(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩、
【化１】
0005465677.tif 000047
（式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２は、単結合、ＣＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、フェニレンまたは１個または２個の窒素原子を環構成要素として有する６員ヘタリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘタリーレンは、１個または２個の基Ｒ１０で置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはメトキシであり；
ここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、エトキシ、フッ素化エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシであり；
ａは、０、１または２であり；および
ｍおよびｎは、互いに独立して、１または２である。）。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、水素またはメトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、水素またはメトキシである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、エトキシまたはフッ素化エトキシである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５はエトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は水素である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８は、同時にＣＮではない、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７はＣＮであり、およびＲ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７はＩであり、およびＲ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７はＣｌであり、Ｒ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９は、メチルまたはエチルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０は、メチルまたはメトキシである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１はＨである、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ａは０である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１は−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２は単結合である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ３はＮであり、およびｍおよびｎは両方とも２である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ３はＣＨであり、およびｍおよびｎは両方とも２である、または両方とも１である、またはｍは１であり、ｎは２である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ４はＮである、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ａはフェニレンである、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ａは、１，４−または１，３−フェニレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａは、ピリジレンまたはピリミジレンである、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ａは３，５−または３，６−ピリジレンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；ならびに
ｍおよびｎは２である、
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり、ならびに
ｍおよびｎは２である、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート；
５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート；
５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート；
Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン・酢酸塩；
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５，６−ジフルオロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（４−ジフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（４−シアノフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（２−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−ヨード−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；もしくは
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
式ＸＶＩＩＩの化合物
【化２】
0005465677.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡは、請求項１から３１のいずれかに定義される通りであり、ならびに
Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；および
ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。）。
【請求項３４】
Ｒ１２はハロゲンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
少なくとも１種の請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物および／または少なくとも１種のこの医薬的に許容される塩および少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害が起こるおよび／または排尿が遅延する疾患から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
感情障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
記憶機能障害およびアルツハイマー病から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
精神病および精神病性障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４３】
Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４４】
睡眠障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４５】
うつ病性障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
幼児期発生気分障害の治療および／または予防のための、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
血管運動症状および／または体温調節機能障害の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４８】
薬物または医薬品依存症、１つ以上の要因が介在する依存症の禁断によって引き起こされるストレス、および／または薬物または医薬品依存症へのストレス誘発性再発の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４９】
統合失調症および精神病から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３２のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、誘導体を含む医薬組成物および誘導体のバソプレシン依存性障害の治療用の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシンは、臓器および組織に様々な影響を及ぼす内因性ホルモンである。バソプレシン系が、例えば、心不全および高血圧のような種々の病的状態に関与していることが疑われている。今のところ、これを介してバソプレシンが数多くの影響を媒介する３種の受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３、およびＶ２）が知られている。従って、これらの受容体の拮抗剤が、疾患の治療用の可能性のある新しい治療アプローチとして、研究されている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７（５），７２９−７４０）。
【０００３】
フェニルスルホニル基を１位に有する、新規な置換オキシインドールを本明細書に記載する。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、バソプレシン受容体のリガンドとして先に記載されている。ＷＯ９３／１５０５１、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／１６４６６８およびＷＯ０１／９８２９５も、オキシインドール構造の１位にアリールスルホニル基を有する誘導体を記載する。これらの化合物は、本質的に３位の置換基で、本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
従って、ＷＯ９３／１５０５１、およびＷＯ９８／２５９０１は、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを記載し、化合物は、バソプレシン受容体のリガンドとして、オキシインドール構造が、２個のアルキル基（これらは一緒になって、シクロアルキル基（スピロ結合）を形成してもよい。）によって３位で置換している。他のものとして、スピロ環は、酸素および窒素（任意に置換基を持つ。）のようなヘテロ原子を含んでもよい。
【０００５】
ＷＯ９５／１８１０５には、バソプレシン受容体のリガンドとして、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが記載されている。さらに、任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基から選択される基は、３位に結合している。
【０００６】
ＷＯ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンが、ウレア、カルバメートまたは２−オキソエチル基を介してオキシインドールに３位で結合する１−フェニルスルホニルオキシインドールが記載されている。
【０００７】
バソプレシンＶ１ｂ受容体に関する結合親和性の他に、さらなる特性が、バソプレシン依存性障害の治療および／または予防に有利である。例えば、以下が挙げられる。
【０００８】
１．）バソプレシンＶ１ａ受容体と比べたバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。
【０００９】
２．）バソプレシンＶ２受容体と比較したバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、Ｖ２受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。
【００１０】
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比べたバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、ＯＴ受容体の結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。
【００１１】
４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいてインビトロで測定される半減期から測定される代謝安定性。
【００１２】
５．）チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害がないまたは低い阻害。チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性を有するヘムタンパク質（オキシダーゼ）のスーパーファミリの名前である。またこれらは特に、哺乳類生物において、薬物または生体異物のような外来性物質の分解（代謝）にも重要である。人体におけるＣＹＰの種類およびサブタイプの主な代表は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素システムにより分解され、酵素上の同じ結合部位を争う薬物として同時に使用された場合、この分解は遅くなり、従って、投与された薬物の効果および副作用は、望ましくないほど強められ得る。
【００１３】
６．）適切な水溶解性（単位：ｍｇ／ｍｌ）。
【００１４】
７．）適切な薬物動態（血漿または例えば脳のような組織中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は、以下のパラメータによって表わすことができる。半減期（単位：時間）、分布容積（単位：ｌ・ｋｇ−１）、血漿クリアランス（単位：ｌ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下の面積、濃度−時間曲線下の面積、単位：ｎｇ・ｈ・ｌ−１）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣとを投与量で標準化した比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣとの比）。
【００１５】
８．）ｈＥＲＧチャネルの遮断がないまたは低い。ｈＥＲＧチャネルをブロックする化合物は、ＱＴ間隔の延長を起こすかもしれず、従って、心臓律動に重大なかく乱を引き起こすかもしれない（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポアン」）。ｈＥＲＧチャネルをブロックする化合物の潜在能力は、文献に記載された放射性標識ドフェチリドを用いる置換アッセイによって、測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおいては、ＩＣ５０が小さいほど、可能性のあるｈＥＲＧ遮断の蓋然性は高くなることを意味する。さらに、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆる、ホールセル・パッチクランプ法によって、ｈＥＲＧチャネルが導入されている細胞上で、電気生理学実験を行うことによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】国際公開第９５／１８１０５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献４】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献５】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献６】国際公開第０１／１６４６６８号
【特許文献７】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献８】国際公開第０３／００８４０７号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７（５），７２９−７４０
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、本発明の目的は、種々のバソプレシン依存性疾患の治療または予防のための化合物を提供することであった。化合物は、高い活性および選択性、とりわけ、バソプレシンＶ１ｂ受容体に対する高い親和性および選択性を有することが意図された。さらに、本発明の物質は、先に記載した利点１．）から８．）の１つ以上を有することが意図された。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
