(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３１】
0005642973.tif 000074
又はその医薬として許容し得る塩［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＣＲ２であり； 
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２３であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２４であり；Ｘ３及びＸ４の少なくとも一方がＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ’は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３の脂肪族であり；
各Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１０基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３は、
【化３２】
0005642973.tif 000075
【化３３】
0005642973.tif 000076
から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ；１〜４個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ３〜７脂環式；又はＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族の２つまでのメチレン単位が、ＧＲで場合により、且つ独立に置き換えられており、該Ｃ１〜６脂肪族は、１〜４個のＲ２０で場合により置換されており；
ＧＲは、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２１ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２１は、１〜６個のハロゲン、Ｎ（ＲＸ）２、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ若しくはＮＨＣＯＲＸで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式であり；
各ＲＸは、Ｈ又は非置換のＣ１〜６脂肪族から独立に選択され；
各Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＨ、ＳＲ２２、ＣＮ又はＲ２２から独立に選択され；或いは２個のＲ２０は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
各Ｒ２２は、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ又はＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式から独立に選択され；
Ｒ２５は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２つまでのメチレン単位が、ＧＵで場合により且つ独立に置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合により置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルであり；該脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ又はＮＨＣＯＲＸで場合により置換されており；
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又はＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＵ基は、各ＪＵ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成し；
ｍは、０又は１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
各ＪＹは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ２６、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ２６）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ２６、−（Ｌｎ）−ＯＲ２６、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ２６、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６又はＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＹ基は、各ＪＹ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、３つまでのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
各ｎは、独立に０又は１であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルから選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＲＬ基は、各ＲＬ基が結合した原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒは、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜６脂環式から選択され、或いは２個のＲ基は、Ｒ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
Ｒ３環の各置換可能炭素は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；ＲＯで場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯで場合により且つ独立に置換され；各々の独立したＲＯは、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲＯは、各ＲＯ基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；ＲＯの脂肪族基上の該任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロＣ１〜４脂肪族から独立に選択され、ＲＯの上記Ｃ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ３の非芳香族複素環式環の各置換可能窒素は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で場合により且つ独立に置換され、Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環式環であり、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の該任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択され、Ｒ＋の先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ４はＨ、又は１〜３個のＲ１１で場合により置換された−Ｃ１〜２脂肪族であり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１１基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ又は非置換のＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ５はＨ、又は１〜５個のＲ１２で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ６はＨ、又は１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１２は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
各Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１３基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；或いは
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、１〜５個のＲ１２で場合により置換された３〜７員の炭素環式又は複素環式飽和環を形成し；或いは
Ｒ４及びＲ６は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；或いは
Ｒ１及びＲ４は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；或いは
各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｒ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＳＨ、ＳＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ”、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”又はＮＣ（Ｏ）Ｒ”から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の任意の２個のＲ１４基は、各Ｒ１４基が結合した原子と一緒になって、１〜３個のＲ１６で場合により置換された３〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｒ”は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ１６は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１６基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ７はＨ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ１７は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１７基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ８は、ＣＨ２ＣＦ３である。］。
【請求項２】
式Ｉ−ａからＩ−ｅおよびＩ−ｈの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３４】
0005642973.tif 000077
【化３５】
0005642973.tif 000078
【請求項３】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ又はＩ−ｄの化合物から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−ｃからＩ−ｄの化合物から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、又はＩ−ｃの化合物から選択され、Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｃの化合物であり、Ｒ１がＨ、Ｃｌ又はＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−ａ又はＩ−ｅの化合物から選択され、Ｒ２３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２３がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２３がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ又はＩ−ｆから選択され、Ｒ２４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２４がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−ｄの化合物であり、Ｒ２４がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１がＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＨ又はＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ４が、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＨ、又は３個までのＲ１２で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＨ又はＣ１〜２アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、
【化３６】
0005642973.tif 000079
【化３７】
0005642973.tif 000080
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、
【化３８】
0005642973.tif 000081
【化３９】
0005642973.tif 000082
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、
【化４０】
0005642973.tif 000083
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、
【化４１】
0005642973.tif 000084
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、
【化４２】
0005642973.tif 000085
［式中、該環の１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により且つ独立に置き換えられている］から選択される環を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５及びＲ６が、
【化４３】
0005642973.tif 000086
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５及びＲ６が、
【化４４】
0005642973.tif 000087
である、請求項２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５及びＲ６が、
【化４５】
0005642973.tif 000088
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４及びＲ６が、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４６】
0005642973.tif 000089
から選択され；
Ｒ１４’がＨ又はＲ１４である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４７】
0005642973.tif 000090
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４８】
0005642973.tif 000091
