(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１】
0005432526.tif 000315
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物または鏡像異性体純型
（式中、
Ａｒは、
【化２】
0005432526.tif 000316
であり、式中、ＹおよびＺは、各々独立して、ハロゲンであり；または、
【化３】
0005432526.tif 000317
式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、およびＺ２は、各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
各Ｘ1及びＸ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ハロゲン置換アルキル、またはアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、またはアルキルであり；かつ、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、またはアルキルであり、
但し、Ａｒが２−ナフチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは水素でないことを条件とする。）。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が、各々独立して、Ｈまたはメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、
【化４】
0005432526.tif 000318
であり、式中、ＹおよびＺが、各々独立して、ＦまたはＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ＹおよびＺの両方がＣｌである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
【化５】
0005432526.tif 000319
である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、
【化６】
0005432526.tif 000320
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、
【化７】
0005432526.tif 000321
である、請求項１、２、３、５および６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルである、請求項１、２、３、５および６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化８】
0005432526.tif 000322
である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアス
テレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物または鏡像異性体純型。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化９】
0005432526.tif 000323
である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアス
テレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物もしくは鏡像異性体純型。
【請求項１５】
キラルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
鏡像異性体純型または鏡像異性体富化である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体、ノルエピネフリン輸送体、またはそれらの２つ
以上の組み合わせなどの少なくとも１つのモノアミン輸送体の活性の阻害に使用するため
の、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容で
きるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１８】
セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体、ノルエピネフリン輸送体、またはそれらの２つ
以上の組み合わせなどの少なくとも１つのモノアミン輸送体の活性の阻害のための医薬の
製造における請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体、またはノルエピネフリン輸送体などのモノアミ
ン輸送体の活性に関連する中枢神経系疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記中枢神経系疾患が、鬱病、認識
欠損、線維筋肉痛、疼痛、睡眠障害、注意欠陥障害、注意欠陥活動過剰障害、不穏脚症候
群、分裂病、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前失調症、または神経消
耗性疾患である、使用。
【請求項２０】
前記中枢神経系疾患が、神経障害的疼痛である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記中枢神経系疾患が、線維筋肉痛である、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
前記中枢神経系疾患が、重症型抑鬱障害、単極性鬱病、双極性障害、季節的感情障害、
または気分変調である、請求項１９記載の使用。
【請求項２３】
前記中枢神経系疾患が、パーキンソン病である、請求項１９記載の使用。
【請求項２４】
前記中枢神経系疾患が、睡眠時無呼吸である、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年１月６日出願の米国仮特許出願第６０／７５６，５５０号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて優先権を請求する。この特許出願は、すべての目的のために全体的に本明細書に引用して援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置のための化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
精神障害は、認知、感情、心的状態または情動などの異常をもたらす識別可能な症状によって特徴付けられる脳の病的状態である。これらの障害は、症状、継続期間および機能障害の重篤度において異なる場合がある。精神障害は世界中で多数の人々を苦しめ、生産性喪失および依存型介護のゆえの恐ろしい苦痛と経済的負担をもたらす。
【０００４】
過去数十年にわたって、精神障害を処置する薬剤の使用は、神経科学と分子生物学の両方の研究の進歩に大いに起因して大幅に増えてきた。更に、化学者は、精神病に付随する生化学的変化を矯正することを狙って、より小さい副作用を伴いつつ、より効果的な治療薬である化学化合物を創造するのに益々洗練されてきた。
【０００５】
しかし、多くの進歩にもかかわらず、多くの精神病は未だ処置されないままであるか、または現行の薬剤では不適切に処置されたままである。更に、現行の薬剤の多くは、精神病に関わりのない分子ターゲットと相互作用する。この無差別な結合は、治療の総合的な結果に大いに影響し得る副作用をもたらし得る。場合によって、副作用は治療の中断が必要とされるほどに重篤である。
【０００６】
鬱病は情動障害である。その原因は単一のいかなる原因または理論によっても説明できない。鬱病は、減退したエネルギーおよびモチベーション、集中の困難性、睡眠および食欲の改変、時には自殺思考などの症状の少なくとも１つを伴った、持続的な低い心的状態または自己環境への減退した関心によって特徴付けられる（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washington, American Psychiatric Association, 1994）。大鬱病は罹患率および死亡率の比率の高さと関連し、自殺率は１０〜２５％である（Kaplan H I, Sadock B J (eds): Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p. 866）。本発明の化合物は、鬱病に一般に関連する倦怠を減らすためにも用いてよい（例えば、"Bupropion augmentation in the treatment of chronic fatigue syndrome with coexistent major depression episode" Schonfeldt-Lecuona et al., Pharmacopsychiatry 39(4):152-4, 2006; "Dysthymia: clinical picture, extent of overlap with chronic fatigue syndrome, neuropharmacological considerations, and new therapeutic vistas" Brunello et al., J. Affect. Disord. 52(1-3):275-90, 1999; "Chronic fatigue syndrome and seasonal affective disorder: comorbidity, diagnostic overlap, and implications for treatment" Terman et al., Am. J. Med. 
105(3A):115S-124S, 1998.)を参照すること。）。
【０００７】
鬱病は、ノルアドレナリン作用系またはセロトニン作用系の機能異常から、より特定すれば、機能的に重要なアドレナリン作用性受容体またはセロトニン作用性受容体での特定の神経伝達物質（ＮＴ）の欠損から生じると考えられている。
【０００８】
神経伝達物質は、特定の受容体との相互作用の結果として神経伝達物質の作用をもたらす。ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、すなわち、５−ＨＴ）を含む神経伝達物質は、脳ニューロン内で合成され、ベシクル内に貯蔵される。神経インパルスでＮＴはシナプス間隙に放出され、シナプス間隙でＮＴは種々のシナプス後受容体と相互作用する。５−ＨＴおよび／またはＮＥのシナプスレベルの局所欠損は、鬱病、覚醒および注意の病因に関与すると考えられている。
【０００９】
ノルエピネフリンは、覚醒、夢および心的状態の調節に関わる。ノルエピネフリンは、血管を収縮させ、心拍数を増すことにより血圧の調整に寄与することも可能である。
【００１０】
セロトニン（５−ＨＴ）は種々の疾患の病因または処置に関係している。５−ＨＴの最も広く研究された作用はＣＮＳに関する作用である。５−ＨＴの機能は無数であり、食欲、睡眠、記憶および学習、温度調整、心的状態、挙動（性の挙動および幻覚誘発の挙動を含む）、心臓血管機能、平滑筋縮小および内分泌調整の制御を含む。末梢的には、５−ＨＴは、血小板生体恒常性および胃腸管の易動性において主たる役割を演じていると思われる。５−ＨＴの活動は、拡散、代謝および再取り込みの３つの主要メカニズムによって終了する。５−ＨＴの活動が終了する主要なメカニズムは、シナプス前膜を通した再取り込みによる。５−ＨＴがその種々のシナプス後受容体上で活動後、５−ＨＴは、他の生体アミンと似た方式で、特定の膜輸送体がかかわる取り込みメカニズムを通してシナプス間隙から神経終末に除去される。この取り込みを選択的に阻害する(inhibit)薬剤は、シナプス後受容体で５−ＨＴの濃度を高め、種々の神経障害、特に鬱病を処置する際に有用であることが見出された。
【００１１】
長年にわたる鬱病の処置へのアプローチは、代謝の阻害（例えば、モノアミンオキシターゼ阻害剤）、または再取り込みの阻害（例えば、３環式抗うつ薬、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））のいずれかによって、ＮＥおよび５−ＨＴのレベルを高める薬剤の使用を含んでいた。
【００１２】
米国においては２０種を超える承認された抗うつ薬が入手できる。現在入手できる古典的な３環式抗うつ薬（ＴＣＡ）は、ＮＥの取り込みを主として妨げ、それらが第二アミンか、または第三アミンかに応じて、異なる程度に５−ＨＴの取り込みも妨げる。イミプラミンおよびアミトリプチリンなどの第三アミンは、デシプラミンなどの第二アミンと比べて、カテコールアミンよりも５−ＨＴの取り込みの選択的な阻害剤である。
【００１３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は潜在的な抗うつ薬として研究されてきた。フルオキセチン（PROZAC（登録商標））、セルトラリン（ZOLOFT（登録商標））およびパルオキセチン（PAXIL（登録商標））は、現在米国市場にあるＳＳＲＩの３つの例である。これらの薬剤は、ＴＣＡより大きな効能を有するようには見えず、活動のより早い開始を一般に有してもいない。しかし、これらの薬剤は、より小さい副作用を引き起こす利点を有する。これらの３つのＳＳＲＩの中で、パルオキセチンは最も効力がある５−ＨＴ取り込みの阻害剤であり、フルオキセチンは最も効力が小さい。セルトラリンは、ＮＥ取り込みに対して５−ＨＴに最も選択的であり、フルオキセチンは最も選択性が低い。フルオキセチンおよびセルトラリンが活性代謝産物をもたらす一方で、パルオキセチンは不活性代謝産物に代謝される。ＳＳＲＩは、一般に、セロトニンの取り込みのみに影響を及ぼし、ムスカリン受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体およびヒスタミン受容体を含む種々の受容体系には殆どまたは全く親和性を示さない。
【００１４】
鬱病の処置に加えて、ＳＳＲＩに関する潜在的な幾つかの他の治療用途が研究されてきた。それらには、アルツハイマー病、攻撃的態度、月経前症候群、糖尿病性神経障害、慢性疼痛、線維筋肉痛およびアルコール中毒が挙げられる。例えば、フルオキセチンは、強迫性障害（ＯＣＤ）の処置のために承認されている。アンフェタミン様薬物に付随した乱用傾向の行動作用をもたらさずに、５−ＨＴが、食事誘発満腹を高め、空腹を減らすことによって食品消費を減らすという観察は、特に有意義である。従って、肥満の処置におけるＳＳＲＩの使用は興味深い。
【００１５】
ベンラファキシン（EFFEXOR（登録商標））は、５−ＨＴ取り込みとＮＥ取り込みの両方の有効な阻害剤として機能するので、古典的なＴＣＡおよびＳＳＲＩとは化学的にも薬学的にも異なる二重再取り込み抗うつ薬である。ベンラファキシンもその主たる代謝産物もアドレナリンアルファ−１受容体に対して大幅な親和性をもっていない。ベンラファキシンは、ＴＣＡと等しい効力およびＳＳＲＩと似た穏和な副作用側面を有する。
【００１６】
ドーパミンは、心因性精神病およびパーキンソン病などの特定の神経変性疾患において主たる役割を果たすと仮説がたてられ、これらの根源的な病理はドーパミン作用性ニューロンの欠損であると考えられている。ドーパミンは、動き、情動反応および快感と苦痛を経験する能力を制御する脳プロセスに影響を及ぼす。ＤＡの調整は我々の精神的健康および肉体的健康において重大な役割を果たす。特定の薬物は、ＤＡ再取り込みを妨げることによってＤＡ濃度を高め、よってシナプス中により多くのＤＡを残す。例は、小児期の運動過剰および統合失調症の症状を処置するために治療的に用いられるメチルフェニデート（RITALIN（登録商標））である。ドーパミン異常は、急性統合失調症に見られるコア注意異常の一部の根底をなすことが考えられる。
【００１７】
治療の遅滞は、これらの薬物の使用に関連する。患者は、臨床的に意味ある症状の軽減を達成する前に少なくとも３週間にわたって薬物を取らなければならない。更に、大幅な数の患者は現在の治療に全く応答しない。例えば、臨床的に診断されたケースの鬱病の３０パーセント（３０％）以下がすべての形態の薬物治療に抵抗していると、現在推定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の概要
本発明は、新規シクロアルキルアミンおよびその塩に関する。本発明は、新規医薬組成物および鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患の処置における新規医薬組成物の使用に更に関連する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
従って、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物を提供する。
【化１】
0005432526.tif 000002
【００２０】
式（Ｉ）中、
ｎは０〜２の整数であり、ｓは１〜３の整数である。整数ｍは０〜１２から選択される。ｎが０であるとき、ｍは好ましくは８以下であり、ｎが１であるとき、ｍは好ましくは１０以下である。Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系からなる群から選択されるメンバーである。
【００２１】
各Ｘは、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、各Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
【００２２】
各Ｒ１およびＲ２は、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【００２３】
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＲ９、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、＝Ｎ＝Ｎ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。Ｒ３およびＲ４の１つのメンバーが＝Ｎ＝Ｎであるとき、他のメンバ−は好ましくは存在しない。Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも２個および置換基Ｘのいずれかは、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
【００２５】
上述した化合物のあらゆる薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物(enantiomerically enriched mixture)、ならびに鏡像異性体純型(enantiomerically pure form)は本発明の範囲内に入る。
【００２６】
第２の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物と薬学的に許容できるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
第３の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体などのモノアミン輸送体に、モノアミン輸送体リガンドが結合することを阻害する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体リガンドは、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどのモノアミンである。
【００２８】
第４の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体などのモノアミン輸送体の少なくとも１種の活性を阻害する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。
【００２９】
他の態様において、本発明は、細胞によるセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどのモノアミンの少なくとも１種の取り込みを阻害する方法を提供する。この方法は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、細胞は、神経細胞またはグリア細胞などの脳細胞である。
【００３０】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害することにより鬱病を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物を被験哺乳動物に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。他の好ましい実施形態において、被験哺乳動物はヒトである。
【００３１】
更なる態様において、本発明は、中枢神経系疾患を処置する方法を提供する。この方法は、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を、処置を必要とする被験者に投与することを含む。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
１．定義
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段に指定がない限り、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和されていても、モノ不飽和であっても、またはポリ不飽和であってもよく、二価基および多価基を含むことが可能である。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニルおよびより高級な同族体および異性体が挙げられるが、それらに限定されない。別段に注記がない限り「アルキル」という用語は、「ヘテロアルキル」などの、以下でより詳しく定義されるアルキルの誘導体を含む意味もある。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００３３】
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、限定されないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される、アルカンに由来するた二価基を意味し、「ヘテロアルキレン」として以下で説明する基を更に含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個またはより少ない炭素原子を有する基は本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個またはより少ない炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００３４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を意味する。
【００３５】
それ自体でまたは他の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別段に指定がない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に、位置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、それ自体でまたは他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、限定されないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖端の一方または両方を占めることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノおよびアルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレンおよびヘテロアルキレンの連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれる方向によって暗示されない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
【００３６】
それら自体でまたは他の用語と組み合わせた「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段に指定がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロサイクルが分子の残部に結合する位置を占めることが可能である。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６，−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
それら自体でまたは他の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段に指定がない限り、弗素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味がある。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含む意味がある。
【００３８】
「アリール」という用語は、別段に指定がない限り、単環または互いに縮合されるか、または共有結合される多環（好ましくは１〜３環）であることが可能な、ポリ不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳｉおよびＢから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル，２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記したアリール環系およびヘテロアリール環系の各々のための置換基は、以下で説明する許容できる置換基の群から選択される。
【００３９】
簡潔には、他の用語と組み合わせて用いるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上で定義されたようにアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基にアリール基が結合している基（例えば、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチルなど）を含む意味があり、アルキル基には炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチルおよび３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる
【００４０】
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、指示された基の置換形態と非置換形態の両方を含む意味がある。基のタイプごとに好ましい置換基は以下に提供される。
【００４１】
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、「アルキル基置換基」と一般に呼ばれ、こうした置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’はこうした基の炭素原子の合計数である）の、限定されないが、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよびＮＯ２から選択される１個以上の多様な基であることが可能である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば、１−３ハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞれがＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基のように選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合されるとき、Ｒ’およびＲ”を窒素原子と組み合わせて、５員環、６員環または７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む意味がある。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語がハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含む意味があることを理解するであろう。
【００４２】
アルキル基のために説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は「アリール基置換基」と一般に呼ばれる。置換基は、ゼロから芳香族環系上の開放原子価の全数までの範囲の数において、例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞれがＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基のように選択される。
【００４３】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で任意に置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｄ−（式中、ＡおよびＤは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で任意に置換されていてもよい。こうして形成された新しい環の単結合の１個は、任意に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ”−（ＣＲ”Ｒ”’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ”は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意に置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、好ましくは独立して、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４４】
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、カルボニル残基を含有する置換基Ｃ（Ｏ）Ｒを表している。Ｒに関する例示的な化学種(species)には、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられる「縮合環系」という用語は、少なくとも２個の環を意味し、ここで、各環はもう１個の環と共通に少なくとも２個の原子を有する。「縮合環系」は芳香族環および非芳香族環を含んでもよい。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリンおよびクロメンなどである。
【００４６】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、珪素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）を含む。
【００４７】
記号「Ｒ」は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００４８】
本明細書で用いられる「治療的有効量」という言葉は、任意の医学処置に適用できる合理的な利益／リスク比で、所望の治療的効果をもたらす（例えば、哺乳類のシナプス間隙からのモノアミンの取り込みを阻害し、これにより処置生物中の当該経路の生物学的結果を変調することによって）ために有効である本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できる」という言葉は、健全な医学判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題または合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比が釣り合って、人間および動物中で用いるために適する化合物、材料、組成物および／または服用形態を指すために本明細書で用いられる。
【００５０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できるキャリア」という言葉は、液体または固体であってもよい任意の薬学的に許容できる材料を意味する。例示的なキャリアには、賦形剤、希釈剤、添加剤、液体充填剤、固体充填剤、医薬品添加物、溶媒、溶媒封入材料が挙げられる。各キャリアは、配合物の他の成分に適合できるという意味で「許容でき」なければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容できるキャリアとして機能できる材料の幾つかの例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシ澱粉およびポテト澱粉などの澱粉、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および座薬ワックスなどの医薬品添加物、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱因子フリーの水、（１７）等浸透圧性食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）pH緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに（２２）薬剤配合物中で用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。
【００５１】
上述したように、この化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有してもよく、従って、薬学的に許容できる酸により薬学的に許容できる塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機酸および有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、投与賦形剤または服用形態の製造プロセスにおいてin situで調製することが可能であるか、または遊離塩基形態を取った本発明の精製化合物を適する有機酸または無機酸と別個に反応させ、こうして生成した塩を後続の精製中に分離することによって調製することが可能である。代表的な塩には、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、グルコヘプトネート、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシベンゾエート、メタンスルホン酸塩、エタン二スルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホネート塩などが挙げられる。例えば、Bergeら（1977）「Pharmceutical Salts」，J.Pharm.sci.66：1-19参照。
【００５２】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書で説明した化合物上で見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、こうした化合物の中性形態を原液または適する不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の塩基に接触させることにより塩基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、こうした化合物の中性形態を原液または適する不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸に接触させることにより酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、燐酸、一水素燐酸、二水素燐酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜燐酸などのような無機酸から誘導された塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら，Journal of Pharmceutical Science,66：1-19(1977)参照）。本発明の幾つかの特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００５３】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方式で親化合物を分離することにより再生される。化合物の原型(parent form)は極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態とは異なるが、他の点では塩は本発明の目的のための化合物の原型と等価である。
【００５４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態を取っている化合物を提供する。本明細書で説明した化合物のプロドラッグは、生理的な条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。更に、生体外環境において化学的方法または生物化学的方法によって本発明の化合物にプロドラッグを変換することが可能である。例えば、適する酵素または化学試薬と共に経皮パッチ溜めに入れ、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくり変換することが可能である。
【００５５】
本発明の幾つかの化合物は、水和形態を含め、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の幾つかの化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって考慮された使用について等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。「化合物または化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物」は、塩と溶媒和物の両方である材料を包含する点で、「または」の包括的意味を意図している。
【００５６】
本発明の幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個体異性体は、本発明の範囲内に包含される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいか、または従来の技術を用いて分解してもよい。本明細書で説明した化合物がオレフィン二重結合または幾何非対称の他の中心を含有するとき、且つ別段に指定がない限り、化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含めるように意図されている。
【００５７】
本明細書で用いられるラセミ、アンビスケールミック(ambiscalemic)およびスケールミックまたは鏡像異性体純化合物の図形表現は、Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120（1985）から取られている。中実線楔および破線楔を用いて、キラルエレメントの絶対配置を表している。波線は、それが表す結合が生じ得る、任意の立体化学的意味の否認を示す。中実太線および破線太線は、示された相対配置を示す幾何記述子であるが、絶対立体化学を全く示唆していない。楔外形線および点線または破線は、不定絶対配置の鏡像異性体純化合物を表している。
【００５８】
「鏡像異性体過剰」および「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、本明細書で互換可能に用いられる。単一立体中心を有する化合物は、「鏡像異性体過剰」で存在すると呼ばれ、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオ異性体過剰」で存在すると呼ばれる。
【００５９】
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つ以上で原子同位体の不自然な割合も含有してよい。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）により放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６０】
「モノアミン輸送体リガンド」という用語は、モノアミン輸送体に結合するあらゆる化合物を意味する。リガンドは、所与のモノアミン輸送体の天然リガンドである内生モノアミン、および特定のモノアミン輸送体に結合することが知られている合成分子などの薬物分子および他の化合物を含む。１つの例において、リガンドは、トリチウムなどの放射性同位体を含むか、または（例えば、蛍光で）標識される。所与のモノアミン輸送体のために適切なリガンドを選択することは当業者の能力内である。例えば、ドーパミン輸送体のための既知のリガンドはドーパミンおよびＷＩＮ３５４２８を含み、セロトニン輸送体のための既知のリガンドは５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）およびシタロプラムを含み、ノルエピネフリン輸送体のためのリガンドはノルエピネフリンおよびニソキセチンを含む。
【００６１】
「中枢神経系疾患」という用語は、哺乳類の中枢神経系のあらゆる異常状態を意味する。中枢神経系疾患には、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、神経精神障害（例えば、統合失調症）、不安、睡眠障害、鬱病、痴呆、運動障害、精神病、アルコール中毒および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。「中枢神経系疾患」には、記憶の喪失および／または認知の喪失などの本疾患に附随するあらゆる状態も含まれる。例えば、神経変性疾患を処置する方法は、こうした疾患の神経機能特性の喪失の処置または予防も含むであろう。「中枢神経系疾患」は、モノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル経路に少なくともある程度かかわる任意の疾患または状態（例えば、心臓血管性疾患）も含む。
【００６２】
「疼痛」という用語は疼痛のすべての種類を指し：刺激応答または神経応答の観点で記載される疼痛、例えば、口腔痛（侵害刺激に対する通常神経応答）および神経障害性疼痛（しばしば明確な有害インプットの無い損傷または改変された感覚経路の異常応答）；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛、；重篤度の観点で分類される疼痛、例えば、穏やか、中程度、重篤；および疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、ガン疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節疾患、偏頭痛、三叉神経痛、心臓虚血および糖尿病性神経障害；を含む（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine,pp.93-98（Wilsonら，eds.,12th ed.1991）;Williamsら,J.of Med.Chem.42:1481-1485（1999）を参照すること。各々は全体的に本明細書に引用して援用する）。「疼痛」は、混合病因疼痛、二重メカニズム疼痛、異痛、灼熱痛、中枢性疼痛、感覚過敏、過大痛覚、感覚異常および痛覚過敏を含む意味もある。
【００６３】
「鬱病」という用語は、大鬱病性障害（major depressive disorder, ＭＤＤ）、双極性障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）および気分変調を含む鬱病のすべての形態を含む。「大鬱病性障害」は、本明細書で「単極性鬱病」および「大鬱病」と互換可能に用いられる。「鬱病」は、すべての形態の倦怠（例えば、慢性倦怠症候群）および認知欠損など、鬱病に共通的に附随する任意の状態も含む。
【００６４】
ＩＩ．はじめに
有効な処置を開発するための１つの戦略は、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）などの１つを上回る生体アミンの再取り込みを同時に阻害する広範囲の抗うつ薬の使用である。このアプローチの根拠は、ドーパミン機能の欠損が、鬱病の中心症状である快感消失と相関可能であることを示す、臨床証拠および前臨床証拠に基づいている（Baldessarini，R.J.「Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorderｓ:Depression and Mania」,in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459(9th ed 1996),Hardmanら,eds.）。
【００６５】
本発明の化合物および組成物の利点は、シナプス間隙からの以下の神経伝達物質（再）取り込みを阻害することにより、少なくとも２種の神経伝達物質（例えば、ＮＥ、５−ＨＴおよびＤＡ）のシナプス利用可能度を高める能力である。Skolnickおよび共同研究者らは、ＤＡ、ＮＥおよび５−ＨＴのシナプス利用可能度を同時に高める抗うつ薬の処置側面はＮＥおよび／または５−ＨＴのみを阻害する化合物とは異なるであろうことを示唆する、一連の前臨床証拠に基づく報告をしている（Skolnick,Pら,「Antidepressant-like actions of DOV-21,947:a 「triple reuptake inhibitor」Eur.J.Pharm.2003,461,103」）。
【００６６】
例えば、Skolnickおよび共同研究者らは、化合物ＤＯＶ２１，９４７（（＋））−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）が、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを、対応するヒト組換え輸送体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で阻害することを報告している（それぞれ１２、２３および９６ｎＭのＩＣ５０値）（Skolnick,Pら,「Antidepressant-like actions of DOV-21,947:a 「triple」 reuptake inhibitor」Eur.J.Pharm.2003,461,99）。更に、ＤＯＶ２１，９４７は、強制水泳試験（ラット）において不動状態の持続期間を減少させ、尾懸吊試験において不動状態の用量依存的減少ももたらす。追加の証拠は、ラセミ化合物（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンと比較して、ＤＯＶ２１，９４７がノルエピネフリンおよびセロトニンの取り込みサイトに顕著に高い親和性を有すると開示した、例えば米国特許第６，３７２，９１９号明細書など、ＤＯＶ２１，９４７などの新規三重再取り込み阻害剤に関する前臨床データ中で見出すことが可能である。
【００６７】
まとめて考えると、ＤＯＶ２１，９４７などの化合物に関する前臨床データは、二重または三重の再取り込み阻害剤が臨床における鬱病のための新規処置としての可能性を保持し得ることを示している。
【００６８】
ＩＩＩ．組成物
Ａ．シクロアルキルアミン
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【化２】
0005432526.tif 000003
【００６９】
式（Ｉ）中、ｎは０〜２の整数である。従って、１つの実施形態において、本発明は、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびシクロヘプチルアミンを提供する。整数ｓは０〜３、好ましくは１〜２から選択される。特に好ましい実施形態において、ｓは１である。整数ｍは０から１２まで選択される。ｎが０であるとき、ｍは好ましくは８以下であり、ｎが１であるとき、ｍは好ましくは１０以下である。Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系からなる群から選択されるメンバーである。
【００７０】
各Ｘは、アルキル基置換基から独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態において、各Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
【００７１】
各Ｒ１およびＲ２は、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されたメンバーであり、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＲ９、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、＝Ｎ＝Ｎ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。Ｒ３およびＲ４の１つのメンバーが＝Ｎ＝Ｎであるとき、他のメンバーは好ましくは存在しない。Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および任意の置換基Ｘの少なくとも２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。例示的な実施形態において、２個の置換基Ｘは、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。他の例示的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４は結合して、モルホリンおよびＮ−メチル−ピペラジンなどの環を形成する。他の例示的な実施形態において、Ｒ１およびＲ３は結合して、ピロリジン環などの環を形成する。さらに他の例示的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は、任意にＡｒ基またはＡｒ基上の置換基と結合して５〜７員環を形成する。Ａｒ−ｓ置換フェニルおよびＲ３がＡｒと結合して、６員環を形成する例示的な構造を以下に示す。
【化３】
0005432526.tif 000004
【００７４】
式中、ＹおよびＺは以下で定義されている。
特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）中の整数ｓは１である。この実施形態による例示的な化合物は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）から選択されるメンバーである式を有する。
【化４】
0005432526.tif 000005
【００７５】
例示的な実施形態において、シクロアルキル環は、２位、３位または４位のいずれかで一置換または二置換されている。この実施形態による例示的な化合物は、
【化５】
0005432526.tif 000006
【００７６】
からなる群から選択されるメンバーである式を有する。
式中、Ｘ１およびＸ２はアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ上記で置換基Ｘとして定義されている。他の例示的な実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ＯＲ５、ＳＲ５、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２の少なくとも２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
【００７７】
好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ＯＲ５（例えば、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ）、ＣＨ２ＯＲ５（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲン置換アルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）およびＣＮから独立して選択されるメンバーである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキル（置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルなど）から独立して選択されるメンバーである。１つの例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒に結合して、モルホリン部分、ピペリジン部分、ピロリジン部分またはＮ−アルキル−ピペラジン部分などの３〜７員環を形成する。
【００７８】
他の実施形態において、本発明の化合物はシクロブチル環を含む。例示的な構造を以下の式（ＩＶ）に提供する。
【化６】
0005432526.tif 000007
【００７９】
式中、整数ｑは０から６まで選択される。
アリール基置換基（Ａｒ）
１つの実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系から選択されるメンバーである。好ましくは、Ａｒは、置換または非置換フェニル；および１−ナフチル類似体および２−ナフチル類似体を含む置換または非置換ナフチルから選択されるメンバーである。従って、１つの実施形態において、Ａｒは、
【化７】
0005432526.tif 000008
【００８０】
から選択されたメンバーであり、
式中、Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、アリール基置換基から独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
【００８１】
Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合してジオキソリル環などの５〜７員環を形成する。他の例示的な実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、ＣＦ３）およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３）からなる群から独立して選択されるメンバーである。
【００８２】
さらに他の例示的な実施形態において、Ａｒは３，４−二置換フェニル部分であり、以下の構造を有する。
【化８】
0005432526.tif 000009
【００８３】
好ましい実施形態において、上の構造中のＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＲ１６（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３）から独立して選択されるメンバーである。特に好ましい実施形態において、ＹおよびＺは両方ともにハロゲンである。例示的な実施形態において、上の任意の構造中のＡｒは３，４−ジクロロフェニルである。
【００８４】
上述した実施形態による例示的な化合物を以下で提供する。
【化９】
0005432526.tif 000010
【化１０】
0005432526.tif 000011
【００８５】
例示的な実施形態において、上の構造中のＲ１、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン（例えば、ＣｌおよびＦ）、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される。
【００８６】
本発明の化合物は、アミン部分（例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基または第三級アミノ基）を含み、従って、化合物（例えば、遊離塩基）を酸に接触させることにより塩形態に変換されることが可能である。例示的な実施形態において、塩形態を生じさせて、さもなくば油性または粘性の化合物を固体物質に変換して取り扱いをより容易にする。他の例示的な実施形態において、本発明の化合物の遊離塩基を対応する塩に変換すると、水性媒体中の化合物の溶解度を高め、それはバイオアベイラビリティ、薬物動力学および薬力学などの生物学的特性をもたらすことが可能である。従って、本発明の化合物の任意の塩形態、例えば、無機酸（例えば、塩酸塩）または有機酸の塩を含む薬学的に許容できる塩などは、本発明の範囲内である。本発明の化合物のあらゆるプロドラッグも本発明の範囲内である。例えば、Ｒ３およびＲ４は、第一アミンまたは第二アミンなどのアミンをもたらすために生体内で開裂可能な任意の基であることが可能である。
【００８７】
他の実施形態において、本発明は、本発明のシクロアルキルアミンのための合成前駆体を提供する。例えば、現在提供されているアミンの大きなサブセットは、対応するニトリルを経由して（例えば、還元によって）、または対応するアルデヒドを経由して（例えば、還元的アミノ化によって）、合成することが可能である。従って、本発明は、以下の式から選択される構造を有する化合物を提供する。
