(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５８】
0005589003.tif 000071
［式中、
ｒは、０、１、２又は３であり；
ｓは０又は１であるか、或いはＱ２がＣＨである場合、ｓは２であることもでき；
Ｑ１は窒素であり、そしてＱ２はＣＨであるか、或いはＱ１はＣＨであり、そしてＱ２は窒素であり；
各Ｇ１及びＧ２は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はオキソであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化５９】
0005589003.tif 000072
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙ１が、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｇ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、及びオキソから独立に選択され；そして各Ｇ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル及び２−シアノ−２−メチルプロピルから選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【化６０】
0005589003.tif 000073
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ１が、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｇ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、及びオキソから独立に選択され；
各Ｇ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル及び２−シアノ−２−メチルプロピルから選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【化６１】
0005589003.tif 000074
［式中、ｘは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｇ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、及びオキソから独立に選択され；そして
各Ｇ２が、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル及び２−シアノ−２−メチルプロピルから選択され；そして
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で、場合により置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして
Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）又は（Ｉｊ）：
【化６２】
0005589003.tif 000075
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を処置するための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,810号の恩典を主張する。上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００３】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定された：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００４】
この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素化及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では主にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの生成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００５】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００６】
とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、この症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００７】
マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。加えて、相同組換えにより作製された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の欠損が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
【０００８】
公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の発症において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対して有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。加えて、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。
【０００９】
更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防止しえることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
【００１０】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損を引き起こし最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。
【００１１】
トランスジェニックａＰ２−１１β−ＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食物中の食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシノゲンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様である；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。
【００１２】
グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞ならびに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を含む、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。
【００１３】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤はまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の調節において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常、体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へシフトさせる手段として利用することができる。結核、癩病（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、このような疾患の処置に有用であろう。
【００１４】
グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。
【００１５】
本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。
【発明の概要】
【００１６】
今や、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー及びジアステレオ異性体が、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤であることが見い出された。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005589003.tif 000002
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００１８】
本発明の第１の実施態様において、式（Ｉ）の変数は、以下：
［ｒは、０、１、２又は３であり；
ｓは０又は１であるか、或いはＱ２がＣＨである場合、ｓは２であることもでき；
Ｑ１は窒素でありそしてＱ２はＣＨであるか、或いはＱ１はＣＨでありそしてＱ２は窒素であり；
各Ｇ１及びＧ２は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はオキソであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される］のとおり本明細書において定義される。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、本明細書において開示されている有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを投与する工程を含む、方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、該対象に本明細書において開示されている有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを投与する工程を含む、方法である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害するための医薬の製造のための、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害するための、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。医薬組成物は、ヒト治療法において使用される。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【化２】
0005589003.tif 000003
［式中、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の変数は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。或いは、Ｃｙ１は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）中、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；そして残りの変数の値は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【００２７】
或いは、Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；そして式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）中の残りの変数の値は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【００２８】
先の段落に記載されている実施態様の各々について、各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ及びオキソから独立に選択され；そして各Ｇ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、オキソ；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。好ましくは、各Ｇ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ及びオキソから独立に選択される。
【００２９】
先の二つの段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００３０】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３１】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３２】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３３】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３５】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３６】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３７】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３８】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の直後の二つの段落に記載された実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【化３】
0005589003.tif 000004