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１４が存在しない、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４及びＲ６によって形成された環が１個のＲ１４で置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１４がＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＲ’又はＮＨＲ’である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ’がＣ１〜２アルキル又はＣ２〜３アルケニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１４がＯＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７がＨ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７がＨ又は非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｆ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）、（２−ｖ）、（２−ｘ）、及び（２−ｙ）から選択される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）及び（２−ｘ）から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）及び（２−ｘ）から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｎ）及び（２−ｏ）から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３環の非芳香族複素環式環の２個までの置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３環の非芳香族複素環式環の１個の置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３環の１個の置換可能炭素が置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が（２−ｎ）であり、Ｒ２５がＣ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３が（２−ｏ）であり、Ｒ２５が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２５が場合により置換されたフェニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が（１−ｃ）又は（２−ｄ）であり、Ｒ３が非置換である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の表１
【表１−１】
0005642973.tif 000092
【表１−２】
0005642973.tif 000093
【表１−３】
0005642973.tif 000094
【表１−４】
0005642973.tif 000095
【表１−５】
0005642973.tif 000096
【表１−６】
0005642973.tif 000097
【表１−７】
0005642973.tif 000098
【表１−８】
0005642973.tif 000099
【表１−９】
0005642973.tif 000100
【表１−１０】
0005642973.tif 000101
【表１−１１】
0005642973.tif 000102
【表１−１２】
0005642973.tif 000103
【表１−１３】
0005642973.tif 000104
【表１−１４】
0005642973.tif 000105
から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害薬として有用な化合物に関する。本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬として許容し得る組成物、及び様々な障害の治療において該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流基質は、ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達性転写因子）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植片拒絶などの自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、筋萎縮性側索硬化及び多発性硬化症などの多くの異常免疫応答の媒介、並びに白血病及びリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍に関与するとされてきた。ＪＡＫ２は、真性多血症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症による骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群及び全身性肥満細胞症を含む骨髄増殖性障害にも関与するとされてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、タンパク質キナーゼの阻害薬として有用な化合物を開発することが大いに必要である。特に、ＪＡＫファミリーキナーゼの阻害薬として有用な化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の化合物、及びその医薬として許容し得る組成物は、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害薬として有効であることが見いだされた。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【０００５】
【化１】
0005642973.tif 000002
又はその医薬として許容し得る塩［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本明細書に定義されている通りである］を有する。
【０００６】
これらの化合物、及びその医薬として許容し得る組成物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、又は患者における免疫媒介障害を含む様々な障害を治療する、又は該障害の重度を軽減するのに有用である。
【０００７】
本発明によって提供される化合物及び組成物は、生物学的及び病理学的現象におけるＪＡＫキナーゼの研究；当該キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；及び新しいキナーゼ阻害薬の比較評価にも有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３１】
0005642973.tif 000003
又はその医薬として許容し得る塩［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；Ｘ１及びＸ２の両方がＮであることはなく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２３であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２４であり；Ｘ３及びＸ４の少なくとも一方がＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、１〜４個のＲ９で場合により置換された５〜７員のアリール又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ’は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３の脂肪族であり；
各Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１０基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３は、
【化３２】
0005642973.tif 000004
【化３３】
0005642973.tif 000005
から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ；１〜４個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ３〜７脂環式；又はＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族の２つまでのメチレン単位が、ＧＲで場合により、且つ独立に置き換えられており、該Ｃ１〜６脂肪族は、１〜４個のＲ２０で場合により置換されており；
ＧＲは、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２１ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２１は、１〜６個のハロゲン、Ｎ（ＲＸ）２、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ若しくはＮＨＣＯＲＸで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式であり；
各ＲＸは、Ｈ又は非置換のＣ１〜６脂肪族から独立に選択され；
各Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＨ、ＳＲ２２、ＣＮ又はＲ２２から独立に選択され；或いは２個のＲ２０は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
各Ｒ２２は、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ又はＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式から独立に選択され；
Ｒ２５は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２つまでのメチレン単位が、ＧＵで場合により且つ独立に置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合により置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルであり；該脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ又はＮＨＣＯＲＸで場合により置換されており；
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又はＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＵ基は、各ＪＵ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成し；
ｍは、０又は１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
各ＪＹは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ２６、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ２６）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ２６、−（Ｌｎ）−ＯＲ２６、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ２６、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６又はＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＹ基は、各ＪＹ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、３つまでのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
各ｎは、独立に０又は１であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルから選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＲＬ基は、各ＲＬ基が結合した原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒは、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜６脂環式から選択され、或いは２個のＲ基は、Ｒ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
Ｒ３環の各置換可能炭素は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；ＲＯで場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯで場合により且つ独立に置換され；各々の独立したＲＯは、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲＯは、各ＲＯ基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；ＲＯの脂肪族基上の該任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロＣ１〜４脂肪族から独立に選択され、ＲＯの上記Ｃ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ３の非芳香族複素環式環の各置換可能窒素は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で場合により且つ独立に置換され、Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環式環であり、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の該任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択され、Ｒ＋の先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ４はＨ、又は１〜３個のＲ１１で場合により置換された−Ｃ１〜２脂肪族であり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１１基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ又は非置換のＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ５はＨ、又は１〜５個のＲ１２で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ６はＨ、又は１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１２は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
各Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１３基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；或いは
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、１〜５個のＲ１２で場合により置換された３〜７員の炭素環式又は複素環式飽和環を形成し；或いは
Ｒ４及びＲ６は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；或いは
Ｒ１及びＲ４は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；或いは
各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｒ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＳＨ、ＳＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ”、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”又はＮＣ（Ｏ）Ｒ”から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の任意の２個のＲ１４基は、各Ｒ１４基が結合した原子と一緒になって、１〜３個のＲ１６で場合により置換された３〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｒ”は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ１６は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１６基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ７はＨ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ１７は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１７基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ８は、１〜６個のＲ１８で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１８基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成する。］。
