(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化８】
0005559162.tif 000021
式中、
Ｒ１はフェニルまたはヘテロアリールであり、該フェニル基または該ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、または−ＣＮで必要に応じて置換され得る；
Ｒａは、Ｈまたはアルキルである；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである；
あるいは、ＲａとＲｂは、それらに結合した原子と一緒に、３員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した炭化水素環を形成するか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択される環構成要素を含む４員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した複素環を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでは、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで必要に応じて置換され得る；
ただし、Ｒ１が、フラン−２−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルであり、ＲａとＲｂがいずれもＨである場合は、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、およびアルキル（ハロ、アルコキシ、もしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）から選択される；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである；
ここで、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、およびＯから選択される１つもしくは２つの環構成要素を含む５員もしくは６員の芳香環である；
アルキル（またはアルコキシ基のアルキル基）は、１０個までの炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和炭化水素である；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ結合したかまたはＮ結合した３員〜１０員の非芳香族の単環であり、ここでは、該ヘテロシクロアルキル環には、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＯから別々に選択される１個、２個、もしくは３個の環構成要素が含まれる；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである；
ｑは、０、１、または２である。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、２−フラニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、２−オキサゾリル、および２−チアゾリルから選択され、ここでは、それぞれが必要に応じて、アルキルまたはアルコキシで置換され得る、請求項１に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、５−メチル−フラン−２−イルである、請求項１に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＲａとＲｂが、それらに結合した原子と一緒に、テトラヒドロピリル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＲａとＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから別々に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここでは、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換され得る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈおよびテトラヒドロフリルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−イソプロピルオキシエトキシ］メチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−フェニル−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［ジフルオロメチルオキシメチル］−ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−エトキシエトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−メトキシ−１−メチルエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２，２，２−トリフルオロエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（チアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置が必要な被験体を処置するための組成物であって、有効用量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置のための医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
前記プリン受容体がアデノシンＡ２Ａ受容体である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記障害が、パーキンソン病、不穏下肢症候群、夜間ミオクロヌス、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒によって誘導されたパーキンソニズム、または外傷後のパーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、およびジスキネジーを生じる脳幹神経節の痙性または他の障害から選択される運動障害である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記処置に、前記運動障害の処置に有用な追加薬がさらに含まれる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記運動障害の処置に有用な前記追加薬が、パーキンソン病の処置に有用な薬物である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記追加薬が、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記障害が、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、またはナルコレプシーである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１９】
前記認知障害もしくは記憶障害がアルツハイマー病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記プリン受容体がアデノシンＡ２Ａ受容体である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記障害が、パーキンソン病、不穏下肢症候群、夜間ミオクロヌス、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒によって誘導されたパーキンソニズム、または外傷後のパーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、およびジスキネジーを生じる脳幹神経節の痙性または他の障害から選択される運動障害である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記運動障害の処置に有用な追加薬をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記運動障害の処置に有用な前記追加薬が、パーキンソン病の処置に有用な薬物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記追加薬が、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記障害が、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、またはナルコレプシーである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記認知障害もしくは記憶障害がアルツハイマー病である、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的組成物および薬学的方法、ならびに前記薬学的組成物を作製する方法および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は、特に高齢者の間で深刻な健康問題となる。これらの運動障害は脳障害の結果である場合が多い。運動障害を生じる脳幹神経節を侵す障害としては、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびウィルソン病が挙げられる。さらに、ジスキネジーは、脳虚血および他の神経疾患の後遺症として頻繁に起こる。
【０００３】
パーキンソン病には４つの典型的な症状がある：体の震え、硬直、運動不能、および姿勢変化。この疾患はまた、一般的には、鬱病、認知症、および全般的な認知機能の低下とも関係がある。パーキンソン病は、総人口１，０００人あたり１人の罹患率を有する。この罹患率は、６０歳以上の高齢者については１００人に１人に高まる。黒質の中のドーパミン作動性ニューロンの変性、および続いて起こる線条体の中でのドーパミンの間質濃度の低下は、パーキンソン病の発症に重要である。黒質由来の細胞のおよそ８０％は、パーキンソン病の臨床症状が明らかになる前に破壊され得る。
【０００４】
パーキンソン病の処置のためのいくつかのストラテジーは、伝達物質代替療法（ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼの阻害（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（商標））、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルヒネ）、ならびに抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、オルフェナドリン）をベースとする。伝達物質代替療法は、特に、長期にわたる処置後に「オン・オフ」現象が起こっている場合には、一貫した臨床的利点をもたらさない場合がある。さらに、そのような処置にはまた、アテトーシスおよび舞踏病の不随意運動、吐き気および嘔吐も伴う。さらに、現在の治療によっては、患者の認知機能の低下を進めることになる根底にある神経変性疾患を処置することはできない。
【０００５】
Ａ２アデノシン受容体の遮断は、パーキンソン病、不穏下肢症候群、夜間ミオクロヌスのような運動障害の処置に、ならびに脳虚血の処置に関与している。例えば、ＷＯ０２／０５５０８３；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４；およびＧａｏ，Ｙ．ａｎｄ  Ｐｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，６１−６５（これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病のような運動障害の処置に使用される可能性がある（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【０００６】
アデノシンは、多種多様な十分に実証されている調節機能と生理学的効果を有している、自然界に存在しているプリンヌクレオシドである。この内因性のヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）への影響は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動性物質（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）の治療可能性の理由から、創薬において特に注目を集めている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９２，３５，４０７−４２２、およびＢｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５，５，５４７−５５８（これらはそれぞれ、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【０００７】
アデノシン受容体は、プリン受容体（ｐｕｒｉｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）として知られているプリンヌクレオチドおよびヌクレオシド受容体のグループの１つのサブクラス（Ｐ１）を示す。主な薬理学的に異なるアデノシン受容体のサブタイプは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ（高親和性および低親和性の）、ならびにＡ３として知られている（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。アデノシン受容体はＣＮＳの中に存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【０００８】
Ｐ１受容体に媒介される物質は、脳虚血またはパーキンソン病のような神経変性疾患の処置に有用であり得る（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２；およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．ａｎｄ  Ｂｕｍｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．編；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．発行者：Ｗｉｌｅｙ−ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【０００９】
カフェインのようなキサンチン誘導体は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）についての処置の１つの形態を提供し得ると推測されている。多数の実験によって、ＡＤＨＤの症状をコントロールすることについてのカフェインの有利な効果が明らかにされている（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。アデノシン受容体の拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの行動的影響の大部分の原因となると考えられ、したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体の遮断は、ＡＤＨＤ患者において観察されるカフェインの影響の原因となり得る。したがって、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、ＡＤＨＤについての効果的な処置を提供し得るが、これに伴う副作用は少ない。
【００１０】
アデノシン受容体は、睡眠パターンの調節において重要な役割を果たし得、実際に、カフェインのようなアデノシンアンタゴニストは強い刺激作用を発揮し、覚醒を延長させるために使用することができる（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。アデノシンの睡眠調節は、アデノシンＡ２Ａ受容体に媒介され得る（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６，９３：５９８０−５９８４（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。したがって、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、睡眠過剰またはナルコレプシーのような睡眠障害における過度の眠気に対抗することにおいて効果があり得る。
【００１１】
大鬱病性障害の患者は、血小板においてアデノシンアゴニストに誘導される刺激に対して反応が鈍いことが明らかにされており、これは、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の異常調節が鬱病の間に起こり得ることを示唆している（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら、２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。動物モデルにおける実験上の証拠は、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の遮断により、抗鬱作用がもたらされることを示している（Ｅｌ  Ｙａｃｏｕｂｉ，Ｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、患者の大鬱病性障害および他の情動障害の処置に有用であり得る。
【００１２】
アデノシンＡ２Ａ受容体の薬理薬効はまとめられている（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０），３６４−３７２（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。アデノシンＡ２Ａアンタゴニストによる運動障害の処置における１つの可能性のある機構は、Ａ２Ａ受容体が、ＣＮＳ中のドーパミンＤ２受容体に機能的であるように連結させられ得ることである。例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，７２３８−７２４１；Ｐｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．），第５版（１９９５），４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｒ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．発行者：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；およびＦｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７（これらのそれぞれが、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【００１３】
ＣＮＳ中でのアデノシンＡ２Ａ受容体の役割についての関心は、Ａ２Ａ受容体をカタレプシーと関連づけるインビボでの実験（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２４；およびＭａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１（これらのそれぞれが、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））の一部が原因で、アデノシンＡ２Ａ受容体に選択的に結合する物質の追求を促した。
【００１４】
アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト治療の１つの利点は、根底にある神経変性疾患もまた処置され得ることである。例えば、Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），３０４８（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。特に、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の遮断により、マウスにおいては、ＭＰＴＰに誘導される神経毒性に対する神経防護作用がもたらされる（Ｃｈｅｎ，Ｊ−  Ｆ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。加えて、食事性のカフェイン（アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとしても知られている）の摂取は、パーキンソン病のリスクの低下と関係がある（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；およびＲｏｓｓ  Ｇ．Ｗ．，ら、ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９（これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病のような神経変性疾患において神経防護作用を提供し得る。
【００１５】
キサンチン誘導体は、アデノシンＡ２受容体の機能亢進によって引き起こされる様々な疾患（例えば、パーキンソン病）を処置するためのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとして開示されている（例えば、ＥＰ−Ａ−５６５３７７（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと）。１つの有名なキサンチン由来のアデノシンＡ２Ａ選択的アンタゴニストはＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００１６】
テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）（アデノシンＡ１受容体およびアデノシンＡ２Ａ受容体において混合アンタゴニストである気管支拡張薬）が、臨床的に研究されている。このアデノシン受容体アンタゴニストの処方物が、パーキンソン病に有効であるかどうかを決定するために、公開実験が、１５人のパーキンソン病患者について行われ、１２週まで徐放性経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）で処置され、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルが得られた。これらの患者は、平均客観的障害スコアにおいて有意な改善を示し、そして１１人については、中程度かまたは顕著な主観的改善が報告された（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００１７】
ＫＦ  １７８３７（Ｅ−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン）は、経口投与において、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストのＣＧＳ  ２１６８０の脳室内投与によって誘導されるカタレプシー応答を有意に改善する、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。ＫＦ  １７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンによって誘導されるカタレプシーを軽減した。さらに、ＫＦ  １７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡとベンセラジドの閾値以下の用量の抗カタレプシー効果を増強した。このことは、ＫＦ  １７８３７が、中枢活性なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、黒質線状体経路のドーパミン作用性機能が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによって増強されることを示唆している（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。ＫＦ  １７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）は公表されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ−６００２についての最近のデータもまた、提供されている（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４），５０７−５１３（これらのそれぞれが、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００１８】
これらの薬理学的特性を共通して有する非キサンチン構造としては、ＳＣＨ  ５８２６１およびその誘導体（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））が挙げられる。ＳＣＨ  ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４  トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置に有効であると報告されており（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））、そしてその後の一連の化合物により研究が継続されている（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００１９】
したがって、プリン受容体（特に、アデノシン受容体、より具体的には、アデノシンＡ２Ａ受容体）の遮断は、パーキンソン病、不穏下肢症候群、および夜間ミオクロヌスのような運動障害、または、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性および慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、またはナルコレプシーのような障害の処置または予防に、あるいは、被験体の神経防護に有用であり得る。
【００２０】
多数のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストが、特許文献１（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）の中で記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０２／０５５０８３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、ならびに、それらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩および溶媒和物：
【化８】
0005559162.tif 000002
式中、
Ｒ１はフェニルまたはヘテロアリールであり、該フェニル基または該ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、または−ＣＮで必要に応じて置換され得る；
Ｒａは、Ｈまたはアルキルである；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである；
あるいは、ＲａとＲｂは、それらに結合した原子と一緒に、３員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した炭化水素環を形成するか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択される環構成要素を含む４員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した複素環を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでは、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで必要に応じて置換され得る；
ただし、Ｒ１が、フラン−２−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルであり、ＲａとＲｂがいずれもＨである場合は、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、およびアルキル（ハロ、アルコキシ、もしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）から選択される；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである；
ここで、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、およびＯから選択される１つもしくは２つの環構成要素を含む５員もしくは６員の芳香環である；
アルキル（またはアルコキシ基のアルキル基）は、１０個までの炭素原子を含む直鎖または分枝した炭化水素である；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ結合したかまたはＮ結合した３員〜１０員の非芳香族の単環であり、ここでは、該ヘテロシクロアルキル環には、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＯから別々に選択される１個、２個、もしくは３個の環構成要素が含まれる；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである；
ｑは、０、１、または２である。
（項目２）
Ｒ１が、フェニル、２−フラニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、２−オキサゾリル、および２−チアゾリルから選択され、ここでは、それぞれが必要に応じて、アルキルまたはアルコキシで置換され得る、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、５−メチル−フラン−２−イルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＲａとＲｂが、それらに結合した原子と一緒に、テトラヒドロピリル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
ＲａとＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから別々に選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここでは、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換され得る、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が、Ｈおよびテトラヒドロフリルから選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
以下から選択される、項目１に記載の化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物：
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−イソプロピルオキシエトキシ］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−フェニル−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［ジフルオロメチルオキシメチル］−ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−エトキシエトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−メトキシ−１−メチルエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２，２，２−トリフルオロエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（チアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
（項目９）
薬学的に許容される担体と、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物。
（項目１０）
有効用量の項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置が必要な被験体に投与することを含む、障害の処置方法。
（項目１１）
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置のための医薬品の製造における使用。
（項目１２）
上記プリン受容体がアデノシンＡ２Ａ受容体である、項目１０に記載の方法または項目１１に記載の使用。
（項目１３）
上記障害が、パーキンソン病、不穏下肢症候群、夜間ミオクロヌス、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒によって誘導されたパーキンソニズム、または外傷後のパーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、およびジスキネジーを生じる脳幹神経節の痙性または他の障害から選択される運動障害である、項目１０に記載の方法または項目１１に記載の使用。
（項目１４）
上記運動障害がパーキンソン病である、項目１０に記載の方法または項目１１に記載の使用。
（項目１５）
上記処置に、上記被験体に上記運動障害の処置に有用な追加薬を投与することがさらに含まれる、項目１０に記載の方法または項目１１に記載の使用。
（項目１６）
上記運動障害の処置に有用な上記追加薬が、パーキンソン病の処置に有用な薬物である、項目１５に記載の方法または使用。
（項目１７）
上記追加薬が、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストである、項目１６に記載の方法または使用。
（項目１８）
上記障害が、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、またはナルコレプシーである、項目１０に記載の方法または項目１１に記載の使用。
（項目１９）
上記認知障害もしくは記憶障害がアルツハイマー病である、項目１８に記載の方法または使用。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストである。したがって、これらは、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して特有の親和性を有し、この受容体に対して、他のタイプのアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２Ｂ、Ａ３）を上回る選択性を示す。重大なことは、本発明の化合物が、既知のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストと比較して、アデノシンＡ２Ａ受容体に対してアデノシンＡ２Ｂ受容体よりも大きな選択性を示すことである。アデノシンＡ２Ｂ受容体を上回る選択性は、以下で議論される理由から有利である。
【００２３】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は、骨髄由来マクロファージおよび血管平滑筋の中に非常に豊富に存在する。Ａ２Ｂ受容体のノックアウト実験により、マウスにおいてはＡ２Ｂ受容体の除去により、野生型マウスにおいて見られるよりも、大腿動脈損傷後に血管損傷が高いレベルで生じることが明らかにされた。そのためのシグナルは骨髄細胞から生じる（Ｙａｎｇら、２００８）。血管損傷は、様々な血管疾患（アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および敗血症を含む）の発病における重要な起因事象を示す。したがっておそらく、アデノシンＡ２Ｂ受容体の持続性の拮抗作用により血管損傷を起こす可能性が高まり、様々な血管疾患の発症が誘発される。したがって、アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用に対するアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗作用についての高度な選択性は、特に、抗パーキンソン病処置においては極めて望ましい特徴であり、その標的である疾患の集団は、おそらく、高齢者、および血管疾患、心臓疾患を発症するリスクがある集団である（Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｋｏｕｐｅｎｏｖａ  Ｍ，ＭｃＣｒａｎｎ  ＤＪ，Ｋｏｐｅｉｋｉｎａ  ＫＪ，Ｋａｇａｎ  ＨＭ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＢＭ，ａｎｄ  Ｒａｖｉｄ  Ｋ（２００８）、「Ｔｈｅ  Ａ２ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１０５（２）：７９２−７９６）。
【００２４】
これまでに記載されたように、本発明の化合物はまた、アデノシンＡ３受容体に対してよりも、アデノシンＡ２Ａ受容体に対してより大きな選択性を示す。重ねて、この選択性には、以下で議論されるような有意な利点がある。
【００２５】
心虚血の間に放出されるアデノシンは、心臓において強力な防護作用を発揮する。アデノシンＡ３受容体の活性化がこの防護を媒介することにおいて大きな役割を果たす強い証拠がある（Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ，１９９８）。したがっておそらく、アデノシンＡ３受容体の持続性の遮断により、何らかの既存の、または発生段階にある（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ）虚血性心疾患（例えば、狭心症または心不全）によって生じる合併症が起こる可能性が高まり得る。したがって、アデノシンＡ３受容体の拮抗作用に対するアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗作用についての高度な選択性は、特に、抗パーキンソン病処置においては非常に望ましい特徴であり、その標的となる疾患の集団は、おそらく、高齢者および虚血性心疾患のリスクがある集団である（Ｌｉａｎｇ  ＢＴ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ（１９９８）．Ａ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５（１２）：６９９５−９）。
【００２６】
１つの態様においては、本発明により式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される：
【００２７】
【化１】
0005559162.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、前記フェニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、または−ＣＮで必要に応じて置換され得る；
Ｒａは、Ｈまたはアルキルである；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである；
あるいは、ＲａとＲｂは、それらに結合した原子と一緒に、３員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した炭化水素環を形成するか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択される環構成要素を含む４員〜８員の飽和もしくは部分的に飽和した複素環を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでは、前記アルキルは、ハロ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで必要に応じて置換され得る；
ただし、Ｒ１が、フラン−２−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルであり、そしてＲａとＲｂがいずれもＨである場合には、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、およびアルキル（ハロ、アルコキシ、もしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）から選択される；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである；
ここで、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、およびＯから選択される１つもしくは２つの環構成要素を含む、５員もしくは６員の芳香環である；
アルキル（またはアルコキシ基のアルキル基）は、１０個までの炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和炭化水素である；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ結合したかまたはＮ結合した、３員〜１０員の非芳香族の単環であり、ここでは、前記ヘテロシクロアルキル環には、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＯから別々に選択される１個、２個、もしくは３個の環構成要素が含まれる；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである；
ｑは、０、１、または２である。
【００２８】
１つの態様においては、本発明により、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
１つの態様においては、本発明により、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物のＮ酸化物、またはそれらのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
本発明の特定の化合物は、溶媒和された形態（例えば、水和された形態）で存在し得、さらには、溶媒和されていない形態でも存在し得ることが理解されるであろう。本発明には、このような溶媒和された形態が全て含まれると理解されるべきである。
【００３１】
１つの態様においては、本発明により、薬学的に許容される担体と、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
【００３２】
１つの態様においては、本発明により、障害の処置方法が提供される。この処置方法には、有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置が必要な被験体に投与する工程が含まれる。
【００３３】
１つの態様においては、本発明により、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３４】
１つの態様においては、本発明により、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００３５】
前記障害は、プリン受容体の機能亢進と関係し得る。被験体には、アデノシン受容体の遮断が必要であり得る。プリン受容体は、アデノシンＡ２Ａ受容体であり得る。前記障害は運動障害であり得る。運動障害は、パーキンソン病、不穏下肢症候群、または夜間ミオクロヌスであり得る。あるいは、運動障害は、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒によって誘導されたパーキンソニズム、または外傷後のパーキンソン病であり得る。運動障害は、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病、進行性淡蒼球萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｐａｌｌｉｄａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、痙性、あるいは、ジスキネジーを生じる脳幹神経節の他の障害であり得る。
【００３６】
処置には、被験体に、運動障害の処置に有用な追加薬を投与することが含まれ得る。運動障害の処置に有用な追加薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストなど）が、パーキンソン病の処置に有用な薬物であり得る。障害は、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、またはナルコレプシーであり得る。認知障害または記憶障害は、アルツハイマー病であり得る。
【００３７】
１つの態様においては、本発明により、式（Ｉ）の化合物、ならびに、それらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩および溶媒和物のサブセットが提供される。式中、
Ｒ１は、５−メチル−フラン−２−イル、フェニル、および４−メチルチアゾール−２−イルからなる群より選択される；
Ｒａは、Ｈまたはアルキルである；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである；
あるいは、ＲａとＲｂが、それらに結合した原子と一緒に、４員〜６員の飽和炭化水素環を形成するか、またはＯ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択される環構成要素を含む、５員もしくは６員の飽和複素環を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、またはヘテロシクロアルキルである；
ただし、Ｒ１が、５−メチル−フラン−２−イルであり、そしてＲａとＲｂがいずれもＨである場合は、Ｒ２は、Ｈ、アルコキシアルキル−、またはヘテロシクロアルキルである；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである；
ここでは、ヘテロアリール、アルキル（またはアルコキシ基もしくはアルコキシアルキル基のアルキル基）、およびヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。
【００３８】
本発明にはまた、以下の複数の態様、およびそれらの組み合わせも含まれる。
【００３９】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ１が、フェニルおよびヘテロアリールから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。ここでは、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは、必要に応じて、アルキルもしくはアルコキシで置換され得る。
【００４０】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ１が、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびチアゾリルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。ここでは、それぞれが必要に応じて、アルキルまたはアルコキシで置換され得る。
【００４１】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ１が、フェニル、２−フラニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、２−オキサゾリル、および２−チアゾリルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。ここでは、それぞれが必要に応じて、アルキルまたはアルコキシで置換され得る。
【００４２】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ１が、５−メチル−フラン−２−イル、フェニル、および４−メチルチアゾール−２−イルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ１が、５−メチル−フラン−２−イルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
１つの態様においては、本発明により、ＲａとＲｂが、それらに結合した原子と一緒に、４員〜６員の飽和炭化水素環を形成するか、またはＯおよびＮ（Ｒ３）から選択される環構成要素を含む、５員もしくは６員の飽和複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物が提供される。式中、Ｒ３は、先に定義されたとおりである。
【００４５】
１つの態様においては、本発明により、ＲａとＲｂが、それらに結合した原子と一緒に、テトラヒドロピリル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
１つの態様においては、本発明により、ＲａおよびＲｂが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから別々に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
１つの態様においては、本発明により、ＲａおよびＲｂが、Ｈおよびメチルから別々に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
１つの態様においては、本発明により、ＲａとＲｂがいずれもＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。ここでは、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルで必要に応じて置換され得る。
【００５０】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびテトラヒドロフラニルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。ここでは、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換され得る。
【００５１】
１つの態様においては、本発明により、Ｒ２が、Ｈ、およびテトラヒドロフラニルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５２】
１つの態様においては、ヘテロアリールは、１つまたは２つのＮ原子、または１つのＮ原子と１つのＮＲ４原子、または１つのＮＲ４原子と１つのＳ原子もしくは１つのＯ原子を含む、５員の芳香環である。式中、Ｒ４は、先に定義されたとおりである。
【００５３】
１つの態様においては、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ結合した５員もしくは６員の非芳香族の単環である。ここでは、前記環には、ＮＲ４、およびＯから別々に選択される１個または２個の環構成要素が含まれる。式中、Ｒ４は、先に定義されたとおりである。
【００５４】
１つの態様においては、本発明により、以下から選択される式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される：
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−イソプロピルオキシエトキシ（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｏｘｙｅｔｈｙｏｘｙ）］オキシメチルピリド−２−イル（ｐｙｒｉｄ−２−ｙｌ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−フェニル−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［ジフルオロメチルオキシメチル］−ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−フェニル−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−エトキシエトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−メトキシ−１−メチルエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２，２，２−トリフルオロエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｓ−７−（チアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【００５５】
当業者は、上記で同定されたか、または以下の本明細書中に提供される実施例において同定された化合物のそれぞれが、単独で、または他の同定された化合物の任意の組み合わせにおいて、本発明の独自の態様を示すことを理解するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（定義）
用語「アルキル」は先に定義されたとおりであり、以下を含む飽和炭化水素残基を示す：
−１０個までの原子の直鎖の基（Ｃ１〜Ｃ１０）、または６個までの原子の直鎖の基（Ｃ１〜Ｃ６）または４個までの原子の直鎖の基（Ｃ１〜Ｃ４）。そのようなアルキル基の例としては、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、およびＣ４−ｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−３個〜１０個の原子の分枝した基（Ｃ３〜Ｃ１０）、または７個までの原子の分枝した基（Ｃ３〜Ｃ７）、または４個までの原子の分枝した基（Ｃ３〜Ｃ４）。そのようなアルキル基の例としては：Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチル、およびＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、以下を含むＯ−結合炭化水素残基を示す：
−１個〜６個の原子の直鎖の基（Ｃ１〜Ｃ６）、または１個〜４個の原子の直鎖の基（Ｃ１〜Ｃ４）。そのようなアルコキシ基の例としては、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシ、およびＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−  ３個〜６個の原子の分枝した基（Ｃ３〜Ｃ６）、または３個〜４個の原子の分枝した基（Ｃ３〜Ｃ４）。そのようなアルコキシ基の例としては、Ｃ３−イソ−プロポキシ、およびＣ４−ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「アルコキシアルキル−」は、アルキル−Ｏ−アルキル−基であり、ここでは、アルキルは以下に記載されるとおりである。適しているアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびエトキシメチル（Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を示す。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は上記で定義されたとおりである。適しているヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキサイド、チオモルホリニル−１，１−ジオキサイド、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼピニル  オキサゼピニル、ジアゼピニル、および１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は上記で定義されたとおりである。適しているヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００６２】
用語「Ｃ結合」（例えば、「Ｃ結合ヘテロシクロアルキル」の中の「Ｃ結合」）は、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して分子の残りの部分に連結させられていることを意味する。
【００６３】
用語「Ｎ結合」（例えば、「Ｎ結合ヘテロシクロアルキル」中の「Ｎ結合」）は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して分子の残りの部分に連結させられていることを意味する。
【００６４】
用語「Ｏ結合」（例えば、「Ｏ結合炭化水素残基」の中の「Ｏ結合」）は、炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残りの部分に連結させられていることを意味する。
【００６５】
「アルコキシアルキル−」および「−ＣＮ」のような基においては、記号「−」は、分子の残りの部分に対するその基の結合点を示す。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐えられる塩を意味し、これには、適切である場合には、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）も形成させることができる。適している塩の概要については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照のこと。
【００６７】
「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば、加水分解、還元、または酸化によって）インビボで本発明の化合物に変換させることができる化合物をいう。プロドラッグを形成させるために適している基は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版，ｐｐ５６１−５８５（２００３）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。
【００６８】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と化学量論量の１種類または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体を記載するように、本明細書中で使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。
【００６９】
本発明の化合物が、１種類以上の幾何学的異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体の形態で存在する場合には、これには、シス型およびトランス型、Ｅ型およびＺ型、Ｒ型、Ｓ型、およびメソ型（ｍｅｓｏ−ｆｏｒｍ）、ケト型およびエノール型が含まれるが、これらに限定されない。特定の化合物に関して記載されていない限りは、このような異性体の形態の全てが含まれ、これにはラセミ体およびそれらの他の混合物が含まれる。適切である場合には、そのような異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶化技術）の応用または採用によってそれらの混合物から分離することができる。適切である場合には、そのような異性体は、公知の方法（例えば、不斉合成）の応用または採用によって調製することができる。
【００７０】
例えば、置換基ＲａおよびＲｂの特定の組み合わせを使用することにより、以下のような本発明のキラル化合物を生成することができる：
【００７１】
【化２】
0005559162.tif 000004
同様に、特定のＲ２置換基を使用することにより、以下のような本発明のキラル化合物を生成することができる：
【００７２】
【化３】
0005559162.tif 000005
本発明の文脈においては、本明細書中での「処置」との言及には、治療的処置、緩和的処置、および予防的処置との言及が含まれる。
【００７３】
（治療への応用）
本発明の化合物は、プリン受容体アンタゴニストとして（例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストとして）有用である。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、プリン受容体アンタゴニストとして（例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストとして）も適している。
