(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９０】
0005559336.tif 000097
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｅは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｆは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｇは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２（但し、ＥがＯである場合、ＦはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ではない）であり；
Ｌは、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）、又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル（これは、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して：
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ３−６アルケニル、
−Ｃ３−６アルキニル、
−ヒドロキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、シクロアルキルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
−フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロシクリル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ６及びＲ７により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基もしくはＳＯ２で置き換えられ；そして／又はＲ６及びＲ７により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個はまた、場合によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルの１もしくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−４アルキレン（ここで、それぞれ炭素原子は、場合により：
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロＣ１−６アルキル
からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｗは、結合、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩（但し、２−（３−クロロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イル−メチル）−４−オキサ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを除く）。
【請求項２】
Ａが、フェニル又はナフチル（ここで、前記フェニル及び前記ナフチルは、場合によりハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ及びアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン原子及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し；そして／又は
Ｒ６及びＲ７により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個が、Ｃ３−７シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである別の環の環炭素原子でもある、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして前記ピペリジル及びピロリジニルが、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして／又は
Ｒ６及びＲ７により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個がまた、Ｃ３−７シクロアルキル環により共有される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルを形成し、そしてここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合によりヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合によりフルオロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）を形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが、Ｃ１−２アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５の一方が水素又はＣ１−６アルキルであり、そして他方が水素であり、そしてＲ１及びＲ３が水素であり、そしてＲ２が水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４又はＲ５の一方がメチルであり、そして他方が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅ及びＦが、独立してＯ又はＣＨ２（但し、ＥがＯである場合、Ｆは、Ｏではない）である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇが、単結合又はＣＨ２である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が水素であり、ＬがＮＨＣ（＝Ｏ）であり、ＶがＣ１−２アルキレンであり、そしてＲ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ’）：
【化９１】
0005559336.tif 000098
［式中、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄは、請求項１〜２０のいずれか一項により定義されているとおりである］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ”）：
【化９２】
0005559336.tif 000099
［式中、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｄは、請求項１〜２０のいずれか一項により定義されているとおりである］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３レセプターアンタゴニストもしくはＣＣＲ５レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患の治療及び／又は予防のための請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３レセプターアンタゴニスト又はＣＣＲ５レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症及び／又は熱傷／糖尿病における潰瘍／重症虚血肢あるいは喘息である、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式（Ｉａ）：
【化９３】
0005559336.tif 000100
で示される化合物の製造方法であって、式（１）：
【化９４】
0005559336.tif 000101
で示される化合物を、式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物と、又は式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルのフェニルカルバメートと反応させる工程を含む、方法
［式中、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、請求項１と同義である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005559336.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｅは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｆは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｇは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２（但し、ＥがＯである場合、ＦはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ではない）であり；
Ｌは、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）、又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル（これは、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して：
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ３−６アルケニル、
−Ｃ３−６アルキニル、
−ヒドロキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、シクロアルキルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
−フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロシクリル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ６及びＲ７により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基もしくはＳＯ２で置き換えられ；そして／又はＲ６及びＲ７により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個はまた、場合によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルの１もしくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−４アルキレン（ここで、それぞれ炭素原子は、場合により：
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロＣ１−６アルキル
からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｗは、結合、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルである］
で示される新規二環式化合物又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、２種以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、全てのそのような互変異性体、ならびにその混合物を包含する。互変異性体化合物は、２個以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体（Prototropic tautomers）は、共有結合した水素原子が２個の原子の間で移動することにより生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、そして個々の互変異性体を単離しようとしても、通常、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡位置は、分子内の化学的特徴によって決まる。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、ケト型が優位であるが、一方；フェノールにおいては、エノール型が優位である。通常のプロトトロピー互変異性体は、
【化２】
0005559336.tif 000003
を含む。
【０００３】
また、本発明は、上記化合物の製造のための方法及び中間体、かかる化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２レセプター（ケモカインレセプター２／単球走化性タンパク質１レセプター）アンタゴニストであり、そして／又は同様にＣＣＲ５レセプター（ケモカインレセプター５）及び／又はＣＣＲ３レセプター（ケモカインレセプター３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球に対して化学遊走物質として機能する低分子量で分泌型の炎症性サイトカインの一系統群である。それらは、炎症シグナルに反応して、血管床から周辺組織への白血球の輸送を促進する。化学遊走は、ケモカインがレセプター（ＧＰＣＲ）に結合する時、Ｃａフラックスの増大、ｃＡＭＰ生成の阻害、細胞骨格の再編成、インテグリン及び細胞運動プロセスの活性化ならびに接着タンパク質の発現の増大を伴うシグナル伝達経路を始動させることにより開始する。
【０００５】
炎症誘発性ケモカインは、アテローム性動脈硬化症及び炎症性要素を含む他の重大な疾患、例えば関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片拒絶反応、ならびに腎症及び末梢血管疾患において特異的に顕著な影響を伴う虚血再灌流障害の発症に関与していると考えられる。単球走化性タンパク質１は、単球及びいくつかのＴリンパ球のＣＣＲ２レセプターを介してこれらの疾患における炎症プロセスを仲介する主要な被刺激性ケモカインであると考えられる。更に、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、代謝症候群が肥満及び糖尿病性疾患のより重篤な段階へ進行することに関連しているとの議論がある。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウィルス侵入のコレセプターとしての役割を有するＣＣＲ５とそのヘテロ二量体形成を行うことで、ＨＩＶ感染、そしてひいては自己免疫疾患の経過に関連している。
【０００６】
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のため、そしてより具体的には重症虚血肢患者の処置のための新たな医薬の対象となりうる。更には、この適応のための新たなＣＣＲ２医薬の開発からの研究結果及び経験は、アテローム性動脈硬化症の処置のためのフォローアップ開発を促進しうる。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、単球／マクロファージの動員に関して、また内膜過形成ならびに動脈硬化性病変の形成及び安定性に関して不可欠であるということを示す、ｗｔ又はａｐｏＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ｋｏマウスの動物モデルからの多数の情報がある。加えて、ヒトの受傷後及び種々の炎症プロセス（血管床におけるものも含む）でのＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の関与が多数の報告により記載されている。
【０００７】
本発明は、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５においてもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニストである式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、２種以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、全てのそのような互変異性体、ならびにその混合物を包含する。
【０００９】
特記のない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、そして明確にするために記載される。
【００１０】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。好ましい「ハロゲン」基は、フルオロ又はクロロである。
【００１１】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基により更に例示される。例えば、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルが、更に好ましい。用語「Ｃ２−６アルキル」は、Ｃ２−６アルキルが２〜６個の炭素原子を有すること以外は、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味であり；そして、用語「Ｃ３−６アルキル」は、Ｃ３−６アルキルが３〜６個の炭素原子を有すること以外は、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味である。用語「Ｃ１−２０アルキル」は、Ｃ１−２０アルキルが１〜２０個の炭素原子を有すること以外は、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味である。
【００１２】
用語「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義されたように、Ｒｂ２がＣ１−６アルキレンであり、そしてＲｂ１がＣ１−２０アルキルである、基Ｒｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ２−を指す。
【００１３】
用語「Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義されたように、Ｒｂ３がＣ１−６アルキレンであり、そしてＲａ３がＣ１−２０アルコキシである、基Ｒａ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ３−を指す。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基と組み合わされて、Ｒ’がＣ１−６アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、Ｒａ１が、上記で定義されたようなＣ１−６アルコキシである、基Ｒａ１−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１６】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」は、本明細書で定義されたような、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、Ｒａ２が、上記で定義されたようなＣ１−６アルコキシである、基Ｒａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００１８】
用語「アリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、６〜１４個の炭素原子を含有する１個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。用語「アリールメチル」は、好ましくはフェニル−ＣＨ２−又はナフチル−ＣＨ２基を意味する。
【００１９】
用語「フェニル−Ｃ１−３アルキル」は、フェニルで置換されている、本明細書で定義されたようなＣ１−３アルキルを意味する。
【００２０】
用語「アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義されたように、Ｒｃ２がＣ１−６アルキレンであり、そしてＲｃ１がアリールである、基Ｒｃ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ２−を指す。
【００２１】
用語「Ｃ３−６アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、当該分子の残りの部分へのＣ３−６アルケニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素二重結合によってＣ３−６アルケニルの別の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルケニルの例は、２−プロペニルである。
【００２２】
用語「Ｃ１−６アルキレン」は、単独又は他の基と組み合わされて、メチレン、エチレン、テトラメチルエチレンのような、１〜６個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状飽和二価炭化水素基を意味する。
【００２３】
用語「Ｃ３−６−アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、当該分子の残りの部分へのＣ３−６アルキニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素三重結合によってＣ３−６アルキニルの別の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルキニルの例は、２−プロピニルである。
【００２４】
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００２５】
用語「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００２６】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルを意味する。
【００２７】
用語「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」は、本明細書で定義されたような、１個以上、好ましくは１又は２個のＣ３−７シクロアルキル基で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００２８】
用語「Ｃ７−１０ビシクロアルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、２個の環を有する、７〜１０個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基（ここで、一方の環の２個以上の環炭素原子は、他方の環の環炭素原子である）、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００２９】
用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基と組み合わされて、１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。特定の実施態様において、Ｃ１−６アルコキシは、１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００３０】