【化１１】
0005432526.tif 000012
【００８８】
式中、ｐは０〜２から選択された整数である。Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘならびに整数ｍおよびｎは上で定義された通りである。好ましい実施形態において、ｐは０である。
【００８９】
他の実施形態において、本発明はシクロアルキルアミンを提供し、ここで、シクロアルキル環は１個以上の二重結合を含む。例示的な化合物を以下で示す。
【化１２】
0005432526.tif 000013
【００９０】
式中、整数ｒは０〜８から選択され、ｔは０〜６から選択される。
【００９１】
Ｂ．立体異性体を含む組成物
本発明の化合物は１つ以上の立体中心を含むことが可能であり、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態を取って存在してもよい。化合物は、キラル、ラセミであることが可能であるか、または１種以上の立体異性体を含む組成物中に存在することが可能である。本発明は、本発明の化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物およびジアステレオ異性体富化混合物ならびに任意の鏡像異性体純型またはジアステレオ異性体（本質的）純型を包含する。本発明はシス異性体およびトランス異性体、（−）−鏡像異性体および（＋）−鏡像異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体を、本発明の範囲内に入るものとして考慮する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基中に存在してもよい。すべてのこうした異性体およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００９２】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を望む場合、こうした鏡像異性体は、不斉合成によって、またはキラル補助基による誘導によって調製してもよく、ここで、得られたジアステレオ異性体混合物を分離し、補助基を開裂させて、所望の純鏡像異性体を提供する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオ異性体塩を適切な任意に活性の酸または塩基により形成させてもよく、その後、こうして形成されたジアステレオ異性体を、当技術分野で知られている分別晶出手段またはクロマトグラフ手段によって分解し、その後、純鏡像異性体を回収する。更に、鏡像異性体とジアステレオ異性体の分離は、任意に化学的誘導（例えば、アミンからカルバメートの形成）と組み合わせて、キラルな固定相を用いるクロマトグラフィを用いてしばしば実行される。
【００９３】
本明細書で用いられる「鏡像異性体富化」または「ジアステレオ異性体富化」という用語は、約５０％を上回る、好ましくは約７０％を上回る、より好ましくは約９０％を上回る、鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）を有する化合物を意味する。一般に、約９０％より高い鏡像異性体純度またはジアステレオ異性体純度、例えば、約９５％を上回るｅｅまたはｄｅ、約９７％を上回るｅｅまたはｄｅ、および約９９％を上回るｅｅまたはｄｅを有する組成物は特に好ましい。
【００９４】
「鏡像異性体過剰」および「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、本明細書において互換可能に用いられる。単一立体中心を有する化合物は、「鏡像異性体過剰」で存在すると呼ばれ、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオ異性体過剰」で存在すると呼ばれる。
【００９５】
例えば、「鏡像異性体過剰」という用語は当技術分野で周知であり、以下のとおり定義される。
【数１】
0005432526.tif 000014
【００９６】
「鏡像異性体過剰」という用語は、より古い用語「光学的純度」に関連付けられる。両方が同じ現象の指標であるからである。ｅｅの値は０〜１００の数であり、零はラセミであり、１００は鏡像異性体として純粋である。過去に９８％光学的に純粋と呼ばれていた場合がある化合物は、今は、９６％ｅｅによってより精密に特性化される。９０％ｅｅは、対象材料中に９５％の１つの鏡像異性体および５％の他の物が存在することを表している。
【００９７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１種の追加の立体異性体を含む組成物を提供する。第１の立体異性体は、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％のジアステレオ異性体過剰または鏡像異性体過剰で存在してもよい。特に好ましい実施形態において、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％のジアステレオ異性体過剰または鏡像異性体過剰で存在する。鏡像異性体過剰またはジアステレオ異性体過剰は、厳密に１種の他の立体異性体を基準にして決定してもよいか、または少なくとも２種の他の立体異性体の合計を基準にして決定してもよい。例示的な実施形態において、鏡像異性体過剰またはジアステレオ異性体過剰は、混合物中に存在するすべての他の検出可能な立体異性体を基準にして決定される。キラルＨＰＬＣなどの一般分析方法を用いて、分析された混合物中の立体異性体の濃度を決定できる場合、こうした立体異性体は検出可能である。
【００９８】
Ｃ．化合物の合成
１．一般
ラセミ混合物、シス異性体とトランス異性体の混合物または２種以上の鏡像異性体の混合物として本発明の化合物を合成してもよい。例えば、ＨＰＬＣなどのキラルカラムクロマトグラフィによって立体異性体を適切な合成段階で分離して、それぞれの立体異性体の鏡像異性体富化形態／ジアステレオ異性体富化形態または鏡像異性体純型またはジアステレオ異性体純型を与えてもよい。シスおよびトランスの割り当ては、任意に文献値と合わせて、ＮＭＲカップリングパターンに基づいて行ってもよい。絶対配置は、既知の配置のキラル前駆体から合成することにより、または結晶化材料を用いるＸ線結晶学的決定により決定することが可能である。
【００９９】
シクロアルキル環構造内の位置の番号付けは以下の体系に基づいている。
【化１３】
0005432526.tif 000015
【０１００】
シス配置およびトランス配置は、シクロアルキル環上のアミン保持側鎖および置換基の相対的な配置により定義される。１個を上回る置換基が存在するとき、より高い次数（ＩＵＰＡＣ）の置換基がシス配置／トランス配置の決定のために用いられる。例を以下で略述する。
【０１０１】
（ａ）２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール
【化１４】
0005432526.tif 000016
【０１０２】
（ｂ）３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルシクロヘキサノール
【化１５】
0005432526.tif 000017
【０１０３】
本発明の化合物は以下のスキーム１〜２３により合成してもよい。本発明の所望の化合物を合成するために、スキーム１〜２３に示された例示的な試薬に代わる適切な代替試薬を選択することは当業者の能力内である。必要な時に合成工程を省略するか、または追加することも当業者の能力内である。非限定的な例として、スキーム１〜２３中のＡｒは置換フェニルまたは非置換フェニルから選択される。例示的な実施形態において、Ａｒは３，４−ジクロロフェニルである。
【０１０４】
２．シクロアルキルアミンの一般合成
１つの実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキーム１で示されたように対応するニトリルＣから合成される。
スキーム１：ニトリルからのシクロアルキルアミンの例示的な合成
【化１６】
0005432526.tif 000018
【０１０５】
ニトリルＣおよびカルボン酸中間体Ｅの合成は、例えば、Calderonら,J.Med.Chem.1994,37,2285によって記載されたように実行することが可能であり、この参考文献を本明細書に引用して援用する。更に、対応する第一アミンＤへのニトリルＣの還元は、例えばNagarathnamら,J.Med.Chem.1998,41,5320によって記載されたようにボラン還元によって実行することが可能であり、この参考文献も本明細書に引用して援用する。
【０１０６】
スキーム１を参照すると、（例えば、ＤＭＳＯ中のＮａＨを伴う）ジブロモアルカンＢによるアセトニトリルＡのアルキル化はニトリルＣを与え、それを次いで酸Ｅに変換する（例えば、ＮａＯＨ、１，３−プロパンジオール）。本発明の置換シクロアルキル類似体を与えるためにジブロモアルカンを任意に置換することが可能である。整数ｎは０〜２から選択してもよく、それぞれシクロペンチル中間体、シクロヘキシル中間体およびシクロヘプチル中間体をもたらす。あるいは、置換または非置換１，３−ジブロモプロパンを用いて本発明のシクロブチル類似体を調製してもよい。
【０１０７】
第一アミン（Ｒ４＝Ｈ）または第二アミンのいずれかとの酸Ｅとのカップリングは、当技術分野で知られているペプチドカップリング剤を用いて行われ、対応するアミド（図示していない）をもたらす。例示的な実施形態において、アミドは、カップリング剤としてＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを用いて形成する。他の例示的な実施形態において、アミドは、カップリング剤としてＤＭＦ中のＰｙＢＯＰを用いて形成する。例示的なカップリング手順を一般手順Ｇ〜Ｇ３に説明する。
【０１０８】
スキーム１を参照すると、その後、アミドはボランなどの還元剤を用いて還元される。例示的なボラン試薬には、ＢＨ３・ＴＨＦおよびボラン・ジメチルスルフィド錯体が挙げられる。得られたアミンを対応する塩形態に変換してもよい。例えば、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌによるアミンの処理はＨＣｌ塩を与え、それを再結晶化させて固体としてアミンＦを与えてもよい。
【０１０９】
あるいは、ボラン（例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ）などの還元剤を用いてニトリルＣを第一アミンＤに還元することが可能である。アミンを対応する塩形態に変換してもよい。例えば、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌによるアミンの処理はＨＣｌ塩を与え、それを再結晶化させて純固体を与えてもよい。以下に説明するようにアミノ基のアルキル化によって第一アミンを第二アミンまたは第三アミンに変換してもよい。
【０１１０】
あるいは、カルボン酸中間体Ｅを酸塩化物の形成によって活性化することが可能であり、これを次いで、以下のスキーム２において例示的なシクロペンチルアミンのために略述したように、第一アミンまたは第二アミンと反応させてアミドを与えてもよい。
スキーム２：酸塩化物を経由するシクロアルキルアミンの合成
【化１７】
0005432526.tif 000019
【０１１１】
他のアプローチにおいて、ニトリルＣは、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて対応するアルデヒドＧに変換することが可能である（スキーム３）。その後、アルデヒドは、例えば、還元的アミノ化を通してアミンに変換することが可能である。この合成経路は本発明の第二アミン（Ｒ４＝Ｈ）の調製のために特に有用である。第二アミンによりアルデヒドをアミノ化して第三アミンを形成するのは緩慢な場合があるからである。
スキーム３：アルデヒドへのニトリルの還元および第二アミンの合成
【化１８】
0005432526.tif 000020
【０１１２】
３．置換シクロペンチルアミンの合成
置換シクロペンチルアミン（ｎ＝０）を以下のスキーム４で略述した経路により合成することが可能である。ニトリルＨは、ジブロモブテンおよび適切なアリールアセトニトリルから合成してもよく、ＢＨ３／Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨによるニトリルの還元およびアルケンのヒドロホウ素化を経由してラセミシスおよびトランスヒドロキシルアミンＩおよびＪに変換することが可能である。あるいは、アルデヒドＫへのＨの還元、その後の還元的アミノ化はエン−アミンＬを与える。Ｌの二重結合を用いて、５員環構造に置換基（Ｘ）を導入してもよい。
スキーム４：置換シクロペンチルアミンの合成
【化１９】
0005432526.tif 000021
【０１１３】
４．第二アミンおよび第三アミンの合成
第一アミンからの第二アミンの合成は、例えば、De Lucaら,Synlett 2004,2570によって記載された方法を用いて実行することが可能であり、この参考文献は本明細書に引用して援用する。その方法を以下のスキーム５で略述する。第一アミンはＮ−ホルミル化中間体Ｍに変換され、それを対応するメチルアミンに還元してもよい。典型的には、Ｎ−ホルミル化、その後のボラン還元で、クリーンなモノメチル化生成物が得られた。
スキーム５：第二アミンの例示的な合成
【化２０】
0005432526.tif 000022
【０１１４】
本発明のジアルキルアミン類似体を以下のスキーム６により合成することが可能である。この方法において、第二アミンはホルムアルデヒドおよび濃蟻酸と反応して、メチル化第三アミンを生成させる。
スキーム６：第二アミンからの第三アミンの例示的な合成
【化２１】
0005432526.tif 000023
【０１１５】
例示的な実施形態において、メチルアミン類似体（Ｒ３＝Ｍｅ）と、濃蟻酸と３７％水性ホルムアルデヒドの１：１混合物の１００℃で１時間にわたる反応は、典型的には、良好な収率でジメチルアミンを与える。
【０１１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびＮ−メチルアミンの合成のために有用な他の方法は以下のスキーム７で示している。（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中の）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびヨウ化メチルによる第一アミンの処理はＮ−メチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルアミンとの両方の生成につながり、それらをクロマトグラフィで分離することが可能である。モノメチル化生成物またはジメチル化生成物のいずれかに関する選択性は、ヨウ化メチル対アミンの比および反応時間を変えることにより制御することが可能である。例えば、ヨウ化メチルの濃度を低くしておき、反応時間を短くしておくことによりモノメチル化類似体を選択的に得てもよい。
スキーム７：Ｎ−メチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンの合成
【化２２】
0005432526.tif 000024
【０１１７】
５．２−置換シクロアルキルアミンの合成
例示的な実施形態において、本発明のシクロアルキルアミンは２−位で置換される。こうした化合物を以下のスキーム８により合成してもよい。
スキーム８：２−置換シクロアルキルアミンの合成
【化２３】
0005432526.tif 000025
【０１１８】
本発明の例示的な３，４−ジフェニルシクロヘキシルアミンに関して上で略述された方法は、２−置換シクロアルキルアミンの合成に適用できる。エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートＮとアリール−三酢酸鉛（例えば、３，４−ジクロロフェニル三酢酸鉛）の反応はエチル１−アリール）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートＯを与える。ケトエステルのＮａＢＨ４媒介還元はアルコールＰをもたらし、それを後でケン化してジアステレオ異性体の混合物として酸Ｑを与える。得られたアミド基のアミドカップリングおよび還元はアミンＳを与える。キラルＨＰＬＣを用いて鏡像異性体／ジアステレオ異性体を分離することが可能である。Ｓのヒドロキシル基を官能化（例えば、アルキル化）するか、またはハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＦ）などの他の置換基（Ｘ）によって置換して、化合物Ｔをもたらしてもよい。あるいは、ヒドロキシル基を脱離基に変換してもよく、後でそれを選択された求核性基で置換することが可能である。
【０１１９】
Ｓの対応するジアルキルアミンまたは他のヒドロキシアミンは、ＤＩＥＡなどの適切な塩基を用いるとき、対応する第一アミンまたはモノアルキル化類似体（Ｒ４＝Ｈ）から調製することが可能である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アルコールの合成は、以下のスキーム９に示したようにアセトン中のヨウ化メチルおよびＤＩＥＡを伴うＮ−メチルアミンのアルキル化を経由して調製される。
スキーム９：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアルコールの合成
【化２４】
0005432526.tif 000026
【０１２０】
他の例示的な実施形態において、本発明は、シクロアルキル環構造内に置換アルキル−置換基を含む化合物を提供する。例えば、ヒドロキシメチル類似体を以下のスキーム１０により合成してもよい。ヒドロキシル基は、ハロゲン原子などの他の置換基で任意に置換されていてもよい。
スキーム１０：２−ヒドロキシメチル類似体の合成
【化２５】
0005432526.tif 000027
【０１２１】
スキーム１０を参照すると、シクロアルキルラクトンＵはアリール誘導体Ｖに変換される。その後、ラクトンは選択されたアミン（例えば、ジメチルアミン）のリチウム塩と反応して、アミド−アルコールＷを与え、それを後でアミンに還元する。特定のアミドＷ（例えば、ジクロロフェニル類似体）に関して、ボランでなく還元剤としてＬＡＨを用いることが好ましい場合がある。
【０１２２】
６．３−置換シクロアルキルアミンの合成
他の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、シクロアルキル環の３−位で置換される。こうした化合物の調製のための例示的な合成アプローチを以下で略述する。スキーム１１を参照すると、アリールグリニャール試薬によるケトンＸの処理、その後の酸性加水分解およびシアン化物のマイケル付加（例えば、Callis,J.Org.Chem.1996,61,4634によって記載された手順に従う）はシアノ−ケトンＹを与える。カルボニル基へのアルキルリチウム試薬の添加はアルコールＺを与える。１つの例において、この添加は立体選択性であり、ラセミシスＺが選択的に形成される。アルコールＺのシアノ基は、ボランなどの還元剤によって還元することが可能であり、得られたアミンをＮ−ＢＯＣ保護してラセミアルコールＡＡを与えることが可能である。キラルクロマトグラフィ、その後のＢＯＣ基の除去（例えば、ＴＦＡによる）は、鏡像異性体シスアミノ−アルコールＢＢおよびＣＣを与える。その後、本明細書で上述したように、アミンを対応するアルキルアミン（例えば、Ｎ−ＭｅおよびＮＭｅ２誘導体）に変換することが可能である。
スキーム１１：３−置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
【化２６】
0005432526.tif 000028
【０１２３】
あるいは、ケトンＹを水素化ホウ素ナトリウムにより処理してシス−ジアステレオ異性体とトランス−ジアステレオ異性体の混合物としてＤＤを与えることが可能である（スキーム１２）。Ａｒが３，４−ジクロロフェニルである例示的な実施形態において、ＤＤのシス−ジアステレオ異性体を主として形成した。ニトリルの還元および得られたアミノ基のＢＯＣ保護はアミンＥＥを与える。立体異性体をキラルクロマトグラフィによって分離して、シスＥＥおよびトランスＥＥから誘導された二対の鏡像異性体を与えてもよい。
スキーム１２：３−ＯＨ−置換シクロヘキシルアミンの例示的な合成
【化２７】
0005432526.tif 000029
【０１２４】
更に、上の類似体（例えば、化合物ＤＤ）のいずれかのヒドロキシル基を官能化または置換して、更なる３−置換シクロヘキシルアミン類似体を生成させることが可能である。例えば、ＤＤのヒドロキシル基のヨウ化メチルによるアルキル化は、以下のスキーム１３で説明するようにメトキシニトリルＦＦを与える。ＦＦの立体異性体はキラルクロマトグラフィを通して分離してもよい。ニトリルを更に処理してアミンを生成させる。例えば、ニトリル基を還元（ボラン還元）して、対応するアミンを与え、その後それを上述したように対応するアルキルアミン（例えば、メチルアミンまたはジメチルアミン）に変換してもよい。
スキーム１３：３−アルコキシ−シクロヘキシルアミンの例示的な合成
【化２８】
0005432526.tif 000030
【０１２５】
他の例示的な実施形態において、３，３−二官能化シクロアルキルアミン誘導体は、以下のスキーム１４中で略述された手順によりケトニトリルＹから合成される。例えば、３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルアミンＧＧは、ジエチルアミノ三弗化硫黄（ＤＡＳＴ）によるケトニトリルＹの処理、その後のニトリル基の反応によって合成される。ヨウ化メチルおよびHunigの塩基によるＧＧの処理で、対応するＮ−メチルアミンＨＨとＮ，Ｎ−ジメチルアミンＩＩの分離可能な混合物が得られる。ＨＨとＩＩとの両方の鏡像異性体をキラルクロマトグラフィによって分離することが可能である。
スキーム１４：３，３−ジフルオロキラルアミンの例示的な調製
【化２９】
0005432526.tif 000031
【０１２６】
７．４−置換シクロアルキルアミンの合成
本発明は、シクロアルキル環の４−位が誘導体化される、シクロアルキルアミンを提供する。４−置換シクロアルキルアミンの合成のための例示的な方法は、国際公開第０３／０６３７９７号パンフレットに記載された手順から適用した。この特許は、すべての目的のために本明細書に全体的に引用して援用する。その方法を以下のスキーム１５で略述する。
スキーム１５：４−ＯＨ−シクロアルキルアミンの例示的な合成
【化３０】
0005432526.tif 000032
【０１２７】
上のスキーム１５を参照すると、アセトニトリルＪＪをメチルアクリレートと縮合させて、ジエステルＫＫを与え、それをDieckmann縮合を介して環化して、環式ヒドロキシエステルＬＬを与える。主要中間体ＭＭへのＬＬの変換は、例えば、マイクロウェーブ内で化合物を約１６０℃に加熱することにより行うことが可能である。アルキル求核性試薬（ＭｅＬｉまたはＥｔＬｉなど）の添加は、ヒドロキシニトリルシスＮＮとトランスＮＮとの混合物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離してもよい。Ａｒが３，４−ジクロロフェニルであって、プロピル塩化マグネシウムを求核性試薬として用いる例示的な実施形態において、シス類似体ＮＮのみが得られた。ニトリル基の還元（例えば、ボラン）は、対応するアミンシスＯＯおよびトランスＯＯを与える。本明細書で説明したアミンのその後のアルキル化は、メチルアミンおよびジメチルアミンなどの対応するアルキルアミンを与える。
【０１２８】
あるいは、以下のスキーム１６に示された更なる処理の前に中間体ニトリルアルコールＮＮをアルキルリチウム試薬（ＭｅＬｉ／ＮａＢＨ４など）と反応させて、Ｒ１基（例えば、メチル基）を付加して、ラセミアミンＰＰを与えることが可能である。ＰＰの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィによって分離することが可能である。
スキーム１６：キラル４−置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
【化３１】
0005432526.tif 000033
【０１２９】
他の例示的な実施形態において、ケトニトリルＭＭを以下のスキーム１７に示したようにキラル４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンに変換する。カルボニル基の還元（例えば、ＮａＢＨ４）、その後のニトリル基の還元（例えば、ボラン）は第一アミンＱＱを与え、それは典型的にはシス配置を有する。あるいは、ケトニトリルＭＭのケト基を還元（例えば、ＮａＢＨ４）し、得られたヒドロキシル基を保持する立体中心をMitsonobu条件下で反転させて、ヒドロキシニトリルＲＲを与え、それを対応する第一アミンＳＳまたは本明細書で上述しようにたそれぞれのアルキルアミンに更に処理する。
スキーム１７：キラル４−ＯＨ−シクロアルキルアミンの例示的な合成
【化３２】
0005432526.tif 000034
【０１３０】
例示的な実施形態において、アミンに更に処理する前に、中間体ヒドロキシニトリルＲＲのヒドロキシル基を置換するか、または官能化する。例えば、Ｏ−アルキル化化学種またはＯ−アリール化化学種の合成を以下のスキーム１８に示したようにヒドロキシニトリルのアルキル化を通して実行する。ヨウ化メチルによるアルキル化、その後のニトリルのボラン還元は第一アミンＴＴを提供する。フェノールなどのアルコールを用いるMitsonobuプロトコル、その後のボラン還元は、４−位での反転立体化学によりＲＲをトランス類似体ＵＵに変換するために用いることが可能である。
スキーム１８：４−アルコキシ−シクロヘキシルアミンの合成
【化３３】
0005432526.tif 000035
【０１３１】
他の例示的な実施形態において、中間体ヒドロキシルニトリルＲＲを、例えばモルホリノ三弗化硫黄またはＤＡＳＴによりモノ弗素化して、４−フルオロ化学種ＶＶを与えることが可能であり、それを除去生成物(elimination product)ＷＷ（スキーム１９）に加えて得てもよく、それをクロマトグラフィで分離することが可能である。４−フルオロニトリルＶＶとアルケンＷＷとの両方を本明細書で上述したように対応する第一アミン化学種またはアルキルアミン化学種に変換することが可能である。（例えば、ヒドロホウ素化によって）シクロアルキル環に置換基を導入するために二重結合を任意に用いることが可能である。
スキーム１９：４−フルオロ−シクロヘキシルアミンおよび３，４−不飽和シクロヘキシルアミンの合成
【化３４】
0005432526.tif 000036
【０１３２】
さらに他の例示的な実施形態において、ケトニトリルＭＭを４，４−二置換シクロアルキルアミンに変換する。例えば、４，４−ジフルオロアミンＸＸの合成は、以下のスキーム１９で略述したように、モルホリノ三弗化硫黄またはジエチルアミノ三弗化物（ＤＡＳＴ）の作用、その後のニトリル基の還元（例えば、ボランによる）を経由して行うことができた。得られた第一アミンを本明細書で説明したように対応するアルキルアミンに変換してもよい。
スキーム２０：４，４−二置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
【化３５】
0005432526.tif 000037
【０１３３】
本シクロアルキルアミンの４−位は、以下のスキーム２１で示したように中間体エポキシドの生成を経由して誘導することも可能である。例えば、トリメチルスルホニウムヨウ化物／ＫＯｔＢｕを用いるケトニトリルＭＭのエポキシ化はジアステレオ異性体エポキシドを与え、それらをカラムクロマトグラフィによって分離してもよい。エポキシド環をＴＢＡＦ／ＨＦなどの適切な求核性試薬とのレジオ選択的反応において開環させて、対応するヒドロキシル誘導体を与えることが可能である。そしてニトリル基のその後の還元は、フルオロメチル類似体ＹＹなどの第一アミンを与える。第一アミンは、任意に、本明細書に説明したように対応するアルキルアミン化学種に変換される。
スキーム２１：フルオロメチル−置換シクロヘキシルアミンの例示的な合成
【化３６】
0005432526.tif 000038
【０１３４】
他の実施形態において、本発明はシクロアルキル環構造中に追加のアミノ基置換基を有するシクロアルキルアミンを提供する。１つの例において、アミン置換基はシクロアルキル環の４−位に位置する。例えば、ケトニトリルＭＭは、以下のスキーム２２で略述した例示的な合成変換を用いて４−アミノ−シクロヘキシルアミンに変換することが可能である。（例えば、ジオキソランの生成を通した）ＭＭのケト基の保護、ニトリル基の（例えば、ボランによる）還元、第一アミンのアルキル化（例えば、ヨウ化メチルによるメチル化）およびケト官能基の脱保護は類似体ＺＺを与える。（例えば、メチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）ケト基の還元的アミノ化は、ジアステレオ異性体の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによって分離して、対応する類似体のシスＡＡＡおよびトランスＡＡＡを与えてもよい。
スキーム２２：還元的アミノ化を経由した４−アミノシクロアルキルアミンの合成
【化３７】
0005432526.tif 000039
【０１３５】
８．Ｒ１および／またはＲ２の導入
本発明は、アミン保持側鎖が置換基Ｒ１およびＲ２で置換されているシクロアルキルアミンを更に提供する。例示的な実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルなどの短いアルキル基である。Ｒ１基の導入は、例えば、以下のスキーム２３で略述した合成手順を用いて実行することが可能である。
スキーム２３：Ｒ１基を含むキラルシクロアルキルアミンの合成
【化３８】
0005432526.tif 000040
【０１３６】
例えば、アリールニトリルＣへのアルキルリチウム試薬の添加、その後の得られたイミンの還元は、ラセミ第一アミンＢＢＢを与える。対応する鏡像異性体第一アミンをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィによって得てもよい。
【０１３７】
９．Ｒ１およびＲ３が環中で結合するシクロアルキルアミンの合成
本発明は、アミン窒素が環の一部であるシクロアルキルアミンを更に提供する。例示的な実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒に結合して、置換または非置換のピロリジン環またはピペリジン環などの３〜７員環を形成する。この実施形態によるピロリジン類似体の調製のための例示的な合成方法を以下のスキーム２４で略述する。
スキーム２４：本発明のシクロアルキル−ピロリジン類似体の合成
【化３９】
0005432526.tif 000041
【０１３８】
例えば、アリール（例えば、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチル）（Ｒ）−スルフィナミンへのアセタールグリニャール試薬の添加は、ジアステレオ異性体の混合物である、対応するスルフィナミドＣＣＣにつながる。その後の加水分解（例えば、アセトン中の６Ｍ・ＨＣｌ）を用いて、スルフィナミン補助基とケタール側鎖との両方を除去することが可能である。（例えば、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）分子間還元的アミノ化はラセミピロリジンＤＤＤを与える。
【０１３９】
Ｄ．医薬組成物
第２の態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ））またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物と少なくとも１種の薬学的に許容できるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
以下で詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態で、例えば、滅菌溶液または滅菌懸濁液あるいは持続放出配合物として、投与用に特別に配合されていてもよく、これには、経口投与に適合するもの、例えば、錠剤、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）；非経口投与に適合するもの（静脈内および筋肉内を含む）または、硬膜外注射に適合するものが含まれる。本発明の医薬組成物は、経皮投与用に特別に配合されていてもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、皮下、経皮、経鼻または肛門座薬で投与してもよい。本発明の医薬組成物は制御送出デバイスを用いて投与してもよい。
【０１４２】
本発明の配合物(formulation)は、経口および非経口投与、特に筋肉内、静脈内および皮下投与のために適する配合物を含む。配合物は、単位服用形態で好都合に提供してもよく、薬学の技術分野で周知されたいかなる方法によっても調製してよい。単一服用形態を作るためにキャリア材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置対象者および特定の投与方式に応じて異なる。単一服用形態を作るためにキャリア材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に、患者に対して毒性を伴わずに処置効果をもたらす化合物の当該量である。一般に、１００％の内、この量は約１％〜約９９％の活性成分の範囲である。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明の配合物は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、およびポリマーキャリア、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物からなる群から選択される医療品添加物と本発明の化合物とを含む。特定の実施形態において、前述した配合物は本発明の化合物を経口で生物利用性にする。
【０１４４】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物をキャリアおよび任意に１種以上の副成分と関連させる工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体キャリアまたは微細固体キャリアまたは両方と均一に且つ密に関連させ、その後必要ならば製品を造形することによって調製される。
【０１４５】
経口投与のために適する本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤(cachet)、ピル、錠剤、カプレット、トローチ（香味付け基剤、通常はスクロース、アカシアおよびトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態を取って、または水性液または非水性液中の溶液または懸濁液としての形態を取って、あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとしての形態をとって、またはエリキシル剤またはシロップとしての形態をとって、または香錠（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびアカシアを用いる）としての形態を取ってもよく、各々は活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても投与してよい。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体服用形態（カプセル、錠剤、カプレット、ピル、糖衣丸、粉末および顆粒など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容できるキャリア、および／または（１）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトールおよび／または珪酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、特定の珪酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよび非イオン界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤および（１０）着色剤；のいずれかと混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでよい。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖のような医薬品添加物および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟外皮ゼラチンカプセルおよび硬外皮ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてよい。
【０１４７】
錠剤は、任意に１種以上の副成分を伴って圧縮または成形によって製造してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または表面分散剤を用いて調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適する機械内で成形することにより製造してもよい。
【０１４８】
本発明の医薬組成物の錠剤および糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒などの他の固体服用形態は、任意に、腸溶コーチングおよび薬剤配合の技術分野で周知された他のコーチングなどのコーチングおよびシェルと合わせて作成または調製してもよい。それらは、所望の放出側面を提供するために異なる割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を用いて中の活性成分の緩慢な放出または制御放出を提供するように配合してもよい。それらは、迅速放出のために配合してもよく、例えば、凍結乾燥させてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌注入可能媒体に溶解させることができる、滅菌固体組成物の形の滅菌剤を導入することによって滅菌してもよい。これらの組成物は、任意に不透明剤も含有してよく、そして任意に遅延方式で胃腸管の特定の部分において活性成分のみまたは活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、１種以上の上述した医薬品添加物を適切な場合に有するマイクロカプセル化形態を取ることも可能である。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体服用形態は、薬学的に許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体服用形態は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、ジャーム油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤を含有してもよい。
【０１５０】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香剤および保存剤などの補助剤も含むことも可能である。
【０１５１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロ酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物として懸濁剤を含有してもよい。
【０１５２】
非経口投与のために適する本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物と組み合わせて、１種以上の、薬学的に許容できる滅菌性等張性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注入性溶液または分散液に再構成し得る滅菌粉末、を含んでもよく、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、配合物を意図した受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁剤あるいは増粘剤を含有してもよい。
【０１５３】
本発明の医薬組成物中で用いてもよい適する水性キャリアおよび非水性キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）およびそれらの適する混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入性有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーチング材料の使用によって分散液の場合に必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することが可能である。
【０１５４】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有してよい。主題化合物での微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などを含めることにより確保してもよい。糖および塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。更に、注入性薬剤形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによりもたらされてもよい。
【０１５５】
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって実行してもよい。そうすれば、薬物の吸収の速度は、溶解の速度に応じて異なり、それは次に結晶サイズおよび結晶形態に応じて異なりうる。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油賦形剤中に薬物を溶解させるか、または懸濁させることにより実行される。
【０１５６】
注入性デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグルコリドなどの生分解性ポリマー中に主題化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することが可能である。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー剤注入性配合物は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕らえることにより調製してもよい。持続作用錠剤の形態を取った本発明の薬物組成物または単位服用形態は、一定の期間にわたって投薬を提供する方式で薬物物質を放出するために配合された圧縮錠剤を含んでもよい。投与後に一定時間間隔にわたって、または特定の生理的状態が存在するまで、薬物物質の放出を止める遅延作用錠剤を含む多くの錠剤タイプが存在する。胃腸液に薬物物質の完全な服用量を周期的に放出する繰り返し作用錠剤を形成させてもよい。含まれた薬物物質の増分を胃腸液に連続的に放出する持続放出錠剤を形成させてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物は、当業者に周知の制御放出手段または送出デバイスによって投与することも可能である。例には、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、米国特許第３，９１６，８９９号明細書、米国特許第３，５３６，８０９号明細書、米国特許第３，５９８，１２３号明細書および米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書および米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載された手段が挙げられるが、それらに限定されない。これらの特許の各々は本明細書に引用して援用する。こうした服用形態は、所望の放出側面を様々な比率で提供するために例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性メンブレン、浸透システム、多層コーチング、微小粒子、リポソーム、微小球またはそれらの組み合わせを用いて、１種以上の活性成分の緩慢放出または制御放出を提供するために用いることが可能である。本明細書で説明した配合物を含む当業者に知られている適する制御放出配合物は、本発明の化合物と合わせて用いるために容易に選択することが可能である。従って、本発明は、限定されないが、制御放出のために適応した錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの、経口投与に適する単一単位服用形態を包含する。
【０１５８】
すべての制御放出薬剤製品は、非制御放出薬剤製品と比べて薬物治療を改善するという共通ゴールを有する。理想的には、医学処置において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少量の時間で状態を治癒または制御するために用いられる最少の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出配合物の利点には、持続した薬物活性、減少した服用頻度および患者の高い服薬遵守が挙げられる。更に、制御放出配合物は、作用の開始の時間または薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を及ぼすために用いることが可能であり、従って、副作用（有害作用）の発生に影響を及ぼすことが可能である。
【０１５９】
殆どの制御放出配合物は、所望の治療効果を迅速にもたらす薬物（活性成分）の量を初期的に放出し、そして延長期間にわたって治療効果または予防効果のこのレベルを維持するために薬物の他の量を徐々に且つ連続的に放出するように設計される。この一定の薬物レベルを身体中で維持するために、薬物は、代謝され身体から排泄される薬物の量を入れ替える速度で服用形態から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理状態または化合物を含む種々の条件によって刺激することが可能である。
【０１６０】
本発明の化合物は、経皮服用形態、局所服用形態および粘膜服用形態として配合してもよい。こうした形態には、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照すること。経皮服用形態は、「溜め型」パッチまたは「マトリックス型」パッチを含み、それらは皮膚に適用し、特定の期間にわたって付着させて、所望の量の活性成分の浸透を可能にすることができる。
【０１６１】
本発明によって包含される経皮服用形態、局所服用形態および粘膜服用形態を提供するために使用できる、適する医薬品添加物（例えば、キャリアおよび希釈剤）および他の材料は当業者に周知であり、所望の医薬組成物または服用形態が適用される特定の組織に応じて決まる。
【０１６２】
処置される特定の組織に応じて、本発明の活性成分による処置の前に、本発明の活性成分による処置と連携して、または本発明の活性成分による処置後に、追加の成分を用いてもよい。例えば、組織への活性成分の送達を助けるために、浸透強化剤を用いることもできる。
【０１６３】
医薬組成物または服用形態のｐＨ、あるいは医薬組成物または服用形態が適用される組織のｐＨを調節して、１種以上の活性成分の送出を改善してもよい。同様に、溶媒キャリアの極性、溶媒キャリアのイオン強度または緊張性を調節して送出を改善することが可能である。ステアレートなどの化合物も薬物組成物または服用形態に添加して、送出を改善するように１種以上の活性成分の親水度または親油度を有利に変えることが可能である。この点で、ステアレートは、配合物のための脂質賦形剤として、乳化剤または界面活性剤として、および送出強化剤または浸透強化剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られた組成物の特性を更に調節することが可能である。
【０１６４】
本発明の化合物を薬剤としてヒトおよび動物に投与するとき、本発明の化合物をそれ自体で与えることが可能であるか、または薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて、例えば０．１〜９９．５％の活性成分を含有する医薬組成物として与えることが可能である。
【０１６５】
本発明の製剤は経口および非経口で与えてもよい。製剤は、もちろん、投与経路ごとに適する形態で与えられる。例えば、製剤は錠剤形態またはカプセル形態、注射によって、および静脈内投与によって、投与される。１つの実施形態において、経口投与は好ましい。
【０１６６】
本明細書で用いられる「非経口投与」および「非経口で投与される」という言葉は、経腸投与および局所投与以外の通常は注射による投与の態様を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内およびイントラステマル注射および注入が含まれる。
【０１６７】
選択される服用レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄または代謝の速度、処置の継続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または材料、処置対象の患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および前の医療経歴ならびに医療技術分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に応じて異なる。
【０１６８】
当技術分野で通常の技能を有する医者または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定するとともに、処方することが可能である。例えば、医者または獣医は、所望の処置効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の服用を開始することができ、そして所望の効果を達成するまで徐々に服用量を増加させる。
【０１６９】
一般に、本発明の化合物の適する日用量は、処置効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の当該量である。こうした有効用量は、一般に上述した因子に応じて異なる。一般に、患者のための本発明の化合物の静脈内用量、脳室内用量および皮下用量は、約０．００５〜約５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
【０１７０】
「処置」または「処置する」という用語は、治療、予防（予防法）、再発の予防および急性症状の回復を包含することを意図している。「処置する」が症状の回復と根本状態の解決の一方または両方を意味することに注意すること。本発明の条件の多くにおいて、本発明の化合物または組成物の投与は、疾病状態に関して直接的でなく実施してもよいが、むしろある悪性症状に関して直接的に実施してもよく、当該症状の改善は、疾病状態の一般的且つ望ましい回復につながる。
【０１７１】
この処置を受ける患者は、一般に、霊長類、特にヒト、および馬、牛、豚および羊などの他の哺乳類、ならびに家禽およびペットを含む、処置を必要とする任意の動物である。
【０１７２】
本発明の化合物および医薬組成物は、他の薬剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗菌剤と合わせて投与することが可能である。従って、連結治療は、後の薬剤が投与された時に最初の投与された薬剤の治療効果が全く消失しない方法での活性化合物の逐次投与、同時投与および別個の投与を含む。
【０１７３】
ＩＶ．方法
Ａ．モノアミン輸送体への結合
他の態様において本発明は、本発明の化合物をモノアミン輸送体に結合する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。
【０１７４】
さらに他の態様において、本発明は、モノアミン輸送体リガンドをモノアミン輸送体（セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体など）に結合することを阻害する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体リガンドは、セロトニン、ドーパミンまたはノルエピネフリンなどの内因性モノアミンである。他の例示的な実施形態において、リガンドは、モノアミン輸送体への結合親和性を有することが知られている薬物分子または他の小分子である。他の例示的な実施形態において、モノアミン輸送体リガンドは、モノアミン輸送体に結合することが知られている放射線で標識された化合物である。
【０１７５】
例示的な実施形態において、以下の実施例７で、本明細書に説明した生体外結合アッセイなどを用いるリガンド結合の阻害が示される。例示的な実施例において、本発明の化合物は、賦形剤と比べ、約１％〜約１００％、好ましくは約１０％〜約１００％、より好ましくは約２０〜約９０％、平均結合を阻害する。平均結合の阻害は好ましくは投与量依存性である。
【０１７６】
Ｂ．モノアミン輸送体活性の阻害
さらに他の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体などの少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を変調する(modulate)（例えば、阻害する、増大する）方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体は、治療的有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を被験者に投与することにより本発明の化合物に接触する。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。他の例示的な実施形態において、モノアミン輸送体は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）またはノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）である。他の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。モノアミン輸送体活性の阻害は、当技術分野で知られているアッセイを用いて測定してもよい。例示的なアッセイフォーマットは、試験管内機能的取り込みアッセイ（実施例６）を含む。例示的な実施形態において、機能的取り込みアッセイは、所望のモノアミン輸送体を発現する適切な細胞株を利用する。他の例示的な実施形態において、機能的取り込みアッセイは、適切な生物の脳組織から分離されたシナプトソームを利用する。あるいは、モノアミン輸送体活性の阻害は、例えば、適切なメンブレン製剤を利用する当技術分野で知られているレセプタ結合実験を用いて評価してもよい。他のアッセイは、本発明の化合物および基準化合物による試験の被験者（例えば、ラット）の処理、その後の本明細書に説明した脳組織の分離および受容体占有の生体外分析を含む。
【０１７７】
Ｃ．モノアミン取り込みの阻害
さらに他の態様において、本発明は、細胞による少なくとも１種のモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン）の取り込みを阻害する方法を提供する。この方法は、細胞を本発明の化合物に接触させることを含む。例示的な実施形態において、細胞は、ニューロン細胞またはグリア細胞などの脳細胞である。１つの例において、モノアミン取り込みの阻害は生体内で起きる。生物において、ドーパミンまたはセロトニンなどのモノアミンのニューロン取り込み（再取り込みとも呼ばれる）は、例えば、シナプス間隙から起きる。従って、１つの実施形態において、神経細胞は、哺乳類のシナプス間隙に接触している。他の例示的な実施形態において、モノアミン取り込みの阻害は試験管内で起きる。こうした方法において、細胞は、組換えモノアミン輸送体を発現する、神経細胞または細胞型などの脳細胞であってもよい。
【０１７８】
１つの実施形態において、この化合物は少なくとも２種の異なるモノアミンの取り込みを阻害する。これは、例えば、多数の異なるモノアミン輸送体を同時に発現する細胞タイプ（分離されたシナプトソームなど）を利用する種々の生体内機能的取り込みアッセイを行うことにより示すことが可能であるか、または適切な標識モノアミンと一緒に、組換えドーパミン輸送体などの異なるモノアミン輸送体を各々が表す２つの異なる細胞タイプを用いることにより示してもよい（実施例６）。阻害剤（例えば、本発明の化合物）が、以下で本明細書に説明したような機能的モノアミン取り込みアッセイにおいて、約０．１ｎＭ〜約１０μＭの間、好ましくは約１ｎＭ〜約１ｎＭの間、より好ましくは約１ｎＭ〜約５００ｎＭの間、なおより好ましくは約１ｎＭ〜約１００ｎＭの間の１Ｃ５０を有する時に、モノアミン取り込みの阻害は実証される。
【０１７９】
Ｄ．ＣＮＳ疾患の処置
