(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005465720.tif 000148
〔式中、
Ｒ１は、ＮＨ２またはＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、かつ
ｎは、１または２である。〕
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１はＮＨ２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２はＣｌである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はＢｒである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２はＣＦ３である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２はＣＨ３である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２はＣＮである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３はＨである、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３はＦである、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎは１である、請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎは２である、請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドである化合物。
【請求項１６】
結晶性である、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項１７】
実質的に無水である、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項１８】
約１６２〜約１６６℃の融点を有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項１９】
実質的に図２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項２０】
２シータでの約１８．４°、約１８．９°、約２１．８°、約２３．９°、約２９．２°、および約３８．７°から選択される、少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項２１】
２シータでの約１８．４°、約１８．９°、約２１．８°、約２３．９°、約２９．２°、および約３８．７°から選択される、少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項２２】
２シータでの約１８．４°、約１８．９°、約２１．８°、約２３．９°、約２９．２°、および約３８．７°から選択される、少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項２３】
実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の化合物の固体。
【請求項２４】
式Ｆ２８：
【化２】
0005465720.tif 000149
〔式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、かつｎは１または２である。〕
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜１５および２４〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１５および２４〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜１５および２４〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、患者における免疫抑制を阻害するための医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１５および２４〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、患者における癌、ウイルス感染、鬱病、神経変性疾患、外傷、加齢に伴う白内障、臓器移植拒絶反応、または自己免疫疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項３１】
癌が、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸、睾丸、腎臓、頭部および頸部の癌、リンパ腫、および白血病から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
抗癌ワクチン、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ウイルス薬、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルス性ワクチン、サイトカイン療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
サイトカイン療法がＩＬ２を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化学療法薬が細胞毒性薬である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜１５および２４〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、患者における黒色腫を治療するための医薬組成物。
【請求項３６】
化学療法薬、放射線、抗腫瘍ワクチン、またはサイトカイン療法をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
式Ｆ１５：
【化３】
0005465720.tif 000150
〔式中、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、かつｎは１または２である。〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
ａ）式Ｆ１３：
【化４】
0005465720.tif 000151
〔式中、Ｐｇ１はアミノ保護基である。〕
の化合物またはその塩をアミノ脱保護剤と反応させて、式Ｆ１４：
【化５】
0005465720.tif 000152
の化合物またはその塩を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ１４の化合物を塩基と反応させて、前記式Ｆ１５の化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項３８】
前記式Ｆ１３の化合物は、式Ｆ１２：
【化６】
0005465720.tif 000153
の化合物またはその塩を、Ｐｇ１−ＮＨ−スルホニルクロリドで処理した後、有機塩基で処理して前記式Ｆ１３の化合物を得ることによって得られる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｆ１２の化合物は、式Ｆ１１の化合物
【化７】
0005465720.tif 000154
またはその塩を還元することによって得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ａ）前記式Ｆ１２の化合物をアミノ保護剤と反応させて、式Ｆ１２’：
【化８】
0005465720.tif 000155
〔式中、Ｐｇ２Ｎは保護アミンである。〕
の化合物またはその塩を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ１２’の化合物を精製して、式Ｆ１２’の精製化合物を提供することと、
ｃ）前記式Ｆ１２’の精製化合物をアミノ脱保護剤と反応させて、式Ｆ１２の精製化合物を提供することによって、
前記式Ｆ１２の化合物を精製することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｆ１１の化合物は、式Ｆ１０：
【化９】
0005465720.tif 000156
〔式中、Ｌ１は、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される。〕
の化合物またはその塩を、アジド試薬で処理して、前記式Ｆ１１の化合物を得ることによって得られる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記式Ｆ１２の化合物は、式Ｆ２４：
【化１０】
0005465720.tif 000157
〔式中、Ｐｇ３Ｎは保護アミンである。〕
の化合物またはその塩を、アミノ脱保護剤と反応させて、前記式Ｆ１２の化合物を得ることによって得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｆ２４の化合物は、式Ｆ２２：
【化１１】
0005465720.tif 000158
の化合物またはその塩を、式Ｆ２５：
【化１２】
0005465720.tif 000159
〔式中、Ｐｇ３Ｎは保護アミンである。〕
の化合物またはその塩、およびカップリング試薬で処理して、前記式Ｆ２４の化合物を得ることによって得られる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式Ｆ１５：
【化１３】
0005465720.tif 000160
〔式中、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、かつｎは１または２である。〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
ａ）式Ｆ１２：
【化１４】
0005465720.tif 000161
の化合物またはその塩を、スルファミドおよび有機塩基と反応させて、式Ｆ１４：
【化１５】
0005465720.tif 000162
の化合物またはその塩を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ１４の化合物、またはその塩を塩基と反応させて、前記式Ｆ１５の化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項４５】
式Ｆ１９：
【化１６】
0005465720.tif 000163
〔式中、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、かつｎは１または２である。〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
ａ）式Ｆ１２：
【化１７】
0005465720.tif 000164
の化合物またはその塩を、有機塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルと反応させて、式Ｆ２０：
【化１８】
0005465720.tif 000165
の化合物を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ２０の化合物、またはその塩を塩基と反応させて、前記式Ｆ１９の化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項４６】
式Ｆ１９：
【化１９】
0005465720.tif 000166
〔式中、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、かつｎは１または２である。〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
ａ）式Ｆ１７：
【化２０】
0005465720.tif 000167
の化合物またはその塩を塩酸と反応させた後、亜硝酸塩試薬と処理して、式Ｆ１８：
【化２１】
0005465720.tif 000168
の化合物またはその塩を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ１８の化合物を式Ｆ２７：
【化２２】
0005465720.tif 000169
の化合物またはその塩と反応させて、前記式Ｆ１９の化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項４７】
請求項２４に記載の化合物〔式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、かつｎは１または２である。〕またはその塩を製造するための方法であって、
ａ）式Ｆ２９：
【化２３】
0005465720.tif 000170
の化合物またはその塩を、スルファミドおよび有機塩基と反応させて、式Ｆ３０：
【化２４】
0005465720.tif 000171
の化合物またはその塩を得ることと、
ｂ）前記式Ｆ３０の化合物を塩基と反応させて、前記式Ｆ２８の化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項４８】
前記式Ｆ２９の化合物は、式Ｆ３１：
【化２５】
0005465720.tif 000172
の化合物またはその塩を還元することによって得られる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式Ｆ３１の化合物は、式Ｆ３２：
【化２６】
0005465720.tif 000173
〔式中、Ｌ１は、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される。〕
の化合物またはその塩を、アジド試薬で処理して、前記式Ｆ３１の化合物を得ることによって得られる、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤であり、癌および他の疾患の治療に有用な１，２，５−オキサジアゾール誘導体、およびそれらを製造するための方法および中間体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシン、および神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸である。酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＮＤＯまたはＩＤＯとしても知られる）は、Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解において、第１の律速段階を触媒する。ヒト細胞において、ＩＤＯ活性から生じるＴｒｐの減少は、顕著なγインターフェロン（ＩＦＮ−γ）に誘導される抗菌エフェクタ機序である。ＩＦＮ−γ刺激は、ＩＤＯの活性を誘導して、Ｔｒｐの減少をもたらし、それによって、トキソプラズマ原虫およびクラミジアトラコマチス等のＴｒｐ依存性細胞内病原体の成長を停止させる。ＩＤＯ活性は、多数の腫瘍細胞に対して抗増殖効果も有し、ＩＤＯ誘導は、同種腫瘍の拒絶反応中に生体内で認められ、腫瘍拒絶方法におけるこの酵素の可能な役割を示す（Ｄａｕｂｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，４６７：５１７−２４、Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，５：２５１６−２２）。
【０００３】
末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養されるＨｅＬａ細胞は、ＩＤＯ活性の上方調節を通して、免疫抑制表現型を獲得することが認められている。インターロイキン−２（ＩＬ２）による処置時のＰＢＬ増殖の減少は、ＰＢＬによるＩＦＮＧ分泌に応答して、腫瘍細胞によって放出されるＩＤＯから生じると考えられた。この効果は、特異的ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（１ＭＴ）による処置によって回復した。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性は、抗腫瘍反応を妨げる働きがあり得ることが提案された（Ｌｏｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７）。
【０００４】
最近では、Ｔｒｐ減少の免疫調節機能が大いに注目されている。一連の証拠は、ＩＤＯが免疫寛容の誘導に関与することを示唆している。哺乳類の妊娠、腫瘍耐性、慢性感染、および自己免疫疾患に関する研究は、ＩＤＯを発現する細胞が、Ｔ細胞反応を抑制し、耐性を促進できることを示した。加速したＴｒｐ異化は、感染、悪性腫瘍、自己免疫疾患、およびＡＩＤＳ等の細胞免疫活性と関連付けられる疾患および障害において、ならびに妊娠中に認められている。例えば、ＩＦＮレベルの増加および尿のＴｒｐ代謝物レベルの上昇が、自己免疫疾患において認められ、自己免疫疾患において起こるＴｒｐの全身または局所的減少は、これらの疾患の変性および消耗症状に関連し得ると仮定されている。この仮説を支持して、関節炎を患う関節の滑液から単離される細胞において、高レベルのＩＤＯが認められた。ＩＦＮは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者においても上昇し、ＩＦＮレベルの増加は、悪化する予後と関連付けられる。したがって、ＩＤＯはＨＩＶ感染によって慢性的に誘導され、日和見感染によってさらに増加すること、およびＴｒｐの慢性喪失は、ＡＩＤＳ患者の悪液質、認知症、および下痢ならびに場合によっては免疫抑制に関与する機序を開始することが提起された（Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５）。その目的のために、最近、ＩＤＯ阻害は、ウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを増強すると同時に、ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ウイルス感染したマクロファージの数を減少させ得ることが示されている（Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０）。
【０００５】
ＩＤＯは、子宮内で胎児の拒絶反応を回避する免疫抑制過程において、役割を果たすと考えられている。４０年以上前に、妊娠中に、組織移植免疫学によって予測されることに反して、遺伝子的に異種の哺乳類胎児が生存することが認められた（Ｍｅｄａｗａｒ，１９５３，Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８）。母親および胎児の解剖学的分離、ならびに胎児の抗原未熟は、胎児の移植片生着を完全に説明することができない。最近は、母親の免疫寛容が注目を集めている。ＩＤＯはヒト合胞体栄養細胞によって発現され、正常妊娠中に全身のトリプトファン濃度が低下するため、母体と胎児の接触面におけるＩＤＯの発現は、胎児同種移植の免疫学的拒絶反応を回避するために必要であると仮定された。この仮説を試験するために、妊娠しているマウス（同系または同種異系の胎仔を妊娠している）を１ＭＴに曝露し、すべての同種異系受胎の急速なＴ細胞誘導性拒絶反応が認められた。したがって、トリプトファンを異化することによって、哺乳類の受胎は、Ｔ細胞の活性を抑制し、それ自体を拒絶反応から守ると考えられ、マウスの妊娠中のトリプトファン異化の遮断は、母体のＴ細胞が胎仔の同種移植拒絶反応を誘発するのを可能にする（Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１１９１−３）。
【０００６】
ＩＤＯによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫寛容機序に対するさらなる証拠は、大部分のヒト腫瘍が構造的にＩＤＯを発現すること、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現が、事前に免疫化したマウスによる拒絶反応を回避するという観察に由来する。この効果は、腫瘍部位における特異的Ｔ細胞の蓄積の欠如を伴い、顕著な毒性なしに、ＩＤＯの阻害剤によるマウス全身治療によって部分的に回復することができる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、ＩＤＯ阻害剤の同時投与によって改善され得ることが示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４）。ＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴは、化学療法薬と相乗作用し、マウスにおいて腫瘍成長を減少させ得ることも示されており、ＩＤＯの抑制が、従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性も増強し得ることを示唆している（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１：３１２−９）。
【０００７】
腫瘍に対する免疫不応答に寄与する１つの機序は、寛容原性宿主ＡＰＣによる腫瘍抗原の提示であり得る。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）およびＣＣＲ６を共発現し、Ｔ細胞の増殖を阻害したヒトＩＤＯ発現抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットについても説明されている。成熟および未熟ＣＤ１２３陽性樹状細胞は、いずれもＴ細胞活性を抑制し、このＩＤＯ抑制活性は、１ＭＴによって遮断された（Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１８６７−７０）。マウス腫瘍流入領域リンパ節（ＴＤＬＮ）は、免疫抑制レベルのＩＤＯを構造的に発現する、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含有することも示された。リンパ節細胞の０．５％を含むに過ぎないが、生体外で、これらのｐＤＣは、ｐＤＣ自体によって提示される抗原に対するＴ細胞応答を強く抑制し、かつ抑制ＡＰＣによって提示される第３者抗原に対するＴ細胞応答も支配的に抑制した。ｐＤＣ集団内で、機能的ＩＤＯ媒介性抑制活性の大部分が、Ｂ系統マーカーＣＤ１９を共発現するｐＤＣの新規サブセットで分離した。したがって、ＴＤＬＮにおけるｐＤＣによるＩＤＯ媒介性抑制は、宿主抗腫瘍またはＴ細胞応答を強く抑制する、局所的な微小環境を形成すると仮定された（Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４（２）：２８０−９０）。
【０００８】
ＩＤＯは、トリプトファン、セロトニン、およびメラトニンのインドール部分を分解し、総称してキヌレニンとして知られる、神経活性および免疫調節代謝物の生成を開始する。トリプトファンを局所的に減少させ、アポトーシス促進キヌレニンを増加させることによって、樹状細胞（ＤＣ）により発現されるＩＤＯは、Ｔ細胞の増殖および生存に著しく影響し得る。ＤＣにおけるＩＤＯの誘導は、調節Ｔ細胞によって駆動される欠失寛容の共通機序であり得る。そのような寛容原性応答は、多様な生理病理学状態で動作することが期待され得るため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系との間の重要なインターフェースを表し得る（Ｇｒｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４２−８）。持続的な免疫活性状態では、遊離血清Ｔｒｐのアベイラビリティが減少し、低下したセロトニン産生の結果として、セロトニン作動性機能も影響され得る（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１）。
【０００９】
興味深いことに、インターフェロン−αの投与は、抑鬱症状および認知機能の変化等の精神神経副作用を誘導することが認められている。セロトニン差動性神経伝達に対する直接的な影響が、これらの副作用の一因であり得る。さらに、ＩＤＯ活性は、セロトニン（５−ＨＴ）の前駆体であるトリプトファンのレベルの低下をもたらすため、ＩＤＯは、中枢５−ＨＴ合成を減少させることによって、これらの精神神経副作用において役割を果たしている可能性がある。さらに、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）およびキノリン酸（ＱＵＩＮ）等のキヌレニン代謝物は、脳機能に対して毒性作用を有する。３−ＯＨ−ＫＹＮは、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を増加させることによって、酸化的ストレスを産生することができ、ＱＵＩＮは、海馬Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体の過剰刺激を産生し得、アポトーシスおよび海馬萎縮をもたらす。ＲＯＳ過剰刺激、およびＮＭＤＡ過剰刺激によって引き起こされる海馬委縮は、いずれも鬱病と関連付けられている（Ｗｉｃｈｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍａｅｓ，２００４，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：１１−１７）。したがって、ＩＤＯ活性は鬱病において役割を果たしている可能性がある。
【００１０】
ＩＤＯの小分子阻害剤が、上述されるもの等のＩＤＯ関連疾患を治療または予防するように開発されている。例えば、オキサジアゾールおよび他の複素環ＩＤＯ阻害剤は、米国第２００６／０２５８７１９号および米国第２００７／０１８５１６５号において報告されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２９３１０号は、Ｔ細胞性免疫を変化させるための方法であって、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン、および６−ニトロ−Ｌ−トリプトファン）等のＩＤＯの阻害剤を使用して、トリプトファンおよびトリプトファン代謝物の局所的細胞外濃度を変化させることを含む方法を報告している（Ｍｕｎｎ，１９９９）。Ｔ細胞寛容を増強または減少させるために、抗原提示細胞を形成する方法は、国際公開第ＷＯ０３／０８７３４７号において報告され、欧州特許第１５０１９１８号としても公開されている（Ｍｕｎｎ，２００３）。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物は、国際公開第ＷＯ２００４／０９４４０９号においてさらに報告され、米国特許出願公開第２００４／０２３４６２３号は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤を他の治療法と併せて投与することによって、癌または感染患者を治療する方法を対象とする。
【００１１】
免疫抑制、腫瘍寛容および／または拒絶反応、慢性感染、ＨＩＶ−感染、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症、および下痢等のその症状を含む）、自己免疫疾患または障害（リウマチ性関節炎等）、ならびに免疫寛容および子宮内の胎児拒絶反応の予防におけるＩＤＯの役割を示す実験データを考慮すると、ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とする治療薬が望ましい。妊娠、悪性腫瘍、またはＨＩＶ等のウイルスによってＴ細胞が抑制される際に、ＩＤＯの阻害剤を使用して、Ｔ細胞を活性化し、したがってＴ細胞の活性を増強することができる。ＩＤＯの阻害は、鬱病等の神経または神経精神の疾患または障害を患う患者に対する重要な治療法でもあり得る。本明細書における化合物、組成物、および方法は、ＩＤＯモジュレータに対する現在の必要に応える一助となる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化１】
0005465720.tif 000002
〔式中、構成変数は本明細書において定義される。〕
のＩＤＯ阻害剤またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害する方法であって、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法、をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、患者における免疫抑制を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を当該患者に投与することを含む方法、をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、患者における癌、ウイルス感染、鬱病、神経変性疾患、外傷、加齢に伴う白内障、臓器移植拒絶反応、または自己免疫疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を当該患者に投与することを含む方法、をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、患者における黒色腫を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を当該患者に投与することを含む方法、をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、治療に使用するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、式Ｆ１５：
【化２】
0005465720.tif 000003
の化合物の製造に有用な中間体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する組成物をさらに提供する。
【００２１】
本発明は、式Ｆ１９：
【化３】
0005465720.tif 000004
の化合物の製造に有用な中間体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する組成物をさらに提供する。
【００２２】
本発明は、式Ｆ２８：
【化４】
0005465720.tif 000005
の化合物の製造に有用な中間体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する組成物をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１において製造される、本発明の化合物に特徴的なＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２４】
【図２】実施例１において製造される、本発明の化合物に特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２５】
【図３】実施例１において製造される、本発明の化合物に特徴的なＴＧＡデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化５】
0005465720.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、ＮＨ２またはＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、かつ
ｎは１または２である。〕
のＩＤＯ阻害剤またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｂｒである。
一部の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。
一部の実施形態において、ｎは、１である。
一部の実施形態において、ｎは、２である。
【００２８】
本発明の化合物は、様々な固体形態で存在し得る。本明細書で使用される、「固体形態」は、例えば、融点、溶解性、安定性、結晶性、吸湿性、含水量、ＴＧＡ特徴、ＤＳＣ特徴、ＤＶＳ特徴、ＸＲＰＤ特徴等の１つ以上の特性によって特徴付けられる固体を示すことを意味する。固体形態は、例えば、非晶質、結晶質、またはその混合であり得る。
【００２９】
異なる結晶性固体形態は、典型的に、異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、通常、結果として異なる物理特性を有する。一部の例において、異なる結晶性固体形態は、異なる水または溶媒含有量を有する。異なる結晶格子は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）等の固体特性化方法によって特定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）等の他の特性化方法は、固体形態の特定をさらに助けると同時に、安定性および溶媒／水含有量の決定を助ける。
【００３０】
一態様において、本発明は、様々な固体形態の、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを提供する（実施例１を参照）。一部の実施形態において、固体形態は結晶性固体である。一部の実施形態において、固体形態は、実質的に無水である（例えば、約１％未満の水、約０．５％未満の水、約１．５％未満の水、約２％未満の水を含有する）。一部の実施形態において、固体形態は、約１６２〜約１６６℃の融点、またはその温度を中心とするＤＳＣ吸熱によって特徴付けられる。一部の実施形態において、固体形態は、約１６４℃の融点、またはその温度を中心とするＤＳＣ吸熱によって特徴付けられる。一部の実施形態において、固体形態は、実質的に図２に示されるようなＤＳＣ吸熱を有する。さらなる実施形態において、固体形態は、２シータでの約１８．４°、約１８．９°、約２１．８°、約２３．９°、約２９．２°、および約３８．７°から選択される、少なくとも１つ、２つ、または３つのＸＲＰＤピークを有する。さらなる実施形態において、固体形態は、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００３１】
本発明は、固体形態の４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを含む組成物をさらに提供する（実施例１を参照）。組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％の固体形態を含み得る。組成物は、医薬的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態において、固体形態は、実質的に精製される。
【００３２】
反射のＸＲＰＤパターン（ピーク）は、通常、特定の結晶形の明らかな特徴とされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料製造技術、結晶サイズの分布、使用される様々なフィルタ、試料実装手順、および用いられる特定の機器によって大きく異なり得ることがよく知られている。一部の例において、機器の種類または設定に応じて、新しいピークが認められ得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される、「ピーク」という用語は、最大ピーク高／強度の少なくとも約４％の相対的高さ／強度を有する反射を示す。さらに、機器差異および他の要因が、２シータ値に影響し得る。したがって、本明細書において報告されるもの等のピーク同定は、±約０．２°（２シータ）で変化し得、本明細書におけるＸＲＰＤの文脈において使用される「実質的に」という用語は、上述の差異を包含することを意味する。
【００３３】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱的実験に関連する温度の読み取りは、機器、特定の設定、試料製造等に応じて、約±３℃で変化し得る。したがって、図面のうちのいずれかに示されるような、「実質的に」ＤＳＣサーモグラムを有する、本明細書において報告される結晶形は、そのような差異に対応すると理解される。
【００３４】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示され得る。本発明は、特に、そのような群および範囲の構成要素のそれぞれ、およびすべての個別のサブコンビネーションを含むことが意図される。
【００３５】
本発明の化合物は、安定していることが意図される。本明細書で使用される「安定した」とは、有用な程度の純度で、反応混合物からの単離に耐え抜くために十分に頑強であり、好ましくは、有効な治療薬に製剤することができる化合物を示す。
【００３６】
明確にするために、個別の実施形態の文脈において説明される、本発明のいくつかの特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることもさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される、本発明の様々な特徴は、個別に提供され得るか、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【００３７】
本発明の化合物は、さらにすべての可能な幾何異性体を含むことが意図される。本発明の化合物のＣｉｓおよびトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物または分離した異性体として単離され得る。波線：