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子（ring heteroatoms）を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の芳香族単環式−又は二環式−芳香族基を意味する。より具体的には、用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が包含されるが、これらに限定されない。最も好ましいヘテロアリールは、イソキノリル、ピリジル、及びキノリルである。用語「ヘテロアリールメチル」は、ヘテロアリール−ＣＨ２−基を意味する。
【００３２】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル」は、本明細書で定義されたような、ヘテロアリールで置換されているＣ１−３アルキルを意味する。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は他の基と組み合わされて、４〜９個の環原子の非芳香族単環式又は二環式基（ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ［式中、ｎは、０〜２の整数である］から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである）を意味する。より好ましいヘテロシクリルは、ピペリジル又は６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６イルである。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル」は、本明細書で定義されたような、１個のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−３アルキルを意味する。
【００３５】
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００３６】
用語「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１［式中、Ｒｂ１及びＲｃ１の少なくとも一方は、Ｃ１−６アルキルであり、そして他方は、水素又はＣ１−６アルキルである］を指す。
【００３７】
用語「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖ１Ｒｖ２［式中、Ｒｖ１及びＲｖ２の少なくとも一方は、Ｃ１−６アルキルであり、そして他方は、水素又はＣ１−６アルキルである］を指す。
【００３８】
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである］を意味する。
【００３９】
用語「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義されたような、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００４０】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」は、それぞれＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００４１】
定義が上記で示されている化学基に対する好ましい基は、実施例で具体的に例示されるものである。
【００４２】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起きてもよく、しかし起こらなくてもよいこと、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により、アルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在してもよく、しかし存在しなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、アリール基がアルキル基で置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００４３】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用ならびにヒトへの薬学的使用に許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１個及び２個以上を包含する。
【００４４】
用語、化合物の「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置を受けている被験体の生存期間を延長することに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は投与量は、広範囲で変わることができ、そして当該技術で既知の方法により決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、ならびに処置される患者を含むそれぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０kgの成人に経口又は非経口投与する場合は、約０．１mg〜約５，０００mg、好ましくは約０．１mg〜約１，０００mg、より好ましくは約０．５〜５００mg、そしてより好ましくは約１mg〜１００mgの１日投与量が適切であるが、必要に応じて上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与してもよく、あるいは非経口投与では、連続注入として与えてもよい。
【００４５】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む薬剤投与と併用できるありとあらゆる物質ならびに薬剤投与と併用できる他の物質及び化合物を包含することを意図する。任意の従来の媒質又は薬剤が活性化合物と不適合でない限り、本発明の組成物におけるその使用が意図される。補助活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
【００４６】
特記のない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」又は「式の化合物（a compound of formula）」又は「式の化合物（compounds of the formula）」又は「式の化合物（compounds of formula）」は、式により定義される化合物の部類から選択される任意の化合物を指す。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。
【００４８】
同じ分子式を持つが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と称し、そして互いに重ね合わせることのできない鏡像であるそれらを「エナンチオマー」と称する。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、そしてカーン・インゴルド・プレログのＲ−及びＳ−順位則により記載されるか、又は、該分子が偏光面を回転させる方式によって記載され、右旋性又は左旋性（即ち、各々（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００４９】
用語「独立して」は、本明細書において、同一化合物内に同一又は異なる定義を有する可変基が存在するか又はしないにかかわらず、ある可変基が任意の一例に適応されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、そして「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、又は一方のＲ”が炭素であり、そして他方が窒素であってもよい。
【００５０】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２）が、本発明で使用され又は請求される化合物を図示及び記載する任意の部分又は式の中に２回以上出現する場合、各出現ごとのその定義は、他の各出現でのその定義と独立している。同じく、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、そのような化合物から化学的に安定な化合物を生成する場合に限り許容される。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0005559336.tif 000004
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｅは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｆは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｇは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２（但し、ＥがＯである場合、ＦはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ではない）であり；
Ｌは、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）、又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して：
−水素、
−Ｃ１−６アルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル（これは、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して：
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ３−６アルケニル、
−Ｃ３−６アルキニル、
−ヒドロキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
−Ｃ３−７シクロアルキル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、シクロアルキルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
−フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−ヘテロシクリル（これは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
−ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ６及びＲ７により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基で置き換えられ；そして／又はＲ６及びＲ７により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個はまた、場合によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルの１もしくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−４アルキレン（ここで、それぞれ炭素原子は、場合により：
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロＣ１−６アルキル
からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｗは、結合、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉中心を有する。特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲での特定化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物（ラセミ又はその他の）の両者、ならびに個々のエピマー及びその混合物を包含することを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当該技術で周知である（"Advanced Organic Chemistry" 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照）。
【００５３】
本発明の最も広範囲の定義が前述されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００５４】
ｉ）  式（Ｉ）の化合物において、Ａは、フェニル又はナフチル（ここで、前記フェニル及び前記ナフチルは、場合によりハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ及びアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。好ましくは、Ａは、ハロゲン原子及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり、より好ましくは、置換基は、塩素、フッ素及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される。Ａは、とりわけ３−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。Ａは、特に３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。
【００５５】
ii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し；そして／又は
Ｒ６及びＲ７により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである別の環の環炭素原子でもある。
【００５６】
特に、Ｒ６及びＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、ピペリジル又はピロリジニルであり、そして前記ピペリジル及びピロリジニルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、そして／又は
Ｒ６及びＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、好ましくはピペリジル又はピロリジニルであり、そして前記ピペリジル及びピロリジニルは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、そして／又は
Ｒ６及びＲ７により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個はまた、Ｃ３−７シクロアルキル環により共有される。
【００５７】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルのような、モノスピロ−ヘテロシクリル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合によりヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成する。特に、スピロヘテロシクリルは、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合によりフルオロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）である。
【００５８】
より好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合によりヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、とりわけ（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する。
【００６０】
iii）  式（Ｉ）の化合物において、ｎは、好ましくは０である。
【００６１】
iv）  Ｖが、Ｃ１−２アルキレンである、式（Ｉ）の化合物。
【００６２】
ｖ）  式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ３は、水素であり、そしてＲ２は、水素又はＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４又はＲ５の一方は、メチルであり、そして他方は、水素であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
【００６３】
vi）  式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、好ましくはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である。最も好ましくは、Ｌは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００６４】
vii）  式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＥ及びＦは、独立してＯ又はＣＨ２（但し、ＥがＯである場合、ＦはＯではない）である。
【００６５】
viii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｇは、好ましくは、単結合又はＣＨ２である。
【００６６】
ix）  Ｒ４が、メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が、水素であり、Ｌが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｖが、Ｃ１−２アルキレンであり、そしてＲ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００６７】
ｘ）  本発明の好ましい化合物は、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
である式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化４】
0005559336.tif 000005
［式中、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄは、上記と同義である］で示される化合物を提供する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ”）：
【化５】
0005559336.tif 000006
［式中、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｄは、上記と同義である］で示される化合物を提供する。
【００７０】
一般合成手順
ＬがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）により表される。Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化６】
0005559336.tif 000007
【００７１】
式（Ｉａ）の化合物は、一般式：Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート又は一般式：Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈのフェニルカルバメートとの反応により第二級アミン１から調製することができる。Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化７】
0005559336.tif 000008
【００７２】
反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中で、温度０℃〜１２０℃の間にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は不在下で実施される。一般式：Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート又はフェニルカルバメート Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈは、市販されているか、又は当該技術で公知の方法により合成することができる。例えば、イソシアナート Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するアリールアミン Ａ−ＮＨ２から、ピリジン等の塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、温度０℃〜７０℃の間にて、ホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンとの反応により合成することができる。フェニルカルバメート Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈは、対応するアリールアミン Ａ−ＮＨ２から、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度−２０℃〜２０℃の間にて、クロロギ酸フェニルとの反応により調製することができる。
【００７３】
Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）により表される。Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化８】
0005559336.tif 000009
【００７４】
式（Ｉｂ）の化合物は、第二級アミン１から、一般式：Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートとの反応により調製することができる。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中で、温度０℃〜１２０℃の間にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は不在下で実施される。一般式：Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートは、対応するアリールアミン Ａ−ＮＨ２から、ピリジン等の塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、温度０℃〜７０℃の間にてチオホスゲンとの反応により合成することができる。
【００７５】
Ｌが、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）により表される。Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化９】
0005559336.tif 000010
【００７６】
