(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶塩酸イバブラジンの調製方法であって、
（ａ）適した溶媒内の有機酸溶液にてイバブラジンを処理し、イバブラジンの酸添加塩を得るステップと、
（ｂ）オプションでイバブラジンの酸添加塩を精製するステップと、
（ｃ）イバブラジンの酸添加塩を塩基で加水分解するステップと、
（ｄ）得られたイバブラジンを有機溶剤内のアルコール性塩化水素により処理するステップと、
（ｅ）非晶塩酸イバブラジンを単離するステップと、
を含んで成ることを特徴とする調製方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）における有機酸は、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルフォン酸及びトルエンスルフォン酸から選択される、請求項１記載の調製方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における溶媒は、低級脂肪族ケトン、エステル及びニトリルから選択される、請求項１又は２記載の調製方法。
【請求項４】
ステップ（ｂ）における溶媒はアセトニトリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
ステップ（ｃ）における塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
ステップ（ｄ）におけるアルコール性塩化水素のアルコールは、Ｃ１−Ｃ４枝鎖又は直鎖脂肪族アルコール類から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
ステップ（ｄ）における溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル及びアセトンから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
非晶塩酸イバブラジンの調製方法であって、
（ａ）適した溶媒内で塩基により塩酸イバブラジンを処理するステップと、
（ｂ）得られたイバブラジンを有機溶媒内でアルコール性塩化水素により処理するステップと、を含んで成ることを特徴とする調製方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン及びアセトンから選択される、請求項８記載の調製方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）における塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択される、請求項８又は９記載の調製方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）におけるアルコール性塩化水素はイソプロパノール塩化水素である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）における溶媒は、ハロゲン化された炭化水素及び脂肪族エステルから選択される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１３】
結晶シュウ酸イバブラジンであって、
（ａ）Ｃｕ放射線を利用するＰＡＮリティカルＸ’パートプロ(ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ)回折計により実施されるＸ線回折により、２．０４、２．１３、４．２６、７．０６、８．０２、８．５３、９．３２、１０．９１、１３．６３、１５．０７、１６．１１、１６．４４、１７．４８、１８．３７、１９．３２、２０．３８、２０．９４、２１．９５、２３．６１、２４．２６、２７．５４及び３３．０７度の２シータの粉末Ｘ線回折ピーク、
を特徴とする結晶シュウ酸イバブラジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有用な抗狭心症薬である塩酸イバブラジンの調整のための新規な方法に関する。さらに本発明は新規な非晶形態の塩酸イバブラジン及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの塩酸イバブラジンは非常に有用な薬理学的及び治療的効能を有しており、狭心症、心筋梗塞及び関連するリズム不調のごとき多くの心血管症において有用であり、（Ｓ）−７，８−ジメトキシ−３−｛３−｛Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）メチル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝プロピル｝−１，３，４，５−テトラヒドロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅとして化学的に知られている。
【０００３】
【化１】
0005632279.tif 000002
式Ｉ
塩酸イバブラジンは米国特許５２９６４８２において最初に開示された。開示された調製方法は式ＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）−メチル］−Ｎ−（メチル）アミンの下記化合物（式ＩＩＩ）による縮合を含んでいる。
【０００４】
【化２】
0005632279.tif 000003
式ＩＩ
上記の縮合は式ＩＩＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−ヨードプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅにより、下記の条件で実施される。
【０００５】
【化３】
0005632279.tif 000004
式ＩＩＩ
上記の縮合ステップはアセトン内にて炭酸カリウムのごとき塩基の存在下で実施される。得られる式ＩＶのベンズアゼピン中間物質はカラムクロマトグラフィにより純化（精製）される。