【００７５】
本発明の化合物は、プリン受容体（特に、アデノシン受容体、より具体的には、アデノシンＡ２Ａ受容体）の遮断が有効であり得る障害を処置または予防するために使用することができる。これらの化合物は、そのような処置が必要な被験体に投与することができる。例えば、有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験体に投与することができる。障害は、プリン受容体の機能亢進によって引き起こされ得る。
【００７６】
特に興味深い障害としては、プリン受容体（特に、アデノシン受容体、より具体的には、アデノシンＡ２Ａ受容体）の遮断が有効であり得る障害が挙げられる。これらには、運動障害、例えば、パーキンソン病、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒（例えば、ＭＩＰ、マンガン、一酸化炭素）によって誘導されたパーキンソニズム、および外傷後のパーキンソン病（パンチ・ドランカー症候群（ｐｕｎｃｈ−ｄｒｕｎｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））が含まれる。
【００７７】
プリン受容体の遮断が有効であり得る他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、痙性、または異常な動作もしくは姿勢を生じる脳幹神経節の他の障害が挙げられる。本発明はまた、オン・オフ現象を起こしているパーキンソン病；すくみ足（薬効時間短縮（ｅｎｄ  ｏｆ  ｄｏｓｅ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ））を伴うパーキンソン病；および顕著なジスキネジーを伴うパーキンソン病の処置にも有効であり得る。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置に有用な１種類または複数の追加薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニスト）と組み合わせて使用され得るか、あるいは投与され得る。これらの成分は、同時投与もしくは連続投与される同じ処方物または別の処方物中にある。
【００７９】
プリン受容体（特に、アデノシン受容体、より具体的には、アデノシンＡ２Ａ受容体）の遮断が有効であり得る他の障害としては、以下が挙げられる：急性または慢性の疼痛（例えば、神経障害性の疼痛、ガンの痛み、三叉神経痛、偏頭痛、および頭部の痛みと関係がある他の症状、一次および二次痛覚過敏、炎症性の痛み、侵害受容性疼痛、脊髄癆、幻肢痛、脊髄損傷の痛み、中心性疼痛、疱疹後痛、およびＨＩＶの痛み）；気分障害（例えば、双極性障害、季節性情動障害、鬱病、躁鬱病、非定型鬱病、および単一抑鬱性（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）疾患）を含む情動障害；大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患（多発性（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）硬化症、多発性（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ）硬化症）、フリートライヒ運動失調、運動神経疾患（筋萎縮性側索硬化症、進行性球萎縮）、多系統萎縮症、脊髄症、神経根障害、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、脊髄ろう、薬物誘導性神経障害、ビタミン欠乏症）、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙性を含む中枢および末梢神経系の変性障害；精神分裂病および関連する精神病；認知症、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病に付随する認知症、レーヴィ小体認知症、老人性認知症、年齢と関係がある記憶障害、認知症と関係がある認識障害、コルサコフ症候群、プジラン（ｐｕｇｉｌａｎ）認知症に伴う認識障害；注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷小児症候群、小児期多動反応、および過活動小児症候群）；外傷性脳損傷、神経外科（ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）（外科性損傷）、頭部外傷に対する神経防護、上昇した頭蓋内圧、大脳性浮腫、水頭症、脊髄損傷を含む中枢神経系の損傷；一過性脳虚血発作、脳卒中（血栓性脳卒中、虚血性脳卒中、塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、ラクナ脳梗塞）、クモ膜下出血、大脳血管痙攣、発作に対する神経防護作用、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血腫を含む脳虚血；心筋虚血；筋肉虚血；睡眠障害（例えば、過眠症およびナルコレプシー）；眼性障害（例えば、レチナール虚血再灌流障害および糖尿病性神経障害）；心臓血管障害（例えば、跛行および低血圧）；ならびに糖尿病およびそれらの合併症。
【００８０】
（合成方法）
式（Ｉ）の化合物は、従来の合成方法にしたがって調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に説明されるような方法によって合成され得る。このスキームにおいては、Ｒは、−（ＣＲａＲｂ）−Ｏ−Ｒ２を示す。
【００８１】
反応スキーム１
【００８２】
【化４】
0005559162.tif 000006
式（４）の化合物は、式（３）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での、適切なアルキルハライドまたは置換されたアルキルハライド（例えば、アリールアルキルハライド）との反応）によって、調製され得る。
【００８３】
式（３）の化合物は、公知の式（２）のクロロ化合物から、標準的な方法（例えば、フェニルまたはヘテロアリールのカップリング反応）によって、調製され得る。適しているフェニルまたはヘテロアリールのカップリング反応としては、適切な触媒（例えば、パラジウム錯体）の存在下での、適切なフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体、フェニルトリアルキルスタンナン誘導体もしくはヘテロアリールのトリアルキルスタンナン誘導体、またはフェニル亜鉛ハライド誘導体もしくはヘテロアリール亜鉛ハライド誘導体との反応が挙げられる。
【００８４】
式（３）の化合物はまた、式（７）の化合物から、標準的な方法（例えば、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムでの処理）によって、調製され得る。式（７）の化合物は、文献において公知であるか、または式（６）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下での水素での還元）によって調製され得るかのいずれかである。式（６）の化合物は、文献において公知であるか、または公知の式（５）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記のフェニルまたはヘテロアリールのカップリング反応）によって調製され得るかのいずれかである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、標準的な方法（例えば、反応スキーム２で説明される方法）によっても合成され得る。このスキームにおいては、Ｒは、−（ＣＲａＲｂ）−Ｏ−Ｒ２を示す。
【００８６】
反応スキーム２
【００８７】
【化５】
0005559162.tif 000007
式（４）の化合物は、式（１０）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記のフェニルまたはヘテロアリールのカップリング反応）によって、調製され得る。式（１０）の化合物は、文献に記載されている方法に類似する方法によって調製され得る。例えば、式（１０）の化合物は、式（９）の化合物から、標準的な方法（例えば、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムでの処理）によって調製され得る。式（９）の化合物は、文献に記載されている方法（例えば、高温での、適切な溶媒中での、適切なアミンでの式（８）の化合物の処理）によって調製され得る。
【００８８】
式（１０）の化合物はまた、反応スキーム２の改良バージョンによっても調製され得る。ここでは、反応スキーム２Ａに示されるように、化合物（８）の５−アミノ基が保護される。このスキームにおいては、Ｒは、−（ＣＲａＲｂ）−Ｏ−Ｒ２を示し、ＰＧは保護基を示す。
【００８９】
反応スキーム２Ａ：
【００９０】
【化６】
0005559162.tif 000008
式（１０）の化合物は、式（９Ａ）の化合物から、標準的な方法（例えば、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムでの処理）によって調製され得る。式（９Ａ）の化合物は、例えば、高温での、適切な溶媒中での、適切なアミンでの式（８Ａ）の化合物の処理のような方法によって調製され得る。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物はまた、標準的な方法（例えば、反応スキーム３に例示される方法）によっても合成され得る。このスキームにおいては、Ｒは−（ＣＲａＲｂ）−Ｏ−Ｒ２を示す。
【００９２】
反応スキーム３
【００９３】
【化７】
0005559162.tif 000009
式（４）の化合物は、式（１５）の化合物から、標準的な方法（例えば、亜硝酸イソアミルでの処理）によって、調製され得る。式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下での水素での還元）によって調製され得る。式（１４）の化合物は、Ｘが適切な脱離基（例えば、トシラート基またはトリフラート基）である式（１３）の化合物から、標準的な方法（適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切なアミンでの処理）によって調製され得る。Ｘが適切な脱離基である式（１３）の化合物は、文献において公知であるか、または式（１２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは２，６−ジメチルピリジン）の存在下での、トシルクロライドまたはトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物での処理）によって調製され得るかのいずれかである。式（１２）の化合物は、文献において公知であるか、または公知の式（１１）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記のようなフェニルまたはヘテロアリールのカップリング反応）によって調製され得るかのいずれかである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、無機酸もしくは有機酸、および無機塩基もしくは有機塩基に由来する薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。このような酸塩としては以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびに、アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジンなどとの塩）などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびに、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびに、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物が、これによって得られる。
【００９５】
化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に、または埋め込まれたレザーバを介して投与され得る医薬組成物に処方することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用される場合は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００９６】
薬学的組成物には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が、任意の薬学的に許容される担体と共に含めることができる。用語「担体」には、本明細書中で使用される場合は、許容されるアジュバントおよびビヒクルが含まれる。本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
薬学的組成物は、滅菌の注射用調製物、例えば滅菌の注射用の水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を使用して、当該技術分野で公知の技術によって処方され得る。滅菌の注射用調製物は、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌の注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射剤の調製に有用であり、また、天然の薬学的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特に、それらのポリオキシエチル化バージョン）も同様に有用である。これらの油溶液または懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含まれ得る。
【００９８】
薬学的組成物は、任意の経口で許容される剤形で投与することができる。このような剤形としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
経口で使用される錠剤の場合には、一般的に使用される担体として、乳糖およびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢化剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も通常添加される。カプセル形態での経口投与用については、有用な希釈剤として、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口での使用に必要とされる場合は、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。所望される場合は、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。
【０１００】
あるいは、薬学的組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、上記薬剤を、室温では固体であるが直腸の温度では液体である適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができ、従って、直腸で溶けて薬物を放出することになる。このような材料としては、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０１】
薬学的組成物はまた、特に処置の標的に、局所投与により容易に到達可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）に局所投与することができる。適切な局所用処方剤は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【０１０２】
下部腸管についての局所投与は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）において、または適している浣腸処方剤において行うことができる。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１０３】
局所投与については、薬学的組成物は、１種類または複数の担体中に懸濁または溶解させられた有効成分を含む適切な軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させられた有効成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に処方することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
眼用については、薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むはまたは保存剤を含まないかのいずれかである、ｐＨが調整された滅菌の等張性生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨが調整された滅菌の等張性生理食塩水中の液剤として処方され得る。あるいは、眼用については、薬学的組成物はワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【０１０５】
薬学的組成物は、噴霧器、乾燥粉末吸入器、もしくは計量式服用量吸入器を使用して、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、また、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用率を高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは懸濁化剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製され得る。
【０１０６】
単一の剤形を生成させるための担体材料と混合され得る有効成分の量は、処置される宿主、および特定の投与態様に応じて様々であろう。しかしながら、何れの特定の患者に対する特別な投与量および処置投与計画も、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことが理解されるべきである。有効成分の量もまた、治療剤か予防剤か、また存在するならば、同時投与される成分に依存し得る。
【０１０７】
薬学的組成物には、有効量の式（Ｉ）の化合物を含めることができる。有効量は、処置される患者に対して治療効果をもたらすために必要な量と定義され、阻害剤の性質、患者の大きさ、処置の目標、処置される病状の性質、使用される特定の薬学的組成物、および処置を行う医師の判断のような様々な要因に依存するであろう。参考に、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．１９６６，５０，２１９、およびＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは１日あたり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の有効成分である化合物という投与量レベルが有用である。
【０１０８】
以下の実施例は、説明の目的のためのものにすぎず、限定するようには意図されない。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジノール
２５０ｍＬ（５倍容量）の濃硫酸を、１０００ｍＬの丸底フラスコの中で撹拌した（２２℃）。これに、２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール（５０ｇ）を少しずつ添加した。早い段階で添加することによって（ｗｉｔｈ  ｅａｒｌｙ  ａｄｄｉｔｉｏｎｓ）温度は迅速に上昇し、４０℃の温度で安定化した。遅い段階での添加によっては、温度に対する影響は少なく、最高でおよそ４５℃が記録された。発煙硝酸（４５ｍＬ、０．９倍容量）の添加の前に、この混合物を（氷浴を使用して）２０℃に冷却した。およそ１．５ｍＬの少しずつ（ピペット容量を反映している）で、硝酸を一定速度で一滴ずつ添加した（各部の間はおよそ１分）。早い段階での添加は、温度に対して最も大きな効果があり、発熱を制御することにより、およそ２６℃の温度に到達し、その後、氷浴の影響下で２０℃に戻した。遅い段階での添加はほとんど影響がなく、温度はおよそ２１℃で維持された。４５ｍＬの発煙硝酸をこの方法で添加した後、この混合物を２時間撹拌した（この間に、氷浴を除去し、温度はおよそ２２℃の室温で安定化した）。この混合物全てを、撹拌されている氷／水（１２００ｍＬ）に注ぎ、減圧下で濾過すると、黄色い固体が得られた。この生成物を、水（６００ｍＬ）、エタノール（６００ｍＬ）、およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で連続して洗浄した。この方法により、６３．５ｇ（９８％の収率）の必要なニトロ−ピリミジノールを得た。
【０１１０】
２−アミノ−６−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロ−４−ピリミジノール（１２）
１１００ｍＬ（２２倍容量）のテトラヒドロフランと５５０ｍＬ（１１倍容量）の炭酸ナトリウム水溶液の二相溶媒混合物を、３０００ｍＬの三口丸底フラスコ中で２２℃で撹拌した。これに対して、２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジノール（１１）を少量ずつ添加した。得られた黄色の溶液を、およそ３０ｍＬのＴＨＦ中の５−メチルフラン−２−ボロン酸の溶液（０．４３ｍｏｌ、最初は２当量の２−メチルフラン）で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、０．００７２モル、８．３２ｇ）を添加し、この反応混合物を７０℃の温度に３時間かけて加熱した。反応混合物を２２℃に冷却した。この時点で少しにごりが現れた。この混合物全てを濾過し、減圧下で濾液を減量して（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｖａｃｕｏ）テトラヒドロフラン相を除去し、アルカリ性の水相（ａｌｋａｌｉｎｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｈａｓｅ）を残した。１０００ｍＬ（２０倍容量）の酢酸エチルを添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した（この工程は、中性の混入物質、特に、トリフェニルホスフィンオキサイドを洗い流すために行った）。水相と有機相を分離させ、有機相を炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で逆抽出した。合わせて１つにした水相を、氷浴を使用して冷却し、ｐＨ７になるように（ＨＣｌの一滴ずつの添加によって）酸性化させた。得られた鮮やかな黄色の沈殿を減圧下で濾過し、水で洗浄し、そして４０℃で乾燥させた。この方法により、３７．８ｇ（６７％）の必要な生成物が得られた。
【０１１１】
５−メチルフラン−２−ボロン酸
１０００ｍＬ（２５倍容量）の無水テトラヒドロフランを、２０００ｍＬの三口フラスコ中で、窒素雰囲気下で２２℃で撹拌した。４１．１６ｍＬ（０．４３ｍｏｌ）の２−メチルフランを添加し、続いて６５ｍＬ（０．４３モル、１当量）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１当量、１７２ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍの溶液）で一滴ずつで処理した。この溶液を、−７８℃でさらに１５分間撹拌し、その後、ゆっくりと２２℃に温めた。ホウ酸トリメチル（２当量、０．８６モル、９６．４ｍＬ）の一滴ずつの添加の前に、この溶液を再び−７８℃に冷却した。再度、この溶液を２２℃までゆっくりと温めた。新しく形成したボロン酸エステルの加水分解を、メタノール：水（９：１、２８０ｍＬ）の添加によって行った。１５分後、この溶液全てを減圧下で減量すると黄色／白色固体が残った。完全な加水分解を確実にするために、この固体を別のメタノール（１００ｍＬ）中にとり、減圧下で４回減量すると、最終的に暗いオレンジ色の粗残留物が残った。この残留物を、およそ３０ｍＬのＴＨＦ中にとり、上記に詳細に記載したＳｕｚｕｋｉカップリングに直接使用した。使用した２−メチルフランの初期量は、２当量のピリミジノール出発物質に相当する。
【０１１２】
４−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロ−６−（ｐ−トルエンスルホニル（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）オキシ）ピリミジン−２−アミン（１３）
フレームドライさせた（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）三口フラスコ中にある、乾燥アセトニトリル（８００ｍＬ、４０倍容量）中の２−アミノ−６−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロ−４−ピリミジノール（１２）（２０．９６ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、２２℃で、トリエチルアミン（２７．２４ｍＬ、０．１９６モル、２．２当量）で処理した。得られたトリエチルアミン塩は、反応溶媒中では明らかに不溶性であり、濃い黄色の沈殿が現れていた。この混合物を５０℃の温度に加熱し、少量ずつの塩化パラ−トルエンスルホニル（１８．５７ｇ、０．０９７モル、１．１当量）で処理した。黄色の沈殿は、すぐに暗いオレンジ色／茶色の溶液に変わった。５０℃での撹拌をさらに３．５時間続け、その時間の後、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサン）分析が反応の完了を示した。この反応混合物を２２℃に冷却し、減圧下で減量すると、薄茶色の固体が得られた。これをジクロロメタン（８００ｍＬ、４０倍容量）中に溶解させ、１．２Ｍの塩酸水溶液で２回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で減量すると、クリーム色の固体が得られた。トルエンでのトリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）は、過剰な塩化トシルを取り除くことにおいて効果的であり、これにより、必要なトシル化生成物（化合物１３）が灰色がかった白色の固体として得られた。４０℃で乾燥させると、２２．３３ｇ（６５％の収率）が残った。
【０１１３】
（Ｓ）−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−４−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロピリミジン−２−アミン
乾燥ジメトキシエタン（１１００ｍＬ、４０倍容量）中の４−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロ−６−（ｐ−トルエンスルホニル（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）オキシ）ピリミジン−２−アミン（１３）（２６．３ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の撹拌溶液を、密閉したフレームドライさせた三口フラスコの中で、乾燥ＤＭＥ中の（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）−２−ピリジンメタンアミン（１６．７２ｇ、０．０８０モル、１．２当量）の溶液で処理した。この溶液を、続いて、トリエチルアミン（２７．９６ｍＬ、０．２０１モル、３当量）で処理し、５０℃の温度に温めた。１８時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応がおよそ９０％完了していることを示した（ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサン）は、出発物質が残留していることを示した。さらにトリエチルアミンを添加しても、またさらに長い反応時間によっても、それ以上の反応を行わせることはできなかった）。この反応混合物を２２℃に冷却し、１．２５ＭのＨＣｌ（水溶液）（１２００ｍＬ）に注いだ。これに対して、酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加し、この混合物を１５分間激しく撹拌した。水相を分離させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和した。得られた鮮やかな黄色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させた。この方法により、２４．６１ｇ（８６％の収率）の必要な生成物が得られた。
【０１１４】
（Ｓ）−３−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
エタノール（９００ｍＬ、３７倍容量）中の（Ｓ）−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチルアミノ｝−４−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロピリミジン−２−アミン（４）（２４ｇ、０．０５６モル）の撹拌懸濁液に対して、酸化白金（ＩＶ）（結晶、１．２７ｇ、０．００５６モル、１０％当量）を添加した。このフラスコから十分に空気を抜き（ｔｈｏｒｏｕｇｈｌｙ  ｅｖａｃｕａｔｅｄ）、水素雰囲気下に置いた。２２℃で１８時間の後、上記の出発物質の懸濁液は、ここでは、トリアミン（ＴＬＣと粗製（ｃｒｕｄｅ）  １Ｈ  ＮＭＲによって確認した）の暗色の溶液であった。この溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、ろ液を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化させた。この酸性溶液を０℃に冷却し、硝酸ナトリウムの水溶液（１５．４６ｇ、０．２２４モル、４当量、６０ｍＬのＨ２Ｏ）で一滴ずつで処理した。この溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（およそｐＨ８）を使用して塩基性化させた。エタノール溶媒を減圧下で除去すると、残っている水性画分から生成物の沈殿が生じた。薄茶色の固体を濾過し、４０℃で乾燥させた。この方法により、２０．６２ｇ（９０％の収率）の副題化合物がおよそ９５％の純度で得られた。