式（Ｉｃ）の化合物は、第二級アミン１から、ケイ皮酸誘導体、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨとの反応により調製することができる。例えば反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中で、温度０℃〜８０℃の間にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は不在下で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で実施される。
【００７７】
あるいは、この反応はまず、シンナミルクロリド Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌの形成、続いて、塩基の存在下でアミン１とのカップリング反応を含む２工程で行うことができる。アシルクロリドの形成に典型的に使用される試薬は、塩化チオニル、亜リン酸ペンタクロリド、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、そして、反応は一般的に、溶媒非存在下又はジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で行われる。塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンを、場合により加えることができ、そして触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してもよい。得られたシンナミルクロリドは、単離するか、又はそのまま、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒中、塩基の存在下でアミン１と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンあるいはこれらの混合物である。
【００７８】
Ｌが、結合である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）により表される。Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化１０】
0005559336.tif 000011
【００７９】
式（Ｉｄ）の化合物は、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、第二級アミン１から、ハライド Ａ−Ｈａｌ（ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）又はボロン酸 Ａ−Ｂ（ＯＨ）２との反応により調製することができる。
【００８０】
例えば、反応は、温度２０℃〜２００℃の間で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中、場合によりマイクロ波照射下で、ハライド Ａ−Ｈａｌと行うことができる。
【００８１】
あるいは、反応は、ハライド Ａ−Ｈａｌを用いて、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、又は酸化銅（Ｉ）の存在下、塩基、例えば、リン酸カリウム、ナトリウムtert−ブチレート又は炭酸セシウムの存在下、そして場合によりジオールリガンド、例えば、１，２−エタンジオールの存在下、２−プロパノール又はＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中で、温度６０℃〜１５０℃の間で行うことができる。
【００８２】
あるいは、反応は、ハライド Ａ−Ｈａｌを用いて、パラジウム源、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、そしてホスフィンリガンド、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィンの存在下、塩基、例えば、リン酸カリウム、ナトリウムメチラート、又は炭酸セシウムの存在下、トルエン又は１，４−ジオキサン等の溶媒中で、温度２０℃〜１１０℃の間で行ってもよい。
【００８３】
あるいは、反応は、ボロン酸 Ａ−Ｂ（ＯＨ）２を用いて、無水酢酸銅（II）の存在下、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度０℃〜４０℃の間にて、場合によりモレキュラーシーブの存在下で行ってもよい。
【００８４】
式１のアミンを、式２の化合物から合成することができる。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ及びｎは、前記と同義である。
【化１１】
0005559336.tif 000012
【００８５】
２から１への脱保護は、例えば、１bar〜１０barの間の圧力で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はこれらの混合物等の溶媒中で、適切な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下での水素化により行う。
【００８６】
ＷがＣＨ２である、式２の化合物は、式２Ａにより表される。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ及びｎは、前記と同義である。
【化１２】
0005559336.tif 000013
【００８７】
式２Ａの化合物は、スキーム１に記載されるように合成することができる。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、前記と同義である。
【００８８】
スキーム１、工程ａにおいて、アルケン３を、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、アルデヒド５に変換する。例えば、反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、酸化オスミウム（VIII）又はオスミウム酸（VI）カリウム二水和物等の触媒量の適切なオスミウム源の存在下、アセトン、tert−ブチルアルコール、水、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間で行う。
【００８９】
あるいは、アルデヒド５は、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、アルコール４から生成する。例えば、酸化は、次亜塩素酸ナトリウムを用いて、水とジクロロメタンの二相混合物中で、炭酸水素ナトリウム及び触媒量の臭化ナトリウム又は臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下で、温度０℃〜２５℃の間にて実施する。あるいは、酸化は、トリクロロイソシアヌル酸を用いて、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度０℃〜４０℃の間で行うことができる。あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度０℃未満、典型的には−７８℃〜−６０℃の間にて、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、又はジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸等のジメチルスルホキシド−ベースの試薬を使用することができる。
【００９０】
スキーム１、工程ｂにおいて、アルデヒド５を、アミンＨＮ（Ｒ６）（Ｒ７）を用いる還元的アミノ化反応により、アミン２Ａに変換する。反応は、適切な還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はボランピリジン錯体を使用して、メタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物等の溶媒中で、場合により硫酸マグネシウム等の脱水剤の存在下、温度０℃〜８０℃の間で実施する。
【００９１】
【化１３】
0005559336.tif 000014
スキーム１において、ＰＧ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、前記と同義である。
【００９２】
ＷがＣ（＝Ｏ）である、式２の化合物は、式２Ｂにより表される。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、前記と同義である。
【化１４】
0005559336.tif 000015
【００９３】
式２Ｂの化合物は、スキーム２に記載されるように合成することができる。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ及びｎは、前記と同義である。
【００９４】
スキーム２、工程ａにおいて、アルケン３を、当該技術で公知の試薬及び方法を使用して、カルボン酸６に酸化する。例えば、反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、触媒量の塩化ルテニウム（III）の存在下、四塩化炭素、アセトニトリル、及び水からなる溶媒混合物中で、温度０℃〜４０℃の間で行う。
【００９５】
あるいは、カルボン酸６は、当該技術で公知の試薬及び方法を使用して、アルコール４から生成する。例えば、反応は、亜塩素酸ナトリウムを使用して、触媒量の次亜塩素酸ナトリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、水とアセトニトリルの緩衝（好ましくは、ｐＨ約７のリン酸緩衝液）溶媒混合物中で、温度３０℃〜７０℃の間で行う。
【００９６】
スキーム２、工程ｂにおいて、カルボン酸６を、当該技術で公知の試薬及び方法を使用して、アミン ＨＮ（Ｒ６）（Ｒ７）との反応によりアミド２Ｂに変換する。例えば、反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中で、温度０℃〜８０℃の間にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−メチルモルホリン等の塩基の存在下又は不在下、そしてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で実施する。
【００９７】
【化１５】
0005559336.tif 000016
スキーム２において、ＰＧ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、前記と同義である。
【００９８】
Ｅが酸素であり、そしてＦがＣＨ２である、式２の化合物は、一般式２Ｃにより表される。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、及びｎは、前記と同義である。
【化１６】
0005559336.tif 000017
【００９９】
式２Ｃの化合物は、スキーム３に記載されるように調製できる。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、及びｎは、前記と同義である。したがって、カルボニル化合物７は、アミノアルコール８と縮合反応において反応し、アミノエステル９をもたらし、二環式ラクタム２Ｃに自然に環化する。反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン中で、温度４０℃〜溶媒の沸点の間で行う。
【０１００】
【化１７】
0005559336.tif 000018
スキーム３において、ＰＧ１、Ｇ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、及びｎは、前記と同義である。
【０１０１】
アミノアルコール８は、実験の項に記載されるように調製できる。カルボニル化合物７は、スキーム４に記載されるように合成できる。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒｅは、メチル、エチル、又はtert−ブチルであり、Ｒｆは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１０２】
スキーム４、工程ａにおいて、アルデヒド又はケトン１０を、アミン１１を用いる還元的アミノ化反応に付し、１２をもたらす。この変換に適切な試薬は、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、メタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、水、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度−２０℃〜５０℃の間にて、場合により硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブ等の脱水剤存在下で行う。
【０１０３】
スキーム４、工程ｂにおいて、第二級アミン１２を、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して保護誘導体１３に変換する。例えば、ＰＧ１が、ベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、クロロギ酸ベンジルを使用して、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下、アセトン、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間で行う。
【０１０４】
スキーム４、工程ｃにおいて、１３のアセタール基を開裂し、カルボニル化合物７をもたらす。反応は、酸性触媒、例えば、塩酸、ギ酸、トルエン４−スルホン酸、又はピリジニウムトルエン４−スルホナートの存在下、水、メタノール、アセトン、２−ブタノン又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜１００℃の間で行う。
【０１０５】
【化１８】
0005559336.tif 000019
スキーム４において、ＰＧ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１０６】
あるいは、化合物７は、スキーム４、ｄ〜ｆに概説されるように合成することができる。
【０１０７】
スキーム４、工程ｄにおいて、アルデヒド又はケトン１４を、アミン１１を用いる還元的アミノ化反応に付し、１５をもたらす。この反応は、スキーム４、工程ａと同様にして行う。
【０１０８】
スキーム４、工程ｅにおいて、第二級アミン１５を保護誘導体１６に変換する。この反応は、スキーム４、工程ｂと同様にして行う。
【０１０９】
スキーム４、工程ｆにおいて、１６のアルケンサブユニットをカルボニル基に変換し、７をもたらす。この反応は、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して行う。例えば、反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、酸化オスミウム（VIII）又はオスミウム酸（VI）カリウム二水和物等の触媒量の適切なオスミウム源の存在下、アセトン、tert−ブチルアルコール、水、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間で行う。
【０１１０】
あるいは、化合物７は、スキーム４、工程ｇにおいて概説されるように合成することができる。したがって、化合物１７は、ハライド１８を用いてアルキル化する。この反応は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチレート、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜１００℃の間で行う。
【０１１１】
Ｅが酸素であり、そしてＦがＣＨ２である、式４の化合物は、一般式４Ａにより表される。ＰＧ１は、適切な保護基、例えばベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、及びｎは、前記と同義である。
【化１９】
0005559336.tif 000020
【０１１２】
式４Ａの化合物は、スキーム３と同様にして、カルボニル化合物７と、アミノアルコール１９との熱縮合により生成することができる。
【０１１３】
アミノアルコール１９は、市販されているか、又は実験の項に概説されるように合成することができる。
【０１１４】
【化２０】
0005559336.tif 000021
スキーム５において、ＰＧ１、Ｒｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、及びｎは、前記と同義である。
【０１１５】
ＥがＣＨ２であり、そしてＶが（ＣＨ２）ｍである、式３の化合物は、式３Ｂにより表される。同様にして、ＥがＣＨ２である、一般式４の化合物は、式４Ｂにより表される。ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、及びｎは、前記と同義である。
【化２１】
0005559336.tif 000022
【０１１６】
式３Ｂ及び４Ｂの化合物は、スキーム６に記載されるように調製できる。ＰＧ１、ＰＧ２、及びＰＧ３は、適切な保護基である−例えば、ＰＧ１は、ベンジルオキシカルボニルであり、ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニルであり、そしてＰＧ３は、テトラヒドロピラン−２−イルである。Ｒｅは、メチル、エチル、又はtert−ブチルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１１７】
スキーム６、工程ａにおいて、アルデヒド又はケトン２０Ａ、２０Ｂ、もしくは２０Ｃを、アミノエステル１１を用いる還元的アミノ化反応に付し、それぞれ２１Ａ、２１Ｂ、及び２１Ｃをもたらす。この反応は、スキーム４、工程ａと同様にして行う。
【０１１８】
スキーム６、工程ｂにおいて、第二級アミン２１Ａ、２１Ｂ、又は２１Ｃを、それぞれ保護誘導体２２Ａ、２２Ｂ、及び２２Ｃに変換する。この反応は、スキーム４、工程ｂと同様にして行う。
【０１１９】
スキーム６、工程ｃにおいて、化合物２２Ａを、３Ｂに転換する。この変換は、２工程で行う。Ｒｅがメチル又はエチルであり、そしてＰＧ２がtert−ブトキシカルボニルである場合、ＰＧ２は、酸性条件下、例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して、温度０℃〜２５℃の間で開裂する。得られたアミノエステルは、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、メタノール等の溶媒中で、温度０℃〜６０℃の間で環化する。Ｒｅがtert−ブチルであり、そしてＰＧ２がtert−ブトキシカルボニルである場合、Ｒｅ及びＰＧ２の両方が、上記のような酸性条件下、すなわち１，４−ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して、温度０℃〜２５℃の間で環化する。得られたアミノ酸を、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート等の適切なカップリング剤を使用して、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、温度０℃〜６０℃の間でラクタム３Ｂに縮合する。
【０１２０】
２２Ａから３Ｂへの変換と同様にして、２２Ｂを、スキーム６、工程ｃで４Ｂに変換する。
【０１２１】
同様にして、２２Ｃを、スキーム６、工程ｃで４Ｂに変換する。ここで、ＰＧ３が、テトラヒドロピラン−２−イルである場合、ＰＧ３は、上記のように、ＰＧ１及びＰＧ２と同時に開裂する。
【０１２２】
【化２２】
0005559336.tif 000023
スキーム６において、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、Ｒｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１２３】
式２２Ｂの化合物は、２２Ａから、スキーム７で概説されるように合成することができる。ＰＧ１及びＰＧ２は、適切な保護基である−例えば、ＰＧ１は、ベンジルオキシカルボニルであり、そしてＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｅは、メチル、エチル、又はtert−ブチルである。ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１２４】
したがって、アルケン２２Ａを、当該技術に記載されている試薬及び条件を使用して、ヒドロホウ素化反応によりアルコール２２Ｂに変換する。例えば、反応は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間で行われ、続いて、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル付加物を、過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムを用いて、水、メタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間にて酸化する。
【０１２５】
【化２３】
0005559336.tif 000024
スキーム７において、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｒｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
【０１２６】
式２０Ａ、２０Ｂ、及び２０Ｃの化合物は、スキーム８に記載されるように調製することができる。ＰＧ２及びＰＧ３は、適切な保護基である；例えば、ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニルであり、そしてＰＧ３は、テトラヒドロピラン−２−イルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｒｇは、メチル、エチル又はベンジルであり、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１２７】
Ｒ１が、Ｈである、式２０Ａ、２０Ｂ、及び２０Ｃの化合物は、スキーム８、工程ａ及びｂで概説されるように合成することができる。
【０１２８】
スキーム８、工程ａにおいて、エステル２１Ａ、２１Ｂ、又は２１Ｃを、それぞれアルコール２２Ａ、２２Ｂ、及び２２Ｃに還元する。この反応は、適切な条件下、例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムを使用するか、又はメタノール又はテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムを使用して、温度−５０℃〜＋５０℃の間で行う。
【０１２９】
スキーム８、工程ｂにおいて、アルコール２２Ａ、２２Ｂ、又は２２Ｃを、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、それぞれアルデヒド２０Ａ、２０Ｂ、及び２２Ｃに酸化する。例えば、反応は、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル又はジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸等のジメチルスルホキシド−ベースの試薬を使用して、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度０℃未満、典型的には、−７８℃〜−６０℃の間で行う。あるいは、反応は、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martinペルヨージナン）の存在下、ジクロロメタン又はアセトニトリル等の適切な溶媒中で、温度０℃〜５０℃の間で行う。
