(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膏体の全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムを１〜１０重量％、乳酸０．１〜２重量％、イソステアリン酸１〜５重量％、ジプロピレングリコール１〜５重量％及び炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸トリグリセリド１〜５重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用貼付剤の技術分野に属し、特に、プロピオン酸系消炎鎮痛剤であるロキソプロフェンを薬剤とする非水性貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド消炎鎮痛剤であるプロピオン酸系消炎鎮痛剤の中でも、特にロキソプロフェンは優れた抗炎症鎮痛作用を有し、現在、関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，筋肉痛，肩関節周囲炎，歯痛，手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療を目的として、ナトリウム塩であるロキソプロフェンナトリウム（水和物）（商品名：ロキソニン）が錠剤・細粒剤・湿布剤及びテープ剤等の製剤形態において使用されている。
【０００３】
貼付剤に薬剤を配合する場合、水系貼付剤基剤に配合させた水系貼付剤（パップ剤）と、ゴム系エラストマーなどの非水性貼付剤基剤に配合させた非水性貼付剤とがある。水系貼付剤は、基剤からの薬剤（ロキソプロフェン）の放出性が比較的低く生物学的利用率が良くないのに対して、非水性貼付剤においては基剤からのロキソプロフェンの放出性が良好であり充分な生物学的利用率を図ることができる。しかしながら、ロキソプロフェンを薬剤成分とする非水性貼付剤は、当該薬剤と非水性貼付剤基剤との相溶性が低くて基剤中への薬剤の溶解性が悪く、皮膚への移行（経皮吸収性）が低いという難点も有する。
【０００４】
ロキソプロフェンナトリウム等を薬剤成分とする非水性貼付剤における薬剤の基剤への溶解性を高め、皮膚透過性を向上させるため有機酸を含む溶解剤を使用することが従来より、いろいろと提案されている（特許文献１〜４）。しかし、溶解剤を使用して溶解状態を維持することは、皮膚への移行をスムーズにし、有効性を発現する効果的な方法であるが、その反面薬剤と溶解剤が反応を起こし、反応生成物が発生し不純物となり、皮膚刺激の原因となったり、経時的に貼付剤の物性を劣化させるという懸念がある。特に、有機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有しているものが殆どであり、非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と該有機酸の水酸基とが反応してエステル体が生成し、貼付剤形態に於いて経時的に不純物が増加し、皮膚刺激等や未知の副作用を引き起こす原因になり、結果的に有効成分の含量を低下させる問題点があった。
【０００５】
ロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれよりも強酸性の無機酸（リン酸）を非水性基剤と共に配合した非水性貼付剤も提案されている（特許文献５）。特許文献５では、無機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有さないので、薬物と無機酸は反応せず、エステル化により薬物の安定性が低下することもないと記述されている。しかしながら、無機酸を配合した場合でも経時的に結晶が析出することがある等、溶解性が不十分となる問題点があった。
【０００６】
以上の特許文献のいずれにも、ロキソプロフェンの溶解性を維持して、薬剤の皮膚への移行を適切にするとともに、反応生成物（ロキソプロフェンの分解生成物）が抑制された非水性貼付剤を得ることに指向する技術思想は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平７−４７５３５号公報
【特許文献２】特開２００７−８９２７号公報
【特許文献３】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献４】特開２０１１−２０９９７号公報
【特許文献５】ＷＯ２００６／０４８９３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ロキソプロフェンの皮膚への移行が好適に調整され、且つ、ロキソプロフェンの分解物生成が抑制された新しいタイプの非水性貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、特定の有機酸を他の特定の基剤と併用して、その配合バランスを調整することにより上記の目的が達成されることを見出し、本発明を導き出した。
