(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
0005432275.tif 000117
（式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたはＨであり、
ＹはＦ、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチル、もしくは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環、または３位においてヒドロキシで置換されているアゼチジン環を形成し、
Ｒ３はＨまたはＯＨであり、
Ｒ６はＨであるか、またはＲ６およびＲ２は、Ｒ２が結合される窒素原子と一緒に、ピペリジン環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ７およびＲ１は、Ｒ１が結合される窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成し、
ＷはＣＲ４Ｒ５、ＮＲ１０、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成するか、あるいはＲ４またはＲ５のうちの１つはベンジルであり、他方はＨであり、
Ｒ９は２−チアゾリル、４−ピリジル、２−メチル−４−チアゾリル、２−イミダゾリル、５−チアゾリル、または４−イミダゾリルであり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＹはＦである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦである、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＷはＣＲ４Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチル、または３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３はＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、多形性膠芽腫を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＡＫＴおよびＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路のホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／哺乳動物標的は、細胞増殖および生存の制御に重要である多くのシグナル伝達ポイントを含む。プロテインキナーゼＢとしても知られている、ＡＫＴは、この経路における重要な役割を有するセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。ＡＫＴの活性化はＰＩ３Ｋによって媒介される。ＰＩ３ＫはＡＫＴに結合するリン脂質を生成する。結合の際に、ＡＫＴは原形質膜に補充され、リン酸化反応を介して活性化される。ＡＫＴ活性化およびシグナル伝達は、細胞生存、成長および増殖を促進する。増加したＡＫＴ活性化は種々の癌に関与している。Ｐ７０  Ｓ６キナーゼは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流エフェクターであるセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。Ｐ７０  Ｓ６キナーゼは、細胞中でリボソームタンパク質Ｓ６をリン酸化し、細胞分裂刺激に応答してリボソーム生合成、細胞成長および細胞周期の進行を調節する。Ｐ７０  Ｓ６キナーゼは通常、多くの固形腫瘍中で活性化される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７５１０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＡＫＴ阻害活性を有する一連の置換ピペリジン化合物は、特許文献１に開示されている。これらの化合物は、癌を含む、異常細胞成長または異常に停止された細胞死を含むか、あるいはそれらから生じる疾患または状態の治療における使用のために開示されている。癌などの増殖性疾患の治療に使用され得る代替のＡＫＴ阻害剤を提供する必要性が存在する。本発明は代替のＡＫＴ阻害剤を提供する。本発明の好ましい化合物は、当該技術分野において知られているものより有効なＡＫＴ阻害剤である。
【０００５】
さらに、癌などの増殖性疾患の治療に使用され得る代替のｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤を提供する必要性が存在する。本発明は代替のｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤を提供する。本発明の好ましい化合物は当該技術分野において知られているものより有効なｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤である。
【０００６】
本発明の好ましい化合物はＡＫＴおよびｐ７０  Ｓ６キナーゼの両方の阻害剤である。本発明のより好ましい化合物は、既知のＡＫＴ阻害剤より有効なＡＫＴ阻害剤および既知のｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤より有効なｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤である。
【０００７】
本発明の特定の化合物は当該技術分野において知られているＡＫＴおよび／またはｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤より低いｈＥＲＧ活性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の式の化合物
【化１】
0005432275.tif 000002
（式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたはＨであり、
ＹはＦ、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチル、もしくは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環、または３位においてヒドロキシで置換されているアゼチジン環を形成し、
Ｒ３はＨまたはＯＨであり、
Ｒ６はＨであるか、またはＲ６およびＲ２は、Ｒ２が結合される窒素原子と一緒に、ピペリジン環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ７およびＲ１は、Ｒ１が結合される窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成し、
ＷはＣＲ４Ｒ５、ＮＲ１０、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成するか、あるいはＲ４またはＲ５のうちの１つはベンジルであり、他方はＨであり、
Ｒ９は２−チアゾリル、４−ピリジル、２−メチル−４−チアゾリル、２−イミダゾリル、５−チアゾリル、または４−イミダゾリルであり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００１０】
本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明は、多形性膠芽腫の治療に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、哺乳動物における多形性膠芽腫を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。さらに、本発明は、多形性膠芽腫を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療に使用するための医薬組成物を提供し、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、多形性膠芽腫を治療するための医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上記の式に使用される一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、１〜４の炭素原子の直鎖または分枝状で一価の飽和脂肪族鎖を指し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」としては、メチル、エチルおよびイソプロピルが挙げられる。メチルおよびエチルは好ましいアルキル基である。
【００１３】
本発明の化合物は塩基であり、従って、多数の有機酸および無機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩を形成し、本発明は式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、生物に対して実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を指す。このような塩としては、当業者に公知である、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９９７）に記載される薬学的に許容可能な塩が挙げられる。遊離塩基ならびに塩酸塩、トシレート、ヘミスクシネートおよびトリストリフルオロメタンスルホン酸塩が好ましい。遊離塩基が特に好ましい。
【００１４】
本発明の化合物のうちのいくつかは、１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性構造において存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体の混合物として、および個々の鏡像異性体として、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。全てのこのようなラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物の特定の立体異性体および鏡像異性体は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、および１９９８年４月２９日に公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−８３８４４８号によって開示されているものなどの周知の技術およびプロセスを利用して当業者によって調製できる。分解の例としては、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００１５】
当業者はまた、式Ｉの化合物が互変異性体、例えば
【化２】
0005432275.tif 000003
として存在することを理解するだろう。互変異性体は構造的に異なるが、当業者は、それらが平衡で存在し、通常の条件下で容易かつ迅速に相互変換可能であることを理解するだろう（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），６６−７０ページ；およびＡｌｌｉｎｇｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７６），１７３ページを参照のこと）。このように、単一の互変異性型における式Ｉの化合物の表現は、個々に互変性型およびそれらの混合物の両方を意図する。
【００１６】
本明細書に開示された化合物は、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョンｖ１０またはＣｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｖｉｚ  Ｕｌｔｒａバージョンｖ１１内の命名プログラムを用いて命名した。
【００１７】
代替の実施形態において、以下の式の化合物
【化３】
0005432275.tif 000004
（式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＨまたはＣＨＦ２であり、
ＹはＦ、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチル、もしくは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環、または３位においてヒドロキシで置換されているアゼチジン環を形成し、
Ｒ３はＨまたはＯＨであり、
Ｒ６はＨであるか、またはＲ６およびＲ２は、Ｒ２が結合される窒素原子と一緒に、ピペリジン環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ７およびＲ１は、Ｒ１が結合される窒素原子と一緒に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
ＷはＣＲ４Ｒ５、ＮＲ１０、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成するか、あるいはＲ４またはＲ５のうちの１つはベンジルであり、他方はＨであり、
Ｒ９は２−チアゾリル、４−ピリジル、２−メチル−４−チアゾリル、２−イミダゾリル、５−チアゾリル、または４−イミダゾリルであり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）
またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１８】
一実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＹはＦである）を含む。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦである）を含む。特にＸはＣＦ３である。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＷはＣＲ４Ｒ５、ＮＲ１０またはＣ＝ＣＨ−Ｒ９である）を含む。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＷはＣＲ４Ｒ５である）を含む。特に、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４はＨであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する。より特には、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する。より特には、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣＨ３である。さらにより特には、Ｒ４およびＲ５の両方はＨである。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＷはＮＲ１０である）を含む。特に、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＷはＣ＝ＣＨ−Ｒ９である）を含む。特に、Ｒ９は５−チアゾリルである。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチルまたは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成する。特に、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する。より特には、Ｒ１およびＲ２の両方はＣＨ３である。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＨである）を含む。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、Ｒ６はＨである）を含む。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、Ｒ７はＨであるか、あるいはＲ７およびＲ１はＲ１が結合される窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する。特に、Ｒ７はＨである。
【００２８】
さらに別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、Ｒ８はＨである）を含む。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦである）を含む。特に、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣＲ４Ｒ５である。より特には、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒にシクロペンタン環を形成する。さらにより特には、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒にシクロペンタン環を形成し、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチルまたは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成する。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＮＲ１０である）を含む。特に、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＮＲ１０であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチルまたは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣ＝ＣＨ−Ｒ９である）を含む。特に、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、Ｒ９は５−チアゾリルである。より特には、ＹはＦであり、ＸはＣｌ、ＣＦ３またはＦであり、ＷはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、Ｒ９は５−チアゾリルであり、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチルまたは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成する。
【００３２】
なおさらなる実施形態において、本発明の化合物は、以下の式の化合物
【化４】
0005432275.tif 000005
（式中、
ＸはＦ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒に、２位においてヒドロキシメチル、もしくは３位においてヒドロキシで任意に置換されているピロリジン環を形成し、
Ｒ３はＨまたはＯＨであり、
Ｒ６はＨであるか、またはＲ６およびＲ２は、Ｒ２が結合される窒素原子と一緒に、ピペリジン環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ７およびＲ１は、Ｒ１が結合される窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成し、
ＷはＣＲ４Ｒ５、ＮＲ１０、またはＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成し、
Ｒ９は５−チアゾリルであり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）
またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３３】
一実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、ＸはＣＦ３である）を含む。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、ＷはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣＨ３である）を含む。特に、Ｒ４およびＲ５の両方はＨである。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、ＷはＮＲ１０であり、Ｒ１０はメチルまたはエチルである）を含む。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣＨ３であるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する）を含む。特に、Ｒ１およびＲ２の両方はＣＨ３である。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はＨである）を含む。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６はＨである）を含む。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ７はＨであるか、またはＲ７およびＲ１は、Ｒ１が結合される窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する）を含む。特に、Ｒ７はＨである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ８はＨである）を含む。
【００４１】
本発明の以下の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が好ましい：
４−｛４−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［１−（２−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
７−エチル−６−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−イソプロピル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；および
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
【００４２】
化合物４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が特に好ましい。
【００４３】
好ましい実施形態において、化合物４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン半水化物である。結晶性４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン半水化物は、以下のピーク；７．４、１４．９、２１．１、１９．８または１０．５（±０．１°２θ）のうちの少なくとも１つを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、７．４、１４．９、２１．１、１９．８および１０．５（±０．１°２θ）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。結晶性４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン半水化物もまた、以下の共鳴；１７９．８、１５６．９、１５１．９、１３７．５または３３．８ｐｐｍのうちの少なくとも１つを含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ得る。好ましくは、１７９．８、１５６．９、１５１．９、１３７．５および３３．８ｐｐｍにおける共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００４４】
別の実施形態において、化合物４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、またはその薬学的に許容可能な塩は、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オントリストリフルオロメタンスルホン酸である。４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オントリストリフルオロメタンスルホン酸は、以下のピーク：２２．６、２１．７、２１．５、２１．１、２０．４、２０．２、１８．６、１８．５、１５．５、１５．０および１３．２（±０．１°２θ）のうちの少なくとも１つを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、２２．６、２１．７、２１．５、２１．１、２０．４、２０．２、１８．６、１８．５、１５．５、１５．０および１３．２（±０．１°２θ）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オントリストリフルオロメタンスルホン酸もまた、以下の共鳴；１７６．９、１５５．４、１５０．０、１４８．０、９４．６、５７．７、３６．４、３２．０および２７．４ｐｐｍのうちの少なくとも１つを含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ得る。好ましくは、１７６．９、１５５．４、１５０．０、１４８．０、９４．６、５７．７、３６．４、３２．０および２７．４ｐｐｍにおける共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００４５】
別の実施形態において、化合物４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、またはその薬学的に許容可能な塩は、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物である。４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物は、以下の共鳴；１６４．９、１５０．７、１３８．３および６１．６ｐｐｍのうちの少なくとも１つを含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。好ましくは、１６４．９、１５０．７、１３８．３および６１．６ｐｐｍにおける共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００４６】
代替の実施形態において、以下から選択される化合物が提供される：
５−エチル−４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オントリス塩酸塩；
４−｛４−［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；および
（Ｒ）−６−｛４−［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。
【００４７】
