在し、本発明に係る親水性コーティングを湿潤させる際に親水性コーティング内に導入される。これは、流体内に入れられた親水性コーティングを有する医療機器、あるいは親水性コーティングが高分子電解質を含有する別の湿潤流体中で湿潤される医療機器のために特に有用である。従って、本発明は潤滑性コーティングを調製するためのコーティング系にも関し、前記コーティング系は、本発明に係るコーティング配合物と、高分子電解質を含む湿潤流体とを含む。
【００４３】
本発明の一実施形態では、本発明に係る親水性コーティング配合物はさらに、コーティングの表面特性を改善することができる少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤は、洗浄剤成分の最も重要な群である。一般に、これらは、親水性または水溶性増強官能基に結合した疎水性部分（通常は長いアルキル鎖）で構成された水溶性界面活性剤である。界面活性剤は、分子の親水性部分に存在する電荷（水溶液中で解離した後）に従って分類することができる：イオン性界面活性剤、例えばアニオン性またはカチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤。イオン性界面活性剤の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、コール酸ナトリウム、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、ラウリルジメチルアミン−オキシド（ＬＤＡＯ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩およびデオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ＴＲＩＴＯＮＴＭＢＧ−１０界面活性剤およびＴＲＩＴＯＮ  ＣＧ−１１０界面活性剤などのアルキルポリグルコシド、ＴＥＲＧＩＴＯＬＴＭＴＭＮシリーズなどの分枝状第２級アルコールエトキシラート、ＴＥＲＧＩＴＯＬ  Ｌシリーズ、およびＴＥＲＧＩＴＯＬ  ＸＤ、ＸＨ、ならびにＸＪ界面活性剤などのエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー、ＴＥＲＧＩＴＯＬ  ＮＰシリーズなどのノニルフェノールエトキシラート、ＴＲＩＴＯＮ  Ｘシリーズなどのオクチルフェノールエトキシラート、ＴＥＲＧＩＴＯＬ  １５−Ｓシリーズなどの第２級アルコールエトキシラート、ならびにＴＲＩＴＯＮ  ＣＡ界面活性剤、ＴＲＩＴＯＮ  Ｎ−５７界面活性剤、ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−２０７界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＴｗｅｅｎ  ２０などの特殊アルコキシラートが挙げられる。
【００４４】
上記の実施形態において、通常、乾燥コーティングの全重量を基準として０．００１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の界面活性剤を適用することができる。
【００４５】
本発明の一実施形態では、本発明に係る親水性コーティング配合物はさらに、コーティングの柔軟性を高めることができる少なくとも１つの可塑剤を含み、これは、被覆すべき物体が使用中に曲がる可能性がある場合に好ましいことがある。前記可塑剤は、乾燥コーティングの全重量を基準として、約０．０１重量％〜約１５重量％、好ましくは約１重量％〜約５．０重量％の濃度で親水性コーティング配合物中に含まれ得る。適切な可塑剤は、高沸点化合物、好ましくは大気圧で２００℃よりも高い沸点を有し、硬化後にコーティング中に均一に溶解および／または分散したままである傾向を有する化合物である。適切な可塑剤の例は、デカノール、グリセロール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ならびに／あるいはプロピレングリコールおよび／または脂肪酸とのコポリマーなどの、モノおよびポリアルコールならびにポリエーテルである。
【００４６】