【０１３０】
あるいは、Ｒ１がＨである、式２０Ａ、２０Ｂ、及び２０Ｃの化合物は、それぞれエステル２１Ａ、２１Ｂ及び２１Ｃから、適切な還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の溶媒中で、温度−７８℃〜０℃の間にて直接合成することができる。
【０１３１】
Ｒ１≠Ｈである、式２０Ａ、２０Ｂ、及び２０Ｃの化合物は、スキーム８、工程ｃ及びｄで概説されるように合成することができる。
【０１３２】
スキーム８、工程ｃにおいて、エステル２１Ａ、２１Ｂ、又は２２Ｃを、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、それぞれＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２３Ａ、２３Ｂ、及び２３Ｃに変換する。例えば、反応は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを使用して、トリメチルアルミニウムの存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度−２０℃〜＋３０℃の間で行う。
【０１３３】
スキーム８、工程ｄにおいて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２３Ａ、２３Ｂ、又は２３Ｃを、当該技術で公知の方法及び試薬を使用して、それぞれ式２０Ａ、２０Ｂ、及び２０Ｃのケトンに変換する。例えば、反応は、有機リチウム（Ｒ１−Ｌｉ）又は有機マグネシウム（Ｒ１−Ｍｇ−Ｈａｌ、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）試薬を使用して、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度−７８℃〜＋７０℃の間で行う。
【０１３４】
【化２４】
0005559336.tif 000025
スキーム８において、ＰＧ２、ＰＧ３、Ｒｇ、Ｆ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１３５】
式２１Ｂ及び２１Ｃの化合物は、２１Ａから、スキーム９に概説されるように合成することができる。Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルであり、ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１３６】
スキーム９、工程ａにおいて、アルケン２１Ａを、スキーム７と同様にして、ヒドロホウ素化反応によりアルコール２１Ｂに変換する。
【０１３７】
スキーム９、工程ｂにおいて、アルコール２１Ｂを保護し、２１Ｃをもたらす。例えば、ＰＧ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、反応は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して、適切な触媒、例えば、トルエン４−スルホン酸又はピリジニウムトルエン−４−スルホナート存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、約室温で行う。
【０１３８】
【化２５】
0005559336.tif 000026
スキーム９において、ＰＧ２、ＰＧ３、Ｒｇ、Ｆ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１３９】
式２１Ａの化合物は、スキーム１０に概説されるように合成することができる。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。したがって、エステル２４は、当該技術で公知の方法を使用して、酸性のα−位置で官能基化する。例えば、Ｒ２が、アルキル又はシクロアルキルである場合、エステル２４を、適切な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度−７８℃〜０℃の間にて脱保護し、続いて、エノラート中間体をハライド Ｒ２−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を用いて処理して、２１Ａをもたらす。
【０１４０】
【化２６】
0005559336.tif 000027
スキーム１０において、ＰＧ２、Ｒｇ、Ｆ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１４１】
式２４の化合物は、スキーム１１に概説されるように合成することができる。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｆ、Ｇ及びＲ３は、前記と同義である。
【０１４２】
スキーム１１、工程ａにおいて、化合物２５をアミド Ｎ−Ｈで保護し、２６をもたらす。ＰＧ２が、tert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、二炭酸ジ−tert−ブチルを使用して、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノピリジン）又はこれらの混合物の存在下、ジクロロメタン又はアセトニトリル等の溶媒中で、温度０℃〜３０℃の間で行う。
【０１４３】
スキーム１１、工程ｂにおいて、化合物２６を、一般式：Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又Ｉである）のGrignard試薬と反応させて、２７をもたらす。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、温度−７８℃〜０℃の間で行う。Grignard試薬はまた、より一般的な式：Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｖ−Ｍｇ−Ｈａｌ［式中、Ｖは、前記と同義である］で表されるように分岐してもよい。
【０１４４】
スキーム１１、工程ｃにおいて、化合物２７を脱保護し、そして２８に環化する。この反応は、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で、温度−２０℃〜＋３０℃の間で行う。
【０１４５】
工程ｄにおいて、イミン２８を、一般式：Ｒ３−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）のGrignard試薬と反応させて、２９をもたらす。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、温度−７８℃〜０℃の間で、場合により三フッ化ホウ素エーテラート等のLewis酸存在下で行う。
【０１４６】
スキーム１１、工程ｅにおいて、第二級アミン２９を保護し、２４をもたらす。ＰＧ２が、tert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、当該技術に記載されている試薬及び条件を使用して、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチルを使用して、ジクロロメタン等の溶媒中で行う。
【０１４７】
一般式２５の化合物は、市販されているか、又は実験の項に記載されるように合成することができる。
【０１４８】
【化２７】
0005559336.tif 000028
スキーム１１において、ＰＧ２、Ｒｇ、Ｆ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。
【０１４９】
Ｒ３が、水素である、式２４の化合物は、式２４Ａにより表される。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルである。
【化２８】
0005559336.tif 000029
【０１５０】
式２４Ａの化合物は、化合物２７（スキーム１１）から、シラン試薬、例えば、トリフェニルシラン又はトリエチルシランを用いて、適切なLewis酸、好ましくはトリス（ペンタフルオロフェニル）ボランの存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度−７８℃〜＋３０℃の間にての反応により合成することができる。
【０１５１】
式２４Ａの化合物はまた、スキーム１２に概説されるように合成することができる。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルであり、Ｆ及びＧは、前記と同義である。
【０１５２】
スキーム１２、工程ａにおいて、化合物ラクトン２５を、当該技術で公知の試薬及び条件を使用して、ラクトール３０に還元する。例えば、反応は、適切な還元剤、例えば、トリエチル水素化ホウ素リチウムの存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、温度−７８℃〜０℃の間で行う。
【０１５３】
スキーム１２、工程ｂにおいて、ラクトール３０を、当該技術で公知の試薬及び方法を使用して、化合物３１に変換する。例えば、メタノール中の、反応は、適切な酸、例えば、トルエン４−スルホン酸存在下、温度０℃〜溶媒の沸点の間で行う。
【０１５４】
スキーム１２、工程ｃにおいて、化合物３１を、当該技術で公知の試薬及び方法を使用して、２４Ａに変換する。例えば、反応は、一般式：Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）のGrignard試薬を使用して行う。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、温度−７８℃〜０℃の間にて、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体及び三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で行う。Grignard試薬はまた、より一般的な式：Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｖ−Ｍｇ−Ｈａｌ［式中、Ｖは、前記と同義である］で表されるように分岐してもよい。
【０１５５】
あるいは、ｍが、１である場合、反応は、好ましくはアリルトリメチルシランを用いて、三フッ化ホウ素エーテラート等のLewis酸の存在下、温度−７８℃〜０℃の間で行う。
【０１５６】
【化２９】
0005559336.tif 000030
スキーム１２において、ＰＧ２、Ｒｇ、Ｆ及びＧは、前記と同義である。
【０１５７】
一般式３０の化合物はまた、アルケン３２から、スキーム１３に概説されるように合成することができる。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｇは、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルである。例えば、反応は、スキーム４、工程ｆと同様にして行う。あるいは、この変換は、ジクロロメタン、メタノール又はこれらの混合物等の溶媒中で、温度−７８℃〜０℃の間にてオゾン分解し、続いて、ジメチルスルフィドで後処理することにより達成される。
【０１５８】
【化３０】
0005559336.tif 000031
スキーム１３において、ＰＧ２、Ｒｇ、Ｆ及びＧは、前記と同義である。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有し、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ化合物等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在しうる。光学的に活性な形態は、例えばラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全て包含する。
【０１６０】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５においてもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニストである。したがってこれらの化合物は、ＣＣＲ２刺激を遮断することにより様々な白血球集団の遊走を抑制する。ゆえにそれらは、炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢（ＣＬＩ）、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症及び／又は熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩ、ならびに喘息の治療及び／又は予防に使用できる。
【０１６１】
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム性血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【０１６２】
したがって本発明はまた、上記で定義された化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１６３】
本発明は同様に、治療上活性な物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、とりわけ、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症、熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩ、ならびにアレルギー、喘息の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記化合物を包含する。
【０１６４】
本発明はまた、炎症性及び／又はアレルギー疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、とりわけ、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症、熱傷／糖尿病における潰瘍／ＣＬＩ、ならびに喘息の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、上記化合物の使用に関する。このような医薬は、上記化合物を含む。
【０１６５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに該中間体を製造するための方法に関する。
【０１６６】
本発明の化合物によるＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト活性は、以下のアッセイにより証明できる。
【０１６７】
レセプター結合アッセイ
ヒトＣＣＲ２Ｂを安定的に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）由来の膜を用いて結合アッセイを実施した。
【０１６８】
１０mM トリスｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mM ベンズアミジン、ロイペプチン６mg／Ｌ中で細胞をホモジナイズし、１０００ｇで残屑を分離することにより、膜を調製した。次いでこの膜を、５０mM トリスｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２  １０mM、ＥＧＴＡ  １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg／ｌ中にて、１０００００ｇで単離した。
【０１６９】
結合のため、ＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、種々の濃度で、５０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中、１００ｐＭ１２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ｃｉ／mmol）と共に約５fMolのＣＣＲ２膜に添加し、室温で１時間インキュベートした。非特異対照として、５７．７nMのＭＣＰ−１（R&D Systems又はRocheで製造）を添加した。膜を、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ＢＳＡで平衡化し、空気乾燥しＧＦ／Ｂ（グラスファイバーフィルター；PerkinElmer）プレートにより回収し、トップカウンター（NXT Packard）で計数することにより結合を測定した。特異結合は、総結合から非特異結合を差し引いたものとして定義し、典型的には総結合の約９０〜９５％を示す。アンタゴニスト活性は、特異結合の５０％阻害に要するインヒビター濃度（ＩＣ５０）として示される。
【０１７０】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカインレセプター２イソ型Ｂを安定的に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen社製）を、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／mL ペニシリン、１００μｇ／mL ストレプトマイシン、４００μｇ／mL Ｇ４１８及び５μｇ／mLピューロマイシンを補充したNutrient Hams F12培地で培養した。
【０１７１】
アッセイのため、細胞を、３８４−ウェル黒色透明平底ポリスチレンプレート（Costar）で、３７℃にて５％ ＣＯ２で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド、０．１％ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞に、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Fluo-4を３０℃で２時間ロードした。過剰な色素を除去し、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４ウェルの化合物プレートを、種々の濃度の被験化合物を含むか又は含まないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ＤＭＳＯで調製した。通常、アゴニストおよびアンタゴニスト活性について化合物を試験した。
【０１７２】
アッセイプレートに被験化合物を添加し、アゴニスト活性をＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）により蛍光として８０秒間監視した。３０℃で２０〜３０分間インキュベートした後、２０nM ＭＣＰ−１（R&D；Roche）を加え、蛍光を再度８０秒間監視した。細胞内カルシウムの増加をアゴニスト暴露後の最大蛍光から暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告する。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加の５０％阻害に要するインヒビター濃度として示される。
【０１７３】
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｃａ動員アッセイにおいて、ＣＣＲ２について１nM〜１０μＭ、好ましくは１nM〜１．５μＭのＩＣ５０値を示す。以下の表は、いくつかの選択された本発明の化合物について測定された数値を示す。
【０１７４】
【表１】
0005559336.tif 000032
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１７６】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１７７】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１７８】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３回の投与単位で投与することができる。
【０１８０】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１８１】
実施例
本明細書に合成経路を明確に開示していない出発物質及び試薬は、一般的に商業的供給業者から入手することができるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
【０１８２】
以下の実施例は、更なる例示の目的で提供されており、請求される発明の範囲を限定するものではない。
【０１８３】
略語：
ａｑ．＝水性、Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＳ＝質量分析、ｓａｔ．＝飽和、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１８４】
中間体１
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Ａ）  （Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１００mL）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３５．８mmol）の溶液に、ジメトキシアセトアルデヒド（tert−ブチルメチルエーテル中の４５％溶液、１２．０mL、４７mmol）、硫酸マグネシウム（３８．８ｇ、３２２mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０８ｇ、４６．６mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、１６時間後、過剰な試薬を、０℃での飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５．５０ｇ、８０％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
Ｂ）  （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
クロロギ酸ベンジル（４．４６ｇ、２４．８mmol）を、アセトン（２５mL）及び水（２５mL）中の（Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４．７５ｇ、２４．８mmol）と炭酸水素ナトリウム（４．１７ｇ、４９．７mmol）の混合物に０℃で加えた。氷浴を取り外し、２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により、標記化合物（５．８４ｇ、７２％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１８６】
Ｃ）  （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
