(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［２−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）−エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］−アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；または
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
であることを特徴とする塩基のまたは酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
化合物が、
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］−アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；または
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝−ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
であることを特徴とする塩基のまたは酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリジン誘導体に関し、これらの調製におよびこれらの治療上の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願国際公開第０３／０８２１９１号は、式
【０００３】
【化１】
0005465179.tif 000002
［式中、置換基ｒ１からｒ７は異なる値を有する。］
のピリジン誘導体を記載している。
【０００４】
米国特許第５９１６９０５号は、式
【０００５】
【化２】
0005465179.tif 000003
［式中、Ｒ３およびＲ４はアリール基を表すことができ、Ｒ２はアルキルカルボニルアミノアルキル基を表すことができる。］
のピリジン誘導体を記載している。
【０００６】
特許出願国際公開第２００２／０５５５０２号は、式
【０００７】
【化３】
0005465179.tif 000004
の化合物を記載している。
【０００８】
特許出願国際公開第２００６／１１３７０４号は、式
【０００９】
【化４】
0005465179.tif 000005
［式中、Ｂは窒素原子を表すことができ、ＡおよびＣは炭素原子を表す。］
の化合物を記載している。
【００１０】
特許出願国際公開第２００４／１１１０３４号は、式
【００１１】
【化５】
0005465179.tif 000006
のピラジン誘導体を記載している。
【００１２】
これらの化合物はＣＢ１受容体調節剤であると記載されている。
【００１３】
特許出願国際公開第２００６／０４２９５５号は、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬である、式
【００１４】
【化６】
0005465179.tif 000007
のピリジン誘導体を記載している。
【００１５】
今では、中枢レベルおよび末梢レベルにおいてカンナビノイドＣＢ１受容体に対して拮抗性を有する２および３位に特定の置換基を保持している新規な５，６−ジアリールピリジン誘導体が見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０３／０８２１９１号
【特許文献２】米国特許第５９１６９０５号
【特許文献３】国際公開第２００２／０５５５０２号
【特許文献４】国際公開第２００６／１１３７０４号
【特許文献５】国際公開第２００４／１１１０３４号
【特許文献６】国際公開第２００６／０４２９５５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の１つの主題は、次式
【００１８】
【化７】
0005465179.tif 000008
［式中、
−Ｑは、酸素原子、イオウ原子または−ＮＲ１−基を表し、Ｒ１は水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５または−ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ５基を表し；
−Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表し；
−Ｒ３は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ４は、
・無置換であるまたはＣＦ３基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・基無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはシアノ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）カルボン酸；
・飽和のまたは不飽和の、酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、３から８個の原子から成るヘテロ環基（無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノ、ニトロおよびオキソ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている。）；
・無置換であるまたはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノまたはニトロ基で置換されているインドリル；
・テトラヒドロナフチル；ナフチル；
・ベンゾチオフェニルまたはベンゾフリル；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
・ベンゾジオキシル；
・フェノキシメチレンまたは１−フェノキシエチレン（このフェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；このメチレンまたはエチレン基は無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている。）；
・フェニルシクロプロピル（このフェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている。）；
・以下の群（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）から選択された１つまたは２つの同一のまたは異なる置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン：
（ｉ）無置換であるまたは同一でも異なっていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
（ｉｉ）無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、シアノ、ニトロ、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された１つまたは複数の同一でも異なっていてもよい置換基で置換されているフェニル；
（ｉｉｉ）飽和のまたは不飽和の、酸素を有し、イオウを有しもしくは窒素を有し、３から８個の原子から成るヘテロ環基（無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノまたはニトロ基から選択された１つまたは複数の同一でも異なっていてもよい置換基で置換されている。）
を表し、
・さらに、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す場合、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基またはベンゾイルもしくはベンジルカルボニル基を表すことができ、前記基のフェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された１つまたは複数の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
−Ｒ５は、無置換であるまたはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
−Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−またはＲ４およびＲ６は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含んでいる可能性がある３から８個の原子から成るヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；前記フェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ基またはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、窒素、酸素またはイオウ原子から選択されたもう１つのヘテロ原子を含んでいる可能性がある４から８個の原子から成る飽和ヘテロ環基を構成しており；
−Ａｒ１およびＡｒ２は、互いに独立に、無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
−Ｙは、−Ｒ１’、−ＯＲ５’、−Ｎ（Ｒ３’）Ｘ’Ｒ４’、−Ｎ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ５’、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’、−ＣＳＮ（Ｒ３’）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２’、−ＳＯ２Ｒ２’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３’）Ｒ５または−ＯＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表し；
−Ｒ１’は、−ＣＮ基または飽和のまたは不飽和の酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、窒素、酸素、およびイオウ原子から選択された第２のヘテロ原子を含んでいる可能性がある３から８個の原子から成るヘテロ環基を表し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノ、ニトロ基またはオキソ基から選択された１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基で置換されており；
−Ｘ’は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ６’）−または−ＣＳＮ（Ｒ６’）−基を表し；
−Ｒ２’は：
・無置換であるまたはＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびヒドロキシルから選択された置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基、
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているベンジル
を表し；
−Ｒ３’は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ４’は、
・無置換であるまたはＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
・無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオまたはシアノ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・飽和のまたは不飽和の、酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、３から８個の原子から成るヘテロ環基（無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはシアノ基、ニトロ基およびオキソ基から選択された１つのまたは複数の同一のまたは異なる置換基で置換されている。）；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノまたはニトロ基で置換されているインドリル；
・テトラヒドロナフチル；ナフチル；
・ベンゾチオフェニルまたはベンゾフリル；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
・ベンゾジオキシル；
・フェノキシメチレンまたは１−フェノキシエチレン（このフェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７Ｒ８基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；このメチレンまたはエチレン基は無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基で１回または複数回置換されている。）；
・フェニルシクロプロピル（このフェニル基は、無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている。）；
・以下の群（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）から選択された１つまたは２つの同一のまたは異なる置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン：
（ｉ）無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
（ｉｉ）無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、シアノ、ニトロ、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７’Ｒ８’基から選択された１つまたは複数の同一でも異なっていてもよい置換基で置換されているフェニル；
（ｉｉｉ）飽和のまたは不飽和の、酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、３から８個の原子から成るヘテロ環基（無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノまたはニトロ基から選択された同一でも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されている。）
を表し；
・さらに、Ｘ’が−ＣＯＮ（Ｒ６’）または−ＣＳＮ（Ｒ６’）−基を表す場合、Ｒ４’は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたはベンゾイルまたはベンジルカルボニル基を表すことができ、前記基のフェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で置換されており；
−Ｒ５’は：
・水素原子；
・無置換であるまたはＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−またはＲ３’およびＲ５’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有する可能性がある３から８個の原子から成るヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル基またはＮＲ７’Ｒ８’基、ＣＯＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換であるまたはトリフルオロメチル基で置換されており；前記フェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ６’は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−またはＲ４’およびＲ６’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、３から８個の原子から成る酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ＮＲ７’Ｒ８’またはＣＯＮＲ７’Ｒ８’  から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換であるまたはトリフルオロメチル基で置換されており、前記フェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７’およびＲ８’は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ７’およびＲ８’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、４から８個の原子から成る窒素、酸素またはイオウ原子から選択されたもう１つのヘテロ原子を含有している可能性がある飽和ヘテロ環基を構成し；
−Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表し；
−Ａｌｋ’は、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
−ｎは、０、１または２を表し；
−ｋは、０または１を表し；
−ｍは、０または１を表す。］
に相当する塩基または酸付加塩の形態の化合物である。
【００１９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内で、以下のものが優れている：
−Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’基を表す式（ＩＡ）の化合物、
−Ｙが、−ＳＯ２’Ｒ２’基を表す式（ＩＢ）の化合物、
−Ｙが、−ＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＣ）の化合物、
−Ｙが、−ＣＳＮＲ３’Ｒ５’基を表す式（ＩＤ）の化合物、
−Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２’基を表す式（ＩＥ）の化合物、
−Ｙが、−ＮＲ７’Ｒ８’基を表す式（ＩＦ）の化合物、
−Ｙが、−Ｎ（Ｒ３’）Ｘ’Ｒ４’基を表す式（ＩＨ）の化合物、
−Ｙが、−ＯＲ５’基を表す式（ＩＪ）の化合物、
−Ｙが、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＫ）の化合物、
−Ｙが、−ＯＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＬ）の化合物、
−Ｙが、−Ｒ１’基を表す式（ＩＭ）の化合物、
−Ｙが、−Ｎ（Ｒ３’）ＣＯＯ’Ｒ５’基を表す式（ＩＮ）の化合物。
【００２０】
本発明の第１の変形形態によれば、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物に相当する：
−Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’基を表す式（ＩＡ１）の化合物、
−Ｙが、−ＳＯ２Ｒ２’基を表す式（ＩＢ１）の化合物、
−Ｙが、−ＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＣ１）の化合物、
−Ｙが、−ＣＳＮＲ３’Ｒ５’基を表す式（ＩＤ１）の化合物、
−Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２’基を表す式（ＩＥ１）の化合物、
−Ｙが、−ＮＲ７’Ｒ８’基を表す式（ＩＦ１）の化合物、
−Ｙが、−ＯＲ５’基を表す式（ＩＪ１）の化合物、
−Ｙが、−Ｒ１’基を表す式（ＩＭ１）の化合物、
式中、ｋは１を表し、ＱはＮＲ１基を表し、Ｒ１は好ましくは水素原子またはメチル基であり、Ａｌｋ’は直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基を表し、他の置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【００２１】
この第１の変形形態によれば、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ７’およびＲ８’は、好ましくは本明細書の以下の定義を有する：
−Ｒ２’は、
−無置換であるまたはＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびヒドロキシルから選択された１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているベンジル
を表し；
−Ｒ３’は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ５’は、
−水素原子；
−無置換であるまたはＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−Ｒ３’およびＲ５’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、３から８個の原子から成り、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは無置換であるもしくはトリフルオロメチルで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７’およびＲ８’は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ７’およびＲ８’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、４から８個の原子から成り、窒素、酸素またはイオウ原子から選択されたもう１つのヘテロ原子を含有している可能性がある飽和のヘテロ環基を構成している。
【００２２】
この第１の変形形態によれば、式（ＩＡ１）、（ＩＢ１）、（ＩＣ１）および（ＩＪ１）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
本発明の第２の変形形態によれば、式（Ｉ）の化合物は次の化合物に相当する：
−Ｙが、−ＳＯ２Ｒ２’−基を表す式（ＩＢ２）の化合物、
−Ｙが、−ＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＣ２）の化合物、
−Ｙが、−ＮＲ７’Ｒ８’基を表す式（ＩＦ２）の化合物、
−Ｙが、−ＯＲ５’基を表す式（ＩＪ２）の化合物、
−Ｙが、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＫ２）の化合物、
式中、ｋは１を表し、Ｑは酸素原子を表し、Ａｌｋ’は直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基を表し、他の置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【００２４】
この第２の変形形態によれば、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ７’およびＲ８’は、好ましくは本明細書の以下の定義を有する：
−Ｒ２’は、
−無置換であるまたはＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびヒドロキシルから選択された１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し、
−Ｒ３’は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ５’は、
−水素原子；
−無置換であるまたはＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−Ｒ３’およびＲ５’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、３から８個の原子から成り、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは無置換であるもしくはトリフルオロメチルで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７’およびＲ８’は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ７’およびＲ８’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、４から８個の原子から成り、窒素、酸素またはイオウ原子から選択されたもう１つのヘテロ原子を含有している可能性がある飽和のヘテロ環基を構成している。
【００２５】
本発明の第３の変形形態によれば、式（Ｉ）の化合物は次の化合物に相当する：
−Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’基を表す式（ＩＡ３）の化合物、
−Ｙが、−ＳＯ２Ｒ２’基を表す式（ＩＢ３）の化合物、
−Ｙが、−ＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＣ３）の化合物、
−Ｙが、−ＮＲ７’Ｒ８’基を表す式（ＩＦ３）の化合物、
−Ｙが、−Ｎ（Ｒ３’）Ｘ’Ｒ４’基を表す式（ＩＨ３）の化合物、
−Ｙが、−ＯＲ５’基を表す式（ＩＪ３）の化合物、
−Ｙが、−Ｒ１’基を表す式（ＩＭ３）の化合物、
−Ｙが、−ＯＣＯＮ（Ｒ３’）Ｒ５’基を表す式（ＩＬ３）の化合物、
式中、ｋは０を表し、ｍは０または１を表し、Ｑは酸素原子を表し、Ａｌｋ’は直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基を表し、他の置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【００２６】
この第３の変形形態によれば、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＸ’は、好ましくは本明細書の以下の定義を有する。
−Ｒ１’は、酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、３から８個の原子から成る、窒素、酸素またはイオウから選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性がある飽和のまたは不飽和のヘテロ環基を表し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基またはオキソ基から選択された１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基で置換されており；
−Ｘ’は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ６’）−または−ＣＳＮ（Ｒ６’）−基を表し；
−Ｒ２’は、
−無置換であるまたはＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびヒドロキシルから選択された１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびトリフルオロメチルチオ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し、
−Ｒ３’は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ４’は、
−無置換であるまたは１つのＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−飽和のまたは不飽和の、酸素を有し、イオウを有しまたは窒素を有し、３から８個の原子から成るヘテロ環基（無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基またはオキソ基から選択された１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基で置換されている。）；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、またはＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−Ｒ５’は、
−水素原子；
−無置換であるまたは１つのＣＦ３基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
−無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−Ｒ３’およびＲ５’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、３から８個の原子から成り、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＮＲ７’Ｒ８’またはＣＯＮＲ７’Ｒ８’基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ６’は、水素原子を表しまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−またはＲ４’およびＲ６’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、３から８個の原子から成り、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成し、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソ基から選択された同一のまたは異なる置換基でまたは無置換であるもしくはトリフルオロメチル基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７’およびＲ８’は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ７’およびＲ８’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、４から８個の原子から成り、窒素、酸素またはイオウ原子から選択されたもう１つのヘテロ原子を含有している可能性がある飽和のヘテロ環基を構成しており；
−Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物内の、特に上記の３つの変形形態に相当する式の化合物内のＺに関しては、次の３つの好ましい基Ｚが優れている。
−（Ｚ１）：−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ４；
−（Ｚ２）：−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４；
−（Ｚ３）：−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ４；
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【００２８】
これらの３つの好ましいＺ１、Ｚ２およびＺ３基に関してより詳しくは：
−Ｒ３は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ４は、
・（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・無置換であるまたは同一のまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回または複数回置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・飽和のまたは不飽和の、酸素を有する、イオウを有するまたは窒素を有する４から８個の原子から成るヘテロ環基、この基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノまたはニトロ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されている；
・無置換であるまたは窒素原子においてハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されているインドリル；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
・無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されているベンジル
を表し；
−Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−またはＲ４およびＲ６’は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、４から８個の原子から成り、酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している可能性があるヘテロ環基を構成しており、この基は無置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８基、フェニル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；前記フェニル基は無置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から選択された同一のまたは異なる置換基で１回または複数回置換されており；
−Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼピニルおよびモルホリニルから選択されたヘテロ環基を構成し；
−ｎは、０、１または２を表し；
−Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。
【００２９】
詳しくは、Ｚ１およびＺ２に関する置換基の定義は次の通りである：
−Ｒ３は、水素原子またはメチル、好ましくは水素原子を表し；
−Ｒ４は、
・（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・無置換であるまたはメチルで１回または複数回置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・無置換であるまたはメチルで１回または複数回置換されている、酸素を有する、イオウを有するまたは窒素を有する４から８個の原子から成る飽和のヘテロ環基；
・ハロゲン原子またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ＳＯ２ＡｌｋもしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択された基で１回または複数回置換されているフェニル、
を表し、
−Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。
【００３０】
Ｚ１およびＺ２に関してさらに詳しくは、Ｒ４は２−プロピルペンチル、１−プロピルブチル、５−メチルノニル、４−メチルヘプチルまたは４−メチル−２，６−ジメチルヘプチル基、シクロペンチル、テトラメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，１，４，４−テトラメチルシクロペンチル、２，２，５，５−テトラメチルフラニルまたは２，２，５，５−テトラメチルピロリジニル基、無置換であるまたはハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオで、またはＳＯ２ＡｌｋまたはＯＳＯ２Ａｌｋ基で置換されているフェニル基を表す。Ａｌｋは直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。
【００３１】
詳しくは、Ｚ３に関する置換基の定義は次の通りである：
−Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し；
−Ｒ４は、
・（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・無置換であるまたはメチルで１回または複数回置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・無置換であるまたはメチルで１回または複数回置換されている、酸素を有する、イオウを有するまたは窒素を有する４から８個の原子から成る飽和のヘテロ環基；
・ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ＳＯ２ＡｌｋまたはＯＳＯ２Ａｌｋから独立に選択された基で１回または複数回置換されているフェニル
を表し；
−Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表し；
−およびＲ６は、水素原子またはメチルを表す。
【００３２】
Ｚ３に関してさらに詳しくは、Ｒ４は無置換であるまたはハロゲン原子で、またはメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオ基で置換されているシクロヘキシル基、フェニル基を表す。
【００３３】
Ａｒ１およびＡｒ２基に関しては、後者は好ましくは、互いに独立に、無置換であるまたは塩素もしくは臭素原子およびメトキシもしくはメチルチオ基からそれぞれ独立に選択された置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表す。より優先的に、Ａｒ１は、塩素または臭素原子で置換されているフェニルを表し、Ａｒ２は、少なくとも２つのハロゲン原子で置換されているフェニルを表し；２つの同一のまたは異なるハロゲン原子は塩素または臭素から選択される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の非対称炭素原子を含み得る。これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、およびこれらのラセミ混合物を含めた混合物も本発明の部分を形成する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は塩基の形態または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の部分を形成する。
【００３６】
これらの塩は薬剤として許容される酸を用いて調製され得るが、他の酸、例えば式（Ｉ）の化合物を精製するまたは単離するために有用な酸の塩も本発明の部分を形成する。
【００３７】
本発明の場合、以下の定義が当てはまる：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル基：（Ｃ１−Ｃ４）または、それぞれ、（Ｃ２−Ｃ６）、（Ｃ１−Ｃ６）、（Ｃ２−Ｃ４）、（Ｃ１−Ｃ５）、（Ｃ１−Ｃ７）、（Ｃ１−Ｃ１０）または（Ｃ５−Ｃ１０）の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基。挙げられ得る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、５−メイルノニル、４−メチルヘプチル、４−メチル−２，６−ジメチルヘプチルなどの基を含む；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ：それぞれアルキル基が先に定義された通りであるＯ−アルキル基；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基；アルキル基が先に定義された通りであるＳ−アルキル基；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；アルキル基が先に定義された通りであるアルキルカルボニル基。
【００３８】
非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環基は、縮合したまたは架橋された単環式または多環式の基を含む。単環基は、例えば、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含み；シクロヘキシルおよびシクロペンチルが好ましい。縮合、架橋またはスピランの二環式もしくは三環式基は、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルを含む。
【００３９】
２つの置換基によってこれらが結合されている窒素原子と一緒になって構成される３から８員の窒素を有するヘテロ環基は、飽和の基アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニルなど；飽和のまたは不飽和の同様に酸素、イオウまたは窒素原子から選択された第２のヘテロ原子を含有している基イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルなどを含む。不飽和で３から８員の窒素を有し同様に１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロ環基は、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルを含む。
【００４０】
飽和のまたは不飽和で、酸素を有する、イオウを有するまたは窒素を有する３から８個の原子から成るヘテロ環基は、特にフリル、テトラヒドロフリル、チエニルおよびピロリルを含む。
【００４１】
本発明による化合物の内では、以下の化合物が特に挙げられ得る：
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−２−［（ブチリルアミノ）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（メトキシアセチル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（ヒドロキシアセチルアミノ）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］スルホニル｝アミノ）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（プロピルカルバモイル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［２−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝−６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［（プロピルアミノ）−カルボノチオイル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−プロピル（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリド−２−イル｝メチル）カルバメート；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［２−｛［（３−アミノ−３−オキソエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）−エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチルプロピルカルバメート；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−エトキシ｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロポキシ｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（イソプロピルスルホニル）−アミノ］エトキシ｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−エトキシ｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
の塩基または酸付加塩の形態。
【００４２】
これらの化合物の内では、以下の化合物が特に好ましい：
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［２−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）−エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）−アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（３−ヒドロキシプロパノイル）−アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
の塩基または酸付加塩の形態。
【００４３】
詳しくは、以下の化合物が好ましい：
−Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
の塩基または酸付加塩の形態。
【００４４】
本発明によれば、Ｚ、Ａｒ１およびＡｒ２が（Ｉ）に関して定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物が：
【００４５】
【化８】
0005465179.tif 000009
【００４６】
−Ｒ２’が（Ｉ）において定義された通りである一般式Ｒ２’ＣＯ２Ｈの酸（ＩＩＩ）と、または前記酸の活性化された誘導体とのいずれかで処理されて、一般式（ＩＡ１）の化合物を得る：
【００４７】
【化９】
0005465179.tif 000010
【００４８】
−またはＲ２’が（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌがハロゲン、優先的には塩素、を表す一般式Ｒ２’ＳＯ２Ｈａｌのハロゲン化スルホニル（ＩＶ）で処理されて、一般式（ＩＢ１）の化合物を得る：
【００４９】
【化１０】
0005465179.tif 000011
【００５０】
−またはＲ５’が（Ｉ）において定義された通りである一般式Ｒ５’−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート（Ｖ）で処理されて、Ｒ３’が水素原子に相当する一般式（ＩＣ１）の化合物を得る：
【００５１】
【化１１】
0005465179.tif 000012
【００５２】
−またはＲ５’が（Ｉ）において定義された通りである一般式Ｒ５’−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート（Ｖｂｉｓ）で処理されて、一般式（ＩＤ１）の化合物を得る：
【００５３】
【化１２】
0005465179.tif 000013
【００５４】
−またはＲ２’が（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌがハロゲンを表す一般式ＨａｌＣＯＯＲ２’のアリールオキシカルボニルハライド（ＶＩ）で処理されて、一般式（ＩＥ１）の化合物を得る：
【００５５】
【化１３】
0005465179.tif 000014
【００５６】
あるいは、本発明によれば、上記で定義された化合物（ＩＥ１）は本発明による他の化合物（Ｉ）を得るための中間体と考えることもできる。特に、一般式（ＩＣ１）の化合物が調製されることになっている場合、（ＩＥ１）が、Ｒ３’およびＲ５’が（Ｉ）において定義された通りである一般式Ｒ３’Ｒ５’ＮＨのアミン（ＶＩＩ）で処理される：
【００５７】
【化１４】
0005465179.tif 000015
【００５８】
本発明によれば、一般式（ＩＦ１）、（ＩＪ１）または（ＩＭ１）の化合物は、次の反応スキームによって調製される：
【００５９】
【化１５】
0005465179.tif 000016
【００６０】
ステップａ１においては、一般式（ＶＩＩＩ）のアルコールが一般式Ａｌｋ−ＳＯ２−Ｈａｌのハロゲン化スルホニル（ＩＸ）［式中のＡｌｋはアルキル基、好ましくはメチルを表し、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素を表す。］、例えばメタンスルホニルクロリドで、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下において処理されて、一般式（Ｘ）の化合物を与える。
【００６１】
この脱離基を含む化合物（Ｘ）は、一般式Ｙ−（Ａｌｋ’）ｍ−ＮＨ２の第一級アミン（ＸＩ）［式中のＹ、Ａｌｋ’およびｍは式（ＩＦ１）、（ＩＪ１）および（ＩＭ１）に関して与えられた定義に相当する。］で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において処理される。
【００６２】
本発明によれば、一般式（Ｘ）の化合物は、一般式Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ａｌｋ’）ｍ−ＯＨのアルコール（ＸＩＩ）［式中のＲ７’およびＲ８’、Ａｌｋ’およびｍは（Ｉ）において定義された通りである。］で、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下においてジオキサンなどの非プロトン性溶媒中において高温で処理される場合、一般式（ＩＦ２）の化合物の入手も可能にする：
【００６３】
【化１６】
0005465179.tif 000017
【００６４】
本発明によれば、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が、Ｒ５’が（Ｉ）に関して定義されている一般式Ｒ５’−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート（Ｖ）で処理される場合、一般式（ＩＣ２）のカーバメートが得られる：