他の態様において、本発明は、少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害することにより鬱病を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物を被験哺乳動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、被験哺乳動物はヒトである。他の例示的な実施形態において、本発明の化合物は少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。例えば、本発明の化合物は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体の少なくとも２種の活性を阻害する。モノアミン輸送体活性の阻害は、以下で本明細書に説明した機能的モノアミン取り込みアッセイ（実施例６）によって示してもよい。本発明の化合物の抗うつ活性の実証は、ラット強制水泳試験、マウス尾懸吊試験およびラット歩行活動分析（実施例８）などの鬱病の適切な動物モデルを利用することにより示してもよい。ラット強制水泳試験は、１種を上回るモノアミン輸送体に対して活性（混合モノアミン輸送体活性）を有する化合物の分析のためにも適する。例えば、水泳活動の増加がセロトニン再取り込み阻害を示唆する一方で、登坂活動の増加はノルエピネフリン再取り込み阻害を示唆する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗うつ薬様活性を測定するための使用できる少なくとも１つの動物モデル、例えば、不動を評価する動物モデルにおいて活性である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、賦形剤と比べたとき、少なくとも１つの動物モデルにおいて約５％〜約９０％、好ましくは約１０〜約７０％、より好ましくは約１０％〜約５０％、平均不動を阻害する時に活性である。
【０１８０】
さらに他の態様において、本発明は抗うつ薬様効果を遂行する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物または組成物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）による化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療的有効量を本方法を必要とする被験哺乳動物に投与することを含む。抗うつ薬様効果は、本明細書に説明した動物モデルなどの疾病の動物モデルを用いて測定してもよい。
【０１８１】
更なる態様において、本発明は中枢神経系疾患を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の組成物または化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）による化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療的有効量を本方法を必要とする被験者に投与することを含む。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。
【０１８２】
他の例示的な実施形態において、中枢神経系疾患は、鬱病（例えば、重症型鬱病疾患、双極性疾患、単極性疾患、気分変調および季節感情障害）、認識欠損、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、精神状態によってもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、睡眠発作、脱力発作）、慢性倦怠症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安（例えば、一般的不安障害、社会的不安障害、パニック障害）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、閉経後血管運動症状（例えば、上半身熱感、寝汗）、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症）、躁状態、気分変調疾患および循環病からなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態において、ＣＮＳ疾患は、重症型鬱疾患などの鬱病である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、認知欠損および鬱病などの併存する(comorbid)２つの状態／疾患を処置するために有用である。
【０１８３】
中枢神経系疾患は、限定されないが、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、認知、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症および多動症候群を含む、脳機能疾患を含む。
【０１８４】
精神障害的疼痛は、限定されないが、帯状疱疹後（帯状疱疹後）神経痛、反射交感神経ジストロフィ／灼熱痛または神経損傷、幻想肢痛、手圧迫症候群、末梢神経疾患（糖尿病神経障害または慢性アルコール使用から生じる神経障害）を含む。
【０１８５】
本発明の方法を用いて処置してもよい例示的な他の疾患および状態は、肥満；偏頭痛、または片頭痛；限定されないが、不随意排尿、尿滴下、尿漏れ、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）、切迫尿失禁、尿排泄失禁、逆流失禁、受動失禁および奇異性尿失禁を含む尿失禁；ならびに限定されないが、心理学因子／生理学因子によって引き起こされる性的機能不全、勃起機能不全、早漏、膣乾燥、性的興奮の欠如、オルガズムを得る不能、限定されないが、阻害された性的欲求、阻害された性的興奮、阻害された女性オルガズム、阻害された男性オルガズム、機能的性交疼痛症、機能的膣痙および異型の精神−性的機能不全を含む、精神−性的機能不全を含む、男性または女性の性的機能不全を含む。
【実施例】
【０１８６】
１．一般手順
以下の実施例において、別段に注記のない限り以下の一般実験手順を用いた。すべての市販の試薬を特に精製せずに用いた。炎乾燥させたガラス器具内で無水反応をＮ２下で行った。内部標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）を用いる重陽子クロロホルムまたはメタノール−ｄ４中でVarian４００ＭＨｚ分光計でＮＭＲスペクトルを記録した。２５４ｎｍでの検出によるＩＳＣＯ  Combiflashシステムを用いて、またはＩＳＣＯ標準相シリカゲルカートリッジを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィを行った。
【０１８７】
分析ＨＰＬＣ
Alient Zorbax RX-C１８５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムに接続されたHewlett Packard Series１１００ポンプで分析的ＨＰＬＣを行った。検出は、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍで監視するHewlett Packard Series１１００ＵＶ／ＶＩＳ検出器で行った。典型的には流量は１ｍｌ／分であった。３つの異なるＨＰＬＣカラムおよび種々の溶出プロトコルを用いた。例えば、（１）Aglient Zorbax RX-C１８５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムは線形勾配稼動。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮｗ／０．０５％ＴＦＡ。時間０分＝５％溶媒Ｂ、時間４分＝４０％溶媒Ｂ、時間８分＝１００％溶媒Ｂ、１２分＝５％溶媒Ｂ、２０分＝５％溶媒Ｂ、（２）Phenomenex３μＣ１８カラム、３分勾配、５→１００％Ｂ（アセトニトリル／０．１％蟻酸）および溶媒Ａ（水／０．１％蟻酸）で稼動、（３）Phenomenex５μＣ１８カラム、５分勾配、５→１００％Ｂ、溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％蟻酸）および溶媒Ａ（水／０．１％蟻酸）で稼動。
【０１８８】
逆相ＨＰＬＣ精製
Phenomenex５μＣ１８（５０×２１．２ｍｍ）カラムを用いるGilsonシステムで逆相ＨＰＬＣ精製を行った。標準分離方法は、溶媒Ａ（水／０．１％蟻酸）中で１０→１００％Ｂ（アセトニトリル／０．１％蟻酸）の１０分勾配であった。典型的には、粗サンプルをＭｅＯＨに溶解させた。フラクションをGenovac（低圧での遠心分離）によって濃縮した。
【０１８９】
ＧＣ−ＭＳ
Hewlett Packard５９７３Series質量選択的検出器に連結されたＨＰ１カラム（３０メートル、０．１５μフィルム厚さ）を有するHewlett Packard６８９０Series  ＧＣシステムでガスクロマトグラフィを行った。以下の線形温度勾配を用いた。５分にわたり１００℃、その後、２０℃／分で３２０℃まで。１０分にわたり３２０℃で保持。
【０１９０】
ＬＣＭＳ
Micromass Platform LCに接続されたAgilent１１００SeriesシステムでＬＣＭＳを行った。以下のカラムおよび勾配を用いた。カラム：LunaＣ１８（２）、３μｍ粒子サイズ、３０×２．０ｍｍカラム寸法、流速＝０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ、５％ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ・ＮＨ４Ａｃ、ｐＨ６．０、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．１Ｍ・ＮＨ４Ａｃ、６エントリーで線形勾配；時間０分＝１００％溶媒Ａ、時間１０分＝１００％溶媒Ｂ、時間１２分＝１００％溶媒Ｂ、時間１２分１０秒＝１００％溶媒Ａ、時間１４分＝１００％溶媒Ａ、時間１４分２０秒＝１００％溶媒Ａ。
【０１９１】
マイクロウェーブ（μＷ）再結晶化
粗塩（例えば、ＨＣｌ塩）を攪拌棒を有するマイクロウェーブ容器に装填した。再結晶化溶媒を添加し、容器を所定の時間にわたり目標温度で加熱した。容器を反応器内で５０℃に冷却し、その後取り出し、放置してゆっくり室温に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを典型的にはＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）中で再結晶化させた。Ｎ−Ｍｅまたは第一アミンを典型的にはＣＨ３ＣＮ中で再結晶化させた。
【０１９２】
蟻酸化−還元１（一般手順Ａ）
アミンフリー塩基を約０．４Ｍの濃蟻酸（アミンを基準にして１．０当量）でＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１−クロロ−３，５−ジメトキシトリアジン（１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０３当量）およびＮ−メチルモルホリン（１．１当量）をこの順序で添加した。溶液をμＷ（６０℃、１０分）内で加熱し、室温に冷却した。反応をＨＰＬＣによって監視した。出発材料が消費されたとき、粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（２回）、飽和水性Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗生成物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−ホルミルアミドを約０．２Ｍで無水ＴＨＦに溶解させ、ボラン−ＴＨＦ（例えば、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３当量）を滴下した。透明溶液をμＷ（１５０℃、３０分、ＦＨＴ）を経由して加熱し、室温に冷却し、６Ｍ・ＨＣｌ（例えば、１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔ２Ｏ（例えば、２０ｍＬ）で２回洗浄した。水相を３Ｍ・ＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（例えば、２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１９３】
蟻酸化−還元２（一般手順Ｂ）
０℃で窒素下の無水酢酸（アミンを基準にして１当量）に蟻酸（３当量）を３分にわたり滴下した。反応混合物を１時間にわたり攪拌した後、ＴＨＦ中のアミン（１当量）の０．１Ｍ溶液を５分にわたり滴下した。混合物を放置してゆっくり暖め、室温で３日にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物をシリカゲル上で精製した。窒素下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のホルムアミド（１当量）の溶液にＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（ＴＨＦ中で２Ｍ、２当量）を５分にわたり滴下した。混合物を室温で２０時間にわたり攪拌した。ＭｅＯＨおよび２Ｎ水性ＨＣｌを添加し、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを２Ｎ・ＮａＯＨの添加によって１４に調節し、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−メチルアミンをGibson  ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣＬ塩に変換するとともに指定溶媒中で再結晶化することにより精製した。
【０１９４】
ＨＣｌ塩の形成
粗アミンをＥｔ２Ｏ（例えば、３ｍＬ）およびＨＣｌ（例えば、３〜５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）に溶解させた。溶液を１時間にわたり攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（例えば、２０ｍＬ）から２回蒸発させた。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒中で再結晶化させ、濾過し、真空で乾燥させた。
【０１９５】
Eschweiler-Clarke  Ｎ，Ｎ−ジメチル化（一般手順Ｃ）
アミンフリー塩基（１００ｍｇ以下）を３７％水性ホルムアルデヒド（３ｍＬ）に懸濁させ、濃蟻酸（３ｍＬ）を添加した。黄味がかった溶液を１００℃で１時間にわたり加熱し、室温に冷却した。透明溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗アミンをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（３〜５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加した。溶液を１時間にわたり攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で濃縮した。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒中で再結晶化させ、濾過し、真空で乾燥させた。あるいは、再結晶化が失敗しない場合、ジメチルアミンを逆相ＨＰＬＣシステムで精製することができたであろう。
【０１９６】
ホルムアルデヒドおよびＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３による還元的アミノ化を経由するメチル化（一般手順Ｄ）
室温におけるＣＨ２Ｃｌ２中のアミン（約０．０５Ｍ、１当量）、３７％ホルムアルデヒド（１０当量）および酢酸（１滴）の攪拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４当量）を添加した。反応混合物を３日にわたり攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗アミンをGilson  ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣＬ塩に変換するとともに再結晶化することにより精製した。
【０１９７】
アミドまたはニトリルのボラン還元（一般手順Ｅ）
【化４０】
0005432526.tif 000042
【０１９８】
無水ＴＨＦ中のニトリルの溶液（最終濃度：約０．１Ｍ〜約０．２Ｍ）にボラン−ＴＨＦ（例えば、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３当量）を滴下した。反応混合物をマイクロウェーブ（最高温度：１５０℃、約１分〜約４０分）内で加熱し、室温に冷却し、その後、６Ｎ・ＨＣｌでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を３Ｎ・ＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１９９】
粗アミンをカラムクロマトグラフィによって精製するか、および／またはエーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ）およびＨＣｌ（例えば、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）から沈殿後にＨＣｌ塩として分離した。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒から任意に再結晶化させた。
【０２００】
ＬｉＡｌＨ４によるニトリルの還元（一般手順Ｅ１）
ジエチルエーテル中のニトリル（１当量）の０．０５Ｍ溶液にＬｉＡｌＨ４（５当量）を添加した。反応混合物を還流状態で３０分にわたり加熱した後、ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加して反応をクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２０１】
JianguoMaアルキル化（一般手順Ｆ）
第一アミンフリーの塩基またはＨＣｌ塩を無水ＣＨ２Ｃｌ２（アミン濃度を作るための体積＝０．１Ｍ）中に溶解および／または懸濁させ、原液無水ジイソプロピルエチルアミン（３当量）およびヨウ化メチル（所望の結果に応じて１〜５当量）を添加した。透明溶液を室温で１〜５時間にわたり攪拌し、ＨＰＬＣによって監視した。より長い反応時間はＮ，Ｎ−ジメチルアミンの生成に有利であり、より短い反応時間はＮ−メチルアミンの生成に有利であった。反応をＨＰＬＣによって確認し、Ｎ−メチルアミン：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの所望の比に達した時にＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。反応を減圧下で濃縮し、Biotageサンプレット上に直接装填した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製は、非極性相としてヘキサン／０．１％ＤＥＡおよび極性相として酢酸エチルを用いた。以下の勾配を用いた。ヘキサン／０．１％ＤＥＡによる平衡、３カラム体積（ＣＶ）、７ＣＶにわたる線形０〜５０％酢酸エチル、５．５ＣＶにわたる５０％酢酸エチルでの保持。フラクションをＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。生成物フラクションは、およそフラクション７〜１５辺りで溶出した。ポジティブフラクションを濃縮し、ＨＣｌ塩に変換した。
【０２０２】
アミドカップリング（一般手順Ｇ）
無水ＤＭＦ中のそれぞれのカルボン酸（約０．１Ｍ、１当量）、それぞれのアミン（１〜２当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１〜２当量）およびＰｙＢＯＰ（１〜２当量）の溶液を室温で一晩攪拌した（反応混合物は任意にＤＭＡＰを含んでもよい）。反応混合物をＨ２Ｏ（例えば、２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（例えば、３×２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ、または逆相ＨＰＬＣによって、またはＨＣｌ塩に変換するとともに再結晶化することによって粗生成物を精製した。
【０２０３】
ニトリルへのアルキルリチウムの添加（一般手順Ｉ）
０℃での無水トルエン中のアリールシクロヘキサンカルボニトリル（約０．１６Ｍ、例えば、１２．８ｇ、４９．０ミリモル）の溶液にメチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１．５当量）を１０分にわたり滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を３０分にわたり攪拌した。メタノール（６５当量）および水素化ホウ素ナトリウム（６当量）を分割して添加した。混合物を４５分にわたり攪拌し、その後、６Ｎ・ＨＣｌで注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層のｐＨを６Ｎ・ＮａＯＨの添加によって１４に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ラセミ第一アミンを与えた。Gilson  ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣｌ塩に変換するとともに再結晶化することによって粗アミンを精製した。
【０２０４】
シクロアルキルニトリルの合成（一般手順Ｊ）
【化４１】
0005432526.tif 000043
【０２０５】
無水ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（２．５当量）の０．１Ｍ懸濁液に無水ＤＭＳＯ中のアリールアセトニトリル（１当量）の０．４Ｍ溶液を３５分にわたって滴下した。混合物を３０分にわたり攪拌し、その後、無水ＤＭＳＯ中の１，５−ジブロモペンタン（１．５当量）の０．２４Ｍ溶液に２０分にわたり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、クロロホルムまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ精製して、アリールシクロヘキサンカルボニトリルを与えた。
【０２０６】
アルコールのアルキル化（一般手順Ｙ）
ＴＨＦ中のアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％、１．５当量）を添加した。反応混合物を２０分にわたり攪拌した後、ハロゲン化アルキル（２当量）を添加した。反応混合物を４時間にわたり攪拌し、その後、標準ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アルキル化生成物を与えた。
ラクトンへのリチオ−アミンの添加（一般手順ＡＡ）
【０２０７】
−７８℃でのアルキルアミン（５当量）の冷溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３当量）を添加し、反応混合物を５分にわたり攪拌した。その後、無水ＴＨＦ中のアリールラクトン（１当量）の０．３Ｍ溶液を添加した。混合物を低温で１時間および周囲温度で追加の時間にわたり攪拌した。その後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗油をシリカゲル上で精製してアミドを与えた。
【０２０８】
実施例１
シクロアルキルアミンの合成
１．１．シクロアルキルニトリルの合成
以下の例示的なシクロアルキルカルボニトリルを一般手順Ｊによりそれぞれのアリールニトリルから調製した。
１−（ビフェニル−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１１．２９分、ＧＣ−ＭＳ、ＳＣＯＵＴプログラム１３．８５分、Ｍ＋２６１。
１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．２４分、ＧＣ−ＭＳ、ＳＣＯＵＴプログラム８．４２分、Ｍ＋１９１。
１−（ナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．８２分、ＧＣ−ＭＳ１２．６分、Ｍ＋２３５。
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．７６分、ＧＣ−ＭＳ８．５９分、Ｍ＋２６９。
【０２０９】
１．２．シクロアルキルニトリルからの第一アミンの合成
以下の表１でまとめられた第一アミンを指定一般手順により対応するニトリルから調製した。指定クロマトグラフ方法を用いるキラルクロマトグラフィにより、選択された第一アミンの鏡像異性体混合物を分離して、それぞれ迅速移動鏡像異性体（Ｅ１）および緩慢移動鏡像異性体（Ｅ２）を与えた。
【化４２】
0005432526.tif 000044
【０２１０】
【表１】
0005432526.tif 000045
【０２１１】
【表２】
0005432526.tif 000046
【０２１２】
【表３】
0005432526.tif 000047
【０２１３】
【表４】
0005432526.tif 000048
【０２１４】
【表５】
0005432526.tif 000049
【０２１５】
【表６】
0005432526.tif 000050
【０２１６】
【表７】
0005432526.tif 000051
【０２１７】
【表８】
0005432526.tif 000052
【０２１８】
【表９】
0005432526.tif 000053
【０２１９】
一般手順Ｅによりそれぞれのシクロヘキシルニトリルから以下の化合物を合成し、任意に、それぞれのＨＣｌ塩形態に変換した。
【化４３】
0005432526.tif 000054
【０２２０】
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩（２７）
【化４４】
0005432526.tif 000055
【０２２１】
標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９２０ｍｇ、３．６２ミリモル）から合成した。粗ＨＣｌ塩を１：５ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ（１０ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の固体として純［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．６６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５-７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．２８（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ８．５２分、（Ｍ＋１）＋２５８（８．７８分）。
【０２２２】
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（２８）
【化４５】
0005432526.tif 000056
【０２２３】
標記化合物を１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（３２０ｍｇ、１．４６ミリモル）から合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の針／ヘイとして純（１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．１８分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．７２分、（Ｍ＋１）＋２２４＠８．０分。
【０２２４】
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（２９）
【化４６】
0005432526.tif 000057
【０２２５】
標記化合物を１−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルから合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の針／ヘイとして純（１−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３８（ｓ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．８３分、（Ｍ＋１）＋２２４（８．１分）。
【０２２６】
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（３０）
【化４７】
0005432526.tif 000058
【０２２７】
標記化合物を１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルから合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の針／ヘイとして純（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩（３８ｇ、１７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．０６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．３１（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．０１分、（Ｍ＋１）＋２２６（７．１６分）。
【０２２８】
（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（３１）
【化４８】
0005432526.tif 000059
【０２２９】
標記化合物を１−フェニルシクロヘキサン−カルボニトリルから合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、くすんだ白色の針として純（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝７．５９分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．３２（ｍ、８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ６．１６分、（Ｍ＋１）＋１９０（６．３６分）。
【０２３０】
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン（３２）
【化４９】
0005432526.tif 000060
【０２３１】
標記化合物を（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルから合成した。ＭＴＢＥ中の粗生成物の溶液をＫＯＨにより０℃で塩基化し、ＭＴＢＥで抽出し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカラムを通して濾過し、蒸発させて、油として第一アミン（６４．１ｍｇ、２５％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝７．６２分、ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）７．３４（ｄｄ、Ｊ−２．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．４（０）、１５４．９（０）、１４２．２（０）、１２９／５（０）、１２７．０（０）、１２６．９（１）、１２０．８（１）、１２０．６（１）、１１６．３（１）、１１６．１（１）、５４．５（２）、４３．３（０）、３３．７（２）、２６．５（２）、２２．０（２）。
【０２３２】
（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（３３）
【化５０】
0005432526.tif 000061
【０２３３】
標記化合物を（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサン−カルボニトリルから収率３７％で合成した。ＨＰＬＣＲｔ（５−１００−８）＝８．４４分、ＬＣＭＳＲｔ＝８．２２分、ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．９−７．２（ｍ、７Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、０．９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１３３．４（０）、１３１．７（０）、１２８．０（１）、１２７．８（１）、１２７．３（１）、１２６．４（１）、１２５．８（１）、１２５．４（１）、１２５．２（１）、５４．６（２）、４３．７（０）、３３．８（２）、２６．７（２）、２２．２（２）。
【０２３４】
（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（３４）
【化５１】
0005432526.tif 000062
【０２３５】
標記化合物を（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１２７ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明油として（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（６２ｍｇ、４８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．８、４２．９、５４．４、１２５．５、１２５．６、１２７．９、１２９．９、１４９．１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５８。
【０２３６】
（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）メタナミン（３５）
【化５２】
0005432526.tif 000063
【０２３７】
標記化合物を（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１１５ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明油として（±）（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）メタナミン（５８ｍｇ、５０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３４−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ、７Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２．３、２６．９、３４．３、４３．５、５４．９、１０１．１、１０７．９、１０８．２、１２０．６、１３８．７、１４５．６、１４８．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３４。
【０２３８】
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（３６）
【化５３】
0005432526.tif 000064
【０２３９】
標記化合物を（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１２７ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明油として（±）（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（２６ｍｇ、２０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）１．２６−１．４１（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２．３、２６．７、３３．８、４３．９、５４．６、１２２．９、１２４．１、１２４．２、１２９．１、１３０．８、１３０．９、１４６．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５７。
【０２４０】
（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３７）
【化５４】
0005432526.tif 000065
【０２４１】
標記化合物を１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１０２ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明油として（±）（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３２ｍｇ、３１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ、５Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２．３、２６．８、３３．８、４３．９、５４．８、１１２．７、１１３．０、１１４．５、１１４．７、１２３．０、１２３．１、１２９．９、１３０．０、１６２．３、１６４．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０８。
【０２４２】
（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３８）
【化５５】
0005432526.tif 000066
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１３９．９１、１３４．３９、１３３．７０、１３２．８９、１３２．２３、４８．６１、４５．８３、３３．７０、２６．７７、２６．６６、２２．５６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５８．１。
【０２４４】
（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（３９）
【化５６】
0005432526.tif 000067
【０２４５】
標記化合物を以下のスキーム２５により合成した。
スキーム２５
【化５７】
0005432526.tif 000068
【０２４６】
６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸（３．０ｇ、１５．８ミリモル）の溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（３１．６ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：７）によって精製して、（６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２．２８ｇ、８２％）を与えた。
【０２４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２．０ｇ、１１．３ミリモル）の溶液にＰＢＲ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．ＯＭ、２２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたり攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン（２．２３ｇ、７４％）を与えた。
【０２４８】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン（１．５ｇ、５．９ミリモル）の混合物にＫＣＮ（１．１６ｇ、１７．８ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を還流状態で６時間にわたり加熱した。残留物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ溶液（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、（６−フルオロナフタレン−２−イル）アセトニトリル（０．８８ｇ、７０％）を与えた。
【０２４９】
一般手順Ｊにより（６−フルオロナフタレン−２−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、５．４８ミリモル）から標記化合物を合成して、中間体ニトリル（０．９８ｇ、７１％）を生成させ、それを一般手順Ｅに従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：７）によって精製した。
【０２５０】
粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、標記化合物（０．５３ｇ、７５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１６８．０８、１５９．８５、１５７．３４、１３２．９６、１３２．９３、１２８．５８、１２８．５０、１２６．０４、１２５．６９、１２５．６７、１２５．６３、１２５．４７、１２５．３５、１２５．３２、１２２．４４、１２２．３７、１０８．６３、１０８．４４、４７．６２、４３．５３、３５．５９、２６．４３、２２．４７、２２．３１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５８．１。
【０２５１】
（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）メタナミン（４０）
【化５８】
0005432526.tif 000069
【０２５２】
３９の合成のために上述した合成手順（スキーム２５）により４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１０．３ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、４０（０．５１ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１６０．０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．９１、１６０．０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．９１、１６０．０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．０１、１２８．７４、１２８．６４、１２６．６４、１２５．６７、１２５．６５、１２５．５１、１２５．２４、１２５．２２、１２１．８０、１２１．７３、１０８．３３、１０８．１４、４７．００、４２．５０、３５．１２、２６．０３、２１．８９、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５８．２。
【０２５３】
１．３．第二アミンおよび第三アミンの合成
以下の表２の化合物を指示された一般手順により指示された第一アミンから合成し、任意に、対応するＨＣｌ塩形態に変換した。
【化５９】
0005432526.tif 000070
【０２５４】
【表１０】
0005432526.tif 000071
【０２５５】
【表１１】
0005432526.tif 000072
【０２５６】
【表１２】
0005432526.tif 000073
【０２５７】
【表１３】
0005432526.tif 000074
【０２５８】
【表１４】
0005432526.tif 000075
【０２５９】
【表１５】
0005432526.tif 000076
【０２６０】
【表１６】
0005432526.tif 000077
【０２６１】
【表１７】
0005432526.tif 000078
【０２６２】
【表１８】
0005432526.tif 000079
【０２６３】
【表１９】
0005432526.tif 000080
【０２６４】
【表２０】
0005432526.tif 000081
【０２６５】
以下の化合物を一般手順Ｅにより対応する第一アミンから合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、それぞれのモノメチル化生成物およびジメチル化生成物を与えた。
【０２６６】
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（６５）
【化６０】
0005432526.tif 000082
【０２６７】
標記化合物を３８から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１４０．６１、１３４．３１、１３２．６３、１３２．５３、１３２．０８、１２６．９９、５８．２４、４４．４０、３７．６８、３４．４４、２６．６７、２２．５８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７２．０７。
【０２６８】
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（６６）
【化６１】
0005432526.tif 000083
【０２６９】
標記化合物を３８から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１３９．８、１３４．２７、１３３．０３、１３２．９９、１３２．０７、１２７．２９、６５．４０、４７．２６、４４．１２、３４．３７、２６．３７、２２．３４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６．１。
【０２７０】
１−（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（６７）
【化６２】
0005432526.tif 000084
【０２７１】
標記化合物を３９から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）１６７．０８、１５９．６５、１５６．３４、１３２．８６、１３２．８３、１２７．５６、１２７．４９、１２６．０６、１２５．９２、１２５．８５、１２５．８３、１２５．７２、１２５．３２、１２５．２９、１２２．１１、１２２．０３、１０８．６４、１０８．４５、６０．１７、４４．４２、３７．６１、３６．７３、３５．９０、２６．８９、２６．８２、２２．６８、２２．７３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７２．１。
【０２７２】
１−（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（６８）
【化６３】
0005432526.tif 000085
【０２７３】
標記化合物を３９から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）１６７．０７、１５８．９５、１５８．３１、１３３．８７、１３２．７３、１２７．３２、１２７．２３、１２６．７４、１２６．７２、１２５．３２、１２５．００、１２４．９９、１２１．９６、１２１．９０、１０８．６１、１０８．４１、６８．３９、４８．４０、４５．０３、３７．６１、３６．６２、２６．９１、２２．７４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６．３。
【０２７４】
１−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（６９）
【化６４】
0005432526.tif 000086
【０２７５】
標記化合物を４０から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．２６、１５６．７８、１３６．５９、１３３．３２、１３３．２９、１５９．２６、１５６．７８、１３６．５９、１３３．３２、１３３．２９、１２７．５６、１２７．４８、１２５．８５、１２５．８５、１２５．３１、１２５．２９、１２２．１１、１２２．０３、１０８．６４、１０８．４６、６０．１３、４４．４１、３７．５９、３６．７２、２９．９４、２６．８９、２６．８２、２２．７２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７２．２。
【０２７６】
１−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（７０）
【化６５】
0005432526.tif 000087
【０２７７】
標記化合物を４０から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ１５９．０６、１５６．５７、１３３．５３、１２７．２２、１２６．７６、１２６．７３、１２５．３２、１２５．００、１２４．９９、１２１．９６、１２１．８９、１０８．００、１０８．４３、６８．４０、４８．４２、４５．０３、３６．６３、２９．９４、２６．９２、２２．７４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６．２。
【０２７８】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘクス−３−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（７２）
標記化合物を以下のスキーム２６により合成した。
スキーム２６
【化６６】
0005432526.tif 000088
【０２７９】
（ａ）１−（３，４−ジシクロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルから一般手順Ｑ、ＵおよびＥ１により第一アミン７１を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４０．５５、１３３．３３、１３１．９６、１３１．３３、１２９．３０、１２７．５３、１２６．５９、１２３．４４、５０．２５、３９．３５、３２．２４、３０．５８、２２．０３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５６．１。
【０２８０】
標記化合物を一般手順Ｄにより７１から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．１６、１３８．６６、１３２．９９、１３１．１４、１３０．７０、１２９．０４、１２７．３６、１２６．５３、１２４．１３、６９．２７、４７．５４、４６．４５、４０．３８、３３．０４、３２．９３、２１．９９、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８４．０。
【０２８１】
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−エチルエタナミン（塩酸塩）（７３）
【化６７】
0005432526.tif 000089
【０２８２】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサン−カルボキサミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（２３２ｍｇ、０．８５ミリモル）およびジエチルアミンからアミドを合成し、白色固体として収率１３％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１２．０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｂｓ、２Ｈ）、２．８４（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｂｓ、３Ｈ）、０．８２（ｂｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７２．９、１４７．２、１３３．０、１３０．８、１３０．４、１２７．５、１２５．２、５１．２、４２．０、４０．９、３７．３、２６．０、２３．７、１３．４、１２．４、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．２分、Ｍ＋３２７。
【０２８３】
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−エチルエタナミン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンカルボキサミド（１９ｍｇ、０．０５８ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固体として純粋な［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）シクロヘキシルメチル］−ジエチルアミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．０７分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ａｔ、６Ｈ）、ＬＣＭＳ１０．８分、（Ｍ＋１）＋３１４（１１．０分）。
【０２８４】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（塩酸塩）（７４）
【化６８】
0005432526.tif 000090
【０２８５】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−カルボキサミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１８２ｍｇ、０．６７ミリモル）およびジメチルアミンからアミドを合成し、白色固体として収率３６％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．２７分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｂｓ、６Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７３．９、１４６．９、１３３．０、１３０．９、１３０．４、１２７．４、１２５．２、５１．０、３８．１、３６．７、２５．９、２３．６、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．８分、Ｍ＋２９９。
【０２８６】
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．２４ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固体として生成物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．７０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．２４（ｂｓ、２Ｈ）、１．８１−１．３９（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ９．７９分、（Ｍ＋１）＋２８６（１０．０分）。
【０２８７】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（塩酸塩）（７５）の合成
【化６９】
0005432526.tif 000091
【０２８８】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（２１８ｍｇ、０．８０ミリモル）およびメチルアミンからアミドを合成し、白色固体として収率３５％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．３分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３８（ｍ、６Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．８７分、Ｍ＋２８５。
【０２８９】
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固体として純粋の１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．６７分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ８．２６分、（Ｍ＋１）＋２７２（８．５０分）。
【０２９０】
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチルエタナミン（塩酸塩）（７６）
【化７０】
0005432526.tif 000092
【０２９１】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−カルボキサミド