本発明に係る親水性コーティングは、物品上に被覆することができる。親水性コーティングは、様々な形状および材料から選択され得る基材上に被覆することができる。基材は、多孔質、非多孔質、平滑、粗面、平坦または非平坦などの材質を有し得る。基材は、親水性コーティングをその表面に支持する。親水性コーティングは、基材の全領域または選択された領域に存在することができる。親水性コーティングは、フィルム、シート、棒、チューブ、成形部品（規則的または不規則な形状）、繊維、布帛、および粒子を含む様々な物理的形態に適用することができる。本発明において使用するために適切な表面は、多孔性、疎水性、親水性、着色性、強度、柔軟性、透過性、伸び、耐摩耗性および引裂抵抗などの所望の特性を提供する表面である。適切な表面の例は、例えば、金属、プラスチック、セラミック、ガラスおよび／または複合体からなる表面、あるいはこれらを含む表面である。親水性コーティングは前記表面に直接適用されてもよいし、あるいは前処理またはコーティングが親水性コーティングの基材への接着を助けるように設計されている場合には、前処理または被覆された表面に適用されてもよい。
【００４７】
本発明の一実施形態では、本発明に係る親水性コーティングは、生物医学的基材上に被覆される。生物医学的基材は、一部には、医療分野、ならびに生細胞および生物系の研究分野を指す。これらの分野としては、診断、治療、および実験人間医学、獣医学、ならびに農業が挙げられる。医療分野の例としては、眼科学、整形外科学、および補綴学、免疫学、皮膚科学、薬理学、ならびに外科学が挙げられ、研究分野の非限定的な例としては、細胞生物学、微生物学、および化学が挙げられる。「生物医学的」という用語は、その源に関わらず、（ｉ）生体内で生物学的応答を媒介する、（ｉｉ）生体外アッセイまたは他のモデル、例えば免疫学的または薬理学的アッセイにおいて活性である、あるいは（ｉｉｉ）細胞または生物体内で見ることができる、化学物質および化学物質の組成物も指す。また「生物医学的」という用語は、クロマトグラフィ、浸透、逆浸透、およびろ過の過程を伴うものなどの分離科学も指す。生物医学的物品の例としては、研究道具、工業用および消費者用途が挙げられる。生物医学的物品としては、分離物品、植込み型の物品、および眼科物品が挙げられる。眼科物品としては、ソフトおよびハードコンタクトレンズ、眼内レンズ、ならびに眼または周囲組織と接触する鉗子、開創器、または他の外科道具が挙げられる。好ましい生物医学的物品は、酸素に対して非常に透過性であるケイ素含有ヒドロゲルポリマーから製造されるソフトコンタクトレンズである。分離物品としては、フィルタ、浸透および逆浸透膜、および透析膜、ならびに人工皮膚または他の膜などのバイオ表面が挙げられる。植込み型物品としては、カテーテル、および人口骨のセグメント、関節、または軟骨が挙げられる。物品は、２つ以上のカテゴリーに入ることもあり、例えば、人工皮膚は多孔質の生物医学的物品である。細胞培養物品の例は、組織細胞培養または細胞培養の過程で使用されるガラスビーカー、プラスチックペトリ皿、および他の器具である。細胞培養物品の好ましい例は、粒子マイクロキャリヤの形状、多孔性、および密度を制御して性能を最適化することができる固定化細胞バイオリアクターにおいて使用されるバイオリアクターマイクロキャリヤ、シリコーンポリマーマトリックスである。理想的には、マイクロキャリヤは、化学的または生物学的分解、高衝撃応力、機械的応力（撹拌）、および繰り返される蒸気または化学滅菌に耐性である。シリコーンポリマーに加えて、他の材料も適切であり得る。また本発明は、親水性、湿潤性、またはウィッキング物品が所望される、食品産業、用紙印刷産業、病院用品、おむつおよび他のライナー、ならびに他の分野において適用することもできる。
【００４８】
医療機器は、植込み型機器または体外機器であり得る。機器は、短期の一時使用または長期の永久移植であり得る。特定の実施形態では、適切な機器は、心拍障害、心不全、弁疾患、血管疾患、糖尿病、神経疾患および障害、整形外科、脳外科、腫瘍学、眼科学、およびＥＮＴ手術において医学療法および／または診断を提供するために通常使用されるものである。
【００４９】