本発明の化合物は、ＡＫＴおよびｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害剤であり、従って、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン耐性、高血糖症、高アミノ酸血症、および脂質異常症などの代謝性疾患および障害の治療に有用である。本発明の化合物はまた、哺乳動物における癌、特に多形性膠芽腫、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性小細胞肺癌、卵巣癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫（Ｓｏｄｈｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１０：１３３−１４３（２００６））、ホジキンリンパ腫（Ｄｕｔｔｏｎら，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０５：４９８−５０６（２００５））、リンパ脈管筋腫症（Ｇｏｎｃｈａｒｏｖａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：３４，３０９５８−３０９６７（２００２））、非ホジキンリンパ腫、肉腫および神経内分泌腫瘍、特に膵臓または小腸の神経内分泌腫瘍（Ｗｏｎｇら，２００９  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ．１７４）の治療に有用である。ＡＫＴおよびｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害剤もまた、哺乳動物における血管形成の有用な阻害剤である。治療される哺乳動物はヒトであることが好ましい。
【００４８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における癌、特に上記の癌を治療する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に使用され得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌、特に上記の癌の治療に使用され得る。さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌、特に上記の癌の治療のための医薬の製造に使用され得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、特に上記の癌を治療するための医薬組成物もまた提供される。
【００４９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における血管形成を阻害する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に使用され得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、血管形成の阻害に使用され得る。さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、血管形成を阻害するための医薬の製造に使用され得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、血管形成を阻害するための医薬組成物もまた提供される。
【００５０】
本発明の化合物は、他の治療薬、特に、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、シスプラチン、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）（ナトリウムＮ−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］−２，４−ジクロロベンズアミド）、ペメトレキサド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））またはイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ（登録商標）；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））と併せて使用され得る。好ましいｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス（４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン；欧州特許第１４１３５８１号に開示されている）、テムシロリムス（４２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）−ラパマイシン；Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）；国際公開第９５／２８４０６号に開示されている）およびデホロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（４２−（ジメチルホスフィナート）ラパマイシン；国際公開第０３／６４３８３号に開示されている）などのラパマイシン（シロリムスとしても公知である）ならびにその類似体が挙げられる。好ましいＥＧＦＲ阻害剤としては、エルロチニブ、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）；欧州特許第０３５９２８２号に開示されている）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）；欧州特許第０３５９２８２号に開示されている）およびゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）；欧州特許第０５６６２２６号に開示されている）が挙げられる。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および治療において同時、別々または連続して使用するための併用製剤として上記のものから選択される治療薬を含む製剤を提供する。本発明はさらに、多形性膠芽腫、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性小細胞肺癌、卵巣癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において上記のものから選択される治療薬と併せて同時、別々および連続して使用するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、多形性膠芽腫、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性小細胞肺癌、卵巣癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫および肉腫からなる群より選択される癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせが有効である量で上記のものから選択される治療薬を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体および必要に応じて他の治療薬と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、治療薬は上記のものから選択される。
【００５３】
本発明の化合物の経口投与が好ましい。本発明の化合物の静脈内投与もまた、好ましい。状況に応じて、他の投与経路が用いられてもよいし、さらに好まれてもよい。例えば、経皮投与が、内服薬をとることを忘れやすいか、または内服薬をとることにいらいらする患者にとって非常に望ましい場合もある。本発明の化合物はまた、特定の状況において経皮、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路によって投与されてもよい。投与経路は、薬物の物理的性質、患者および介護士の簡便さ、および他の関連状況（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））によって制限される、任意の方法で変更されてもよい。
【００５４】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で認識されている技術および手順に従って、当業者によって調製されうる。より具体的に言えば、式Ｉの化合物は、以下に示されるスキーム、調製例、および実施例に示されるようにして、調製されうる。当業者なら、以下のスキームの中の個々の工程は、式Ｉの化合物を与えるために変更されてもよいということは認識するであろう。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手できる。すべての置換基は、特段の記載がない限り、これまでに画定されたとおりである。
【化５】
0005432275.tif 000006
【００５５】
溶媒（プロパノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＮＮ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、Ｎ−メチル−ピロリデン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の中の式（１）の置換イミダゾールピペリジン、式（２）の置換ケトン、および塩基（トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）など）は高温に加熱され、式Ｉの化合物を形成する。Ｌは脱離基（例えば、塩素）である。あるいは、この反応は、まずカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−アセチルアセトネートパラジウムクロリド［ＩＰｒＰｄ（ａｃａｃ）Ｃｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００６、７１（１０）、３８１６−３８２１）］を混合し、そして窒素でパージすることにより、行われてもよい。次いで無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および化合物（１）および（２）が加えられ、８０℃に加熱される。
【００５６】
Ｒ４またはＲ５のうちの１つがベンジルであり、かつ他方が水素である式Ｉの化合物は、化合物（１）を、ベンジリデン基で置換されている式（２）の化合物と反応させ、その後、このベンジリデン基をベンジル基へと還元することにより、調製されてもよい。
【００５７】
Ｐ’ｃ基は、これまでに画定されたとおりの置換基を有する所望の最終のアミンフラグメント（Ｐｃ）、Ｐｃへの前駆体または保護されたＰｃフラグメントを表しうる。すべての他の置換基はこれまでに画定されている。Ｐ’ｃの中の保護基がカルボキシベンジル基である場合、所望のアミンを与えるための脱保護は化合物（２）との反応の前または後に行われてもよい。このカルボキシベンジル保護基は、濃ＨＣｌとの反応によって除去されてもよい。あるいは、それは、Ｐｃにおいて画定されたとおりのメチル置換アミン置換基を与えるために、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、水素化アルミニウムリチウムの存在下で除去されてもよい。
【００５８】
注：４−（４−｛４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン塩酸塩の例では、当該ケトンへの、５位のメチレンの酸化は、当該反応条件下で観察され得る。
【００５９】
式（１）の置換イミダゾールピペリジン化合物は、スキーム２に示されるようにして調製される。スキーム中、ＰＧは窒素保護基であり、すべての他の置換基はこれまでに記載されたとおりである。
【化６】
0005432275.tif 000007
【００６０】
式（Ａ）の化合物は、対応する２−ブロモ−フェニルエタノン化合物から調製することができる。Ｒ６およびＲ２がピペリジン環を形成する式Ｉの化合物の合成では、保護されたピペリジン環は、化合物（Ｂ）を形成するための反応の前にはアミン置換基として化合物（Ａ）の中に存在する。このアミン置換化合物は、溶媒（ＤＭＦなど）中、塩基（ＴＥＡなど）の存在下での、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸と式（Ｅ）の化合物との反応によって合成される。この合成の後期に、このピペリジン−３−イル上の保護基は取り除かれてメチル置換基で置き換えられてもよい。
【００６１】
Ｒ３＝Ｈの場合、式（Ａ）のアミンは、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはＤＭＦなど）中、低温で、カップリング剤（クロロギ酸イソブチル、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）または塩化チオニルなど）および塩基（Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなど）の存在下で、窒素が保護されたピペリジンカルボン酸と反応し、式（Ｂ）のアミドを形成する。式（Ｃ）のイミダゾールピペリジンは、密閉容器中の式（Ｂ）の化合物、酢酸アンモニウムまたは塩化アンモニウム、および塩基（ＴＥＡなど）が加圧下でマイクロ波の熱に曝露されるとき、形成される。フェニルが非置換である化合物（Ｃ）の中間体は、液体アンモニア中で一晩、２−オキソ−２−フェニルアセトアルデヒドを４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと縮合させることにより、調製することができる。
【００６２】
次いで式（Ｃ）の化合物はアルキル化され、Ｒ３が水素である式（Ｄ）の化合物を与える。より具体的に言えば、式（Ｃ）の化合物は、溶媒（ＤＭＳＯなど）の中で塩基（ＫＯＨまたは水素化ナトリウムなど）を用いて脱保護され、次いで脱離基（ハロゲン、特に塩素、など）を有するＰ’ｃが付加される。このアルキル化剤のほとんどは市販されているかまたは当該技術分野で公知の方法によって合成される。例えば、アルキル化剤は、塩化水素酸水溶液中の塩化チオニルまたはベンゼン中の三臭化リンの存在下で対応するアルコールから調製することができる。
【００６３】
このアルキル化剤のアミンはベンジル基によってさらに置換されてもよい。このベンジル基は、その後クロロギ酸ベンジルとの反応によりカルボキシベンジル保護基によって置き換えられてもよく、これは１工程または２工程で行うことができる。あるいは、このアルキル化剤は、還元されてアミンを形成するニトリル基を含んでもよい。次いで、得られたアミンはカルボキシベンジル基によって保護されてもよい。
【００６４】
式（Ｃ）の化合物は、それぞれＰ’ｃが２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル基または２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル基である式（Ｄ）の化合物を形成するために、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランまたは（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランとの反応に供されてもよい。これらの基は、２−ヒドロキシ−エチル置換基に、次いで２−メタンスルホンオキシ−エチル置換基に変換される。次いでこのメタンスルホニルオキシ（メシル）脱離基は、所望のアミンによって置き換えることができる。
【００６５】
所望のＰｃ基がピロリジン−２−イルメチルである場合、当該カルボキシベンジルで保護されたピロリジン−２−イルメチルは、２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリデン−１−カルボン酸ベンジルエステルとの反応により式（Ｃ）の化合物に付加される。
【００６６】
あるいは、式（Ｈ）の４−ブロモ−イミダゾールは、パラジウム（０）触媒の存在下でフェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎａｔｅ）化合物（Ｉ）とのカップリングを受け、Ｒ３が水素である式（Ｄ）の化合物を形成する。式（Ｈ）の化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ  ブチルエステルから調製されてもよい。まずＰ’ｃが付加され、次いでこの化合物はＮ−ブロモスクシンイミドと反応され４，５−二置換化合物を形成し、最後にこれは、低温でのｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）との反応により４−ブロモ置換化合物（Ｈ）へと変換される。Ｐ’ｃは、上に示された方法によって所望のＰｃ基へと変換されてもよい。
【００６７】
Ｒ３がヒドロキシ基である式（Ｄ）の化合物は、スキーム２の中央の順序に示されるようにして合成される。まず、式（Ｆ）のイミダゾール化合物は、高温での式（Ｅ）の臭化アシルおよびホルムアミドの反応によって形成される。次いで式（Ｆ）のイミダゾール化合物は上記と同様のアルキル化条件下でアルキル化されて式（Ｇ）の化合物を与える。イミダゾール化合物（Ｇ）は、溶媒（ＴＨＦなど）中、低温および不活性雰囲気下で、金属化剤（ｎＢｕＬｉなど）で処理され、次いで環窒素が保護された４−ピペリジノンで処理されて式（Ｄ）の化合物を与える。
【００６８】
次いで式（１）の化合物を与えるために、式（Ｄ）のピペリジン保護基が除去される。
【００６９】
式（Ａ）のアミンおよび式（Ｅ）の臭化アシルは、市販されているか、または当該技術分野で公知の方法によって合成されるかのいずれかである。
【化７】
0005432275.tif 000008
【００７０】
Ｗ＝ＮＲ１０である式（２）の中間体は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって合成されるかのいずれかである。例えば、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｊ）は、強塩基の存在下でＲ１０−ハロゲン化物を用いてアルキル化され、Ｎ−アルキル化されたピリミジン（Ｋ）を与える。化合物（Ｋ）の中の塩素のうちの１つは、密閉容器中で加熱することによりアンモニアによって置き換えられ、ピリミジンジアミン（Ｌ）を与える。ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールを用いた環化によりＷ＝ＮＲ１０である中間体（２）が与えられる。
【００７１】
スキーム４
Ｗ＝ＣＲ４Ｒ５またはＣ＝ＣＨ−Ｒ９である式（２）の中間体は、当業者に公知の方法によって合成される。例えば、
【化８】
0005432275.tif 000009
【００７２】
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸メチルは、２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸メチルから調製されうる。また、このジヒドロキシ化合物は、１，１，２−エタントリカルボン酸トリエチルエステルをメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液に加え、次いでホルムアミジン塩酸塩を加えることにより調製されうる。
【００７３】
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸メチルは、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）および溶媒（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ））の存在下で４−メトキシベンジルアミンまたは２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応し、ベンジルで保護された酢酸エステル（Ｍ）を与える。酸水溶液中および加熱下での化合物（Ｍ）の処理により、ベンジルで保護されたプリノン（Ｎ）が与えられる。化合物（Ｎ）は、強酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または４０％  ＨＢｒ水溶液の中、および加熱下で脱保護され、公知の中間体４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを与える。４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンは、ピリジニウムブロミドペルブロミドとの反応によって４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから順に調製される５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンから調製されうる。
【００７４】
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンは、Ｒ４／Ｒ５−ハロゲン化物および塩基を用いてアルキル化されるか、またはＲ９−カルボキシアルデヒドと縮合されるかのいずれかによって、化合物（２）を与える。Ｒ４およびＲ５が一緒にシクロペンタン環を形成する式（２）の化合物は、１，４−ジヨードブタンとの反応によって４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンから形成される。
【００７５】
別の方法では、ベンジルで保護された化合物（Ｎ）は、スキーム１のカップリング反応の中の化合物（２）の代わりに使用され、次いでこのベンジル保護基が除去される。
【００７６】
当業者なら、式Ｉの化合物の中の置換基のすべてが当該化合物を合成するために用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないということはわかるであろう。これらの部分は、当該合成の中の好都合な時点で導入されてもよいし、または必要または所望に応じて保護され次いで脱保護されてもよい。当業者なら、保護基は、本発明の化合物の合成の中のいずれの好都合な時点で除去されてもよいということもわかるであろう。窒素保護基を導入および除去するための方法は当該技術分野で周知である。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第７章（１９９９）を参照のこと。さらには、当業者なら、多くの状況では、部分が導入される順序は重要ではないということはわかるであろう。式Ｉの化合物を生成するために必要とされる工程の特定の順序は、合成しようとする特定の化合物、出発化合物ならびに置換中間体および生成物の相対的な不安定性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）に依存する。
【実施例】
【００７７】
調製例１
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン、４−メチルベンゼンスルホネート
アジ化ナトリウム（１．７６ｇ；１．０５当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（９．１９ｇ；１．００当量）の溶液に一度に加えた。この混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。この固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。この粗製アジドを、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．０６当量；８．６４ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．２当量；１２．０ｇ）の溶液に２０℃で加えた。この混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、次いでＴＨＦで洗浄し、５．５ｇの標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
調製例１に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１】
0005432275.tif 000010
【００７９】
調製例４
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン、塩酸塩
酢酸エチル（ＥＡ）（４５０ｍＬ；４．６０モル（ｍｏｌ））中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（６０．００ｇ、１．００当量；２１０．５０ミリモル（ｍｍｏｌ））の溶液に、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ−［３．３．１．１３，７］デカン（メテナミン、１．１０当量；２３１．５５ｍｍｏｌ；３２．４６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、固体をメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で粉にし、濾過し、真空中で乾燥した。エタノール（４５０ｍＬ；７．７３ｍｏｌ）を加え、次いで塩化水素（水中３６．５ｗｔ／ｗｔ％）（１５０ｍＬ；８．３０当量；１．７５ｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、固体を真空中、５０℃で１週間乾燥し、いくらかの量のアンモニウム塩とともに、標記の化合物（５４．２３ｇ；１００％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６９−８．５９（ｍ，４Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。この固体をそのまま使用した。
【００８０】
調製例５
４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０当量；２５２．６１ｍｍｏｌ；５７．９２ｇ）の溶液に、ＮＭＭ（３当量；６３１．５２ｍｍｏｌ；６９．６６ｍＬ）を加えた。ドライアイス−アセトン浴を用いて−１０℃に冷却した。温度を−５℃より低く維持しながら、クロロギ酸イソブチル（１．１当量；２３１．５６ｍｍｏｌ；３０．２６ｍＬ）を滴下した。−５〜１０℃で３０分後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エタノン塩酸塩（５４．２３ｇ；１．００当量；２１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を浴の中で−５℃で２０分間、次いで室温で１時間撹拌した。水とＥＡとの間で分配し、有機層を水で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（ブライン）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＭＴＢＥに懸濁させ、２時間撹拌した。この固体を濾過し、真空中で乾燥し、標記の化合物（６４．４４ｇ；７０．７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３７−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
【００８１】
調製例５に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２】
0005432275.tif 000011
【００８２】
調製例８
４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
0005432275.tif 000012
１−ブタノール（１５０ｍＬ；１．６４ｍｏｌ）中の４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．４ｇ；１．００当量；６７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１５当量；１．０２ｍｏｌ；７８．６１ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（１当量；６７．９９ｍｍｏｌ；９．４８ｍＬ）を加えた。この混合物を、封管中で１６０℃で撹拌した。３時間後、室温まで冷却し、ＥＡと水との間で分配し、有機層を水およびブラインで洗浄した。真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥの中で粉にし、濾過し、真空中で乾燥し、標記の化合物（１８．２３ｇ；４４．１０ｍｍｏｌ；６４．８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【００８３】