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（３９０ｍｇ、１．４３ミリモル）およびエチルメチルアミンからアミドを合成し、白色固体として収率３０％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．６６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｂｓ、２Ｈ）、２．５９（ｂｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｂｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４７．０、１３２．９、１３０．８、１３０．３、１２７．５、１２５．２、５１．０、４４．５、３６．８、２５．９、２３．５、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．０１分、Ｍ＋３１３。
【０２９２】
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチルエタナミン
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４１４ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として純粋のＮ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチルエタナミンを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．００分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ１０．０７分、（Ｍ＋１）＋３００＠１０．３分。
【０２９３】
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−メチル）エタナミン塩酸塩（７７）
【化７１】
0005432526.tif 000093
【０２９４】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサン−カルボキサミド
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（２８０ｍｇ、１．０３ミリモル）およびエチルアミンからアミドを合成し、白色固体として収率２８％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．６１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．００（ａｔ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７４．３、１４４．８、１３２．８、１３０．９、１３０．７、１２８．７、１２６．２、５０．５、３４．８、３４．７、２５．７、２３．０、１４．８、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．９分、Ｍ＋２９９。
【０２９５】
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）エタナミン（塩酸塩）
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド（８６ｍｇ、０．２８６ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）から再結晶化させて、無色結晶として純粋の（±）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）エタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．９０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．８８（ｑ、２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．４５分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．７分）。
【０２９６】
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロパナミン塩酸塩（７８）
【化７２】
0005432526.tif 000094
【０２９７】
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシクロ−ヘキサンカルボキサミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（３７２ｍｇ、１．３７ミリモル）およびシクロプロピルアミンから標記化合物を合成し、白色固体として収率２５％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｂｓ、１Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７６．０、１４４．８、１３３．０、１３１．０、１３０．８、１２８．６、１２６．２、５０．４、３４．９、２５．７、２３．１、６．９１、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．５分、Ｍ＋３１１。
【０２９８】
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロパナミン塩酸塩の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３５ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を３：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）および１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として純粋のＮ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロパナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．０２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３０（ｍ、８Ｈ）、０．７８−０．７４（ｍ、４Ｈ）、ＬＣＭＳ１０．６分、（Ｍ＋１）＋２９８（１０．８分）。
【０２９９】
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（７９）の合成
【化７３】
0005432526.tif 000095
【０３００】
一般手順Ｈ：１：１ＭｅＯＨ：トリエチルオルトホルメート（４ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１１９ｍｇ、０．５３ミリモル）、メチルアミン（２９１μＬ、０．５８ミリモル、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ミリモル）の溶液を室温で一晩振とうした。溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏに溶解させ、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を添加した。反応を濃縮し、ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）から再結晶化させて、無色結晶として純粋の（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ７．２９分、（Ｍ＋１）＋２３８（７．５０分）。
【０３０１】
Ｎ−メチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン（塩酸塩）（８０）
【化７４】
0005432526.tif 000096
【０３０２】
一般手順Ｈにより１−フェニルシクロヘキサン−カルバルデヒド（１２６ｍｇ、０．６７ミリモル）およびメチルアミン（３７０μＬ、０．７３ミリモル、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、無色結晶として純粋のＮ−メチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（８ｍｇ、６％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝７．７６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．２３（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ６．３７分、（Ｍ＋１）＋２０４（６．６２分）。
【０３０３】
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（８１）
【化７５】
0005432526.tif 000097
【０３０４】
一般手順Ｈにより１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド（１３１ｍｇ、０．５８ミリモル）およびメチルアミン（３２０μＬ、０．６４ミリモル、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、無色結晶として純粋の（１−（３、４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．１５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３１（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ７．０４分、（Ｍ＋１）＋２４０（７．１９分）。
【０３０５】
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩（８２）
【化７６】
0005432526.tif 000098
【０３０６】
一般手順Ｅを用いて１−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１９１ｍｇ、０．７２ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を２：１ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固体（２１ｍｇ、１２％）として純粋の（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．４１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５１−７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．３３（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．１６分、（Ｍ＋１）＋２５２（８．２７分）。
【０３０７】
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩（８３）
【化７７】
0005432526.tif 000099
【０３０８】
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１９５ｍｇ、０．７３ミリモル）（アミドは、一般手順Ｇにより対応するカルボン酸から調製した）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を１：１ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固体（１６ｍｇ、８％）として純粋の（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２４分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．２６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．３８（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．６９分、（Ｍ＋１）＋２５４（７．９１分）。
【０３０９】
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（８４）
【化７８】
0005432526.tif 000100
【０３１０】
一般手順Ｅを用いて１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（２７８ｍｇ、１．１１ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成して、くすんだ白色固体（１８５ｍｇ、７０％）として純粋の（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．３８分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３９（ｓ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ、４Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．４９分、（Ｍ＋１）＋２３８（７．６３分）。
【０３１１】
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（８５）
【化７９】
0005432526.tif 000101
【０３１２】
一般手順Ｅにより１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２４１ｍｇ、０．９１ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．７４）により分取ＴＬＣによって精製して、透明油として（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン遊離塩基（１１ｍｇ、５％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．５５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３０（ｑ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．０９分、（Ｍ＋１）＋２５２（８．１５分）。
【０３１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（８６）
【化８０】
0005432526.tif 000102
【０３１４】
一般手順Ｅを用いてＮ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を２：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮから再結晶させて、分析的に純粋なくすんだ白色固体（８ｍｇ、４％）としてＮ，Ｎ−ジメチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．５５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３０（ｑ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．０９分、（Ｍ＋１）＋２５２（８．１５分）。ＨＰＬＣＲｔ＝８．０３分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３９（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ６．６２分、（Ｍ＋１）＋２１８（６．８０分）。
【０３１５】
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メタナミン（８７）
【化８１】
0005432526.tif 000103
【０３１６】
一般手順Ｇ１−塩化オキサリルによるアミド化：ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７７１８ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（１．５４ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ）を滴下した。５分後、揮発分を真空で除去し、残留油を２Ｍアンモニア（エタノール中）に溶解させた。５分後、溶媒を再び除去し、残留油をＭＴＢＥと水性炭酸水素カリウムとの間で分配した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を除去して粗アミドを与えた。
【０３１７】
一般手順Ｅを用いて標記化合物を上のアミドから合成した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色油として第一アミン（２０ｍｇ、収率１１％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝７．９２分、ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、８Ｈ）、１．１（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．９（０）、１３２．１（０）、１２９．９（０）、１２９．７（１）、１２９．３（１）、１２６．７（１）、５１．７（２）、３５．２（２）、２３．４（２）。
【０３１８】
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）−Ｎ−メチルメタナミン（８８）
【化８２】
0005432526.tif 000104
【０３１９】
手順Ｇ１に引き続いて手順Ｅを用いて標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロペンタンカルボン酸およびメチルアミンから収率４９％で合成した。ＬＣＭＳＲｔ＝１１．１６分、ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１−１．６（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４８．３（０）、１３２．１（０）、１２９．９（１）、１２９．７（０）、１２９．１（１）、１２６．５（１）、６２．１（２）、５１．６（０）、３７．３（３）、３６．２（２）、２３．５（２）。
【０３２０】
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（８９）
【化８３】
0005432526.tif 000105
【０３２１】
手順Ｇ１に引き続いて手順Ｅを用いて標記化合物を（１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロペンタンカルボン酸およびジメチルアミンから収率８７％で合成した。ＬＣＭＳＲｔ＝８．６９分、ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２０．１（ｓ、６Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４９．２（０）、１２９．５（０）、１２９．２（１）、１２６．７（１）、１３１．６（１）、６９．３（２）、５２．１（０）、４８．０（３）、３６．０（２）、２３．２（２）。
【０３２２】
１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（９０）
【化８４】
0005432526.tif 000106
【０３２３】
（ａ）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
一般手順Ｇにより１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２２２ｍｇ、１ミリモル）およびメチルアミン（１ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１当量）から標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体としてアミド（２０２．６ｍｇ、８６％）を与えた。
【０３２４】
（ｂ）１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンの合成
一般手順Ｅにより上のアミド（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）から標記化合物を合成して、透明油として１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（６１．６ｍｇ、６６％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝６．６２分、ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１６２．１（０）、１５９．７（０）、１４１．０（０）、１２８．５（１）、１２８．４（１）、１１５．１（１）、１１４．９（１）、６４．６（２）、４１．８（０）、３７．３（３）、３４．７（２）、２６．６（２）、２２．１（２）。
【０３２５】
（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（９１）
【化８５】
0005432526.tif 000107
【０３２６】
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサン−カルボン酸およびアンモニアから透明油として収率９９％で合成した。ＬＣＭＳＲｔ＝６．７６分、ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、５．４、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１６２．１（０）、１５９．７（０）、１４０．３（０）、１２８．７（１）、１２８．６（１）、１１５．１（１）、１１４．９（１）、５４．８（２）、４３．２（０）、３３．８（２）、２６．６（２）、２２．１（２）。
【０３２７】
（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（９２）
【化８６】
0005432526.tif 000108
【０３２８】
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸およびジメチルアミンから固体として収率９％で合成した。ＬＣＭＳＲｔ＝７．２２分、ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１６２．０（０）、１５９．６（０）、１４１．７（０）、１２８．８（１）、１２８．７（１）、１１４．７（１）、１１４．５（１）、７２．９（２）、５６．５（０）、４８．４（３）、３４．３（２）、２６．６（２）、２２．１（２）。
【０３２９】
Ｎ−メチル（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−メタナミン（９３）
【化８７】
0005432526.tif 000109
【０３３０】
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸およびメチルアミンから透明油として収率７４％で合成した。ＬＣＭＳＲｔ＝７．６６分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４２．７（０）、１３３．４（０）、１３１．７（０）、１２８．０（１）、１２７．９（１）、１２７．２（１）、１２６．１（１）、１２５．７（１）、１２５．４（１）、１２５．０（１）、６４．４（２）、４２．４（０）、３７．３（３）、３４．７（２）、２６．７（２）、２２．３（２）。
【０３３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−（ナフタレン−２−イル）−シクロヘキシル）メタナミン（９４）
【化８８】
0005432526.tif 000110
【０３３２】
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸およびジメチルアミンから合成し、透明油として収率１１％で得た。ＬＣＭＳＲｔ＝６．４７分、ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１３３．４、１３１．６、１２７．９、１２７．４、１２７．２、１２６．２、１２６．１、１２５．８、１２５．５、１２５．１、７２．６、５６．６、４８．４、３４．３、２６．６、２２．３。
【０３３３】
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（９５）
【化８９】
0005432526.tif 000111
【０３３４】
一般手順Ｈ１−還元的アミノ化：メチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１０当量）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４１５４ミリモル）の溶液に酢酸（１０４μｌ、体積の５％）を添加し、溶液が透明になるまでメタノールを添加した。溶液を２時間にわたり攪拌した。溶液に水素化硼ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、３当量）を添加し、攪拌を３０分にわたり続けた。反応を水性炭酸カリウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空で除去した。残留物をＭＴＢＥに再溶解させ、３Ｍ・ＨＣｌで抽出した。水相を分離し、氷で冷やし、ＫＯＨで塩基化した。その後、水相をＭＴＢＥで抽出し、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶媒を再び除去して、透明油として第二アミン（７５．１ｍｇ、７１％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝７．３９分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．４（０）、１５６．９（０）、１４７．２（０）、１４７．１（０）、１３０．２（１）、１２３．５（１）、１１８．０（０）、１１７．８（０）、１１５．６（１）、１１５．４（１）、６４．２（２）、４２．３（０）、３７．３（３）、３４．５（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
【０３３５】
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（９６）
【化９０】
0005432526.tif 000112
【０３３６】
一般手順Ｈ１を用いて１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒドおよびメチルアミンから標記化合物を合成し、収率５５％で得た。ＬＣＭＳＲｔ＝７．７３分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．２（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．４（０）、１５４．９（０）、１４２．９（０）、１２９．２（１）、１２６．８（１）、１２６．７（１）、１２０．８（０）、１２０．６（０）、１１６．３（１）、１１６．１（１）、６４．２（２）、４２．１（０）、３７．３（３）、３４．６（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
【０３３７】
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（９７）
【化９１】
0005432526.tif 000113
【０３３８】
一般手順Ｈ１を用いて１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒドおよびジメチルアミンから標記化合物を合成し、油性固体として収率８８％で得た。標記化合物を一般手順Ｃにより１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンからも合成した。
【０３３９】
ＬＣＭＳＲｔ＝８．８１分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．７−１．２（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．２（０）、１５４．７（０）、１４３．４（０）、１２９．６（１）、１２７．１（１）、１２７．１（１）、１２０．３（０）、１２０．１（０）、１１５．９（１）、１１５．７（１）、７２．５（２）、４８．４（３）、４３．０（０）、３４．１（２）、２６．４（２）、２２．０（２）。
【０３４０】
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン（９８）
【化９２】
0005432526.tif 000114
【０３４１】
手順Ｅを用いて１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルから標記化合物を合成し、透明油として収率１９％で得た。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２８分、ＬＣＭＳＲｔ＝８．１３分、ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）。ＨＣｌ塩−１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：７．３５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．２（０）、１５６．７（０）、１４３．１（０）、１４３．０（０）、１３０．６（１）、１２４．１（１）、１２４．１（１）、１１８．５（０）、１１８．３（０）、１１６．２（１）、１１６．０（１）、５０．２（２）、４０．６（０）、３３．３（２）、２５．５（２）、２１．４（２）。
【０３４２】
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（９９）
【化９３】
0005432526.tif 000115
【０３４３】
一般手順Ｈ１を用いて１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドおよびジメチルアミンから標記化合物を合成し、収率９７％で得た。ＬＣＭＳＲｔ＝９．０７分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．２（０）、１５６．７（０）、１４７．８（０）、１２９．７（１）、１２３．９（１）、１２３．８（１）、１１７．５（０）、１１７．３（０）、１１５．９（１）、１１５．７（１）、７２．５（２）、４８．３（３）、４３．３（０）、３４．１（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
【０３４４】
Ｎ−メチル−１−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（１００）
【化９４】
0005432526.tif 000116
【０３４５】
（ａ）１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
一般手順Ｊにより２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトニトリル（４．１１ｇ、２２．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２４．４ミリモル）から標記化合物を合成し、透明油（４．９８ｇ、８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．４、４４．７、１２２．２、１２６．０、１２６．７、１３０．２、１４５．６、ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５３。
【０３４６】
ｂ）１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
【化９５】
0005432526.tif 000117
【０３４７】
一般手順Ｍ：−７０℃でのトルエン（６０ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４．８０ｇ、１８．９５ミリモル）の溶液にヘキサン（３８ｍｌ、３８ミリモル）中の１Ｍ・ＤＩＢＡＬを３０分にわたり滴下した。混合物を−７０℃で３０分にわたり攪拌し、もう４時間にわたり室温で攪拌した。攪拌しだい、蟻酸エチル（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたり攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍｌ）に注いだ。３０分後、２Ｍ・水性Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を添加し、生成物をヘキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明油として１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（３．０ｇ、６５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．９、２５．６、３１.５、５４．７、１２５．９、１２６．０、１２７．８、１２９．５、１４４．２、２０２．０。
【０３４８】
（ｃ）Ｎ−メチル（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−メタナミンの調製
一般手順Ｈ２−還元的アミノ化：１，２−ジクロロエタン中の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２５６ｍｇ、１．０ミリモル）とメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３ｍｌ、６．０ミリモル）の混合物を室温で３０分にわたり攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、１．４ミリモル）により処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）メタナミン（１７８ｍｇ、６６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．７、３７．５、４２．９、６４．５、１２５.４、１２５．９、１２７．６、１２８．３、１５０．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７１。
【０３４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（１０１）
【化９６】
0005432526.tif 000118
【０３５０】
一般手順Ｈ２により１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．５ｍｌ、１．０ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（４７ｍｇ、３３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．７、３４．４、３７．５、４３．９、４８．６、７２．８、１２３．３、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１２７．６、１２７．９、１２８．３、１５０．８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６。
【０３５１】
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（１０２）
【化９７】
0005432526.tif 000119
【０３５２】
（ａ）１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
一般手順Ｊにより標記化合物を調製して、白色固体として１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．９０ｇ、５７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．５、４４．６、１２２．５、１２２．６、１２４．９、１２５．０、１２９．５、１２９．７、１４２．８。
【０３５３】
（ｂ）１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
【化９８】
0005432526.tif 000120
【０３５４】
一般手順Ｍにより上のニトリルから標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＨ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＨ）によって精製して、白色固体として１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．６５、５６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ、３Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．０、２５．８、３１．７、５４．１、１０１．４、１０７．８、１０８．７、１２０．８、１３３．７、１４６．９、１４８．５、２０２．１。
【０３５５】
（ｃ）１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン
一般手順Ｈ２により上の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．０ｍｌ、２．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（４７ｍｇ、３３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．８、３４．７、３７．５、４３．２、４８．２、７３．０、１００．９、１０８．０、１０８．２、１２０．５、１４０．３、１４５．３、１４７．８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６２。
【０３５６】
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（１０３）
【化９９】
0005432526.tif 000121
【０３５７】
一般手順Ｈ２により１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３ｍｌ、６．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（２１８ｍｇ、８８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３５．２、３７．４、４２．３、６４．８、１０１．０、１０７．６、１０８．２、１２０．３、１３９．４、１４５．６、１４８．１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４８。
【０３５８】
Ｎ−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（１０４）
【化１００】
0005432526.tif 000122
【０３５９】
（ａ）１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
一般手順Ｊにより２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．４６３ｍｌ、２２．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２４．４ミリモル）から標記化合物を調製して、透明油として１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カルボニトリル（５．４０ｇ、９０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．５、４４．６、１２２．５、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１２９．５、１３０．０、１４２．８、ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５３。
【０３６０】
（ｂ）１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
【化１０１】
0005432526.tif 000123
【０３６１】
一般手順Ｍにより上の１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カルボニトリル（５．６０ｇ、２２．１ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明油として１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド（３．８５ｇ、６８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．８、２５．６、３１．５、５４．６、１２３．９、１２４．０、１２４．３、１２９．５、１３０．９、１４１．３、１４８．５、２０２．０。
【０３６２】
（ｃ）Ｎ−メチル−１−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミンの合成
一般手順Ｈ２により１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（１．１６ｍｇ、０．５ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）メタナミン（５０ｍｇ、４５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．６、３７．４、４２．６、６４．２、１２３．０、１２３．９、１２７．９、１２９．１、１３０．８、１３１．１、１４６．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７１。
【０３６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−メタナミン（１０５）
【化１０２】
0005432526.tif 000124
【０３６４】
一般手順Ｈ２により１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）メタナミン（７４ｍｇ、５２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．１１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．７、３４．３、４３．９、４８．６、７２．７、１２２．４、１２４．３、１２８．６、１２６．０、１３１．１、１４７．６、１５０．８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６。
【０３６５】
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（１０６）
【化１０３】
0005432526.tif 000125
【０３６６】
（ａ）１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
一般手順Ｊにより２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．５８ｍｌ、２２．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２４．４ミリモル）から標記化合物を調製して、透明油として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４．４３ｇ、９７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．５、４４．６、１２２．５、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１２９．５、１３０．０、１４２．８。
【０３６７】
（ｂ）１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
【化１０４】
0005432526.tif 000126
【０３６８】
一般手順Ｍにより１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（３．５２ｇ、１７．３２ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明油として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２．０１ｇ、５６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．９、２５．７、３１．５、５４．５、１１４．４、１２３．０、１３０．５、１４２．８、１６２．２、１６４．７、２０２．０。
【０３６９】
（ｃ）１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンの合成
一般手順Ｈ２により上の１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（１０３ｍｇ、０．５ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（５０ｍｇ、４５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□２２．４、２６．８、３４．９、３７．５、４２．６、６４．６、１１２．７、１１２．９、１１４．２、１１４．４、１２２．８、１２９．９、１３０．０、１６２．２、１６４．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２２。
【０３７０】
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（１０７）
【化１０５】
0005432526.tif 000127
【０３７１】
一般手順Ｈ２により１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（１０３ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（４６ｍｇ、３９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．８、３４．４、４３．６、４８．６、７２．９、１１２．２、１１２．４、１１４．６、１１４．８、１２３．２、１２９．４、１２９．５、１６２．０、１６４．５、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３６。
【０３７２】
（±）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミン（１０８）
【化１０６】
0005432526.tif 000128
【０３７３】
（ａ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノールの合成
【化１０７】
0005432526.tif 000129
【０３７４】
０℃での無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（４４０ｍｇ、１．７１ミリモル）の溶液にメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中で１．６Ｍ、３．２１ｍｌ、５．１４ミリモル）をゆっくり添加した。溶液を放置して室温に暖め、１６時間にわたり攪拌した。その後、溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。粗反応混合物を２Ｍ・ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノールを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．２８分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７５】
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノンの合成
【化１０８】
0005432526.tif 000130
【０３７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の粗１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノール（４９４ｍｇ、１．８１ミリモル）の溶液にDess-Martinペリオジナン（９９７ｍｇ、２．３５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間にわたり攪拌し、その後、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の生成物Ｒｆ＝０．６）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗ケトンを精製して、オレンジ色の油として１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノン（３１２ｍｇ、６７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．６１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）２０９．５、１４３．３、１３３．２、１３１．３、１３０．９、１２８．９、１２６．３、５６．２、３３．７、２５．８（２つの重なりピーク）、２３．２。
【０３７７】
（ｃ）（±）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩の合成
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノン（２４７ｍｇ、０．９１ミリモル）とメチルアミン（４５５μＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．９１ミリモル）の混合物を室温で２分にわたり攪拌した。その後、チタニウム（ＩＶ）イソプロキシド（３３６μＬ、１．１４ミリモル）を添加した。粘性緑色／黄色溶液を室温で３時間にわたり攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ溶液（６４０μＬ、ＭｅＯＨ中で１．０Ｍ、０．６４ミリモル）を添加し、曇った溶液を室温で１６時間にわたり攪拌した。溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（３ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。６Ｍ・ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを３Ｍ・ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の粗アミンの溶液にＨＣｌ（３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を添加した。粗ＨＣｌ塩を１１０℃でＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミン（８ｍｇ）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．９０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ  ｄ、Ｊ＝１１．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｏａｄ  ｄ、Ｊ＝１２．４６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．０８（ｍ、６Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．８７分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．１０分）。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オンの合成
【０３７８】
（ａ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オール
【化１０９】
0005432526.tif 000131
【０３７９】
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（５１９ｍｇ、２．０１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３．０３ｍＬ、６．０６ミリモル）をゆっくり添加した。溶液を放置して室温に暖め、１６時間にわたり攪拌し、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。粗反応混合物を２Ｍ・ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体として第二アルコール（４４３ｍｇ、２工程で７７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．６５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．２９−１．１７（ｍ、４Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４３．０、１３２．４、１３０．９、１３０．１、１３０．０、１２８．３、８１．７、４７．１、３２．６（ｄｏｕｂｌｅｔ）、２６．７、２４．４、２２．２、１１．４。
【０３８０】
（ｂ）１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オン
【化１１０】
0005432526.tif 000132
【０３８１】
粗エチルアルコール生成物（５７７ｍｇ、２．０１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、Dess-Martinペリオジナン（１．１ｇ、２．６１ミリモル）を添加した。白色不透明懸濁液を室温で２時間にわたり攪拌し、その後濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．６）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗ケトンを精製して、白色固体として所望のエチルケトン（４４３ｍｇ、７７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１２．０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）２１２．１、１４３．６、１３３．１、１３０．９、１３０．８、１２８．８、１２６．３、５６．０、３３．７、３０．７、２５．８、２３．３、８．４９。この化合物を用いて、例えば、還元的アミノ化を通してＲ１＝エチルの本発明の化合物を合成することが可能である。例示的な化合物には以下のものが含まれる。
【化１１１】
0005432526.tif 000133
【０３８２】
１．４．環式アミン置換基を有する３，４−ジクロロフェニルシクロヘキシルアミンの対応するカルボン酸からの合成
【化１１２】
0005432526.tif 000134
【０３８３】
一般手順Ｇおよび一般手順Ｅによりアミド中間体を経由して以下の表３の化合物を対応するカルボン酸から合成した。
【０３８４】
【表２１】
0005432526.tif 000135
【０３８５】
【表２２】
0005432526.tif 000136
【０３８６】
【表２３】
0005432526.tif 000137
【０３８７】
実施例２
２−置換シクロアルキルアミンの合成
２．１．２−ヒドロキシ−置換シクロアルキルアミンの合成
（以下で略述した）一般手順ＯおよびＰにより本発明の以下で説明する化合物を対応するブロモメチル類似体から合成した。
【化１１３】
0005432526.tif 000138
【０３８８】
シス−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（シス１２１）
【化１１４】
0005432526.tif 000139
【０３８９】
シス１２１  Ｅ１
シス１２１  Ｅ２
【０３９０】
（ａ）ラセミ（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノールの調製