医療機器の適切な例としては、ステント、ステントグラフト、吻合コネクタ、合成パッチ、リード、電極、針、ガイドワイヤ、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成術バルーン、創傷ドレイン、シャント、チューブ、点滴スリーブ、尿道インサート、ペレット、インプラント、血液酸素供給器、ポンプ、血管グラフト、血管アクセスポート、心臓弁、弁形成リング、縫合、止血鉗子、外科用ステープル、ペースメーカー、植込み型除細動器、神経刺激装置、整形外科用機器、脳脊髄液シャント、植込み型薬物ポンプ、脊髄ケージ、人工椎間板、髄核のための置換機器、耳用チューブ、眼内レンズおよび低侵襲手術で使用される任意のチューブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明で使用するのに特に適している物品としては、カテーテル、例えば間欠カテーテル、バルーンカテーテル、ＰＴＣＰカテーテル、ステント送達カテーテル、ガイドワイヤ、ステント、シリンジ、金属およびプラスチックインプラント、コンタクトレンズならびに医療用チューブなどの医療機器または部品が挙げられる。
【００５１】
親水性コーティング配合物は、例えばディップコーティングによって基材に塗布することができる。他の塗布方法としては、スプレー、洗浄、蒸着、ブラシ、ローラー、および当該技術分野において知られている他の方法が挙げられる。
【００５２】
親水性コーティング中のイオン性基またはイオン化可能基の濃度、および本発明に係る親水性コーティングの厚さは、高分子電解質の種類、親水性コーティング配合物中の高分子電解質濃度、浸漬時間、引出し速度、親水性コーティング配合物の粘度、およびコーティング工程数を変更することによって制御することができる。通常、基材上の親水性コーティングの厚さは０．１〜３００μｍ、好ましくは０．５〜１００μｍ、より好ましくは１〜３０μｍの範囲である。
【００５３】
本発明はさらに、水系液体で湿潤されたときに低摩擦係数を有する親水性コーティングを基材上に形成する方法に関し、前記親水性コーティングは、高分子電解質を含む。
【００５４】
親水性コーティングを基材上に適用するために、プライマーコーティングを用いて、親水性コーティングと基材との間の結合を提供することができる。プライマーコーティングは、一次コーティング、ベースコートまたはタイコートと呼ばれることが多い。前記プライマーコーティングは、例えば国際公開第０２／１００５９号パンフレットに記載されるように、親水性コーティングの所与の基材への接着を容易にするコーティングである。プライマーコーティングと親水性コーティングとの間の結合は、共有結合またはイオン結合、水素結合、物理吸着またはポリマー絡合いのために起こり得る。これらのプライマーコーティングは溶媒系、水系（ラテックスまたは乳濁液）または無溶媒でよく、線状、分枝状および／または架橋成分を含むことができる。使用され得る典型的なプライマーコーティングは、例えばポリエーテルスルホン、ポリウレタン、ポリエステル（例えば米国特許第６，２８７，２８５号明細書に記載されるようなポリアクリレートを含む）、ポリアミド、ポリエーテル、ポリオレフィン、および上記ポリマーのコポリマーを含む。
【００５５】
特に、プライマーコーティングは支持ポリマー網を含み、支持網は場合により、国際公開第２００６／０５６４８２Ａ１号パンフレットに記載されるように、支持ポリマー網内で絡み合った官能性親水性ポリマーを含む。プライマーコーティングの配合に関する情報は、参照によって本明細書に援用される。
【００５６】
上記のプライマーコーティングは、特に、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、シリコーン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびエチレン−プロピレンゴム（例えば、ＥＰＤＭ）などのポリオレフィン、またはほぼ同じまたはより低い親水性を有する表面において、ポリラクタム、特にＰＶＰおよび／または別の上記に示した親水性ポリマーなどの親水性ポリマーを含むコーティングの接着性を改善するために特に有用である。
【００５７】
一般に、プライマーコーティングの厚さに関して制限はないが、通常、厚さは５μｍ未満、２μｍ未満、または１μｍ未満である。
【００５８】
実施形態において、物品の表面は、提供すべきコーティングの接着性を改善するために、酸化的、光酸化的および／または極性化表面処理、例えば、プラズマおよび／またはコロナ処理にさらされる。適切な条件は当該技術分野において知られている。
【００５９】
本発明の配合物の適用は、任意の方法で行うことができる。硬化条件は、光開始剤およびポリマーのための既知の硬化条件に基づいて決定する、あるいは通常通りに決定することができる。
