(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005465670.tif 000328
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それはオキソ、アミノ、アルキルチオ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜２の置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それは０〜１のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それはアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０〜３の置換基で置換されるか、
あるいはＲ１３は
【化２】
0005465670.tif 000329
【化３】
0005465670.tif 000330
であるか、
あるいはＲ１３は
【化４】
0005465670.tif 000331
であるか、
あるいはＲ１３は１つの窒素を介してカルボニルに結合している、［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであって、それは０〜２のＲ８置換基で置換されるか、
あるいはＲ１３は
【化５】
0005465670.tif 000332
であり；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；
あるいはＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それがオキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜２の置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１の置換基で置換され；
Ｒ１３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それがアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０〜３の置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化６】
0005465670.tif 000333
【化７】
0005465670.tif 000334
であるか；
あるいはＲ１３が
【化８】
0005465670.tif 000335
であるか；
あるいはＲ１３が、１つの窒素を介してカルボニルに結合している、［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであって、それが０〜２のＲ８置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化９】
0005465670.tif 000336
である、
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それがオキソ、アミノ、およびアルキルから選択される０〜２の置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１の置換基で置換され；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；並びに
Ｒ１３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それがアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルから選択される０〜３の置換基で置換される、
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；Ｒ７が水素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がピラゾリルであって、それがアルキルおよびハロアルキルから選択される２の置換基、並びに１のＣＯＲ１３置換基で置換され、
そのＲ１３が
【化１０】
0005465670.tif 000337
【化１１】
0005465670.tif 000338
であり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ１６が水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１７がアルキルである、
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がピラゾリルであって、それがアルキルおよびハロアルキルから選択される２の置換基、並びに１のＣＯＲ１３置換基で置換され、
そのＲ１３が
【化１２】
0005465670.tif 000339
【化１３】
0005465670.tif 000340
であり；
Ｒ３が水素またはメトキシであり；
Ｒ４がシクロヘキシルであり；
Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；並びに
Ｒ７が水素である、
請求項１２の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−チアゾリル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
３−チオフェンカルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−オキサゾリル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−；
モルホリン、４−［［１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−イル］カルボニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
１−ピペラジンカルボン酸、４−［［５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［（４−モルホリニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［［（２−メトキシフェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−３−［（４−プロピル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
３−フランカルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−５−オキサゾリル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［エチル（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（１−メチルエチル）［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−５−オキサゾリル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２−メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２−メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−［［［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−チエニル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）−５−チアゾリル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−フラニル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−フラニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル；並びに
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−
からなる群より選択される化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶに対して治療上有用である、少なくとも１つの他の化合物をさらに含む、請求項１５の組成物であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合（assembly）阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物を含む、Ｃ型肝炎感染症の治療剤。
【請求項１８】
ＨＣＶに対して治療上有用である、少なくとも１つの他の化合物をさらに含む、請求項１７の治療剤であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合（assembly）阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項１７の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年５月２日に出願された米国仮出願第６１／０４９，９４４号および２００７年８月９日に出願された米国仮出願第６０／９５４，８１４号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合は、肝硬変および肝細胞癌を包含する重篤な進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーにおける別個の属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介してすべての知られているウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、エンベロープを持ったビリオンを有する。
【０００４】
かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムの至る所でヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に見い出される。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプについて記載されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布の点で異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義は、病原性および治療法に対する遺伝子型の可能な影響に関する多くの研究にもかかわらず、捕らえどころのないままである。
【０００５】
一本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数の部位において切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより行われる。第１のプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部において切断し；第２のプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）であり、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてはシス、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で、ＮＳ３の下流に続く切断のすべてを媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たし、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜への局在を助けるように見える。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシング事象に必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
【０００６】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、αインターフェロンとリバビリンの組合せを用い、患者の４０％において持続的な有効性をもたらす（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単独療法として非修飾αインターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンとリバビリンの組合せが関わる実験的治療レジメンをもってしても、患者のかなりの割合は、ウイルス量の持続的な減少を有することはない。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための有効な治療剤を開発する明確かつ重要な必要性が存在する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明における１つの態様が、式Ｉ：
【化１】
0005465670.tif 000002
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それはオキソ、アミノ、アルキルチオ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜２の置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それは０〜１のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それはアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０〜３の置換基で置換されるか、
あるいはＲ１３は
【化２】
0005465670.tif 000003
であるか、
あるいはＲ１３は
【化３】
0005465670.tif 000004
であるか、
あるいはＲ１３は１つの窒素を介してカルボニルに結合している、［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであって、それは０〜２のＲ８置換基で置換されるか、
あるいはＲ１３は
【化４】
0005465670.tif 000005
であり；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；
あるいはＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明における別の態様では、
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それがオキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜２の置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それが０〜１のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１２が水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それがアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０〜３の置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化５】
0005465670.tif 000006
であるか；
あるいはＲ１３が
【化６】
0005465670.tif 000007
であるか、
あるいはＲ１３が１つの窒素を介してカルボニルに結合している［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであって、それが０〜２のＲ８置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化７】
0005465670.tif 000008
であり；
Ｒ１４が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；
あるいはＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６が水素またはアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
式Ｉの化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明における別の態様では、
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであって、それがオキソ、アミノ、およびアルキルから選択される０〜２置換基、並びにＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、およびＣＯＲ１３から選択される１置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２が水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、それがアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルから選択される０〜３の置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化８】
0005465670.tif 000009
であるか、
あるいはＲ１３が
【化９】
0005465670.tif 000010
であるか、
あるいはＲ１３が１つの窒素を介してカルボニルに結合している［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであって、それが０〜２のＲ８置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３が
【化１０】
0005465670.tif 000011
であるか、
Ｒ１４が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；
あるいはＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６が水素またはアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
式Ｉの化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本発明における別の態様では、Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明における別の態様では、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明における別の態様では、Ｒ３がメトキシである、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明における別の態様では、Ｒ４がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明における別の態様では、Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明における別の態様では、Ｒ２がピラゾリルであって、アルキルおよびハロアルキルから選択される２の置換基、並びに１のＣＯＲ１３置換基で置換され、そのＲ１３が
【化１１】
0005465670.tif 000012
であり；Ｒ８が水素またはアルキルであり；Ｒ１６が水素またはアルキルであり；並びにＲ１７がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明における別の態様では、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物である。
【化１２】
0005465670.tif 000013
【００１７】
本発明における別の態様では、Ｘが結合である、式Ｉの化合物である。
【化１３】
0005465670.tif 000014
本発明における別の態様では、Ｘが存在しない、式Ｉの化合物である。
【化１４】
0005465670.tif 000015
【００１８】
本発明における別の態様では、以下の立体化学に従う、式Ｉの化合物である。
【化１５】
0005465670.tif 000016
【００１９】
本発明における別の態様では、以下の立体化学に従う、式Ｉの化合物である。
【００２０】
【化１６】
0005465670.tif 000017
【００２１】
本発明における別の態様では、以下の立体化学に従う、式Ｉの化合物である。
【化１７】
0005465670.tif 000018
【００２２】
本発明における別の態様では、以下の立体化学に従う、式Ｉの化合物である。
【化１８】
0005465670.tif 000019
【００２３】
任意の記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＸを含む）のいかなる範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と、独立して用いることができる。
【００２４】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素からなる単環式系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に関して１〜６の炭素原子からなる、直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくった用語および複数の括弧でくくった用語は、当業者に結合関係を明確にする意図のためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。
【００２５】
本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の化合物を参照）。本発明には、あらゆる立体異性体が含まれ、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにラセミ体のような立体異性体の混合物が含まれる。いくかの立体異性体は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができる。本化合物および関連中間体の立体異性体混合物は、一般に当技術分野で公知の方法によって、個々の異性体に分離することができる。
【化１９】
0005465670.tif 000020
【００２７】
（合成方法）
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、適した物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、化合物の製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。
【００２８】
以下に示すスキームは、中間体および化合物を作るために用いることができる方法を例示する。
【化２０】
0005465670.tif 000021
【００２９】
あるいは、反応順序は以下で示すように修飾することができる。
【化２１】
0005465670.tif 000022
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施例１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルlスルホニル）−、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
0005465670.tif 000023
３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６.００ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２８.０ｍＬ）およびＢＥＭＰ（７.９７ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ）に、フェニルビニルスルホン（２７.６ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、密封管中、１２０℃のマイクロ波で１５分間攪拌した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）して、表題化合物を黄色の油状物として得た（６.３６ｇ、７９％）。MS m/z 584 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.33 (1 H, m), 1.34-1.45 (2 H, m), 1.49-57 (1 H, m), 1.64 (9 H, s.), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.90-2.09 (4 H, m), 2.73 (1 H, m,), 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, broad d), 5.08 (1 H, br. d), 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s).
【００３１】
実施例２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
１，１−ジメチルエチル１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（トリブチルスタンアニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化２３】
0005465670.tif 000024
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１.００ｇ、１.７１ｍＭｏｌ）を、ビス（トリブチルチン）（２.８ｍＬ、５.５４ｍＭｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１３６μＬ、０.５１３ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０５ｍＬ、７.５ｍＭｏｌ）と一緒に、ベンゼン（２６ｍＬ）中で溶解した。溶液を約１０分間窒素で分散させ、次いで２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９６ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下で２時間、加熱還流した。続いて反応液を、以下のＨＰＬＣ条件でＬＣ−ＭＳを行った:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル・９５％水・１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル・５％水・１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。反応液に水素化トリブチルスズ（０.４５ｍＬ、１.７ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９５ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流し、進行を分析した。ＡＩＢＮ（９９ｍｇ、０.６０ｍＭｏｌ）を反応液に加え、反応液をタイマーを用いてさらに６時間、還流下で加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにより分析し、次いで水素化トリブチルスズ（１.０ｍｌ、３.８ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間２０分加熱還流した。反応液をＬＣ−ＭＳにより分析し、ＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１時間窒素下で加熱還流し、冷却し、ＬＣ−ＭＳにより分析した。揮発物を反応液から減圧下で除去し、反応液を、１９０ｇのＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ、１２０Ａ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ７５ ｕＭのＣ１８パッキング（packing）を用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製した。反応液の残渣（６.６７ｇの黄色の油状物）を最少量のジクロロメタン中に溶解し、その溶液を、１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液中でパックした逆相カラムで精製した。最初の溶離は１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液を用いて行い、続いて１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離した。クロマトグラフィーを、Ｗｈａｔｍａｎ ＭＫＣ１８Ｆ 逆相 １「×３」 ２００μＭの厚さのＴＬＣプレートを用いる、ＴＬＣによりモニターし、１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液を用いて溶離した。化合物の観察は、ＵＶランプ（２５４ｎｍで）およびＴＬＣプレートのヨウ素染色により達成した。生成物フラクションを回収し、揮発物を減圧下で除去し、淡黄色の泡沫状物として得た（６４７ｍｇ、５２％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.71 - 0.83 (m, 9 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.15 - 1.27 (m, 7 H) 1.27 - 1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 6.72 - 6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)．ＬＣ−ＭＳ: Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いて、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル・９５％水・１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル・５％水・１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ,３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。保持時間＝４.２分, MS m/z 734(MH+).
【００３２】
実施例３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
１，１−ジメチルエチル１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（トリブチルスタンアニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
アルゴンバブラー、還流冷却器および滴下漏斗を備えた三首フラスコを組み立て、火力乾燥し、次いでアルゴン流の下で冷却した。次いでフラスコに、ベンゼン（５ｍＬ）および７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル１（５００ｍｇ、０.８５７ｍｍｏｌ）を充填した。生じた混合物をアルゴン下で５分間超音波処理して酸素を除去し、次いで還流下で加熱した。水素化トリブチルスズ（０.４５９ｍｌ、１.７１３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル（５２.０ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）を脱気したベンゼン溶液（５ｍＬ）を、次いで滴下漏斗に加えた。この溶液（約２.５ｍＬ）を約３０分間にわたって滴下して加え、生じた溶液は残して、還流下で１．５時間攪拌した。残った溶液をゆっくりと約３０分間にわたって滴下して加え、さらに１．５時間継続して熱した。次いで混合物を減圧下で蒸発させて、揮発物を除去した。残渣をヘキサン中でスラリーし、シリカゲルｂｉｏｔａｇｅ ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用い、次いでシリカゲルカラムに積み、１００％ヘキサン中で平衡化した。次いで生成物を、段階グラジエント（酢酸エチル−ヘキサン:０−１００％、次いで２−９８％、次いで５−９５％）で溶離した。同種のフラクションを合わせて、蒸発させ、黄色の油状物を得た。これを高減圧下に終夜置き、表題化合物を粘性のある黄色の油状物として得た（３７３ｍｇ、５７％）。生成物を冷蔵庫に、窒素下で保存した。
【００３３】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（４−（エトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化２４】
0005465670.tif 000025
１，１−ジメチルエチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（トリブチルスタンアニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（２６６ｍｇ、０.３６ｍＭｏｌ）を、２ドラムバイアル内で、１，４−ジオキサン（３.４ｍＬ）中に溶解した。２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８３.４ｍｇ、０.４７ｍＭｏｌ）を反応液中に溶解し、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７.７ｍｇ、０.０２５ｍＭｏｌ）を添加した。反応液を窒素下でキャップし、油浴中、１００℃で１７時間加熱し、その後反応液を冷却し、反応の進行をＬＣ−ＭＳで測定した。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０.０１４ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、さらに５時間１００℃で加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（グラジエントが、ジクロロメタンから２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶離）、黄色の固形生成物を得た（２３３ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 4 H) 1.37 - 1.44 (m, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 (s, 9 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 1.98 - 2.13 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.34 - 4.48 (m, 3 H) 5.84 - 6.00 (m, 1 H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０.１％トリフルオロ酢酸％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝３.４分、MS m/z 583(MH+).
【００３４】
実施例５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−オキサゾリル］−３−メトキシ−
【化２５】
0005465670.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（４−（エトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０.１９ｍＭｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。揮発物を除去し、生成物を減圧下で乾燥させ、黄色の固形物を得た（１０２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.37 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.02 Hz, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 1 H) 1.77 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.86 - 2.13 (m, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 2.98 - 3.39 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.30 - 4.53 (m, 3 H) 5.87 - 6.03 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H);ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝２分；ランタイム＝３分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝１.７分、 MS m/z 525(MH-).
【００３５】
実施例６
２−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化２６】
0005465670.tif 000027
２−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−オキサゾリル］−３−メトキシ−（１１５ｍｇ、０.２２ｍＭｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ、０.３８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下、１時間２０分間室温で攪拌し、次いで窒素下で４５分間加熱還流した。反応液を冷却し、ジメチルスルファミド（１８６ｍｇ、１.４９ｍＭｏｌ）を、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３９μＬ、０.２６ｍＭｏｌ）（ＤＢＵ）を反応液に加えた。反応液を５５℃、１６時間窒素下で加熱した。反応液をジクロロメタンおよびモノリン酸ナトリウム（０.１Ｍ）で分液処理した。ジクロロメタン抽出物をモノリン酸ナトリウム（０.１Ｍ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、粗製の黄色の生成物を得た（１６７ｍｇ）。粗製の試料の２分の１を、アセトニトリルおよびメタノールを混合した溶液中に溶解し、以下の条件下で逆相ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝１７分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ。生成物保持時間＝１２.２５分〜１７分（溶解度に従って終了（tailing））。無定形な黄色の固形物を得た（２５.２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 5 H) 1.47 - 1.62 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.86 - 2.21 (m, 4 H) 2.72 - 2.92 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.34 (m, 2 H) 4.41 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 5.75 - 5.99 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.45 - 7.65 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝２分；ランタイム＝４分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝１.９分、 MS m/z 631 (MH-), m/z 633(MH+).
【００３６】
実施例７
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７】
0005465670.tif 000028
２−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（３５.７ｍｇ、０.０５６ｍＭｏｌ）を、２ドラムバイアル内で、ＴＨＦ（０.６ｍｌ）中に溶解した。テトラブチル水酸化アンモニウム（１７０μＬ、０.１７ｍＭｏｌ）を１Ｍのメタノール溶液として、反応液に加えた。反応液をキャップし、３時間室温で攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ）およびジクロロメタンで分液処理した。有機相を塩酸（１Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を乾固するまで濃縮し、減圧下で乾燥し、さらなる精製をせずに用いた。加水分解生成物（０.０５６ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０.１２ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温、窒素下で約５０分間攪拌し、次いでＤＭＡＰ（３７.９ｍｇ、０.３１ｍＭｏｌ）、続いて３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（２３ｍｇ、０.１１ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を４時間室温、窒素雰囲気下で、完了するまで攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た（５０ｍｇ）。生成物を以下の条件下で、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ。生成物保持時間＝６.１分。生成物フラクションを減圧下で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３０.５ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 1 H) 1.31 - 1.61 (m, 3 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 1.87 - 2.20 (m, 5 H) 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, 3 H) 3.04 (s, 6 H) 3.12 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.24 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 5.13 - 5.47 (m, 1 H) 5.85 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 7.03 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 11.72 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝２分；ランタイム＝３分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０保持時間＝１.７分、 MS m/z 711 (MH ), m/z 713(MH+).
【００３７】
実施例８
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２８】
0005465670.tif 000029
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（２６.５ｍｇ、０.０３７ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、メタノール（０.３ｍＬ）、続いて１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。反応液を水素１気圧（バルーン）下に置き、１８時間室温で攪拌した。反応液をセライトプラグを通じて濾過し、アセトニトリルですすいだ。揮発物を減圧下で濾液から除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解し、以下の条件下でＰｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝１７分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ。生成物保持時間＝５.３分。表題化合物をＴＦＡ塩として単離して得た（１７.６ｍｇ）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 1.1H) 1.33 - 1.54 (m, 2.1 H) 1.65 (t, J=10.99 Hz, 1.1 H) 1.74 - 1.86 (m, 1.9 H) 1.89 - 2.11 (m, 5.6 H) 2.11 - 2.44 (m, 3.0H) 2.71 - 2.86 (m, 3.2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2.9 H) 2.98 - 3.10 (m, 7.7 H) 3.08 - 3.45 (m, 6.1 H) 3.72 - 3.83 (m, 0.9 H) 3.82 - 3.93 (m, 3.1 H) 3.92 - 4.00 (m, 0.8 H) 4.05 (dd, J=14.80, 5.65 Hz, 0.8 H) 4.55 - 5.12 (m, 2.6 H) 5.60 (d, J=12.82 Hz, 0.3 H) 6.64 - 7.12 (m, 2.0 H) 7.29 - 7.62 (m, 1.8 H) 7.77 - 7.97 (m, 1.2 H) 7.97 - 8.43 (m, 1.2 H) 8.55 - 9.33 (m, 0.7 H) 11.70 (s, 0.5 H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ ４.６ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ５；保持時間＝２.２分、MS m/z 715(MH+), m/z 713(MH-).
【００３８】
実施例９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２９】
0005465670.tif 000030
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１４０ｍｇ、０.１９ｍＭｏｌ）を、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（７９ｍｇ、０.３６ｍＭｏｌ）と一緒に、２ドラムバイアル内で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。反応液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（９.２ｍｇ、０.０１３ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、１００℃で４．５時間加熱した。反応液を冷却し、０.４５μＭナイロンシリンジフィルターで濾過し、揮発物を減圧下で除去し、黄色の油状物を得た（２２６ｍｇ）。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（３０％ヘキサンのジクロロメタン溶液で溶離）、生成物を得た（７３ｍｇ、６６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 1.24 - 1.44 (m, 6 H) 1.57 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 3 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.71 (s, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.83 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０.１％トリフルオロ酢酸％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝２分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝２.９５分、 MS m/z 584(MH+).
【００３９】
実施例１０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル
【化３０】
0005465670.tif 000031
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（６５ｍｇ、０.１１ｍＭｏｌ）を２ドラムバイアル内で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、テトラブチル水酸化アンモニウム（１.０Ｍ、０.３３ｍＬ、０.３３ｍＭｏｌ）のメタノール溶液を加えた。反応液をキャップし、室温で３時間攪拌し、次いでＨＰＬＣによりモニターした。さらにテトラブチル水酸化アンモニウム（１.０Ｍ、０.１０ｍＬ、０.１ｍＭｏｌ）のメタノール溶液を反応液に加え、反応液を室温でさらに２１時間キャップして攪拌した。反応液を、ジクロロメタンおよびクエン酸（０.１Ｍ）で分液処理した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を得た（７２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝２.５０分、 MS m/z 570(MH+).
【００４０】
実施例１１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３１】
0005465670.tif 000032
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３６ｍｇ、０.０６３ｍＭｏｌ）を無水ＤＭＦ（０.７ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（３６.５ｍｇ、０.１１４ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で１．５時間攪拌した。次いでＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０.２４ｍＭｏｌ）を反応液中に溶解し、次いでジエチルアミン（２６μＬ、０.２５ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、２１時間室温で攪拌した。反応液を水（１５ｍＬ）に加え、懸濁水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を連続してクエン酸（０.１Ｍ）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、琥珀色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０.１％トリフルオロ酢酸％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝５分；ランタイム＝６分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝４.６４分、 MS m/z 625(MH+), 647(M+Na)+.
【００４１】
実施例１２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−３−メトキシ−
【化３２】
0005465670.tif 000033
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（３９ｍｇ、０.０６ｍＭｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。反応性生物を繰り返しベンゼン中に溶解し、揮発物を減圧下で除去し、残ったＴＦＡの除去を助けた。生成物は無定形固形物として重量が３９ｍｇであった。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝２.３１、 MS m/z 569(MH+).
【００４２】
実施例１３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化３３】
0005465670.tif 000034
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル］−３−メトキシ−（３６.７ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下の室温で１．５時間攪拌した。次いで反応液を６０℃で１．５時間加熱し、次いで冷却し、ジメチルスルファミド（５５ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（１３.３μＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６５℃〜７０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、次いでジクロロメタンおよび塩酸水（１Ｎ）で分液処理した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、有機層を合わせて、連続して、塩酸水（１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、褐色の膜状物を得た（４７ｍｇ）。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。溶媒を生成物フラクションから減圧下で除去し、無定形な黄色の固形物を得た（１８.１ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.53 (br.s, 3 H) 0.96 (br.s, 3 H) 1.04 - 1.44 (m, 4 H) 1.51 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 4 H) 2.40 - 2.52 (m, 1 H) 2.80 - 2.97 (m, 3 H) 3.05 (s, 6 H) 3.57 (br.s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.49 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ保持時間２.１９分；673 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００４３】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化３４】
0005465670.tif 000035
２ドラムバイアル中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３３.７ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３４.２ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０.７ｍｌ）中に溶解して、清澄な黄色の溶液を得た。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間２０分攪拌した。ＤＭＡＰ（２８.９ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）を反応液中に溶解し、次いでモルホリン（１０.５μｌ、０.１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２日間攪拌した。反応液を水（１５ｍＬ）に注いだ。淡黄色の沈殿物が形成した。ジクロロメタン中へ抽出した。ジクロロメタン溶液をクエン酸水（０．１Ｍ）で洗浄し、水をジクロロメタンで逆抽出した。ジクロロメタン相を合わせて、水で洗浄し（１×）、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去して、表題生成物を黄色の油状物として得た（４５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０.１％トリフルオロ酢酸％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝６分；ランタイム＝６分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝４.３８分、 MS m/z 639(MH+).
