(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化３】
0005432890.tif 000601
［式中、
Ａ２環はさらに置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｂ２環は置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｄ２環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
Ｒ２はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
Ｘ２は１又は２個のメチルで置換されていてもよいメチレン基であり；
Ｙ２は結合である、
この場合において、Ｂ２環がチアゾール環でありかつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４−（１−プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではない］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２環が、ピラゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ２環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ２環が、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択された置換基で置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、カルボキシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ピラゾール環上の４位に存在する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｒ２が、カルボキシル基であり；
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
【請求項１２】
１−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
【請求項１３】
１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
【請求項１４】
１−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
ｓＧＣ活性化薬である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤として使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（本明細書中、ｓＧＣと略記することがある）活性化作用を有し、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（脳卒中など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症、勃起不全などの予防・治療に有用な特定構造を有する化合物、若しくはその塩、又はそれらのプロドラッグ、並びにその製造法及び用途などに関する。【０００２】
（発明の背景）
ｓＧＣは、細胞質内に存在するヘテロ２量体ヘムタンパクであり、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）の生合成を触媒する酵素である。生体内に存在するｓＧＣの活性化物質は一酸化窒素（ＮＯ）とその類似分子種（一酸化炭素など）である。ｃＧＭＰは哺乳類動物細胞における重要な細胞伝達物質で、これにより、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性イオンチャンネル及びｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼなどの調節を介して、種々の生体反応を示す。例えば、平滑筋弛緩、ナトリウム利尿、血小板活性化抑制、細胞増殖抑制、白血球接着抑制、組織への糖取り込み促進、などである。病的な状態下では、ｓＧＣが減少、あるいはｓＧＣ活性化能の減弱により、例えば、血圧上昇、血小板活性化、細胞増殖及び細胞接着の増加、血糖上昇、腎機能低下につながる。結果として、高血圧、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、安定若しくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎症、腎炎、糖尿病、メタボリックシンドロームなどが起こる。ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、これらを正常化し、治療及び予防効果を示す。【０００３】
高血圧、糖尿病及びそれに関わる種々の疾患において、血管内皮機能（たとえば内皮依存性血管弛緩、血小板活性化抑制、細胞増殖抑制、炎症性細胞浸潤抑制、起炎物質産生抑制など）の減弱がその成因に重要な役割を果たしている。内皮機能の減弱は内因性ｓＧＣ活性化物質である一酸化窒素の産生減少とｓＧＣ活性化能の減弱により生ずる。従って、ｓＧＣ活性化により血管内皮及び血管平滑筋の機能を正常化させ、末梢組織への循環及び代謝機能を回復すると共に、臓器障害から組織を保護し、病態進行及び予防を達成できる。【０００４】
ｓＧＣ活性化によりｃＧＭＰが生成され、細胞内カルシウムの低下、種々のタンパク質リン酸化などを介して、血管平滑筋が弛緩する。従って、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、高血圧病態では降圧作用を発揮する。また、虚血性心疾患では、冠血流を増加させ、抗狭心症作用、心筋梗塞発症予防及び心筋梗塞予後改善作用を示す。【０００５】
高血圧、心臓病、腎臓病、糖尿病、メタボリックシンドロームなどの疾患において、病態の進行と組織障害にはインスリン抵抗性が深く関与している。インスリンは、ＮＯ−ｃＧＭＰシグナルを介して、種々の生体反応を引き起こすが、先の病態では、これらインスリンシグナルが減弱している。ｓＧＣ活性化により、インスリンシグナルの正常化、細胞膜へのグルコーストランスポーターの転移促進などが発揮される。ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、インスリン抵抗性を改善し、末梢組織への糖取り込み促進による代謝機能改善、高血糖の是正、脂質異常の正常化又は膵臓保護作用、などを介して、上記疾患の発症、進展予防効果を示す。【０００６】
高血圧、心臓病、腎臓病、肥満及び糖尿病などの疾患において、血圧上昇に伴う腎臓での利尿作用の減弱にｓＧＣ機能低下が関与している。生体は、血圧上昇に対する反応として、腎潅流圧の上昇の結果生じるシェアストレスによりＮＯが産生され、ｓＧＣ活性化によるｃＧＭＰ産生を介して、尿細管でのナトリウムの再吸収が低下し、ナトリウム利尿が惹起される事で血圧を低下させる。先の病態では、ＮＯ−ｃＧＭＰシグナルが減弱している事から、これら病態ではｓＧＣ活性化によりナトリウム利尿が促進され降圧と腎糸球体内圧の低下が生じ、腎保護作用が期待できる。【０００７】
従って、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に極めて有用である。【０００８】
米国特許公報第６３３５３３４号明細書には、式【０００９】
【化１】
0005432890.tif 000002
【００１０】
［式中、Ａ１は、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン及びヘテロアリーレンの群から選択された２価残基であり；
環Ａ２は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の３員ないし７員炭素環、飽和若しくは部分的不飽和若しくは芳香族の単環式５員ないし７員複素環、又は飽和若しくは部分不飽和若しくは芳香族の２環式８員ないし１０員複素環であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、又は置換されていてもよいアルキルなどであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−アルキルなどであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＨなどである］
で表される化合物、及びその生理学的に許容し得る塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心筋梗塞、心不全などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例１２９には下記式【００１１】
【化２】
0005432890.tif 000003
【００１２】
で表される化合物（ＨＭＲ−１７６６）が開示されている（特許文献１参照）。【００１３】
米国特許公報第７０８７６４４号明細書には、式【００１４】
【化３】
0005432890.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、芳香族複素環、シクロアルキルなどである）、アリール、芳香族もしくは飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキルなどであり；ｍは１〜４の整数であり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキルであり；Ａはアリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はテトラゾリル、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘはアルキレン、アルケンジイルなどであり；ｎは１又は２であり；Ｒ１はテトラゾリル、ＣＯＯＲ３０又はＣＯＮＲ３１Ｒ３２（Ｒ３０は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３１及びＲ３２は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体及び塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、血栓症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例８には下記式【００１６】
【化４】
0005432890.tif 000005
【００１７】
で表される化合物（ＢＡＹ５８−２６６７）が開示されている（特許文献２参照）。【００１８】
米国特許出願公開公報第２００７／０１７９１３９号明細書には、式【００１９】
【化５】
0005432890.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｚはヘテロ環、炭素環又は複素環と縮合したフェニル環などであり；Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、芳香族複素環、シクロアルキルなどである）、アリール、芳香族又は飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルなどであり；ｍは１〜４の整数であり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキレンであり；Ａはアリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はテトラゾリル、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘは、アルキレン、アルケンジイルなどであり；ｎは１又は２であり；Ｒ１はテトラゾリル、ＣＯＯＲ３０、又はＣＯＮＲ３１Ｒ３２（Ｒ３０は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３１及びＲ３２は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体及び塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、血栓症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例１には下記式【００２１】
【化６】
0005432890.tif 000007
【００２２】
で表される化合物が開示されている（特許文献３参照）。【００２３】
米国特許出願公開公報第２００８／００５８３１４号明細書には、式【００２４】
【化７】
0005432890.tif 000008
【００２５】
［式中、Ｂはアリール又は芳香族複素環であり；ｒは０又は１であり；Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、アリールなどである）、アリール、芳香族又は飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシなどであり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキレン、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ａは存在しないか、アリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ２６又はＣＯＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２６は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２７及びＲ２８は互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｒ１はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ３５又はＣＯＮＲ３６Ｒ３７であり（Ｒ３５は水素、アルキル、シクロアルキルなどであり、Ｒ３６及びＲ３７は各場合とも互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体類及び塩類が記載され、当該化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心不全、狭心症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例３４には下記式【００２６】
【化８】
0005432890.tif 000009
【００２７】
で表される化合物が開示されている（特許文献４参照）。【００２８】
国際公開第２００９／０３２２４９号には、式【００２９】
【化９】
0005432890.tif 000010
【００３０】
［式中、Ｚ１はＣＨ又はＮであり；環Ａはベンゼン環、ピリジン環等であり；Ｄ１はＣＨ、Ｎ等であり；Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｌ１はＯ、Ｓ等であり；Ｌ２はＣ２−４アルキレン基等であり；環Ｅは６〜１０員のアリール環等であり；Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｒ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基等であり；Ｒ８はＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基等であり；Ｒ１１は水素原子又はＣ１−６アルキル基である］
で表される化合物及びその医薬上許容され得る塩が記載され、当該化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心不全、狭心症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている（特許文献５参照）。【００３１】
国際公開第２００４／０５６８１５号には、式【００３２】
【化１０】
0005432890.tif 000011
【００３３】
［式中、Ｒ０はＲ８（Ｒ８はハロゲン原子又はアルコキシで置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環（単環又は縮合環）等である）で置換されていてもよい４〜１５員の単環又は縮合環（１〜４個のヘテロ原子を含む）等であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれアルキル、カルボキシル等であり；Ｒ１はＣ１−４アルキル等であり；Ｒ２は結合手、Ｃ１−４アルキル等であり；Ｖは３〜７員環であり；ＭはＣ１−８アルキル等である］で表される化合物が記載され、当該化合物がＦＸａ又はＶＩＩＩａ阻害活性を有することが記載されている（特許文献６参照）。【００３４】
米国特許出願公開公報第２００６／１２２１８１号明細書には、式【００３５】
【化１１】
0005432890.tif 000012
【００３６】
［式中、ＶはＮ又はＣＨであり；ＷはＳ又はＯであり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、又は１〜４の整数であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれＨ又はＣ１−４アルキルであり；Ｘはピラゾール等であり；Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル等であり；Ｒはカルボキシル等であり；Ｌはメチレン、アリーレン等であり；ｐは０又は１であり；Ａはアルキレンであり；ｓは０又は１であり；Ｚはアリール等である］で表される化合物が記載され、当該化合物が蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害活性を有し、糖尿病や高脂血症等の治療に有用であることが記載されている（特許文献７参照）。【００３７】
米国特許出願公開公報第２００３／１０４３２４号明細書には、式【００３８】
【化１２】
0005432890.tif 000013
【００３９】
［式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ置換基を有してもよいアリール基、ヘテロ環残基などであり；Ｒ４はハロゲン原子、アルキル基などであり；ｎは０以上２以下の整数であり；ｋは０以上の整数であり；Ｌは２価の連結基を表す］で表される化合物が記載され、当該化合物はカラー写真感剤として有用であることが記載されている（特許文献８参照）。【００４０】
米国特許出願公開公報第２００５／６５１９６号明細書には、式【００４１】
【化１３】
0005432890.tif 000014
【００４２】
［式中、ＷはＳ又はＯであり；Ｒは−ＣＯＯＲ７、−Ｘ１−Ａ１−ＣＯＯＲ７（Ｒ７はＨ又はアルキルであり；Ａ１は低級アルキレンである）又はテトラゾリルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨ等であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ｍは０又は１〜３の整数であり；Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ８はＨ等であり；Ｒ９及びＲ１０はＨ等である）である）であり；Ｂはアリール又は芳香族ヘテロ環基であり；Ｒ５はＨ等であり；Ｒ６は−（Ｙ）ｓ１−（Ａ２）ｓ−Ｚ（ｓ１は０又は１であり；ｓは０又は１であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｒ１３はＨ等である）、−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１４）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１４）−（Ｒ１４はＨ又は低級アルキルである）等であり、Ａ２はアルキレンであり、Ｚはシクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環基、インダニル、ピペラジニル等である）である］で表される化合物が記載され、当該化合物が蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害活性を有し、糖尿病や高脂血症等の治療に有用であることが記載されている（特許文献９参照）。【００４３】
特開平４−１５４７７３号公報には、式【００４４】
【化１４】
0005432890.tif 000015
【００４５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれフェニル等であり；Ｒ３は水酸基等であり；Ｒ４は水素原子等であり；Ｘはアルキレン等である］で表される化合物が記載され、当該化合物が抗炎症作用を有していることが記載されている（特許文献１０参照）。【００４６】
米国特許出願公開公報第２００６／２０５７３１号明細書には、式【００４７】
【化１５】
0005432890.tif 000016
【００４８】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｙ１及びＹ２は、炭素原子又は窒素原子であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は水素原子、アルキル基等であり；Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、５員乃至６員の飽和複素環基、芳香属複素環基等である］で表される化合物が記載され、当該化合物がＳｙＫ（Spleen tyrosine kinase）阻害作用を有し、即時型アレルギー反応や遅発炎症性反応に由来する疾患、抗体が関与する疾患、好酸球性炎症、血小板活性化が関与する疾患等に有用であることが記載されている（特許文献１１参照）。【００４９】
国際公開第９２／１６５２７号には、式【００５０】
【化１６】
0005432890.tif 000017
【００５１】
［式中、Ａはアリール等であり；Ｂは酸素原子等であり；ｎは０又は１であり；Ｄは−Ｃ（Ｒ）＝、Ｎ等であり（Ｒは水素原子、ハロゲン原子等である）；ｍは０、１又は２であり；ｑは０又は１であり；Ｙは低級アルキル等である］で表される化合物が記載され、農園芸用殺菌剤としての用途が記載されている（特許文献１２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５２】
【特許文献１】米国特許公報第６３３５３３４号明細書
【特許文献２】米国特許公報第７０８７６４４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開公報第２００７／０１７９１３９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開公報第２００８／００５８３１４号明細書
【特許文献５】国際公開第２００９／０３２２４９号
【特許文献６】国際公開第２００４／０５６８１５号
【特許文献７】米国特許出願公開公報第２００６／１２２１８１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開公報第２００３／１０４３２４号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開公報第２００５／６５１９６号明細書
【特許文献１０】特開平４−１５４７７３号公報
【特許文献１１】米国特許出願公開公報第２００６／２０５７３１号明細書
【特許文献１２】国際公開第９２／１６５２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５３】
本発明の目的は、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質などを有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００５４】
本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化作用を有し、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に有用であることを初めて見出した。本発明者らは、この知見に基づき、鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。【００５５】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００５６】
【化１７】
0005432890.tif 000018
【００５７】
［式中、
Ａ１環はさらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又はさらに置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｂ１環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
Ｄ１環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
Ｒ１はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
Ｘ１は結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
Ｙ１は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ１ａ−Ｅ１−Ｌ１ｂ（式中、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３、又はＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ１３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
但し、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基は、下記式（ｉ）【００５８】
【化１８】
0005432890.tif 000019
【００５９】
（式中、
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｌ１ｉは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２ｉ）２及びＣＦ２からなる群より選択され；
Ｌ２ｉは、Ｃ２−４アルキレン基、−Ｃ（Ｒ１２ｉ）２、−ＣＦ２Ｏ及びＳからなる群より選択され（但し、Ｌ１ｉがＯ又はＳの場合、Ｌ２ｉはＯ又はＳではない）；
Ｒ１２ｉは、水素原子及びＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｅは、
１）６〜１０員のアリール環、
２）０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環、及び
３）Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群より選択される環であり;
ここで、上記アリール環、ヘテロアリール環及びシクロアルキル環が０又は１個のＲ５ｉで置換されているか、あるいは０、１又は２個のＲ８ｉで置換されている場合、
Ｒ５ｉは、
１）Ｒ６ｉ、
２）−ＯＲ６ｉ、
３）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３−６シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃｌ−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６ｉ及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
４）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び−Ｏ−Ｃｌ−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３−６シクロアルキル基及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよい）、
６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、
７）フルオロ及びＣ１−４アルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６ｉ、Ｒ６ｉ及びＮＲ９ｉＲ１０ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
８）フルオロ及びＣ１−４アルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、及び＝Ｏからなる群より選択される基で１置換されていてもよい５〜６員の複素環基、及び
１０）ハロゲン原子
からなる群より選択される基であり；
Ｒ６ｉは、
１）ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｃ２−４アルケニル基、−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、及び
２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｓ（Ｏ）ｎ’アリール基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基
からなる群より選択される基であり；
Ｒ８ｉは、
Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｃ２−４アルケニル基、
ハロゲン原子、
Ｃ３−６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル基、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、及び
ＣＮからなる群より選択される基である）で示される基ではない。］
で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬。
［２］式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、及びハロゲン原子で置換されたアルコキシ基からなる群より選択される、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１］Ａ１環がさらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２］Ａ１環がさらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−３］Ａ１環がさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−４］Ａ１環が、(1)ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(2)シクロアルキル基、及び(3)Ｃ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−５］Ａ１環がさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−６］Ａ１環がさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−７］Ａ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１−６アルキル基、(3)Ｃ１−６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)オキソ基、(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基及び(7)スルフォニルアミノ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−８］Ｂ１環が置換されていてもよい５員芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−９］Ｂ１環が置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいイソオキサゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１０］Ｂ１環が置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１１］Ｂ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３−６シクロアルキル基、(3)Ｃ２−６アルケニル基、及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１２］Ｂ１環がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１３］Ｄ１環が置換されていてもよいＣ６−１４アレーンである、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１４］Ｄ１環が置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１５］Ｄ１環が置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１６］Ｄ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)アリールオキシ基、(iv)アリール基又は(v)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、(3)(i)ハロゲン原子、(ii)シクロアルキル基、(iii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iv)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基、(v)置換基を有していてもよい、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、(vi)アリールチオ基又は(vii)アリール基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)ニトロ基、(6)ヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、(7)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(8)アリール基又は置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基、(9)Ｃ１−６アルキルアミノ基、(10)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(11)アリール基、(12)シアノ基、(13)シクロアルキル基、(14)ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキルオキシ基、(15)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、(16)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、(17)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基で置換されていてもよいアラルキル基、(18)シクロアルキルオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１７］Ｄ１環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１８］Ｄ１環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びトリハロ（Ｃ１−６）アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−１９］Ｄ１環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２０］Ｄ１環が、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２１］Ｄ１環が、同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２２］Ｒ１がカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１であり、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２３］Ｒ１がカルボキシル基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２４］Ｘ１が結合、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２５］Ｙ１が結合、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、又は
Ｌ１ａ’−Ｅ１’−Ｌ１ｂ’（式中、Ｌ１ａ’は結合又はＣ１−６アルキレン基、Ｅ１’はＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｌ１ｂ’は結合又はＣ１−６アルキレン基を意味する。）
である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１−２６］Ｙ１がＣ１−６アルキレン基である、上記［１］記載のＧＣ活性化薬。【００６０】
［３］式（ＩＩ）：【００６１】
【化１９】
0005432890.tif 000020
【００６２】
［式中、
Ａ２環はさらに置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｂ２環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
Ｄ２環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
Ｒ２はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
Ｘ２は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
Ｙ２は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ２ａ−Ｅ２−Ｌ２ｂ（式中、Ｌ２ａ及びＬ２ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３、又はＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ２２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ２３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
この場合において、Ｂ２環はイソオキサゾール環ではなく、Ｂ２環がチアゾール環でありかつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４−（１−プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではなく、Ｂ２環がピロール環又はインドール環である場合Ｘ２は置換されたオキソエチレン基ではない］
で表される化合物又はその塩、
但し、１−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を除く。
［４］Ａ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［４−１］Ａ２環が、同一又は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１から３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［５］Ａ２環が、ピラゾールである、上記［３］記載の化合物。
［６］Ｂ２環が、置換されていてもよい５員芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［７］Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［７−１］Ｂ２環がハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環；
ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾール環；
ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフラン環；
ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチオフェン環；
ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサジアゾール環；あるいは
ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチオジアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８］Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８−１］Ｂ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン原子及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８−２］Ｂ２環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８−３］Ｂ２環がメチル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［９］Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、上記［３］記載の化合物。
［９−１］Ｄ２環が、置換されていてもよいＣ６−１４アレーンである、上記［３］記載の化合物。
［９−２］Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［９−３］Ｄ２環が、置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［１０］Ｄ２環が、置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０−１］Ｄ２環が、
(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(4)ニトロ基、(5)Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、(7)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、及び(8)アリール基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０−２］Ｄ２環が、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(2)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、(3)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルキル基、(5)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6)置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいアミノ基、(8)置換されていてもよいシアノ基、及び(9)置換されていてもよいスルホニル基
からなる群より選択される置換基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０−３］Ｄ２環が(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(3)置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、(4)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、及び(5)置換されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１１］Ｄ２環が、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１２］Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される置換基（好ましくは１または２個、より好ましくは２個）で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１３］Ｒ２が、カルボキシル基である、上記［３］記載の化合物。
［１３−１］Ｒ２が、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１’（式中、Ｒ２１’は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基を意味する。）で表される基である、上記［３］記載の化合物。
［１３−２］Ｒ２がカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１”（式中、Ｒ２１”は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）である、上記［３］記載の化合物。
［１４］Ｒ２が、ピラゾール環上の４位に存在する、上記［３］記載の化合物。
［１５］Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１５−１］Ｘ２がカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１５−２］Ｘ２が１から２個のメチルで置換されていてもよいメチレンである、上記［３］記載の化合物。
［１６］Ｙ２が、結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１７］Ｙ２が、結合である、上記［３］記載の化合物。
［１７−１］Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である上記［３］記載の化合物。
［１８］Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｒ２が、カルボキシル基であり；
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１８−１］Ａ２環が、ピラゾール環であり；
Ｂ２環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ２が、カルボキシル基であり；
Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２が、結合である、上記［３］記載の化合物。
［１９］１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
［２０］１−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
［２１］１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
［２２］１−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその塩。
［２３］式(ＩＩＩ)：【００６３】
【化２０】
0005432890.tif 000021
【００６４】
［式中、
Ａ３環はさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｂ３環は置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環であり；
Ｄ３環はハロゲン原子で置換されたベンゼン環、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環、又は、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｒ３１又はＲ３２の一方はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３３（式中、Ｒ３３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり、他方は水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｘ３は置換されていてもよいメチレンである］
で表される化合物又はその塩。
［２４］Ａ３環が、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２４−１］Ａ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１から３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２５］Ａ３環が、ベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２６］Ｂ３環が、置換されていてもよいチアゾール環である、上記［２３］記載の化合物。
［２６−１］Ｂ３環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である上記［２３］記載の化合物。
［２７］Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７−１］Ｄ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７−２］Ｄ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、又はトリハロ（Ｃ１−６）アルキル基から選択された１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７−３］Ｄ３環が、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７−４］Ｄ３環が、同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である上記［２３］記載の化合物。
［２８］Ｒ３１がカルボキシル基、Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子である、上記［２３］記載の化合物。
［２９］Ｘ３が、メチレンである、上記［２３］記載の化合物。
［２８−１］Ａ３環が、ベンゼン環であり；
Ｂ３環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｒ３１が、カルボキシル基であり；
Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子であり；及び
Ｘ３が、Ｃ１−６アルキレン基である、
上記［２３］記載の化合物。
［３０］４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
［３１］４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸又はその塩。
［３２］４−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
［３３］上記［２］〜［３２］のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
［３４］上記［２］〜［３２］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬。
［３５］ｓＧＣ活性化薬である、上記［３４］記載の医薬。
［３６］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤である、上記［３４］記載の医薬。
［３７］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤を製造するための、上記［３］〜［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの使用。
［３８］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤として使用される、上記［３］〜［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグ。
［３９］上記［３］〜［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療方法。
【発明の効果】
【００６５】
本発明化合物は、ｓＧＣ活性化作用を示すので、当該化合物は、ｓＧＣ活性化薬として、また、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全等の疾患の予防及び／又は治療剤として非常に有用である。【００６６】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書で用いられる各記号の定義について詳述する。【００６７】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、例えばＣ６−１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど）が好ましく、Ｃ６−１０アレーンがさらに好ましく、ベンゼンが特に好ましい。【００６８】
「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」における「置換基」としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７−１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基など）、
（１０）ホルミル基又は低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）置換基を有していてもよいモノ−低級アルキルアミノ基（例えば、Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１２アラルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６−１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、
（４４）低級アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基など）、
（４５）カルボニルアミノ基−低級アルキル基（例えば、カルボニルアミノメチルなどのカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基など）、
（４６）アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシなどのＣ７−１２アラルキルオキシ基など）、
（４７）シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルキルオキシ基など）、
などからなる群（本明細書中、置換基群（ａ）という）からなる群より選択される置換基が用いられる。【００６９】
当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」は、前記の置換基を、該芳香族炭化水素環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００７０】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「芳香族炭化水素環基」としては、例えばＣ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）が好ましく、Ｃ６−１０アリールがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。【００７１】
当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「炭化水素環基」は、前記の置換基を、該芳香族炭化水素環基の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００７２】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環又は縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５乃至７員の単環式芳香族複素環と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、又は１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基などが挙げられる。
「芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの５乃至７員の単環式芳香族複素環；例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、１，２−ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンなどの８乃至１６員（好ましくは、８乃至１２員）の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記した５乃至７員の単環式芳香族複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環、又は前記した５乃至７員の単環式芳香族複素環の同一又は異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環）などが挙げられる。【００７３】
当該「置換されていてもよい芳香族複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００７４】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員若しくは６員のものが挙げられる。「５員若しくは６員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの５乃至６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。【００７５】
当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」の「５員若しくは６員芳香族複素環」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００７６】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員若しくは６員のものに由来する基が挙げられる。「５員若しくは６員芳香族複素環基」の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）などの５乃至６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。【００７７】
当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」の「５員若しくは６員芳香族複素環基」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００７８】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員芳香族複素環」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員のものが挙げられる。「５員芳香族複素環」の好適な例として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾールなどの５員の単環式芳香族複素環が挙げられる。【００７９】
本明細書中で用いられる「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」としては、例えば、以下のものが挙げられる。
（ｉ）５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環
ここで、「５員芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の炭化水素環」としては、６員の芳香族炭化水素環（すなわちベンゼン）、５員若しくは６員の非芳香族炭化水素環が挙げられる。「５員若しくは６員の非芳香族炭化水素環」としては、例えば、５員若しくは６員のシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられ、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンが挙げられる。
「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該縮合複素環は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
（ｉｉ）５員芳香族複素環が５員若しくは６員の複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環
ここで、「５員芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の複素環」としては、５員若しくは６員の芳香族複素環又は５員若しくは６員の非芳香族複素環が挙げられる。「５員若しくは６員の芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」における「５員若しくは６員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の非芳香族複素環」としては、５員若しくは６員の飽和あるいは不飽和（好ましくは不飽和）の非芳香族複素環等が挙げられ、具体的には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該縮合複素環は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００８０】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよいＣ１ー８アルキル基が挙げられ、なかでもＣ１−６アルキル基が好ましい。【００８１】
当該「置換されていてもよい低級アルキル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００８２】
本明細書中で用いられる「アシル基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基−カルボニル基、置換されていてもよい複素環基−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基−スルホニル基、置換されていてもよい複素環基−スルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基−カルボニル基」及び「置換されていてもよい炭化水素基−スルホニル基」における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１〜１６個のものが好ましい。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば、Ｃ１−６アルキル基等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば、Ｃ２−６アルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、Ｃ２−６アルキニル基等が好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが汎用される。  「アリール基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、Ｃ６−１０アリール基がより好ましく、例えば、フェニル基等が汎用される。【００８３】
当該「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００８４】
「置換されていてもよい複素環基−カルボニル基」及び「置換されていてもよい複素環基−スルホニル基」における、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５又は６員環、１個の硫黄原子を含む５員環又はベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。【００８５】
該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５又は６員環、１個の硫黄原子を含む５員環又はベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）、インダニル（例、インダン−５−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；等が挙げられる。【００８６】
当該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００８７】
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい低級アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−などの直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよいＣ１−６アルキレン基が挙げられる。【００８８】
当該「置換されていてもよい低級アルキレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。【００８９】
本願発明は式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物又はその塩を併せて、単に式（Ｉ）化合物とも称する）を有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬を提供する。以下、式（Ｉ）化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。【００９０】
【化２１】
0005432890.tif 000022
【００９１】
式（Ｉ）において、Ａ１環は、さらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環又はさらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である。ここで、「さらに置換されていてもよい」とは、Ａ１環がＲ１以外の置換基で置換されていてもよいことを意味する。すなわち、「さらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環」及び「さらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環」における置換基は、Ａ１環上のＲ１以外の置換基を意図する。
Ａ１環は、好ましくは、「さらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環」であり、特に好ましくは「さらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環」である。いっそう好ましくは、Ａ１環は「さらに置換されていてもよいピラゾール環」である。好ましいＡ１環としての「置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子又は低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、(2)シクロアルキル基、及び(3)低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、及び低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましい。
Ａ１環がさらに置換されていてもよいベンゼン環であることもまた好ましい。好ましいＡ１環としての「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１−６アルキル基、(3)Ｃ１−６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)オキソ基、(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基及び(7)スルフォニルアミノ基からなる群より選択されることが好ましく、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択され、特に好ましくはハロゲン原子である。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。当該置換基の数は、１又は２個、好ましくは１個であり、置換基数が２個の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ａ１環として特に好ましくはＲ１以外に置換基を有さないピラゾール環又はＲ１以外に置換基を有さないベンゼン環である。【００９２】
式（Ｉ）において、Ｂ１環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂ１環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。特に好ましくは、Ｂ１環は、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。好ましいＢ１環としての「置換されていてもよいチアゾール環」、「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいフラン環」、「置換されていてもよいチオフェン環」、「置換されていてもよいオキサジアゾール環」及び「置換されていてもよいチアジアゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(2)Ｃ２−６アルケニル基、(3)ハロゲン原子及び(4)Ｃ３−６シクロアルキル基からなる群より選択されることが好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。当該置換基の数は、１〜３個、好ましくは１個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
好ましくは、Ｂ１環は置換されていてもよいチアゾール環であり、より好ましくは、(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(2)Ｃ２−６アルケニル基、(3)ハロゲン原子及び(4)Ｃ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環であり、特に好ましくは無置換のチアゾール環である。【００９３】
式（Ｉ）において、Ｄ１環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６−１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン））又は置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環）である。好ましくは、Ｄ１環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環であり、特に好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。Ｄ１環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、
(1)ハロゲン原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)アリールオキシ基、(iv)アリール基又は(v)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
(3)(i)ハロゲン原子、(ii)シクロアルキル基、(iii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iv)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基、(v)置換基を有していてもよい、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、(vi)アリールチオ基又は(vii)アリール基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基、
(4)アミノ基、
(5)ニトロ基、
(6)ヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(8)アリール基、又は置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基、
(9)Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(10)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(11)アリール基、
(12)シアノ基、
(13)シクロアルキル基、
(14)ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
(15)置換基を有していてもよい、
炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(16)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
(17)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基で置換されていてもよいアラルキル基、
(18)シクロアルキルオキシ基
からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）（例、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基）からなる群より選択されることが好ましい。当該置換基の数は、１〜５個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。例えば、Ｄ１環として、ハロゲン原子等でさらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環が好ましい。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【００９４】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。ここで、Ｒ１１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、好ましくは、Ｒ１１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）である。
Ｒ１として特に好ましくはカルボキシル基である。【００９５】
式（Ｉ）において、Ｘ１は、結合又は置換されていてもよい低級アルキレン基（好ましくはメチレン基、エチレン基などのＣ１−６アルキレン基）である。ここで、「置換されていてもよい低級アルキレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基又はその等価体（テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基など）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）が例示される。当該置換基の数は、１〜５個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【００９６】
式（Ｉ）において、Ｙ１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）、又はＬ１ａ−Ｅ１−Ｌ１ｂである。ここで、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）であり；Ｅ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３、又はＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり；Ｒ１３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である。Ｙ１としての「置換されていてもよい低級アルキレン基」として好ましくは、無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）が挙げられる。Ｌ１ａ−Ｅ１−Ｌ１ｂとしては、Ｌ１ａ’（Ｌ１ａ’は結合又は無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）を意味する）−Ｅ１’（Ｅ１’は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを意味する）−Ｌ１ｂ’（Ｌ１ｂ’は結合又は無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）を意味する）が好ましい。
Ｙ１として特に好ましくは結合又は無置換の低級アルキレン（例、Ｃ１−６アルキレン基）である。【００９７】
式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基は、下記式（ｉ）【００９８】
【化２２】
0005432890.tif 000023
【００９９】
（式中、
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｌ１ｉは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２ｉ）２及びＣＦ２からなる群より選択され；
Ｌ２ｉは、Ｃ２−４アルキレン基、−Ｃ（Ｒ１２ｉ）２、−ＣＦ２Ｏ及びＳからなる群より選択され（但し、Ｌ１ｉがＯ又はＳの場合、Ｌ２ｉはＯ又はＳではない）；
Ｒ１２ｉは、水素原子及びＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｅは、
１）６〜１０員のアリール環、
２）０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環、及び
３）Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群より選択される環であり;
ここで、上記アリール環、ヘテロアリール環及びシクロアルキル環が０又は１個のＲ５ｉで置換されているか、あるいは０、１又は２個のＲ８ｉで置換されている場合、
Ｒ５ｉは、
１）Ｒ６ｉ、
２）−ＯＲ６ｉ、
３）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３−６シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃｌ−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６ｉ及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
４）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び−Ｏ−Ｃｌ−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３−６シクロアルキル基及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよい）、
６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、
７）フルオロ及びＣ１−４アルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、−ＯＲ６ｉ、Ｒ６ｉ及びＮＲ９ｉＲ１０ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
８）フルオロ及びＣ１−４アルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、及び＝Ｏからなる群より選択される基で１置換されていてもよい５〜６員の複素環基、及び