（項目２）
式Ｉ−ａからＩ−ｉの化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化３４】
0005642973.tif 000006
【化３５】
0005642973.tif 000007
（項目３）
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ又はＩ−ｄの化合物から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式Ｉ−ｃからＩ−ｄの化合物から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ又はＩ−ｉの化合物から選択され、Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ又はＩ−ｈの化合物から選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
式Ｉ−ｃの化合物であり、Ｒ１がＨ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ２がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｅ又はＩ−ｇの化合物から選択され、Ｒ２３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２３がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２３がＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ又はＩ−ｆから選択され、Ｒ２４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２４がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式Ｉ−ｄの化合物であり、Ｒ２及びＲ２４がともにＨである、項目２に記載の化合物。（項目１６）
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、１〜４個のＲ９で場合により置換された５〜７員のアリール又はヘテロアリール環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４がＨ又はＣＨ３である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１及びＲ４が、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５がＨ、又は３個までのＲ１２で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５がＨ又はＣ１〜２アルキルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ６が、１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、
【化３６】
0005642973.tif 000008
【化３７】
0005642973.tif 000009
から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６が、
【化３８】
0005642973.tif 000010
【化３９】
0005642973.tif 000011
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６が、
【化４０】
0005642973.tif 000012
から選択される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６が、
【化４１】
0005642973.tif 000013
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、
【化４２】
0005642973.tif 000014
［式中、該環の１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により且つ独立に置き換えられている］から選択される環を形成する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５及びＲ６が、
【化４３】
0005642973.tif 000015
である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５及びＲ６が、
【化４４】
0005642973.tif 000016
である、項目２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ５及びＲ６が、
【化４５】
0005642973.tif 000017
である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４及びＲ６が、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４６】
0005642973.tif 000018
から選択され；
Ｒ１４’がＨ又はＲ１４である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４７】
0005642973.tif 000019
である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４及びＲ６が一緒になって、
【化４８】
0005642973.tif 000020
である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１４が存在しない、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４及びＲ６によって形成された環が１個のＲ１４で置換されている、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１４がＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＲ’又はＮＨＲ’である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ’がＣ１〜２アルキル又はＣ２〜３アルケニルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１４がＯＨである、項目３８に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ７がＨ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである、項目１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ７がＨ又は非置換のＣ１〜２アルキルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ８が、６つまでのＲ１８で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族又は脂環式である、項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ８が、６つまでのＲ１８で場合により置換されたＣ２〜３脂肪族又は脂環式である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１８がＦである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ８が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ８が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ８がＣＨ２ＣＦ３である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｋ）、（２−ｗ）、（２−ｘ）、（３−ｄ）、（３−ｅ）、（３−ｇ）、（３−ｈ）、（３−ｉ）及び（３−ｊ）から選択される、項目１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）、（２−ｘ）及び（２−ｚ）から選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ３が、（１−ａ）、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）及び（２−ｘ）から選択される、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ３が、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｎ）及び（２−ｏ）から選択される、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ３が非置換である、項目１に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ３環の非芳香族複素環式環の２個までの置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ３環の非芳香族複素環式環の１個の置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ３環の１個の置換可能炭素が置換されている、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ３が（２−ｎ）であり、Ｒ２５がＣ（Ｏ）ＮＲ２である、項目５２に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ３が（２−ｏ）であり、Ｒ２５が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである、項目５２に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ２５が場合により置換されたフェニルである、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ３が（１−ｃ）又は（２−ｄ）であり、Ｒ３が非置換である、項目５２に記載の化合物。
（項目６１）
表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
項目１〜６１のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
（項目６３）
化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
生体試料におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料と、項目１〜６１のいずれか一項に記載の化合物或いは項目６２又は６３に記載の組成物とを接触させることを含む方法。
（項目６５）
患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、項目１から６１のいずれか一項に記載の化合物或いは項目６２又は６３に記載の組成物を該患者に投与することを含む方法。
（項目６６）
患者における増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、又は免疫媒介障害から選択される状態の疾患を治療する、又はその重症度を軽減する方法であって、項目１〜６１のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む方法。
（項目６７）
化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、該さらなる治療薬が、治療されている疾患に適切である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患又は障害が、アレルギー又はＩ型過敏反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化（ＡＭＬ、ルーゲーリッグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、卒中、脱毛、移植片拒絶、移植片対宿主病、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、固形悪性腫瘍、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性障害である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記疾患又は障害が喘息である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記疾患又は障害が移植片拒絶である、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記疾患又は障害がリウマチ様関節炎である、項目６８に記載の方法。
（項目７２）
前記疾患又は障害が乾癬である、項目６８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
定義及び一般用語
本明細書に用いられているように、他に指定する場合を除いて、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に従って識別される。また、有機化学の一般的な原理は、その全開示内容が参照により本明細書に組み込まれている「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【０００９】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、以上に全般的に示されているような、又は本発明の特定の類、亜類及び種で例示されているような１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。「場合により置換された」という語句は、「置換又は非置換の」という語句と区別なく使用されることが理解されるであろう。概して、「置換された」という用語は、「場合により」という用語に先行されていてもいなくても、所定の構造における１つ又は複数の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを指す。他に指定する場合を除いて、場合により置換された基は、該基の各置換可能位置に置換基を有することができる。所定の構造における１つ以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換され得る場合は、該置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書に記載されているように、「場合により置換された」という用語がリストに先行する場合は、前記用語は、そのリストにおける後続の置換可能基のすべてを指す。置換基ラジカル又は構造が「場合により置換された」と特定又は定義されていない場合は、該置換基ラジカル又は構造は非置換である。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されたＣ１〜３アルキル又はフェニルである場合は、Ｘは、場合により置換されたアルキル又は場合により置換されたフェニルである。同様に、「場合により置換された」という用語がリストに後続する場合は、他に指定する場合を除いて、前記用語は、また、先のリストにおける置換可能基のすべてを指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はフェニルであり、ＸがＪＸで場合により置換されている場合は、Ｃ１〜３アルキル及びフェニルは、いずれもＪＸで場合により置換されていてもよい。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＦ３などの基は、置換可能基でないため、含まれない。