【０００６】
【化４】
0005632279.tif 000005
式ＩＶ
さらに、純化されたベンズアゼピン中間物質は、水素ガス雰囲気中にて氷酢酸内で水酸化パラジウムにより還元されてイバブラジンが得られ、塩素水素酸水溶液の作用で塩酸塩に変換される。
【０００７】
式ＩＩのメチルアミン誘導体は下記の物質により式Ｖの１−シアノ−４，５−ジメトキシベンゾシクロブタンの還元によって調製される。
【０００８】
【化５】
0005632279.tif 000006
式Ｖ
上記還元はボランテトラヒドロフラン錯体で実施され、エチルクロロギ酸による縮合並びに水素化リチウムアルミニウムによるさらなる還元により式ＩＩのメチルアミン誘導体のラセミ化合物が得られる。このラセミ化合物は（ｄ）−カムフォスルフォン酸により式ＩＩのメチルアミン誘導体の（＋）異性体に溶解する。
【０００９】
式ＩＩＩのベンズアゼピン誘導体は、下記の条件によるヨウ化ナトリウムと式ＶＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−クロロプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅとの反応で調製される。
【００１０】
【化６】
0005632279.tif 000007
式ＶＩ
上記反応はアセトン内で実施され、得られるヨード中間物質はそれを水中に溶解し、ジクロロメタンにより抽出することで純化（精製）される。
【００１１】
上記の方法は多くの欠点を抱えていることが確認されている。例えば、室温で不安定であるボランテトラヒドロフラン錯体の利用や、クロマトグラフィー技術による中間物質やイバブラジンの純化が問題を抱えている。精製又は純化のためのクロマトグラフィー技術は面倒であり、時間がかかり、産業規模で利用するのは困難である。
【００１２】
塩酸イバブラジンの調製における塩酸水溶液の利用も好適ではない。なぜなら、蒸留による塩酸の除去は分解減少を励起し、不純物を発生させ、追加の純化が必要となるからである。また、式ＩＶのベンズアゼピン中間物質の調製における非常に可燃性で大量である有機溶媒の使用は大規模生産には不向きである。
【００１３】
前述の欠点は、商業的に利用が可能であり、産業規模での再現が可能であり、監督官庁の規準に則した高純度である塩酸イバブラジンを調製する新規な方法を必要とすることである。
【００１４】
米国特許７１７６１９７は塩酸イバブラジンのα結晶形態を報告する。β結晶形態、γ結晶形態、δ結晶形態、β−ｄ結晶形態、γ−ｄ結晶形態及びδ−ｄ結晶形態のごとき他の結晶形態もレス・ラボラトリーズ(Les Laboratories)によって報告されている。従来技術には非晶形態の塩酸イバブラジンの存在に関するデータは一切存在しない。
【００１５】
通常、その非常に整然とした格子構造によって結晶状固体の溶解には大量のエネルギーを必要とする。例えば、結晶状態を脱却させるために薬剤分子に要するエネルギーはアモルファス形態すなわち非晶形態を脱却するためのエネルギーよりも多い。薬剤によっては非晶形態は結晶形態とは異なる溶解特性を示し、場合によっては結晶形態とは異なる生物利用特性を示すことが知られている（エコノ・Ｔ、“化学及び薬剤学会報”１９９０年３８：２００３〜２００７）。一部の治療指標に対してはある生物利用特性は別の生物利用特性よりも有効性が高い。セフロキシムアキシエチルの非晶形態は、結晶形態のものよりも大幅に高い生物利用性を示す非結晶状態の薬剤の１例である。これはセフロキシムアキシエチルの薬剤投与形態の開発に利用される最終的な薬剤物質としての非晶形態の選択に導く。さらに、結晶アトルバスタチンカルシウムの水溶性はその非晶形態の場合よりも低い。そのために生体内生物利用度に相違が発生する。従って、監督官庁の基準を満たす高純度である非晶形態の薬剤と、その調製のための高度に再生可能な方法が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って上述に鑑み、不純物の形成が少なく、クロマトグラフィーによる精製（純化）が不要であり、商業規模にて利用するのに便利である高純度のイバブラジン又は薬学的に利用できるその塩を調製する、効率的で経済的であり、有害性が低く、しかも環境に優しい調製方法の提供が望まれている。さらに、非晶形態の塩酸イバブラジンが本願の発明により提供されている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の１特徴によれば、以下のステップ（ａ）から（ｃ）を含んで成る非常に高純度である式Ｉの塩酸イバブラジンの調製方法が提供される：
（ａ）式ＩＩのメチルアミン誘導体を、
【００１８】
【化７】
0005632279.tif 000008
式ＩＩ
式ＩＩＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−ヨードプロピル］−１，３−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅで、
【００１９】
【化８】
0005632279.tif 000009
式ＩＩＩ
塩基の存在下で適した極性溶媒中にて縮合し、式ＩＶのベンズアゼピン中間物質を調製するステップと；
【００２０】
【化９】
0005632279.tif 000010
式ＩＶ
（ｂ）水素ガス雰囲気中にて氷酢酸内で炭素上のパラジウムにより式ＩＶの化合物を還元し、イバブラジンを得るステップと；
（ｃ）適した溶媒中にてアルコール塩化水素でイバブラジンを同所処理し、その塩化水素塩を調製するステップ。
【００２１】
本発明の別特徴によれば新規形態の塩酸イバブラジン、すなわち非晶塩酸イバブラジンが提供される。
【００２２】
本発明のさらに別な特徴によれば、以下のステップ（ａ）から（ｅ）を含んで成る非晶塩酸イバブラジンの調製方法が提供される：
（ａ）水素ガス雰囲気中にて氷酢酸内で炭素上のパラジウムにより式ＩＶのベンズアゼピン中間物質を水素化してイバブラジンを得るステップと；
【００２３】
【化１０】