［式中、ｘは、０，１，２又は３であり、そして式（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の残りの変数は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。或いは、各Ｇ１の適切な値は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ又はオキソであり；各Ｇ２の適切な値は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の残りの変数の値は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。或いは、各Ｇ１及びＧ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル又はオキソから独立に選択され；そして
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の残りの変数の値は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【００４０】
先の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００４１】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４２】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４３】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４４】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４５】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４６】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４７】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４８】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４９】
式（Ｉｅ）〜（Ｉｆ）の直後の段落に記載されている実施態様の各々について、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５０】
本発明の化合物の具体例は、式（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）：
【化４】
0005589003.tif 000005
で示される。
【００５１】
これらの化合物の薬学的に許容しうる塩もまた、本発明に包含される。
【００５２】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１を本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤と接触させることにより、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を更に提供する。
【００５３】
本発明は、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用して、細胞中でコルチゾールへのコルチゾンの変換を阻害する又は減少させる方法を更に提供する。
【００５４】
本発明は、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用して、細胞中でコルチゾールの産生を阻害する又は減少させる方法を更に提供する。
【００５５】
本発明は、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用して、それを必要としている対象においてインスリン感受性を増大させる方法を更に提供する。
【００５６】
本発明は、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用して、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための方法を更に提供する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）本明細書において開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。
【００５９】
定義
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含する。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチル等を包含する。
【００６１】
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含する。
【００６２】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、そして例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族基を包含する。ヘテロアリールは、場合により置換されている。「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、水素に結合しているそれらＣ原子を含む、置換が可能である任意の環炭素原子における置換を包含する（例えば、式（Ｉ）において、Ｑ１又はＱ２が、ＣＨの場合、Ｑ１及びＱ２は、置換されていることがあり得る）。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含するか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和の複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていることができる。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。
【００６４】
「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。
【００６５】
本明細書において使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。
【００６６】
幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、通常キラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子のうちの１個を意味する。ジアステレオマーは、通常２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。
【００６７】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。
【００６８】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は、炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は、同じ側に位置する）立体配置であってよい。
【００６９】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。
【００７０】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸形態の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステルもしくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。
【００７１】
開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、描写又は命名されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、（エナンチオマーの重量）の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。
【００７２】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーを多く含む混合物を包含する。
【００７３】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１個のジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１個のジアステレオマーを多く含むジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーを多く含むジアステレオマー対の混合物を包含する。
【００７４】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬での使用の場合、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。
【００７５】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。
【００７６】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド塩を包含する。
【００７７】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を、改善又は処置するために有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安症、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の処置又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するので、結核、癩病及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。
【００７８】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群からなる群より選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は本明細書に開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤に加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又はこのような化合物もしくは塩の、プロドラッグもしくは薬学的に活性な代謝物、及び１種以上のその薬学的に許容しうる担体を含むことができる。或いは、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩を、医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。
【００８０】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害を処置又は改善するためのそれを必要とする対象における治療方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示の有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩、或いはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患もしくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患もしくは症状を持つ対象の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその疾患又は症状の発症を遅らせること、或いは疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその対象がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、本明細書に開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤である１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）及び（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類（meglitinides）；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−IV阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ阻害剤を包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、ならびにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤を包含する。脂質代謝異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、本明細書に開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤である１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（このような阻害剤がまた、本明細書に開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤である化合物であるか、又は異なる種類／属の化合物であるかにかかわらず）との、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との、併用療法において投与することを包含する。
【００８３】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。
【００８４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【００８５】
錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状とサイズに圧縮される。
【００８６】
粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。
