(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(VI)
【化１】
0005559066.tif 000010
[式中、Rはメチルまたはエチルである]
を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルを4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)
【化２】
0005559066.tif 000011
の粗な反応混合物から製造する方法であって、
a)最初に、酢酸アルキル(II)
【化３】
0005559066.tif 000012
及びジフルオロ酢酸アルキル(IV)
【化４】
0005559066.tif 000013
の2つの成分を充填し、第3成分としてのアルコキシド(III)
ROM    (III)
[式中、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンである]
を成分(II)及び(IV)の混合物に計量添加して式(V)
【化５】
0005559066.tif 000014
を有するエノラートを形成する工程、
b)エノラート(V)から塩化水素ガスを用いて式(I)を有する対応する4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキルを水の非存在下またはジフルオロ酢酸アルキル(IV)1モル当たり5g以下の水の存在下で遊離させる工程、
c)カチオンM及び酸アニオンから形成された塩を固体として除去する工程、及び
d)(I)を、粗な反応混合物から単離することなく、式(VI)を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルに変換する工程、
を含む前記方法。
【請求項２】
工程b)における(V)から(I)の遊離をジフルオロ酢酸アルキル(IV)1モル当たり5g以下の水の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
酢酸アルキル(II)のアルコキシド(III)に対するモル比が0.8:1〜10:1である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
ジフルオロ酢酸アルキル(IV)の酢酸アルキル(II)に対するモル比が1:0.8〜1:20である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
アルコキシド(III)の酸に対するモル比が1:0.7〜1:5である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項６】
(II)、(III)及び(IV)の反応の反応温度が-20℃〜70℃である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項７】
式(VII)
【化６】
0005559066.tif 000015
を有する1-メチル-3-ジフルオロメチルピラゾール-3-イルカルボキシレートを製造する方法であって、請求項１に従って式(VI)を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルを得る工程、及び式(VI)を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルをメチルヒドラジンを用いて環化する工程を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(VI)
【化１】
0005559066.tif 000002
【０００２】
(式中、Rはメチルまたはエチルである)
を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルを式(I)
【化２】
0005559066.tif 000003
【０００３】
を有する4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキルの粗な反応混合物から製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
RがエチルであるIの製造に関して、非特許文献１は、ナトリウムエトキシドを乾燥エーテル中に含む懸濁液をまずジフルオロ酢酸エチルと反応させ、次いで酢酸エチルと反応させ、形成したエノラートから10% 水性硫酸を用いて4,4-ジフルオロアセト酢酸エチルを遊離させることを開示している。この方法の場合、報告されている収率は最良の場合でも65%である。
【０００５】
しかしながら、(蒸留による精製中に生成物の一部が失われるために)4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)の製造収率が満足できるものではなく、5日という反応時間も許容できないほど長いので、この方法は2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキル(VI)を工業規模で製造するためには余り適していない。更に、溶媒として使用するエーテルは沸点が非常に低いために蒸発ロスを防ぐための複雑な手段が必要となるため、エーテルを取り扱うことは不利である。更に、この溶媒はペルオキシドを形成する傾向にあり、このために特殊な安全手段を講じなければならない。
【０００６】
文献に記載されている4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキルを製造するための他の方法には、高価な及び/または工業的に使用するのが困難な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)を使用する(非特許文献２及び非特許文献３を参照されたい)、または反応を、取り扱う追加の溶媒中で実施する(特許文献１)という欠点がある。
【０００７】
2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルの製造方法は特許文献２に開示されている。しかしながら、前駆体化合物の4,4-ジフルオロアセト酢酸エチルを別の方法に従って入手し、更に変換する前に蒸留により精製している。しかしながら、こうした高い温度は2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルの収率に悪影響を及ぼす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2007/115766号,実施例H1
【特許文献２】国際公開第2005/123690号(p.21,第2パラグラフ)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Y.Desirant,Bulletin de la Societe Chim.Belg.,39(1930)