0005632279.tif 000011
式ＩＶ
（ｂ）適した溶媒中にて有機酸の溶液によりイバブラジンを処理し、イバブラジンの酸添加塩を得るステップと；
（ｃ）イバブラジンの酸添加塩をオプションで純化（精製）するステップと；
（ｄ）適した溶媒内にて塩基水溶液によりイバブラジンの酸添加塩を加水分解するステップと；
（ｅ）有機溶媒中にてアルコール塩化水素で得られたイバブラジンを同所処理するステップ。
【００２４】
本発明の他の特徴においては、その塩酸塩を調製するために適した溶媒内にてアルコール性塩化水素によりイバブラジンを処理するステップを含む高純度の塩酸イバブラジンの調製方法が提供される。
【００２５】
本発明の別な特徴によれば、イバブラジンの酸添加塩を得るため、適した溶媒内にて有機酸溶液によりイバブラジンを処理するステップと、オプションでそのイバブラジン酸添加塩を純化するステップと、適した溶媒にて塩基によりイバブラジン酸添加塩を加水分解するステップと、有機溶媒内にてアルコール性塩化水素で得られたイバブラジンを処理するステップとを含んだ非晶塩酸イバブラジンの調製方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらに別な特徴によれば、以下のステップ（ａ）と（ｂ）とを含んで成る非晶塩酸イバブラジンの調製方法が提供される：
（ａ）適した溶媒内にて塩基で塩酸イバブラジンを処理するステップと；
（ｂ）有機溶媒内にてアルコール性塩化水素で得られたイバブラジンを処理するステップ。
【００２７】
本発明のさらに別な特徴によれば、以下のステップ（ａ）から（ｄ）を含んで成る非晶塩酸イバブラジンの調製方法が提供される：
（ａ）常温にて低級アルカノールとケトンの混合物内に塩酸イバブラジンを溶解させるステップと；
（ｂ）溶媒を４０〜５０℃に加熱するステップと；
（ｃ）溶媒を蒸留するステップと；
（ｄ）非晶塩酸イバブラジンを単離するステップ。
【００２８】
本発明のさらに別な特徴によれば、以下のステップ（ａ）から（ｄ）を含んで成るα結晶形態の塩酸イバブラジンの調製方法が提供される：
（ａ）適した溶媒内にて塩酸イバブラジン溶液を加熱するステップと；
（ｂ）溶媒を蒸留除去するステップと；
（ｃ）反応混合物を濾過して塩酸イバブラジンを得るステップと；
（ｄ）α結晶形態の塩酸イバブラジンを単離するステップ。
【００２９】
本発明で調製されるイバブラジン酸添加塩も本発明を構成する。シュウ酸イバブラジンは結晶固体として単離されるが、これも本発明の別な発明部分を構成する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は非晶塩酸イバブラジンの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２はα結晶形態の塩酸イバブラジンの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３はシュウ酸イバブラジンの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４はシュウ酸イバブラジンのＤＳＣサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は高純度イバブラジン又はその薬学的に利用できる塩、特に塩酸イバブラジンの、効率的であり、産業利用に有利な調製法に関する。
【００３２】
本発明の１特徴は、式ＩＶのベンズアセピン中間物質を塩基の存在下で、極性非プロトン性又は極性プロトン溶媒内にて形成するために式ＩＩＩのベンズアゼピン誘導体により式ＩＩのメチルアミン誘導体を当初に縮合することで高純度の塩酸イバブラジンを調製する改良方法に関する。この塩基はアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩及び水酸化物から選択でき、好適には炭酸カリウムである。極性非プロトンまたは極性プロトン溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、水、イソプロパノール、Ｃ１−Ｃ４直鎖脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、等々、及びそれらの混合物である。さらに好適には、溶媒はジメチルホルムアミド又はジメチルスルフォキシドであり、最好適には溶媒はジメチルスルフォアミドである。縮合反応時にジメチルスルフォアミドを使用することは有利である。なぜなら、アセトン内では１８時間を要する従来方法と較べて、その反応速度は速く、ほんの２、３時間を費やすだけだからである。この反応は３０℃から７５℃で実施され、好適には５０℃から６０℃で実施される。反応の完了は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターされる。反応の完了後に、反応塊は常温にまで冷却され、水で希釈される。生成物は有機溶媒内で水性層から抽出され、多少の不純物が水性層内に残る。溶媒はハロゲン化炭化水素、例えば二塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム及び脂肪族エステル、例えば酢酸エチルから選択でき、好適には塩化メチレンが使用される。その後に、溶媒は完全に蒸留除去され、生成物は酸塩基による洗浄処理によって純化される。特に、残留物は水中にて塩化水素酸により処理され、酢酸エチルのごとき溶媒により洗浄され、その後に水性層は塩基で中和され、所望の化合物が有機溶媒内にて抽出される。有機溶媒はハロゲン化炭化水素及び脂肪族エステルから上記のように選択され、好適には酢酸エチルが利用される。生成物は高純度で得られ、クロマトグラフィーによる精製（純化）は不要である。
【００３３】
縮合ステップ中に未知の不純物が形成されていることも発見された。この不純物は従来の単離方法では簡単に除去できず、縮合生成物の純度が低下する。しかし、本発明のステップ時にはこのような未知不純物は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルムのごときハロゲン化溶媒により所望の生成物を反応混合物から抽出することで簡単に除去できる。これで時間がかかるクロマトグラフィーによる純化の必要性は回避できる。