目的は、式Ｉの化合物およびこれらの医薬的に許容される塩、およびこのプロドラッグによって達成される。
【００２０】
【化１】
0005465677.tif 000002
【００２１】
（式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２は、単結合、ＣＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、フェニレンまたは１個または２個の窒素原子を環構成要素として含む６員ヘタリーレンであって、フェニレンまたはヘタリーレンは、１個または２個の基Ｒ１０で置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはメトキシであり；
ここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、エトキシ、フッ素化エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシであり；
ａは、０、１または２であり；および
ｍおよびｎは、互いに独立して、１または２である。）
【００２２】
従って、本発明は、式Ｉの化合物（以下、「化合物Ｉ」とも言う。）、および化合物Ｉの医薬的に許容される塩、化合物Ｉのプロドラッグに関する。
【００２３】
生理学的に寛容な塩とも言う、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、通常、本発明の化合物Ｉの（即ち、構造式Ｉに従う化合物Ｉの）遊離の塩基を、適切な酸と反応させることによって得られる。適切な酸の例としては、「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，第１０巻，２２４−２８５ページに列挙されている。これらの酸として、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が挙げられる。
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝する化合物を意味する。プロドラッグの代表的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（編集者）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，６７１−７１５ページに記載されている。これらのプロドラッグとして、例えば、リン酸塩、カルバメート、アミノ酸、エステル類、アミド類、ペプチド類、ウレアなどが挙げられる。本件において適切なプロドラッグは、例えば、外側窒素含有環の外側窒素原子が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって置換されたこの窒素原子によって、ベンゾイルによって、またはＣＯを介して結合したアミノ酸残基、例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどによって、基Ｒ４の位置で、アミド／ペプチド結合を形成している化合物Ｉであり得る。さらに適切なプロドラッグは、外側窒素含有環の外側窒素原子が、基Ｒ４の位置で、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。）の基を有するアルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。このようなカルバメートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。次いで、これらの基は、代謝状態で脱離することができ、Ｒ４がＨである化合物Ｉとなる。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、本発明の文脈においては、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、本発明の文脈においては、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルは、本発明の文脈においては、先に定義した１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−および２−フルオロエチル、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−イル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−イル、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、１−および２−フルオロプロパ−２−イル、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどがある。
【００２８】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルは、本発明の文脈においては、先に定義した１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルに関して先に記載した基の他に、１−、２−、３−および４−フルオロ−ｎ−ブチル、１，１−、２，２−、３，３−および４，４−ジフルオロ−ｎ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−プロピル、３，３−ジフルオロ−２−（ジフルオロメチル）−１−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１−プロピルなどがある。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、本発明の文脈においては、酸素原子を介して結合し、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基である。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシがある。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、本発明の文脈においては、酸素原子を介して結合し、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基である。例として、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシに関して先に記載した基の他に、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、本発明の文脈においては、先に定義した酸素原子を介して結合し、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−オキシ、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−オキシ、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−オキシ、１−および２−フルオロプロパ−２−オキシ、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−オキシなどがある。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシは、本発明の文脈においては、先に定義した酸素原子を介して結合し、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシに関して先に記載した基の他に、１−、２−、３−および４−フルオロ−ｎ−ブトキシ、１，１−、２，２−、３，３−および４，４−ジフルオロ−ｎ−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブトキシ、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−プロポキシ、３，３−ジフルオロ−２−（ジフルオロメチル）−１−プロポキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１−プロポキシなどがある。
【００３３】
フッ素化エトキシは、本発明の文脈においては、１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子で置き換えられたエトキシである。例として、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシがある。
【００３４】
ハロゲンは、本発明の文脈においては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００３５】
フェニレンは、２価のフェニル基、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンである。
【００３６】
環構成要素として１個または２個の窒素原子を有する６員ヘタリーレンは、２価のピリジル基（ピリジレン）、例えば、２，３−ピリジレン、２，４−ピリジレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレン、３，４−ピリジレン、３，５−ピリジレン、３，６−ピリジレン、４，５−ピリジレン、４，６−ピリジレンまたは５，６−ピリジレン；２価のピリミジル基（ピリミジレン）、例えば、２，３−ピリミジレン、２，４−ピリミジレン、４，２−ピリミジレン、４，５−ピリミジレン、４，６−ピリミジレンまたは５，２−ピリミジレン；２価のピラジン基（ピラジニレン）、例えば、２，３−ピラジニレン、２，５−ピラジニレンまたは２，６−ピラジニレン；または２価のピリダジン基（ピリダジニレン）、例えば、３，４−ピリダジニレン、３，５−ピリダジニレン、３，６−ピリダジニレンまたは４，５−ピリダジニレンである。
【００３７】
式Ｉの本発明の化合物、これらの薬理学的に許容される塩、およびこれらのプロドラッグは、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。溶媒和物は、本発明の文脈においては、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩、またはこのプロドラッグの結晶形態であって、結晶格子中に溶剤分子が包含された結晶形態を意味する。溶剤分子は、化学量論比で包含されているのが好ましい。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、この場合、溶剤は水である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の適切なおよび好ましい特徴に関し、特に化合物Ｉ中の可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、ａ、ｍおよびｎに関し、化合物ＸＶＩＩＩ中の可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ４およびＡに関し、また本発明の方法および本発明に従う用途の特徴に関し、以下に記載するが、記載は、これら自体および好ましくは他のものとの任意の組合せに適用する。
【００３９】
化合物Ｉは、遊離塩基の形態（即ち、構造式Ｉに従う。）またはこれらの酸付加塩の形態で提供されるのが好ましい。
【００４０】
化合物Ｉの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは水素である。少なくともＲ２が水素であることが好ましい。この件に関し、Ｒ１またはＲ３、またはＲ１およびＲ３が、水素とは異なることが特に好ましい。
【００４１】
Ｒ１およびＲ３の定義中のＣ１−Ｃ３−アルコキシは、エトキシまたはメトキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、即ち、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシが好ましく、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、とりわけトリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましい。
【００４２】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシである。この件に関し、基Ｒ１およびＲ３の定義におけるＣ１−Ｃ３−アルコキシは、エトキシまたはメトキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、即ち、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシが好ましく、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、とりわけトリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましい。
【００４３】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシがより好ましく、水素またはメトキシが特に好ましい。
【００４４】
特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシがより好ましく、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシがさらにより好ましく、水素またはメトキシが特に好ましく、メトキシがとりわけ好ましい。
【００４５】
特に好ましい実施形態では、基Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つがメトキシである。
【００４６】
好ましい実施形態では、Ｒ２は水素である。または、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ１およびＲ３は同時に水素であるのが好ましい。しかし、Ｒ２は、水素が特に好ましい。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はメトキシであり、Ｒ２は水素である。もしくは、基Ｒ１およびＲ３の１つがメトキシであり、他が水素であり、Ｒ２は水素である。
【００４８】
好ましい実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、水素、メチルまたはエチルが特に好ましく、水素またはメチルが特別に好ましい。
【００４９】
好ましい実施形態では、Ｒ５は、エトキシまたはフッ素化エトキシであり、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが特に好ましく、エトキシが特別に好ましい。
【００５０】
好ましい実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５１】
特に好ましい実施形態では、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、Ｎが好ましい。
【００５２】
代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はメチルである。この場合、Ｘ４はＮが好ましい。
【００５３】
代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５はイソプロポキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４は、Ｎが好ましい。
【００５４】
代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５は、フッ素化エトキシであり、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、２，２−ジフルオロエトキシが特に好ましく、Ｒ６はＨである。同時に、この場合、Ｘ４は、ＣＨが好ましい。
【００５５】
Ｘ４は、Ｎが特に好ましい。
【００５６】
特に、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、Ｎが好ましい。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同時にＣＮではない。
【００５８】
好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同時にＨではない。
【００５９】
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮが好ましく、Ｉ、ＣｌまたはＣＮが特に好ましく、ＣＮが特別に好ましい。
【００６０】
Ｒ８は、ＨまたはＦが好ましい。
【００６１】
特に、Ｒ７はＣＮであり、および同時にＲ８はＨまたはＦであり、またはＲ７はＩであり、および同時にＲ８はＨまたはＦ、とりわけ、Ｈであり、またはＲ７はＣｌであり、および同時にＲ８はＨまたはＦ、とりわけＨである。
【００６２】