１０）ハロゲン原子
からなる群より選択される基であり；
Ｒ６ｉは、
１）ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｃ２−４アルケニル基、−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、及び
２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｓ（Ｏ）ｎ’アリール基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基
からなる群より選択される基であり；
Ｒ８ｉは、
Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｃ２−４アルケニル基、
ハロゲン原子、
Ｃ３−６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル基、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ−４アルキル基（式中、ｎ’は０〜２の整数である）、及び
ＣＮからなる群より選択される基である）で示される基ではない。【０１００】
式（ｉ）の定義中、Ｃ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−３アルキル基としては、上記Ｃ１−６アルキル基で例示されたもののうち、炭素数が、それぞれ、１〜４、及び１〜３のものが挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられ、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基としては、上記Ｃ３−８シクロアルキル環から誘導される1価の基のうち、炭素数が、それぞれ３〜８、及び３〜６のものが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。Ｃ２−４アルケニル基としては、上記Ｃ２−６アルケニル基で例示されたもののうち、炭素数が２〜４のものが挙げられる。Ｃ５−８シクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。６〜１０員のアリール環としては、上記「芳香族炭化水素環」として例示されたＣ６−１０アレーンが挙げられる。５〜１０員のヘテロアリール環は、０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、具体的には、上記「芳香族複素環」として例示されたものが挙げられる。５〜６員の複素環基としては、上記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示されたもののうち、５〜６員のものが例示される。
それ以外の基については前述と同義である。【０１０１】
式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、及びハロゲン原子で置換されたアルコキシ基から選択されることが好ましい。【０１０２】
式（Ｉ）中、下記式（ＩＩ）で表される化合物は新規な化合物であり、本願発明は下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＩ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。【０１０３】
【化２３】
0005432890.tif 000024
【０１０４】
式（ＩＩ）において、Ａ２環は、さらに置換されていてもよいピラゾール環である。ここで、「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における置換基は、Ａ２環上のＲ２以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、（ｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及び（ｉｉ）低級アルコキシ基からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択されることが好ましい。当該置換基の数は、１〜３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１０５】
式（ＩＩ）において、Ｂ２環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂ２環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。いっそう好ましくは、Ｂ２環は置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。各環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３−６シクロアルキル基、(3)Ｃ２−６アルケニル基基及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択されることが好ましい。特に好ましくはＢ２環は、置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｂ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３−６シクロアルキル基、(3)Ｃ２−６アルケニル基及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択されることが好ましい。特に好ましくは該置換基はＣ１−６アルキル基であり、メチルがいっそう好ましい。【０１０６】
式（ＩＩ）において、Ｄ２環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６−１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン））又は置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは置換されていてもよい５乃至７員の単環式芳香族複素環）である。好ましくは、Ｄ２環は置換されていてもよいベンゼン環である。Ｄ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、(3)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）、(4)ニトロ基、(5)低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）で置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルアミノ基（例、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基）、(6)低級アルカノイル基（例、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基）、及び(7)アリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基（例、Ｃ２−６アルケニル基）からなる群より選択されることが好ましい。
Ｄ２環上の置換基としては、又、(1)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(2)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、(3)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルキル基、(5)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6)置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいアミノ基、(8)置換されていてもよいシアノ基、及び(9)置換されていてもよいスルホニル基からなる群より選択されることが好ましい。
Ｄ２環上の置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(3)置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、(4)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、及び(5)置換されていてもよいアミノ基からなる群より選択されることが特に好ましい。
当該置換基の数は、１〜３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
例えば、Ｄ２環として、ハロゲン原子等でさらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環が好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、上記「置換されていてもよい低級アルキル基」のうち、炭素数が１〜６のものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における「Ｃ２−６アルキニル基」としては、上記置換基群（ａ）で「低級アルキニル基」として例示されたもののうち、炭素数が２〜６のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」としては、上記「置換されていてもよい低級アルケニル基」のうち、炭素数が２〜６のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル基」における「シクロアルキル基」としては、上記置換基群（ａ）で「シクロアルキル基」として例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、上記置換基群（ａ）で「低級アルコキシ基」として例示されたもののうち、炭素数が１〜６のものが挙げられる。「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基」における「シクロアルキルオキシ基」としては、上記置換基群（ａ）で「シクロアルキルオキシ基」として例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいアミノ基」として、具体的には、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例えば、メトキシメチルカルボニルアミノ、エトキシメチルカルボニルアミノなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例えば、ヒドロキシメチルカルボニルアミノなど）などが挙げられる。
「置換されていてもよいシアノ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
「置換されていてもよいスルホニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。【０１０７】
式（ＩＩ）において、Ｒ２は、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１である。ここで、Ｒ２１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、好ましくは、Ｒ２１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）である。
Ｒ２は、好ましくはカルボキシル基である。
Ｒ２は、Ａ２環としての「さらに置換されていてもよいピラゾール環」の４位に存在することが好ましい。【０１０８】
式（ＩＩ）において、Ｘ２は、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）であり、好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）が例示される。
例えば、Ｘ２として、１又は２個のメチルで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１０９】
式（ＩＩ）において、Ｙ２は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）、又はＬ２ａ−Ｅ２−Ｌ２ｂである。ここで、Ｌ２ａ及びＬ２ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）であり；Ｅ２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３、又はＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり；Ｒ２３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である。Ｙ２として好ましくは置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）である。またＹ２として好ましくは結合である。【０１１０】
ただし、化合物（ＩＩ）において、Ｂ２環はイソオキサゾール環ではなく、Ｂ２環がチアゾール環であり、かつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４−（１−プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではなく、Ｂ２環がピロール環又はインドール環である場合Ｘ２は置換されたオキソエチレン基ではない。
さらに、化合物（ＩＩ）として、１−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸は含まれない。【０１１１】
式（ＩＩ）において、
Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；Ｒ２が、カルボキシル基であり；Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である化合物、及び
Ａ２環が、ピラゾール環であり；Ｂ２環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ２が、カルボキシル基であり；Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり；Ｙ２が、結合である化合物が、化合物（ＩＩ）として好ましい。
特に、化合物（ＩＩ）として、１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はそれらの塩が好ましい。【０１１２】
式（Ｉ）中、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物もまた新規な化合物であり、本願発明は下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＩＩ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。【０１１３】
【化２４】
0005432890.tif 000025
【０１１４】
式（ＩＩＩ）において、Ａ３環は、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。ここで、「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基は、Ａ３環上のＲ３１及びＲ３２以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(i)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、及び(ii)低級アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましい。「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、ハロゲン原子も又好ましい。当該置換基の数は、１〜３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
例えば、Ａ３として、無置換のベンゼン環が好ましい。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１１５】
式（ＩＩＩ）において、Ｂ３環は、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。各環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。好ましくはＢ２環は、置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｂ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。Ｂ２環としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環が好ましい。【０１１６】
式（ＩＩＩ）において、Ｄ３環は、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環、又は、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環である。
好ましくは、Ｄ３環は、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環；同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環；同一又は異なって、ハロゲン原子、又はトリハロ（Ｃ１−６）アルキル基から選択された１から３個の置換基で置換されたベンゼン環；さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環；及び同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である。「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されたベンゼン環」あるいは「トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１１７】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３１又はＲ３２の一方はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３３（式中、Ｒ３３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり、他方は水素原子又はハロゲン原子である。
Ｒ３１は、好ましくはカルボキシル基である。
Ｒ３２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子である。【０１１８】
式（ＩＩＩ）において、Ｘ３は、置換されていてもよいメチレン基である。「置換されていてもよいメチレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。Ｘ３として、好ましくは無置換のメチレン基である。【０１１９】
式（ＩＩＩ）において、
Ａ３環が、ベンゼン環であり；Ｂ３環が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１−６）アルキル基で置換されたベンゼン環であり；Ｒ３１が、カルボキシル基であり；
Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子であり；及びＸ３が、Ｃ１−６アルキレン基である化合物が、化合物（ＩＩＩ）として好ましい。
特に、化合物（ＩＩＩ）として、４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸；４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸；４−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸又はそれらの塩が好ましい。【０１２０】
さらに、本発明は、好適な一態様として、下記式（ＩＡ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＡ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＡ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。【０１２１】
【化２５】
0005432890.tif 000026
【０１２２】
式（ＩＡ）において、Ａ３環は、さらに置換されていてもよいピラゾール環である。ここで、「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における置換基は、Ａａ環上のＲａ以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１２３】
式（ＩＡ）において、Ｂａ環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂａ環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。いっそう好ましくは、Ｂａ環は置換されていてもよいチアゾール環である。【０１２４】
式（ＩＡ）において、Ｄａ環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６−１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン）又は置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である。好ましくは、Ｄａ環は、Ｃ６−１４アレーンである。Ｄａ環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、及び(2)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）からなる群より選択されることが好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。【０１２５】
式（ＩＡ）において、Ｒａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１である。ここで、Ｒａ１は、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である。Ｒａとして、好ましくはカルボキシル基である。【０１２６】
式（ＩＡ）において、Ｘａは、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１−６アルキレン基）であり、好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）が例示される。
例えば、Ｘａとして、無置換のメチレン基が好ましい。【０１２７】
本明細書中、特に断りのない限り、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）並びに化合物（Ｉａ）をも含む概念であり、以下、便宜上これらの化合物を総称して本発明化合物とも称する。【０１２８】
本願発明において、各式（式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＡ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容しうる塩などが挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸などの酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基との塩などが挙げられる。【０１２９】
本願発明において、本発明化合物はプロドラッグとして提供され、また使用することができる。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化又はりん酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化又はｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、本発明化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化又はほう酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、本発明化合物のカルボキシ基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化又はメチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。【０１３０】
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。【０１３１】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１３２】
本発明化合物は、結晶であっても無晶形であってもよい。本発明化合物が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０１３３】
本発明化合物は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。【０１３４】
本発明化合物は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。【０１３５】
本発明化合物は強力なｓＧＣ活性化作用を有することから、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、ｓＧＣの作用減弱を介して発現する血管収縮による組織血流低下、細胞増殖や臓器障害により、活性酸素あるいは活性酸素が存在すると誘発される因子により発症する疾患（又は発症が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
このような疾患は、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、勃起不全、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚又は閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎などの関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核などの炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎など）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。【０１３６】
また、本発明化合物は、長時間に亘ってｓＧＣを持続的に活性化することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害又は異常を改善又は亢進を抑制し、これらに起因する疾患又は病態の一次および二次予防又は進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害又は異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害又は異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、インターロイキン、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（例、エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられる。中でも、本発明化合物は、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として用いることができ、とりわけ本発明の化合物は圧利尿作用やナトリウム利尿作用を有することから、本発明化合物は腎保護剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患又は病態を併発している場合にも本発明化合物を有利に用いることができる。【０１３７】
本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増強剤として使用できる。本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用を有する。本発明の化合物はインスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグ（本発明化合物を含む）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、インスリン抵抗性が関与する疾患の改善剤あるいは予防および／又は治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance)］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。また本発明の化合物は高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、２型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症の予防・治療剤として用いることができる。また本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグは、糖尿病を発症している正常高値血圧患者の治療にも用いることができる。【０１３８】
本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質又は後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎）、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。【０１３９】
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。【０１４０】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。【０１４１】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満又は７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)およびＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)の改善剤あるいは予防・治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)又はＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。【０１４２】
本発明化合物は、糖尿病を有する心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）患者の心機能低下、心リモデリング進展、症状悪化の抑制もしくは改善薬、又は生存率の低下抑制薬として有用である。また糖尿病患者の心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）および脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）の発症予防に有効である。【０１４３】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）を発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、１９９９年にＷＨＯから、２００１年にＮＣＥＰから発表されている。ＷＨＯの判定基準によれば、高インスリン血症又は耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧ又は低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
本発明化合物は、メタボリックシンドロームを発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。【０１４４】
本発明の化合物は抗炎症作用を有することから、本発明化合物は抗炎症剤として、炎症性疾患の予防・治療剤として用いることができる。炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症、心房細動など）、炎症性腸疾患など消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（腎炎、肝炎）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など）、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚又は閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染）、汎発性血管内凝固症候群などの各種疾患に因る炎症性疾患などが挙げられる。【０１４５】
医薬組成物中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。【０１４６】
本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、例えば、本発明化合物を本態性高血圧症治療剤として、成人に経口投与する場合、１日量０．１〜６００ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
また、本発明化合物は安全性に優れていることから、長期に亘って投与することが可能である。【０１４７】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗痛風剤、抗血栓剤、抗炎症剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１４８】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾン又はその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、ＦＫ−６１４、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ-242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、ＡＭＧ１３１(T-131)又はその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン又はそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF237)、Ｐ３２／９８、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、Ｐ９３／０１、ＰＴ−１００、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)、Ｔ−６６６６、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３(exendin-4)、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ(sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチン又はその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５などに記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害薬などが挙げられる。【０１４９】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット(AS-3201)）、神経栄養因子及びその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド(ALT766)、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１(ASK-1)阻害薬が挙げられる。【０１５０】
抗高脂血症剤としては、例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩など）など）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラートなど）、コレステロール吸収阻害剤（例、ゼチア）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol)）、ＥＰＡ、ＤＨＡなどが挙げられる。【０１５１】
抗動脈硬化剤としては、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、メリナミド、（例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe)など）やリピド・リッチ・プラーク退縮薬（例、国際公開第０２／０６２６４号パンフレット、国際公開第０３／０５９９００号パンフレットなどに記載された化合物など）などが挙げられる。【０１５２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジンなどが挙げられる。【０１５３】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなど）、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５及びＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタットなど）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０など）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）など）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９など）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）などが挙げられる。【０１５４】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１５５】
抗痛風剤としては、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩などが挙げられる。【０１５６】
抗血栓剤としては、血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（例、国際公開第２００４／０４８３６３号パンフレットに記載された化合物など）など〕、血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ、ウロキナーゼ〕、抗血小板薬〔例、アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例、レオプロなど）、クロピドグレルなど〕などが挙げられる。【０１５７】
抗炎症剤としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン又はその塩などの非ステロイド性抗炎症剤などが挙げられる。【０１５８】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミドなど）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルなど）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシンなど）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。中でも、５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。【０１５９】
免疫療法剤としては、例えば、微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニールなど）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチンなど）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）など）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。【０１６０】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカルトニン(elcaltonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)などが挙げられる。【０１６１】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galantamine)などが挙げられる。【０１６２】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）阻害剤（例、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)）などが挙げられる。【０１６３】
尿失禁治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。【０１６４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシンなど）〔キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾンなど）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸など）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭやそれらの産生抑制薬に対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。【０１６５】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども挙げられる。【０１６６】
併用薬剤は、好ましくは、利尿剤、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）などである。特に、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が好ましい。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤及びビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。【０１６７】
本発明の化合物は、他のインスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用を増強することから、本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグ（特に本発明化合物）と他のインスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）と併用することにより、２型糖尿病などのインスリン抵抗性が関与する疾患の予防及び／又は治療効果を著しく高めることができる。【０１６８】
本発明の医薬において、本発明化合物はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。【０１６９】
本発明化合物を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステルなど）と組み合わせ、徐放性製剤とすることも有効である。【０１７０】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などを適宜、適量含有させて製造することができる。【０１７１】
例えば、本発明化合物を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合には甘味剤などを、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤などを含有させて製造することができる。【０１７２】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。【０１７３】
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。【０１７４】
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。【０１７５】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。【０１７６】
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。【０１７７】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。【０１７８】
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。【０１７９】
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０などが挙げられる。【０１８０】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを適宜適量、添加することができる。【０１８１】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含むなど張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０１８２】
製造法
本発明化合物は、例えば、以下に示す方法又はこれに準ずる方法などによって製造することができる。
以下の反応式１から反応式８における原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。なお、各原料化合物は塩として用いてもよい。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物（例えば、反応式１における化合物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、反応式２における化合物（ＸＩＶ）、反応式３、反応式４における化合物（Ｉ’）、反応式５における化合物（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、反応式６における化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）、反応式７における化合物（ＸＸＸＸＶＩ）、反応式８における化合物（ＸＸＸＸＸ））は、以下に示す方法又はこれに準ずる方法などによって製造することができる。【０１８３】
反応式１【０１８４】
【化２６】
0005432890.tif 000027
【０１８５】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。【０１８６】
工程Ａ
工程Ａは、化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＶＩ）を得るものである。
この反応は、一般にエステル基を加水分解する方法が採用され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理する方法、あるいは塩酸などの無機酸で処理する方法により行われる。
アルカリで処理する方法の好適な具体例としては、化合物（Ｖ）をメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
この反応は、通常０℃〜１５０℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。
酸で処理する方法の好適な具体例としては、化合物（Ｖ）を、塩酸水溶液、硫酸水溶液等の無機酸水溶液で処理することにより行われる。この場合、酢酸、ギ酸などの溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒などを加えても良い。
この反応は、通常０℃〜１５０℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。【０１８７】
工程Ｂ
工程Ｂは、化合物（ＩＸ）を加水分解して化合物（ＶＩ）を得るものである。
この反応は、一般にニトリル基を加水分解する方法が採用され、化合物（ＩＸ）を、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理する方法、あるいは塩酸などの無機酸で処理する方法により行われる。
アルカリで処理する方法の好適な具体例としては、化合物（ＩＸ）をメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
この反応は、通常０℃〜１５０℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。
酸で処理する方法の好適な具体例としては、化合物（ＩＸ）を、塩酸水溶液、硫酸水溶液等の無機酸水溶液で処理することにより行われる。この場合、酢酸、ギ酸などの溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒などを加えても良い。
この反応は、通常０℃〜１５０℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。【０１８８】
工程Ｃ
工程Ｃでは、化合物（ＶＩ）とスルホンアミド誘導体とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。本反応は、後述の反応式５における工程Ｌ１中の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えてスルホンアミド誘導体および化合物（ＶＩ）を用い、工程Ｌ１中に記載する（２）あるいは（３）の方法と同様にして実施することができる。
スルホンアミド誘導体としては、下記式で表される化合物が例示される。【０１８９】
【化２７】
0005432890.tif 000028
【０１９０】
式中の記号は前記と同じ意味である。【０１９１】
工程Ｄ
工程Ｄでは、化合物（ＶＩ）をアミド化することによって化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
本反応は、後述の反応式５における工程Ｌ１中の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えてアンモニア又はその塩および化合物（ＶＩ）を用い、工程Ｌ１中に記載する（２）あるいは（３）の方法と同様にして実施することができる。
アンモニアの塩としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等の無機酸のアンモニウム塩；酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム等の低級（炭素数１〜３）有機酸のアンモニウム塩が挙げられる。
アンモニア又はその塩は水溶液あるいは他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒に溶解させて用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニア又はその塩のその使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１モル〜大過剰量、好ましくは１〜１０モルである。【０１９２】
工程Ｅ
工程Ｅは化合物（ＶＩＩＩ）を脱水反応させることにより化合物（ＩＸ）を得るものである。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、自体公知の方法、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびアリルブロミドを作用させることによって行われる。
１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モルである。
アリルブロミドの使用量は、１，１’−カルボニルジイミダゾールに対して、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
また本工程Ｅは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）をオキシ塩化リン、五酸化二リン、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤で処理する自体公知の方法によっても実施することができる。反応には、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を添加するか、あるいは溶媒として用いてもよい。
脱水剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。【０１９３】
工程Ｆ
工程Ｆはシアノ体（ＩＸ）をアミドオキシム体に変換した後、閉環することによりオキサジアゾロン体（Ｘ）を得るものである。
アミドオキシム体を得る反応は、例えば、化合物（ＩＸ）１モルに対して、ヒドロキシルアミンを１〜２０モル程度使用して、反応に不活性な有機溶媒中で行う。
かかる有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなどの無機酸塩、又はシュウ酸ヒドロキシルアミンなどの有機酸塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどを等量又は少過剰程度共存させて反応を行うとよい。
ヒドロキシルアミンの無機酸塩又は有機酸塩を用いるときは、有機溶媒に５〜２０％程度の水を加えて反応させてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約２５℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約３〜約４８時間である。
アミドオキシム体からオキサジアゾロン体（Ｘ）を得る反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中、アミドオキシム体に対してカルボニル化試薬を１〜３モル当量程度使用して、等量又は少過剰程度の塩基の存在下で行う。
かかるカルボニル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどが挙げられる。
かかる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩などが挙げられる。
かかる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約５時間である。【０１９４】
工程Ｇ
工程Ｇでは、化合物（ＩＸ）とアジ化ナトリウムの反応により、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０〜約１８０℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。【０１９５】
反応式２【０１９６】
【化２８】
0005432890.tif 000029
【０１９７】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ａ１’はさらに置換されていてもよい窒素原子を含む５員芳香族複素環、Ｌｇ１は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０１９８】
工程Ｈ
工程Ｈは、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを反応させ化合物（ＸＩＶ）を得るものである。本反応は、塩基の非存在下でも行うことができるが、通常塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＩＩ）を通常０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。【０１９９】
反応式３【０２００】
【化２９】
0005432890.tif 000030
【０２０１】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｌｇ２は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、隣接した２つのＲ５によって環構造を構築していてもよい。Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同一又は異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、又はＬ１ａ−Ｅ１−Ｌ１ｂを表し、Ｘ１ａおよびＸ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレンを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２０２】
工程Ｉ１
工程Ｉ１は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）とを反応させ化合物（Ｉ’）を得るものである。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９巻、２９３３頁（１９９８年）等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により、塩基および金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
かかる金属触媒としては、例えば、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。
これらの金属触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し、約０．０００００１モル〜５モル当量、好ましくは０．０００１モル〜１モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、不活性なガス（例えば、アルゴン、窒素など）の雰囲気下で反応を行うことが好ましい。
本反応は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、化合物（ＸＶＩ）を通常０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは２０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約１〜約９６時間である。【０２０３】
工程Ｉ２、工程Ｉ３、工程Ｉ４
工程Ｉ２、工程Ｉ３、工程Ｉ４は、工程Ｉ１と同様にして実施することができる。【０２０４】
反応式４【０２０５】
【化３０】
0005432890.tif 000031
【０２０６】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ６は例えば、トリアリールホスホニウム基（例えば、トリフェニルホスホニウム基など）、ジアルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル基など）などを表し、化合物（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）は塩を構成していてもよい。これらの化合物の塩の形態としては、トリフェニルホスホニウムクロリド、トリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホニウムヨージドなどが挙げられる。Ｙ１ｃおよびＹ１ｄは同一又は異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、又はＬ１ａ−Ｅ１−Ｌ１ｂを表し、Ｘ１ｃおよびＸ１ｄは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレンを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２０７】
工程Ｊ１
工程Ｊ１は、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＶ）を反応させ化合物（ＸＸＶＩＩ）を得るものであり、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法によって行われる。
ここで、化合物（ＸＸＩＶ）のＲ６が、トリアリールホスホニウム基である場合は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキル金属類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＩＩＩ）を通常０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約１〜約４８時間である。
ここで、化合物（ＸＸＩＶ）のＲ６が、ジアルコキシホスホリル基である場合は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＩＩＩ）を通常０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。【０２０８】
工程Ｊ２、工程Ｊ３、工程Ｊ４
工程Ｊ２、工程Ｊ３、工程Ｊ４は、工程Ｊ１と同様にして実施することができる。【０２０９】
工程Ｋ１
工程Ｋ１は、化合物（ＸＸＶＩＩ）を還元して化合物（Ｉ’）を得るものである。
本反応は、例えば、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加する方法などにより行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（ＸＸＶＩＩ）をメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸などの溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、白金−炭素などの白金触媒、ロジウム触媒などが挙げられる。
本反応は、好ましくは１〜１０気圧の水素雰囲気下で行われ、化合物（ＸＸＶＩＩ）に対して重量比として通常５−１００％の触媒を使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。【０２１０】
工程Ｋ２
工程Ｋ２は、工程Ｋ１と同様にして実施することができる。【０２１１】
反応式５【０２１２】
【化３１】
0005432890.tif 000032
【０２１３】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２１４】
工程Ｌ１
工程Ｌ１は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＸＸＶ）を得る方法であり、例えば、以下の反応のいずれかを行うことにより製造することができる：
（１）Ｒ８が置換されていてもよい低級アルキル基である場合において、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を共存させて反応させる方法、
（２）Ｒ８が水素原子である場合において、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を脱水縮合剤で縮合させる方法、
（３）Ｒ８が水素原子である場合において、化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸を、一般的に知られる活性化法で活性化させて、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法。
上記（１）の方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３〜３モルである。
この方法の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、反応時間は、通常、１〜２４時間である。
上記（２）の方法に用いられる脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。
該脱水縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルである。
この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３〜３モルである。
この方法の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、反応時間は、通常、１〜２４時間である。
上記（３）におけるカルボン酸の活性化法としては、例えば、以下が挙げられる：
（ａ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分を、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド等で混合酸無水物にして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法、
（ｂ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分を、塩化オキザリル、塩化チオニル等で酸クロライドにして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法、あるいは
（ｃ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分と１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とを脱水縮合剤等でエステルにして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法。
上記（ａ）の方法における、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド等の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルである。
この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３〜３モルである。
この方法の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、反応時間は、通常、１〜２４時間である。
上記（ｂ）の方法における、塩化オキザリル、塩化チオニル等の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルである。
この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３〜３モルである。
この方法の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、反応時間は、通常、０．５〜２４時間である。
上記（ｃ）の方法における、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾールの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルである。
この方法に用いられる脱水縮合剤としては、上記（２）の方法で例示したものが挙げられる。
該脱水縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルである。
この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３〜３モルである。
この方法において、反応温度は、通常、０〜２００℃であり、反応時間は、通常、１〜２４時間である。【０２１５】
工程Ｌ２
工程Ｌ２は、工程Ｌ１の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えて、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＸＶＩ）を用いることにより工程Ｌ１と同様に実施することができる。【０２１６】
反応式６【０２１７】
【化３２】
0005432890.tif 000033
【０２１８】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ９はＯ、Ｓ、ＮＲ１２（前記と同じ意味）を表す。Ｌｇ３は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２１９】
工程Ｍ１
工程Ｍ１は、化合物（ＸＸＸＩＸ）と化合物（ＸＸＸＸ）とを反応させ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を得るものである。
通常、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
この方法の反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。
この方法においては、通常、化合物（ＸＸＸＸ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＸ）を０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
この方法の反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。【０２２０】
工程Ｍ２
工程Ｍ２は、工程Ｍ１の化合物（ＸＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸＸ）に替えて、化合物（ＸＸＸＸＩＩ）および化合物（ＸＸＸＸＩ）を用いることにより  工程Ｍ１と同様に実施することができる。【０２２１】
反応式７【０２２２】
【化３３】
0005432890.tif 000034
【０２２３】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４１は例えば、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基などを表す。Ｌｇ４は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２２４】
工程Ｎ
工程Ｎは、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）と化合物（ＸＸＸＸＶ）とを反応させ化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を得るものである。本反応は、通常、塩基を加えない条件下、あるいは塩基の存在下にて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；などが挙げられる。
塩基の存在下にて反応を行う場合、これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＸＶ）を通常０．３〜３モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。【０２２５】
反応式８【０２２６】
【化３４】
0005432890.tif 000035
【０２２７】
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４２は例えば、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基などを表す。Ｒ４３は例えば、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）など）を表す。【０２２８】
工程Ｏ
工程Ｏは、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＸＸＸＩＸ）を得る方法である。
工程Ｏは、工程Ｌ１の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えて、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）を用いることにより  工程Ｌ１と同様に実施することができる。【０２２９】
工程Ｐ
工程Ｐは、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）より化合物（ＸＸＸＸＸ）を得るものである。本反応は、例えば、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）などのチオカルボニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）１モルに対して、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィドを、好ましくは１〜５モル程度使用して、反応を行う。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。【０２３０】
前記の反応式１〜反応式８中で得られた化合物の官能基をそれ自体公知又はそれに準じた方法（例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など）で変換し、式（Ｉ）で示される化合物を得ることもできる。【０２３１】
また、前記の反応式１〜反応式８の各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基を有する場合、これらの基に一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル基、トリチル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。【０２３２】
前記の反応式１〜反応式８によって得られる化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体又は他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することができる。
【実施例】
【０２３３】
以下に示す８化合物は公知化合物ではあるが、ｓＧＣ活性化作用を有していることを我々が発見した化合物である。
・１−［４−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２３４】
【化３５】
0005432890.tif 000036
【０２３５】
・１−（４−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２３６】
【化３６】
0005432890.tif 000037
【０２３７】
・１−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２３８】
【化３７】
0005432890.tif 000038
【０２３９】
・１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２４０】
【化３８】
0005432890.tif 000039
【０２４１】
・１−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２４２】
【化３９】
0005432890.tif 000040
【０２４３】
・５−（トリフルオロメチル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２４４】
【化４０】
0005432890.tif 000041
【０２４５】
・１−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２４６】
【化４１】
0005432890.tif 000042
【０２４７】
・１−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２４８】
【化４２】
0005432890.tif 000043
【０２４９】
これらの化合物又はその塩は、本願発明のｓＧＣ活性化薬に有効成分として好ましく含めることができる。【０２５０】
以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。本明細書中、化合物（Ｉ）の製造例を参考例及び実施例として記載し、特に化合物（ＩＩ）および化合物(ＩＩＩ)の製造例を実施例として記載している。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン社  マーキュリー３００（３００ＭＨｚ）型、ブルカー社  アバンスII３００（３００ＭＨｚ）、あるいはブルカー社  アバンス４００（４００ＭＨｚ）スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約１０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、参考例及び実施例中の各記号は次の意味を表す。
ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ．ｓ．：幅広いシングレット，Ｊ：カップリング定数
参考例及び実施例のＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ／ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：  ウォーターズ社  ＺＱ２０００
カラム：SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm I.D.×35 mm S-3μm 
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10)、0.01分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/ 95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：１０μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ、カラム温度：４０度
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
参考例及び実施例の分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ウォーターズ社  分取ＨＰＬＣシステム
カラム：Waters SunFire Prep C18 OBD 5μm 30×50mm Column
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、1.20分(A液/B液= 90/10)、5.20分(A液/B液= 0/100)、7.00分(A液/B液=0/100)、7.01分(A液/B液=90/10)、8.50分(A液/B液=90/10) 流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ、カラム温度：室温【０２５１】
参考例１
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１ａ）
エチル  １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２５２】
【化４３】
0005432890.tif 000044
【０２５３】
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル(3.59 g, 19.5 mmol)、オルトギ酸エチル(4.49 mL, 27 mmol)、無水酢酸(5.10 mL, 54 mmol)の混合物を３．５時間加熱還流後、減圧下にて濃縮した。エタノール(50 mL)とチオセミカルバジド(1.37 g, 15 mmol)を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(4.02 g, 15 mmol)を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌後、室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、粗の表題化合物(4.73 g, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.50 - 7.54 (2 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.0Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 436.