【化６】
0005465720.tif 000007
で表される構造図中の結合は、構造が、ｃｉｓまたはトランス異性体、またはｃｉｓおよびトランス異性体の混合物を任意の割合で表すことを示すことが意図される。
【００３８】
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、陽子の同時移行と併せて、単一結合を隣接する二重結合と交換することにより生じる。
【００３９】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物において発生する原子のすべての同位体も含み得る。同位体は、同一の原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよびジュウテリウムを含む。
【００４０】
一部の実施形態において、本発明の化合物、およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物が富化された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物又はその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野において日常的な方法である。
【００４１】
本発明は、本明細書に説明される化合物の塩も含む。本明細書で使用される「塩」は、開示される化合物の誘導体を示し、ここで、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって変えられる。塩の例には、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４）または有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）または有機（例えば、トリアルキルアンモニウム）塩等が挙げられる。本発明の塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する、親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒中、またはそれら２つの混合液中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好適である。
【００４２】
本発明の「医薬的に許容される塩」は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩である、上述の「塩」のサブセットを含む。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６、２（１９７７）において見出され、それぞれ参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。「医薬的に許容される」という表現は、本明細書において、妥当な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症をもたらすことなく、合理的な利益／リスク比に相応した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を示すように用いられる。
【００４３】
合成の方法
本発明の化合物は、有機合成の当業者に知られている様々な方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野において知られている合成方法、または当業者に認められているようなそれに関する変型とともに、以下に説明されるような方法を使用して合成され得る。
【００４４】
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から製造することができる。典型的または好適な方法条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が付与される場合、特に明記されない限り、他の方法条件を使用することもできることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常の最適化手順によって当業者が決定できる。
【００４５】
本明細書に説明される方法は、当該技術分野において知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外−可視）、または質量分析等の分光手段、または高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ等のクロマトグラフィによって監視され得る。反応によって得られた化合物は、当該技術分野において知られている任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、適切な吸収剤（例えば、シリカゲル、アルミナ等）上のクロマトグラフィ（中圧）、ＨＰＬＣ、または分取薄層クロマトグラフィ、蒸留、昇華、粉砕、または再結晶である。
【００４６】
化合物の製造は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６において見出することができ、これは、参照することによって、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００４７】
本明細書に説明される方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る、適切な溶媒中で実行され得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及び得る温度において、出発物質（反応物）中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒中で行われ得るか、または１つ以上の溶媒の混合物中で行われ得る。反応段階に応じて、その特定の反応段階に適した１つまたは複数の溶媒を選択することができる。適切な溶媒は、水、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等、またはそれらの混合物）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、エーテル（例えば、ジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。そのような溶媒は、それらの含水形態または無水形態のいずれかで使用することができる。
【００４８】
化合物のラセミ混合物の分離は、当該技術分野において知られる多数の方法のうちのいずれかによって実行することができる。例示的な方法は、光学活性された塩形成有機酸である、「キラル分割酸」を使用する、分別再結晶を含む。分別再結晶法に適した分離剤は、例えば、ＤおよびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等の光学活性酸、または様々な光学活性カンファースルホン酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上の溶出によって実行することもできる。適切な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定され得る。
【００４９】
本発明の化合物は、例えば、以下に説明されるような反応経路および技術を使用して製造することができる。
【００５０】
本発明の方法および中間体は、ＩＤＯ阻害剤の製造に有用である。本発明の化合物Ｆ１５の製造のための一般的なスキームが、スキーム１において説明される。
【化７】
0005465720.tif 000008
ここで、スキーム１を参照すると、本発明は、式Ｆ１５〔式中、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、かつｎは、１または２である。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ１３〔式中、Ｐｇ１はアミノ保護置である。〕の化合物、またはその塩を、アミノ脱保護剤と反応させることによって（工程Ｍ）、式Ｆ１４の化合物、またはその塩を得、そして式Ｆ１４の化合物を塩基と反応させることによって（工程Ｎ）、式Ｆ１５の化合物を得る方法を提供する。式Ｆ１５の化合物は、水、エタノール、ＭＴＢＥ、またはそれらの組み合わせを使用して、粉砕または再結晶することによって精製することができる。
【００５１】
一部の実施形態において、Ｒ２はＢｒであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＢｒであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
【００５２】
アミノ保護基は、アミノ基の望ましくない反応を防ぐ一方で、望ましい変換を行うために、有機合成において通常使用される。アミノ保護基は、窒素原子に対する容易な共有結合、ならびに窒素原子からの選択的開裂を可能にする。アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等）、アシル（例えば、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）等）、スルホニル（例えば、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）等）、アルケニルアルキル（例えば、アリル、プレニル等）、ジアリールメチレンイル（例えば、（Ｃ６Ｈ５）２Ｃ＝Ｎ等）、およびシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等）として広く分類される、様々なアミノ保護基が当業者に知られている。アミノ保護基の化学は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ６９６−９２６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６において見出すことができる。一部の実施形態において、Ｐｇ１は、アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり得る。
【００５３】
上述のアミノ保護基は、便宜上、化合物の他の望ましい部分に影響することなく、上述の様々な基に特異的な多数の使用可能なアミノ脱保護剤を使用して除去することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、塩酸等）、酸を生成することが知られる試薬の組み合わせ（例えば、塩化アセチルとメタノールの混合物）、またはルイス酸（例えば、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ）で処理することによって、窒素原子から除去（例えば、加水分解）することができる。ベンジルオキシカルボニル基は、水素および触媒（例えば、パラジウム炭素）で処理することによって、窒素原子から除去（例えば、水素化分解）することができる。一部の実施形態において、アミノ脱保護剤は、トリフルオロ酢酸であり得る。一部の実施形態において、アミノ脱保護剤は、トリフルオロ酢酸およびで０．５容量％を超える水、例えば、１．０容量％を超える水、１．５容量％を超える水、２．０容量％を超える水、約２容量％〜約１０容量％の水、約１０容量％〜約２０容量％の水、または約２０容量％〜約５０容量％の水を含有する。一部の実施形態において、アミノ脱保護基は、容量比約９８：２のトリフルオロ酢酸および水の混合物であり得る。一部の実施形態において、アミノ脱保護剤は、任意で、溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、またはジオキサン）中の塩酸であり得る。そのような実施形態において、塩酸は、約４Ｎ、例えば、約１Ｎ、約２Ｎ、約３Ｎ、約５Ｎ、約６Ｎ、約７Ｎ、約８Ｎ、約９Ｎ、または約１０Ｎの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、脱保護は、アルコール（例えば、イソプロパノール）中で行うことができる。一部の実施形態において、工程Ｍ（スキーム１）は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００５４】
塩基を、Ｆ１４におけるオキサジアゾロン環の変換（例えば、加水分解）に使用して、任意で、溶媒（工程Ｎ、スキーム１）中で、Ｆ１５におけるアミドキシムを出現させることができる。オキサジアゾロンとしてアミドキシムを保護することは、ヒドロキシル基の有害反応、またはアミドキシム全体の有害反応を防止するために有用であり得る。塩基は、非環状アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等．）、または環状アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン等）等の有機塩基、あるいはアルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２等）等の無機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標））の形態で使用可能にすることができる。一部のさらなる実施形態において、塩基は、約２Ｎ溶液（例えば、約０．５Ｎ溶液、約１Ｎ溶液、約１．５Ｎ溶液、約２．５Ｎ溶液、約３Ｎ〜約５Ｎ溶液、約５Ｎ〜約１０Ｎ溶液）等の水溶液の形態で提供され得る。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）である。一部の実施形態において、塩基は、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液であり得る。一部の実施形態において、溶媒は、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。一部の実施形態において、工程Ｎ（スキーム１）は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００５５】
工程Ｌ（スキーム１）において、式Ｆ１３の化合物は、式Ｆ１２の化合物、またはその塩を、任意で溶媒中で、Ｐｇ１−ＮＨ−スルホニルクロリドにより処理し、続いて、得られた混合物を有機塩基で処理することによって、式Ｆ１３の化合物が得られる。この工程Ｌ（スキーム１）は、保護アミノスルホニルクロリド（Ｐｇ１−ＮＨ−ＳＯ２Ｃｌ）を使用して、第１級アミンＦ１２をスルホニル尿素Ｆ１３に変換する。保護アミノスルホニルクロリドを製造し、Ｆ１２との反応に即時使用することができる。保護基は、アミンまたはスルホンアミドを保護するための、当該技術分野において知られる保護基（上記）のうちのいずれかから選択され得る。一部の実施形態において、Ｐｇ１は、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり得る。そのような実施形態において、アルコキシカルボニルＮＨ−スルホニルクロリドは、アルコール（例えば、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）を、クロロスルホニルイソシアン酸塩（ＣｌＳ（Ｏ）２ＮＣＯ）と反応させることによって得ることができる。この反応に適切な溶媒は、これに限定されないが、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒を含む。有機塩基は、Ｆ１２等の第１級アミンおよび保護アミノスルホニルクロリドの反応中に生成されるＨＣｌを中和するように機能する、任意の塩基であり得る。有機塩基は、トリ（Ｃ１−６）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）、環状第３級アミン（例えば、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）等の非環状第３級アミンを含み得る。一部の実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミンであり得る。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００５６】
有機化合物は、還元剤を使用することによって、より低い酸化状態に還元することができる。還元は、通常、水素原子の添加、または基からの酸素原子の除去を伴う。Ｆ１１等の有機アジドは、元素水素の形態で、または水素化物試薬（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等）を使用するかのいずれかで、水素を加えることによって、トリフェニルホスフィンを使用するか、またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン、およびメタノールの組み合わせを使用することによって、Ｆ１２（工程Ｋ、スキーム１）等のアミンに還元することができる。一部の実施形態において、式Ｆ１２の化合物は、式Ｆ１１の化合物、またはその塩を還元することによって得ることができる。一部の実施形態において、還元は、ヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン、およびメタノールの存在下で実行することができる。一部の実施形態において、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランのモル比は、約１．０、例えば、約０．９、約０．９５、約１．０、約１．０５、または約１．１であり得る。一部の実施形態において、クロロトリメチルシランは、メタノール溶液として、Ｆ１１、ヨウ化ナトリウム、およびメタノールの混合物に添加することができる。一部の実施形態において、工程Ｋ（スキーム１）は、約室温、例えば、約１０℃〜約５０℃、約１５℃〜約４０℃、約２０℃〜約３０℃、または約２５℃〜約３０℃で実行することができる。
【００５７】
アミノ化合物Ｆ１２は、一部の例において、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ分光法等によって決定して実質的に純粋な形態で得ることが困難であり得る。理論に制約されるものではないが、これらのアミンの一部は、シリカゲルに対する高親和性の増加、または精製中の望ましくない分解のために、シリカゲルクロマトグラフィによって精製することが困難であり得ると考えられる。そのような実施形態において、ここでスキーム２を参照すると、式Ｆ１２の化合物は、式Ｆ１２の化合物をアミノ保護剤と反応させることによって精製し、式Ｆ１２’〔式中、Ｐｇ２Ｎは保護アミンである。〕の化合物、またはその塩を得ることができる。この保護（工程Ｋ’）は、続いて、式Ｆ１２’の化合物を精製することによって、精製された式Ｆ１２’の化合物を提供し、精製された式Ｆ１２’の化合物をアミノ脱保護剤（工程Ｋ’’）と反応させることによって、精製された式Ｆ１２の化合物を提供することができる。アミノ保護剤およびアミノ脱保護剤は、当業者に知られており、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ（前記）に記載されるものである。一部の実施形態において、アミノ保護剤は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）である。そのような実施形態において、Ｐｇ２Ｎは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＮＨである。そのような実施形態において、アミノ脱保護剤は、Ｂｏｃ保護基を除去することができる試薬である（上記）。そのような実施形態において、アミノ脱保護剤は、任意で溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、またはジオキサン）中の酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸等）である。一部の実施形態において、塩酸は、約４Ｎ、例えば、約１Ｎ、約２Ｎ、約３Ｎ、約５Ｎ、約６Ｎ、約７Ｎ、約８Ｎ、約９Ｎ、または約１０Ｎの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、脱保護は、アルコール（例えば、イソプロパノール）中で行うことができる。一部の実施形態において、工程Ｋ’またはＫ’’は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。適切な精製方法は、当業者に知られており、クロマトグラフィ、結晶化、昇華等を含み得る。一部の実施形態において、精製は、シリカゲル上のクロマトグラフィによって行うことができる。化合物の純度は、一般に、融点を測定する（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルを得る、またはＨＰＬＣ分離を行う等の物理的方法によって決定される。融点が低下した場合、ＮＭＲスペクトルにおいて望ましくないシグナルが減少した場合、またはＨＰＬＣ追跡において外部ピークが除去された場合、化合物は精製されたと言うことができる。一部の実施形態において、化合物は、実質的に精製される。
【００５８】
【化８】
0005465720.tif 000009
一部の実施形態において、式Ｆ１１（スキーム１）の化合物は、式Ｆ１０〔式中、Ｌ１は、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、ハロアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロエタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、トルエンスルホニル）等から選択され得る。〕の化合物、またはその塩を、アジド試薬で処理することによって、式Ｆ１１の化合物が得られる（工程Ｊ）。一部の実施形態において、Ｌ１は、アルキルスルホニルである。アジド試薬は、求核アジドイオンを産生することができる、任意の試薬を含む。アジド試薬の例は、アルカリ金属アジド（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等）を含む。一部の任意の実施形態において、アジ化ナトリウム等のアジド試薬は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせて使用することができる。この変換に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等を含む極性溶媒である。一部の実施形態において、工程Ｊは、ＤＭＦ中で実行することができる。工程Ｊは、昇温、例えば、約４０℃〜約１００℃、約５０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約８０℃で実行することができる。一部の実施形態において、工程Ｊは、約５０℃で実行することができる。一部の実施形態において、工程Ｊは、約８５℃で実行することができる。
【００５９】
式Ｆ１０の化合物、またはその塩は、スキーム３に示される一連の工程において得ることができる。中間体４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド、Ｆ２の製造は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），２，２５３において説明されており、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれ、そのクロロオキシムＦ３への変換は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１８，１４２７において説明されており、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。アミン（例えば、保護官能基を含むアミンを含む、第１級または第２級アミン、例えば、エチルアミン、２−メトキシエチルアミン、またはジメチルアミン）は、任意で溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、クロロオキシムＦ３にカップリングし、続いて、有機塩基（例えば、反応において生成されるＨＣｌを反応停止処理するためのトリエチルアミン、またはＤＩＰＥＡ）を添加することによって、アミドキシム化合物Ｆ４が得られる。Ｆ４等の化合物の転位、すなわち、環炭素上のアミノ基をオキシム炭素上のアミノ基に転置して、化合物Ｆ５を提供することは、任意で溶媒（例えば、水、エタノール、エチレングリコール等）中で、Ｆ４を塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３等）で処理し、反応混合物を、例えば、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃、約１９０℃、または約２００℃の昇温で還流させることによって得ることができる。アミドキシムＦ５は、塩酸、任意で酢酸を含有する水性酸性混合液にＦ５を添加することによって、クロロオキシムＦ６として再度活性化することができる。Ｆ５からＦ６に変換するためのこの方法において、酸性混合液Ｆ５を約４５℃の温度、例えば、約３０℃、約４０℃、約５０℃、または約６０℃に加熱して、溶解を達成することができる。塩化ナトリウムをこの溶液に添加し、次いで亜硝酸塩試薬で、約０℃より低い、例えば、約−１０℃より低い、約−５℃より低い、約５℃より低い、または約１０℃より低い温度で処理することができ、亜硝酸塩試薬は、任意で水溶液として提供され得る。亜硝酸塩試薬は、亜硝酸アニオンを提供できるものである。亜硝酸塩試薬は、アルカリ金属亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、および有機カチオンを含む、有機亜硝酸塩（例えば、テトラエチルアンモニウム亜硝酸塩）を含む。一部の実施形態において、酢酸エチル、ＴＨＦ、またはジオキサンを、共溶媒として使用することができる。クロロオキシムＦ６は、任意で極性溶媒（例えば、メタノール、水、エタノール等）中で、アニリン等の芳香族アミンと、例えば、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、または約１２０℃の昇温で、任意で無機塩基（例えば、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下でカップリングされて、アリールアミドキシムＦ７を提供することができる。一部の実施形態において、無機塩基は、水溶液の形態で提供することができる。一部の実施形態において、無機塩基を反応混合液に昇温で添加することができる。次いで、溶媒（例えば、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ等）中で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用し、例えば、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃の昇温で、Ｆ７のアミドキシム官能基をオキサジアゾロンとして保護することができる。次いで、Ｆ８のメトキシ基を、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ２４−３０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に記載されるもの等の当業者に知られるメトキシ脱保護剤を使用し、例えば、三臭化ホウ素をＦ８の冷たい（例えば、約−７８℃〜約２５℃、例えば、約−７８℃〜約１０℃、約−７８℃〜約０℃、約−７８℃〜約−１０℃、約０℃〜約２５℃、または約０℃〜約１０℃）溶液に添加することによって、任意でハロゲン化溶媒（例えば、ＤＣＭ、クロロホルム等）または酢酸エチル等の溶媒中で、Ｆ９におけるヒドロキシル基に変換することができる。続いて、Ｆ９における第１級ヒドロキシル基を、任意で溶媒（例えば、酢酸エチルまたはＤＭＣ）中で、Ｌ１Ｃｌおよび生成されたＨＣｌを除去するための有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）で順次処理することによって、離脱基Ｌ１Ｏ−（Ｆ１０を参照）として活性化することができる。例えば、Ｌ１は、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、ハロアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、トルエンスルホニル）等から選択することができる。次いで、化合物Ｆ１０を任意の求核試薬で処理し、離脱基Ｌ１Ｏを（例えば、ＳＮ２機序によって）置換することができる。
【００６０】
【化９】
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代替として、式Ｆ１２の化合物は、スキーム４に表される一連の工程を通じて得ることができる。
【００６１】
【化１０】
0005465720.tif 000011
ここでスキーム４を参照すると、一部の実施形態において、式Ｆ１２の化合物は、式Ｆ２４〔式中、Ｐｇ３Ｎは保護アミン（例えば、（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ−ＮＨ、（Ｃ６Ｈ５）２Ｃ＝Ｎ等）である。〕の化合物、またはその塩を、アミノ脱保護剤と反応させることによって式Ｆ１２の化合物を得ることができる。化合物Ｆ２４を処理して、Ｐｇ３ＮをＮＨ２と置換すること（工程Ｑ）は、当業者に知られる特定のアミン保護基を脱保護する方法によって達成することができ、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ６９６−９２６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に記載される方法である。一部の実施形態において、Ｐｇ３Ｎが（Ｃ６Ｈ５）２Ｃ＝Ｎである場合、脱保護剤は、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（例えば、塩酸）、水素およびパラジウム、またはヒドロキシルアミン酸（ＮＨ２ＯＨ）等の酸であり得る。一部の実施形態において、Ｐｇ３Ｎが（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ−ＮＨである場合、脱保護剤は、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）および任意で有機シラン、水素およびパラジウム、または液体アンモニア中のナトリウムを含み得る。有機シランは、少なくとも１つのＳｉ−Ｈ結合を含む化合物であり、シリコンに結合した基の残りは、アルキル、アリール、またはそれらの組み合わせである。有機シランの例には、トリアルキルシラン（例えば、トリ（イソプロピル）シラン））、トリアリールシラン（例えば、トリフェニルシラン）、またはジフェニルメチルシランが挙げられる。工程Ｑは、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００６２】
保護された第２級アミンである化合物Ｆ２４は、カップリング試薬の存在下で、アルコールＦ２５を保護された第１級アミンＦ２２と光延反応させることによって、製造することができる（工程Ｐ）。カップリング試薬は、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）またはトリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン）等の第３級ホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジアルキルの組み合わせであり得る。アゾジカルボン酸ジアルキルは、一般構造ＲＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲを有し、式中、Ｒはアルキル基であり得る（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、またはアゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル）。理論に制約されるものではないが、（例えば、Ｆ２２における）トリフルオロアセチル部分によるアミン保護は、副反応を防ぎ、第２級アミンＦ２４の収率を改善すると考えられる。Ｆ２５等のアルコールのヒドロキシル基は、カップリング試薬の存在下で活性化することができる。アミン求核試薬は、活性化ヒドロキシル基を置換して、第２級アミンを形成することができる。光延反応は、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル等、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等、非極性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等の溶媒中で行うことができる。一部の実施形態において、式Ｆ２４の化合物は、式Ｆ２２の化合物、またはその塩を、式Ｆ２５の化合物、およびカップリング試薬で処理することによって、式Ｆ２４の化合物が得られる。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００６３】
化合物Ｆ２２は、２段階方法（工程Ｇ’およびＯ）によって、化合物Ｆ２１から生成することができる。化合物Ｆ２１を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で、任意で溶媒（例えば、酢酸エチルまたはＴＨＦ）中で、約５０℃、例えば、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約８０℃、または約９０℃の昇温で処理し、化合物Ｆ２１中のアミドキシムを化合物Ｆ２６中に存在するオキサジアゾロンに変換することができる。これらの化合物Ｆ２６は、次いで、トリフルオロ酢酸無水物で、任意で溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、または酢酸エチル）中で、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等）の存在下で処理し、化合物Ｆ２２を提供することができる。一部の実施形態において、式Ｆ２２の化合物は、式Ｆ２１、またはその塩を、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することによって、式２６の化合物、またはその塩を得、そして式Ｆ２６の化合物をトリフルオロ酢酸無水物で処理して、式Ｆ２２の化合物を得る。
【００６４】
【化１１】
0005465720.tif 000012
ここでスキーム５（工程Ｐ’）を参照すると、光延反応に関する上記説明に基づいて、本発明の別の態様は、式Ｆ８〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書において定義されるとおりである。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ２２の化合物、またはその塩、および式Ｆ２５’の化合物、またはその塩を、カップリング試薬で、任意で溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、またはジクロロメタン）中で反応させ、式Ｆ８の化合物を得る方法を提供する。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００６５】
【化１２】