【００３４】
本発明の別な特徴によれば、式ＩＶのベンズアゼピン中間物質は、塩基の存在下で脱塩水中にて式ＩＩＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−ヨードプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅにより式ＩＩのメチルアミン誘導物を縮合することで好適に調製される。縮合反応は４５℃から６０℃、好適には５０℃から５５℃にて反応完了までに１０時間から２０時間を要する。反応の進行は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターされる。生成物は酢酸エチルのごとき低級脂肪族エステル溶媒内で抽出される。酢酸エチル層はさらに酸性水溶液にて処理され、得られる層は分離される。水性層は塩基溶液で処理され、生成物は酢酸エチルのごとき低級脂肪族エステル溶媒内で抽出される。酢酸エチル層は、真空条件あるいは非真空条件の蒸発処理、蒸留処理等の知られた方法で除去され、式ＩＶのベンズアゼピン中間物質が得られる。縮合ステップで使用される塩基はアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩及び水酸化物から選択され、好適には炭酸カリウムである。
【００３５】
中間物質ＩＩとＩＩＩは多少の改良を施せば従来方法にて調製できる。特に、式ＩＩのメチルアミン誘導体は、式Ｖの１−シアノ−４，５−ジメトキシベンゾシクロブタンの下記化合物による還元処理によって調製される。
【００３６】
【化１１】
0005632279.tif 000012
式Ｖ
上記の調製は、適した溶媒内にて酸処理することで酸添加塩に変換されるテトラヒドロフランン内でボランビランジメチルスルフィド複合体に類似したボラン複合体のごとき還元剤を使用する。特に、塩酸塩はアミノ誘導体をアルコール性塩化水素、エーテル性塩化水素、例えばエタノール塩化水素、酢酸イソプロピル塩化水素、イソプロピルエーテル塩化水素、等々で処理することで調製される。
【００３７】
得られるアミノ中間物質の塩酸塩は、対応するアミドを調整するために適した塩基の存在下でクロロギ酸エチルによりさらに縮合される。得られるアミドは式ＩＩのラセミメチルアモン中間物質を調製するためにテトラヒドロフラン内にて水素化リチウムアルミニウムにより還元される。ラセミ中間物質はさらに（ｄ）−カムフォスルフォン酸のごとき適した溶解剤で溶解され、所望の式ＩＩの（＋）異性体メチルアミンを生成する。これはオプションにて油性形態で利用できる。あるいは単離が可能である。
【００３８】
この方法は大規模生産での利用において非常に有用である。なぜならボランジメチルスルフィド複合体は室温で安定しており、大規模生産時にその保存と取扱いが容易である。
【００３９】
特に、式ＩＩＩのベンズアゼピン化合物は、アセトン内のヨウ化ナトリウムとの式ＶＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−クロロプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅの反応により調製され、アセトンによる残留物のスラリー洗浄による純化が続く。
【００４０】
式ＶとＶＩの中間物質は文献（Ｔ・カメタニ他“テトラヘドロン”１９７３年、２９巻、ページ７３〜７６及びライファ・Ｍ他“医療化学学会誌”１９９０年、３３巻（５）、１４９６〜１５０４）において報告されている方法によって調製される。
【００４１】
式Ｖの中間物質も酢酸アンモニウムの存在下及びピリジン、トルエン、ベンゼンその他、又はそれらの混合物から選択される溶媒中にて６−ブロモバレトタアルデヒドをシアノ酢酸と反応させることで調製できる。単離された中間物質は塩基水溶液の存在下でホウ化水素ナトリウムによりさらに還元される。一般的に、β−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−α−シアノプロピオン酸を得るために塩基は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの混合物から選択される。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド内での脱カルボキシル化と、続く液体アンモニア内でのナトリウムアミド又はカリウムアミドとの反応で得られる酸は式Ｖの１−シアノ−４，５−ジメトキシベンゾシクロブタンに変換される。
【００４２】
さらに、式ＶＩの中間物質も、二塩化メチレンのごとき塩素化溶媒内の塩化チオニルのごときハロゲン化剤による３，４−ジメトキシフェニル酢酸のハロゲン化によって調製できる。得られるクロロ化合物は、対応するアミド誘導体を調製するために適した塩基の存在下にてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールにより縮合される。ベンズアゼピン部分内への得られたアミドの閉環は酸、例えば、塩酸、氷酢酸、又はそれらの混合物の存在下で実行される。式ＶＩの７，８−ジメトキシ−３−［３−クロロプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅを得るため、得られたベンズアゼピン部分は、有機溶媒内でカリウムｔブトキシドのごとき適した塩基の存在下にて１−ブロモ−３−クロロ−プロパンによりさらにアルキル化される。有機溶媒はアセトン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、等々、又はそれらの混合物から選択できる。
【００４３】
本発明の方法で調製される式ＩＶのベンズアゼピン中間物質はハロゲン化され、高純度イバブラジン又は薬学的に利用できるその塩に変換される。
【００４４】