２−ブタノン（３０mL）及び水（８．６mL、５４mmol）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２．９４ｇ、９．０４mmol）及びピリジニウムトルエン−４−スルホナート（１．１３ｇ、４．５２mmol）の溶液を、１６時間加熱還流した。次に溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２．４５ｇ、９７％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１８７】
中間体２
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１２０mL）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（６．００ｇ、４３．０mmol）の溶液に、メタクロレイン（４．１２ｇ、５６mmol）、硫酸マグネシウム（４６．６ｇ、３８７mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７０ｇ、５６mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、１６時間後、過剰な試薬を、０℃での飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−２−（２−メチル−アリルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルと（Ｓ）−２−イソブチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの１：１混合物（５．４ｇ）を得た。中間体１Ｂと同様にして、これをクロロギ酸ベンジルと反応させて、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルと（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルの混合物（９．８ｇ）を得た。これをアセトン（６０mL）及び水（６０mL）に懸濁し、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１３．８ｇ、６４mmol）及び四酸化オスミウム溶液（tert−ブチルアルコール中の２．５％、２．２mL、０．４３mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により、標記化合物（１．８８ｇ、１４％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体３
（Ｓ）−２−［ベンジル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１１mL）及び水（１mL）中のＮ−ベンジルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、４．３５mmol）、クロロアセトン（１．２１ｇ、１３．１mmol）、及び炭酸水素ナトリウム（９５１mg、１１．３mmol）の混合物を、７０℃で２日間加熱し、次にＥｔＯＡｃと２M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により、標記化合物（５４０mg、５０％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体４
Ａ）  tert−ブチル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
シリカゲル（粒径３２−６３μm、６０mg）を、１，２−ジクロロエタン（１mL）中のtert−ブチル４−オキソ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（PCT Int. Appl. WO 2009010429；１０００mg、４．４４mmol）の溶液に加えた。次にトルエン（３．６mL）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（３．１ｇ、１３．３mmol）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を７０℃に加熱し、次にこの温度で６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（７４．６mg、８８８μmol）、フッ化カリウム（２５８mg、４．４４mmol）及びメチルトリオクチルアンモニウムクロリド（１７９mg、４４４μmol）を７０℃で加え、混合物を７０℃で更に１５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、次にｐＨを約８．５に保持しながら、２０％水酸化アンモニウム水溶液（１０mL）中でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）により、標記化合物（８５２mg、７８％）を得た。白色の固体、ＭＳ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
Ｂ）  ４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
塩化水素（ジオキサン中の４M、３．２９mL、１３．２mmol）を、エタノール（０．５mL）中のtert−ブチル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（５９２mg、２．３９mmol）の溶液に加えた。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た。固体残留物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、標記化合物（４０４mg、９２％）を得た。白色の固体、ＭＳ：１４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１及び２
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化３１】
0005559336.tif 000033
【０１９２】
Ａ）  （Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２，２−ジメトキシプロパン（３２０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（８．００ｇ、３３．４mmol）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（３１８mg、１．６７mmol）の溶液を、室温で撹拌し、２時間後、２−メトキシプロペン（７．７１ｇ、１０７mmol）を加え、７２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２００mL）に取り、次にＳｉＯ２（８０ｇ）及び水（４．８mL）の添加後、スラリーを室温で６４時間撹拌した。ＤＣＭでの希釈及び無水硫酸マグネシウムの添加後、不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して、標記化合物（８．９２ｇ、９６％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
Ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（２５mL）中のジメチルスルホキシド（６．３９ｇ、８１．８mmol）の溶液を、ＤＣＭ（９０mL）中の塩化オキサリル（５．５９ｇ、４４．１mmol）の溶液に−７０℃で加え、１５分後、ＤＣＭ（４５mL）中の（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８．７９ｇ、３１．５mmol）の溶液を滴下した。６０分後、Ｅｔ３Ｎ（１５．９ｇ、１５７mmol）を加え、２０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により、標記化合物（８．５２ｇ、９８％）を明黄色の液体として得た。
【０１９４】
Ｃ）  （Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（１４０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８．５１ｇ、３０．７mmol）の溶液に、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（PCT Int. Appl. WO 2009010429；５．０３ｇ、３０．７mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３．１１ｇ、３０．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１１ｇ、４３．０mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１１．６ｇ、９７％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
Ｄ）  ［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＭｅＯＨ／水  ９：１（５０mL）中の（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（５．００ｇ、１２．９mmol）の溶液を、Amberlite（登録商標）ＩＲ−１２０樹脂（１５．８ｇ）の存在下、室温で撹拌した。１６時間後、樹脂を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を廃棄し、生成物を、Amberlite（登録商標）樹脂を７Mメタノールアンモニア（methanolic ammonia）溶液（６０mL）中で室温にて１５分間かけて３回温浸することにより回収した。アンモニア溶液を合わせ、蒸発させて、標記化合物（４．２７ｇ、９５％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
Ｅ）  （Ｓ）−６−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
ＭｅＯＨ（５mL）中の［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３５０mg、１．００mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、３５mg）存在下、水素圧（１bar）下で、室温にて１時間半撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物（２１５mg、１００％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
Ｆ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン（６mL）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１；５７０mg、２．０４mmol）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（４４５mg、２．０４mmol）の溶液を、１６時間加熱還流し、次に反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（７６３mg、８４％）を（Ｒ）−と（Ｓ）−エピマーの７０：３０混合物として得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
Ｇ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
ＥｔＯＨ（２mL）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（２００mg、０．４５mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、９６mg）存在下、水素圧（１bar）下で、室温にて３時間半撹拌し、次に不溶性物質を珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（１３０mg）を得た。これをＤＣＭ（２mL）に再溶解し、次に３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（８８mg、０．４５mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、３０分後、ジエチルアミン（１６mg、０．２３mmol）を加え、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例１；１７mg、８％；白色の固体、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例２；１２７mg、５７％；白色の泡状物、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０１９９】
実施例３
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【化３２】
0005559336.tif 000034
【０２００】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１／２Ｆ）及び３−クロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例４
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３３】
0005559336.tif 000035
【０２０２】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１／２Ｆ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例５
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３４】
0005559336.tif 000036
【０２０４】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１／２Ｆ）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例６及び７
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３５】
0005559336.tif 000037
【０２０６】
エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例４；１７６mg、０．３７mmol）を、固定相としてChiralpak（登録商標）ＡＤカラムを、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０を使用するＨＰＬＣにより分離した。これにより、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド［実施例６；３１mg、１８％；白色の固体、ＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド［実施例７；１０７mg、６１％；白色の固体、ＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２０７】
実施例８及び９
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３６】
0005559336.tif 000038
【０２０８】
実施例６／７と同様にして、標記化合物を、エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例５）のＨＰＬＣ分離により得た。これにより、（Ｓ）−エピマー［実施例８；白色の固体、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｒ）−エピマー［実施例９；白色の固体、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２０９】
実施例１０及び１１
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【化３７】
0005559336.tif 000039
【０２１０】
実施例６／７と同様にして、標記化合物を、エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド（実施例３）のＨＰＬＣ分離により得た。これにより、（Ｓ）−エピマー［実施例１０；白色の固体、ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｒ）−エピマー［実施例１１；白色の固体、ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２１１】
実施例１２
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化３８】
0005559336.tif 000040
【０２１２】
Ａ）  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ａと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノペンタン−１，５−ジオールから生成した。明黄色の液体。
【０２１３】
Ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色の液体。
【０２１４】
Ｃ）  （Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
Ｄ）  ［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
Ｅ）  （Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
実施例１／２Ｅに記載されている手順と同様にして、標記化合物を、［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルから生成した。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
Ｆ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
Ｇ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
ＭｅＯＨ（３mL）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（２９５mg、０．６３mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、１３３mg）存在下、水素圧（１bar）下で、室温にて１時間半撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物（２０８mg、９９％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
Ｈ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（２８mg、０．１５mmol）を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（５０mg、０．１５mmol）の溶液に０℃で加え、次に氷浴を取り外した。３０分後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（５７mg、７３％）を生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例１３
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３９】
0005559336.tif 000041
【０２２１】
アセトニトリル（０．５mL）中の４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド（３０mg、０．１５mmol）の溶液を、アセトニトリル（０．５mL）及びピリジン（１３mg、０．１６mmol）中のビス−（トリクロロメチル）−カルボナート（１７mg、５０μmol）の溶液に０℃で滴下した。氷浴を取り外し、３０分後、アセトニトリル（０．５mL）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例１２Ｇ）の溶液を加えた。３時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により精製して、標記化合物（３９mg、４７％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例１４
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化４０】
0005559336.tif 000042
【０２２３】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−７−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
実施例１／２Ｆと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−［ベンジル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例１／２Ｅ）から生成した。橙色のガム状物、ＭＳ：４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
ＥｔＯＨ（３mL）中の（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−７−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（１６０mg、０．３９mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、６３mg）存在下、水素圧（３bar）下で、５０℃にて３時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物（１０４mg、８３％）を得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ：３２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−７−ベンジル−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例１５
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【化４１】
0005559336.tif 000043