かくして、本発明は、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を１〜１０重量％、中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５〜８重量％及びイソステアリン酸０．５〜７重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、好ましい態様として、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を１〜１０重量％、乳酸０．１〜５重量％、イソステアリン酸０．５〜７重量％、ジプロピレングリコール０．５〜７重量％及び中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５〜８重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、特に好ましい態様として、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムを１〜１０重量％、乳酸０．１〜２重量％、イソステアリン酸１〜５重量％、ジプロピレングリコール１〜５重量％及び中鎖脂肪酸トリグリセリド１〜５重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に従えば、水を含まない非水性の基剤から成り、溶解剤を使用してロキソプロフェンの溶解性を維持し、皮膚への放出率を調整して有効性を持ち、尚且つロキソプロフェンの反応生成物（分解物生成）を抑制する貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明に従う実施例２および比較例７の貼付剤におけるロキソプロフェンナトリウムの分解物生成量を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】本発明に従う実施例１および比較例１，２の貼付剤における皮膚のロキソプロフェンナトリウムの移行を測定した結果を示す。
【図３】本発明に従う実施例２〜４および比較例３〜７の貼付剤における皮膚へのロキソプロフェンの移行を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の貼付剤は、支持体、膏体（膏体層）および剥離ライナーから構成され、膏体は薬剤および溶解剤をはじめとする基剤（非水性貼付剤基剤）を含む。本明細書中の説明において、特に言及しない限り、各成分の配合量（含有量）は、膏体（層）の全重量に対する値である。薬剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩（アルカリ金属塩）であるが、一般的には、日本薬局方のロキソプロフェンナトリウム（水和物）であり、この化合物は、医療用及び家庭用医薬品として使用されており、本発明の貼付剤にも最も適したものである。ロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）は、膏体の全重量に対して１〜１０重量％とし、以下に記すように、これに各溶解剤を所定の割合で配合することにより優れた性状の非水性貼付剤が得られる。
【００１５】
本発明の非水性貼付剤においては、脂溶性の有機酸であるイソステアリン酸と中鎖脂肪酸トリグリセリドを特定の配合に調整することにより、薬物であるロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）の皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行が得られる。イソステアリン酸に、脂肪酸エステルの１種である中鎖脂肪酸グリセリドを加えて配合することで、ロキソプロフェンの皮膚への効率的な薬物移行の調整が可能になり、薬物移行を向上させて有効性を確保する事ができる。これにより、むやみに薬物濃度を上げる必要がなく、副作用の低減も可能にできる。
【００１６】
脂肪酸とグリセリンとから成る脂肪酸エステルには、脂肪酸の鎖長に応じて、長鎖，中鎖，短鎖のものがある。長鎖の脂肪酸にはオレイン酸、パルミチン酸などが挙げられる。長鎖の飽和脂肪酸が多くなると、アルコール、石油エーテル、ジエチルエーテルなどにも難溶になる。本発明者らは処方検討を続けた結果、長鎖脂肪酸エステルの配合量を増加させるにつれて、経時的に皮膚への薬物移行量が増加し続ける傾向になることも確認した（後述の比較例１，２参照）。
【００１７】
また、短鎖の脂肪酸には酢酸、プロピレン酸などが挙げられる。短鎖の脂肪酸は水溶性であることから、短鎖脂肪酸のエステルは、水溶性のグリセロールに近い性状になり、膏体面からのブリードが多くなり、製剤物性が悪くなる。さらに皮膚刺激も強いことが確認されている。
【００１８】
これに対して、本発明の貼付剤においては、特に炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸など）から構成される中鎖脂肪酸トリグリセリドが好適であることが見出された。この中鎖脂肪酸トリグリセリドは、グリセリン骨格に３つの中鎖脂肪酸が結合した構造で、イソステアリン酸と混和し、溶解したロキソプロフェンナトリウムを非水性貼付剤基剤中に分散する作用を有し、また人の皮脂成分に類似した成分でもあり、製剤貼付中の発汗時でも皮膚に対する親和性を保ち貼付性を維持出来る。中鎖脂肪酸トリグリセリドの配合量は、０．５〜８重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。この中鎖脂肪酸トリグリセリドと併用するイソステアリン酸の配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％が特に好ましい。
【００１９】