一般的には、縮合生成物、すなわち式ＩＶの（Ｓ）−７，８−ジメトキシ−３−｛３｛Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバットｌ−ｙｌ）メチル］―Ｎ−（メチル）アミノ｝プロピル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅが塩酸イバブラジンに変換される。式ＩＶの化合物は水素ガス圧１〜７ｋｇ/ｃｍ２の圧力下で酢酸内にて炭素触媒上のパラジウムを使用して触媒的に水素化される。この水素化反応は常温で実施され、反応完了には４時間から１０時間を要する。これは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターされる。触媒は濾過除去され、有機溶媒内にて濾過物から生成物は抽出される。あるいは、酢酸が濾過物から蒸留によって除去される。この有機溶媒は二塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素あるいはクロロホルムである。濾過物は希塩酸でさらに処理され、その有機溶媒により抽出される。
【００４５】
その後に、組み合わされた抽出物は蒸留され、得られる残留物は希塩酸で処理される。水性層は酢酸エチル等の有機溶媒で洗浄され、不純物は除去され、水酸化ナトリウム水溶液のごとき塩基で中和される。その後、所望の化合物が有機溶媒内にて抽出される。有機溶媒はハロゲン化炭化水素や脂肪族エステルのごとき前述の溶媒でよく、好適には酢酸エチルが使用される。オプションではイバブラジンは単離される。あるいは有機層自体がアルコール性塩化水素で処理され、高純度の塩酸イバブラジンが調製される。アルコール性塩化水素を添加する前に硫酸ナトリウムのごとき乾燥剤によって有機層を乾燥させることが有利である。
【００４６】
好適には、式Ｉのイバブラジンはアルコール性酸混合物を使用して薬学的に利用できる酸添加塩に変換される。特に、塩酸塩調製はアルコール性塩化水素を使用して実行される。一般的には、アルコール性塩化水素溶液は従来技術の方法に従ってアルコール内の乾燥塩化水素を追放することで調製される。アルコール内の塩化水素の含有量は好適には１０％から２５％である。アルコール−塩化水素溶液で使用されるアルコールはＣ１−Ｃ４枝鎖または直鎖脂肪族アルコールから選択される。さらに好適には溶剤はメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール又はイソプロパノールであり、最好適には溶媒はメタノールとイソプロパノールである。沈降塩酸イバブラジンは高効率で単離され、ＨＰＬＣによる純度は９９．０％以上である。ＸＲＤパターンは物質が本質的に非結晶状であり、実質的に図１で図示するものであることを示す。
【００４７】
非晶塩酸イバブラジンは新規であり、本発明の１特徴を形成する。非晶塩酸イバブラジンは示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムによりさらに特徴付けられる。これは溶解により１９４℃周辺で吸熱ピークを示す。
【００４８】
本発明の別な特徴は、イバブラジン酸添加塩を介してイバブラジンから高純度非晶塩酸イバブラジンを調製する方法に関する。特にイバブラジンは、イバブラジン酸添加塩を調整するため、アセトンのごとき低級脂肪族ケトン、酢酸エチルのごときエステル及びアセトニトリルのごときニトリルから選択される溶媒内の有機酸溶液によって処理される。
【００４９】
有機酸は酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、タルタル酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、等々から選択できる。好適には、酸はシュウ酸、クエン酸、メタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸及びトルエンスルフォン酸から選択され、最好適には酸はシュウ酸である。
【００５０】
特にシュウ酸イバブラジンは、アセトン内でイバブラジンをシュウ酸によって処理することで調製され、反応塊は常温で十分に撹拌され、シュウ酸塩が調製される。シュウ酸塩は濾過により単離され、オプションでアセトニトリルにより再結晶化され、純粋なシュウ酸イバブラジンが単離される。シュウ酸イバブラジンは結晶固体として単離され、少なくとも１つのカール・フィッシャ又はＴＧＡ、Ｘ線回折（ＸＲＤ）あるいは示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。
【００５１】
結晶シュウ酸イバブラジンは、図３で図示されているように約２．０４、２．１３、４．２６、７．０６、８．０２、８．５３、９．３２、１０．９１、１３．６３、１５．０７、１６．１１、１６．４４、１７．４８、１８．３７、１９．３２、２０．３８、２０．９４、２１．９５、２３．６１、２４．２６、２７．５４及び３３．０７度の２シータのピークを有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００５２】
結晶シュウ酸イバブラジンは示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムによりさらに特徴付けられる。これは、図４で図示するように、溶解により１１０℃周囲で吸熱ピークを示す。
【００５３】
非晶塩酸イバブラジン及び結晶シュウ酸イバブラジンのＸ線回折はＣｕ放射線を利用するＰＡＮリティカルＸ’パートプロ(PANanlytical X’Pert Pro)回折計により実施され、２シータ、ｄ−間隔及び相対強度により表される。専門家であれば、利用器具類の違いやサンプル作成の相違並びに他の要因によって実験偏差が発生することは理解しよう。ＤＳＣ分析はメトラートレド８２２スター(Mettler Toledo 822 Star:登録商標)を使用して実行された。分析に先立って坩堝が締められ、パンチ穴が設けられた。サンプルの重量は約４ｍｇから６ｍｇであり、サンプルは３０℃から２５０°まで５℃/分の割合で走査された。オーブンは常時、８０ｍｌ/分の流速の窒素ガスによって内部清掃処理された。１穴を備えた蓋により覆われた標準型４０μｌアルミ坩堝が使用された。