【０２２７】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例１２Ｅ）から生成した。褐色の泡状物、ＭＳ：４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
実施例１２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明褐色の油状物、ＭＳ：３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色の泡状物、ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例１６
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化４２】
0005559336.tif 000044
【０２３１】
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例１５Ｃ）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１７及び１８
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化４３】
0005559336.tif 000045
【０２３３】
エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１６；２１０mg、０．４１mmol）を、固定相としてReproSil Chiral-NRカラムを、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０を使用するＨＰＬＣにより分離した。これにより、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例１７；１０６mg、５０％；白色の泡状物、ＭＳ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例１８；６５mg、３１％；白色の泡状物、ＭＳ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２３４】
実施例１９及び２０
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【化４４】
0005559336.tif 000046
【０２３５】
実施例１７／１８と同様にして、標記化合物を、エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド（実施例１５）のＨＰＬＣ分離により得た。これにより、（Ｓ）−エピマー［実施例１９；白色の泡状物、ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（Ｒ）−エピマー［実施例２０；白色の泡状物、ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２３６】
実施例２１及び２２
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化４５】
0005559336.tif 000047
【０２３７】
エピマーの混合物、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロフェニル）−アミド（実施例１２；５０mg、９５μmol）を、固定相としてLux（商標）セルロース−２カラムを、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０を使用するＨＰＬＣより分離した。これにより、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例２１；３．５mg、７％；無色のガム状物、ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例２２；２０mg、４０％；白色の固体、ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２３８】
実施例２３
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化４６】
0005559336.tif 000048
【０２３９】
Ａ）  （Ｓ）−２−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール
ＥｔＯＨ（３０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノペンタン−１，５−ジオール（２．００ｇ、７．９０mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、１．６８ｇ）存在下、水素圧（３bar）下で、室温にて２時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物（９４６mg、１００％）を無色の油状物として得た。
【０２４０】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１）と（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン−１，５−ジオールとの縮合により、標記化合物［明黄色のガム状物、ＭＳ：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋］と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル［明黄色のガム状物、ＭＳ：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋］のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により分離した。
【０２４１】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−カルボキシ−エチル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｃと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３６１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４２】
Ｄ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−カルボキシ−エチル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
Ｅ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例２４
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４７】
0005559336.tif 000049
【０２４５】
Ａ）  ［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸から、Indian J. Chem. 1988, 27B, 1124に記載されている手順にしたがって調製した］及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
Ｂ）  （Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ペンタン−１−オン
実施例２３Ａと同様にして、標記化合物を、［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：２４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１）と（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ペンタン−１−オンとの縮合により、標記化合物［明褐色のガム状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋］、とそのエピマー、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル［明褐色のガム状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋］のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により分離した。
【０２４８】
Ｄ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
実施例１Ｅと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
Ｅ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例１３と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン及び４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例２５
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４８】
0005559336.tif 000050
【０２５１】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
実施例１Ｅと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２４Ｃ）から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例１３と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン及び４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例２６
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−７−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
【化４９】
0005559336.tif 000051
【０２５４】
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例２４Ｄ）及び３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例２７
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−７−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
【化５０】
0005559336.tif 000052
【０２５６】
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例２５Ａ）及び３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸から生成した。白色の固体、ＭＳ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例２８
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５１】
0005559336.tif 000053
【０２５８】
Ａ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（０．０５mg、０．３μmol）を、ＤＣＭ（１mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２３Ｂ、１０２mg、０．２９mmol）及びトリクロロイソシアヌル酸（７２mg、０．２９mmol）の懸濁液に室温で加え、５分後、混合物を１M亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物［（３Ｓ，５Ｓ）−５−オキソメチル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル］を、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、ＤＣＭ中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（４８mg、０．２９mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３０mg、０．２９mmol）、ＨＯＡｃ（３５mg、０．５８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０mg、０．３２mmol）の懸濁液に室温で滴下し、１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと１M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（７０mg、５２％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
Ｂ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−９−オキサ−２，４ａ−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例２９
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５２】
0005559336.tif 000054
【０２６１】
Ａ）  （Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１，４−ジオール
実施例２３Ａと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノブタン−１，４−ジオールから生成した。無色の油状物。
【０２６２】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１）と（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１，４−ジオールとの縮合により、標記化合物［明黄色のガム状物、ＭＳ：３３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋］と（４Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル［明黄色のガム状物、ＭＳ：３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋］のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により分離した。
【０２６３】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシメチル−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
亜塩素酸ナトリウム（６６mg、水０．５mL中の０．５８mmol）の溶液及び１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４μL、水０．２mL中の６μmol）を、１M水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８５；０．７５mL）及びアセトニトリル（１mL）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（９８mg、０．２９mmol）、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（３mg、２０μmol）の混合物に３５℃で同時に加えた。反応混合物を４５℃で１６時間加熱し、次に０℃に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、１Mチオ硫酸ナトリウム溶液で処理した。次に２M塩酸水溶液の添加によりｐＨを３〜４にした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（８４mg、８２％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：３４７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６４】
Ｄ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１３８mg、０．３６mmol）を、ＤＭＦ（１mL）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシメチル−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（８４mg、０．２４mmol）、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（３９mg、０．２４mmol）及び４−メチルモルホリン（７３mg、０．７３mmol）の溶液に加え、１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１０６mg、９６％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
Ｅ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例３０
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５３】
0005559336.tif 000055
【０２６７】
Ａ）  （４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２８Ａと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステルから、（４Ｓ，７Ｓ）−４−オキソメチル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステルへ酸化し、それを（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩を用いる還元的アミノ化反応に付して生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例３１
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５４】
0005559336.tif 000056
【０２７０】
Ａ）  （３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
四酸化オスミウム溶液（tert−ブチルアルコール中の２．５％、０．４９mL、７７μmol）を、ＴＨＦ／水  ２：１（８mL）中の（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（Org. Lett. 2007, 9, 3061；１．００ｇ、３．８６mmol）及び５０％４−メチルモルホリン−４−オキシド水溶液（１．８１ｇ、７．７１mmol）の溶液に０℃で加え、１時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４７ｇ、１１．６mmol）を加えた。氷浴を取り外し、２時間後、反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５．２mL）で処理し、更に３時間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］をＭｅＯＨ（５mL）に溶解し、トルエン４−スルホン酸一水和物（６６mg、０．３９mmol）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、、蒸発させて、粗（３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０８mg）を褐色の油状物として得た。これをＤＣＭ（１０mL）に溶解し、−７８℃に冷却し、次に三フッ化ホウ素エーテラート（９２８mg、６．５４mmol）及びアリルトリメチルシラン（５６０mg、４．９０mmol）を加え、２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により、標記化合物（６０１mg、５５％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７１】
Ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５９５mg、２．０９mmol）の溶液を、ＴＨＦ（３mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１５８mg、４．１７mmol）の懸濁液に０℃で加え、１０分後、過剰な試薬を、１M水酸化ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（４７２mg、８８％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
Ｃ）  （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（４９８mg、６．３８mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の塩化オキサリル（４０５mg、３．１９mmol）の溶液に−７０℃で加え、１５分後、ＤＣＭ（３mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４７mg、２．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次にＥｔ３Ｎ（１．２９ｇ、１２．８mmol）で処理し、２０分後、氷浴を取り外した。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（６０８mg）を明黄色のガム状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
【０２７３】
Ｄ）  （３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２８mg、２．９６mmol）を、ＤＣＭ（８mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０８mg、２．１２mmol）及びＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２９５mg、２．１２mmol）の溶液に０℃で加え、１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋］をアセトン（３．５mL）及び水（３．５mL）に取り、次に炭酸水素ナトリウム（３５５mg、４．２３mmol）の添加後、反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（３８０mg、２．１２mmol）で処理した。氷浴を取り外し、１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１．０１ｇ、１００％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