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スキーム６は、スルホンアミド基をアミノ化合物Ｆ１２に導入するための代替経路を描く。それぞれ溶媒としてこの変換に任意で使用することができる、複素環塩基（例えば、ピリジン）であり得る有機塩基等の塩基（工程Ｒ）、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、Ｆ１２をスルファミドで処理することで、Ｆ１４等のスルホニル尿素を提供することができる。この反応は、約１３０℃、例えば、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、または約１４０℃の昇温で実行することができる。そのような加熱は、好ましくは、マイクロ波の照射を使用し適用され得る。マイクロ波の照射は、単一のモード様式で動作する、商業用のマイクロ波オーブン（例えば、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ３、Ｂｉｏｔａｇｅから入手可能）において行うことができる。オキサジアゾロン環を含有する化合物Ｆ１４は、塩基の存在下で、望ましいアミドオキシムＦ１に脱保護（例えば、加水分解）することができる（工程Ｎ’）。塩基は、非環状アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）または環状アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン等）等の有機塩基、またはアルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２等）等の無機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂の形態で使用可能にすることもできる（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）等）。一部のさらなる実施形態において、塩基は、約２Ｎ溶液（例えば、約０．５Ｎ溶液、約１Ｎ溶液、約１．５Ｎ溶液、約２．５Ｎ溶液、約３Ｎ〜約５Ｎ溶液、約５Ｎ〜約１０Ｎ溶液）等の水溶液の形態で提供され得る。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）であり得る。一部の実施形態において、塩基は、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液であり得る。一部の実施形態において、溶媒は、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。一部の実施形態において、脱保護は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。したがって、本発明のこの態様は、式Ｆ１５〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ１２の化合物、またはその塩を、スルファミドおよび有機塩基と反応させて、式Ｆ１４の化合物、またはその塩を得ること、式Ｆ１４の化合物、またはその塩を、塩基と反応させて、式Ｆ１５の化合物を得ることとを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明は、式Ｆ９、Ｆ１２、およびＦ１４〔式中、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、かつｎは１または２である。〕の化合物、またはその塩をさらに提供する。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｒ２はＢｒであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＢｒであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＦであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり、かつｎは２である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はＦであり、かつｎは１である。
【００６８】
【化１３】
0005465720.tif 000014
ここでスキーム７を参照すると、第１級アミノ化合物Ｆ１２を、任意で酢酸エチル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、またはエーテル溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等）の溶媒中、トリ（Ｃ１−６）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等）等の有機塩基（生成されるＨＣｌを除去するため）、またはピリジンの存在下で、塩化メタンスルホニルで処理することによって（工程Ｓ）、スルホンアミドＦ２０を得ることにより、化合物Ｆ１９を得ることができる。メタンスルホニル基は、手順を変更することなく、他のアルキルスルホニル（例えば、エチルスルホニル）、ハロアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、トルエンスルホニル）等と置き換えることができる。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。オキサジアゾロン環を含有するスルホンアミド化合物Ｆ２０は、塩基の存在下で、望ましいアミドキシムＦ１９に脱保護（例えば、加水分解）することができる（工程Ｎ’’）。塩基は、非環状アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）または環状アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン等）等の有機塩基、あるいはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２等）等の無機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂の形態で使用可能にすることができる（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）等）。一部のさらなる実施形態において、塩基は、約２Ｎ溶液（例えば、約０．５Ｎ溶液、約１Ｎ溶液、約１．５Ｎ溶液、約２．５Ｎ溶液、約３Ｎ〜約５Ｎ溶液、約５Ｎ〜約１０Ｎ溶液）等の水溶液の形態で提供され得る。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）である。一部の実施形態において、塩基は、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液であり得る。一部の実施形態において、溶媒は、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。一部の実施形態において、脱保護は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。したがって、本発明の別の態様は、式Ｆ１９〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ１２の化合物、またはその塩を、有機塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルと反応させて、式Ｆ２０の化合物、またはその塩を得ることと、式Ｆ２０の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ１９の化合物を得ることとを含む方法を提供する。一部の実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム（例えば、２Ｎ  ＮａＯＨ）等のアルカリ金属水酸化物であり得る。
【化１４】
0005465720.tif 000015
アリールまたはアルキルスルホンアミド（例えば、メタンスルホンアミドＦ１９）は、スキーム８に示される一連の工程によって得ることができる。Ｆ４０等のモノ保護１，ｎ−ジアミン（例えば、市販のＮ−（アミノアルキル）（ｔ−ブトキシ）カルボキシアミド）を、アリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリド（例えば、塩化メタンスルホニル）等のスルホニルクロリドで、任意で酢酸エチル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、またはエーテル溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等）の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基（生成されたＨＣｌを除去するため）の存在下で処理し、スルホンアミドＦ４１を提供することができる（工程Ｓ’）。モノ保護１，ｎ−ジアミンＦ４０上の保護基は、様々なアミノ保護基から選択されてもよく、適切な脱保護条件を選択して（上記）、アミンＦ３３を得ることができる（工程Ｍ’）。一部の実施形態において、保護基は、アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｏｃ）であり得る。そのような実施形態において、アミノ脱保護剤は、任意で溶媒（例えば、ジオキサン）中の酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸であり得る。
【００６９】
クロロオキシムＦ３の製造は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１８，１４２７において説明されており、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。アミン（例えば、保護官能基を含有するアミンを含む、第１級または第２級アミン、例えば、エチルアミン、２−メトキシエチルアミン、ジメチルアミン、またはＦ３３）を、任意で溶媒（例えば、酢酸エチルまたはエタノール）中でクロロオキシムＦ３にカップリングし、続いて、有機塩基（例えば、反応において生成されるＨＣｌを反応停止処理するためのトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）を添加することによって、アミドキシム化合物Ｆ１６を得ることができる（工程Ｃ’）。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。Ｆ１６等の化合物の転位、すなわち、環炭素上のアミノ基をオキシム炭素上のアミノ基に転置し、Ｆ１７等の化合物を得ること（工程Ｄ’）は、Ｆ１６を、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３等）で、任意で溶媒（例えば、水、エタノール、エチレングリコール等）中で処理し、反応混合液を、例えば、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃、約１９０℃、または約２００℃の昇温で還流させることによって達成することができる。アミドキシムＦ１７は、Ｆ１７を、塩酸と任意で酢酸を含む酸性水溶混合液に添加することによって、クロロオキシムＦ１８として再度活性化することができる（工程Ｅ’）。Ｆ１７からＦ１８に変換するためのこの方法において、Ｆ１７の酸性混合液を、約４５℃、例えば、約３０℃、約４０℃、約５０℃、または約６０℃の温度に加熱して、溶解を達成することができる。塩化ナトリウムをこの溶液に添加し、任意で水溶液として提供され得る亜硝酸塩試薬で、約０℃未満、例えば、約−１０℃未満、約−５℃未満、約５℃未満、または約１０℃未満で処理する。亜硝酸塩試薬は、亜硝酸アニオンを提供することができるものである。亜硝酸塩試薬は、アルカリ金属亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、および有機カチオンを含む有機亜硝酸塩（例えば、テトラエチルアンモニウム亜硝酸塩）を含む。一部の実施形態において、酢酸エチル、ＴＨＦ、またはジオキサンを、共溶媒として使用することができる。Ｆ１８中のクロリドを、任意で極性溶媒（例えば、メタノール、水、エタノール等）中で、アニリンＦ２７等の芳香族アミンと室温で置換することによって、メタンスルホンアミドＦ１９が得られる（工程Ｆ’）。一部の実施形態において、例えば、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、または約５０℃の温度を用いることができる。この反応は、任意で、水溶液の形態で提供され得る無機塩基（例えば、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で実行することができる。
【００７０】
したがって、本発明の別の態様において、式Ｆ１９〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ１７の化合物、またはその塩を、任意で溶媒（例えば、ジオキサン）中で塩酸と反応させ、続いて、任意で水溶液の形態の亜硝酸塩試薬で処理して、式Ｆ１８の化合物、またはその塩を得ることと、式Ｆ１８の化合物を式Ｆ２７の化合物、またはその塩と反応させて、式Ｆ１９の化合物を得ることとを含む方法が提供される。
【００７１】
一部の実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、式Ｆ１６の化合物、またはその塩を、溶媒（例えば、エチレングリコール）中、溶媒を還流するのに十分な温度（例えば、１３０℃）で、塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理することによって、式Ｆ１７の化合物が得られる。
【００７２】
本発明は、式Ｆ１８〔式中、ｎは１または２である。〕の化合物、またはその塩をさらに提供する。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。
【００７３】
【化１５】
0005465720.tif 000016
化合物Ｆ２８は、スキーム９に説明されるように得ることができる。クロロオキシムＦ６（上記、スキーム１）は、任意で極性溶媒（例えば、メタノール、水、エタノール等）中、無機塩基または有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、またはＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で、複素環アミン（例えば、式Ｆ３８の化合物）とカップリングして、アリールアミドキシムＦ３６を提供することができる（工程Ｆ’’）。一部の実施形態において、Ｆ６からＦ３６への変換は、例えば、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、または約９０℃の温度で実行することができる。一部の実施形態において、無機塩基は、水溶液の形態で提供することができる。一部の実施形態において、無機塩基は、反応混合液に昇温で添加することができる。次いで、Ｆ３６のアミドキシム官能基を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、溶媒（例えば、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ等）中、例えば、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃の昇温で、オキサジアゾロンとして保護することができる（工程Ｇ’’）。次いで、Ｆ３５のメトキシ基は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ２４−３０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に記載されている方法等の、メトキシ基の保護に関して当業者に知られている方法によって、Ｆ３４におけるヒドロキシル基に変換することができる（工程Ｈ’）。例えば、任意で、ハロゲン化溶媒（例えば、ＤＣＭ、クロロホルム等）または酢酸エチル等の溶媒中、三臭化ホウ素を冷たい（例えば、約−７８℃〜約２５℃、例えば、約−７８℃〜約１０℃、約−７８℃〜約０℃、約−７８℃〜約−１０℃、約０℃〜約２５℃、または約０℃〜約１０℃）Ｆ３５溶液に添加することによって行う。次いで、Ｆ３４における第１級ヒドロキシル基を、続いて、任意で溶媒（例えば、酢酸エチルまたはＤＣＭ）中、Ｌ１Ｃｌおよび生成されるＨＣｌを除去するための有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）で順次処理することによって、離脱基Ｌ１Ｏ−（工程Ｉ’、Ｆ３２を参照）として活性化することができる。化合物Ｆ３２において、Ｌ１は、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、ハロアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、トルエンスルホニル）等から選択することができる。次いで、化合物Ｆ３２は、離脱基Ｌ１ＯをＳＮ２置換するために、任意の求核試薬で処理することができる。一部の実施形態において、この工程は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００７４】
求核試薬がアジドイオンである場合、Ｆ３２は、Ｆ３１を提供する（工程Ｊ’）。アジド試薬は、求核アジドイオンを生成することができる、任意の試薬を含む。アジド試薬の例には、アルカリ金属アジド（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム）が挙げられる。一部の任意の実施形態において、アジ化ナトリウム等のアジド試薬は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせて使用することができる。この変換に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等を含む極性溶媒である。一部の実施形態において、この工程は、ＤＭＦ中で実行することができる。一部の実施形態において、この工程は、例えば、約４０℃〜約１００℃、約５０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約８０℃の昇温で実行することができる。一部の実施形態において、この工程は、５０℃で実行することができる。一部の実施形態において、この工程は、８５℃で実行することができる。Ｆ３１等の有機アジドは、元素水素の形態、水素化物試薬（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等）を使用する、トリフェニルホスフィンを使用する、またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン、およびメタノールの組み合わせを使用する（工程Ｋ’’’）、のいずれかで水素を添加することによって、Ｆ２９等の有機アミンに還元することができる。一部の実施形態において、還元は、ヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン、およびメタノールの存在下で実行することができる。一部の実施形態において、還元は、約室温、例えば、約１０℃〜約５０℃、約１５℃〜約４０℃、約２０℃〜約３０℃、または約２５℃〜約３０℃で行うことができる。一部の実施形態において、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランのモル比は、約１．０、例えば、約０．９、約０．９５、約１．０、約１．０５、または約１．１であり得る。一部の実施形態において、クロロトリメチルシランは、メタノール溶液として、Ｆ３１、ヨウ化ナトリウム、およびメタノールの混合物に添加することができる。
【００７５】
それぞれ任意でこの変換の溶媒として使用することができる、複素環塩基（例えば、ピリジン）であり得る有機塩基、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等）等の塩基の存在下で、Ｆ２９をスルファミドで処理することによって、Ｆ３０等のスルホニル尿素が得られる（工程Ｒ’）。この反応は、例えば、約１３０℃、例えば、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、または約１４０℃の昇温で実行することができる。そのような加熱は、好ましくは、マイクロ波照射を使用して適用され得る。マイクロ波照射は、単一モード様式で動作する、市販のマイクロ波オーブン（例えば、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ３、Ｂｉｏｔａｇｅから入手可能）において行うことができる。オキサジアゾロン環を含有する化合物Ｆ３０は、塩基の存在下で、望ましいアミドキシムＦ２８に脱保護（例えば、加水分解）され得る（工程Ｎ’’’）。塩基は、非環状アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）または環状アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン等）等の有機塩基、またはアルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２等）等の無機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂の形態で使用可能にすることができる（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）等）。一部のさらなる実施形態において、塩基は、水溶液（水性塩基）の形態、例えば、約２Ｎ溶液（例えば、約０．５Ｎ溶液、約１Ｎ溶液、約１．５Ｎ溶液、約２．５Ｎ溶液、約３Ｎ〜約５Ｎ溶液、約５Ｎ〜約１０Ｎ溶液）で提供され得る。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）であり得る。一部の実施形態において、塩基は、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液であり得る。一部の実施形態において、溶媒は、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。一部の実施形態において、脱保護は、約−１０℃〜約６０℃、例えば、約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【００７６】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｆ２８〔式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、かつｎは１または２である。〕の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、式Ｆ２９の化合物、またはその塩を、スルファミドおよび有機塩基と反応させて、式Ｆ３０の化合物、またはその塩を得ることと、式Ｆ３０の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２８の化合物を得ることとを含む方法を提供する。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｂｒであり、かつｎは１である。
一部の実施形態において、式Ｆ２９の化合物の反応は、（例えば、マイクロ波照射を使用して）反応物を加熱することをさらに含む。
【００７８】
別の態様において、本発明は、式Ｆ３１の化合物、またはその塩を還元することによって、式Ｆ２９の化合物を得る方法を提供する。一部の実施形態において、還元は、ヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン、およびメタノールの組み合わせで実行することができる。
【００７９】
本発明の別の態様において、式Ｆ３１の化合物は、式Ｆ３２〔式中、Ｌ１は、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される。〕の化合物、またはその塩をアジド試薬で処理することによって、式Ｆ３１の化合物が得られる。
【００８０】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、単独または追加の用語部分とともに使用される際に、１〜６炭素原子、１〜４炭素原子、または１〜３炭素原子を有する、直鎖または分岐した飽和炭化水素基を指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する、アルキル基を指す。例となるアルケニル基には、エテニル（ビニル）、プロペニル等が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、６〜１４炭素原子を有する、単環式または多環式であり得る、芳香族炭化水素基を指す。例となるアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等が挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される、「ハロアルキル」という用語は、単独または追加部分とともに使用される際、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択される、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、アルキル基を指す。例となるハロアルキル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される、「アルキルアミン」という用語は、アルキル基によって置換されたアミノ（ＮＨ２）基を指す。例となるアルキルアミン基は、メチルアミン、ヘキシルアミン等が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される、「トリアルキルアミン」という用語は、３つのアルキル基によって置換された窒素原子を指す。例となるトリアルキルアミン基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される、「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基によって置換されたＣＯを指す：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル。例となるアルコキシカルボニル基は、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用される、「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基、によって置換されたスルホニル基を指す：アルキルＳ（Ｏ）２−。例となるアルキルスルホニル基は、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される、「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキル基によって置換されたスルホニル基を指す。例となるハロアルキルスルホニル基は、トリフルオロメタンスルホニル、１，１，１−トリフルオロエタンスルホニル等が挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される、「アリールスルホニル」という用語は、アリール基または置換アリール基によって置換されたスルホニル基を指し、ここで、アリール基上の置換基は、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
【００９１】
本明細書で使用される、「複素環塩基」という用語は、任意で置換される、４〜１４員複素環を示し、ここで、少なくとも１つの環形成要素は、窒素原子である。複素環塩基は、芳香族または非芳香族であり得る。例となる複素環塩基は、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。複素環上の例となる置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルが挙げられる。
【００９２】
使用の方法
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物を使用して、細胞中または酵素の調節を必要とする個体において、阻害量の本発明の化合物を投与することによって、ＩＤＯの活性を阻害することができる。
【００９３】
本発明は、ＩＤＯを発現する細胞を含有する系、例えば、組織、生体、または細胞培養物におけるトリプトファンの分解を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態において、本発明は、本明細書で提供される有効量の化合物の組成物を投与することによって、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変更する（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野において日常的な方法である。
【００９４】
本発明は、本明細書で引用される有効量の化合物または組成物を患者に投与することによって、患者におけるＩＤＯ性免疫抑制等の免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。ＩＤＯ性免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、ウイルス複製等と関連付けられている。
【００９５】
本発明は、治療上有効量または用量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする個体に投与することによって、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの異常な活性および／または過剰発現を含む、活性または発現と関連付けられる疾患を、治療する方法をさらに提供する。例示的な疾患には、ＩＤＯ酵素の発現または活性、例えば、過剰発現または異常活性に直接または間接的に関連付けられる、任意の疾患、障害、または状態を挙げることができる。ＩＤＯ関連疾患は、酵素活性を調節することによって、予防、緩和、または治癒することができる、任意の疾患、障害、または状態も含み得る。ＩＤＯ関連疾患の例には、癌、ＨＩＶ感染等のウイルス感染、ＨＣＶ感染、鬱病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性疾患、外傷、加齢に伴う白内障、臓器移植（例えば、臓器移植の拒絶反応）、および喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性紅斑性狼瘡を含む、自己免疫疾患が挙げられる。本明細書に記載の方法によって治療可能な癌の例には、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸、睾丸、腎臓、頭部および頸部の癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。本発明の化合物は、肥満および虚血の治療にも有用であり得る。
【００９６】
明細書で使用される、「細胞」という用語は、管内、生体外、または生体内の細胞を示すことが意図される。一部の実施形態において、生体外細胞は、哺乳類等の有機体から切除される組織試料の一部であり得る。一部の実施形態において、管内細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施形態において、生体内細胞は、哺乳類等の有機体において生存する細胞である。
【００９７】
本明細書で使用される「接触させる」という用語は、管内系または生体内系において表示される部分の接合を指す。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことは、ＩＤＯを有する個体または患者、例えばヒトに対する、本発明の化合物の投与を含むとともに、例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞または精製製剤を含む試料に導入することを含む。
【００９８】
本明細書で使用される「個体」または「患者」という用語は、同義的に使用され、任意の動物を示し、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含む。
【００９９】
本明細書で使用される「治療上有効量の」という表現は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を引き起こす、活性化合物または薬剤の量を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすい可能性があるが、その疾患の病理または症状をまだ経験していないか、または呈していない個体において、疾患、状態、または障害を予防すること、２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験しているか、または呈している個体において、疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる進行を止めること）、または３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験しているか、または呈している個体において、疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症状を回復すること）を指す。
【０１０１】
併用療法
１つ以上の追加の薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬、または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、ＩＤＯ関連疾患、障害、または状態を治療するための本発明の化合物と併用することができる。薬剤は、単一剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、個別の剤形として同時または順次投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物との併用が意図される適切な抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ウイルス薬を含み得る。
【０１０３】
適切なＮＲＴＩの例には、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃおよび、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シジデンとも呼ばれる）、ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）、およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。適切なＮＮＲＴＩの典型例には、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）、エファビレンズ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。適切なプロテアーゼ阻害剤の典型例には、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍプロジェクトＮｏ．１１６０７が挙げられる。
【０１０４】
適切な化学療法薬または他の抗癌剤には、例えば、アルキル化剤（制限なく、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、およびトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０１０５】
黒色腫の治療において、本発明の化合物との併用に適した薬剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（任意で、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチン等の他の化学療法約とともに）、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンで構成される「ダートマスレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組み合わせ、またはテモゾロミドが挙げられる。本発明に従う化合物は、黒色腫の治療において、免疫療法薬と組み合わせてもよく、それにはインターフェロンα等のサイトカイン、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、黒色腫の治療において、ワクチン療法と併用されてもよい。抗黒色腫ワクチンは、いくつかの点で、ポリオ、麻疹、および流行性耳下腺炎等のウイルスによって引き起こされる疾患の予防に使用される抗ウイルスワクチンと類似する。脆弱化した黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を、患者に注入し、体の免疫系を刺激して、黒色腫細胞を破壊し得る。
【０１０７】
腕または肢に限定される黒色腫は、温熱分離式肢かん流技術を使用して、本発明の１つ以上の化合物を含む薬剤の組み合わせで治療されてもよい。この治療プロトコルは、一時的に、関与する肢の循環を体の残りの部分から分離し、高用量の化学療法薬を肢に供給する動脈に注入することによって、内部臓器を高用量に曝露することなく（そうでなければ深刻な副作用をもたらし得る）、腫瘍の領域に高用量を提供する。通常、液体は、１０２°〜１０４°Ｆ（約３９℃〜４０℃）に加温する。メルファランは、この化学療法手順において最も頻繁に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の薬剤とともに付与することができる（サイトカインに関する部分を参照）。
【０１０８】
適切な化学療法薬または他の抗癌剤には、例えば、抗代謝物（制限なく、葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシン脱アミノ酸酵素阻害剤）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１０９】
適切な化学療法薬または他の抗癌剤には、例えば、ある種の天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィルロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシドがさらに挙げられる。
【０１１０】
他の細胞毒性薬には、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、およびドロロキサフィンが挙げられる。
【０１１１】
エピドフィルロトキシン等の細胞毒性薬、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ調整複合体、例えば、ｃｉｓ−プラチン、およびカルボプラチン、生物反応修飾物質、成長阻害剤、抗ホルモン治療薬、ロイコボリン、テガフール、および造血成長因子も適切である。
【０１１２】