【００４４】
実施例１５
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
【化３５】
0005465670.tif 000036
２ドラムバイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（３７.７ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１．５時間攪拌した。ベンゼンを用いてすすぎ、反応物をパール（pear）フラスコ（２５ｍＬ）に移した。揮発物を減圧下で除去した。生成物をベンゼン中に溶解し、微量なＴＦＡ除去を助けるためにロータリーエバポレーターを用いた。表題化合物を黄褐色の膜状物として得た（４１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳを得て、生成物であることを確認し、生成物はさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。保持時間＝１.７３分、 MS m/z 583(MH+), m/z 581(M-H)-.
【００４５】
実施例１６
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化３６】
0005465670.tif 000037
２ドラムバイアル中、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−（４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（３８ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＣＤＩ（１９.０３ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で約１時間攪拌した。反応液を窒素下でキャップし、６５℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４４.３ｍｇ、０.３５７ｍｍｏｌ）を、次いでＤＢＵ（１３.８μＬ、０.０９２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、窒素下終夜６５℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳによる一定分量の分析は、反応が完了していないことを示した。反応液にさらにジメチルスルファミド（１９ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１３.８μＬ、０.０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６９℃で３．２５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによる反応液の分析は、反応が完了したことを示した。反応液をジクロロメタンおよび塩酸水（１Ｎ）で分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、連続して塩酸水（１Ｎ）、次いでリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）（０.１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、黄色の油状物／膜状物を得た。粗製の表題化合物を減圧下、終夜室温で乾燥した。粗生成物の重量は黄色／褐色固形物として４３ｍｇであった。アセトニトリルおよびＤＭＦを混合した溶液に溶解し、以下の条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製した:島津プレパラティブＨＰＬＣでＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１５分；ランタイム＝２５分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ。 生成物回収時間＝９.７２分〜１０.４９分。揮発物を、生成物フラクションから減圧下で除去して、表題化合物を黄色の固形物として得た（１４.２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 1 H) 1.32 - 1.50 (m, 2 H) 1.55 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.90 - 2.16 (m, 4 H) 2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.60 - 2.86 (m, 4 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 2 H) 3.06 (s, 6 H) 3.10 - 3.30 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.56 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津分析ＨＰＬＣ:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝４分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。保持時間＝２.０５分、MS m/z 689 (MH+), m/z 687 (M-H)-.
【００４６】
実施例１７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）−５−チアゾリル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３７】
0005465670.tif 000038
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（２０３ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）を、細長くしたマイクロ波管（２〜５ｍＬ）内で磁気攪拌棒により、１，４−ジオキサン（２.７ｍｌ））中に溶解した。反応液に５−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１７１ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４.９ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、１００℃で１７．５時間加熱した。反応液のＨＰＬＣ分析は、出発物質の約４５％のみが変換したことを示した。さらに触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５.７ｍｇ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下、１１０℃で２３時間加熱した。揮発物を反応混合物から減圧下で除去し、粗製の反応混合物をＤＭＦ／アセトニトリル混合液（８ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて、４つの２ｍＬ注入で精製した。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリルおよびＤＭＦ中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、 ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが４０％溶媒Ａ／６０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝２６.６分。中くらいの温度設定でｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて、生成物フラクションからの揮発物を減圧下で除去した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.26 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.33 - 1.56 (m, 3 H) 1.60 (s, 10 H) 1.63 - 1.83 (m, 5 H) 1.94 (br.s, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.52 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=1.22 Hz, 1 H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間３.０８分；645m/z  (MH+)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロス���レー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００４７】
実施例１８
以下で示すスキームは、中間体および化合物を製造するために用いることが出来る方法の実例である。
【化３８−１】
0005465670.tif 000039
【００４８】
実施例１９
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸
【化３８−２】
0005465670.tif 000040
１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（５.５３ｇ、１１.０２ｍｍｏｌ）を加熱しながらＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えて溶解度を維持して、室温まで冷却し、次いでテトラブチル水酸化アンモニウム（３３.１ｍｌ、３３.１ｍｍｏｌ）の１.０Ｍメタノール溶液をを加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで水（０.１Ｎ）、塩酸（０.１Ｎ）を、続いてＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）を反応液に加えた。相を分離し、有機層を連続的に、塩酸水（１．０Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄した。酢酸エチルを用いて、水相を逆抽出した（１×）。酢酸エチルフラクションを合わせて、連続して、０.１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、鮮明な黄色の固形物を得た。減圧した室温下で乾燥し、生成物を得た（５.２１ｇ、９７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2 H) 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 (s, 9 H) 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.18 (br.s., 1 H) 5.66 (br.s, 1 H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ保持時間１.４７分；486 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、分析時間が３分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００４９】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化３９】
0005465670.tif 000041
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（１.００ｇ、２.０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０.６２４ｇ、４.５１ｍｍｏｌ）を、続いてイソシアノ酢酸メチル（０.２４ｍｌ、２.６４ｍｍｏｌ）を反応液に加え。反応液を窒素雰囲気下の室温で約５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０.５ｍｌ、２.３２０ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと反応液に加えた。反応液を０℃の窒素雰囲気下で攪拌し、終夜ゆっくりと室温まで加温した。反応液を１００ｍｌのベンゼン／酢酸エチル（１:１）で希釈し、水で洗浄した。酢酸エチルで水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせて、連続的に、０．１Ｍのクエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルスラリー（４３.４ｇ、５％酢酸エチル／ジクロロメタン中にパック）でクロマトグラフした。５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離。純粋な生成物フラクションを合わせ、揮発物を減圧下で除去し、無定形な黄色の固形物を得た（２１５ｍｇ）。やや不純なフラクションを合わせて、９２％よりも大きい純度で、さらに生成物を得た（１８９ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 3 H) 1.57 (s, 2 H) 1.61 (s, 10 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 4 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.47 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ保持時間２.７５分；m/z  (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が０分、分析時間が３分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５０】
実施例２１
５−（１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【化４０】
0005465670.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３.０ｍｌ）中に溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウム（１.１ｍＬ、１.１００ｍｍｏｌ）（１.０Ｍのメタノール溶液）を反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で２時間攪拌した。ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０.１Ｍ）を、続いて塩酸水（０.１Ｎ）を反応液に加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機相を連続的に、塩酸水（０．１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成溶液を濾過し、溶媒を除去し、生成物を減圧下で乾燥して黄色の固形物を得た（１９１ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.77 - 0.94 (m, 1 H) 1.12 - 1.31 (m, 3 H) 1.30 - 1.59 (m, 5 H) 1.62 (s, 9 H) 1.76 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.87 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.45 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.80 Hz, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８６分；m/z 553 (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５１】
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化４１】
0005465670.tif 000043
５−（１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３.２ｍｌ）中に溶解し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボラート（１９３ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２５分間キャップして攪拌し、ＤＭＡＰ（１６３ｍｇ、１.３３４ｍｍｏｌ）を反応液中に溶解し、次いでモルホリン（０.０５８ｍｌ、０.６６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、連続してクエン酸水（０．１Ｍ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。試料を濾過し、揮発物を除去し、試料を減圧下で乾燥させ、無定形の橙色固形物を得た（２２７ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.50 (m, 7 H) 1.53 - 1.61 (m, 6 H) 1.62 (s, 10 H) 1.76 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.83 - 2.15 (m, 5 H) 3.40 - 3.84 (m, 7 H) 3.83 - 3.95 (m, 5 H) 4.40 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ保持時間２.６４分、 m/z 624 (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が２分、分析時間が５分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５２】
実施例２３
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
【化４２】
0005465670.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間キャップした。反応揮発物を減圧下で除去し、残渣を、加熱しながら酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。溶液を塩酸水（１Ｎ、２×４０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成溶液を濾過し、揮発物を除去し、試料を減圧した室温で終夜乾燥して、黄色の固形物を得た（１７９ｍｇ、９７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.74 - 1.03 (m, 4 H) 1.06 - 1.31 (m, 6 H) 1.32 - 1.50 (m, 3 H) 1.56 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.86 - 2.18 (m, 5 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 - 3.89 (m, 4 H) 3.88 - 3.93 (m, 4 H) 3.95 - 4.08 (m, 1 H) 4.43 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６５分；568 m/z  (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５３】
実施例２４
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化４３】
0005465670.tif 000045
２ドラムバイアル中、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（４０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）およびＣＤＩ（２３.８ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌した。次いで反応液を６０℃で１時間加熱し、冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４６.５ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.０１４ｍｌ、０.０９２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、終夜（１６時間）６０℃で加熱した。反応液をＨＰＬＣによりモニターし、さらにＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２２.９ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃、窒素雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物を塩酸水（１Ｎ）およびジクロロメタンで分液処理した。有機相を連続して、塩酸水（１Ｎ）およびＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た（４６ｍｇ）。表題化合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、またＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合する、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１２分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 - 1.28 (m, 1.2 H) 1.29 - 1.62 (m, 3.7 H) 1.64 - 1.84 (m, 4.0 H) 1.84 - 2.20 (m, 4.6 H) 2.47 (d, J=14.04 Hz, 0.1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1.1 H) 3.04 (s, 5.9 H) 3.10 (s, 0.9 H) 3.35 - 3.89 (m, 9.0 H) 3.91 (s, 3.0 H) 4.09 (s, 0.4 H) 4.18 (d, J=1.83 Hz, 0.9 H) 4.41 (d, J=15.56 Hz, 0.9 H) 4.55 (d, J=16.48 Hz, 0.1 H) 5.59 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.62 (d, J=14.34 Hz, 0.1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.36 (m, 0.3 H) 7.46 - 7.54 (m, 1.9 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 0.9 H) 7.75 (d, J=7.93 Hz, 0.1 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.9 H) 8.15 (s, 0.1 H) 8.28 - 8.35 (m, 0.2 H) 8.44 (s, 0.9 H) 8.94 (d, J=9.16 Hz, 0.1 H) 9.43 (s, 0.9 H) 9.88 (s, 0.1 H) 12.11 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.４０分； 672 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、分析時間が３分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／��５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５４】
実施例２５
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化４４】
0005465670.tif 000046
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（４０.８ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で５０分間攪拌し、次いで油浴中６０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.０２２ｍｌ、０.１４４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６５℃で終夜（１６時間）加熱した。反応液をジクロロメタンおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。有機層を連続して、塩酸水（１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、無定形の黄色固形物を得た（５０ｍｇ）。表題化合物を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１２分間でランタイムが１５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して、黄色の固形物を得た（２８.３ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1.2 H) 1.29 - 1.60 (m, 10.9 H) 1.59 - 1.85 (m, 6.7 H) 1.86 - 2.15 (m, 4.7 H) 2.78 - 2.87 (m, 1.0 H) 3.37 - 3.50 (m, 1.4 H) 3.51 - 3.89 (m, 7.3 H) 3.91 (s, 3.3 H) 4.02 - 4.12 (m, 1.5 H) 4.15 - 4.26 (m, 0.9 H) 4.42 (d, J=13.73 Hz, 0.9 H) 4.54 (d, J=15.26 Hz, 0.1 H) 5.54 (d, J=14.65 Hz, 0.9 H) 6.57(d, J=14.04Hz, 0.1H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 0.9 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.28 - 7.35 (m, 0.3 H) 7.48 - 7.54 (m, 2.0 H) 7.62 - 7.67 (m, 1.0 H) 7.75 (d, J=7.93 Hz, 0.1 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.21 (s, 0.9 H) 8.31 (s, 0.2 H) 8.48 (s, 1.0 H) 8.94 (d, J=9.15 Hz, 0.1 H) 9.46 (s, 0.9 H) 9.86 (s, 0.1 H). LC-MS保持時間1.26分;671 m/z (MH-).ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、分析時間が３分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏ���ｍで測定した。
【００５５】
実施例２６
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化４５】
0005465670.tif 000047
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（４０.８ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で５０分間攪拌し、次いで油浴中６０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.０２２ｍｌ、０.１４４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６５℃で終夜（１６時間）加熱した。反応液をジクロロメタンおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。有機層を連続して、塩酸水（１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、無定形の黄色固形物を得た（５０ｍｇ）。表題化合物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１２分間でランタイムが１５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して、黄色の固形物を得た（２８.３ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1.3 H) 1.30 - 1.46 (m, 2.4 H) 1.48 - 1.61 (m, J=16.48 Hz, 1.2 H) 1.77 (d, J=9.77 Hz, 2.3 H) 1.87 - 2.15 (m, 4.8 H) 2.22 - 2.52 (m, 4.6 H) 2.78 - 2.90 (m, 1.1 H) 3.37 - 3.72 (m, 8.9 H) 3.76 (s, 6.2 H) 3.80 - 3.89 (m, 3.2 H) 3.91 (s, 3.6 H) 4.08 (s, 0.3 H) 4.13 - 4.23 (m, 1.0 H)  4.42 (d, J=13.73 Hz, 0.9 H) 4.65 (d, J=14.95 Hz, 0.1 H) 5.55 (d, J=14.04 Hz, 1.0 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.33 (m, 0.2 H) 7.38 (s, 0.1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2.0 H) 7.60 (d, J=9.77 Hz, 1.0 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 0.1 H) 7.83 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (s, 0.1 H) 8.10 (d, J=4.27 Hz, 0.1 H) 8.31 (d, J=8.54 Hz, 0.1 H) 8.42 (s, 0.9 H) 8.94 (d, J=9.16 Hz, 0.1 H) 9.55 (s, 0.9 H) 9.60 (s, 0.1 H). LC-MS保持時間1.63分;714 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは��エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５６】
実施例２７
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化４６】
0005465670.tif 000048
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（４０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間５０分間攪拌し、次いで油浴中６５℃で１時間１０分加熱した。反応液を冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（４８ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０.０２２ｍｌ、０.１４６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６８℃で終夜（１８時間）加熱した。反応液をジクロロメタンおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。有機層を連続して、塩酸水（１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、無定形の黄色固形物を得た（６２ｍｇ）。表題化合物を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（３０.８ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.99 - 1.28 (m, 4.0 H) 1.29 - 1.45 (m, 3.9 H) 1.47 - 1.68 (m, 7.9 H) 1.75 (m, 2.3 H) 1.84 - 2.17 (m, 4.5 H) 2.77 - 2.88 (m, 1.0 H) 3.14 - 3.23 (m, 1.2 H) 3.33 - 3.89 (m, 8.3 H) 3.91 (s, 3.3 H) 4.09 (s, 0.5 H) 4.17 (s, 0.9 H) 4.42 (d, J=14.34 Hz, 0.9 H) 5.54 (d, J=15.56 Hz, 0.9 H) 6.60 (d, 0.1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.35 (m, 0.3 H) 7.49 (s, 1.0 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1.0 H) 7.64 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1.0 H) 7.75 (d, J=7.94 Hz, 0.2 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.21 (s, 0.1 H) 8.31 - 8.36 (m, 0.3 H) 8.43 (d, J=1.53 Hz, 1.0 H) 8.95 (d, J=9.16 Hz, 0.2 H) 9.61 (s, 1.0 H) 9.82 (s, 0.1 H). LC-MS保持時間1.59分;669 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣの��めのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００５７】
実施例２８
以下で示すスキームは、中間体および化合物を作るために用いることができる方法の例示である。
【化４７】
0005465670.tif 000049
【００５８】
実施例２９
反応において付加的に、中間体および化合物の合成に用いることができるバリエーションは、以下のスキームで示される。
【化４８】
0005465670.tif 000050
【００５９】
実施例３０
さらなる中間体および化合物の合成に用いることができる、さらなる反応のバリエーションは、以下でのスキームで示される。
【化４９−１】
0005465670.tif 000051
【００６０】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化４９−２】
0005465670.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁液（９.２ｍＬ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジ−メチルペルヒドロジアザホスホリン（２.００ｍＬ、６.９２ｍｍｏｌ）、次いでｂｕｔ−３−エン−２−オン（０.７５６ｍＬ、９.２３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌマイクロ波管中に加えた。不均一反応液を窒素下でキャップし、マイクロ波、１２０℃で４０分間加熱した。この反応を上記のスケールでさらに２回繰り返し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２.５１ｇ、５.７９ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン中（１１.５ｍｌ）でさらに１回行い、ＢＥＭＰ（２.５ｍｌ、８.６４ｍｍｏｌ）、続いてｂｕｔ−３−エン−２−オン（０.９５ｍｌ、１１.４６ｍｍｏｌ）を加えた。各々の反応セグメントをワークアップし、次の反応をマイクロ波中で行った。ワークアップは、２５０ｍｌ分液漏斗中で、反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１Ｎ）で分液処理することを含んだ。水相を酢酸エチルで１回逆抽出し、有機相を合わせて、連続して、塩酸水（１Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０.１Ｍ）、および食塩水で洗浄した。次いで溶液を、硫酸マグネシウムを含む１Ｌ三角フラスコ中で、前のワークアップと合わせた。濾過して、揮発物を除去し、減圧した室温下で終夜乾燥して、黄色―橙色の泡沫状物を得た（１０．６７ｇ）。ジクロロメタンを用いて粗生成物を２５ｇシリカゲルに吸着させ、揮発物を減圧下で除去した。２０％酢酸エチルのヘキサン溶液でパックされた２９９ｇのシリカゲルスラリー（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離）でクロマトグラフした。クロマトグラフィーからの純粋な生成物フラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ベンゼン中に溶解し、減圧下で除去し、微量の酢酸エチルの除去を助けた。黄色の泡沫状物／無定形固形物としての表題化合物を減圧下、終夜室温で乾燥して、それを６.８３ｇ（７１.７％）を得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 1.30 - 1.61 (m, 4 H) 1.64 (s, 10 H) 1.67 - 2.00 (m, 4 H) 1.98 - 2.19 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 4 H) 5.86 (s, 1 H) 7.00 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1.8 H, ベンゼン) 7.69 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LC-MS保持時間3.28分;m/z  (MH+).  ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが３０％溶媒Ａ／７０％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が１分、分析時間が６分であり、溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６１】
実施例３２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−メトキシ−β−オキソ−、エチルエステル
【化５０】
0005465670.tif 000053
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２.５０ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液(１５.０ｍＬ）に、１ＭのＬＨＭＤＳ（５.４１ｍＬ、５.４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加え、１５分間攪拌した。シアノギ酸エチル（０.５１０ｍＬ、５.１５ｍｍｏｌ）を生じた溶液に−７８℃で加え、継続して３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２:１＝塩化メチレン:ヘキサン）して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１.７５ｇ、６１％）。MS m／z ５５８ （MH+）。
上記の反応と類似の方法で行われ、出発物質の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルが未だ存在している前の反応液を以下の条件下で分離した:この手順では、出発物質ケトン、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートからｔｅｒｔ−ブチル１３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（目的生成物）を分離することを記載する。物質の全重量は、２.６ｇであると推定した。橙色の油状物としての３.９ｇの試料混合物を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させた。揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去した。シリカゲルに吸着させた試料を、３０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液でスラリー充填されたシリカゲル（２９４ｇ）のカラムで精製した。吸着した試料の上に砂床を置き、溶媒添加を助けた。シリカゲルカラム充填剤（packing）の凡その大きさは、直径が７５ｍｍで高さが１７５ｍｍであった。生成物を、グラジエントが３０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液〜３５％ジエチルエーテルのヘキサン溶液〜４０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液で溶離した。約１Ｌの３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、次いで１Ｌの３５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、最後に４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いて溶離した。回収したフラクションの量は、約１２５ｍｌ〜１５０ｍｌ。生成物フラクションを合わせて、揮発物を除去し、表題のケト−エステルを減圧下で乾燥して、黄色―橙色の無定形固形物を得た（１.６３ｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 (t, J=7.02 Hz, 2.5 H) 1.15 - 1.28 (m, 1.6 H) 1.32 (q, J=7.12 Hz, 1.0 H) 1.35 - 1.43 (m, 1.5 H) 1.59 (s, 1.5 H) 1.61 - 1.69 (m, 9.4 H) 1.72 - 1.82 (m, 2.0 H) 1.94 (s, 1.2 H) 2.04 (s, 2.9 H) 2.76 - 2.85 (m, 1.0 H) 3.64 - 3.79 (m, 0.8 H) 3.88 (s, 0.7 H) 3.90 (s, 0.7 H) 3.92 (s, 2.6 H) 3.94 - 4.06 (m, 0.7 H) 4.12 (q, J=7.22 Hz, 1.9 H) 4.21 - 4.33 (m, 0.7 H) 4.39 (q, J=7.12 Hz, 0.2 H) 5.67 (s, 0.2 H) 5.71 - 5.90 (m, 0.7 H) 6.95 - 7.02 (m, 1.0 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.2 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 0.82 H) 7.46 - 7.57 (m, 1.2 H) 7.64 (s, 0.8 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 0.9 H) 7.76 - 7.85 (m, 0.9 H) 8.14 (s, 0.2 H) 8.22 (s, 0.8 H) 12.40 (s, 0.1 H). LC-MS保持時間2.78分;556 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６２】
実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
【化５１】
0005465670.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１.６３ｇ、２.９２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌ丸底フラスコで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７.０ｍＬ、５２.７ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応液を窒素雰囲気下で維持し、油浴中、還流条件下（１１０℃）で２．７５時間加熱した。次いで反応液を窒素雰囲気下で冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させ、橙色の泡沫状物を得た。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２プレート、溶離−５０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液）で、反応が完全に完了したことを確認した。この物質を減圧した室温下で終夜乾燥して、橙色−琥珀色の泡沫状物としてエナミン中間体を得て（１.８７ｇ）、それを次の工程でさらなる精製を全くせずに用いた。中間体エナミンのＬＣ−ＭＳ:ＬＣ−ＭＳ保持時間２.８１分；６１３ m／z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２分、保持時間が１分、分析時間が３分であり、溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６３】
実施例３４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルおよび７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化５２】
0005465670.tif 000055
中間体エナミンのｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１.８３ｇ、２.９９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。エタノール中で数分間溶解し、反応液は微細な黄色／橙色の沈殿物の形成とともに、不均一になった。メチルヒドラジン（０.１７３ｍＬ、３.２９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下で冷却器とともに置いた。反応液を８０℃に加熱し、８０℃で不均一のままであった。さらに５ｍｌの無水エタノールを加え、反応液を８０℃で１５分間攪拌した。反応液は不均一のままであり、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、反応液はゆっくりと均一になった。反応液を２時間加熱し次いで冷却し、揮発物を減圧下で除去し、橙色−琥珀色の泡沫状物を得た。残渣を、ベンゼン中に溶解し、次いで揮発物を減圧下で除去し、試料を室温で終夜減圧下で乾燥して、黄色の無定形固形物／泡沫状物を得た（１.７９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ分析は、２つの可能な異性体生成物を示した。１０２ｍｇの粗生成物を逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（４ｍｌ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１０分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。最初に溶離した生成物は７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルで保持時間は１１.７分であり、一緒に生成した微量の構成成分は７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルで保持時間は１４.５分であった。
【００６４】
実施例３５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 3 H) 1.58 (s, 9 H) 1.61 - 1.84 (m, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 2.86 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.27 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間３.９２分；５９６ m／z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が１分、分析時間が６分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６５】
実施例３６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.33 - 1.60 (m, 3 H) 1.61 (s, 9 H) 1.64 - 1.83 (m, 3 H) 1.91 (s, 2 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 4.41 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間４.２６分； ５９６ m／z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が１分、分析時間が６分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。試料の残り（１.６１５g）を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル（４ｇ）に吸着させ、２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液を用いてスラリー充填されたシリカゲル（５０ｇ）でクロマトグラフして、２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶離した。溶離した最初の成分は微量生成物で、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルを得た（１７９ｍｇ）。溶離した２番目の成分である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルは、主要な成分であり、これをを９６６ｍｇ得た。
【００６６】
実施例３７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化５３】
0005465670.tif 000056
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（５３ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解した。次いでトリフルオロ酢酸を加え（２ｍｌ、２６.０ｍｍｏｌ）、反応液を室温で２．５時間攪拌した。次いで揮発物を減圧下で除去し、残渣をベンゼン中に溶解し、生じた溶液を減圧下で蒸発させ、残渣のＴＦＡを除去した。この工程を再び繰り返した。これにより、表題化合物を黄色の固形物として得た（４６.２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 1 H) 1.31 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.40 (s, 2 H) 1.51 - 1.89 (m, 3 H) 1.87 - 2.23 (m, 4 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.36 (br.s, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８４分； ５３８ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が０分、分析時間が５分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６７】
実施例３８
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル
【化５４】
0005465670.tif 000057
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（９８１ｍｇ、１.８１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（６４９ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（１１６４ｍｇ、９.４５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.５４８ｍＬ、３.６４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。次いで反応液を８０℃の窒素雰囲気下で油浴中に浸し、終夜７０〜８０℃で加熱した。次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を連続して塩酸水（１.０Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して黄色の泡沫状物を得て、それを減圧した室温下で終夜乾燥して、黄色の無定形固形物を得た（１.１７０ｇ）。プロトンＮＭＲ分析は、試料中にプロパン−２−スルホンアミドが存在することを示した（１.４１ppm、d、５００MHz、ＣＤＣｌ３）。粗製の試料を、約２００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、水（１２５ｍｌ）で（２×）、次いで連続的に塩酸水（１Ｎ）で、ＮａＨ２ＰＯ４で（０.１Ｍ）（２×）、次いで再び塩酸水（１Ｎ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発物を除去し、生成物を減圧した室温で終夜乾燥して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（１.０４６ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 4 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 4 H) 1.32 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 3 H) 1.85 - 2.13 (m, 5 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.71 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 8.26 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７９分；６４３ m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６８】