【００８７】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【００８８】
液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又はプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中に液剤として処方することができる。
【００８９】
経口投与に適切な水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を所望に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【００９０】
本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、分割量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、或いは包装形態に適量のこれらのいずれかを含むようにしてもよい。
【００９１】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変更又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変更することができる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、所望であれば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【００９２】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としてもしくは細胞内のコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。
【００９３】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の特許請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修正、変法及び変更を受け容れる余地がある。
【００９４】
以下の略語は、表示された意味を有する：
【表１】
0005589003.tif 000006
0005589003.tif 000007
0005589003.tif 000008
【００９５】
合成法の一般的説明
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ１、Ｃｙ１、Ｅ、Ｇ１、Ｇ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｎ、ｒ及びｓは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の式（Ｉ）の合成中間体及び最終生成物が、所望の反応と干渉しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形態を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【００９６】
第１の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミノアルコール中間体と式（ＩＩＩ）[式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である]の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常、トリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のようなそれぞれ有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：
【化５】
0005589003.tif 000009
【００９７】
ある場合の試薬（ＩＩＩ）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方とも塩化物であるとき、（ＩＩＩ）はホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（ＩＩＩ）はカルボニルジイミダゾールである。Ｚ１が塩化物であり、そしてＺ２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（ＩＩＩ）はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３であるとき、（ＩＩＩ）はトリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。
【００９８】
式（ＩＩ）のアミノアルコール中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（ＩＶ）のアミドの還元により調製することができる：
【化６】
0005589003.tif 000010
【００９９】
式（ＩＶ）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＥＤＣのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いる、ＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（Ｖ）のβ−ヒドロキシ酸と式（ＶＩ）のアミンとのカップリングにより調製することができる：
【化７】
0005589003.tif 000011
【０１００】
式（ＶＩ）［式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない］のアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（ＶＩＩ）のアミドの還元により調製することができる：
【化８】
0005589003.tif 000012
【０１０１】
式（ＶＩ）［式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない］のアミン中間体は、式（ＶＩＩＩ）のケトンから式（ＩＸ）のオキシムを経由して、又はアンモニアによる式（ＶＩＩＩ）のケトンの還元的アミノ化により調製することができる：
【化９】
0005589003.tif 000013
【０１０２】
オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１０３】
式（ＩＩ）［式中、ｎ＝０である］の中間体は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されるように、式（Ｘ）のオキセタンと式（ＶＩ）のアミンとの反応により調製することができる：
【化１０】
0005589003.tif 000014
【０１０４】
式（ＩＩ）の中間体はまた、式（Ｘａ）のβ−ヒドロキシアルデヒドの式（ＶＩ）のアミンによる還元的アミノ化によって調製することができる。アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【化１１】
0005589003.tif 000015
【０１０５】
式（Ｘａ）のアルデヒドは、式（ＸＸＩ）のホモアリルアルコールから、ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４での処理により調製することができる。
【０１０６】
式（ＩＩ）［式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない］の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（ＸＩ）のアミド中間体の還元により調製することができる：
【化１２】
0005589003.tif 000016
【０１０７】
式（ＸＩ）アミド中間体は、式（ＸＩＩ）のアミノアルコール中間体と式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｚ３＝塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステル］の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：
【化１３】
0005589003.tif 000017
【０１０８】
式（ＸＩＩ）［式中、ｎ＝０である］のアミノアルコール中間体は、式（ＸＩＶ）のエポキシドとシアン化物イオンとの反応と、これに続く生じた式（ＸＶ）のヒドロキシニトリルの、触媒の存在下の水素ガスによるか又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド源による還元によって調製することができる：
【化１４】
0005589003.tif 000018
【０１０９】
式（ＸＩＶ）のエポキシド化合物は、同様に、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。
【０１１０】
式（ＸＶ）のヒドロキシニトリル中間体は、式（ＸＶＩ）のケトンの、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡでのアセトニトリルの処理により生成したアセトニトリルアニオンによる、ＴＨＦのような不活性な無水溶媒中での低温での処理によって調製することができる：
【化１５】
0005589003.tif 000019
【０１１１】
式（ＸＩＩ）［式中、ｎは、０である］のアミノアルコール中間体は、式（ＸＶＩＩ）［式中、ＲＡは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである］のスルホン酸エステル中間体の、アンモニアでの処理により調製することができる：
【化１６】
0005589003.tif 000020
【０１１２】
式（ＸＩＩ）のアミノアルコール中間体は、アジ化ナトリウムでの式（ＸＶＩＩ）のスルホン酸エステル中間体の処理により、式（ＸＶＩＩＩ）のアジド中間体が得られ、続いて接触水素化によるか、又は含水ＴＨＦ中のＰＰｈ３でのシュタウディンガー（Staudinger）還元により調製することができる：
【化１７】
0005589003.tif 000021
【０１１３】
式（ＸＶＩＩ）のスルホン酸エステル中間体は、式（ＸＩＸ）のジオール中間体からスルホニルクロリド：ＲＡＳＯ２Ｃｌにより調製することができる：
【化１８】
0005589003.tif 000022
【０１１４】
式（ＸＩＸ）のジオール中間体は、式（ＸＸ）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる：
【化１９】
0005589003.tif 000023
【０１１５】
式（ＸＩＸ）のジオール中間体は、式（ＸＸＩ）のホモアリルアルコールのオゾン分解及び還元により調製することができる：
【化２０】
0005589003.tif 000024
【０１１６】
式（ＩＩ）［式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基である］のアミノアルコール中間体は、式（ＸＩＩ）のアミノアルコール中間体と式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｃｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、そしてＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である］の化合物との反応により調製することができる：
【化２１】
0005589003.tif 000025
【０１１７】
式（ＩＩ）［式中、Ａ１は、（Ｃ１）アルキレンである］のアミノアルコール中間体は、式（ＸＩＩ）のアミノアルコールと式（ＸＸＩＩ）のアルデヒド又はメチルケトンとの、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨのような還元剤の存在下での反応により調製することができる：
【化２２】
0005589003.tif 000026
【０１１８】
アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１１９】
第２の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）［式中、ＲＤは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキル基である］のケトカルバミン酸エステルと式（ＸＸＶ）［式中、Ｍは、非限定的に、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する］の有機金属試薬との反応により調製することができる：
【化２３】
0005589003.tif 000027
【０１２０】
具体例では、有機金属試薬（ＸＸＶ）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛（II）、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ３を加えるのが有利である。
【０１２１】
式（ＸＸＩＶ）のケトカルバミン酸エステルは、式（ＸＸＶＩ）のアミノケトンと式（ＸＸＶＩＩ）［式中、ＲＥは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である］の中間体との反応により調製することができる：
【化２４】
0005589003.tif 000028
【０１２２】
式（ＸＸＶＩ）［式中、ｎ＝０である］のアミノケトンは、式（ＸＸＶＩＩ）のα，β−不飽和ケトンと式（ＶＩ）のアミンとの反応により調製することができる：
【化２５】
0005589003.tif 000029
【０１２３】
式（ＸＸＶＩ）［式中、ｎ＝０である］のアミノケトンは、式（ＸＸＶＩＩＩ）［式中、ＲＦは、低級アルキル、特にメチルである］のβ−ジアルキルアミノケトンと式（ＶＩ）のアミンとの反応により調製することができる：
【化２６】
0005589003.tif 000030