他の抗癌剤には、トランスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）等の抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１等の共刺激性分子に対する抗体、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）が挙げられる。
【０１１３】
他の抗癌剤には、ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む、ケモカイン受容体に対する拮抗薬等の、免疫細胞移動を遮断するものも挙げられる。
【０１１４】
他の抗癌剤には、アジュバントまたは養子Ｔ細胞伝達等の免疫系を補強するものも挙げられる。
【０１１５】
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、および組み換えウイルスが挙げられる。
【０１１６】
これらの化学療法薬の大部分を安全かつ有効に投与するための方法は、当業者に知られている。さらに、それらの投与は、標準的な文献において説明されている。例えば、化学療法薬のうちの多数の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）において説明されており、その開示は、参照することによって、その全体が説明されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
医薬製剤および剤形
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体との組み合わせである、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬の分野でよく知られている方法で製造することができ、局所または全身治療のどちらが望ましいかによって、および治療される領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所（眼を含む、および鼻腔内、膣、および肛門送達を含む粘膜）、肺（例えば、噴霧機によるものを含む粉末またはエアロゾルの吸引または吹送、気管支内、鼻腔内、表皮および経皮による）、眼、経口、または非経口であり得る。眼送達の方法は、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、あるいは結膜嚢に外科的に配置されるバルーンカテーテルまたは眼科挿入による導入を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射または注入、例えば、あるいは頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、継続的な注入ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、座薬、スプレー、液体および粉末を含み得る。従来の水性、粉末または油性ベース医薬担体、増粘剤等は、必要であるか、または望ましい場合がある。
【０１１８】
本発明は、活性成分として、上記本発明の化合物のうちの１つ以上を、１つ以上の医薬的に許容される担体と併せて含有する医薬組成物も含む。本発明の組成物を形成する場合、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈されるか、または、カプセル、子袋、紙、または他の容器等の担体内に包含される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分の媒体、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ、子袋、カシェット、エリキシル剤、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、最大１０質量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射液、および滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１１９】
製剤を製造する場合、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して、適切な粒子サイズを提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒子サイズに製粉することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズを製粉によって調節し、製剤において実質的に均等な分布を提供することができる（例えば、約４０メッシュ）。
【０１２０】
適切な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、メチル−安息香酸およびプロピルヒドロキシ−安息香酸等の保存剤、甘味剤、および香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野において知られる手順を用いることによって患者に投与された後、活性成分の迅速、持続的、または遅延放出を提供するように製剤され得る。
【０１２１】
組成物は、単位剤形で製剤することができ、各用量は、約５〜約１００ｍｇ、より典型的には、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類に対する単一用量として適切な物理的に個別の単位を示し、各単位は、適切な医薬賦形剤を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。
【０１２２】
活性化合物は、広い用量範囲に渡って有効であり得、一般に、医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等を含む、関連状況に従って、医師によって判断されることを理解されたい。
【０１２３】
錠剤等の固形組成物を製造するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含有する、固体のプレフォーミュレーションを形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質である場合、活性成分は、通常、組成物全体に均等に分散され、組成物を、均等な有効単位剤形、例えば、錠剤、ピル、およびカプセルに容易に分割できる。この固体のプレフォーミュレーションは、次いで、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に分割される。
【０１２４】
本発明の錠剤またはピルは、持続性作用の利点を得る剤形を提供するように、コーティングするか、または他の方法で構成することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者を封入する形態である。２つの構成要素は、胃での分解に耐え、内部成分が無傷で十二指腸に届くか、または放出を遅延させるように機能する、腸溶性層によって分離することができる。多様な材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料の混合物を含む。
【０１２５】
本発明の化合物および組成物が、経口または注射による投与のために組み込まれる液体剤形には、水溶液、適切に風味付けられたシロップ、水性または油性懸濁液、および菜種油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油で風味付けられた乳液、ならびにエリキシル剤、および同様の医薬媒体が挙げられる。
【０１２６】
吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、適切な医薬的に許容される賦形剤を、上述されるように含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、局所または全身効果を得るために、経口または鼻呼吸によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、または噴霧装置をフェイスマスク、ステント、または間欠陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または鼻腔的に、製剤を適切な方法で送達する装置から投与することができる。
【０１２７】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の方法等によって異なる。治療適用において、組成物は、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、疾患を既に患っている患者に投与することができる。有効な用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全身状態等の因子に基づく担当医師の判断に依存する。
【０１２８】
患者に投与される組成物は、上述される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができるか、または滅菌ろ過してもよい。水溶液をそのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した製剤は、投与する前に滅菌した水性担体と組み合わされる。化合物製剤のｐＨは、通常、３〜１１の間であり、より好ましくは、５〜９であり、最も好ましくは、７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤の所定の用途は、医薬的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。
【０１２９】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症薬等の任意の薬剤を含み得る、１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤することもできる。
【０１３１】
標識化合物および分析方法
本発明の別の態様は、蛍光染色、スピン標識、重金属または本発明の放射性標識化合物に関し、ヒトを含む組織試料中のＩＤＯ酵素の位置を突き止めて定量化するため、および標識化合物の結合によってＩＤＯ酵素リガンドを識別するために、撮像においてだけでなく、分析においても管内および生体内の両方で有用である。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有する、ＩＤＯ酵素分析を含む。
【０１３２】
本発明は、アイソトープ的に標識される式Ｉの化合物をさらに含む。「アイソトープ的」または「放射性標識」化合物は、本発明の化合物であり、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる（すなわち、自然発生する）原子の質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代用または置換される。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、これらに限定されないが、２Ｈ（ジュウトリウムを示すＤとしても表記される）、３Ｈ（トリチウムを示すＴとしても表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。当該放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特定の適用に依存する。例えば、管内ＩＤＯ酵素標識および競合分析の場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般的に最も有用である。放射性撮像適用の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０１３３】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。一部の実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０１３４】
放射性アイソトープを有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用することができ、当業者によく知られている。
【０１３５】
本発明の放射性標識化合物をスクリーニング分析に使用して、化合物を識別／評価することができる。一般的に述べると、新しく合成または識別された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＩＤＯ酵素に対する本発明の放射性標識化合物の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、ＩＤＯ酵素に結合するために、放射性標識化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０１３６】
キット
本発明は、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病、および本明細書で言及される他の疾患の治療または予防において有用な製剤キットも含み、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する、１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、必要に応じて、様々な従来の製剤キット構成要素、例えば、１つ以上の医薬的に許容される担体を有する容器、追加容器等のうちの１つ以上をさらに含んでもよく、当業者には容易に明らかとなるであろう。投与される化合物の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書を、挿入物またはラベルのいずれかとしてキットに含むこともできる。
【０１３７】
本発明は、特定の実施例によって、より詳細に説明される。以下の実施例は、例証目的で提供され、本発明をいかなる方法においても制限するものではない。当業者であれば、変更または修正しても、本質的に同一の結果が得られる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供される分析のうちの１つ以上に従って、ＩＤＯの阻害剤であることがわかった。
【実施例】
【０１３８】
実施例１
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１６】
0005465720.tif 000017
【０１３９】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１７】
0005465720.tif 000018
マロノニトリル［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃Ｍ１４０７］（３２０．５ｇ、５ｍｏｌ）を、４５℃に予熱した水（７Ｌ）に添加し、５分間撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（３８０ｇ、５．５ｍｏｌ）を添加した。温度が１０℃に到達した時、６Ｎ塩酸（５５ｍＬ）を添加した。軽度の発熱反応が続いて起こり、温度は１６℃に到達した。１５分後、冷水浴を除去し、反応混合液を１．５時間、１６〜１８℃で撹拌した。反応混合液を１３℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（９９０ｇ、１５ｍｏｌ）を一度に添加した。温度は２６℃に上昇した。発熱反応が消失したら、冷水浴を除去し、撹拌を１時間、２６〜２７℃で継続した後、徐々に還流させた。還流を２時間維持した後、反応混合液を一晩放置して冷却した。反応混合液を氷浴中で撹拌し、６Ｎ塩酸（８００ｍＬ）を４０分かけて少量ずつ添加し、ｐＨ７．０にした。撹拌は、氷浴中５℃で継続した。沈殿物をろ過によって収集し、水で十分に洗浄し、真空オーブン（５０℃）で乾燥させて、所望の生成物（６４４ｇ、９０％）を得た。Ｃ３Ｈ６Ｎ５Ｏ２のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１４４．０。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５６．０、１４５．９、１４１．３。
【０１４０】
工程Ｂ：４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド
【化１８】
0005465720.tif 000019
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（４２２ｇ、２．９５ｍｏｌ）を、水（５．９Ｌ）、酢酸（３Ｌ）、および６Ｎ塩酸（１．４７５Ｌ、３等量）の混合液に添加し、完全な溶液が得られるまで、この懸濁液を４２〜４５℃で撹拌した。塩化ナトリウム（５１８ｇ、３等量）を添加し、この溶液を氷／水／メタノール浴中で撹拌した。水（７００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９９．５ｇ、０．９８等量）溶液を、温度を０℃以下に維持しながら、３．５時間かけて添加した。添加の完了後、撹拌を氷浴中で１．５時間継続した後、反応混合液を放置して１５℃に加温した。沈殿物をろ過によって収集し、水で十分に洗浄し、酢酸エチル（３．４Ｌ）中に入れ、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で処理して、１時間撹拌した。この懸濁液を、硫酸ナトリウム（２００ｇ）を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレータ上で濃縮した。残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（５．５Ｌ）に溶解し、木炭（４０ｇ）で処理し、４０分間撹拌して、セライトを通してろ過した。ロータリーエバポレータ内の溶媒を除去し、得られる生成物を真空オーブンで乾燥させて（４５℃）、所望の生成物を得た（２５６ｇ、５３．４％）。Ｃ３Ｈ４ＣｌＮ４Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６２．９。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５５．８、１４３．４、１２９．７。
【０１４１】
工程Ｃ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１９】
0005465720.tif 000020
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（２００．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２Ｌ）と混合した。０〜５℃で、２−メトキシエチルアミン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃１４３６９３］（１１９．０ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に添加した。反応温度は４１℃に上昇した。反応液を０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（２５８ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応溶液を、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、所望の生成物（２９４ｇ、１１９％）を暗色の粗油として得た。Ｃ６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
工程Ｄ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化２０】
0005465720.tif 000021
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（２４８．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を水（１Ｌ）と混合した。水酸化カリウム（２１０ｇ、３．７ｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で一晩（１５時間）還流させた。ヘキサン中の５０％酢酸エチル（１％水酸化アンモニウムを含有する）によるＴＬＣは、反応が完了したことを示した（生成物Ｒｆ＝０．６、出発物質Ｒｆ＝０．５）。ＬＣＭＳも反応の完了を示した。反応液を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１Ｌ）。合わせた酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（２０１ｇ、８１％）をオフホワイトの粗固体を得た。Ｃ６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０２．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
工程Ｅ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド
【化２１】
0005465720.tif 000022
室温で、Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（５０．０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を、６．０Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）に溶解した。塩化ナトリウム（３９．５ｇ、０．６７６ｍｏｌ）を添加し、続いて、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。３〜５℃で、既に製造されている亜硝酸ナトリウム（１５．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を、徐々に１時間かけて添加した。反応液を３〜８℃で２時間撹拌した後、室温で週末の間放置した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所望の生成物（４９．９ｇ、１２６％）を白い粗固体として得た。Ｃ６Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
工程Ｆ：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化２２】
0005465720.tif 000023
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（４６．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）と混合した。混合液を６０℃に加熱した。３−ブロモ−４−フルオロアニリン［Ｏａｋｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、製品＃０１３０９１］（４３．６ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。温かい重炭酸ナトリウム（２６．３ｇ、０．３１３ｍｏｌ）溶液（３００ｍＬの水）を１５分かけて添加した。反応液を６０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応溶液を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（７６．７ｇ、９８％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７４．０、３７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
工程Ｇ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２３】
0005465720.tif 000024
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（７６．５ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９．７ｇ、０．３０７ｍｏｌ）、および酢酸エチル（７２０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を室温に冷まし、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（８０．４ｇ、９８％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４００．０、４０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
工程Ｈ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２４】
0005465720.tif 000025
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７８．４ｇ、０．１９６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解した。−６７℃で、三臭化ホウ素（３７ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を１５分かけて添加した。反応液を−１０℃まで３０分で加温した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を室温で１時間撹拌した。０〜５℃で、反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）で、３０分かけて徐々に反応停止処理した。反応温度は２５℃まで上昇した。反応液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ、第１の抽出有機層は底面にあり、第２の抽出有機層は最上部にある）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（７５ｇ、９９％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．０、３８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４７】
工程Ｉ：メタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル
【化２５】
0005465720.tif 000026
酢酸エチル（１２Ｌ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．５ｋｇ、３．９ｍｏｌ、対応する臭化化合物の一部も含有する）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１８５ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を１時間かけて、室温で滴下添加した。トリエチルアミン（３２５ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を４５分かけて滴下添加し、この間に反応温度は３５℃まで上昇した。２時間後、反応混合液を（５Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、同一サイズの３反応液と合わせて、溶媒を真空で除去し、所望の生成物（７６００ｇ、定量的収率）を黄褐色の固体として得た。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ６ＳＮａのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．９、４８７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１４８】
工程Ｊ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２６】
0005465720.tif 000027
ジメチルホルムアミド（４Ｌ）中のメタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル（２．１３ｋｇ、４．６ｍｏｌ、対応するブロモ化合物の一部も含有する）溶液に、２２Ｌフラスコ中で撹拌しながら、アジ化ナトリウム（３８０ｇ、５．８４ｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で６時間加熱し、氷／水（８Ｌ）の中に注いで、１：１酢酸エチル：ヘプタン（２０Ｌ）で抽出した。有機層を水（５Ｌ）およびブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物（１４６４ｇ、７７％）を黄褐色の固体として得た。Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦＮ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．０、４３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｋ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７】
0005465720.tif 000028
ヨウ化ナトリウム（１０８０ｇ、７．２ｍｏｌ）を、メタノール（６Ｌ）中の３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｇ、１．２２ｍｏｌ）に添加した。混合液を３０分間撹拌し、その間、軽度の発熱反応が認められた。クロロトリメチルシラン（９３０ｍＬ、７．３３ｍｏｌ）を、メタノール（１Ｌ）中の溶液として、温度が３５℃を超えない速度で滴下添加し、反応液を３．５時間、周囲温度で撹拌した。反応液を、水（約１．５Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物の３３重量％溶液で中和し、固体炭酸カリウム（２５０ｇ、少量ずつ添加し、起泡を観察する）で慎重にｐＨを９に調整した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。追加の炭酸カリウム（２００ｇ）を５０ｇの分量ずつ、４時間かけて添加し、ｐＨが依然として９またはそれ以上になるようにした。室温で一晩撹拌した後、固体をろ過し、水（２Ｌ）、次いでＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で練和した。これを合計１１回行った（５．５ｋｇ、１３．３８ｍｏｌ）。合わせた固体を１：１ＴＨＦ：ジクロロメタン（２４Ｌ、２０Ｌロータリーエバポレータフラスコ中で４回、５０℃、１時間）で練和、ろ過し、かつジクロロメタン（各実行につき３Ｌ）で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。粗物質を、５５℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ／ｇ）に溶解し、脱色炭（２重量％）およびシリカゲル（２重量％）で処理し、熱いセライトを通してろ過して、生成物をオフホワイトの固体（５１２２ｇ）として得た。合わせたＭＴＢＥ、ＴＨＦ、およびジクロロメタンのろ液を、真空で濃縮し、クロマトグラフにかけて（２ｋｇシリカゲル、０〜１００％酢酸エチル勾配を有するヘプタン３０Ｌ）、さらなる生成物（２６２ｇ）を得た。合わせた固体は、対流式オーブン内で、一定重量に乾燥させた（５３８５ｇ、８３％）。
【０１５０】
２２Ｌフラスコに、塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｎ溶液、４Ｌ、１６ｍｏｌ）を充填した。ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート（２３１５ｇ、４．７７ｍｏｌ）を、固体として、少量ずつ１０分かけて添加した。スラリーを室温で撹拌すると、次第に、撹拌できない厚いペースト状になった。一晩室温で放置した後、ペーストを酢酸エチル（１０Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、酢酸エチル（５Ｌ）中で再度スラリー化し、ろ過し、一定重量に乾燥させて、所望の生成物を白い固体として得た（他の回と組み合わせて、５ｋｇの出発物質を充填、４１１３ｇ、９５％）。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．９，３８６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
工程Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
【化２８】
0005465720.tif 000029
５Ｌ丸底フラスコに、イソシアン酸クロロスルホニル［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃１４２６６２］（１４９ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５Ｌ）を入れ、氷浴を使用して、２℃に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（１６２ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えない速度で滴下添加した。得られた溶液を室温で３０〜６０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメートを得た。
【０１５２】
２２Ｌフラスコに、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（６６１ｇ、１．５７ｍｏｌ）および８．５Ｌジクロロメタンを入れた。氷／塩浴で−１５℃に冷却した後、（上述のとおり調整した）ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメートの溶液を、温度が−１０℃を超えない速度で添加した（添加時間７分）。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１０８５ｍＬ、７．７８ｍｏｌ）を、温度が−５℃を超えない速度で添加した（添加時間１０分）。冷浴を除去し、反応液を１０℃に加温して、２つの分量に分割して、１０％濃縮ＨＣｌ（各分量４．５Ｌ）で中和した。各分量を５０Ｌの分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈して、白い固体を完全に溶解した（約２５Ｌ）。層を分離し、有機層を水（５Ｌ）、ブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、オフホワイトの固体を得た。固体をＭＴＢＥ（２ｘ１．５Ｌ）で練和し、一定重量に乾燥させて、白い固体を得た。合計４１１３ｇの出発物質をこの方法で処理した（５４０９ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｍ：Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド
【化２９】
0005465720.tif 000030
９８：２トリフルオロ酢酸：水（８．９Ｌ）を含有する２２Ｌフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１９３１ｇ、３．４２ｍｏｌ）を少量ずつ、１０分かけて添加した。得られた混合液を、室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去して、ジクロロメタン（２Ｌ）で追跡した。得られた固体を、２度目に新鮮な９８：２トリフルオロ酢酸：水（８．９Ｌ）で処理し、１時間、４０〜５０℃で加熱し、溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（３ｘ２Ｌ）で追跡した。得られる白い固体を真空乾燥オーブンにおいて、５０℃で一晩乾燥させた。合計５４０９ｇをこの方法で処理した（４９９０ｇ、定量的収率）。Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６３．９，４６５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ）。
【０１５４】
工程Ｎ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
残量のトリフルオロ酢酸を含有する、Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（２．４ｍｏｌ）の粗混合液に、２２Ｌフラスコ中で撹拌しながら、ＴＨＦ（５Ｌ）を添加した。氷浴を使用して、得られる溶液を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（４Ｌ）を、温度が１０℃を超えない速度で添加した。大気温度で３時間撹拌した後（ＬＣＭＳは、出発物質が残存していないことを示した）、濃縮ＨＣｌ（約５００ｍＬ）でｐＨを３〜４に調整した。ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合液を酢酸エチル（１５Ｌ）で抽出した。有機層を水（５Ｌ）、ブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、固体を得た。固体をＭＴＢＥ（２ｘ２Ｌ）で練和し、同一サイズの３つの他の反応物と合わせて、一晩、対流式オーブンで乾燥させて、白い固体を得た（３５３５ｇ）。固体を再結晶し（３ｘ２２Ｌフラスコ、２：１水：エタノール、各フラスコ１４．１Ｌ）、５０℃の対流式オーブンで一定重量に乾燥させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３２９０ｇ、７８％）。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦＮ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．９，４３９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