（参考例１）
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２５４】
【化４４】
0005432890.tif 000045
【０２５５】
参考例１ａで得られた化合物(2.18 g, 5.0 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL, 10 mmol)を加えて８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(10 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(1.31 g, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.46 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 408.【０２５６】
参考例２
１−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２ａ）
エチル  １−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２５７】
【化４５】
0005432890.tif 000046
【０２５８】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン(0.70 g, 3.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(714 mg, 59%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.77 - 7.80 (1 H, m), 7.87 (1 H, t,J=1.7 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 402.
（参考例２）
１−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２５９】
【化４６】
0005432890.tif 000047
【０２６０】
参考例２ａで得られた化合物(602 mg, 1.50 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(302 mg, 54%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (1 H, m) 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz) 7.93 (1 H, d, J=7.6 Hz) 8.02 (1 H, t, J=1.7 Hz) 8.40 (1 H, s) 8.42 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 374.【０２６１】
参考例３
１−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例３ａ）
エチル  １−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２６２】
【化４７】
0005432890.tif 000048
【０２６３】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノン(0.72 g,3.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(453 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J=3.9 Hz), 7.25 (1 H, t, J=3.3 Hz), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 408.
（参考例３）
１−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２６４】
【化４８】
0005432890.tif 000049
【０２６５】
参考例３ａで得られた化合物(408 mg, 1.0 mmol)を用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(116 mg, 31%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (1 H, d, J=3.9 Hz) 7.55 (1 H, d, J=3.9 Hz) 8.15 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 380.【０２６６】
参考例４
５−シクロプロピル−１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２６７】
【化４９】
0005432890.tif 000050
【０２６８】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル  ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート(1.07 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル  ５−シクロプロピル−１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.61 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(693 mg, 36%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (2 H, m) 1.09 - 1.15 (2 H, m) 2.60 - 2.68 (1 H, m) 7.74 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.98 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.08 (1 H, s) 8.22 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.29 (1 H, s) 12.76 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 380.【０２６９】
参考例５
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２７０】
【化５０】
0005432890.tif 000051
【０２７１】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル  ３−オキソブタノアート(0.87 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル  １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.91 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(747 mg, 42%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (3 H, s) 7.73 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.94 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz) 8.10 (1 H, s) 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.21 (1 H, s) 12.89 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０２７２】
参考例６
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２７３】
【化５１】
0005432890.tif 000052
【０２７４】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル  ４−メトキシ−３−オキソブタノアート(1.10 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル  １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.90 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(689 mg, 36%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (3 H, s) 5.26 (2 H, s) 7.75 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.96 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) 8.19 (1 H, s) 8.21 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.25 (1 H, s) 13.16 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 384.【０２７５】
参考例７
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２７６】
【化５２】
0005432890.tif 000053
【０２７７】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル  ３−オキソヘキサノアート(1.19 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のエチル  １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.44 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(202 mg, 7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (3 H, t, J=7.3 Hz) 1.70 - 1.81 (2 H, m) 3.49 - 3.55 (2 H, m) 7.77 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz) 8.11 (1 H, s) 8.19 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.24 (1 H, s) 12.88 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.【０２７８】
参考例８
５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例８ａ）
エチル  ５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２７９】
【化５３】
0005432890.tif 000054
【０２８０】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル  ３−オキソブタノアート(364 mg, 2.8 mmol)を、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(0.53 g, 2.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(607 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.14 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.54 - 7.63 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（参考例８）
５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２８１】
【化５４】
0005432890.tif 000055
【０２８２】
参考例８ａで得られた化合物(607 mg, 1.59 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(339 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (3 H, s) 7.70 - 7.77 (2 H, m) 8.12 (1 H, s) 8.27 - 8.32 (3 H, m) 12.88 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０２８３】
参考例９
５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例９ａ）
エチル  ５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２８４】
【化５５】
0005432890.tif 000056
【０２８５】
参考例１ａと同様の反応において、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル  ３−オキソブタノアート(364 mg, 2.8 mmol)を、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(0.56 g, 2.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(605 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.14 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例９）
５−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２８６】
【化５６】
0005432890.tif 000057
【０２８７】
参考例９ａで得られた化合物(605 mg, 1.52 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(376 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (3 H, s) 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 1.0 Hz) 7.63 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.93 (1 H, s) 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.12 (1 H, s) 8.23 (1 H, s) 12.88 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.【０２８８】
参考例１０
１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１０ａ）
エチル  １−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２８９】
【化５７】
0005432890.tif 000058
【０２９０】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(0.28 g, 1.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(324 mg, 71%)を燈色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 452.
（参考例１０）
１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２９１】
【化５８】
0005432890.tif 000059
【０２９２】
参考例１０ａで得られた化合物(324 mg, 0.719 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(164 mg, 53%)を淡燈色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.65 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.94 (1 H, s) 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.45 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 424.【０２９３】
参考例１１
１−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１１ａ）
エチル  １−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２９４】
【化５９】
0005432890.tif 000060
【０２９５】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン(2.29 g, 10 mmol)を原料に使用して、表題化合物(2.08 g, 52%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=15.7, 1.5 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.24 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例１１）
１−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０２９６】
【化６０】
0005432890.tif 000061
【０２９７】
参考例１１ａで得られた化合物(298 mg, 0.75 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(227 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (3 H, s) 7.09 (1 H, t, J=7.2 Hz) 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.39 (1 H, dd, J=15.7, 1.7 Hz) 8.05 (1 H, dd, J=7.6, 1.7 Hz) 8.22 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.【０２９８】
参考例１２
１−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１２ａ）
エチル  １−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０２９９】
【化６１】
0005432890.tif 000062
【０３００】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン(2.29 g, 10 mmol)を原料に使用して、表題化合物(1.80 g, 45%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (2 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例１２）
１−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３０１】
【化６２】
0005432890.tif 000063
【０３０２】
参考例１２ａで得られた化合物(553 mg, 1.39 mmol)を用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(285 mg, 56%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (3 H, s) 6.98 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz) 7.41 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.52 (1 H, d, J=2.4 Hz) 7.54 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.76 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.【０３０３】
参考例１３
１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１３ａ）
エチル  １−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３０４】
【化６３】
0005432890.tif 000064
【０３０５】
参考例１１ａで得られた化合物(1.78 g, 4.47 mmol)のトルエン溶液(20 mL)に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）(1.79 g, 13.4 mmol)を加え、９５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物にエタノール(10 mL)、６Ｎ塩酸(50 mL)、酢酸エチル(20 mL)を加え、さらに濃塩酸(2 mL)を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物にエタノール(30 mL)と濃硫酸(1 mL)を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し表題化合物(1.20 g, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89-6.97 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 - 7.33 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.04 - 10.21 (1 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 384.
（参考例１３ｂ）
エチル  １−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３０６】
【化６４】
0005432890.tif 000065
【０３０７】
参考例１３ａで得られた化合物(0.38 g, 1.0 mmol)にアセトニトリル(4 mL)、（ブロモメチル）シクロプロパン(0.145 mL, 1.5mmol)と炭酸カリウム(207 mg, 1.5 mmol)を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(418 mg, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.40 - 0.45 (2 H, m), 0.70 - 0.76 (2 H, m), 1.37 - 1.46 (1 H, m), 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.97 (2 H, d, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.30 (1 H, t, J=7.8 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.8 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 438.
（参考例１３）
１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３０８】
【化６５】
0005432890.tif 000066
【０３０９】
参考例１３ｂで得られた化合物(418 mg, 0.956 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(251 mg, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.44 (2 H, m) 0.62-0.69 (2 H, m) 1.34-1.44 (1 H, m) 4.02 (2 H, d, J=7.1 Hz) 7.07 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.14 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.32 - 7.38 (1 H, m) 8.07 (1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz) 8.30 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 410.【０３１０】
参考例１４
１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１４ａ）
エチル  １−｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３１１】
【化６６】
0005432890.tif 000067
【０３１２】
参考例１３ａで得られた化合物(383 mg, 1.0 mmol)とベンジルブロミド(0.18 mL, 1.5 mmol)を用いて、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(459 mg, 97%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.06 - 7.13 (2 H, m), 7.30 - 7.46 (4 H, m), 7.47 - 7.51 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=7.8 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 474.
（参考例１４）
１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３１３】
【化６７】
0005432890.tif 000068
【０３１４】
参考例１４ａで得られた化合物(459 mg, 0.97 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(316 mg, 73%)を結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.34 (2 H, s) 7.09 (1 H, t, J=7.5 Hz) 7.25 - 7.30 (1 H, m) 7.36 (2 H, t, J=7.0 Hz) 7.42 (2 H, t, J=7.6 Hz) 7.54 (2 H, d, J=7.3 Hz) 8.06 (1 H, dd, J=7.8, 1.2 Hz) 8.15 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 446.【０３１５】
参考例１５
１−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１５ａ）
エチル  １−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３１６】
【化６８】
0005432890.tif 000069
【０３１７】
参考例１２ａで得られた化合物(0.79 g, 2.0 mmol)を用い、参考例１３ａと同様の反応を行い、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.46 g, 60%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.12 (1 H, s), 6.86 (1 H, dd, J=8.1, 2.7 Hz), 7.31 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.40 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
（参考例１５ｂ）
エチル  １−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３１８】
【化６９】
0005432890.tif 000070
【０３１９】
参考例１５ａで得られた化合物(0.23 g, 0.61 mmol)を用い、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.25 g, 94%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 (2 H, q, J=5.0 Hz), 0.63 - 0.70 (2 H, m), 1.23 - 1.37 (1 H, m), 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.87 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.45 - 7.49 (2 H, m), 7.49 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 438.
（参考例１５）
１−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３２０】
【化７０】
0005432890.tif 000071
【０３２１】
参考例１５ｂで得られた化合物(250 mg, 0.57 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(190 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (2 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz) 0.59 (2 H, dd, J=8.1, 1.7 Hz) 1.20 - 1.31 (1 H, m) 3.88 (2 H, d, J=7.1 Hz) 6.96 (1 H, dd, J=7.5, 2.1 Hz) 7.38 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.49 - 7.54 (2 H, m) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.75 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 410.【０３２２】
参考例１６
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１６ａ）
エチル  １−｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３２３】
【化７１】
0005432890.tif 000072
【０３２４】
参考例１５ａで得られた化合物(0.23 g, 0.61 mmol)とベンジルブロミド(0.11 mL, 0.91 mmol)を用い、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.27 g, 95%)をアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.14 (2 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 7.31 - 7.43 (4 H, m), 7.45 - 7.51 (4 H, m), 7.57 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 474.
（参考例１６）
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３２５】
【化７２】
0005432890.tif 000073
【０３２６】
参考例１６ａで得られた化合物(274 mg, 0.579 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(222 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.18 (2 H, s) 7.06 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz) 7.35 (1 H, d, J=7.1 Hz) 7.41 (3 H, t, J=7.9 Hz) 7.47 - 7.51 (2 H, m) 7.55 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.60 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 446.【０３２７】
参考例１７
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１７ａ）
エチル  １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３２８】
【化７３】
0005432890.tif 000074
【０３２９】
エチル  ２−ホルミル−３−オキソプロパノアート(0.57 g, 3.0 mmol)のエタノール（5 mL）溶液にチオセミカルバジド(1.37 g, 15 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(0.54 g, 2.0 mmol)を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌後、室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、表題化合物(545 mg, 74%)を燈色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J=0.5 Hz), 8.89 (1 H, d, J=0.5 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
（参考例１７）
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３３０】
【化７４】
0005432890.tif 000075
【０３３１】
参考例１７ａで得られた化合物(288 mg, 1.48 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(288 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=8.6 Hz) 8.02 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz) 8.22 (2 H, s) 8.32 (1 H, d, J=2.2 Hz) 9.09 (1 H, s) 13.00 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 340.【０３３２】
参考例１８
５−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール
（参考例１８ａ）
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド【０３３３】
【化７５】
0005432890.tif 000076
【０３３４】
参考例１で得られた化合物(1.0 g, 2.45 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 0.61 g, 3.18 mmol)と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール  アンモニウム塩(0.49 g, 3.18 mmol)を加え、７時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(876 mg, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1 H, br. s.), 7.94 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 8.15 (1 H, br. s.), 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.39 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 407.
（参考例１８ｂ）
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル【０３３５】
【化７６】
0005432890.tif 000077
【０３３６】
参考例１８ａで得られた化合物(821 mg, 2.02 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール(0.65 g, 4.03 mmol)とアリルブロミド(1.37 mL, 16.1 mmol)を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(564 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.51 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 389.
（参考例１８）
５−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール【０３３７】
【化７７】
0005432890.tif 000078
【０３３８】
参考例１８ｂで得られた化合物(156 mg, 0.40 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にアジ化ナトリウム(156 mg, 2.40 mmol)と塩化アンモニウム(128 mg, 2.40 mmol)を加え、１２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸(3 mL)を加え、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(126 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.54 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 432.【０３３９】
参考例１９
１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド【０３４０】
【化７８】
0005432890.tif 000079
【０３４１】
参考例１で得られた化合物(289 mg, 0.71 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 164 mg, 0.85 mmol)、メタンスルホンアミド(81 mg, 0.85 mmol)と４−ジメチルアミノピリジン(104 mg, 0.85 mmol)を加え、４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸(2 mL)を加え、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(83 mg, 24%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (3 H, s) 7.79 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.94 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) 8.21 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.43 (1 H, s) 8.43 (1 H, s) 12.71 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 485.【０３４２】
参考例２０
１−｛４−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２０ａ）
２−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸【０３４３】
【化７９】
0005432890.tif 000080
【０３４４】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えてブロモピルビン酸(2.50 g, 15.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(1.11 g, 22%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.2 Hz) 4.34 (2 H, q, J=7.1 Hz) 8.46 (1 H, s) 8.59 (1 H, s) 13.44 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 336.
（参考例２０ｂ）
エチル  １−｛４−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３４５】
【化８０】
0005432890.tif 000081
【０３４６】
参考例２０ａで得られた化合物(201 mg, 0.60 mmol)と３−クロロアニリン(0.069 mL, 0.66 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(123 mg, 46%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.39 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.98 (1 H, t, J=2.0 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 10.42 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 445.
（参考例２０）
１−｛４−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３４７】
【化８１】
0005432890.tif 000082
【０３４８】
参考例２０ｂで得られた化合物(123 mg, 0.277 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(59 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (1 H, dd, J=7.7, 1.8 Hz) 7.39 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.74 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz) 7.99 (1 H, q, J=2.4 Hz) 8.42 (1 H, s) 8.68 (1 H, s) 10.42 (1 H, s) 13.75 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 417.【０３４９】
参考例２１
１−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２１ａ）
エチル  １−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３５０】
【化８２】
0005432890.tif 000083
【０３５１】
参考例１ａと同様の反応において、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンに替えて１，３−ジクロロ−２−プロパノン(1.16 g, 9.16 mmol)を原料に使用して、表題化合物(0.58 g, 17%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.69 (2 H, s), 7.40 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 340.
（参考例２１ｂ）
エチル  １−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３５２】
【化８３】
0005432890.tif 000084
【０３５３】
参考例２１ａで得られた化合物(290 mg, 0.855 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液に３，４−ジクロロチオフェノール(168 mg, 0.94 mmol)と炭酸カリウム(177 mg, 1.28 mmol)を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(257 mg, 62%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.22 (2 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 482.
（参考例２１）
１−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３５４】
【化８４】
0005432890.tif 000085
【０３５５】
参考例２１ｂで得られた化合物(257 mg, 0.533 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(17 mg, 7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz) 7.54 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.66 (1 H, d, J=2.2 Hz) 7.68 (1 H, s) 8.35 (1 H, s) 13.70 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 454.【０３５６】
参考例２２
１−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２２ａ）
エチル  １−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３５７】
【化８５】
0005432890.tif 000086
【０３５８】
３，４−ジクロロフェノール(153 mg, 0.94 mmol)を用いて、参考例２１ｂと同様の反応を行い、表題化合物(279 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, td, J=7.1, 2.9 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (2 H, d, J=1.0 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1 H, t, J=1.0 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 466.
（参考例２２）
１−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３５９】
【化８６】
0005432890.tif 000087
【０３６０】
参考例２２ａで得られた化合物(279 mg, 0.598 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(139 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.24 (2 H, s) 7.08 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz) 7.40 (1 H, d, J=2.9 Hz) 7.54 (1 H, d, J=8.8 Hz) 7.97 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 13.72 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 438.【０３６１】
参考例２３
１−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３６２】
【化８７】
0005432890.tif 000088
【０３６３】
参考例２１ａで得られた化合物(0.60 g, 1.80 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に３−クロロアニリン(0.568 mL, 5.41 mmol)とトリエチルアミン(0.378 mL, 2.70 mmol)を加え８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(57 mg, 8%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.37 (2 H, d, J=6.1 Hz) 6.53 - 6.66 (4 H, m) 7.06 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.60 (1 H, s) 8.33 (1 H, s) 13.68 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 403.【０３６４】
参考例２４
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２４ａ）
エチル  １−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３６５】
【化８８】
0005432890.tif 000089
【０３６６】
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル(28.56 g)、オルトギ酸エチル(40mL)、無水酢酸(45mL)の混合物を４時間加熱還流後、室温に冷却した。エタノール(240mL)とチオセミカルバジド(10.95g)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。１，３−ジクロロプロパノン(15.20g)を加え、混合物をさらに１６時間加熱還流後、室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物(11.4g)を結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
（参考例２４ｂ）
（｛２−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウム  クロリド【０３６７】
【化８９】
0005432890.tif 000090
【０３６８】
参考例２４ａで得られた化合物(2.19g)とトリフェニルホスフィン(1.69g)をトルエン(30mL)中で４８時間加熱還流後、室温まで冷却した。沈殿物を濾取して、トルエンついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(1.70g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.78 (2 H, d, J=14.1 Hz), 7.59 - 7.92 (15 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=3.8 Hz)
（参考例２４ｃ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３６９】
【化９０】
0005432890.tif 000091
【０３７０】
参考例２４ｂで得られた化合物(0.70g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、氷浴で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.16g)を加えて、混合物を２分間攪拌した後、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(0.20g)を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物(0.40g)を油状物として得た。本品は粗の化合物として次の反応に使用した。
LCMS (ESI+) M+H+: 462.
（参考例２４ｄ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３７１】
【化９１】
0005432890.tif 000092
【０３７２】
参考例２４ｃで得られた化合物(0.40g)を用いて、参考例２６ｃと同様の反応を行った後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.16g)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.04 - 3.22 (4 H, m), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.30 - 7.55 (4 H, m), 8.11 (1 H, s)
（参考例２４）
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３７３】
【化９２】
0005432890.tif 000093
【０３７４】
参考例２４ｄで得られた化合物(0.16 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸(4 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノール／水で再結晶して、表題化合物(0.13 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 (4 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.49 - 7.72 (4 H, m), 8.35 (1 H, s), 13.68 (1 H, br. s.)【０３７５】
参考例２５
５−（トリフルオロメチル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
(参考例２５ａ)
エチル  １−［４−（ヨードメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３７６】
【化９３】
0005432890.tif 000094
【０３７７】
参考例２４ａで得られた化合物(2.05 g)をアセトン(25mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.7g)を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した後、濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％チオ硫酸ナトリウム水溶液に溶解した。酢酸エチル層を分取し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製後、得られた粗生成物を２−プロパノールで再結晶して表題化合物(0.55g)を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2 H, s), 7.30 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
（参考例２５ｂ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３７８】
【化９４】
0005432890.tif 000095
【０３７９】
参考例２５ａで得られた化合物(0.50g)と３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(0.25g)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）(0.20 g)、炭酸セシウム(2.0g)、テトラヒドロフラン(15mL)、水(3mL)の混合物をアルゴン雰囲気下８５℃で４０時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物(0.32g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.16 (2 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.96 (1 H, s), 7.37 - 7.61 (4 H, m), 8.08 (1 H, s)
（参考例２５）
５−（トリフルオロメチル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３８０】
【化９５】
0005432890.tif 000096
【０３８１】
参考例２５ｂで得られた化合物(0.32 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(2 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を室温で６０時間攪拌し、２Ｎ塩酸(4 mL)を加えた。沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.25 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 (2 H, s), 7.50 - 7.70 (5 H, m), 8.33 (1 H, s), 13.65 (1 H, br. s.)【０３８２】
参考例２６
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２６ａ）
（２Ｅ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エナール【０３８３】
【化９６】
0005432890.tif 000097
【０３８４】
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(0.70g)をトルエン(16mL)に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド(1.22g)を加えた。反応混合物を４０時間加熱還流した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.41g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.78 (1 H, dd, J=16.1, 7.4 Hz), 7.41 - 7.87 (5 H, m), 9.75 (1 H, d, J=7.5 Hz)
（参考例２６ｂ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３８５】
【化９７】
0005432890.tif 000098
【０３８６】
参考例２４ｂで得られた化合物(0.80g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.17g)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌後、参考例２６ａで得られた化合物(0.28g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物（0.23g 、Ｅ体とＺ体の混合物）を油状物として得た。この混合物を用いて次の反応を実施した。
LCMS (ESI+) M+H+: 492.
（参考例２６ｃ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３８７】
【化９８】
0005432890.tif 000099
【０３８８】
参考例２６ｂで得られた化合物(0.23 g)を酢酸(4mL)と酢酸エチル(1mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素(0.23g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５気圧）において室温で２．５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(0.22 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.50 - 1.83 (4 H, m), 2.58 - 2.90 (4 H, m), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.30 - 7.57 (4 H, m), 8.09 (1 H, s)
（参考例２６）
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３８９】
【化９９】
0005432890.tif 000100
【０３９０】
参考例２６ｃで得られた化合物(0.22 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1.5 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を室温で６０時間攪拌し、３Ｎ塩酸(2 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物(0.22 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.78 (4 H, m), 2.73 (4 H, m), 7.42 - 7.71 (5 H, m), 8.33 (1 H, s), 13.62 (1 H, br. s.)【０３９１】
参考例２７
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例２７ａ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−１−エン−１−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３９２】
【化１００】
0005432890.tif 000101
【０３９３】
参考例２４ｂで得られた化合物(0.80g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.17g)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌後、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド(0.52g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物（0.30g、Ｅ体とＺ体の混合物）を油状物として得た。この粗の混合物を用いて次の反応を実施した。
（参考例２７ｂ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３９４】
【化１０１】
0005432890.tif 000102
【０３９５】
参考例２７ａで得られた化合物(0.30 g)を酢酸(7mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素(0.29g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５気圧）において室温で４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.11 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.03 - 2.17 (2 H, m), 2.68 - 2.84 (4 H, m), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.34 - 7.50 (4 H, m), 8.10 (1 H, s)
（参考例２７）
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０３９６】
【化１０２】
0005432890.tif 000103
【０３９７】
参考例２７ｂで得られた化合物(0.11 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(2 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸(8 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(0.50 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.02 - 2.18 (2 H, m), 2.69 - 2.86 (4 H, m), 7.00 (1 H, s), 7.34 - 7.49 (4 H, m), 8.19 (1 H, s)【０３９８】
実施例１
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１ａ）
エチル  １−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０３９９】
【化１０３】
0005432890.tif 000104
【０４００】
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.98 g, 7.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に６０％水素化ナトリウム(0.42 g, 10.5 mmol)を氷冷下加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物にブロモアセトニトリル(0.63 mL, 9.10 mmol)を加えた後、氷浴を外して４．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.14 g, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.11 (2 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
（実施例１ｂ）
エチル  １−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４０１】
【化１０４】
0005432890.tif 000105
【０４０２】
実施例１ａで得られた化合物(1.14 g, 6.34 mmol)に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(12 mL)とジチオりん酸ジエチル(1.59 mL, 9.51 mmol)を加え、２３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.98 g, 72%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2 H, s), 7.77 (1 H, br. s.), 7.96 (1 H, br. s.), 8.01 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 214.
（実施例１ｃ）
エチル  １−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４０３】
【化１０５】
0005432890.tif 000106
【０４０４】
実施例１ｂで得られた化合物(2.99 g, 14.0 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.74 g, 14.0 mmol)を加え、１４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.90 g, 91%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.52 - 7.59 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例１）
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４０５】
【化１０６】
0005432890.tif 000107
【０４０６】
実施例１ｃで得られた化合物(4.80 g, 12.6 mmol)にエタノール(40 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(12.6 mL, 25.2 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(3.0 g, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s) 7.66 - 7.76 (2 H, m) 7.93 (1 H, s) 8.26 (1 H, d, J=6.8 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 8.52 (1 H, s) 12.52 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０４０７】
実施例２
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２ａ）
エチル  １−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４０８】
【化１０７】
0005432890.tif 000108
【０４０９】
実施例１ｂで得られた化合物(213 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(290 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.98 - 8.02 (2 H, m), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２）
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４１０】
【化１０８】
0005432890.tif 000109
【０４１１】
実施例２ａで得られた化合物(290 mg, 0.76 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(219 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.33 (1 H, s) 8.51 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０４１２】
実施例３
１−（｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４１３】
【化１０９】
0005432890.tif 000110
【０４１４】
実施例１ｂで得られた化合物(213 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(343 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.76 (1 H, br. s.), 7.79 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（実施例３）
１−（｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４１５】
【化１１０】
0005432890.tif 000111
【０４１６】
実施例３ａで得られた化合物(343 mg, 0.86 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(248 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s) 7.36 (1 H, ddd, J=8.2, 1.2, 1.1 Hz) 7.60 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.91 (1 H, s) 7.92 (1 H, s) 7.99 (1 H, ddd, J=8.1, 1.2, 1.0 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.51 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.【０４１７】
実施例４
１−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４ａ）
２−｛［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸【０４１８】
【化１１１】
0005432890.tif 000112
【０４１９】
実施例１ｂで得られた化合物(1.07 g, 5.0 mmol)とブロモピルビン酸(920 mg, 5.5 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(814 mg, 57%)を褐色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.22 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.79 (2 H, s) 7.97 (1 H, s) 8.43 (1 H, s) 8.56 (1 H, s) 13.12 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 282.
（実施例４ｂ）
エチル  １−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４２０】
【化１１２】
0005432890.tif 000113
【０４２１】
実施例４ａで得られた化合物(281 mg, 1.00 mmol)と３−（トリフルオロメチル）アニリン(0.149 mL, 1.20 mmol)とを用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(368 mg, 86%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.51 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 9.21 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 425.