【００５４】
結晶法またはスラリー法等の知られた方法によって不都合な不純物を除去することでイバブラジン酸添加塩を純化（精製）することは有利である。好適には、イバブラジンの単離された酸添加塩はアセトニトリルのごとき適した有機溶媒で再結晶化される。
【００５５】
イバブラジンンの酸添加塩は脱塩水中にて適した塩基により加水分解されてイバブラジンが得られる。この塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択されるものでよく、好適には水酸化ナトリウムが使用される。完全な加水分解後に所望の化合物が有機溶媒内にて抽出される。この有機溶媒はハロゲン化された炭化水素及び脂肪族エステルから選択されるものでよく、好適には酢酸エチルが使用される。酢酸エステルは蒸留除去されてオイル状のイバブラジンが単離される。未精製イバブラジンはアセトンや酢酸エチルのごとき適した有機溶媒内、好適にはアセトン内でさらに溶解される。得られる透明溶液のｐＨはアルコール性塩化水素により１．０から２．０に調整され、３０分から６０分撹拌されて高純度非晶塩酸イバブラジンが得られる。アルコール性塩化水素を添加する前に硫酸ナトリウム等の乾燥剤を使用して有機層を乾燥させることが望ましい。
【００５６】
非晶塩酸イバブラジンは真空又は非真空状態での蒸発処理又は蒸留処理等の従来方法で反応混合物から溶媒を除去することで単離される。
【００５７】
オプションとして非晶塩酸イバブラジンは、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサンのごとき適した有機溶媒内でさらに３０分から６０分間撹拌され、濾過され、同じ有機溶媒で洗浄され、高純度非晶塩酸イバブラジンが得られる。
【００５８】
本発明のさらに別な特徴では、常温にて低級アルカノールとケトンの混合物内に塩酸イバブラジンを溶解させ、さらに４０℃から５０℃に加熱し、真空下で溶媒を蒸留除去し、非晶塩酸イバブラジンを単離することで非晶塩酸イバブラジンを調製する方法が提供される。
【００５９】
この低級アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールから選択でき、好適にはメタノールが使用される。このケトンはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選択でき、好適にはアセトンが使用される。低級アルカノールとケトンの混合比は１：２〜６（ｖ/ｖ）であり、さらに好適には１：３（ｖ/ｖ）であり、最好適には１：２（ｖ/ｖ）である。特に、塩酸イバブラジンは予備加熱することなく室温にてメタノールとアセトンの混合物内において単純に撹拌することで溶解される。非晶塩酸イバブラジンは真空又は非真空状態にて蒸発処理又は蒸留処理等々の従来方法により反応混合物から溶媒を除去することで単離される。あるいは高純度非晶塩化イバブラジンの単離は、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン及びシクロへキサン等の適した有機溶媒内で非晶塩化イバブラジンを３０分から６０分間撹拌し、その後に濾過し、同一有機溶媒で洗浄し、高純度の非晶塩酸イバブラジンを得ることで実行される。
【００６０】
本発明のさらに別な特徴においては、非晶塩酸イバブラジンはα結晶形態の塩酸イバブラジンからでも調製できる。特に、結晶塩酸イバブラジンは適した塩基により適した溶媒内で処理され、その後にイソプロピルアルコール/塩化水素の溶液から塩酸イバブラジンが発生され、非晶塩酸イバブラジンが得られる。この塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択できる。この溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン及びアセトンから選択できる。
【００６１】
さらに別な本発明の特徴では、α結晶形態の塩酸イバブラジンはアセトニトリルのごとき適した有機溶媒内で塩酸イバブラジンを再結晶させ、続いて低級脂肪族ケトン、エステル、直鎖、枝鎖又は環状エーテルあるいはそれらの混合物を添加し、その混合物を加熱し、溶媒を除去し、α結晶形態の塩酸イバブラジンを得ることで調製できる。
【００６２】
本発明のさらに別な特徴では、α結晶形態の塩酸イバブラジンは、低級脂肪族ケトン、エステル、直鎖、枝鎖又は環状エーテル又はニトリルあるいはそれらの混合物のごとき適した有機溶媒内にて非晶イバブラジンから調製できる。この低級脂肪族ケトン溶媒は、メチルイソブチルケトン、アセトン等々でよい。このエステルは酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選択できる。このエーテルはイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等々から選択できる。このニトリルはアセトニトリル等でよい。塩酸イバブラジンは適した溶媒内にて取得され、十分な時間をかけて６０℃から９０℃に加熱され、α結晶形態の塩酸イバブラジンに変性される。
【００６３】
以上、本発明をいくつかの好適実施形態を利用して説明したが、この説明から専門家であれば他の実施形態も可能であることを理解しよう。本発明は、生成物の調整と利用法を詳細に解説した以下の実施例によりさらに詳細に解説されている。専門家であれば本発明の範囲内においてそれら物質と方法に多数の変更を施すことが可能であることを理解するであろう。
【実施例】
【００６４】
実施例１：塩酸イバブラジンの調製
ステップ１：（Ｓ）−７，８−ジメトキシ−３−｛３−｛Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）メチル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝プロピル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅの調製