【０１２４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のβ−ジアルキルアミノケトンは、同様に、式（ＸＸＶＩＩ）のα，β−不飽和ケトンから式：ＲＦＮＨＲＦのジアルキルアミンにより誘導される。
【０１２５】
第３の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＸ）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：
【化２７】
0005589003.tif 000031
【０１２６】
式（ＸＸＩＸ）のイソシアナートは、式（ＶＩ）のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第３の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２７】
第４の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＸＸ［式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である］のハロ化合物と式（ＸＸＩＸ）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：
【化２８】
0005589003.tif 000032
【０１２８】
式（ＸＸＸ）のハロ化合物は、式（ＸＸＸＩ）のβ−ハロケトンと式（ＸＸＶ）［式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有基である］の有機金属試薬との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施される：
【化２９】
0005589003.tif 000033
【０１２９】
第５の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない］の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩ）［式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲＧは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＳＯ２Ｐｈのような脱離基である］の化合物とのＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下での反応により調製することができる：
【化３０】
0005589003.tif 000034
【０１３０】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）［式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である］の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常はトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のようなそれぞれ有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：
【化３１】
0005589003.tif 000035
【０１３１】
第６の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、結合である］の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩ）［式中、ＲＢは、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ２ＣＦ３のような脱離基である］の化合物との、Ｋ２ＣＯ３のような塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：
【化３２】
0005589003.tif 000036
【０１３２】
第７の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）［式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである］の化合物と、式（ＸＸＸＶ）のボロン酸［ＲＹは、水素である］又はボロン酸エステル［ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ２個のＲＹ基が一緒になって（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン基を形成する］との鈴木カップリングにより調製することができる。
【化３３】
0005589003.tif 000037
【０１３３】
第８の製造法では、式（ＸＸＸＩＶ）［式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである］の化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩ）のボロン酸エステルを得て、これを更に式（ＸＸＸＶＩＩ）［式中、ＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである］の複素環化合物と、再びパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化３４】
0005589003.tif 000038
【０１３４】
第９の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、別の式（Ｉ）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ジョーンズ試薬を用いて、Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に酸化することができる。
（２）Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いて、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ１又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（３）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ１又はＲ３がω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得る。
（７）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得る。
（８）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ１がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ３がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ１がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ３がアリル又はホモアリルである、式（Ｉ）の化合物は、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌの存在下で酸素と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ３が２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＭｇＸ［ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は３−ヒドロキシ−３−メチルプロピルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ３が−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＭｇＸ［ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］と反応させることにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ３がアリル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下、ＴｓＣＮでヒドロシアン化することにより、Ｒ３がそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）Ｍｅ又は−ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＮである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮである、式（Ｉ）の化合物は、ＰｄＣｌ２の存在下、アセトアミドで処理することにより、Ｒ３がＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１３５】
第１０の製造法では、式（Ｉ＊）の本発明の幾つかの化合物は、以下のとおり調製される：
【化３５】
0005589003.tif 000039
【０１３６】
式（ＬＩＩＩ）のハロ化合物は、式（ＬＩＩ）［式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを意味する］の有機金属試薬での式（ＸＸＸＩ）のβ−ハロケトンの処理により生成することができるが、この反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下、テトラヒドロフランのような不活性無水溶媒中、約−２５〜０℃で約０．５時間実行される。
【０１３７】
式（ＬＩＶ）の環状カルバミン酸エステルは、式（ＬＩＩＩ）［式中、Ｈａｌは、塩化物である］のβ−ハロアルコールと式（ＸＸＸＩＸ）のイソシアン酸エステルとの間の、特に限定されないがＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下、特に限定されないがテトラヒドロフランのような不活性溶媒還流中での反応から調製することができる。
【０１３８】
式（ＬＶＩＩ）の第３級アルコールは、式（ＬＩＶ）の三置換アルケンから、最初にこのアルケンを、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でエポキシ化して、対応する式（ＬＶ）のエポキシドを生成することにより誘導することができる。得られたエポキシドは次に、テトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中での水素化トリエチルホウ素リチウムのような強ヒドリド試薬での処理を介して、還元的に開環することにより、対応する第３級アルコール（Ｉ＊）が得られる。
【０１３９】
第１０の製造法の変法では、式（Ｉ＊＊）の本発明の化合物は、式（ＬＩＸ）のボロン酸エステルと式（ＬＸ）のハロ複素環との「鈴木」カップリング反応を用いて調製される。
【化３６】
0005589003.tif 000040
【０１４０】
式（ＬＩＸ）のボロン酸エステルは、式（ＬＶＩＩＩ）の臭化物とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により調製される。（ＬＶＩＩＩ）は、アルケン（ＬＶＩＩ）のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、（Ｉ＊）への（ＬＩＶ）の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基が導入される。
【０１４１】
この第１０の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流量：１mL/分；勾配：
【表２】
0005589003.tif 000041
【０１４３】
方法２（１０−８０）
【表３】
0005589003.tif 000042
【０１４４】
方法３（３０−９０）
【表４】
0005589003.tif 000043
【０１４５】
調製例１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１
【化３７】
0005589003.tif 000044
【０１４６】
工程１：  （Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。
【０１４７】
工程２：  １−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を窒素下、−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
【０１４８】
工程３：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００mL）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（１７０ｇ、０．７５２mol）及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
【０１４９】
工程４：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
脱水ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０mL）及びＰｄＣｌ２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。
【０１５０】
工程５：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（５０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２mmol）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３００mL）中のＮａＣｌＯ２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ２ＰＯ４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
【０１５１】