（実施例４）
１−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４２２】
【化１１３】
0005432890.tif 000114
【０４２３】
実施例４ｂで得られた化合物(368 mg, 0.868 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(260 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s) 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.60 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.95 (1 H, s) 8.12 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.34 (1 H, s) 8.48 (1 H, s) 8.54 (1 H, s) 10.69 (1 H, s) 12.56 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 397.【０４２４】
実施例５
５−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（実施例５ａ）
［３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【０４２５】
【化１１４】
0005432890.tif 000115
【０４２６】
エチル  ２，４−ジオキソペンタノアート(1.74 g, 11.0 mmol)、酢酸アンモニウム(1.16 g, 15.0 mmol)とエタノール(20 mL)の混合物にベンジル  ヒドラジノアセタート  塩酸塩(2.17 g, 10.0 mmol)を加え、室温で１時間、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、ベンジル  ［３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(0.95 g, 31%)とベンジル  ［５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(1.56 g, 51%)を得た。ベンジル  ［３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(0.95 g, 3.14 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に５％パラジウム／カーボン(0.30 g)を加え、水素気流下で２１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(0.59 g, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 2.23 (3 H, s) 4.24 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.01 (2 H, s) 6.55 (1 H, s) 13.34 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例５ｃ）
エチル  １−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート【０４２７】
【化１１５】
0005432890.tif 000116
【０４２８】
実施例５ａで得られた化合物(0.59 g, 2.77 mmol)を用いて参考例１８ａと同様の反応を行い、エチル  １−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを得た。得られた化合物にテトラヒドロフラン(10 mL)と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、1.68 g, 4.15 mmol）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発砲しなくなるまで加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(0.77 g, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.62 (2 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例５ｄ）
エチル  ５−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート【０４２９】
【化１１６】
0005432890.tif 000117
【０４３０】
実施例５ｃで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)を用い、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(310 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 4.42 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例５）
５−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０４３１】
【化１１７】
0005432890.tif 000118
【０４３２】
実施例５ｄで得られた化合物(310 mg, 0.784 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(262 mg, 91%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (3 H, s) 5.82 (2 H, s) 6.58 (1 H, s) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 8.25 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 12.73 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４３３】
実施例６
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（実施例６ａ）
エチル  １−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート【０４３４】
【化１１８】
0005432890.tif 000119
【０４３５】
実施例５ｃで得られた化合物(227 mg, 1.0 mmol)と２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.0 mmol)とを用いて、実施例５ｄと同様の反応を行い、表題化合物(360 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.2 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例６）
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０４３６】
【化１１９】
0005432890.tif 000120
【０４３７】
実施例６ａで得られた化合物(360 mg, 0.908 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(308 mg, 92%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (3 H, s) 5.79 (2 H, s) 6.58 (1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.33 (1 H, s) 12.73 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４３８】
実施例７
３−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
（実施例７ａ）
［５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【０４３９】
【化１２０】
0005432890.tif 000121
【０４４０】
実施例５ａで得られたベンジル  ［５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(1.56 g, 5.16 mmol)を実施例５ａ内に記載した方法と同様にして接触還元し、表題化合物(0.98 g, 89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 2.19 (3 H, s) 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.11 (2 H, s) 6.71 (1 H, s) 13.08 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例７ｂ）
エチル  １−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート【０４４１】
【化１２１】
0005432890.tif 000122
【０４４２】
実施例７ａで得られた化合物(0.98 g, 4.60 mmol)を用いて実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.77 g, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.57 (2 H, s), 6.72 (1 H, s), 7.31 (1 H, br. s.), 7.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例７ｃ）
エチル  ３−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート【０４４３】
【化１２２】
0005432890.tif 000123
【０４４４】
実施例７ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)を用い、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 94%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J=7.3 Hz), 6.07 (2 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.52 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例７）
３−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸【０４４５】
【化１２３】
0005432890.tif 000124
【０４４６】
実施例７ｃで得られた化合物(374 mg, 0.946 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(229 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (3 H, s) 6.02 (2 H, s) 6.75 (1 H, s) 7.66 - 7.74 (2 H, m) 8.24 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.26 (1 H, s) 8.31 (1 H, s) 13.57 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４４７】
実施例８
５−エトキシ−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８ａ）
［５−エトキシ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【０４４８】
【化１２４】
0005432890.tif 000125
【０４４９】
ジエチル  （エトキシメチリデン）プロパンジオアート(3.52 g, 16.3 mmol)のエタノール(35 mL)溶液にベンジル  ヒドラジノアセタート  塩酸塩(3.20 g, 14.8 mmol)とトリエチルアミン(2.20 mL, 16.3 mmol)とアセトニトリル(15 mL)を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、ベンジルエステルがエチルエステルに交換されたエチル  ［５−エトキシ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(0.56 g, 14%)を得た。本化合物(0.56 g, 2.07 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.07 mL, 2.07 mmol)を氷冷下で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(2 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(401 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz) 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.11 - 4.21 (4 H, m) 4.81 (2 H, s) 8.11 (1 H, s) 13.19 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 243.
（実施例８ｂ）
エチル  １−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４５０】
【化１２５】
0005432890.tif 000126
【０４５１】
実施例８ａで得られた化合物(401 mg, 1.66 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(312 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.11 - 4.20 (4 H, m), 4.90 (2 H, s), 8.10 (1 H, s), 9.20 (1 H, br. s.), 9.85 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 258.
（実施例８ｃ）
エチル  ５−エトキシ−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４５２】
【化１２６】
0005432890.tif 000127
【０４５３】
実施例８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.78 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(0.53 g, 2.0 mmol)を用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.48 (2 H, s), 7.52 - 7.58 (2 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 426.
（実施例８）
５−エトキシ−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４５４】
【化１２７】
0005432890.tif 000128
【０４５５】
実施例８ｃで得られた化合物(275 mg, 0.646 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(200 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.21 (2 H, q, J=7.0 Hz) 5.66 (2 H, s) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 8.23 - 8.30 (2 H, m) 8.32 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 12.14 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 398.【０４５６】
実施例９
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４５７】
【化１２８】
0005432890.tif 000129
【０４５８】
エチル  ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.04 g, 5.0 mmol)を用いて、実施例１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄと同様にして４工程を実施し、表題化合物(274 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.71 (2 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 422.【０４５９】
実施例１０
１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０ａ）
［４−（エトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【０４６０】
【化１２９】
0005432890.tif 000130
【０４６１】
エチル  ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(6.24 g, 30.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム(1.80 g, 45.0 mmol)を少量ずつ加え３０分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.32 mL, 36.0 mmol)を氷冷下で加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（エトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート(7.33 g, 75%)を無色油状物として得た。本化合物(3.22 g, 10.0 mmol)にトリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、氷冷下で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、表題化合物(2.03 g, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (1 H, br. s.), 4.34 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2 H, s), 8.13 (1 H, d, J=1.0 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 267.
（実施例１０ｂ）
エチル  １−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４６２】
【化１３０】
0005432890.tif 000131
【０４６３】
実施例１０ａで得られた化合物(1.06 g, 4.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 1.15 g, 6.0 mmol)と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール  １水和物(0.92 g, 6.0 mmol)を加えて１０分間撹拌した後、２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン  塩酸塩(1.44 g, 6.0 mmol)とトリエチルアミン(1.12 mL, 8.0 mmol)を加えて２．５日間撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、エチル  １−（２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(322 mg, 17%)を無色結晶として得た。本化合物(175 mg, 0.387 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、188 mg, 0.464 mmol）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡しなくなるまで加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(158 mg, 90%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.65 (2 H, s), 7.35 (1 H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.19 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 450.
（実施例１０）
１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４６４】
【化１３１】
0005432890.tif 000132
【０４６５】
実施例１０ｂで得られた化合物(158 mg, 0.351 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(115 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.89 (2 H, s) 7.63 - 7.67 (1 H, m) 7.68 - 7.72 (1 H, m) 8.03 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.34 (1 H, s) 8.72 (1 H, s) 13.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 422.【０４６６】
実施例１１
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１ａ）
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【０４６７】
【化１３２】
0005432890.tif 000133
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソブタノアート(2.37 g, 15.0 mmol)とエチル  ヒドラジノアセタート  塩酸塩(2.78 g, 18.0 mmol)を用いて、実施例５ａと同様の反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.67 g, 41%)を得た。本化合物(1.67 g, 6.21 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3.41 mL, 6.83 mmol)を加え、氷冷下で１．５時間、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(6.9 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(1.12 g, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (9 H, s) 2.40 (3 H, s) 4.97 (2 H, s) 7.70 (1 H, s) 13.28 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 241.
（実施例１１ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４６９】
【化１３３】
0005432890.tif 000134
【０４７０】
実施例１１ａで得た化合物(0.96 g, 4.00 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.64 g, 62%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (9 H, s), 2.55 (3 H, s), 5.13 (2 H, s), 7.51 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 256.
（実施例１１）
１−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４７１】
【化１３４】
0005432890.tif 000135
【０４７２】
実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(210 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ−ブチルエステルが加水分解された表題化合物(230 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.77 (2 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.85 (1 H, s) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.32 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４７３】
実施例１２
５−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４７４】
【化１３５】
0005432890.tif 000136
【０４７５】
実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(222 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様な反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ−ブチルエステルが加水分解された表題化合物(224 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.79 (2 H, s) 7.36 (1 H, ddd, J=8.2, 1.2, 1.1 Hz) 7.60 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.85 (1 H, s) 7.90 (1 H, s) 7.98 (1 H, ddd, J=7.6, 1.0, 0.7 Hz) 8.30 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 384.【０４７６】
実施例１３
５−メチル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４７７】
【化１３６】
0005432890.tif 000137
【０４７８】
実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（209 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様な反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ−ブチルエステルが加水分解された表題化合物(235 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.80 (2 H, s) 7.68 - 7.75 (2 H, m) 7.85 (1 H, s) 8.25 (1 H, dd, J=7.0, 1.3 Hz) 8.27 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４７９】
実施例１４
１−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１４ａ）
２−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン酸【０４８０】
【化１３７】
0005432890.tif 000138
【０４８１】
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.40 g, 10.0 mmol)とｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモプロパナート(3.14 g, 15.0 mmol)を用いて、実施例１０ａと同様の反応を行い、表題化合物(1.85 g, 87%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.84 (3 H, d, J=7.3 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (1 H, q, J=7.3 Hz), 7.36 (1 H, br. s.), 7.98 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例１４ｂ）
エチル  １−（２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４８２】
【化１３８】
0005432890.tif 000139
【０４８３】
実施例１４ａで得られた化合物(1.85 g, 8.72 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.79 g, 40%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.94 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.37 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 8.02 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.26 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例１４ｃ）
エチル  １−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４８４】
【化１３９】
0005432890.tif 000140
【０４８５】
実施例１４ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(358 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.91 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.52 - 7.62 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１４）
１−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４８６】
【化１４０】
0005432890.tif 000141
【０４８７】
実施例１４ｃで得られた化合物(358 mg, 0.905 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(268 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (3 H, d, J=7.1 Hz) 6.18 (1 H, q, J=7.0 Hz) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 7.94 (1 H, s) 8.24 - 8.29 (2 H, m) 8.36 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４８８】
実施例１５
１−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１５ａ）
エチル  １−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４８９】
【化１４１】
0005432890.tif 000142
【０４９０】
実施例１４ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(359 mg, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.09 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.88 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.99 - 8.01 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１５）
１−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０４９１】
【化１４２】
0005432890.tif 000143
【０４９２】
実施例１５ａで得られた化合物(359 mg, 0.906 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(287 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (3 H, d, J=6.8 Hz) 6.15 (1 H, q, J=7.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.54 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.【０４９３】
実施例１６
１−（１−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１６ａ）
２−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン酸【０４９４】
【化１４３】
0005432890.tif 000144
【０４９５】
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.40 g, 10.0 mmol)とｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−２−メチルプロパナート(6.70 g, 30.0 mmol)を用いて、実施例１０ａと同様の反応を行い、表題化合物(1.88 g, 83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.89 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.22 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 227.
（実施例１６ｂ）
エチル  １−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−チオキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４９６】
【化１４４】
0005432890.tif 000145
【０４９７】
実施例１６ａで得られた化合物(1.88 g, 7.97 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(1.22 g, 63%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.55 (1 H, br. s.), 7.71 (1 H, br. s.), 8.04 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 242.
（実施例１６ｃ）
エチル  １−（１−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０４９８】
【化１４５】
0005432890.tif 000146
【０４９９】
実施例１６ｂで得られた化合物(241 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.19 (6 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.51 - 7.61 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
（実施例１６）
１−（１−メチル−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５００】
【化１４６】
0005432890.tif 000147
【０５０１】
実施例１６ｃで得られた化合物(374 mg, 0.913 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(280 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (6 H, s) 7.66 - 7.75 (2 H, m) 7.94 (1 H, s) 8.23 - 8.28 (2 H, m) 8.33 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.【０５０２】
実施例１７
１−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１７ａ）
エチル  １−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５０３】
【化１４７】
0005432890.tif 000148
【０５０４】
実施例１６ｂで得られた化合物(241 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(402 mg, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.17 (6 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.99 - 8.01 (2 H, m), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
（実施例１７）
１−｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５０５】
【化１４８】
0005432890.tif 000149
【０５０６】
実施例１７ａで得られた化合物(402 mg, 0.913 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(304 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (6 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.19 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.53 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.【０５０７】
実施例１８
５−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２Ｈ−テトラゾール
（実施例１８ａ）
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド【０５０８】
【化１４９】
0005432890.tif 000150
【０５０９】
実施例１で得られた化合物(2.65 g, 7.50 mmol)を用いて、参考例１８ａと同様の反応を行い、表題化合物(2.11 g, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.59 (2 H, br. s.), 5.69 (2 H, s), 7.52 - 7.64 (3 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 353.
（実施例１８ｂ）
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル【０５１０】
【化１５０】
0005432890.tif 000151
【０５１１】
実施例１８ａで得られた化合物(2.39 g, 6.79 mmol)を用いて、参考例１８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(1.87 g, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.71 (2 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.61 - 7.64 (1 H, m, J=8.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 335.
（実施例１８）
５−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２Ｈ−テトラゾール【０５１２】
【化１５１】
0005432890.tif 000152
【０５１３】
実施例１８ｂで得られた化合物(334 mg, 1.00 mmol)を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物(314 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.95 (2 H, s), 7.67 - 7.75 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.66 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 378.【０５１４】
実施例１９
３−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン【０５１５】
【化１５２】
0005432890.tif 000153
【０５１６】
実施例１８ｂで得られた化合物(501 mg, 1.50 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)溶液にヒドロキシアンモニウムクロライド(1.04 g, 15.0 mmol)と炭酸水素ナトリウム(1.26 g, 15.0 mmol)を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン(10 mL)、１，１’−カルボニルジイミダゾール(365 mg, 2.25 mmol)と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(0.224 mL, 1.5 mmol)を加え、室温で２．５時間撹拌した後、さらに１．５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物(426 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.93 (2 H, s) 7.66 - 7.76 (2 H, m) 8.04 (1 H, s) 8.26 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.29 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.81 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 394.【０５１７】
実施例２０
Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド【０５１８】
【化１５３】
0005432890.tif 000154
【０５１９】
実施例１で得られた化合物(353 mg, 1.00 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い表題化合物(231 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (3 H, s), 5.70 (2 H, s), 7.53 - 7.64 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 431.【０５２０】
実施例２１
１−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２１ａ）
４−（クロロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０５２１】
【化１５４】
0005432890.tif 000155
【０５２２】
３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド(1.38 g, 6.73 mmol)と１，３−ジクロロプロパ−２−ノン(2.56 g, 20.2 mmol)を用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(1.52 g, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.76 (2 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 278.
（実施例２１ｂ）
エチル  １−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５２３】
【化１５５】
0005432890.tif 000156
【０５２４】
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(140 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(146 mg, 1.30 mmol)を氷冷下加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物に実施例２１ａで得られた化合物(278 mg, 1.00 mmol)を加えた後、氷浴を外して１３時間撹拌した。反応混合物をさらに１時間加熱還流した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1 mL)を加えて７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(273 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.07 - 8.12 (2 H, m), 8.20 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２１）
１−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５２５】
【化１５６】
0005432890.tif 000157
【０５２６】
実施例２１ｂで得られた化合物(273 mg, 0.716 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(215 mg, 85%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.56 (2 H, s) 7.67 (1 H, s) 7.76 (1 H, t, J=7.8Hz) 7.85 (1 H, s) 7.87 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.18 (1 H, s) 8.21 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.40 (1 H, s) 12.42 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０５２７】
実施例２２
１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２２ａ）
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール【０５２８】
【化１５７】
0005432890.tif 000158
【０５２９】
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン  塩酸塩(2.18 g, 9.06 mmol)の酢酸エチル(25 mL)懸濁液に２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート(0.975 mL, 9.06 mmol)を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン(3.8 mL, 27.2 mmol)を滴下した。反応混合物を氷冷下で３０分間、室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン(30 mL)と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、2.56 g, 6.34 mmol)を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えて１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル  アセタート(364 mg, 13%)を無色油状物として得た。本化合物を実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(260 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.77 (1 H, t, J=6.1 Hz), 4.97 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.89 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２２ｂ）
エチル  １−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５３０】
【化１５８】
0005432890.tif 000159
【０５３１】
実施例２２ａで得られた化合物(260 mg, 1.00 mmol)とトリエチルアミン(0.21 mL, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液にメタンスルホニルクロライド(0.093 mL, 1.20 mmol)を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(140 mg, 1.00mmol)と炭酸カリウム(207 mg, 1.50 mmol)を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(85 mg, 22%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.34 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２２）
１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５３２】
【化１５９】
0005432890.tif 000160
【０５３３】
実施例２２ｂで得られた化合物(85 mg, 0.222 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(29 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s) 7.60 - 7.65 (1 H, m) 7.66 - 7.70 (1 H, m) 7.92 (1 H, s) 8.01 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.32 (1 H, s) 8.49 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０５３４】
実施例２３
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２３ａ）
｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール【０５３５】
【化１６０】
0005432890.tif 000161
【０５３６】
実施例２２ａと同様の反応において、２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン  塩酸塩の替わりに２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン  塩酸塩(1.68 g, 7.01 mmol)を原料に使用して、表題化合物(458 mg, 25%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.07 (1 H, t, J=6.2 Hz), 4.98 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.54 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.95 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２３ｂ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５３７】
【化１６１】
0005432890.tif 000162
【０５３８】
実施例２３ａで得られた化合物(259 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例２２ｂと同様の反応を行い、表題化合物(141 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.64 (2 H, s), 7.50 - 7.56 (1 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２３）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５３９】
【化１６２】
0005432890.tif 000163
【０５４０】
実施例２３ｂで得られた化合物(141 mg, 0.370 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(109 mg, 84%)を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.80 (2 H, s) 7.64 - 7.69 (1 H, m) 7.70 - 7.75 (1 H, m) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.01 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 8.50 (1 H, s) 12.50 (1H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.【０５４１】
実施例２４
１−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２４ａ）
｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メタノール【０５４２】
【化１６３】
0005432890.tif 000164
【０５４３】
３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド(1.31 g, 6.37 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に２−クロロプロパン−１，３−ジアール(2.04 g, 19.1 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド(423 mg)を無色結晶として得た。本化合物をエタノール(5 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(91 mg, 2.47 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(334 mg, 78%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (1 H, t, J=5.1 Hz), 4.93 (2 H, d, J=4.4 Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２４ｂ）
エチル  １−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５４４】
【化１６４】
0005432890.tif 000165
【０５４５】
実施例２４ａで得られた化合物(334 mg, 1.29 mmol)を用いて、実施例２２ｂと同様の反応を行い、表題化合物(334 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.55 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.97 (2 H, s), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.19 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２４）
１−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５４６】
【化１６５】
0005432890.tif 000166
【０５４７】
実施例２４ｂで得られた化合物(332 mg, 0.871 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.72 (2 H, s) 7.74 (1 H, t, J=8.2 Hz) 7.83 - 7.90 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.17 - 8.23 (2 H, m) 8.43 (1 H, s) 12.45 (1 H, br. s.)LCMS(ESI+)M+H: 354.【０５４８】
実施例２５
１−｛［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２５ａ）
エチル  １−｛［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５４９】
【化１６６】
0005432890.tif 000167
【０５５０】
実施例１ｂで得られた化合物(2.2 g, 10.2 mmol)と２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン(3.0 g, 12.3 mmol)のエタノール溶液(24 mL)を終夜で加熱還流後、室温に冷却した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(3.4 g, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.87 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.21 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.75 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 359.
（実施例２５）
１−｛［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５５１】
【化１６７】
0005432890.tif 000168
【０５５２】
実施例２５ａで得られた化合物(250 mg, 0.70 mmol)のテトラヒドロフラン−エタノール混合溶液(v/v = 1/1、7 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL, 2.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(227 mg, 98%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.21 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.76 (1 H, t, J=2.0 Hz), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 331.【０５５３】
実施例２６
１−［（４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２６ａ）
エチル  １−｛［４−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５５４】
【化１６８】
0005432890.tif 000169
【０５５５】
実施例２５ａで得られた化合物(3.15 g, 8.8 mmol)のエタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1、18 mL)にＰｄ−Ｃ(10% wet., 320 mg)を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を減圧留去して粗の表題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.45 - 6.62 (1 H, m), 6.97 - 7.10 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例２６ｂ）
エチル  １−［（４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５５６】
【化１６９】
0005432890.tif 000170
【０５５７】
実施例２６ａで得られた粗の化合物(290 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.14 mmol)とメトキシアセチルクロリド(115 mg, 1.06 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物(339 mg, 96% ２ステップで)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (3 H, s), 4. 04 (2 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.40 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.57 - 7.68 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.06 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例２６）
１−［（４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５５８】
【化１７０】
0005432890.tif 000171
【０５５９】
実施例２６ｂで得られた化合物(339 mg, 0.85 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(221 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 - 7.74 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.24 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
Anal. Calcd. For C17H16N4O4S: C; 54.83, H; 4.33, N; 15.04. Found: C; 54.81, H; 4.34, N; 14.97.
LCMS (ESI+) M+H+: 373.【０５６０】
実施例２７
１−［（４−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例２７ａ）
エチル  １−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５６１】
【化１７１】
0005432890.tif 000172
【０５６２】
実施例１ｂで得られた化合物(1.1 g, 5.16 mmol)のエタノール溶液(5 mL)に２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン(1.6 g, 5.67 mmol)を加え、３時間加熱還流した。室温に放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(1.44 g, 71%)を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.83 (2 H, s), 7.42 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.59 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 392, 394.
（実施例２７ｂ）
エチル  １−［（４−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５６３】
【化１７２】
0005432890.tif 000173
【０５６４】
（実施例２７ｃ）
エチル  １−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５６５】
【化１７３】
0005432890.tif 000174
【０５６６】
アルゴン雰囲気下、実施例２７ａで得られた化合物(400 mg, 1.02 mmol)、［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ボロン酸(200 mg, 1.33 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(118 mg, 0.10 mmol)、炭酸カリウム(282 mg, 2.04 mmol)、ジメトキシエタン(5 mL)、水(1 mL)の混合物を、マイクロウェブ条件下１５０℃で１０分間撹拌した。室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、実施例２７ｂとして示す化合物(49 mg, 12%)を淡黄色油状物として、実施例２７ｃとして示す化合物(85 mg, 27%)を淡赤色油状物として得た。
（実施例２７ｂ）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.76 (2 H, s), 7.06 - 8.33 (14 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例２７ｃ）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.73 (2 H, s), 7.38 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.44 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.85 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 314.
（実施例２７）
１−［（４−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５６７】
【化１７４】
0005432890.tif 000175
【０５６８】
実施例２７ｂで得られた化合物(49 mg, 0.12 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL, 0.48 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(7 mg, 15%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.21 - 7.51 (6 H, m), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.18 (2 H, s), 8.52 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)【０５６９】
実施例２８
１−（｛４−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５７０】
【化１７５】
0005432890.tif 000176
【０５７１】
実施例２７で得られた化合物(40 mg, 0.10 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、Ｐｄ−Ｃ(10% wet., ca.1mg)を加えて、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、Ｐｄ−Ｃを除去し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物(12 mg, 29%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (4 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.12 - 7.43 (7 H, m), 7.75 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 390.【０５７２】
実施例２９
１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５７３】
【化１７６】
0005432890.tif 000177
【０５７４】
実施例２７ｃで得られた化合物(85 mg, 0.27 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.54 mL, 1.08 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(56 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.81 (2 H, s), 7.36 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.83 - 7.98 (3 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 286.【０５７５】
実施例３０
１−｛［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３０ａ）
（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール【０５７６】
【化１７７】
0005432890.tif 000178
【０５７７】
窒素雰囲気下、−７８℃で、２，４−ジブロモチアゾール(5g, 20.6 mmol)のジエチルエーテル溶液(20 mL)にｎ−ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、15.4 mL, 24.7 mmol）を加え、同温で３０分撹拌した。−７８℃下、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.3 g, 30.9 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温した。ＴＬＣで反応終了を確認後、ヘキサンを加えた。生成した塩をろ過後、溶媒を減圧留去して、粗生成物として４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒドを得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=1.0 Hz), 9.95 (1 H, d, J=1.2 Hz)
粗の４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒドのエタノール溶液(20 mL)にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(935 mg, 24.7 mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、表題化合物(1.8 g, 44%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.60 (1 H, t, J=6.2 Hz), 4.96 (2 H, d, J=6.2 Hz), 7.22 (1 H, s)
（実施例３０ｂ）
４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール【０５７８】
【化１７８】
0005432890.tif 000179
【０５７９】
０℃下、実施例３０ａで得られた化合物(1.77 g, 9.12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9 mL)にチオニルクロリド(1.3 mL, 18.2 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物(1.57 g, 81%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.83 (2 H, s), 7.29 (1 H, s)
（実施例３０ｃ）
エチル  １−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５８０】
【化１７９】
0005432890.tif 000180
【０５８１】
実施例３０ｂで得られた化合物(1.57 g, 7.39 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)にエチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.3 g, 9.28 mmol)と炭酸カリウム(1.5 g, 10.9 mmol)を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(1.51 g, 66%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.05 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 315, 317.
（実施例３０ｄ）
エチル  １−｛［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５８２】
【化１８０】
0005432890.tif 000181
【０５８３】
アルゴン雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0,79 mmol)の１，２−ジメトキシエタン溶液(4 mL)に（３−アセチルフェニル）ボロン酸(156 mg, 0.95 mmol)と炭酸カリウム(218 mg, 1.58 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(91 mg, 0.079 mmol)を加え、マイクロウェブ条件下１２０℃で１５分撹拌した。室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物(188 mg, 67%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.68 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.07 - 8.13 (2 H, m), 8.47 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例３０）
１−｛［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５８４】
【化１８１】
0005432890.tif 000182
【０５８５】
実施例３０ｄで得られた化合物(188 mg, 0.53 mmol)のエタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（ｖ／ｖ＝２／１）に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL, 3.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(145 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (3 H, s), 5.85 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.45 - 8.58 (2 H, m), 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.【０５８６】
実施例３１
１−｛［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３１ａ）
エチル  １−｛［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５８７】
【化１８２】
0005432890.tif 000183
【０５８８】
実施例３０ｄと同様の手法を用いて、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0,79 mmol)と（４−アセチルフェニル）ボロン酸(156 mg, 0.95 mmol)から表題化合物(219 mg, 78%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.64 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.92 - 8.08 (5 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例３１）
１−｛［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５８９】
【化１８３】
0005432890.tif 000184
【０５９０】
実施例３０と同様の手法を用いて、実施例３１ａで得られた化合物(219 mg, 0.62 mmol)から表題化合物(170 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.93 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J=7.2 Hz), 8.09 (2 H, d, J=7.2 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 12.44 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.【０５９１】
実施例３２
１−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３２ａ）
エチル  １−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５９２】
【化１８４】
0005432890.tif 000185
【０５９３】
実施例３０ｄと同様の手法を用いて、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0.79 mmol)と３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(245 mg, 0.95 mmol)から表題化合物(143 mg, 40%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.33 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 450.
（実施例３２）
１−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０５９４】
【化１８５】
0005432890.tif 000186
【０５９５】
実施例３０と同様の手法を用いて、実施例３２ａで得られた化合物(143 mg, 0.32 mmol)から表題化合物(35 mg, 26%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.87 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8. 51 (1 H, s), 8.61 (2 H, s), 8.65 (1 H, s), 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.【０５９６】
実施例３３
１−（｛４−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３３ａ）
２−｛［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸【０５９７】
【化１８６】
0005432890.tif 000187
【０５９８】
実施例１ｂで得られた化合物(2.0 g, 9.38 mmol)のアセトニトリル溶液(9 mL)に３−ブロモ−２−オキソプロパン酸(1.9 g, 11.3 mmol)を加え、８０℃で２時間撹拌した。生成した結晶をろ取した後、ヘキサンで洗浄し、表題化合物(2.56 g, 97%)を淡茶色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 282.
（実施例３３ｂ）
エチル  １−［（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０５９９】
【化１８７】
0005432890.tif 000188
【０６００】
実施例３３ａで得られた化合物(1.0 g, 3.56 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(7 mL)に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 820 mg, 4.27 mmol)と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール  アンモニウム塩(704 mg, 4.63 mmol)を加え室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル）と再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(524 mg, 52%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 7.62 (1 H, br. s.), 7.73 (1 H, br. s.), 7.97 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.58 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 281.
（実施例３３ｃ）
エチル  １−［（４−カルバモチオイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６０１】
【化１８８】
0005432890.tif 000189
【０６０２】
実施例３３ｂで得られた化合物(524 mg, 1.87 mmol)のトルエン溶液(10 mL)に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、756 mg, 1.87 mmol）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、飽和重曹水を加え３０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）と再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(200 mg, 36%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (3 H, t, J=6.7 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 9.47 (1 H, br. s.), 10.03 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 297.
（実施例３３ｄ）
エチル  １−（｛４−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６０３】
【化１８９】
0005432890.tif 000190
【０６０４】
実施例３３ｃで得られた化合物(200 mg, 0.67 mmol)の無水アセトン溶液(6 mL)にヨードメタン(0.21 mL, 3.37 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を無水メタノール(6 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(260 mg, 3.37 mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。
溶媒を減圧留去後、残渣を無水エタノール(4 mL)に溶解し、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２，４−ジオン(209 mg, 1.01 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、酢酸(1 mL)と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２，４−ジオン(418 mg, 2.02 mmol)を再び加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した結晶をヘキサンとジイソプロピルエーテルで洗浄し、粗の表題化合物(100 mg)を無色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 452.