（Ｓ）−Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）メチル］−Ｎ−（メチル）アミン（４２ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）の混合物に対して、７，８−ジメトキシ−３−［３−ヨードプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅ（７５ｇ）と炭酸カリウム（４２ｇ）が室温にて加えられた。この反応混合物は加熱され、５０℃から５５℃で反応塊は２時間撹拌され、反応完了はＨＰＬＣ/ＴＬＣによってモニターされた。反応完了後、反応塊は２５℃から３０℃に冷却され、脱塩水（１０００ｍｌ）により希釈された。反応混合物は二塩化メチレン（４００ｍｌｘ２００ｍｌ）により抽出され、成層は分離された。塩化メチレンは蒸留によって完全除去された。残留物に対して脱塩水（２００ｍｌ）と塩化水素酸（５０ｍｌ）が加えられ、その水溶液は酢酸エチル（２００ｍｌｘ３）により洗浄された。成層は分離され、その水性層に５０％（ｗ/ｖ）水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）が２５℃から３０℃で加えられた。水性層は酢酸エチル（４００ｍｌ＋２００ｍｌ）により抽出され、組み合わされた酢酸エチル層は５％（ｗ/ｖ）水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）により洗浄された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、続いて酢酸エチルが真空下で完全に蒸留除去され、表記の化合物が得られた。
【００６５】
ステップ２：（Ｓ）−７，８−ジメトキシ−３−｛３−｛Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）メチル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝プロピル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅの塩酸塩の調製
ステップ１で得られたベンズアゼピン化合物（８５ｇ）は酢酸（７００ｍｌ）内で取得され、Ｐｄ/Ｃ（１０％、７０ｇ）の存在下で室温にて水素ガス圧（１ｋｇ〜２ｋｇ）のもとで水素化された。さらに水素化は６ｋｇから７ｋｇ/ｃｍ２の水素ガス圧のもと２０℃にて６時間から８時間継続された。水素化完了後（ＨＰＬＣによるモニター）、触媒は濾過除去され、水（８００ｍｌ）で洗浄された。濾液は塩化メチレン（７００ｍｌ）によって抽出され、水性層に塩化水素酸溶液（５０ｍｌ）が加えられた。水性層は二塩化メチレン（３００ｍｌｘ３）により再抽出された。組み合わされた有機層は蒸留除去され、残留物に脱塩水（４００ｍｌ）と塩化水素酸溶液（９０ｍｌ）が加えられ、さらに酢酸エチル（４００ｍｌ）が加えられた。反応混合物は３０℃から３５℃にて３０分間撹拌され、成層は分離された。水性層は酢酸エチル（５００ｍｌ）により再洗浄された。その後、水性層は５０％（ｗ/ｖ）の水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）により処理された。水性層は酢酸エチル（４００ｍｌ＋２５０ｍｌ）により抽出され、組み合わされた酢酸エチル層は５％（ｗ/ｖ）水酸化ナトリウム溶液（４００ｍｌ）により洗浄された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、その後に溶媒は完全に蒸留除去された。残留物は酢酸エチル（４００ｍｌ）内で取得され、イソプロピルアルコール性塩酸（５０ｍｌ）が徐々に加えられ、４時間から５時間撹拌された。得られた生成物は濾過され、酢酸エチル（８５ｍｌ）により洗浄され、５５℃から６５℃で乾燥されてＨＰＬＣによる純度９８．５％の非晶形態の表記化合物が得られた。
【００６６】
実施例２：式ＩＶのベンズアゼピン中間物質の調製
７，８−ジメトキシ−３−［３−ヨードプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−ｏｎｅ（３８ｇ）と炭酸カリウム（６０ｇ）が、（Ｓ）−Ｎ−［（４，５−ジメトキシベンゾシクロバット−１−ｙｌ）−メチル］−Ｎ−（メチル）アミン（２０ｇ）と脱塩水（１００ｍｇ）の混合物に室温にて加えられた。反応混合物は加熱され、５０℃から５５℃にて１２時間から１６時間撹拌された。反応完了後、反応塊は２５℃から３０℃に冷却され、生成物は酢酸エチル（１００ｍｌ）内にて抽出された。水性層は酢酸エチル（６０ｍｌ）でさらに抽出された。組み合わされた酢酸エチル層は塩酸水溶液により酸性化され、撹拌された。成層は分離され、水性層のｐＨは水酸化ナトリウム水溶液により１０．５から１２．５に調整された。水性層は酢酸エチル（１４０ｍｌ＋６０ｍｌ）により抽出された。酢酸エチルは真空下で完全に蒸留除去され、表題の化合物が得られた。
【００６７】
実施例３：非晶塩酸イバブラジンの調製