最終生成物は、無水結晶固体であった。含水量は、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって０．１％未満であると判定された。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを判定し（Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉ  Ｆｌｅｘ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；Ｃｕａｔ１．０５４０５６Å  Ｋβフィルタ付、開始角度＝３、停止角度＝４５、サンプリング＝０．０２、走査速度＝２）、図１に示す。２シータピークの一覧は、以下の表１に提供される。固体の融解範囲は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ）８２２機器上で判定された。試料を、毎分１０℃の加熱速度で４０℃から２４０℃に加熱した。ＤＳＣサーモグラム（図２）は、Ｔｏｎｓｅｔを１６２．７℃において示し、Ｔｐｅａｋを１６３．８℃において示した。熱重量分析（ＴＧＡ）（図３）は、０．３％の減量を示し、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＱ５００を使用して、毎分１０℃の加熱速度で２０℃から１５０℃に加熱した。
【０１５６】
【表１】
0005465720.tif 000031
【０１５７】
実施例２
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化３０】
0005465720.tif 000032
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−ブロモ−４−フルオロアニリン［Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、製品＃０１３０９１］を出発物質として使用して調整した。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦＮ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．０，４３９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例３
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化３１】
0005465720.tif 000033
【０１５９】
工程Ａ：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３２】
0005465720.tif 000034
所望の化合物を、実施例５、工程Ａの手順に従い、４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド［米国特許出願公開第２００６／０２５８７１９号を参照］を出発物質として使用し、収率９８％で製造した。Ｃ１０Ｈ６ＢｒＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．０，３４４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３３】
0005465720.tif 000035
所望の化合物を、実施例５、工程Ｂの手順に従い、３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用し、収率８１％で製造した。Ｃ１２Ｈ５ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．９，４３９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
工程Ｃ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３４】
0005465720.tif 000036
テトラヒドロフラン（９３ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−ｏｌ［Ｆｌｕｋａ  製品＃３８４５７］（３．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）滴下処理した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）中のＮ−｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）溶液で処理し、２５℃で７２時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理し、５０℃で６時間加熱した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で再度希釈して、水（３ｘ８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ８０ｍＬ）、およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗残渣を得た。この物質をシリカゲル上で精製し、所望の生成物（６．４ｇ、５４％）を白い固体として得た。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１４．０、４１６．０。
【０１６２】
工程Ｄ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３５】
0005465720.tif 000037
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（６．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃で、ジクロロメタン（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  三臭化ホウ素で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応停止処理した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮してオフホワイトの粗固体を得た。この物質をシリカゲル上で精製し、所望の生成物（４．０ｇ、７３％）を白い固体として得た。Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４００．０，４０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
工程Ｅ：３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３６】
0005465720.tif 000038
ジクロロメタン（２７ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を、塩化メタンスルホニル（０．７５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メシラートを得て、これをさらなる精製なしに使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の粗メシラート溶液を、アジ化ナトリウム（０．７３ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、所望の生成物（３．２ｇ、９９％）を得た。この物質は、さらなる精製なしに使用した。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦＮ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４４６．９，４４８．９。
【０１６４】
工程Ｆ：３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化３７】
0005465720.tif 000039
メタノール（３６ｍＬ）中の３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で５分間撹拌した。反応混合液を、メタノール（７ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（３．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理し、２５℃で４０分間撹拌した。反応混合液を、水（２００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の中に徐々に注ぎ、０℃で冷却した。沈澱した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物（２．３ｇ、９３％）を固体として得た。Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９９．０、４０１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
工程Ｇ：Ｎ−［３−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）プロピル］スルファミド
【化３８】
0005465720.tif 000040
ピリジン中の３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波オーブンにおいて１３０℃で１０分間加熱した。反応混合液を濃縮して、粗残渣を得た。この物質を、分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物（９６ｍｇ、７１％）を固体として得た。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７８．０、４８０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
工程Ｈ：４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−［３−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）プロピル］スルファミド（３５ｍｇ、７３μｍｏｌ）溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合液を、酢酸（５０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、ろ過し、分取ＬＣＭＳによって精製して所望の生成物（１４ｍｇ、４２％）を固体として得た。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＦＮ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５１．８、４５３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例４
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化３９】
0005465720.tif 000041
【０１６８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化４０】
0005465720.tif 000042
所望の化合物を、実施例１７、工程Ａの手順に従い、Ｎ−（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド［Ａｌｄｒｉｃｈ  製品＃４３６９９２］を出発物質として使用して、収率７０％で製造した。Ｃ４Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５３．１。
【０１６９】
工程Ｂ：Ｎ−（３−アミノプロピル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化４１】
0005465720.tif 000043
所望の化合物を、実施例１７、工程Ｂの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝カルバメートを出発物質として使用して製造した。Ｃ４Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５３．１。
【０１７０】
工程Ｃ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化４２】
0005465720.tif 000044
所望の化合物を、実施例１７、工程Ｃの手順に従い、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタンスルホンアミド塩酸塩および４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド［実施例１、工程Ａ〜Ｂに従って生成される］を出発物質として使用して、収率１９％で製造した。
【０１７１】
工程Ｄ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化４３】
0005465720.tif 000045
所望の化合物を、実施例１７、工程Ｄの手順に従い、４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して製造した。Ｃ７Ｈ１５Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７９．０。
【０１７２】
工程Ｅ：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−ブロモ−４−フルオロアニリン［Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、製品＃０１３０９１］を出発物質として使用して、収率１２％で製造した。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦＮ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５１．０、４５３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
実施例５
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化４４】
0005465720.tif 000046
【０１７４】
工程Ａ：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化４５】
0005465720.tif 000047
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（８０ｇ、０．２９ｍｏｌ）［米国特許出願公開第２００６／０２５８７１９号を参照］溶液を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３ｇ、０．３２ｍｏｌ）溶液で処理し、還流で１時間加熱した。反応混合液を２５℃に冷却し、大量の固体が沈澱するまで濃縮した。不均質混合液を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過および濃縮して、所望の生成物（８８ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。この物質を、さらなる精製なしに使用した。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４６】
0005465720.tif 000048
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却して、ピリジン（８．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を２５℃で１０分間撹拌し、０℃に冷却して、水（１０ｍＬ）で反応停止処理した。反応混合液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、約５０ｍＬ量まで濃縮した。この溶液を加温し（約４０〜５０℃まで）、激しく撹拌しながらヘキサン（６００ｍＬ）、続いて石油エーテル（２００ｍＬ）で処理した。混合液を０℃で３０分間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて所望の生成物（１９．７ｇ、９９％）を白い固体として得た。Ｃ１２Ｈ５ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
工程Ｃ：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化４７】
0005465720.tif 000049
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の２−（トリチルアミノ）エタノール（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）［ＥＰ５９９２２０およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１），６６，７６１５］およびトリフェニルホスフィン（８．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中のＮ−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液で処理して、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合液を、追加の１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、２５℃で３時間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して黄色い泡を得て、これをヘキサンから再度濃縮して、油性の固体を得た。油性の固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、撹拌して、異種混合液を得た。固体をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて所望の生成物（１０ｇ、７４％）を白い固体として得た。Ｃ３１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝６０５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１７７】
工程Ｄ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
【化４８】
0005465720.tif 000050
トリイソプロピルシラン（３．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４４ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）の事前混合溶液を、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合液をろ過し、トリフルオロ酢酸で洗浄した。ろ液を油に濃縮し、メタノール（２５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、２５℃で１５分間撹拌した。混合液を固体に濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、ろ過した。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（４．１ｇ、９８％）を白い固体として得た。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５−８．００（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
工程Ｅ：Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド
【化４９】
0005465720.tif 000051
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）溶液を、ｔ−ブチルアルコール（２．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、２５℃で１時間撹拌した。この混合液を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合液を０．１ＮＨＣｌで希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、白い固体に濃縮した。白い固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合液を粗残渣に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３．７ｇ、７８％）を白い固体として得た。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
工程Ｆ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
メタノール（７０ｍＬ）中のＮ−［２−（｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（３．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を６Ｎ  ＨＣｌで反応停止処理して、約ｐＨ７にし、メタノールを還元圧下で除去した。沈澱した固体をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物（３．２ｇ、９２％）を白い固体として得た。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦＮ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，０．０５Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，０．１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１Ｈｚ，０．９５Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４、２．７Ｈｚ，０．９５Ｈ）、６．７１−６．６６（ｍ，０．９５Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
実施例６
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５０】
0005465720.tif 000052
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−クロロ−４−フルオロアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃２２８５８３］を出発物質として使用して調整した。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦＮ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例７
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５１】
0005465720.tif 000053
【０１８２】
工程Ａ：３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］プロパン−１−オール
【化５２】
0005465720.tif 000054
ジクロロメタン（７９ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール［Ａｌｄｒｉｃｈ  製品＃Ａ７６４００］（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）溶液を、ベンゾフェノンイミン（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物（６．３ｇ、定量的）を油として得た。さらなる精製なしに、この物質を使用した。Ｃ１６Ｈ１８ＮＯのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４０．２。
【０１８３】
工程Ｂ：３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化５３】
0005465720.tif 000055
０℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］プロパン−１−オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液で処理して、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、２５℃で３時間撹拌して、粗残渣に濃縮した。分取ＬＣＭＳによってこの物質を精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．１。
【０１８４】
工程Ｃ：４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
所望の化合物を、実施例１５、工程Ｇの手順に従い、３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オントリフルオロ酢酸を出発物質として使用して、収率３４％で製造した。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＦＮ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５４】
0005465720.tif 000056
表題の化合物を、実施例４、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド［実施例４、工程Ａ〜Ｄに従って生成される］および３−クロロ−４−フルオロアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃２２８５８３］を出発物質として使用して、収率１０％で製造した。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦＮ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．０６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例９
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５５】
0005465720.tif 000057
【０１８７】
工程Ａ：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５６】
0005465720.tif 000058
所望の化合物を、実施例１３、工程Ａの手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド［実施例１、工程Ａ〜Ｅに従って生成される］および３−トリフルオロメチル−４−フルオロアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃２１７７７８］を出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１３Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
工程Ｂ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５７】
0005465720.tif 000059
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｂの手順に従い、Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して、収率７９％で製造した。Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
工程Ｃ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５８】
0005465720.tif 000060
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｃの手順に従い、４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物資として使用して、収率９９％で製造した。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９０】
工程Ｄ：メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル
【化５９】
0005465720.tif 000061
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｄの手順に従い、４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率９５％で製造した。Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
工程Ｅ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６０】
0005465720.tif 000062
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｅの手順に従い、メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチルを出発物質として使用して、収率１００％で製造した。Ｃ１３Ｈ９Ｆ４Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９２】
工程Ｆ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化６１】
0005465720.tif 000063
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｆの手順に従い、３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率８０％で製造した。Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９３】
工程Ｇ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
表題の化合物を、実施例１３、工程Ｇの手順に従い、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩を出発物質として使用して、収率５５％で製造した。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ４Ｎ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例１０
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化６２】
0005465720.tif 000064
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−トリフルオロメチル−４−フルオロアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ，製品＃２１７７７８］を出発物質として使用して製造した。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ４Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例１１
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化６３】
0005465720.tif 000065
【０１９６】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化６４】
0005465720.tif 000066
所望の化合物を、実施例１、工程Ｃの手順に従い、３−メトキシ−１−プロパンアミンを出発物質として使用して、収率９３％で製造した。Ｃ７Ｈ１４Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１６．１。
【０１９７】
工程Ｂ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化６５】
0005465720.tif 000067
所望の化合物を、実施例１、工程Ｄの手順に従い、４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して、収率７２％で製造した。Ｃ７Ｈ１４Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４（ｓ，１Ｈ）、６．２１−６．１３（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｃ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド
【化６６】
0005465720.tif 000068
所望の化合物を、実施例１、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ７Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３５．１。
【０１９９】
工程Ｄ：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化６７】
0005465720.tif 000069
所望の化合物を、実施例１、工程Ｆの手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリドおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを出発物質として使用して、収率８７％で製造した。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，５Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
工程Ｅ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６８】
0005465720.tif 000070
所望の化合物を、実施例１、工程Ｇの手順に従い、Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０４．０。
【０２０１】
工程Ｆ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６９】
0005465720.tif 000071
所望の化合物を、実施例３、工程Ｄの手順に従い、４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率９７％で製造した。Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｇ：３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７０】
0005465720.tif 000072
所望の化合物を、実施例３、工程Ｅの手順に従い、４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．０。
【０２０３】
工程Ｈ：３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化７１】
0005465720.tif 000073
所望の化合物を、実施例３、工程Ｆの手順に従い、３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率８１％で製造した。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ４Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｉ：４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