【０１１５】
（実施例１Ａ：Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、別の合成方法）
（Ｓ）−２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン
２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンと（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから、実施例３２の最終工程について記載するアルキル化法によって調製すると、副題化合物（２４％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ４．６７−４．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３１−４．２６  （１Ｈ，  ｍ）  ３．９８−３．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１１−１．９９  （２Ｈ，  ｍ）；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７２，  ２７４。
【０１１６】
（Ｓ）−３−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと（Ｓ）−２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
Ｍｐ：  ２０７．４  −  ２０７．８  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３５１４，  ３２９４，  ３１７０，  ２９３８，  ２８６８，  １６３１，  １６０９，  １５７６，  １５４０，  １４９８，  １４５９および１４３１；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．５２  −  ６．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  −  ４．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２３  −  ４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７６  −  ３．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  −  １．８９  （２Ｈ，  ｍ）；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０８；  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ  ＋  ２  ＨＣｌ  ＋  １．５  Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ４５．６２；  Ｈ，  ４．７９；  Ｎ，  ２３．２７．  実測値：  Ｃ，  ４５．６３；  Ｈ，  ４．７１；  Ｎ，  ２３．１４．。
【０１１７】
（Ｒ）−３−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと（Ｒ）−２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０１１８】
ｍｐ：  １６９．７−１７０．６℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３５１４，  ３２９４，  ３１７１，  ２９４０，  ２８６７，  １６３２，  １５７４，  １５４０，  １４９６，  １４５７および１４３１；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．５２  −  ６．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  −  ４．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２３  −  ４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７６  −  ３．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  −  １．８９  （２Ｈ，  ｍ）；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０８。
【０１１９】
（実施例１Ｂ：Ｓ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、別の合成方法）
２−クロロメチルピリジン
２−クロロメチルピリジンＨＣｌ（１２０ｇ、０．７３２モル、１当量）を、５００ｍＬの脱塩水中に溶解させた。固体のＮａＨＣＯ３（６７．６０ｇ、０．８０５モル、１．１当量）を、小分けにして添加し、この混合物を、気体の発生が止まるまで撹拌した。遊離の塩基を２×８００ｍＬの酢酸エチル中に抽出した。合わせて１つにした抽出物を３００ｍＬの飽和食塩水で抽出し、蒸発させると、副題化合物（９０．４３ｇ、９７％）が赤色の油として得られた。
【０１２０】
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン
窒素流（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｌｉｎｅ）下にある三口フラスコに、カニューレ（ｃａｎｕｌｅ）を通じて無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）をチャージした。ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２１．１６ｇ、０．５２９モル、１．５当量）を激しく撹拌しながらこの溶媒中に懸濁させた。（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３４．１４ｇ、０．３８８モル、１．１当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２−クロロメチルピリジン（１ａ；４５．００ｇ、０．３５３モル、１等量）を滑らかに添加し、この混合物を還流させながら１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、５２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性の残留物を２×８００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を、２５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。茶色の油状の残留物を５２０ｍＬのアセトニトリル中にとり、残っている鉱油を３３０ｍＬのヘキサンで抽出した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させると茶色の残留物が残った（収率８７％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．２２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  １８０。
【０１２１】
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン−１−オキサイド
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン（１１０．３３ｇ、０．６１６モル、１当量）を９００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、氷浴中で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１５１．７７ｇ、０．６７７モル、１．１当量）を添加し、この溶液を室温に温め、一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（８５．０９ｇ、０．６１６モル、１当量）を固体として添加し、２時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、フィルターケーキ（ｆｉｌｔｅｒ  ｃａｋｅ）をジクロロメタンで洗浄した。さらに別のＫ２ＣＯ３（８５．０９ｇ、０．６１６モル、１当量）を濾液に添加し、３日間撹拌した。白色固体を濾別し、濾液を蒸発させると、副題化合物（１１９．６２ｇ、９９％）が黄色い油として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．２７分；（Ｍ＋Ｈ）＋  １９６。
【０１２２】
（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン−１−オキサイド（２４．０８ｇ、０．１２３モル、１当量）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルカルバミル（１９．８９ｇ、０．１８５モル、１．５当量）を添加し、続いてシアン化トリメチルシリル（１８．３５ｇ、０．１８５モル、１．５当量）を添加した。この溶液を４０℃で２４時間撹拌した（溶液は赤色に変わった）。この反応物を室温に冷却し、その後、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。乳濁物を濾別すると、白色の沈殿が残った。これらの層を分離させ、有機層を蒸発させると、茶色の油が残った。これを酢酸エチル（１６０ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１６０ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。これらの層を分離させ、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させると、茶色の油が得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．８２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０５。
【０１２３】
（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）−２−ピリジンメタンアミン
（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．２０６モル、１当量）を、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２９０ｍＬ、０．２９０モル、３当量）に対して、０℃、窒素下で添加した。その後、これらの反応物を加熱して５時間還流させ、室温に冷却し、１００ｍＬのメタノール（発熱性）でクエンチし、蒸発させた。２ＭのＨＣｌ水溶液（３１０ｍＬ）（ｐＨ１）を、合わせて１つにした残留物に添加した。クエンチの後、この混合物を、５ＭのＮａＯＨ（３５ｍＬ）でｐＨ７にした。この水性混合物を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。これらの有機抽出液を廃棄した。水相を、５ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でｐＨ１４にし、２×１０００ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせて１つにした有機抽出物（アルカリ溶液由来）を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、副題化合物（２つの工程全体で、５０．７０ｇ、３９％）が琥珀色の油として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０５。
【０１２４】
（実施例２）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと２−（６−ブロモメチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０１２５】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３４８７，  ３３３５，  ３１２０，  ２９７４，  ２９２６，  １５１７，  １５４０，  １４９１および１４１８；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．５２  −  ６．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．２７  （６Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６６。
【０１２６】
（実施例３）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン
２−ブロモピリジンとシクロペンタノンから、実施例１０において記載した方法によって調製した。
【０１２７】
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−Ｎ−オキサイド
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジンから、実施例１０について上記に記載した方法によって調製した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．６８  -  １．７８  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６  -  ２．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２６  -  ２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ６．５  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２  -  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ６．０  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １８０。
【０１２８】
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−カルボニトリル
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−Ｎ−オキサイドから、実施例１０に記載する方法によって調製した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．７４  -  １．９４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１５  -  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ），  ７．７２  -  ７．８０  （２Ｈ，  ｍ）。
【０１２９】
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−メタンアミン
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−カルボニトリルから、実施例１０に記載する方法によって調製した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．４８  （２Ｈ，  ｓ），  １．６６  -  １．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８  -  １．９２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １９４。
【０１３０】
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−メチルアミノ］ピリミジン−５−イル）ホルムアミド
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドと６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−メタンアミンから、実施例１０に記載する方法によって調製すると、副題化合物（０．２５６ｇ、４７％）がクリーム色の粉末として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．６８  -  １．８０  （４Ｈ，  ｍ），  １．８１  -  １．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  -  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ５．５  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２１  （１Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６３。
【０１３１】
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）ピリジン−２−メチルアミノ］ピリミジン−５−イル）ホルムアミドから、実施例１０に記載する方法によって調製した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４４  -  １．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  -  １．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６７  -  １．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．５  Ｈｚ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３５。
【０１３２】
３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンから、実施例１０に記載する方法によって調製した。
【０１３３】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３２５，  ３２０３，  ２９５９，  ２８７１，  １５３７，  １５０４，  １４３３，  １３２５，  １２０６，  １１０７，  １０２６および７９４；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４７  -  １．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．５７  -  １．６３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６７  -  １．７６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８０  -  １．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ）；  （Ｍ＋Ｈ）＋３９２。
【０１３４】
（実施例４）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
１−（６−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］ピリジン−２−イル）−１−シクロヘキサノール
６−ブロモ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−ピリジンメタノールとシクロヘキサノンから、実施例１０に記載する方法によって調製すると、副題化合物（０．４９ｇ、１５％）が黄色い油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ０．１３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  １．６１  -  １．９１  （１０Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  １．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）．  ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（９：１））Ｒｆ  ＝  ０．３０＊＊。
【０１３５】
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−２−ピリジンメタノール
１−（６−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］ピリジン−２−イル）−１−シクロヘキサノールから、実施例２７の最終工程について記載する方法によって調製すると、副題化合物（０．３５ｇ、定量的）が黄色い油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．６７−  １．８９  （１０Ｈ，  ｍ），  ３．７３  -  ３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２０８。
【０１３６】
１−（６−ブロモメチルピリジン−２−イル）−１−シクロヘキサノール
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−２−ピリジンメタノールから、実施例３１に記載する臭素化法によって調製すると、副題化合物（０．３０ｇ、４４％）が黄色い油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．６２  -  １．８９  （１０Ｈ，  ｍ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７０。
【０１３７】
３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと１−（６−ブロモメチルピリジン−２−イル）−１−シクロヘキサノールから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０１３８】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３２１，  ３２０５，  ２９３１，  ２８５７，  １６０４，  １５７３，  １５３７，  １５０３，  １４３３，  １３２６，  １２０６および７９４；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ０．８１  -  ０．８７  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  -  １．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．３３  -  １．４３  （４Ｈ，  ｍ），  １．５０  -  １．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ）。
【０１３９】
（実施例５）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
上記のように、７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンと５−メチル−２−フランボロン酸から実施例１０と同様に調製すると、副題化合物が得られた。
【０１４０】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３０５，  ３２０６，  ２９５６，  １７３１，  １６８０，  １６２２，  １４９４，  １３７２，  １２２６，  １１４２，  １０２９および７９２；    ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １２．５  Ｈｚ），  ２．０９  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  １２．５  Ｈｚ），  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６３  -  ３．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０８。
【０１４１】
（実施例６）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
４−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−メチルアミノ）−６−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロピリミジン−２−アミン
６−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジン−２−アミンと６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−メタンアミンから、実施例１に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．１４ｇ、３８％）が黄色い固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．９０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ２．９  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ２．９  Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．９  Ｈｚ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７。
【０１４２】
３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
４−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−メチルアミノ）−６−（５−メチル−２−フリル）−５−ニトロピリミジン−２−アミンから、実施例１に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．０５ｇ、３８％）がベージュ色の固体として得られた。
【０１４３】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３６  −  １．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６１  −  １．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３  −  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  −  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ２．５  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｂ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８。
【０１４４】
（実施例７）
Ｓ−７−フェニル−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミド
プロパン−２−オール（１６５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド（１７．２４ｇ、８２．４６ｍｍｏｌ）、６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチルアミン（１８．８９ｇ、９０．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２．６４ｍＬ、９０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら２時間加熱し、冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷却したプロパン−２−オールで洗浄し、乾燥させると、副題化合物（２２．６６ｇ、７３％）がピンク色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．４６分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９。
【０１４５】
６−クロロ−Ｎ４−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝ピリミジン−２，４，５−トリアミン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミド（１０．００ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）と塩酸（６Ｍ、２２ｍＬ）の混合物を、還流させながら１５時間加熱し、冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５−Ｍ、５０ｍＬ）で塩基性化させ、そして減圧下で濃縮してＥｔＯＨを取り除いた。得られた混合物をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせて１つにした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、副題化合物（８．０９ｇ、８７％）がピンク色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．５２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５１。
【０１４６】