好ましい実施形態では、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。
【００６３】
ａは、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態では、Ｒ１０は、メチルまたはメトキシである。
【００６５】
好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、水素、メチルまたはメトキシが特に好ましく、水素が特別に好ましい。
【００６６】
好ましい実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−が特に好ましい。Ｘ１は、−ＮＲ１１−または−ＮＲ１１−ＣＨ２−がより好ましく、−ＮＲ１１−ＣＨ２−が特に好ましい。好ましくは、Ｘ１のこれらの好ましい意味の場合、Ｒ１１は、上記の好ましい意味の１つを有し、特にＨである。
【００６７】
好ましい実施形態では、Ｘ２は単結合である。
【００６８】
好ましい実施形態では、Ｘ３はＮである。この場合、ｍおよびｎが両方とも２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピペラジン−１−イル環が特に好ましい。
【００６９】
代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍおよびｎが両方とも２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピペリジン−４−イル環が特に好ましい。
【００７０】
代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍおよびｎが両方とも１であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、アゼチジン−３−イル環が特に好ましい。
【００７１】
代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍが１で、ｎが２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピロリジン−３−イル環が特に好ましい。
【００７２】
しかし、Ｘ３がＮであり、ｍおよびｎが両方とも２である、またはＸ３がＣＨであり、ｍおよびｎが両方とも１であるのが特に好ましい。特に、Ｘ３がＮであり、ｍおよびｎが両方とも２であるのが特別に好ましい。
【００７３】
好ましい実施形態では、Ａは、フェニレン、例えば、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンである。この場合、Ａは、１，３−または１，４−フェニレンが特に好ましく、１，４−フェニレンが特別に好ましい。
【００７４】
代わりの好ましい実施形態では、Ａは、ピリジレンまたはピリミジレンであり、ピリジレンが特に好ましい。この場合、Ａは、３，５−または３，６−ピリジレンが特に好ましく、３，６−ピリジレンが特別に好ましい。
【００７５】
しかし、Ａは、フェニレン、例えば、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンが特に好ましく、１，３−または１，４−フェニレンがより好ましく、１，４−フェニレンが特別に好ましい。
【００７６】
Ａは、Ｒ１０で置換されないのが好ましい。
【００７７】
好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的塩およびプロドラッグに関する。
【００７８】
さらに、特に好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物および、この医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００７９】
好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＩであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００８０】
特に好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＩであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態の例は、式Ｉ．１からＩ．５６の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグであって、式中、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が、先に示した一般的なまたは特に好ましい意味を有する化合物である。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、表Ａに示す意味を有するのが特に好ましい。
【００８２】
【化２】
0005465677.tif 000003
0005465677.tif 000004
0005465677.tif 000005
0005465677.tif 000006
0005465677.tif 000007
0005465677.tif 000008
0005465677.tif 000009
0005465677.tif 000010
0005465677.tif 000011
0005465677.tif 000012
0005465677.tif 000013
【００８３】
式Ｉ．１からＩ．５６の好ましい化合物を、下記表１から３３６に列挙する。
【００８４】
表１
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００８５】
表２
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００８６】
表３
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００８７】
表４
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００８８】
表５
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００８９】
表６
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９０】
表７から１２
式Ｉ．２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９１】
表１３から１８
式Ｉ．３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９２】
表１９から２４
式Ｉ．４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９３】
表２５から３０
式Ｉ．５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９４】
表３１から３６
式Ｉ．６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９５】
表３７から４２
式Ｉ．７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９６】
表４３から４８
式Ｉ．８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９７】
表４９から５４
式Ｉ．９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９８】
表５５から６０
式Ｉ．１０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【００９９】
表６１から６６
式Ｉ．１１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１００】
表６７から７２
式Ｉ．１２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０１】
表７３から７８
式Ｉ．１３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０２】
表７９から８４
式Ｉ．１４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０３】
表８５から９０
式Ｉ．１５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０４】
表９１から９６
式Ｉ．１６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０５】
表９７から１０２
式Ｉ．１７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０６】
表１０３から１０８
式Ｉ．１８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０７】
表１０９から１１４
式Ｉ．１９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０８】
表１１５から１２０
式Ｉ．２０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１０９】
表１２１から１２６
式Ｉ．２１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１０】
表１２７から１３２
式Ｉ．２２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１１】
表１３３から１３８
式Ｉ．２３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１２】
表１３９から１４４
式Ｉ．２４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１３】
表１４５から１５０
式Ｉ．２５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１４】
表１５１から１５６
式Ｉ．２６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１５】
表１５７から１６２
式Ｉ．２７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１６】
表１６３から１６８
式Ｉ．２８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１７】
表１６９から１７４
式Ｉ．２９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１８】
表１７５から１８０
式Ｉ．３０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１１９】
表１８１から１８６
式Ｉ．３１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２０】
表１８７から１９２
式Ｉ．３２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２１】
表１９３から１９８
式Ｉ．３３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２２】
表１９９から２０４
式Ｉ．３４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２３】
表２０５から２１０
式Ｉ．３５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２４】
表２１１から２１６
式Ｉ．３６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２５】
表２１７から２２２
式Ｉ．３７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２６】
表２２３から２２８
式Ｉ．３８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２７】
表２２９から２３４
式Ｉ．３９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２８】
表２３５から２４０
式Ｉ．４０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１２９】
表２４１から２４６
式Ｉ．４１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３０】
表２４７から２５２
式Ｉ．４２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３１】
表２５３から２５８
式Ｉ．４３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３２】
表２５９から２６４
式Ｉ．４４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３３】
表２６５から２７０
式Ｉ．４５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３４】
表２７１から２７６
式Ｉ．４６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３５】
表２７７から２８２
式Ｉ．４７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３６】
表２８３から２８８
式Ｉ．４８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３７】
表２８９から２９４
式Ｉ．４９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３８】
表２９５から３００
式Ｉ．５０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１３９】
表３０１から３０６
式Ｉ．５１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４０】
表３０７から３１２
式Ｉ．５２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４１】
表３１３から３１８
式Ｉ．５３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４２】
表３１９から３２４
式Ｉ．５４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４３】
表３２５から３３０
式Ｉ．５５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４４】
表３３１から３３６
式Ｉ．５６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。
【０１４５】
【表１】
0005465677.tif 000014
0005465677.tif 000015
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【０１４６】
先に記載した化合物Ｉ．１からＩ．５６の中で最も好ましい化合物は、式Ｉ．１の化合物である。
【０１４７】
本発明の化合物Ｉは、２−オキシインドール環の３位にキラリティーの中心を有する。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの１：１混合物（ラセミ体）、または２個のエナンチオマーの１個、直線偏光の振動面を左に回転するエナンチオマー（即ち、マイナス回転）（以下、（−）エナンチオマー）、または直線偏光の振動面を右に回転するエナンチオマー（即ちプラス回転）（以下、（＋）エナンチオマー）のいずれかが豊富な、エナンチオマーの非ラセミ混合物、または実質的にエナンチオピュアな化合物、即ち、実質的にエナンチオピュアな（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチオマーの形態である。本発明の化合物は、ほとんどの場合、不斉性の単一の中心を有し、キラリティーの軸／面は有さないので、非ラセミ混合物は、これらの場合、ＲまたはＳエナンチオマーのいずれかが優性であるエナンチオマーの混合物と定義することもできる。従ってこれらの場合、実質的にエナンチオピュアな化合物は、実質的にエナンチオピュアなＲエナンチオマーまたは実質的にエナンチオピュアなＳエナンチオマーと定義することもできる。
【０１４８】
「実質的にエナンチオピュアな化合物」は、本発明の文脈においては、エナンチオマーを有するこれらの化合物が、少なくとも８０％ｅｅ（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、および特に少なくとも９８％ｅｅを超える化合物を意味する。
【０１４９】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、実質的にエナンチオピュアな化合物の形態である。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅを超えるエナンチオマーを有する。