【００１１】
本発明に考えられる置換基の組合せは、好ましくは、安定な、又は化学的に実現可能な化合物を形成させるものである。「安定な」という用語は、本明細書に使用されているように、化合物の製造、検出、好ましくは化合物の回収、精製、及び本明細書に開示されている１つ又は複数の目的での使用に対応する条件に曝されたときに実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたって、水分又は他の化学反応条件の不在下で、４０℃以下の温度に維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００１２】
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書に使用されているように、完全に飽和された、或いは１つ又は複数の不飽和単位を含む直鎖状（即ち非分枝状）又は分枝状の置換又は非置換の炭化水素鎖を指す。他に指定する場合を除いて、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、直鎖状又は分枝状の置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基が挙げられるが、それらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル及びｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００１３】
「脂環式」（又は「炭素環」若しくは「シクロアルキル」）という用語は、完全に飽和された、或いは１つ又は複数の不飽和単位を含むが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する炭化水素であって、前記二環式環系における任意の個別の環が３〜７員を有する炭化水素を指す。他に指定する場合を除いて、「脂環式」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。好適な脂環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられるが、それらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１４】
「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、本明細書に用いられているように、１つ又は複数の環員が独立に選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和された、或いは１つ又は複数の不飽和単位を含むが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式、二還式又は三環式環系を指す。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、１つ又は複数の環員が、酸素、硫黄、窒素又はリンから独立に選択されるヘテロ原子である３から１４個の環員を有し、系における各環が３から７個の環員を含む。
【００１５】
複素環式環の例としては、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；並びに以下の二環：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、或いは複素環式環の置換可能窒素、例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどにおける）Ｎ、（ピロリジニルなどにおける）ＮＨ又は（Ｎ−置換ピロリジニルなどにおける）ＮＲ＋を含む１つ又は複数の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を指す。
【００１７】
「不飽和」という用語は、本明細書に使用されているように、成分が１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」などにおけるより大きい成分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３から７個の環員を含み、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する、全部で６から１４個の環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と区別なく使用され得る。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセンが挙げられる。
【００１９】
単独で、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおけるより大きい成分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含み、系における各環が３から７個の環員を含み、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する、全部で５から１４個の環員を有する単環式、二環式及び三環式環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「ヘテロ芳香族」という用語と区別なく使用され得る。
【００２０】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、並びに以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、（アラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシアルキル等を含む）アリール又は（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）ヘテロアリール基は、１つ又は複数の置換基を含むことができる。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、以下のＲ２及びＲ４の定義に列記されたものから選択される。他の好適な置換基としては、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；ＲＯで場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；（各々独立したＲＯは、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲＯは、各ＲＯ基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）が挙げられる。ＲＯの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ＲＯの先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環式環は、１つ又は複数の置換基を含むことができる。脂肪族若しくはヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について以上に列記したものから選択され、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＨ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又はＮＲ＊をさらに含み、各Ｒ＊は、水素又は場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＊の先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環式環であり、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）が挙げられる。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２４】
以上に詳述したように、いくつかの実施形態において、２個の独立したＲＯ（若しくはＲ＋、又は本明細書に同様に定義されている任意の他の記号）は、各記号が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環若しくは３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。２個の独立したＲＯ（若しくはＲ＋、又は本明細書に同様に定義されている任意の他の記号）が、各記号が結合した原子と一緒になったときに形成される例示的な環としては、ａ）同一の原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えば、Ｎ（ＲＯ）２（両ＲＯは、窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イル基を形成する）を形成する２個の独立したＲＯ（若しくはＲ＋、又は本明細書に同様に定義されている任意の他の記号）；及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって、例えば、フェニル基が２個のＯＲＯで置換された環：
【００２５】
【化２】
0005642973.tif 000021
を形成し、これらの２個のＲＯは、それらが結合した酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【００２６】
【化３】
0005642973.tif 000022
を形成する２個の独立したＲＯ（若しくはＲ＋、又は本明細書に同様に定義されている任意の他の記号）が挙げられるが、それらに限定されない。２個の独立したＲＯ（若しくはＲ＋、又は本明細書に同様に定義されている任意の他の記号）が、各記号が結合した原子と一緒になったときに様々な他の環を形成できること、及び以上に詳述された例は、限定することを意図するものでないことが理解されるであろう。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アルキル又は脂肪族鎖を別の原子又は基で場合により遮断することができる。これは、アルキル又は脂肪族鎖のメチレン単位が前記他の原子又は基で場合により置換されていることを意味する。当該原子又は基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−（Ｒは本明細書に定義されている通りである）が挙げられるが、それらに限定されない。他に指定する場合を除いて、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の遮断は、鎖内及び鎖のいずれかの末端の両方、即ち結合点及び／又は末端で起こり得る。２個の任意の置換は、化学的に安定な化合物をもたらすのであれば、互いに隣接することができる。他に指定する場合を除いて、置換又は遮断が末端で生じる場合は、置換原子は、末端上のＨ原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で場合により遮断された場合は、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００２８】
本明細書に記載されているように、（以下に示すように）置換基から多環系内の１個の環の中心に引かれた結合は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能位置における置換基の置換を示す。例えば、図ａは、図ｂに示される位置のいずれかにおける可能な置換を示す。
【００２９】
【化４】
0005642973.tif 000023
これは、（点線で示される）任意の環系に縮合した多環系にも適応する。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３０】
【化５】
0005642973.tif 000024
しかし、多環系における２個の環が、それぞれ、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合は、他に指定する場合を除いて、各置換基は、単にそれが結合した環上の置換基を表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは、環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは、環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００３１】
【化６】
0005642973.tif 000025
他に指定する場合を除いて、本明細書に示される構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は配座異性体））；例えば、各非対称中心に対するＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体をも含むことを意図する。したがって、これらの化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性及び幾何異性（又は配座異性）混合物も本発明の範囲内である。
【００３２】
他に指定する場合を除いて、本発明の化合物のすべての互変異性体も本発明の範囲内である。また、他に指定する場合を除いて、本明細書に示される構造は、１つ又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在のみが異なる化合物をも含むことを意図する。例えば、水素を重水素又は三重水素で置換したこと、或いは炭素を１３Ｃ−又は１４Ｃ−濃縮炭素で置換したことを除いてこれらの構造を有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。当該化合物は、例えば、分析手段、バイオアッセイにおけるプローブ、又は向上した治療プロファイルを有するＪＡＫ阻害薬として有用である。
【００３３】
発明の化合物の説明
本発明は、式Ｉの化合物：
【００３４】
【化７】
0005642973.tif 000026
又はその医薬として許容し得る塩に関する［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；Ｘ１及びＸ２の両方がＮであることはなく；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２３であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２４であり；Ｘ３及びＸ４の少なくとも一方がＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、１〜４個のＲ９で場合により置換された５〜７員のアリール又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｒ’、ＯＨ、ＯＲ’、ＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２又はＣＮであり；
Ｒ’は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３の脂肪族であり；
各Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１０基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３は、
【００３５】
【化８】
0005642973.tif 000027
【００３６】
【化９】
0005642973.tif 000028
から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ；１〜４個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ３〜７脂環式基；又はＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の２つまでのメチレン単位が、ＧＲで場合により、且つ独立に置き換えられており、前記Ｃ１〜６脂肪族は、１〜４個のＲ２０で場合により置換されており；
ＧＲは、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２１ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２１−、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２１−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２１は、１〜６個のハロゲン、Ｎ（ＲＸ）２、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ若しくはＮＨＣＯＲＸで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式基であり；