実施例３９
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化５５】
0005465670.tif 000058
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１.０４４ｇ、１.６１９ｍｍｏｌ）を、加熱しながらＴＨＦ（１１ｍｌ）中に溶解した。次いでＤＭＦを加え（５ｍＬ）、混合物を穏やかに加熱して、溶解を確認した。次いで混合物を室温まで冷却し、テトラブチル水酸化アンモニウム（６.５ｍｌ、６.５０ｍｍｏｌ）（１.０Ｍのメタノール溶液）を加えた。次いで生じた混合物を室温で窒素下２．５時間攪拌し、進行をＬＣ−ＭＳでモニターした。結果は主にメチルおよびエチルエステルを示した。次いで混合物をさらに３時間攪拌し、その後さらに２.０ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のテトラブチル水酸化アンモニウム（１.０Ｍのメタノール溶液）を加え、反応液を室温で窒素下さらに２日間攪拌した。続く分析は反応が、目的の酸生成物の約２２％の変換が進行したことを示した。揮発物（メタノール、エタノール、ＴＨＦ）を、減圧下で（３０℃）ロータリーエバポレーターを用いて反応液から除去した。反応液に水酸化ナトリウム水（２００μＬ、１０Ｎ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。反応液をロータリーエバポレーターで混合し、穏やかに加熱し（２５℃、３時間）次いで約６ｍｌのＤＭＦを加え、３５℃で３時間加熱し、ハウスバキュームを用いて加水分解から生じた揮発物を除去した。ＬＣ−ＭＳによる反応液の分析は、酸生成物まで約８３％の変換を示した。反応液を終夜室温で攪拌し、続く分析は生成物までのさらなる変換が無いことを示した。さらに４.０ｍｌのテトラブチル水酸化アンモニウム（１.０Ｍ）のメタノール溶液を反応液に加えた。反応液をロータリーエバポレーターに設置し、揮発物を減圧下で除去し、反応を継続して４０〜４５℃まで約６時間加熱した。次いで反応液は塩酸水（１Ｎ、１００ｍｌ）を反応液中に加えることによりワークアップし、次いで混合物を酢酸エチルを用いて５００ｍｌ分液漏斗にすすぎ、有機量を約２００ｍｌにした。反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１.０Ｎ）で分液処理した。有機層を塩酸水（１．０Ｎ）、次いで食塩水で洗浄し（３×）（〜３００ｍｌ、各々）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の膜状の泡沫状物を得た（１.０３ｇ）。試料を減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を得た（０.９２ｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ保持時間１.４８分；６１５ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍ��ｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００６９】
表題化合物の製造の別の手順が以下に記載されている。
【００７０】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１.０４４ｇ、１.６１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）のあらかじめ混合した溶液に溶解させた。反応液は均一であり、それを室温、窒素雰囲気下で２６時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターにより減圧下、浴温度２０℃で濃縮した。反応液を塩酸水（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、連続して塩酸水（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温下で乾燥し、橙色の無定形固形物を得た（１.６８ｇ）。粗生成物を、加熱しながらクロロホルム（約５０ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを加えて、何らかの物質が沈殿し始めたが、回転させて再溶解させた（約１０−１２ｍｌのヘキサン溶液）。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、次いで室温に数時間保った。非常に微細な粒状で黄色の沈殿物をブフナー漏斗を用いて濾過し、減圧した室温下で乾燥して、精製した生成物を鮮黄色の無定形固形物として得た（８１９ｍｇ、４５％）。表題化合物４.６ｍｇを、ＣＤＣｌ３（２ｍｌ）中に溶解し、その際に約５滴のＣＤ３ＯＤを添加して、１H ＮＭＲ取得のための溶解を助けた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D / CD3OD) δ ppm 1.11 - 1.39 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.82 - 2.27 (m, 13 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H)
【００７１】
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.３９分；６１５ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００７２】
実施例４０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸,１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−
【化５６】
0005465670.tif 000059
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１７６ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３８.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下、２時間２０分間混合し、次いで揮発物を減圧下で除去した。生成物をベンゼンおよびジクロロメタンの混合物中に溶解させ、次いで揮発物を減圧下で除去した。再びベンゼンおよびジクロロメタン中で溶解し、揮発物を除去して、微量のトリフルオロ酢酸の除去を助けた。表題化合物を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物を得た（１６４ｍｇ）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.01 - 1.29 (m, 3 H) 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.52 - 1.85 (m, 3 H) 1.86 - 2.20 (m, 4 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 4.41 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.０８分；５３８ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が１分、分析時間が６分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００７３】
実施例４１
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル
【化５７】
0005465670.tif 000060
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−（６０ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.０ｍＬ）溶液中に溶解させ、次いでカルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。次いで反応液を７０℃で１時間加熱し次いで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（７０ｍｇ、０.５６４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＤＢＵ（０.０３４ｍＬ、０.２２２ｍｍｏｌ）。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、７０℃で１６.５時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して塩酸水（１．０Ｎ）で、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）で、再び塩酸水（１．０Ｎ）で、最後に食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、生成物を減圧した室温で乾燥し、無定形の黄色固形物を得た（７０ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H) 1.12 - 1.26 (m, 5 H) 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.38 (s, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 4 H) 1.67 - 1.81 (m, 3 H) 1.87 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.11 (m, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.06 (s, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.26 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 4.42 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.36 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.３４分；６４４ m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００７４】
実施例４２
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化５８】
0005465670.tif 000061
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（６６ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１ｍＬ）に溶解し、１.０Ｍの水酸化テトラブチルアンモニウム（０.４１ｍＬ、０.４１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を反応液に加えた。反応液を室温の窒素雰囲気下で４時間攪拌し、次いでＬＣ−ＭＳにより分析した。反応液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、次いで１ｍｌのＴＨＦを反応液に加え、反応液をまた再び窒素雰囲気下でキャップした。反応液を水浴中に４０℃で置き、終夜攪拌した。水浴の発熱体が終夜機能しないこともたまにあり、反応液が翌朝室温で観察された。反応液のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して塩酸水（１．０Ｎ）で、次いで再び塩酸水（１.０Ｎ）で、最後に食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を減圧下で乾燥し、無定形の黄色固形物を得た（６３ｍｇ）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 4 H) 1.30 - 1.65 (m, 6 H) 1.66 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 2.10 (m, 6 H) 2.84 - 2.92 (m, 3 H) 3.04 (s, 6 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.43 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５８分；６１６ m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００７５】
実施例４３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
【化５９】
0005465670.tif 000062
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５７ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（５５.８ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌し、次いでＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０.３８５ｍｍｏｌ）を、続いてモルホリン（１６μＬ、０.１８４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を終夜減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物を得た（６３ｍｇ）。さらに、表題化合物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（全体積２ｍｌ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが６０％溶媒Ａ／４０％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１２分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。試料を２つの注入（１ｍｌ）で行った。２回目のＰｒｅｐＨＰＬＣのランタイムは、１回目のランにのデータに基づいて、１５分に切り詰めて行った。生成物フラクション（保持時間＝８.７５分。）を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。化合物を室温の減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（３８ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.23 (q, J=12.21 Hz, 1 H) 1.30 - 1.56 (m, 3 H) 1.77 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.90 - 2.14 (m, 4 H) 2.54 - 2.81 (m, 4 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.07 (s, 6 H) 3.09 - 3.39 (m, 5 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.45 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 9.13 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８２分；６８５ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニ���ム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【００７６】
実施例４４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化６０】
0005465670.tif 000063
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.９２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中（２５ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１４１ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（１３０６μＬ、７.５ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−／ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを含む反応溶液（１ｍＬ）を、１−イソプロピルピペラジン（３６.９ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ）を含む１６×１００ｍｍのウィートンバイアルに移した。反応液をキャップし、室温で終夜振盪させた。反応液を９６ウェルプレートに移し、反応バイアルをＤＭＦ（８００μＬ）ですすぎ、反応液の最終体積を１.８００ｍＬにした。反応混合物を以下の条件下で、逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣは、Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ ６．７０ ｓｐ１ ＬＣソフトウェアによりコントロールし、５０ｍＬ／分のポンプヘッド（pump head）でＶａｒｉａｎのｐｒｏｓｔａｒバイナリーポンプを用いて行い、またフラクション回収のためにＳｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳ検出器で検出を行った。Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ３４０Ｕ ＵＶ分光器を用いて、ＨＰＬＣランの微量のＵＶを観察した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×２５ｍｍ １０ｕを用いて単離し、溶媒系にＡ＝水、２０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリルを用いた。以下のグラジエントを用いた：８０％Ａおよび２０％Ｂ、３分の保持、続いて１９分間グラジエントで５％Ａおよび９５％Ｂ、５分の最終保持で５％Ａおよび９５％Ｂ。精製の流速は２０ｍｌ／分。興味のあるフラクションを回収し、Ｚｙｍａｒｋ Ｔｕｒｂｏ Ｖａｐエバポレーターを用いて、乾固するまで濃縮した。ＮＭＲ分析を、興味のあるピークについて行った（分析の保持時間５.６９分および６.３０分）。表題化合物は、ピークが分析の保持時間で６.３０分であると、ＮＭＲ分析（回転異性体）により決定した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.17 (s, 0.5 H) 0.91 (t, J=6.87 Hz, 3.3 H) 1.10 (t, J=14.95 Hz, 1.2 H) 1.17 - 1.32 (m, 2.6 H) 1.33 - 1.59 (m, 13.1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3.5 H) 1.88 - 2.18 (m, 8.7H) 2.20 - 2.67 (m, 7.8 H) 2.76 - 3.05 (m, 3.3 H) 3.23 (d, J=10.99 Hz, 1.3 H) 3.29 - 3.53 (m, 1.6 H) 3.63 - 3.86 (m, 2.7 H) 3.88 - 3.98 (m, 6.0 H) 4.02 - 4.10 (m, 1.0 H) 4.61 (d, J=14.65 Hz, 1.3 H) 4.89 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.76 - 6.86 (m, 0.8 H) 6.91 - 7.00 (m, 1.9 H) 7.06 - 7.13 (m, 1.3 H) 7.51 - 7.57 (m, 1.4 H) 7.57 - 7.66 (m, 1.6 H) 7.66 - 7.75 (m, 1.9 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1.5 H)。ＬＣＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ バイナリーポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００フォトダイオードアレイＵＶ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ ２１００ ＥＬＳ検出器（温度＝４５℃、ネブライザー温度３５℃）およびＥＳＣｉ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを有するＷａｔｅｒｓ ＺＱと一緒に、ＭａｓｓＬｙｎｘ ４.０ ＳＰ４ ＬＣ−ＭＳソフトウェア、ＣＴＣ−Ｌｅａｐ ＨＴＳ−ＰＡＬオートサンプラーを用いた。分析はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４.６×１５０ｍｍ Ｃ１８ ３μカラムを用いて、移動相の溶媒系がＡ＝水および２０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル、流速が１.０ｍｌ／分、グラジエント開始が７０％Ａおよび３０％Ｂ、最終組成が５％Ａおよび９５％Ｂ、グラジエント時間が１１分、保持時間が２分、分析のランタイムが１３分で行った。保持時間 ＝ ６.６３分、 m／z＝ ７２５ （MH+）.
【００７７】
以下の化合物を、上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−および７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−で記載したのと類似の方法によって合成した。以下の実施例の分析ＬＣＭＳデータは、以下のカラムおよび条件を用いて得た。方法１:グラジエント:３分；流速:５ｍＬ／分；停止時間：グラジエント時間＋１分；溶離液Ａ:５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏに１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；溶離液Ｂ:９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏに１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。方法２:グラジエント:３分；流速:５ｍＬ／分；停止時間：グラジエント時間＋１分；溶離液Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝４０；最終％Ｂ＝１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ１０。
【００７８】
実施例４５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６１】
0005465670.tif 000064
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.３０分。
【００７９】
実施例４６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６２】
0005465670.tif 000065
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.１０分。
【００８０】
実施例４７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６３】
0005465670.tif 000066
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.４０分。
【００８１】
実施例４８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６４】
0005465670.tif 000067
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【００８２】
実施例４９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６５】
0005465670.tif 000068
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７８７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.４０分。
【００８３】
実施例５０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６６】
0005465670.tif 000069
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.８０分。
【００８４】
実施例５１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６７】
0005465670.tif 000070
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.４０分。
【００８５】
実施例５２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６８】
0005465670.tif 000071
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.１０分。
【００８６】
実施例５３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化６９】
0005465670.tif 000072
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.３０分。
【００８７】
実施例５４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７０】
0005465670.tif 000073
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７３９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ３.１０分。
【００８８】
実施例５５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７１】
0005465670.tif 000074
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７４２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.３０分。
【００８９】
実施例５６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７２】
0005465670.tif 000075
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.４０分。
【００９０】
実施例５７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７３】
0005465670.tif 000076
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.２０分。
【００９１】
実施例５８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７４】
0005465670.tif 000077
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【００９２】
実施例５９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７５】
0005465670.tif 000078
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【００９３】
実施例６０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７６】
0005465670.tif 000079
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７９７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.４０分。
【００９４】
実施例６１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７７】
0005465670.tif 000080
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８１１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.５０分。
【００９５】
実施例６２
１−ピペラジンカルボン酸、４−［［５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［（４−モルホリニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−、エチルエステル
【化７８】
0005465670.tif 000081
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８００（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【００９６】
実施例６３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２−メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化７９】
0005465670.tif 000082
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.８０分。
【００９７】
実施例６４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８０】
0005465670.tif 000083
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７４４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.２０分。
【００９８】
実施例６５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８１】
0005465670.tif 000084
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７９７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.３０分。
【００９９】
実施例６６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８２】
0005465670.tif 000085
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【０１００】
実施例６７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８３】
0005465670.tif 000086
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７８４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.７０分。
【０１０１】
実施例６８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８４】
0005465670.tif 000087
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.３０分。
【０１０２】
実施例６９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−
【化８５】
0005465670.tif 000088
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間: ２.６０分。
【０１０３】
実施例７０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化８６】
0005465670.tif 000089
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６８６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.４９分（方法２）。
【０１０４】
実施例７１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８７】
0005465670.tif 000090
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.９９分（方法２）。
【０１０５】
実施例７２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８８】
0005465670.tif 000091
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.１１分（方法２）。
【０１０６】
実施例７３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８９】
0005465670.tif 000092
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３２分（方法２）。
【０１０７】
実施例７４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化９０】
0005465670.tif 000093
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.０５分（方法２）。
【０１０８】
実施例７５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化９１】
0005465670.tif 000094
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.１９分（方法２）。
【０１０９】
実施例７６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２−メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９２】
0005465670.tif 000095
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７１６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３７分（方法２）。
【０１１０】
実施例７７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化９３】
0005465670.tif 000096
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.２２分（方法２）。
【０１１１】
実施例７８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９４】
0005465670.tif 000097
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７３０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.５１分（方法２）。
【０１１２】
実施例７９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９５】
0005465670.tif 000098
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７４０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.５３分（方法２）。
【０１１３】
実施例８０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化９６】
0005465670.tif 000099
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.２６分（方法２）。
【０１１４】
実施例８１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９７】
0005465670.tif 000100
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.５０分（方法２）。
【０１１５】
実施例８２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化９８】
0005465670.tif 000101
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７１２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.６５分（方法１）。
【０１１６】
実施例８３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化９９】
0005465670.tif 000102
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７４０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.８４分（方法１）。
【０１１７】
実施例８４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１００】
0005465670.tif 000103
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.７９分（方法１）。
【０１１８】
実施例８５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０１】
0005465670.tif 000104
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.４１分（方法１）。
【０１１９】
実施例８６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０２】
0005465670.tif 000105
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.５１分（方法１）。
【０１２０】
実施例８７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０３】
0005465670.tif 000106
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.２９分（方法１）。
【０１２１】
実施例８８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［エチル（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０４】
0005465670.tif 000107
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７１２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.４５分（方法１）。
【０１２２】
実施例８９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１０５】
0005465670.tif 000108
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.３６分（方法１）。
【０１２３】
実施例９０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１０６】
0005465670.tif 000109
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.３９分（方法１）。
【０１２４】
実施例９１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０７】
0005465670.tif 000110
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.８７分（方法１）。
【０１２５】
実施例９２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１０８】
0005465670.tif 000111
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：２.９２分（方法１）。
【０１２６】
実施例９３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１０９】
0005465670.tif 000112
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２ＨＣｌ（１４.２１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として得た（３６.３ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ、収率８９％）。MS m／z ７３９（MH+）、 保持時間: ２.０７０分（ベーシック(basic)）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.18 - 2.19 (m, 14 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 - 3.28 (m, 7 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.63 - 3.83 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.90 - 4.94 (m, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 3 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.81 (s, br, 2 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０１２７】
実施例９４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１０】
0005465670.tif 000113
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ＨＣｌ（１１.６７ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物を褐色の固形物として得た（２９.５ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ、収率８４％）。MS m／z ７３８（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.９２８分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 2.40 (m, 23 H) 2.72 - 3.05 (m, 3 H) 3.41 - 4.02 (m, 12 H) 4.61 - 4.69 (m, br, 1 H) 4.99 - 5.08 (m, br, 1 H) 7.09 - 7.25 (m, 3 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 - 8.03 (m, 2 H).
【０１２８】
実施例９５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１１】
0005465670.tif 000114
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９.００ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣカラムにより精製した。同種のフラクションを合わせて、ｓｐｅｅｄ ｖａｃｕｕｍで濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色の固形物として得た（３５.５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、収率８８％）。MS m／z ７３７ （Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.７２２分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 2.23 (m, 14 H) 2.26 - 2.40 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.58 (m, 11 H) 3.72 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.60-4.70 (m, br, 1 H) 5.00 - 5.16 (m, br, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１２９】
実施例９６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［シス−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１１２】
0005465670.tif 000115
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。シス−１，２，６−トリメチルピペラジン（９.１５ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色の固形物として得た（３９.１ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率９６％）。MS m／z ７３９ （Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.７２３分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.21 - 1.65 (m, 10 H) 1.77 - 2.22 (m, 6 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.54 - 3.05 (m, 8 H) 3.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.03 - 4.42 (m, br, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, br, 1 H) 5.01 - 5.12 (m, br, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１３０】
実施例９７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ、４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１３】
0005465670.tif 000116
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。（１Ｓ、４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２ＴＦＡ（２５.３ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色の固形物として得た（３５.３０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率８７％）。MS m／z ７３７（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.８５０分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 2.22 (m, 15 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 3.05 - 3.80 (m, 12 H) 3.95 (s, 3 H) 4.09 - 4.48 (m, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 4.99 - 5.12 (m, 1 H) 6.97 - 7.08 (s, br, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１３１】
実施例９８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１４】
0005465670.tif 000117
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。モルホリン（６.２２ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（２８.４ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率８５％）。MS m／z ６９８（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.６１８分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 1.36 (m, 1 H) 1.40 - 1.64 (m, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 1.94 - 2.25 (m, 4 H) 2.27 - 2.41 (m, 1 H) 2.70 - 3.12 (m, 9 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.69 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１３２】
実施例９９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１５】
0005465670.tif 000118
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。シス−２，６−ジメチルモルホリン（８.２２ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いでＬＣ／ＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（２９.６ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率８５％）。MS m／z ７２６（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.７５３分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.50 - 2.56 (m, 23 H) 2.68 - 3.06 (m, 2 H) 3.21 - 3.63 (m, 7 H) 3.83 - 4.02 (m, 6 H) 4.67 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.11 - 7.25 (m, 3 H) 7.56 - 7.69 (m, 3 H) 7.93 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１３３】
実施例１００
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１６】
0005465670.tif 000119
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン、ＨＣｌ（１１.９６ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いでＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（２８.６ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、収率８１％）。MS m／z ７４２（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.５９８分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.22 - 1.65 (m, 4 H) 1.75 - 2.24 (m, 6 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.88 - 3.63 (m, 15 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 1 H).