（実施例３３）
１−（｛４−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６０５】
【化１９０】
0005432890.tif 000191
【０６０６】
実施例３３ｄで得られた粗の化合物(100 mg)をエタノール(2 mL)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.44 mL, 0.88 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー、ついで再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(6 mg, 7% ２ステップで)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (2 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 424.【０６０７】
実施例３４
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３４ａ）
エチル  １−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６０８】
【化１９１】
0005432890.tif 000192
【０６０９】
窒素雰囲気下、０℃で１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン(1.0 g, 4.95 mmol)のジエチルエーテル溶液(10 mL)に臭素(0.15 mL, 5.94 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール(4 mL)に溶解し、実施例１ｂで得られた化合物(175 mg, 0.82 mmol)を加え３時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(112 mg, 35%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.75 (2 H, s), 7.55 - 7.85 (2 H, m), 7.94 - 8.03 (3 H, m), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例３４）
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６１０】
【化１９２】
0005432890.tif 000193
【０６１１】
実施例３４ａで得られた化合物(112 mg, 0.28 mmol)のエタノール溶液(3 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.56 mL, 1.08 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(49 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 5.74 (2 H, s), 7.65 - 7.83 (2 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (2 H, m), 8.48 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.【０６１２】
実施例３５
１−（｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３５ａ）
５−ヨード−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０６１３】
【化１９３】
0005432890.tif 000194
【０６１４】
窒素雰囲気下−７８℃で、実施例８９ａで得られた化合物(3.2 g, 9.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、ｎ−ブチルリチウム(2.6 Mヘキサン溶液， 5.6 mL, 11 mmol)を加え、同温で３０分攪拌した。反応液にヨウ素(2.4 g, 19 mmol)を加え、−７８℃から室温に自然昇温で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、８９ａとの混合物として純度８１％で表題化合物(2.5 g, 57%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.98 (6 H, m), 3.56 - 3.67 (1 H, m), 3.94 - 4.08 (1 H, m), 4.68 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.81 - 4.93 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.17 (1 H, s)
（実施例３５ｂ）
４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０６１５】
【化１９４】
0005432890.tif 000195
【０６１６】
窒素雰囲気下、実施例３５ａで得られた化合物(純度８１％， 1.9 g, 3.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に、ヨウ化銅（Ｉ）(720 mg, 4.0 mmol)とメチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート(2.8 mL, 23 mmol)を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(860 mg, 63%)を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.90 (6 H, m), 3.52 - 3.67 (1 H, m), 3.87 - 4.02 (1 H, m), 4.74 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.86 (1 H, t, J=3.2 Hz), 4.97 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.23 (1 H, s)
（実施例３５ｃ）
エチル  １−（｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６１７】
【化１９５】
0005432890.tif 000196
【０６１８】
実施例８９ｅ，８９ｆと同様の方法を用いて、実施例３５ｂで得られた化合物(860 mg, 2.1 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸１水和物(1.2 g, 6.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(710 mg, 2.7 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(350 mg, 2.5 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 Mトルエン溶液、1.4 mL, 2.7 mmol)から、表題化合物(910 mg, 98%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.56 (2 H, s), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.02 - 8.13 (2 H, m), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 450.
（実施例３５）
１−（｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６１９】
【化１９６】
0005432890.tif 000197
【０６２０】
実施例３８と同様にして、実施例３５ｃで得られた化合物(910 mg, 2.0 mmol)から、表題化合物(580 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.66 (2 H, s), 7.79 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 - 8.31 (2 H, m), 8.45 (1 H, s), 12.42 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.【０６２１】
実施例３６
１−［（４−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３６ａ）
エチル  １−｛［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６２２】
【化１９７】
0005432890.tif 000198
【０６２３】
実施例１ｂで得られた化合物(1.0 g, 4.7 mmol)、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン(1.4 g, 5.6 mmol)のエタノール溶液(8 mL)を終夜で加熱還流後、室温に冷却した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(1.5 g, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.87 (2 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.21 (2 H, m, J=8.6 Hz), 8.32 (2 H, m, J=8.6 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.60 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 359.
（実施例３６ｂ）
エチル  １−｛［４−（４−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６２４】
【化１９８】
0005432890.tif 000199
【０６２５】
実施例３６ａで得られた化合物(1.5 g, 4.2 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1、20 mL)にパラジウム−炭素(10% wet., 150 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で３時間撹拌した。パラジウム−炭素をろ過して除去後、溶媒を減圧留去して粗の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, d, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 6.70 (2 H, m, J=8.1 Hz), 7.65 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例３６ｃ）
エチル  １−［（４−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６２６】
【化１９９】
0005432890.tif 000200
【０６２７】
氷浴下、実施例３６ｂで得られた粗の化合物(0.84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)とメトキシアセチルクロリド(110 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(250 mg, 74% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.38 (3 H, s), 4.02 (2 H, s), 4.23 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.82 (2 H, s), 7.75 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.88 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.89 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例３６）
１−［（４−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６２８】
【化２００】
0005432890.tif 000201
【０６２９】
実施例３６ｃで得られた化合物(250 mg, 0.62 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(110 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 - 7.74 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.24 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 373.【０６３０】
実施例３７
１−［（４−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３７ａ）
エチル  １−［（４−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６３１】
【化２０１】
0005432890.tif 000202
【０６３２】
氷浴下、実施例３６ｂで得られた粗の化合物(0.84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)とクロロ炭酸エチル(79 mL, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(180 mg, 54% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (6 H, q, J=6.9 Hz), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.81 (2 H, s), 7.53 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.84 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.77 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例３７）
１−［（４−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６３３】
【化２０２】
0005432890.tif 000203
【０６３４】
実施例３７ａで得られた化合物(180 mg, 0.45 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(95 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.53 (2 H, m, J=8.8 Hz), 7.84 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.77 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 373.【０６３５】
実施例３８
１−（｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３８ａ）
１−（３｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン【０６３６】
【化２０３】
0005432890.tif 000204
【０６３７】
窒素雰囲気下０℃で、３−アセチルフェノール(5.0 g, 37 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)にトリエチルアミン(7.7 mL, 55 mmol)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(6.6 g, 44 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、表題化合物(9.4 g, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.22 (6 H, s), 1.00 (9 H, s), 2.58 (3 H, s), 7.04 (1 H, ddd, J=8.0, 2.5, 1.1 Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 7.54 (1 H, dt, J=7.7, 1.3 Hz)
（実施例３８ｂ）
２−ブロモ−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン【０６３８】
【化２０４】
0005432890.tif 000205
【０６３９】
実施例３８ａで得られた化合物(9.4 g, 37 mmol)のジエチルエーテル溶液(40 mL)にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(14 g, 37 mmol)を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (6 H, s), 1.00 (9 H, s), 4.43 (2 H, s), 6.68 - 7.86 (4 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例３８ｃ）
エチル  １−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６４０】
【化２０５】
0005432890.tif 000206
【０６４１】
実施例３８ｂで得られた粗の化合物(37 mmol)のエタノール溶液(40 mL)に実施例１ｂで得られた化合物(7.0 g, 33 mmol)を加え、７０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、溶媒を減圧留去し、生成した粗の表題化合物を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(11 g, 100% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.81 (2 H, s), 6.74 (1 H, dt, J=7.5, 1.4 Hz), 7.22 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.29 - 7.40 (2 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例３８ｄ）
エチル  １−（｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６４２】
【化２０６】
0005432890.tif 000207
【０６４３】
窒素雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 44 mg, 1.1 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に実施例３８ｃで得られた化合物(300 mg, 0.91 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)を滴下し、室温で３０分攪拌した。次いで、反応液に２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホナート(280 mg, 1.1 mmol)を加え７０℃で４８時間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(24 mg, 6%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.43 (2 H, q, J=8.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.88 - 7.01 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.44 - 7.58 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 412.
（実施例３８）
１−（｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６４４】
【化２０７】
0005432890.tif 000208
【０６４５】
実施例３８ｄで得られた化合物(24 mg, 0.058 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.24 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(11 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.83 (2 H, q, J=9.1 Hz), 5.81 (2 H, s), 7.05 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.71 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.43 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.【０６４６】
実施例３９
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例３９ａ）
エチル  ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−カルボキシラート【０６４７】
【化２０８】
0005432890.tif 000209
【０６４８】
窒素雰囲気下、エチル  ５−ブロモチオフェン−２−カルボキシラート(2.4 g, 10 mmol)と３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(2.9 g, 15 mmol)、炭酸ナトリウム(2.1 g, 20 mmol)の水／１，４−ジオキサン混合溶媒(v/v = 1/1, 10 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.1 g, 1.0 mmol)を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１）で精製して、表題化合物(2.5 g, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.33 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.74-7.86 (2H, m), 7.85 (1H, s)
（実施例３９ｂ）
｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メタノール【０６４９】
【化２０９】
0005432890.tif 000210
【０６５０】
実施例３９ａで得られた化合物(2.5 g, 8.0 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/2, 36 mL)にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.8 g, 48 mmol)と塩化カルシウム(5.4 g, 48 mmol)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、粗の表題化合物(1.4 g, 68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 1.76 (1H, br. s.), 4.83 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 258.
（実施例３９ｃ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６５１】
【化２１０】
0005432890.tif 000211
【０６５２】
実施例３９ｂで得られた化合物(170 mg, 0.65 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にチオニルクロリド(0.095 mL, 1.3 mmol)を加え室温で４８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にエチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(110 mg, 0.78 mmol)と炭酸カリウム(140 mg, 0.98 mmol)を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(260 mg, 100%)を淡茶色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.21 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.61 - 7.69 (2 H, m), 7.90 (3 H, m), 8.48 (1 H, s)
（実施例３９）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６５３】
【化２１１】
0005432890.tif 000212
【０６５４】
実施例３９ｃで得られた化合物(260 mg, 0.65 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 6 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.3 mL, 2.6 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(160 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.60 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.48 - 7.74 (3 H, m), 7.81 - 8.08 (3 H, m), 8.39 (1 H, s), 12.40 (1 H, br. s.)【０６５５】
実施例４０
１−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４０ａ）
エチル  １−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６５６】
【化２１２】
0005432890.tif 000213
【０６５７】
窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)を加え１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(274 mg, 69%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.51 - 7.61 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=2.1 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例４０）
１−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６５８】
【化２１３】
0005432890.tif 000214
【０６５９】
実施例４０ａで得られた化合物(270 mg, 0.66 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL, 4.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（エタノール−ヘキサン）で精製して、表題化合物(67 mg, 18%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.【０６６０】
実施例４１
１−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４１ａ）
エチル  １−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６６１】
【化２１４】
0005432890.tif 000215
【０６６２】
実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(380 mg, 100%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.39 - 8.33 (6 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４１）
１−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６６３】
【化２１５】
0005432890.tif 000216
【０６６４】
実施例４０と同様にして、実施例４１ａの化合物(380 mg, 0.95 mmol)から、表題化合物(193 mg, 55%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=9.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.25 - 8.38 (3 H, m), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.【０６６５】
実施例４２
１−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４２ａ）
エチル  １−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６６６】
【化２１６】
0005432890.tif 000217
【０６６７】
実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(100 mg, 27%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.20 - 7.32 (1 H, m), 7.49 - 7.64 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.54 (1 H, dd, J=7.0, 2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４２）
１−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６６８】
【化２１７】
0005432890.tif 000218
【０６６９】
実施例４０と同様にして、実施例４２ａの化合物(100 mg, 0.26 mmol)から、表題化合物(38 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.87 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.77 - 7.89 (1 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=6.8, 2.3 Hz), 8.52 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.【０６７０】
実施例４３
１−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４３ａ）
エチル  １−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６７１】
【化２１８】
0005432890.tif 000219
【０６７２】
実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(220 mg, 57%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.75 - 7.84 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４３）
１−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６７３】
【化２１９】
0005432890.tif 000220
【０６７４】
実施例４０と同様にして、実施例４３ａの化合物(220 mg, 0.55 mmol)から、表題化合物(150 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=9.8 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.【０６７５】
実施例４４
１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４４ａ）
エチル  １−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６７６】
【化２２０】
0005432890.tif 000221
【０６７７】
実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸(180 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(260 mg, 79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.13 - 7.23 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.52 - 7.63 (1 H, m), 7.72 (1 H, ddd, J=11.4, 7.6, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 350.
（実施例４４）
１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６７８】
【化２２１】
0005432890.tif 000222
【０６７９】
実施例４０と同様にして、実施例４４ａの化合物(260 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(150 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.81 (2 H, s), 7.52 (1 H, dt, J=10.6, 8.5 Hz), 7.74 - 7.87 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 (1 H, ddd, J=12.1, 8.0, 2.3 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 322.【０６８０】
実施例４５
１−［（４−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４５ａ）
エチル  １−｛［４−（３−｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６８１】
【化２２２】
0005432890.tif 000223
【０６８２】
実施例２６ａで得られた粗の化合物(310 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.16 mL, 1.1 mmol)とアセトキシアセチルクロリド(145 mg, 1.1 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、表題化合物(270 mg, 72% in 2 steps)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.27 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.72 (2 H, s), 5.67 (2 H, s), 7.42 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.64 - 7.69 (2 H, m), 7.89 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 429.
（実施例４５）
１−［（４−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６８３】
【化２２３】
0005432890.tif 000224
【０６８４】
実施例４５ａで得られた化合物(270 mg, 0.63 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(110 mg, 33%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (2 H, br. s.), 5.63 (1 H, br. s.), 5.81 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J=6.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.75 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)【０６８５】
実施例４６
１−（｛４−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４６ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６８６】
【化２２４】
0005432890.tif 000225
【０６８７】
窒素雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 93 mg, 2.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に実施例２６ｂで得られた化合物(720 mg, 1.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)を滴下し、室温で３０分攪拌した。次いで、反応液にヨードメタン(0.22 mL, 3.6 mmol)を加え室温で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物(500 mg, 67%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.27 - 3.42 (6 H, m), 3.85 (2 H, br. s.), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 415.
（実施例４６）
１−（｛４−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６８８】
【化２２５】
0005432890.tif 000226
【０６８９】
実施例４６ａで得られた化合物(500 mg, 1.2 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣと再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(193 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (3 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.65 (1 H, br. s.), 7.13 - 7.40 (3 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.49 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 315.【０６９０】
実施例４７
１−（｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４７ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６９１】
【化２２６】
0005432890.tif 000227
【０６９２】
窒素雰囲気下０℃で、実施例３８ｃで得られた化合物(300 mg, 0.91 mmol）とシクロプロピルメタノール(85 mg, 1.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(290 mg, 1.1 mmol)のトルエン溶液(9 mL)にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(220 mg, 1.1 mmol)をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(340 mg, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.28 - 0.45 (2 H, m), 0.57 - 0.75 (2 H, m), 1.29 - 1.38 (4 H, m), 3.88 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 6.91 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.32 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.39 - 7.50 (3 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
（実施例４７）
１−（｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６９３】
【化２２７】
0005432890.tif 000228
【０６９４】
実施例４７ａで得られた化合物(340 mg, 0.89 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL, 3.6 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(180 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 - 0.47 (2 H, m), 0.47 - 0.72 (2 H, m), 1.14 - 1.31 (1 H, m), 3.87 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.81 (2 H, s), 6.91 (1 H, dt, J=8.2, 1.3 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.44 - 7.50 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.【０６９５】
実施例４８
１−（｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４８ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０６９６】
【化２２８】
0005432890.tif 000229
【０６９７】
実施例３８ｄと同様にして、実施例３８ｃで得られた化合物（300 mg, 0.91 mmol)、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 40 mg, 1.0 mmol)、２−ブロモエチルメチルエーテル(250 mg, 1.8 mmol)から、表題化合物(190 mg, 53%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.47 (3 H, s), 3.72 - 3.83 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (2 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 6.93 (1 H, ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.41 - 7.52 (3 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例４８）
１−（｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０６９８】
【化２２９】
0005432890.tif 000230
【０６９９】
実施例３８と同様にして、実施例４８ａで得られた化合物(190 mg, 0.49 mmol)から、表題化合物(86 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (3 H, s), 3.59 - 3.76 (2 H, m), 4.05 - 4.21 (2 H, m), 5.81 (2 H, s), 6.93 (1 H, dd, J=7.9, 2.7 Hz), 7.35 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.46 - 7.63 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 360.【０７００】
実施例４９
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例４９ａ）
４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，２−ジオキサボロラン【０７０１】
【化２３０】
0005432890.tif 000231
【０７０２】
窒素雰囲気下、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド(500 mg, 2.1 mmol)ビスピナコレートジボラン(640 mg, 2.5 mmol)と酢酸カリウム(620 mg, 6.3 mmol)の１，２−ジメトキシエタン溶液(10 mL)に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(170 mg, 0.21 mmol)を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を得た。
（実施例４９ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７０３】
【化２３１】
0005432890.tif 000232
【０７０４】
窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と実施例４９ａで得られた化合物(2.1 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物(63 mg, 17%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=8.0 Hz), 4.16 (2 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.32 - 7.57 (4 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.05 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例４９）
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７０５】
【化２３２】
0005432890.tif 000233
【０７０６】
実施例４０と同様にして、実施例４９ｂの化合物(63 mg, 0.16 mmol)から、表題化合物(9 mg,15%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (2 H, s), 5.69 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.48 - 7.73 (4 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 12.44 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.【０７０７】
実施例５０
１−｛［４−（３−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５０ａ）
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン【０７０８】
【化２３３】
0005432890.tif 000234
【０７０９】
実施例４９ａと同様にして、３−フェノキシ−１−ブロモベンゼン(300 mg, 1.2 mmol)とビスピナコレートジボラン(370 mg, 1.5 mmol)、酢酸カリウム(350 mg, 3.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(100 mg, 0.12 mmol)から、表題化合物を得た。
（実施例５０ｂ）
エチル  １−｛［４−（３−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７１０】
【化２３４】
0005432890.tif 000235
【０７１１】
実施例４９ｂと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と実施例５０ａで得られた化合物(1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(292 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.65 (2 H, s), 6.96 - 7.18 (4 H, m), 7.30 - 7.71 (6 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 406.
（実施例５０）
１−｛［４−（３−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７１２】
【化２３５】
0005432890.tif 000236
【０７１３】
実施例４０と同様にして、実施例５０ｂの化合物(290mg, 0.72 mmol)から、表題化合物(240 mg, 87%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s), 6.99 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.35 - 7.51 (3 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.【０７１４】
実施例５１
１−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５１ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７１５】
【化２３６】
0005432890.tif 000237
【０７１６】
実施例３８ｄと同様にして、実施例３８ｃで得られた化合物(400 mg, 1.2 mmol)、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 73 mg, 1.8 mmol)、ベンジルブロミド(0.22 mL, 1.8 mmol)から、表題化合物(320 mg, 62%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 5.67 (2 H, s), 6.97 (1 H, ddd, J=7.0, 1.7, 1.3 Hz), 7.29 - 7.62 (9 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 420.
（実施例５１）
１−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７１７】
【化２３７】
0005432890.tif 000238
【０７１８】
実施例３８と同様にして、実施例５１ａで得られた化合物(320 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(240 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.16 (2 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.30 - 7.63 (8 H, m), 7.92 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.45 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.【０７１９】
実施例５２
１−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５２ａ）
エチル  １−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７２０】
【化２３８】
0005432890.tif 000239
【０７２１】
窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(320 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.34 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.59 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.42 (1 H, t, J=7.6 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例５２）
１−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７２２】
【化２３９】
0005432890.tif 000240
【０７２３】
実施例５２ａで得られた化合物(320 mg, 0.79 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(250 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.37 (1 H, t, J=7.2 Hz), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.【０７２４】
実施例５３
１−（｛４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５３ａ）
エチル  １−｛［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７２５】
【化２４０】
0005432890.tif 000241
【０７２６】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３−アセチルフェニルボロン酸(200 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(260 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.67 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.04 - 8.20 (2 H, m), 8.37 - 8.55 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例５３ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７２７】
【化２４１】
0005432890.tif 000242
【０７２８】
実施例５３ａで得られた化合物(260 mg, 0.72 mmol)のトルエン溶液(4 mL)にジエチルアミノスルファートリフルオリド(460 mg, 2.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(130 mg, 46%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (3 H, t, J=18.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.86 - 7.97 (1 H, m), 7.97 - 8.07 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
（実施例５３）
１−（｛４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７２９】
【化２４２】
0005432890.tif 000243
【０７３０】
実施例３８と同様にして、実施例５３ｂで得られた化合物(130 mg, 0.33 mmol)から、表題化合物(46 mg, 40%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (3 H, t, J=18.9 Hz), 5.84 (2 H, s), 7.48 - 7.65 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 350.【０７３１】
実施例５４
１−（｛４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５４ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７３２】
【化２４３】
0005432890.tif 000244
【０７３３】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(350 mg, 94%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.65 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.36 - 8.54 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
（実施例５４）
１−（｛４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７３４】
【化２４４】
0005432890.tif 000245
【０７３５】
実施例３８と同様にして、実施例５４ａで得られた化合物(350 mg, 0.89 mmol)から、表題化合物(220 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (3 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.74 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.87 - 7.91 (1 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.48 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.52 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.【０７３６】
実施例５５
１−（｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５５ａ）
エチル  １−（｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７３７】
【化２４５】
0005432890.tif 000246
【０７３８】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(320 mg, 86%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.31 - 7.40 (3 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J=5.4, 4.1 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 398.
（実施例５５）
１−（｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７３９】
【化２４６】
0005432890.tif 000247
【０７４０】
実施例３８と同様にして、実施例５５ａで得られた化合物(320 mg, 0.82 mmol)から、表題化合物(230 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s), 7.37 - 7.59 (3 H, m), 7.92 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.00 - 8.14 (1 H, m), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.【０７４１】
実施例５６
１−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５６ａ）
エチル  １−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７４２】
【化２４７】
0005432890.tif 000248
【０７４３】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２−ベンジロキシフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(300 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, q, J=7.5 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.09 (2 H, td, J=7.5, 1.1 Hz), 7.27 - 7.51 (6 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.26 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 420.
（実施例５６）
１−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７４４】
【化２４８】
0005432890.tif 000249
【０７４５】
実施例３８と同様にして、実施例５６ａで得られた化合物（300 mg, 0.72 mmol)から、表題化合物(190 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.29 (2 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.05 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.18 - 7.26 (1 H, m), 7.26 - 7.57 (6 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.【０７４６】
実施例５７
１−（｛４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５７ａ）
エチル  １−（｛４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７４７】
【化２４９】
0005432890.tif 000250
【０７４８】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0.79 mmol)と２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(210 mg, 1.0 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.48 mL, 0.96 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(65 mg, 0.079 mmol)から、表題化合物(260 mg, 78%)を橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.41 - 7.51 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.93 - 8.06 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.【０７４９】
（実施例５７）
１−（｛４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７５０】
【化２５０】
0005432890.tif 000251
【０７５１】
実施例３８と同様にして、実施例５７ａで得られた化合物(260 mg, 0.62 mmol)から、表題化合物(190 mg, 77%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s), 7.66 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.【０７５２】
実施例５８
１−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５８ａ）
エチル  １−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７５３】
【化２５１】
0005432890.tif 000252
【０７５４】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(290 mg, 74%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.47 - 7.66 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例５８）
１−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７５５】
【化２５２】
0005432890.tif 000253
【０７５６】
実施例３８と同様にして、実施例５８ａで得られた化合物(290 mg, 0.70 mmol)から、表題化合物(220 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.72 - 7.89 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.【０７５７】
実施例５９
１−［（４−ナフタレン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例５９ａ）
エチル  １−［（４−ナフタレン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７５８】
【化２５３】
0005432890.tif 000254
【０７５９】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と２−ナフタレニルボロン酸(62 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(83 mg, 71%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.72 (2 H, s), 7.50 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.50 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.81 - 7.97 (4 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.42 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.
（実施例５９）
１−［（４−ナフタレン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７６０】
【化２５４】
0005432890.tif 000255
【０７６１】
実施例３８と同様にして、実施例５９ａで得られた化合物(83 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(44 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.39 - 7.66 (2 H, m), 7.85 - 8.04 (4 H, m), 8.04 - 8.14 (1 H, m), 8.25 (1 H, s), 8.52 (2 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 336.【０７６２】
実施例６０
１−［（４−（ビフェニル−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６０ａ）
エチル  １−［（４−（ビフェニル−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７６３】
【化２５５】
0005432890.tif 000256
【０７６４】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と３−ビフェニルボロン酸(76 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(90 mg, 72%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.32 - 7.74 (8 H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.06 - 8.19 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 390.
（実施例６０）
１−［（４−（ビフェニル−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７６５】
【化２５６】
0005432890.tif 000257
【０７６６】
実施例３８と同様にして、実施例６０ａで得られた化合物(90 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(60 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.31 - 7.59 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.73 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.88 - 8.02 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 362.【０７６７】
実施例６１
１−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６１ａ）
エチル  １−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７６８】
【化２５７】
0005432890.tif 000258
【０７６９】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)とベンゾチオフェン−３−ボロン酸(68 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(86 mg, 73%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.72 (2 H, s), 7.34 - 7.51 (2 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=7.2 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.
（実施例６１）
１−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７７０】
【化２５８】
0005432890.tif 000259
【０７７１】
実施例３８と同様にして、実施例６１ａで得られた化合物(86 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(58 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.88 (2 H, s), 7.37 - 7.54 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.01 - 8.12 (2 H, m), 8.18 (1 H, s), 8.35 - 8.47 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 342.【０７７２】
実施例６２
１−｛［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６２ａ）
エチル  １−｛［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７７３】
【化２５９】
0005432890.tif 000260
【０７７４】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と５−クロロチオフェン−２−ボロン酸(62 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(85 mg, 75%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.88 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.19 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 354.
（実施例６２）
１−｛［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７７５】
【化２６０】
0005432890.tif 000261
【０７７６】
実施例３８と同様にして、実施例６２ａで得られた化合物(85 mg, 0.24 mmol)から、表題化合物(62 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s)
LCMS (ESI+) M+H+: 326.【０７７７】
実施例６３
１−（｛５−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６３ａ）
５−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸【０７７８】
【化２６１】
0005432890.tif 000262
【０７７９】
実施例７１ａと同様の方法を用いて、２−オキソプロピオン酸(1.0 g, 8.6 mmol)と臭素(760 mg, 9.5 mmol)、３−トリフルオロメチルフェニルチオアミド(1.0 g, 4.9 mmol)から表題化合物(490 mg, 33%)を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.5 Hz), 3.26 (2 H, q, J=7.5 Hz), 7.77 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.84 - 7.93 (1 H, m), 8.15 - 8.27 (2 H, m), 13.13 (1 H, br. s.)
（実施例６３ｂ）
｛５−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０７８０】
【化２６２】
0005432890.tif 000263
【０７８１】
窒素雰囲気下０℃で、実施例６３ａで得られた化合物(490 mg, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、クロロ炭酸エチル(0.19 mL, 2.0 mmol)とトリエチルアミン(0.27 mmol, 2.0 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。
窒素雰囲気下０℃で、残渣のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(190 mg, 4.9 mmol)を加えた後、エタノール(4 mL)をゆっくり滴下後、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(370 mg, 78%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.89 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.73 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例６３ｃ）
エチル  １−（｛５−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７８２】
【化２６３】
0005432890.tif 000264
【０７８３】
実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例６３ｂで得られた化合物(370 mg, 1.3 mmol)、オキザリルクロリド(0.20 mL, 2.5 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(200 mg, 1.4 mmol)と炭酸カリウム(230 mg, 1.7 mmol)から、表題化合物(420 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.27 - 1.40 (6 H, m), 2.95 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.41 (2 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.10 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例６３）
１−（｛５−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７８４】
【化２６４】
0005432890.tif 000265
【０７８５】
実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６３ｃで得られた化合物(420 mg, 1.0 mmol)から、表題化合物(330 mg, 85%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (3 H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (2 H, q, J=7.4 Hz), 5.49 (2 H, s), 7.67 - 7.77 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 8.07 - 8.17 (2 H, m), 8.34 (1 H, s), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.【０７８６】
実施例６４
１−（｛５−ブロモ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６４ａ）
エチル  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート【０７８７】
【化２６５】
0005432890.tif 000266
【０７８８】
ブロモピルビン酸エチル(8.8 g, 36 mmol)のエタノール溶液(33 mL)に、３−トリフルオロメチルフェニルチオアミド(10 g, 33 mmol)を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(7.4 g, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.79 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.21 - 8.36 (2 H, m), 8.67 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例６４ｂ）
｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０７８９】
【化２６６】
0005432890.tif 000267
【０７９０】
窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ａで得られた化合物(7.4 g, 25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、テトラヒドロホウ酸リチウム(2.6 g, 49 mmol)を加えた後、８０℃で５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(5.4 g, 85%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.31 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.85 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 260.
（実施例６４ｃ）
｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル  アセタート【０７９１】
【化２６７】
0005432890.tif 000268
【０７９２】
窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ｂで得られた化合物(5.4 g, 21 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(21 mL)に、塩化アセチル(2.0 g, 25 mmol)とトリエチルアミン(3.8 mL, 27 mmol)を加えた後、室温で３０分攪拌した。生成した塩を除去後、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 5.28 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例６４ｄ）
｛５−ブロモ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル  アセタート【０７９３】
【化２６８】
0005432890.tif 000269
【０７９４】
窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ｃで得られた粗の化合物(21 mmol)の酢酸溶液(10 mL)に、臭素(2.5 g, 31 mmol)の酢酸溶液(10 mL)をゆっくり滴下した後、０〜１０℃で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(4.0 g, 51%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 5.23 (2 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 380.
（実施例６４ｅ）
｛５−ブロモ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０７９５】
【化２６９】
0005432890.tif 000270
【０７９６】
実施例６４ｄで得られた化合物(2.0 g, 5.3 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 20 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(5.3 mL, 11 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(1.6 g, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.43 (1 H, t, J=6.0 Hz), 4.77 (2 H, d, J=5.8 Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 338.
（実施例６４ｆ）
エチル  １−（｛５−ブロモ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０７９７】
【化２７０】
0005432890.tif 000271
【０７９８】
実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例６４ｅで得られた化合物(590 mg, 1.7 mmol)、オキザリルクロリド(0.25 mL, 3.5 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(270 mg, 1.9 mmol)と炭酸カリウム(310 mg, 2.3 mmol)から、表題化合物(600 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.46 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 460.