【００６０】
一般に、硬化は、物品の機械特性または別の特性が許容できない程度まで悪影響を受けない限り、基材に応じて任意の適切な温度で実行することができる。
【００６１】
電磁放射の強度および波長は、選択された光開始剤に基づいて、通常通りに選択することができる。特に、スペクトルの紫外、可視またはＩＲ部分において適切な波長を使用することができる。
【００６２】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるであろう。
【００６３】
［実施例］
以下に記載されるようにプライマーコーティング配合物を調製した。
【００６４】
［プライマーコーティング配合物（実施例１および２ならびに比較実験ＡおよびＢ］
【００６５】
【表１】
0005587612.tif 000004
【００６６】
上記の成分を褐色ガラスフラスコに添加し、室温で一晩（約１６時間）混合した。翌朝、プライマー配合物は７ｍＰａ．ｓの粘度を有する均質な液体であった。本明細書では、粘度は、２５℃においてコーン番号１と組み合わせてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＣＡＰ１０００、ｖ．１．２で測定した。
【００６７】
Ｈａｒｌａｎｄ  １７５−２４  ＰＣＸコーターを用いて、上記のプライマーコーティング配合物を、外径０．０３４インチ（０．８６ｍｍ）を有するＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３カテーテルチューブ（シャフト）に塗布した。表１に記載されるように適用パラメータを用いた。
【００６８】
【表２】
0005587612.tif 000005
【００６９】
［ＰＴＧＬ１０００（Ｔ−Ｈ）２の合成］
乾燥不活性雰囲気中で、トルエンジイソシアナート（ＴＤＩまたはＴ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％純度、８７．１ｇ、０．５ｍｏｌ）、Ｉｒｇａｎｏｘ  １０３５（Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．５８ｇ、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡまたはＨ）に対して１重量％）およびスズ（ＩＩ）２−エチルヘキサノアート（Ｓｉｇｍａ、９５％純度、０．２ｇ、０．５ｍｏｌ）を１リットルフラスコ内に入れ、３０分間攪拌した。氷浴を用いて反応混合物を０℃に冷却した。ＨＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６％純度、５８．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を３０分間で滴下添加し、その後氷浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。３時間後、反応が完了した。ポリ（２−メチル−１，４−ブタンジオール）−ａｌｔ−ポリ（テトラメチレングリコール）（ＰＴＧＬ１０００、Ｈｏｄｏｇａｙａ、Ｍｎ＝１０００ｇ／ｍｏｌ、２５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を３０分間で滴下添加した。続いて、反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間攪拌すると、ＧＰＣ（ＨＥＡの完全な消費を示す）、ＩＲ（ＮＣＯ関連のバンドが示されない）およびＮＣＯ滴定（０．０２重量％未満のＮＣＯ含量）で示されるように、反応が完了した。
【００７０】
［実施例１］
ノリッシュＩ型（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ２９５９）およびノリッシュＩＩ型（ベンゾフェノン）光開始剤の両方を含む親水性コーティング配合物（１）を調製した。
【００７１】
【表３】
0005587612.tif 000006
【００７２】
［比較実験Ａ］
比較のために、ノリッシュＩＩ型光開始剤を用いずに親水性コーティング配合物Ａを調製した。
【００７３】
【表４】
0005587612.tif 000007
【００７４】