【０１５０】
従って、本発明は、純粋なエナンチオマーおよびこの混合物、例えば、１つのエナンチオマーが豊富な形態で存在する混合物の両方に関し、ラセミ体にも関する。また、本発明は、化合物Ｉの純粋なエナンチオマーの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態のエナンチオマーの混合物にも関する。
【０１５１】
本発明のオキシインドール誘導体を調製する合成経路の例を、以下に記載する。
【０１５２】
本発明の化合物は、ＷＯ２００５／０３０７５５およびＷＯ２００６／００５６０９の類似の化合物の合成に関し記載された方法を使用して調製することができ、調整を、例として、合成スキーム１から５で概要を述べる。これらの合成スキームの可変部は、式Ｉと同じ意味を有する。
【０１５３】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは、金属化ベンゼンまたはヘテロ環状体ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基へ付加することによって得ることができる。金属化ベンゼンまたはヘテロ環状体、例えば、対応するグリニヤール（Ｍｇ）またはオルガニルリチウム化合物は、ハロゲンまたは炭化水素化合物から、任意の従来の方法で得ることができる。方法の例は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第１３巻，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ  ｏｎ  Ｍｇ  ａｎｄ  Ｌｉ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓに存在する。イサチンＩＩは、市販されているか、もしくは文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載された方法に類似の方法で調製した。
【０１５４】
ヨウ素または臭素を、例えば６員芳香族環中の５および／または６位に基Ｒ７またはＲ８として含む３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶剤中、ＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（０）触媒によって、適正な場合は、Ｋ２ＣＯ３または他の炭酸塩またはアミンのような塩基を加えて、高温で、類似のシアン含有３−ヒドロキシオキシインドールＩＶに変換することができる。取ることができるＰｄ（０）塩は、例えば、トリス（オルソトリル）ホスフィンのようなホスフィン類の付加によって、ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２から、この場で調製される遷移金属錯体である。同様に、市販のパラジウム錯体、例えば、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および／またはホスフィンリガンドの追加を使用することができる。
【０１５５】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、３位に脱離基ＬＧ’（脱離基ＬＧ’は、通常の脱離基、例えば、塩素または臭素、また活性化ＯＨ、例えば、トシレートまたはトリフレートである。）を有する化合物Ｖに変換することができる。例えば、ＬＧ’＝塩素を持つ中間体Ｖは、塩基、例えば、ピリジンの存在下、適切な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で、アルコールＩＶを塩化チオニルで処理することによって調製することができる。
【０１５６】
次いで、化合物Ｖを、カルボン酸、カルボキシアミド、アミンまたはアルコールＶＩＩＩで反応させ、置換反応を行うことによってアミンＶＩを得ることができる。次いで、強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いＤＭＦ中で脱保護を行った後、化合物ＶＩを、塩化スルホニルＶＩＩで処理することによって、スルホニル化生成物Ｉに変換することができる。使用される塩化スルホニルＶＩＩは、購入することも、または公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７））で調製することもできる（合成スキーム１）。
【０１５７】
Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉは、適正なＢｏｃ保護化合物ＶＩＩＩ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基は、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって除去することができる。
【０１５８】
化合物ＶＩＩＩは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ上での通常の置換反応、および適正な場合、保護基技術を用いて、調製することもできる。
【０１５９】
合成スキーム１：
【０１６０】
【化３】
0005465677.tif 000036
0005465677.tif 000037
【０１６１】
または、化合物Ｉ（式中、Ｘ１が−ＮＲ１１−ＣＯ−である。）は、化合物Ｖを、アミン、例えば、アンモニアまたはアミンＮＨ２Ｒ１１で反応させることによって、置換反応でアミンＩＸを得て、調製することができる。
【０１６２】
次いで、ＤＭＦ中で強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いて脱保護した後、化合物ＩＸを、塩化スルホニルＶＩＩで処理することによって、スルホニル化生成物Ｘに変換することができる。使用される塩化スルホニルＶＩＩは、購入することも、または公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７））によって調製することもできる。
【０１６３】
次の塩化カルボニルＸＩとの反応により、カルボキシアミド架橋（Ｘ１＝ＮＲ１１−ＣＯ）を持つ一般式（Ｉ）の本発明の化合物が得られる。
【０１６４】
Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉは、適正なＢｏｃ保護化合物ＸＩ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基は、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより、除去することができる。
【０１６５】
化合物ＸＩは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ上での通常の置換反応、および適正な場合、保護基技術を使用して、調製することもできる。
【０１６６】
合成スキーム２：
【０１６７】
【化４】
0005465677.tif 000038
【０１６８】
または、スキーム２におけるスルホニル化は、化合物ＸＩとの反応の後のみに行うこともできる。
【０１６９】
または、式Ｉ（式中、Ｘ２は単結合であり、およびＸ３はＮである。）の化合物は、先の反応スキーム１および２において、化合物ＶＩＩＩ（スキーム１において）の代わりに、または化合物ＸＩ（スキーム２において）の代わりに、化合物ＸＩＩ（反応スキーム３）または化合物ＸＩＩＩ（反応スキーム４）（式中、Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；およびＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはハロゲンであり、特にＢｒである。）を使用することによって調製することもできる。次いで、スキーム３で得られる化合物ＸＩＶは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．１９９９，１０，１８３１に記載される方法のようなパラジウム触媒反応を用い、環状アミンＸＶとカップリングさせ、化合物ＸＶＩを得ることができ、これを、先に記載したスルホニル化反応に類似した反応で、塩化スルホニルＶＩＩを用いて、本発明の化合物Ｉ’（式中、Ｘ２は単結合であり、およびＸ３はＮである。）に変換することができる。スキーム４で得られる化合物ＸＶＩＩは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．１９９９，１０，１８３１に記載される方法のようなパラジウム触媒反応を用い、環状アミンＸＶとカップリングさせ、化合物Ｉ’を得ることができる。
【０１７０】
または、化合物ＸＩＶを、先ず、スルホニル化反応に供し、化合物ＸＶＩＩＩを得、次いでその後始めて式ＸＶのアミンと反応させることによっても化合物Ｉを得ることができる（反応スキーム５）。
【０１７１】
Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉ’は、適正なＢｏｃ保護化合物ＸＶ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ−保護基は、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって除去することができる。
【０１７２】
化合物ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＶは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ、またはＮ−ヘテロ環状体上での通常の置換反応によって、および適正な場合は、保護基技術を使用することにより、調製することもできる。
【０１７３】
反応スキーム３
【０１７４】
【化５】
0005465677.tif 000039
0005465677.tif 000040
【０１７５】
反応スキーム４
【０１７６】
【化６】
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【０１７７】
反応スキーム５
【０１７８】
【化７】
0005465677.tif 000042
【０１７９】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物Ｉの合成において中間体として使用される式ＸＶＩＩＩの化合物に関する。
【０１８０】
【化８】
0005465677.tif 000043
【０１８１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡは、化合物Ｉに関して先に定義した通りであり；および
Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲＣであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；および
ＲｂおよびＲＣは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。）
【０１８２】
可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡの好ましい実施形態に関し、化合物Ｉ中の対応する可変部に関する上記記載を参照する。
【０１８３】
Ｒ１２の定義におけるハロゲンは、ヨウ素、臭素または塩素が好ましく、臭素が特に好ましい。
【０１８４】
Ｒ１２は、ハロゲンまたはＣＮが好ましく、ハロゲンがより好ましい。Ｒ１２は、ヨウ素、臭素または塩素が特に好ましく、臭素が特別に好ましい。
【０１８５】
本発明のさらなる態様は、先に記載した、少なくとも１個の一般式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投与形態に依存し、原則的には、当業者に公知である。幾つかの適切な担体を、以下に記載する。
【０１８６】
本発明のさらなる態様は、バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に適切な塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１８７】
バソプレシン依存性疾患は、疾患の進行が、少なくとも部分的にバソプレシンに依存する疾患、即ち、病的状況の直接的または間接的な一因となり得る、高いバソプレシン濃度を示す疾患である。言い換えると、バソプレシン依存性疾患は、例えば、バソプレシン受容体リガンド（作動剤、拮抗剤、部分的拮抗剤／作動剤、逆作動剤など）の投与で、バソプレシン受容体を調節することによって、影響を与えることができる疾患である。
【０１８８】
好ましい実施形態では、本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害を起こすおよび／または排尿を遅らせる疾患から選択される疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。用語「糖尿病」は、全てのタイプの糖尿病、とりわけ、真性糖尿病（Ｉ型およびとりわけＩＩ型を含む。）、腎性糖尿病、および特に尿崩症を意味する。糖尿病のタイプは、ＩＩ型の真性糖尿病（インスリン抵抗性を伴う。）または尿崩症が好ましい。
【０１８９】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９０】
また、式Ｉの本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、中枢神経が原因のまたはＨＰＡ系（視床下部−下垂体−副腎系）における、例えば、うつ病性障害および双極性障害のような感情障害の変化がある、種々のバソプレシン依存性の障害の治療のためにも使用することができる。これらの障害として、例えば、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷性ストレス障害、一般的な不安障害、パニック障害、季節性うつ状態、および睡眠障害が挙げられる。
【０１９１】
同様に、式Ｉの本発明の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、不安障害およびストレス依存性不安障害、例えば、全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害、および社会恐怖症の治療のために使用することができる。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物は、記憶機能障害、アルツハイマー病、精神病、精神病性障害、睡眠障害および／またはＣｕｓｈｉｎｇ症候群、および全てのストレス依存性疾患の治療のためにも使用することができる。
【０１９３】
従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、感情障害の治療用の医薬品の製造のための式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、記憶機能障害および／またはアルツハイマー病の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９６】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、精神病および／または精神病性障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９７】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群または他のストレス依存性疾患の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９８】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０１９９】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、うつ病性障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。うつ病性障害の特定の形態は、いわゆる、幼児期発生気分障害、即ち、幼児期に発生した憂うつ気分である。
【０２００】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、血管運動症状および／または体温調節機能障害、例えば、のぼせ症状の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０２０１】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性の治療および／または予防用の、依存症が介在する１つ以上の禁断によって引き起こされるストレスの治療および／または予防用の、および／または薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性へのストレス誘発性再発の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０２０２】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。