【０１３４】
実施例１０１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１７】
0005465670.tif 000120
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン、２ＨＣｌ（１４.３５ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いでＬＣ／ＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を黄色の固形物として得た（３６.３ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、収率８９％）。MS m／z ７３９（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.８１０分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.22 - 1.64 (m, 6 H) 1.75 - 2.24 (m, 8 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 2.46 - 3.13 (m, 11 H) 3.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.16 (s, br, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, br, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, br, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１３５】
実施例１０２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１１８】
0005465670.tif 000121
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.９１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（９.２１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、溶液を室温で終夜攪拌した。次いでＬＣ／ＭＳは、４０％ＳＭしか反応していないことを示した。次いで、さらに２つのＴＢＴＵの等量を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでＬＣ／ＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（２６.７ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率７６％）。MS m／z ７４０（Ｍ−Ｈ−）、 保持時間: １.８８７分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 1.64 (m, 4 H) 1.71 - 3.15 (m, 10 H) 3.43 - 3.88 (m, 13 H) 3.96 (s, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 5.01 - 5.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１３６】
実施例１０３
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル）−、エチルエステル
【化１１９】
0005465670.tif 000122
ＣＤＩ（４５１ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（７５０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた混合物を６０℃で１時間攪拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、ブタン−２−スルホンアミド（５７２ｍｇ、４.１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.４１９ｍＬ、２.７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次いで６０℃で終夜加熱し、その後溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（３×２０ｍＬ）および食塩水（３×２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を島津プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、以下を用いた：ＡＣＮ／水および０.１％ＴＦＡバッファーでＸｔｅｒｒａカラム、３０ｍｍ×１００ｍｍ、グラジエントは１５分；開始濃度:１０％Ｂ；最終濃度:１００％Ｂ。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（４５０ｍｇ、４９％）。ESI−MS m／e ６５９ （MH+）.
【０１３７】
実施例１０４
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化１２０】
0005465670.tif 000123
ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（２５０ｍｇ、０.３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ:ＭｅＯＨ（１:１、１０ｍＬ）混合溶液に加え、生じた溶液を室温で４８時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）を次いで加え、生じた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題生成物を黄色の固形物として得た（２３５ｍｇ、９８％）。ESI−MS m／e ６３１ （MH+）.
【０１３８】
関連する実施例で記載している、標準のアミドカップリング条件を用いて、以下の実施例を製造することができる。
【０１３９】
実施例１０５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２１】
0005465670.tif 000124
ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.16 - 1.56 (m, 9 H) 1.58 - 1.85 (m, 4 H) 1.90 - 2.24 (m, 6 H) 2.48 - 2.62 (m, 3 H) 2.81 - 2.99 (m, 3 H) 3.15 - 3.45 (m, 3 H) 3.73 - 4.05 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 4.80 - 5.02 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.53 - 7.82 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
【０１４０】
実施例１０６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２２】
0005465670.tif 000125
ESI-MS m/e 740 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.57 (m, 12 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 1.91 - 2.48 (m, 9 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.72 (m, 5 H) 3.76 - 4.02 (m, 7 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 4.94 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.85 (m, 3 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H).
【０１４１】
実施例１０７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２３】
0005465670.tif 000126
ESI-MS m/e 742 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 3 H) 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 1.31 - 1.56 (m, 6 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.92 - 2.39 (m, 6 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.25 (s, 1 H) 3.30 - 3.49 (m, 3 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 3 H) 3.80 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.63 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.08 - 10.26 (m, 1 H).
【０１４２】
実施例１０８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２４】
0005465670.tif 000127
ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 - 1.56 (m, 15 H) 1.58 - 2.39 (m, 8 H) 2.68 - 2.96 (m, 4 H) 3.03 - 3.38 (m, 3 H) 3.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 3.72 - 4.03 (m, 5 H) 4.05 - 4.43 (m, 2 H) 4.51 - 5.04 (m, 3 H) 6.68 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 7.18 (m, 2 H) 7.49 - 7.97 (m, 5 H) 8.17 - 8.28 (m, 1 H).
【０１４３】
実施例１０９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２５】
0005465670.tif 000128
ESI-MS m/e 739 (MH+)1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 3 H) 1.21 - 1.58 (m, 7 H) 1.59 - 1.85 (m, 4 H) 1.90 - 2.49 (m, 11 H) 2.80 - 2.99 (m, 2 H) 3.34 - 3.88 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 4.76 - 5.00 (m, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H) 7.48 - 7.68 (m, J=35.71 Hz, 3 H) 7.75 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
【０１４４】
実施例１１０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２６】
0005465670.tif 000129
ESI-MS m/e 700 (MH+)1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 1 H) 1.49 (dd, J=20.91, 6.87 Hz, 6 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.93 - 2.40 (m, 7 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.77 - 2.97 (m, 4 H) 3.04 - 3.25 (m, 2 H) 3.35 - 3.65 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.61 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.20 - 10.44 (m, 1 H).
【０１４５】
実施例１１１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２７】
0005465670.tif 000130
ESI-MS m/e 728 (MH+)1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 3 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.34 - 1.59 (m, 6 H) 1.70 - 1.86 (m, 3 H) 1.88 - 2.32 (m, 12 H) 2.81 - 2.98 (m, 1 H) 2.95 - 3.14 (m, 1 H) 3.13 - 3.34 (m, 2 H) 3.36 - 3.67 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.51 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 10.33 - 10.59 (m, 1 H).
【０１４６】
実施例１１２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１２８】
0005465670.tif 000131
ESI-MS m/e 741 (MH+).1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 - 2.25 (m, 25 H) 2.27 - 2.64 (m, 3 H) 2.93 (s, 1 H) 3.28 - 3.69 (m, 4 H) 3.71 - 3.87 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 4.83 - 5.01 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.50 - 7.66 (m, 3 H) 7.79 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, 1 H).
【０１４７】
実施例１１３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１２９】
0005465670.tif 000132
ESI-MS m/e 741 (MH+).1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 3 H) 1.19 - 1.61 (m, 7 H) 1.64 - 2.28 (m, 15 H) 2.41 - 2.76 (m, 5 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.35 - 3.83 (m, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 3 H) 4.19 - 4.40 (m, 1 H) 4.54 - 4.71 (m, 1 H) 4.78 - 4.98 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.87 (m, 3 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 10.02 - 10.36 (m, 1 H).
【０１４８】
実施例１１４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１３０】
0005465670.tif 000133
ESI-MS m/e 744 (MH+) 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 2 H) 1.23 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 1.33 - 1.59 (m, 5 H) 1.70 - 2.31 (m, 13 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.83 - 3.49 (m, 10 H) 3.81 - 3.93 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.60 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.81 (m, 4 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 10.29 - 10.54 (m, 1 H).
【０１４９】
実施例１１５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１３１】
0005465670.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０.６０４ｍｍｏｌ）をエタノール（１.７ｍｌ）中に溶解し、室温で、エチルヒドラジンのオキシレート（oxylate）塩（１００ｍｇ、０.６６４ｍｇ）を反応液に加えた。反応液を８０℃で３時間加熱した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（２６５ｍｇ、７２％）。MS m/z 610 (MH+).
【０１５０】
実施例１１６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１３２】
0005465670.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍｌ）、トリエチルアミン（８２.０μＬ、０.５８８ｍｍｏｌ）および２−プロピルヒドラジン塩酸塩（３６ｍｇ、０.３２３ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。反応液をマイクロ波で、１６０℃、２時間加熱し、次いで濃縮した。生じた固形物を以下の条件下でプレパラティブＨＰＬＣにより精製:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１２７ｍｇ、６９％）。MS m/z 624 (MH+).
【０１５１】
実施例１１７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル
【化１３３】
0005465670.tif 000136
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２５０ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール／ＴＨＦ（１:１、ｖ／ｖ）中に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで塩酸水（１Ｍ）で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た（２５１ｍｇ、１００％）。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。MS m/z 612 (MH+).
【０１５２】
実施例１１８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１３４】
0005465670.tif 000137
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２０ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、６０℃でカルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間攪拌した。モルホリン（３６ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３３ｍｇ、０.２６８ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液をさらに１時間加熱し、次いでそれを室温で終夜攪拌した。次いで反応液を塩酸水（１Ｍ）で希釈し、生じた混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。MS m/z 651 (MH+）.
【０１５３】
実施例１１９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１３５】
0005465670.tif 000138
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸中（２ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣のトリフルオロ酢酸をベンゼンで共沸して除去し、最終産物を減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、１００％）。それをさらなる精製をせずに用いた。MS m/z 595 (MH+).
【０１５４】
実施例１２０
モルホリン、４−［［１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−イル］カルボニル］−
【化１３６】
0005465670.tif 000139
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（６０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（０.９ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を次いで６０℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、モルホリン（４０ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０１２ｍＬ、０.１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。生じた混合物を濾過し、生じた濾液を以下の条件下でプレパラティブＨＰＬＣにより精製:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍＬ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３１ｍｇ、５１％）。MS m/z 664 (MH+).
【０１５５】
以下の化合物を、上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−で上述したのと類似の手順で合成した。
【０１５６】
実施例１２１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１３７】
0005465670.tif 000140
MS m/z 581 (MH+）.
【０１５７】
実施例１２２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１３８】
0005465670.tif 000141
MS m/z 620 (MH+）.
【０１５８】
実施例１２３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１３９】
0005465670.tif 000142
MS m/z 609 (MH+).
【０１５９】
実施例１２４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１４０】
0005465670.tif 000143
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（５６ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（０.９ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応液に６０℃で加え、生じた混合物を１時間攪拌した。プロパン−２−スルホンアミド（５７ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を次いで反応液に加え、混合物をさらに１時間加熱し、次いで室温で１８時間攪拌した。生じた混合物を濾過し、濾液を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いて、島津プレパラティブＨＰＬＣ:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍＬ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（４０ｍｇ、６１％）。MS m/z 700 (MH+).
【０１６０】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１６１】
実施例１２５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−
【化１４１】
0005465670.tif 000144
MS m/z 740 (MH+).
【０１６２】
実施例１２６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１４２】
0005465670.tif 000145
MS m/z 713 (MH+).
【０１６３】
実施例１２７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−
【化１４３】
0005465670.tif 000146
MS m/z 727 (MH+).
【０１６４】
実施例１２８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１４４】
0005465670.tif 000147
MS m/z 701 (MH+).
【０１６５】
実施例１２９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１４５】
0005465670.tif 000148
MS m/z 687 (MH+).
【０１６６】
実施例１３０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１４６】
0005465670.tif 000149
MS m/z 726 (MH+).
【０１６７】
実施例１３１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１４７】
0005465670.tif 000150
MS m/z 723 (MH+).
【０１６８】
実施例１３２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−
【化１４８】
0005465670.tif 000151
MS m/z 752 (MH+).
【０１６９】
実施例１３３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１４９】
0005465670.tif 000152
MS m/z 715 (MH+).
【０１７０】
実施例１３４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１５０】
0005465670.tif 000153
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２.００ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６.４１ｍＬ）中に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（６.４１ｍｌ）を加えた。反応液を室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、反応生成物をベンゼン中に溶解し、減圧下で除去して、微量のＴＦＡを除去するのを助けた。再びベンゼン中で溶解し、減圧下で除去した。試料を室温、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１.９２ｇ、収率１００％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.48 (br s, 3H) 1.12 - 1.65 (m, 9 H) 1.72 - 2.19 (m, 7 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.22 (m, 1 H) 4.32 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). LCMS 566 m/z  (MH-).
【０１７１】
実施例１３５
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル
【化１５１】
0005465670.tif 000154
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１.００ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.８７ｍＬ）中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（８５７ｍｇ、５.２８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（８６８ｍｇ、７.０５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.７９７ｍＬ、５.２８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を８０℃の窒素雰囲気下で油浴中で浸し、終夜７０〜８０℃で加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を連続的に塩酸水（１.０Ｎ、５０ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ、５０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の泡沫状物を得て、それを減圧した室温下で終夜乾燥して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（１.０３ｇ、１.５７ｍｍｏｌ、８７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.40 (br s, 3H) 1.12 - 1.70 (m, 15 H) 1.72 - 2.18 (m, 7 H) 2.84 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.11 (m, 1 H) 4.26 (m, 3 H) 4.66 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H). LCMS 671 m/z (MH-).
【０１７２】
実施例１３６
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−
【化１５２】
0005465670.tif 000155
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（１.２０ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１５.０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１５.０ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１５.０ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２５.０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１.１５ｇ、１００％）。MS m/z 645 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.46 (br s, 3H) 1.12 - 1.70 (m, 12 H) 1.72 - 2.15 (m, 7 H) 2.85 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.26 (m, 1 H) 4.62 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.80 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 9.09 (br s, 1 H).
【０１７３】
実施例１３７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５３】
0005465670.tif 000156
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−（１２５ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.９４ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（１２４ｍｇ、０.３８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１００ｍｇ、０.７７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（６８ｍｇ、０.７７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜かけて攪拌した。反応混合物は、溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて、ｐｒｅｐＨＰＬＣカラムにより精製した。フラクションを回収し、ｓｐｅｅｄｖａｃで終夜濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（８２ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ、収率５９％）。 MS m/z 714 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (m, 1 H) 1.32 - 1.65 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.63 - 3.24 (m, 7 H) 3.50 (br m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.58 (m, 2 H) 4.90 (m, br, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.15 (s, br, 1H).
【０１７４】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１７５】
実施例１３８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５４】
0005465670.tif 000157
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.92 (m, 6 H) 1.23 (m, 1 H) 1.35 - 1.70 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.88 (m, 1 H) 3.12-3.70 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.09 (m, 1 H) 4.58 (m, 2 H) 4.91 (m, br, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS: m/e 742 (M+H).
【０１７６】
実施例１３９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５５】
0005465670.tif 000158
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (m, 2 H) 0.82 (m, 2 H) 1.20-1.82 (m, 16 H) 1.91 - 2.18 (m, 6 H) 2.39-2.70 (m, 4H) 2.88 (m, 1 H) 2.96-3.59 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.85 (m, br, 1 H) 6.92 (m, 2  H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 3 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１７７】
実施例１４０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５６−１】
0005465670.tif 000159
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (m, 1 H) 1.10-1.59 (m, 19 H) 1.91 - 2.49 (m, 8 H) 2.80-3.69 (m, 4H) 2.88 (m, 1 H) 3.81-4.41 (s, 7 H) 4.62 (m, 2 H) 4.90 (m, br, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.10 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 2 H) 7.71-7.95 (m, 3 H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１７８】
実施例１４１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５６−２】
0005465670.tif 000160
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17-1.85 (m, 15 H) 1.90 - 2.18 (m, 9 H) 2.59-2.99 (m, 6 H) 3.35-4.10 (m, 8 H) 4.66-5.00 (m, 3 H) 6.92 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.69 (m, 3 H) 7.75-8.01 (m, 2 H) 10.00 (s, br, 1H). LCMS: m/e 739 (M+H).
【０１７９】
実施例１４２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５７】
0005465670.tif 000161
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.021 (m, 2 H) 0.81 (m, 2 H) 1.20-1.86 (m, 16 H) 1.91 - 2.17 (m, 6 H) 2.41-2.71 (m, 4 H) 2.88 (m, 1 H) 2.97-3.70 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.85 (m, br, 1 H) 6.94 (m, 2  H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.80-7.95 (m, 2 H) 10.10 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１８０】
実施例１４３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
【化１５８】
0005465670.tif 000162
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20-1.82 (m, 22 H) 1.91 - 2.18 (m, 6 H) 2.50 (br s, 3H) 2.90 (m, 1 H) 3.35-3.69 (m, 7 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.61 (br m, 1 H) 4.93 (br m, 1 H) 6.80 (br s , 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.80 (br s, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.20 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 755 (M+H).
【０１８１】
実施例１４４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１５９】
0005465670.tif 000163
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.82 (m, 19 H) 1.91 - 2.18 (m, 3 H) 2.88 (m, 1 H) 3.12-3.80 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.40 (m, 2 H) 4.61 (br d, 1 H) 4.92 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 756 (M+H).
【０１８２】
実施例１４５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１６０】
0005465670.tif 000164
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -0.25 (m, 1 H) 0.52 (m, 1 H) 1.04 (s, 3 H) 1.15-1.82 (m, 24 H) 1.91 - 2.18 (m, 4 H) 2.89 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.62 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.54-4.71 (m, 2 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 6.91 (d, J=2.75 Hz, 1 H)  7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.80-7.95 (m, 2 H) 10.20 (s, br, 1H)。LCMS: m／e 768 （M+H）、 保持時間: ２.７５分（方法１）。
【０１８３】
実施例１４６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１６１】
0005465670.tif 000165
m/e 750 (M+H)、 保持時間: ２.８９分（方法１）。
【０１８４】
実施例１４７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］− １−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１６２】
0005465670.tif 000166
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (m, 1 H) 1.32 - 1.70 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.72-3.47 (m, 8 H) 3.88-4.17 (m, 10 H) 4.61 (m, 1 H) 4.95 (m, br, 1 H) 6.80 (br d, 1 H) 6.93 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.71-7.96 (m, 3 H) 10.15 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 758 (M+H).
【０１８５】
実施例１４８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６３】
0005465670.tif 000167
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.５９分（方法２）。
【０１８６】
実施例１４９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６４】
0005465670.tif 000168
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.７１分（方法２）。
【０１８７】
実施例１５０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６５】
0005465670.tif 000169
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３５分（方法２）。
【０１８８】
実施例１５１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６６】
0005465670.tif 000170
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３１分（方法２）。
【０１８９】
実施例１５２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６７】
0005465670.tif 000171
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３８分（方法２）。
【０１９０】
実施例１５３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１６８】
0005465670.tif 000172
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.３２分（方法２）。
【０１９１】
実施例１５４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１６９】
0005465670.tif 000173
ＬＣＭＳ: ｍ／ｅ ７７０ （Ｍ＋Ｈ）、 保持時間: ３.６５分（方法２）。
【０１９２】
実施例１５５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１７０】
0005465670.tif 000174
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.６１分（方法２）。
【０１９３】
実施例１５６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化１７１】
0005465670.tif 000175
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７６４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：３.６９分（方法２）。
【０１９４】
実施例１５７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１７２】
0005465670.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（１.２０ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６.５３ｍＬ）、トリエチルアミン（０.３９６ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）、および（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（０.２４６ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。反応液を１６０℃のマイクロ波で２時間加熱し、濃縮した。生じた固形物を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣを用いてＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェア:％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１.０９ｇ、８４％）。MS m／z ６６４ （MH+）.
【０１９５】
実施例１５８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１７３】
0005465670.tif 000177
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１.２０ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３.６２ｍＬ）中に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３.６２ｍＬ）を加えた。反応液を室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、反応生成物をベンゼン中に溶解し、減圧下で除去して、微量ＴＦＡの除去を助けた。再びベンゼン中で溶解し、減圧下で除去した。試料を室温、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（０.９２３ｇ、収率１００％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 - 1.62 (m, 7 H) 1.70 - 2.19 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12-4.45 (m, 4 H) 4.76 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.90 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H). LCMS 608 m/z (MH+).
【０１９６】
実施例１５９
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）、エチルエステル
【化１７４】
0005465670.tif 000178
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（８００ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４.３９ｍＬ）中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（６４０ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（６４９ｍｇ、５.２７ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.５９５ｍＬ、３.９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を８０℃の窒素雰囲気下で油浴中に浸し、終夜７０〜８０℃で加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を連続して塩酸水（１.０Ｎ、５０ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ、５０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の泡沫状物を得て、それを減圧した室温下で終夜乾燥して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（９４９ｍｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 - 1.62 (m, 13 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.10-4.40 (m, 4 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.45 (br d, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (br s , 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.60 (br s, 1 H).  LCMS 713 m/z  (MH+).
【０１９７】
実施例１６０
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
【化１７５】
0005465670.tif 000179
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）、エチルエステル（０.８１６ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２.８６ｍＬ）中に溶解し、メタノール（２.８６ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、２.２９ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２５.０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（０.７８４ｇ、１００％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 - 1.62 (m, 10 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.27 (br m, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.45 (br d, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (br s , 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.60 (br s, 1 H). LCMS 685 m/z (MH+).
【０１９８】
実施例１６１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１７６】
0005465670.tif 000180
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）（９０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.３１ｍＬ）中に、ＴＢＴＵ（８４ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（４６ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜かけて攪拌した。反応混合物は、溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて、ｐｒｅｐＨＰＬＣカラムにより精製した。フラクションを回収し、ｓｐｅｅｄｖａｃで終夜濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（５３ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ、収率５３％）。MS m/z 754 (M-H+); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.22 (m, 1 H)1.33 - 1.57 (m, 9 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.59 (br m, 1 H) 2.70-2.95 (m, 6 H) 3.05-3.21 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.76 (br m, 2 H) 4.86 (br.d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
【０１９９】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０２００】
実施例１６２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１７７】
0005465670.tif 000181
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.64-0.90 (m, 5 H) 1.16-1.28 (m, 2 H) 1.33 - 1.57 (m, 9 H) 1.73 - 2.18 (m, 8 H) 2.30 (br m, 1 H) 2.87 (m, 2 H) 3.05-3.29 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.58 (br.d, 1 H) 4.72 (br m, 2 H) 4.93 (br.d, 1 H) 6.87-6.96 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52-7.68 (m, 2 H) 7.72-7.85 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 8.48 (br s, 1 H). LCMS: m/e 782 (M+H).