７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）および氷酢酸（２１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝ピリミジン−２，４，５−トリアミン（８．０９ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水（５．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ、２９．９７９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃で１時間撹拌し、得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、副題化合物（５．８２ｇ、７０％）が灰色がかった白色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２。
【０１４７】
７−フェニル−３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）ピリジン−２−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
これは、７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンとフェニルボロン酸から、実施例１３の方法によって調製すると、０．０６０ｇ（６８％）が得られた。
【０１４８】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ８．７７  -  ８．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ７．６７  -  ７．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ５．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４９  -  ４．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２３  -  ４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  -  ３．６１  （４Ｈ，  ｍ）  および  １．９３  -  １．８９  （２Ｈ，  ｍ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２８分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０４。
【０１４９】
（実施例８）
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｌ）と３−フェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、実施例２０に記載するように調製すると、副題化合物（４８ｍｇ、１７％）が白色粉末として得られた。
【０１５０】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）８．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ４．３  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ５．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｓ），  １．２６  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２６分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２。
【０１５１】
（実施例９）
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンから、実施例１０に記載する方法によって調製した。
【０１５２】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３１６，  ３２００，  ２９６３，  １７４０，  １６０２，  １５０５，  １４２９，  １２３６，  １０１０および７７２。ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４１  -  １．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  -  １．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  -  １．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６  -  １．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．６２  -  ７．６７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）。
【０１５３】
（実施例１０）
７−フェニル−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の、２−ブロモピリジン（５ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に対して、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．６６ｍＬ、３１．６５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．４９ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。その後、反応を飽和塩化アンモニウ水溶液でクエンチし、減圧下でＴＨＦを取り除いた。得られた水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせて１つにした有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過した。減圧下での濃縮の後、カラムクロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出）と、残留物が得られた。これをヘキサンからトリチュレートすると、副題化合物（３．４７ｇ、６１％）が白色固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ，  ４．９  Ｈｚ，  １．１  Ｈｚ），  ３．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  １３．３  Ｈｚ，  ５．３  Ｈｚ），  １．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  １３．８  Ｈｚ，  １．９  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １８０。
【０１５４】
２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−Ｎ−オキサイド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン（２．０８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、２．８６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時間の後、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、混合物を濾過した。炭酸カリウムのさらに別のアリコート（１．６２ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）をこの濾液に添加し、混合物を再び２時間撹拌した。濾過、および減圧下での濃縮の後、Ｎ−オキサイドが淡い茶色の固体（２．２８ｇ、定量的）として得られた。これをそれ以上精製せずに使用した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ６．３  Ｈｚ，  １．１  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ，  １．３  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  １２．５  Ｈｚ，  ５．１  Ｈｚ），  １．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １１．４  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １９６。
【０１５５】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
無水ジクロロメタン中の２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−Ｎ−オキサイド（３．６９ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、塩化ジメチルカルバモイル（３．０５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（２．８２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で６０時間撹拌し、この時間の後、塩化ジメチルカルバモイル（３．０５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（２．８２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のさらに別のアリコートを添加した。４０℃でさらに２４時間の撹拌の後、炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ、２Ｍの水溶液）を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、層を分配させた。炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ、２Ｍの水溶液）を再び有機相に添加し、一晩撹拌した。相の分離後、有機層に周囲温度で風を吹き付ける（ｂｌｏｗｎ  ｄｏｗｎ）と、副題化合物が茶色の油として得られた。これを、それ以上精製せずに次の工程で使用した；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０５。
【０１５６】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−２−メタンアミン
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（およそ１８．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３溶液（９５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、メタノールでクエンチした。この溶液を、２Ｎの塩酸溶液の添加によってｐＨ１に調整し、その後、５Ｎの水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ５に中和した。ジクロロメタンでの抽出に続いて、さらに２Ｎの水酸化ナトリウムを、ｐＨが１４に達するまで水相に添加した。この相をジクロロメタンで２回抽出し、これらの合わせて１つにした抽出物を蒸発させると、黄色のゴムが得られた。水性抽出物を２Ｎの塩酸で酸性化し、濃縮して乾燥させると、白色の残留物が得られた。この残留物のメタノールでの３回のトリチュレーションと、メタノール性の濃縮溶液（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ｌｉｑｕｏｒｓ）の濃縮により、黄色のゴムの第２のクロップ（ｃｒｏｐ）が得られた。減圧下での乾燥により、副題化合物（２．５１ｇ、６４％）が泡沫状の黄色い固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．５３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １２．３  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０９。
【０１５７】
７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジン（１．７７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）と６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−２−メタンアミン（１．９６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）から、参照例１に記載する方法によって調製すると、副題化合物（０．４２ｇ、１４％）が茶色の粉末として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．６５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ５．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （４Ｈ，  ｍ），  １．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １１．９  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．８３分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２。
【０１５８】
３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を散布することによって脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ）を添加し、この溶液を再び脱気し、得られた混合物を、１００℃で７時間加熱した。次いで、この混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ−ΗＭ上で減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカ、３：１の酢酸エチル：ヘキサンおよび純酢酸エチルで溶出させる）、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、副題化合物（４１ｍｇ、３７％）が薄いベージュ色の固体として得られた。
【０１５９】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （４Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １２．０  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１７分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０４。
【０１６０】
（実施例１１）
７−フェニル−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン
２−ブロモピリジンとシクロブタノンから、実施例１０に記載した方法によって調製すると、副題化合物（７．６２ｇ、定量的）がオレンジ色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．６，  １．７  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １５１。
【０１６１】
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−Ｎ−オキサイド
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジンから、実施例１０に記載した方法によって調製すると、副題化合物が黄色い油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ６．３，  １．１  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ８．７，  １．１  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １６７。
【０１６２】
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル
２−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−Ｎ−オキサイドから、実施例１０に記載した方法によって調製すると、副題化合物（１．６６ｇ、２１％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．０２  （１Ｈ，  ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ２．７  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．０，  ０．９  Ｈｚ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７９  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １７７。
【０１６３】
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−メタンアミン
６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリルから、実施例１０に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．８７ｇ、５３％）が黄色い油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．６８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １８１。
【０１６４】
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−メチルアミノ］ピリミジン−５−イル）ホルムアミド
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドと６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−メタンアミンから、実施例７に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．９２ｇ、８５％）がオレンジ色の固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ９．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．６５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ９．７  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ５．７  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ５．７  Ｈｚ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５０。
【０１６５】
７−クロロ−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）ピリジン−２−メチルアミノ］ピリミジン−５−イル）ホルムアミドから、実施例７に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．１２ｇ、６６％）がオレンジ色の固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ５．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （１Ｈ，  ｍ），  １．２９  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２。
【０１６６】
３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−クロロ−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンとフェニルボロン酸から、実施例７に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．０３ｇ）が得られた。
【０１６７】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３２  −  １．３９  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９  −  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  −  ２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  −  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｂ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．６２  −  ７．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５Ｈｚ），  ８．７４  −  ８．７７  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４。
【０１６８】
（実施例１２）
７−フェニル−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
副題化合物を、７−クロロ−３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと、適切なアリールボロン酸から、参照例１に記載する方法によって調製した。
【０１６９】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６．９  Ｈｚ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ５．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （３Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２５分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４８。
【０１７０】
（実施例１３）
Ｓ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および飽和食塩水（１ｍＬ）中の、７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（０．１００ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸（０．０８４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で６．５時間加熱し、その後、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして得られた茶色の固体（０．１５０ｇ）を半分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＬＣ−ＭＳによって精製すると、副題化合物（０．０５２ｇ、４３％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
【０１７１】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ８．３９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ７．５，  １  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ２．５，  ０．５  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．６５  -  ７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ８．５，  ２．５，  １  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ５．７８  （２Ｈ，  Ｓ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２３  -  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  -  ３．６０  （４Ｈ，  ｍ）  および  １．９３  -  １．８８  （２Ｈ，  ｍ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．３２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３４。
【０１７２】
（実施例１４）
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−ブロモメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン（５．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、四臭化炭素（８．８１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１１．１４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注いだ。有機層を分離させ、濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから３：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出させて精製した。副題化合物（５．２１ｇ、７４％）が無色の油として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３０，２３２。
【０１７３】
２−アジドメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
２−ブロモメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン（７．６１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（２．６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン中に注ぎ、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた黄色い油（５．８８ｇ、９３％）を、それ以上精製せずに使用した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｓ），  １．５１  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １９３。
【０１７４】
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−メタンアミン
２−アジドメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン（５．８８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、パラジウム（炭素上の５％ｗ／ｗ）を添加した。この懸濁液を、水素雰囲気下で一晩穏やかに撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して乾燥させると、４．６１ｇ（９０％）のアミンが無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｓ），  １．４９  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．４２分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １６７。
【０１７５】
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
イソプロピルアルコール（３５ｍＬ）中の、６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−メタンアミン（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジン（３．１２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間加熱し、その後、０℃に冷却し、氷水に注いだ。この混合物を濾過し、溶液を濃縮して乾燥させた。得られた固体をエタノール（３５ｍＬ）中に再度溶解させ、濃塩酸（１２Ｍ、２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、再び０℃に冷却した。水（２．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．２４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、残留しているエタノールの減圧下での除去、続く濾過と減圧下での乾燥の後、副題化合物（２．２５ｇ、４７％）が、赤／茶色の粉末として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７，０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ５．７７  （２Ｈ，  ｄ），  ５．４５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４７  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２０。