実施例１および比較実験Ａの上記の成分を褐色ガラスフラスコに添加し、室温で一晩（約１６時間）混合した。翌朝、親水性コーティング配合物は表２に示される粘度を有する均質な液体であった。本明細書では、粘度は、２５℃においてコーン番号１と組み合わせてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＣＡＰ１０００、ｖ．１．２で測定した。
【００７５】
［ＰＥＧ４０００ＤＡの合成］
１５０ｇ（７５ｍｍｏｌのＯＨ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ  Ｕｌｔｒａ（Ｆｌｕｋａ）、ＯＨ価２８．０２ｍｇＫＯＨ／ｇ、４９９．５ｍｅｗ／ｋｇ、Ｍｎ＝４００４ｇ／ｍｏｌ）を窒素雰囲気中４５℃で３５０ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した。ラジカル安定剤として０．２ｇ（０．１５重量％）のＩｒｇａｎｏｘ  １０３５を添加した。得られた溶液を一晩共沸蒸留（５０℃、７０ｍｂａｒ）し、４Åの分子ふるい上に凝縮したトルエンを導いた。ＰＥＧの各バッチについて、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第４版、段落２．５．３、ヒドロキシル価、１０５頁に記載される方法に従って実施されるＯＨ滴定によってＯＨ価を正確に決定した。これにより、添加すべき塩化アクリロイルの量を計算し、反応中のアクリル酸エステル化度を決定することが可能になる。９．１ｇ（９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを反応混合物に添加した後、５０ｍｌのトルエン中に溶解した８．１５ｇ（９０ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを１時間で滴下添加した。トリエチルアミンおよび塩化アクリロイルは無色の液体であった。反応混合物を窒素雰囲気中４５℃で２〜４時間攪拌した。反応中、温度は４５℃に保持し、ＰＥＧの結晶化を防止した。転化率を決定するために、サンプルを反応混合物から取り出し、乾燥させ、重水素化クロロホルム中に溶解した。無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を添加し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。ＴＦＡＡは残存するヒドロキシル基と反応してトリフルオロ酢酸エステルを形成し、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて容易に検出することができる（トリフルオロ酢酸基のα位のメチレンプロトンの三重項シグナル（ｇ、４．４５ｐｐｍ）は、アクリル酸エステルのα位のメチレン基のシグナル（ｄ、４．３ｐｐｍ）とは明確に区別することができる）。アクリル酸エステル化度が９８％未満の場合、さらに１０ｍｍｏｌの塩化アクリロイルおよびトリエチルアミンを反応混合物に添加し、１時間反応させた。アクリル酸エステル化度が９８％よりも高ければ、温かい溶液をろ過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。約３００ｍｌのトルエンを真空下で除去した（５０℃、２０ｍｂａｒ）。残存する溶液を、加熱した滴下漏斗中で４５℃に保持し、１リットルのジエチルエーテル（氷浴中で冷却）中に滴下添加した。エーテル懸濁液を１時間冷却してから、ろ過によってＰＥＧ４０００ＤＡを得た。生成物を減圧した空気雰囲気（３００ｍｂａｒ）中、室温で一晩乾燥させた。収率：８０〜９０％、白色結晶。
【００７６】
実施例１および比較実験Ａの親水性コーティング配合物を、Ｈａｒｌａｎｄ  １７５−２４ＰＣＸコーターを用いて、プライマーコーティングを有するＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３シャフトに塗布した。使用した関連の適用条件は表２に示される。
【００７７】
【表５】
0005587612.tif 000008
【００７８】
Ｐｅｂａｘカテーテルシャフトの被覆長さは、プライマーコーティングおよび親水性コーティングについて２７ｃｍであった。
【００７９】