【０２０１】
実施例１６３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１７８】
0005465670.tif 000182
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.19 (br s, 1 H) 0.80 (br s, 1 H) 1.25-1.62 (m, 11 H) 1.76 - 2.18 (m, 7 H) 2.48 (br m, 1 H) 2.62 (br s, 3 H) 2.88 (m, 2 H) 2.95-3.50 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.59 (br.d, 1 H) 4.86 (br m, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 10.0 (br s, 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２０２】
実施例１６４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１７９】
0005465670.tif 000183
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10-1.59 (m, 14 H) 1.70 - 2.18 (m, 7 H) 2.38 (m, 1 H) 2.80-3.85 (m, 8 H) 3.95 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.58 (br.d, 1 H) 4.98 (br.m, 3 H) 6.87-6.96 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52-7.68 (m, 2 H) 7.72-7.85 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 8.48 (br s, 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２０３】
実施例１６５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１８０】
0005465670.tif 000184
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.18 (br s, 1 H) 0.81 (br s, 1 H) 1.26-1.62 (m, 11 H) 1.80 (m, 2 H) 1.94 - 2.18 (m, 5 H) 2.44 (br m, 1 H) 2.62 (br s, 3 H) 2.90 (m, 2 H) 2.95-3.55 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.59 (br.d, 1 H) 4.86 (br m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 7.03 (br s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.58-7.65 (m, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 10.0 (br s, 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２０４】
実施例１６６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１８１】
0005465670.tif 000185
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 - 1.57 (m, 15 H) 1.70 - 2.12 (m, 7 H) 2.30-2.99 (m, 6 H) 3.20-3.65 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.60 (br.d, 1 H) 4.65-4.98 (br.m, 3 H) 6.95 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H). LCMS: m/e 795 (M+H).
【０２０５】
実施例１６７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１８２】
0005465670.tif 000186
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12-1.53 (m, 13 H) 1.70 - 2.40 (m, 9 H) 2.87 (m, 1 H) 3.03-3.62 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.76 (br m, 2 H) 4.86 (br.d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H). LCMS: m/e 794 (M+H).
【０２０６】
実施例１６８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１８３】
0005465670.tif 000187
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -0.25 (m, 1 H) 0.52 (m, 1 H) 1.06 (s, 3 H) 1.15-1.82 (m, 18 H) 1.91 - 2.18 (m, 4 H) 2.88 (m, 1 H) 3.32 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.56 (br d, 1 H) 4.82 (m, 2 H) 4.97 (br d, 1 H) 6.82 (br s, 2 H) 7.16 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.55 Hz , 1 H) 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.84-7.92 (m, 3 H). LCMS: m/e 808 (M+H).
【０２０７】
実施例１６９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１８４】
0005465670.tif 000188
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (m, 1 H) 1.32 - 1.70 (m, 9 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.72-3.40 (m, 13 H) 3.92 (m, 3 H) 4.10 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 4.82 (m, br, 3 H) 6.85-6.96 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.72 (m, 3 H) 7.80-7.96 (m, 2 H).LCMS: m/e 798 (M+H).
【０２０８】
実施例１７０
５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１８５】
0005465670.tif 000189
５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１.００ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５.８３ｍＬ）およびメタノール（２.９２ｍＬ）溶液に、室温で２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（８.７５ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、表題化合物を白色の固形物として得た（１.０６ｇ、４.３８ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS m/z 243(MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H).
【０２０９】
実施例１７１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１８６】
0005465670.tif 000190
マイクロ波管内で、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１.００ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９７ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７８ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでそれを密封し、窒素で脱気し、フラッシュした。１，４−ジオキサン（６.８３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６０℃のマイクロ波条件下で３時間加熱した。次いでそれを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、アセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（８ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが２５％溶媒Ａ／７５％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１０分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（５４７ｍｇ、０.８４２ｍｍｏｌ、収率６１％）。 MS m/z 650 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 - 2.29 (m, 19 H) 2.85 (m, 1 H)  3.30 (s, br, 3 H) 3.78 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3 H) 4.76 (m, br, 1 H) 4.97 (m, br, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
【０２１０】
実施例１７２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１８７】
0005465670.tif 000191
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（５４７ｍｇ、０.８４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物を褐色の濃油状の粗生成物として得た（５００ｍｇ、０.８４２ｍｍｏｌ、収率１００％）。 MS m/z 594(MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 - 2.28 (m, 10 H) 2.86 (m, 1 H)  3.30 (s, br, 3 H) 3.78 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3 H) 4.75 (m, br, 1 H) 4.96 (m, br, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
【０２１１】
実施例１７３
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、メチルエステル
【化１８８】
0005465670.tif 000192
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（４８０ｍｇ、０.８０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液(２.７０ｍＬ）に、カルボニルジイミダゾール（３９３ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで冷却した。プロパン−２−スルホンアミド（３９８ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.３６６ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を次いで６０℃で４時間加熱した。生じた混合物を次いでＨＣｌ溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を橙色の油状物として得た。次いでこの物質を、溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて、プレパラティブＨＰＬＣカラムにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（４９２ｍｇ、０.７０４ｍｍｏｌ、収率８７％）。MS m/z 699 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.86 (m, 1 H) 3.34 (s, br, 3H) 3.67 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H)  4.70 (m, br, 1 H) 4.97 (m, br, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
【０２１２】
実施例１７４
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−
【化１８９】
0005465670.tif 000193
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、メチルエステル（０.３００ｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１.０７ｍＬ）に溶解し、メタノール（１.０７ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、０.９００ｍＬ）を加えた。次いで反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８時間攪拌した。混合物を次いで酢酸エチル（５０.０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した（２×５０ｍｌ）。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２８２ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ、９６％）.MS m/z 685(MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.86 (m, 1 H) 3.34 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H)  4.70 (m, br, 1 H) 4.99 (m, br, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H).
【０２１３】
実施例１７５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９０】
0005465670.tif 000194
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−（７５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（７０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５７ｍＬ、０.４４４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（３８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（６７ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ、収率８１％）。 MS m/z 754 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18 - 1.52 (m, 10 H) 1.75 - 2.25 (m, 6 H) 2.63 - 3.26 (m, 9 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, br, 1 H) 4.98 (m, br, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 (s, br, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.30 (s, br, 1H).
【０２１４】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０２１５】
実施例１７６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１９１】
0005465670.tif 000195
MS m/z 782 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.71 (s, br, 3H), 0.75 (s, br, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 10 H) 1.75 - 2.21 (m, 9 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 - 3.21 (m,  3 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, br, 1 H) 5.02 (d, br, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 (s, br, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.50 (s, br, 1 H).
【０２１６】
実施例１７７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９２】
0005465670.tif 000196
MS m/z 793 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 - 2.20 (m, 20 H) 2.40-2.99 (m, 7 H) 3.22-3.71 (m, 3H) 3.90-4.11 (m, 7 H) 4.63 (m, br, 1 H) 4.98 (m, br, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.23 (m, 1H) 7.52 - 7.73 (m, 3 H) 7.82 (s, br, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２１７】
実施例１７８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９３】
0005465670.tif 000197
MS m/z 795 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.10 - 1.51 (m, 16 H) 1.71 - 2.50 (m, 11 H) 2.59-2.94  (m, 5 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.63 (m, br, 2 H) 4.95 (m, br, 1 H) 6.93 (m, 2 H) 7.13 (m, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 (s, br, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２１８】
実施例１７９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９４】
0005465670.tif 000198
MS m/z 780 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 (m, 1H) 1.21 - 1.52 (m, 13 H) 1.75 - 2.20 (m, 8 H) 2.30 (m, 1H) 2.79~2.98 (m, 3 H) 3.11 (m, 1H) 3.87 (m, 1H) 3.98 (s, br, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.61 (d, br, 1 H) 4.89 (m, br, 1 H) 6.85-6.98 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.70 (m, 2 H) 7.84-8.03 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.45 (s, br, 1H).
【０２１９】
実施例１８０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１９５】
0005465670.tif 000199
MS m/z 798 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 - 1.61 (m, 10 H) 1.75 - 2.52 (m, 10 H) 2.81 - 3.60 (m, 9 H) 3.95 (s, br, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 4.65 (d, br, 1 H) 5.01 (m, br, 1 H) 6.85 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.71 (m, 2 H) 7.79-7.93 (m,2 H) 10.40 (s, br, 1H).
【０２２０】
実施例１８１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９６】
0005465670.tif 000200
MS m/z 767 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.58 (m, 10 H) 1.75 - 2.12 (m, 6 H) 2.20~2.97 (m, 5 H) 3.19-3.79 (m, 7H) 3.95 (s, 3 H) 3.99 (br s, 3 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 4.50 (m, br, 1 H) 4.92 (m, br, 1 H) 6.87-7.01 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.59-7.80 (m, 2 H) 7.91 (br s, 1 H) 10.50 (s, br, 1H).
【０２２１】
実施例１８２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化１９７】
0005465670.tif 000201
MS m/z 793 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.37 (br m, 1H) 0.83 (br m, 1H) 1.14 - 1.70 (m, 11 H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.35-2.70 (m, 4 H) 2.86 (m, 2 H) 3.20-3.79 (m, 4H) 3.90-4.11 (m, 7 H) 4.63 (d, br, 1 H) 4.94 (m, br, 1 H) 6.95-7.10 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H) 7.81 (s, br, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２２２】
実施例１８３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１９８】
0005465670.tif 000202
MS m/z 793 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 (br m, 1H) 1.14 - 1.70 (m, 13 H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.52-3.70 (m, 9 H) 3.89-4.11 (m, 7 H) 4.69 (d, br, 1 H) 5.00 (m, br, 1 H) 6.95-7.15 (m, 3 H) 7.50-7.81 (m, 4 H) 10.20 (s, br, 1H).
【０２２３】
実施例１８４
５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１９９】
0005465670.tif 000203
１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃で、２ＭのＢｕＬｉ（０.５５０ｍＬ、１.１００ｍｍｏｌ）のペンタン溶液を滴下して加えた。次いで反応混合物を−４５℃に加温し、１時間攪拌した。次いでそれを−７８℃まで冷却し、ヨウ素（２７９ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いでそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を褐色の濃油状物として得た。次いでこの物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮した。濃縮物を次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。懸濁液を次いで濾過し、濾液（filtrand）減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固形物として得た（１３７ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ、収率４６.０％）。 MS m/z 281(MH+)、 保持時間: １.１０７分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H).
【０２２４】
実施例１８５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２００】
0005465670.tif 000204
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（５０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）、メチル５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３８.２ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.７９ｍｇ、６.８２μｍｏｌ）を標準マイクロ波管に加えた。容器を次いで密封し、窒素で脱気し、フラッシュした。１，４−ジオキサン（２.０ｍＬ）を加え、生じた混合物を１２０℃のマイクロ波条件下で２時間加熱した。次いでそれを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いた。同種のフラクションを回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固形物として得た（９.１ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率２１.２６％）。 MS m/z 596 (MH+)、 保持時間: ２.８９３分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 - 2.28 (m, 19 H) 2.47 (s, 3 H) 2.77 - 2.93 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.53 - 3.83 (s, br, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, br, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, br, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H).
【０２２５】
実施例１８６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２０１】
0005465670.tif 000205
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（６０１ｍｇ、１.００９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒およびＴＦＡを次いで蒸発させ、褐色の濃油状物を得た（６５０ｍｇ、１.１４４ｍｍｏｌ、収率１１３％）。この粗生成物（１０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（３.５ｍｇ、回収率３５％）。 MS m/z 540(MH+)、保持時間: １.９２５分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 - 1.59 (m, 4 H) 1.68 - 2.24 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 3.11 - 3.50 (m, br, 6 H) 3.90 (s, 3 H) 4.55 - 4.69 (m, br, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, br, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H)。なお残った粗生成物は、さらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
【０２２６】
実施例１８７
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル
【化２０２】
0005465670.tif 000206
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（２２５ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ＣＤＩ（１０１ｍｇ、０.６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１７２ｍｇ、１.２５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１２６ｍＬ、０.８３４ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで反応液をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過した。濾液を蒸発させて、生成物を橙色の油状物として得た。次いでこの物質を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（４６.６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率１６.１２％）。 MS m/z 659(MH+)、 保持時間: ２.１９７分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 - 2.15 (m, 6 H) 2.34 - 2.43 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.12 - 3.75 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 4.63 - 4.74 (m, br, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, br, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
【０２２７】
実施例１８８
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル
【化２０３】
0005465670.tif 000207
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（２２５ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ＣＤＩ（１０１ｍｇ、０.６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、それを次いで室温まで冷却した。プロパン−２−スルホンアミド（１５４ｍｇ、１.２５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１２６ｍＬ、０.８３４ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで反応液をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させて、生成物を橙色の濃油状物として得た。この物質は次いで、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（４２.５ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ、収率１５.８１％）。MS m/z 645(MH+)、 保持時間: ２.１０５分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.66 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, br, 1 H) 4.84 - 4.98 (m, br, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H).
【０２２８】
実施例１８９
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル
【化２０４】
0005465670.tif 000208
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１２０ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＣＤＩ（５４.１ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（８３ｍｇ、０.６６７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０６７ｍＬ、０.４４５ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた混合物を６０℃で終夜加熱した。次いで反応液をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を橙色の濃油状物として得た。次いでこの物質は、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮し表題化合物を橙色の固形物として得た（３１.４ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ、収率２１.８７％）。 MS m/z 646(MH+)、 保持時間: ２.２４５分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 - 2.14 (m, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.24 (s, 3 H) 3.68 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.64 - 4.74 (m, br, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, br, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H).
【０２２９】
実施例１９０
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−
【化２０５】
0005465670.tif 000209
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（４４.２ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.０００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、０.５３７ｍＬ、０.５３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発エステルのわずか〜２５％が加水分解したことを示した。０.５ｍＬのさならるＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を加えた。次いで反応混合物を室温でさらに３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。生じた混合物を次いで酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を粘性のある橙色の油状物として得た。次いでこの物質を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１２.２ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、収率２８.２％）。 MS m/z 645(MH+）、 保持時間: １.８４７分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.08 - 1.53 (m, 4 H) 1.64 - 2.09 (m, 6 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.45 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.42 - 4.62 (m, br, 1 H) 4.96 - 5.18 (m, br, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 11.76 (s, 1 H) 12.37 (s, br, 1 H).
【０２３０】
実施例１９１
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−
【化２０６】
0005465670.tif 000210
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（２９.４ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、０.３６４ｍＬ、０.３６４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、わずか〜４０％のエステルが加水分解したことを示した。０.５ｍＬのさらなるＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を加えた。次いで反応混合物を室温でさらに３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。生成物を次いで酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を橙色の油状物として得た。次いでこの物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（９.５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率３３.０％）。 MS m/z 632(MH+)、 保持時間: １.８５３分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.53 (m, 4 H) 1.58 - 2.07 (m, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 3.02 - 3.16 (s, br, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.41 - 4.61 (m, br,1 H) 4.96 - 5.20 (m, br, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H) 12.35 (s, br, 1 H).
【０２３１】
実施例１９２
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−
【化２０７】
0005465670.tif 000211
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（８０ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（ＴＭＳＯＫ）（３１.８ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）の混合物に、丸底フラスコで、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。生じた混合物を次いで室温で終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、わずか４０％のＳＭが反応したことを示した。さらに２等量のＴＭＳＯＫを加え、攪拌を４８時間継続した。次いで反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）を加えた。黄色の固形物を分離し（８５ｍｇ）、次いでその物質（１０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の固形物として得た（７.６ｍｇ、回収率７６％）。 MS m/z 631(MH+)、 保持時間: １.６４８分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 1.11 - 1.61 (m, 10 H) 1.63 - 2.21 (m, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.83 - 3.97 (m, 4 H) 4.54 - 4.72 (m, br, 1 H) 5.09 - 5.29 (m, br, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H)。なお上記の粗生成物は、さらなる精製をせずに、本発明のカルボキサミド実施例のために用いることができる。
【０２３２】
実施例１９３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−
【化２０８】
0005465670.tif 000212
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（９.５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（９.６６ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。モルホリン（１.９６５ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（８.０ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ、収率７４.４％）。MS m/z 699 (M-H-)、 保持時間: １.９９０分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18 - 1.64 (m, 4 H) 1.73 - 2.26 (m, 9 H) 2.59 - 3.09 (m, 15 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.67 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２３３】
実施例１９４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化２０９】
0005465670.tif 000213
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（９.９６ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。モルホリン（１.３５１ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを回収し、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た、（１０.７ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率９５％）。 MS m/z 712(M-H-)、 保持時間: １.８９５分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.20 - 1.64 (m, 4 H) 1.73 - 2.27 (m, 9 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.56 - 3.14 (m, 9 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.67 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 4.98 - 5.16 (m, br, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２３４】
実施例１９５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２１０】
0005465670.tif 000214
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（２０ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２０.３６ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。モルホリン（４.１４ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた溶液を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（１６.８ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、収率７４.２％）。 MS m/z 698(M-H-)、 保持時間: １.７９８分（ベーシック）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18 - 1.62 (m, 10 H) 1.72 - 2.25 (m, 9 H) 2.53 - 3.23 (m, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.00 - 5.15 (m, br, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.14 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２３５】
実施例１９６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル
【化２１１】
0005465670.tif 000215
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（２０ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２０.３６ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン．２ＨＣｌ（９.４７ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を室温で終夜攪拌した。次いで粗製の反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いて、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物を黄色固形物のＴＦＡ塩として得た（１９.７ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率７１.４％）。MS m/z 737(M-H-)、 保持時間: ２.０４０分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 - 1.67 (m, 14 H) 1.74 - 2.25 (m, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.16 - 3.39 (m, 5 H) 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 4.59 - 4.71 (m, br, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, br, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０２３６】
実施例１９７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［［シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２１２】
0005465670.tif 000216
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（１３ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（１３.２４ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、シス−２，６−ジメチルモルホリン（３.５６ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。粗製の反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。同種のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（１０.１ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、収率６７.３％）。 MS m/z 326(M-H-)、 保持時間: １.９５８分（ベーシック）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.57 - 2.33 (m, 25 H) 2.81 - 3.60 (m, 5 H) 3.77 - 3.99 (m, 8 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 4.57 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 1 H) 6.75 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.50 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０２３７】
実施例１９８
１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２１３】
0005465670.tif 000217
１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２.００ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５.９ｍＬ）およびメタノール（７.９３ｍＬ）溶液に、室温で２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（２３.８ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、表題化合物を白色の固形物として得た（２.１７ｇ、１１.８９ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS m/z 183(MH+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.49 (d, 6H) 2.48 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.42 (m, 1H) 7.86 (s, 1H).
【０２３８】
実施例１９９
５−ヨード−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２１４】
0005465670.tif 000218
１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２.００ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２２.０ｍＬ）に、−７８℃で、２Ｍのブチルリチウム（６.０４ｍＬ、１２.１ｍｍｏｌ）のペンタン溶液を滴下して加えた。次いで反応混合物を−４５℃に加温し、１時間攪拌した。次いでそれを−７８℃まで冷却し、それにヨウ素（３.０６ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、黄褐色の固形物として表題化合物を得た（３.３８ｇ、１１.０ｍｍｏｌ、粗製の収率１００％）。 MS m/z 309 (MH+); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.41 (d, 6H) 2.47 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.77 (m, 1H).
【０２３９】
実施例２００
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２１５】
0005465670.tif 000219
マイクロ波管内で、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１１ｍｇ、０.８３４ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（５８.５ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いでそれを密封し、窒素で脱気し、フラッシュした。１，４−ジオキサン（４.１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６０℃のマイクロ波条件下で１時間加熱した。次いでそれを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（８ｍｌ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが２５％溶媒Ａ／７５％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１０分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（１５６ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ、収率３０％）。MS m/z 624 (MH+); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.59 (m, 16 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.86 (m, 1 H) 3.68 (m, 1 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.69 (br.d, 1 H) 4.97 (br.d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).
【０２４０】
実施例２０１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２１６】
0005465670.tif 000220
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５６ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物をロータリーエバポレーターで除去して、表題化合物を褐色の濃油状物で、粗生成物として得た（１４２ｍｇ、０.８２５０ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS m/z 568(MH+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.59 (m, 7 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 2.87 (m, 1 H) 3.63 (m, 1 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.71 (br.d, 1 H) 4.96 (br.d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
【０２４１】
実施例２０２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２１７】
0005465670.tif 000221
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１１０ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液(０.６４６ｍＬ）に、カルボニルジイミダゾール（９４.０ｍｇ、０.５８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。プロパン−２−スルホンアミド（９５ｍｇ、０.７７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０８８ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、橙色の油状物として粗生成物を得た。次いでそれを溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて、ｐｒｅｐＨＰＬＣカラムにより精製した。フラクションを回収し、ｓｐｅｅｄｖａｃで１６時間濃縮して、黄色の固形物を表題化合物として得た（１１４ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ、収率８７％）。MS m/z 673 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 13 H) 1.70 - 2.20 (m, 6 H) 2.51 (s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 3.59 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.97 (br.d, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.40-7.62 (m, 2 H) 7.78-7.84 (m, 2 H), 9.00 (br s, 1 H).
【０２４２】
実施例２０３
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−
【化２１８】
0005465670.tif 000222
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１１０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（０.２７２ｍＬ）に溶解し、メタノール（０.２７２ｍＬ）を反応液に加え、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、０.６００ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２５.０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１０７ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ、１００％）。MS m/z 659(MH+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.39 (br s, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 13 H) 1.70 - 2.20 (m, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 2.83 (m, 1 H) 3.51 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.72 (br.d, 1 H) 4.98 (br.d, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.41-7.60 (m, 2 H) 7.79-7.83 (m, 2 H), 8.96 (br s, 1 H).
【０２４３】
実施例２０４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２１９】
0005465670.tif 000223
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−（２５ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０.３８ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２４ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（３８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜かけて攪拌した。反応混合物は、溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて、ｐｒｅｐＨＰＬＣカラムにより精製した。フラクションを回収し、ｓｐｅｅｄｖａｃで終夜濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（２４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率８１％）。MS m/z 728 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 - 1.70 (m, 16 H) 1.75 - 2.16 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.60-3.31 (m, 9 H) 3.94 (m, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.56 (br.m, 2 H) 4.93 (br.d, 1 H) 6.79 (br s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.66 (br s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 10.20 (br s, 1 H).