一般手順Ｏ：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（シス）−２−（ブロモメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（１４８ｍｇ、０．４３８ミリモル）とアジ化ナトリウム（８５ｍｇ、１．３１４ミリモル）の混合物を７０℃で４８時間にわたり攪拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。残留物を水（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、透明油として（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノール（１１０ｍｇ、８４％）を与えた。
【０３９１】
分取ＨＰＬＣ（ChiralPak OJカラム、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）を用いて（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの鏡像異性体を分離して、シス１２０Ｅ１（リテンションタイム＝１０．５分）およびシス１２０Ｅ２（リテンションタイム＝１３．７分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．４、２２．８、３０．２、３０．４、４７．４、５９．８、７４．０、１２７．９、１３０．６、１３０．８、１３１．２、１３２．９、１４２．７。
【０３９２】
（ｂ）シス−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの合成
一般手順Ｐ：ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中のシス１２０Ｅ１（３７ｍｇ、０．１２４ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。水素バルーンをくっつけ、反応混合物を室温で３０分にわたり攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として第一アミンシス１２１Ｅ１（２４ｍｇ、６９％）を与えた。
【０３９３】
シス１２１Ｅ２を一般手順Ｐによりシス１２０Ｅ２（３０ｍｇ、０．１２４ミリモル）から合成して、透明油として第一アミン（２１ｍｇ、７２％）を与えた。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＬ）：δ２１．４、２４．６、３０．２、３５．２、４６．９、５６．３、８１．１、１２９．３、１３０．３、１３０．４、１３１．７、１３２．６、１４２．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７４。
【０３９５】
トランス−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（トランス１２１）
【化１１５】
0005432526.tif 000140
【０３９６】
トランス１２１Ｅ１
トランス１２１Ｅ２
【０３９７】
（ａ）ラセミ（トランス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの調製
一般手順Ｏによりトランス−２−（ブロモメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（１０３ｍｇ、０．３０５ミリモル）およびアジ化ナトリウム（５９ｍｇ、１．３１４ミリモル）から標記化合物を調製して、透明油としてアジド（７０ｍｇ、７６％）を与えた。説明したように鏡像異性体を分離して、トランス１２０Ｅ１（リテンションタイム＝１１．７分）およびトランス１２０Ｅ２（リテンションタイム＝１４．２分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３８−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２１．６、２９．７、２９．８、４６．８、５７．６、７１．３、１２６．７、１２９．４、１３０．４、１３０．６、１３２．９、１４６．５。
【０３９８】
（ｂ）（トランス）−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの合成
一般手順Ｐによりトランス１２１Ｅ１およびトランス１２１Ｅ２をそれぞれトランス１２０Ｅ１およびトランス１２０Ｅ２から調製した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として第一アミン（それぞれ約１５ｍｇ、６５％）を与えた。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．５、２２．３、２９．９、３０．４、４４．８、５７．１、７１．５、１２６．９、１２９．６、１３１．１、１３１．４、１３３．３、１４２．９、ＥＭＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７４。
２．２．２−メトキシ−シクロアルキルアミンの合成
【０４００】
以下の化合物を以下のスキームにより合成した。
【化１１６】
0005432526.tif 000141
【０４０１】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（１２４）
【０４０２】
Ａ．シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（シス１２４）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（±）シス１２２［Ｂｏｃ−保護（±）シス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール］（０．８８ｇ、２．２７ミリモル）およびＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ミリモル）の溶液を室温で３０分にわたり攪拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（１．４１ｍｌ、２２．７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２４時間にわたり攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（±）シス１２３を与えた。
【０４０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（±）シス１２３の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間にわたり攪拌し、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明溶液として（±）シス１２４（０．２２５ｇ、３３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．９、２３．７、２５．０、３１．６、４８．７、４９．１、５６．７、６８．１、８３．３、１２８．４、１２９．５、１２９．７、１３１．１、１３１．８、１４５．８、ＥＭＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０２。
【０４０４】
Ｂ．トランス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（トランス１２４）の合成
対応するシス異性体のために上で説明した手順により標記化合物を（±）トランス１２２（０．９１ｇ、２．３４ミリモル）から調製して、透明油として（±）トランス１２４（０．２１９ｇ、３０％）を与えた。
【０４０５】
分取ＨＰＬＣ（ChiralPak ODカラム、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、８ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）を用いて（±）トランス１２４の鏡像異性体を分離して、トランス１２４Ｅ１（リテンションタイム＝１０分）およびトランス１２４Ｅ２（リテンションタイム＝１８分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．６、２１．８、２４．９、３０．６、３７．４、４６．８、５７．２、５８．５、８１．５、１２７．２、１２９．７、１３０．２、１３０．４、１３２．７、１４５．１、ＥＭＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０２。
【０４０６】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（１２５）
【化１１７】
0005432526.tif 000142
【０４０７】
一般手順Ｆにより以下の化合物をそれぞれのモノメチルアミンから調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望のジメチルアミンを与えた。
【０４０８】
（±）シス１２５を（±）シス１２４（５４ｍｇ、８３％、透明油）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．９、２３．７、２５．０、３１．６、４８．７、４９．１、５６．７、６８．１、８３．３、１２８．４、１２９．５、１２９．７、１３１．１、１３１．８、１４５．８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１６。
【０４０９】
トランス１２５Ｅ１およびトランス１２５Ｅ２をそれぞれトランス１２４Ｅ１およびトランス１２４Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２４−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．９、２１．５、２３．７、２８．８、４８．３、５６．５、６７．６、７９．４、１２７．６、１２９．８、１３０．２、１３０．４、１３２．２、１４５．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１６。
【０４１０】
２．３．カルボン酸を経由する２−アミノメチル−２−アリール−シクロヘキサノール類似体の合成
【化１１８】
0005432526.tif 000143
【０４１１】
２．３．１．アリールヒドロキシ酸（１３０ａ〜１３０ｉ）の調製
アリールヒドロキシ酸の調製を以下のスキーム２７で略述している。酢酸鉛および酢酸水銀を用いて市販のアリールボロン素酸１２６をアリール鉛中間体１２７に変換した。化合物１２７をα−アクリレート２−エチルシクロヘキサノンカルボキシレートにin situで用いて、総合収率３２−７１％でラセミ混合物としてケトエステル１２８を提供した。水素化ホウ素ナトリウムによるラセミケトン１２８の還元は、定量的収率２９％で４種の異性体ヒドロキシエステル生成物：１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスをもたらした。Biotageクロマトグラフィシステム（Sorbent Technologies、８００ｇ、４０−７５μｍＳｉＯ２、ヘプタン／エーテル）を用いて、シス異性体の対をトランス異性体の対から分離して、鏡像異性体混合物１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスを与えた。１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスの各々をメタノール／水中の水酸化ナトリウムによりケン化して、抽出後に定量的収率５５％でそれぞれヒドロキシ酸１３０（±）シスおよび１３０（±）トランスを提供した。
スキーム２７：アリールヒドロキシ酸（１３０）の調製
【化１１９】
0005432526.tif 000144
【０４１２】
２．３．２．一般手順Ｎ：アリール−プルンバントリイル三酢酸塩の合成
クロロホルム（例えば、２００ｍｌ）、酢酸鉛（ＩＶ）（例えば、５８．１ｇ、１３１ミリモル、１当量）および酢酸水銀（２．０９ｇ、６．５５ミリモル、０．０５当量）の混合物を４０℃に暖めた。それぞれのアリールボロン酸（例えば、１３１ミリモル）を１５分にわたり分割で添加した。混合物を４０℃で１時間にわたり攪拌し、その後、室温に冷却し、一晩攪拌した。この粗混合物を次の反応工程で直ちに用いた。
【０４１３】
上の一般手順Ｎにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応するボロン酸１２６から調製した。
（１２７ａ）（３，４−ジクロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｂ）（３，４−メチレンジオキシ）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｃ）（４−クロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｄ）（３−クロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｅ）（４−メトキシフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｆ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｇ）（４−トリフルオロメチルフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｈ）（４−トリフルオロメトキシフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｉ）ナフタレン−２−イルプルンバントリイル三酢酸塩
２．３．３．一般手順Ｑ：エステルの合成（１２８ａ〜１２８ｉ）
【０４１４】
それぞれの鉛中間体アリールプルンバントリイル三酢酸塩２の粗反応混合物にピリジン（例えば、３１．８ｍＬ、３９３ミリモル）およびエチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（例えば、２２．３ｇ、１３１ミリモル）をゆっくり添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、７２時間にわたり攪拌し、その後、クロロホルム（例えば、２００ｍＬ）で希釈し、水（例えば、３００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、有機層を２Ｎ・Ｈ２ＳＯ４（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。指定溶媒系を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して、アルファ−ケトエステル３を与えた。
【０４１５】
上の一般手順Ｑにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応する中間体１２７から調製した。
（１２８ａ）（±）エチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、白色固体）
（１２８ｂ）（±）エチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、９：１、４５％、白色固体）
（１２８ｃ）（±）エチル−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、９６．６ｇ、６８％、黄色油）
（１２８ｄ）（±）エチル−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、１３０ｇ、７１％、白色固体）
（１２８ｅ）（±）エチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、８７．０ｇ、６３％、黄色半固体）
（１２８ｆ）（±）エチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９５：５、６７．４ｇ、５２％、白色固体）
（１２８ｇ）（±）エチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、４３．０ｇ、３４％、白色固体）
（１２８ｈ）エチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、４９．５ｇ、６１％、無色油）
（１２８ｉ）（±）エチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、７９．８ｇ、６０％、黄色半固体）
【０４１６】
２．３．４．ＮａＢＨ４還元およびジアステレオ異性体の分離（１２９ａ〜１２９ｉの合成
一般手順Ｒ：０℃でのエタノール（例えば、２８０ｍＬ）中のそれぞれのケトエステル３（例えば、１７．８ｇ、５６．５ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（例えば、２５６ｇ、６７．８ミリモル）を分割で添加した。混合物を３時間にわたり攪拌し、その後濃縮した。残留物をジエチルエーテル（例えば、２００ｍＬ）に溶解させ、その後、２Ｎ・ＨＣｌ（例えば、１２５ｍＬ）をゆっくり添加した。相を分離し、水層をジエチルエーテル（例えば、３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（例えば、１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルまたはヘキサン／エチルエーテル勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、シス／トランスジアステレオ異性体（１３〜１００ｇ、収率５９〜９６％）の混合物を与えた。
【０４１７】
別段に指示がない限り、Biotageクロマトグラフィシステム（Sorbent Technologies、８００ｇ、４０−７５μｍＳｉＯ２、ヘプタン／エーテル、８０：２０、イソクラティック）を用いてジアステレオ異性体の分離を実行した。注入当たり粗生成物２０ｇ以下を分離して、総合回収率６３〜８５％で最終生成物を得た。一般に、トランス鏡像異性体、（±）トランス１２９の混合物が最初にカラムから溶出し、その後、シス鏡像異性体、（±）シス１２９の混合物が溶出した。
【０４１８】
上の一般手順Ｒで略述した手順に従い、以下の化合物（それぞれシス−ジアステレオ異性体およびトランス−ジアステレオ異性体）を対応する中間体１２８から調製した。
（シス１２９ａ）：（±）シスエチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ａ）：（±）トランスエチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｂ）：（±）シスエチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｂ）：（±）トランスエチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｃ）：（±）シスエチル−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｃ）：（±）トランスエチル−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｄ）：（±）シスエチル−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス４ｄ）：（±）トランスエチル−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
ジアステレオ異性体の分離をSymmetryＣ１８カラム（５０×２５０、７μ、ＭｅＣＮ／水５５：４５）で実行した。
（シス１２９ｅ）：（±）シスエチル−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｅ）：（±）トランスエチル−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
シス／トランス異性体の混合物を逆相クロマトグラフィによって分離した。
（シス１２９ｆ）：（±）シスエチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｆ）：（±）トランスエチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｇ）：（±）シスエチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｇ）：（±）トランスエチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｈ）：（±）シスエチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｈ）：（±）トランスエチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｉ）：（±）シスエチル−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｉ）：（±）トランスエチル−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサン−カルボキシレート
【０４１９】
２．３．５．ケン化（１３０ａ〜１３０ｉの合成）
一般手順Ｓ：０℃での水（例えば、１２．０ｍＬ）およびメタノール（例えば、２２０ｍＬ）中のそれぞれの（±）シスまたはトランスヒドロキシエステル１２９（例えば、３．９０ｇ、１２．３ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（例えば、１．１８ｇ、２９．５ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を一晩攪拌し、その後、２Ｎ・ＨＣｌで注意深く酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（例えば、４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、それぞれのカルボン酸、（±）トランス１３０または（±）シス１３０のいずれかを与えた。この変換の収率は、５５％と定量との間であることが分かった。
【０４２０】
上の一般手順Ｓにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応する中間体１２９から調製した。
（シス１３０ａ）：（±）シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ａ）：（±）トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｂ）：（±）シス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ｂ）：（±）トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｃ）：（±）シス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ｃ）：（±）トランス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｄ）：（±）シス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ｄ）：（±）トランス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｅ）：（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｅ）：（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｆ）：（±）シス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｆ）：（±）トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｇ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｇ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｈ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｈ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｉ）：（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｉ）：（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
２−フェニルアミノアルコール（１３２ａ〜１３２ｉ）の調製
【０４２１】
メチルアミンによるヒドロキシ酸（±）シス１３０および（±）トランス１３０のＰｙＢＯＰ媒介カップリング（例えば、一般手順Ｇ）は、定量収率３９％でそれぞれヒドロキシアミド（±）シス１３１および（±）トランス１３１を与えた。ボラン・ジメチルスルフィド錯体による（±）シス１３１および（±）トランス１３１の還元は収率３９〜９５％でそれぞれアミノアルコール（±）シス１３２および（±）トランス１３２を与えた。分取キラルＨＰＬＣを用いて（±）シス１３２および（±）トランス１３２の鏡像異性体を分離して、迅速移動鏡像異性体Ｅ１および緩慢移動鏡像異性体Ｅ２（スキーム２８）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
スキーム２８：キラル２−ヒドロキシ−シクロアルキルアミンの調製
【化１２０】
0005432526.tif 000145
【０４２２】
２．３．６．一般手順Ｇ２（アミド結合の形成）
それぞれのカルボン酸１３０（例えば、３．５６ｇ、１２．３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（例えば、７．０４ｇ、１３．５ミリモル）、メチルアミン（例えば、ＴＨＦ中で２Ｍ、３７．０ｍＬ、７４．０ミリモル）およびトリエチルアミン（例えば、１．２４ｇ、１２．３ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ・ＨＣｌで酸性化し、その後、酢酸エチル（例えば、３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、任意にＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブライン（例えば、５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して、および／または例えば、ジエチルエーテルで任意に砕いて、それぞれのＮ−メチルアミン１３１を与えた。
【０４２３】
２．３．７．一般手順Ｇ３（アミド結合の形成）
それぞれのカルボン酸１３０（例えば、９．５０ｇ、３７．３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（例えば、１９．４ｇ、３７．３ミリモル）、メチルアミン（例えば、ＴＨＦ中で２Ｍ、２０．５ｍＬ、４１．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（例えば、４５０ｍＬ、４１．０ミリモル）およびＤＭＡＰ（例えば、５．００ｇ、４１．０ミリモル）の混合物をＤＭＦ（例えば、３７３ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（例えば、３Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ・ＨＣｌ（例えば、３×１Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×６００ｍＬ）、飽和水性ＬｉＣｌ（６００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製して、それぞれのＮ−メチルアミン１３１を与えた。
【０４２４】
上の一般手順Ｇ２または一般手順Ｇ３において略述した手順、またはそれらの若干修正された改訂手順を用いて以下の化合物を対応する中間体１３０から調製した。
（シス１３１ａ）：（±）シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド
（トランス１３１ａ）：（±）トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｂ）：（±）シス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｂ）：（±）トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｃ）：（±）シス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｃ）：（±）トランス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｄ）：（±）シス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｄ）：（±）トランス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｅ）：（±）シス２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｅ）：（±）トランス２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｆ）：（±）シス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｆ）：（±）トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｇ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｇ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｈ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｈ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０４２５】
２．３．８．一般手順Ｔ（アミン１３２へのアミド１３１の還元）
テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）中のそれぞれのＮ−メチルカルボキサミド１３１（例えば、２．７０ｇ、８．９３ミリモル）の溶液にボラン・ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中で２Ｍ、１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を還流状態で４８時間にわたり攪拌した。冷却後、混合物を２Ｎ・ＨＣｌの注意深い添加によって酸性化した。混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（例えば、６０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を２Ｎ・ＮａＯＨの添加を通して塩基性にし、その後、酢酸エチル（例えば、３×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。例えば、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して、それぞれのアミン（±）シス１３２および（±）トランス１３２を与えた。
【０４２６】
分取キラルＨＰＬＣを用いてアミン（±）シス１３２および（±）トランス１３２の各々に関する鏡像異性体を分離した。典型的な条件を以下で記載する。
１．ChiralPak ＡＤ；ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ。
２．RegisＯ１；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ。
キラル中心の絶対配置は決定しなかった。迅速移動鏡像異性体に関してはＥ１によって、緩慢移動鏡像異性体に関してはＥ２によって化合物を明示した。
【０４２７】
一般手順Ｔにおいて略述した手順またはその若干修正された改訂手順を用いて以下の化合物を対応する中間体１３１から調製した。
シス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３３）
【化１２１】
0005432526.tif 000146
【０４２８】
（±）シス１３２ａの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１３３Ｅ１（リテンションタイム＝１５．５分）および１３３Ｅ２（リテンションタイム＝２０．７分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２４．９、２９．９、３５．９、３６．７、４６．２、６６．９、８１．４、１１８．０、１２９．２、１３０．４、１３１．６、１３２．６、１４２．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８９。
【０４２９】
トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３４）
【化１２２】
0005432526.tif 000147
【０４３０】
（±）トランス１３２ａの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１３４Ｅ１（リテンションタイム＝１３．４分）および１３４Ｅ２（リテンションタイム＝１８．９分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．９、２４．３、３２．４、３６．７、３７．５、４５．７、５７．１、７４．１、１２６．７、１２９．４、１３０．４、１３０．６、１３２．９、１４６．５、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８９。
【０４３１】
シス−２−（４−シクロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３５）
【化１２３】
0005432526.tif 000148
【０４３２】
（±）シス１３２ｃの鏡像異性体混合物を分離して（例えば、RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３５Ｅ１および１３５Ｅ２を与えた。
【０４３３】
トランス−２−（４−シクロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３６）
【化１２４】
0005432526.tif 000149
【０４３４】
（±）トランス１３２ｃの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３６Ｅ１（リテンションタイム＝６．８分）および１３６Ｅ２（リテンションタイム＝８．９分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．９、２４．４、３２．４、３６．７、３７．５、４５．７、５７．１、７４．３、１２８．６、１２８．９、１３２．１、１４４．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５４。
【０４３５】
シス−２−（３−クロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３７）
【化１２５】
0005432526.tif 000150
【０４３６】
（±）シス１３２ｄの鏡像異性体混合物を分離して（例えば、RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３７Ｅ１および１３７Ｅ２を与えた。
【０４３７】
トランス−２−（３−クロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１３８）
【化１２６】
0005432526.tif 000151
【０４３８】
（±）トランス１３２ｄの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３８Ｅ１（リテンションタイム＝５．９分）および１３８Ｅ２（リテンションタイム＝７．６分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．４、３２．５、３６．７、３７．５、４５．９、５７．２、７４．１、１２５．３、１２６．７、１２７．４、１３４．８、１４８．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５４。
【０４３９】
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール（１３９）
【化１２７】
0005432526.tif 000152
【０４４０】
（±）シス１３２ｅの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１３９Ｅ１（リテンションタイム＝５．７分）および１３９Ｅ２（リテンションタイム＝７．１分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０２−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．４、２５．０、３０．０、３５．８、３６．７、４６．２、５５．３、６７．１、８１．９、１１３．８、１３０．４、１３３．７、１５７．８、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５０。
【０４４１】
（±）トランス−２−（４−メトキシフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１４０）
【化１２８】
0005432526.tif 000153
【０４４２】
（±）トランス１３２ｅの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４０Ｅ１（リテンションタイム＝５．３分）および１４０Ｅ２（リテンションタイム＝７．１分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２３−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．４、３２．５、３６．７、３７．７、４５．１、５５．４、５７．６、７４．４、１１４．１、１２８．０、１３７．９、１５７．９、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５０。
【０４４３】
シス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１４１）
【化１２９】
0005432526.tif 000154
【０４４４】
（±）シス１３２ｆの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４１Ｅ１（リテンションタイム＝７．２分）および１４１Ｅ２（リテンションタイム＝１０．８分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．０、２４．４、３２．５、３６．８、３７．７、４５．７、５７．１、７４．３、１１５．７、１１５．９、１１８．６、１１８．７、１２３．６、１３０．７、１４７．５、１５７．２、１５９．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７２。
【０４４５】
トランス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１４２）
【化１３０】
0005432526.tif 000155
【０４４６】
（±）トランス１３２ｆの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４２Ｅ１（リテンションタイム＝６．７分）および１４２Ｅ２（リテンションタイム＝８．６分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２４．９、２９．９、３５．９、３６．７、４６．８、６７．０、８１．５、１１８．０、１１８．３、１２５．９、１２６．０、１３０．４、１４３．４、１５６．９、１５９．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７２。
【０４４７】
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１４３）
【化１３１】
0005432526.tif 000156
【０４４８】
（±）シス１３２ｇの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４３Ｅ１（リテンションタイム＝８．２分）および１４３Ｅ２（リテンションタイム＝１１．８分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．０、２４．４、３２．５、３６．８、３７．７、４６．０、５７．１、７４．２、１２３．１、１２５．６、１２５．７、１２５．９、１２７．５、１２８．５、１２８．８、１５０．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８８。
【０４４９】
トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１４４）
【化１３２】
0005432526.tif 000157
【０４５０】
（±）トランス１３２ｇの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４４Ｅ１（リテンションタイム＝７．９分）および１４４Ｅ２（リテンションタイム＝１１．２分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９１−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．４、２４．９、３０．０、３６．７、４７．１、６７．１、８１．６、１２５．３、１２５．４、１２５．８、１２８．３、１２８．６、１２９．９、１４６．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８８。
【０４５１】
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール（１４５）
【化１３３】
0005432526.tif 000158
【０４５２】
（±）シス１３２ｈの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４５Ｅ１（リテンションタイム＝５．１分）および１４５Ｅ２（リテンションタイム＝８．２分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２２．０、２４．５、３２．５、３６．７、３７．９、４５．５、５７．１、７４．３、１１９．４、１２０．８、１２１．１、１２２．０、１２８．５、１３１．０、１４４．７、１４７．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０４。
【０４５３】
トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール（１４６）
【化１３４】
0005432526.tif 000159
【０４５４】
（±）トランス１３２ｈの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４６Ｅ１（リテンションタイム＝４．４分）および１４６Ｅ２（リテンションタイム＝５．８分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２５．０、３０．０、３６．０、３６．７、４６．６、６７．１、８１．６、１１９．４、１２０．８、１２２．０、１３１．０、１４０．７、１４７．５  ＭＳ  ｍ／ｚ３０４。
【０４５５】
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１４７）
【化１３５】
0005432526.tif 000160
【０４５６】
（±）シス１３２ｉの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝６０ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１４７Ｅ１（リテンションタイム＝２０．７分）および１４７Ｅ２（リテンションタイム＝２８．２分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８７（ｍ、４Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．６、２５．１、３０．１、３５．９、３６．７、４７．１、６６．７、８１．９、１２６．０、１２６．１、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．５、１２９．５、１３２．１、１３３．６、１３９．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７０。
【０４５７】
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１４８）
【化１３６】
0005432526.tif 000161
【０４５８】
（±）トランス１３２ｉの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝６０ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１４８Ｅ１（リテンションタイム＝２５．７分）および１４８Ｅ２（リテンションタイム＝４０．８分）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．６、３２．７、３６．８、３７．７、４５．９、５７．１、７４．４、１２４．８、１２５．９、１２６．２、１２６．３、１２７．５、１２８．４、１２８．５、１３２．２、１３３．８、１４３．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７０。
【０４５９】
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１４９）
【化１３７】
0005432526.tif 000162
【０４６０】
（ａ）シス−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３００）
（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（９．７４ｇ、３６．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１８．８ｇ、３６．１ミリモル）、メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、１９．８ｍＬ、３９．７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４．３６ｍＬ、３９．７ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．８４ｇ、３９．７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３６１ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ・ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで砕いて、淡黄色固体として（±）シス−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンヘキサンカルボキサミド（７．３６ｇ、７２％）を与えた。
【０４６１】
（ｂ）シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール
例えば一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから調製することが可能である。
（±）トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１５０）
【化１３８】
0005432526.tif 000163
【０４６２】
（ａ）（±）トランス−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０１）
（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（９．７２ｇ、３６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１８．７ｇ、３６．０ミリモル）、メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、１９．８ｍＬ、３９．６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４．３５ｍＬ、３９．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．８３ｇ、３９．６ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３６０ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｍ・ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンヘキサンカルボキサミド（８．６６ｇ、８５％）を与えた。
【０４６３】
（ｂ）トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール
例えば一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから調製することが可能である。
【０４６４】
２．４．第三アミン（１５１ａ〜１５１ｉ）の調製
アセトンまたはＣＨ２Ｃｌ２中でのメチル化剤（例えば、ヨードメタンおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））によるそれぞれのメチルアミン１３２の処理（スキーム２９）（修正一般手順Ｆ）は、ジメチルアミン、シス１５１Ｅ１、シス１５１Ｅ２、トランス１５１Ｅ１およびトランス１５１Ｅ２を与えた。
スキーム２９
【化１３９】
0005432526.tif 000164
【０４６５】
（修正一般手順Ｆ）アセトン（０．５ｍＬ）中のそれぞれのＮ−メチルアミン１３２（例えば、８６ｍｇ、０．２８５ミリモル）およびＤＩＥＡ（例えば、０．１６４ｍｌ、０．９４２ミリモル）の溶液にＣＨ３Ｉ（例えば、０．０２０ｍｌ、０．３１４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（例えば、１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（例えば、５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。例えば、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、４０〜７０％の収率でそれぞれのジメチルアミン１５１を与えた。
【０４６６】
上で略述した修正一般手順Ｆまたはそれらの若干修正された改訂手順を用いて以下の化合物を対応するメチルアミン１３３〜１４８から調製した。
シス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１５２）
【化１４０】
0005432526.tif 000165
【０４６７】
１５２  Ｅ１，  １５２  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３３Ｅ１および１３３Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．０、２５．１、２９．９、３７．２、４６．０、４７．８、７５．９、８０．８、１２９．５、１３０．０、１３０．２、１３１．９、１３２．４、１４３．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０３。
【０４６８】
トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１５３）
【化１４１】
0005432526.tif 000166
【０４６９】
１５３  Ｅ１，  １５３  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３４Ｅ１および１３４Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．１、３２．５、３６．９、４４．６、４４．７、６６．３、７４．８、１２７．０、１２９．６、１３０．０、１３０．３、１３２．５、１４８．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０３。
【０４７０】
トランス−２−（４−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１５４）
【化１４２】
0005432526.tif 000167
【０４７１】
１５４  Ｅ１，  １５４  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３６Ｅ１および１３６Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．１、３２．５、３６．７、４４．６、４７．７、６６．３、７４．８、１２８．６、１２８．８、１３１．８、１４６．０、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６８。
【０４７２】
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール（１５５）
【化１４３】
0005432526.tif 000168
【０４７３】
１５５  Ｅ１，  １５５  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３９Ｅ１および１３９Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９２−１．００（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．０３（ｍ、９Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．１、２５．３、３０．０、３７．１、４５．５、４７．７、５５．３、７６．０、８１．５、１１３．６、１３０．７、１３４．６、１５７．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６４。
【０４７４】
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール（１５６）
【化１４４】
0005432526.tif 000169
【０４７５】
１５６  Ｅ１，  １５６  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４０Ｅ１および１４０Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．２、１３．７、３２．４、３６．１、４４．０、４７．７、５５．４、６７．４、７４．９、１１３．７、１２８．２、１３９．１、１５７．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６３。
【０４７６】
シス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１５７）
【化１４５】
0005432526.tif 000170
【０４７７】
１５７  Ｅ１，  １５７  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４１Ｅ１および１４１Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．１、２４．１、３２．５、３６．９、４４．６、４４．７、６６．４、７４．９、１１５．８、１１６．１、１１８．２、１１８．４、１２３．８、１３０．３、１４８．９、１５７．０、１５９．５、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６。
【０４７８】
トランス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１５８）
【化１４６】
0005432526.tif 000171
【０４７９】