所望の化合物を、実施例１５、工程Ｇの手順に従い、３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩を出発物質として使用して、収率６０％で製造した。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ４Ｎ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
実施例１２
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化７２】
0005465720.tif 000074
所望の化合物を、実施例１６の手順に従い、３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩を出発物質として使用して、収率７０％で製造した。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ４Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例１３
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化７３】
0005465720.tif 000075
【０２０７】
工程Ａ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化７４】
0005465720.tif 000076
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）［実施例１、工程Ａ〜Ｅに従って生成される］を、水（１０ｍＬ）中で撹拌し、５分間６０℃に加温した。３−（トリフルオロメチル）アニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃Ａ４１８０１］（８８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応液を１５分間撹拌した。６０℃を維持しながら、水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴下添加した。反応液を６０℃で、さらに５０分間撹拌し、次いで、室温に冷ました。酢酸エチル（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）をフラスコに添加し、有機層を収集した。水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（１．４ｇ、８０％）。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｂ：３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７５】
0005465720.tif 000077
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（１．４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合液を、７０℃で４０分間加熱した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃でさらに５０分間撹拌した後、反応液を室温に冷ました。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、粗反応液を水（２ｘ２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。ブラインを添加して、第１の洗浄物の分離を助けた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの溶離液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、所望の生成物を得た（１．３ｇ、９０％）。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｃ：３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７６】
0005465720.tif 000078
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）中で撹拌した。温度を−７８℃にし、ジクロロメタン（７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ三臭化ホウ素を、１５分かけて滴下添加した。反応液を、４５分かけて室温に加温し、室温でさらに４５分間撹拌を継続した。反応液を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液を、１５分かけて滴下添加した。室温に加温した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をフラスコに添加した。有機層を収集し、水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、８１％）。Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｄ：メタンスルホン酸２−［（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル
【化７７】
0005465720.tif 000079
酢酸エチル（８．５ｍＬ）中の３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応液を５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）も一度に添加した。さらに１０分間撹拌した後、反応液を、水（５ｍＬ）の添加により反応停止処理した。生成物を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、９９％）を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ６ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｅ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７８】
0005465720.tif 000080
メタンスルホン酸２−［（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、温度を６５℃にし、反応液を６時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、水（１０ｍＬ）を添加して、反応液を反応停止処理した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、所望の生成物を得た（１．０５ｇ、９６％）。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｆ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化７９】
0005465720.tif 000081
メタノール（１２ｍＬ）中の３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、メタノール（１．４１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（２．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）溶液を、１５分かけて滴下添加した。反応液を４０分間撹拌し続けた後、水（１２．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。チオ硫酸ナトリウムの添加時に沈澱したベージュ色の固体を、真空ろ過によって収集した。固体を水（２ｘ１０ｍＬ）ですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。固体は、ろ液からも沈澱し、真空ろ過によって収集した。漏斗において、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、生成物を一晩、真空下で乾燥させた。固体はスラリー状であり、酢酸エチル（３．８ｍＬ）で１時間洗浄し、ろ過によって収集した。酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）ですすいだ後、一晩乾燥させて、追加の生成物を得た。合計７６０ｍｇの所望の生成物（５７％）をヨウ化水素酸塩として得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｇ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
ジクロロメタン（０．２４ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（９．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃および窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した。溶液を室温で１時間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメート溶液を得た。別のフラスコにおいて、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に懸濁した。窒素雰囲気を確立し、温度を０℃にした。（上記のように製造した）ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメート溶液を、５分かけて、撹拌したアミン塩の懸濁液に添加した。１０分後、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。真空で濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。これを１時間撹拌し、混合液を再度濃縮して、真空で乾燥させた。乾燥した固体をメタノール（０．５ｍＬ）中で懸濁し、水（０．５３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｎ  ＮａＯＨを一度に添加した。反応液を４５℃に加熱し、３０分間加熱した。酢酸（６０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）で中和した後、生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物（８．５ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
実施例１４
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化８０】
0005465720.tif 000082
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−トリフルオロメチルアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃Ａ４１８０１］を出発物質として使用して調整した。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６３（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
実施例１５
４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化８１】
0005465720.tif 000083
【０２１６】
工程Ａ：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８２】
0005465720.tif 000084
所望の化合物を、実施例５、工程Ａの手順に従い、４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド［米国特許出願公開第２００６／０２５８７１９号を参照］を出発物質として使用して、収率９７％で製造した。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１。
【０２１７】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミド
【化８３】
0005465720.tif 000085
所望の化合物を、実施例５、工程Ｂの手順に従い、３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率９０％で製造した。Ｃ１３Ｈ６Ｆ６Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
工程Ｃ：３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８４】
0005465720.tif 000086
所望の化合物を、実施例３、工程Ｃの手順に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミドを出発物質として使用して、収率４９％で製造した。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８−６．０４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
工程Ｄ：３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８５】
0005465720.tif 000087
所望の化合物を、実施例３、工程Ｄの手順に従い、３−｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率６９％で製造した。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｅ：３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８６】
0005465720.tif 000088
所望の化合物を、実施例３、工程Ｅの手順に従い、３−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率９２％で製造した。Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４１９．０。
【０２２１】
工程Ｆ：３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化８７】
0005465720.tif 000089
所望の化合物を、実施例３、工程Ｆの手順に従い、３−｛４−［（３−アジドプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率９２％で製造した。Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
工程Ｇ：４−（｛３−［（アミノスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
ピリジン（６０ｍＬ）中の３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波オーブンにおいて、１３０℃で１０分間加熱した。反応混合液を濃縮して、粗中間体Ｎ−｛３−［（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］プロピル｝スルファミドを得た。メタノール（９０ｍＬ）中の粗中間体溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合液を、溶液が酸性になるまで６Ｍ  ＨＣｌで処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗残渣を得た。この物質を、分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物（１．１ｇ、８２％）をガム状の固体として得た。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
実施例１６
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化８８】
0005465720.tif 000090
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（実施例１５、工程Ｆから、２５ｍｇ、５０μｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６μＬ、７０μｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、中間体Ｎ−｛３−［（４−｛５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］プロピル｝メタンスルホンアミドを、粗残渣として得て、さらなる精製なしに使用した。メタノール（１ｍＬ）中の粗中間体の溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合液を、酢酸（５０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、ろ過して、分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物（１３ｍｇ、６５％）を固体として得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例１７
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化８９】
0005465720.tif 000091
【０２２５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化９０】
0005465720.tif 000092
Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（１７．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）［Ａｌｆａ＃Ｌ１９９４７］を、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中で撹拌し、トリエチルアミン（３３ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（８．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加した。生成物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮し、所望の生成物を得た（２１ｇ、８１％）。Ｃ３Ｈ１１Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１３９．１。
【０２２６】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩
【化９１】
0005465720.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９７ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  塩化水素溶液中で、３０分間撹拌した。酢酸エチルおよびヘキサン、続いて、ジエチルエーテルおよびヘキサンによる練和から、所望の化合物をガムとして得た（１９ｇ、１００％）。Ｃ３Ｈ１１Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１３９．０。
【０２２７】
工程Ｃ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化９２】
0005465720.tif 000094
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（９．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４６０ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（１９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を徐々に少量ずつ添加し、温度を２５℃に上昇させた。冷却して０℃に戻した後、トリエチルアミン（５３ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下添加し、反応液をさらに１５分間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（１６ｇ、１００％）を得た。Ｃ６Ｈ１３Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
工程Ｄ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化９３】
0005465720.tif 000095
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、１，２−エタンジオール（３８ｍＬ）中で撹拌した。水酸化カリウム（６００ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応液を１３０℃で４時間加熱し、室温に冷ました。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ４０ｍＬ）。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（０．４５ｇ、９６％）を得た。Ｃ６Ｈ１２Ｎ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
工程Ｅ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌し、６Ｎ  塩化水素溶液（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加した。混合液を、１時間０℃で撹拌し、蒸発させた。無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、混合液をさらに２回蒸発させた。エタノール（２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃５５９４１５］（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合液を１時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ２）による精製で、所望の化合物（１７ｍｇ、２７％）を得た。Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ６Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１ＨＨ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例１８
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化９４】
0005465720.tif 000096
工程Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化９５】
0005465720.tif 000097
所望の化合物を、実施例１３、工程Ａの手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド［実施例１、工程Ａ〜Ｅに従って生成される］および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃６３９８７７］を出発物質として使用して、収率１００％で製造した。Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．０。
【０２３１】
工程Ｂ：２−フルオロ−５−［３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
【化９６】
0005465720.tif 000098
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｂの手順に従い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用して、収率９１％で製造した。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
工程Ｃ：２−フルオロ−５−［３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
【化９７】
0005465720.tif 000099
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｃの手順に従い、２−フルオロ−５−［３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３３．０。
【０２３３】
工程Ｄ：メタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル
【化９８】
0005465720.tif 000100
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｄの手順に従い、２−フルオロ−５−［３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを出発物質として使用して、収率８８％で製造した。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ６Ｏ６ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１１．０。
【０２３４】
工程Ｅ：５−［３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【化９９】
0005465720.tif 000101
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｅの手順に従い、メタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチルを出発物質として使用して、収率９５％で製造した。
【０２３５】
工程Ｆ：５−［３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］−２−フルオロベンゾニトリルヨウ化水素酸塩
【化１００】
0005465720.tif 000102
所望の化合物を、実施例１３、工程Ｆの手順に従い、５−［３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］−２−フルオロベンゾニトリルを出発物質として使用して、収率５７％で製造した。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｇ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
マイクロ波バイアルにおいて、５−［３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル］−２−フルオロベンゾニトリルヨウ化水素酸塩（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応液を、マイクロ波反応器において、１２０℃に１０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（０．１７ｍＬ）に溶解した。水（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の２．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を一度に添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸５０μＬ）による中和後、分取ＬＣＭＳを使用して、生成物を精製し、表題の化合物を得た（４．９ｍｇ、２９％）。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ８Ｏ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
実施例１９
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１０１】
0005465720.tif 000103
表題の化合物を、実施例１７、工程Ｅの手順に従い、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドおよび３−シアノ−４−フルオロアニリン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃６３９８７７］を出発物質として使用して調整した。Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ７ＮａＯ４ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４０６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
実施例２０
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１０２】
0005465720.tif 000104
【０２３９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］カルバメート
【化１０３】
0005465720.tif 000105
４−ブロモ−２−フルアルデヒド［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃６６６５９９］（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシアミン塩酸塩（７．１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．４４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合液を１００℃で１時間還流させた。溶液を部分的に濃縮し、沈殿物を収集して、冷水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を真空で濃縮した。残渣を沈殿物と合わせて、酢酸（７０ｍＬ）に溶解した。氷浴に配置した後、亜鉛（１４．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、２５分かけて少量ずつ添加した。反応液を、１．５時間かけて室温に加温し、セライトを通じてろ過した。溶媒を真空で除去した。
【０２４０】
残渣をテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中で撹拌した。水（１７９ｍＬ，３５８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、４５分かけて滴下添加した。５分後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を２時間撹拌し、テトラヒドロフランを真空で除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液をろ過した。有機層を収集し、生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮し、所望の生成物（１５．３ｇ、７９％）を得た。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮＮａＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
工程Ｂ：１−（４−ブロモ−２−フリル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
0005465720.tif 000106
窒素雰囲気下、ジクロロエタン（８６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］カルバメート（１５．３ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（４３ｍＬ）で、１５分かけて処理した。反応混合液を、３０分かけて室温に加温した。溶媒を真空で除去し、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）で追跡した。生成物を１８時間凍結乾燥し、所望の生成物を茶色の固体（１３．０ｇ、８１％）として得た。Ｃ５Ｈ４ＢｒＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＮＨ２）＋：ｍ／ｚ＝１５８．９，１６０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
工程Ｃ：Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１０５】
0005465720.tif 000107
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルビミドイルクロリド［実施例１、工程Ａ〜Ｅの手順に従って製造される］（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、室温で撹拌した。これに、エタノール（２４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フリル）メタンアミントリフルオロ酢酸（６．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合液を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下添加し、反応液をさらに１５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水（５０ｍＬ）を添加した後、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、所望の生成物を得た（７．５ｇ、１００％）。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．９、３６１．９。
【０２４３】
工程Ｄ：４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０６】
0005465720.tif 000108
Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（７．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（７２ｍＬ）に溶解した。反応混合液を、６５℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を添加し、粗反応物を、水（２ｘ７０ｍＬ）中の０．１Ｎ  塩酸で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの溶離液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによる精製から、所望の生成物を得た（４．１ｇ、９０％）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．０，３８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
工程Ｅ：４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０７】
0005465720.tif 000109
丸底フラスコにおいて、窒素雰囲気下、４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６８ｍＬ）中で撹拌した。温度を−７８℃にし、ジクロロメタン（４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液を、４５分かけて滴下添加した。反応液を−７８℃で４５分間撹拌し、０℃でさらに３０分間撹拌を継続した。０℃で維持しながら、水（１２０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム飽和溶液を、２５分かけて滴下添加した。室温に加温した後、有機層を収集し、水性層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮し、少量の３−｛４−［（２−ブロモエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンとともに、所望の生成物を得た（７．７ｇ、９７％）。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．７，３７４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４５】