平均して、ＰＣＸコーターにおける紫外光強度は、検出器ＳＥＤ００５＃９８９およびフィルタＷＢＳ３２０＃２７７９４と組み合わせてＨａｒｌａｎｄ  ＵＶＲ３３５（ＩＬ１４００）露出器で測定して、２５０〜４００ｎｍの間で６０ｍＷ／ｃｍ２である。プライマーコーティングは紫外光に１５秒間露光したが、トップコートは紫外光に３６０秒間露光した。これは、それぞれ０．９Ｊ／ｃｍ２および２１．６Ｊ／ｃｍ２の紫外線量に相当する。適用中、温度は２１℃であり、相対湿度は５０％であった。適用したコーティングパラメータについては表３が参照される。
【００８０】
【表６】
0005587612.tif 000009
【００８１】
被覆カテーテルシャフトを、以下に記載されるような粒子放出試験において試験した。
【００８２】
［粒子放出試験のためのサンプル調製］
１０ｇのコンゴレッド（Ｃｏｎｇｏ−ｒｅｄ）を秤量し、メスフラスコ内で１ＬのミリＱ純水中に溶解した。得られた１重量％のコンゴレッド溶液を用いて、被覆ＰｅｂａｘＴＭカテーテルシャフト上の親水性コーティングを染色した。被覆カテーテルシャフトをこの溶液中に３０分間含浸させた。被覆カテーテルシャフトを１５分間空気乾燥させた。再度純水中での湿潤を実施して、過剰のコンゴレッドを除去した。ここで、被覆カテーテルシャフトを、粘着性を示さない程度まで再度空気乾燥させた（約１時間）。コンゴレッド着色した被覆カテーテルシャフトを以下に記載される摩耗試験にさらした。
【００８３】
［粒子放出摩耗試験（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｅａｒ  ｔｅｓｔ）］
粒子放出摩耗試験は、１０Ｎ  ＫＡＰ−Ｚロードセルを有するＺｗｉｃｋ  １４７４  ＺｍａｒｔＰｒｏ引張試験機（以下、「Ｚｗｉｃｋ引張試験機」と称する、図１を参照）において実行した。以下の材料および構成を用いた：
−  各被覆カテーテルシャフト内側の補強コアワイヤとしてとしての、９５０ｍｍの０．０２２インチ（０．５６ｍｍ）Ｎｉｔｉｎｏｌ  ＳＥ金属ガイドワイヤ（直径０．００２２インチ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ）。
−  摩耗試験のための外側の反対表面としての、６２５ｍｍの上部のＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｐｒｏ−Ｆｌｏ  ６Ｆ  ピグテール２．００ｍｍ、１１０ｃｍ、心血管造影カテーテル（以下、「Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテル」、または図１では「Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテル」と称する）。近位端部のコネクタを用いてシリンジに接続した。
−  ６０ｍｌのミリＱ水。
−  Ｚｗｉｃｋ  １４７４  ＺｍａｒｔＰｒｏ引張試験機における外側カテーテルを支持するためのモールド。モールドは、φ４０ｍｍの１８０℃の湾曲を有する。
−  上記のような１５０ｍｍの被覆カテーテルシャフト（図１では、「着色ＣＶカテーテルシャフト」）。
【００８４】
Ｎｉｔｉｎｏｌガイドワイヤの端部から（ロードセルから）２００ｍｍに、Ｌｏｃｔｉｔｅを用いて被覆カテーテルシャフトをＮｉｔｉｎｏｌガイドワイヤに接着して、試験中に被覆カテーテルシャフトの滑りを防止した。これにより、被覆カテーテルシャフトは、試験構成（図１を参照）内に挿入する際にφ４０ｍｍの湾曲に入る直前に配置されることが保証された。被覆カテーテルシャフトをミリＱ水中に３０秒間入れて、親水性コーティングの適切な湿潤を保証した。サンプルの３０秒間の湿潤中、コンゴレッド指示薬は一部水中に溶解した。Ｎｉｔｉｎｏｌガイドワイヤおよび接着した被覆カテーテルシャフトを、真直ぐの予め湿潤されたＰｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテル内にカテーテルの入口部分で挿入した。Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルおよび挿入された被覆カテーテルシャフトを、４０ｍｍの特定の１８０°の湾曲を有するポリマー支持モールド内に入れ、余分なミリＱ水を注意深くＰｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテル内に流して、内部空間の完全な湿潤を保証した。