【０１７６】
３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イルメチル）−７−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２０に記載するように、７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンと３−メトキシフェニルボロン酸（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製すると、副題化合物（６８ｍｇ、３７％）が黄色い固体として得られた。
【０１７７】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｔ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ，  ３．４  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．７  Ｈｚ）  ５．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｓ），  １．４９  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２７分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９２。
【０１７８】
（実施例１５）
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンから、実施例１０において上記に記載した方法によって調製した。
【０１７９】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３７５，  ３１８７，  ２９５４，  １６０２，  １５２２，  １２１９，  １０１７および７９３；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４２  -  １．５２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５７  -  １．８４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２２  -  ７．２８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  -  ７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ８．２９  -  ８．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ８．０，  １．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１８。
【０１８０】
（実施例１６）
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンと３−メトキシフェニルボロン酸（０．０８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、実施例１０に記載したように調製すると、副題化合物（４５ｍｇ、３８％）が固体として得られた。
【０１８１】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ８．４０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ７．９，  １．１  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．１  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．２  Ｈｚ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｍ），  １．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １２．２  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１８分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３４。
【０１８２】
（実施例１７）
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと３−メトキシフェニルボロン酸から、実施例７に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．０４ｇ、１６％）が得られた。
【０１８３】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３２  −  １．３８  （１Ｈ，  ｍ），  １．５７  −  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  −  ２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  −  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２２  −  ７．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０４。
【０１８４】
（実施例１８）
７−（３−メトキシフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
副題化合物を、７−クロロ−３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと、適切なアリールボロン酸から、参照例１に記載する方法によって調製した。
【０１８５】
（実施例１９）
Ｓ−７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
これは、７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと３−シアノフェニルボロン酸から、実施例１３の方法によって調製すると、０．０３９ｇ（３３％）が得られた。
【０１８６】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｔ，  ７．５  Ｈｚ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ５．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  -  ４．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  -  ３．６０  （４Ｈ，  ｍ）  および  １．９３  -  １．９０  （２Ｈ，  ｍ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２９分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９。
【０１８７】
（実施例２０）
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．８ｍＬ）中の、７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と３−シアノフェニルボロン酸（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、減圧と窒素の３回の交互のサイクル下で脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ）を添加し、この溶液を再び脱気し、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、予めパッケージした２０ｇのシリカカラムに直接ロードした。これを、ジクロロメタンから９５：５のジクロロメタン：メタノールまでの勾配を使用して溶出させると、黄色のワックス状の油が得られた。これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、副題化合物（１５ｍｇ、８％）が黄色の粉末として得られた。
【０１８８】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ９．１７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ８．１，  １．４  Ｈｚ），  ９．１１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ７．８，  １．３  Ｈｚ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ５．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４８  （６Ｈ，  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２５分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８７。
【０１８９】
（実施例２１）
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンから、実施例１０に記載した方法によって調製した。
【０１９０】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３２３，  ２９６７，  ２２３２，  １７３２，  １５９５，  １５０７，  １４３６，  １２３４，  １０１２および７９４；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４０  -  １．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  -  １．８１  （６Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ８．０，  １．５  Ｈｚ），  ９．０２  -  ９．０７  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３。
【０１９１】
（実施例２２）
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
実施例１０に記載したように、７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンと３−シアノフェニルボロン酸（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製すると、副題化合物（２８ｍｇ、２０％）が黄色い固体として得られた。
【０１９２】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ９．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ７．８，  １．３  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ  ｂｒ  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．６  Ｈｚ），  ５．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （４Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  １１．４，  ４．５  Ｈｚ），  １．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １２．４  Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９。
【０１９３】
（実施例２３）
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロブチル］ピリジン−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと３−シアノフェニルボロン酸から、実施例７に記載した方法によって調製すると、副題化合物（０．０６ｇ）が白色粉末として得られた。
【０１９４】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３１  −  １．３９  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０  −  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０４  −  ２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  −  ２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．４０  −  ７．５１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ９．０４  −  ９．１２  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９９。
【０１９５】
（実施例２４）
７−（３−シアノフェニル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
副題化合物を、７−クロロ−３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと適切なアリールボロン酸から、参照例１に記載する方法によって調製した。
【０１９６】
（実施例２５）
Ｓ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
これは、７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと４−メチルチアゾールから、実施例３８の方法によって調製した。
【０１９７】
（実施例２６）
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
これは、７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと４−メチルチアゾールから、実施例３８の方法によって調製した。
【０１９８】
（実施例２７）
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
７−クロロ−３−｛６−［１−トリメチルシリルオキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
室温の、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−クロロ−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化トリメチルシリル（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で一晩撹拌し、さらなる量の塩化トリメチルシリル（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で２４時間撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２：イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１））と、副題化合物（０．５５ｇ、８８％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．５９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．８  Ｈｚ），  ５．７９  （２Ｈ，  ｓ），  １．６８  （７Ｈ，  ｍ），  １．４０  （２Ｈ，  ｍ），  −０．１１  （９Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１８。
【０１９９】
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−｛６−［１−トリメチルシリルオキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−クロロ−３−｛６−［１−トリメチルシリルオキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと４−メチルチアゾールから、実施例３０について記載される方法によって調製すると、副題化合物（０．１０５ｇ、２０％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．９  Ｈｚ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．４  Ｈｚ），  ５．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ），  １．８４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （２Ｈ，  ｍ），  １．４０  （３Ｈ，  ｍ），  −０．１０  （９Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１。
【０２００】
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−｛６−［１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−｛６−［１−トリメチルシリルオキシ−１−シクロペンチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせて１つにした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過すると、副題化合物（０．０２１ｇ、２４％）が薄黄色の固体として得られた。
【０２０１】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．４３  −  １．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５８  −  １．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６７  −  １．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  −  １．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｂ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．７２  −  ７．７５  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０９。
【０２０２】
（実施例２８）
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
これは、７−クロロ−３−（６−［４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと４−メチルチアゾールから、実施例３８の方法によって調製した。
【０２０３】
（実施例２９）
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
これは、７−クロロ−３−（６−［１−ヒドロキシシクロブチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンと４−メチルチアゾールから、実施例３８の方法によって調製した。
【０２０４】
（実施例３０）
７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−［メトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（｛６−メトキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミド
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド（商業的に入手可能）と６−メトキシメチルピリジン−２−メタンアミンから、参照例１に記載する方法によって、調製した。
【０２０５】
７−クロロ−３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（｛６−メトキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミドから、参照例１に記載する方法によって調製すると、副題化合物が得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０６。
【０２０６】
３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（０．１５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、その後、ＺｎＣｌ（１−Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。その後、７−クロロ−３−（６−メトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（２５０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して１時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１から２：１のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）と、副題化合物（３８ｍｇ、１３％）が黄色い固体として得られた。
【０２０７】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３２４，  ３３０２，  ２９２１，  １６５１，  １５９６，  １５１９，  １４１８，  １３６６，  １２５７，  １１９８および１１１２；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ  ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ５．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｓ）  および  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ）；ＬＣ保持時間１．０１分（５０：８０）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６９。
【０２０８】
（実施例３１）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［ジフルオロメチルオキシメチル］−ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
６−ジフルオロメトキシメチルピリジン−２−カルボン酸エチル
２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（４９５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で、＜３０℃の内部温度を維持する速度で、一滴ずつ添加した。この混合物を室温でさらに２０分間撹拌し、食塩水／水上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせて１つにした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製する（４：１から２：１の、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、副題化合物（１３０ｍｇ、１３％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７４．０  Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  １．４４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．０  Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３２。
【０２０９】
６−ジフルオロメトキシメチルピリジン−２−メタノール
ＮａＢＨ４（３７７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ジフルオロメトキシメチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２．３０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃で添加し、この混合物を８０℃に温め、５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと食塩水との間で分配させた。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させると、副題化合物（１．５０ｇ、８０％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７４．０  Ｈｚ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １９０。
【０２１０】
２−ブロモメチル−６−ジフルオロメトキシメチルピリジン
６−ジフルオロメトキシメチルピリジン−２−メタノールから、実施例３６に記載する臭素化法によって調製すると、副題化合物（５２％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７４．０  Ｈｚ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５２，２５４。
【０２１１】
３−（６−ジフルオロメトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと２−ブロモメチル−６−ジフルオロメトキシメチルピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０２１２】
Ｍｐ：  １９４．８  −  １９５．１  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３５１２，  ３２９５，  ３１７２，  １６３２，  １５７４，  １４９９，  １４６４，  １４３６および１４１７；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７５．８  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７６  （２，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ）  ；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８８；Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｆ２に対する分析計算値：  Ｃ，  ５２．１７；  Ｈ，  ３．９０；  Ｎ，  ２５．３０．  実測値：  Ｃ，  ５２．６９；  Ｈ，  ３．９７；  Ｎ，  ２５．１９。
【０２１３】
（実施例３２）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−エトキシエトキシメチル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
３−（６−ブロモメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ）。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））Ｒｆ＝０．２８＊＊。
【０２１４】
３−（６−エトキシエトキシメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−エトキシエタノール（２４２μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、３−（６−ブロモメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、その後、反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって単離すると、生成物（３４ｍｇ、３１％）が黄色い固体として得られた。
【０２１５】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３５１９，  ３２９６，  ３１７７，  ２８７７，  １６２５，  １５７４，  １４９９，  １４３３，  １３２２，  １２２８，  １１１２，  １０２３，  ９５８および７６７；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．０９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ５．５  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ５．５  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ）。
【０２１６】
（実施例３３）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）ピリジン
２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンと（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−メタノールから、実施例３２の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物（１９％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ４．７３−４．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９３−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．８５  （３Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．６２  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８６，２８８。