【００６５】
【化１７】
0005465179.tif 000018
【００６６】
Ｚ＝−Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４または−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５であり、Ｘ＝−ＣＯ、−ＳＯ２、−ＣＯＮＲ６または−ＣＳＮＲ６であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は（Ｉ）において定義された通りである場合、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は下の反応スキームによって得られる；
【００６７】
【化１８】
0005465179.tif 000019
【００６８】
ステップａ２において、ヒドロキシル基を有する一般式（ＸＩＩＩ）の化合物がフタルイミド、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）およびトリフェニルホスフィンの存在下における光延反応において使用されて一般式（ＸＩＶ）の化合物を与え、この化合物は、ステップｂ２において還流下のメタノール中でヒドラジン水和物を用いて処理される場合に、一般式（ＸＶ）のアミンを与える。
【００６９】
この式（ＸＶ）のアミンは重要な中間体であり、ステップｃ２において、特許出願国際公開第２００６／０４２９５５Ａ１号に記載されている方法によって、Ｚの種々の変形形態の入手方法を提供する。特に、式（ＸＶ）のアミンは次の試薬の１つと反応させられる：Ｒ４−ＣＯ２Ｈ、Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｈａｌ−ＣＯＯＲ５。
【００７０】
こうして得られた一般式（ＸＶＩ）の化合物は、ステップｄ２において脱アルキル化剤、例えば三臭化ホウ素または臭化水素酸で処理されて、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【００７１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から次の反応スキームによって得られる：
【００７２】
【化１９】
0005465179.tif 000020
【００７３】
ステップａ３において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はフタルイミド、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３の存在下における光延反応において使用されて中間体（ＸＶＩＩ）を与え、この中間体は、ステップｂ３におけるヒドラジン水和物での処理後に、一般式（ＩＩ）の化合物を与える。
【００７４】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から次の反応スキームによって得ることもできる。
【００７５】
【化２０】
0005465179.tif 000021
【００７６】
ステップａ３’において、アルコール官能基上に脱離基、例えばメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートが導入される。こうして得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＸ）のアジドを与えるアジ化ナトリウムの存在下における置換反応において使用され得る。これらのアジドは、例えばトリフェニルホスフィンの存在下において還元されることができて一般式（ＩＩ）のアミンを与える。
【００７７】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製は、特許出願国際公開第２００６／０４２９５５Ａ１号に記載されている。
【００７８】
本発明によって、Ａｒ１、Ａｒ２およびＺが（Ｉ）に関して定義された通りである一般式（ＸＸ）の化合物が、一般式Ｎ−フタルイミド−（Ａｌｋ’）ｍ−Ｈａｌ［式中のＡｌｋ’およびｍは（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｈａｌは脱離基、例えばハロゲン原子、好ましくは臭素を表す。］のアルキル化剤（ＸＸＩ）で塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸銀の存在下の溶媒、例えばトルエンまたはクロロホルム中において、これらの溶媒の還流温度で処理される場合には、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。この反応においては、アルキル化剤（ＸＸＩ）は、フタルイミド基以外のアミン官能基の保護基、例えばＢＯＣ基を有すればよい。
【００７９】
反応スキーム４のステップｂ４によれば、化合物（ＸＸＩＩ）がヒドラジン水和物で環流下のメタノール中において処理される場合、Ｒ７’およびＲ８’基が両方とも水素原子である一般式（ＩＦ３）の化合物が得られる。
【００８０】
【化２１】
0005465179.tif 000022
【００８１】
かかる化合物ＩＦ３は、本発明による化合物（Ｉ）であることに加えて、例えば一般式（ＩＨ３）の種々の化合物の入手を可能にする中間体でもある。
【００８２】
【化２２】
0005465179.tif 000023
【００８３】
下のスキーム６は、一般式（ＸＸ）の化合物を調製する方法を例示している。
【００８４】
【化２３】
0005465179.tif 000024
【００８５】
ステップａ６において、ピリドン（ＸＸＩＩＩ）がヨウ化メチルを使用して炭酸銀などの塩基の存在下においてＯ−アルキル化されて、一般式（ＸＸＩＶ）のピリジンを与える。
【００８６】
この反応は、一般式（ＸＸＩＶｂｉｓ）のＮ−メチルピリドンも与え、これは所望の一般式（ＸＸＩＶ）の化合物からクロマトグラフィー的方法によってまたは再結晶化によって分離される。
【００８７】
ステップｂ６において、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物上に存在するニトリル官能基が第一級アミン官能基に還元されて、一般式（ＸＸＶ）の化合物を与える。この還元は、例えばラネーニッケルおよびアンモニア水の存在下における接触水素化によって、またはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用してのいずれかで行われる。
【００８８】
重要な中間体である一般式（ＸＸＶ）のアミンは、ステップｃ６において特許出願国際公開第２００６／０４２９５５Ａ１号に記載されている方法によって（Ｉ）に関して定義されているＺの種々の変形形態の入手を可能にする。スキーム６によって、Ｚが−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＯＲ４：、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ４または−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ４に相当する式（ＸＸＶＩ）の化合物が特に得られる。
【００８９】
最後に、ステップｄ６において、先のステップにおいて得られた一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、脱アルキル化剤で処理されて一般式（ＸＸ）の化合物を与える。様々な種類の脱アルキル化剤、例えば臭化水素酸または三臭化ホウ素が使用され得る。
【００９０】
特許出願国際公開第２００３／０８２１９１号は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物および一般式（ＸＸＶＩＩ）の塩素化された化合物をも調製する方法を記載している：
【００９１】
【化２４】
0005465179.tif 000025
【００９２】
この一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、下のスキーム７によって一般式（ＩＦ４）の化合物を調製するために極めて有用である。
【００９３】
化合物（ＩＦ４）に関して、Ｙは−ＮＲ７’Ｒ８’−に相当し、ＱはＮＨに相当し、Ａｌｋ’は直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基に相当し、ｋは０に等しく、ｍは１に等しい。
【００９４】
【化２５】
0005465179.tif 000026
【００９５】
ステップａ７において、一般式（ＸＸＶＩＩ）の塩素化された誘導体が、Ａｌｋ’、Ｙおよびｍが（ＩＦ）に関する定義に相当する一般式（ＸＩ）の第一級アミンＹ−（Ａｌｋ’）ｍ−ＮＨ２の過剰で、高温においてトルエンなどの適当な溶媒中で処理される場合、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００９６】
ステップｂ７において、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物によって保持されているニトリル官能基は、ラネーニッケルおよびアンモニア水の存在下における接触水素化によって第一級アミン官能基に還元されて、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を与える。後者の化合物は一般式（ＩＦ４）の化合物の直接の前駆体であり、その中のＺの種々の変形形態は、特許出願国際公開第２００６／０４２９５５Ａ１号に記載されている方法によるステップｃ７において得られる。
【００９７】
同様に、一般式（ＸＸＶＩＩ）の塩素化された化合物は、スキーム８による一般式（ＩＦ５）の化合物の調製を可能にする。
【００９８】
化合物（ＩＦ５）に関して、Ｙは−ＮＲ７’Ｒ８’−に相当し、ＱはＳに相当し、Ａｌｋ’は直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基に相当し、ｋは０に等しく、ｍは１に等しい。
【００９９】
【化２６】
0005465179.tif 000027
【０１００】
ステップａ８において、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ａｌｋ’、Ｙおよびｍが（ＩＦ）に関して与えられている定義に相当する一般式Ｙ−（Ａｌｋ’）ｍ−ＳＨのチオール（ＸＸＸＩ）と、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下において、トルエンなどの溶媒中の高温で反応して、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を与える。
【０１０１】
ステップｂ８は、スキーム７のステップｂ７の条件と同様の条件下で実施される。式（ＸＸ）および（ＸＸＶ）の中間体化合物は新規であり、式（Ｉ）の化合物の調製に関して使用される。
【０１０２】
本発明の１つの主題は、式（ＸＸ）の化合物でもある：
【０１０３】
【化２７】
0005465179.tif 000028
【０１０４】
式中、Ｚ、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【０１０５】
好ましくは、式（ＸＸ）の化合物に関しては、Ｚは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＯＲ４、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ４または−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ４に相当する。
【０１０６】
本発明の１つの主題は、式（ＸＸＶ）の化合物でもある：
【０１０７】
【化２８】
0005465179.tif 000029
【０１０８】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである。
【０１０９】
好ましくは、式（ＸＸ）および（ＸＸＶ）の化合物に関しては、Ａｒ１およびＡｒ２は、互いに独立に、無置換または塩素または臭素原子およびメトキシまたはメチルチオ基からそれぞれ独立に選択された置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表す。より優先的には、Ａｒ１は塩素または臭素原子で置換されているフェニルを表し、Ａｒ２は少なくとも２つのハロゲン原子で置換されているフェニルを表し；２つの同一のまたは異なるハロゲン原子は塩素および臭素から選択される。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例示するためだけに役立つ。
【０１１１】
次の略語が調製においておよび実施例において使用される。
【０１１２】
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＨ３／ＤＭＳ：ボラン−ジメチルスルフィド錯体
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
２Ｎ塩化水素エーテル：２Ｎ塩化水素ジエチルエーテル中溶液
ＭｅＯＨ：メタノール
ラネーＮｉ：ラネーニッケル（登録商標）
ｐｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ｐＨ２緩衝溶液：水１リットル中にＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇの溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１１３】
核磁気共鳴スペクトルは２５０ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で記録された。スペクトルの解釈のために、次の略語が使用される：ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎｔ．：クインテット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｄｄ：ダブルダブレット。
【０１１４】
本発明による化合物は、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ連結（高性能液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）またはＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（超高性能液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）によって分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）および分（ｍｉｎ）で表した保持時間（ｒｔ）が測定される。ＨＰＬＣに関しては、使用される機器はＡｇｉｌｅｎｔダイオードアレー検出器および質量分析計を備えているＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００クロマトグラフィー一式から成り、質量分析計は、
−ＺＱ  Ｗａｔｅｒｓシングル四重極質量分析計
−Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏ  Ｗａｔｅｒｓトリプル四重極質量分析計
のいずれかである。
【０１１５】
ＵＰＬＣに関しては、使用される機器はＷａｔｅｒｓダイオードアレー検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ一式から成る。
【０１１６】
分析条件は次の通りである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）：
Ｗａｔｅｒｓによって販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、が室温において、流量０．４ｍｌ／分で使用される。
【０１１７】
溶離液は次の通りに構成される：
−溶媒Ａ：水中に０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中に０．００５％ＴＦＡ。
【０１１８】
グラジエント：溶媒Ｂのパーセンテージが１０分間で０から９０％に及び、９０％Ｂにおいて５分間一定に保たれる。
【０１１９】
ＵＶ検出は２２０ｎｍにおいて行われ、質量検出はポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）として知られている化学イオン化モードで、大気圧においてＺＱ  Ｗａｔｅｒｓ  シングル四重極質量分析計で行われる。
【０１２０】
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）：