Ｅ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｃと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
Ｆ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
Ｇ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
実施例１／２Ｅと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明灰色の泡状物、ＭＳ：３２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
Ｈ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例３２
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化５５】
0005559336.tif 000057
【０２７９】
実施例１３と同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン及び４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド（実施例３１Ｇ）から生成した。明黄色の固体、ＭＳ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３３及び３４
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５６】
0005559336.tif 000058
【０２８１】
Ａ）  （Ｓ）−２−アリル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｃと同様にして、標記化合物を、（５Ｓ）−２−アリル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Org. Lett. 2004, 6, 1469）から生成した。無色の液体、ＭＳ：２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
Ｂ）  （Ｓ）−２−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−アリル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、（Ｓ）−２−アリル−５−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の液体、ＭＳ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
Ｃ）  （３Ｓ，８ａＳ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、３mL）中の（Ｓ）−２−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９８mg、０．６５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（３mL）に取り、次に炭酸カリウム（２６８mg、１．９４mmol）を添加した後、懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（２２１mg、１００％）を得た。明褐色の固体、ＭＳ：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
Ｄ）  （３Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
過ヨウ素酸ナトリウム（２０６mg、０．９６mmol）及び四酸化オスミウム溶液（tert−ブチルアルコール中の２．５％、３３μL、３．３μmol）を、アセトン（１mL）及び水（１mL）中の（３Ｓ，８ａＳ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１１０mg、０．３３mmol）の懸濁液に０℃で加えた。氷浴を取り外した後、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−（２−オキソ−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル［ＭＳ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。これをＤＣＭ（１mL）に溶解し、ＤＣＭ（１mL）中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（５３mg、０．３３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３３mg、０．３３mmol）、ＨＯＡｃ（３９mg、０．６６mmol）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７mg、０．３６mmol）の懸濁液に室温で加えた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（８８mg、６２％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
Ｅ）  （３Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
Ｆ）  （３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
エピマーの混合物、（３Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（５５mg、０．１１mmol）を、固定相としてReproSil Chiral-NRカラムを、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ６０：４０を使用するＨＰＬＣにより分離した。これにより、（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例３３；２２mg、４０％；白色の固体、ＭＳ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［実施例３４；１８mg、３３％；白色の固体、ＭＳ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０２８７】
実施例３５
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５７】
0005559336.tif 000059
【０２８８】
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例２４Ｄ）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例３６
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化５８】
0005559336.tif 000060
【０２９０】
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン（実施例２５Ａ）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例３７
（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化５９】
0005559336.tif 000061
【０２９２】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／２Ｆと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例１２Ｅ）から生成した。明褐色のガム状物、ＭＳ：４８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン
実施例１／２Ｅと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例１３と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−６，８ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピラジン−５−オン及び４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３８
（３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６０】
0005559336.tif 000062
【０２９６】
Ａ）  （Ｒ）−６−アリル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
水素化トリエチルホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中の１M、１１．２mL、１１．２mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｒ−６−オキソピペコリン酸メチルエステル（J. Org. Chem. 1996, 61, 8496；２．４０ｇ、９．３３mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５mL）に溶解し、トルエン４−スルホン酸一水和物（１７７mg、０．９３mmol）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）に付して、（Ｒ）−６−メトキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（２．１ｇ）をエピマーの混合物として得た。これをＤＣＭ（２５mL）に溶解し、−７８℃に冷却し、アリルトリメチルシラン（１．３０ｇ、１１．４mmol）及び三フッ化ホウ素エーテラート（２．１６ｇ、１５．２mmol）で処理し、２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により、標記化合物（３６２mg、１４％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ：１８４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０２９７】
Ｂ）  （Ｒ）−２−アリル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−６−アリル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ：２７８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９８】
Ｃ）  （Ｒ）−２−アリル−６−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−アリル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物。
【０２９９】
Ｄ）  （Ｒ）−２−アリル−６−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−アリル−６−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化反応させ、続いて、得られた第二級アミン、（Ｒ）−２−アリル−６−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。黄色の油状物、ＭＳ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
Ｅ）  （３Ｓ，９ａＲ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−アリル−６−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。黄色のガム状物、ＭＳ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
Ｆ）  （３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，９ａＲ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
Ｇ）  （３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例３９
（３Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６１】
0005559336.tif 000063
【０３０４】
エピマーの混合物、（３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例３８；４１mg、８０μmol）を、固定相としてChiralpak（登録商標）ＡＤカラムを、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０を使用するＨＰＬＣにより分離した。これにより、（３Ｓ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（１６mg、３９％；明黄色の泡状物、ＭＳ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。もう一方のエピマー、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミドは、純粋な形態で得られなかった。
【０３０５】
実施例４０
（４Ｒ，７Ｓ，９ａＳ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６２】
0005559336.tif 000064
【０３０６】
実施例３１、工程Ａ〜Ｆと同様にして、標記化合物を、Org. Lett. 2007, 9, 3061に記載されている（Ｓ）−エナンチオマーと同様の方法で合成した（Ｒ）−３−アリルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルから出発して生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例４１
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６３】
0005559336.tif 000065
【０３０８】
Ａ）  （Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−ノナ−８−エン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル（Org. Lett. 2004, 5, 1469；４５０mg、１．４１mmol）の溶液に、３−ブテニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の０．５M、３．３８mL、１．６９mmoL）を−４０℃で加え、３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、標記化合物（３２９mg、６２％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
Ｂ）  （２Ｓ，５Ｓ）−２−ブタ−３−エニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（５mL）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−ノナ−８−エン酸ベンジルエステルの溶液を、ＤＣＭ（５mL）中のトリフェニルシラン（４９６mg、１．９０mmol）及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（５５mg、０．１１mmol）の溶液に−７８℃で加え、３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間かけて室温に達するにまかせた。−７８℃に冷却した後、ＤＣＭ（５mL）中のトリフェニルシラン（４９６mg、１．９０mmol）及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（５５mg、０．１１mmol）の溶液を反応混合物に加え、３０分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＥｔ３Ｎ（１mL）で処理し、２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ブタ−３−エニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステルと不特定の試薬の分離できない混合物を得た。この混合物をＴＨＦ（２．５mL）に溶解し、ＴＨＦ（２．５mL）中の水素化アルミニウムリチウム（６５mg、１．７１mmol）の懸濁液に０℃で滴下し、２０分後、過剰な試薬を、水（２mL）、ＥｔＯＡｃ及び２M水酸化ナトリウム水溶液（１mL）の添加により分解した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、標記化合物（１７９mg、８２％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
Ｃ）  （２Ｓ，５Ｓ）−２−ブタ−３−エニル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−ブタ−３−エニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：２５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
Ｄ）  （２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−５−ブタ−３−エニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−ブタ−３−エニル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、（２Ｓ，５Ｓ）−２−ブタ−３−エニル−５−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをクロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の油状物、ＭＳ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
Ｅ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−５−ブタ−３−エニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
Ｆ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
Ｇ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例４２
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６４】
0005559336.tif 000066
【０３１６】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
四塩化炭素（０．５mL）、アセトニトリル（０．５mL）及び水（１mL）中の（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４１Ｅ；８０mg、０．２３mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（２００mg、０．９３mmol）及び塩化ルテニウム（III）水和物（３mg、１２μmol）の混合物を、室温で７時間半撹拌し、次にＤＣＭと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（７９mg、９４％）を得た。褐色のガム状物、ＭＳ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例４３
（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化６５】
0005559336.tif 000067
【０３２０】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４２Ｂ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（Eur. Pat. Appl. EP 290902）から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例４４
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６６】
0005559336.tif 000068
【０３２２】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４１Ｅ）及び３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例４５
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６７】
0005559336.tif 000069
【０３２５】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４１Ｅ）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例４６
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６８】
0005559336.tif 000070
【０３２８】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４１Ｅ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例４７
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化６９】
0005559336.tif 000071
【０３３１】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ブタ−３−エニル−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４１Ｅ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−４−オキソ−６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例４８