工程Ｆ：メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル
【化１０８】
0005465720.tif 000110
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７．７ｇ、２１ｍｍｏｌ、対応する臭化化合物の一部も含有する）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応液を５分間撹拌し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）も一度に添加した。３０分間撹拌した後、追加のメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５分後に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応液を、水（１００ｍＬ）の添加により反応停止処理した。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、所望の生成物を得た（９．３ｇ、１００％）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ５Ｏ７ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４９．８，４５１．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
工程Ｇ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０９】
0005465720.tif 000111
メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル（９．１ｇ、２０ｍｍｏｌ、対応する臭化化合物の一部も含有する）を、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１．９７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、５分後、温度を６５℃にした。反応液を２時間撹拌し、冷却して室温に戻した。水（２００ｍＬ）を添加して、反応液を反応停止処理した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、（２ｘ１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空で除去し、所望の生成物を得た（７．７ｇ、９６％）。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ８ＮａＯ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４１８．７，４２１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４７】
工程Ｈ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化１１０】
0005465720.tif 000112
メタノール（８０ｍＬ）中の３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（１４．８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴下添加した。反応液を１時間撹拌し続け、その時点で、水（８００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２３．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）に０℃で徐々に添加し、沈殿物をもたらした。フラスコをメタノール（１０ｍＬ）ですすぎ、沈殿物を、真空ろ過によって収集した。固体を冷水（２ｘ２５ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、所望の生成物（５．８ｇ、６０％）をヨウ化水素酸塩として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７０．９，３７２．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｉ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１１１】
0005465720.tif 000113
マイクロ波バイアルにおいて、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中で懸濁した。反応混合液を、窒素で洗浄し、１３０℃で３分間、マイクロ波反応器において加熱した。溶媒を除去し、粗中間体をメタノール（１ｍＬ）中で懸濁した。水（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、添加し、反応液を４５℃に３０分間加熱した。酢酸（６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で中和した後、生成物を、分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物（１０．４ｍｇ、４１％）を得た。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２３．９，４２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４９】
実施例２１
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１１２】
0005465720.tif 000114
【０２５０】
工程Ａ：４−クロロ−２−フルアルデヒド
【化１１３】
0005465720.tif 000115
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（２９．８ｇ、０．２２３ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下、２−フランカルボキシアルデヒド（８．４４ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を１５分かけて添加した。３０分間撹拌した後、ピペットを使用して、５０分の時間をかけて、塩素を懸濁液の中に泡立てた。フラスコを密閉し、室温で９０時間撹拌した。反応混合液を、水（３００ｍＬ）中の１．０Ｎ  塩化水素溶液における氷（５００ｍＬ）の混合液に徐々に添加した。混合液を、さらに１時間かけて室温に加温した。層を分離し、有機層を収集した。追加の生成物をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、所望の生成物（１４．０ｇ、１００％、６０％純度）を含有する粗混合液を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロ−２−フリル）メチル］カルバメート
【化１１４】
0005465720.tif 000116
４−クロロ−２−フルアルデヒド（１４．０ｇ、６０％純度、６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−塩酸ヒドロキシアミン（１２．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４．９ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合液を１００℃で１時間還流させた。溶液を部分的に濃縮し、次いで、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、水性層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を真空で濃縮した。中間体を酢酸（１１５ｍＬ）中で懸濁した。溶液を氷浴中で冷却し、亜鉛（３３．１ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分かけて添加した。反応液を、２時間かけて室温に加温し、セライトを通じてろ過した。溶媒を真空で除去した。
【０２５２】
残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で撹拌した。水中の２．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１５２ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下添加した。反応混合液を氷浴に入れ、５分後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下添加した。反応液を、さらに２時間かけて室温に加温し、次いで、テトラヒドロフランを真空で除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液をろ過した。有機層を収集し、水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水／ブライン（１００ｍＬ）の１：１混合液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの溶離剤を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによる精製で、所望の生成物を得た（３．０５ｇ、２２％）。Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＮａＯ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２５３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
工程Ｃ：１−（４−クロロ−２−フリル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
0005465720.tif 000117
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｂの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロ−２−フリル）メチル］カルバメートを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ５Ｈ４ＣｌＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＮＨ２）＋：ｍ／ｚ＝１１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０２５４】
工程Ｄ：Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１１６】
0005465720.tif 000118
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｃの手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルビミドイルクロリドおよび１−（４−クロロ−２−フリル）メタンアミントリフルオロ酢酸を出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１６．０。
【０２５５】
工程Ｅ：４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１７】
0005465720.tif 000119
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｄの手順に従い、Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドを出発物質として使用し、収率５１％で製造した。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．０。
【０２５６】
工程Ｆ：４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１８】
0005465720.tif 000120
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｅの手順に従い、４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ５ＮａＯ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．９。
【０２５７】
工程Ｇ：メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチル
【化１１９】
0005465720.tif 000121
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｆの手順に従い、４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率６９％で製造した。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ７ＳのＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０５．８。
【０２５８】
工程Ｈ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２０】
0005465720.tif 000122
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｇの手順に従い、メタンスルホン酸２−［（４−｛４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］エチルを出発物質として使用して、定量的収率で製造した。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ８ＮａＯ４のＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３７４．９。
【０２５９】
工程Ｉ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化１２１】
0005465720.tif 000123
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｈの手順に従い、３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として使用して、収率５７％で製造した。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２６．９。
【０２６０】
工程Ｊ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１２２】
0005465720.tif 000124
所望の化合物を、実施例２０、工程Ｉの手順に従い、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩を出発物質として使用して、収率５３％で製造した。Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２２
中間体３−（４−（２−アミノエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩の代替製造法
【化１２３】
0005465720.tif 000125
【０２６２】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１２４】
0005465720.tif 000126
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（実施例１、工程Ａ〜Ｂに従って製造することができる、２００．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、酢酸エチル（１．２Ｌ）と混合した。０〜５℃で、２−メトキシエチルアミン［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃１４３６９３］（１１９．０ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に添加した。反応温度は４１℃に上昇した。反応液を．０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（２５８ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応溶液を、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、所望の化合物（２９４ｇ、１１９％）を暗色の粗油として得た。Ｃ６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｂ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１２５】
0005465720.tif 000127
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（２４８．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、水（１Ｌ）と混合した。水酸化カリウム（２１０ｇ、３．７ｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で一晩（１５時間）還流させた。ヘキサン中の５０％酢酸エチル（１％水酸化アンモニウムを含有する）によるＴＬＣは、反応が完了したことを示した（生成物Ｒｆ＝０．６、出発物質Ｒｆ＝０．５）。ＬＣＭＳも反応の完了を示した。反応液を室温に冷まし、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２０１ｇ、８１％）をオフホワイトの粗固体として得た。Ｃ６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
工程Ｃ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド
【化１２６】
0005465720.tif 000128
室温で、Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（５０．０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を、６．０Ｍ  塩酸水溶液（２５０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）に溶解した。塩化ナトリウム（３９．５ｇ、０．６７６ｍｏｌ）に続いて、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。３〜５℃で、既にに調整した亜硝酸ナトリウム（１５．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）を、１時間かけて徐々に添加した。反応液を、３〜８℃で２時間撹拌し、次いで、週末にかけて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を白い粗固体として得た（４９．９ｇ、１２６％）。Ｃ６Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
工程Ｄ：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
【化１２７】
0005465720.tif 000129
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドイルクロリド（４６．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）と混合した。混合液を６０℃に加熱した。３−ブロモ−４−フルオロアニリン［Ｏａｋｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、製品＃０１３０９１］（４３．６ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を添加し、１０分間加熱した。温かい重炭酸ナトリウム（２６．３ｇ、０．３１３ｍｏｌ）溶液（３００ｍＬの水）を、１５分かけて添加した。反応液を６０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応溶液を室温に冷まし、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（７６．７ｇ、９８％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７４．０，３７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
工程Ｅ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２８】
0005465720.tif 000130
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（７６．５ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９．７ｇ、０．３０７ｍｏｌ）、および酢酸エチル（７２０ｍＬ）の混合液を、６０℃に加熱し、２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を室温に冷まし、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、所望の生成物（８０．４ｇ、９８％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４００．０，４０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
工程Ｆ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２９】
0005465720.tif 000131
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７８．４ｇ、０．１９６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解した。−６７℃で、三臭化ホウ素（３７ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を、１５分かけて添加した。反応液を、−１０℃まで３０分で加温した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を室温で１時間撹拌した。０〜５℃で、反応液を、重炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）で、３０分かけて徐々に反応停止処理した。反応温度は２５℃に上昇した。反応液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ、第１の抽出有機層は、底面にあり、第２の抽出有機層は最上部にある）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（７５ｇ、９９％）を茶色の粗固体として得た。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．０，３８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｇ：メタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル
【化１３０】
0005465720.tif 000132
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７２．２ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を、酢酸エチル（６００ｍＬ）と混合した。塩化メタンスルホニル（１９．２ｍＬ、０．２４８ｍｏｌ）に続いて、トリエチルアミン（３４．９ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で５分間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したとき（Ｍ＋Ｈ＝４４２）、５００ｍＬの水を反応液に添加した。反応液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル溶液を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、８５．１ｇの茶色の粗固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは構造を実証した。粗収率は９７％であった。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ６ＳＮａのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．９，４８７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｈ：３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１３１】
0005465720.tif 000133
メタンスルホン酸２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル（５０．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１０．５ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で５〜６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（Ｍ＋Ｎａ＝４３５）。反応液を水（２５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水で洗浄し（２５０ｍＬ、層の分離は遅く、１００ｍＬのブラインを添加して、分離を向上させた）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４９．７ｇの茶色の粗固体を得た。粗収率は、１１２％であった。Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦＮ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．０，４３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｉ：３−（４−（２−アミノエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩
【化１３２】
0005465720.tif 000134
３−（４−（２−アジドエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）と混合した。ヨウ化ナトリウム（１７５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１４８ｍＬ、１．１７ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、反応液に３０分かけて添加した。反応温度は４２℃に上昇した。反応液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（Ｍ＋Ｈ＝３８６）。反応液を、水（９００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１９０．０ｇ、１．２０ｍｏｌ）で反応停止処理した。大量の固体が沈澱した。生成物をろ過によって収集し（ろ過速度は遅かった）、水（２００ｍＬ）ですすぎ、真空で一晩乾燥させた。ろ過ケーキを、酢酸エチル（５００ｍＬ）中で３０分間スラリー化した。生成物をろ過し（ろ過速度は遅い）、真空下で週末にかけて乾燥させて、９５ｇのオフホワイトの固体を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．９，３８６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
実施例２３
４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドの代替製造法
【化１３３】
0005465720.tif 000135
工程Ａ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１３４】
0005465720.tif 000136
ジクロロメタン（１２Ｌ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン溶液に（実施例１、工程Ａ〜Ｇに従って製造することができる、１２３２ｇ、３．０８ｍｏｌ）、２２Ｌフラスコにおいて０℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（３５４ｍＬ、３．６７ｍＬ）を、温度が１０℃を超えない速度で滴下添加した。氷上で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２Ｌ）を、温度が２０℃を超えない速度で慎重に添加した（添加時間１０分）。得られた混合液を、５０Ｌの分離漏斗に移し、水（１０Ｌ）で希釈して、水性層のｐＨを、固形の重炭酸ナトリウムを使用して、１から８に調整した。層を分離し、有機層を水（１０Ｌ）で洗浄して、溶媒を真空で除去して、黄褐色の固体を得た（複数実行で処理された２４ｍｏｌ、９．５４ｋｇ、定量的収率）。その物質を、４容量の７：１ヘプタン：酢酸エチル（４ｘ２２Ｌフラスコ）中でスラリー化し、ろ過および乾燥して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た（８６７９ｇ、９４％）。生成物は、ヒドロキシ種および対応するブロモ種の混合であった。
【０２７２】
工程Ｂ：メタンスルホン酸２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル
【化１３５】
0005465720.tif 000137
酢酸エチル（１２Ｌ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．５ｋｇ、３．９ｍｏｌ、対応する臭化化合物の一部も含有する）溶液に、塩化メタンスルホニル（１８５ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を、１時間かけて室温で滴下添加した。トリエチルアミン（３２５ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を、４５分かけて滴下添加し、この間に反応温度は３５℃に上昇した。２時間後、反応混合液を、水（５Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、同一サイズのさらなる３反応液と組み合わせ、溶媒を真空で除去して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（７６００ｇ、定量的収率、対応する臭化化合物の一部も含有する、注意：刺激性ダスト！）。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ６ＳＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．９，４８７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
工程Ｃ：３−（４−（２−アジドエチルアミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１３６】
0005465720.tif 000138
ジメチルホルミアミド（４Ｌ）中のメタンスルホン酸２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル（２．１３ｋｇ、４．６ｍｏｌ、対応する臭化化合物の一部も含有する）溶液に、２２Ｌフラスコ中で撹拌しながら、アジ化ナトリウム（３８０ｇ、５．８４ｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で６時間加熱し、氷／水（８Ｌ）中に注いで、１：１酢酸エチル：ヘプタン（２０Ｌ）で抽出した。有機層を水（５Ｌ）およびブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（１４６４ｇ、７７％）。Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦＮ８Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．０，４３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７４】
工程Ｄ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
【化１３７】
0005465720.tif 000139
【０２７５】
工程Ｄ、パート１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバメート
【化１３８】
0005465720.tif 000140
ヨウ化ナトリウム（１０８０ｇ、７．２ｍｏｌ）を、メタノール（６Ｌ）中の３−｛４−［（２−アジドエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｇ、１．２２ｍｏｌ）に添加した。混合液を３０分間撹拌し、その間に軽度の発熱が認められた。クロロトリメチルシラン（９３０ｍＬ、７．３３ｍｏｌ）を、メタノール溶液（１Ｌ）として、温度が３５℃を超えない速度で滴下添加し、反応液を３．５時間、大気温度で撹拌した。反応液を、水（約１．５Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物の３３重量％溶液で中和し、水（４Ｌ）で希釈し、固形の単酸カリウムで慎重にｐＨを９に調整した（２５０ｇを少量ずつ添加し、発泡を観察）。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。追加の炭酸カリウム（２００ｇ）を、５０ｇ分量ずつ、４時間をかけて添加し、ｐＨが依然として９以上であることを確実にした。室温で一晩撹拌した後、固体をろ過し、水（２Ｌ）に次いで、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で練和した。合計１１回実行した（５．５ｋｇ、１３．３８ｍｏｌ）。合わせた固体を１：１  ＴＨＦ：ジクロロメタン（２４Ｌ、２０Ｌロータリーエバポレータフラスコ中で４回実行、５０℃、１時間）で練和し、ろ過して、ジクロロメタン（各実行３Ｌ）で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。粗物質を５５℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ／ｇ）に溶解し、脱色炭（２重量％）およびシリカゲル（２重量％）で処理し、熱いセライトを通してろ過して、生成物をオフホワイトの固体（５１２２ｇ）として得た。合わせたＭＴＢＥ、ＴＨＦ、およびジクロロメタンろ液を真空で濃縮し、クロマトグラフにかけて（２ｋｇシリカゲル、０〜１００％酢酸エチル勾配を有するヘプタン、３０Ｌ）、さらなる生成物を得た（２６２ｇ）。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバメートの合わせた固体を、対流オーブンにおいて一定重量に乾燥させた（５３８５ｇ、８３％）。
【０２７６】
工程Ｄ、パート２：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
方法Ａ：
２２Ｌフラスコに、塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｎ溶液、４Ｌ、１６ｍｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート（２３１５ｇ、４．７７ｍｏｌ）を、固体として、少量ずつ１０分かけて添加した。スラリーを室温で撹拌すると、次第に撹拌できない厚いペーストになった。一晩室温で放置した後、ペーストを酢酸エチル（１０Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、酢酸エチル（５Ｌ）中で再度スラリー化し、ろ過し、一定重量に乾燥させて、所望の生成物を白い固体として得た（他の実行と組み合わせ、５ｋｇの出発物質を充填、４１１３ｇ、９５％）。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．９，３８６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