調製例８に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３】
0005432275.tif 000013
【００８４】
調製例１１
２−オキソ−２−フェニルアセトアルデヒド
ＳｅＯ２（４．６ｇ；０．０４２ｍｏｌ；１．０当量）、酢酸（１．２ｍＬ；０．０２１ｍｏｌ；０．５当量）、水（１．５ｍＬ；０．０８３ｍｏｌ；２．０当量）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に加え、この溶液が透明になるまで８０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却し、アセトフェノン（５．０ｇ；０．０４２ｍｏｌ；１．０当量）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。この反応液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、残渣をＥＡで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をエバポレーションし、ヘキサン中のＥＡを使用して５０ｇのシリカで精製し、標記の化合物（４．０ｇ、７２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
調製例１２
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ；０．０１７ｍｏｌ；０．６当量）および２−オキソ−２−フェニルアセトアルデヒド（４．０ｇ；０．２９ｍｏｌ；１．０当量）をメタノール（４０ｍＬ）中で混合した。反応液を０〜１０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２５％溶液、４０ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応液を室温で１６時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、標記の化合物（３．０ｇ、５１．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
調製例１３
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（１．１０当量；５７９μｍｏｌ；８３ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量；５２６μｍｏｌ；２００ｍｇ）および粉末ＫＯＨ（２．５当量；１．３１６ｍｍｏｌ；７３．８ｍｇ）の混合物に一度に加えた。５０℃まで加温し、２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、１０％  メタノール／ＡＣＮを用いて４０ｇのシリカゲル上で精製し、標記の化合物（１９４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
調製例１３に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表４】
0005432275.tif 000014
【００８８】
調製例１９
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１１０ｍｇ；２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、室温で１時間撹拌した。（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エチルクロリド塩酸塩（２３８ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって反応をモニターした。この反応混合物を氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、ブラインで２回（２×５０ｍＬ）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションした。ＤＣＭ：メタノール（９８：２）を溶離液として使用して、シリカゲル（６０／１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、０．５ｇ（８６％）の標記の化合物を得た。ＬＣＭＳ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
調製例１９に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表５】
0005432275.tif 000015
【００９０】
調製例２１
４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２９ｇ；１３．９３ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（１１１．４６ｍｍｏｌ；６．９５ｇ）をＤＭＳＯ（６９ｍＬ）中に溶解し、４０℃に１０分間加熱した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４．８３ｍｍｏｌ；５．４８ｍＬ）を４５分間にわたって滴下し、次いで３０分間撹拌した。冷却し、ＥＡで希釈し、３×３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜１０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて４００ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（６．８４８ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
調製例２１に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表６】
0005432275.tif 000016
【００９２】
調製例２３
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８５ｇ；１３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  塩化水素酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＥＡで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。残渣を、２：１  ＤＣＭ／ＥＡを用いて３３０ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（５．０７ｇ；８９％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
調製例２３に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表７】
0005432275.tif 000017
【００９４】
調製例２６
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０７ｇ；１１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５．８８ｍｍｏｌ；５．０ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（１４．３５ｍｍｏｌ；１．１ｍＬ）を９分間にわたって滴下し、さらに３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（６．２４６ｇ；１０４％）をフォーム状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
調製例２６に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表８】
0005432275.tif 000018
【００９６】
調製例２９
４−｛４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；１当量；９３３μｍｏｌ）；Ｄ−プロリノール（３．００当量；２．８０ｍｍｏｌ；２８３ｍｇ）；ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、密閉容器中で５０℃で１８時間加熱した。ＥＡで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲル上で精製し、標記の化合物（５０６．９ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
調製例２９に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表９】
0005432275.tif 000019
【００９８】
調製例３５
４−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ；０．０２８ｍｏｌ；１．０当量）、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１３．１６ｇ；０．０５５ｍｏｌ；２．０当量）、粉末ＫＯＨ（７．７２ｇ；０．１４ｍｏｌ；５．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合し、４０℃で１６時間撹拌した。この反応液を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。エバポレーションし、標記の化合物（１４．３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
調製例３６
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３ｇ；０．０３５ｍｏｌ；１．０当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２０．３ｇ；０．０７ｍｏｌ；２．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合し、室温で３時間撹拌した。濃縮し、この反応液を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（３．５ｇ；２４．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
調製例３７
４−（４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ；０．００６１ｍｏｌ；１．０当量）、２−メチルアミノ−エタノール（１．４８ｇ；０．０３１ｍｏｌ；５．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合し、４０〜５０℃で１６時間撹拌した。水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をエバポレーションし、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて５０ｇのシリカゲルで精製した。画分をプールし、標記の化合物（１．５ｇ；５２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
調製例３７に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１０】
0005432275.tif 000020
【０１０２】
調製例４０
ベンジル−（２−クロロ−エチル）−メチルアミン、塩酸塩
塩化水素（５０ｍＬ；４Ｍ  ジオキサン溶液）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（６１．１２ｍｍｏｌ；１０ｇ）、塩化チオニル（７３．３０ｍｍｏｌ；５．３４ｍＬ）を混合し、９０℃に加熱した。２時間撹拌し、エバポレーションし、エーテルの下で固体を砕き、１５分間超音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、標記の化合物（１０．７５ｇ；８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
ベンジル−（２−クロロ−エチル）−メチルアミン、塩酸塩について記載した方法と同様の方法で、１−フェニルメチル−（２Ｒ）−ピロリジンメタノールから以下の中間体を調製した：
【表１１】
0005432275.tif 000021
【０１０４】
調製例４１ａ
（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ブロモメチル）ピペリジン塩酸塩
【化１０】
0005432275.tif 000022
３５０ｍＬのベンゼンの中に（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノール（３０．０ｇ、０．１４６ｍｏｌ、約１．０当量、粗製）を入れ、ベンゼン中の三臭化リン（２０．６ｍＬ、０．２１９ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。この反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を７０℃で１６時間加熱した。反応の完結後、この反応液を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）の中に抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、固体残渣をジエチルエーテルに溶解した。溶解した分を濾過し、ＨＣｌ（１．２当量、２Ｎ  ジエチルエーテル溶液）をゆっくり加え、室温で３０分間撹拌した。沈殿した塩を濾過し、ＥＡで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥し、１３．２ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ブロモメチル）ピペリジンを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８、２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
調製例４１ａに記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１２】
0005432275.tif 000023
【０１０６】
調製例４２
４−［１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粉末ＫＯＨ（２８３ｍｇ；５．０５ｍｍｏｌ）および４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｍｍｏｌ；７６８ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に加えた。次いで、ベンジル−（２−クロロ−エチル）−メチルアミン塩酸塩（２．２２ｍｍｏｌ；０．４９ｍＬ）を一度に加え、４０℃に１８時間加熱した。冷却し、ＤＣＭ／水で希釈し、ブラインを加え、層を分離した。有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて１２０ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（８４０．５ｍｇ；７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
調製例４２に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１３】
0005432275.tif 000024
【０１０８】
調製例４６ａ
（Ｒ）４−（１−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
0005432275.tif 000025
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で粉末ＫＯＨ（３．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ、５．０当量）を加え、３０分間撹拌した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ブロモメチル）ピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。完結後、この反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、化合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）の中に抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、２％  アセトン−ＤＣＭを使用してシリカ（１００〜２００メッシュ）で精製し、３．０ｇ（４６％）の標記の化合物を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
調製例４６ａに記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１４】
0005432275.tif 000026
【０１１０】
調製例４７
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｍｍｏｌ；７７５ｍｇ）；１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−（０．０４４ｍｍｏｌ；９．４ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ  ２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（４．４１ｍｍｏｌ；０．４８ｍＬ）を２、３分間にわたって滴下し、無色の溶液を得て、１５分間撹拌し、次いで氷浴を取り除き、７０℃に２時間加熱した。室温まで冷却し、エバポレーションした。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４０分間加熱して還流させ、エバポレーションし、残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（６８１ｍｇ；１０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
調製例４７に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１５】
0005432275.tif 000027
【０１１２】
調製例５１
４−［１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｍｍｏｌ；６８０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（１．５６ｍｍｏｌ；０．２３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．１１ｍｍｏｌ；０．５４ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌し、エバポレーションした。残渣を、ＤＣＭから２０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて１２０ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（７４１ｍｇ；８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
調製例５１に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１６】
0005432275.tif 000028
【０１１４】
調製例５５
４−［１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下でＡＣＮ（４０ｍＬ）中に４−［１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ；０．００３５ｍｏｌ；１．０当量）を入れ、０℃でクロロギ酸ベンジルを滴下した。この反応液を３０分間撹拌し、室温まで加温した。室温で１．５時間撹拌した。完結後、この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡ中に抽出した。水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去した。１５％  ＥＡ／ヘキサンを使用してシリカカラムで精製し、標記の化合物（１．６ｇ；８２％）を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
調製例５５ａ
（Ｒ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２】
0005432275.tif 000029
（Ｒ）４−（１−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、０．００５ｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でクロロギ酸ベンジル（８．５ｍＬ、５０％  トルエン溶液、０．０２５ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。完結後、この反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）中に抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、この粗製化合物を、２．５％  アセトン−ＤＣＭを溶離液として使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムで精製し、２．６ｇ（８１％）の標記の化合物を緑がかった黄色のガム状液体として得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
調製例５５ａに記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１７】
0005432275.tif 000030
【０１１７】
調製例５６
４−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコの中で、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ；０．００３６ｍｏｌ；１．０当量）を入れ、０℃に冷却した。窒素下でＮａＨ（０．２６ｇ；０．０１１ｍｏｌ；３．０当量）を少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４６ｇ；０．００７２ｍｏｌ；２．０当量）を室温で加え、４０℃で一晩加熱した。冷水でクエンチし、ＥＡ中に抽出した。この有機層を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１０〜２０％  ＥＡ／ヘキサンを用いてシリカ（１００〜２００メッシュ）で粗製残渣を精製し、標記の化合物（１．１４ｇ；５１．６％）を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
調製例５６に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表１８】
0005432275.tif 000031
【０１１９】
参考調製例５８
４−［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−アミノ−エチル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｍｍｏｌ；３９６．７ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｍｏｌ；０．２５ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．９４ｍｍｏｌ；０．１４ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜４０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（２２２ｍｇ；４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
参考調製例５８に記載した方法と同様の方法で以下の中間体を調製した：
【表１９】
0005432275.tif 000032
【０１２１】
参考調製例６０
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シアノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｍｍｏｌ；９６９ｍｇ）、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（０．２６ｍｍｏｌ；８２ｍｇ）、５０重量％  水酸化ナトリウム水溶液（８．４２ｍｍｏｌ；０．４５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を混合した。ブロモアセトニトリル（５．１１ｍｍｏｌ；０．３６ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。４５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ブライン、５０％  飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。２０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて１５０ｇのシリカゲルで精製し、標記の化合物（８１２ｍｇ；７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
参考調製例６０に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２０】
0005432275.tif 000033
【０１２３】
参考調製例６２