【０２４４】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０２４５】
実施例２０５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２２０】
0005465670.tif 000224
MS m/z 756 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.70-0.91 (br m, 6 H)1.02 - 1.81 (m, 16 H) 1.86 - 2.16 (m, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.85-3.29 (m, 5 H) 3.96 (s, 3 H) 4.12 (br m, 3 H) 4.55 (br.m, 2 H) 4.92 (br.d, 1 H) 6.73 (br s, 1 H) 6.94 (br s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.51-7.72 (m, 2 H) 7.76-7.98 (m, 2 H), 10.50 (br s, 1 H).
【０２４６】
実施例２０６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２２１】
0005465670.tif 000225
MS m/z 741 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.81 (m, 18 H) 1.86 - 2.12 (m, 4 H) 2.21-2.45 (m, 5 H) 2.61-3.05 (m, 6 H) 3.10-3.75 (m, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.61 (br.m, 2 H) 4.90 (br.d, 1 H) 6.86 (br s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 (br m, 1 H) 7.59-7.83 (m, 3 H) 7.93 (br s, 1 H), 10.10 (br s, 1 H).
【０２４７】
実施例２０７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２２２】
0005465670.tif 000226
MS m/z 769 (M-H+)  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.21 (br s, 1 H) 1.02 (br s, 3 H) 1.15-1.60 (m, 17 H) 1.69 - 2.12 (m, 8 H) 2.28 (m, 4 H) 2.69-3.60 (m, 6 H) 3.96 (s, 3 H) 4.08 (br m, 3 H) 4.60 (br.m, 2 H) 4.88 (br.m, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.15 (br m, 1 H) 7.55-7.74 (m, 2 H) 7.78-7.99 (m, 2 H), 10.12 (br s, 1 H).
【０２４８】
実施例２０８
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化２２３】
0005465670.tif 000227
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１.０４４ｇ、１.６１９ｍｍｏｌ）を、あらかじめＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）を混合した溶液に溶解した。反応液は均一であり、それを室温、窒素雰囲気下で２６時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターにより減圧下、浴温度２０℃で濃縮した。反応液を塩酸水（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、連続して塩酸水（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温下で乾燥し、橙色の無定形固形物を得た（１.６８ｇ）。粗生成物を、加熱しながらクロロホルム（約５０ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを加えて、何らかの物質が沈殿を開始したが、攪拌して再び溶解させた（約１０〜１２ｍｌのヘキサン）。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、次いで室温に数時間保った。非常に微細な粒子の黄色沈殿物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、減圧した室温下で乾燥して、精製生成物を鮮黄色の無定形固形物として得た（８１９ｍｇ、４５％）。表題化合物の４.６ｍｇを、ＣＤＣｌ３（２ｍｌ）中に溶解し、一緒に約５滴のＣＤ３ＯＤを添加して、１Ｈ ＮＭＲ取得のために溶解を助けた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D / CD3OD) δ ppm 1.11 - 1.39 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.82 - 2.27 (m, 13 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H).  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.３９分；６１５ m／z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２４９】
実施例２０９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２２４】
0005465670.tif 000228
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０９Ｍ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.１９Ｍ、０.１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を含むストック溶液（９００μＬ）を、窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（３５ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥し、無定形な黄色の膜状物／泡沫状物を得た（６３ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。試料を２つのＨＰＬＣ注入で精製し、生成物フラクションを合わせて（保持時間＝５.５分）、揮発物を減圧下で除去した。試料を減圧した室温下で乾燥して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（４４.４ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.31 (m, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 10 H) 1.80 (s, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 5 H) 2.57 (s, 4 H) 2.74 (s, 9 H) 2.84 - 3.12 (m, 4 H) 3.27 (s, 2 H) 3.32 - 3.72 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.94 (s, 4 H) 4.00 - 4.14 (m, 1 H) 4.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８１分；723 m/z  (MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５０】
実施例２１０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２２５】
0005465670.tif 000229
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０９Ｍ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.１９Ｍ、０.１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を含むストック溶液（９００μＬ）を、窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（３４ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥して、黄色の膜状物として得た（６７ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ。保持時間＝５.０３分。
生成物フラクションを合わせて、揮発物を減圧下で除去し、室温、減圧下で乾燥して、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（２６.２ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 1 H) 1.18 - 1.45 (m, 6 H) 1.48 (d, J=6.71 Hz, 7 H) 1.80 (d, J=8.55 Hz, 3 H) 1.86 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 - 2.99 (m, 20 H) 3.12 - 3.72 (m, 4 H) 3.85 (s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.23 (s, 0.4 H) 4.60 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 6.82 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.88 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.05 (s, 0.6H).  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５４分；725 m/z (MH-)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５１】
実施例２１１
１３−シクロヘキシル−６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２２６】
0005465670.tif 000230
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０８７Ｍ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.１８Ｍ、０.１６８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（９３２μＬ）を、ＤＭＦ溶液中、窒素雰囲気下で１．７５時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０.０３０ｍＬ、０.２４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した（１９時間）。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥し、黄色の膜状物を得た（６５ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ、生成物の保持時間＝１２.８３分。試料を２つの注入（１ｍｌ）で精製し、２回目のランはランタイムを２０分に削り、グラジエントは同じ１５分とした。生成物フラクションを合わせて、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、次いで試料を減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を不透明な黄色の固形物／無定形膜状物として得た（２６.１ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.60 - 0.93 (m, 6 H) 1.16 - 1.29 (m, 2 H) 1.30 - 1.58 (m, 9 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.92 (s, 14 H) 2.05 - 2.27 (m, 3 H) 2.88 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.31 (m, 2 H) 3.46 (br.s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 4.60 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.83 (br. s, 1 H) 6.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.49 - 7.80 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 10.12 (br.s, 0.2 H) 10.47 (br.s, 0.6 H).  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.９０分；712 m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５２】
実施例２１２
１３−シクロヘキシル−６−（４−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２２７】
0005465670.tif 000231
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０８７Ｍ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.１８Ｍ、０.１６８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（９３２μＬ）を、ＤＭＦ溶液中、窒素雰囲気下で１．７５時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４１.８ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるジメチルアミン塩酸塩（１７.５ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した（１９時間）。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥して、黄色の泡沫状物／無定形固形物／膜状物として得た（５７ｍｇ）。
試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速は２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間で、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ、生成物の保持時間＝１２.０５分。試料を２つの注入（１ｍｌ）で精製した。生成物フラクションを合わせて、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、次いで試料を減圧した室温下で乾燥して、無定形な黄色の固形物として得た（３７.６ｍｇ、６８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 1 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.49 (br.s, 7 H) 1.79 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.91 - 2.17 (m, 7 H) 2.32 (br.s, 9 H) 2.45 (br.s, 3 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.50 (br.s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.60 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.99 (br.s,1 H).  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７４分；642 m/z (MH-)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５３】
実施例２１３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２２８】
0005465670.tif 000232
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０９Ｍ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.１９Ｍ、０.１７１ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（９００μＬ）、のＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０.３３６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬である（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（３０ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥して得た（７０ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ。
生成物の保持時間は５.５６分であり,揮発物／溶媒を減圧下で除去した。最初のＰｒｅｐＨＰＬＣのＨＰＬＣ分析は以下を用いて精製：％Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６.８の水／アセトニトリル溶液（９５％／５％）、％Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６.８の水／アセトニトリル溶液（５％／９５％）、溶媒系は試料中に不純物を示した。試料をさらに,ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料を、０.５ｍｌＤＭＦ／１.５ｍｌアセトニトリル中に溶解し、Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が４０ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２０分間でランタイムが３０分間で、用いたのは％Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６.８の水／アセトニトリル溶液（９５％／５％）、％Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６.８の水／アセトニトリル溶液（５％／９５％）溶媒系。生成物溶離時間は９.７分〜１１.７分であった。生成物フラクションを合わせて、揮発物を除去し、減圧下で乾燥した。表題化合物のトリフルオロ酢酸塩は、精製生成物をジクロロメタン中に溶解し、１０μＬのトリフルオロ酢酸を加え、次いで揮発物を減圧下で除去することにより作った。減圧した室温下で乾燥して、表題化合物のトリフルオロ酢酸を黄色の無定形固形物として得た（２３.６ｍｇ、３５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 (dd, J=11.14, 6.87 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.89 - 2.13 (m, 4 H) 2.28 - 2.73 (m, 15 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 3.25 (s, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.76 - 3.92 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.01 - 4.12 (m, 1 H) 4.63 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７３分；７２３ m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５４】
実施例２１４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、６−［４−［［［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２２９】
0005465670.tif 000233
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５２.１ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.９ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（５６.２ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるＮ，Ｎ，Ｎ’−トリイソプロピルエチレンジアミン（５５ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥して、黄色のガラス／膜状物として得た（８４ｍｇ）。
試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ。生成物の保持時間＝６分。生成物フラクションを合わせて、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、次いで試料を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物として得た（３６.０ｍｇ、４７％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.18 - 1.43 (m, 15 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 8 H) 1.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.87 - 2.12 (m, 4 H) 2.62 (s, 14 H) 2.80 - 2.90 (m, 1 H) 3.12 (s, 2 H) 3.24 - 3.70 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H).  
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８０分；783 m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５５】
実施例２１５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［［（２−メトキシフェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２３０】
0005465670.tif 000234
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８１１μＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（５１.５ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下で１．３時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるＮ−（２−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩（３６ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温で乾燥して、黄色の膜状物として得た（７５ｍｇ）。
試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速は２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間で、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ、生成物の保持時間＝１４.７分。揮発物を、生成物フラクションから減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去し、次いで試料を減圧した室温下で乾燥して、無定形な黄色の固形物として得た（４５.４ｍｇ、７２％）。プロトンＮＭＲは、回転異性体の特性を示した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.34 - 1.03 (m, 6.3 H) 1.04 - 1.32 (m, 3.4 H) 1.29 - 1.66 (m, 7.6 H) 1.78 (d, 2.2 H) 1.90 - 2.24 (m, 4.3 H) 2.52 (s, 3.6 H) 2.87 (s, 1.1 H) 3.36 - 3.71 (m, 2.1 H) 3.71 - 3.88 (m, 5.5 H) 3.92 (s, 3.4 H) 4.00-4.06 (m, 0.8 H) 4.13 - 4.39 (m, 1.1 H) 4.63 (d, J=12.21 Hz, 1.0 H) 5.08 (d, J=14.04 Hz, 0.9 H) 6.54 - 6.83 (m, 2.5 H) 6.86 - 6.99 (m, 2.6 H) 7.02 - 7.20 (m, 2.1 H) 7.34 - 7.71 (m, 3.1 H) 7.74 - 7.99 (m, 2.0 H) 9.39 (br.s, 0.4 H) 9.85 (br.s, 0.5 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.９９分；776 m/z (MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が２分、分析時間が５分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５６】
実施例２１６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２３１】
0005465670.tif 000235
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８１１μＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（５１.５ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４３.２ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるＮ−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル）メチル）プロパン−２−アミン（４７.３ｍｇ、０.２８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）中に溶解したものを反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。
反応液をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。
反応液を アセトニトリルで２ｍｌの体積に希釈し、反応液をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１１.４５分。生成物フラクションを合わせて、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、次いで試料を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物／膜状物として得た（４７.８ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 - 1.24 (m, 5 H) 1.27 (t, J=7.48 Hz, 4 H) 1.38 (d, J=5.49 Hz, 8 H) 1.56 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 3 H) 2.55 - 2.82 (m, 4 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 4.15 - 4.80 (m, 4 H) 5.22 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.31 (br.s, 1 H) 9.62 (br.s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７５分；766 m/z  (MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５７】
実施例２１７
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル
【化２３２】
0005465670.tif 000236
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（６５３ｍｇ、１.２１０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（１.３０８ｇ、８.０７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。冷却器を備えたフラスコを窒素雰囲気下に置き、反応液を室温で１時間攪拌し、次いで５０分間還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、シクロブタンスルホンアミド（８２５ｍｇ、６.１０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.３８３ｍｌ、２.５４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を終夜７０℃の窒素雰囲気下で加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、主にイミダゾリドであるが、わずかな量の生成物があることを示したので、シクロブチルスルホンアミド（７００ｍｇ、５.１７ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０.３８３ｍｌ、２.５４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で３．５時間加熱還流し、ＬＣＭＳで進行を再び確認した。さらなるシクロブチルスルホンアミド（３５７ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.３８３ｍｌ、２.５４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を３．２５時間、加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチル、塩酸水（１.０Ｎ）で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、連続して塩酸水（１．０Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０.１Ｍ）で、再び塩酸水（１.０Ｎ）で、最後に食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色の固形物として得た（９４９ｍｇ）。粗生成物をシリカゲル（２.６ｇ）に吸着させ、２％メタノールのジクロロメタン溶液を用いてスラリー充填されたシリカゲル（２８.７ｇ）でクロマトグラフし、２％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶離した。純粋な生成物フラクションを合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（４６５ｍｇ、５９％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 (br.s, 4 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.87 - 2.14 (m, 6 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.25 (br.s, 2 H) 4.53 - 4.63 (m, 1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７８分；655 m/z  (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、 グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５８】
実施例２１８
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化２３３】
0005465670.tif 000237
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（４６３ｍｇ、０.７０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６.８ｍＬ）中に溶解し、次いで加熱しながらメタノール（６.８ｍＬ）を用いて希釈し、混合物を室温まで冷却した。反応液の懸濁液のＴＨＦ／メタノール溶液中に、１.０Ｎの水酸化ナトリウム水（６.８ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム溶液の添加後、反応液が清澄な均一溶液となった。反応液を室温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応液を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて、室温の浴（２０℃）で濃縮した。反応液を２００ｍｌの酢酸エチルおよび塩酸水（１.０Ｎ）で分液処理した。水相を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を合わせて、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を濾液から減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（４５７ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.83 (br.s, 1 H) 1.11 - 1.29 (m, 3 H) 1.30 - 1.60 (m, 4 H) 1.74 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 1.87 (br.s, 1 H) 1.94 - 2.07 (m, 5 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.50 - 2.60 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.67 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.４２分；627m/z  (MH-)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は４ ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２５９】
（アミドカップリングのための一般的な手順）
実施例２５９
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−
【化２３４】
0005465670.tif 000238
２ドラムバイアル中に、あらかじめ１.２５時間、室温で混合しておいた、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.６３９ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.６３９ｍＬ、０.１３８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（６３９μｌ）を入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（０.２３９ｍＬ、０.３５８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（２３９μｌ）を加え、次いでアミン試薬（０.１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリルを用いて２ｍｌ（または４ｍｌ）に希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間（または２５分）、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物フラクションからの揮発物を加熱しながら、ｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて、終夜、減圧下で除去した。
【０２６０】
実施例２２０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２３５】
0005465670.tif 000239
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1 H) 1.31 - 1.56 (m, 4 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.88 - 2.15 (m, 7 H) 2.37 (s, 4 H) 2.54 (s, 4 H) 2.67 (d, J=9.16 Hz, 4 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.05 - 3.64 (m, 5 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.54 - 4.69 (m, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 6.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.17 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５５分；735m/z  (MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６１】
実施例２２１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２３６】
0005465670.tif 000240
一般的なアミドカップリングに関する手順を参照。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリルで２ｍｌに希釈して可溶化し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが９０％溶媒Ａ／１０％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝８.３分.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) d ppm 0.99 - 1.32 (m, 7 H) 1.32 - 1.66 (m, 3 H) 1.80 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 6 H) 2.35 (s, 2 H) 2.54 (s, 2 H) 2.66 (s, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.02 - 3.71 (m, 10 H) 3.80 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.08 (s, 1 H) 4.49 - 4.67 (m, 2 H) 4.92 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.４９分；737 m/z  (MH-）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６２】
実施例２２２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２３７】
0005465670.tif 000241
一般的なアミドカップリングに関する手順を参照。試料をアセトニトリルで４ｍｌに希釈した。試料をアセトニトリル中で完全に可溶化するために、２ｍｌより多くの体積が必要であり、それは先のラン試料（run samples）よりも溶解度が低いことを示す。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリルで４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。精製を２つの注入（２ｍｌ）で行った。生成物の保持時間は１３.９分。生成物フラクションからの揮発物を減圧下で、加熱しながらｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて終夜かけて除去した。単離した表題化合物の重量は３８．６ｍｇ。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 1 H) 1.21 (m, 2 H) 1.31 - 1.57 (m, 6 H) 1.77 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 1.89 - 2.14 (m, 6 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.30 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 2.57 - 2.79 (m, 2 H) 2.86 (t, J=10.53 Hz, 1 H) 2.94 - 3.41 (m, 9 H) 3.51 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.86 (s, 1 H) 3.93 (s, 5 H) 4.51 - 4.68 (m, 2 H) 4.83 - 5.06 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.66 - 7.81 (m, 2 H) 7.90 (t, J=9.16 Hz, 1 H) 10.19 (s, 0.2 H) 10.44 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６２分； 736m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６３】
実施例２２３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２３８】
0005465670.tif 000242
一般的なアミドカップリングに関する手順を参照。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝１３.５分。生成物フラクションからの揮発物を加熱しながら、ｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて、終夜、減圧下で除去した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.68 (br.s, 3 H) 0.78 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H) 1.12 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.50 (m, 3 H) 1.79 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.90 - 2.01 (m, 3 H) 2.01 - 2.16 (m, 5 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.28 - 2.36 (m, 1 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.60 - 2.82 (m, 3 H) 2.83 - 3.11 (m, 5 H) 3.12 - 3.31 (m, 2 H) 3.42 (s, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.51 - 4.70 (m, 2 H) 4.90 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 6.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=24.57, 8.39 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.03 (s, 0.3 H) 10.42 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８５分；724m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は４ ｍｌ／分 、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が２分、分析時間が５分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６４】
実施例２２４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２３９】
0005465670.tif 000243
あらかじめ１.２５時間室温で混合しておいた、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.６３９ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.６３９ｍＬ、０.１３８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（６３９μｌ）を、２ドラムバイアル中に入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（０.２３９ｍＬ、０.３５８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（２３９μｌ）を加え、次いでアミン試薬の３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（３８.０ｍｇ、０.２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で攪拌した。反応混合物の分析で、ＬＣＭＳは微量の生成物の存在を示した。反応液を室温で３日間キャップしたままにし、次いでＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）。反応液をキャップし、室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を室温でさらに２日間（週末）攪拌した。
試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間はスプリット・ピークとして、１０.７２分および１１.０３分で観察された。生成物フラクションからの揮発物を加熱しながら、ｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて、終夜、減圧下で除去した。
各生成物フラクションの１Ｈ ＮＭＲ分析により同一のＮＭＲスペクトルを得た。生成物フラクションを合わせて、バイアル中に入れ、減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（３４.５ｍｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.27 (m, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, J=8.85 Hz, 2 H) 1.92 - 2.15 (m, 6 H) 2.31 (s, 1 H) 2.38 (s, 1 H) 2.55 - 2.77 (m, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.25 (s, 1 H) 3.33 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 3.42 (s, 2 H) 3.55 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.62 - 3.80 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.23 (s, 3 H) 4.53 - 4.66 (m, 2 H) 4.93 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５０分；738 m/z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６５】
実施例２２５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４０】
0005465670.tif 000244
Iあらかじめ１.２５時間室温で混合しておいた、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０.０９１Ｍ）（０.７８７ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０.２１３Ｍ）（０.７８７ｍＬ、０.１６８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液（７８７μｌ）を、２ドラムバイアル中に入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（４８.０ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミン試薬を加え、次いでこの場合はアミン試薬である（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（３０.４ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液をアセトニトリルで希釈し、逆相ＰｒｅｐＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (m, 1 H) 1.31 - 1.54 (m, 3 H) 1.79 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.90 - 2.20 (m, 7 H) 2.23 - 2.55 (m, 3 H) 2.58 - 2.82 (m, 4 H) 2.82 - 3.13 (m, 6 H) 3.11 - 3.49 (m, 5 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.51 - 4.67 (m, 2 H) 4.78 - 4.96 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.90 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 10.09 (s, 0.3 H) 10.41 (s, 0.6 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６２分；740 m/z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が２分、分析時間が５分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６６】
以下の実施例は類似の方法で製造することができる。
【０２６７】
実施例２２６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２４１】
0005465670.tif 000245
ＨＰＬＣ方法:試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応混合物をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は５.７１分。生成物フラクションからの揮発物を、ｓｐｅｅｄ ｖａｃを中くらいの温度設定で用いて減圧下で除去した。この試料のプロトンＮＭＲは、回転異性体の特徴を示した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.49 (s, 0.3 H) 0.96 - 1.29 (m, 2.2 H) 1.30 - 1.59 (m, 3.3 H) 1.79 (d, J=11.60 Hz, 1.8 H) 1.86 - 2.17 (m, 3.8 H) 2.19 - 2.46 (m, 2.1 H) 2.49 - 3.74 (m, 6.4 H) 3.76 - 4.21 (m, 5.1 H) 4.24 - 4.39 (m, 0.8 H) 4.43 - 4.70 (m, 1.4 H) 4.73 - 5.07 (m, 1.0 H) 5.23 (s, 0.1 H) 6.73 (d, J=29.30 Hz, 0.4 H) 6.88 - 7.00 (m, 0.8 H) 7.04-7.13 (m, 0.7 H) 7.44 - 7.60 (m, 0.9 H) 7.58 - 7.96 (m, 2.0 H) 8.19 (s, 0.1 H) 10.43 (d, J=81.79 Hz, 0.4 H) 11.20 (d, J=87.28 Hz, 0.5 H) 12.46 (s, 0.6 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６０分；737 m/z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６８】
実施例２２７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２４２】
0005465670.tif 000246
ＨＰＬＣ方法:試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルと微量のメタノールを用いて４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は５.３７分。化合物を２つの注入（２ｍｌ）として精製した。プロトンＮＭＲスペクトル中のピークは一般にブロード、分子中で制限された回転の特徴。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.59 (m, 5 H) 1.79 (s, 3 H) 1.89 - 2.18 (m, 7 H) 2.36 (s, 2 H) 2.48 - 2.76 (m, 8 H) 2.88 (s, 1 H) 3.51 (s, 1 H) 3.60 - 3.91 (m, 7 H) 3.93 (s, 3 H) 4.24 (s, 0.6 H) 4.47 - 4.68 (m, 2 H) 4.84 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.84 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５６分；739m/z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２６９】
実施例２２８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４３】
0005465670.tif 000247