本発明の非水性貼付剤の特に好ましい態様に従えば、上記のように脂溶性溶解剤としてイソステアリン酸と中鎖脂肪酸トリグリセリドを併用することに加えて、水溶性溶解剤として水溶性の乳酸とジプロピレングリコールを用い、これらの配合バランスを調整することで、ロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）の溶解性を維持して分解生成物を抑制し、皮膚貼付時の粘着力を下げることなく、薬物の皮膚への移行を調整することが可能になる。
【００２０】
ロキソプロフェンナトリウムは水に溶けやすく、水溶性の乳酸とジプロピレングリコールを組み合わせると最小量でロキソプロフェンナトリウムを溶解できることを見出した。乳酸とジプロピレングリコール以外の組合せでは、溶解剤の配合量が多く必要で最適とは言えなかった。
【００２１】
一般的に有機酸を使用すると、非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と反応生成物が発生し易くなるが、本発明では有機酸として専ら乳酸を用い、この乳酸の含有量を少量にし、イソステアリン酸及びその他の特定の溶解剤と組み合わせて使用することで反応生成物の抑制を可能とした。乳酸の配合量は０．１〜５重量％が好ましく、０．１〜２重量％がさらに好ましい。０．１重量部未満ではロキソプロフェンを溶解することが出来ず、良好な放出性が得られない。５重量部を超えると溶解剤が膏体表面ににじみ出て粘着力が弱くなり、充分に皮膚に貼付することが出来なくなる。
【００２２】
更に脂溶性の脂肪酸であるイソステアリン酸は、溶解補助の作用とロキソプロフェンナトリウムの皮膚への移行を高める作用を有し、これを乳酸と組み合わせて使用することにより、ロキソプロフェンを常に溶解状態に保つことで膏体中での結晶析出を抑制することが可能となった。膏体中で結晶が析出すると皮膚へのロキソプロフェンの移行が顕著に減少してしまうことになる。一方、これら溶解剤を多量に使用すると膏体表面からのブリード（侵出）が発生し、粘着力低下につながる恐れがある。この観点からも、イソステアリン酸の配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。ジプロピレングリコールの配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。類似の溶解剤には、プロピレングリコールが挙げられるが、ジプロピレングリコールよりも水溶性であるために膏体表面への（侵出）が容易に起こり、物性悪化につながる。このため、ジプロピレングリコールを処方中へ配合することが必要である。この点に関し、乳酸以外の有機酸、例えば、既述の特許文献４に記載されているようにリンゴ酸をイソステアリン酸とともに用いても反応生成物（分解物の生成）が多くなることが見出されている（後述の実施例２〜４と比較例７参照）。
【００２３】
以上に説明したように、本発明の貼付剤は非水性基剤中に溶解剤として、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用することで、ロキソプロフェンの溶解性を維持し、皮膚への移行を調整することを可能としたものである。溶解剤の量は、多量であると膏体表面へのブリード（侵出）が発生する恐れがあり、また、溶解剤の量が少量過ぎてもロキソプロフェンナトリウムの溶解性が悪くなり、結晶析出の恐れが生じる。これらより、溶解剤の処方中への配合量を十分考慮する必要がある。
【００２４】
本発明の貼付剤には非水性貼付剤に使用される一般的な原料を使用することができるが、基剤にエラストマーを使用することにより、貼付剤として適度な柔軟性を保つことができる。エラストマーとしては、例えば、イソプレンゴム，ポリイソブチレン，スチレン−イソプレンゴム、またはスチレン−イソプレン−スチレンゴム（ブロック共重合体）が好適である。エラストマーの配合量は膏体１００重量部のうち１０〜５０重量部が好ましく、２０〜４０重量部が更に好ましい。
【００２５】
また、粘着力を増強する粘着付与樹脂は自由に配合でき、一般的に貼付剤に使用されているロジン系樹脂，合成石油樹脂，テルペン樹脂，フェノール樹脂，脂環族石油樹脂、等が使用できる。さらに、軟化剤としてポリブテンや流動パラフィン、皮膚刺激剤としてメントールやカンフル、等を配合しても良い。また酸化防止剤，紫外線吸収剤，防腐剤，金属封鎖剤、等の製剤の劣化防止を目的とした添加剤も使用できる。
【００２６】
これらの原料（基剤）を混合して製した膏体を保持する支持体には、一般的に貼付剤に使用できる不織布，織布，編布およびフィルムの単体又はこれらの組み合わせから構成されるものを使用する。膏体面を覆う剥離フィルムには通常適度に離形処理されたフィルムを使用する。支持体や剥離フィルムには薬剤が吸着することがあり、一般的に材質はポリエステルが望ましいが、問題がなければ特に材質を指定する必要はない。
【００２７】
膏体重量は、６０〜２００ｇ／ｍ２の範囲が良く、８０〜１８０ｇ／ｍ２がより好ましい。６０ｇ／ｍ２未満の重量では、充分なロキソプロフェンの効能を維持するためには膏体全体に対するロキソプロフェンの配合比率を上げる必要があり、ロキソプロフェンの充分な溶解性が確保できず、結晶化して効率的な皮膚移行ができなくなる。また粘着力の調整が困難で皮膚に柔らかでかつ適度な粘着の維持ができない。２００ｇ／ｍ２を超える重量では膏体が重すぎて、膏体ダレを起こしやすくなる。
【００２８】
本貼付剤の製造方法は、従来一般的に行われている方法で良い。ホットメルト法や溶剤法で製造するのが一般的である。