４−［１−（２−アミノ−エチル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シアノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｍｍｏｌ；３９２．９ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。二塩化ニッケル（１．０３ｍｍｏｌ；１３５ｍｇ）を加えた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１８．８ｍｍｏｌ；７１７ｍｇ）を少しずつ加えた。エバポレーションし、水／ＤＣＭ間で分配し、２０分間撹拌した。セライト（登録商標）を加え、３０分間撹拌し、濾過した。固体をＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭでリンスした。２ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを有機層に加え、エバポレーションした。残渣をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）に通して濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（４９８ｍｇ；１２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
参考調製例６２に記載した方法と同様の方法で以下の中間体を調製した：
【表２１】
0005432275.tif 000034
【０１２５】
調製例６４
４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
圧力容器の中に２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（４０．０ｇ；０．１４ｍｏｌ；１．０当量）およびホルムアミド（１７５ｍＬ；４．３８ｍｏｌ；３１．３当量）を入れた。１８０℃で３時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、セライト（登録商標）に通して濾過した。ＥＡを用いて抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮し、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＥＡを用いてシリカカラムで精製し、標記の化合物（１５．２ｇ；４７．０％）を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
調製例６４に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２２】
0005432275.tif 000035
【０１２７】
調製例６６
｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチルアミン
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２８１．５６ｍｍｏｌ；２０．００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．８５ｇ；１．００当量；９．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．００当量；２８．２３ｍｍｏｌ；１．５８ｇ、微粉末に砕いたもの）を入れた。２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．２０当量；１１．２９ｍｍｏｌ；１．６３ｇ）を一度に加えると、この溶液は黄色になった。４５℃で２日間加熱した。この反応液をＥＡで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、橙色油状物へと濃縮した。４０ｍＬ／分の流量で５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの勾配を用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ４０ＭカラムでのＩＳＣＯ  クロマトグラフィでこの粗製物を精製し、標記の化合物（１．０９ｇ；４．０７ｍｍｏｌ；４３．２７％）を薄橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
調製例６６に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２３】
0005432275.tif 000036
【０１２９】
調製例７０
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチルアミン（１．００当量；４．０７ｍｍｏｌ；１．０９ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ；１８４．３３ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．４０当量；５．７０ｍｍｏｌ；３．５６ｍＬ）（１．６Ｍ  Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１．２０当量；４．８９ｍｍｏｌ；９７３．４３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間にわたって滴下した。２０分後、この反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。ＥＡと水との間で分配した。有機層をブライン、ＮａＣｌ水溶液（５０／５０）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した。１００％  ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ４０ＭカラムでのＩＳＣＯ  クロマトグラフィによってこの残渣を精製し、７８５ｍｇ（４１％）の標記の化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）：（ｍ／ｚ）＝４６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
調製例７０に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２４】
0005432275.tif 000037
【０１３１】
調製例７４
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−オール二塩酸塩
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００当量；１．６８ｍｍｏｌ；７８５．００ｍｇ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、室温で塩化水素（２４．００ｍｍｏｌ；６．００ｍＬの４Ｍ  ジオキサン溶液）をゆっくり加えた。５分後、この溶液は濁り、次いで油状の白色固体が溶液から析出した。２ｍＬのメタノールを加えて、この固体を溶液に戻した。３０分で、ＨＰＬＣは、２５％の出発物質を示した。１ｍＬのさらなるＨＣｌ溶液を加えた。合計２時間室温で撹拌した後、真空下で濃縮した。ＤＣＭに再溶解し、真空下で白色固体にまでエバポレーションし、この白色固体を４５℃の真空オーブンの中で９００ｍｇの標記の化合物へと乾燥した。ＥＳ（ＭＳ）：（ｍ／ｚ）＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
調製例７４に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２５】
0005432275.tif 000038
【０１３３】
調製例７８
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリス塩酸塩
Ａ．  ４−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ；０．１６ｍｏｌ；１．０当量）、粉末ＫＯＨ（３５．６ｇ；０．６４ｍｏｌ；４．０当量）、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（６６．２ｇ；０．３２ｍｏｌ；２．０当量）をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。この反応液を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（５８ｇ；９７％）を得た。
【０１３４】
Ｂ．  ４−（４，５−ジブロモ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８．２ｇ；０．１５ｍｏｌ；１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に加え、−１０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４．６ｇ；０．３１ｍｏｌ；２．０当量）を加え、この反応液を室温に到達させた。この反応液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（７８．２ｇ；９５％）を得た。
【０１３５】
Ｃ．  ４−（４−ブロモ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−｛４，５−ジブロモ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．０ｇ；０．０７３ｍｏｌ；１．０当量）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍ  シクロヘキサン溶液）（５３．７ｍＬ；０．０８７ｍｏｌ；１．２当量）を１時間かけて滴下し、２時間かけて−３０℃に到達させた。この反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、シリカゲルクロマトグラフィを用いて残渣を精製し、標記の化合物（１３．２ｇ；３９％）を得た。
【０１３６】
Ｄ．  ４−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−｛４−ブロモ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．２ｇ；０．０２９ｍｏｌ；１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（６．５ｇ；０．０３４ｍｏｌ；１．２当量）をメタノール（２００ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥＡとの間で分配した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（１０．０ｇ；９３％）を得た。
【０１３７】
Ｅ．  ４−（４−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ；０．０２７ｍｏｌ；１．０当量）、ＴＥＡ（１１．６ｍＬ；０．０８０ｍｏｌ；３．０当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化メシル（２．６ｍＬ；０．０３２ｍｏｌ；１．２当量）を滴下し、３０分間撹拌した。この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（１０．２ｇ；８４％）を得た。
【０１３８】
Ｆ．  ４−（４−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［４−ブロモ−１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ；０．０２３ｍｏｌ；１．０当量）、ジメチルアミン（４０％  水溶液、２２ｍＬ；０．１８ｍｏｌ；８．０当量）をＡＣＮ（１００ｍＬ）に加え、１００℃で３時間撹拌した。濃縮し、この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、ＥＡ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、標記の化合物（７．５ｇ；８３．３３％）を得た。
【０１３９】
Ｇ．  ４−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［４−ブロモ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ；０．００２４ｍｏｌ；１．０当量）、４−クロロフェニルボロン酸（０．５８ｇ；０．００３７ｍｏｌ；１．５当量）、３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．７９ｇ；０．００７４ｍｏｌ；３．０当量）をエタノール（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）に加え、アルゴンを用いてこの反応液を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ；０．０００２４ｍｏｌ；０．１当量）を加え、１１０℃で２０分間マイクロ波処理した。ＥＡを加え、セライト（登録商標）床に通して濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、ＤＣＭ中のメタノールを用いてシリカゲルカラムで残渣を精製し、標記の化合物（０．８ｇ；粗製）を得た。
【０１４０】
Ｈ．  ２−（４−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリス塩酸塩：
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）をＤＣＭ中の４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ；０．００１８ｍｏｌ；１．０当量）に加え、室温で６時間撹拌した。この反応液を濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化し、濾過し、標記の化合物（０．６ｇ；７４．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリス塩酸塩Ａ．〜Ｈ．の調製に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２６】
0005432275.tif 000039
【０１４２】
調製例８３
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリルビストリフルオロアセテート
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シアノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９９ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌し、エバポレーションし、標記の化合物（６０７ｍｇ；１１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
調製例８４
｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチル−アミン二塩酸塩
４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  塩化水素（５ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌し、エバポレーションし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを加え、真空下でエバポレーションし、標記の化合物（２４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
調製例８４に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２７−１】
0005432275.tif 000040
【表２７−２】
0005432275.tif 000041
【表２７−３】
0005432275.tif 000042
【０１４５】
調製例１０８ａ
（Ｒ）−ベンジル  ２−（（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート三塩酸塩
【化１３】
0005432275.tif 000043
（Ｒ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、０．００４ｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（４．０Ｍ  ジオキサン溶液、５ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）を滴下した。この反応液を室温まで加温し、１６時間撹拌した。完結後、この反応液を濃縮し、高真空下でメタノール（５×２０ｍＬ）と同時エバポレーションし（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）、２．２ｇ（８３．６％）の標記の化合物を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
調製例１０８ａに記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２８】
0005432275.tif 000044
【０１４７】
調製例１０８ｃ
（Ｒ）−２−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピペリジン
【化１４】
0005432275.tif 000045
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６３８ｇ、０．０１６８ｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、（Ｒ）−ベンジル−２−（（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを少量ずつ加えた（２．２ｇ、０．００３３ｍｏｌ、１．０当量）。この反応液を室温で４時間撹拌した。完結後、この反応液を冷却し、氷冷した水、次いで１０％  ＮａＯＨ溶液でクエンチし、室温で撹拌し、得られた懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、固体ケーキをＥＡで洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、１．６ｇの標記の化合物を得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
調製例１０９
４−クロロ−５−（チアゾール−２−イルメチレン）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．３ｇ；０．００１７ｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボアルデヒド（０．２３ｍＬ、０．００２６ｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）の中で混合した。ピロリジン（０．０７３ｍＬ；０．０００８ｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、標記の化合物（０．３５ｇ；７６．０８％）を得た。
【０１４９】
調製例１０９に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表２９】
0005432275.tif 000046
【０１５０】
調製例１１６
５−ベンジリデン−４−（４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチル−アミントリス塩酸塩（０．５ｇ；０．００１３ｍｏｌ；１．０当量）；５−ベンジリデン−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．３３ｇ；０．００１３ｍｏｌ；１．０当量）；ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ  ０．００９８ｍｏｌ；７．６当量）；２−プロパノール（１０ｍＬ）を混合し、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。冷却し、真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製化合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、標記の化合物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た（０．０９ｇ；１２．２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
調製例１１６に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３０】
0005432275.tif 000047
【０１５２】
調製例１１９
４−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
方法Ａ：４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．２５ｇ；０．００１５ｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に加えた。０℃に冷却し、ＮａＨ（０．１２ｇ；０．００２９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、０．００２９ｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、アセトン：ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルカラムで残渣を精製し、標記の化合物（１７２ｍｇ；５９．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
方法Ｂ：４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１ｇ；０．００５８ｍｏｌ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３１ｇ；０．０２９ｍｏｌ）、ＣｕＢｒＭｅ２Ｓ（０．１２ｇ；０．０００５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた。０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．９９ｍＬ；０．０１６ｍｏｌ）を滴下した。この反応液を室温に到達させ、１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（０．９１ｇ；７８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ−Ｈ）。
【０１５４】
調製例１２０
４−クロロ−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１５】
0005432275.tif 000048
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．５ｇ；０．００２９ｍｏｌ；１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に加え、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチル−ジシラジド（５．８９ｍＬ、０．００５９ｍｏｌ；２．０当量；１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．４８ｍＬ；０．００５９ｍｏｌ；２．０当量）を滴下し、反応温度をゆっくり０℃に到達させた。４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（０．２４ｇ；４１．３８％）を得た。
【０１５５】
調製例１２１
４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１６】
0005432275.tif 000049
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．４ｇ；０．００２３ｍｏｌ；１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（４．７ｍＬ；０．００４７ｍｏｌ；２．０当量；１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下した。この反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２９ｍＬ；０．００４７ｍｏｌ；２．０当量）を滴下し、反応温度をゆっくり−２０℃に到達させ、−２０℃で２時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（０．２４ｇ；４１．３８％）を得た。
【０１５６】
調製例１２２
４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１７】
0005432275.tif 000050
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．６ｇ；０．００３５ｍｏｌ；１．０当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、この反応液を不活性雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（８．８ｍＬ；０．００８８ｍｏｌ；２．５当量；１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した。１，４−ジヨードブタン（０．５６ｍＬ；０．００４２ｍｏｌ；１．２当量）を滴下し、反応温度をゆっくり０℃に到達させ、２時間撹拌した。次いでこの反応液を室温に到達させ、さらに１時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をエバポレーションし、ＤＣＭ中のアセトン（５％）を用いて１０ｇのシリカカラムで精製した。画分をプールし、標記の化合物（０．３４ｇ；４３．０９％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，６Ｈ）。
【０１５７】
調製例１２３
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ；０．０１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に加えた。０℃に冷却し、ＮａＨ（０．５３ｇ；０．０１３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間、次いで室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、アセトンおよびヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルカラムに通して残渣を精製し、標記の化合物（０．６ｇ；２７．６４％）を得た。
【０１５８】
調製例１２３に記載したようにして以下の中間体を調製した：
【表３１】
0005432275.tif 000051
【０１５９】
調製例１２６
６−クロロ−Ｎ５−メチルピリミジン−４，５−ジアミン
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（０．６ｇ；０．００３４ｍｏｌ）、および液体アンモニア（６ｍＬ）を混合し、８０℃で４時間撹拌した。ＥＡで抽出し、エバポレーションし、標記の化合物（０．４１ｇ；７６．７８％）を得た。
【０１６０】
調製例１２６に記載したようにして以下の中間体を調製した：