【０２０３】
本発明のさらなる態様は、バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの本発明の化合物、または少なくとも１種のこの医薬的に許容される塩または１種のプロドラッグ、または本発明の医薬組成物を、患者に投与する方法に関する。
【０２０４】
バソプレシン依存性疾患の定義に関しては、先の記載を参照のこと。
【０２０５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の方法は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害が起こるおよび／または排尿を遅らせる疾患から選択される障害の治療および／または予防に役立つ。糖尿病の定義に関しては、先の記載を参照のこと。
【０２０６】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される障害の治療および／または予防に役立つ。
【０２０７】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、感情障害の治療および／または予防に役立つ。
【０２０８】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【０２０９】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、記憶機能障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【０２１０】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、精神病および／または精神病性障害の治療および／または予防に役立つ。
【０２１１】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群の治療および／または予防に役立つ。
【０２１２】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、患者の睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【０２１３】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、うつ病性障害の治療および／または予防に役立つ。うつ病性障害の場合、幼児期発生気分障害、即ち、幼児期に発生した憂うつ気分については、特別の言及がなされるべきである。
【０２１４】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、血管運動症状および／または体温調節機能障害、例えば、のぼせ症状の治療および／または予防に役立つ。
【０２１５】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性の治療および／または予防に、依存症が介在する１つ以上の禁断によって引き起こされるストレスの治療および／または予防に、および／または薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性へのストレス誘発性再発の治療および／または予防に役立つ。
【０２１６】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防に役立つ。
【０２１７】
本発明の方法で、予防的にまたは治療的に処置されるべき患者は、哺乳類、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳類または非ヒト遺伝子組換え哺乳類が好ましい。とりわけ、患者はヒトである。
【０２１８】
先に詳述した一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、これ自体公知の工程段階の実施事項および／または類似の実施事項における本発明の技術的教示の知識を持つ当業者によって調製することができる。
【０２１９】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、少なくとも１種の密接に関連するバソプレシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレシンＶ１ａ、バソプレシンＶ２および／またはオキシトシン）に対するバソプレシンＶ１ｂ受容体サブタイプに関する選択性を有することによって区別される。
【０２２０】
または、もしくは好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、代謝安定性が改善されていることによって区別される。
【０２２１】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームとともに温置し、これらの状態で化合物の半減期を定量することにより測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。この件に関し、観察されたより長い半減期から、化合物の代謝安定性が改善されたことが結論づけられる。ヒト肝ミクロソームの存在下での安定性は、ヒト肝臓における化合物の代謝分解を予測できるようにするため、特に興味のあることである。従って、増加した代謝安定性（肝ミクロソームテストで測定）を有する化合物は、肝臓において、おそらくよりゆっくりと分解するともみられる。肝臓においてよりゆっくりした代謝分解を起こすことにより、本発明の化合物の排出半減期が増加するように、体内での化合物の濃度（活性濃度）が、より高くおよび／またはより長く続くかもしれない。より増加したおよび／またはより長く続く活性濃度により、種々のバソプレシン依存性疾患の治療または予防における化合物の活性は、より良好になり得る。さらに、代謝安定性が改善されることにより、化合物は腸で吸収された後、肝臓での代謝分解が少なくなる（いわゆる、初回通過効果）ので、経口投与後のバイオアベイラビリティが増加し得る。化合物の濃度（活性濃度）の増加に起因する、経口バイオアベイラビリティの増加により、経口投与後、化合物の活性がより良好になり得る。
【０２２２】
または、もしくは好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、患者において、または治療における使用の予後に関する言明を可能にする適正な動物モデルにおいて、従来技術で公知のオキシインドール化合物と比べて、薬理学的活性が改善されていることによって区別される。
【０２２３】
本発明の化合物は、種々の経路によって投与された後、効果がある。可能な例として、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣、経直腸、舌下、頬粘膜または経口投与があり、静脈内、筋肉内投与が頻繁に行われ、または特に経口で行われる。
【０２２４】
また、本発明は、有効投薬量の本発明の化合物Ｉ、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、適切な医薬担体（薬物担体）とを含む医薬組成物にも関する。
【０２２５】
これらの薬物担体は、医薬形態および所望の投与モードに従って選択され、原則的には、当業者に公知である。
【０２２６】
式Ｉの本発明の化合物、または任意にこれらの化合物の適切な塩を使用して、経口、舌下、頬粘膜、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮的、経膣または経直腸投与用の医薬組成物を製造し、上記障害または疾患の予防または治療のために、動物またはヒトに、均一投与形態で、従来の医薬担体と組合わせて投与することができる。
【０２２７】
適切な投与単位（投薬単位）としては、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ゼラチン、カプセル、粉末、顆粒、および経口摂取のための溶液または懸濁液、舌下、頬粘膜、気管内または鼻腔内投与、エアロゾル、インプラント用の形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および経直腸投与の形態が挙げられる。
【０２２８】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏剤またはローションで使用することができる。
【０２２９】
所望の予防的または治療的効果を得るために、活性成分の用量は、０．０１および５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間で変化させることができる。
【０２３０】
各単位用量は、医薬担体と組合わせた活性成分の０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含み得る。この単位用量を、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの日用量を投与するように、１日に１回から５回で投与することができる。
【０２３１】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などのような固体医薬担体と混合する。
【０２３２】
錠剤は、活性の維持または遅延を示すために、および連続的に所定の量の活性成分を放出するために、ショ糖、セルロース誘導体または他の適切な物質を塗布、またはその他の処理を行うことができる。
【０２３３】
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに入れることにより得られる。
【０２３４】
シロップまたはエリキシルの形態の、または液滴剤の形態の投与のための製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、風味剤および適切な着色物質とともに含有してもよい。
【０２３５】
水分散性粉末または顆粒は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味剤またはマスキング風味剤と混合した活性成分を含んでもよい。
【０２３６】
経直腸または経膣投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールで調製される坐剤を使用することによって達成する。非経口投与は、生理学的に許容される懸濁剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩水溶液、または無菌および注射可能な溶液を使用することによって行う。
【０２３７】
また、活性成分は、マイクロカプセルまたは中心体として、適切な場合、１種以上の担体または添加剤と共に調製され得る。
【０２３８】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、先に示した障害または疾患の治療に有益であり得る他の活性成分を含んでもよい。
【０２３９】
従って、さらに本発明は、複数の活性成分が一緒に存在する医薬組成物であって、これらの活性成分の少なくとも１種は本発明の化合物Ｉ、またはこの塩またはプロドラッグである医薬組成物に関する。
【０２４０】
本発明を、以下、実施例によりさらに詳しく説明するが、実施例に制限されると理解すべきではない。
【０２４１】
本発明の化合物は、種々の合成経路で調製することができる。以下の合成例に記載する化合物は、反応スキーム１から５で概要を述べた手順に類似する手順で調製した。しかし、合成スキーム１から５は、単なる例示であり、限定するものではないと理解すべきであり、合成するための他の経路も可能である。
【０２４２】
実験の項
使用した略語：
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ：擬似（例えば、ｐｔ  擬三重項）
ｂ：広幅（例えば、ｂｓ  広幅一重項）
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：複数項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｔ：三重項の三重項
【０２４３】
Ｉ．化合物Ｉの調製
式Ｉの化合物を、合成スキーム１から５に記載する調製方法に類似する方法で合成した。化合物は、結晶化および／または分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶出液アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢酸）によって、精製することができる。次いで、適正な場合、化合物Ｉを、トリフルオロ酢酸塩、ビス（トリフルオロ酢酸）塩または酢酸塩として得る。
【０２４４】
Ｉ．１  Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物Ｉの調製
【実施例１】
【０２４５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
１．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］１０．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
１．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：７９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０２４６】
５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
２．１  ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：４９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２．２  ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：６６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０２４７】
５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：６９８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｂｓ，４Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。
【０２４８】
Ｉ．２  Ｘ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物Ｉの調製
【実施例４】
【０２４９】
Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４．１  ３−アミノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
４．２  Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．６５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
４．３  ４−ブロモ−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６４７．０５／６４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．７５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
４．４  Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０２５０】
Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６８１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｂｓ，２Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【実施例６】
【０２５１】
Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
６．１  ３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
６．２  Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０２５２】
Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０２５３】
Ｎ−［１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：８１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２５４】
Ｉ．３  Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物Ｉの調製
Ｉ．３．１  Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，４−フェニレンである化合物Ｉ
【実施例９】