Ｗａｔｅｒｓによって販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、が室温において、流量０．４ｍｌ／分で使用される。
【０１２１】
溶離液は次の通りに構成される：
−溶媒Ａ：水中に０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中に０．００５％ＴＦＡ。
【０１２２】
グラジエント：溶媒Ｂのパーセンテージが２０分間で０から９０％に及び、９０％Ｂにおいて１０分間一定に保たれる。
−ＵＶ検出は２２０ｎｍにおいて行われ、質量検出はポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）として知られている化学イオン化モードで、大気圧においてＺＱ  Ｗａｔｅｒｓ  シングル四重極質量分析計で行われる。
【０１２３】
条件Ｃ（ＨＰＬＣ）：
Ｗａｔｅｒｓによって販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、が室温において、流量０．４ｍｌ／分で使用される。
【０１２４】
溶離液は次の通りに構成される：
−溶媒Ａ：１０ｎＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ約７）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１２５】
グラジエント：溶媒Ｂのパーセンテージが１０分間で０から９０％に及び、９０％Ｂにおいて５分間一定に保たれる。
【０１２６】
ＵＶ検出は２２０ｎｍにおいて行われ、質量検出はポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）として知られている化学イオン化モードで、大気圧においてＱｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏ  Ｗａｔｅｒｓトリプル四重極質量分析計で行われる。
【０１２７】
条件Ｄ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、が４０℃において、流量１ｍｌ／分で使用される。
【０１２８】
溶離液は次の通りに構成される：
−溶媒Ａ：約ｐＨ３．１の水中に０．００５％ＴＦＡ／アセトニトリル（９７／３）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中に０．０３５％ＴＦＡ。
【０１２９】
グラジエント：溶媒Ｂのパーセンテージが２．３分間で０から９５％に及び、９５％Ｂにおいて０．６分間一定に保たれる。
【０１３０】
ＵＶ検出は２２０ｎｍにおいて行われ、質量検出はポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）と呼ばれている化学イオン化モードで、大気圧においてＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計で行われる。
【０１３１】
質量分析条件
質量スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から誘導されるイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などの他のカチオンとの付加体の形成からのイオンを観測するために、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録される。
【０１３２】
特に言及されない限り、条件ＡはＬＣ／ＭＳに関して使用される条件である。
【実施例１】
【０１３３】
（表Ｉの化合物４）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１３４】
Ａ）２−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０１３５】
出願国際公開第２００６／０４２９５５Ａ１号（調製４、ステップＡからＦ）に記載されている手順と同様の手順によって得た［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メタノール１０．０ｇ、フタルイミド３．５７ｇおよびトリフェニルホスフィン５．９５ｇをＴＨＦ２５０ｍｌ中に溶解させる。ＤＥＡＤ４．２３ｇを−１０℃において滴加し、次いで混合物を室温において５時間撹拌する。
【０１３６】
反応媒体をエーテル２５０ｍｌで希釈する。有機相をｐＨ２の緩衝溶液２００ｍｌ、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液２００ｍｌ、次いで蒸留水２００ｍｌで洗浄する。得られた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮する。
【０１３７】
こうして得た粗製の生成物をシリカ上において、１時間掛けて０から１％のＤＣＭ／メタノール混合物で溶離して精製する。
【０１３８】
精製された生成物を含有している画分を合わせ、乾燥させＴＬＣによって純粋な予想されている生成物１２．０ｇを得る。
【０１３９】
Ｂ）１−［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］−メタンアミン
【０１４０】
先行するステップにおいて得た化合物１２．０ｇおよびヒドラジン水和物１．０ｍｌをメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、次いでこの混合物を３時間還流させる。室温まで冷却後、反応媒体を乾燥させ、次いでＤＣＭ５００ｍｌおよび蒸留水５００ｍｌ中に取り出す。有機相を１０％の塩酸水溶液１００ｍｌで抽出し、この酸性の相をＤＣＭ  ２５０ｍｌで洗浄する。
【０１４１】
水相を１０％の水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌで塩基性化し、次いでＤＣＭ  ２５０ｍｌで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物６．０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４５０．８；ｒｔ＝７．２４分；
【０１４２】
Ｃ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１４３】
先行するステップにおいて得た化合物２．０ｇ、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド０．７９ｇおよびトリエチルアミン２．１２ｍｌをＤＣＭ  ５０ｍｌ中に溶解させる。
【０１４４】
反応媒体を室温において１時間撹拌し、次いで蒸留水１５０ｍｌで洗浄する。
【０１４５】
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物２．０ｇを得る。
【０１４６】
Ｄ）ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６２２．８；ｒｔ＝１２．１２分  Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシルメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１４７】
先行するステップにおいて得た化合物３．５ｇを−３０℃においてＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶解させ、次いで三臭化ホウ素５．６ｍｌをゆっくり加える。反応媒体を室温において１２時間撹拌し、次いで蒸留水２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮する。
【０１４８】
反応の間に形成され得る臭素化された生成物の痕跡を除去するために、粗製の残留物を以下のようにして処理する；残留物をジオキサン／水の５０／５０容積／容積混合物２００ｍｌ中に再溶解させ、溶液に炭酸カリウム３．５ｇを加える。反応媒体を５時間還流させ、ろ過し、減圧下において濃縮する。蒸発残留物をＤＣＭ  ２００ｍｌ中に取り出す。この溶液を蒸留水２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物２．３ｇを得る。
【０１４９】
Ｅ）ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６０８．８；ｒｔ＝１８．３４分  Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１５０】
先行するステップにおいて得た化合物２．３ｇ、フタルイミド０．６１ｇおよびトリフェニルホスフィン１．２ｇをＴＨＦ９５ｍｌ中に溶解させる。
【０１５１】
−１０℃において、ＤＥＡＤ０．７２ｇを滴加し、次いで混合物を室温で５時間撹拌する。
【０１５２】
反応媒体をエーテル１００ｍｌで希釈する。有機相をｐＨ２の緩衝溶液１００ｍｌで、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌで、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで、および次いで蒸留水１００ｍｌで洗浄する。得られた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮する。
【０１５３】
こうして得た粗製の生成物をシリカ上において、１時間掛けて０から１％のＤＣＭ／メタノール混合物で溶離して精製する。
【０１５４】
精製された生成物を含有している画分を合わせ、乾燥させ予想されている生成物２．２ｇを得る。
【０１５５】
Ｆ）ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７３７．８；ｒｔ＝１２．３４分  Ｎ−｛［２−（アミノメチル）６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１５６】
先行するステップにおいて得た化合物２．０ｇおよびヒドラジン水和物０．３ｍｌをメタノール５０ｍｌ中に溶解させ、次いで混合物を３時間還流させる。室温まで冷却後、反応媒体を乾燥させ、次いでＤＣＭ  ２００ｍｌおよび蒸留水２００ｍｌ中に取り出す。有機相を１０％塩酸水溶液５０ｍｌで抽出し、この酸性相をＤＣＭ  １００ｍｌで洗浄する。水相を１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌで塩基性化し、次いでＤＣＭ  １００ｍｌで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物１．６ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６０７．９；ｒｔ＝８．２６分
【０１５７】
Ｇ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］−メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１５８】
先行するステップにおいて得た化合物０．３ｇをＤＣＭ  １１ｍｌおよびトリエチルアミン０．２４ｍｌ中に溶解させ、次いでｎ−プロパンスルホニルクロリド０．０４ｍｌをこの溶液に加える。混合物を室温において１時間撹拌し、次いでＤＣＭ  ５０ｍｌで希釈する。有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。粗製の生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間３０分掛けて０から２％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０１５９】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ予想されている生成物０．２５ｇを塩基の形態で得る。
【０１６０】
精製された生成物を標準的な方法によって塩酸塩の形態で塩化される（塩基のジクロロメタンなどの溶媒中への溶解、２Ｍ塩酸エーテルの添加、蒸発乾固、蒸発残留物のジクロロメタンなどの溶媒中への溶出、溶液のエチルエーテルへの投入、沈殿した生成物のろ過、乾燥）。予想されている塩酸塩０．２２ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７１４．０；ｒｔ＝１２．０２分
【実施例２】
【０１６１】
（表Ｉの化合物１）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−２−［（ブチルアミノ）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１６２】
Ａ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１６３】
実施例１のステップＢ）において得た１−［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メタンアミン１８．０ｇをＤＣＭ２００ｍｌ中に溶解させ、続いて４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸８．３８ｇ、トリエチルアミン１９．１ｍｌおよびＰｙＢＯＰ１９．６３ｇを加える。
【０１６４】
媒体を室温において３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ  ２００ｍｌで、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌで、および次いで蒸留水２００ｍｌで続けて洗浄する。
【０１６５】
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間掛けて０から１％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０１６６】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物１８．０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｃ）：ＭＨ＋＝６５４．８；ｒｔ＝１２．１２分
【０１６７】
Ｂ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシルメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１６８】
先行するステップにおいて得た化合物２．０ｇをＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶解させ、次いで−３０℃において三臭化ホウ素３．０５ｍｌをゆっくり加える。反応媒体を室温において１２時間撹拌し、次いで蒸留水１５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮する。
【０１６９】
反応の間に形成し得る臭素化生成物の痕跡を除去するために、粗製残留物を次の方法で処理する：
残留物を５０／５０（容積／容積）のジオキサン／水混合物１５０ｍｌ中に再溶解させ、炭酸カリウム２．０ｇをこの溶液に加える。反応媒体を５時間還流させ、ろ過し、減圧下において濃縮する。
【０１７０】
蒸発残留物をＤＣＭ  １５０ｍｌ中に溶出させる。この溶液を蒸留水１５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物１．７ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：ＭＨ＋＝６４０．８；ｒｔ＝１９．１５分
【０１７１】
Ｃ）Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１７２】
先行するステップにおいて得たＮ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシルメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド４．０ｇを、実施例１のステップＥ）において使用した手順に従って、次の量を使用して処理する：すべてＴＨＦ１００ｍｌ中のフタルイミド１．０８ｇ、トリフェニルホスフィン１．６８ｇおよびＤＥＡＤ  １．２０ｇ。
予想されている粗製生成物３．０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７６９．９；ｒｔ＝１２．６９分
【０１７３】
Ｄ）Ｎ−｛［２−（アミノメチル）−６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１７４】