【表３２】
0005432275.tif 000052
【０１６１】
調製例１２９
６−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化１８】
0005432275.tif 000053
６−クロロ−Ｎ５−メチル−ピリミジン−４，５−ジアミン（０．４１ｇ、０．００２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３ｍＬ）に加えた。０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．５１ｇ；０．００５ｍｏｌ）、トリホスゲン（０．９２ｇ；０．００３１ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、標記の化合物（０．２ｇ；４２％）を得た。
【０１６２】
調製例１２９に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３３】
0005432275.tif 000054
【０１６３】
調製例１３１
６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
６−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミン（７．４６ｍｍｏｌ；１．０８ｇ）；１，１’−カルボニルジイミダゾール（２当量；１４．９２ｍｍｏｌ；２．４２ｇ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、加熱して窒素下で５０分間還流させた。この黄色溶液を油状物にまで濃縮した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、１時間静置し、濾過し、４５℃の真空オーブン中で乾燥し、標記の化合物（１．２２ｇ；７．１５ｍｍｏｌ；９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ−Ｈ）。
【０１６４】
調製例１３１に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３４】
0005432275.tif 000055
【０１６５】
調製例１３３
（２−｛４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩（２７７μｍｏｌ；１６０ｍｇ）；４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１．３０当量；３６０μｍｏｌ；６１．１ｍｇ）；ＤＭＦ（３ｍＬ）；ＴＥＡ（７当量；１．９４ｍｍｏｌ；２７０μＬ）を混合し、マイクロ波の中で１６０℃に４５分間加熱した。エバポレーションし、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層をエバポレーションした。３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲルで残渣を精製し、標記の化合物（１３８．２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
調製例１３３に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３５−１】
0005432275.tif 000056
【表３５−２】
0005432275.tif 000057
【０１６７】
調製例１４１
５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
ｔ−ブチルアルコール（４００ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６６．１ｍｍｏｌ；１０．１６ｇ）の溶液に、４０℃でピリジニウムブロミドペルブロミド（３当量；７０．５ｇ；２６６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌し、次いでピリジニウムブロミドペルブロミド（１当量；２３．５ｇ）を加え、１８時間撹拌した。１ＬのＥＡ／１．５Ｌの水との間で分配し、ＥＡで３回抽出し、有機物を合わせ、水で洗浄し（３×２００ｍＬ）、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。熱ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、冷却し、濾過し、真空下で乾燥し、標記の化合物（１３．００ｇ；３９．７ｍｍｏｌ、６０％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
調製例１４２
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（６．０６ｍｍｏｌ；１．９８ｇ）の懸濁液に亜鉛（２当量；１２．１２ｍｍｏｌ；７９２ｍｇ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を２０℃で加えた（発熱的）。２０分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）に通して濾過し、ＴＨＦでリンスし、有機相を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄した。合わせた水層を１００ｍＬの１：１  ＴＨＦ：ＥＡで４回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲル栓に通して濾過し、１Ｌの５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭでリンスし、濾液をエバポレーションした。粗製固体をＤＣＭ／ＥＡの還流混合物の中に懸濁させ、３３０ｇの乾燥シリカゲルの上にロードした。０〜２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてクロマトグラフにかけ、標記の化合物３．８９ｇ（２２．９３ｍｍｏｌ；５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ−Ｈ）。
【０１６９】
調製例１４３
（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７１．６５ｍｍｏｌ；２３．９６ｇ）の溶液に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加えた。６０分間撹拌し、エバポレーションした。固体をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、ＤＣＭで３回抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）に通して濾過し、エバポレーションし、標記の化合物１７．３９ｇ（７４．２２ｍｍｏｌ；１０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
調製例１４４
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１．００当量；２２．５７ｍｍｏｌ；６．４３ｇ）を１５ｍＬのＤＭＦの中で混合し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１当量；２２．５７ｍｍｏｌ；５．２９ｇ）およびＴＥＡ（１当量；２２．５７ｍｍｏｌ；３．１５ｍＬ）の溶液に滴下した。１０分間撹拌した。ＥＡで希釈し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、１当量の１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を加え、エバポレーションし、１０．５６ｇの橙色の残渣を得た。ＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、固体を濾過し、ジエチルエーテルでリンスし、４０℃の真空オーブン中で乾燥し、標記の化合物（３．４９ｇ；７．３５ｍｍｏｌ；３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
調製例１４５
４−｛（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００当量；８．７５ｍｍｏｌ；２．０３ｇ）およびピリジン（５当量；４３．７４ｍｍｏｌ；３．５４ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（１．２当量；１０．５ｍｍｏｌ；７６５μＬ）を２０℃で３分間にわたって滴下した。９０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．８０当量；７．００ｍｍｏｌ；３．３２ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（３．５当量；３０．６２ｍｍｏｌ；４．３ｍＬ）を３分間にわたって滴下し、１８時間撹拌した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで３回、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。２０〜５０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて１５０ｇのシリカゲルで残渣を精製し、標記の化合物（２．８６ｇ；４．４１ｍｍｏｌ；５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７２】
調製例１４６
４−［１−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−｛（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４０ｍｍｏｌ；２．８６ｇ）および酢酸中に飽和させた酢酸アンモニウム（１５ｍＬ）の溶液を９０℃で８時間加熱した。ＥＡで希釈し、有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。５〜２０％  ＥＡ／ＤＣＭを用いて８０ｇのシリカゲルで残渣を精製し、標記の化合物（２．０８ｇ；３．３０ｍｍｏｌ；７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
調製例１４７
４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の４−［１−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７１ｍｍｏｌ；１．０８ｇ）の溶液を、１０％  パラジウム炭素（１００ｍｇ）および１気圧の水素ガスを用いて６０分間水素化した。セライト（登録商標）を加え、濾過し、ＤＣＭでリンスし、エバポレーションし、標記の化合物（８３４．３ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
調製例１４８
４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｍｍｏｌ；７４１ｍｇ）；ホルムアルデヒド（５当量；７．４６ｍｍｏｌ；５６０μＬ）；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量；２．９８ｍｍｏｌ；６３２ｍｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を混合し、２０℃で２０分間撹拌した。ＥＡで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（７９０．３ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
調製例１４９
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−ピペリジン
メタノール（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｍｍｏｌ；７９０ｍｇ）の溶液に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。エバポレーションし、８４７ｍｇのトリスＨＣｌ塩を得た。７１２ｍｇのトリスＨＣｌ塩をＤＣＭ／飽和炭酸水素ナトリウム間で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（５２９．６ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
調製例１４９に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３６】
0005432275.tif 000058
【０１７７】
調製例１５１
（Ｒ）−２−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［１−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量；３２１μｍｏｌ；３６．８ｍｇ）；ＩＰｒＰｄ（ａｃａｃ）Ｃｌ（０．０８当量；２３．４μｍｏｌ；１４．８ｍｇ）および撹拌棒を２５ｍＬの３つ口フラスコの中で混合し、窒素を５分間パージした。無水ＤＭＥ（３ｍＬ）を加え、次いで４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１当量；２９２μｍｏｌ；５０ｍｇ）；（Ｒ）−２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イルメチル］−ピロリデン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリス塩酸塩（１．１当量；３２１μｍｏｌ；１５９．６ｍｇ）および０．５ｍＬの１，２−ＤＭＥを加え、８０℃に１８時間加熱した。ＥＡで希釈し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲルで残渣を精製し、標記の化合物（１２４．７ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ；６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
調製例１５１に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３７】
0005432275.tif 000059
【０１７９】
調製例１５３
２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸メチル
メタノール（２２４．８ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１３９．６ｍＬの２５重量％  ＭｅＯＨ溶液、４．３５Ｍ）（１３１．２ｇ；２．００当量；６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル（７４．７５ｇ；１．００当量；３０３．５４ｍｍｏｌ；６９．４１ｍＬ）を加え、次いでホルムアミジン塩酸塩（２５．１９ｇ、１．０１当量；３０６．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。３７％  ＨＣｌを用いて０℃で酸性にし、固体を濾過し、真空中で一晩乾燥し、標記の化合物（５５．８９ｇ；９９．９９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
調製例１５４
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸メチル
２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸メチル（４６．６５ｇ；１．００当量；２５３．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化ホスホリル（２３５．４１ｍＬ；１０．００当量；２．５３ｍｏｌ）に加え、還流状態で３時間撹拌した。真空下でもとの体積の１／３まで蒸留し、この混合物を４℃のリン酸水素二カリウム水溶液（２Ｍ）（２．５３Ｌ；２０当量；５．０７ｍｏｌ）の中へと注ぎ込んだ。ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭを溶離液として使用してシリカ栓によってこの粗製物を精製し、標記の化合物（３０．３２ｇ；１３７．１７ｍｍｏｌ；５４．１５％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
調製例１５５
２−（４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（０．５Ｍ；１．６８ｍｏｌ；１３０．２０ｍＬ）中の２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１．００当量；６５．１０ｍｍｏｌ；１４．３９ｇ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１．１０当量；７１．６１ｍｍｏｌ；９．３６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０当量；７８．１２ｍｍｏｌ；１３．６２ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。氷水でクエンチし、ＥＡで抽出し、この有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で黄色固体としての標記の化合物（５４．９８ｍｍｏｌ；１７．６９ｇ；８４．４５％）まで濃縮し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
調製例１５５に記載した方法と同様の方法で、以下の中間体を調製した：
【表３８】
0005432275.tif 000060
【０１８３】
調製例１５７
４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１６．２１ｇ、１．００当量；５０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液）（１２６ｍＬ；１０当量；５０３．７９ｍｍｏｌ）および水（４．５４ｍＬ；５当量；２５１．８９ｍｍｏｌ）に加え、１００℃で２時間撹拌した。真空中でジオキサンを除去し、ＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いでブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＥＡ：ｈｅｘ  ２０〜７０％を溶離液として使用してＩＳＣＯ  ３３０ｇによって残渣を精製し、標記の化合物（１１．１５ｇ；３８．４９ｍｍｏｌ；７６．３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
調製例１５８
４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
ｐ−トルエンスルホン酸（０．５当量；１．１０ｍｏｌ；２１２ｇ）中の２−（４−クロロ−６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１．００当量；２．２３ｍｏｌ；７８３ｇ）の溶液をトルエン（１２Ｌ）と混合し、還流状態で撹拌した。１時間後、トルエンを真空中で除去し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２Ｌ）中でスラリーにし、真空中でおよそ１Ｌまで濃縮した。このスラリーを１０℃に冷却し、濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥し、標記の化合物（１．６５ｍｏｌ；５２７ｇ；７４．０５％）を黄橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
調製例１５９
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（２００．００ｍＬ；２．８２ｍｏｌ）中の４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．００ｇ；１．００当量；６０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＫＯＨ（粉末）（９．９８ｇ；１５１．１８ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を４５℃に加熱した。この溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１０．４５ｇ；１．２０当量；７２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ込み、室温で撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、標記の化合物（２８．００ｇ；５７．７９ｍｍｏｌ；９５．５６％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
調製例１６０
２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン二塩酸塩
ＤＣＭ（２８０．００ｍＬ；４．３７ｍｏｌ）中の４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．００ｇ；１．００当量；５７．７９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール中の塩化水素の４Ｍ溶液（５０．５６ｍＬ；３．５０当量；２０２．２５ｍｍｏｌ）と混合した。この緑色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、再度エバポレーションした。ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌した。ガラスフリット付き漏斗で濾過し、標記の化合物（２６．００ｇ；５６．８５ｍｍｏｌ；９８．３８％収率）を緑色の固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８５．２。
【０１８７】
調製例１６１
４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
室温のＮＭＰ（１５６．５０ｍＬ；１．６２ｍｏｌ）中の４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１８．１１ｇ；１．０５当量；６２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン二塩酸塩（３１．３０ｇ；１．００当量；５９．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．９２ｍＬ；２９７．７１ｍｍｏｌ）に加え、５０℃で一晩撹拌した。この反応液を水（９００ｍＬ）およびＥＡ（２００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ３ＰＯ４［８５％水溶液（ａｑ．）］を用いてこの混合物のｐＨを１〜２に調整した。１５分間撹拌し、相を分離した。有機相をＨ３ＰＯ４溶液（１５％水溶液、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＥＡ／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）（４／１）（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。固体Ｋ２ＣＯ３を用いてこの水相のｐＨを９に調整し、ＥＡで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、チャコールで脱色し、セライト（登録商標）上で濾過した。濾液を合わせ、エバポレーションした。残渣をＥＡ／ｔＢｕＯＭｅから結晶化し、標記の化合物（１７．００ｇ；２６．６６ｍｍｏｌ；４４．７７％収率）を淡紅色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
調製例１６２
４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
室温のメタノール（６２．４４ｍｏｌ；２．５３Ｌ）中の４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．１０当量；８６８．３ｍｍｏｌ；２７７．６３ｇ）、メタノール（６２．４４ｍｏｌ；２．５３Ｌ）中の２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン二塩酸塩（１．００当量；７８９．３５ｍｍｏｌ；３６１．０ｇ）およびＴＥＡ（９０７７ｍｍｏｌ；１２６５ｍＬ）の溶液の混合物を合わせ、この混合物を５５〜６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０Ｌ）とＥＡ（１０Ｌ）との間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（５Ｌ）で抽出した。分離し、水層をＥＡ（５Ｌ）で抽出した。油状物が水層で分離した。水性の液体をデカンテーションし、この油状物を生成物の回収のために保持した。デカンテーションした水層をＥＡ（５Ｌ）とともに撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてこの混合物のｐＨを１０〜１１に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレーションし、標記の化合物（４７３．３ｍｍｏｌ；３１６．０ｇ；６０％）を得た。
【０１８９】
デカンテーションした油状物を水（１５Ｌ）に溶解し、ＥＡ（５Ｌ）で洗浄した。水層をＥＡ（５Ｌ）とともに撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてこの混合物のｐＨを１０〜１１に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液をエバポレーションした。残渣をＥＡから結晶化し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。乾燥して、さらなる標記の化合物（４６．４２ｍｍｏｌ；３１．０ｇ；５．８８％）を淡紅色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ  １Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ），６．３８−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５２，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
調製例１６２ａ
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（５−エチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９】
0005432275.tif 000061