工程６：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化した後、純粋な化合物４ｇを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
【０１５２】
方法１工程２の代替手順
【化３８】
0005589003.tif 000045
ＴＨＦ（２８０ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１００ｇ、０．５９５mol）の溶液を、亜鉛粉末（活性化する必要なし）（４０ｇ、１．２３１mol）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５００ml）及びＴＨＦ（４００ml）の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル（１４３ｇ、１．１９mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１２２ｇ、９７％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。
【０１５３】
方法２
【化３９】
0005589003.tif 000046
【０１５４】
工程１．  １−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール
ＴＨＦ（Karl Fischer滴定に基づき、Ｈ２Ｏ ＜１００ppm）１５００mL中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ ５３．０mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保持しながら、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１６０ｇ、１．７７mol）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、０．８Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水ＣｅＣｌ３ ３０７．０ｇ（１．２５mol）が入っている乾燥フラスコに、グリニャール試薬１５５６．８mL（０．８M、１．２５mol）を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。内部温度を０℃未満に保持しながら、スラリーに、ＴＨＦ ２００mL中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン２００ｇ（１．１９mol）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃未満に保持しながら、１M ＨＣｌ水溶液１２００mLを加えて清澄な溶液を得た。相を分けた後、水層をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オールを生成し、それをＴＨＦを加え、蒸発させて、Karl Fischer滴定に基づくＨ２Ｏ ＜５００ppmを達成した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を工程３でそのまま使用した。1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
【０１５５】
工程２．  １−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン
１０Ｌ容量のジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム２４１ｇ（２．８７mol、２．３０当量）及び脱イオン水５Ｌを入れた。固体が溶解するまで（均質に）、得られた溶液を１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン１．００Ｌ中の溶液として（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）を入れた。更なるジクロロメタン４Ｌを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、ほぼ等量ずつ２回に分けて、約６分間隔で反応器に入れた。トリホスゲンの添加時に、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をＴｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を分けて、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により粘性の油状物に濃縮して、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン２３９ｇ（９３．７wt％、収率７９．４％）を得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を更に精製しないで工程３で使用した。
【０１５６】
工程３．  （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
乾燥させた１０Ｌ容量のジャケット付き反応器に、窒素雰囲気下、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）を、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９mL、２．７３mol、４．５０当量）を入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流（Ｔｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔｅｘｔ＝７５℃）し、その時点でＨＰＬＣ分析により、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール 約１Ａ％（２２０nm）の残留を示した。暗色の溶液をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を１．０M 塩化水素水溶液４．０Ｌで洗浄した（注：洗浄液は僅かに発熱性である）。水溶液を分け、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質１３７．８ｇ（５９wt％、３．１：１  所望のジアステレオマー（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンが主要なジアステレオマー比、収率３２．３％）を得た。この物質を更に精製しないで工程４で使用した。
【０１５７】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 and 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CD2Cl2) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。
【０１５８】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 and 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 and 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CD2Cl2) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。
【０１５９】
工程４．  （６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１．０Ｌ容量の２口丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ジアステレオマー比、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）を、次に３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温（Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃）で１時間撹拌し、ここでＨＰＬＣ分析が＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mLで希釈し、３０wt％チオ硫酸ナトリウム溶液 １×５００mL及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １×５００mLで洗浄した。ｍ−ＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに相当する該有機溶液のＨＰＬＣトレースのピークが、＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００mLで希釈し、次に減圧により濃縮して粘性の油状物とし、（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得て、それを工程５でそのまま使用した。
【０１６０】
工程５．  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
オーブン乾燥させた２．０Ｌ容量の３口丸底フラスコに、粗（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び無水ＴＨＦ ７５０mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０M 水素化トリエチルホウ素リチウム（Super Hydride、３４８mL、３４８mmol、１．８当量）を入れた。添加は発熱性なので、添加をＴｉｎｔ＝＜８℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に２．５時間かけてＴｉｎｔ＝１０〜１３℃に温め、ここでＨＰＬＣ分析は、約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液（水４００mLで希釈した３５wt％水溶液９５．７mL、１．０８mol、５．６０当量）を入れた。添加は非常に発熱性が高いので、添加をＴｉｎｔ＝＜２５℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、続いて約３０wt％チオ硫酸ナトリウム溶液５００mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質（１．９８：１ ジアステレオマー比）６８ｇ及び所望のジアステレオマー４１ｇ（＞９９：１ ジアステレオマー比）を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０mL及びヘプタン（貧溶媒）２００mLから再結晶化し、濾過して、生成物３１．３ｇ（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１ ジアステレオマー比）を得た。２つのサンプルを合わせて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン７２．３ｇ（２工程操作で収率８３．６％）を得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 and 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 and 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 and 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
【０１６１】
調製例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化４０】
0005589003.tif 000047
【０１６２】
脱水ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。
【０１６３】
調製例３
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【化４１】
0005589003.tif 000048
【０１６４】
コバルト（II）錯体の調製
５０mL容量のフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエテンジアミン（０．４３０ｇ、０．７８mmol、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７mL）及びＣｏ（ＯＡｃ）２（０．１３８５ｇ、０．７８mmol、１．０当量）を入れた。混合物を脱気し、次に窒素下、３時間加熱還流し、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト（II）錯体０．３５３３ｇ（７５％）を得た。
【０１６５】
エタノール（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、コバルト（II）錯体［これの調製については、直前に記載している］（８mg、０．０１当量）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（１３７mg、１５７μL、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ヘキサン中の２５〜８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２６７mg、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ  ４４１、４４３（Ｍ＋１）
【０１６６】
調製例４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
【化４２】
0005589003.tif 000049
【０１６７】