【０２５５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
９．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
９．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０２５６】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０２５７】
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１１．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１１．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２５８】
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１２．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１２．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２５９】
６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１３．１  ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１３．２  ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０−８．０５（ｍ，５Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２６０】
５，６−ジフルオロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０２６１】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６４６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【０２６２】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１６．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，３Ｈ）；３．５０−３．１５（ｍ，６Ｈ）；３．００（ｂｓ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
１６．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０２６３】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｂｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１８】
【０２６４】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．００−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０２６５】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０２６６】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２１】
【０２６７】
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，４Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．０５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５−４．００（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２２】
【０２６８】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｔ，１Ｈ）；４．７０（ｔ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２３】
【０２６９】
１−（４−ジフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２４】
【０２７０】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２５】
【０２７１】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２６】
【０２７２】
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，４Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２７】
【０２７３】
１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０２７４】
１−（４−シアノフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【０２７５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、塩酸塩として
２９．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
２９．２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２９．３  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．２０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
２９．４  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、塩酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：６６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｂｓ，４Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３０】
【０２７６】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０２７７】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；．３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３２】
【０２７８】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０２７９】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３３．１  ３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．００［Ｍ＋Ｈ］＋
３３．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：５０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３３．３  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３４】
【０２８０】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３４．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：７５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．３  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３５】
【０２８１】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３６】
【０２８２】
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．４０（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３７】
【０２８３】
３−（２−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８４】
Ｉ．３．２  Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，３−フェニレンである化合物Ｉ
【実施例３８】
【０２８５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３８．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３８．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０２８６】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：８３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，５Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４０】
【０２８７】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４１】
【０２８８】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４２】
【０２８９】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４２．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４３】
【０２９０】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４４】
【０２９１】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２９２】
Ｉ．３．３  Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，２−フェニレンである化合物Ｉ
【実施例４５】
【０２９３】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４５．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
４５．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｂｓ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４６】
【０２９４】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４７】
【０２９５】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２９６】
Ｉ．４  Ｘ１が−ＮＨ−である化合物Ｉの調製
Ｉ．４．１  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１，４−フェニレンであり、Ｘ２が単結合であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、ｍが２である化合物Ｉ
【実施例４８】
【０２９７】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４８．１  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、鉱物油の５０％強分散体、３．０３ｍｍｏｌ）を、氷冷した３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を加え、得られた析出物を濾別した。エチルエーテル（５０ｍｌ）中で一晩攪拌した後、形成した析出物を吸引濾別し、標題化合物７３０ｍｇ（収率４５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
４８．２  ３−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ピリジン（４０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３５μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、氷冷した１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、順番に加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。氷水を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（１１０ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ：６１４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
４８．３  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波バイアル内、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から８％メタノール）により精製し、標題化合物（１１％収率）１６ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４９】
【０２９８】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４９．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
４９．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｍ，４Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５０】
【０２９９】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５１】
【０３００】
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５１．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５１．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５２】
【０３０１】
５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５２．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５２．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５３】
【０３０２】
６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５３．１  ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５３．２  ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５４】
【０３０３】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５４．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５４．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，４Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５５】
【０３０４】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５５．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
５５．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，５Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５６】
【０３０５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５６．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