式ＩＶのベンズアゼピン中間物質（８５ｇ）が酢酸（７００ｍｌ）内で取得され、Ｐｄ/Ｃ（１０％、７０ｇ）の存在下、室温にて水素ガス圧（１ｋｇ〜２ｋｇ）で水素化された。この水素化処理は２０℃にて６ｋｇから７ｋｇ/ｃｍ２の水素ガス圧下、６時間から８時間さらに継続された。水素化完了後（ＨＰＬＣによるモニター）、触媒は濾過除去され、酢酸は蒸留除去された。残留物に脱塩水（３６０ｍｌ）と塩化水素酸（４０ｍｌ）が加えられ、さらに、酢酸エチル（２００ｍｌ）が加えられた。得られた混合物は撹拌され、成層は分離された。水性層は酢酸エチル（１００ｍｌ）により洗浄された。水性層のｐＨは水酸化ナトリウム水溶液により１０．５から１２．５に調整され、生成物は酢酸エチル（４００ｍｌ）内で抽出された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は完全に蒸留除去された。残留物は酢酸エチル（１０２０ｍｌ）内で取得され、これにアセトン（６８ｍｌ）内のシュウ酸（３４ｇ）が徐々に加えられ、常温にて３時間から４時間撹拌された。得られたシュウ酸イバブラジンは濾過され、アセトニトリル内で再結晶された。イバブラジンは脱塩水（３４０ｍｌ）内で取得され、反応混合物のｐＨは水酸化ナトリウム水溶液により１０から１２に調整され、撹拌された。得られた混合物は酢酸エチル（３４０ｍｌ）によって抽出された。酢酸エチルは完全に蒸留除去された。その後、残留物はアセトン（２２０ｍｌ）内で取得され、これにメタノール−塩化水素（３０ｍｌ〜３５ｍｌ）が徐々に加えられ、３０分間撹拌された。溶媒は減圧下にて蒸留除去された。このようにして得られた非晶生成物はｎ−ヘプタンによって３０分間から４０分間さらに撹拌され、濾過され、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）により洗浄され、４０℃から４５℃にて乾燥され、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度９９．９％のアモルファス塩酸イバブラジンが得られた。ＸＲＤパターンは生成物が非結晶状態であり、図１と同一の性質であることを示した。
【００６８】
実施例４：非晶塩酸イバブラジンの調製
ステップ１：シュウ酸イバブラジンの調製
イバブラジン（４４ｇ）が酢酸エチル（７００ｍｌ）内で溶解され、これにアセトン（５０ｍｌ）内のシュウ酸（２２ｇ）が徐々に加えられ、常温にて３時間から４時間撹拌された。得られたシュウ酸イバブラジンは濾過され、酢酸エチル（１００ｍｌ）により洗浄され、アセトニトリル（３５０ｍｌ）内で再結晶化された。ＸＲＤパターンは、単離されたシュウ酸イバブラジンが結晶性であり、図２で図示したものであることを示す。
【００６９】
ステップ２：非晶塩酸イバブラジンの調製
シュウ酸イバブラジンが脱塩水（２００ｍｌ）内にて取得され、これに水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）が加えられ、撹拌された。得られた混合物は酢酸エチル（２５０ｍｌ）内で抽出された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、その後に溶媒は完全に蒸留除去された。得られた残留物はアセトン（１００ｍｌ）内で回収され、これにメタノール−塩化水素（７ｍｌ）が徐々に加えられ、３０分間撹拌された。その後、溶媒は減圧下で蒸留除去された。この非晶生成物にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）が加えられ、３０分間撹拌され、濾過され、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）によって洗浄され、４０℃から４５℃で乾燥されて表記の化合物が得られた。
【００７０】
実施例５：非晶塩酸イバブラジンの調製
塩酸イバブラジン（２０ｇ）が常温のアセトン（１００ｍｇ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合物内に溶解された。この溶液は５０℃に加熱され、溶媒は減圧下で蒸留除去された。得られた非晶生成物はｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）内にて撹拌された。反応混合物は濾過され、ｎ−ヘプタンにより洗浄され、真空下にて４０℃から４５℃で乾燥されて表記の化合物が得られた。
【００７１】
実施例６：非晶塩酸イバブラジンの調製
α結晶形態の塩酸イバブラジン（６ｇ）が水中で取得され、水酸化ナトリウム溶液（５０％）により塩基化された。得られたイバブラジンは酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸留除去された。残留物は酢酸エチル（３０ｍｌ）で取得され、イソプロピルアルコール性塩酸（５ｍｌ）が徐々に加えられ、２時間撹拌された。得られた生成物は濾過され、酢酸エチル（６ｍｌ）により洗浄され、５５℃から６０℃にて乾燥され、ＨＰＬＣによる９９．９３％の非晶塩酸イバブラジンが得られた。
【００７２】
実施例７：α結晶形態の塩酸イバブラジンの調製
塩酸イバブラジン（４７ｇ）がアセトニトリル（９４０ｍｌ）内で取得され、８０±２℃にて３０分かけて加熱され、透明な溶液を得た。その後、そのアセトニトリルの半分が蒸留除去され、反応塊は冷却され、濾過され、そのアセトニトリルで洗浄されて湿潤ケーキ状の生成物が得られた。
【００７３】
得られた湿潤ケーキは室温で酢酸エチル（６１１ｍｌ）内にさらに溶解され、その後に混合物は７５℃から８０℃に加熱され、６０分間維持された。反応混合物は酢酸エチルの１/３程度の蒸留によって濃縮された。反応塊は冷却され、濾過され、酢酸エチルにより洗浄され、真空下で乾燥されて表記の化合物が得られた。
【００７４】
実施例８：非晶形態からのα結晶形態の塩酸イバブラジンの調製
非晶塩酸イバブラジン（４ｇ）が酢酸エチル（６０ｍｌ）内で取得され、３０分間還流加熱された。その後、１/３の酢酸エチルが蒸留除去され、反応塊は２５℃から３０℃に冷却された。得られた生成物は濾過され、乾燥されてＨＰＬＣによる純度９９．８９％の表記化合物が得られた。
【００７５】
実施例９：α結晶形態の塩酸イバブラジンの調製
塩酸イバブラジン（２ｇ）がアセトン（２００ｍｌ）内で取得され、透明溶液となるまで還流加熱された。その後に縣濁物質は濾過された。続いて、６０％のアセトンが蒸留除去され、反応塊は室温にまで冷却された。得られた生成物は濾過され、アセトン（１０ｍｌ）により洗浄され、乾燥されてＨＰＬＣによる純度９９．７３％の表記化合物が得られた。
【図１】
0005632279.tif 000013
【図２】
0005632279.tif 000014
【図３】
0005632279.tif 000015
【図４】
0005632279.tif 000016