各ＲＸは、Ｈ又は非置換のＣ１〜６脂肪族から独立に選択され；
各Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＨ、ＳＲ２２、ＣＮ又はＲ２２から独立に選択され；或いは２個のＲ２０は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
各Ｒ２２は、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ又はＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜７脂環式基から独立に選択され；
Ｒ２５は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２つまでのメチレン単位が、ＧＵで場合により且つ独立に置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合により置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ２６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ２６−、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２６−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルであり；前記脂肪族、脂環式基、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＲＸ、−ＯＲＸ、−ＳＲＸ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＯＲＸ、ＯＣＯＲＸ、ＣＯＮＨＲＸ又はＮＨＣＯＲＸで場合により置換されており；
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式基）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又はＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＵ基は、各ＪＵ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成し；
ｍは、０又は１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
各ＪＹは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ２６、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ２６）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ２６、−（Ｌｎ）−ＯＲ２６、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環式基）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ２６、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６又はＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＪＹ基は、各ＪＹ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、３つまでのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
各ｎは、独立に０又は１であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール又は５〜１０員ヘテロシクリルから選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個のＲＬ基は、各ＲＬ基が結合した原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒは、１〜６個のハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ若しくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族又はＣ３〜６脂環式基から選択され、或いは２個のＲ基は、Ｒ基が結合した原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和環を形成し；
Ｒ３環の各置換可能炭素は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；ＲＯで場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ＲＯで場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯで場合により且つ独立に置換され；各々独立したＲＯは、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲＯは、各ＲＯ基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；ＲＯの脂肪族基上の前記任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロＣ１〜４脂肪族から独立に選択され、ＲＯの先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ３の非芳香族複素環式環の各置換可能窒素は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で場合により且つ独立に置換され、Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環式環であり、或いは同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合した原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の前記任意の置換基の各々は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択され、Ｒ＋の先述のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；
Ｒ４はＨであり、又は１〜３個のＲ１１で場合により置換された−Ｃ１〜２脂肪族であり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１１基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ又は非置換のＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ５はＨ、又は１〜５個のＲ１２で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ６はＨ、又は１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１２は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
各Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１３基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、１〜５個のＲ１２で場合により置換された３〜７員の炭素環式又は複素環式飽和環を形成し；
Ｒ４及びＲ６は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；
Ｒ１及びＲ４は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成し；或いは
各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｒ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＳＨ、ＳＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ”、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”又はＮＣ（Ｏ）Ｒ”から独立に選択され；或いは同一の置換基又は異なる置換基上の任意の２個のＲ１３基は、各Ｒ１４基が結合した原子と一緒になって、１〜３個のＲ１６で場合により置換された３〜７員の飽和、不飽和又は部分飽和炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｒ”は、１〜４個のＲ１０で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ１６は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１６基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ７はＨ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ１７は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１７基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ８は、１〜６個のＲ１８で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１５）２又は非置換のＣ１〜２脂肪族から独立に選択され、或いは２個のＲ１８基は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成する。］。
【００３７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ又はＩ−ｉの１つを有する。
【００３８】
【化１０】
0005642973.tif 000029
【００３９】
【化１１】
0005642973.tif 000030
一実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ又はＩ−Ｄの化合物から選択される。さらなる実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ｃ又はＩ−Ｄの化合物から選択される。さらなる実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ｄを有する。
【００４０】
別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ又はＩ−Ｉの化合物から選択され、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである。
【００４１】
別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ又はＩ−Ｈの化合物から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである。さらに別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ２はＨである。
【００４２】
別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｅ又はＩ−Ｇの化合物から選択され、Ｒ２３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。さらなる実施形態において、Ｒ２３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである。さらなる実施形態において、Ｒ２３はＨである。
【００４３】
別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ又はＩ−Ｆの化合物から選択され、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ’、ＯＨ又はＯＲ’である。さらなる実施形態において、Ｒ２４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦである。さらに別の実施形態において、前記化合物は、式Ｉ−Ｄの化合物であり、Ｒ２及びＲ２４は、ともにＨである。
【００４４】
別の実施形態において、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、１〜４個のＲ９で場合により置換された５〜７員のアリール又はヘテロアリール環を形成する。
【００４５】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２である。さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００４６】
代替的な実施形態において、Ｒ１及びＲ４は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する。
【００４７】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、又は３つまでのＲ１２で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又は非置換のＣ１〜２アルキルである。
【００４８】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ６は、１〜５個のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、
【００４９】
【化１２】
0005642973.tif 000031
【００５０】
【化１３】
0005642973.tif 000032
から選択される。
【００５１】
さらなる実施形態において、Ｒ６は、
【００５２】
【化１４】
0005642973.tif 000033
【００５３】
【化１５】
0005642973.tif 000034
から選択される。
【００５４】
さらなる実施形態において、Ｒ６は、
【００５５】
【化１６】
0005642973.tif 000035
から選択される。
【００５６】
さらなる実施形態において、Ｒ６は、
【００５７】
【化１７】
0005642973.tif 000036
から選択される。
【００５８】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、
【００５９】
【化１８】
0005642973.tif 000037
［式中、前記環における１つ又は複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により且つ独立に置換されている］から選択される環を形成する。
【００６０】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、
【００６１】
【化１９】
0005642973.tif 000038
である。
【００６２】
さらなる実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、
【００６３】
【化２０】
0005642973.tif 000039
である。
【００６４】
さらなる実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、
【００６５】
【化２１】
0005642973.tif 000040
である。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、Ｒ４が結合した窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ１４で場合により置換された３〜８員の飽和、部分飽和又は芳香族窒素含有環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、一緒になって、
【００６７】
【化２２】
0005642973.tif 000041
から選択され；Ｒ１４’は、Ｈ又はＲ１４である。
【００６８】
さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、一緒になって、
【００６９】
【化２３】
0005642973.tif 000042
である。
【００７０】
さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、一緒になって、
【００７１】
【化２４】
0005642973.tif 000043
である。
【００７２】
さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ６によって形成される環は、非置換である。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ６によって形成される環は、１個のＲ１４で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１４は、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＲ’又はＮＨＲ’である。さらなる実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１〜２アルキル又はＣ２〜３アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１４はＯＨである。
【００７３】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、又は１〜３個のＲ１７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又は非置換のＣ１〜２アルキルである。
【００７４】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ８は、６つまでのＲ１８で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族又は脂環式基である。さらなる実施形態において、Ｒ８は、６つまでのＲ１８で場合により置換されたＣ２〜３脂肪族又は脂環式基である。さらなる実施形態において、Ｒ１８はＦである。さらなる実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。さらなる実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。さらなる実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＦ３である。
【００７５】
以上に開示した実施形態のいずれかの別の実施形態において、Ｒ３は、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｆ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）、（２−ｖ）、（２−ｘ）、（２−ｙ）、（２−ｚ）及び（３−ａ）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、（１−ａ）、（１−ｃ）、（１−ｋ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）、（２−ｘ）及び（２−ｚ）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、（１−ａ）、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｅ）、（２−ｎ）、（２−ｏ）、（２−ｕ）及び（２−ｘ）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、（１−ｃ）、（２−ｄ）、（２−ｎ）及び（２−ｏ）から選択される。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ３は非置換である。代替的な実施形態において、Ｒ３環の非芳香族複素環式環の２個までの置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ３環の非芳香族複素環式環の１個の置換可能炭素及び１個までの置換可能窒素が置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ３環の１個の置換可能炭素が置換されている。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ３は（２−ｎ）であり、Ｒ２５はＣ（Ｏ）ＮＲ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、（２−ｏ）であり、Ｒ２５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ２５は、場合により置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は（１−ｃ）又は（２−ｄ）であり、Ｒ３は非置換である。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、表１の化合物を提供する。
【００７９】
【表１−１】
0005642973.tif 000044
【００８０】
【表１−２】
0005642973.tif 000045
【００８１】
【表１−３】
0005642973.tif 000046
【００８２】
【表１−４】
0005642973.tif 000047
【００８３】
【表１−５】
0005642973.tif 000048
【００８４】
【表１−６】
0005642973.tif 000049
【００８５】
【表１−７】
0005642973.tif 000050
【００８６】
【表１−８】
0005642973.tif 000051
【００８７】
【表１−９】
0005642973.tif 000052
【００８８】
【表１−１０】
0005642973.tif 000053
【００８９】
【表１−１１】
0005642973.tif 000054
【００９０】
【表１−１２】
0005642973.tif 000055
【００９１】
【表１−１３】
0005642973.tif 000056
【００９２】
【表１−１４】
0005642973.tif 000057
使用、調合及び投与
医薬として許容し得る組成物
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
さらなる実施形態において、該組成物は、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む。
【００９４】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体、及び医薬として許容し得る担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料又は患者におけるタンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼを測定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、当該組成物を必要とする患者に対する投与に向けて調合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に対する経口投与に向けて調合される。
【００９５】
「患者」という用語は、本明細書に使用されているように、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９６】
したがって、本発明の別の態様において、医薬として許容し得る組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載されている化合物のいずれかを含み、医薬として許容し得る担体、アジュバント又はビヒクルを場合により含む。一部の実施形態において、これらの組成物は、１つ又は複数のさらなる治療薬を場合によりさらに含む。
【００９７】
本発明の化合物の一部は、治療に応じた自由な形で、又は適宜その医薬として許容し得る誘導体として存在できることも理解されるであろう。本発明によれば、医薬として許容し得る誘導体は、医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、エステル、当該エステルの塩、或いは必要とする患者に投与されると、本明細書に別に記載の化合物、又は代謝物質若しくはその残留物を直接又は間接的に供給することが可能な任意の他の付加物又は誘導体を含むが、それらに限定されない。本明細書に使用されているように、「阻害活性代謝物質又はその残留物」という用語は、代謝物質又はその残留物もＪＡＫファミリーキナーゼの阻害薬であることを意味する。
【００９８】
本明細書に使用されているように、「医薬として許容し得る塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答等を伴わずにヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用することに好適な塩を指す。
【００９９】
医薬として許容し得る塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６、１〜１９頁において医薬として許容し得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬として許容し得る塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。医薬として許容し得る無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸により、或いはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明には、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定される。当該四級化によって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物を得ることができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等が挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適宜、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、又はハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンで形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１００】
上述したように、本発明の医薬として許容し得る組成物は、所望の具体的な剤形に適する、医薬として許容し得る担体、アジュバント、又は本明細書に使用されているように、あらゆる溶媒、希釈剤若しくは他の液体媒体を含む媒体、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、防腐剤、固体バインダ及び滑沢剤等をさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９８０年）には、医薬として許容し得る組成物を調合するのに使用される様々な担体、及びそれらを調製するための既知の技法が開示されている。何らかの従来の媒体が、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、或いは医薬として許容し得る組成物の他の構成要素と有害な形で相互作用する場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１０１】
医薬として許容し得る担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸若しくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂などの塩又は電解質、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬蝋などの賦形剤；落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油などの油；グリコール；当該プロピレングリコール又はポリエチレングリコール：オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性適合性滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されず、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も調合者の判断に応じて化合物中に存在し得る。
【０１０２】
「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書に使用されているように、本発明の化合物及びＪＡＫキナーゼを含む試料と、前記化合物を含まずにＪＡＫキナーゼを含む等価物としての試料とのキナーゼ活性、特にＪＡＫキナーゼ活性の測定可能な差異を指す。
【０１０３】
本発明の組成物を経口投与、吸入スプレーによる非経口投与、局部投与、直腸投与、経鼻投与、頬投与、膣投与、又は移植リザーバにより投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下腔内、眼内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。好ましくは、該組成物は、経口投与、腹腔内投与、又は静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性又は油性懸濁液であってよい。好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法に従ってこれらの懸濁液を調合することができる。無菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液などの無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中無菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。採用できる許容し得る媒体及び溶媒のなかには、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１０４】
この目的では、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油を採用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化型で、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬として許容し得る油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、或いはエマルジョン及び懸濁液を含む、医薬として許容し得る剤形の調合に広く使用される同様の分散剤を含むこともできる。ツイーン、スパン、及び医薬として許容し得る固体、液体又は他の剤形の製造に広く使用される他の乳化剤又は生物学的利用能向上剤を調合の目的で使用することもできる。
【０１０５】
本発明の医薬として許容し得る組成物を、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、それらに限定されない任意の経口的に許容し得る剤形で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合は、広く使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセルの形での経口投与では、有用な希釈剤としてはラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口投与に必要とされるときは、活性成分が乳化剤及び懸濁剤と混合される。望まれる場合は、特定の甘味料、香料又は着色剤を添加することもできる。
【０１０６】
或いは、本発明の医薬として許容し得る組成物を直腸投与のための坐薬の形で投与することができる。該薬剤と、室温で固体であるが、直腸の温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出させる好適な無刺激性賦形剤とを混合することによって、これらを調製することができる。当該材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０７】