（実施例６４）
１−（｛５−ブロモ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０７９９】
【化２７１】
0005432890.tif 000272
【０８００】
実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６４ｆで得られた化合物(100 mg, 0.22 mmol)から、表題化合物(89 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.51 (2 H, s), 7.68 - 7.83 (2 H, m), 7.83 - 7.93 (1 H, m), 8.06 - 8.19 (2 H, m), 8.38 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 432.【０８０１】
実施例６５
１−（｛５−エテニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６５ａ）
エチル  １−（｛５−エテニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８０２】
【化２７２】
0005432890.tif 000273
【０８０３】
窒素雰囲気下、実施例６４ｆで得られた化合物(1.3 g, 2.7 mmol)とビニルトリｎ−ブチルスズ(0.95 mL, 3.3 mmol)、塩化リチウム(170 mg, 4.1 mmol)のトルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液(v/v =4/1, 10 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(310 mg, 0.27 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、粗の表題化合物(560 mg, 50%)を淡黄色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 408.
（実施例６５）
１−（｛５−エテニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８０４】
【化２７３】
0005432890.tif 000274
【０８０５】
実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６５ａで得られた化合物(150 mg, 0.37 mmol)から、表題化合物(130 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.49 (1 H, d, J=11.0 Hz), 5.60 (2 H, s), 5.70 (1 H, d, J=17.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=17.0, 11.0 Hz), 7.68 - 7.83 (2 H, m), 7.83 - 7.94 (1 H, m), 8.09 - 8.24 (2 H, m), 8.36 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 380.【０８０６】
実施例６６
１−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６６ａ）
エチル  １−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８０７】
【化２７４】
0005432890.tif 000275
【０８０８】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(1.0 g, 3.2 mmol)と３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(850 mg, 3.8 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(1.9 mL, 3.8 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(130 mg, 0.16 mmol)から、表題化合物(1.1 g, 83%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.55 - 7.64 (2 H, m), 7.98 - 8.04 (2 H, m), 8.06 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例６６）
１−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８０９】
【化２７５】
0005432890.tif 000276
【０８１０】
実施例３８と同様にして、実施例６６ａで得られた化合物(1.1 g, 2.6 mmol)から、表題化合物(890 mg, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388. 【０８１１】
実施例６７
１−（｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６７ａ）
エチル  １−（｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８１２】
【化２７６】
0005432890.tif 000277
【０８１３】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(350 mg, 88%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例６７）
１−（｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８１４】
【化２７７】
0005432890.tif 000278
【０８１５】
実施例３８と同様にして、実施例６７ａで得られた化合物(350 mg, 0.83 mmol)から、表題化合物(270 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388. 【０８１６】
実施例６８
１−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６８ａ）
２−ブロモ−１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【０８１７】
【化２７８】
0005432890.tif 000279
【０８１８】
窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸(5.0 g, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、オキザリルクロリド(1.9 mL, 22 mmol)を加え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のアセトニトリル溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2 Mジエチルエーテル溶液， 20 mL, 39 mmol)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、２５％臭素酸酢酸溶液(6.6 mL, 28 mmol)を加え、３０分同温で攪拌した。溶媒を減圧留去した後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(5.3 g, 80%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.42 (2 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.29 (1 H, s)
（実施例６８ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８１９】
【化２７９】
0005432890.tif 000280
【０８２０】
実施例３６ａと同様にして、実施例１ｂで得られた化合物(1.6 g, 4.7 mmol)、実施例６８ａで得られた化合物(1.6 g, 4.7 mmol)から、表題化合物(1.7 g, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.22 (1 H, s)
（実施例６８）
１−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８２１】
【化２８０】
0005432890.tif 000281
【０８２２】
実施例３８と同様にして、実施例６８ｂで得られた化合物(400 mg, 0.87 mmol)から、表題化合物(340 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.49 - 8.55 (2 H, m), 12.47 (1 H, br. s.)【０８２３】
実施例６９
１−（｛４−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例６９ａ）
エチル  １−（｛４−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８２４】
【化２８１】
0005432890.tif 000282
【０８２５】
窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.43 mmol)とシアン化亜鉛(77 mg, 0.65 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50 mg, 0.043 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物(52 mg, 30%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.32 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.37 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 407.
（実施例６９）
１−（｛４−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８２６】
【化２８２】
0005432890.tif 000283
【０８２７】
実施例３８と同様にして、実施例６９ａで得られた化合物(52 mg, 0.13 mmol)から、表題化合物(2 mg, 4%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.54 - 8.60 (2 H, m), 8.72 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 379.【０８２８】
実施例７０
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７０ａ）
エチル  ４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート【０８２９】
【化２８３】
0005432890.tif 000284
【０８３０】
エチル  ２−クロロアセトアセテート(220 mg, 1.3 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に、３−トリフルオロメチルフェニルチオアミド(250 mg, 1.2 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(380 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.13 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.25 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 316.
（実施例７０ｂ）
｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メタノール【０８３１】
【化２８４】
0005432890.tif 000285
【０８３２】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７０ａで得られた化合物(380 mg, 1.2 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 6 mL)に、塩化カルシウム(500 mg, 4.5 mmol)とテトラヒドロホウ酸ナトリウム(170 mg, 4.5 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(160 mg, 50%)を無色固体として得た。
2.41 (1 H, t, J=5.9 Hz), 2.49 (3 H, s), 4.73 (2 H, d, J=5.3 Hz), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 274.
（実施例７０ｃ）
エチル  １−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８３３】
【化２８５】
0005432890.tif 000286
【０８３４】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７０ｂで得られた化合物(160 mg, 0.60 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.10 mL, 1.2 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(130 mg, 0.90 mmol)と炭酸カリウム(170 mg, 1.2 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(70 mg, 29%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.47 (2 H, s), 7.50 - 7.63 (1 H, m), 7.63 - 7.75 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.00 - 8.09 (1 H, m), 8.17 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例７０）
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８３５】
【化２８６】
0005432890.tif 000287
【０８３６】
実施例７０ｃで得られた化合物(70 mg, 0.18 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(44 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (3 H, s), 5.65 (2 H, s), 7.72 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.79 - 7.90 (2 H, m), 8.08 - 8.25 (2 H, m), 8.43 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.【０８３７】
実施例７１
１−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７１ａ）
５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸【０８３８】
【化２８７】
0005432890.tif 000288
【０８３９】
窒素雰囲気下０℃で、２−オキソ酪酸(500 mg, 4.9 mmol)のジエチルエーテル溶液(5 mL)に、臭素(430 mg, 5.4 mmol)のジエチルエーテル溶液(5 mL)を３０分かけてゆっくり滴下後、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のアセトニトリル溶液(10 mL)に、３−トリフルオロメチルフェニルチオアミド(400 mg, 2.0 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(310 mg, 56%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (3 H, s), 7.77 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.83 - 7.92 (1 H, m), 8.08 - 8.28 (2 H, m), 13.08 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 288.
（実施例７１ｂ）
｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０８４０】
【化２８８】
0005432890.tif 000289
【０８４１】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７１ａで得られた化合物(310 mg, 1.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.1 Mテトラヒドロフラン溶液、3.0 mL, 3.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(82 mg, 27%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.48 (3 H, s), 4.85 (2 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 274.
（実施例７１ｃ）
エチル  １−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８４２】
【化２８９】
0005432890.tif 000290
【０８４３】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７１ｂで得られた化合物(82 mg, 0.30 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.051 mL, 0.60 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(65 mg, 0.45 mmol)と炭酸カリウム(85 mg, 0.60 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(31 mg, 26%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.49 - 7.60 (1 H, m), 7.62 - 7.71 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.08 (2 H, m), 8.13 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例７１）
１−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８４４】
【化２９０】
0005432890.tif 000291
【０８４５】
実施例７１ｃで得られた化合物(31 mg, 0.078 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.31 mL, 0.62 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(21 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.73 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.79 - 7.89 (2 H, m), 8.02 - 8.22 (2 H, m), 8.34 (1 H, s), 12.21 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.【０８４６】
実施例７２
１−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７２ａ）
メチル  ２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート  塩酸塩【０８４７】
【化２９１】
0005432890.tif 000292
【０８４８】
０℃で３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチル(10 g, 70 mmol)の酢酸溶液(15 mL)に、硝酸ナトリウム(5.8 g, 84 mmol)の水溶液(15 mL)をゆっくり滴下し、０〜１０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.97 - 1.09 (2 H, m), 1.15 - 1.24 (2 H, m), 2.59 - 2.83 (1 H, m), 3.91 (3 H, s) 
残渣のエタノール溶液（30 mL）に、６Ｎ塩酸（20 mL）とパラジウム−炭素（1.0 g）を加え、水素雰囲気下（３．５気圧）室温で６時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾過した後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え３０分攪拌後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（アセトン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物（9.7 g, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.24 (4 H, m), 2.36 - 2.50 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 5.52 (1 H, s), 9.03 (3 H, br. s.)
（実施例７２ｂ）
メチル  ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート【０８４９】
【化２９２】
0005432890.tif 000293
【０８５０】
実施例７２ａで得られた化合物(3.0 g, 16 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(16 mL)に、３−トリフルオロメチル安息香酸(3.2 g, 17 mmol)とＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド(3.6 g, 19 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.9 g, 19 mmol)、トリエチルアミン(4.3 mL, 31 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(4.0 g, 66%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.04 - 1.35 (4 H, m), 2.35 - 2.50 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 5.63 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.43 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例７２ｃ）
メチル  ５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート【０８５１】
【化２９３】
0005432890.tif 000294
【０８５２】
実施例７２ｂで得られた化合物(4.0 g, 12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12 mL)に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド(4.9 g, 12 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、表題化合物(3.4 g, 86%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.79 - 0.90 (2 H, m), 1.29 - 1.41 (2 H, m), 2.97 - 3.22 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.
（実施例７２ｄ）
｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０８５３】
【化２９４】
0005432890.tif 000295
【０８５４】
実施例６４ｂと同様の方法を用いて、実施例７２ｃで得られた化合物(3.4 g, 10 mmol)とテトラヒドロホウ酸リチウム(1.1 g, 21 mmol)から、表題化合物(2.5 g, 80%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.66 - 0.84 (2 H, m), 1.04 - 1.22 (2 H, m), 1.95 - 2.21 (1 H, m), 2.59 (1 H, t, J=5.7 Hz), 4.83 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.52 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 300.
（実施例７２ｅ）
エチル  １−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８５５】
【化２９５】
0005432890.tif 000296
【０８５６】
実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例７２ｄで得られた化合物(500 mg, 1.7 mmol)、オキザリルクロリド(0.24 mL, 3.3 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(260 mg, 1.8mmol)と炭酸カリウム(300 mg, 2.2 mmol)から、表題化合物(660 mg, 94%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.69 - 0.86 (2 H, m), 1.08 - 1.22 (2 H, m), 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.06 - 2.19 (1 H, m), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2 H, s), 7.53 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.96 - 8.07 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
（実施例７２）
１−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８５７】
【化２９６】
0005432890.tif 000297
【０８５８】
実施例７１と同様の方法を用いて、実施例７２ｅで得られた化合物(660 mg, 1.6 mmol)から、表題化合物(510 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.86 (2 H, m), 1.02 - 1.31 (2 H, m), 2.22 - 2.44 (1 H, m), 5.56 (2 H, s), 7.65 - 7.76 (1 H, m), 7.78 - 7.87 (2 H, m), 8.05 - 8.14 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 12.33 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.【０８５９】
実施例７３
１−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７３ａ）
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド【０８６０】
【化２９７】
0005432890.tif 000298
【０８６１】
実施例４９ａと同様にして、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(3.7 g, 15 mmol)とビスピナコレートジボラン(4.4 g, 17 mmol)、酢酸カリウム(4.3 g, 44 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(1.2 g, 1.5 mmol)から、表題化合物を得た。
（実施例７３ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８６２】
【化２９８】
0005432890.tif 000299
【０８６３】
実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(3.5 g, 11 mmol)と実施例７３ａで得られた化合物(15 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(6.7 mL, 13 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(560 mg, 0.56 mmol)から、表題化合物(4.5 g, 100%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.11 (2 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 10.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例７３ｃ）
エチル  １−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８６４】
【化２９９】
0005432890.tif 000300
【０８６５】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７３ｂで得られた化合物(700 mg, 1.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(130 mg, 3.4 mmol)とエタノール(2 mL)を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(680 mg, 96%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.83 (2 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.07 (2 H, s), 8.10 (1 H, s)
（実施例７３）
１−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８６６】
【化３００】
0005432890.tif 000301
【０８６７】
実施例３８と同様にして、実施例７３ｃで得られた化合物(210 mg, 0.52 mmol)から、表題化合物(160 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (2 H, br. s.), 5.49 (1 H, br. s.), 5.84 (2 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.【０８６８】
実施例７４
１−（｛４−［３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７４ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−フェニルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８６９】
【化３０１】
0005432890.tif 000302
【０８７０】
窒素雰囲気下０℃で、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(700 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(240 mg, 2.2 mmol)を加え、同温で３０分攪拌した。生成した橙色の反応溶液に、実施例７３ｂで得られた化合物(400 mg, 0.98 mmol)を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(230 mg, E/Z = ca. 1/1, 48%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.35 - 5.91 (2 H, m), 6.29 - 8.48 (13 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 484.
（実施例７４）
１−（｛４−［３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８７１】
【化３０２】
0005432890.tif 000303
【０８７２】
実施例７４ａで得られた化合物(230 mg, 0.47 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.93 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣のエタノール溶液(4 mL)に、パラジウム−炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(120 mg, 56% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 3.16 (4 H, m), 5.83 (2 H, s), 7.08 - 7.35 (5 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 458.【０８７３】
実施例７５
１−（｛４−［３−（フェノキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７５ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（フェノキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８７４】
【化３０３】
0005432890.tif 000304
【０８７５】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７３ｃで得られた化合物(160 mg, 0.39 mmol)とトリフェニルホスフィン(150 mg, 0.58 mmol)、フェノール(73 mg, 0.78 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.25 mL, 0.58 mmol)をゆっくり滴下し、同温で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(62 mg, 33%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.6 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.6 Hz), 5.16 (2 H, s), 5.68 (2 H, s), 6.89 - 7.08 (3 H, m), 7.28 - 7.37 (2 H, m), 7.59 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.69 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, br. s.), 8.05 - 8.20 (3 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 488.
（実施例７５）
１−（｛４−［３−（フェノキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８７６】
【化３０４】
0005432890.tif 000305
【０８７７】
実施例３８と同様にして、実施例７５ａで得られた化合物(62 mg, 0.13 mmol)から、表題化合物(40 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 (2 H, s), 5.85 (2 H, s), 6.97 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 460.【０８７８】
実施例７６
１−（｛４−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７６ａ）
２−ブロモ−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【０８７９】
【化３０５】
0005432890.tif 000306
【０８８０】
実施例３８ｂと同様にして、３−トリフルオロメチル−５−メトキシアセトフェノン(5.0 g, 23 mmol)とフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(9.5 g, 25 mmol)から、表題化合物(6.8 g, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.78 (1 H, s)
（実施例７６ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８８１】
【化３０６】
0005432890.tif 000307
【０８８２】
実施例３８ｃと同様にして、実施例７６ａで得られた粗の化合物(6.8 g, 23 mmol)と実施例１ｂで得られた化合物(4.9 g, 23 mmol)から、表題化合物(7.5 g, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 412.
（実施例７６）
１−（｛４−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８８３】
【化３０７】
0005432890.tif 000308
【０８８４】
実施例３８と同様にして、実施例７６ｂで得られた化合物(400 mg, 0.97 mmol)から、表題化合物(330 mg, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.【０８８５】
実施例７７
１−（｛２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７７ａ）
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【０８８６】
【化３０８】
0005432890.tif 000309
【０８８７】
３−トリフルオロメチル−５−ブロモ安息香酸(5.0 g, 19 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(18 mL)に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド(4.3 g, 22 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.4 g, 22 mmol)、２８％アンモニア水(1.7 mL, 28 mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.7 g, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (1 H, br. s.), 8.17 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.31 (1 H, br. s.), 8.36 (1 H, s)
（実施例７７ｂ）
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド【０８８８】
【化３０９】
0005432890.tif 000310
【０８８９】
実施例７７ａで得られた化合物(3.7 g, 14 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド(5.5 g, 14 mmol)を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.2 g, 83%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 9.84 (1 H, br. s.), 10.24 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 282.
（実施例７７ｃ）
エチル  ２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート【０８９０】
【化３１０】
0005432890.tif 000311
【０８９１】
窒素雰囲気下０℃で、２−オキソ酪酸(3.0 g, 29 mmol)のジエチルエーテル溶液(30 mL)に、臭素(2.6 g, 33 mmol)のジエチルエーテル溶液(20 mL)を３０分かけてゆっくり滴下後、同温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール溶液(50 mL)に、実施例７７ｂで得られた化合物(3.2 g, 11 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、粗の表題化合物(5.9 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3 H, s), 4.46 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.28 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.
（実施例７７ｄ）
｛２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０８９２】
【化３１１】
0005432890.tif 000312
【０８９３】
実施例６４ｂと同様にして、実施例７７ｃで得られた化合物(5.9 g)とテトラホウ酸リチウム(1.8 g, 34 mmol)から、表題化合物(2.9 g, 73% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.51 (3 H, s), 4.73 (2 H, s), 7.76 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.20 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 352.
（実施例７７ｅ）
エチル  １−（｛２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８９４】
【化３１２】
0005432890.tif 000313
【０８９５】
実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例７７ｄで得られた化合物(2.9 g, 1.3 mmol)、オキザリルクロリド(1.2 mL, 17 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(1.1 g, 9.1 mmol)と炭酸カリウム(1.3 g, 11 mmol)から、表題化合物(2.4 g, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.02 (2 H, s), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 474.
（実施例７７）
１−（｛２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８９６】
【化３１３】
0005432890.tif 000314
【０８９７】
実施例３８と同様にして、実施例７７ｅで得られた化合物(80 mg, 0.17 mmol)から、表題化合物(69 mg, 91%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.08 (2 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 12.23 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 446.【０８９８】
実施例７８
１−［（５−メチル−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例７８ａ）
エチル  １−［（５−メチル−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０８９９】
【化３１４】
0005432890.tif 000315
【０９００】
窒素雰囲気下、実施例７７ｅで得られた化合物(220 mg, 0.46 mmol)と（Ｅ）−２−フェニルビニルボロン酸(100 mg, 0.70 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.28 mL, 0.55 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(38 mg, 0.046 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(210 mg, 92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.42 (2 H, s), 7.09 - 7.46 (5 H, m), 7.56 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 498.
（実施例７８）
１−［（５−メチル−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９０１】
【化３１５】
0005432890.tif 000316
【０９０２】
実施例３８と同様にして、実施例７８ａで得られた化合物(210 mg, 0.42 mmol)から、表題化合物(143 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.24 - 7.62 (5 H, m), 7.68 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 470.【０９０３】
実施例７９
１−（｛５−メチル−２−［３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９０４】
【化３１６】
0005432890.tif 000317
【０９０５】
実施例７８で得られた化合物(95 mg, 0.20 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に、パラジウム−炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(61 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.85 - 2.99 (2 H, m), 3.00 - 3.12 (2 H, m), 5.47 (2 H, s), 7.10 - 7.33 (5 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.91 (2 H, s), 8.32 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 472.【０９０６】
実施例８０
１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８０ａ）
メチル  ２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート【０９０７】
【化３１７】
0005432890.tif 000318
【０９０８】
窒素雰囲気下０℃で、２−オキソ酪酸(12 g, 120 mmol)のメタノール溶液に、塩化チオニル(40 mL, 330 mmol)を加え、同温で３時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。窒素雰囲気下０℃で、残渣のジエチルエーテル溶液(50 mL)に、臭素(10 g, 130 mmol)のジエチルエーテル溶液(50 mL)をゆっくり滴下し、自然昇温しながら終夜攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣とチオ尿素(6.3 g, 83 mmol)の水溶液(120 mL)を３時間加熱還流後、室温に冷却した。反応液を２０％アンモニア水溶液で中和後、生成した粗の表題化合物をろ取し、水で洗浄して表題化合物(3.3 g, 23%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3 H, s), 3.71 (3 H, s), 6.94 (2 H, s)
（実施例８０ｂ）
メチル  ２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート【０９０９】
【化３１８】
0005432890.tif 000319
【０９１０】
臭化銅（ＩＩ）(13 g, 58 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に、ｔｅｒｔ−ブチルニトレート(3.0 g, 29 mmol)をゆっくり滴下後、６０℃で５分攪拌した。反応液に実施例８０ａで得られた化合物(3.3 g, 19 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)を滴下し、６０℃で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(3.8 g, 84%)を緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (3 H, s), 3.32 (3 H, s)
（実施例８０ｃ）
（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル  アセタート【０９１１】
【化３１９】
0005432890.tif 000320
【０９１２】
窒素雰囲気下０℃で、水素化リチウムアルミニウム(2.3 g, 61 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、実施例８０ｂで得られた化合物(3.6 g, 15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)をゆっくり滴下後、同温で３０分攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え室温で３０分攪拌し、生じた塩をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。
残渣のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に、塩化アセチル(1.6 g, 20 mmol)とトリエチルアミン(3.2 mL, 23 mmol)を加え、０℃で３０分攪拌した。生じた塩をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。
残渣のアセトニトリル溶液(20 mL)にＮ−ブロモスクシンイミド(3.3 g, 18 mmol)を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(1.2 g, 32%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.09 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 5.07 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 250.
（実施例８０ｄ）
（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール【０９１３】
【化３２０】
0005432890.tif 000321
【０９１４】
実施例８０ｃで得られた化合物(1.2 g, 4.8 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(4.8 mL, 9.6 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(590 mg, 59%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (3 H, s), 4.63 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 208.
（実施例８０ｅ）
エチル  １−［（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９１５】
【化３２１】
0005432890.tif 000322
【０９１６】
窒素雰囲気下０℃で、実施例８０ｄで得られた化合物(590 mg, 2.8 mmol)とトリフェニルホスフィン(970 m, 3.7 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(480 mg, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 Mトルエン溶液、1.9 mL, 3.7 mmol)を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(940 mg, 100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.46 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.99 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例８０ｆ）
エチル  １−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９１７】
【化３２２】
0005432890.tif 000323
【０９１８】
窒素雰囲気下、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(200 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.35 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1 H, t, J=7.2 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.44 (1 H, t, J=7.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８０）
１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９１９】
【化３２３】
0005432890.tif 000324
【０９２０】
実施例８０ｆで得られた化合物(200 mg, 0.48 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.97 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(150 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.89 (1 H, t, J=6.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.40 (1 H, t, J=7.7 Hz), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.【０９２１】
実施例８１
１−（｛２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８１ａ）
エチル  １−（｛２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９２２】
【化３２４】
0005432890.tif 000325
【０９２３】
実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)から、表題化合物(160 mg, 40%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.20 - 7.32 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.07 (2 H, m), 8.11 (1 H, dd, J=6.4, 1.9 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８１）
１−（｛２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９２４】
【化３２５】
0005432890.tif 000326
【０９２５】
実施例３８と同様にして、実施例８１ａで得られた化合物(160 mg, 0.40 mmol)から、表題化合物(110 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 5.47 (2 H, s), 7.64 (1 H, t, J=9.7 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.07 - 8.24 (2 H, m), 8.33 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.【０９２６】
実施例８２
１−（｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８２ａ）
エチル  １−（｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９２７】
【化３２６】
0005432890.tif 000327
【０９２８】
実施例５２ａと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)から、表題化合物(210 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.84 - 7.94 (2 H, m), 8.02 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８２）
１−（｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９２９】
【化３２７】
0005432890.tif 000328
【０９３０】
実施例３８と同様にして、実施例８２ａで得られた化合物(210 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(160 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.49 (2 H, s), 7.76 - 7.86 (2 H, m), 7.93 - 8.02 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 12.21 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.【０９３１】
実施例８３
１−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８３ａ）
エチル  １−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９３２】
【化３２８】
0005432890.tif 000329
【０９３３】
窒素雰囲気下、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(210 mg, 0.92 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(230 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.03 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例８３）
１−（｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９３４】
【化３２９】
0005432890.tif 000330
【０９３５】
実施例８３ａで得られた化合物(230 mg, 0.54 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL, 2.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物(150 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.【０９３６】
実施例８４
１−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８４ａ）
エチル  １−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９３７】
【化３３０】
0005432890.tif 000331
【０９３８】
窒素雰囲気下、実施例７７ｅで得られた化合物(400 mg, 0.87mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(140 mg, 0.96 mmol)、炭酸セシウム(850 mg, 2.6 mmol)、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン(20 mg, 0.050 mmol)のトルエン／水混合溶液(v/v = 10/1, 11 mL)に酢酸パラジウム（ＩＩ）(8 mg, 0.030 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(240 mg, 65%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.74 - 0.88 (2 H, m), 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.94 - 2.12 (1 H, m), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
（実施例８４）
１−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９３９】
【化３３１】
0005432890.tif 000332
【０９４０】
実施例３８と同様にして、実施例８４ａで得られた化合物(240 mg, 0.57 mmol)から、表題化合物(200 mg, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.92 (2 H, m), 0.97 - 1.12 (2 H, m), 2.02 - 2.22 (1 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.83 - 7.96 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.【０９４１】
実施例８５
１−｛［２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９４２】
【化３３２】
0005432890.tif 000333
【０９４３】
実施例７７ｄの工程で、トリフルオロメチル基がメチル基に還元された副生成物を確認した。その副生成物に由来する表題化合物(93 mg)を、実施例７７ｅおよび実施例７７の工程の後ＨＰＬＣで精製して、無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 5.45 (2 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.【０９４４】
実施例８６
１−（｛４−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８６ａ）
エチル  １−（｛４−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９４５】
【化３３３】
0005432890.tif 000334
【０９４６】
窒素雰囲気下０℃で、実施例７６ｂで得られた化合物(500 mg, 1.2 mmol)のｐ−クロロベンゼン溶液(6 mL)に、３臭化ホウ素(1 Mジクロロメタン溶液、3.7 mL, 3.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のエタノール溶液(3 mL)に濃硫酸（１滴）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(180 mg, 37%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.09 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.45 - 7.56 (2 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 398.
（実施例８６ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９４７】
【化３３４】
0005432890.tif 000335
【０９４８】
窒素雰囲気下０℃で、実施例８６ａで得られた化合物(300 mg, 0.75 mmol)と３−ピリジンメタノール(0.088 mL, 0.91 mmol)、トリフェニルホスフィン(260 mg, 0.98 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7 mL)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.51 mL, 0.98 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(370 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2 H, s), 5.69 (2 H, s), 7.21 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, br. s.), 7.77 (3 H, br. s.), 8.00 (1 H, br. s.), 8.12 (1 H, br. s.), 8.26 (1 H, br. s.), 8.78 (1 H, br. s.), 8.97 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 489.
（実施例８６）
１−（｛４−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９４９】
【化３３５】
0005432890.tif 000336
【０９５０】
実施例３８と同様にして、実施例８６ｂで得られた化合物(370 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(110 mg, 32%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+DCl in D2O) δ ppm 5.57 (2 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.43 (1 H, s), 7.89 - 8.05 (3 H, m), 8.10 - 8.26 (1 H, m), 8.45 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.97 (1 H, d, J=5.6 Hz), 9.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 461.【０９５１】
実施例８７
１−［（４−｛３−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８７ａ）
エチル  １−（｛４−［３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９５２】
【化３３６】
0005432890.tif 000337
【０９５３】
窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(500 mg, 1.1 mmol)と３−エテニルピリジン(170 mg, 1.6 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.2 mmol)、ヨウ化銅（Ｉ）(42 mg, 0.22 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(22 mg, 0.11 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(250 mg, 47%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.33 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, dt, J=8.0, 1.9 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=3.8 Hz), 8.81 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 483.
（実施例８７ｂ）
エチル  １−［（４−｛３−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９５４】
【化３３７】
0005432890.tif 000338
【０９５５】
実施例８７ａで得られた化合物(980 mg, 2.0 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に、ピリジン(480 mg, 6.1 mmol)とパラジウム−硫酸バリウム(490 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で５時間攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５）で精製して、表題化合物(450 mg, 46%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.64 - 6.86 (2 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.96 - 8.03 (2 H, m), 8.07 (1 H, s), 8.43 - 8.57 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 485.
（実施例８７）
１−［（４−｛３−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９５６】
【化３３８】
0005432890.tif 000339
【０９５７】
実施例３８と同様にして、実施例８７ｂで得られた化合物(150 mg, 0.31 mmol)から、表題化合物(130 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s), 6.77 - 7.05 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.36 - 8.54 (3 H, m), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 457.【０９５８】
実施例８８
１−［（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８８ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９５９】
【化３３９】
0005432890.tif 000340
【０９６０】
実施例８６ｂと同様の方法を用いて、実施例８６ａで得られた化合物(300 mg, 0.75 mmol)と２，４−ジフルオロベンジルアルコール(130 mg, 0.91 mmol)、トリフェニルホスフィン(260 mg, 0.98 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.51 mL, 0.98 mmol)から、表題化合物(390 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.17 (2 H, s), 5.71 (2 H, s), 6.79 - 7.02 (2 H, m), 7.20 (1 H, s), 7.43 - 7.55 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例８８）
１−［（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９６１】
【化３４０】
0005432890.tif 000341
【０９６２】
実施例３８と同様にして、実施例８８ａで得られた化合物(390 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(300 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.28 (2 H, s), 5.83 (2 H, s), 7.09 - 7.22 (1 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.62 - 7.75 (1 H, m), 7.90 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 496.【０９６３】
実施例８９
１−（｛５−（フルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例８９ａ）
４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０９６４】
【化３４１】
0005432890.tif 000342
【０９６５】
実施例６４ｂで得られた化合物(7.0 g, 27 mmol)のトルエン溶液(50 mL)に、ジヒドロピラン(4.9 mL, 54 mmol)と濃硫酸（３滴）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(9.2 g, 99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 - 1.93 (6 H, m), 3.42 - 3.67 (1 H, m), 3.82 - 4.00 (1 H, m), 4.73 (1 H, d, J=14.0 Hz), 4.82 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.95 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 344.