先行するステップにおいて得たＮ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド３．０ｇを、実施例１のステップＦ）において使用した手順に従って、次の量を使用して処理する：メタノール１００ｍｌ中のヒドラジン一水和物０．２ｍｌ。
【０１７５】
予想されている生成物２．０ｇを最終的に得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６３９．９；ｒｔ＝８．５６分
【０１７６】
Ｅ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−２−［（ブチルアミノ）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１７７】
先行するステップにおいて得た化合物０．２５ｇをＤＣＭ  １０ｍｌ中に溶解させる。この溶液に塩化ブチリル０．０４１ｇおよびトリエチルアミン０．１２ｍｌを加える。反応媒体を室温において１時間撹拌し、ＤＣＭ  ５０ｍｌで希釈し、次いで蒸留水５０ｍｌ、続いて１０％ＨＣｌ  ５０ｍｌ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いで再度蒸留水５０ｍｌで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。
【０１７８】
この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間３０分掛けて０から２％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物を塩基形態で得る。精製された生成物を標準的な方法によって塩酸塩の形態に塩化する。
予想されている塩酸塩０．１４ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７０９．９；ｒｔ＝１２．３５分
【実施例３】
【０１７９】
（表Ｉの化合物８）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（プロピルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１８０】
実施例２のステップＤ）において得た化合物０．２５ｇをＤＣＭ  １０ｍｌ中に溶解させる。この溶液にｎ−プロピルイソシアネート０．０３３ｇおよびトリエチルアミン０．１１ｍｌを加える。反応媒体を室温において１時間撹拌し、ＤＣＭ  ５０ｍｌで希釈し、次いで蒸留水５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエント、１時間３０分掛けて０から２％ＭｅＯＨで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物を塩基形態で得る。
【０１８１】
精製された生成物を標準的な方法によって塩酸塩の形態に塩化する。予想されている塩酸塩０．１７５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：ＭＨ＋＝７２５．０；ｒｔ＝１９．７３分
【実施例４】
【０１８２】
（表Ｉの化合物１１）
プロピル（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリド−２−イル｝メチル］カルバメート
【０１８３】
実施例２のステップＤにおいて得た化合物０．２５ｇをＤＣＭ  １０ｍｌ中に溶解させる。この溶液にクロロギ酸ｎ−プロピル０．０４７ｇおよびトリエチルアミン０．１１ｍｌを加える。反応媒体を室温において１時間撹拌し、ＤＣＭ  ５０ｍｌで希釈し、次いで蒸留水５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間３０分掛けて０から２％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０１８４】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物０．１６ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７２６．０；ｒｔ＝１２．７８分
【実施例５】
【０１８５】
（表Ｉの化合物３）
Ｎ−（｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（グリコロイルアミノ）メチル］ピリド−３−イル｝メチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０１８６】
実施例２のステップＥの手順と類似の手順を使用して得たＮ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（メトキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド０．２５０ｇをＤＣＭ  ３０ｍｌ中に溶解させる。次いで三臭化ホウ素１．３３ｍｌを窒素雰囲気下の−３０℃においてゆっくり加え、次いで反応媒体を室温において１２時間撹拌し、蒸留水１００ｍｌおよびＤＣＭ  １００ｍｌを加える。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して粗製の生成物を得る。この生成物を５０／５０（容積／容積）のジオキサン／水混合物２０ｍｌ中に再溶解させ、これに炭酸カリウム０．２００ｇを加える。この懸濁液を撹拌しながら５時間還流させる。後者の操作は、ＢＢｒ３を用いる脱メチル化反応の間に形成し得る臭素化された生成物の痕跡を予想されているアルコールに転化させることを可能にする。
【０１８７】
室温まで冷却後、媒体をろ過し、次いでろ液を乾燥させ、ＤＣＭ  １５０ｍｌ中に溶出させる。
【０１８８】
有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮する。こうして得た粗製の残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間掛けて０から６％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ予想されている生成物０．２００ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６９８．０；ｒｔ＝１１．２１分
【実施例６】
【０１８９】
（表Ｉの化合物１３）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（２−ヒドロキシルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９０】
Ａ）［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチルメタンスルホネート
【０１９１】
実施例２のステップＢ）の手順と類似の手順を使用して得たＮ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシルメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１．０ｇをＤＣＭ  ５０ｍｌ中に溶解させる。この溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、続いてメタンスルホニルクロリド０．２ｇを０℃において添加する。反応媒体を室温において１時間撹拌し、ＤＣＭ  ５０ｍｌで希釈し、次いで蒸留水５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物１．０ｇを得る。
【０１９２】
Ｂ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（２−ヒドロキシルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９３】
先行するステップにおいて得た化合物０．４０ｇをＤＣＭ  ２０ｍｌ中に溶解させる。この溶液に２−（メチルアミノ）エタノール０．０４８ｇおよびトリエチルアミン１６０μｌを加える。混合物を室温において撹拌し、次いで蒸留水５０ｍｌおよびＤＣＭ  ５０ｍｌを加える。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物を得る。
【０１９４】
この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から３％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ予想されている生成物を遊離塩基の形態で得る。この塩基を標準的な方法によって塩酸塩形態に塩化する。
【０１９５】
予想されている塩酸塩０．１８ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６６５．９；ｒｔ＝８．３５分
【実施例７】
【０１９６】
（表Ｉの化合物１７）
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシルアセトアミド
【０１９７】
Ａ）１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−３−（２−フルオロベンジル）尿素
【０１９８】
実施例１のステップＢ）の手順と類似の手順によって得た１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリド−３−イル］メタンアミン１．０ｇをＤＣＭ  ２０ｍｌ中に溶解させ、これに２フルオロベンジルイソシアネート０．４１ｇを加える。混合物を室温において１時間撹拌し、次いで蒸留水１００ｍｌで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物を粗製の形態で得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から２％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０１９９】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ予想されている生成物１．１ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５５７．９；ｒｔ＝１０．７８分
【０２００】
Ｂ）１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシルメチル）ピリド−３−イル］メチル｝−３−（２−フルオロベンジル）尿素
先行するステップにおいて得た化合物１．１ｇを、実施例１のステップＤ）において使用された手順によって、三臭化ホウ素３．９４ｍｌを使用して処理する。
【０２０１】
処理およびシリカ上のクロマトグラフィーによる精製（０から３％ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いて溶出して）、および蒸発乾固の後に、予想されているアルコール０．９ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４３．９；ｒｔ＝１０．１７分
【０２０２】
Ｃ）［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチルメタンスルホネート
【０２０３】
先行するステップにおいて得た化合物０．５ｇを、実施例６のステップＡ）において使用された手順によって、メタンスルホニルクロリド０．１０５ｇおよびＤＣＭ  ３０ｍｌ中に溶解させたトリエチルアミン０．１５ｍｌを使用して処理する。処理および蒸発後、予想されている生成物０．５７ｇを得る。
【０２０４】
Ｄ）１−｛［２−（アジドメチル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−３−（２−フルオロベンジル）尿素
先行するステップにおいて得た化合物０．５７ｇをＤＭＦ  ２ｍｌ中に溶解させ、これにナトリウムアジド０．１７８ｇを加える。混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで蒸留水１００ｍｌおよびエチルエーテル１００ｍｌで希釈する。エーテル相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮して予想されている生成物０．４５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５６９．０；ｒｔ＝１１．３５分
【０２０５】
Ｅ）１−｛［２−（アミノメチル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−３−（２−フルオロベンジル）尿素
【０２０６】
先行するステップにおいて得た化合物０．４５ｇを、乾燥窒素雰囲気下においてＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解する。トリフェニルホスフィン０．２０７ｇを加え、反応媒体を室温において１２時間撹拌する。次いで水１ｍｌを加え、さらに１２時間撹拌を続ける。溶媒を蒸発除去した後、残留物を蒸留水７５ｍｌおよびＤＣＭ  ７５ｍｌ中に取り出す。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物を得る。
【０２０７】
この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から７％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ予想されている生成物０．１５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｃ）：ＭＨ＋＝５４３．０；ｒｔ＝９．２４分
【０２０８】
Ｆ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−メトキシアセトアミド
【０２０９】
先行するステップにおいて得たアミン０．１５ｇを、メトキシ塩化アセチルを使用して、実施例２のステップＥ）において使用した手順によってアシル化する。
【０２１０】
これを行うために、ＤＣＭ  ２０ｍｌ中に溶解させた酸塩化物０．０３３ｇおよびトリエチルアミン８８μｌを使用する。処理および溶媒の蒸発後、予想されている生成物０．１ｇを回収する。
【０２１１】
Ｇ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシルアセトアミド
【０２１２】
先行するステップにおいて得た化合物０．１ｇを、実施例５において使用した手順によって、三臭化ホウ素０．１８ｍｌを使用して処理する。処理後、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から６％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０２１３】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥するまで濃縮する。遊離の塩基を標準的な方法によって塩酸塩形態に塩化し、予想されている生成物０．０２５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６０１．０；ｒｔ＝９．７０分
【実施例８】
【０２１４】
（表Ｉの化合物１８）
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１５】
Ａ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（メトキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１６】
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（メトキシアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．３５ｇを、Ｎ−｛［２−（アミノメチル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．４０ｇおよびメトキシ塩化アセチル０．０８４ｇから、実施例２のステップＥ）の手順と類似の手順を使用して調製する。
【０２１７】
Ｂ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［（ヒドロキシルアセチル）アミノ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１８】