５６．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，５Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【実施例５７】
【０３０６】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５８】
【０３０７】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｂｓ，４Ｈ）；２．６５（ｂｓ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【実施例５９】
【０３０８】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５９．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
５９．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．００（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；０．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３０９】
Ｉ．４．２  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１，３−フェニレンであり、Ｘ２が単結合であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、およびｍが２である化合物Ｉ
【実施例６０】
【０３１０】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６０．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｂｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
６０．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｍ，２Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｂｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６１】
【０３１１】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
６１．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
６１．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，４Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｔ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６２】
【０３１２】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，２Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｂｓ，４Ｈ）；．２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０３１３】
Ｉ．４．３  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１，４−フェニレンであり、Ｘ２が単結合であり、Ｘ３がＣＨであり、ｎが１であり、およびｍが１である化合物Ｉ
【実施例６３】
【０３１４】
３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、塩酸塩として
６３．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３イルアミノ］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：６２６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
６３．２  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
６３．３  ３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、塩酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：７６５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］９．７５（ｂｓ，１Ｈ）；９．４５（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．００（ｍ，７Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６４】
【０３１５】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩として
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］１３．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，４Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６５】
【０３１６】
３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６５．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３イルアミノ］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：７４１．１０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋
６５．２  ３−（４−アゼチジン−３−イルフェニルアミノ）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］９．８０（ｂｓ，１Ｈ）；９．４５（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．００−６．８０（ｍ，５Ｈ）；６．４５（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｂｓ，２Ｈ）；４．２０−３．９５（ｍ，５Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６６】
【０３１７】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：７２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］１３．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０３１８】
Ｉ．４．４  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａがピリジレンであり、Ｘ２が単結合であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、およびｍが２である化合物Ｉ
【実施例６７】
【０３１９】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６７．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
６７．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６８】
【０３２０】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６９】
【０３２１】
１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）。
【０３２２】
Ｉ．４．５  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１，４−フェニレンであり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、およびｍが２である化合物Ｉ
【実施例７０】
【０３２３】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
７０．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
７０．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７６８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．６５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７１】
【０３２４】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７９８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７２】
【０３２５】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
７２．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
７２．２  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３５（ｂｓ，３Ｈ）；０．５５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７３】
【０３２６】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．９０−７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，２Ｈ）；４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｂｓ，４Ｈ）；２．２５（ｂｓ，４Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０３２７】
Ｉ．４．６  Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１．４−フェニレンであり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、およびｍが２である化合物Ｉ
【実施例７４】
【０３２８】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
７４．１  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（４２５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水性反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から２０％メタノール）により精製し、標題化合物７９１ｍｇ（収率９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
７４．２  １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；２．３０（ｂｓ，８Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７５】
【０３２９】
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５−７．９５（ｍ，５Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，３Ｈ）；０．６０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７６】
【０３３０】
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７７】
【０３３１】
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７８】
【０３３２】
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７９】
【０３３３】
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８０】
【０３３４】
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６９３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８１】
【０３３５】
３−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６７４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８２】
【０３３６】
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７３６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
ＩＩ．生物学的活性の測定
１．バソプレシンＶ１ｂ受容体の結合アッセイ：
【０３３８】
物質：
被験物質を、濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶解し、さらに５×１０−４Ｍから５×１０−９Ｍに希釈した。これらの連続ＤＭＳＯ前希釈液をアッセイ緩衝液で１：１０に希釈した。物質濃度を、アッセイ混合物中でさらに１：５に希釈した（混合物中２％ＤＭＳＯ）。
【０３３９】
膜標本：
安定に発現したヒトバソプレシンＶ１ｂ受容体（クローン３Ｈ２）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞を収集し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ中およびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ＃１８３６１７０）の存在下でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用し、中間設定で２×１０秒均質化し、次いで、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを再び均質化し、記載したように遠心し、次いで、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４に入れ、均質化し、液体窒素中−１９０℃で冷凍したアリコートとして保存した。
【０３４０】
結合アッセイ：
Ｔａｈａｒａら（Ｔａｈａｒａ  Ａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））の方法に基づいた方法により、結合アッセイを行った。
【０３４１】
インキュベーション緩衝液は、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。アッセイ混合物（２５０μ１）中、安定に発現したヒトＶ１ｂ受容体（細胞株ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜（インキュベーション緩衝液中タンパク質５０μｇ／ｍｌ）を、３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃１８４７９）１．５ｎＭとともに、インキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で温置し（全結合量）、または追加的に、被験物質の濃度を増加した（置換実験）。非特異性結合を、ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）１μＭで測定した。全ての測定を３回行った。温置（室温で６０分）した後、遊離の放射性リガンドを、真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機７０００）によってＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定を、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機（Ｐａｃｋａｒｄ）で行った。標準クエンチ系列を用いて、測定したｃｐｍをｄｐｍに変換した。
【０３４２】
分析：