（実施例８９ｂ）
４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド【０９６６】
【化３４２】
0005432890.tif 000343
【０９６７】
窒素雰囲気下−７８℃で、実施例８９ａで得られた化合物(8.0 g, 23 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)に、ｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン溶液、18 mL, 28 mmol)を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.3 mL, 30 mmol)を加え、−７８℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(5.5 g, 64%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 1.91 (6 H, m), 3.52 - 3.69 (1 H, m), 3.81 - 3.99 (1 H, m), 4.86 (1 H, t, J=3.0 Hz), 4.99 (1 H, d, J=14.0 Hz), 5.25 (1 H, d, J=13.6 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.30 (1 H, s), 10.42 (1 H, s)
（実施例８９ｃ）
｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メタノール【０９６８】
【化３４３】
0005432890.tif 000344
【０９６９】
実施例８９ｂで得られた化合物(2.2 g, 5.9 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 10 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(340 mg, 8.9 mmol)を加え、０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(2.0 g, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.90 (6 H, m), 3.43 (1 H, t, J=6.4 Hz), 3.53 - 3.69 (1 H, m), 3.79 - 3.97 (1 H, m), 4.69 - 5.00 (4 H, m), 7.55 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.21 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 374.
（実施例８９ｄ）
５−（フルオロメチル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０９７０】
【化３４４】
0005432890.tif 000345
【０９７１】
窒素雰囲気下０℃で、実施例８９ｃで得られた化合物(500 mg, 1.3 mmol)のトルエン溶液(7 mL)に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）(650 mg, 4.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(350 mg, 70%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.90 (6 H, m), 3.46 - 3.68 (1 H, m), 3.84 - 3.99 (1 H, m), 4.67 - 4.83 (2 H, m), 4.96 (1 H, dd, J=12.8, 2.3 Hz), 5.69 (2 H, d, J=48.0 Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 376.
（実施例８９ｅ）
｛５−（フルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０９７２】
【化３４５】
0005432890.tif 000346
【０９７３】
実施例８９ｄで得られた化合物(350 mg, 0.93 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物(530 mg, 2.8 mmol)を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(150 mg, 56%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.86 (2 H, dd, J=5.7, 2.7 Hz), 5.62 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 292.
（実施例８９ｆ）
エチル  １−（｛５−（フルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９７４】
【化３４６】
0005432890.tif 000347
【０９７５】
実施例８０ｅと同様の手法を用いて、実施例８９ｇで得られた化合物(150 mg, 0.56 mmol)とトリフェニルホスフィン(190 mg, 0.73 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(94 mg, 0.67 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.38 mL, 0.73 mmol)から、表題化合物(210 mg, 91%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.49 (2 H, d, J=1.5 Hz), 5.66 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.02 - 8.12 (2 H, m), 8.18 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８９）
１−（｛５−（フルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９７６】
【化３４７】
0005432890.tif 000348
【０９７７】
実施例３８と同様にして、実施例８９ｆで得られた化合物(210 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(140 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.62 (2 H, d, J=1.5 Hz), 5.86 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.70 - 7.80 (1 H, m), 7.81 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.12 - 8.27 (2 H, m), 8.38 (1 H, s), 12.33 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.【０９７８】
実施例９０
１−（｛５−（ジフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９０ａ）
５−（ジフルオロメチル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【０９７９】
【化３４８】
0005432890.tif 000349
【０９８０】
実施例８９ｄと類似の方法を用いて、実施例８９ｂで得られた化合物(300 mg, 0.81 mmol)とジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）(390 mg, 2.4 mmol)から、表題化合物(220 mg, 69%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.91 (6 H, m), 3.48 - 3.68 (1 H, m), 3.78 - 3.99 (1 H, m), 4.73 - 4.88 (2 H, m), 5.06 (1 H, dt, J=13.5, 1.9 Hz), 7.33 (1 H, t, J=55.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.72 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1 H, s)
（実施例９０ｂ）
エチル  １−（｛５−（ジフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９８１】
【化３４９】
0005432890.tif 000350
【０９８２】
実施例８９ｅ、８９ｆと同様の方法を用いて、実施例９０ａで得られた化合物(220 mg, 0.56 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸１水和物(320 mg, 1.7 mmol)、トリフェニルホスフィン(190 mg, 0.73 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(94 mg, 0.67 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.38 mL, 0.73 mmol)から、表題化合物(220 mg, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.51 (2 H, s), 7.14 (1 H, t, J=55.0 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.01 - 8.13 (2 H, m), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 432.
（実施例９０）
１−（｛５−（ジフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９８３】
【化３５０】
0005432890.tif 000351
【０９８４】
実施例３８と同様にして、実施例９０ｂで得られた化合物(220 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(120 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.69 (2 H, s), 7.46 - 7.89 (3 H, m), 7.93 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.16 - 8.30 (2 H, m), 8.41 (1 H, s), 12.43 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.【０９８５】
実施例９１
１−（｛２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９１ａ）
エチル  １−（｛２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９８６】
【化３５１】
0005432890.tif 000352
【０９８７】
実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(300 mg, 0.91mmol)と２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(270 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.91 mL, 1.8 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(74 mg, 0.091 mmol)から、表題化合物(280 mg, 72%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.57 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例９１）
１−（｛２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９８８】
【化３５２】
0005432890.tif 000353
【０９８９】
実施例８０と同様にして、実施例９１ａで得られた化合物(280 mg, 0.65 mmol)から、表題化合物(210 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.69 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 8.14 - 8.38 (2 H, m), 12.19 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.【０９９０】
実施例９２
１−（｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９２ａ）
エチル  １−（｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【０９９１】
【化３５３】
0005432890.tif 000354
【０９９２】
実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(300 mg, 0.91mmol)と４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(270 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.91 mL, 1.8 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(74 mg, 0.091 mmol)から、表題化合物(270 mg, 69%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.00 - 8.08 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例９２）
１−（｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９９３】
【化３５４】
0005432890.tif 000355
【０９９４】
実施例３８と同様にして、実施例９２ａで得られた化合物(270 mg, 0.64 mmol)から、表題化合物(210 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.49 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)【０９９５】
実施例９３
１−（｛４−［３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９９６】
【化３５５】
0005432890.tif 000356
【０９９７】
実施例３８と同様にして、実施例８７ａで得られた化合物(250 mg, 0.52 mmol)から、表題化合物(130 mg, 99%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.86 - 7.99 (2 H, m), 7.99 - 8.12 (1 H, m), 8.34 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.52 (2 H, s), 8.59 - 8.74 (1 H, m), 8.84 (1 H, s), 12.47 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 455【０９９８】
実施例９４
１−（｛４−［３−（２−ピリジン−３−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０９９９】
【化３５６】
0005432890.tif 000357
【１０００】
実施例９３で得られた化合物(200 mg, 0.44 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 8 mL)に、パラジウム−炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(160 mg, 61%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.17 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.31 (1 H, dd, J=7.7, 4.7 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.36 - 8.43 (1 H, m), 8.46 (1 H, br. s.), 8.51 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 459.【１００１】
実施例９５
１−（｛５−メチル−２−［３−｛［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９５ａ）
２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール【１００２】
【化３５７】
0005432890.tif 000358
【１００３】
実施例７７ｄで得られた化合物(6.2 g, 18 mmol)のトルエン溶液(50 mL)に、ジヒドロピラン(2.1 mL, 23 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸１水和物(340 mg, 1.8 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、表題化合物(7.3 g, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.96 (6 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.54 - 3.66 (1 H, m), 3.89 - 4.01 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.76 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.84 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 436.
（実施例９５ｂ）
３−｛５−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド【１００４】
【化３５８】
0005432890.tif 000359
【１００５】
窒素雰囲気下−７８℃で、実施例９５ａで得られた化合物(7.3 g, 17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(80 mL)に、ｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン溶液、16 mL, 25 mmol)を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.6 mL, 33 mmol)を加え、−７８℃から室温に自然昇温しながら終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(1.6 g, 24%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 - 1.96 (6 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.47 - 3.68 (1 H, m), 3.85 - 4.04 (1 H, m), 4.66 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.78 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.87 (1 H, d, J=11.7 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
（実施例９５ｃ）
［３−｛５−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール【１００６】
【化３５９】
0005432890.tif 000360
【１００７】
実施例９５ｂで得られた化合物(1.6 g, 4.1 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(230 mg, 6.1 mmol)を加え、０℃から室温に自然昇温しながら終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(1.3 g, 84%)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 - 1.89 (6 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.48 - 3.67 (1 H, m), 3.87 - 4.05 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.72 - 4.92 (4 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.04 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例９５ｄ）
２−［３−（アジドメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール【１００８】
【化３６０】
0005432890.tif 000361
【１００９】
実施例９５ｃで得られた化合物(1.3 g, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7 mL)に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン(0.61 mL, 4.1 mmol)とジフェニルホスホリルアジド(1.1 g, 4.1 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、表題化合物(1.1 g, 80%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.55 - 1.92 (6 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.48 - 3.71 (1 H, m), 3.87 - 4.03 (1 H, m), 4.49 (2 H, s), 4.65 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.77 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.85 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.58 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 413.
（実施例９５ｅ）
エチル  １−（｛２−［３−（アジドメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０１０】
【化３６１】
0005432890.tif 000362
【１０１１】
実施例８９ｅ，８９ｆと同様の方法を用いて、実施例９５ｄで得られた化合物(1.1 g, 2.7 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸１水和物(570 mg, 3.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(930 mg, 3.6 mmol)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(460 mg, 3.3 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、1.9 mL, 3.6 mmol)から、表題化合物(1.2 g, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.51 (2 H, s), 5.41 (2 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.06 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 451.
（実施例９５ｆ）
エチル  １−（｛２−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート  塩酸塩【１０１２】
【化３６２】
0005432890.tif 000363
【１０１３】
実施例９５ｅで得られた化合物(1.2 g, 2.7 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に、パラジウム−炭素(150 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加え室温で１０分攪拌した。生成した結晶をろ取して、表題化合物(1.1 g, 88%)を無色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 425.
（実施例９５ｇ）
エチル  １−（｛５−メチル−２−［３−｛［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０１４】
【化３６３】
0005432890.tif 000364
【１０１５】
実施例９５ｆで得られた化合物(200 mg, 0.43 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、２−ピリジンカルボン酸(64 mg, 0.52 mmol)とＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド(99 mg, 0.52 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.12 mL, 0.86 mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製して、表題化合物(79 mg, 35%)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 1.36 (3 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.78 (2 H, d, J=6.1 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.42 - 7.51 (1 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.80 - 7.95 (2 H, m), 7.95 - 8.06 (3 H, m), 8.24 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.44 - 8.55 (1 H, m), 8.56 (1 H, d, J=4.2 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 530.
（実施例９５）
１−（｛５−メチル−２−［３−｛［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０１６】
【化３６４】
0005432890.tif 000365
【１０１７】
実施例３８と同様にして、実施例９５ｇで得られた化合物(79 mg, 0.15 mmol)から、表題化合物(56 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (3 H, s), 4.62 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (2 H, s), 7.63 (1 H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.7 Hz), 7.72 - 7.84 (2 H, m), 7.92 - 8.13 (4 H, m), 8.31 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.60 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.32 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 502.【１０１８】
実施例９６
１−［（４−｛３−［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９６ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−シアノエテニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０１９】
【化３６５】
0005432890.tif 000366
【１０２０】
窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(4.0 g, 8.7 mmol)とシアノアクリレート(0.86  mL, 13 mmol)、トリエチルアミン(3.6 mL, 26 mmol)、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン(390 mg, 1.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(9 mL)に酢酸パラジウム(100 mg, 0.43 mmol)を加え１３０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、Ｅ／Ｚ＝ｃａ．３／１で表題化合物(3.3 g, 87%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 6.07 (1 H, d, J=17.0 Hz), 7.49 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.18 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 433.
（実施例９６ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−（２−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０２１】
【化３６６】
0005432890.tif 000367
【１０２２】
実施例９６ａで得られた化合物(3.3 g, 7.5 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 16 mL)に、パラジウム−炭素(330 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(2.8 g, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.72 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.10 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 435.
（実施例９６ｃ）
エチル  １−（｛４−［３−（３−アミノ−３−チオキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０２３】
【化３６７】
0005432890.tif 000368
【１０２４】
実施例９６ｂで得られた化合物(2.8 g, 6.5 mmol)の４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(13 mL)に、ジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(1.8 g, 9.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(2.0 g, 66%)を無色形状無形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.84 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.14 (2 H, t, J=7.6 Hz), 4.23 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.85 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 9.21 (1 H, br. s.), 9.42 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 469.
（実施例９６）
１−［（４−｛３−［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０２５】
【化３６８】
0005432890.tif 000369
【１０２６】
実施例９６ｃで得られた化合物(300 mg, 0.64 mmol)のアセトン溶液(3 mL)に、ヨードメタン(0.20 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール溶液(4 mL)に、アセチルヒドラジン(240 mg, 3.2 mmol)を加え８０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のキシレン溶液(6 mL)を１５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.45 mL, 0.91 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣと再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2 mg, 0.7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (3 H, s), 2.98 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.13 (2 H, t, J=7.5 Hz), 5.84 (2 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.52 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 463.【１０２７】
実施例９７
１−（｛２−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９７ａ）
エチル  １−｛［２−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０２８】
【化３６９】
0005432890.tif 000370
【１０２９】
実施例５２ａと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(1.7 g, 5.0 mmol)と３−アセチル−２−フルオロフェニルボロン酸(1.1 g, 6.0 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(5.0 mL, 10 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(410 mg, 0.50 mmol)から、表題化合物(1.6 g, 81%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.71 (3 H, d, J=4.9 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.83 - 7.95 (2 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.33 - 8.47 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例９７ｂ）
エチル  １−（｛２−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０３０】
【化３７０】
0005432890.tif 000371
【１０３１】
窒素雰囲気下、実施例９７ａで得られた化合物(250 mg, 0.65 mmol)に、ビス（２−メトキシメチル）アミノサルファートリフルオリド(1.5 mL, 6.8 mmol)とエタノール(0.0070 mL、0.13 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、表題化合物(140 mg, 53%)を茶色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (3 H, t, J=18.6 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.52 - 7.65 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.23 - 8.36 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例９７）
１−（｛２−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０３２】
【化３７１】
0005432890.tif 000372
【１０３３】
実施例３８と同様にして、実施例９７ｂで得られた化合物(140 mg, 0.35 mmol)から、表題化合物(68 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (3 H, t, J=19.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=6.8 Hz), 8.33 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.【１０３４】
実施例９８
１−［（４−｛３−［２−（３−アセチルフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９８ａ）
エチル  １−［（４−｛３−（トリフルオロメチル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０３５】
【化３７２】
0005432890.tif 000373
【１０３６】
窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(2.0 g, 4.4 mmol)とトリメチルシリルアセチレン(3.1 mL, 22 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 87 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(170 mg, 0.87 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(8 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(250 mg, 0.22 mmol)を加え７０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(2.1 g, 100%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.28 (9 H, s), 1.34 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.04 - 8.18 (3 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 478.
（実施例９８ｂ）
エチル  １−（｛４−［３−エチニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０３７】
【化３７３】
0005432890.tif 000374
【１０３８】
窒素雰囲気下０℃で、実施例９８ａで得られた化合物(2.1 g, 4.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１Ｍテトラヒドロフラン溶液、6.5 mL, 6.5 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(940 mg, 53%)を橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (1 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 406.
（実施例９８ｃ）
エチル  １−［（４−｛３−［（３−アセチルフェニル）エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０３９】
【化３７４】
0005432890.tif 000375
【１０４０】
窒素雰囲気下、実施例９８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.49 mmol)と３−ブロモアセトフェノン(150 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン(0.14 mL, 0.98 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(19 mg, 0.10 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58 mg, 0.050 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、粗の表題化合物(100 mg、３−ブロモアセトフェノンとの混合物)を橙色油状物として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例９８）
１−［（４−｛３−［２−（３−アセチルフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０４１】
【化３７５】
0005432890.tif 000376
【１０４２】
実施例９８ｃで得られた化合物(100 mg)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)にパラジウム−炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム−炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/2, 3 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.38 mL, 0.76 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(42 mg, 45%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.85 - 3.19 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.44 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.51 - 7.67 (2 H, m), 7.79 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 500.【１０４３】
実施例９９
１−［（４−｛３−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例９９ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（４−アセチルフェニル）エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０４４】
【化３７６】
0005432890.tif 000377
【１０４５】
実施例９８ｃと同様にして、実施例９８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.49 mmol)と４−ブロモアセトフェノン(150 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン(0.14 mL, 0.98 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(19 mg, 0.10 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58 mg, 0.050 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(97 mg, 38%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.58 - 7.68 (3 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (3 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例９９）
１−［（４−｛３−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０４６】
【化３７７】
0005432890.tif 000378
【１０４７】
実施例９８と同様にして、実施例９９ａで得られた化合物(97 mg, 0.19 mmol)から、表題化合物(71 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.06 (4 H, br. s.), 5.84 (2 H, s), 7.42 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.88 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 500.【１０４８】
実施例１００
１−［（４−｛３−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１００ａ）
エチル  １−［（４−｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０４９】
【化３７８】
0005432890.tif 000379
【１０５０】
実施例９８ｃと同様にして、実施例９８ｂで得られた化合物(160 mg, 0.39 mmol)と２−メチル−３−ブロモピリジン(100 mg, 0.59 mmol)、トリエチルアミン(0.11 mL, 0.78 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(15 mg, 0.080 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(45 mg, 0.040 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、粗の表題化合物(29 mg)を橙色油状物として得た。
（実施例１００）
１−［（４−｛３−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０５１】
【化３７９】
0005432890.tif 000380
【１０５２】
実施例９８と同様にして、実施例１００ａで得られた化合物(29 mg)から、表題化合物(19 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3 H, s), 2.85 - 3.07 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.13 (1 H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 7.49 - 7.60 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=9.8 Hz), 8.24 - 8.30 (1 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 473.【１０５３】
参考例１０１
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１０１ａ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０５４】
【化３８０】
0005432890.tif 000381
【１０５５】
参考例２０ａで得られた化合物(335 mg, 1.00 mmol)と３−（トリフルオロメチル）アニリン(0.149 mL, 1.20 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(394 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 9.05 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 479.
（参考例１０１）
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０５６】
【化３８１】
0005432890.tif 000382
【１０５７】
参考例１０１ａで得られた化合物(394 mg, 0.824 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(289 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.48 (1 H, d, J=7.6 Hz) 7.61 (1 H, t, J=8.0 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.37 - 8.45 (1 H, m) 8.69 (1 H, s) 10.56 (1 H, s) 13.69 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 451.【１０５８】
参考例１０２
１−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（参考例１０２ａ）
エチル  １−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０５９】
【化３８２】
0005432890.tif 000383
【１０６０】
参考例２５ａで得られた化合物(0.56 g)と３，４−ジクロロフェニルボロン酸(0.28 g)を用いて参考例２５ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.23 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.05 (2 H, s), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 8.07 (1H, s)
（参考例１０２）
１−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０６１】
【化３８３】
0005432890.tif 000384
【１０６２】
参考例１０２ａで得られた化合物(0.23 g)を用いて、参考例２５と同様の反応を行って表題化合物(0.18 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.10 (2 H, s), 7.29 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.53 - 7.61 (3 H, m), 8.34 (1 H, s), 13.66 (1 H, br. s.)【１０６３】
実施例１０３
５−（トリフルオロメチル）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０３ａ）
｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール【１０６４】
【化３８４】
0005432890.tif 000385
【１０６５】
２−アミノ−２−チオキソエチル  ２，２−ジメチルプロパノアート(7.38 g)、２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(7.50 g)、エタノール(150 mL)の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、粗の｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル  ２，２−ジメチルプロパノアート(約10 g)を無色固体として得た。この固体をエタノール(100 mL)とテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希クエン酸水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄して、表題化合物(4.90 g)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.43 - 2.65 (1 H, m), 5.03 (2 H, d, J=4.1 Hz), 7.45 - 7.68 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例１０３ｂ）
２−（クロロメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１０６６】
【化３８５】
0005432890.tif 000386
【１０６７】
実施例１０３ａで得られた化合物(4.14 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、塩化チオニル(3.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.19 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.91 (2H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.15 (1 H, s)
（実施例１０３ｃ）
２−（ヒドラジノメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール塩酸塩【１０６８】
【化３８６】
0005432890.tif 000387
【１０６９】
実施例１０３ｂで得られた化合物(0.60 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート(1.45 g)とトリエチルアミン(0.61 mL)を加えた。反応混合物を室温で９６時間攪拌した後、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ヒドラジンカルボキシラート(0.54 g)を無色固体として得た。この固体を１０％塩化水素−エタノール(30mL)に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(0.45 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (2 H, s), 7.63 - 7.80 (2 H, m), 8.22 - 8.34 (2 H, m), 8.39 (1 H, s), 9.26 (2 H, br. s.)
（実施例１０３ｄ）
エチル  ５−（トリフルオロメチル）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０７０】
【化３８７】
0005432890.tif 000388
【１０７１】
実施例１０３cで得られた化合物(0.16 g)、エチル 2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノアート(0.10 g)、トリエチルアミン(0.21 mL)、エタノール(4 mL)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和食塩水で溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.13 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.90 (2 H, s), 7.45 - 7.67 (3 H, m), 7.94 - 8.20 (3 H, m)
（実施例１０３）
５−（トリフルオロメチル）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０７２】
【化３８８】
0005432890.tif 000389
【１０７３】
実施例１０３ｄで得られた化合物(0.13 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1 mL)、エタノール(2 mL)、テトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５に調節し、酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.12 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.05 (2 H, s), 7.56 - 7.82 (2 H, m), 8.08 - 8.32 (3 H, m), 8.39 (1 H, s), 13.24 (1 H, br. s.)【１０７４】
実施例１０４
５−シクロプロピル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０４ａ）
メチル  ５−シクロプロピル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０７５】
【化３８９】
0005432890.tif 000390
【１０７６】
実施例１０３ｄと同様の方法を用いて、実施例１０３ｃで得られた化合物(0.16 g)とメチル  ２−（シクロプロピルカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノアート(0.13 g)から表題化合物(0.12 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 - 0.98 (2 H, m), 1.09 - 1.23 (2 H, m), 1.78 - 1.98 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.44 - 7.66 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.15 (1 H, s)
（実施例１０４）
５−シクロプロピル−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０７７】
【化３９０】
0005432890.tif 000391
【１０７８】
実施例１０３と同様の方法を用いて、実施例１０４ａで得られた化合物(0.12 g)から表題化合物(0.09 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 1.18 (4 H, m), 1.84 - 2.08 (1 H, m), 5.86 (2 H, s), 7.56 - 7.79 (2 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.15 - 8.32 (2 H, m), 8.36 (1 H, s), 12.24 (1 H, br. s.)【１０７９】
実施例１０５
１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０５ａ）
４−（クロロメチル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール【１０８０】
【化３９１】
0005432890.tif 000392
【１０８１】
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド(1.02 g)、１，３−ジクロロプロパノン(1.27 g)、トルエン(4 mL)の混合物を１３０℃で４０時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.81 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.60 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.19 - 8.33 (1 H, m)
（実施例１０５ｂ）
エチル  １−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０８２】
【化３９２】
0005432890.tif 000393
【１０８３】
水素化ナトリウム(60% in mineral oil、0.08 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2 mL)懸濁液に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.21 g)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に実施例１０５ａで得られた化合物(0.42 g)を加えた。室温で２時間撹拌し、反応混合物に１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.44g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.34 (2 H, s), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.2 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.17 - 8.29 (1 H, m)
（実施例１０５）
１−（｛２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０８４】
【化３９３】
0005432890.tif 000394
【１０８５】
実施例１０５ｂで得られた化合物(0.44 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(3 mL)、エタノール(8 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５に調節し、沈殿物を濾取し減圧下乾燥した。エタノール−ヘキサンで再結晶して表題化合物(0.32 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 8.22 - 8.43 (3 H, m), 12.33 (1 H, br. s.)【１０８６】
実施例１０６
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０６ａ）
エチル  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０８７】
【化３９４】
0005432890.tif 000395
【１０８８】
実施例１ｂで得られた化合物(500 mg)のエタノール(5 mL)溶液に２−ブロモ−１−［４−クロロフェニル］エタノン(546 mg)を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をエーテルで洗浄して、表題化合物(660mg)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.90-7.95 (3H, m), 8.15 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz)
（実施例１０６）
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０８９】
【化３９５】
0005432890.tif 000396
【１０９０】
実施例１０６ａで得られた化合物(660 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液(5 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後、３Ｎ塩酸でｐＨ５−６に調節し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶解後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノールから再結晶して、表題化合物(150 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.46 (1H, s)【１０９１】
実施例１０７
１−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０７ａ）
エチル  １−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０９２】
【化３９６】
0005432890.tif 000397
【１０９３】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.54 (1H, s)
（実施例１０７）
１−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０９４】
【化３９７】
0005432890.tif 000398
【１０９５】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０７ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.88 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.98-7.04 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.82 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.36 (1H, s)【１０９６】
実施例１０８
１−｛［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１０８ａ）
エチル  １−｛［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１０９７】
【化３９８】
0005432890.tif 000399
【１０９８】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−［３−クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.34-7.40 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91-8.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１０８）
１−｛［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１０９９】
【化３９９】
0005432890.tif 000400
【１１００】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.77 (2H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.40 (1H, s)【１１０１】
実施例１０９
1-{[4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
（実施例１０９ａ）
エチル  １−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１０２】
【化４００】
0005432890.tif 000401
【１１０３】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.76 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.53 (1H, s)
（実施例１０９）
１−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１０４】
【化４０１】
0005432890.tif 000402
【１１０５】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.77 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.47 (1H, s)【１１０６】
実施例１１０
１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１０ａ）
エチル  １−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１０７】
【化４０２】
0005432890.tif 000403
【１１０８】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, s)
（実施例１１０）
１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１０９】
【化４０３】
0005432890.tif 000404
【１１１０】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１０ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.86 (2H, s), 7.83 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.40 (1H, s)【１１１１】
実施例１１１
１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１１ａ）
エチル  １−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１１２】
【化４０４】
0005432890.tif 000405
【１１１３】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１１）
１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１１４】
【化４０５】
0005432890.tif 000406
【１１１５】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１１ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.76 (2H, s), 7.24 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.40 (1H, s)【１１１６】
実施例１１２
１−｛［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１２ａ）
エチル  １−｛［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１１７】
【化４０６】
0005432890.tif 000407
【１１１８】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.83 (2H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.05 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.58 (1H, s)
（実施例１１２）
１−｛［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１１９】
【化４０７】
0005432890.tif 000408
【１１２０】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１２ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.76 (2H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.33-7.44 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s)【１１２１】
実施例１１３
１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１３ａ）
エチル  １−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１２２】
【化４０８】
0005432890.tif 000409
【１１２３】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 10 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, s)
（実施例１１３）
１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１２４】
【化４０９】
0005432890.tif 000410
【１１２５】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１３ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.77 (2H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.44 (1H, s)【１１２６】
実施例１１４
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１４ａ）
エチル  １−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１２７】
【化４１０】
0005432890.tif 000411
【１１２８】
実施例１ａで得られた化合物(1.6 g)をエタノール(20 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(10.4 g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2 g)を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した後、不溶物をろ過によって除去した。得られた濾液を減圧下溶媒留去して、表題化合物を褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.20 (2H, q, J = 6.8 Hz ), 4.69 (2H, s), 5.57 (2H, br. s.), 7.84 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.33 (1H, br. s.)