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４６７mg、１．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３８mg、２当量）、ＫＯＡｃ（３３３mg、３．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２７mg、０．０３３当量）を、脱水ＤＭＳＯ（６mL）と混合した。混合物を脱気し、Ｎ２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ２ガスの保護下、９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を、ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９３mg、収率７６％）を得た。
【０１６８】
調製例５
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０１６９】
方法１
【化４３】
0005589003.tif 000050
【０１７０】
工程１．  １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌しながら８℃にゆっくり温めた。次に、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
【０１７１】
工程２．  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（０．５００５ｇ、２．２mmol、１．２当量）及びＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程でそのまま使用した。
【０１７２】
分析試料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを得た。
異性体１：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m)。
異性体２：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
【０１７３】
工程３
ＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０６６８ｇ、２．５５mmol、１．０当量）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０１６０ｇ、０．０２６４mmol、０．０１０当量）、ＴｓＣＮ（０．５５４６ｇ、３．０６mmol、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（０．２９４４ｇ、２．７２mmol、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル１．０１３０ｇ（８９％）を固体として得た。３分間クロマトグラフィーにおいてＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８３、１．８６分、ｍ／ｚ  ４４５、４４７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69(m)。
【０１７４】
工程４
ＴＨＦ（１２mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．３３２２ｇ、０．７４６mmol）及びＭｅＩ（１．４０ｇ、１３当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＬｉＨＭＤＳ溶液２．４mL（２．４mmol、３．２当量）を−７８℃で加えた。得られた混合物を、周囲温度にゆっくり上昇させながら一晩撹拌した。反応混合物をブライン（１mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流量２０mL／分）により精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル０．２５４７ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ  ４５９、４６１（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.50 (m)。
【０１７５】
方法２
【化４４】
0005589003.tif 000051
【０１７６】
工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（１８．６ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンが完全には反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。
【０１７７】
工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．１５ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（３．５ｇ、１６mmol）及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、収率：３８％）を得た。
【０１７８】
工程３
ＥｔＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、４．９mmol）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０３２ｇ、０．０５３mmol）、ＴｓＣＮ（１．１１ｇ、６．１２mmol）及びＰｈＳｉＨ３（０．６ｇ、５．５４mmol）の混合物を、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．８４ｇ、８１．１％）を得た。
【０１７９】
調製例６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【化４５】
0005589003.tif 000052
ＤＭＳＯ（８mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７３０mg、１．５９mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８０mg、１．８９mmol）、ＫＯＡｃ（４８０mg、４．８９mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５mg、０．０４２mmol）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１９１mg、２３．７％）を得た。
【０１８０】
調製例７
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化４６】
0005589003.tif 000053
ＤＭＳＯ（６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４９１０ｇ、１．１７mmol、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９２５ｇ、１．５５mmol、１．３当量）、ＫＯＡｃ（０．３６９６ｇ、３．７６mmol、３．２当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３１６ｇ、０．０３８６mmol、０．０３３当量）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン０．４７７６ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
【０１８１】
調製例８
６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４７】
0005589003.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．７３ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３．９９ｇ、３０mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去して、所望の生成物Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンを褐色の油状物として得た。
【０１８２】
メタノール（３０ml）及びピリジン（１．５８ｇ、２０mmol）中の上記粗生成物の氷冷却し、撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．７０ｇ、１５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ml）とＥｔＯＡｃ（１００ml）で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ml）で更に抽出し、合わせた有機層を水（１００ml）及びブライン（１００ml）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１：１ 石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを白色の固体（０．７１ｇ、２工程を経て収率３３．４％）として得た。
【０１８３】
調製例９
６−ブロモ−２−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４８】
0005589003.tif 000055
【０１８４】
工程１：  １，２−ジアミノ−５−ブロモ−ピリジニウム ２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１５０ml）に溶解したＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．８４ｇ）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（１００ml）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３．００ｇ）の撹拌した溶液に１時間かけて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収量：５．０４ｇ（理論値の７５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８／２００（Ｂｒ）［Ｍ１＋Ｈ］＋；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ２−Ｈ］−。
【０１８５】
工程２：  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１−イウム６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オキシド
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３９ml）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ）、１，２−ジアミノ−５−ブロモ−ピリジニウム ２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート（０．５０ｇ）、及びテトラヒドロフラン（５ml）の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、さらなる１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ）を加えた。混合物を更に１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶かした。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：０．２４ｇ（理論値の５１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ１＋Ｈ］＋；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ２−Ｈ］−。
【０１８６】
工程３：  ６−ブロモ−２−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ヨウ化メチル（６０μL）を、炭酸カリウム（９０mg）、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１−イウム ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オキシド（２３０mg）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を、黄色を帯びた固体として得た。収量：４６mg（理論値の３２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２８／２３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化４９】
0005589003.tif 000056
フリア撹拌子を備えたマクロ波用バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４２mmol）、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１３mg、０．０８３mmol）、ＮａＨＣＯ３（７mg、０．０８３mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３mg、０．００４mmol）、Ｈ２Ｏ（０．１ml）及び脱水ジオキサン（１．０ml）を入れた。混合物に窒素を１０分間スパージし、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。混合物を氷ＨＯＡｃ（０．１ml）及びメタノール（０．６ml）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物（１２．８mg、６５％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  方法１  ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４７１； 1H NMR (CD3OD) 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.11 (m, 1H), 5.61 (q, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.93 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