【００８５】
ポリマーモールド、および挿入された被覆カテーテルシャフトを含むＰｒｏ−ＦｌｏガイディングカテーテルをＺｗｉｃｋ引張試験機内に配置し、モールド上部の３５０ｍｍ上部に配置したロードセルにクランプによって取り付けた。カテーテルシャフトの末端部分は、このとき、摩擦（および摩耗）が主として生じる湾曲部に入る直前のＰｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルの内部にあった。
【００８６】
Ｚｗｉｃｋ引張試験機を用いて、２００ｍｍ／分の速度で、１００ｍｍの長さにわたって被覆カテーテルシャフトを挿入し、同じ長さにわたって引き出した。１回の挿入および引出しは１サイクルと定義される。各サンプルに５サイクルの間の試験を行った。
【００８７】
［粒子の捕集］
上記の粒子放出摩耗試験の後、Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルの片側をモールドから解放し、Ｐｒｏ−ＦｌｏガイディングカテーテルからのミリＱ水を捕集するジャーの上に置いた。１０ｍｌのミリＱ水を含有するシリンジをＰｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルのカテーテル入口部分に取り付け、Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルを洗い流した。Ｎｉｔｉｎｏｌガイドワイヤおよび取り付けた被覆カテーテルシャフトを取り除き、１０ｍｌのミリＱ水で洗い流した。Ｐｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルを４×１０ｍｌのミリＱ水で洗い流した。６０ｍの捕集したミリＱ水に粒子測定（以下を参照）を行い、着色粒子による汚染をさらに目視検査するためにＰｒｏ−Ｆｌｏガイディングカテーテルを乾燥させた。粒子は見出されなかった。
【００８８】
０．４５ミクロンフィルタＭｉｌｌｉｐｏｒｅタイプＨＡＷＰを用いて、捕集したミリＱ水溶液をろ過した。このフィルタにより１０ミクロンよりも小さい粒子も捕集したが、ＵＳＰ２８標準に従ってカウントする際にこのような小さい粒子は包含されなくてもよい。しかしながら、以下に記載される画像解析は、１０ミクロンよりも大きいサイズと１０ミクロンよりもよりも小さいサイズとを明白に区別し得る。この手順のためにＭｉｌｌｉｐｏｒｅガラスブフナー漏斗系を用いた。
【００８９】
まずフィルタが過度に赤色でないことを確認するために、フィルタを純水で湿潤させた。わずかなピンク色は阻止できなかった。この背景色は、ホワイトおよびカラーバランスにより補正した。この補正は最終結果に影響を与えなかった。
【００９０】
［撮像］
ＣＣ−１２  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを備えたＬＥＩＣＡ  ＭＡ  ＦＬＩＩＩを用いて電子顕微鏡画像を記録した。顕微鏡に固定したライトガイドを有するＬＥＩＣＡ  ＣＬＳ  １５０Ｘによって１８０°後方散乱モードでフィルタを照射した。上方スイッチを値４に設定し、下方スイッチを位置６に設定した。１０倍の接眼レンズを使用し、ズームファクターは５であった。白紙を用いてホワイトバランスを自動設定した。フォトキャプチャーあたりの照射時間は３．９００ミリ秒に設定した。フィルタを一部撮像し、全部で９枚の写真はそれぞれ２．７１×２．１２ｍｍ＝５．７ｍｍ２の領域を示す。９つのセクションのグリッドを有する紙切れをフィルタの下に置き、全てのセクションからの画像の記録を可能にした。全フィルタ表面は１０２０ｍｍ２である。全フィルタに対する補正ファクタは１０２０／（９×５．７５）＝２０である。
【００９１】
［画像解析］
画像解析には以下のステップが含まれた：
−  バックグラウンド除去
−  オブジェクト解析
−  データ可視化。
【００９２】
フィルタによるコンゴレッド染料の吸収の変化によって変動するバックグラウンドのために、バックグラウンド補正を実施しなければならない。
【００９３】