【非特許文献２】McBeeら,J.Am.Chem.Soc.,75,3152-3153(1952)
【非特許文献３】S.Jagodzinskaら,Tetrahedron,63,2042-2046(2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキル(VI)を製造するための工業的に簡単な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、
a)最初に以下の成分(II)、(III)及び(IV)
【化３】
0005559066.tif 000004
【００１２】
酢酸アルキル(II)、
ROM    アルコキシド(III)
(式中、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンである)
及び
【化４】
0005559066.tif 000005
【００１３】
ジフルオロ酢酸アルキル(IV)
のうちの2つを充填し、この混合物を追加の溶媒なしで第3成分と反応させて、式(V)
【化５】
0005559066.tif 000006
【００１４】
を有するエノラートを形成し、
b)エノラート(V)から酸を用いて式(I)
【化６】
0005559066.tif 000007
【００１５】
を有する対応する4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキルを遊離させ、
c)カチオンM及び酸アニオンから形成された塩を固体として除去し、
d)(I)を、粗な反応混合物から単離することなく、式(VI)を有する2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキルに変換させる
ことにより2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキル(VI)が高収率で得られることが知見された。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
出発化合物(II)、(III)及び(IV)は市販されており、またはそれ自体公知の方法で製造され得る。
【００１７】
酢酸アルキル(II)及びジフルオロ酢酸アルキル(IV)を最初に充填し、アルコキシド(III)を計量添加することが好ましい。
【００１８】
酢酸アルキル(II)の量は、アルコキシド(III)及びジフルオロ酢酸アルキル(IV)との反応混合物が容易に攪拌できる懸濁液を生ずるかまたは均質になる量である。有利には、酢酸アルキル(II)対アルコキシド(III)のモル比は0.8:1〜10:1、特に2:1〜4:1、最も好ましくは2.3:1〜3:1である。
【００１９】
ジフルオロ酢酸アルキル(IV)対酢酸アルキル(II)のモル比は好ましくは1:0.8〜1:20、特に1:2〜1:3である。
【００２０】
(II)、(III)及び(IV)の計量添加は、典型的には0.1〜20時間、特に0.5〜5時間、より好ましくは0.5〜3時間かけて実施する。
【００２１】
反応工程a)の反応温度は通常-20℃〜反応混合物の沸点、特に0〜70℃である。
【００２２】
反応は標準圧力下または僅かに高いもしくは低い圧力下で実施し得る。典型的には、標準圧力を使用する。
【００２３】
4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)は、酸、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸、好ましくは塩化水素、特に塩化水素ガスの存在下で、エノラート(V)から遊離させる。
【００２４】
本発明によれば、4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)のエノラート(V)からの遊離は無水酸または水分含有量の少ない酸を用いて行う。
【００２５】
少ない水分含有量は、使用するジフルオロ酢酸アルキル(IV)1モル当たり約0.5〜5gの水を意味すると理解される。
【００２６】
この方法では、(I)を例えば濾過方法を用いて更に処理する前に、中和の間にカチオンM及び酸アニオンから形成された無機塩を除去することが有利であり得る。塩の濾過に関して、少量の水の存在下(例えば、HClガスを導入したり、濃硫酸のような少量の水しか含んでいない酸を用いるとき)が特に有利である。こうすると、通常濾過時間が大きく短縮される。このことは工業的規模での製造のためには非常に有利であり得る。しかしながら、水は(I)の(VI)への変換の際に厄介であったり、供給原料(オルトエステル及び無水物)をより多く消費するので、その後に水相を除去することを意図していない限り、大量の水は避けるべきである。
【００２７】
酸それ自体の量は特に重要でない。通常、使用するアルコキシド(III)1モル当たり0.7〜5モルの酸、好ましくは0.8〜2モルの酸、より好ましくは0.9〜1.3モルの酸を使用する。
【００２８】
酸を用いる(V)から(I)の遊離(工程b))は、通常-10〜50℃、特に5〜30℃及び標準圧力または最高約3バールの僅かに高い圧力下で実施する。
【００２９】
本発明の方法によれば、無機塩を除去した後、精製することなく酢酸アルキル(II)中の4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)を直接オルトエステル(HC(OR)3)及び無水酢酸と反応させて、2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキル(VI)
【化７】
0005559066.tif 000008
【００３０】
を得る。
【００３１】
(I)の2-アルコキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸アルキル(VI)への変換は、通常25〜150℃及び標準圧力または最高約3バールの僅かに高い圧力下で、特に90〜115℃及び標準圧力下で実施する。
【００３２】
オルトエステル対4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)のモル比は好ましくは1:1〜3:1、特に1.5:1〜1.9:1である。
【００３３】
完全変換のために必要な無水酢酸の量を計算する場合、アルコキシド(III)から形成されるアルコールも考慮しなければならない。典型的には、無水酢酸の量は4,4-ジフルオロアセト酢酸アルキル(I)1モル当たり2〜8モルである。
【００３４】
生成物(VI)は、1-メチル-3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキシレート(VII)
【化８】
0005559066.tif 000009
【００３５】