ＨＰＬＣ方法:試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応混合物をアセトニトリルで４ｍＬに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。化合物を２つの注入（２ｍｌ）として精製した。生成物フラクションからの揮発物を減圧下で、加熱しながらｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて終夜かけて除去した。ジクロロメタンを用いて生成物フラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（３５.４ｍｇ、７１％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.22 (m, 1 H) 1.33 - 1.55 (m, 3 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.91 - 2.21 (m, 7 H) 2.37 (d, J=29.60 Hz, 3 H) 2.56 - 2.79 (m, 4 H) 2.78 - 2.96 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.53 - 4.65 (m, 2 H) 4.89 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
74814-024-aのＬＣＭＳ:ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６１分；696 m/z （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７０】
実施例２２９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２４４】
0005465670.tif 000248
ＨＰＬＣ方法:試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルおよび微量のメタノールで４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間で、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝５.７２分。化合物を２つの注入（２ｍｌ）として精製した。揮発物を、中くらいの温度設定でｓｐｅｅｄ−ｖａｃを終夜用いて、生成物フラクションから減圧下で 除去した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.24 (s, 1 H) 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.31 - 1.45 (m, 2 H) 1.58 (none, 2 H) 1.78 (s, 4 H) 1.88 - 2.24 (m, 9 H) 2.34 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.74 - 3.18 (m, 3 H) 3.18 - 3.87 (m, 9 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 3.96 - 4.35 (m, 3 H) 4.45 - 4.68 (m, 2 H) 4.76 - 5.00 (m, 1 H) 6.80 - 6.95 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 - 7.68 (m, 3 H) 7.68 - 7.81 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 12.54 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６１分；７３５ m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７１】
実施例２３０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（１−メチルエチル）［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４５】
0005465670.tif 000249
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５１.１ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８２９μｌ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（６６.３ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、１．２時間室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４１.５ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬であるイソプロピル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン（３６μｌ、０.２５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で１７時間攪拌した。アミン試薬の密度は１ｇ／ｃｃと推定されることに注意し、重要な点は正確な化学量論であることではなく、過剰なアミンが存在することである。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍｌ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１３.３分。生成物 フラクションを取り、揮発物を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去した。表題化合物をを無定形な黄色の固形物として得た（４７.４ｍｇ、７７％）。プロトンＮＭＲスペクトルは、制限された回転（ブロードおよび回転異性体のピーク）の特徴を示す。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) d ppm 0.61 (s, 1.6 H) 0.80 - 1.11 (m, 5.1 H) 1.23 (s, 2.7 H) 1.31 - 1.57 (m, 10.7 H) 1.76 (s, 4.0 H) 1.87 - 2.13 (m, 5.9 H) 2.20 (s, 2.4 H) 2.38 - 2.75 (m, 0.7 H) 2.78 - 2.92 (m, 1.2 H) 3.06-3.25 (m, 1.3 H) 3.37 - 3.82 (m, 6.9 H) 3.91 (s, 3.9 H) 3.97 - 4.27 (m, 2.0 H) 4.56 (d, J=12.82 Hz, 0.9 H) 4.93 - 5.23 (m, 0.9 H) 6.87 (s, 1.0 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (d, J=7.93 Hz, 1.0 H) 7.51 (d, J=7.93 Hz, 1.1 H) 7.57 (s, 2.2 H) 7.81 - 8.01 (m, 2.1 H) 9.48 - 9.81 (m, 0.6 H) 9.98 (s, 0.5 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７６分；740 m/z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７２】
実施例２３１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４６】
0005465670.tif 000250
２ドラムバイアル中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５０.８ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８２４μＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（７２.２ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下で１時間、室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（４１.８ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで攪拌し、次いでアミン試薬である８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３０.６ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜攪拌した。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液を酢酸水で酸性化し、次いでアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、０.４５μＭシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２０分間でランタイムが２５分間で、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物を単一フラクションとして、１３.９９〜１４.７０分で回収した。生成物フラクションからの揮発物を、中くらいの温度設定でｓｐｅｅｄ ｖａｃを用いて減圧下で除去した。表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（４６.０ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.26 - 1.05 (m, 1.2 H) 1.14 - 1.32 (m, 1.9 H) 1.33 - 1.45 (m, 2.3 H) 1.49 (dd, J=14.04, 6.71 Hz, 7.1 H) 1.53 - 1.72 (m, 3.4 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 2.2 H) 1.97 (d, J=10.99 Hz, 1.2 H) 2.02 - 2.15 (m, 3.1 H) 2.27 (d, J=11.29 Hz, 0.7 H) 2.86 (t, J=11.60 Hz, 1.6 H) 3.02 (d, J=8.85 Hz, 1.5 H) 3.16 (s, 3.9 H) 3.32 (d, J=11.60 Hz, 1.1 H) 3.73 - 3.87 (m, 2.1 H) 3.90 (s, 2.8 H) 3.92 - 3.97 (m, 3.4 H) 4.00 - 4.11 (m, 1.4 H) 4.59 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.86 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 5.04 (s, 0.3 H) 6.86 (s, 1.0 H) 6.95 (s, 1.0 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1.2 H) 7.57 - 7.77 (m, 2.7 H) 7.80 - 8.02 (m, 1.3 H) 9.74 (s, 0.2 H) 10.11 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６１分；710 m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７３】
実施例２３２
１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
【化２４７】
0005465670.tif 000251
５０ｍｌの 丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（５３８ｍｇ、０.８７９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物は、ＴＦＡの添加により、より暗い赤色に変化した。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で２．２５時間攪拌した。揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去して、油状の赤い残渣をジクロロメタン／ベンゼン中に溶解し、揮発物を減圧下、ロータリーエバポレーターで除去した。生じた赤色の油状物を取り、酢酸エチル中に溶解し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、連続的に、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、赤橙色の油状物を得て、それをベンゼン中に溶解し、揮発物を減圧下で除去し、表題化合物を赤橙色の泡沫状物で得た（５１９ｍｇ）。化合物をさらなる精製をせずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８６分；555 m/z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７４】
実施例２３３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２４８】
0005465670.tif 000252
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−（１０１ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（７２６μＬ）およびジオキサン（１８１μＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５９μＬ、０.４２３ｍｍｏｌ）を、続いてヒドラジン試薬であるｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２３.６ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、マイクロ波中、１６０℃で４５分間加熱した。反応液をロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、黄色の無定形固形物を得た（９１ｍｇ）。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ混合物中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２０分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。上記の異性体の主な生成物の保持時間は１８.５４分。マイナー領域の異性体のアルキル化ピラゾールを２０.５４分の保持時間で回収した。揮発物を生成物フラクションから減圧下で除去し、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た（２９.８ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.18 - 1.56 (m, 8 H) 1.63 (d, 1 H) 1.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.22 (m, 5 H) 2.89 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.84 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間２.２０分；５８０ m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７５】
実施例２３４
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−、エチルエステル
【化２４９】
0005465670.tif 000253
２ドラムバイアルで、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１３９ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２.４ｍｌ）中に溶解し、プロパン−２−スルホンアミド（９８ｍｇ、０.７９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０.７３７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＥＤＣ（７０.３ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣによりモニターし、次いで窒素雰囲気下の室温で２４時間継続して攪拌した。続くＨＰＬＣ分析は、最後の２４時間における、反応組成物の識別可能な変化を示さなかった。揮発物をロータリーエバポレーターで反応液から減圧下で除去し、反応液残渣を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、ＮａＨ２ＰＯ４水（０.１Ｍ）および塩酸水（１.０Ｎ）、次いで食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を減圧した室温で乾燥して、生成物を無定形な黄色の固形物として得た（１６５ｍｇ）。生成物をさらなる精製を全くせずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間２.０３分； ６８５m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７６】
実施例２３５
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−
【化２５０】
0005465670.tif 000254
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−、エチルエステル（１６４ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３.００ｍＬ）を、次いで水酸化ナトリウム水（１.０Ｎ、３.００ｍＬ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で２５時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターにより減圧下で熱せずに濃縮し、次いで酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。酢酸エチルを塩酸水（１Ｎ）で洗浄し、水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去した。生成物を減圧した室温で乾燥して、黄色の無定形固形物として得た（１５８.４ｍｇ）。生成物をさらなる精製を全くせずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５４分； 657 m/z  (MH-)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７７】
実施例２３６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２５１】
0005465670.tif 000255
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−（６０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９１１μＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（８１.５ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１．２５時間攪拌した。ＤＭＡＰ（４５.９ｍｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３４μＬ、０.２７５ｍｍｏｌ）。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴の酢酸水で２ｍｌに希釈し、次いで Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２０分間でランタイムが３０分間、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１８.５分。生成物フラクションを合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。試料を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形膜状物として得た（３２.５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲの結果は、ピークの広がり（broadening）および分裂（splitting）で制限された回転の特徴を示した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.66 (d, J=6.10 Hz, 2.4 H) 0.71 (d, J=6.10 Hz, 2.3 H) 0.78 (dd, J=11.29, 6.10 Hz, 1.8 H) 1.10 (s, 1.2 H) 1.25 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 3.0 H) 1.35 - 1.44 (m, 2.5 H) 1.46 (t, J=7.02 Hz, 4.7 H) 1.54 (d, J=6.71 Hz, 3.7 H) 1.67 (s, 0.6 H) 1.71 (s, 6.8 H) 1.72 - 1.75 (m, 2.7 H) 1.79 (d, J=11.90 Hz, 2.5 H) 1.83 - 1.92 (m, 1.0 H) 1.98 (d, J=12.51 Hz, 2.2 H) 2.02 - 2.21 (m, 7.9 H) 2.21 - 2.30 (m, 1.4 H) 2.80 - 2.95 (m, 2.3 H) 3.04 (d, J=42.42 Hz, 0.6 H) 3.23 (d, J=13.73 Hz, 0.3 H) 3.34 (d, J=12.82 Hz, 0.8 H) 3.92 (d, J=4.88 Hz, 0.5 H) 3.95 (s, 3.0 H) 4.04 - 4.13 (m, 1.1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1.0 H) 4.79 (d, J=14.65 Hz, 0.3 H) 4.86 (d, J=15.26 Hz, 0.7 H) 6.78 (s, 0.8 H) 6.85 (s, 0.3 H) 6.87 (d, J=2.75 Hz, 0.8 H) 6.91 (s, 0.3 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.55 - 7.60 (m, 0.9 H) 7.60 - 7.64 (m, 2.3 H) 7.64 - 7.68 (m, 1.0 H) 7.83 - 7.95 (m, 1.3 H) 10.32 (s, 0.3 H) 10.60 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間２.１０分；754m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７８】
実施例２３７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２５２】
0005465670.tif 000256
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−（４８.８ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７４１μＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（６５.３ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌した。ＤＭＡＰ（５３.８ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ）を、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン二塩酸塩（３４.５ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間攪拌した。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液を数滴の酢酸水で酸性化し、アセトニトリルで２ｍｌに希釈し、次いでＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２０分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物を、８.１４分〜９.４５分で回収した。揮発物を合わせた生成物フラクションから減圧下で除去し、最終的に表題化合物を黄色の無定形膜状物として得た（１１.１ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.93 - 1.34 (m, 9.7 H) 1.37 - 1.52 (m, 9.5 H) 1.56 - 1.68 (m, 1.6 H) 1.68 - 1.83 (m, 9.2 H) 1.87 - 2.20 (m, 5.4 H) 2.28 - 2.52 (m, 2.0 H) 2.55 - 3.01 (m, 9.4 H) 3.19 (d, J=40.59 Hz, 0.8 H) 3.63 (d, J=134.28 Hz, 2.4 H) 3.83 - 4.04 (m, 4.0 H) 4.54 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.76 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 6.72 - 6.97 (m, 2.0 H) 7.08 (d, J=7.32 Hz, 1.0 H) 7.36 - 7.76 (m, 3.4 H) 7.88 (s, 1.2 H) 10.86 (s, 0.5 H) 11.26 (s, 0.4 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８１分；767 m/z (MH-）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２７９】
実施例２３８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２５３】
0005465670.tif 000257
丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（３.１３ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）をトルエン（５６ｍＬ）中に溶解し、シス−２，６−ジメチルモルホリン（２.６ｍＬ、２０.９９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、９時間、加熱還流した。反応液を酢酸エチルおよびクエン酸水（１.０Ｍ）で分液処理した。有機層を連続して、クエン酸水（１.０Ｍ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０.１Ｍ）、および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を橙色−琥珀色の泡沫状物として得た（３.０１ｇ）。粗生成物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル（８.２ｇ）に吸着させた。粗生成物を、５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液中でスラリー充填されたシリカゲル（９０ｇ）にクロマトグラフし、５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜１０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離した。純粋な生成物フラクションを合わせて、溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去して、黄色の無定形固形物を得て、それをさらに、減圧した室温で乾燥して、表題化合物を得た（１.２８ｇ）。より純粋さに欠けるフラクションから、生成物をさらに得た（０.４８ｇ）。ＬＣＭＳ分析は、目的生成物に関して、等価質量の２つのピークを示した。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによる２つのピークの解像は、以下の条件下で行い、単離後に分析した場合に相互変換する（inter−convert）ピークを得た：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システム。試料の７６８１６−０３５−a（６３ｍｇ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ混合物（２:１、２ｍｌ）中に溶解し、Ｐｈｅｎｏｎｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０μ カラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速は４０ｍＬ／分、グラジエントが６０％溶媒Ａ／４０％ 溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、％Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム（９５:５ 水／アセトニトリル）、％Ｂ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム（５:９５水／アセトニトリル）溶媒系。２つのピークを、試料から単離した：最初のピークは、保持時間＝１６.３分。両方の試料は、単離後、同一のＨＰＬＣスペクトルを示し、相互変換を示した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.89 (s, 2.0 H) 1.01 (s, 3.3 H) 1.19 (d, J=26.25 Hz, 3.5 H) 1.30 - 1.47 (m, 4.5 H) 1.55 (s, 4.2 H) 1.60 (s, 3.6 H) 1.63 (s, 9.0 H) 1.76 (d, J=8.24 Hz, 3.1 H) 1.93 (d, J=9.46 Hz, 1.9 H) 1.98 - 2.15 (m, 4.2 H) 2.23 (s, 1.2 H) 2.39 (s, 0.4 H) 2.56 - 2.72 (m, 1.6 H) 2.74 - 2.86 (m, 1.6 H) 2.91 (s, 0.8 H) 3.47 - 3.65 (m, 2.8 H) 3.74 - 3.85 (m, 1.6 H) 3.90 (s, 1.4 H) 3.91 (s, 3.1 H) 3.93 - 4.04 (m, 1.8 H) 4.19 (d, J=12.82 Hz, 0.5 H) 4.26 (d, J=14.65 Hz,0.5 H) 4.39 (s, 0.5 H) 4.47 (d, J=11.29 Hz, 0.4 H) 5.18 (s, 0.3 H) 5.71 - 5.92 (m, 1.1 H) 7.01 (d, J=2.75 Hz, 0.4 H) 7.03 - 7.06 (m, 1.4 H) 7.11 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.47 - 7.51 (m, 0.9 H) 7.52 (s, 0.5 H) 7.57 (s, 0.4 H) 7.65 (d, J=1.53 Hz, 0.2 H) 7.68 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1.2 H) 7.80 (s, 0.6 H) 7.80 - 7.82 (m, 0.7 H) 7.84 (s, 0.2 H) 7.91 (s, 0.4 H) 8.04 (s, 0.5 H) 8.19 (s, 0.3 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1.0 H) 15.15 (d, J=23.80 Hz, 0.4 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、４.２１分（８８％）； ６２５m／z  （MH−）および ５.２３分（１２％）； ６２５m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が２分、分析時間が７分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２８０】
実施例２３９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２５４】
0005465670.tif 000258
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中に溶解した。反応液に冷却器を取り付け、窒素雰囲気下に置いた。反応液を３時間加熱還流し、冷却し、次いで揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、次いで減圧した室温下で乾燥して、生成物を無定形な橙色の固形物として得た（５１７ｍｇ、８６％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間４.６０分；６８２ m／z  （MH+）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は４ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が２分、分析時間が７分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。中間体はさらなる精製をせずに用いた。
【０２８１】
実施例２４０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−
【化２５５】
0005465670.tif 000259
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルを１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、２．５時間攪拌した。揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて反応液から減圧下で除去し赤色の油状物を得た。生成物をベンゼン／ジクロロメタン中に溶解し、揮発物を再び減圧下で除去して、赤色の泡沫状物を得た。生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、琥珀橙色の泡沫状物を得た。生成物を減圧した室温で乾燥して、無定形な琥珀橙色の固形物を得た（３８８ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間２.８３分；６２４ m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は４ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が２分、分析時間が７分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２８２】
実施例２４１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２５６】
0005465670.tif 000260
２５ｍｌの丸底フラスコ中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−（３８５ｍｇ、０.６１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６.２ｍＬ）中に溶解し、プロパン−２−スルホンアミド（２３３ｍｇ、１.８９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１.８８０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＥＤＣ（１７７ｍｇ、０.９２４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水相を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、連続的に塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去して、無定形な橙色の固形物／泡沫状物を得て、それを減圧下で乾燥し、粗生成物を得た（４１５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間３.００分；７２９m／z  （MH−）。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が５分、保持時間が２分、分析時間が７分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。粗生成物をさらなる精製を全くせずに、その後のピラゾール合成で用いた。
【０２８３】
実施例２４２
【化２５７】
0005465670.tif 000261
以下に記載されている一般的な方法を用いて、続くアナログを製造することができる。
【０２８４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、 １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−（１００ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）の、エタノール（５４７μＬ）およびジオキサン（１３７μＬ）溶液。ヒドラジン試薬（０.１４６ｍｍｏｌ）続いてＴＥＡ（５８.２μＬ、０.４１７ｍｍｏｌ）を、０.５〜２ｍＬのマイクロ波反応容器で、反応液に加えた。容器を窒素雰囲気下でキャップし、１６０℃で４５分間加熱した。反応液をＤＭＦ／アセトニトリル中で希釈し、生成物化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８５】
実施例２４３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２５８】
0005465670.tif 000262
この化合物を、グラジエント方法Ｂｉｎ＃１６．Ｄｉｏｎｅｘ ＡＰＳ−３０００を用いて、下記の器具で、逆相ＨＰＬＣを用いて単離した：Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ ６.７０ ｓｐ１ ＬＣソフトウェア；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ＭＳ ソフトウェア；Ｄｉｏｎｅｘ Ｐ６８０ バイナリーポンプ（分析用）；Ｄｉｏｎｅｘ ＰＰ１５０ バイナリーポンプ ｐｒｅｐ；Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ３４０Ｕ ＵＶ分光器；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ １０００ ＥＬＳ検出器；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇｅｎ ＭＳＱ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ Ｐｌｕｓ質量分析計。ＬＣ条件：カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９×２００ｍｍ ５μｍ Ｃ１８；ガードカラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９×１０ｍｍ ５μｍ Ｃ１８；移動相；Ａ＝水、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ；Ｂ＝ＣＡＮ。ＬＣ−ＭＳ保持時間５.４７分；756.87m/z (MH+）。ＬＣデータは、以下を備えたシステムと一緒に、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ４.０ ＳＰ４を用いて記録した：Ｈａｒｎｅｙ ４−ｐｏｒｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌｅを備えたＣＴＣ−Ｌｅａｐ ＨＴＳ−ＰＡＬオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ バイナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８８ ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ １０００ ＥＬＳ検出器（蒸発温度＝９０℃、噴霧温度＝８０℃）および４ ｗａｙ ＭＵＸ ｓｏｕｒｃｅを有する、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計。試料をＡｓｃｅｎｔｉｓ ４.６×５０ｍｍ ５μＭ Ｃ１８ カラムを用いて分析した。溶離条件には以下を用いた：流速は２ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が８分、保持時間が１分、分析時間が９分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＥＳＩポジティブモードで、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計を用いて、ＭＳイオン化。
【０２８６】
実施例２４４
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル、および１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２５９】
0005465670.tif 000263
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル（１.７１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で懸濁し、窒素雰囲気下で０℃とした。ヒドラジンシュウ酸エチル（１.６５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１３ｍＬ）溶液中に、トリエチルアミン（７.０ｍＬ、５０.２ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を次いで加えた。生じた混合物はゆっくりと均一になり、攪拌を０℃で４０分間継続し、その後、氷浴を除去し、混合物をさらに１.５時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。酢酸エチルで水相を抽出した。有機層を合わせて、連続して塩酸水（１．０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、小さな梨型フラスコのベンゼン中に移し、揮発物を減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去した。試料を減圧下でロータリーエバポレーターにより簡単に乾燥して、黄色の液状／油状物を得た（１.５４９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ分析は、異性体の混合（５３:４６の割合）を示した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.40 (t, J=7.32 Hz, 3.01 H) 1.46 (t, J=7.32 Hz, 3.56 H) 2.44 (s, 3.45 H) 2.52 (s, 2.99 H) 3.79 (s, 3.49 H) 3.79 (s, 2.79 H) 4.05 - 4.13 (m, 4.44 H) 7.80 (s, 1.09 H) 7.82 (s, 0.86 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間０.８０分； 169m/z  (MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２８７】
実施例２４５
１−エチル−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２６０】
0005465670.tif 000264
１００ｍｌのＲＢ中で、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル、および１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの混合物（１.５３９ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４４ｍＬ）中に溶解した。反応液を窒素雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（５.４９ｍＬ、１０.９８ｍｍｏｌ）のペンタン溶液（２.０Ｍ）を滴下により加えた。次いで−７８℃の橙色溶液をアセトニトリル／ＣＯ２浴中、−４４℃で浸し、１時間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、ヨウ素（２.５５ｇ、１０.０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、カニューレで約１０分にわたり加えた。反応液を−７８℃で１０分間攪拌した後、ヨウ素を添加し、次いで冷浴を除去して、反応液を１時間にわたり室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル中で抽出した。反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水で分液処理し、亜硫酸ナトリウム水で、再び飽和塩化アンモニウムで、および食塩水で洗浄した。生成溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で除去した。粗生成物を琥珀色の油状物として単離した（約２.１ｇ）。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した（Ｒｆ＝０.６６、５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液中、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｕｎｉｐｌａｔｅ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ＧＨＬＦ ２５０ ｍｉｃｒｏｎ ＴＬＣ ｐｌａｔｅ）。粗反応液をジクロロメタンを用いてシリカゲル（５.５ｇ）に吸着させ、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムでスラリー充填されたシリカゲル（５５.９ｇ）でクロマトグラフした。溶離は１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で、次いで段階グラジエントで１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、最後に７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で行い、精製した生成物を得て、粗製の反応構成物を分離した。表題化合物をほぼ無色の固形物として単離した（４２４ｍｇ、３０％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.40 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.32 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.１９分；295 m/z （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２８８】
実施例２４６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２６１】
0005465670.tif 000265
２０ｍＬのマイクロ波管中に、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（３００ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ）、１−エチル−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４カルボン酸メチル（１６９ｍｇ、０.５７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９.６ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）および１ｇの活性化 ３Ａ モレキュラ・シーブスを充填した。反応容器をキャップし、蒸発させ、窒素で満たした（３サイクル）。ジオキサンを反応液に加え、試薬を室温で溶解させた。密封した反応液を１２０℃で１７時間加熱した。酢酸エチルを反応液に加え、反応液を０.４５μＭ Ｗｈａｔｍａｎ ａｕｔｏｖｉａｌフィルターに通じて濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、揮発物を減圧下で濾液から除去し、黄色の油状物を得た（５０８ｍｇ）。スズの匂いの粗生成物を、ジオキサン（１３ｍｌ）中に溶解し、フッ化カリウム水溶液で２時間攪拌した。溶液を濾過するのに失敗し、水性／有機懸濁液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、琥珀色の油状物を得て（４４６ｍｇ）、それは未だにスズの匂いを有していた。粗生成物を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル（１.１ｇ）に吸着させ、ジクロロメタン溶液中で充填された１５.０ｇのシリカゲルカラムスラリーで精製した。カラムを段階グラジエントで溶離し、それはジクロロメタン溶液から２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液、最後に５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液でフラッシュした。生成物フラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（１５２ｍｇ、６１％）。化合物はかすかな匂いを有し、微量のスズが存在しえることを示した。生成物を、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲは、試料におそらくブチルスズ不純物が含まれることを示した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.64 (s, 3 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 0.91 (t, J=7.32 Hz, 2.5 H, Sn 化合物?) 1.20 - 1.31 (m, 7 H) 1.31 - 1.41 (m, 3 H) 1.43 - 1.55 (m, 3 H) 1.56 (s, 5 H) 1.58 (s, 8 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.77 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 2.03 (s, 0.9 H, EtOAc) 2.07 (s, 2 H) 2.45 (s, 0.4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.53 (s, 0.3 H) 2.85 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 3.50 (d, J=54.93 Hz, 3 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.08 - 4.14 (m, 0.8 H, EtOAc および不純物) 4.59 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間２.７４分；610 m/z  （MH+）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２８９】
実施例２４７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２６２】
0005465670.tif 000266
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５１ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２.０００ｍｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下の室温で２．５時間攪拌した。反応液からの揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去して、橙色／琥珀色の油状物をを得た。油状生成物を、ジクロロメタンおよびベンゼンの混合物中に溶解し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の無定形固形物を得た。固形物をベンゼン−ジクロロメタン中で懸濁し、再び揮発物を減圧下で除去した。生成物を減圧した室温で乾燥して、微量のスズの匂いを有する、黄色の固形物を得た（１５１ｍｇ）。生成物を、１.５〜２ｍｌのジクロロメタンおよび数ミリリットルのヘキサンを添加してトリチュレートした。懸濁液を加熱還流し、次いで冷却した。淡黄色の無定形固形物としての生成物を濾過し、ヘキサンですすぎ、減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を得た（１１４.７ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.60 (s, 3 H) 0.88 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 1.19 - 1.33 (m, 3 H) 1.34 - 1.58 (m, 3 H) 1.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.96 (s, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.86 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 3.41 - 3.71 (m, 3 H) 3.73 - 3.89 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.49 (s, 6 H) 4.70 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８７分；552 m/z  (MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２９０】
実施例２４８
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル
【化２６３】
0005465670.tif 000267
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１０９.４ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）溶液中で懸濁し、プロパン−２−スルホンアミド（８２ｍｇ、０.６６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７７.８ｍｇ、０.６３７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。ＤＭＡＰの添加後、反応液は均一な黄色の溶液となった。ＥＤＣ（５７.７ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の泡沫状物として得た（１２８ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ分析は、酢酸エチルおよび約０.２４当量のプロパン−２−スルホンアミド試薬が存在することを示した。その物質をさらなる精製をせずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.８４分； 657m/z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.66 (s, 2 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.45 - 1.49 (m, 6 H) 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.96 (s, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 2 H) 2.26 (s, 7 H, H2O peak) 2.49 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.38 - 3.71 (m, 4 H) 3.74 - 3.88 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.69 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H).