圧力管の中で（Ｓ）−ベンジル  ２−（（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート三塩酸塩（１．１ｇ、０．００１６８ｍｏｌ、１．０当量）；４−クロロ−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−オン（０．４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１．２当量）；ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ、７．０当量）および２−プロパノール（２０ｍＬ）を混合し、密閉条件下、１２０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、水で希釈した。ＥＡ中に抽出し、有機層をブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、この粗製化合物を濃縮した。１０％  アセトン−ＤＣＭを溶離液として使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムで精製した。所望の化合物を含有する画分をプールし、真空下で標記の化合物へと濃縮した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例１
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オントリス塩酸塩
【化２０】
0005432275.tif 000062
（２−｛４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２１３μｍｏｌ；１３６ｍｇ）を濃ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解し、５０℃に６０分間加熱した。室温まで冷却し、エーテルで２回抽出し、有機層をエバポレーションし、残渣をＭｅＯＨと２回同時エバポレーションし、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨと２回同時エバポレーションし、１２９．６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ；９９％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
基本的に、４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オントリス塩酸塩について記載したようにして、以下の実施例を調製した：
【表３９−１】
0005432275.tif 000063
【表３９−２】
0005432275.tif 000064
【表３９−３】
0005432275.tif 000065
【表３９−４】
0005432275.tif 000066
【０１９３】
実施例１１ａ
５−エチル−４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オントリス塩酸塩
【化２１】
0005432275.tif 000067
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（５−エチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ；１．０当量）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に入れ、５０℃で１時間加熱した。完結後、この反応物を濃縮し、トルエンを用いて剥がし、粉にし、ジエチルエーテル、次いでＤＣＭおよびペンタンで洗浄した。真空下で乾燥し、０．３９ｇ（９０％）の標記の化合物をオフホワイトの固体として得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１２
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン塩酸塩
【化２２】
0005432275.tif 000068
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量；３２１μｍｏｌ；３６．８ｍｇ）；ＩＰｒＰｄ（ａｃａｃ）Ｃｌ（０．１当量；２９．２μｍｏｌ；１８．４ｍｇ）および撹拌棒を４ｍＬのバイアルの中で混合し、窒素で１０分間パージした。無水ＤＭＥ（２．５ｍＬ）を加え、次いで４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１当量；２９２μｍｏｌ；５０ｍｇ）；（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−ピペリジン（１．１当量；３２１μｍｏｌ；１３１．８ｍｇ）を加え、８０℃に１８時間加熱した。１５ｍＬの水で希釈し、濾過し、水でリンスした。紫色の固体をＥＡに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲル上で精製し、９９．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；６３％）の標記の化合物を遊離塩基として得た。ＤＣＭに溶解し、１当量の１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を加え、エバポレーションし、１０１ｍｇの標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１３
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン塩酸塩
【化２３】
0005432275.tif 000069
｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−ジメチルアミントリス塩酸塩（２４７μｍｏｌ；２００ｍｇ）；４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１．５当量；５７５μｍｏｌ；９７．５ｍｇ）；ＴＥＡ（１．９２ｍｍｏｌ；２６７μＬ）；ＤＭＦ（２ｍＬ）を混合し、マイクロ波反応器の中で１６０℃で３０分間加熱した。エバポレーションし、２〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲル上で精製し、１３７．３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ；６６％）の標記の化合物を遊離塩基として得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を加え、エバポレーションし、１６２．４ｍｇの標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
基本的に、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン塩酸塩について記載したようにして、以下の実施例を調製した：
【表４０−１】
0005432275.tif 000070
【表４０−２】
0005432275.tif 000071
【表４０−３】
0005432275.tif 000072
【０１９７】
実施例２１
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン塩酸塩
【化２４】
0005432275.tif 000073
｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−イソプロピル−メチル−アミントリス塩酸塩（２６５μｍｏｌ；１３８ｍｇ）；４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１．３当量；３４４μｍｏｌ；５８．４ｍｇ）；窒素飽和ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（１０当量；２．６５ｍｍｏｌ；３６９μＬ）を混合し、マイクロ波の中で１６０℃に３０分間加熱した。エバポレーションし、残渣をＭｅＯＨに溶解し、１０ｇ  ＳＣＸにロードし、ＭｅＯＨ次いでＤＣＭで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。エバポレーションし、１８９ｍｇの暗い赤色がかった残渣を得た。この残渣を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解し、圧力容器の中で、５０℃で４時間撹拌し、エバポレーションした。５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて４０ｇのシリカゲルで残渣を２回精製し、２６．３ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ；１８％）の標記の化合物を遊離塩基として得た。ＤＣＭに溶解し、２当量（２３．５μＬ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、エバポレーションし、２７．９ｍｇの標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例２２
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ピリジン−４−イルメチレン−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２５】
0005432275.tif 000074
｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチル−アミントリス塩酸塩（０．５ｇ；０．００１３ｍｏｌ；１．０当量）；４−クロロ−５−［１−ピリジン−４−イル−メチリデン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．３４ｇ；０．００１３ｍｏｌ；１．０当量）；ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ；０．００９８ｍｏｌ；７．６当量）；２−プロパノール（１５ｍＬ）を混合し、８０℃で２０分間マイクロ波処理した。冷却し、水で希釈した。ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。この粗製物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、標記の化合物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た（０．０４ｇ；５．４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）。（注：すべてのオレフィン化合物はＥおよびＺ異性体の混合物である）。
【０１９９】
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ピリジン−４−イルメチレン−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した。
【表４１−１】
0005432275.tif 000075
【表４１−２】
0005432275.tif 000076
【表４１−３】
0005432275.tif 000077
【０２００】
実施例３０
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２６】
0005432275.tif 000078
２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリス塩酸塩（０．２８ｇ；０．０００６４ｍｏｌ）、４−クロロ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ；０．０００７６ｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７４ｍＬ；０．００５３ｍｏｌ）をＤＭＦ（８．４３ｍＬ）の中で混合し、マイクロ波中、１５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、真空下でエバポレーションした。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をエバポレーションし、最初に２体積分の１０％  アセトン／ＤＣＭ、次いで１〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いて、ＤＣＭの中に詰めたシリカカラム（６０〜１２０メッシュ）で精製し、標記の化合物（０．０５ｇ；１５．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した：
【表４２】
0005432275.tif 000079
【０２０２】
実施例３２
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２７】
0005432275.tif 000080
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジントリス塩酸塩（０．３ｇ；０．０００６２ｍｏｌ）、４−クロロ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１６ｇ；０．０００８ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．７６ｍＬ；０．００５１ｍｏｌ）をＩＰＡ（１０ｍＬ）の中へと混合し、１２０℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をエバポレーションし、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物（０．０４５ｇ；１３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
【表４３】
0005432275.tif 000081
【０２０４】
実施例３４
５−ベンジル−４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２８】
0005432275.tif 000082
５−ベンジリデン−４−（４−（１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．３ｇ；０．０００５０ｍｏｌ）、ＰｔＯ２／Ｃ（０．１５ｇ；０．０００５５ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、水素バルーン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。この反応液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中のメタノールを溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、標記の化合物（１０５ｍｇ；３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
５−ベンジル−４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した：
【表４４】
0005432275.tif 000083
【０２０６】
実施例３７
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２９】
0005432275.tif 000084
４−（４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジントリス塩酸塩（０．３ｇ；０．０００６５ｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ；０．０００８３ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ、（１．００ｍＬ、０．００５７ｍｏｌ）をＩＰＡ（９ｍＬ）の中へと混合し、マイクロ波の中で８０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡをエバポレーションし、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物（０．０５ｇ；１５．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋１）。
【０２０７】
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した：
【表４５−１】
0005432275.tif 000085
【表４５−２】
0005432275.tif 000086
【表４５−３】
0005432275.tif 000087
【表４５−４】
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【表４５−５】
0005432275.tif 000089
【表４５−６】
0005432275.tif 000090
【表４５−７】
0005432275.tif 000091
【０２０８】
実施例５７ａ
４−｛４−［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化３０】
0005432275.tif 000092
（Ｒ）−２−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピペリジン（０．８ｇ、０．００１８ｍｏｌ、１．０当量）；４−クロロ−５−エチル−５，７  ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．４２５ｇ、０．００２１６ｍｏｌ、１．２当量）；ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、０．０１２６ｍｏｌ、７．０当量）およびＩＰＡ（１５ｍＬ）を圧力管の中で混合し、密閉条件下で、１２０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、水で希釈した（２５ｍＬ）。ＥＡ中に抽出し（２×５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄した（２×５０ｍＬ）。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、この粗製化合物を濃縮した。０〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を使用して、この粗生成物を短いシリカパッド（１００〜２００メッシュ）に通して濾過した。濃縮した粗生成物のＬＣＭＳは７０％の所望の生成物（ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］）を示した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、０．０５５ｇの標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
４−｛４−［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した：
【表４６】
0005432275.tif 000093
【０２１０】
実施例５８
６−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化３１】
0005432275.tif 000094
２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン．３ＨＣｌ（０．３ｇ；０．０００６８ｍｏｌ）、６−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（０．１５ｇ；０．０００８１ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ；０．００６２ｍｏｌ）をＮＭＰ（９ｍＬ）中で混合し、マイクロ波中で、１５０℃で４５分間撹拌した。冷却し、この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をエバポレーションし、ＤＣＭおよびメタノールを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、標記の化合物（０．０３２ｇ；９．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例５９
６−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−７−エチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化３２】
0005432275.tif 000095
２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン．３ＨＣｌ（０．２５ｇ；０．０００５７ｍｏｌ）；６−クロロ−７−エチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（０．１５ｇ；０．０００７４ｍｏｌ）；ＴＥＡ（０．４６ｍＬ；０．００３３ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波の中で１６０℃で６０分間加熱した。冷却し、濃縮し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をエバポレーションし、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用してシリカゲルクロマトグラフィを用いて残渣を精製し、標記の化合物（０．０３ｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例６０
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化３３】
0005432275.tif 000096
２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３５ｇ；０．００１０ｍｏｌ；１．０当量）、４−クロロ−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．２３ｇ；０．００１１ｍｏｌ；１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ；０．００４１ｍｏｌ；４．０当量）をＩＰＡ（１０ｍＬ）中で混合し、９０℃で１６時間撹拌した。この反応液を脱イオン水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をエバポレーションし、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製し、標記の化合物（０．１３ｇ；２４．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンについて記載した方法と同様の方法で、以下の実施例を調製した：
【表４７−１】
0005432275.tif 000097
【表４７−２】
0005432275.tif 000098
【表４７−３】
0005432275.tif 000099
【表４７−４】
0005432275.tif 000100
【表４７−５】
0005432275.tif 000101
【表４７−６】
0005432275.tif 000102
【表４７−７】
0005432275.tif 000103
【表４７−８】
0005432275.tif 000104
【表４７−９】
0005432275.tif 000105
【０２１４】
実施例８６
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン
【化３４】
0005432275.tif 000106
方法Ａ：圧力管に、４８％  ＨＢｒ水溶液（１．３９ｍｏｌ；１５６．００ｍＬ）および酢酸（８１６．７２ｍｍｏｌ；４６．８０ｍＬ）中の４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．００当量；２４．４６ｍｍｏｌ；１５．６０ｇ）の混合物を入れた。この反応液を１１５℃で３６時間撹拌した。フリット（ｆｒｉｔ）上で濾過し、固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＨＰＯ４の溶液（１０％  ｗ／ｗ（３１２ｍＬ））を用いて濾液を沈殿させ、フリット上で濾過し、黄褐色固体を得た。この固体を真空下で乾燥し、ＡＣＮ中に懸濁させ、フリット上で濾過した。この固体をＡＣＮ（７０ｍＬ）中に再懸濁させ、フリット（ｆｒｉｔ）上で濾過し、標記の化合物（１１．０５ｍｍｏｌ；５．７２ｇ；４５．１８％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
方法Ｂ：圧力フラスコの中に、ＴＦＡ（１．９８ｍｏｌ；１５０ｍＬ）およびアニソール（２．７５ｍｏｌ；３００ｍＬ）中の４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．００当量；１４８．３ｍｍｏｌ；９９．０ｇ）の混合物を入れた。１２０〜１２５℃で２０時間、次いで１４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（２．０Ｌ）を加えた。反応フラスコを０．５Ｎ  ＨＣｌ（０．５Ｌ）でリンスした。有機層を０．３Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で抽出した。分離フラスコはタール状の残渣を含んでいたため、ＤＭＦを用いてこれをフラスコから洗い落とした。生成物を含んでいるこの合わせた水性の酸層をＤＣＭ（４Ｌ）とともに撹拌し、ＮａＯＨ（５０％水溶液、１３０ｍＬ）の添加によってｐＨを５に調整した。ＮａＯＨ（５Ｎ  水溶液、２５ｍＬ）を用いて、ｐＨをさらに１１．５〜１２に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回（２．５Ｌおよび１．５Ｌ）抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、１５％  ＮａＣｌ水溶液（２Ｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、灰色／ピンク色に着色した固体まで真空中でエバポレーションした。この固体をｃａｎ（８００ｍＬ）とともに撹拌し、６０℃に加熱してスラリーを形成した。水（８００ｍＬ）を加え、６０℃に再度加熱した。撹拌し、室温まで到達させた。濾過し、１：１  ＡＣＮ：水で、次いでＡＣＮで洗浄した。フリット上で濾過し、標記の化合物（１１６ｍｍｏｌ；６０．０５ｇ；７８．３％）を薄ピンク色に着色した固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例８７
結晶の４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン０．５水和物の調製
撹拌棒を取り付けた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２１１ｍｇの４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、次いで２ｍＬの３：１  ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ溶媒混合物を入れた。この懸濁液に１２ｍｇの０．５水和物の種晶を加えた（下記の調製例を参照のこと）。室温でおよそ４日間撹拌した（約６００ＲＰＭ）。生成物を減圧濾過によって単離した。
【０２１７】
０．５水和物種晶の調製：