特に、治療の目標が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含めて、局部的適用によって容易に接触可能な部分又は器官を含む場合は、本発明の医薬として許容し得る組成物を局部投与することもできる。好適な局部製剤は、これらの部分又は器官の各々に対して容易に調製される。
【０１０８】
下部腸管に対する局部的適用を直腸坐薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実施することができる。局部経皮貼付剤を使用することもできる。
【０１０９】
局部的適用では、医薬として許容し得る組成物を、１つ又は複数の担体に懸濁又は溶解した活性構成要素を含む好適な軟膏剤で調合することができる。本発明の化合物の局部投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、それらに限定されない。或いは、医薬として許容し得る組成物を、１つ又は複数の医薬として許容し得る担体に懸濁又は溶解した活性構成要素を含む好適なローション剤又はクリーム剤で調合することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
眼の用途では、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含めて、又は含めずに、等張性のｐＨ調整無菌食塩水若しくは他の水溶液中微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性のｐＨ調整無菌食塩水若しくは他の水溶液中溶液として、医薬として許容し得る組成物を調合することができる。或いは、眼の用途では、医薬として許容し得る組成物をワセリンなどの軟膏剤で調合することができる。本発明の医薬として許容し得る組成物を経鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。当該組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られた技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的可用性を向上させるための吸収促進剤、炭化フッ素、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を採用した食塩水中溶液として調製され得る。
【０１１１】
最も好ましくは、本発明の医薬として許容し得る組成物は、経口投与のために調合される。
【０１１２】
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容し得るエマルジョン剤、ミクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が挙げられるが、それらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当技術分野で広く使用されている不活性希釈剤、可溶化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落下生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物などの乳化剤を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料及び芳香剤などの助剤を含むこともできる。
【０１１３】
注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性又は油性懸濁液を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合することができる。無菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液などの無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。採用できる許容し得る媒体及び溶媒のなかには、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から採用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射薬の調製に使用される。
【０１１４】
例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、又は使用前に無菌水若しくは他の無菌注射可能媒体に溶解若しくは分散できる無菌個体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって注射可能製剤を無菌化することができる。
【０１１５】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢にすることがしばしば望ましい。これを、水溶性が劣る結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、そして、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。或いは、非経口投与化合物形態の吸収の緩慢化は、化合物を油性媒体に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。化合物とポリマーの比率、及び採用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、また、体組織との適合性を有するリポソーム又はミクロエマルジョンに化合物を混入させることによって調製される。
【０１１６】
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、室温で固体であるが、体温で液体であるため、直腸又は膣洞で溶融し、活性化合物を放出させるココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬蝋などの好適な無刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製できる坐薬である。
【０１１７】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の医薬として許容し得る賦形剤若しくは担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどのバインダ、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合は、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１８】
ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、類似の種類の固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することもできる。腸溶コーティング、及び製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形を調製することができる。それらは、不透明化剤を場合により含むことができ、腸管の特定の部分において、活性成分のみを、又は活性成分を優先的に場合により徐々に放出させる組成を有することもできる。使用できる包理組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、類似の種類の固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤に採用することができる。
【０１１９】
活性化合物は、以上に挙げた１つ又は複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形をとることもできる。腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形を調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物をスクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤、並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合は、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。それらは、不透明化剤を場合により含むことができ、腸管の特定の部分において、活性成分のみを、又は活性成分を優先的に場合により徐々に放出させる組成を有することもできる。使用できる包理組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物の局部又は経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性構成要素は、医薬として許容し得る担体、及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内にあると想定される。また、本発明は、化合物を身体に制御送達させる追加的な利点を有する経皮貼付剤の使用を想定している。化合物を適正な媒体に溶解又は分配することによって当該剤形を製造することができる。吸収向上剤を使用して、皮膚への化合物の流動を向上させることもできる。速度制御膜を設けることによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、投与を均一にするために単位剤形で調合される。本明細書に使用されているように、「単位剤形」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の全日用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることになることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生体に対する具体的な有効投与量は、治療されている障害及び障害の重度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；採用される具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療の継続時間；採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬物、及び医学分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因によって決まる。
【０１２２】
担体材料と組み合わせて、単一剤形の組成物を製造することができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、具体的な投与方式に応じて異なることになる。好ましくは、該組成物は、体重１ｋｇ当たり阻害薬が０．０１〜１００ｍｇ毎日の投与量を、これらの組成物を受領する患者に投与できるように調合されるべきである。
【０１２３】
治療又は予防される特定の状態又は疾患に応じて、通常、その状態を治療又は予防するために投与されるさらなる治療薬が本発明の組成物に存在してもよい。本明細書に使用されているように、通常、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために投与されるさらなる治療薬は、「治療されている疾患又は状態に適するもの」として知られる。
【０１２４】
例えば、化学療法薬又は他の抗増殖薬を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患及び癌を治療することができる。既知の化学療法薬の例としては、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタソン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、Ｔａｘｏｌ、インターフェロン及びプラチナ誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２５】
本発明の阻害薬と組み合わせることができる薬剤の他の例としては、限定することなく、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｃｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病の治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル及びアマンタジンなどのパーキンソン病の治療薬；ベータインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息治療薬；ジプレキサ、リスペルダール、スクロクエル及びハロペリドールなどの統合失調症治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、Ｉｌ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンなどの免疫調節薬及び免疫抑制薬；アセチルコリンステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール及び抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬及びスタチンなどの心臓血管疾患治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウィルス薬などの肝臓疾患治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬及び成長因子などの血液障害治療薬；ガンマグロブリンなどの免疫不全障害治療薬が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物と併用できる治療薬としては、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、クローン病に関連する関節炎、及び潰瘍性結腸炎に関連する関節炎を治療するための１つ又は複数の薬剤が挙げられる。関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、又はクローン病若しくは潰瘍性結腸炎に関連する関節炎）を治療するために使用できる薬剤としては、限定することなく、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ；例えば、アスピリン、インブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、ピロキシカム、ジクロフェナク及びセレコキシブ）、抗炎症ステロイド（例えば、コルチソン又はプレドニソン）の局部注射及び／又は経口投与薬、メトトレキセート、金化合物の経口投与及び／又は筋肉注射薬、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミド、ミコフェノレート、ｐ３８アンタゴニスト（例えばＶＸ−７０２）、生物薬、又はそれらの組合せが挙げられる。生物薬としては、限定することなく、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）アンタゴニスト、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）アンタゴニスト、ＣＤ２８アンタゴニスト及びＣＤ２０アゴニストが挙げられる。さらなる実施形態において、生物薬としては、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（商標））、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標））及びセルトリズマブペゴル（ＣＩＭＺＩＡ（商標））、乾癬を治療するのに使用できる治療薬としては、限定することなく、コルチコステロイド、カルシポトルエン、コールタール、アントラリン及びサリチル酸などの局部薬；コールタール又はソラレンに関連する光線療法；メトトレキセート、レチノイド（例えばエトレチネート及びイソトレチノイン）、ヒドロキシ尿素、及びエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アラファセプト（ＡＭＥＶＩＶＥ（商標））及びエファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ（商標））などの生物薬などの全身薬が挙げられる。
【０１２７】
本発明の組成物に存在するさらなる治療薬の量は、通常、その治療薬を唯一の活性薬として含む組成物で投与される量を超えない。好ましくは、本明細書に開示されている組成物におけるさらなる治療薬の量は、通常、その薬剤を唯一の活性治療薬として含む組成物に存在する量の約５０％から１００％の範囲になる。