１５８  Ｅ，  １５８  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４２Ｅ１および１４２Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０、２５．１、２９．９、３７．２、４６．１、４７．７、７５．９、８０．８、１１８．３、１１８．５、１２６．３、１３０．２、１４４．４、１５６．８、１５９．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８６。
【０４８０】
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１５９）
【化１４７】
0005432526.tif 000172
【０４８１】
１５９  Ｅ１，  １５９  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４３Ｅ１および１４３Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．１、２４．０、３２．４、３６．８、４４．９、６６．４、７４．８、１２３．２、１２５．３、１２５．４、１２５．９、１２７．７、１２８．２、１２８．５、１５１．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０２。
【０４８２】
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１６０）
【化１４８】
0005432526.tif 000173
【０４８３】
１６０  Ｅ１，  １６０  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４４Ｅ１および１４４Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０９（ｍ、９Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．１、２５．２、３０．０、３７．４、４６．４、４７．６、７６．０、８１．０、１２５．１、１２５．２、１２５．９、１２８．０、１２８．４、１３０．２、１３１．８、１４７．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０２。
【０４８４】
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール（１６１）
【化１４９】
0005432526.tif 000174
【０４８５】
１６１  Ｅ１，  １６１  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４５Ｅ１および１４５Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．２、２４．０、３２．４、３６．７、４４．４、４７．７、６６．７、７４．９、１１９．５、１２０．８、１２２．０、１２８．７、１３１．２、１４６．１、１４７．４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０２。
【０４８６】
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール（１６２）
【化１５０】
0005432526.tif 000175
【０４８７】
１６２  Ｅ１，  １６２  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４６Ｅ１および１４６Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０、２５．２、２９．９、３７．３、４６．０、４７．７、７６．１、８１．１、１２０．６、１２２．０、１３１．２、１４１．７、１４７．４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１８。
【０４８８】
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１６３）
【化１５１】
0005432526.tif 000176
【０４８９】
１６３  Ｅ１，  １６３  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４７Ｅ１および１４７Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０、２５．１、２９．９、３７．２、４６．０、４７．８、７５．９、８０．８、１２６．０、１２６．１、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．５、１２９．５、１３２．１、１３３．６、１３９．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８４。
【０４９０】
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（１６４）
【化１５２】
0005432526.tif 000177
【０４９１】
１６４  Ｅ１，  １６４  Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４８Ｅ１および１４８Ｅ２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２４．０、３２．５、３６．４、４４．８、４７．８、６６．６、７５．１、１２５．５、１２５．８、１２６．０、１２６．２、１２７．５、１２７．８、１２８．５、１３２．１、１３３．８、１４４．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２８４。
【０４９２】
２．５．４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジンの調製
【化１５３】
0005432526.tif 000178
【０４９３】
ホルムアルデヒド（例えば、３７％、２ｍｌ）および蟻酸（例えば、９６％、２ｍｌ）中のそれぞれのメチルアミン１３２（例えば、２６．５ｍｇ、０．０９１９ミリモル）の溶液を１００℃で２時間にわたり加熱した。室温に冷却後、混合物をヘキサン（例えば、３×４ｍｌ）で洗浄した。その後、水溶液を５Ｎ・ＫＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性にした。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（例えば、３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜１００％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、それぞれのオキサジンを与えた。
【０４９４】
シス−４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（１６５）
【化１５４】
0005432526.tif 000179
【０４９５】
１６５Ｅ１は１３３ＥＩから調製される。
１６５Ｅ２は１３３Ｅ２から調製される。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．２、２６．０、２７．８、３５．６、４１．０、４２．８、６９．１、８５．１、８８．７、１２９．５、１２９．９、１３０．４、１３１．８、１３２．０、１４４．６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３００。
【０４９６】
トランス−４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（１６６）
【化１５５】
0005432526.tif 000180
【０４９７】
１６６Ｅ１は１３４ＥＩから調製される。
１６６Ｅ２は１３４Ｅ２から調製される。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１，９８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．３、２２．１、２７．０、２８．４、４０．４、４１．５、６８．５、７７．４、８７．８、１２６．５、１２９．３、１３０．４、１３０．７、１３３．０、１４４．７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３００。
【０４９８】
２．６．シスおよびトランス−３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタノール（１６７）の合成
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルボニトリルの合成
【化１５６】
0005432526.tif 000181
【０４９９】
氷冷ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に６０％ＮａＨ（１．０ｇ、２．３当量）を分割で添加した。冷却浴を取り除き、溶液を周囲温度で１０分にわたり攪拌した。ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の２（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１０．７５ミリモル）の溶液を添加した。褐色溶液を１５分にわたり攪拌した後、シス−１，４−ジクロロブテン（１．０ｍＬ、０．９当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水に注いだ。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、蒸発させた。残留油をシリカで分離して、淡褐色油としてニトリル（９６６ｍｇ、４３％）を与えた。ＧＣＭＳＲｔ＝１０．８分  ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ±）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）１４１．９、１３３．２、１３２．１、１３１．０、１２８．５、１２７．６、１２５．０、１２４．０、４８．４。
【０５００】
（ｂ）３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタノールの合成
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルボニトリル（１１９ｍｇ、０．５００ミリモル）とボラン−ＴＨＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、２当量）との混合物を６５℃で２時間にわたり加熱した。反応をエタノール（０．５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１ｍｌ、５Ｍ水性）で注意深くクエンチし、２時間にわたり攪拌した。その後、反応をＭＴＢＥで抽出し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、シス１６７およびトランス１６７を与えた。
【０５０１】
シス１６７：ＬＣＭＳＲｔ＝４．７分、ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１４７．９、１３２．２、１３０．１、１２９．２、１２６．６、７２．９、５２．６、５１．９、４５．４、３４．３、３３．０。
【０５０２】
トランス１６７：ＬＣＭＳＲｔ＝５．７分、ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｂｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−１．７（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１４９．２、１３２．２、１３０．１、１２９．９、１２８．８、１２６．１、７２．６、５２．７、４６．７、３６．２、３２．８。
【０５０３】
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エニル）−Ｎ−メチルメタナミン（１６８）
【化１５７】
0005432526.tif 000182
【０５０４】
（ａ）（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルバルデヒドの合成
５ｍＬのトルエン中のニトリル（２３８ｍｇ、１ミリモル）の−７８℃溶液にジバル（２ｍＬ、２当量）を滴下した。４５分後、冷溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で３０分にわたり攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、３Ｍ・ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明油としてアルデヒド（１６１ｍｇ、６７％）を与えた。ＴＬＣＲｆ（２５％ＥＡ／Ｈｅｘ）＝０．１３、ＧＣＭＳＲｔ＝７．７分、ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：５．８９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１８０．２、１２７．７、３９．１、２４．９、２３．４。
【０５０５】
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エニル）−Ｎ−メチルメタナミン（１６８）の合成
メチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１０当量）中のアルデヒド（１００ｍｇ、０．４１５４ミリモル）の溶液に酢酸（１０４μｌ、体積の５％）および透明溶液を作るのに十分なメタノールを添加した。溶液を２時間にわたり攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、３当量）を添加し、攪拌を３０分にわたり続けた。反応を水性炭酸カリウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空で除去した。残留物をＭＴＢＥに再溶解させ、３Ｍ・ＨＣｌで抽出した。水相を分離し、氷で冷却し、ＫＯＨで塩基性化した。その後、水相をＭＴＢＥで抽出し、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶媒を再び除去して、透明油として標記化合物（７５．１ｍｇ、７１％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ（ＳＣＭ）＝６．２８分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、δ）：７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４８．６（０）、１３２．２（０）、１３０．１（１）、１２９．８（０）、１２９．２（１）、１２９．１（１）、１２６．５（１）、６３．１（２）、５０．６（０）、４３．２（２）、３７．１（３）。
【０５０６】
２．７．２−ヒドロキシメチル類似体の合成
【化１５８】
0005432526.tif 000183
【０５０７】
アリールラクトンの合成
【化１５９】
0005432526.tif 000184
【０５０８】
一般手順Ｋ：トルエン（６ｍＬ）中のラクトン（５ミリモル）およびＰｂ（ｄｂａ）２（５モル％）の密封バイアル中で窒素下で攪拌されていた溶液にトリ−ｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１Ｍ、５モル％）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中で１Ｍ、１．２当量）およびアリールブロミド（１．５当量）を添加した。溶液をマイクロウェーブ内で１５分にわたり加熱した（最高温度＝１４０℃）。冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、３Ｍ・ＨＣｌで洗浄し、蒸発させた。
【０５０９】
あるいは、炎乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコにＰｂ（ｄｂａ）２（１モル％）およびトルエンを添加した。容器を窒素でパージし、密封した後、シリンジを経由してトリ−ｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１Ｍ、１．１モル％）を添加し、その後、トルエン（１５ｍＬ）中の溶液としてアリールブロミド（５１．２７ミリモル）を添加した。ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中で１Ｍ、１．３当量）を添加し、溶液を周囲温度で１５分にわたり攪拌した。ラクトン（１．３当量）をトルエン（２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。混合物を放置して周囲温度で一晩（１６時間）攪拌し、その後、ヘキサンと、連続して、１０％水性ＨＣｌ、１０％水性Ｋ２ＣＯ３およびブラインとの間で分配した。揮発成分を真空で除去して、粗アリール化ラクトンを与えた。
【０５１０】
（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−シクロヘキシル）メタノール（１６９）
【化１６０】
0005432526.tif 000185
【０５１１】
１６９  Ｅ１，  １６９  Ｅ２
（ａ）ラセミ７ａ−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの合成
一般手順Ｋにより標記化合物を淡黄色油として収率３０％で調製した。ＧＣＭＳＲｔ（ＳＣＭ）＝１３．０分、ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７７．７（０）、１４０．７（０）、１３３．０（０）、１３１．７（０）、１３０．７（１）、１２６．６（１）、１２５．９（１）、７０．１（２）、５１．７（１）、４０．５（２）、３４．０（２）、２６．９（２）、２３．０（２）、２２．９（２）。
【０５１２】
（ｂ）（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−シクロヘキシル）メタノール
一般手順ＡＡに引き続き一般手順Ｅにより標記化合物をラセミ７ａ−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよびエチルアミンから調製した。キラルカラム（キラルＯＤカラム；９５：５：０．１ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ、λ＝２５４ｎｍ、１ｍＬ／分）を用いてラセミアミノールを分離して、迅速移動鏡像異性体１６９Ｅ１（Ｒｔ＝７．５分）および緩慢移動鏡像異性体１６９Ｅ２（Ｒｔ＝９．７分）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝７．８８分、ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．３（ｍ、８Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４６．５（０）、１３３．１（０）、１３０．８（１）、１３０．０（０）、１２８．５（１）、１２５．７（１）、６３．２（２）、５３．６（ｂｒ、２）、４５．４（０）、４３．９（２）、４１．９（１）、３９．８（ｂｒ、２）、２６．１（２）、２４．８（２）、２２．０（２）、１４．５（３）。
【０５１３】
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−シクロヘキシル）メタノール（１７０）
【化１６１】
0005432526.tif 000186
【０５１４】
１７０  Ｅ１，  １７０  Ｅ２
一般手順ＡＡおよびＥにより標記化合物をラセミ７ａ−（３，４−ジクロロメチル）−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよびメチルアミンから調製した。キラルカラム（キラルＯＤカラム；９５：５：０．１ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ、λ＝２５４ｎｍ、１ｍＬ／分）を用いてラセミアミノールを分離して、迅速移動鏡像異性体１７０Ｅ１（Ｒｆ＝９．０分）および緩慢移動鏡像異性体１７０Ｅ２（Ｒｆ＝１１．５分）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝６．４６分、ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．２（ｍ、９Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４６．４（０）、１３３．０（０）、１３０．８（１）、１３０．０（０）、１２８．５（１）、１２５．７（１）、６３．２（２）、６２．５（２）、４５．４（２）、４２．４（０）、４１．８（１）、３６．０（３）、２６．１（２）、２４．８（２）、２２．０（２）。
【０５１５】
シス−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルシクロヘキシル）メタノール（１７１）
【化１６２】
0005432526.tif 000187
【０５１６】
１７１  Ｅ１，  １７１  Ｅ２
（ａ）７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−イソベンゾフラン−１−オンの合成
【化１６３】
0005432526.tif 000188
【０５１７】
一般手順Ｋにより標記化合物をヘキサヒドロ−イソベンジルフラン−１−オン（１０ｇ、１．３当量）およびフェニルブロミド（５．４ｍＬ、５１．２７ミリモル）から調製した。標記化合物を透明油（７．４０ｇ、６７％）として得た。ＨＰＬＣＲｔ＝（５−１００−８）＝９．８分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４−７．２（ｍ、５Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７８．６（０）、１４０．５（０）、１２８．８（１）、１２７．３（１）、１２６．３（１）、７０．３（２）、５２．５（０）、４１．０（１）、３４．２（２）、２７．５（２）、２３．４（２）、２３．２（２）。
【０５１８】
（ｂ）２−ヒドロキシメチル−１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドの合成
【化１６４】
0005432526.tif 000189
【０５１９】
一般手順ＡＡによりアミドを上のラクトンから調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明油（２３９ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４−７．０（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、３．５−３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．６−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７５．５（０）、１４２．９（０）、１２８．７（ｂｒ）、１２６．８（１）、６３．１（２）、５７．３（０）、５３．３（１）、４３．１（２）、４１．１（２）、３５．２（２）、２６．７（２）、２６．６（２）、２３．４（２）、１３．０（３）、１２．１（３）。
【０５２０】
（ｃ）シス−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルシクロヘキシル）メタノールの合成
一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから合成した。鏡像異性体アミンをChiracel ＯＤ半分取カラム（９５：５：０．５Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ）で分離して、迅速移動鏡像異性体１７１Ｅ１（６．６ｍｇ、５．４％）および緩慢移動鏡像異性体１７１Ｅ２（６．０ｍｇ、４．９％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝５．８４分、ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．９−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１２８．０、１２７．０、１２５．６、６４．２、４６．６、４５．３、４１．６、２６．８、２４．２、２２．１。
【０５２１】
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メタノール（１７２）
【化１６５】
0005432526.tif 000190
【０５２２】
１７２  Ｅ１，  １７２  Ｅ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（０．５ミリモル）の溶液に粉末状ＬＡＨ（７６ｍｇ、４当量）を添加した。周囲温度で１時間後、反応を水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＭＴＢＥで洗浄し、ＫＯＨで塩基性化し、ＭＴＢＥで抽出し、蒸発させて、黄黒色油として粗アミン（１０８ｍｇ）を与えた。粗油を（アミノプロピル）濾過し、鏡像異性体をChiracel ＯＤカラム（９８：２：０．１Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ）で分離して、迅速移動鏡像異性体１７２Ｅ１（３０．１ｍｇ、１９％）および緩慢移動鏡像異性体１７２Ｅ２（２６．６ｍｇ、１７％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝８．３３分、ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．６、１３２．２、１２９．９、１２９．６、１２９．３、１２６．６、６３．９、４６．８、４５．４、４１．８、３８．７、２９．７、２６．５、２３．９、２２．０。
【０５２３】
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）−メチル）−シクロペンチル）メタノール（１７３）
【化１６６】
0005432526.tif 000191
【０５２４】
ラセミ１７３、１７３Ｅ１、１７３Ｅ２
（ａ）シス−６ａ−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１−オンの合成
【化１６７】
0005432526.tif 000192
【０５２５】
一般手順Ｋにより標記化合物をラクトン（６３０ｍｇ、５ミリモル）およびジクロロフェニルブロミド（１．６９ｇ、１．５当量）から調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、淡褐色油としてラクトン（５７８ｍｇ、４４％）を与えた。ＴＬＣＲｆ（２５％、ＥＡ／ｈｅｘ）＝０．３４、ＧＣ−ＭＳＲｔ＝１２．４８分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、６．４、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−１．６（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７９．７（０）、１４０．６（０）、１３２．８（０）、１３１．５（０）、１３０．６（１）、１２８．３（１）、１２５．８（１）、７２．７（２）、５９．４（０）、４６．２（１）、４０．３（２）、３４．４（２）、２５．８（２）。
【０５２６】
（ｂ）シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）メタノールの合成
一般手順ＡＡおよびＥにより標記化合物を上のラクトンおよびメチルアミンから調製して、ラセミ１７３を与えた。それをキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム；２：３：９５：０．１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：Ｈｅｘ：ＤＥＡ）によって分離して、迅速移動鏡像異性体１７３Ｅ１（６．５分）および緩慢移動鏡像異性体１７３Ｅ２（８．５分）を与えた。ＬＣＭＳ（１４分）Ｒｔ＝５．９８分、ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１−１．２（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．３（０）、１３２．５（０）、１３０．２（１）、１３０．１（１）、１２９．３（０）、１２６．９（１）、６３．７（２）、５８．３（２）、５２．９（０）、４７．１（１）、４１．６（２）、３６．０（３）、２８．６（２）、２２．１（２）。
【０５２７】
２．８．２−メチル−シクロアルキルアミンの合成
（±）−シス−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（１７４）
【化１６８】
0005432526.tif 000193
【０５２８】
一般手順Ｅにより標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキサンカルボニトリル（１５９ｍｇ、０．６０ミリモル）から合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として標記化合物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．８６分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６０−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．３３（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．８分、（Ｍ＋１）＋２７２(９．０分)。
【０５２９】
（±）シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩（１７５）
【化１６９】
0005432526.tif 000194
【０５３０】
（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−メタナミン遊離塩基（１１０ｍｇ、４１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（約１００ｍｇ）、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（７６２ｍｇ、２．１３ミリモル／ｇ、１．６２ミリモル）および濃ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。溶液を一晩振とうし、その後、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を３Ｍ・ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（約１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を添加した。白色ｐｐｔを直ちに生じた。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として純粋の（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．２０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ１０．１分、（Ｍ＋１）＋３００（１０．３分）。
【０５３１】
（±）シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（１７６）
【化１７０】
0005432526.tif 000195
【０５３２】
（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−メタナミン遊離塩基（４２１ｍｇ、１．５５ミリモル）を３：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）を添加した。溶液を２時間にわたり攪拌し、その後、ＢＯＣ２Ｏ（３３８ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加した。２時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。Ｎ−ＢＯＣアミンの一部（１１３ｍｇ）を次の反応に直接用いた。ＬＡＨ（３４ｍｇ、０．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアミン（１１３ｍｇ、０．３０ミリモル）を滴下した。溶液をＭＷ（１６０℃、５分、ＦＨＴ）内で加熱した。粗反応を６Ｍ・ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄液を廃棄した。水相のｐＨを３Ｍ・ＮａＯＨで１２に調節した後、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再び洗浄した。合わせた（第２の）有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗アミンを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によるＰＴＬＣによって精製して、透明油として（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．９１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３３（ｍ、５Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．９８、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ８．７０分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．９７分）。
【０５３３】
（±）シス−Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）エタナミン（１７７）
【化１７１】
0005432526.tif 000196
【０５３４】
ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−メチルカルバメート（９７ｍｇ、０．２６１ミリモル）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２１ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。ＭＷ（７５℃、５分）を経由して溶液を加熱し、室温に冷却した。ヨウ化エチル（６２ｍＬ、０．７８ミリモル）を添加し、ＭＷ（１００℃、２０分）を経由して溶液を加熱した。黄色混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製は、透明油としてｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルエチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０８ミリモル）を与えた。ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルエチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０８ミリモル）を１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、２時間にわたって攪拌し、その後、濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ・ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗アミンを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によるＰＴＬＣによって精製して、透明油として標記化合物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．１７分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、２Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．０５（ａｔ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ８．９４分、（Ｍ＋１）＋３００（９．１７分）。
【０５３５】
実施例３
３−置換シクロヘキシルアミン類似体の合成
【化１７２】
0005432526.tif 000197
【０５３６】
３．１．３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノール類似体の合成
【化１７３】
0005432526.tif 000198
【０５３７】
３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの合成を以下のスキーム３０で略述する。ＴＨＦ中の３−エトキシ−２−シクロヘキサン−１−オン１７８と３，４−ジクロロフェニル臭化マグネシウムの反応、その後の希Ｈ２ＳＯ４によるグリニャール混合物のクエンチは、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１７９を与えた。水性ＤＭＦ中のＮＨ４Ｃｌの存在下でＫＣＮと合わせて１７９を加熱することによるα，β−不飽和ケトンへのＣＮ−の添加は、収率３０％でシアノケトン１８０を与えた。エタノール中のＮａＢＨ４を用いてケトンをアルコール１８１に０℃で還元した。主生成物はシスジアステレオ異性体であり、主生成物はトランスジアステレオ異性体であった。室温で一晩のＢＦ３−ＴＨＦによるニトリルの還元を通してアミン１８２を収率８３％で形成した。Ｂｏｃ無水物によるアミノ基の保護は１８３を与えた。その後、逆相ＨＰＬＣを用いてジアステレオ異性体を分離した。
スキーム３０：３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの合成
【化１７４】
0005432526.tif 000199
【０５３８】
３．１．１．Ｂｏｃ保護第一アミン１４の調製
第一アミン１８２（シスとトランスのジアステレオ異性体の混合物、１．８ｇ、６．５７ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％トリエチルアミン溶液に添加した。この混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７２ｇ、７．８８ミリモル）を激しく攪拌しつつ添加した。混合物を室温で３時間にわたり攪拌した。その後、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３×４０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として１８３（２．４５ｇ、９７％）をもたらした。１８３のジアステレオ異性体を分離して（Ｃ−１８カラム、５０％アセトニトリル、５０％水）、シス異性体；シス１８３（１．８３ｇ）およびトランス異性体トランス１８３（０．４５ｇ）を与えた。
シス１８３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．２、２８．５、３２．７、３５．８、４２．０、４４．８、５３．５、６６．８、７９．７、１２６．７、１２９．４、１３０．６、１３０．８、１３３．０、１４３．９、１５６．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４。
トランス１８３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、J＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．４、２８．５、３３．０、３５．１、４２．１、４３．１、４６．６、６７．１、７９．７、１２５．６、１２８．４、１３０．５、１３０．６、１３２．８、１４７．６、１５６．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４。
【０５３９】
３．１．２．鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離
【化１７５】
0005432526.tif 000200
【０５４０】
分取ＨＰＬＣ手順（キラルPak ＯＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）を用いてシス１８３の鏡像異性体を分離して、シス１８３Ｅ１（リテンションタイム＝１０分）およびシス１８３Ｅ２（リテンションタイム＝１８分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
【化１７６】
0005432526.tif 000201
【０５４１】
分取ＨＰＬＣ手順（キラルPak ＯＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）を用いてトランス１８３の鏡像異性体を分離して、トランス１８３Ｅ１（リテンションタイム＝１５分）およびトランス１８３Ｅ２（リテンションタイム＝２１分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
【０５４２】
３．１．３．第一アミン１８２の調製（Ｂｏｃ基の除去）
一般手順Ｕ：ＣＨ２Ｃｌ２（例えば、２ｍｌ）中のそれぞれのＢｏｃ保護第一アミン１８３（例えば、３８ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液に０℃でＴＦＡ（例えば、２ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間にわたり攪拌し、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶媒を除去して、それぞれの第一アミン１８２を与えた。
【０５４３】
上の一般手順Ｕにおいて略述した手順に従い以下の化合物を調製した。
シス−３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（１８４）
【化１７７】
0005432526.tif 000202
【０５４４】
１８４  Ｅ１，  １８４  Ｅ２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、J＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．５、３２．８、３６．２、４２．５、４５．５、５７．０、６７．０、１２６．９、１２９．５、１３０．７、１３０．８、１３３．０、１４４．３、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４。
【０５４５】
トランス−３−（アミノメチル）−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（１８５）
【化１７８】
0005432526.tif 000203
【０５４６】
１８５  Ｅ１，  １８５  Ｅ２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、J＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．３、３２．６、３５．３、４２．２、４８．６、６７．４、１２５．８、１２８．６、１３０．４、１３２．７、１３３．９、１４７．９、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４。
【０５４７】
３．１．４．第二アミン１５の調製
【化１７９】
0005432526.tif 000204
【０５４８】
一般手順Ｆ１：ＴＨＦ（例えば、１．５ｍｌ）中の無水酢酸（例えば、０．１１８ｍｌ、１．２５４ミリモル）および蟻酸（例えば、０．０５８ｍｌ、１．５４６ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ内で１００℃で５分にわたり加熱した。室温に冷却後に、ＴＨＦ（例えば、１．５ｍｌ）中のそれぞれの第一アミン１８２（例えば、１０７ｍｇ、０．３９２ミリモル）の溶液を添加した。混合物をマイクロウェーブ内で１００℃で５分にわたり加熱した。その後、溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（例えば、１．５ｍｌ）に溶解させ、ＢＨ３−ＴＨＦ（例えば、１ｍｌ、１．０ミリモル）を添加した。混合物をマイクロウェーブ内で６０℃で６分にわたり加熱した。その後、反応をＭｅＯＨ（例えば、２ｍｌ）および６Ｎ・ＨＣｌ（例えば、１ｍｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を真空で除去した。残留物に１Ｎ・ＮａＯＨ溶液をｐＨ１２まで添加した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（例えば、３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％）によって精製して、それぞれの第二アミン１８６を与えた。
【０５４９】
上の一般手順Ｆ１において略述した手順により以下の化合物を調製した。
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１８７）
【化１８０】
0005432526.tif 000205
【０５５０】
１８７  Ｅ１，  １８７  Ｅ２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、J＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、J＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、J＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．３、３０．１、３３．７、３５．１、４５．５、６１．４、６２．９、６５．９、１２６．３、１２９．０、１３１．２、１３１．４、１３３．３、１４４．１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８。
【０５５１】
トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１８８）
【化１８１】
0005432526.tif 000206
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、J＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、J＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．７、３３．９、３５．１、３７．４、４２．８、４２．９、５８．４、６７．０、１２５．５、１２８．３、１３０．４、１３０．５、１３２．７、１４８．５、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８。
１８８Ｅ１、１８８Ｅ２
【０５５３】
３．１．５．第三アミン１８９の調製
【化１８２】
0005432526.tif 000207
【０５５４】
一般手順Ｄ１：水（例えば、２ｍｌ）中の３７％ホルムアルデド（例えば、０．０９６ｍｌ、１．１８３ミリモル）と９６％蟻酸（例えば、０．０５６ｍｌ、１．１８３ミリモル）の混合物を０℃でそれぞれの第一アミン１８２（例えば、１３０ｍｇ、０．４７３ミリモル）に添加した。混合物を１００℃に一晩加熱した。その後、反応混合物をヘキサン（例えば、３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜１００％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、それぞれの第三アミン１８９を与えた。
【０５５５】
上の一般手順Ｄ１により以下の化合物を調製した。
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１９０）
【化１８３】
0005432526.tif 000208
【０５５６】
１９０  Ｅ１，  １９０  Ｅ２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄ、J＝１２．８Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、J＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、J＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．２、３３．７、３５．７、４２．２、４５．０、４８．４、６６．９、７３．５、１２６．９、１２９．４、１２９．８、１３０．３、１３２．５、１４６．２、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２。
【０５５７】
トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（１９１）
【化１８４】
0005432526.tif 000209
【０５５８】
１９１  Ｅ１，  １９１  Ｅ２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、J＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．６、３３．８、３５．１、４２．６、４３．０、４８．２、６６．３、６７．７、１２５．８、１２８．５、１２９．８、１３０．０、１３２．２、１５０．０、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２。
【０５５９】
３．１．６．シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロヘキシル）−メタナミン（１９２）の合成
【化１８５】
0005432526.tif 000210
【０５６０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．５９ｍＬ、１．５９ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％／蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物（１０９ｍｇ、７２％）を与えた。
【０５６１】
３．２．３−二置換アリールシクロヘキシルアミンの合成
３−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−シクロヘキサノール（１９３）の合成
【化１８６】
0005432526.tif 000211
【０５６２】
一般手順Ｙに引き続き一般手順Ｅ（スキーム３１）により標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、３．７ミリモル）から合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、（±）３−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−シクロヘキサノール（０．５７ｇ、８１％）を与えた。
スキーム３１：３−二置換シクロヘキシルアミンの合成
【化１８７】
0005432526.tif 000212
【０５６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキサノール（０．５ｇ、１．７４ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（５２８ｍｇ、７２７ｍＬ、５．２２ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（５６７ｍｇ、２．６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）によって精製して、（±）ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−メチルカルバメート（０．６１ｇ、９０％）を与えた。鏡像異性体を分離（キラルＡＤカラム；ヘキサン／イソプロパノール／ＤＥＡ＝９５：５：０．１）して、迅速移動鏡像異性体Ｅ１（０．２２ｇ、リテンションタイム４．０８５分）および緩慢移動鏡像異性体Ｅ２（０．３２ｇ、リテンションタイム６．０５１分）を与えた。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のそれぞれの鏡像異性体Ｅ１（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）またはＥ２（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。濃縮する前に反応混合物を０．５時間にわたり攪拌した。混合物をそれぞれ逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、アミン１９３Ｅ１および１９３Ｅ２をそれぞれ収率８０％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、J＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４６．４２、１３２．７５、１３１．０１、１３０．８３、１２８．４１、１２５．９７、６９．３１、４６．４８、４４．８５、４０．１５、３７．８１、３２．８１、３２．５４、３０．９１、１８．１７、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．４。
【０５６４】
３．３．キラル３−メトキシ−シクロヘキシルアミンの合成
【化１８８】
0005432526.tif 000213
【０５６５】
一般手順Ｗに引き続いて一般手順ＥＥ（スキーム３２）により１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロヘキサンカルボニトリルを１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．５ｇ、５．６１ミリモル）から合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：７）によって精製した。
【０５６６】
シス鏡像異性体（１７０ｍｇ）を分離（キラルＯＤカラム；エタノール／メタノール／ヘキサン／ＤＥＡ＝１：１：９８：０１）して、迅速移動鏡像異性体Ｅ１（６７ｍｇ）および緩慢移動鏡像異性体Ｅ２（８１ｍｇ）を与えた。
【０５６７】
一般手順ＥによりＥ１を１９２に変換し、Ｅ２（１２０ｍｇ、０．４２ミリモル）を１９４に変換した。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物（９０．４ｍｇ、７５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＬ）δ１４１．７１、１３３．４１、１３１．４６、１３１．２７、１２９．６７、１２６．８４、７５．３０、５５．９９、５１．８０、４２．４３、３９．２０、３２．６６、３１．３１、１９．８４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．１。
【０５６８】
スキーム３２
【化１８９】
0005432526.tif 000214
【０５６９】
同様に、キラルＯＤカラム（エタノール／メタノール／ヘキサン／ＤＥＡ＝１：１：９８：０．１）を用いてメチル化トランス−鏡像異性体（１００ｍｇ）を分離して、トランスＥ１（４３ｍｇ）およびトランスＥ２（３８ｍｇ）を与えた。トランスＥ２（３８ｍｇ、０．１３ミリモル）を一般手順Ｅによりそれぞれのアミンに変換した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物１９５Ｅ２（３１．２ｍｇ、８２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１４１．６９、１３３．５２、１３１．６４、１３１．０９、１２９．７８、１２７．０１、７６．０１、５６．１０９、５１．６８、４２．５６、３９．４０、３２．７７、３１．４２、２０．０１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．１。
【０５７０】
３．４．第二アミンおよび第三アミンの合成
一般手順Ｆにより以下の表４の化合物を指示されたアミンから調製した。