撹拌棒を取り付けた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１３４ｍｇの４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン、次いで１３ｍＬのＴＨＦを入れた。得られたスラリーを、溶解が起こるまで５０℃を超える熱で約１５分間撹拌した（約６００ＲＰＭ）。０．２５μｍフィルターを使用してこの暖かい溶液を濾過した。この暖かい溶液に、濁りが持続するまで、５ｍＬのヘプタンを滴下した。さらに２ｍＬのヘプタンを加えて収量を増やし、この溶液を自然に室温まで冷却した。生成物を減圧濾過によって単離した。
【０２１８】
Ｘ線粉末回折：
ＣｕＫａ線源（λ＝１．５４０５６Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を具え、かつ４０ｋＶおよび５０ｍＡで動作し、０．６ｍｍの発散スリットおよび検出器スリットを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で、Ｘ線粉末回折分析を実施した。この分析は室温で実施した。０．００９（２θ）のステップサイズおよび１ステップあたり０．２秒の走査速度で、試料を、２θが４°から４０°まで走査した。
【０２１９】
結晶の４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン０．５水和物は、７．４、１４．９、２１．１、１９．８および１０．５（±０．１°２θ）のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０２２０】
１３Ｃ  固体状態ＮＭＲ：
１３Ｃ  交差分極／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（固体状態ＮＭＲまたはＳＳＮＭＲ）スペクトルは、１００．６２２ＭＨｚの炭素周波数で動作し、かつＢｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ二重共鳴プローブを具えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して得た。ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング（９５．４ワット）およびＲＡＭＰ１００  整形（ｓｈａｐｅｄ）Ｈ核ＣＰパルスを用いる交差分極とともに、ＴＯＳＳサイドバンド抑制を使用した。データ取得パラメータは以下のとおりである：２．５μｓの９０°プロトン  ｒ．ｆ．パルス幅、０．５ミリ秒の接触時間、５秒のパルス繰り返し時間、１０ｋＨｚのＭＡＳ周波数、３０ｋＨｚのスペクトル幅、データ取得時間は３４ミリ秒である。化学シフトは、別々の実験でのアダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準にしたものである。
【０２２１】
結晶の４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン０．５水和物は、１７９．８、１５６．９、１５１．９、１３７．５および３３．８ｐｐｍでの共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【０２２２】
実施例８８
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン
【化３５】
0005432275.tif 000107
エタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル：
【化３６】
0005432275.tif 000108
４００Ｌのアセトンを反応器の中へと入れた。温度を２５〜３０℃に維持して７１．１７Ｋｇの粉末炭酸カリウムを入れた。温度を２５〜３０℃に維持して、撹拌下で５５Ｋｇのマロン酸ジエチルをこの反応器の中へと入れた。この反応液を５５〜６０℃で２．５時間加熱した。この反応液を５０〜５４℃に冷却し、温度を５２〜５４℃に維持して５．２２５Ｋｇのヨウ化ナトリウムをこの反応器の中へとゆっくり加えた。
【０２２３】
１５。温度を５２〜５４℃に維持して７１．５Ｋｇのブロモ酢酸エチルをゆっくり加えた。温度を５５〜６０℃（還流）に維持して１２〜１４時間撹拌した。この反応液を１０〜１５℃に冷却し、反応物を濾過し、得られた濾過ケーキを（１０〜１５℃の）１１０Ｌのアセトンで洗浄した。濾液を当該反応器の中に入れ、４５〜５０℃に加熱し、留出分が見られなくなるまで濃縮した。濃縮した留出分に真空を適用し、真空下（０．４〜０．５ｍｍＨｇ（約５３Ｐａ〜約６７Ｐａ））、８０℃の外部温度で過剰の未反応のマロン酸ジエチルを蒸留した。温度を１３５℃に上昇させ、生成物を蒸留して、４５．５ｋｇのエタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル（５３．７２％）を９３．２％純度（ＧＣによる）で得た。
【０２２４】
２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル：
【化３７】
0005432275.tif 000109
３９４．５Ｌのメタノールを室温で反応器の中へと入れた。０．３６８２Ｋｇのナトリウムメトキシドを室温でこの反応器の中へと入れ、次いでエタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル（９３．３１Ｋｇ）を入れた。室温で３時間撹拌した。この反応液を４０〜５０℃に加熱し、真空下でメタノールを完全に留去した。４０〜５０℃で２６３Ｌのメタノールをこの反応器の中に入れ、４０〜５０℃で、真空下でメタノールを完全に留去した。２６３Ｌのメタノールを４０〜５０℃でこの反応器の中に入れ、１０〜１５℃までゆっくり冷却して結晶化を促進させた。温度を１０〜１５℃に維持して５４．５４Ｋｇのナトリウムメトキシドを入れた。この反応液を室温までゆっくり加熱し、１時間撹拌した。２６．３Ｋｇのホルムアミジン酢酸塩を室温でこの反応器の中へと入れ、この反応物の温度を還流状態（６５〜６８℃）までゆっくり上げた。温度を６５〜６８℃に維持することにより２〜９時間撹拌した。反応温度を１０〜１５℃までゆっくり低下させ、温度を１０〜１５℃に維持してメタノール性ＨＣｌ（１５〜１８％）をゆっくり加えることにより反応液のｐＨを１．５〜２．０に調整した。この反応液を０〜５℃まで冷却し、１時間維持した。得られた固体を０〜５℃で遠心によって濾過し、湿ケーキを３０分間遠心脱水した（ｓｐｉｎ  ｄｒｙ）。この湿ケーキを２６．３Ｌの冷やしたメタノール（０〜５℃）で洗浄し、この湿ケーキを３０分間遠心脱水した。この物質を真空下、４０〜４５℃で乾燥し、２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル（３５．６５Ｋｇ、７６．６％）を固体として得た。
【０２２５】
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル：
【化３８】
0005432275.tif 000110
５２５Ｌのトルエンおよび２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル（３５ｋｇ）を室温で反応器の中に入れた。この反応液を１０〜１５℃に冷却し、温度を１０〜１５℃に維持しながら８７．５Ｋｇのオキシ塩化リンを入れた。この反応器の内容物を０〜５℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持しながら３８．５ＫｇのＴＥＡをこの反応器の中に入れた。加熱して還流させ（１１０〜１１５℃）、３時間撹拌した。大気圧下、１１０〜１１５℃で反応液から１７５Ｌのトルエンを留去した。１７５Ｌのトルエンを４５〜５０℃の温度で入れ、次いで入れたのと同じ体積のトルエンを、大気圧下、１１０〜１１５℃で留去した。この反応物を２０〜２２℃に冷却し、温度を２０〜２２℃に維持しながら１７５Ｌの水を入れた。２０〜２２℃で１５分間撹拌した。得られた暗茶褐色のエマルション（有機層）を反応器からハイフロ（ｈｙｆｌｏ）に通して濾過し、濾液を集めた。このハイフロ床を１５７．５Ｌのトルエンで洗浄した。下側の水層を上側の有機層から分離した。この水層を１０５Ｌのトルエンで洗浄し、有機層を合わせた。合わせた有機層を１７５Ｌの３％水酸化ナトリウム溶液（２回）で洗浄した。有機層を洗浄し１７５Ｌの水（２回）で、次いで１５％  ブライン溶液（１７５Ｌ）で洗浄した。１７５Ｌの１５％  ブライン溶液を入れた。温度を４５〜５０℃に維持することによって真空下で有機層を完全に蒸留した。温度を４５〜５０℃に維持しながら３５Ｌのヘキサンを反応物の中へと入れ、この反応液を（２回）蒸留した。この反応液を０〜５℃に冷却し、得られた固体を濾過した。この物質を真空下で乾燥し、２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（２５ｋｇ、５９．５％）を黄色固体として得た。
【０２２６】
４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン：
【化３９】
0005432275.tif 000111
１７５ＬのＤＭＦおよび２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（２５ｋｇ）を室温で反応器の中へと入れた。温度を２５〜２８℃に維持しながら、１７．５５ＫｇのＤＩＰＥＡを５〜１０分間の期間にわたってこの反応器の中へと入れた。この反応器の内容物を１０〜１５℃に冷却し、この反応液を５〜１０分間撹拌した。温度を１０〜１５℃に維持することによって２０．８Ｋｇの２，４−ジメトキシベンジルアミンをこの反応器の中へと入れた。この反応液を６０〜６５℃の温度までゆっくり加熱し、３時間撹拌した。この反応液を２５〜２８℃までゆっくり冷却し、温度を１０〜１５℃に維持しながら２５０Ｌの水をこの反応器の中へと加えた。この反応物を１０〜１５分間撹拌し、次いでこの反応液を２５〜２８℃に加熱した。１２５ＬのＤＣＭをこの反応液の中へと入れ、１５分間撹拌し、層を分離した。水層を７５ＬのＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を７５Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で、次いで水（１００Ｌ）で、そして最後に１５％  ブライン（１００Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下、４５〜５０℃で蒸留した。４５〜５０℃で５０Ｌのヘキサンをこの反応液の中へと入れ、この反応液を真空下、４５〜５０℃で蒸留した（２回）。この反応液を０〜５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、湿ケーキを５０Ｌの冷やしたｎ−ヘキサン（０〜５℃）で洗浄した。得られた固体を真空下、４０〜４５℃で乾燥した。トルエン（３７５Ｌ）、乾燥した固体および１．０２５Ｋｇのパラ−トルエンを反応器に入れた。この反応物を８５〜９０℃に２時間加熱した。この反応液を８０〜８５℃に冷却し、１０％  炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを６．５〜７．０に調整した。この反応液を真空下、４５〜５０℃で蒸留した。この反応器の内容物を２５〜２８℃まで冷却し、３Ｘ  Ｌのトルエンをこの反応液の中へと入れ、８５〜９０℃に加熱した。１時間撹拌し、次いで反応器の内容物を２５〜２８℃まで冷却した。０〜５℃までさらに冷却し、固体を濾過した。湿ケーキを７５Ｌの冷やしたトルエン（０〜５℃）で洗浄した。７５Ｌの冷水（０〜５℃）を用いてこの固体をスラリーにし、濾過した。湿ケーキを３７．５Ｌの冷水（０〜５℃）で洗浄し、この物質を真空下、４０〜４５℃で乾燥し、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２６．５Ｋｇ、７３％収率、９８．８９％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。
【０２２７】
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン、４−メチルベンゼンスルホネート：
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（純度９３％（ＨＰＬＣによる）、１０００ｇ；３．５１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５Ｌ）の溶液を氷浴の中で５℃未満に冷却した。水（８００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２３９ｇ；３．６８ｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、５℃未満で１時間にわたって滴下した。５℃未満で１時間撹拌した後、水層を分離して捨てた。まだ冷たいうちに、この有機層を、３時間にわたってゆっくりトリフェニルホスフィン（９２０．２ｇ、３．５１ｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３３５ｇ、７．０２ｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＨＦ（５Ｌ）の溶液へと加えた。この添加の間中ずっと温度を１５℃未満に維持すると、添加の間に固体が沈殿した。この反応混合物を２０℃未満で２時間撹拌し、次いで固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し（３×２Ｌ）、真空下、５０℃で乾燥し、１１６７．４ｇ（８５％、出発物質の純度について補正すると９２％）の２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン、４−メチルベンゼンスルホネートを白色結晶性固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ２２２．０５３１、Ｃ９Ｈ８Ｆ４ＮＯについての計算値  ２２２．０５３７。
【０２２８】
４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン、４−メチルベンゼンスルホネート（１１３３ｇ；２．８８ｍｏｌ）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９５ｇ；３．４７ｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＨＦ（３４５０ｍＬ）、およびＥＡ（７５００ｍＬ）を混合し、薄い白色スラリーを形成した。氷浴中でこのスラリーを５℃未満まで冷却し、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５０％  ＥｔＯＡｃ溶液）（２３８５ｇ；３．７５ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。次いで、温度を１０℃未満に維持してＮＭＭ（７９５ｍＬ；７．２１ｍｏｌ、２．５当量）を１時間にわたって加えた。得られたスラリーを常温まで加温し、２時間撹拌した。水の添加によりこの反応液をクエンチした。有機相を分離し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーター上で５０℃に加温し、ｎ−ヘプタンを加えた。最終のスラリーの体積がおよそ５Ｌになるまで、溶媒を真空下で蒸留した。このスラリーを室温まで冷却し、固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で、５０℃で一晩乾燥し、４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２４．８ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３７−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
【０２２９】
４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１７８．３ｇ；２．３１ｍｏｌ、１０当量）、およびメタノール（１０００ｍＬ）を混合した。この変換のために使用した反応器はコイル状の内径１／１６”（約１．６ｍｍ）のステンレス鋼の管であった（オーブンの中にある管の総内部容積は５４１ｍｏｌであった）。この反応器をオーブン中で１４０℃に加熱した。レギュレーターによってこの管の背圧を２５０ｐｓｉｇ（約１．７２ＭＰａ）に制御し、この溶液をその通常の沸点を超えて過熱させた。上で調製した溶液を、加圧下で、６．０１ｍＬ／分（９０分間という、加熱された管の中での滞留時間を与える）で、加熱された管を通して連続的にポンプで送液した。この溶液がオーブンを出るにつれて、二重管式（ｔｕｂｅ−ｉｎ−ｔｕｂｅ）熱交換器の中で溶液を２０℃に再度冷却した。溶液全体が反応器を通って処理された時点で（８時間の総処理時間）、得られた橙色の溶液を真空下、３０℃で６００ｍＬの総体積まで濃縮した。ＡＣＮ（２００ｍＬ）を加え、この溶液を５０℃に加熱した。種晶を加えて、水（７００ｍＬ）を２時間にわたって滴下し、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを２０℃に冷却し、固体を濾過し、次いで水中の２０％  ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下、５０℃で乾燥した。この固体をＡＣＮ（２００ｍＬ）中、５０℃で再度スラリーにした。このスラリーを常温まで冷却し、固体を濾過し、ＡＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄し、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．４３ｇ、１３２ｍｍｏｌ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２３０】
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
メカニカルスターラー、窒素注入口、乾燥管および熱電対を具えた２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１３８５ｍＬ）および４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６．７１ｇ、０．５ｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた懸濁液を４３〜４８℃に加熱し、次いで水酸化ナトリウム粉末（５０ｇ、１．２５ｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を４３〜４８℃で１時間撹拌した。この懸濁液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（９０ｇ、０．６２５ｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。得られた懸濁液を３５〜４０分間撹拌した。反応混合物を１８〜２３℃まで冷却し、冷水（２２７．４ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した時点で、反応混合物の温度を２０〜２５℃にし、６０〜９０分間撹拌し、この懸濁液を濾過した。固体をＤＭＳＯ（１０３．４ｍＬ）および水（５１．７ｍＬ）の混合物で２回洗浄した。この固体を水（２×５１７ｍＬ）で洗浄し、吸引しながらフィルター上で固体を乾燥し、目標の化合物（２１９．９ｇ、８７．５％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３１】
２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン三塩酸塩：
メカニカルスターラー、熱電対および窒素注入口を具える１Ｌの３つ口丸底フラスコに、エタノール（３３９．２ｍＬ）を入れ、−５〜５℃に冷却した。０〜１５℃の温度を維持するための速度で、無溶媒の塩化アセチル（７８．５ｇ、１ｍｏｌ、５当量）を滴下した。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌した。４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６．９ｇ、０．２ｍｏｌ、１当量）を５〜１０分間にわたって加えた。この反応溶液を室温まで加温し（結晶化が起こった）、得られた懸濁液を室温で２０〜２８時間撹拌した。反応が完結したと判断した時点で、反応混合物を濾過し、固体をエタノール（３×５８ｍＬ）で、次いでヘプタン（２×９６．９ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、３５〜４０℃で乾燥し、目標の化合物（１０５．１３ｇ、＞１００％収率）を薄黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８５．２。
【０２３２】
４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン：
２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン三塩酸塩（９８．７６ｇ、１当量）、ＤＭＳＯ（３９５ｍＬ）および４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．１当量）を混合した。得られた懸濁液を６０〜６５℃に加熱し、次いでＴＥＡ（６当量）を加えた。６時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３９５ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を細流として加え、得られた懸濁液を４５〜３８℃で１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、固体をＤＭＳＯ（１体積分）および水（１体積分）の混合物で２回洗浄した。この固体を水（３×２００ｍＬ）、メタノール（３×２００ｍＬ）およびヘプタン（３×２００ｍＬ）でさらに洗浄した。フィルター上のケーキを乾燥し、目標の化合物（１０６．５ｇ、７９．７５％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ  １Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ），６．３８−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５２，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３３】
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  トリストリフルオロメタンスルホン酸：
ＤＣＭ（１０．１２５Ｌ、６．４体積分）中の４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．００当量；１５００ｇ）の溶液を混合した。濾過して不溶物を取り除き、濾液を０〜５℃に冷却した。アニソール（３．０Ｌ）を加え、次いでＴＦＡ（３．３Ｌ）を加えた。溶液を０〜５℃まで冷却し、一晩撹拌した。トリフロオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）（３．３Ｌ）を１０分間にわたって加え（約２５℃への発熱を生じる）、１０分間撹拌した後、この混合物を約３０℃に加熱し、６時間撹拌した。この反応液を−１８℃まで冷却し、水（１１．２５Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を３５分間撹拌し、濾過した。（実施例８６に記載したように）２つの反応からの得られた懸濁液を一緒に濾過し、合わせた固体を水（６Ｌ）およびＤＣＭ（２×６Ｌ）で洗浄した。この固体を水（６Ｌ）およびＤＣＭ（１２Ｌ）の混合物の中に懸濁し、３０分間撹拌した。この固体を濾過し、水（４×３Ｌ）およびＤＣＭ（４×３Ｌ）で洗浄し、生成物、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  トリストリフルオロメタンスルホン酸を黄褐色固体として得た（４０６２ｇ、９３．５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ）；１１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：−６０．１３（ｓ，３Ｆ，アリール−ＣＦ３），−７７．８０（ｓ，９Ｆ，３×ＨＯＳＯ２ＣＦ３），−１１４．７５（ｂｓ，１Ｆ，アリール−Ｆ）。
【０２３４】
Ｘ線粉末回折：ＣｕＫａ線源（λ＝１．５４０５６Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を具え、かつ３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作し、０．６ｍｍの発散スリットおよび検出器スリットを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で、Ｘ線粉末回折分析を実施した。この分析は室温で実施した。０．００９（２θ）のステップサイズおよび１ステップあたり０．５秒の走査速度で、試料を、２θが４°から４０°まで走査した。
【０２３５】
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  トリストリフルオロメタンスルホン酸は、２２．６、２１．７、２１．５、２１．１、２０．４、２０．２、１８．６、１８．５、１５．５、１５．０および１３．２（±０．１°２θ）のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０２３６】
１３Ｃ  固体状態ＮＭＲ：実施例８７に記載したようにして１３Ｃ  固体状態ＮＭＲを実施した。４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  トリストリフルオロメタンスルホン酸は、１７６．９、１５５．４、１５０．０、１４８．０、９４．６、５７．７、３６．４、３２．０および２７．４ｐｐｍの共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【０２３７】
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物：
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  トリストリフルオロメタンスルホン酸（４０６０ｇ、４．２ｍｏｌ、１当量）を水（３２．５Ｌ、８体積分）でスラリーにした。５０％  水酸化ナトリウム水溶液（１０１４ｇ、３．１当量）を加え、室温で１６時間撹拌した（ｐＨ＝７）。５０％  水酸化ナトリウム水溶液（３３．６ｇ、０．１当量）を加え、１時間撹拌した（ｐＨ＝９〜１０）。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄した（４．０６Ｌ、１体積分）。この固体を水（２０．３Ｌ、５体積分）に懸濁させ、１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水（４．０６Ｌ、１体積分）で洗浄した。固体を水（２０．３Ｌ、５体積分）に懸濁させ、１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水（４．０６Ｌ、１体積分）で洗浄した。この固体を水（２０．３Ｌ、５体積分）に懸濁させ、１時間撹拌した。この固体を真空下、３０〜３５℃で乾燥し、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物をオフホワイトの固体（２０８７．９ｇ、９８．１％）として得た。