Ｂｅｒｓｏｆｔイメージングソフトウェア「Ｉｍａｇｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ４．０２」において画像を開き、中心を通るピクセルスライスを取ると、バックグラウンドの湾曲が明らかになった。以下の手順を用いた：画像のおおよその中心を通って鉛直および水平スライスを取った。ピクセル値をＥｘｃｅｌにエクスポートし、両方のスライスの適合を行った。次に、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ  Ｗｏｒｋｂｏｏｋにおいて二次曲線を用いて、バックグラウンドを除去した（以下のコードを参照）。
【００９４】
［バックグラウンド除去のために使用したＭａｔｈｅｍａｔｉｃａコード］
ｆＭａｉｎ＝Ｉｍｐｏｒｔ［“Ｄ：＼＼ｉｍａｇｅ．ｊｐｇ”］；
ｆＴｏｔａｌ＝ｆＭａｉｎ；｛ｎ１，ｎ２，ｎ３｝＝Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ［ｆＭａｉｎ［［１，１］］］；
ｎｘ＝ｎ１；ｎｙ＝ｎ２；
（＊−−Ｆｉｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ−−＊）
ｔａｂｅｌＲｅｄ＝Ｔａｂｌｅ［ｆＭａｉｎ［［１，１，ｘ，ｙ，１］］，｛ｘ，ｎｘ｝，｛ｙ，ｎｙ｝］；
（＊−−−Ｇｅｎｅｒａｔｅ  ｔａｂｌｅ．ｂ．ｖ．”Ｆｉｔ”．＊）
ｔａｂｅｌＦｉｔ＝Ｆｌａｔｔｅｎ［Ｔａｂｌｅ［｛ｘ，ｙ，ｔａｂｅｌＲｅｄ［［ｘ，ｙ］］｝，｛ｘ，ｎｘ｝，｛ｙ，ｎｙ｝］，１］；
（＊−−−Ｆｉｔ，ｃａｌｃｕｌａｔｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．＊）
ｏｐｌ＝Ｆｉｔ［ｔａｂｅｌＦｉｔ，｛１，ｘ，ｘ＾２，ｙ，ｙ＾２｝，｛ｘ，ｙ｝］；
ｒ０＝ｏｐｌ［［１］］；｛ｒ１，ｒ２，ｒ３，ｒ４｝＝Ｔａｂｌｅ［ｏｐｌ［［ｉ，１］］，｛ｉ，２，５｝］；
Ｐｒｉｎｔ［“ｐＬｉｊｓｔ＝”，｛ｒ０，ｒ１，ｒ２，ｒ３，ｒ４｝］；
ｔａｂｅｌＲｅｄ＝．
ｔａｂｅｌＦｉｔ＝．
ｆＴｏｔａｌ［［１，１］］＝Ｔａｂｌｅ［｛Ａｂｓ［（ｆＭａｉｎ［［１，１，ｉ，ｊ，３］］−（ｒ０＋ｒ１＊ｉ＋ｒ２＊ｉ＾２＋ｒ３＊ｊ＋ｒ４＊ｊ＾２）−１０）＊２−４０］，０，０｝，｛ｉ，ｎ１｝，｛ｊ，ｎ２｝］；
Ｅｘｐｏｒｔ［“Ｄ：＼＼ＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＲＳｕｂｔｒａｃｔｅｄ．ｊｐｇ”，ｆＴｏｔａｌ，“ＪＰＥＧ”］；
ｆＴｏｔａｌ＝．
ｆＭａｉｎ＝．
ｏｐｌ＝．
【００９５】
全てのＲＧＢ色を１つの値に結合して、ＲＧＢ  Ｒｅｄに入れた。得られたピクチャをＪＰＧファイルとして保存した。次に、Ｂｅｒｓｏｆｔイメージングソフトウェアにおいて画像を開き、２４よりも高いＲＧＢ  Ｒｅｄピクセル値を有する全てのオブジェクトを検出した。残存する全体のバックグラウンド値のすぐ上になるようにレベルを選択した。
【００９６】
全てのオブジェクトを解析した後、データをＥｘｃｅｌにエクスポートし、可視化を行った。９つの画像全ての結果を組み立て、全フィルタ表面のフラクションを補正した。
【００９７】
［解釈］
粒子をフィルタ上で解析した。全ての方向で１０ミクロンよりも小さい粒子は、ＵＳＰ２８に従って無視した。少なくとも１つの方向で１０ミクロンよりも大きい粒子をカウントし、ＵＳＰ２８標準と関連させた。粒子が剛球であると仮定して粒子表面を粒子体積に変換した。カテーテルは２ミクロンのコーティング厚さを有することを考慮した。
【００９８】
［基準：］
粒子＞１０ミクロン（５００μｍ３〜８０００μｍ３の間の粒子体積）：放出試験あたり（＝フィルタあたり）３０００未満。
粒子＞２５ミクロン（粒子体積＞８０００μｍ３）：放出試験あたり（＝フィルタあたり）３００未満。
【００９９】
［実施例１および比較例Ａの微粒子放出摩耗試験結果］
カテーテルシャフト上の親水性コーティング１およびＡの両方に、上記の粒子放出摩耗試験を受けさせた。これらの２つのコーティングの粒子放出は、表４に示される。
【０１００】
【表７】
0005587612.tif 000010
【０１０１】
ノリッシュＩＩ型光開始剤（ベンゾフェノン）の添加によって、粒子放出の著しい低下が得られた。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】粒子放出摩耗試験の概略的な構成を示す図である。
【図１】
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