【０２９１】
実施例２４９
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−
【化２６４】
0005465670.tif 000268
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル（１２７ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、メタノール（３ｍｌ）を溶液に加えた。水酸化ナトリウム（３ｍｌ、３.００ｍｍｏｌ、１.０Ｎ水溶液）を、均一な黄色の反応溶液に加えた。反応液は、水酸化ナトリウム溶液の添加の完了後、バラ−赤色の濁った色に変わった。反応液を室温、窒素雰囲気下で攪拌し、最終的に清澄なバラ色溶液になった。反応液を室温、窒素雰囲気下で攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、４０時間後、生成物へ７８％変換したことを示した。水酸化ナトリウム（１.０ｍｌ、１.００ｍｍｏｌ、１.０Ｎ水溶液）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でさらに２４時間攪拌した。反応液を、ロータリーエバポレーターにより減圧下で、周囲温度の浴で乾固するまで濃縮した。淡紅色の固形物残渣を、酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の固形物を得て、それを減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（１０８ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.71 (s, 3 H) 0.81 - 0.94 (m, 2 H) 0.96 - 1.20 (m, 3 H) 1.23 - 1.27 (m, 3 H) 1.27 - 1.37 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.17 Hz, 6 H) 1.45 - 1.53 (m, 2 H) 1.60 - 1.73 (m, 1 H) 1.77 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.86 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.08 (m, 1 H) 2.47 (s, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.43 - 3.69 (m, 4 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.61 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.76 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.５０分；643 m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速は５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２９２】
実施例２５０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２６５】
0005465670.tif 000269
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（６１.１ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４８μＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌した。ＤＭＡＰ（３６.７ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）を、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３５.２μＬ、０.２８４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。清澄な黄色の反応溶液を窒素雰囲気下でキャップし、反応液を室温で４２時間攪拌した。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１５０ｍｍ カラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２５分間でランタイムが３０分間、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１６.１６〜１７.４７分。生成物フラクションを合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。表題化合物を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物として得た（３６.３ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.68 (s, 4 H) 0.75 - 0.93 (m, 2 H) 1.05 (s, 1 H) 1.30 - 1.45 (m, 6 H) 1.51 (dd, J=21.82, 6.26 Hz, 7 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 3 H) 2.03 - 2.16 (m, 3 H) 2.26 (s, 12 H) 2.88 (t, J=10.68 Hz, 1 H) 2.95 - 3.31 (m, 3 H) 3.34 - 3.75 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 - 4.11 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.57 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 - 6.86 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.９３分；740m/z  （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２９３】
実施例２５１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２６６】
0005465670.tif 000270
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（４５.８ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７１０μＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（６２.７ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、１時間室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（３７.１ｍｇ、０.３０４ｍｍｏｌ）を、続いてアミン試薬の８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２３.３ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で４２時間攪拌した。生成物をＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が２５分間でランタイムが３５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１４.７７〜１５.５７分。揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて、生成物フラクションから減圧下で除去した。表題化合物を減圧した室温下で乾燥して、黄色の無定形固形物を得た（２８.２ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.68 (s, 1 H) 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.32 - 1.55 (m, 11 H) 1.55 - 1.72 (m, 3 H) 1.80 (t, J=10.68 Hz, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.11 (s, 12 H) 2.19 - 2.34 (m, 4 H) 2.85 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.13 (s, 1 H) 3.25 - 3.68 (m, 2 H) 3.74 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.19 (d, J=27.77 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.03 (s, 0.15 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.81 - 8.01 (m, 1 H) 10.51 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間１.７９分；738 m/z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０２９４】
実施例２５２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−β−オキソ−、エチルエステル
【化２６７】
0005465670.tif 000271
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−（４ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ＣＤＩ（１.１５１ｇ、７.１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で０.５時間加熱し、反応混合物を冷却し、塩化マグネシウム（１.４１９ｇ、１４.９１ｍｍｏｌ）およびマロン酸エチルカリウム（２.５４ｇ、１４.９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液中に移した。さらにＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えて、次の沈殿物を溶解した。反応混合物を０.５時間室温で攪拌し、次いで６０℃で終夜加熱した。Ｒｘｎ混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。粗生成物をＴｈｏｍｓｏｎ１６０ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ:０〜２５％）で精製し、生成物を赤色の固形物として得た（３.８ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.４１８分、 m/z 607 (MH+）。
【０２９５】
実施例２５３
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル
【化２６８】
0005465670.tif 000272
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−β−オキソ−、エチルエステル（０.８ｇ、１.０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液(３ｍＬ）に、プロパン−２−アミン（０.６２４ｇ、１０.５５ｍｍｏｌ）およびトリル酸（１０.０３ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０.５時間攪拌し、１，２−ジブロモ酢酸エチル（０.３３７ｇ、１.３７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、次いで水素化ナトリウム（０.０５１ｇ、２.１１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温で攪拌した。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン:５〜１００％）で精製し、化合物をベージュ色の泡沫状物として得た（０.２６ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.６３１分、 m/z 672 (MH+）.
【０２９６】
実施例２５４
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−
【化２６９】
0005465670.tif 000273
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（８０ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４５.８ｍｇ、０.３５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で３０分間攪拌し、さらなる量のカリウムトリメチルシラノレート（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、酸をベージュ色の固形物として得た（７１ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (1 H, br. s.), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.45 - 7.52 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=6.29 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.47 - 6.76 (3 H, m), 4.98 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.61 (1 H, d, J=14.60 Hz), 3.97 - 4.07 (1 H, m), 3.89 (1 H, s), 3.34 - 3.52 (1 H, m), 2.73 - 2.89 (1 H, m), 1.87 - 2.12 (4 H, m), 1.66 - 1.84 (2 H, m), 0.81 - 1.55 (19 H, m)。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速: ４  ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.５０３分、 m/z 644 （MH+）。
【０２９７】
実施例２５５
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７０】
0005465670.tif 000274
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 6.69 (1 H, br. s.), 6.48 (1 H, br. s.), 4.91 (1 H, d, J=15.36 Hz), 4.55 (1 H, d, J=15.61 Hz), 4.48 (1 H, br. s.), 4.01 - 4.13 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.58 (1 H, br. s.), 3.12 (1 H, br. s.), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 1.70 - 2.34 (14 H, m), 1.13 - 1.68 (16 H, m), 1.05 (1 H, br. s.), 0.52 (1 H, br. s.), -0.30 (1 H, br. s.). ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.３３１分、 m/z 752 (MH+）。
【０２９８】
実施例２５６
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７１】
0005465670.tif 000275
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.78 (1 H, br. s.), 6.68 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J=2.27 Hz), 4.91 (1 H, d, J=14.60 Hz), 4.55 (2 H, d, J=14.86 Hz), 3.99 - 4.50 (2 H, m), 3.95 - 4.32 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 2.70 - 3.19 (5 H, m), 1.86 - 2.16 (8 H, m), 1.67 - 1.84 (2 H, m), 1.09 - 1.64 (18 H, m), 0.65 - 0.83 (3 H, m). ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.３３０分、 m/z 754 （MH+）.
【０２９９】
実施例２５７
１３−シクロヘキシル−６−（３−（（２Ｓ，６R）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７２】
0005465670.tif 000276
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 - 7.93 (1 H, m), 7.75 (1 H, br. s.), 7.44 - 7.66 (2 H, m), 7.01 - 7.12 (1 H, m), 6.90 (1 H, br. s.), 6.83 (1 H, br. s.), 6.64 (1 H, br. s.), 6.37 (1 H, br. s.), 4.90 (0 H, d, J=14.86 Hz), 4.57 (1 H, s), 4.31 - 4.50 (1 H, m), 4.05 - 4.16 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.85 - 3.92 (1 H, m), 2.70 - 3.74 (5 H, m), 1.84 - 2.25 (7 H, m), 1.66 - 1.84 (2 H, m), 0.97 - 1.66 (20 H, m), 0.53 - 0.93 (5 H, m)； ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.５５０分、 m/z 741 (MH+).
【０３００】
実施例２５８
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７３】
0005465670.tif 000277
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.21 (1 H, br. s.), 7.92 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.82 (1 H, br. s.), 6.69 (1 H, s), 6.36 (1 H, d, J=2.52 Hz), 4.94 (1 H, d, J=14.86 Hz), 4.56 (1 H, d, J=15.11 Hz), 4.38 (1 H, br. s.), 4.02 - 4.12 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.58 - 4.14 (2 H, m), 2.53 - 3.28 (6 H, m), 1.95 (1 H, br. s.), 1.88 - 2.30 (4 H, m), 1.72 - 1.85 (2 H, m), 1.08 - 1.64 (16 H, m).
【０３０１】
実施例２５９
３−フランカルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−、エチルエステル
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−、エチルエステル
【化２７４】
0005465670.tif 000278
出発物質である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−β−オキソ−、エチルエステル（１.２００ｇ、１.９７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液(２０ｍＬ）に、１，２−ジブロモ酢酸エチルのＴＨＦ溶液（０.２６Ｍ、９.１３ｍＬ、２.３７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮＨ３を混合物に通じて１０分間バブルし、反応液をアンモニア（１雰囲気）下で終夜維持した。混合物を次いで６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（０.５Ｎ）（３×）および食塩水で洗浄した。有機層を次いで乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜１００％）で精製して、黄色の固形物を得て、それをさらに、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題のフラン（６５ｍｇ、５％）および表題のピロール（１４５ｍｇ、１１％）を得た。フラン生成物：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.49 - 7.63 (3 H, m), 7.05 - 7.18 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=2.01 Hz), 5.93 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.28 - 4.47 (3 H, m), 3.94 - 4.02 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 2.79 - 2.96 (1 H, m), 1.86 - 2.23 (4 H, m), 1.69 - 1.84 (2 H, m), 1.44 (6 H, d, J=6.80 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.05 Hz), 1.27 - 1.60 (4 H, m)。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.７３６分、 m/z 631 (MH+)。 ピロール生成物:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 11.02 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.47 - 7.56 (2 H, m), 7.01 - 7.11 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.58 - 6.64 (2 H, m), 5.44 (1 H, d, J=17.63 Hz), 4.51 (1 H, d, J=14.10 Hz), 4.18 - 4.35 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.81 - 3.97 (1 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 1.86 - 2.20 (4 H, m), 1.68 - 1.84 (2 H, m), 1.12 - 1.55 (13 H, m)。 ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.４７５分、 m/z 630 (MH+)。
【０３０２】
実施例２６０
３−フランカルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−
【化２７５】
0005465670.tif 000279
３−フランカルボン酸、２−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−、エチルエステル（６３ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（１２８ｍｇ、０.９９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温の窒素下で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、酸を得た（４８ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速: ４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.５５８分、 m／z ６０３ （MH+）.
【０３０３】
実施例２６１
１３−シクロヘキシル−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７６】
0005465670.tif 000280
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 (1 H, d, J=1.01 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.44, 1.38 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.96 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.48 (1 H, d), 5.23 (1 H, d), 4.40 (1 H, d), 3.99 - 4.18 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.79 - 3.95 (1 H, m), 3.67 - 3.78 (2 H, m), 3.42 - 3.51 (2 H, m), 3.33 - 3.41 (1 H, m), 3.19 - 3.31 (1 H, m), 2.75 - 2.88 (1 H, m), 1.86 - 2.13 (4 H, m), 1.14 - 1.83 (12 H, m); ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.２７６分、 m／z ７１１ （MH+）.
【０３０４】
実施例２６２
１３−シクロヘキシル−６−（３−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２７７】
0005465670.tif 000281
ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；グラジエント時間:３分；停止時間：４分；流速:４ｍＬ／分；波長：２２０、溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ:１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。 ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３.５０３分、 m／z ６４４ （MH+）.
【０３０５】
実施例２６３
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−
【化２７８】
0005465670.tif 000282
エタンジアミド、Ｎ’−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１９.９ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液の混合物に、０℃、Ｎ２下で五塩化リン（２０.４ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでアセチルヒドラジン（７.２５ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２１時間攪拌した。混合物にさらに１４.５ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）のアセチルヒドラジンを加え、乾固するまで蒸発させ、ＰｈＣＨ３（１ｍＬ）を加え、次いで１２０℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、島津−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。用いた分離方法は以下：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝６０、最終％Ｂ＝９０、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、フラクション回収：７.０２〜７.６２分（２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣ／ＭＳを、島津−ＶＰ装置（２２０ｎｍでＵＶ検出）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；(ES+) m/z (M+H)+ = 648.41、ＨＰＬＣ保持時間＝１.７８７分。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭＮＨ４ＯＡｃ、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ； (ES+) m/z (M+H)+ = 648.38、ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６０分。分析ＨＰＬＣは、島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出は２５４ｎｍおよび２５６ｎｍで）を用いて行った。ＨＰＬＣによる分析法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝２０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５μｍ；保持時間＝１０.４６分；カラム：Ｗａｔｅｒs Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル ４.６×１５０ｍｍ、３.５μｍ；保持時間＝９.４２分。
【０３０６】
実施例２６４
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−
【化２７９】
0005465670.tif 000283
この実施例を、カップリング相手としてホルミルヒドラジンを用いることにより記載されたのと類似の方法で製造した。島津−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。分離方法は以下を用いた：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝４０、最終％Ｂ＝９０、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、フラクション回収：９.５７〜９.９９分（２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣ／ＭＳは、島津−ＶＰ装置（２２０ｎｍでＵＶ検出）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ； (ES+) m/z (M+H)+ = 634.45、ＨＰＬＣ保持時間＝１.７８５分。分析ＨＰＬＣを、島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出が２５４ｎｍおよび２５６ｎｍ）を用いて行った。ＨＰＬＣによる分析法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝２０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５μｍ；保持時間＝１０.３３分；カラム：Ｗａｔｅｒs Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル ４.６×１５０ｍｍ、３.５μｍ；保持時間＝９.４４分。
【０３０７】
（生物学的方法）
化合物は、下記のＨＣＶ  ＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
【０３０８】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭ  ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。
【０３０９】
細胞ペレット（３Ｌ）を、精製のために溶解すると、精製ＮＳ５Ｂ  １５〜２４ｍｇが得られた。溶解バッファーは、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５ｕｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）からなっていた。溶解バッファーの添加後、凍結細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを使用して再懸濁した。サンプルの粘性を減じるため、溶解物のアリコートを、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに接続されているマイクロチップを使用して氷の上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１時間にわたって１００，０００×ｇで遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
【０３１０】
タンパク質を、３つの連続するクロマトグラフィー工程：ＨｅｐａｒｉｎセファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵセファロース４Ｂ、およびＨｉｔｒａｐ  ＳＰセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して精製した。クロマトグラフィーバッファーは、溶解バッファーと同一としたが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有せず、バッファーのＮａＣｌ濃度を、カラム上にタンパク質を充填するための要件に従って調整した。各カラムを、カラムタイプに応じて５〜５０カラム容量の長さの異なるＮａＣｌグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程後、得られる酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。酵素を等分し、−８０℃にて保存した。
【０３１１】
標準的ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ  ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９１２）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、２.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１．６Ｕ  ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ２５１５）、０．１ ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｒ３９６１）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶ  ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、Ｓｉｇｍａ  Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ  ０００７）を含有する５０ｍＭ  ＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴで読み取った。
【０３１２】
改良ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０．２ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。
【０３１３】
化合物のＩＣ５０値は、７つの異なる［Ｉ］を使用して決定した。ＩＣ５０値は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して阻害から計算した。
【０３１４】
ＦＲＥＴアッセイ調製
ＨＣＶ  ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うため、９６ウェル細胞培養プレートを使用した。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。
【０３１５】
プレートを調製するため、ＨＣＶレプリコン細胞を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子の有無に関わらずトリプシン処理し、カラム３〜１２の添加された用量設定された試験化合物と一緒に９６ウェルプレートの各ウェルに入れた；カラム１および２は、対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含有し、下の列は、化合物なしで細胞を含有した。次いで、プレートを、３７℃にてＣＯ2インキュベーターに入れた。
【０３１６】
アッセイ
上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の尺度としてウェル毎に添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０ｕｌを添加し、次いで、プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイのために使用した。
【０３１７】
化合物分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定された。細胞毒性値を計算するため、対照ウェルからの平均Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光シグナルを、１００％無毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、平均対照シグナルで除し、１００％を乗じ、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するため、平均バックグラウンド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含有する２つのウェルから得た。これらの数は、ナイーブなＨｕｈ−７細胞から得られる数に類似していた。
【０３１８】
次いで、バックグラウンド数を、対照ウェルから得られる平均シグナルから差し引き、この数を、１００％活性として使用した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、バックグラウンド減算後の平均対照値で除し、１００％を乗じ、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤用量設定についてのＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性の５０％低下を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートについて得られる２つの数、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を使用し、さらなる分析にとって興味のある化合物を決定した。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【０３１９】
（医薬組成物および治療方法）
化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【０３２０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
【０３２１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
【０３２２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである場合である。
【０３２３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【０３２４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【０３２５】
本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【０３２６】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。
【０３２７】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法である。
【０３２８】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【０３２９】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併せて（前に、後に、または同時に）、治療上有効な量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【０３３０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンである方法である。
【０３３１】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
【０３３２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、シクロスポリンである方法である。
【０３３３】
本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである方法である。
【０３３４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【０３３５】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【０３３６】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【０３３７】
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような意味のある患者利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
【０３３８】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような療法に適している人を意味する。
【０３３９】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているように使用される。
【０３４０】
本発明の化合物は、一般的に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有することができる。治療上有効な量は、意味のある患者利益を提供するのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する従来の知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含するすべての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびビヒクル（水およびアルコールなど）は、組成物のために一般的に使用される。
【０３４１】
固体組成物は、通常、用量単位で製剤化され、投与量当たり活性成分約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。用量の一部の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【０３４２】
液体組成物は通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にあるであろう。用量の一部の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【０３４３】
本発明は、すべての従来型投与様式を包含し；経口的および非経口的方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇであろう。一般的に、より多くの化合物が経口的には必要とされ、非経口的にはそれより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【０３４４】
本発明は、化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて、しかし、それらと別々に使用することができる。これらの組合せ方法において、化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの１日投与量で与えられるであろう。他の薬剤は、一般的に、治療的に使用される量で与えられるであろう。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【０３４５】
組成物および方法に適している化合物の一部の例を表２に列挙する。
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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