を製造するための有用な中間体であり、これは例えば(VI)をメチルヒドラジンを用いて環化することにより得られ得る(米国特許第5,093,347号の実施例1を参照されたい)。また、1-メチル-3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキシレートは殺真菌活性なピラゾール-4-イルカルボキサミドを製造するための重要な出発物質である。
【実施例１】
【００３６】
a)4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(少量の水の存在下での塩化水素ガスを用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(733.1g,8.32モル)及びジフルオロ酢酸エチル(99.9%)(397.6g,3.2モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(238.7g,3.437モル)を攪拌しながら25〜65℃で1.3時間かけて計量添加した。その後、反応混合物を65℃で更に2時間攪拌し、次いで25℃まで冷却した。
【００３７】
生じた溶液に水(8g,0.444モル)を添加した。次いで、25〜31℃でHClガス(160.5g,4.40モル)を2時間以内に導入すると、懸濁液が形成された(塩化ナトリウムが沈殿)。その後、少量(133.2g)の低沸点物(133.2g;エタノール、酢酸エチル;過剰のHCl)を蒸留により除去した(内部温度:25〜34℃;圧力:150ミリバール)。沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、酢酸エチル(360g)で4回洗浄した。生じた濾液(2171g)は22.6重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析、内部標準を用いて定量化)。使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた収率は92.4%であった。
【００３８】
b)4,4-ジフルオロアセト酢酸エチルの2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルへの変換
最初に無水酢酸(2274.9g,22.08モル)を攪拌容器に充填し、110℃に加熱した。2時間以内に、合成例1a)からの4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル溶液(エタノール/酢酸エチル中22.6%溶液)(2171g)及びオルトギ酸トリエチル(98%)(822.7g,5.44モル)を平行して計量添加した。約半分を供給した後、還流を始めた。計量添加が終了したとき、内部温度は95℃であった。混合物を還流温度で更に7時間攪拌した後、25℃まで冷却した。150ミリバールの圧力下で、低沸点物(酢酸エチル、酢酸、無水酢酸、オルトギ酸トリエチル)を40〜90℃の内部温度で留去させた。完全に除去するために、圧力を90℃で5ミリバールに下げ、次いで蒸留残液を95℃/5ミリバールで0.5時間攪拌した。得られた蒸留残渣(658.8g)は95.5重量%の所望の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルを含んでいた。これは、実施例1a)で使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいて88.5%の2つの合成工程を通した全収率に相当する。
【実施例２】
【００３９】
4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(塩化水素ガスを用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(141.2g,1.6モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(45.9g,0.66モル)を攪拌しながら添加した。懸濁液を5℃まで冷却した後、ジフルオロ酢酸エチル(97%)(76.7g,0.6モル)を5〜13℃の内部温度で2.83時間以内に計量添加した。その後、反応混合物を65℃に加熱し、この温度で更に2時間攪拌した後、20℃まで冷却した(264.3gの溶液)。
【００４０】
HClガス(26.5g,0.726モル)を21〜31℃で30分以内に導入したところ、懸濁液が形成された(塩化ナトリウムが沈殿)。懸濁液に酢酸エチル(51.2g)を添加した後、21.2gの低沸点物を31℃の内部温度及び150ミリバールの圧力で留去させた(過剰の塩化水素を除去)。キーゼルグール(濾過助剤)(5g)を添加した後、沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、固体を酢酸エチルで洗浄した。生じた濾液(438g)は20.9重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析、内部標準を用いて定量化)。(使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた)収率は91.9%であった。
【実施例３】
【００４１】
2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル
最初に無水酢酸(427.8g,4.15モル)を攪拌容器に充填し、110℃に加熱した。2時間以内に、合成例2からの粗な4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(エタノール/酢酸エチル中20.9%溶液)(438g)及びオルトギ酸トリエチル(145.3g,0.96モル)を平行して計量添加した。約半分を供給した後、還流を106℃で始めた。計量添加が終了したとき、内部温度は94℃であった。混合物を還流温度で更に6時間攪拌した後、25℃まで冷却した。150ミリバールの圧力下で、低沸点物(酢酸エチル、酢酸、無水酢酸、オルトギ酸トリエチル)を40〜90℃の内部温度で留去させた。完全に除去するために、圧力を90℃で10ミリバールに下げ、次いで蒸留残液を95℃/10ミリバールで1時間攪拌した。蒸留残渣(125.7g)は89.7重量%の所望の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルを含んでいた。これは、実施例2で使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいて84.6%の2つの合成工程を通した全収率に相当する。
【実施例４】
【００４２】