先行するステップにおいて得た化合物０．３５ｇをＤＣＭ  ５０ｍｌ中に溶解させる。三臭化ホウ素０．６ｍｌを、窒素雰囲気下の−３０℃においてゆっくり加え、次いで反応媒体を室温において１２時間撹拌する。蒸留水１００ｍｌおよびＤＣＭ  １００ｍｌを加える。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して予想されている生成物を得る。
【０２１９】
この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥するまで濃縮する。こうして精製された遊離の塩基を標準的な方法によって塩酸塩形態に塩化して予想されている生成物０．１２ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｄ）：ＭＨ＋＝６２２．０；ｒｔ＝１．９４分
【実施例９】
【０２２０】
（表Ｉの化合物１２）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．６１ｇおよびＫ２ＣＯ３  ０．２８８ｇをアセトニトリル２０ｍｌ中に入れる。混合物を還流させ、次いでこれに実施例６のステップＡ）の手順と類似の手順によって得た｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリド−２−イル｝メチルメタンスルホネート０．５ｇを加える。反応媒体を還流下において４時間撹拌し、次いで減圧下において乾燥するまで濃縮する。蒸発残留物をＤＣＭ  １５０ｍｌおよび蒸留水１５０ｍｌ中に取り出す。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して生成物を粗製の形態で得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０から４％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０２２２】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物を塩基形態で得る。精製された生成物を標準的な方法によって塩酸塩形態に塩化する。予想されている塩酸塩０．０３０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７１１．０；ｒｔ＝７．５８分
【実施例１０】
【０２２３】
（表ＩＩの組成物２０）
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
【０２２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン０．１０ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１１ｇをジオキサン１９ｍｌ中に入れ、混合物を室温において２０分間撹拌する。
【０２２５】
実施例６のステップＡ）の手順と類似の手順によって得た｛６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリド−２−イル｝メチルメタンスルホネート０．６ｇをジオキサン４ｍｌ中に溶解させ、次いで反応媒体に加える。
【０２２６】
反応媒体の撹拌を室温において１２時間続け、次いで媒体を乾燥するまで蒸発させ、蒸発残留物をＤＣＭ  １５０ｍｌおよび蒸留水１５０ｍｌ中に取り出す。
【０２２７】
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して生成物を得る。
【０２２８】
この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間３０分掛けて０から３％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０２２９】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物を塩基形態で得る。
【０２３０】
精製された生成物を標準的な方法によって塩酸塩形態に塩化する。予想されている塩酸塩０．１７０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７１１．９；ｒｔ＝８．７３分
【実施例１１】
【０２３１】
（表ＩＩの化合物２１）
［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリド−２−イル］メチルプロピルカルバメート
【０２３２】
実施例１のステップＤ）において得た化合物０．３００ｇをＤＣＭ  １０ｍｌ中に溶解させ、これにｎ−プロピルイソシアネート０．０４６ｇを加える。反応媒体を室温において２時間撹拌し、次いで蒸留水１００ｍｌおよびＤＣＭ  １００ｍｌを加える。有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して粗製の生成物０．４００ｇを得る。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間３０分掛けて０から２％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離して精製する。
【０２３３】
精製された生成物を含有している画分を合わせて乾燥させ、予想されている生成物０．１５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６９３．８；ｒｔ＝１２．０６分
【実施例１２】
【０２３４】
（表ＩＩＩの化合物２６）
Ｎ−｛［２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３５】
Ａ）６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシニコチノニトリル
出願国際公開第２００３０８２１９１Ａ１号の手順と類似の手順（実施例１のステップＢ）において得た６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１２．６ｇをクロロホルム４８ｍｌ中に溶解させる。炭酸銀３７．５ｇ、次いでヨウ化メチル２１ｍｌを加え、混合物を光から保護しつつ１２時間還流させる。室温まで冷却後、反応媒体をろ過する。ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥させ粗製の生成物を得る。
【０２３６】
予想されている生成物を６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルから、シリカ上のクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨの１時間で０から１％のグラジエントで溶離して、分離する。精製された生成物の画分を合わせて、乾燥するまで濃縮する。予想されている生成物４．３３ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３８８．８；ｒｔ＝１２．２８分
【０２３７】
Ｂ）１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシピリド−３−イル］メタンアミン
先行するステップにおいて得た化合物８．７ｇを無水エタノール２００ｍｌ中に溶解させる。この溶液に２０％アンモニア水４０ｍｌ、蒸留水４９ｍｌおよびスパチュラ４杯のラネーニッケルを加える。水素と接触させ始めてから、気体の理論容積が吸収されてしまうまで媒体を活発に撹拌する。
【０２３８】
次いでろ過によってニッケルを除去する。固体を無水エタノールですすぎ、ろ液を減圧下において濃縮して粗製の生成物８．５４ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３９２．９；ｒｔ＝７．５３分
【０２３９】
Ｃ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４０】
先行するステップにおいて得た生成物４．０４ｇをＤＣＭ  ６８ｍｌ中に溶解させ、４−トリフルオロメチル安息香酸２．３９ｇ、トリエチルアミン５．０６ｍｌおよびｐｙＢＯＰ  １２．３２ｇをこれに加える。室温において３時間撹拌後、反応媒体を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで乾燥するまで蒸発させる。こうして得た粗製の残留物を１回目はシリカ上で、純粋なＤＣＭで１時間掛けて溶離して精製する。精製画分を合わせて乾燥させ精製された生成物５．０ｇを得る。
【０２４１】
２回目は、この生成物の０．５ｇずつに分けた部分をＣ１８逆相カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１時間３０分掛けて７５／２５から８５／１５のメタノール／水混合物で溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて減圧下において濃縮して予想されている生成物０．２８１ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５６４．８；ｒｔ＝１２．６２分
【０２４２】
Ｄ）Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシルピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４３】
先行するステップにおいて１回だけ精製された生成物４．５ｇを酢酸２１ｍｌ中に溶解させる。臭化水素酸２１ｍｌを加え、反応媒体を１５分間還流させる。室温まで冷却後、反応媒体を０℃の１０％水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌ上に注ぐ。
【０２４４】
水相をＥｔＯＡｃ１５ｍｌで抽出する。こうして得た有機相を蒸留水１００ｍｌで、飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮する。
予想されている生成物３．８１ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５５０．８；ｒｔ＝１０．６９分
【０２４５】
Ｅ）Ｎ−（｛６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］ピリド−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４６】
先行するステップにおいて得た化合物１ｇをトルエン３６ｍｌ中に溶解させる。炭酸銀２．０ｇをこの溶液に加え、続いてＮ−（２−ブロモエチルフタルイミド）２．３２ｇを加える。反応媒体を還流下において４８時間撹拌し、室温まで冷却後、炭酸銀をろ過によって除去する。ろ液を蒸留水１５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して予想されている生成物１．３１ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝７２３．９；ｒｔ＝１２．８１分
【０２４７】
Ｆ）Ｎ−｛［２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４８】
先行するステップにおいて得た化合物０．７４ｇをメタノール６．５ｍｌ中に溶解させ、ヒドラジン一水和物０．０６ｍｌを加え、次いで混合物を２４時間還流させる。室温まで冷却後、反応媒体を乾燥させる。残留物を水２５０ｍｌおよびＤＣＭ  ２５０ｍｌ中に取り出す。有機相を１０％ＨＣｌ  ２５０ｍｌで抽出する。酸性の水相をＤＣＭ１００ｍｌで再洗浄し、次いで希薄な水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭ  １００ｍｌで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して予想されている粗製の生成物０．５２７ｇを得る。
【０２４９】
この生成物を等分割した一部０．２３０ｇをＣ１８逆相カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１時間３０分掛けて６０／４０から９０／１０のメタノール／水混合物で溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて減圧下において濃縮して予想されている精製した生成物０．０６９ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５９４．０；ｒｔ＝８．５５分
【実施例１３】
【０２５０】
（表ＩＩＩの化合物２２）
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２５１】
実施例１２のステップＦ）において得た化合物０．４ｇをＤＣＭ  １３ｍｌ中に溶解させる。この溶液にトリエチルアミン０．１ｍｌおよびメタンスルホニルクロリド０．０６ｍｌを加え、混合物を室温において２時間撹拌する。
【０２５２】
反応媒体をＤＣＭ  １００ｍｌで希釈し、次いで蒸留水１００ｍｌで洗浄する。
【０２５３】
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して粗製の生成物０．４１１ｇを得る。この生成物をＣ１８逆相カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１時間掛けて７５／２５から８５／１５のメタノール／水混合物で溶離して精製する。
【０２５４】
精製された生成物を含有している画分を合わせて減圧下において濃縮して予想されている精製された生成物０．２７５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６７１．８；ｒｔ＝１１．８３分
【実施例１４】
【０２５５】
（表ＩＩＩの化合物２７）
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２５６】
実施例１２のＦ）において得た化合物０．３００ｇをＤＣＭ  １３ｍｌ中に溶解させる。この溶液にシクロプロパンカルボン酸０．０５３ｇ、トリエチルアミン０．２５ｍｌおよびＰｙＢＯＰ  ０．３１８ｇを引き続いて加える。反応媒体を室温において３時間撹拌し、次いで蒸留水１００ｍｌおよびＤＣＭ  １００ｍｌを加える。有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下において濃縮して粗製の生成物０．５００ｇを得る。
【０２５７】
この生成物をＣ１８逆相カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１時間掛けて６０／４０から８０／２０のメタノール／水混合物で溶離し、次いで８０／２０一定でさらに１時間溶離して精製する。精製された生成物を含有している画分を合わせて減圧下において濃縮して予想されている精製された生成物０．２３１ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６６１．９；ｒｔ＝１２．０９分
【０２５８】
以下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記で調製された化合物の特徴を示しており、また類似の調製方法によって調製される化合物の特徴も示している。
【０２５９】
したがって、以下の表は本発明による化合物の化学構造および物理的性質を例示している。
【０２６０】
以下の表において、ｎＣ３Ｈ７およびｉＣ３Ｈ７は、それぞれプロピル基およびイソプロピル基を表す。
【０２６１】
【表１】
0005465179.tif 000030
0005465179.tif 000031
0005465179.tif 000032
【０２６２】
【表２】
0005465179.tif 000033
【０２６３】
【表３】
0005465179.tif 000034
0005465179.tif 000035
【０２６４】
化合物３、１３から１９に関するＮＭＲ解析は以下に示されている：
化合物３
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．９１：ｓ：２Ｈ；４．６４：ｄ：２Ｈ；４．７０：ｄ：２Ｈ；７．２５：ｄ：２Ｈ；７．３４：ｄ：１Ｈ；７．４７：ｄｄ：１Ｈ；７．５１：ｄ：２Ｈ；７．６６：ｄ：１Ｈ；７．７１：ｓ：１Ｈ；７．８４：ｄ：２Ｈ；８．０１：ｄ：２Ｈ；８．４１：ｔ：１Ｈ；９．３０：ｔ：１Ｈ。
【０２６５】
化合物１３
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１４：ｍ：３Ｈ；３．２９−３．５４：ｍ：２Ｈ；３．７６−３．９６：ｍ：２Ｈ；４．６２：ｄ：２Ｈ；４．７４−５．０９：ｍ：２Ｈ；５．３７：ｓｌ：１Ｈ；７．２８  ７．４１：ｍ：３Ｈ；７．４６−７．６１：ｍ：３Ｈ；７．７１：ｄ：１Ｈ；７．８６：ｄ：２Ｈ；７．９０：ｓ：１Ｈ；８．１２：ｄ：２Ｈ；９．５３：ｔ：１Ｈ；９．６９：ｓｌ：１Ｈ。