【０２１７】
（ＲＳ）−３−｛６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル］ピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）ピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０２１８】
Ｍｐ：  １５４．２  −  １５４．５  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３３３４，  ３１８８，  ２８７１，  １７３８，  １６５２，  １６００および１４１９；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ６．５３  −  ６．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  ２Ｈ，  ｓ），  ３．９８  −  ３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４  −  ３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６４  −  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  −  ３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９１  −  １．７１  （３Ｈ，  ｍ），  １．５６  −  １．４８  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２２。
【０２１９】
（実施例３４）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イルメチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシメチル）ピリジン
２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンと（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−メタノールから、実施例３２の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物（３７％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８９−３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５−３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５６−３．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０９−１．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．６０  （１Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８６，２８８。
【０２２０】
（ＲＳ）−３−｛６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシメチル］ピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４．５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと２−ブロモメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシメチル）ピリジンから、実施例３６に記載されるアルキル化法によって調製した。
【０２２１】
Ｍｐ：  １６８．７  −  １６８．９  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３５１４，  ３２９３，  ３１７１，  ２９３５，  ２８６０，  １６１０，  １５７５，  １４９８および１４３４；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．５，  １．０  Ｈｚ），  ５．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７１  −  ３．５５（３Ｈ，  ｍ），  ３．４４  −  ３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５１  −  ２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３  −  １．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４  −  １．４５  （１Ｈ，ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２２。
【０２２２】
（実施例３５）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２−イソプロピルオキシエトキシ］メチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−ブロモメチル−６−（イソプロピルオキシエトキシメチル）ピリジン
２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンと２−（イソプロピルオキシ）エタノールから、実施例３２の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物（２８％）が得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７３−３．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６８−３．５８  （３Ｈ，  ｍ），  １．１８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ６．０  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８８，２９０。
【０２２３】
３−｛６−（イソプロピルオキシエトキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
７−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンと２−ブロモメチル−６−（イソプロピルオキシエトキシメチル）ピリジンから、実施例３６に記載するアルキル化法によって調製した。
【０２２４】
Ｍｐ：  １２７．４  −  １２７．６  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３４８４，  ３３２６，  ３２１０，  ２９６８，  ２８６９，  １６４０，  １５６９，  １５４１，  １５１２，  １４３８および１４１６；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．５  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ３．５，  １．０  Ｈｚ），  ５．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５８  −  ３．４７  （５Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．０６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ６．０  Ｈｚ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２４。
【０２２５】
（実施例３６）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［１−メトキシ−１−メチルエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
２−ヒドロキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
臭化メチルマグネシウム（３：１のトルエン／ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加し、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配させ、有機部分を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると（１：１のＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）、副題化合物（５３０ｍｇ、５８％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５７  （６Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １６８。
【０２２６】
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
イミダゾール（２．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン（５．３０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．０２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、副題化合物（８．１９ｇ、９２％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７４−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  １．５２  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９７  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１３  （６Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８２。
【０２２７】
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン
ＮａＨ（２８５ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン（２．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。２０分後、ヨウ化メチル（１．３３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。この混合物を水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせて１つにした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（２０：１〜１０：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、副題化合物（１．２０ｇ、５７％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６９−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１５  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１２  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２２８】
２−ヒドロキシメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン
ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン（１．２０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配させた。有機部分を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、副題化合物（７４０ｍｇ、１００％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０−７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ５．０  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ５．０  Ｈｚ），  ３．１８  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２２９】
２−ブロモメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン
四臭化炭素（１．５９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン（７２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（２０：１〜５：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、副題化合物（７３２ｍｇ、７５％）が無色の油として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６９−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１７  （３Ｈ，  ｓ），  １．５５  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２３０】
３−｛６−（２−メトキシ−２−プロピル）ピリジン−２−イルメチル｝−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン
ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリアゾール（５３８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に少量ずつ添加した。１５分後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン（７３２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ中にとり、シリカ上で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製する（１：１〜２：１のＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）と、副題化合物（２８０ｍｇ、３０％）が灰色がかった白色の固体として得られた。
Ｍｐ：  １７８．０  −  １７８．５  ℃；  ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３４６９，  ３３１７，  ３１７５，  ２９８２，  ２９３２，  ２８２５，  １６４８，  １５６８，  １５１２および１４３６；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ６．５２  −  ６．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．２８  （６Ｈ，  ｓ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８０。
【０２３１】
（実施例３７）
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（６−［２，２，２−トリフルオロエチル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
３−（６−ブロモメチルピリジン−２−イルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンとトリフルオロエタノールから、実施例３２に記載した方法によって調製した。
【０２３２】
ＩＲ  νｍａｘ  （ＤＲ）／ｃｍ−１  ３２８２，  ３０９８，  １９５４，  １６４９，  １５２０，  １４６３，  １２８２，  １１６５，  １０２９および７６１；  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ９．０  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （４Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ）。
【０２３３】
（実施例３８）
Ｓ−７−（チアゾール−２−イル）−３−（６−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチルピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のチアゾール（０．０７０ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３９ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌し、ＺｎＣｌ２の溶液（ＴＨＦ中０．５−Ｍ、２．４７ｍＬ）で処理し、その後、室温に温め、１時間撹拌した。この混合物を７−クロロ−３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシメチル］ピリジン−２−イルメチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（０．０９９ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら５時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）と、副題化合物（０．０２４ｇ、２１％）が固体として得られた。
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ３．０  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ），  ５．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２２  -  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  -  ３．６０  （４Ｈ，  ｍ）  および  １．９９  -  １．８８  （２Ｈ，  ｍ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．８９分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１１。
【０２３４】
以下の例は、本発明の一部を構成するものではない：
参照例１：７−フェニル−３−（６−［２−オキソピロリジン−１−イル］ピリド−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
６−ブロモピリジン−２−メタノール
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１０．００ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、副題化合物（９．７６ｇ、９７％）が薄い黄色の液体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．５２分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １８８および１９０。
【０２３５】
１−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（６−ブロモピリジン−２−メタノール（９．７６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−ｌ，２−ジアミン（１．１２ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）、および炭酸カリウム（１４．３５ｇ、１０３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら８時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、副題化合物（１０．１９ｇ、定量的）が薄い黄色の固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．５  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８．５，  ７．５  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５，  １．５  Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ５．０  Ｈｚ），  ４．１７−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ５．０  Ｈｚ），  ２．７０−２．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．１１  （２Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  １９３；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．４６分。
【０２３６】
１−（６−ブロモメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の１−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（１０．１９ｇ、５３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリフェニルホスフィン（１５．２９ｇ、５８．３１ｍｍｏｌ）で、続いて四臭化炭素（１５．６６ｇ、５８．３１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１））と、副題化合物（１０．１９ｇ）が白色固体として得られた。これには、不純物として酸化トリフェニルホスフィンも含まれていた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  とりわけ  ８．２２  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．５  Ｈｚ），  ７．８１  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．２８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ４．６３  （２  Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  ２．５８  （２  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ）  および  ２．０８-２．００  （２  Ｈ，  ｍ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５５，２５７。
【０２３７】
１−（６−アジドメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、酸化トリフェニルホスフィン不純物を含む１−（６−ブロモメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（１０．１９ｇ、３９．９４ｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（２．６０ｇ、３９．９４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（×２）。合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、副題化合物が酸化トリフェニルホスフィンが混入している黄色い油として得られた。これを、それ以上精製せずに次の工程で使用した；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２１８。
【０２３８】
１−（６−アミノメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
エタノール（１００ｍＬ）中の粗１−（６−アジドメチル−ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（酸化トリフェニルホスフィンを含む）の溶液を、白金（炭素上の５％）で処理し、水素下、４５℃、大気圧で１８時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、その後、トルエン、次いでクロロホルムを用いて共に蒸発させる（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）と、副題化合物（１１．３２ｇ）が酸化トリフェニルホスフィンが混入している白色固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間０．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １９２。
【０２３９】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−６−｛（［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］アミノ）ピリミジン−５−イル）ホルムアミド
プロパン−２−オール（１００ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド（３．６１ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）および１−（６−アミノメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（酸化トリフェニルホスフィンを含む）（１０．００ｇ、およそ５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８６ｍＬ、３４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら１８時間加熱し、冷却し、得られた沈殿を濾過すると、副題化合物（３．４１ｇ）が灰色がかった白色の固体として得られた；ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ９．２１  （１  Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  １  Ｈｚ），  ８．１２  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．５  Ｈｚ），  ７．７３  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．３８  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６  Ｈｚ），  ７．０２  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．  ５  Ｈｚ），  ６．４５  （２  Ｈ．  ｂｒ  ｓ），  ４．５３  （２  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ６．０  Ｈｚ），  ４．００-３．９５  （２  Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （２  Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ８．０  Ｈｚ）  および  ２．０８-２．００  （２  Ｈ，  ｍ）。
【０２４０】
１−｛６−［（２，５−ジアミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン
エタノール（３６ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４−クロロ−６−｛［６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）ホルムアミド（３．４１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）としての混合物を塩酸（６−Ｍ、８ｍＬ）で処理し、還流させながら２時間加熱し、冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（５−Ｍ）でｐＨを１３に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、副題化合物（２．１２ｇ、６８％）がコーラルピンク色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３４。
【０２４１】
１−［６−（５−アミノ−７−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−オン