4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(メタンスルホン酸を用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(47.06g,0.533モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(15.3g,0.22モル)を攪拌しながら添加した。懸濁液を5℃まで冷却した後、ジフルオロ酢酸エチル(97%)(25.6g,0.2モル)を5〜13℃の内部温度で2.83時間以内に計量添加した。その後、反応混合物を65℃に加熱し、この温度で更に2時間攪拌し、次いで20℃まで冷却した(88.1gの溶液)。
【００４３】
メタンスルホン酸(21.2g,0.22モル)を20〜30℃で40分以内に一滴ずつ添加すると、粘稠な懸濁液が形成された(メチルスルホン酸ナトリウムが沈殿)。懸濁液を希釈するために、酢酸エチル(60ml)を添加した。固体を濾別し、酢酸エチルで2回洗浄した。濾液(209.2g)は13.9重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析:内部標準を用いて定量化)。(使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた)収率は87.6%であった。
【実施例５】
【００４４】
4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(硫酸(98%)を用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(45.9g,0.53モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(14.96g,0.22モル)を攪拌しながら添加した。懸濁液を5℃まで冷却した後、ジフルオロ酢酸エチル(99.88%)(24.9g,0.2モル)を10〜25℃の内部温度で2.0時間以内に計量添加した。その後、反応混合物を65℃に加熱し、この温度で更に2時間攪拌し、次いで20℃まで冷却した。
【００４５】
溶液(85.6g)に硫酸(98%,2%の水を含む)(20.4g,0.2モル)を20〜25℃で20分以内に計量添加すると、粘稠な懸濁液が形成された(硫酸水素ナトリウムが沈殿)。沈殿した塩を濾別し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液(166.1g)は19.1重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析、内部標準を用いて定量化)。(使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた)収率は95.6%であった。
【実施例６】
【００４６】
4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(ギ酸を用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(47.06g,0.533モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(15.3g,0.22モル)を攪拌しながら添加した。懸濁液を5℃まで冷却した後、ジフルオロ酢酸エチル(97%)(25.6g,0.2モル)を5〜13℃の内部温度で2.83時間以内に計量添加した。その後、反応混合物を65℃に加熱し、この温度で更に2時間攪拌し、次いで20℃まで冷却した(88.1gの溶液)。
【００４７】
ギ酸(10.3g,0.22モル)を20℃で40分以内に一滴ずつ添加すると、懸濁液が形成された(ギ酸ナトリウムが沈殿)。混合物を25℃で更に1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。生じた濾液(160.6g)は18重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析、内部標準を用いて定量化)。(使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた)収率は87.1%であった。
【実施例７】
【００４８】
4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(少量の水の存在下での塩化水素ガスを用いたエノラートからの遊離)
最初に酢酸エチル(137.8g,1.56モル)を25℃で充填し、ナトリウムエトキシド(98%)(44.9g,0.65モル)を攪拌しながら添加した。懸濁液を5℃まで冷却した後、ジフルオロ酢酸エチル(99.88%)(74.8g,0.6モル)を10〜25℃の内部温度で2.0時間以内に計量添加した。その後、反応混合物を65℃に加熱し、この温度で更に2時間攪拌し、次いで20℃まで冷却した(256.8gの溶液)。
【００４９】
溶液(256.8g)に水(0.3g)を添加した後、HClガス(27.7g,0.759モル)を21〜31℃で30分以内に導入すると、懸濁液が形成された(塩化ナトリウムが沈殿)。懸濁液に酢酸エチル(22.1g)を添加し、次いで14.2gの低沸点物を33℃の内部温度及び150ミリバールの圧力で留去させた(過剰のHClを除去)。沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、固体を酢酸エチルで洗浄した。生じた濾液(356.3g)は26.6重量%の有用な所望生成物を含んでいた(GC分析、内部標準を用いて定量化)。(使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいた)収率は94.6%であった。
【実施例８】
【００５０】
2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル
最初に無水酢酸(365.2g,3.54モル)を攪拌容器に充填し、110℃に加熱した。2時間以内に、合成例7からの粗な4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル(エタノール/酢酸エチル中26.5%の4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル溶液)(356.3g)及びオルトギ酸トリエチル(154.4g,1.02モル)を平行して計量添加した。約半分を供給した後、還流を106℃で始めた。計量添加が終了したとき、内部温度は92℃であった。混合物を還流温度で更に5時間攪拌した後、25℃まで冷却した。150ミリバールの圧力で、低沸点物(酢酸エチル、酢酸、無水酢酸、オルトギ酸トリエチル)を40〜90℃の内部温度で留去させた。完全に除去するために、圧力を90℃で5ミリバールに下げた後、蒸留残液を95℃/5ミリバールで1時間攪拌した。生じた蒸留残渣(127.5g)は90.7重量%の所望の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルを含んでいた。これは、(実施例7で使用したジフルオロ酢酸エチルに基づいて)86.6%の2つの合成工程を通した全収率に相当する。