【０１８８】
実施例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化５０】
0005589003.tif 000057
標記化合物を、実施例１に記載された手順と同様の手順に従い、６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ  方法１  ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４８５； 1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.13 (m, 1H), 5.61 (q, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 8.94 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)。
【０１８９】
実施例３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化５１】
0005589003.tif 000058
脱水１，４−ジオキサン（１５ml）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．６３mmol）及び６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４９mg、０．７５mmol）の溶液に、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２ml）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４０mg、０．０５６mmol）を加えた。添加の後、混合物を、Ｎ２雰囲気下、２時間加熱還流した。固体を濾別し、水（５０ml）及びＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、混合物をＥＡ（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１８８mg、収率：６３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  方法  ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４７１、４１８； 1H NMR (CDCl3): δ1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49-1.51 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 5.63-5.68 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H),7.36-7.38 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 8.79 (s, 1H)。
【０１９０】
実施例４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化５２】
0005589003.tif 000059
標記化合物を、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、実施例３に記載の手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ  方法２  ｔＲ＝１．２７分、５０７、４８５； 1H NMR (CD3OD) δ 0.97 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.52 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)。
【０１９１】
６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、Edmondson, S.D. et al  J. Med. Chem. 2006, 49, 3614-3627に記載されているように調製した。
【０１９２】
実施例５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化５３】
0005589003.tif 000060
ＤＭＥ（３ml）中の６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９．５mg、０．０４５mmol）の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．２mg、０．００４５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を、エタノール（１．５ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ml）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４５mmol）の溶液に加えた。混合物を、Ｎ２下、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（１０ml）及び水（１０ml）で処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（Ｓ）−１−（４−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６．００mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  方法２  ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４５１。1H NMR (CD3OD): 0.90 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 5.73 (q, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０１９３】
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、WO 2009/134400、実施例１７に記載されているように調製した。
【０１９４】
実施例６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化５４】
0005589003.tif 000061
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンのＴＦＡ塩（６mg、０．０１８mmol）、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６mg、２．１５当量）、及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３０μL、過剰量）を、イソプロパノール（１ml）と混合した。混合物をマイクロ波オーブン中１６０℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．８２mg）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  方法１  ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンのＴＦＡ塩を、WO 2009/134384に記載されているように調製した。
【０１９６】
実施例７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５５】
0005589003.tif 000062
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３１ml）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の７−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１０ｇ）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．１５ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間スパージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１５mg）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．１０ｇ（理論値の６６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.38-およそ 2.55 (m, 2H) DMSO-d5と重複, 2.70 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 6H), 7.60 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (殆ど分割されていない m, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
【０１９７】
実施例８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５６】
0005589003.tif 000063
標記化合物を、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン及び７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、実施例７に記載された手順と同様の手順に従って調製した。収量：理論値の６８％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.39-およそ2.55 (m, 2H)DMSO-d5と重複、3.01-3.09 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.46 (dm, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (殆ど分割されていない d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０１９８】
実施例９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５７】
0005589003.tif 000064
標記化合物を、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−２−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、実施例７に記載の手順と同様の手順に従って調製した。収量：理論値の６６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.38-およそ2.53 (m, 2H) DMSO-d5と重複、3.00-3.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.51 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 9.05 (殆ど分割されていない d, 1H)。
【０１９９】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は基本的に、先に記載されている（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format.  Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）ように測定した。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明フレキシブルＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μLを分注すること、そして０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合することにより開始する。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、そしてこのプレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中の１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡコートＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μLを加えることにより、反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪させて、［３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