以下に実施例及び比較例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１は、本発明に従い、中鎖脂肪酸トリグリセリドとイソステアリン酸を含有する非水性貼付剤を例示するものであり、比較例１，２は、その比較として、中鎖脂肪酸トリグリセリドの代わりに長鎖脂肪酸トリグリセリドを用いた非水性貼付剤を例示するものである。
実施例２，３および４は、本発明に従い、乳酸、イソステアリン酸、シプロピレグリコール、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する非水性貼付剤を例示するものであり、比較例３，４，５および６は、その比較として、それぞれ、乳酸、イソステアリン酸、シプロピレングリコールおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有していない非水性貼付剤を例示するものであり、また、比較例７は、比較として、乳酸の代わりにリンゴ酸を含有する非水性貼付剤を例示するものである。
【実施例１】
【００２９】
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【実施例２】
【００３０】
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３６．４部
・乳酸（昭和化工製）：０．３部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：３部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【実施例３】
【００３１】
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３１．３部
・乳酸（昭和化工製）：０．４部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【実施例４】
【００３２】
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：８部
・テルペン樹脂（「ＹＳレジン１１５０Ｎ」ヤスハラケミカル製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．２部
・乳酸（昭和化工製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：２部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，テルペン樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３３】
〔比較例１〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・オレイン酸トリグリセリド：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，オレイン酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３４】
〔比較例２〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・パルミチン酸トリグリセリド：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，パルミチン酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３５】
〔比較例３〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３６．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３６】
〔比較例４〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・テルペン樹脂（「ＹＳレジン１１５０Ｎ」ヤスハラケミカル製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３３．３部
・乳酸（昭和化工製）：０．４部
・ジプロピレングリコール（日油製）：３部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，テルペン樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３７】
〔比較例５〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３９．４部
・乳酸（昭和化工製）：０．３部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：２部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３８】
〔比較例６〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．２部
・乳酸（昭和化工製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００３９】
〔比較例７〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３１．２部
・リンゴ酸（芙蓉化学工業製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、リンゴ酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