（７Ｒ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化７０】
0005559336.tif 000072
【０３３４】
Ａ）  （２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Org. Lett. 2004, 6, 1469）から生成した。無色の油状物、ＭＳ：２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
Ｂ）  （２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、３−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の油状物、ＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
Ｃ）  （７Ｒ，９ａＳ）−７−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８７５mg、１．７４mmol）の溶液を、室温で２時間半撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に取り、次に４−メチルモルホリン（５２８mg、５．２３mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（９９３mg、２．６１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（４７９mg、８４％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
Ｄ）  （７Ｒ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（７Ｒ，９ａＳ）−７−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル及びピペリジンから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
Ｅ）  （７Ｒ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（７Ｒ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例４９
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化７１】
0005559336.tif 000073
【０３４０】
Ａ）  （７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（７Ｒ，９ａＳ）−７−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４８Ｃ）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
Ｂ）  （７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例５０
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−２−オキソエチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７２】
0005559336.tif 000074
【０３４３】
Ａ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−カルボキシメチル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４２Ａと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３１Ｅ）から生成した。暗褐色の油状物、ＭＳ：３６１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−カルボキシメチル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
Ｃ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−２−オキソエチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例５１
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化７３】
0005559336.tif 000075
【０３４７】
Ａ）  （３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３１Ｃ）から、Ｌ−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−［（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：５１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
Ｂ）  （３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（９０mL）中の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−５−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５０ｇ、８．６８mmol）の溶液に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、３６．４mL、１８．２mmol）を０℃で加え、２時間半後、別の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、２０．８mL、１０．４mmol）を加えた。反応混合物を０℃で更に４５分間撹拌し、次にメタノール（８０mL）、水（１１５mL）及び過ホウ酸ナトリウム四水和物（３７．３ｇ、２４２mmol）を加えた。９０分後、氷浴を取り外し、１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（３．７６ｇ、８１％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：５３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
Ｃ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４８Ｃと同様にして、標記化合物を、（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
Ｄ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−（２−カルボキシ−エチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｃと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
Ｅ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−（２−カルボキシ−エチル）−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
Ｆ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例５２
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７４】
0005559336.tif 000076
【０３５４】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５１Ｅ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例５３
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７５】
0005559336.tif 000077
【０３５６】
Ａ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３１Ｅ）及び４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（中間体４）から生成した。褐色のガム状物、ＭＳ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例５４
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７６】
0005559336.tif 000078
【０３５９】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例５３Ａ）及び３−クロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例５５
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７７】
0005559336.tif 000079
【０３６１】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例５３Ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、ＭＳ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例５６
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７８】
0005559336.tif 000080
【０３６３】
Ａ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３１Ｅ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。黒色のガム状物、ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例５７
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７９】
0005559336.tif 000081
【０３６６】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例５６Ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例５８
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化８０】
0005559336.tif 000082
【０３６８】
Ａ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−アリル−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３１Ｅ）及びチオモルホリン１，１−ジオキシドから生成した。黒色のガム状物、ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例５９
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化８１】
0005559336.tif 000083
【０３７１】
Ｂ）  （４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−７−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例５８Ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例６０
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）プロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８２】
0005559336.tif 000084
【０３７３】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（３−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）プロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例６０Ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例６１
（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）プロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８３】
0005559336.tif 000085
【０３７５】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（４Ｓ，７Ｓ，９ａＲ）−ベンジル４−（３−（４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）プロピル）−７−メチル−６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例６０Ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例６２
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−２−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン
【化８４】
0005559336.tif 000086
【０３７７】
Ａ）  （２Ｓ，６Ｒ）−６−アリル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル−２−メチルエステル
実施例３８Ａと同様にして、標記化合物を、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｒ−６−オキソピペコリン酸メチルエステル（（Ｓ）−エナンチオマー（J. Org. Chem. 1996, 61, 8496）に関して記載されている手順と同様にして調製した）から生成した。明黄色の液体、ＭＳ：２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
Ｂ）  （２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｂと同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，６Ｒ）−６−アリル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ：２５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
Ｃ）  （２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ：２５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
Ｄ）  （２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３１Ｄと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、Ｌ−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化反応させ、続いて、得られた第二級アミン、（Ｒ）−２−アリル−６−［（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。明黄色の油状物、ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
Ｅ）  （２Ｓ，６Ｒ）−２−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例５１Ｂと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
Ｆ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４８Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，６Ｒ）−２−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
Ｇ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｃと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３７３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８４】
Ｈ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
Ｉ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン
実施例１２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明灰色の泡状物、ＭＳ：３５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
Ｊ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−２−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン
実施例２９Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン及び３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸から生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例６３
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化８５】
0005559336.tif 000087
【０３８８】
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（実施例６２Ｉ）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例６４
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化８６】
0005559336.tif 000088
【０３９０】
実施例１２Ｈと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（実施例６２Ｉ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例６５
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【化８７】
0005559336.tif 000089
【０３９２】
Ａ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４８Ｃと同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６２Ｄ）から生成した。無色のガム状物、ＭＳ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
Ｂ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３／３４Ｄと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−アリル−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
Ｃ）  （３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例６６
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【化８８】
0005559336.tif 000090
【０３９６】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５Ｂ）及び３−クロロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色の泡状物、ＭＳ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例６７
（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【化８９】
0005559336.tif 000091
【０３９８】
実施例１／２Ｇと同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，６Ｒ，９ａＳ）−６−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５Ｂ）及び３−フルオロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色の泡状物、ＭＳ：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
【表２】
0005559336.tif 000092
【０４００】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４０１】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【表３】
0005559336.tif 000093
【０４０２】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０４０３】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
【表４】
0005559336.tif 000094
【０４０４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０４０５】
実施例Ｄ
以下の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
【表５】
0005559336.tif 000095
【０４０６】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０４０７】
実施例Ｅ
以下の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
【表６】
0005559336.tif 000096
【０４０８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。