【０２００】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は２つの供給源から入手した：Zen-Bio,Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、９６ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも２週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に添加することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ham's F-12（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ（Zen-Bio, Inc.により供給））中で３７℃、５％ ＣＯ２で維持培養した。
【０２０１】
前脂肪細胞を、Lonza Group Ltd.から購入し、ウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したPreadipocyte Growth Medium-2（Lonzaにより供給）中で３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。前脂肪細胞は、Preadipocyte Growth Medium-2へのインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaにより供給）の添加により分化した。細胞は、分化因子に７日間曝露させ、この時点で細胞は分化してアッセイの準備ができた。アッセイ実施の１日前、分化した内臓脂肪細胞を血清及びフェノールレッドを含まない培地に移して一晩インキュベーションした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。細胞は、０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する、血清を含まず、フェノールレッドを含まない培地と一緒に少なくとも１時間プレインキュベートし、その後、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を加えることにより、コルチゾンの最終濃度が１００nMに達した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照は、放射活性基質なしでインキュベートして、インキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを加えた。［３Ｈ］コルチゾールの生成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした（Solly, K.; Mundt, S.S.;Zokian, H.J.;Ding, G.J.; Hermanowski-Vosatka, A.;Strulovici, B.;Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、本アッセイにおいて顕著な活性を示した。
【０２０２】
生物学的試験例３
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（ホモジニアス系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（cisbio international, France）で測定した。簡潔に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中にて３７℃で１時間インキュベートした。反応で生成したコルチゾールを次に、２つのＨＴＲＦコンジュゲート（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を用いる競合免疫アッセイで検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定した。次に２つの発光シグナルの比を算出した（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは、非阻害コルチゾール生成の対照（１００％ＣＴＬ；「高値」）として、化合物の代わりにビヒクル対照を用いたインキュベーション、ならびに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照（０％ＣＴＬ；「低値」）としてカルベノキソロンを用いたインキュベーションを行った。各アッセイではまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を作製した。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。
【０２０３】
生物学的試験例４
本発明の化合物による５０％ヒト血漿の存在下での１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞からのミクロソームを、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０mM ＫＣｌ、２．５mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、及び５０％（v/v）ヒト血漿（BioChemed）からなる反応緩衝液で希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液４９μLを９６ウェルのポリプロピレンプレートに分注すること、そして１．０mMから出発して半対数倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μLを添加することにより始めた。反応は、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３-Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol）を含む反応緩衝液からなる基質溶液５０μLの添加により開始させた。プレートを室温で１２０分間インキュベートして、２０mMコルチゾン及び２０mMコルチゾールを含むアセトニトリル１００μLの添加により、反応をクエンチした。室温で１０分のインキュベーション後、各ウェル１００μLをMultiScreen HTS、HVフィルタープレート（Millipore）により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液１００μLで希釈した。［３-Ｈ］コルチゾン及び［３-Ｈ］コルチゾールは、定組成溶離（０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５％アセトニトリル）を用いるZorbax SB-C8カラム（４．６×２５０mm、Agilent）でのＨＰＬＣにより分離して、インラインβ-RAM（IN/US Systems, Inc.）により放射活性を定量化した。
【０２０４】
【表５】
0005589003.tif 000065
【０２０５】
【表６】
0005589003.tif 000066
【０２０６】
【表７】
0005589003.tif 000067
【０２０７】
【表８】
0005589003.tif 000068
【０２０８】
【表９】
0005589003.tif 000069
0005589003.tif 000070
【０２０９】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するために有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安症、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の処置又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、癩病及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０２１０】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群からなる群より選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤に加えて、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の薬学的に許容しうる塩、及び１種以上のその薬学的に許容しうるその担体を含むことができる。或いは、本発明の医薬組成物は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の化合物又はその薬学的塩を、医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。
【０２１２】
本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。該組成物は、約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；より好ましくは約５０nM未満；さらにより好ましくは約５nM未満；そして最も好ましくは約１nM未満の、１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含有する。
【０２１３】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善のためのそれを必要とする対象における治療方法であって、それを必要とする対象に本発明の有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩或いはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患もしくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患もしくは症状を持つ対象の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその疾患又は症状の発生を遅らせること、或いは疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその対象がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。
【０２１４】
本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を１種以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類（meglitinides）；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−IV阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ阻害剤を包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、ならびにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤を包含する。脂質代謝異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。
【０２１５】
本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤との、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。
【０２１６】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。
【０２１７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【０２１８】
錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状とサイズに圧縮される。
【０２１９】
粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。
【０２２０】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０２２１】
液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又はプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。
【０２２２】
経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を所望により加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０２２３】
本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、分割量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、或いは包装形態に適量のこれらのいずれかを含むようにしてもよい。
【０２２４】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変更又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変更することができる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【０２２５】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤もしくは細胞内のコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。
【０２２６】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の特許請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修正、変法及び変更を受け容れる余地がある。
【０２２７】
本発明は、その実例の実施態様に関して詳しく証明及び記載されているが、当業者には当然のことながら、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸することなく、その中で形式及び細部において種々の変更を加えることができる。