【００４０】
【表１】
0005642658.tif 000002
【００４１】
１）分解物生成量
実施例２〜４及び比較例３〜７の製剤について、６０℃で４週間の保存を行い、その製剤の還流抽出にて得られたサンプルを液体クロマトグラフィーにより、ロキソプロフェン分解物の生成量を測定した。結果を以下の表２に示す。
【００４２】
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件は下記のとおりである。なお、図１に、実施例１および比較例５の製剤についてのクロマトグラムを示す。クロマトグラムにおいて保持時間８．６分付近に示されているのが分解物のピークである。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）/アセトニトリル混液（７４：２６）
流量：約１．０ｍｌ／ｍｉｎ
【００４３】
【表２】
0005642658.tif 000003
【００４４】
以上の結果から、実施例２〜４及び比較例３〜７に見られるように、処方中の乳酸含有率が高くなるにつれて分解物生成量も高くなることも確認された。さらに、比較例３及び５においては、乳酸またはジプロピレングリコールのどちらかを処方中から除外することにより、製剤中での結晶析出が確認された。一方、比較例７に見られるように、乳酸の代わりにリンゴ酸を用いた場合は、分解物の生成量が高くなることが確認された。
【００４５】
２）皮膚薬物動態学的試験（１）
実施例１及び比較例１〜２の製剤について、DermatoPharmacoKinetics試験を行った。DermatoPharmacoKinetics試験は、定常状態において角層内に存在する薬物量から生物学的同等性を評価する方法である。皮膚に適応された製剤では、通常、薬物は製剤から適応部位の角層へ移行し、角層を通過した後に生きた表皮細胞層へ到達する。そのために粘着性のテープで薬物適応部位の角層を剥がし、角層に存在する薬物を定量することにより、薬物の皮膚へのバイオアベイラビリティを評価することができる。試験結果を図２に示す。
【００４６】
実施例１に見られるように、本発明に従う中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸の組み合わせでは皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。
【００４７】
比較例１及び２についても皮膚への薬物移行が認められるが、長鎖脂肪酸トリグリセリドを処方中に用いた場合は、実施例とは異なり皮膚への安定的な薬物移行を行うことが困難であることが確認された。さらに中鎖脂肪酸ではなく、長鎖脂肪酸を処方中に用いた場合は製剤中に少量の結晶析出が経時的に確認された。
【００４８】
以上の結果より、本発明に従い、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合することにより、皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。
【００４９】
３）皮膚薬物動態学的試験（２）
実施例２〜４及び比較例３〜７の製剤について、DermatoPharmacoKinetics試験を行った。試験結果を図３に示す。
【００５０】
実施例２〜４に見られるように、本発明に従う乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドの組み合わせでは皮膚への効率的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。
【００５１】
比較例４，６及び７についても皮膚への薬物移行が認められるが、本発明の実施例に見られる溶解剤の組み合わせの方が優れていることが確認出来る。比較例４，６では中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはイソステアリン酸のどちらかを処方中より除外しているが、中鎖脂肪酸トリグリセリドの方がイソステアリン酸よりも、皮膚への薬物移行をより高めていることが確認された。比較例７では中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合することにより、薬物移行を高くすることが可能となるが、ロキソプロフェン分解物の生成量が多くなってしまうので本発明の実施例よりも優れているとは言えない。
【００５２】
比較例３，５では薬物移行の調整が可能となる中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合しているが、乳酸またはジプロピレングリコールのどちらかを処方中より除外することにより、製剤中での結晶析出が起こり、製剤からの薬物放出が低下しているものと考えられる。
【００５３】
以上の結果より、本発明に従い、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドの４種の溶解剤を共に配合することが、分解物生成の抑制及び皮膚への薬物移行の調整を同時に実現することには不可欠であると考えられる。
【図１】
0005642658.tif 000004
【図２】
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【図３】
0005642658.tif 000006