【０１２８】
化合物及び組成物の使用
一実施形態において、本発明は、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、患者におけるＪＡＫ媒介状態又は疾患を治療する、又はその重度を軽減する方法を含む。「ＪＡＫ媒介疾患」という用語は、本明細書に使用されているように、ＪＡＫファミリーキナーゼ、特にＪＡＫ２又はＪＡＫ３が役割を果たすことが知られる任意の疾患又は他の有害な状態を指す。さらなる実施形態において、本発明は、ＪＡＫ３媒介疾患を治療する方法を含む。当該状態としては、限定することなく、アレルギー又はＩ型過敏反応などの免疫応答、喘息、移植片拒絶などの自己免疫疾患、移植片対宿主病、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化及び多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化（ＦＡＬＳ）などの神経変性障害、並びに白血病及びリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍が挙げられる。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫障害又は免疫媒介障害から選択される状態の疾患を治療する、又はその重度を軽減する方法であって、本発明の化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
さらなる実施形態において、該方法は、化学療法薬又は抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節又は免疫抑制薬、向神経性因子、心臓血管疾患治療薬、糖尿病治療薬又は免疫不全障害治療薬から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬は、治療されている疾患に適切であり、前記さらなる治療薬は、単一剤形として前記組成物とともに、又は複数剤形の一部として前記組成物と別に投与される。
【０１３２】
一実施形態において、疾患又は障害は、アレルギー又はＩ型過敏反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ、ルーゲーリッグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、卒中、脱毛、移植片拒絶、移植片対宿主病、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化及び多発性硬化症、並びに白血病及びリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍である。さらなる実施形態において、前記疾患又は障害は、喘息である。別の実施形態において、前記疾患又は障害は、移植片拒絶である。別の実施形態において、前記疾患又は障害は、リウマチ様関節炎である。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物を使用して、骨髄増殖性障害を治療することができる。一実施形態において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板血症又は慢性特発性骨髄線維症である。別の実施形態において、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症による骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、全身肥満細胞疾患、異型ＣＭＬ又は若年性骨髄単球性白血病である。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、ＪＡＫ媒介疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用に対応する。さらなる実施形態において、本発明は、上述の疾患のいずれかを治療するための前記化合物の使用に対応する。別の実施形態において、本発明は、ＪＡＫ媒介疾患を治療するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用に対応する。さらなる実施形態において、本発明は、上述の疾患のいずれかを治療するための医薬品の製造のための前記化合物の使用に対応する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、生体試料におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料と、本発明の化合物又は組成物とを接触させることを含む方法を提供する。
【０１３６】
「生体試料」という用語は、本明細書に使用されているように、エキソビボ試料を指し、限定することなく、細胞培養物又はそれらの抽出物；組織若しくは臓器試料又はそれらの抽出物；哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙若しくは他の体液又はそれらの抽出物を含む。
【０１３７】
生体試料におけるキナーゼ活性、特にＪＡＫキナーゼ活性は、当業者に知られている様々な目的に有用である。当該目的の例としては、輸血、臓器移植、生体標本の保管及び生物学的アッセイが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本発明の一部の実施形態において、該化合物又は医薬として許容し得る組成物の「有効量」は、上記障害の１つ又は複数を治療する、又はその重度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法によれば、該障害又は疾患を治療する、又はその重度を軽減するのに有効な任意の量及び投与経路を用いて、該化合物及び組成物を投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の生物種、年齢及び全体的な状態、感染の重度、具体的な薬剤及びその投与方式等に応じて対象毎に異なることになる。
【０１３９】
代替的な実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療薬を前記患者に個別に投与するさらなる工程を含む。これらのさらなる薬剤を個別に投与する場合は、それらを本発明の組成物の投与の前、該投与と連続して、又は該投与後に患者に投与することができる。
【０１４０】
人工器官、人工弁、人工血管、ステント及びカテーテルなどの移植可能医療デバイスにコーティングするのに本発明の化合物又はそれらの医薬として許容し得る組成物を使用することもできる。例えば、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭まること）を克服するために、血管ステントが使用されてきた。しかし、ステント又は他の移植可能デバイスを使用している患者は、凝血塊形成又は血小板活性化の危険がある。本発明の化合物を含む医薬として許容し得る組成物をデバイスにプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響を防止又は緩和することができる。
【０１４１】
コーティングされた移植可能デバイスの好適なコーティング及び一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号明細書；同第５，８８６，０２６号明細書；及び同第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングをフッ化シリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組合せの適切なトップコートで場合によりさらに被覆して、組成物において制御放出特性を付与することができる。本発明の化合物がコーティングされた移植可能デバイスは、本発明の別の実施形態である。該化合物をビーズなどの移植可能医療デバイスにコートし、又はポリマー若しくは他の分子と同時配合して「デポー薬」を調製することで、薬物の水溶液の投与より長時間にわたって薬物を放出させることが可能になる。
【０１４２】
化合物の合成及び特徴付けのための手法
本発明の化合物を、概して、類似の化合物について当業者に知られている方法によって、又は以下の実施例に示される方法によって調製することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２００５／０９５４００号パンフレットに記載されている実施例を参照されたい。
【０１４３】
実施例に示されるすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に使用されているように、すべての略語、符号及び規則は、最新の科学文献に使用されているものと一致する。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＪａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
【実施例】
【０１４４】
（実施例１）
本発明の化合物の調製
一般的な合成スキーム
スキームＩ
【０１４５】
【化２５】
0005642973.tif 000058
国際公開第２００５／０９５４００号パンフレットにすでに記載されている方法を用いて、式Ｆの化合物を、スキームＩに示されるように調製することができる。
【０１４６】
具体的には、式Ａ及びＣ並びにＲ７Ｒ８ＮＨ−ＨＣｌの化合物を商業的に入手するか、又は当業者によって調製することができる。式Ｅ及び／又はＲ３−Ｂ（ＯＲ２７）２の化合物を商業的に入手するか、又は表２の引用文献に記載されているように当業者によって調製することができる。既知の方法を用いて、Ｒ３のさらなる誘導体又は他の置換基を製造することができる。
【０１４７】
【表２−１】
0005642973.tif 000059
【０１４８】
【表２−２】
0005642973.tif 000060
化合物１〜３２及び５９〜１６８をスキームＩに従って調製した。
【０１４９】
スキームＩＩ
【０１５０】
【化２６】
0005642973.tif 000061
ＩＩ−ｌ及びＩＩ−ｍをＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７６年、３２、３４１〜３４８頁に記載されている方法に従って調製した。得られた混合物を分離し、化合物をスキームＩＩに示されるように反応させて、対応するボロン酸塩を得た。
【０１５１】
スキームＩＩＩ
【０１５２】
【化２７】
0005642973.tif 000062
Ｒ３が３−ｈである式Ｉの化合物をスキームＩＩＩに従って調製することができる。
【０１５３】
スキームＩＶ
【０１５４】
【化２８】
0005642973.tif 000063
スキームＶ
【０１５５】
【化２９】
0005642973.tif 000064
Ｒ３が３−ｏ又は３−ｑである式Ｉの化合物をそれぞれスキームＩＶ又はスキームＶに従って調製することができる。
【０１５６】
スキームＶＩ
【０１５７】
【化３０】
0005642973.tif 000065
国際公開２００４／０４６１２０号パンフレット、国際公開第２００６／０３４１１６号パンフレット及び国際公開第２００５／０９５４００号パンフレットにすでに記載されている方法を用いて、式Ｇ及びＨの化合物を調製することができる。
【０１５８】
化合物３３〜５８をスキームＶＩに従って調製することができる。
【０１５９】
（実施例２）
分析結果
以下の表２は、本発明の特定の化合物について、電気スプレーによって測定された質量プラス陽子（Ｍ＋Ｈ）で報告される例示的な１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）及び液体クロマトグラフィー質量スペクトルデータ、並びに滞留時間（ＲＴ）を示し、表２における化合物番号は、表１に示される化合物に対応する（空白の欄は、試験が実施されなかったことを示す）。
【０１６０】
【表３−１】
0005642973.tif 000066
【０１６１】
【表３−２】
0005642973.tif 000067
【０１６２】
【表３−３】
0005642973.tif 000068
【０１６３】
【表３−４】
0005642973.tif 000069
【０１６４】
【表３−５】
0005642973.tif 000070
【０１６５】
【表３−６】
0005642973.tif 000071
【０１６６】
【表３−７】
0005642973.tif 000072
【０１６７】
【表３−８】
0005642973.tif 000073
（実施例３）
ＪＡＫ３阻害アッセイ
以下に示されるアッセイを使用して、化合物を、ＪＡＫ３を阻害するそれらの能力について選別した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ及び０．０１％のＢＳＡを含むキナーゼ緩衝剤中で反応を実施した。アッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μモルＡＴＰ）及び１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応を２５℃及び１ｎＭのＪＡＫ３で実施した。
【０１６８】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに対して、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ及び１０μＭのＡＴＰを含む５０μｌのキナーゼ緩衝剤とともに１．５μｌの候補ＪＡＫ３阻害薬を添加した。次いで、これを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含む５０μｌのキナーゼ緩衝剤を添加して、反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分間放置した後に、０．４ｍＭのＡＴＰをも含む５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応を停止させた。次いで、ＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して各ウェルの全内容物を９６ウェルガラス繊維フィルタプレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション液を添加し３３Ｐの混入をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０１６９】
化合物２９、３３、３４、３５、３６、３７、４２、５６、６８、７４、７５、９７、１０１、１０２、１０８、１１４、１２０、１２３、１３２、１３９、１４０、１４４、１４８、１５４、１５５、１６２及び１６３は、１．０μＭ以下のＫｉでＪＡＫ３を阻害した。化合物４、１１、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３８、３９、４３、４４、４５、４９、５０、５１、５７、５８、５９、６０、６１、６４、６５、６６、６７、７２、７３、７７、７８、７９、８２、８６、９３、９４、９８、１０４、１０７、１０９、１１０、１１２、１１３、１１９、１２１、１３０、１３３、１３６、１４１、１４７、１５６、１５８、１６４、１６７及び１６８は、１．０μＭを超え、１０μＭ以下のＫｉでＪＡＫ３を阻害した。化合物２、６、８、１５、２０、６３、７１、７６、８０、８３、８４、８５、８８、８９、９６、９９、１００、１０３、１０６、１１５、１１６、１１８、１２６、１２９、１３５、１３７、１４２、１５１、１５９、１６１及び１６５は、１０μｍを超え、５０μＭ以下のＫｉでＪＡＫ３を阻害した。化合物１、３、５、７、９、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、６２、６９、７０、８１、８７、９０、９１、９２、９５、１０５、１１１、１１７、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１３１、１３４、１３８、１４３、１４５、１４６、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１６０及び１６６は、５０μＭの濃度でＪＡＫ３を阻害しなかった。化合物４０、４１、４６，４７、４８、５２、５３、５４及び５５は、５．０μＭの濃度でＪＡＫ３を阻害しなかった。
【０１７０】
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供できることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、上記の例によって示された具体的な実施形態でなく、添付の請求項によって規定されるべきであることが理解されるであろう。