０℃の氷酢酸（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の１−｛６−［（２，５−ジアミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン（２．１０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（１．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５６４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２時間撹拌し、室温に温め、得られた沈殿を濾過し、乾燥させると、副題化合物（１．６７ｇ、７７％）が灰色がった白色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４５。
【０２４２】
１−［６−（５−アミノ−７−フェニル［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−オン
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−［６−（５−アミノ−７−クロロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−オン（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．３５４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素流を用いて１０分間脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８３ｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流させ、その後、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（×２）。合わせて１つにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、黄色い固体（１．００ｇ）が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した［ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）、その後ＥｔＯＡｃ］。得られた黄色い固体（０．６８ｇ）をジエチルエーテルでトリチュレートすると、副題化合物（０．３８ｇ、６８％）が灰色がかった白色の固体として得られた。
【０２４３】
ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  ８．７７  -  ８．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．５  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ７．６６  -  ７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．５  Ｈｚ），  ５．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ）  および  １．９９  -  １．８９  （２Ｈ，  ｍ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．３２分；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８７。
【０２４４】
生物学的方法
アデノシン受容体の結合：ｈＡ１受容体との結合親和性
これらの化合物を、ヒトアデノシンＡ１受容体へのインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンＡ１受容体選択的放射性リガンドである８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ）の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Ｌｏｈｓｅ  ＭＪら（１９８７），８−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−１，３−ｄｉｐｒｏｐｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＤＰＣＰＸ）−−ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ａ１  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３６（２）：２０４−１０（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０２４５】
凍結したＣＨＯ−Ｋ１細胞（ヒトアデノシンＡ１受容体発現ベクターでトランスフェクトされた）を、１つのペレットあたり１３０ｍＬの、１０ｍＭのＭｇＣｌ２と０．１ＩＵ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを結合にすぐに使用するために保存した。結合アッセイは、［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（３．０ｎＭ）、メンブレン、および追加薬を含む、２５０μＬの全量の中で行った。全結合は、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のＤＭＳＯ）を使用して決定した。非特異的結合（ＮＳＢ）は、３００μＭのＮ６−シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）を使用して決定した。２１℃で９０分間のインキュベーション後、アッセイを、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）のポリエチレンイミンの中に予め浸した）を用い、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６を用いた迅速な濾過によって終結し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターをそのままにして一晩乾燥させ、その後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション液をフィルターに加えた。次いで、このフィルターを少なくとも２時間そのままにし、その後、放射活性をＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して評価した。
【０２４６】
遊離のリガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００  ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）上で、４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−Ｇｏｌｄ  ＭＶシンチラントを含む２５μＬの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸを用いてカウントした。
【０２４７】
データは、４パラメーターのロジスティック方程式と非線形回帰を使用して分析した。これにより親和性定数（ｐＩＣ５０）と傾きパラメーター（ｓｌｏｐｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を得た：
【０２４８】
【数１】
0005559162.tif 000010
式中、Ｅは結合量であり、［Ａ］は競合因子の濃度である。その後、Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を使用して決定した：
【０２４９】
【数２】
0005559162.tif 000011
アデノシン受容体の結合：ｈＡ２Ａ受容体との結合親和性
これらの化合物を、ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンＡ２Ａ受容体選択的放射性リガンドである塩酸４−［２−［［６−アミノ−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラヌロンアミノドシル）−９Ｈ−プリン−２−イル］］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸（［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０）の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２５１（３）：８８８−９３（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０２５０】
凍結したＨＥＫ−２９３細胞を、ペレット１つあたり６５ｍＬの、１０ｍＭのＭｇＣｌ２と０．１ＩＵ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを、結合アッセイにおいてすぐに使用するために保存した。結合アッセイは、［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０（２０．０ｎＭ）、メンブレン、および追加薬を含む２５０μＬの全量の中で行った。全結合は、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のＤＭＳＯ）を使用して決定した。非特異的結合は、３００μＭのＣＨＡを使用して決定した。２１℃で９０分間のインキュベーション後、アッセイを、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）のポリエチレンイミンの中に予め浸した）での迅速な濾過によって、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６を使用して終結し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを一晩そのままにして乾燥させ、その後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション液をフィルターに添加した。次いで、フィルターを少なくとも２時間そのままにし、その後、放射活性を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して評価した。
【０２５１】
遊離のリガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−Ｇｏｌｄ  ＭＶシンチラントを含む２５μＬの［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０を用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター上でカウントした。
【０２５２】
データは、４パラメーターのロジスティック方程式と非線形回帰を使用して分析した。これにより親和性定数（ｐＩＣ５０）と傾きパラメーターを得た：
【０２５３】
【数３】
0005559162.tif 000012
式中、Ｅは結合量であり、［Ａ］は競合因子の濃度である。その後、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して決定した：
【０２５４】
【数４】
0005559162.tif 000013
アデノシン受容体の結合：ｈＡ２Ｂ受容体との結合親和性
これらの化合物を、ヒトアデノシンＡ３受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンＡ２Ｂ受容体放射性リガンドである４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール（［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５）の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Ｊｉ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．，１６：２１７−２２６（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０２５５】
凍結したＨＥＫ−２９３細胞を、１つのペレットあたり６５ｍＬの、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのベンズアミジン、および０．１ＩＵ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを、結合アッセイにおいてすぐに使用するために保存した。結合アッセイは、［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５（２０ｎＭ）、メンブレン、および追加薬を含む２５０μＬの全量の中で行った。全結合は、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のＤＭＳＯ）を使用して決定した。非特異的結合は、１０μＭのＺＭ２４１３８５を使用して決定した。２１℃で６０分間のインキュベーションの後、アッセイを、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）のポリエチレンイミンの中に予め浸した）を用い、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６を使用した迅速な濾過によって終結し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターをそのままにして一晩乾燥させ、その後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション液をフィルターに添加した。次いで、フィルターを少なくとも２時間そのままにし、その後、放射活性を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して評価した。
【０２５６】
遊離のリガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−Ｇｏｌｄ  ＭＶシンチラントを含む２５μＬの［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５を用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター上でカウントした。
【０２５７】
データは、４パラメーターのロジスティック方程式と非線形回帰を使用して分析した。これにより、親和性定数（ｐＩＣ５０）と傾きパラメーターを得た：
【０２５８】
【数５】
0005559162.tif 000014
式中、Ｅは結合量であり、［Ａ］は競合因子の濃度である。この後、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して決定した：
【０２５９】
【数６】
0005559162.tif 000015
アデノシン受容体の結合：ｈＡ３受容体との結合親和性
これらの化合物を、ヒトアデノシンＡ３受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンＡ３受容体選択的放射性リガンドである４−アミノベンジル−５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシン（［１２５Ｉ］−ＡＢ  ＭＥＣＡ）の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Ｏｌａｈら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（５）：９７８−８２（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０２６０】
凍結したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１つのペレットあたり４５ｍＬの、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．１ＩＵ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを、結合アッセイにおいてすぐに使用するために保存した。
【０２６１】
結合アッセイは、［１２５Ｉ］−ＡＢ  ＭＥＣＡ（０．０４〜０．０８ｎＭ）、メンブレン、および追加薬を含む２５０μＬの全量の中で行った。全結合は、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のＤＭＳＯ）を使用して決定した。非特異的結合は、１０μＭのＩＢ−ＭＥＣＡを使用して決定した。２１℃で６０分間のインキュベーションの後、アッセイを、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）のポリエチレンイミンの中に予め浸した）を用い、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６を使用した迅速な濾過によって終結し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターをそのままにして一晩乾燥させ、その後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション液をフィルターに添加した。次いで、フィルターを少なくとも２時間そのままにし、その後、放射活性を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して評価した。
【０２６２】
遊離のリガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−Ｇｏｌｄ  ＭＶ  シンチラントを含む２５μＬの［１２５Ｉ］−ＡＢ  ＭＥＣＡを用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター上でカウントした。
【０２６３】
データは、４パラメーターのロジスティック方程式と非線形回帰を使用して分析した。これにより、親和性定数（ｐＩＣ５０）と傾きパラメーターを得た：
【０２６４】
【数７】
0005559162.tif 000016
式中、Ｅは結合量であり、［Ａ］は競合因子の濃度である。この後、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して決定した：
【０２６５】
【数８】
0005559162.tif 000017
上記に記載したアッセイを使用して、本発明の多数の例示的な化合物について結合データを収集した。これらのデータを以下の表１に示す。
【０２６６】
【表１】
0005559162.tif 000018
比較の目的のために、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０５５０８３に記載されているいくつかの公知のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストも試験した。得られた結果を以下の表２に示す。
【０２６７】
【表２】
0005559162.tif 000019
実施例１５１＝３−（３−アミノベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【０２６８】
実施例１８３＝３−（６−メトキシメチル−２−ピリジルメチル）−７−（５−メチル−２−フリル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【０２６９】
実施例２１３＝塩酸７−（２−フリル）−３−（６−ヒドロキシメチル−２−ピリジルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【０２７０】
実施例２１７＝７−（２−フリル）−３−（６−イソブチルオキシメチル−２−ピリジルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【０２７１】
実施例２４７＝７−（２−フリル）−３−（６−イソプロポキシメチル−２−ピリジルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン。
【０２７２】
インビボでの潜在的抗パーキンソン病活性の評価：ハロペリドール誘導性ハイポロコモーション（Ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）モデル
アデノシンアンタゴニスト（例えば、テオフィリン）が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ハロペリドール）の行動抑制効果を反転させ得ることがこれまでに報告されている（例えば、Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと）。このアプローチはまた、潜在的抗パーキンソン病効果を持つ薬物をスクリーニングするための妥当な方法と考えられる。したがって、マウスにおける、新規のアデノシンアンタゴニストのハロペリドール誘導性の自発運動の消失をブロックする能力は、インビボにおいて、および潜在的抗パーキンソン病効果の両方を評価するために使用することができる。
【０２７３】
雌のＴＯマウス（２５〜３０ｇ）を全ての実験に使用する。動物は８匹のグループで（ケージの大きさ−４０ｃｍ（幅）×４０ｃｍ（長さ）×２０ｃｍ（高さ））、１２時間の明／暗サイクル（０８：００に光をつける）で、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）を制御した環境下で飼育する。動物は、餌および水を自由に摂れるようにし、実験で使用する前に、運搬後、少なくとも７日間慣れさせる。
【０２７４】
液体の注射用ハロペリドール（例えば、それぞれハロペリドールＢＰを５ｍｇ含む、Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ、Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘによる１ｍＬのＳｅｒｅｎａｎｃｅアンプル）を生理食塩水を使用して０．０２ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈する。試験化合物は、通常は、８％のＴｗｅｅｎ中の水性懸濁液として調製する。化合物は全て、１０ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与する。
【０２７５】
試験の１．５時間前に、マウスに０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドール（ベースラインの自発運動を少なくとも５０％低下させる用量）を投与する。試験物質は、通常は、試験の５〜６０分前に投与する。その後、動物を清潔な、透明なポリカーボネートのケージ（有孔平板の、２０ｃｍ（幅）×４０ｃｍ（長さ）×２０ｃｍ（高さ）、Ｐｅｒｓｐｅｘ  ｌｉｄ）に個別に入れる。水平方向の自発運動は、コンピューターに接続した３×６アレイのフォトセルを含むフレームの中にケージを置くことによって決定する。コンピューターにより、光線の切れ目を表にする。マウスを、調べるために１時間邪魔せずにそのままにし、この時間の間の光線の切れ目の数を、統計学的に有意な差について対照動物についてのデータと比較される自発運動の記録とする。
【０２７６】
本発明の多数の例示的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、得られた結果を以下の表３に示す。
【０２７７】
【表３】
0005559162.tif 000020
インビボでの潜在的抗パーキンソン病活性の評価：６−ＯＨＤＡモデル
パーキンソン病は、筋肉の硬直、体の震え、運動の不足（ｐａｕｃｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）（運動機能低下）、および姿勢の不安定の症状を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＰＤにおける主要な障害は、線条体に向かって突き出す黒質の中のドーパミン作動性ニューロンの欠失であり、実際に、線条体ドーパミンのかなりの割合が症状が観察される前に失われる（およそ８０〜８５％）ことがかなり前から確立されている。線条体ドーパミンが失われることにより、滑らか、かつ十分に調整された動作を調節する一連の核（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｉ）である脳幹神経節の異常な活性が生じる（例えば、Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆ．ら、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４（これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと）。パーキンソン病において見られる神経化学的障害は、細胞体または黒質線条体ニューロンの軸索線維のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒である６−ヒドロキシドーパミンの局所注射によって再生させることができる。
【０２７８】
脳の片側の黒質線状体経路だけを一方的に損傷させることにより、動作阻害において行動の非対称性が観察される。一方的に損傷させた動物はなおも動くことができ、自己保全（ｓｅｌｆ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）が可能であるが、損傷させられた側に残っているドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏（ｓｕｐｅｒｓｅｎｓｔｉｖｅ）となる。これは、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）の全身投与後に、動物が病変の側とは反対の方向に顕著な回転を示すことの観察によって明らかにされる。６−ＯＨＤＡで損傷させたラットにおいて反対側への回転を誘導するこれらの化合物の能力は、パーキンソン病の処置における薬物の効力を予測するための敏感なモデルであることが証明されている。
【０２７９】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験に使用する。動物は５匹のグループで、１２時間の明／暗サイクル（０８：００に光をつける）で、温度（２０±２℃）および湿度（５５±５％）に制御した環境下で飼育する。動物は、餌および水を自由に摂れるようにし、実験で使用する前に、運搬後、少なくとも７日間慣れさせる。
【０２８０】
アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡ、およびアポモルヒネは、商業的に入手する。６−ＯＨＤＡは、手術の前に４ｍｇ／ｍＬの濃度で０．２％のアスコルビン酸塩中の溶液として新しく調製する。デシプラミンを温かい生理食塩水の中に溶解させ、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。
【０２８１】
アポモルヒネを０．０２％のアスコルビン酸塩中に溶解させ、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。試験化合物を８％のＴｗｅｅｎ中に懸濁し、２ｍＬ／ｋｇの容量で注射する。
【０２８２】
手術の１５分前に、動物に、非ドーパミンニューロンの損傷を防ぐために、ノルアドレナリン取り込み阻害剤であるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する。その後、動物を麻酔用チャンバー（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ、酸素とイソフルランの混合物を使用して麻酔する。気絶したら、動物を固定用フレーム（ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｆｒａｍｅ）に移し、ここでは、マスクによって麻酔を維持する。動物の頭部の先端の毛を剃り、ヨウ素溶液を使用して滅菌する。乾いたら、２ｃｍの長さの切開を頭皮の中線に沿って行い、皮膚を収縮させて、頭蓋骨を露出させるためにクリップで後ろに留める。その後、小さい穴を、注射部位の上の頭蓋骨にドリルで開ける。黒質線状体経路を損傷させるために、注射カニューレを、右内側前脳束の上−３．２ｍｍ前後、ブレグマから−１．５ｍｍ内外の位置に、そして硬膜下７．２ｍｍの深さに向かってゆっくりと下げる。カニューレを下げてから２分後、２ＶＡＬの６−ＯＨＤＡを、４分間かけて０．５μＬ／分の速度で注入し、それにより８μｇの最終用量とする。その後、カニューレをさらに５分間、その場所にそのままにして拡散を促し、その後、ゆっくり引き抜く。次いで、皮膚をＥｔｈｉｃｏｎ  Ｗ５０１  Ｍｅｒｓｉｌｋを使用して縫合して閉じ、動物を固定フレームから外し、そのもとのケージ（ｈｏｍｅｃａｇｅ）に戻す。これらのラットを２週間、手術から回復させ、その後、行動試験を行う。
【０２８３】
回転行動は、８ステーションロータメーターシステム（例えば、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡより販売されているもの）を使用して測定する。各ステーションは、ボウルの縁に沿って伸びる、そして２９ｃｍの高さにまで伸びる透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓカバーに囲まれた、ステンレス鋼製のボウル（４５ｃｍの直径×１５ｃｍの高さ）からなる。回転を評価するために、ラットをボウルの上に配置した光学ロータメーター（ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｏｔａｍｅｔｅｒ）に接続したばね状の鎖（ｓｐｒｉｎｇ  ｔｅｔｈｅｒ）に取り付けた布製のジャケット（ｃｌｏｔｈ  ｊａｃｋｅｔ）の中に入れる。これにより、部分的な回転（４５°）または完全な回転（３６０°）のいずれかとして、左または右への動作を評価した。全ての８つのステーションは、データを表集計するコンピューターにインターフェースされる。
【０２８４】
試験の間のストレスを減らすために、ラットは最初に、４日間続けて１５分間、装置に慣れさせる。試験日に、ラットに、試験の３０分前に試験化合物を腹腔内注射する。試験の直前に、動物に域値未満の用量のアポモルヒネを皮下注射し、その後、ハーネスの中に入れ、回転数を１時間にわたり記録する。試験時間の間の反対側への完全な回転の総数を、抗パーキンソン病薬物の効力の指数とする。