【０２３８】
１３Ｃ  固体状態ＮＭＲ：実施例８７に記載したようにして１３Ｃ  固体状態ＮＭＲを実施した。４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物は１６４．９、１５０．７、１３８．３および６１．６ｐｐｍの共鳴を含むＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【０２３９】
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン：
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン一水和物（２０５６ｇ、１当量）をＤＣＭ（２５．７Ｌ）の中でスラリーにした。種晶として４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン（１４．４ｇ）をこのスラリーに加え、５時間加熱して還流させた。この反応液を室温まで冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。得られた濾過ケーキをＤＣＭ（２×４．１１Ｌ）で洗浄し、この固体を真空下、３７〜４２℃で乾燥し、４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン（１８４０ｇ、７９．１８％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
実施例８９
４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オン  ヘミコハク酸塩
２．５ｇの４−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オンをバイアルに加えた。メタノール中の１Ｍ  コハク酸１０ｍＬ（過剰の酸）および２ｍＬの水を加えた。常温で少なくとも１時間スラリーにし、ピンク色がかった白色のスラリーを除去し、減圧濾過によって固体を除去した。交互（各約５ｍＬ）の新しいアセトン、メタノールで固体を繰り返しリンスし、次いで最終的に１００ｍＬを超える（複数の分割量）水でリンスした。一水和物を生成するために、この固体を水の中で、常温で少なくとも２４時間スラリーにし、常温の（ａｍｂｉｅｎｔ）真空オーブンの中で一晩乾燥した。収率：９２％。
【０２４１】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼのインビトロでの酵素アッセイ
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ標的に対する化合物のＩＣ５０値を、ｐ７０  Ｓ６  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）キナーゼＡＤＰ−ＦＰアッセイを用いて測定する。このアッセイは、キナーゼ反応において生成されるアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の濃度を測定することによって化合物阻害剤の存在下におけるｐ７０  Ｓ６キナーゼの活性を評価する。キナーゼ反応（２５μＬの反応体積）を、９６ウェルハーフエリアブラックポリスチレンプレートで実施する。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を加えて反応を開始する。最終反応条件は、１０ミリモル濃度のＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、０．００５％のＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００、０．０８２ミリモル濃度のエチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ミリモル濃度のジチオスレイトール、１０ミリモル濃度の塩化マグネシウム、４マイクロモル濃度の基質ペプチド、２５マイクロモル濃度のＡＴＰ、活性ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（ヒト組み換え体、アミノ酸１〜４２１、Ｔ４１２Ｅ、Ｎ末端ヒスチジン標識化）、４％のＤＭＳＯおよび連続希釈の化合物（希釈１：３、２０，０００〜１ナノモル濃度）である。ＡＴＰを加えた後、反応物を、６０分間、室温にてインキュベートし、次いで、５２ミリモル濃度のＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２０ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．４モル濃度の塩化ナトリウム、０．０２％のＢＲＩＪ−３５（商標）、１０μｇ／ｍＬの抗ＡＤＰ抗体、および４ナノモル濃度のＡＤＰ  Ｆａｒ  Ｒｅｄ  Ｔｒａｃｅｒを含有する２５μＬのクエンチ検出試薬を加えることでクエンチする。クエンチした反応物を、４〜１６時間インキュベートし、次いで、Ｅｘ６１２ｎｍおよびＥｍ６３３ｎｍの波長の偏光フィルターを用いて蛍光偏光モードにおいてＴｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎプレートリーダーで読み取る。ミリ偏光（Ｍｉｌｌｉｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ｍｐ）生データを、調製したＡＤＰ／ＡＴＰ標準曲線を用いてマイクロモル濃度のＡＤＰに変換する（Ｈｕｓｓら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ  ｏｆ  Ｄａｔａ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｆｉｌｔｅｒ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｆｏｒｍａｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１２（４）；２００７，５７８−５８４）。各化合物についてのＩＣ５０値を、プレート上でコントロールに対するマイクロモル濃度のＡＤＰ反応データ（活性酵素対１００ミリモル濃度の阻害酵素コントロール）を用いて計算する阻害データの割合を用いて誘導する。次いで、阻害割合および１０点化合物濃度データを、ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ  ４．０（Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０，２００８，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ａｎｄ  ＮＩＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｃｅｎｔｅｒ）を用いて４パラメーターロジスティック方程式に適合する。
【０２４２】
例示した化合物を上記のように実質的に試験し、０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有することを見出した。実施例３１を上記のように実質的に試験し、０．００７μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０２４３】
これは、本発明の化合物がｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤であることを実証する。
【０２４４】
ＡＫＴ１のインビトロでの酵素アッセイ
ＡＫＴ１標的に対する化合物のＩＣ５０値を、ＡＫＴ１  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）キナーゼＡＤＰ−ＦＰアッセイを用いて測定する。このアッセイは、キナーゼ反応において生成されるＡＤＰの濃度を測定することによって化合物阻害剤の存在下におけるＡＫＴ１の活性を評価する。キナーゼ反応（２５μＬの反応体積）を９６ウェルハーフエリアブラックポリスチレンプレートで実施する。ＡＴＰを加えて反応を開始する。最終反応条件は、５６ミリモル濃度のＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．００８％のＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００、５ミリモル濃度の塩化マグネシウム、３０マイクロモル濃度のＣｒｏｓｓｔｉｄｅペプチド、２０マイクロモル濃度のＡＴＰ、ｈＡＫＴ１ヒト組み換え体、Ｖ−ＡＫＴマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｔｈｙｍｏｍａ  Ｖｉｒａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、ヒスチジン標識化、昆虫細胞で発現、４％のＤＭＳＯおよび連続希釈の化合物（希釈１：３、２０，０００〜１ナノモル濃度）である。ＡＴＰを加えた後、反応物を、６０分間、室温にてインキュベートし、次いで、５２ミリモル濃度のＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２０ミリモル濃度のＥＤＴＡ、０．４モル濃度の塩化ナトリウム、０．０２％のＢＲＩＪ−３５（商標）、１０μｇ／ｍＬの抗ＡＤＰ抗体、および４ナノモル濃度のＡＤＰ  Ｆａｒ  Ｒｅｄ  Ｔｒａｃｅｒを含有する２５μＬのクエンチ検出試薬を加えることでクエンチする。クエンチした反応物を、４〜１６時間インキュベートし、次いで、Ｅｘ６１２ｎｍおよびＥｍ６３３ｎｍの波長の偏光フィルターを用いて蛍光偏光モードにおいてＴｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎプレートリーダーで読み取る。ミリ偏光（Ｍｉｌｌｉｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ｍｐ）生データを、調製したＡＤＰ／ＡＴＰ標準曲線を用いてマイクロモル濃度のＡＤＰに変換する（Ｈｕｓｓら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ  ｏｆ  Ｄａｔａ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｆｉｌｔｅｒ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｆｏｒｍａｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１２（４）；２００７，５７８−５８４）。各化合物についてのＩＣ５０値を、プレート上でコントロールに対するマイクロモル濃度のＡＤＰ反応データ（活性酵素対１００ミリモル濃度の阻害酵素コントロール）を用いて計算する阻害データの割合を用いて誘導する。次いで、阻害割合および１０点化合物濃度データを、ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ  ４．０（Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０，２００８，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ａｎｄ  ＮＩＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｃｅｎｔｅｒ）を用いて４パラメーターロジスティック方程式に適合する。
【０２４５】
例示した化合物を上記のように実質的に試験し、０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有することを見出した。実施例３１を上記のように実質的に試験し、０．００６μＭのＩＣ５０を有することを見出した。これは、本発明の化合物がＡＫＴ１阻害剤であることを実証する。
【０２４６】
Ｕ８７ＭＧ細胞中のリン酸化Ｓ６リボソームタンパク質（Ｓ２４０／２４４）およびリン酸化ＧＳＫ３β（Ｓ９）のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ検出
内因性リン酸化Ｓ６リボソームタンパク質セリン２４０／２４４（ｐＳ６）およびリン酸化ＧＳＫ３βセリン９（ｐＧＳＫ３β）の形成に対する化合物の効果を、ｐＳ６（ＴＧＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＴＧＲＳ６Ｐ２Ｓ１０Ｋ）またはｐＧＳＫ３β（ＴＧＲＧＢＳ１０Ｋ）のいずれかについてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）を用いて測定する。これは、リン酸化検体のイムノサンドイッチ捕捉、次いで増幅シグナルを生成するために抗体でコーティングされたＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎビーズを用いる検出を用いる均質アッセイ形式である。
【０２４７】
Ｕ８７ＭＧ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％の非必須アミノ酸および１％のピルビン酸ナトリウムを補足したＤＭＥＭからなるＵ８７ＭＧ増殖培地中に維持する。このアッセイに関して、細胞を標準的な手段によって収集し、次いでＶｉ−Ｃｅｌｌを用いてカウントする。細胞（５０，０００／ウェル）を、Ｃｏｓｔａｒ＃３５９６  ９６ウェルプレート内の１００μＬのＵ８７ＭＧ増殖培地中で平板培養する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて一晩インキュベートする。
【０２４８】
アッセイの日に、細胞を、６％のＤＭＳＯを含有する培地中で希釈した２０μＬ／ウェルの化合物で処理する。３７℃にて１時間後、培地を除去し、５０μＬのＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解バッファー（ＴＧＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）キット成分）をウェルごとに加え、穏やかに振盪しながら１０分間、室温にてインキュベーションを継続する。溶解物（６．０μＬ）を３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ＃６００６２８０）に移す。ｐＳ６アッセイに関して、１．３μＬの活性化バッファー、０．１５μＬの各ドナービーズおよびアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＩｇＧ検出キット６７６０６１７Ｒ）およびｐＳ６検出についての８．３μＬの反応バッファー（ＴＧＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＴＧＲＳ６Ｐ２Ｓ１０Ｋ）を含有する混合物を各ウェルに加える。ｐＧＳＫ３βアッセイに関して、０．９６μＬの活性化バッファー、０．１９μＬの各ドナービーズおよびアクセプタービーズ、ならびにｐＧＳＫ３βアッセイについての８．７μＬの反応バッファー（ＴＧＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＴＧＲＧＢＳ１０Ｋ）を含有する混合物を各ウェルに加える。プレートをホイルで密封し、穏やかに振盪しながら４時間、室温にてインキュベートし、次いで、標準的なＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）設定を用いてＴｕｒｂｏＭｏｄｕｌｅを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｅｘ６８０ｎｍおよびＥｍ５２０〜６２０ｍｍ）で読み取る。阻害割合を各プレートでコントロールから測定し、次いで１０点化合物濃度データを、ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ  ４．０（Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０，２００８，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ａｎｄ  ＮＩＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｃｅｎｔｅｒ）を用いて４パラメーターロジスティック方程式に適合する。
【０２４９】
以下の化合物を上記のように実質的に試験し、以下の活性を有することを見出した。
【０２５０】
【表４８】
0005432275.tif 000112
【０２５１】
これは、ｐ７０  Ｓ６活性およびＡＫＴ活性を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０２５２】
細胞増殖アッセイ
増殖アッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を伝達する、ＡＴＰ存在の定量に基づいた培養物中の生存細胞の細胞数を測定するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａから商業的に利用可能である）を使用する。
【０２５３】
細胞を、ブランクコントロールとして培地のみを含むカラム１を除いて５０μＬの体積の培地（ＤＭＥＭ、１０％のＦＢＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭの非必須アミノ酸）中で２０００細胞／ウェルにて９６ウェルプレートに平板培養する。プレートを、３７℃および５％のＣＯ２で一晩インキュベートする。次の日に、化合物ストックを、ＤＭＳＯ（５００×）中で４０ｍＭにて調製し、９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートにおいてＤＭＳＯ中で連続希釈する。化合物を、２連で１０の濃度、１つのプレートにつき４つの化合物にてアッセイする。
【０２５４】
４μＬの連続ＤＭＳＯ希釈物を９６ディープウェルプレートに移し、１ｍＬの完全な培地を加えて、投与用の２×ストックを作製する。５０μＬの各々の２×投与用ストックを、０．２％のＤＭＳＯ濃度および１００μＬの最終体積を生じる細胞プレートの対応するウェルに穏やかに移す。５０ｍＬの培地をコントロールカラム（カラム１２）およびバックグラウンドカラム（カラム１）に加える。細胞を７２時間、３７℃、５％のＣＯ２にて化合物とともにインキュベートする。
【０２５５】
インキュベーション後、１００μＬの予め調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）を各ウェルに加え、次いで細胞を、２分間、オービタルシェーカーで混合することによって均質化し、１０分間、室温にてインキュベートして、発光シグナルの安定化を可能にする。発光の生データを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーで記録し、各化合物についてのＩＣ５０値を、阻害割合のデータを用いて生成する。４パラメーターロジスティック曲線を各用量反応に適合する。
【０２５６】
以下の化合物を、上記のように実質的に以下の細胞株で試験した。
【０２５７】
【表４９】
0005432275.tif 000113
【０２５８】
【表５０】
0005432275.tif 000114
【０２５９】
これは、本発明の化合物が、ｐ７０  Ｓ６キナーゼおよび／またはＡＫＴに関与する機構を介してこれらの細胞株の増殖を阻害するのに有用であることを示す。
【０２６０】
併用研究
併用研究は一定比率の方法を使用し、ここで、本発明の化合物および他の治療薬は、単一の薬剤のＩＣ５０等価物に対応する一定比率の濃度で存在する。併用研究についての読み出しは、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を用いるそれぞれの細胞株における細胞増殖である。コントロールを同様に処理するが、本発明の化合物または他の治療薬を含まない。データの解析を、ウェブベースのツールを利用するＺｈａｏら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０，７９９４−８００４（２００４）に記載される方法に従って行う。併用指標を、以下の式に従って細胞増殖阻害活性レベルの範囲に関して計算する。
活性レベルｘでの併用指標＝［活性レベルｘで併用する他の治療薬の濃度／他の治療薬のＩＣｘ］＋［活性レベルｘで併用する本発明の化合物の濃度／本発明の化合物のＩＣｘ］
【０２６１】
明確さのために、５０％阻害における併用指標値を以下のようにまとめる。
【０２６２】
【表５１】
0005432275.tif 000115
【０２６３】
ｐ７０  Ｓ６Ｋ／ＡＫＴのインビトロでの標的阻害の測定
Ｕ８７ＭＧヒト膠芽腫細胞（５×１０６）を、０．２ｍＬのマトリゲル中で無胸腺ヌードマウスの横腹に皮下移植する。移植後２週間に、マウスを、ＴＭＥＤ５０（閾値最小有効用量）の測定のために、時間経過、単一用量／単一時点、または用量反応プロトコルに応じて経口または非経口投与する。腫瘍を収集時に急速冷凍し、血液を、用量反応研究の場合において、親化合物血漿曝露の測定およびＴＭＥＣ５０（閾値最小有効濃度）の計算のために回収する。腫瘍または組織を、液体Ｎ２中で粉砕し、溶解マトリクスＤチューブ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ，カタログ番号６９１３−５００）およびＢＩＯ１０１  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓａｖａｎｔ  Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ  ＦＰ１２を用いて、４００μＬのＸＹ溶解バッファー（１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、１０μｇ／ｍＬのトリプシン−キモトリプシン阻害剤、１０μｇ／ｍＬのトシルフェニルアラニルクロロメチルケトン、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、６０ｍＭのβ−グリセロールリン酸、１％のトリトンＸ１００、２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、２．５ｍＭのピロリン酸塩、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのｐ−トシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、１５ｍＭのパラ−ニトロフェニルリン酸塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＮａＦ、５０μｇ／ｍＬのフェニルメタンスルホニルフルオリド、１ｍＭの１，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１５ｍＭのＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、５ｍＭのＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、１μＭのミクロシスチン、１μＭのオカダ酸、および１０ｍＬにつき１つのＲｏｃｈｅコンプリートプロテアーゼインヒビターミニタブレット）中で溶解する。溶解物をアリコートし、後の試験のためにすぐにアッセイするか、または−８０℃で保存するかのいずれかをする。ｐ７０  Ｓ６ＫおよびＡＫＴのインビボでの標的阻害を、下流エフェクターＳ６ＲＰのセリン２４０／２４４部位のリン酸化反応に対する効果を評価するためにＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ＥＬＩＳＡ技術を利用して測定する。ｐ７０  Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）、ＡＫＴ（Ｓ４７３）およびＧＳＫ３β（Ｓ９）のリン酸化もまた、複数のフォーマットにおいてこの技術を用いて評価する。つまり、２０μｇの溶解物を、適切な捕捉抗体で予めスポットした９６ウェルプレートを含む炭素電極に加える。目的のタンパク質を、ルテニウムで標識した検出抗体を用いて調べる。同時反応物ＴＰＡを含有するリードバッファーの存在下で電極上に電流が流れる際に、電気化学発光が、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００機器を用いて定量され、記録される光りの生成をもたらす。各々の研究に関して、阻害割合をビヒクルコントロール群に対して計算し、ＡＮＯＶＡ解析を、統計的有意性の測定のためにＪＭＰソフトウェアパッケージを用いて実施する。
【０２６４】
実施例３１をインビボでの標的阻害アッセイにおいて上記のように実質的に試験し、以下の活性を有することを見出した。
【０２６５】
【表５２】
0005432275.tif 000116
【０２６６】
これは、インビボにおいてｐ７０  Ｓ６キナーゼおよびＡＫＴを阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０２６７】
ＨＥＲＧアッセイ
トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞中のヒトＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルに対する化合物の親和性の評価を、放射性リガンド結合アッセイにおいて測定する。細胞膜ホモジネート（４０μｇのタンパク質）を、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するバッファー中の試験化合物の存在下または非存在下において、２２℃にて７５分間、２ｎＭの［３Ｈ］アステミゾールとともにインキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのアステミゾールの存在下において測定する。インキュベーション後、サンプルを、０．３％のＰＥＩで予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で迅速に濾過し、９６サンプル細胞収集器（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて氷冷の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌで数回リンスする。次いでフィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で放射線についてカウントする。結果を、コントロール放射性リガンド特異的結合の阻害割合として表す。標準的な基準化合物はアステミゾールであり、これを、ＩＣ５０を計算する競合曲線を得るためにいくつかの濃度で各実験において試験する（Ｆｉｎａｌａｙｓｏｎら，［３Ｈ］ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ＳＨＳＹ５Ｙ  ａｎｄ  ＨＥＫ２９３  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ＨＥＲＧ−ｌｉｋｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１２：２０３（２００１））。
【０２６８】
実施例３７を上記のように実質的に試験し、１３．９μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０２６９】
本発明の好ましい化合物は低いｈＥＲＧ活性を有する。