結合パラメータを、ＳＡＳの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムを、リガンド分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））に類似するプログラムで実施した。組換えヒトＶ１ｂ受容体の３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、これを使用して、Ｋｉを測定した。
【０３４３】
２．バソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ：
【０３４４】
物質：
被験物質を、ＤＭＳＯに濃度１０−２Ｍで溶解した。さらに、これらのＤＭＳＯ溶液の希釈をインキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０３４５】
膜標本：
安定に発現したヒトバソプレシンＶ１ａ受容体（クローン５）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞を収集し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ中およびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ＃１８３６１７０）の存在下でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用し、中間設定で２×１０秒均質化し、次いで、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを再び均質化し、記載したように遠心し、次いで、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４に入れ、均質化し、液体窒素中−１９０℃で冷凍したアリコートとして保存した。
【０３４６】
結合アッセイ：
Ｔａｈａｒａら（Ｔａｈａｒａ  Ａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））の方法に基づいた方法により、結合アッセイを行った。
インキュベーション緩衝液は、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
アッセイ混合物（２５０μ１）中、安定に発現したヒトＶ１ａ受容体（細胞株ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜（インキュベーション緩衝液中タンパク質２０μｇ／ｍｌ）を、１２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレシン、ＮＥＸ１２８）０．０４ｎＭとともに、インキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で温置し（全結合量）、または追加的に、被験物質の濃度を増加した（置換実験）。非特異性結合を、ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）１μＭで測定した。測定を３回行った。温置（室温で６０分）した後、遊離の放射性リガンドを、真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機７０００）によってＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
液体シンチレーション測定を、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機（Ｐａｃｋａｒｄ）で行った。標準クエンチ系列を用いて、測定したｃｐｍをｄｐｍに変換した。
【０３４７】
分析：
結合パラメータを、ＳＡＳの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムを、リガンド分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））に類似するプログラムで実施した。組換えｈＶ１ａ受容体の１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄを飽和実験で測定した。Ｋｄ１．３３ｎＭを使用して、Ｋｉを測定した。
【０３４８】
３．バソプレシンＶ２受容体結合アッセイ：
【０３４９】
物質：
被験物質を、ＤＭＳＯに濃度１０−２Ｍで溶解した。さらに、これらのＤＭＳＯ溶液の希釈をインキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０３５０】
膜標本：
安定に発現したヒトバソプレシンＶ２受容体（クローン２３）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞を収集し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ中およびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ＃１８３６１７０）の存在下でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用し、中間設定で２×１０秒均質化し、次いで、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを再び均質化し、記載したように遠心し、次いで、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４に入れ、均質化し、液体窒素中−１９０℃で冷凍したアリコートとして保存した。
【０３５１】
結合アッセイ：
Ｔａｈａｒａら（Ｔａｈａｒａ  Ａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））の方法に基づいた方法により、結合アッセイを行った。
インキュベーション緩衝液は、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
アッセイ混合物（２５０μ１）中、安定に発現したヒトＶ２受容体（細胞株ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜（インキュベーション緩衝液中タンパク質５０μｇ／ｍｌ）を、３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃１８４７９）１から２ｎＭとともに、インキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で温置し（全結合量）、または追加的に、被験物質の濃度を増加した（置換実験）。非特異性結合を、ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）１μＭで測定した。測定は３回行った。
温置（室温で６０分）した後、遊離の放射性リガンドを、真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機７０００）によってＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
液体シンチレーション測定を、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ機（Ｐａｃｋａｒｄ）で行った。標準クエンチ系列を用いて、測定したｃｐｍをｄｐｍに変換した。
【０３５２】
分析：
結合パラメータを、ＳＡＳの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムを、リガンド分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））に類似するプログラムで実施した。組換えｈＶ２受容体の３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、これを使用してＫｉを測定した。
【０３５３】
４．オキシトシン受容体結合アッセイ
【０３５４】
物質：
物質を、ＤＭＳＯに濃度１０−２Ｍで溶解し、インキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０３５５】
細胞標本：
一過性に発現している組換えヒトオキシトシン受容体を有する、密集状態のＨＥＫ−２９３細胞を、７５０×ｇ、室温で５分間遠心した。残渣を氷冷した溶解緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅ完全プロテアーゼ阻害剤）に取り、４℃で２０分間、浸透圧ショックをかけた。次いで、溶解した細胞を、７５０×ｇ、４℃で２０分間遠心し、残渣をインキュベーション緩衝液に取り、１０７個の細胞／ｍｌのアリコートを調製した。アリコートは、使用するまで−８０℃で冷凍した。
【０３５６】
結合アッセイ：
実験の日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ  Ｃｏｍｂｉｔｉｐ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｍｂｕｒｇ）を使用して均質化した。反応混合物０．２５０ｍｌは、被験物質の存在下で組換え細胞２から５×１０４個、３Ｈ−オキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８５８）３から４ｎＭ（阻害プロット）、またはインキュベーション緩衝液のみ（全結合量）で構成されていた。非特異性結合を、オキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ社、Ｈ２５１０）１０−６Ｍで測定した。３回の測定を行った。結合および遊離放射性リガンドを、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機７０００を用いて、真空下、Ｗａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる濾過によって分離した。結合した放射性活性を、Ｔｒｉｃａｒｂベータカウンター、モデル２０００または２２００ＣＡ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、液体シンチレーション測定によって測定した。
【０３５７】
分析：
結合パラメータを、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄのリガンドプログラム（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ１９８０；１０７：２２０−２３９）に類似したプログラムにおける非線形回帰分析（ＳＡＳ）によって計算した。組換えｈＯＴ受容体の３Ｈ−オキシトシンのＫｄは、７．６ｎＭであり、これを使用して、Ｋｉを測定した。
【０３５８】
５．ミクロソーム半減期の測定：
【０３５９】
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイで測定した。
被験物質を、濃度０．５μＭで、以下のように温置した。被験物質０．５μＭを、異なる種（ラット、ヒトまたは他の種）からの肝ミクロソーム（０．２５ｍｇのミクロソームタンパク質／ｍｌ）と共に、微量滴定板中のｐＨ７．４のリン酸カリウム塩緩衝液０．０５Ｍ中で、３７℃、５分間前温置する。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を加えて、反応を開始する。０、５、１０、１５、２０および３０分後、アリコート５０μｌを取り出し、反応を直ちに停止し、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。試料は、分析するまで冷凍する。劣化していない被験物質の残留濃度をＭＳＭＳにより測定する。半減期（Ｔ１／２）を、被験物質のシグナル／単位時間プロットの傾きから測定し、これから被験物質の半減期を計算することができ、経時的な化合物濃度の減少から、一次動態を仮定する。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）を、ｍＣｌ＝Ｉｎ２／Ｔ１／２／（ミクロソームタンパク質の含有量、単位：ｍｇ／ｍｌ）×１０００［ｍｌ／分／ｍｇ］から計算する（文献から修正：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ２７．Ｎ１１，１３５０−１３５９）
【０３６０】
６．チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害のインビトロでの測定方法
【０３６１】
２Ｃ９および３Ａ４用の発光基質：
ヒト肝ミクロソーム０．４ｍｇ／ｍｌを、測定すべき被験物質（０から２０μＭ）、ＣＹＰ−特異的基質と共に、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム塩緩衝液中で、３７℃、１０分間前温置する。ＣＹＰ２Ｃ９用のＣＹＰ−特異的基質は、ルシフェリンＨであり、ＣＹＰ３Ａ４用の同基質は、ルシフェリンＢＥである。ＮＡＤＰＨを加えて、反応を開始する。室温で３０分温置した後、ルシフェリン検出試薬を加え、得られたルミネセンス信号を測定する（文献から修正：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐ４５０−ＧＬＯＴ（商標）アッセイ）。
【０３６２】
ミダゾラムＣＹＰ３Ａ４時間依存性阻害
アッセイは、２つのパートで構成される。最初に、被験物質を、肝ミクロソーム（ＮＡＤＰＨを持つ＝前温置）とともに前温置し、次いで基質を加える。第二パートでは、基質と被験物質とを同時に加える＝共温置。
【０３６３】
前温置：
ミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）０．０５ｍｇ／ｍｌを、被験物質０から１０μＭ（または５０μＭ）とともに、リン酸カリウム緩衝液５０ｍＭ中で５分間前温置する。ＮＡＤＰＨで反応を開始する。３０分後、ミダゾラム４μＭ（最終濃度）を加え、温置を１０分続ける。１０分後、反応溶液７５μｌを取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止する。
【０３６４】
共温置：
ミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）０．０５ｍｇ／ｍｌを、ミダゾラム４μｍ（最終濃度）および被験物質０から１０μＭ（または５０μＭ）とともに、リン酸カリウム緩衝液５０ｍＭ中に５分間前温置する。ＮＡＤＰＨで反応を開始する。１０分後、反応溶液７５μｌを取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止する。試料をＭＳＭＳ分析（文献から修正：Ｏｂｄａｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第３１６巻，１，３３６−３４８，２００６；Ｗａｌｓｋｙ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ第３２巻，６，６４７−６６０，２００４）まで、冷凍する。
【０３６５】
７．水溶性の測定方法（単位：ｍｇ／ｍｌ）
【０３６６】
本発明の化合物の水溶性は、例えば、いわゆるフラスコ振盪法（ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ  １１４８−０２，Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １１．０５．に特記されるように）によって測定することができる。これは、過剰の固体化合物を、特定のｐＨ（例えば、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液）を有する緩衝溶液に加え、得られた混合物を、平衡になるまで（通常２４または４８時間、時には７日までのこともある。）振盪または攪拌することにより行う。次いで、不溶固体を濾過または遠心で分離し、溶解した化合物の濃度を、ＵＶスペクトル観察または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、適正な較正プロットを使用して測定する。
【０３６７】
８．結果
【０３６８】
受容体結合実験の結果は、受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］または選択性［Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］として表わす。代謝安定性の実験の結果は、ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０３６９】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいて、Ｖ１ｂ受容体に対し非常に高い親和性（最大１００ｎＭ、または最大１０ｎＭ、＜１ｎＭの場合が多い。）を示す。また、化合物は、Ｖ１ａ受容体およびオキシトシン受容体に対し高い選択性も示す。
【０３７０】
結果を表１に列挙する。化合物の数字は、合成実施例に対応する。
【０３７１】
【表２】
0005465677.tif 000044
0005465677.tif 000045
【０３７２】
【表３】
0005465677.tif 000046