【化１９０】
0005432526.tif 000215
【０５７１】
【表２４】
0005432526.tif 000216
【０５７２】
【表２５】
0005432526.tif 000217
【０５７３】
【表２６】
0005432526.tif 000218
【０５７４】
【表２７】
0005432526.tif 000219
【０５７５】
【表２８】
0005432526.tif 000220
【０５７６】
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル−メタンアミン（２０４）
【化１９１】
0005432526.tif 000221
【０５７７】
一般手順ＣＣに引き続き一般手順Ｅにより標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．２ミリモル）から合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、（８６ｍｇ、７２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４２．１７、１３２．９４、１３１．５８、１３０．９６、１２９．０６、１２６．５４、１２３．１１、４７．７４、４１．６５、４０．２３、３２．９８、３０．６９、１８．２１、４１．２６、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．０。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（２０５）
２０５  Ｅ１，２０５  Ｅ２
【０５７８】
一般手順Ｆにより標記化合物を２０４から合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／ＤＥＡ＝１：４：０．１）に供して、モノメチル化類似体（２５ｍｇ、３０％）およびＮ，Ｎ−ジメチル化類似体（３６ｍｇ、４１％）を与えた。モノメチル化類似体のラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィ（ＯＪカラム；ヘキサン／ｉプロパノール／ＤＥＡ＝９８／２／０．１）によって精製して、迅速移動鏡像異性体２０５Ｅ１（５．２ｍｇ）および緩慢移動鏡像異性体２０５Ｅ２（６．３ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．３８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１３２．７８、１３０．６９、１３０．４５、１２８．６８、１２６．０９、１２６．０３、１２３．６９、６１．７３、４５．５、４１．２６、３７．４１、３４．１４、３２．０５、１８．８４、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．１。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（２０６）
【０５７９】
ジメチル化類似体（上の実施例）のラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィ（ＯＪカラム；ヘキサン：ｉプロパノール：ＤＥＡ＝９８：２：０．１）によって精製して、迅速移動鏡像異性体２０６Ｅ１（５．２ｍｇ）および緩慢移動鏡像異性体２０６Ｅ２（６．３ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１３６．１７、１３２．２７、１３０．１８、１２９．９９、１２９．０３、１２６．４７、７０．４２、４８．５２、４４．５、４０．２６、３４．１２、３１．５８、１８．８８１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２．１。
【０５８０】
実施例４
４−置換シクロヘキシルアミン類似体の合成
【化１９２】
0005432526.tif 000222
【０５８１】
４．１．アリールアセトニトリルの合成
【化１９３】
0005432526.tif 000223
【０５８２】
一般手順Ｖ：ＴＨＦ中のカルボン酸（１当量）の１．０Ｍ溶液にＢＨ３／ＴＨＦ（３当量）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物にジエチルエーテルおよびＮａＯＨ溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アリールアルコールを与えた。
【０５８３】
ＣＨ２Ｃｌ２中のアリールアルコール（１当量）の０．４Ｍ溶液にＰＢｒ３（２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたり攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アリールアルキルブロミドを与えた。
【０５８４】
ＣＨ３ＣＮ中のアリールアルキルブロミド（１当量）の０．２Ｍ溶液にＫＣＮ（３当量）を添加した。濃縮する前に反応混合物を加熱して６時間にわたり還流させた。残留物にジエチルエーテルおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のアリールアセトニトリルを与えた。
【０５８５】
４．２．１−（アリール）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
【化１９４】
0005432526.tif 000224
【０５８６】
上のスキームにより、または国際公開第００／２５７７０号パンフレットおよび国際公開第０３／０６３７９７号パンフレットに記載された手順により、アリール−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを調製した。これらの特許の開示は、すべての目的のために本明細書に引用して援用する。記載された手順の僅かな修正を適切な時に用いた。例えば、アクリレートの２．２当量を工程１で用いてもよく、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）還元を還流しているトルエン中で行い、そしてマイクロウェーブ照射を最終脱カルボキシル化において多グラム規模に至る反応のために用いた。１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの例示的な合成を以下で略述する。
【０５８７】
４．２．１．ジメチル−３−シアノ−３−（ナフタレン−２−イル）ヘキサンジオエートの合成
【化１９５】
0005432526.tif 000225
【０５８８】
２−ナフチルアセトニトリル（３．４５ｇ、２０．６ミリモル）およびメチルアクリレート（９．７ｍｌ、１０７ミリモル）を２−メチル−プロパノール（１０ｍｌ）に懸濁させた。溶液が透明になるまで熱を反応容器に加えた。混合物を室温に冷却し、その時点で（Ｂｕ）４ＮＯＨ（６．９ミリモル、０．３３当量）を２−メチル−２−プロパノール：メタノール（１：２）中の溶液として添加した。合わせた反応混合物を加熱して、激しい攪拌下で４時間にわたり還流させた。その時点で、ＧＣ−ＭＳによって反応は完了したように思われた。反応を放置して冷却させた後、混合物をＨ２Ｏ（７５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間に分配した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色油（５．７５ｇ、８２％）として標記化合物を分離した。
【０５８９】
４．２．２．メチル−５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−１−エンカルボキシレートの合成
【化１９６】
0005432526.tif 000226
【０５９０】
乾燥トルエン（４６ｍｌ）中のジエステルニトリル（２．３ｇ、６．７７ミリモル）の溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、８２０ｍｇ、２０．３３ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して３時間にわたり還流させ、その時点で、出発材料は残っていなかった（ＧＣ−ＭＳ）。反応を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。鉱油中に懸濁させた得られた油性生成物をヘキサンで洗浄して、淡黄色固体（１．４ｇ、収率６７％）として所望の生成物を与えた。この材料を特に精製せずに以下の工程で用いた。
【０５９１】
４．２．３．１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
【化１９７】
0005432526.tif 000227
【０５９２】
上のケトエステル（０．７５ｇ、２．４４ミリモル）をＤＭＳＯ（１１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解させ、マグネチックスターラーを備えた２０ｍｌのマイクロウェーブ反応バイアルに密封した。反応混合物をマイクロウェーブ反応器内で１６０℃に１０分にわたり加熱し、その時点で、完全な転化をＨＰＬＣによって観察した。反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ（水性、２×３０ｍｌ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、無色油として所望のケトン（０．５５ｇ、収率９０％）を与えた。それは静置すると固化した。
【０５９３】
４．３．４−ヒドロキシ−１−アリール−シクロヘキサンカルボニトリルの合成（ＮａＢＨ４還元）の合成
【化１９８】
0005432526.tif 000228
【０５９４】
一般手順Ｗ：０℃での乾燥メタノール（約０．１Ｍ）中のケトニトリル（１当量）の溶液にＮａＢＨ４（４当量）を分割で添加した。混合物を放置して２２℃に暖め、この温度で約２時間にわたり、または完了まで（例えば、ＨＰＬＣ）攪拌した。それをＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、典型的には１つのジアステレオ異性体として、アルコールを与えた。
【０５９５】
４．４．Ｃ−４での反転立体化学による４−ヒドロキシ−１−アリール−シクロヘキサンカルボニトリルの合成（Mitsunobu反応）
【化１９９】
0005432526.tif 000229
【０５９６】
一般手順Ｘ：乾燥トルエン（約０．１Ｍ）中のＰＰｈ３（１．２当量）の溶液にｐ−ＮＯ２−安息香酸（１．２当量）を添加し、得られた懸濁液を−３０℃に冷却した。トルエン（約）中のそれぞれのニトリルアルコール（１当量）の２Ｍ溶液を混合物に一度に添加し、トルエン中のＤＥＡＤ（１．２当量）の１．０Ｍ溶液を１５分にわたり滴下した。混合物を放置して２２℃に暖め、１５時間にわたり攪拌し、その時点で、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、ベンゾエート中間体（０．６１ｇ、収率７４％）を与えた。それを特に精製せずに用いた。
【０５９７】
ＭｅＯＨ（約０．１Ｍ）中の粗ベンゾエート（１当量）の溶液にＴＨＦ中のＮａＯＭｅ（９５％、１．１１当量）の１．０Ｍ溶液を添加し、混合物を放置して２２℃で４時間にわたり攪拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のニトリルアルコールを与えた。
【０５９８】
４．５．第三アルコールの合成
【化２００】
0005432526.tif 000230
【０５９９】
一般手順Ｙ：−７８℃での乾燥ＴＨＦ（約０．４Ｍ）中のケトニトリル（１当量）の溶液にＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中で１．４Ｍ、２当量）を滴下して、−６０℃を下回る内部温度を維持した。反応混合物を−７８℃で３時間にわたり攪拌し、その後、反応をＨ２Ｏ（例えば、１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を放置して２２℃に暖め、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、出発材料、迅速移動鏡像異性体Ｅ１および緩慢移動鏡像異性体（主生成物）を戻した。溶媒の除去は白色固体として所望の生成物を与えた。
【０６００】
４．６．塩素化
【化２０１】
0005432526.tif 000231
【０６０１】
一般手順Ｚ：１０％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ中のアミノアルコール（１当量）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で３時間にわたり攪拌した。その時点で、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は、透明油としてカルバメートを与えた。
【０６０２】
ＤＭＦ（約０．１Ｍ）およびＣＣｌ４（１．５当量）中の精製カルバメート（１当量）の溶液にＫＦ（３当量）およびＰＰｈ３（２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で３時間にわたり攪拌した。その後、標準水性ＮａＨＣＯ３を添加して反応をクエンチさせ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、例えば、塩素化生成物対α−除去生成物の３：１比としてハロゲン化混合物を与えた（転化率６６％）。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は塩素化カルバメートを与えた。
【０６０３】
ＢＯＣ基を除去し、４Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）をカルバメートに添加することによりＨＣｌ塩を調製した。１時間にわたる攪拌後、ＨＣｌ塩を濾過した。
【０６０４】
４．７．弗素化
【化２０２】
0005432526.tif 000232
【０６０５】
一般手順ＢＢ：ＣＨＣｌ３中のニトリルアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液を−１５℃でのＣＨＣｌ３（約０．１Ｍ）中のモルホリノ三弗化硫黄（３当量）の０．１Ｍ溶液に５分にわたり滴下した。得られた混合物を−３０℃と−１５℃の間で３０分にわたり攪拌し、その時点で、ＭｅＯＨ（５当量）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は、弗素化生成物とα−除去生成物を例えば１：１比で与えた。
【０６０６】
４．８．二弗素化
【化２０３】
0005432526.tif 000233
【０６０７】
一般手順ＣＣ：ＣＨＣｌ３中のケトニトリル（１当量）の０．５Ｍ溶液を−３０℃でのＣＨＣｌ３中のモルホリノ三弗化硫黄（４当量）の２Ｍ溶液に５分にわたり滴下した。得られた混合物を−３０℃と０℃の間で２時間にわたり攪拌し、その時点で、ＭｅＯＨおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は二弗素化生成物とα−除去生成物を与えた。
【０６０８】
４．９．フルオロメチル類似体の合成
【化２０４】
0005432526.tif 000234
【０６０９】
一般手順ＤＤ：乾燥ＤＭＳＯ中のケトニトリル（濃度約０．３Ｍ、１当量）およびトリメチルスルホニウムヨウジド（１．５当量）の溶液に乾燥ＤＭＳＯ（約０．７Ｍ）中のＫＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を添加した。混合物を２２℃で５時間にわたり攪拌し、その時点で、反応はＧＣ−ＭＳによって完了と思われた。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、迅速移動鏡像異性体（ＦＭＤ）および緩慢移動鏡像異性体（ＳＭＤ）と呼ぶ２種のジアステレオ異性体エポキシドを与えた。
【０６１０】
クリーンなガラス反応フラスコ内のＴＨＦ（４当量）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液にＨＦ（Ｈ２Ｏ中で４８％、４当量）を添加した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をマイクロウェーブ反応バイアル内で上のエポキシド（１当量）とＫＨＦ２（３当量）との混合物に添加した。試薬をヘプタン（最少体積）によりバイアルの側面から洗い落とし、反応混合物をマイクロウェーブ内で１２０℃で１５分にわたり加熱した（ＦＨＴ）。反応混合物を２２℃に冷却後、混合物をＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗フルオロメチル化ニトリルを与えた。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として純粋の生成物を与えた（２０：１を上回るレジオ選択性）。
【０６１１】
４．１０．メチルアミンの合成
一般手順Ｆ２：１０％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ中のアミン（１当量）の０．１Ｍ溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で３時間にわたり攪拌した。その時点で、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）はカルバメートを与えた。
【０６１２】
ＴＨＦ中の精製カルバメート（１当量）の０．１Ｍ溶液にＬＡＨ（１Ｍ・ＴＨＦ、２当量）を添加し、得られた混合物を６５℃に６時間にわたり加熱した。反応を完了した後（ＨＰＬＣ）、６Ｍ・ＨＣｌを添加し、その後、飽和水性Ｋ２ＣＯ３を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。Gilson  ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣｌ塩に変換するとともに再結晶化することによって粗モノメチルアミンを精製した。
【０６１３】
４．１１．アルコールのアルキル化
一般手順ＥＥ：ＴＨＦ中のアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液にＮａＨ（鉱油中で６０％、１５当量）を添加した。反応混合物を２０分にわたり攪拌した後、ハロゲン化アルキル（２当量）を添加した。反応混合物を４時間にわたり攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その後、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アルキル化生成物を与えた。
【０６１４】
４．１２．ケタールの調製
一般手順ＦＦ：ベンゼン中のケトン（１当量）の０．１Ｍ溶液にエチレングリコール（３当量）およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．４当量）を添加した。濃縮する前に反応混合物を６時間にわたり還流状態で加熱した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／ＤＥＡ）によって精製して、ケタールを与えた。
【０６１５】
４．１３．４−置換シクロアルキルアミンの合成
指示された一般手順により以下の表５の化合物をそれぞれの１−（アリール）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルから合成した。
【化２０５】
0005432526.tif 000235
【０６１６】
【表２９】
0005432526.tif 000236
【０６１７】
【表３０】
0005432526.tif 000237
【０６１８】
【表３１】
0005432526.tif 000238
【０６１９】
【表３２】
0005432526.tif 000239
【０６２０】
【表３３】
0005432526.tif 000240
【０６２１】
【表３４】
0005432526.tif 000241
【０６２２】
【表３５】
0005432526.tif 000242
【０６２３】
【表３６】
0005432526.tif 000243
【０６２４】
第二アミンおよび第三アミンの合成
指示された一般手順により以下の表６の化合物を１−（アリール）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルから合成した。
【化２０６】
0005432526.tif 000244
【０６２５】
【表３７】
0005432526.tif 000245
【０６２６】
【表３８】
0005432526.tif 000246
【０６２７】
【表３９】
0005432526.tif 000247
【０６２８】
【表４０】
0005432526.tif 000248
【０６２９】
【表４１】
0005432526.tif 000249
【０６３０】
【表４２】
0005432526.tif 000250
【０６３１】
【表４３】
0005432526.tif 000251
【０６３２】
【表４４】
0005432526.tif 000252
【０６３３】
【表４５】
0005432526.tif 000253
【０６３４】
【表４６】
0005432526.tif 000254
【０６３５】
【表４７】
0005432526.tif 000255
【０６３６】
【表４８】
0005432526.tif 000256
【０６３７】
【表４９】
0005432526.tif 000257
【０６３８】
【表５０】
0005432526.tif 000258
【０６３９】
【表５１】
0005432526.tif 000259
【０６４０】
【表５２】
0005432526.tif 000260
【０６４１】
【表５３】
0005432526.tif 000261
【０６４２】
３，４−ジクロロフェニル−シクロへキシルアミン類似体
【化２０７】
0005432526.tif 000262
【０６４３】
【表５４】
0005432526.tif 000263
【０６４４】
【表５５】
0005432526.tif 000264
【０６４５】
【表５６】
0005432526.tif 000265
【０６４６】
【表５７】
0005432526.tif 000266
【０６４７】
【表５８】
0005432526.tif 000267
【０６４８】
【表５９】
0005432526.tif 000268
【０６４９】
【表６０】
0005432526.tif 000269
【０６５０】
【表６１】
0005432526.tif 000270
【０６５１】
【表６２】
0005432526.tif 000271
【０６５２】
【表６３】
0005432526.tif 000272
【０６５３】
【表６４】
0005432526.tif 000273
【０６５４】
【表６５】
0005432526.tif 000274
【０６５５】
【表６６】
0005432526.tif 000275
【０６５６】
【表６７】
0005432526.tif 000276
【０６５７】
【表６８】
0005432526.tif 000277
【０６５８】
【表６９】
0005432526.tif 000278
【０６５９】
シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（２８７）
【化２０８】
0005432526.tif 000279
【０６６０】
２９９〜２８７
一般手順Ｆ２により標記化合物を（１ｓ、４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール２９９（６３ｍｇ、０．２３０ミリモル）から調製した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００〜１０：９０）によって精製して、透明油として（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（４０ｍｇ、６１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８。
【０６６１】
（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（２８８）
【化２０９】
0005432526.tif 000280
【０６６２】
一般手順Ｆ２により標記化合物を（１ｓ、４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（PharmaCore、６３ｍｇ、０．２３０ミリモル）から調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜１０％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、７５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２９．５、３０．２、４２．４、４８．６、６８．０、７０．４、１２６．８、１２９．４、１２９．７、１３０．１、１３２．３、１４７．１、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２。
【０６６３】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサノン（２８９）
【化２１０】
0005432526.tif 000281
【０６６４】
アセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、１．５ｍＬ）中の２７０（２０ｍｇ、０．０６０ミリモル）の溶液にＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．０６０ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサノン（８．５ｍｇ、５０％）を与えた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．１。
【０６６５】
トランス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルシクロヘキサナミン（２９０）
【化２１１】
0005432526.tif 000282
【０６６６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．２２ミリモル）の溶液にＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、４．４４ｍＬ、４．４４ミリモル）、ＨＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ）およびＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３（４２０ｍｇ、６．６６ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、シス異性体とトランス異性体の混合物（４４６ｍｇ、７１％）を与えた。それを分離（ＯＤカラム、エタノール：メタノール：ヘキサン：ＤＥＡ＝３：２：９５：０．１）して、シス類似体（８８ｍｇ）およびトランス類似体（３３２ｍｇ）を与えた。
【０６６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上のトランス類似体（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液にピリジン（０．５ｍＬ）および塩化アセチル（８０．３ｍｇ、７２．２μＬ、１．０６ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間にわたり攪拌した後、標準ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０〜１：１）に供して、トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（２０２ｍｇ、８８％）を与えた。
【０６６８】
一般手順Ｅにより標記化合物を上のニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）から合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１蟻酸＝５％〜１００％）に供した。（７７ｍｇ、７６％）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１５．２。
【０６６９】
（±）（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン（２９１）
【化２１２】
0005432526.tif 000283
【０６７０】
一般手順ＢＢにより不飽和アミン（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エンカルボニトリル）を調製し、１：１の比で一弗素化中間体と一緒に形成した。
【０６７１】
Ｅｔ２Ｏで１ｍｌに至るまで希釈されたＴＨＦ（０．２ｍｌ、０．１８４ミリモル）中のＬＡＨの１Ｍ溶液にＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）中の１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エンカルボニトリル（０．０４３ｇ、０．１８４ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を３５℃で１６時間にわたり攪拌した。その後、反応をＫ２ＣＯ３（飽和水性、５ｍｌ）でクエンチした。反応をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空で除去して、ＨＰＬＣによって純粋であった生成物（０．０４２ｇ、９６％）を与えた。
【０６７２】
２Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）を遊離アミンに添加することにより、対応するＨＣｌ塩を調製した。１時間にわたり攪拌後、白色沈殿物を濾過して、純粋の（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミンを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２３８．１。
【０６７３】
（±）Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン（２９２）
【化２１３】
0005432526.tif 000284
【０６７４】
標記化合物を弗素化カルバメートの還元における副生物として形成した。分取ＨＰＬＣ分離（キラルPak−ＡＤカラム、９５：２．５：２．５：０．１ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＨＮＥｔ２）は粗生成物を与え、それを遊離アミンへの２Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）の添加によって対応するＨＣｌ塩に変換させた。１時間にわたり攪拌後、白色沈殿物を濾過して、純粋なＮ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン塩酸塩（０．０２１ｇ）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３８．６、１３３．５、１３２．６、１２９．１、１２８．６、１２７．７、１２７．２、１２６．９、１２６．６、１２６．５、１２４．３、５９．７、４０．０、３５．６、３３．７、３１．４、２２．５、ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２５２．１。
【０６７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン（２９３）
【化２１４】
0005432526.tif 000285
【０６７６】
一般手順Ｃにより標記化合物を２９２から調製した（０．０２３ｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ａｐｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３２．０、１２８．３、１２７．５、１２７．２、１２５．８、１２５．８、１２５．６、１２５．５、１２５．４、７０．８、４８．５、３４．４、３１．９、２２．９、ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２６６．１。
【０６７７】
４’，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−６，１’−シクロヘキサン］−４’−オール（ジアステレオ異性体１）（２９４）
【化２１５】
0005432526.tif 000286
【０６７８】
標記化合物をアミン２１５のEschweiler-Clarkアルキル化（一般手順Ｃ）における副生物として分離した。２つの生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって分離して、蟻酸塩として生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２９０．３。
【０６７９】
４’，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−６，１’−シクロヘキサン］−４’−オール（ジアステレオ異性体２）（２９５）
【化２１６】
0005432526.tif 000287
【０６８０】
標記化合物をアミン２１６のEschweiler-Clarkアルキル化（一般手順Ｃ）における副生物として分離した。２つの生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０６．２、１０１．６、５８．１、５６．５、４３．６、３３．７、３２．４、３０．１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２９０．２。
【０６８１】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）ピロリジン（２９６）
【化２１７】
0005432526.tif 000288
【０６８２】
（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化２１８】
0005432526.tif 000289
【０６８３】
炎乾燥させたＮ２下のフラスコに無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）および（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）−臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、５．６ｍＬ、２．８ミリモル）を投入し、−７８℃に冷却した。無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（４６０ｍｇ、１．２８ミリモル）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間にわたり攪拌し、その後、放置して一晩室温に暖めた。２０時間後、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４溶液（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。２５Ｍカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）勾配（３ＣＶにわたって０→１００％ＥｔＯＡｃ、５ＣＶにわたって１００％ＥｔＯＡｃで保持）によるBiotageでの精製は、透明油として純粋な標記化合物（３００ｍｇ、４９％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝２．６２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．４４（ｍ、８Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、１２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４１．８、１３２．７、１３０．８、１３０．４、１３０．２、１２８．４、１０１．７、６６．８、６６．３、５７．１、４６．２、３４．３、３２．５、２６．１、２５．７（ｄ）、２３．１、２２．２、２１．８、ＬＣ−ＭＳ１０．５分（Ｍ＋１）＋４７６＠１０．６分。
【０６８４】
（ｂ）２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）ピロリジンホルメート
上のスルフィナミド（５８ｍｇ、０．１３ミリモル）を湿りアセトン（３ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ・ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。透明反応を１６時間にわたり攪拌し、６Ｍ・ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ洗浄液を廃棄した。水相を飽和水性Ｋ２ＣＯ３により塩基性（ＰＨ＝１０−１１）にした。その時点で、白色沈殿物が現れた。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗イミンを生成物バイアル内で無水ＴＨＦに溶解させ、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（Argonaut、２．４３ミリモル／ｇ、３２７ｍｇ、０．７９６ミリモル）および氷酢酸（３５ｍＬ、０．５９７ミリモル）を添加した。若干黄色の透明溶液を室温で１６時間にわたり振とうし、濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮した。粗アミンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、標準方法によりGilsonで精製した。主ピーク（Ｒｔ約３．４分）を含有するフラクションをGenevacで濃縮し、合わせて、蟻酸塩として標記化合物（３７ｍｇ、３１％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１．５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、１０Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６８．１、１４１．２、１３３．３、１３１．２、１３１．０、１３０．５、１２７．８、６９．４、４５．３、４３．７、３３．１、３１．０、２５．９（ｄ）、２３．６、２１．８（ｄ）、ＬＣ−ＭＳ８．３５分（Ｍ＋１）＋２９８＠８．５１分。
【０６８５】
２−（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリドン（２９７）
【化２１９】
0005432526.tif 000290
【０６８６】
（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの合成
【化２２０】
0005432526.tif 000291
【０６８７】
炎乾燥させたＮ２下のフラスコに無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）および（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）−臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、６．７８ｍＬ、３．３９ミリモル）を投入し、−７８℃に冷却した。無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メチレン）プロパン−２−スルフィナミド（５２４ｍｇ、１．５４ミリモル）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間にわたり攪拌し、その後、放置して一晩室温に暖めた。２０時間後、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４溶液（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。２５Ｍカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）勾配（３ＣＶにわたって０→１００％ＥｔＯＡｃ、５ＣＶにわたって１００％ＥｔＯＡｃで保持）によるBiotageでの精製は、透明油として標記化合物（５８１ｍｇ、８３％）を与えた。ＨＰＬＣ（ＪＰＫ方法）Ｒｔ＝２．６１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８５−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３８．５、１３３．６、１３２．０、１２８．２、１２８．１、１２７．５、１２６．９、１２６．２、１２６．０、１０２．１、６７．０、６６．７、５７．０、４６．４、３５．０、３４．８、３２．８、２６．２（ｄ）、２５．９、２３．３、２２．６、２２．２、ＬＣ−ＭＳ１０．４分（Ｍ＋１）＋４５８＠１０．６分。
【０６８８】
（ｂ）２−（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリジンホルメートの合成
上のスルフィナミド（３１７ｍｇ、０．６９４ミリモル）を湿りアセトン（１２ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ・ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。透明反応を１６時間にわたり攪拌し、６Ｍ・ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ洗浄液を廃棄した。水相を飽和水性Ｋ２ＣＯ３により塩基性（ＰＨ＝１０−１１）にした。その時点で、白色沈殿物が現れた。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗イミンを生成物バイアル内で無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（Argonaut、２．４３ミリモル／ｇ、６９７ｍｇ、１．６９ミリモル）および氷酢酸（７３ｍＬ、１．２７ミリモル）を添加した。若干黄色の透明溶液を室温で１６時間にわたり振とうし、濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮した。粗アミンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、標準方法によりGilsonで精製した。主ピーク（Ｒｔ約３．４分）を含有するフラクションをGenevacで濃縮し、合わせて、蟻酸塩として標記化合物（９６ｍｇ、４９％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１．５８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．４７、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ、９Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６８．３、１３７．７、１３３．６、１３２．２、１２８．７、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１２６．３、１２６．２、１２５．５、６９．５、４５．２、４３．８、３３．４、３１．１、２６．０（ｄ）、２３．６、２２．０（ｄ）、ＬＣ  ＭＳ８．１４分（Ｍ＋１）＋２８０＠８．２３分。
【０６８９】
実施例５
２２５、９３、４８Ｅ１および２７７のスケールアップ合成
５．１．（１ｓ、４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（２２５）のスケールアップ合成
５．１．１．一般
試薬および溶媒を商用供給業者から受領したままで用いた。陽子核磁気共鳴スペクトルおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでBrukerＡＣ−３００分光計で得た。高圧液クロマトグラフィは、Agilent１１００シリーズ計器で行った。ガスクロマトグラフィ−マススペクトロスコピは、Hewlett-PackardＧ−１８００Ａ  ＧＣＤシステムで行った。
【０６９０】
化合物２２５を以下のスキーム３３において略述した手順に従い調製した。
スキーム３３：２２５塩酸塩の調製
【化２２１】
0005432526.tif 000292
【０６９１】
５．１．２．ジメチル−４−シアノ−４−（ナフタレン−２−イル）ヘプタンジオエートの調製
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラスコに２−ナフチルアセトニトリル（３００ｇ、１．７９モル）、メチルアクリレート（６００ｍＬ、６．６５モル）およびｔ−ブタノール（９００ｍＬ）を投入した。添加漏斗を通してメタノール中の水酸化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；７５ｍＬ、７５ミリモル）の溶液を３０分にわたりゆっくり添加した（注記：高度に発熱性）。得られた透明溶液を７０℃で２時間にわたり攪拌し、ＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；Hanessian溶液を用いて染色）およびＧＣによってアッセイした。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｍ・ＨＣｌ（１Ｌ）とＭＴＢＥ（４Ｌ）との間に分配した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して残留物を与え、それをシリカの層（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して、くすんだ白色固体として標記化合物［５６９ｇ、９３％、ＧＣによって１００％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（２ｄ組み合わせ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、６Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０６９２】
５．１．３．メチル５−シアノ−５−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの三ツ口フラスコにカリウムｔ−ブトキシド（３６５ｇ、３．２モル）およびトルエン（２．４Ｌ）を投入した。添加漏斗を通してトルエン（４Ｌ）中のジメチル−４−シアノ−４−（ナフタレン−２−イル）ヘプタンジオエート（５００ｇ、１．４モル）の溶液を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１．５時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって監視した。反応混合物を２０℃に冷却し、２Ｍ・ＨＣｌ（２Ｌ）でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。相を分離し、有機相をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、黄色固体として化合物９（５４６ｇ、１２０％）をもたらした。それを特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、１Ｈ）、３（ｄ、１Ｈ）、２．９−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｄ、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３（ｍ、６Ｈ）。
【０６９３】
５．１．４．１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製
温度プローブ、還流コンデンサおよびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの四ツ口フラスコにメチル５−シアノ−５−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６００ｇ、１．９モル）、ブライン（１Ｌ）およびＤＭＳＯ（６Ｌ）を投入した。混合物を１３５℃に加熱し、１２時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって監視した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（６Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５Ｌ、３Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（４×３Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃縮して残留物を与え、それをヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１、２Ｌ）で砕いた。得られたスラリーを２時間にわたり攪拌し、濾過し、高真空下で１２時間にわたり乾燥させて、くすんだ白色固体として標記化合物（３０１ｇ、６２％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｓ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．６（ｍ、８Ｈ）、１．２（ｓ、２Ｈ）。
【０６９４】
５．１．５．シス−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてエーテル（８００ｍＬ、１．２３モル）中のＭｅＬｉの１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＭｅＬｉは非常に可燃性であり、厳密に無水条件が必要である）。溶液を−７０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１，６００ｍＬ）中の１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１６０ｇ、０．６４２モル）の溶液に４０分にわたりゆっくり添加し、温度を−５０℃未満で維持した。混合物を−７０℃で１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）およびＧＣによって監視した。出発材料がＧＣによって１５％未満になった時、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチした。出発材料：（ａ）：（ｂ）のＧＣによる典型的な比は１：７：２であった。所望のシス−ニトリル（ａ）は、ＴＬＣによってより極性の主要化合物であった。反応混合物を室温に徐々に暖め、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ＤＩ水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を５分にわたり攪拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して残留物を与え、それをクロマトグラフィ（ヘプタン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＴＬＣによる最も極性の化合物の純粋なフラクションをプールし、濃縮して、くすんだ白色固体としてシス−ニトリル（ａ）［８８．５ｇ、５２％、ＧＣによって９９％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７．８（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（２Ｈ、ｄｄ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、２．３−２．０（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｄｔ、２Ｈ）、１．６８（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０６９５】
５．１．６．シス−４−（アミノメチル）−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノールの調製
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてＢＨ３・ＴＨＦ（１．２９Ｌ、１．２９モル）の１．０Ｍ溶液を投入した（注釈：ＢＨ３・ＴＨＦは非常に可燃性であり、厳密に無水条件が必要である）。溶液を１０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中のニトリル（ａ）（１１４ｇ、０．４２９モル）の溶液に３０分にわたりゆっくり添加し、温度を２５℃未満で維持した。混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。反応をＰＨ１−２まで６Ｍ・ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で注意深くクエンチした（注釈：水素ガスの発生；適切なベントが必要であった）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それをＭＴＢＥ（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿したホウ素塩を濾過し、濾液の相を分離した。６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を用いて水相をｐＨ９−１０に調節し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、泡立った固定として第一アミン（９２．１ｇ、８０％）をもたらし、それを特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９５−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、１．９（ｄｔ、２Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｔ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０６９６】
５．１．７．２２５の調製
温度プローブ、窒素ライン、コンデンサ、加熱マントルおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラスコにシス−４−（アミノメチル）−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノール（９２ｇ、０．３４１モル）、３７％水性ホルムアルデヒド（３００ｍＬ）、蟻酸（４６ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を投入した。混合物を８５℃に加熱し、一晩攪拌した（注釈：ガスの発生（ＣＯ２）を６０℃で観察した）。反応をＴＬＣ（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって監視した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。６Ｍ・ＨＣｌを用いて水相をｐＨ２．０に調節し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。６Ｍ・ＮａＯＨを用いて水相をｐＨ９−１０に調節し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、くすんだ白色固体として２２５（７１．１ｇ、７０．３％）をもたらした。それを特に精製せずに塩形成工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９２−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、１．９９（ｓおよびｄｄ組み合わせ、８Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．５（ｄｔ、２Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
【０６９７】
５．１．８．２２５塩酸塩の調製