【０２６６】
化合物１４
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０５：ｓ：３Ｈ；３．９４−４．２９：ｍ：２Ｈ；４．６２：ｄ：２Ｈ；４．８０−５．０８：ｍ：２Ｈ；７．２９：ｄ：２Ｈ；７．３５：ｄ：１Ｈ；７．４６−７．５８：ｍ：３Ｈ；７．７１：ｄ：１Ｈ；７．７７：ｓ：１Ｈ；７．８６：ｄ：２Ｈ；７．９０：ｓ：１Ｈ；８．０４：ｓ：１Ｈ；８．１１：ｄ：２Ｈ；９．５２：ｔ：１Ｈ；９．７４：ｓｌ：１Ｈ。
【０２６７】
化合物１５
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０５：ｓ：３Ｈ；３．１１：ｓ：３Ｈ；３．８１−３．９３：ｍ：４Ｈ；４．６３：ｄ：２Ｈ；４．８８−５．１４：ｍ：２Ｈ；７．３０−７．４０：ｍ：３Ｈ；７．４５−７．５９：ｍ：３Ｈ；７．７０：ｄ：１Ｈ；７．８５：ｓ：１Ｈ；７．８９：ｄ：２Ｈ；８．１４：ｄ：２Ｈ；９．５７：ｔ：１Ｈ；１０．２８：ｓｌ：１Ｈ。
【０２６８】
化合物１６
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（：２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．９１：ｓ：２Ｈ；４．６５：ｄ：２Ｈ；４．７１：ｄ：２Ｈ；７．２６−７．４２：ｍ：５Ｈ；７．４７：ｄｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：１Ｈ；７．７１：ｓ：１Ｈ；７．８４：ｄ：２Ｈ；８．０１：ｄ：２Ｈ；８．４１：ｔ：１Ｈ；９．３０：ｔ：１Ｈ。
【０２６９】
化合物１７
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．９０：ｓ：２Ｈ；４．２１−４．３１：ｍ：２Ｈ；４．３５−４．４３：ｍ：２Ｈ；４．６０：ｄ：２Ｈ；６．５８：ｓｌ：１Ｈ；６．６８：ｓｌ：１Ｈ；６．９８−７．１８：ｍ：２Ｈ；７．３３：ｓ：７Ｈ；７．５０：ｄｄ：１Ｈ；７．５８：ｓ：１Ｈ；７．７０：ｄ：１Ｈ；８．３８：ｔ：１Ｈ。
【０２７０】
化合物１８
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．９１：ｄ：２Ｈ；４．６６：ｄ：２Ｈ；４．７１：ｄ：２Ｈ；５．６６：ｔ：１Ｈ；７．２６−７．４３：ｍ：５Ｈ；７．４７：ｄｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：１Ｈ；７．７０：ｓ：１Ｈ；７．８８：ｄ：２Ｈ；８．０９：ｄ：２Ｈ；８．４２：ｔ：１Ｈ；９．３４：ｔ：１Ｈ。
【０２７１】
化合物１９
ＲＭＮ１Ｈ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．３６：ｔ：２Ｈ；３．６６：ｔ：２Ｈ；３．７２−３．８５：ｍ：２Ｈ；４．６５：ｔ：２Ｈ；７．２７−７．４２：ｍ：５Ｈ；７．４４：ｄｄ：１Ｈ；７．６４−７．７１：ｍ：２Ｈ；７．８８：ｄ：２Ｈ；８．１０：ｄ：２Ｈ；８．４２：ｔ：１Ｈ；９．３５：ｔ：１Ｈ。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０巻、２４０−２４４頁）によって記載されている実験条件下においてＣＢ１カンナビノイド受容体に対してインビトロの極めて良好な親和性を示す（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、１３９７３−１３９８０頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８巻、８７１−８７８頁およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２巻、２２３３０−２２３３９頁に記載されているように、アデニル酸シクラーゼの阻害のモデルにおいて得られた結果によって実証された。
【０２７４】
本発明による化合物の脳内に存在するＣＢ１受容体との相互作用は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０巻、２４０−２４４頁およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５年、５６巻、１９４１−１９４７頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ．Ｔｈｅｒ．、２００４年、３１０巻、９０５−９１４頁に記載されているように静脈内注入または経口投与後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のエクスビボ結合の試験によってマウスにおいて判定される。
【０２７５】
本発明による化合物の末梢に存在するＣＢ１受容体との相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４年、３１０巻、９０５−９１４頁に記載されているように、経口投与後の消化管通過に対するＣＰ５５９４０の阻害効果の復帰の試験によってマウスにおいて判定される。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤としてのこれらの使用に適合する。
【０２７７】
したがって、本発明のもう１つの態様において、本発明の１つの主題は、式（Ｉ）の化合物またはこれの薬剤として許容される酸との付加塩を含むヒトまたは動物の医療のための薬剤である。
【０２７８】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物（特に非限定的にイヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジを含む哺乳動物）においてＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防において使用され得る。
【０２７９】
例えば、非限定的に、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安症、欝病、気分障害、不眠症、せん妄、強迫症、精神病一般、統合失調症、活動過多の子供における注意欠陥および多動性（ＡＤＨ）障害、を含む精神疾患の治療のための、およびまた向精神性物質、特に物質乱用および／またはアルコール依存性およびニコチン依存性を含む物質依存性の場合におけるその使用を伴う障害を治療するための、向精神薬剤として有用である。
【０２８０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特にジスキネジアまたはパーキンソン病、震え、およびジストニアを治療するための薬剤として使用され得る。
【０２８１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療において、特に老年性認知症およびアルツハイマー病の治療において、および注意障害または覚醒障害の治療においても使用され得る。
【０２８２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療および舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥレット症候群を含む急性または慢性の神経変性疾患の治療において、神経保護剤として有用であり得る。
【０２８３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経障害性の疼痛、急性末梢疼痛、炎症に起因する慢性疼痛、抗癌治療によって誘導される疼痛の治療における薬剤として使用され得る。
【０２８４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の医療における薬剤として食欲障害、欲望障害（砂糖、炭水化物、麻薬、アルコールまたは食欲をそそるあらゆる物質に対する）および／または摂食行動の予防および治療において、特に肥満または過食症の治療のために、さらにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療のためにも、加えて脂質異常症およびメタボリックシンドロームの治療のために、使用され得る。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に付随するリスク、特に心臓血管のリスクの治療において有用である。
【０２８５】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、アルコール性または非アルコール性の消化器障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿路障害、アルコール性肝臓障害または非アルコール性の肝臓障害例えば慢性肝硬変、線維症、肝臓脂肪症および脂肪性肝炎など；および内分泌由来の障害、心臓血管障害、低血圧、アテローム性硬化症、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、早産、妊娠中絶、炎症性現象、免疫系疾患、特に自己免疫および神経炎症性疾患例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄に至る疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウイルス性疾患、脳卒中の治療および予防における薬剤として、および抗癌化学療法のための、ギラン−バレー症候群の治療のためのおよび骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬剤としても使用され得る。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、麻薬に誘導される心臓毒性に対する保護効果を目的として使用され得る。
【０２８６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神疾患、特に統合失調症、注意障害および覚醒障害、活動過多の子供における注意欠陥および多動性（ＡＤＨ）障害の予防および治療のために；記憶欠陥および認知障害；物質への依存性および物質からの離脱、特にアルコール依存性、ニコチン依存性、アルコールからの離脱、タバコからの離脱；急性または慢性の神経変性疾患の予防および治療のために有用な薬剤の調製のために特に有用である。
【０２８７】
より特定的には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲望障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、消化器障害、炎症性現象、免疫系疾患、精神疾患、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防のために有用な薬剤の調製において有用である。
【０２８８】
本発明の１つの態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の、上記で示された障害および疾患を治療するための使用に関する。
【０２８９】
本発明のもう１つの態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩の有効投与量を含有し、さらに少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤をも含む。
【０２９０】
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望投与方式によって、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
【０２９１】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、上記において示された障害および疾患の治療において有用な１つ（または複数）の他の有効成分を含有し得る。
【０２９２】
したがって、本発明の１つの主題は、以下の薬効分類の１つから選択された１つ（または複数）の有効成分と組み合わせられた本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物でもある。
−カンナビノイドＣＢ１受容体のもう１つのアンタゴニストまたはアロステリック調節因子；
−カンナビノイドＣＢ２受容体調節因子；
−アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−変換酵素阻害剤；
−カルシウムアンタゴニスト；
−利尿薬；
−β遮断薬；
−抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬；
−抗糖尿病薬；
−代謝障害に作用するもう１つの肥満防止剤；
−ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト；
−抗欝薬、抗精神薬または精神安定剤；
−抗癌剤または抗増殖剤；
−オピオイドアンタゴニスト；
および次のものも
−記憶力向上剤
−アルコール依存症の治療または離脱の兆候において有用な剤；
−骨粗鬆症を治療するために有用な剤；
−非ステロイドのまたはステロイドの抗炎症薬；
−抗感染薬；
−鎮痛剤；
−抗ぜんそく薬。
【０２９３】
本発明のもう１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこれの塩またはこれの溶媒和物、および他の組み合わせられた有効成分は、同時に、別々にまたは時間を掛けて順次投与され得る。
【０２９４】
「同時の使用」という用語は、同じ薬剤形態中に含まれている本発明による組成物の複数の化合物の投与を意味する。
【０２９５】
「別々の使用」という用語は、それぞれ別々の薬剤形態中に含まれている本発明による組成物の２つの化合物の同時の投与を意味する。
【０２９６】
「時間を掛けて順次の使用」という用語は、１つの薬剤形態中に含まれている本発明の組成物の第１の化合物および次いで別の薬剤形態中に含まれている本発明による組成物の第２の化合物の逐次の投与を意味する。この場合、本発明による組成物の第１の化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２の化合物の投与との間に経過する時間が通常２４時間を超えない。
【０２９７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、部位的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分またはこれの可能な塩は、投与の単位形態で標準的な薬剤賦形剤との混合物としてヒトおよび動物に上記の障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。
【０２９８】
投与の適切な単位形態は、錠剤、ソフトゲルまたはハードゲルのカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態などの経口経路形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントを含む。局所的投与のためには、本発明による化合物はクリーム、ゲル、ポマードまたはローションにおいて使用され得る。
【０２９９】
例として錠剤形態の本発明による化合物の投与の単位形態は次の成分を含み得る：
本発明による化合物：                      ５０．０ｍｇ
マンニトール：                            ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース：            ６．０ｍｇ
コーンスターチ：                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシルプロピルメチルセルロース：    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
【０３００】
経口経路によって、一日当りに投与される有効成分の投与量は、１回または複数回の摂取において０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇでよい。
【０３０１】
より多いまたはより少ない投与量が適切である特別な場合があり得るが、かかる投与量は本発明の趣旨を逸脱しない。通常の慣行によれば、それぞれの患者にとって適切な投与量は、医師によって投与の方式および前記患者の体重および応答に照らして決定される。
【０３０２】
本発明のもう１つの態様によれば、本発明は、本発明による化合物の有効な投与量の患者への投与を含む、上記で示された病変を治療するための方法にも関する。