方法Ｂ：
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート（５０００ｇ）を、１，４−ジオキサン（１０Ｌ）中のイソプロパノール（２０Ｌ）および４Ｎ  ＨＣｌの混合液に室温で添加した。バッチを４０〜４５℃に加熱し、１時間保持した。酢酸エチルを、４０〜４５℃でバッチに添加し、２．５時間保持した。ＨＰＬＣによって示された、反応の完了時に、ヘプタン（１０Ｌ）をバッチに添加した。バッチを２５℃に冷却した。生成物をろ液によって単離し、湿ったケーキを酢酸エチルで洗浄した（３ｘ５．０Ｌ）。生成物を真空オーブンにおいて、２０℃で乾燥させて、４３４４ｇ（収率９３．４％）の表題の化合物を得た。このロットのＬＣ−ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、およびＨＰＬＣデータは、方法Ａによって調整される生成物のそれらと同一であった。
【０２７８】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
【化１３９】
0005465720.tif 000141
５Ｌ丸底フラスコに、クロロスルホニルイソシアネート［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃１４２６６２］（１４９ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５Ｌ）を入れ、氷浴を使用して２℃に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（１６２ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えない速度で滴下添加した。得られた溶液を室温で３０〜６０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメートを得た。
【０２７９】
２２Ｌフラスコに、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（６６１ｇ、１．５７ｍｏｌ）および８．５Ｌジクロロメタンを入れた。氷／塩浴により−１５℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル［クロロスルホニル］カルバメートの溶液（上述のとおり調整した）を、温度が−１０℃を超えない速度で添加した（添加時間７分）。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１０８５ｍＬ、７．７８ｍｏｌ）を、温度が−５℃を超えない速度で添加した（添加時間１０分）。冷浴を除去し、反応液を１０℃に加温し、２分量に分割して、１０％濃縮ＨＣｌで中和した（各分量４．５Ｌ）。各分量を５０Ｌ分離漏斗に移し、酢酸エチルで希釈して、白い固体を完全に溶解した（約２５Ｌ）。層を分離し、有機層を水（５Ｌ）、ブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、オフホワイトの固体を得た。固体をＭＴＢＥ（２ｘ１．５Ｌ）で練和し、一定重量に乾燥させて、白い固体を得た。合計４１１３ｇの出発物質をこの方法で処理した（５４０９ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
工程Ｆ：Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド
【化１４０】
0005465720.tif 000142
方法Ａ：トリフルオロ酢酸を使用する
９８：２トリフルオロ酢酸：水（８．９Ｌ）を含有する２２Ｌフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１９３１ｇ、３．４２ｍｏｌ）を、少量ずつ１０分かけて添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（２Ｌ）で追跡した。得られ固体を、新鮮な９８：２トリフルオロ酢酸：水（８．９Ｌ）で２度目に処理し、１時間４０〜５０℃で加熱し、溶媒を真空で除去して、ジクロロメタン（３ｘ２Ｌ）で追跡した。得られた白い固体を真空乾燥オーブンにおいて、５０℃で一晩乾燥させた。合計５４０９ｇをこの方法で処理した（４９９０ｇ、定量的収率）。Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮ７Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６３．９，４６５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ）。
【０２８１】
方法Ｂ：塩酸を使用する
イソプロパノール（９Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（４５００ｇ）溶液に、ジオキサン（８．０Ｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合液を、４０〜４５℃に加熱し、この温度で約５時間保持した。反応の完了時に（ＨＰＬＣ分析によって示されるように）、ヘプタン（７２Ｌ）を反応混合液に添加した。得られた混合液を６８℃に加熱し、この温度で１時間保持した。バッチを約２３℃に冷却した。固体生成物をろ過によって収集した。湿ったケーキをヘプタン（１６Ｌ）およびイソプロパノール（１．２Ｌ）の混合液で洗浄し、フィルタ漏斗上の吸引下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル（１０．８Ｌ）に約４３℃で溶解した。ヘプタン（３２．４Ｌ）を酢酸エチル溶液に、１５分かけて添加した。バッチを７０℃に加熱し、この温度で１時間保持した。バッチを２１℃に冷却し、固形生成物をろ過によって収集した。湿ったケーキをヘプタン（１４．４Ｌ）で洗浄し、ろ過漏斗上の吸引下で乾燥させた。生成物の収量は３０３４ｇであった。このロットのＬＣ−ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ならびにＨＰＬＣデータは、方法Ａによって調整される生成物のそれらと同一である。
【０２８２】
工程Ｇ：（Ｚ）−４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
方法Ａ：
残量のトリフルオロ酢酸を含有するＮ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（２．４ｍｏｌ）の粗混合液に、２２Ｌフラスコ中で撹拌しながら、ＴＨＦ（５Ｌ）を添加した。得られた溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（４Ｌ）を、温度が１０℃を超えない速度で添加した。周囲温度で３時間撹拌した後（ＬＣＭＳは、出発物質が残存していないことを示した）、濃縮ＨＣｌ（約５００ｍＬ）により、ｐＨを３〜４に調整した。ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合液を酢酸エチル（１５Ｌ）で抽出した。有機層を水（５Ｌ）、ブライン（５Ｌ）で洗浄し、溶媒を真空で除去して、固体を得た。固体をＭＴＢＥ（２ｘ２Ｌ）で練和し、同一サイズの３つの他の反応液と組み合わせて、対流オーブンにおいて一晩乾燥させて、白い固体を得た（３５３５ｇ）。固体を再結晶し（３ｘ２２Ｌフラスコ、２：１脱イオン化超ろ過水：エタノール、各フラスコ１４．１Ｌ）、５０℃の対流オーブンにおいて一定重量に乾燥させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３２９０ｇ、７８％）。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦＮ７Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．９，４３９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ）。Ｘ線結晶学的分析は、表題の化合物が、オキシム官能基の炭素−窒素二重結合（Ｃ＝Ｎ）に関して、Ｚ構成（Ｚ異性体）を適用すると判定した。
【０２８３】
方法Ｂ：
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（１５００ｇ）を、ＴＨＦ（６．０Ｌ）に添加し、バッチを２℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．００６Ｌ）を、２℃でバッチに添加した後、水酸化ナトリウム水溶液（４．８Ｌの水中３８４ｇの固体ＮａＯＨ）を０〜２℃で添加した。バッチを約１６℃まで加温し、５時間保持した。ＨＰＬＣによって示された、反応の完了時に、濃縮した塩酸（０．７Ｌ）を添加して、バッチのｐＨを３〜４に調整した。約４Ｌの溶媒を、還元圧下、蒸留によってバッチから除去した。バッチを酢酸エチル（１８．０Ｌ）に添加し、二相性混合液を１５分間撹拌した。有機層を、水（６．０Ｌ）およびブライン（６．０Ｌ）で順次洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。得られる固体に、ＭＴＢＥ（３．０Ｌ）を添加し、スラリーを１５分間撹拌した。固形生成物をろ過により単離した。フィルタケーキを、ＭＴＢＥ（１．２Ｌ）およびヘプタン（１．２Ｌ）で順次洗浄した。固体を、フィルタ漏斗上、吸引下で乾燥させ、１４１６ｇ（８７．９％）の生成物を得た。生成物（２４４０ｇ、２つのバッチにおいて得られる）を、ＭＴＢＥ（９．６Ｌ）中、１７℃で２時間、再度スラリー化することによって、さらに精製した。バッチを６℃に３０分間冷却した。固形生成物を、ろ過によって収集し、湿ったケーキをＭＴＢＥ（３．６Ｌ）およびヘプタン（１．２Ｌ）で順次洗浄した。生成物を真空オーブンにおいて、２０℃で乾燥させて、１９６２ｇの表題の化合物を収率８１．７％で得た。このロットのＬＣ−ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ならびにＨＰＬＣデータは、方法Ａによって調整される生成物のそれらと同一であった。
【０２８４】
実施例２４
化合物データ
実施例１〜１９の化合物に関する選択的な物理データおよび生物活性データは、以下の表２において要約される。ＩＣ５０データは、実施例Ａにおいて提供されるアッセイに由来する。
【０２８５】
【表２】
0005465720.tif 000143
【０２８６】
実施例２５
化合物データ
実施例２０および２１の化合物に関するＩＤＯ  ＩＣ５０データ（実施例Ａを参照）は、以下の表３において提供される。
【表３】
0005465720.tif 000144
【０２８７】
実施例２６
ＮＭＲデータ
実施例１〜２１の化合物に関する１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００分光器、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光器、またはＶａｒｉａｎ（あるいはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光器）は、以下の表４において提供される。
【０２８８】
【表４】
0005465720.tif 000145
【表５】
0005465720.tif 000146
【表６】
0005465720.tif 000147
【０２８９】
実施例Ａ：ヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素分析
Ｎ−末端Ｈｉｓタグを有するヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を、大腸菌において発現させ、均質に精製した。ＩＤＯは、トリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的開裂を触媒して、Ｎ’−ホルミルキヌレニンを生じさせる。分析を室温で、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）中の２０ｍＭアスコルビン酸、５μＭメチレンブルー、および０．２ｍｇ／ｍＬカタラーゼの存在下、９５ｎＭ  ＩＤＯおよび２ｍＭ  Ｄ−Ｔｒｐを使用して、文献に説明されているように行った。Ｎ’−ホルミルキヌレニンの形成に起因する、３２１ｎｍにおける吸収の増加を継続的に追跡することによって、初期反応速度を記録した。（Ｓｏｎｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５，１３３９−１３４５を参照）。
【０２９０】
実施例Ｂ：ＨｅＬａ細胞ベースのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）／キヌレニン分析における阻害剤活性の判定
ＨｅＬａ細胞（＃ＣＣＬ−２）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手）を含有するように調整されたＥａｒｌｅのＢＳＳを含む最小必須培地（イーグル）中で、通常どおり維持した。細胞は、５％  ＣＯ２を供給される加湿した培養器において、３７℃で保持した。分析は、以下のように行った。ＨｅＬａ細胞を９６ウェル培養プレートに、ウェル当たり５ｘ１０３の密度で播種し、一晩成長させた。翌日、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬ最終濃度）および化合物の連続希釈（合計２００μＬ培養培地）を細胞に添加した。培養の４８時間後、ウェル当たり１４０μＬの上清を新しい９６ウェルプレートに移した。１０μＬの６．１Ｎ  トリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９，Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに混合し、５０℃で３０分間培養して、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼによって生成される、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。次いで、反応混合液を１０分間、２５００ｒｐｍで遠心分離し、沈渣を除去した。ウェル当たり１００μＬの上清を別の９６ウェルプレートに移し、酢酸中の１００μｌの２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。キヌレニンに由来する黄色は、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ２５０マイクロプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４８０ｎｍにおいて測定した。Ｌ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５，Ｓｉｇｍａ）を標準として使用した。標準（２４０、１２０、６０、３０、１５、７．５、３．７５、１．８７μＭ）は、１００μＬ培養培地において製造し、等量の２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個々の濃度における阻害率を決定し、２回の試行の平均値を得た。データは、非線形回帰を使用することによって分析し、ＩＣ５０値を生成した（Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ）。Ｔａｋｉｋａｗａ  Ｏ，ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３（４）：２０４１−８を参照されたい。
【０２９１】
実施例Ｃ：ＩＤＯ発現樹状細胞によって抑制されるＴ細胞増殖に対するＩＤＯ阻害剤の影響の判定
単球は、白血球泳動法によって、ヒト末梢単核細胞から収集した。次いで、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手）を補充したＲＰＭＩ１６４０を使用して、単球を１ｘ１０６細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播種した。一晩３７℃で培養した後、付着細胞をプレート上に保持した。次いで、付着単球を５〜７日間、１００ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ（＃３００−０３、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）および２５０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−４（＃２００−０４、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で刺激し、続いて、５μｇ／ｍＬ  ネズミチフス菌からのＬＰＳ（＃４３７６５０、Ｓｉｇｍａ）および５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮ−γ（＃２８５−ＩＦ，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でさらに２日間活性することによって、樹状細胞の成熟を誘導した。
樹状細胞の活性後、培地を、１００−２００Ｕ／ｍＬ  ＩＬ−２（＃ＣＹＴ−２０９、ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ  ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ）および１００ｎｇ／ｍＬ抗ＣＤ３抗体（＃５５５３３６、ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、Ｔ細胞（２−３ｘ１０５細胞／ウェル）、およびＩＤＯ化合物の連続希釈を補充した完全なＲＰＭＩ１６４０と置換した。さらに２日間培養した後、比色細胞増殖ＥＬＩＳＡキット（＃１６４７２２９、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を製造者の指示に従って使用し、ＢｒｄＵ組み込み分析によって、Ｔ細胞の増殖を測定した。１０μＭ  ＢｒｄＵ標識溶液の存在下、１６〜１８時間、継続的に細胞を培養した。次いで、標識培地を除去し、ウェル当たり２００μＬ  ＦｉｘＤｅｎａｔを細胞に添加し、３０分間室温で培養した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去し、１００μＬ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体複合体希釈標準溶液を添加した。反応は、９０分間室温で実行した。次いで、抗体複合体を除去し、細胞を２００μＬ／ウェル洗浄液で３回すすいだ。最後に、１００μＬ／ウェルの基質溶液を添加し、マイクロプレートリーダ（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  ＰＬＵＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、発色現象中に結果を得た。様々な時点における複数の読取値を得て、データが線形範囲内にあることを確実にした。データは、通常の方法で、反復実験から得られ、適切な対照が含まれた。Ｔｅｒｎｅｓｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９６（４）：４４７−５７、およびＨｗｕ，Ｐ，ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６４（７）：３５９６−９を参照されたい。
【０２９２】
実施例Ｄ：抗腫瘍活性に関するＩＤＯ阻害剤の生体内試験
生体内抗腫瘍有効性は、修正した腫瘍同種移植／異種移植プロトコルを使用して試験することができる。例えば、文献において、ＩＤＯ阻害は、免疫コンピテントマウスにおいて、細胞毒性化学療法と相乗作用を示し得ることが説明されている（Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２００５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：３１２−３１９）。この相乗作用は、免疫コンピテント同系マウスにおいて成長したマウス腫瘍異種移植モデル（例えば、Ｂ１６および関連変数、ＣＴ−２６、ＬＬＣ）における治験ＩＤＯ阻害剤の相乗効果を、抗−ＣＤ４中和抗体によって処置された同系マウス、または免疫障害マウスにおいて成長した同一の腫瘍（例えば、ｎｕ／ｎｕ）において認められる相乗効果と比較することによって、Ｔ細胞に依存することが示された。
【０２９３】
免疫コンピテントマウスと免疫障害マウスにおける異なった抗腫瘍効果という概念は、単剤としての治験用ＩＤＯ阻害剤の試験も可能にし得る。例えば、ＬＬＣ腫瘍は、それらの同系宿主細胞株Ｃ５７Ｂｌ／６において十分に成長する。しかしながら、これらのマウスをＩＤＯ阻害剤１−ＭＴ（対プラシーボ）で処置すると、腫瘍の形成が著しく遅延され、ＩＤＯ阻害が成長阻害性を有したことを示唆している（Ｆｒｉｂｅｒｇ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１：１５１−１５５）。この論理に従って、Ｃ５７Ｂｌ／６免疫コンピテントマウスにおいて成長したＬＬＣ異種移植腫瘍モデルにおけるＩＤＯ阻害の有効性を試験し、ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウス（またはＴ細胞活性を中和する抗体で処置されるＣ５７Ｂｌ／６マウス）におけるＬＬＣ腫瘍成長に対するＩＤＯ阻害剤の効果と比較することができる。ＩＤＯの腫瘍性免疫抑制活性を軽減する効果は、異なる腫瘍モデルの免疫原性能力に応じて異なる可能性が高いため、遺伝子組み換えを腫瘍細胞に行い、それらの免疫原性能力を高めることができる。例えば、Ｂ１６．Ｆ１０細胞におけるＧＭ−ＣＳＦの発現は、それらの免疫原性能力を高める（Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９０：３５３９−３５４３）。したがって、一部の腫瘍モデル（例えば、Ｂ１６．Ｆ１０）において、ＧＭ−ＣＳＦ等の免疫刺激性タンパク質を発現する［ポリ］クローンを生成し、免疫コンピテントおよび免疫障害マウスの両方におけるこれらの腫瘍細胞から確立された腫瘍に対する、ＩＤＯ阻害剤の成長阻害効果を試験することができる。
【０２９４】
生体内のＩＤＯ阻害剤の有効性を評価するための第３の方法は、「事前に免疫付与した」マウス腫瘍同種移植／異種移植モデルを用いる。これらのモデルにおいて、免疫コンピテントマウスは、１つまたは複数の特異的な腫瘍抗原に対して感化され、治療用の抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これは、後続の異種移植実験において、マウスがマウス腫瘍細胞系（免疫付与に使用されるものと同様の腫瘍抗原を有する）で惹起され際に免疫系によって媒介される抗腫瘍応答に対してマウスを抗原刺激する。ＩＤＯの発現は、抗腫瘍反応を鈍らせ、異種移植片をより急速に成長させることができることが示されている。重要なことに、このモデルにおける腫瘍の成長は、ＩＤＯ阻害剤１−ＭＴによって阻害される（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２６９−１２７４）。ＩＤＯ活性が、Ｐ８１５腫瘍成長に対して寛容であり、ＩＤＯの特異的阻害は、したがって成長阻害性であるため、このモデルは、特に魅力的である。
【０２９５】
最後に、治療的免疫付与を使用して、生体内のＩＤＯ阻害剤の影響を評価してもよい。例えば、Ｂｌｋ／６マウスを、腫瘍細胞の静脈注射、およびに続く、腫瘍細胞によって発現された、十分に特徴付けられた免疫原性ペプチド（例えば、ＴＲＰ−２）で処置することによってチャレンジできることが、Ｂ１６−ＢＬ６細胞を用いて示されている（Ｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７５：１４５６−６３）。重要なことに、免疫系修飾因子、例えば、抗ＣＴＬ−４抗体、は、そのような治療的免疫付与に対する反応を向上させることができる。ＩＤＯ阻害剤の影響は、同様の方法、つまり、ＩＤＯ阻害剤と共に、あるいはＩＤＯ阻害剤無しでの腫瘍ペプチド免疫付与で評価され得る。有効性は、動物の生存（死亡までの時間）あるいは所定の時点における肺および／または他の臓器への腫瘍転移の測定によって評価される。
【０２９６】
上述のモデルのうちのいずれか／すべてにおいて、直接および／または間接的に、腫瘍反応性免疫細胞の数および／または活性を測定することも可能であり得る。腫瘍反応性免疫細胞の数および／または活性を測定する方法は十分に確立されており、当該技術分野において訓練を受けた者に知られている技術を使用して行うことができる（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，２００６，Ｄｉｓｉｓ，Ｍ．Ｌ．およびそこでの参考文献）。概念的には、ＩＤＯの免疫抑制効果の減少は、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性の増加をもたらし得る。さらに、ＩＤＯ阻害は、他の治療薬、例えば、化学療法薬および／または免疫調節剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）と組み合わせると、さらに腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を増加し得る。
【０２９７】
すべての同種移植／異種移植実験は、標準的な腫瘍技術を使用して行うことができる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｒｏｖａｌ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．  ａｎｄ  Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ａ．，Ｇｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．：Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００４において、Ｃｏｒｂｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，によって考察される）。腫瘍細胞系への遺伝子（例えば、ＩＤＯ、ＧＭ−ＣＳＦ）のクローニングおよび導入は、当該技術分野において訓練を受けた者に知られている技術を使用して行うことができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，２００１において考察される）。
【０２９８】
実施例Ｅ：ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）脳炎モデルにおけるＩＤＯ阻害剤の生体内試験
１．細胞単離およびウイルス感染
単球およびＰＢＬは、ＨＩＶ−１，２およびＢ型肝炎血清反応陰性ドナーからの白血球除去療法パックの向流遠心分離洗浄によって得ることができる。単球は、１０％熱不活性化プールヒト血清、１％グルタミン、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０μｇ／ｍＬシプロフロキサシン（Ｓｉｇｍａ）、および１０００Ｕ／ｍＬの高精製組み換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）におけるテフロンフラスコを使用して、懸濁液培養中で培養する。培養７日後に、０．０１の感染多重度で、ＭＤＭをＨＩＶ−１ＡＤＡに感染させる。
【０２９９】
２．Ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウス
４週齢の雄ＮＯＤ／Ｃ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスを購入することができる（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）。動物を、滅菌したマイクロアイソレータケージにおいて、病原体のない状態で維持する。ＰＢＬ移植の３日前に、すべての動物にラット抗ＣＤ１２２（０．２５ｍｇ／マウス）を腹腔内注射し、ＰＢＬ注射（２０ｘ１０６細胞／マウス）の１日前および３日後に、ウサギアシアロ−ＧＭ１抗体（０．２ｍｇ／マウス）（Ｗａｋｏ）を２回注射する。ＨＩＶ−１ＡＤＡ感染ＭＤＭ（１０μＬ中３ｘ１０５細胞）は、ＰＢＬ再構成に続いて８日間、頭蓋内（ｉ．ｃ．）注射し、ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウスを生成する。ＨＩＶ−１感染したＭＤＭの頭蓋内注射後すぐに、ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウスに、対照（媒体）または化合物ペレット（１４または２８日徐放、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を皮下（ｓ．ｃ．）移植する。初期実験は、ＩＤＯ化合物によって処置されたｈｕＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥ動物におけるウイルス特異的ＣＴＬの導入を確認するように設計される。これは、脳組織からのテトラマー染色およびＭＤＭ排除に関する神経病理学的分析によって確認される。次いで、実験は、ヒトリンパ球の再構成、液性免疫応答、および神経病理学改変を分析するように設計される。これらの実験において、ヒトＭＤＭの頭蓋内注射後、７日目に動物を出血させ、１４日目および２１日目に犠牲死させる。ＥＤＴＡ含有管に収集した血液を、フローサイトメトリーに使用し、血漿を、ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標））を用いるＨＩＶ−１  ｐ２４の検出に使用する。ＨＩＶ−１−特異的抗体を、製造者の指示に従い、ウェスタンブロット試験によって検出する（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＨＩＶ−１  ウェスタンブロットキット、Ｃａｌｙｐｔｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）。同様の量のウイルス特異的抗体を、対照および化合物で処置した動物において検出する。３つの異なるヒト白血球ドナーを使用して、合計３回の独立実験を行うことができる。
【０３００】
３．ｈｕＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウスにおける末梢血液および膵臓のＦＡＣＳｃａｎ
２色ＦＡＣＳ分析を、ヒトＭＤＭの頭蓋内注射後、２週および３週目の末梢血液に関して行うことができる。細胞を、ヒトＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ５６、ＣＤ３、ＩＦＮ−γ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に対する、フルオロクローム共役モノクローナルＡｂｓ（ｍＡｂｓ）を用いて、３０分間４℃で培養する。細胞免疫応答を評価するために、ＩＦＮ−γ細胞内染色を、抗ヒトＣＤ８およびＦＩＴＣ複合抗マウスＣＤ４５と併せて行い、マウス細胞を除外する。Ａｇ特異的ＣＴＬを決定するために、ＨＩＶ−１ｇａｇ（ｐ１７（ａａ７７−８５）ＳＬＹＮＴＶＡＴＬ、ＳＬ−９）およびＨＩＶ−１ｐｏｌ［（ａａ４７６−４８５）ＩＬＫＥＰＶＨＧＶ、ＩＬ−９］に関するアロフィコシアニン共役テトラマー染色を、フィトヘムアグルチニン／インターロイキン−２（ＰＨＡ／ＩＬ−２）−刺激脾臓細胞上で行う。細胞は、ＮＩＨ／国立アレルギー感染病研究所、国立テトラマー核施設の推奨に従って染色する。データは、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）を用いて、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して分析した（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）。
【０３０１】
４．組織病理学および画像解析
脳組織は、ＭＤＭの頭蓋内注射後、１４日および２１日目に収集し、４％リン酸緩衝パラホルムアルデヒド中に固定し、パラフィンに埋め込むか、または−８０℃で冷凍して後日使用する。埋め込まれたブロックからの冠状断面は、注入部位を識別するために切断する。各マウスに対して、３０〜１００（５μｍ厚）の連続切片を、ヒトＭＤＭ注入部位から切除し、（１０切片離間した）３〜７スライドを分析する。脳切片を、キシレンで脱パラフィン化し、勾配アルコールで水和させる。免疫組織化学染色は、基本的な関節プロトコルに従い、抗原回復のための０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液中で３０分間、９５℃に加熱することによる、抗原抽出を使用する。マウス脳におけるヒト細胞を識別するために、全ヒト白血球を識別する、ｍＡｂに対するビメチン（１：５０、クローン３Ｂ４、Ｄａｋｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。ヒトＭＤＭおよびＣＤ８＋リンパ球は、ＣＤ６８（１：５０希釈、クローンＫＰ１）およびＣＤ８（１：５０希釈、クローン１４４Ｂ）抗体によってそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞は、ｍＡｂに対するＨＩＶ−１ｐ２４（１：１０、クローンＫａｌ−１、すべてＤａｋｏから）で標識される。反応性のマウス小グリア細胞は、Ｉｂａ−１抗体（１：５００、Ｗａｋｏ）によって検出する。ヒトＩＤＯ（ｈｕＩＤＯ）の発現は、札幌にある北海道大学大学院医学研究科、細胞薬理学部、中央研究所から入手されるＡｂｓで可視化する。一次抗体は、適切なビオチニル化二次抗体で検出し、アビジン−ビオチン複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣキット，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および西用ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合デキストランポリマー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ，Ｄａｋｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で可視化する。免疫染色した切片は、Ｍａｙｅｒのヘマトキシリンで対比染色する。一次抗体が削除される切片、または関連のないＩｇＧアイソタイプは、対照として機能するように組み込まれる。２つの独立した観察者が、盲検様式で、各マウスから得た各切片中のＣＤ８＋リンパ球、ＣＤ６８＋ＭＤＭ、およびＨＩＶ−１  ｐ２４＋細胞の数を計数する。光学顕微鏡検査を、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ８００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ）を用いて行う。Ｉｂａ１（免疫染色によって占められる領域のパーセンテージ）に関する半定量的分析は、以前に説明されたように、コンピュータ画像解析（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓ，Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）によって実行する。
【０３０２】
５．統計分析
データは、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ）を使用し、比較のためのＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定およびＡＮＯＶＡを用いて分析することができる。０．０５未満のＰ値が、有意であると見なされた。
【０３０３】
６．参照文献
Ｐｏｌｕｅｋｔｏｖａ  ＬＹ，Ｍｕｎｎ  ＤＨ，Ｐｅｒｓｉｄｓｋｙ  Ｙ，ａｎｄ  Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ  ＨＥ（２００２）．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８（８）：３９４１−９。
【０３０４】
本明細書に説明されるものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。そのような修正も、添付の請求項の範囲内であることが意図される。すべての特許、特許出願、および効果を含む、本出願において引用される各参照文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
0005465720.tif 000174
【図２】
0005465720.tif 000175
【図３】
0005465720.tif 000176