温度プローブ、加熱マントル、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三ツ口フラスコに２２５（８３ｇ、０．２８モル）、エタノール（３００ｍＬ）を投入し、透明溶液が得られるまで５０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、エーテル（１５０ｍＬ）中の２Ｍ・ＨＣｌの溶液に１０分にわたりゆっくり添加した。沈殿した固体を室温で１時間にわたり攪拌し、濾過した。ケーキをＭＴＢＥ／ＥｔＯＨの混合物（２：１、１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、２２５塩酸塩［６０．４ｇ、６６％、ＨＰＬＣによって９７．７％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｄｄ、２Ｈ）、２．１（ｄｔ、２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、２Ｈ）、１．５（ｄｔ、２Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ１３８．１、１３５．３、１３４．３、１３０．８、１２９．７、１２９．２、１２８．９、１２８．１、１２６．２、７３．３、６９．５、４７．５、４２．８、３６．５、３１．３、３０．８９。
５．２．Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（９３）のスケールアップ合成
【化２２２】
0005432526.tif 000293
【０６９８】
標記化合物を以下のスキーム３４により合成した。
スキーム３４：
【化２２３】
0005432526.tif 000294
【０６９９】
５．２．１．２−ナフチルアセトニトリルの合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１０．５ｇ、０．２１４モル）の攪拌溶液にＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ナフタレン（４０．０ｇ、０．１８１モル）の溶液を添加した。得られた混合物を還流状態で３時間にわたり加熱し、その後、真空で回転蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で固体に回転蒸発させた。固体を還流ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた。透明化溶液を３℃で１６時間にわたり貯蔵した。濾過によって固体を集め、真空で一定重量に乾燥させて、更なる変換のために適する２４．８ｇ（８１．９％）の生成物を与えた。合計で２５７．２ｇの材料をこの方式で調製した。
【０７００】
５．２．２．１−（２−ナフチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ＤＭＳＯ（４８０ｍＬ）中のＮａＨ（１２．０ｇ、０．３モル）（６０重量％油分散液）の攪拌懸濁液にＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の１（２０．０ｇ、０．１２０モル）の溶液を細い流れで滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間にわたり攪拌した。混合物を１５℃に冷却し、温度を２２℃以下で維持しつつ１，５−ジブロモペンタン（４１．２ｇ、０．１７９モル）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１８時間にわたり攪拌した。混合物を１５℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（５ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させ油にした。油をシリカゲルカラム（１．０ｋｇ）でクロマトグラフにかけ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）（８．０Ｌ）で溶出させた。ＴＬＣによって決定された適切なフラクションを合わせ、真空で回転蒸発させ油にし、それをポンプで送る時に固化させ、２７．４ｇ（９７．０％）の精生成物を与えた。更なる変換のために適する合計で２４０．２ｇの生成物をこの方式で調製した。
【０７０１】
５．２．３．１−（２−ナフチル）シクロヘキサンカルボキサルデヒドの合成
トルエン（１．８７Ｌ）中の２（１４０．９ｇ、０．５９８８モル）の攪拌された冷（−７８℃）混合物にジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中で１．０Ｍ）（１．２７３Ｌ）を温度を−６５℃以下に維持するような速度で滴下した。得られた混合物を−７８℃で３時間にわたり攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、その後、１Ｍ・水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）を滴下した。得られた混合物を濾過して、ゼラチン状固体を除去した。二相の濾液を分離した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させて、更に変換するために適する１２７．０ｇ（８９．０％）の生成物を与えた。合計で１９７．７ｇの生成物を類似の方式で調製した。
【０７０２】
５．２．４．Ｎ−メチル（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミンの合成
２．０Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中の）（１．８Ｌ、３．６モル）中の３（１２７．０ｇ、０．５３２９モル）の攪拌された溶液に酢酸の２０滴を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間にわたり攪拌した。水素化ホウ素カリウム（６４．２ｇ、１．１９モル）を添加し、２５℃での攪拌を１８時間にわたり続けた。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌのｐＨ約２への注意深い添加によってクエンチした。得られた二相混合物を分離した。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を６Ｍ・ＮａＯＨによりｐＨ約１０で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させて、油として８８．４ｇ（６５．５％）の粗遊離塩基を与えた。この材料を６１．３ｇの類似材料と合わせ、詰め込まれたシリカゲルパッド（１．５ｋｇ）でクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（６：１）（１２．２Ｌ）で溶出させた。ＴＬＣによって決定された適切なフラクションを合わせ、真空で回転蒸発させて、１４１．０ｇ（９４．２％回収）の油を与えた。油をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させた。１．０Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）（６００ｍＬ）の溶液を攪拌しつつゆっくり添加した。得られた懸濁液を濾過した。固体を暖かい（３８℃）ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に懸濁させ、その後、濾過によって再び集め、２５℃で真空で一定重量に乾燥させて、９１．１ｇの９３ＨＣｌ塩、融点２２８〜２３０℃（ｄｅｃ．修正せず）を与えた。
【０７０３】
５．３．４８Ｅ１のスケールアップ不斉合成
以下のスキーム３５において略述した合成経路により不斉合成を経由して標記化合物を調製した。アミンに対するキラル中心αの絶対配置は決定しなかった。そうでなく、キラルＨＰＬＣによって最終材料を４８Ｅ１および４８Ｅ２の基準サンプルに相関させ、中間体を類推によって割り当てた。
スキーム３５：４８Ｅ１の不斉合成
【化２２４】
0005432526.tif 000295
【０７０４】
５．３．１．（１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノンの合成
２Ｌの丸底フラスコにマグネチックスターラーおよび１００．８ｇ（３９６．６ミリモル）の１−（３，４−ジクロロ−フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを投入し、Ｎ２でフラッシュした。その後、固体を９６０ｍＬの乾燥トルエンにより溶解させ、混合物を−７８℃に冷却した。その後、冷却された均質溶液をＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中の）の３００ｍＬの１．６Ｍ溶液で処理した。その後、得られた淡黄色溶液を放置してゆっくり室温に暖め、放置して１２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を−２０℃に冷却し、２Ｎ・ＨＣｌでクエンチした。二相混合物をＭＴＢＥ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで逐次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥させた混合物を濾過し、すべての揮発分を減圧下で除去して、９０％を上回る純度（逆相ＬＣＭＳによって決定した）で淡黄色油として１０７．５ｇ（３９６．６ミリモル）の標記化合物を与えた。この材料を特に精製せずに後続工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０７０５】
５．３．２．Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの合成
（Ｒ）−ＴＢＳＡの１０．５３ｇ（３８．８ミリモル）の１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノン（７．０２ｇ、５７．９ミリモル）、１６．１ｍＬのＴｉ（ＯＥｔ）４および８０ｍＬの無水トルエンの混合物をＮ２の雰囲気下で２日にわたり１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインの激しく攪拌された溶液に注ぎ、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるＳｉＯ２でクロマトグラフ精製して、９．５ｇ（６５％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．１、１４４．２、１３３．１、１３１．２、１３０．８、１２９．３、１２６．７、５７．１、５３．９、３４．５、３４．３、２６．０、２２．９２、２２．８９、２２．７、１９．７。
【０７０６】
５．３．３．Ｎ（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの合成
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−アミド：５６ｇ（１４９．６ミリモル）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチリデン｝−アミドを１ＬのＴＨＦに溶解させた。溶液を−２０℃に冷却し、４９ｇ（１９０ミリモル）のＣｐ２ＺｒＨＣｌで処理した。混合物を放置して室温に暖め、放置して一晩攪拌した後、−２０℃に冷却し戻し、ＮＨ４ＯＨの飽和溶液でクエンチした。混合物を室温に暖め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その後、すべての揮発分を減圧下で除去した。得られた混合物をＭＴＢＥに懸濁させ、濾過した。すべての揮発分を減圧下で再び除去して、９０％を上回る化学的純度で白色固体として５４ｇ（９６％）の標記化合物を与え、特に精製せずに用いた。ジアステレオ異性体比は９８％を上回ると決定した（逆相ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム；０．０５％ＴＦＡと合わせてＨ２Ｏ：ＡＣＮを用いる溶媒勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、３．３４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４１．９、１３２．８、１３１．１、１３０．６、１３０．４、１２８．５、６０．６、５６．１、４６．５、３３．７、３３．０、２６．６、２２．８、２２．３、２２．１、１６．８。
【０７０７】
５．３．４．１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタナミンの合成
５４ｇ（１４３．５ミリモル）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−アミドを３００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却し、３００ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）を添加した。３時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを１．２ＬのＥｔ２Ｏに懸濁させ、放置して一晩室温で攪拌した後、濾過によって固体を集めた。得られた淡黄色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２０％Ｋ２ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、９９％を上回るｅｅ（ChiralpakＡＤ、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ９５：５：０．１を用いる）で３８ｇ（９７％）の２Ｅ１をもたらした。
【０７０８】
５．３．５．Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ホルムアミドの合成
Ｎ−｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ホルムアミド：５０ｇ（１８４．４ミリモル）の１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチルアミンを１Ｌのエチルホルメートに溶解させ、放置してＮ２雰囲気下で２４時間にわたり攪拌した後、減圧下ですべての揮発分を除去した。（溶出液としてＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いる）ＳｉＯ２のプラグを通して得られた固体を濾過して、すべての揮発分の除去後に５１．３２ｇ（９３％）の標記化合物を与えた。この材料を特に精製せずに後続の工程で用いた。
５．３．６．１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（４８Ｅ１）の合成
【化２２５】
0005432526.tif 000296
【０７０９】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＮ−｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ホルムアミド（５．２ｇ、１７．３２ミリモル）の還流溶液にＢＨ３．ＳＭｅ２（ＴＨＦ中で２Ｎ溶液、２６ｍＬ、５１．９６ミリモル）をゆっくり添加した。溶液を７０℃で２０分にわたり攪拌し、その後、蒸留ヘッドを設置した。溶液を２時間にわたり還流し、その間に、ＳＭｅ２を蒸留し、溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。淡黄色残留物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）にゆっくり添加して、過剰のボランを破壊した。得られた透明溶液を６Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）に添加し、加熱して４０分にわたり還流させ、その後、室温に冷却した。生成した固体を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、エチルエーテル（２００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、白色固体として４８Ｅ１（４．０４ｇ、７２．５％）を与えた。注釈：同じ反応を収率７０％で５０ｇスケールで行った。
【０７１０】
５．４．２７７のスケールアップ合成
５．４．１．一般実験詳細
試薬および溶媒を商用供給業者から受領したままで用いた。陽子核磁気共鳴スペクトルおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでBrukerＡＣ−３００分光計で得た。高圧液クロマトグラフィは、Agilent１１００シリーズ計器で行った。ガスクロマトグラフィ−マススペクトロスコピは、Hewlett-PackardＧ−１８００Ａ  ＧＣＤシステムで行った。
スキーム３６：２７７塩酸塩の調製
【化２２６】
0005432526.tif 000297
【０７１１】
５．４．２．ジメチル４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプタンジオエートの合成
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三ツ口フラスコに３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（１００ｇ、０．５４モル）、メチルアクリレート（１３９．５６ｇ、１．６２モル）およびｔ−ブタノール（４７５ｍＬ）を投入した。メタノール中の水酸化テトラブチルアンモニウム（１１ｍＬ、０．０１１モル）の１Ｍ溶液を非常にゆっくり混合物に添加した（非常に発熱性）。添加が完了した後、温度を２１．１℃から６８．４℃に上げた。得られた透明溶液を７０℃で２時間にわたり攪拌し、ＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染色）およびＧＣによってアッセイした。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｍ・ＨＣｌ（５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とＭＴＢＥ（１．５Ｌ）との間に分配した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を４０−４５℃で減圧下で濃縮して、くすんだ白色固体として標記化合物［１９２．１ｇ、９９％、ＧＣによって１００％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、６Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０７１２】
５．４．３．メチル５−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの三ツ口フラスコにカリウムｔ−ブトキシド（２６６ｇ、２．３モル）およびトルエン（１Ｌ）を投入した。添加漏斗を通してトルエン（３Ｌ）中のジメチル４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘプタンジオエート（４０２ｇ、粗、３８６ｇ理論、１．０７モル）の溶液を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（４：６ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染色）によって監視した。１時間後、反応混合物を１５℃に冷却し、２Ｍ・ＨＣｌ（２．３Ｌ）でゆっくりクエンチした。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、黄色固体として標記化合物（４２４ｇ、１００％を上回る）をもたらした。粗生成物を特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｄ、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、３Ｈ）。
【０７１３】
５．４．４．１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
温度プローブ、還流コンデンサおよびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの四ツ口フラスコにメチル５−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４２４ｇ、粗、３５０ｇ理論、１．０７モル）、ブライン（５００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．４Ｌ）を投入した。混合物を１３５℃に加熱し、１２時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（４：６ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；Hanessian溶液を用いて染色）によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、前の１４５ｇバッチ反応からの粗混合物と合わせ、水（６Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（６Ｌ）、次にＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３：５、８Ｌ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（４×２．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して残留物を与え、それをヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１、１．２Ｌ）で砕いた。得られたスラリーを０．５時間にわたり攪拌し、濾過し、高真空下で２時間にわたり乾燥させて、くすんだ白色固体として標記化合物［３１３ｇ、２工程にわたって７７％、ＧＣにより１００％（ＡＵＣ）］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３（ｍ、６Ｈ）。
【０７１４】
５．４．５．１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの合成
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてエーテル（６８０ｍＬ、１．０４モル）中のＭｅＬｉの１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＭｅＬｉは非常に可燃性であり、厳密に無水条件が必要である）。溶液を−７０℃に冷却し、温度を−５０℃未満で維持しつつ、無水ＴＨＦ（１，６００ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１９８ｇ、０．７３８モル）の溶液を４５分にわたりゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染色）およびＧＣによって監視した。出発材料がＧＣによって１５％未満になった時、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（７００ｍＬ）で注意深くクエンチした。出発材料：（ａ）：（ｂ）のＧＣによる典型的な比は３．１：７０．５：２６．４であった。所望のシス−ニトリル（ａ）は、ＴＬＣによってより極性の主要化合物であった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ＤＩ水（３００ｍＬ）で希釈し、５分にわたり攪拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃縮して残留物を与え、それをクロマトグラフィ（ヘプタン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＴＬＣによる最も極性の化合物の純粋なフラクションをプールし、濃縮して、くすんだ白色固体としてシス−ニトリル（ａ）［１１４ｇ、５４．５％、ＧＣによって１００％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｄｔ、２Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０７１５】
５．４．６．シス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルシクロヘキサノールの合成
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてＢＨ３・ＴＨＦ（９８０ｍＬ、０．９８４モル）の１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＢＨ３・ＴＨＦは非常に可燃性であり、厳密に無水条件が必要である）。溶液を１０−１５℃に冷却し、温度を２５℃未満で維持しつつ、無水ＴＨＦ（１，４００ｍＬ）中のシス−ニトリル（ａ）（１１４ｇ、０．４０１モル）の溶液に３０分にわたりゆっくり添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。反応をｐＨ２−２．０まで６Ｍ・ＨＣｌ（３００ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、オーバーヘッドスターラーおよび添加漏斗を備えた５Ｌのフラスコに残留物を取り込んだ。ＤＩ水（５００ｍＬ）をフラスコに添加し、６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を用いて９〜１０にｐＨを調節した。水相をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を他の５Ｌフラスコに取り込み、６Ｍ・ＨＣｌ（４００ｍＬ）をゆっくり投入した。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、濾液を分液漏斗に取り込んだ。水相を５Ｌのフラスコに取り込み、水（２Ｌ）およびＨＣｌ塩を投入した。６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を用いて混合物のｐＨを９−１０に調節し、ジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃縮して、泡立った固体として標記化合物（１０４ｇ、９０％）をもたらした。それを特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄおよびｓ組み合わせ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｄｔ、２Ｈ）、１．７（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｔ、２Ｈ）、１．１５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９（ｓ、３Ｈ）。
【０７１６】
５．４．７．４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチルシクロヘキサノール（２７７）の合成
温度プローブ、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラスコにシス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルシクロヘキサノール（９９ｇ、０．３４３モル）、３７％水性ホルムアルデヒド（８０ｍＬ）、蟻酸（８０ｍＬ）を投入し、５−１０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｇ、１．１４モル）を分割で添加し、室温で１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（９：１：０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）によって監視した。２時間後、反応は完了しなかった。追加の３７％水性ホルムアルデヒド（３．２ｍＬ）、蟻酸（３．２ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８８ｇ、４．５８ミリモル）を添加した。反応を６Ｍ・ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して残留物を与え、それをジクロロメタン（２Ｌ）、６Ｍ・ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃縮して、くすんだ白色固体として２７７（１０４ｇ、９６％）をもたらし、それを特に精製せずに塩形成工程に取り込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、１Ｈ）、２．３（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０（ｓ、６Ｈ）、１．９（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．５５（ｄｄ、２Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
【０７１７】
５．４．８．４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチルシクロヘキサノール２７７塩酸塩の調製
温度プローブ、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラスコに２７７の遊離塩基（前の反応からの粗、０．３２８モル）およびエタノール（５００ｍＬ）を投入した。透明溶液を得るまで混合物を５０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）中の２Ｍ・ＨＣｌの溶液にゆっくり添加した。５分後、ＨＣｌ塩の沈殿を観察した。スラリーを室温で１時間にわたり攪拌し、濾過した。ケーキをＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ（２：１、２００ｍＬ）の混合物で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、２７７塩酸塩［８０．８ｇ、７０％、ＨＰＬＣによって９８．０％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｄｄ、２Ｈ）、１．８５（ｄｔ、２Ｈ）、１．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．３（ｄｔ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０７１８】
実施例６
試験管内分析（モノアミン取り込みアッセイ）
それぞれラット全脳、視床下部又は線条体から調製されたシナプトソームにおいて、および／または組換えヒト輸送体を用いて、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）の機能的取り込みの阻害に関して以下で記載するように本発明の化合物を試験した。化合物を初めは１０μＭで二重に試験した。取り込みの５０％以上の阻害を示す化合物を１０の異なる濃度で二重に更に試験して、完全阻害曲線を得た。その後、ＩＣ５０値（５０％だけ制御活性を阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰分析によって決定した。結果を以下の表８でまとめている。
【０７１９】
６．１．ラット再取り込み輸送体に関するセロトニン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソームを用いて５−ＨＴ取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／点）による放射性標識５−ＨＴの取り込みを試験化合物および［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミンの存在下で３７℃で１５分にわたりウェル内で培養することにより行った（セロトニン；０．１μＣｉ／点）。
【０７２０】
２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中でシナプトソームおよび［３Ｈ］セロトニンを調製した。この培養緩衝液を培養前５分の間に酸素処理(oxygenate)した。基礎対照を４℃で１５分にわたり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］セロトニンを排除するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄したユニフィルタ９６ウェルＧＦＢ  Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込みを止めた。取り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した放射能を、シンチレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount、Packard）により測定した。過剰の冷非ラベルリガンドの存在下で非特異的結合を測定した。全結合から非特異的結合を減算することにより特異的結合を得た。
【０７２１】
１０−１１Ｍから１０−５Ｍの範囲の１０の濃度で基準化合物イミプラミンを試験してＩＣ５０値を得た。Perovics and Muller, Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995)を参照すること。
【０７２２】
６．２．ヒト再取り込み輸送体に関するセロトニン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Gu H et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (10): 7124-7130）を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞において発現した組換えヒトセロトニン輸送体を用いてヒトセロトニン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。ヒトセロトニン輸送体を発現するＨＥＫ−２９３細胞をアッセイの前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり予備培養し、その後、６５ｎＭ［３Ｈ］セロトニンを追加時間の培養期間（１０〜３０分）にわたって添加した。内部移行［３Ｈ］セロトニンを有する細胞を洗浄し、細胞に取り込まれたトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用いて数えて、［３Ｈ］セロトニン取り込みを決定した。トリチウムの非特異的結合を１０μＭフルオキセチンを含有する対照反応において測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非特異的結合に関して修正した。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［３Ｈ］セロトニン取り込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、７．１ｎＭのＩＣ５０値を典型的な実験で得たフルオキセチンであった。
【０７２３】
６．３．ラット再取り込み輸送体に関するドーパミン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソームを用いてドーパミン取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ／点）による放射性標識ドーパミンの取り込みを、試験化合物および［３Ｈ］−ドーパミン（０．１μＣｉ／点）の存在下で３７℃で１５分にわたり培養することにより行った。実験を深いウェル中で行った。
【０７２４】
シナプトソームおよび［３Ｈ］−ドーパミンを２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中で調製した。この培養緩衝液を培養前５分にわたって酸素処理した。基礎対照を４℃で１５分にわたり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］ドーパミンを排除するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄したユニフィルタ９６ウェルＧＦＢ  Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込みを止めた。取り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した放射能を、シンチレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount、Packard）により測定した。
【０７２５】
１０−１１Ｍから１０−６Ｍの範囲の８の濃度で基準化合物ＧＲＢ１２９０９を試験してＩＣ５０値を得た。（Jankowskyら, J. Neurochem. 1986, 46:1272-1276)を参照すること。
【０７２６】
６．４．ヒト再取り込み輸送体に関するドーパミン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Pristupa, Z.B.ら, Mol. Pharmacol. 45: 125-135, 1994）を用いて、ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ−２９３細胞のいずれかにおいて発現した組換えヒトドーパミン輸送体を用いてヒトドーパミン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。ヒト組換えドーパミン輸送体を発現するＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ−２９３細胞のいずれかをアッセイの前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり予備培養し、その後、５０ｎＭ［３Ｈ］ドーパミンを追加時間の培養期間（１０〜３０分）にわたって添加した。内部移行されない［３Ｈ］ドーパミンを除去するために細胞を洗浄後、細胞を溶解させ、溶解産物中のトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用いて測定して、［３Ｈ］ドーパミン取り込みを決定した。チタニウムの非特異的結合を１０μＭノミフェンシンを含有する対照反応において測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非特異的結合に関して修正した。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［３Ｈ］ドーパミン取り込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、１１ｎＭのＩＣ５０値を典型的な実験で得たノミフェンシンであった。。
【０７２７】
６．５．ラット再取り込み輸送体に関するノルエピネフリン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソームを用いてノルエピネフリン取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／点）による放射性標識ノルエピネフリンの取り込みを、試験化合物および［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／点）の存在下で３７℃で２０分にわたり培養することにより行った。実験を深いウェル中で行った。
【０７２８】
シナプトソームおよび［３Ｈ］−ノルエピネフリンを２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中で調製した。この培養緩衝液を培養前５分にわたって酸素処理した。基礎対照を４℃で２０分にわたり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］−ノルエピネフリンを排除するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄したユニフィルタ９６ウェルＧＦＢ  Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込みを止めた。取り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した放射能を、シンチレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount、Packard）により測定した。
【０７２９】
基準化合物は１０−１１Ｍから１０−５Ｍの範囲の１３の濃度で試験してＩＣ５０値を得たプロトリプチリンであった。（Perovics and Muller, Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995))を参照すること。
【０７３０】
６．６．ヒト再取り込み輸送体に関するノルエピネフリン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Galli Aら., J. Exp. Biol. 198: 2197-2212, 1995）を用いて、ＨＥＫ２９３またはＭＤＣＫ細胞のいずれかにおいて発現した組換えヒトノルエピネフリン輸送体を用いてヒトノルエピネフリン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。細胞をアッセイ前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を改変ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり予備培養した。予備培養後、２５ｎＭ［３Ｈ］ノルエピネフリンを追加時間の培養期間（１０〜２０分）にわたって添加した。内部移行されない［３Ｈ］ノルエピネフリンを除去するために細胞を洗浄後、細胞を溶解させ、細胞溶解産物中のトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用いて測定して、［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みを決定した。トリチウムの非特異的結合を１０μＭイミプラミン（または１０μＭニソキセチン）を含有する対照反応において測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非特異的結合に関して修正した。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、それぞれ１．９ｎＭおよび５．３ｎＭのＩＣ５０値を典型的な実験で得たデシプラミンおよびニソキセチンであった。
【０７３１】
６．７．モノアミン取り込みアッセイの結果
モノアミン取り込みアッセイの結果を以下の表８で示す。
【０７３２】
【表７０】
0005432526.tif 000298
【０７３３】
【表７１】
0005432526.tif 000299
【０７３４】
【表７２】
0005432526.tif 000300
【０７３５】
【表７３】
0005432526.tif 000301
【０７３６】
【表７４】
0005432526.tif 000302
【０７３７】
【表７５】
0005432526.tif 000303
【０７３８】
【表７６】
0005432526.tif 000304
【０７３９】
【表７７】
0005432526.tif 000305
【０７４０】
【表７８】
0005432526.tif 000306
【０７４１】
【表７９】
0005432526.tif 000307
【０７４２】
【表８０】
0005432526.tif 000308
【０７４３】
【表８１】
0005432526.tif 000309
【０７４４】
表８において、化合物番号は、上の実施例で用いられた化合物に対応する。更に、以下の略号を表Ｉにおいて用いた。ＳＥＲＴ（セロトニン輸送体）、ＮＥＴ（ノルエピネフリン輸送体）およびＤＡＴ（ドーパミン輸送体）。
【０７４５】
上の結果は、本発明の化合物がＮＥ、ＤＡおよび／または５−ＨＴの神経的取り込みに効力ある阻害を示し、種々の既存の治療薬に関して見られる効力に比べてまさるとも劣らないことを示している。例えば、承認され発売された薬物の報告された効力（ＩＣ５０値またはＫｉ値）には：フルオクセチン（PROZAC（登録商標））、ヒト５−ＨＴ再取り込み輸送体の阻害に関する７ｎＭ；メチルフェニデート(RITALIN（登録商標））、ヒトドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み輸送体の阻害に関し、それぞれ１９３ｎＭおよび３８ｎＭ（Eshlemanら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289: 877-885）；アミトリプチリン（ELAVIL（登録商標））、ヒトノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み輸送体の阻害に関し、それぞれ６３ｎＭおよび６７ｎＭ；およびベラファキシン（EFFEXOR（登録商標））、ヒトセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み輸送体に関しそれぞれ１４５ｎＭおよび１４２０ｎＭのいわゆるセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（Vaishnavi ら, Biol. Psychiatry. 2004, 55: 320-322）が挙げられる。本発明の化合物によって示されたＮＥ、ＤＡおよび／または５−ＨＴの神経的取り込みのマルチプルな阻害は、別個の薬物を漸増する必要なしに、同時かつ同じ服用量範囲で脳内の種々のモノアミンレベルを上げることによって、感情の障害、脳機能疾患、不安疾患、神経障害性疼痛、偏頭痛または片頭痛をこれらに制限されることなく含むＣＮＳ疾患を、より効果的に処置する能力を臨床医に提供する。
【０７４６】
実施例７
生体外結合アッセイ
化合物を末梢投与後の、中枢ノルアドレナリン（ＮＡ）、５−ＨＴおよびドーパミン（ＤＡ）輸送体サイトのレセプタ占有を、それぞれ［３Ｈ］ニソキセチン結合、［３Ｈ］シタロプラン結合および［３Ｈ］ＷＩＮ３５４２８結合を用いて決定した。液体シンチレーション計数を用いて放射能を定量化した。
【０７４７】
７．１．方法
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２５−３０ｇ）に、４投与量レベルで賦形剤または化合物のいずれかを、経口で服用させた。処置から６０分後にマウスを殺した。全脳を取り出し、皮質および線条を解剖した後、ドライアイスで凍結させた。アッセイの日まで脳組織を−２０℃で貯蔵した。各脳半球からの皮質を別個に凍結させた。１方はＮＡ輸送体サイトの占有を決定するために用い、他方は、５−ＨＴ輸送体サイトの占有を決定するために用いた。線条は、ＤＡ輸送体サイトの占有を決定するために用いた。
【０７４８】
７．２．膜の調製
各脳半球または線条からの前頭皮質は、密嵌合ガラス／テフロンホモジナイザを用いて氷冷アッセイ緩衝液中で個別に均質化され、直ちに結合アッセイに用いた。
【０７４９】
マウスの脳の５−ＨＴ輸送体（ＳＥＲＴ）サイトへの［３Ｈ］シタロプラム結合
皮質膜（４００μＬ；組織の１．２５ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を１．３ｎＭの単一濃度で［３Ｈ］シタロプラムの５０μｌと、５０μｌの緩衝液（全結合）または５０μｌのパロキセチン（０．５μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、２７℃で１時間にわたり培養した。動物ごとに、３つのチューブを全結合の決定のために用い、３つのチューブを非特異的結合の決定のために用いた。
【０７５０】
マウスの脳内のノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）サイトへの［３Ｈ］ニソキセチン結合
皮質膜（４００μＬ；組織の６．０ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を０．６ｎＭの単一濃度で［３Ｈ］ニソキセチンの５０μｌと、５０μｌの緩衝液（全結合）または５０μｌのマジンドール（１μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、４℃で４時間にわたり培養した。動物ごとに、３つのチューブを全結合の決定のために用い、３つのチューブを非特異的結合の決定のために用いた。
【０７５１】
マウスの脳内のＤＡ輸送体（ＤＡＴ）サイトへの［３Ｈ］ＷＩＮ３５４２８結合
線条膜（２００μＬ；組織の２ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を２４ｎＭの単一濃度で［３Ｈ］ ＷＩＮ３５４２８の２５μｌと、２５μｌの緩衝液（全結合）または２５μｌのＧＢＲ１２９３５（１μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、４℃で２時間にわたり培養した。動物ごとに、２つのチューブを全結合の決定のために用い、２つのチューブを非特異的結合の決定のために用いた。
【０７５２】
膜結合放射線能は、Skartonセルハーベスタを用いて０．５％ＰＥＩに予備浸漬されたSkatron１１７３１フィルタを通した真空下での濾過によって回収した。フィルタを氷冷ホスフェート緩衝液で迅速に洗浄し、放射線能（ｄｐｍ）を液体シンチレーション計数（１ｍｌPackard  ＭＶ  ＧＯＬＤシンチレーター）によって決定した。
【０７５３】
７．３．データ分析
特異的結合（ｄｐｍ）のための値は、動物ごとの平均全結合（ｄｐｍ）から平均非特異的結合（ｄｐｍ）を減算することにより得た。データは、平均特異的結合（ｄｐｍ）として且つ賦形剤処置対照を１００％として取った百分率として提示している。
【０７５４】
７．４．結果のまとめ
生体外のＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ結合／レセプター占有データを本発明の選択された化合物のために作成した。結果を以下の表９でまとめている。結果は、化合物が様々なＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ阻害比を示すことを示した。
【０７５５】
【表８２】
0005432526.tif 000310
【０７５６】
【表８３】
0005432526.tif 000311
【０７５７】
実施例８
生体内分析
８．１．ラット強制水泳試験
抗うつ活性を検出する方法は、Porsoltら（Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978）によって記載され、Luckiら（Psychopharm., 121, 66-72, 1995）によって改変された方法に従った。迅速に逃げることができない状況で泳ぐことを強制されたラットは不動になる。抗うつ薬は不動の持続期間を減らす。更に、この試験において、ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みおよびセロトニン（５−ＨＴ）取り込みを選択的に阻害する抗うつ薬によって、活性挙動の明瞭なパターンがもたらされる。選択的ＮＥ再取り込み阻害剤は、登坂挙動を増加させることにより不動を減らすのに対して、選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤は、水泳挙動を増加させることにより不動を減らす。
【０７５８】
実験の第１の日に２２ｃｍの水（２５℃）を含有するシリンダー（高さ＝４０ｃｍ、直径＝２０ｃｍ）内にラットを個々に１５分にわたり入れ（セッション１）、その後、５分の試験のために、２４時間後に水に戻した（セッション２）。セッションはビデオ録画され、不動ならびに水泳、登坂挙動の持続が５分間試験にわたり測定された。１２匹のラットを各群で試験した。試験をブラインドで行った。典型的には、化合物は３投与量（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）で、試験（セッション２）の２４時間および３０〜６０分前に２回経口投与して評価し、賦形剤対照群と比べた。同じ実験条件下で投与したデシプラミン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を陽性基準物質として用いた。
【０７５９】
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられる。データを平均および平均に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
【０７６０】
８．２．マウス尾懸吊試験
抗うつ活性を検出する方法は、Steruら（Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985）によって記載された方法に従う。尾を懸吊されたゲッシ動物は急速に不動になる。抗うつ薬は不動の持続期間を減らす。
【０７６１】
Steruら（Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671, 1987）によって開発された装置に似たコンピュータ化装置（Med-Associates Inc.）を用いて動物の挙動を５分にわたり自動的に記録した。１０〜１２匹のマウスを各群で試験した。試験をブラインドで行った。典型的には、化合物は３投与量（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）で、試験の３０〜６０分前に１回経口投与して評価し、賦形剤対照群と比べた。同じ実験条件下で投与したデシプラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）を陽性基準物質として用いた。
【０７６２】
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられた。データを平均および平均に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
【０７６３】
８．３．歩行活動
不動時間に及ぼす化合物の効果が基準運動活動に対する一般的な刺激効果に関連しないことを確実にするために、フォトセル監視ケージ（Med-Associates Inc.）を用いて歩行活動を評価した。各試験チャンバに赤外線フォトセルビームを設置して、動物の運動を測定した。水平活動および垂直活動を測定した。
【０７６４】
ラットまたはマウスを賦形剤または試験化合物で前処理し、ホームケージに入れ戻した。その後、ラットまたはマウスを個々に歩行ケージに入れ、活動を５分間隔で６０分以下にわたって監視した。
【０７６５】
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられた。データを平均および平均に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
【０７６６】
８．４．結果まとめ
本発明の選択された化合物をマウス尾懸吊試験および歩行活動試験で評価した（表１０）。結果は、試験されたすべての化合物が３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯの範囲内のＭＥＤで抗うつ薬様側面（すなわち、有意に減少した不動時間）を示したことを示した。尾懸吊試験において活性な投与量で、基準運動活動の変化も減少も観察されず、抗うつ薬様活性が一般的な刺激効果に起因しなかったことを示している。
【０７６７】
本発明の選択された化合物をラットの強制水泳試験および歩行活動試験（表１１）でも評価した。試験されたすべての化合物は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯの範囲内のＭＥＤで抗うつ薬様効果を示した。これらの化合物によって生じた不動の減少は、混合輸送体活性（すなわち、ＳＮＲＩ側面）を示唆する水泳挙動および登坂挙動の増加に起因すると思われた。結論として、本発明の試験された化合物は、少なくとも３つの動物モデル、すなわち、マウス尾懸吊試験およびラット歩行活動試験ならびにラット強制水泳試験において抗うつ薬側面を示した。
【０７６８】
【表８４】
0005432526.tif 000312
【０７６９】
【表８５】
0005432526.tif 000313
【０７７０】
【表８６】
0005432526.tif 000314
【０７７１】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例で開示された特定の実施形態によって範囲を限定されず、機能的に同等であるあらゆる実施形態は本発明の範囲内である。実際、本明細書に示され記載された実施形態に加えて本発明の種々の改変は、当業者に対して明らになり、添付した請求の範囲内に入ることが意図されている。