（実施例１１４ｂ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１２９】
【化４１１】
0005432890.tif 000412
【１１３０】
実施例１１４ａで得られた化合物(2.2 g)のピリジン(40 mL)溶液を氷浴で冷却し、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル  クロリド(4.16 g)を加えた。反応混合物を１１０−１２０℃で終夜加熱した後室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−石油エーテル）で精製して、表題化合物(0.85 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.46 (2H, s), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, s)
（実施例１１４）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１３１】
【化４１２】
0005432890.tif 000413
【１１３２】
実施例１１４ｂで得られた化合物(0.85 g)をエタノール(8 mL)と水(2 mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.42 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後１Ｎ塩酸でｐＨ５−６に調節し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して、表題化合物(0.22 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.67 (2H, s), 7.72-7.91 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (1H, s)【１１３３】
実施例１１５
１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１５ａ）
エチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１３４】
【化４１３】
0005432890.tif 000414
【１１３５】
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(20.0 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、氷浴で冷却下、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 8.6 g)を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート(33g)を滴下した。室温で１０分間、５０℃で終夜加熱撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−石油エーテル）で精製して、表題化合物(17.6 g)を無色固体として得た。
（実施例１１５ｂ）
［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸【１１３６】
【化４１４】
0005432890.tif 000415
【１１３７】
実施例１１５ａで得られた化合物(17.5 g)をトリフルオロ酢酸(280 mL)に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物(15.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.18 (1H, s)
（実施例１１５ｃ）
エチル  １−（２−クロロ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１３８】
【化４１５】
0005432890.tif 000416
【１１３９】
実施例１１５ｂで得られた化合物(2.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、オキザリルクロリド(2.5 g)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
（実施例１１５ｄ）
エチル  １−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１４０】
【化４１６】
0005432890.tif 000417
【１１４１】
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド(2.1 g)のピリジン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、実施例１１５ｃで得られた化合物(2.3 g)を加えた。反応混合物を１１０−１２０℃で終夜加熱撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.38 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.59 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.27 (1H, s)
（実施例１１５）
１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１４２】
【化４１７】
0005432890.tif 000418
【１１４３】
実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１１５ｄで得られた化合物(0.38 g)から表題化合物(0.22 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.67 (2H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, s)【１１４４】
実施例１１６
１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１６ａ）
エチル  １−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１４５】
【化４１８】
0005432890.tif 000419
【１１４６】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１６）
１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１４７】
【化４１９】
0005432890.tif 000420
【１１４８】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１６ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.80 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 0.4 Hz)【１１４９】
実施例１１７
１−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１７ａ）
エチル  １−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１５０】
【化４２０】
0005432890.tif 000421
【１１５１】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.57 (1H, s)
（実施例１１７）
１−｛［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１５２】
【化４２１】
0005432890.tif 000422
【１１５３】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１７ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s)【１１５４】
実施例１１８
１−｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１８ａ）
エチル  １−｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１５５】
【化４２２】
0005432890.tif 000423
【１１５６】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２，３−ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１８）
１−｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１５７】
【化４２３】
0005432890.tif 000424
【１１５８】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.78 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.45 (1H, s)【１１５９】
実施例１１９
１−｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１１９ａ）
エチル  １−｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１６０】
【化４２４】
0005432890.tif 000425
【１１６１】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 0.8 Hz)
（実施例１１９）
１−｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１６２】
【化４２５】
0005432890.tif 000426
【１１６３】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, s), 8.18 (1H, s), 8.46 (1H, s)【１１６４】
実施例１２０
１−｛［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２０ａ）
エチル  １−｛［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１６５】
【化４２６】
0005432890.tif 000427
【１１６６】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−［２−クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.56 (1H, s)
（実施例１２０）
１−｛［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１６７】
【化４２７】
0005432890.tif 000428
【１１６８】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２０aで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.74 (2H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.86 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.53 (1H, s)【１１６９】
実施例１２１
１−｛［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２１ａ）
エチル  １−｛［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１７０】
【化４２８】
0005432890.tif 000429
【１１７１】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.81 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.94-7.98 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s)
（実施例１２１）
１−｛［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１７２】
【化４２９】
0005432890.tif 000430
【１１７３】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２１ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.47 (1H, s)【１１７４】
実施例１２２
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２２ａ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１７５】
【化４３０】
0005432890.tif 000431
【１１７６】
実施例１１５ｂで得られた化合物(1.0 g)のジクロロメタン(15 mL)溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(0.81 g)を加え３０分間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩(1.2 g)を加えて、反応混合物を同温度で４５分間撹拌した。ついで四臭化炭素(3.32 g)とトリフェニルホスフィン(2.6 g)を加え、混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.64 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.59 (2H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, s)
（実施例１２２ｂ）
ベンジル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１７７】
【化４３１】
0005432890.tif 000432
【１１７８】
ベンジルアルコール(4 mL)を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 30 mg)を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に実施例１１５ｃで得られた化合物(0.40 g)のベンジルアルコール(1 mL)を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜加熱撹拌した後、室温に冷却した。減圧下ベンジルアルコールを留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.29 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.22 (2H, s ), 5.58 (2H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, s)
（実施例１２２）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１７９】
【化４３２】
0005432890.tif 000433
【１１８０】
実施例１２２ｂで得られた化合物(0.08 g)を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、パラジウム炭素(5 mg)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。パラジウム炭素を濾過によって除き、濾液を減圧下溶媒留去して表題化合物(0.06 g)の無色固体を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.68 (2H, s), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s)【１１８１】
実施例１２３
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２３ａ）
エチル  １−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１８２】
【化４３３】
0005432890.tif 000434
【１１８３】
実施例１１５ｂで得られた化合物(9.4 g)、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１８．１ g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.5 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液を−２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート(9.5 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１／０．００１）で精製して、エチル  １−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(9.2 g)を無色固体として得た。この固体を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、塩化水素−酢酸エチル(50 mL)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾取して表題化合物(6.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.04 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s)
（実施例１２３b）
エチル 1-[2-オキソ-2-(2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ヒドラジノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート【１１８４】
【化４３４】
0005432890.tif 000435
【１１８５】
実施例１２３aで得られた化合物(6.0 g)とトリエチルアミン(8.33 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(10.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、不溶物を濾過によって除き、濾液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン＝5/1/0.001）で精製して、表題化合物(4.1 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.01 (2H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H, s)
（実施例１２３c）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボンキシラート【１１８６】
【化４３５】
0005432890.tif 000436
【１１８７】
実施例１２３ｂで得られた化合物(2.1 g)のトルエン(25 mL)溶液に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド  (2.65 g)を加え、反応混合物を終夜加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.45 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.66 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7. 82(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s)
（実施例１２３）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１８８】
【化４３６】
0005432890.tif 000437
【１１８９】
実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１２３ｃで得られた化合物(0.45 g)から表題化合物(0.13 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.97 (2H, s), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.83-7.97 (2H, m) 8.21-8.29 (2H, m), 8.50 (1H, s)【１１９０】
実施例１２４
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２４ａ）
エチル  １−［２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１９１】
【化４３７】
0005432890.tif 000438
【１１９２】
実施例１１５ｃで得られた化合物(3.2 g)と２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(2.88 g)をジクロロメタン(120 mL)と水(40 mL)に溶解し、氷浴で冷却下、酢酸ナトリウム(2.46 g)の水溶液(40 mL)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.92 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.98 (2H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.24-8.35 (2H,m), 8.59 (1H, t, J = 4.8 Hz)
（実施例１２４ｂ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１９３】
【化４３８】
0005432890.tif 000439
【１１９４】
実施例１２４ａで得られた化合物(0.73 g)をオキシ塩化リン(10 mL)に溶解し、１１０−１３０℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ゆっくりと水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.50 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.45 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.44-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H,s)
（実施例１２４）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１１９５】
【化４３９】
0005432890.tif 000440
【１１９６】
実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１２４ｂで得られた化合物(0.40 g)から表題化合物(0.12 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.49 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.45-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, s)【１１９７】
実施例１２５
１−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２５ａ）
エチル  １−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１１９８】
【化４４０】
0005432890.tif 000441
【１１９９】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, s), 8.50 (1H, s)
（実施例１２５）
１−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２００】
【化４４１】
0005432890.tif 000442
【１２０１】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２５ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.86 (2H, s), 7.66-7.75 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 7.86-8.00 (2H, m), 8.46 (1H, s)【１２０２】
実施例１２６
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２６ａ）
４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１２０３】
【化４４２】
0005432890.tif 000443
【１２０４】
５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド(2.00 g)の酢酸(20 mL)溶液に臭素(0.90 mL)を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、飽和重曹水を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.49 (3H, s), 7.60 (1H, s), 9.78 (1H, s)
（実施例１２６ｂ）
（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）メタノール【１２０５】
【化４４３】
0005432890.tif 000444
【１２０６】
実施例１２６ａで得られた化合物(1.00 g)のエタノール(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.28 g)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.79 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, s)
（実施例１２６ｃ）
｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メタノール
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸【１２０７】
【化４４４】
0005432890.tif 000445
【１２０８】
窒素雰囲気下、実施例１２６ｂで得られた化合物(1.21 g)、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(1.34 g)、炭酸セシウム(3.82 g)、テトラヒドロフラン(15 mL)の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）(0.14 g)を加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.20 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.48 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.50-7.61 (3H, m), 7.62 (1H, s)
（実施例１２６ｄ）
５−（クロロメチル）−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン【１２０９】
【化４４５】
0005432890.tif 000446
【１２１０】
実施例１２６ｃで得られた化合物(1.00 g)のジクロロメタン(8 mL)溶液に四塩化炭素(1.8 mL)とトリフェニルホスフィン(1.44 g)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物にヘキサンと酢酸エチル(v/v=1/1)を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.78 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.48 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.61 (1H, s) 
（実施例１２６ｅ）
エチル  １−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１２１１】
【化４４６】
0005432890.tif 000447
【１２１２】
水素化ナトリウム(55% in mineral oil, 0.11 g)のテトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液を氷浴で冷却し、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.29 g)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下した。室温で３０分間撹拌し、実施例１２６ｄで得られた化合物のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下した。室温で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.20 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.42 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.95 (2H, s)
（実施例１２６）
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２１３】
【化４４７】
0005432890.tif 000448
【１２１４】
実施例１２６ｅで得られた化合物(0.20 g)をエタノール(2 mL)に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.83 mL)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残留物をエーテルで洗浄して表題化合物(0.16 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.43 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.68-7.74 (4H, s), 7.83 (1H, s), 8.37 (1H, s)【１２１５】
実施例１２７
１−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２７ａ）
メチル  ２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−カルボキシラート【１２１６】
【化４４８】
0005432890.tif 000449
【１２１７】
アセト酢酸メチル(4.3 mL)とＤＢＵ(2.0 mL)のトルエン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.50 g)のトルエン(20 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をトルエン(40 mL)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(0.23 g)を加え、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.00 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.67 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.88 (1H, s)
（実施例１２７ｂ）
｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メタノール【１２１８】
【化４４９】
0005432890.tif 000450
【１２１９】
実施例１２７ａで得られた化合物(2.00 g)を用いて、実施例１２８ｄと同様の方法を行い表題化合物(1.59 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.43 (1H, br. s.), 2.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.46-7.47 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.86 (1H, s)
（実施例１２７ｃ）
エチル  １−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１２２０】
【化４５０】
0005432890.tif 000451
【１２２１】
実施例１２７ｂで得られた化合物(0.40 g)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.26 g)、トリフェニルホスフィン(0.49 g)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(0.30 mL)を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.35 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 7.75-7.76 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, s)
（実施例１２７）
１−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２２２】
【化４５１】
0005432890.tif 000452
【１２２３】
実施例１２７ｃで得られた化合物(0.35 g)をエタノール(3 mL)に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.77 mL)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物(0.25 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.42 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.59-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.92-7.93 (2H, m), 8.29 (1H, s) 12.45 (1H, br. s.)【１２２４】
実施例１２８
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２８ａ）
メチル  ４，５−ジブロモフラン−２−カルボキシラート【１２２５】
【化４５２】
0005432890.tif 000453
【１２２６】
４，５−ジブロモフラン−２−カルボン酸(2.00 g)と塩化チオニル(10.7 mL)の混合物を２時間加熱還流し、減圧下濃縮した。メタノール(40 mL)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.11 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.91 (3H, s), 7.18 (1H, s)
（実施例１２８ｂ）
メチル  ４−ブロモ−５−メチルフラン−２−カルボキシラート【１２２７】
【化４５３】
0005432890.tif 000454
【１２２８】
実施例１２８ａで得られた化合物(1.80 g)、塩化パラジウム（ＩＩ）(0.02 g)、トリフェニルホスフィン(0.07 g)、テトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、ＭｅＺｎＣｌ（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、9.5 mL）を加え、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.07 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.38 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.12 (1H, s)
（実施例１２８ｃ）
メチル  ５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシラート【１２２９】
【化４５４】
0005432890.tif 000455
【１２３０】
実施例１２８ｂで得られた化合物(1.00 g)、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(1.04 g)、炭酸セシウム(2.98 g, 3.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）(0.19 g)を用いて、実施例１２６ｃと同様の方法により表題化合物(0.80 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.54 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.33 (1H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.63 (1H, s)
（実施例１２８ｄ）
｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メタノール【１２３１】
【化４５５】
0005432890.tif 000456
【１２３２】
実施例１２８ｃで得られた化合物(0.80 g)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を氷浴で冷却し、水素化リチウムアルミニウム(0.16 g)を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、水(0.16 mL)、１５％水酸化ナトリウム(0.16 mL)、水(0.48 mL)を順次加え、室温で１５分間撹拌を続けた。不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.64 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.76 (1H, br. s.), 2.46 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.45 (1H, s), 7.48-7.56 (3H, m), 7.60 (1H, s)
（実施例１２８ｅ）
エチル  １−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１２３３】
【化４５６】
0005432890.tif 000457
【１２３４】
実施例１２８ｄで得られた化合物(0.40 g)、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(0.26 g)、トリフェニルホスフィン(0.49 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.36 mL)を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.20 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.97 (1H, s)
（実施例１２８）
１−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２３５】
【化４５７】
0005432890.tif 000458
【１２３６】
実施例１２６と同様の手法を用いて、実施例１２８ｅで得られた化合物(0.20 g)から表題化合物（0.17 g)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.40 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.29 (1H, s) 【１２３７】
実施例１２９
１−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１２９ａ）
３−ブロモ−２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン【１２３８】
【化４５８】
0005432890.tif 000459
【１２３９】
窒素雰囲気下、３，５−ジブロモ−２−メチルチオフェン(2.00 g)、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(2.23 g)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.45 g)、炭酸セシウム(5.09 g)、テトラヒドロフラン(40 mL)の混合物を１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.15 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.44 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, s)
（実施例１２９ｂ）
２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルバルデヒド【１２４０】
【化４５９】
0005432890.tif 000460
【１２４１】
実施例１２９ａで得られた化合物(0.83 g)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、1.24 mL）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)を加え、反応液を室温まで昇温させ１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸(20 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.45 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.83 (3H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 H), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s), 10.1 (1H, s)
（実施例１２９ｃ）
｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メタノール【１２４２】
【化４６０】
0005432890.tif 000461
【１２４３】
実施例１２９ｂで得られた化合物(1.00 g)を用いて、実施例１２６ｂと同様の方法を行い表題化合物(0.79 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.62 (1H, br. s.), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.44-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, s)
（実施例１２９ｄ）
エチル  １−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１２４４】
【化４６１】
0005432890.tif 000462
【１２４５】
実施例１２９ｃで得られた化合物(0.44 g)を用いて、実施例１２８ｅと同様の方法を行い表題化合物(0.48 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.51(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, s) 
（実施例１２９）
１−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２４６】
【化４６２】
0005432890.tif 000463
【１２４７】
実施例１２９ｄで得られた化合物(0.48 g)を用いて、実施例１２６と同様の方法を行い表題化合物(0.35 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.48 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.60-7.61 (2H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.33 (1H, s), 12.3 (1H, br. s.)【１２４８】
実施例１３０
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（実施例１３０ａ）
メチル  ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシラート【１２４９】
【化４６３】
0005432890.tif 000464
【１２５０】
メチル  ５−ブロモフラン−２−カルボキシラート(1.50 g)を用いて、実施例１２６ｃと同様の方法を行い表題化合物(1.64 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.94 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s)
（実施例１３０ｂ）
｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メタノール【１２５１】
【化４６４】
0005432890.tif 000465
【１２５２】
実施例１３０ａで得られた化合物(1.64 g)を用いて、実施例１２８ｄと同様の方法を行い表題化合物(1.31 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.84 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.49-7.51(2H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 7.91 (1H, s)
（実施例１３０ｃ）
エチル  １−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１２５３】
【化４６５】
0005432890.tif 000466
【１２５４】
実施例１３０ｂで得られた化合物(0.32 g)を用いて、実施例１２７ｃと同様の方法を行い表題化合物(0.16 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s) 7.97 (1H, s)
（実施例１３０）
１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【１２５５】
【化４６６】
0005432890.tif 000467
【１２５６】
実施例１３０ｃで得られた化合物(0.29 g)を用いて、実施例１２６と同様の方法を行い表題化合物(0.22 g)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.50 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.96-7.97 (2H, m), 8.38 (1H, s), 12.35 (1H, s)【１２５７】
実施例１３１−１７７
フェノール誘導体(100 μmol)粉末を反応容器に計量し、アルコール試薬(130 μmol, 1.3 eq)０．５ｍＬ乾燥トルエン溶液、トリフェニルホスフィン(52mg, 200 μmol, 2.0 eq)０．５ｍＬ乾燥トルエン溶液、最後にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(130 μmol, 1.3 eq, 66μL, ４０ｗｔ％トルエン溶液)を加えた。混合物を室温で終夜振とうした。酢酸エチルと水を用いて液相抽出し、有機層を留去後に残留物を分取精製した。乾固後にＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１溶媒１．５ｍＬに溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ  ０．５ｍＬ(500 μL, 5.0 eq)を加えて室温にて一昼夜攪拌した。１Ｎ−ＨＣｌ  ０．５ｍＬを加えて中和して、液相抽出後に分取用ＨＰＬＣ精製にて精製を行い表題化合物を得た。
実施例１３１−１７７における分取用ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ、ＰｒｏＣ１８  ＲＳ
Ｓ−５μｍ、２０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％−ＴＦＡ含有水、
Ｂ液；０．１％−ＴＦＡ含有水アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、４．０２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、８．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
注入量：５００μｌ、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ【１２５８】
実施例１３１−１７７におけるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル）分析は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社  ＭＵＸ  搭載４−ｃｈ  ＬＣ／ＭＳ  システム
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ−１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有水、
Ｂ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：グラジェント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．３０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ  法）
測定モード：フルスキャン（ポジティブ＋ネガティブイオン）
測定マス値範囲：ｍ／ｚ＝１５０〜７５０【１２５９】
【表１−１】
0005432890.tif 000468
【１２６０】
【表１−２】
0005432890.tif 000469
【１２６１】
【表１−３】
0005432890.tif 000470
【１２６２】
【表１−４】
0005432890.tif 000471
【１２６３】
【表１−５】
0005432890.tif 000472
【１２６４】
【表１−６】
0005432890.tif 000473
【１２６５】
【化４６７】
0005432890.tif 000474
【１２６６】
【化４６８】
0005432890.tif 000475
【１２６７】
【化４６９】
0005432890.tif 000476
【１２６８】
実施例１７８
４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１７８ａ）
メチル  ４−（２−アミノ−２−チオキソエチル）ベンゾアート【１２６９】
【化４７０】
0005432890.tif 000477
【１２７０】
メチル  ４−（シアノメチル）ベンゾアート(5.0 g, 28.5 mmol)に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(50 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(6.70 mL, 40.0 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧化濃縮し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物(4.46 g, 75%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 6.67 (1 H, br. s.), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 7.59 (1 H, br. s.), 8.01 - 8.08 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 210.
（実施例１７８ｂ）
メチル  ４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１２７１】
【化４７１】
0005432890.tif 000478
【１２７２】
実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.0 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.0 mmol)を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(346 mg, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.51 - 7.56 (1 H, m), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (3 H, m), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
（実施例１７８）
４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１２７３】
【化４７２】
0005432890.tif 000479
【１２７４】
実施例１７８ｂで得られた化合物(346 mg, 0.917 mmol)にエタノール(4 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.915 mL, 1.83 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(237 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.48 - 7.55 (2 H, m), 7.66 - 7.74 (2 H, m), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 8.23 - 8.30 (3 H, m), 12.94 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.【１２７５】
実施例１７９
４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例１７９ａ）
メチル  ４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾアート【１２７６】
【化４７３】
0005432890.tif 000480
【１２７７】
実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.0 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(352 mg, 93%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.02 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
（実施例１７９）
４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸【１２７８】
【化４７４】
0005432890.tif 000481
【１２７９】
実施例１７９ａで得られた化合物(352 mg, 0.931 mmol)にエタノール(4 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.93 mL, 1.86 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(261 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.50 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.90 - 7.97 (3 H, m), 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.22 (1 H, s) 12.97 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.【１２８０】
実施例１８０
３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８０ａ）
エチル  ３−（シアノメチル）ベンゾアート【１２８１】
【化４７５】
0005432890.tif 000482
【１２８２】
エチル  ３−（クロロメチル）ベンゾアート(5.0 g, 25.1 mmol)のジメチルスルフィド(50 mL)溶液にシアン化ナトリウム(1.85 g, 37.8 mmol)を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.23 g, 89%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.81 (2 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.98 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 190.
（実施例１８０ｂ）
エチル  ３−（２−アミノ−２−チオキソエチル）ベンゾアート【１２８３】
【化４７６】
0005432890.tif 000483
【１２８４】
実施例１８０ａで得られた化合物(4.23 g, 22.4 mmol)、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(42 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(4.50 mL, 26.8 mmol)を用い、実施例１７８ａと同様の反応により表題化合物(3.94 g, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.14 (2 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.68 (1 H, br. s.), 7.43 - 7.68 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.01 (1 H, dt, J=7.4, 1.6 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 224.
（実施例１８０ｃ）
エチル  ３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１２８５】
【化４７７】
0005432890.tif 000484
【１２８６】
実施例１８０ｂで得られた化合物(223 mg, 1.00 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.0 mmol)を用い、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(377 mg, 96%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.45 (2 H, s), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.50 - 7.61 (3 H, m), 7.99 (1 H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 8.04 - 8.10 (2 H, m), 8.17 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８０）
３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１２８７】
【化４７８】
0005432890.tif 000485
【１２８８】
実施例１８０ｃで得られた化合物(377 mg, 0.96 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(257 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s) 7.50 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.62 - 7.73 (3 H, m) 7.86 (1 H, d, J=7.7 Hz) 7.98 (1 H, s) 8.22 - 8.30 (3 H, m) 13.00 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.【１２８９】
実施例１８１
４−［３−（３−ブロモフェニル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロピル］安息香酸
（実施例１８１ａ）
メチル  ４−［３−（３−ブロモフェニル）−１−シアノプロピル］ベンゾアート【１２９０】
【化４７９】
0005432890.tif 000486
【１２９１】
メチル  ４−（シアノメチル）ベンゾアート(3.50 g, 20.0 mmol)、テトラヒドロフラン(25 mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)混合溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(2.69 g, 24.0 mmol)を−７８℃下で加え、３０分間撹拌した。反応液に１−ブロモ−３−（２−ブロモエチル）ベンゼン(3.37 mL, 22.0 mmol)を同温度で加えた後、氷冷下で４時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.94 g, 55%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 - 2.33 (2 H, m), 2.71 - 2.88 (2 H, m), 3.82 (1 H, dd, J=8.9, 6.0 Hz), 3.93 (3 H, s), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 8.03 - 8.10 (2 H, m)
（実施例１８１ｂ）
メチル  ４−［３−（３−ブロモフェニル）−１−カルバモチオイルプロピル］ベンゾアート【１２９２】
【化４８０】
0005432890.tif 000487
【１２９３】
実施例１８１ａで得られた化合物(3.94 g, 11.0 mmol)、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(40 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(2.43 mL, 14.5 mmol)を用い、実施例１７８ａと同様の反応により表題化合物(3.15 g, 73%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.18 - 2.32 (1 H, m), 2.48 - 2.76 (3 H, m), 3.76 (1 H, t, J=7.3 Hz), 3.92 (3 H, s), 6.75 (1 H, br. s.), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.27 - 7.35 (2 H, m), 7.41 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, br. s.), 8.00 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 394.
（実施例１８１ｃ）
メチル  ４−［３−（３−ブロモフェニル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロピル］ベンゾアート【１２９４】
【化４８１】
0005432890.tif 000488
【１２９５】
実施例１８１ｂで得られた化合物(3.15 g, 8.03 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.22 g, 12.0 mmol）を用い、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(4.03 g, 90%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38 - 2.51 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.68 - 2.81 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.38 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.06 - 7.11 (1 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.30 - 7.36 (2 H, m), 7.44 - 7.49 (3 H, m), 7.50 - 7.61 (2 H, m), 8.01 - 8.06 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.17 (1 H, s)
（実施例１８１）
４−［３−（３−ブロモフェニル）−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロピル］安息香酸【１２９６】
【化４８２】
0005432890.tif 000489
【１２９７】
実施例１８１ｃで得られた化合物(280 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(263 mg, 96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.35 - 2.51 (1 H, m) 2.56 - 2.73 (3 H, m) 4.53 - 4.64 (1 H, m) 7.17 - 7.29 (2 H, m) 7.35 - 7.45 (2 H, m) 7.55 - 7.64 (2 H, m) 7.66 - 7.75 (2 H, m) 7.94 - 8.05 (2 H, m) 8.23 - 8.36 (3 H, m) 12.95 (1 H, br. s.)【１２９８】
実施例１８２
４−（｛４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８２ａ）
２−ブロモ−１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【１２９９】
【化４８３】
0005432890.tif 000490
【１３００】
１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.00 g, 4.60 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.78 g, 4.60 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.35 g, 98%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (3 H, s), 4.57 (2 H, s), 7.10 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.3 Hz)
（実施例１８２ｂ）
メチル  ４−（｛４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３０１】
【化４８４】
0005432890.tif 000491
【１３０２】
実施例１８２ａで得られた化合物(297 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 92%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.91 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 - 7.47 (2 H, m), 7.55 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.00 - 8.05 (2 H, m), 8.57 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 408.
（実施例１８２）
４−（｛４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３０３】
【化４８５】
0005432890.tif 000492
【１３０４】
実施例１８２ｂで得られた化合物(374 mg, 0.918 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(247 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.01 (3 H, s) 4.52 (2 H, s) 7.35 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 - 7.54 (2 H, m) 7.70 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.12 (1 H, s) 8.47 (1 H, d, J=2.3 Hz) 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 394.【１３０５】
実施例１８３
４−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８３ａ）
２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン【１３０６】
【化４８６】
0005432890.tif 000493
【１３０７】
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン(1.01 g, 5.0 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(1.28 g, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 (3 H, d, J=6.8 Hz), 5.27 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.21 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.28 (1 H, s)
（実施例１８３ｂ）
メチル  ４−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３０８】
【化４８７】
0005432890.tif 000494
【１３０９】
実施例１８３ａで得られた化合物(314 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(422 mg, 1.50 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(528 mg, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.51 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 7.53 - 7.62 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.00 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８３）
４−（｛５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３１０】
【化４８８】
0005432890.tif 000495
【１３１１】
実施例１８３ｂで得られた化合物(528 mg, 1.35 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(242 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.41 (2 H, s), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 7.66 - 7.77 (2 H, m), 7.88 - 8.00 (4 H, m), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 378.【１３１２】
実施例１８４
４−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）安息香酸
（実施例１８４ａ）
メチル  ４−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）ベンゾアート【１３１３】
【化４８９】
0005432890.tif 000496
【１３１４】
実施例１７８ｂで得られた化合物(641 mg, 1.70 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に１．１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.85 mL, 2.041 mmol)を氷冷下でゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下５分間撹拌した後、ヨードメタン(0.16 mL, 2.55 mmol)を同温度で滴下し、さらに５分間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(378 mg, 57%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.86 (3 H, d, J=7.2 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.60 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.43 - 7.48 (3 H, m), 7.49 - 7.60 (2 H, m), 8.00 - 8.04 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８４）
４−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）安息香酸【１３１５】
【化４９０】
0005432890.tif 000497
【１３１６】
実施例１８４ａで得られた化合物(378 mg, 0.966 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.77 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.74 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.46 - 7.56 (2 H, m), 7.62 - 7.74 (2 H, m), 7.85 - 7.97 (2 H, m), 8.27 (3 H, s), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 378.【１３１７】
実施例１８５
４−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８５ａ）
２−ブロモ−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【１３１８】
【化４９１】
0005432890.tif 000498
【１３１９】
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.96 g, 9.51 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(2.58 g, 95%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.43 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1 H, s)
（実施例１８５ｂ）
メチル  ４−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３２０】
【化４９２】
0005432890.tif 000499
【１３２１】
実施例１８５ａで得られた化合物(285 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(339 mg, 86%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (2 H, m), 7.48 (1 H, s), 7.77 - 7.83 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.01 - 8.06 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１８５）
４−（｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３２２】
【化４９３】
0005432890.tif 000500
【１３２３】
実施例１８５ｂで得られた化合物(339 mg, 0.857 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(225 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.46 - 7.55 (2 H, m), 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.10 (1 H, d, J=10.2 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 12.96 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.【１３２４】
実施例１８６
４−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８６ａ）
２−ブロモ−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【１３２５】
【化４９４】
0005432890.tif 000501
【１３２６】
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(5.07 g, 24.6 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(9.62 g, 25.6 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物(6.95 g, 99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.52 (2 H, s), 7.40 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.85 (1 H, t, J=8.1 Hz), 8.12 (1 H, t, J=8.1 Hz)
（実施例１８６ｂ）
メチル  ４−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３２７】
【化４９５】
0005432890.tif 000502
【１３２８】
実施例１８６ａで得られた化合物(285 mg, 1.0 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(300 mg, 76%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.33 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.52 - 7.62 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.98 - 8.08 (2 H, m), 8.40 - 8.48 (1 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１８６）
４−（｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３２９】
【化４９６】
0005432890.tif 000503
【１３３０】
実施例１８６ｂで得られた化合物(300 mg, 0.759 mmol)にエタノール(4 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、エタノール−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(186 mg, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.48 - 7.56 (3 H, m), 7.79 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.41 (1 H, t, J=7.0 Hz), 12.94 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.【１３３１】
実施例１８７
４−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８７ａ）
２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン【１３３２】
【化４９７】
0005432890.tif 000504
【１３３３】
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(4.97 g, 22.3 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(6.23 g, 93%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.51 (2 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.9 Hz)
（実施例１８７ｂ）
メチル  ４−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３３４】
【化４９８】
0005432890.tif 000505
【１３３５】
実施例１８７ａで得られた化合物(301 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(368 mg, 89%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.48 - 7.54 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.01 - 8.07 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 412.
（実施例１８７）
４−（｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３３６】
【化４９９】
0005432890.tif 000506
【１３３７】
実施例１８７ｂで得られた化合物(368 mg, 0.894 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(176 mg, 50%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.53 (2 H, s), 7.49 - 7.55 (2 H, m), 7.74 - 7.79 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 8.18 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=1.9 Hz), 12.96 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 398.【１３３８】
実施例１８８
３−ブロモ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８８ａ）
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−ブロモベンゾアート【１３３９】
【化５００】
0005432890.tif 000507
【１３４０】
実施例１８９ｂと同様の手法を用いて、４−メチル−３−ブロモ安息香酸メチル(5.0 g, 22 mmol)とＮ−ブロモスクシンイミド(5.8 g, 33 mmol)、２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）(360 mg, 2.2 mmol)から、粗の表題化合物(6.4 g, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.93 (3 H, s), 4.61 (2 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 8.25 (1 H, d, J=1.5 Hz)
（実施例１８８ｂ）
メチル  ４−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−３−ブロモベンゾアート【１３４１】
【化５０１】
0005432890.tif 000508
【１３４２】
実施例１８９ｃと同様の手法を用いて、粗の実施例１８９ａで得られた化合物(6.4 g, 21 mmol)とシアン化ナトリウム(1.2 g, 25 mmol)、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(1.9 g, 10 mmol)から、表題化合物(1.7 g, 28% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (3 H, s), 4.02 (2 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.42 (1 H, br. s.), 9.67 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 288.
（実施例１８８ｃ）
メチル  ３−ブロモ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３４３】
【化５０２】
0005432890.tif 000509
【１３４４】
実施例１８９ｄと同様の手法を用いて、実施例１８８ｂで得られた化合物(1.7 g, 5.8 mmol)と２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.7 g, 5.6 mmol)から、表題化合物(1.6 g, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 7.53 - 8.37 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 456.
（実施例１８８）
３−ブロモ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３４５】
【化５０３】
0005432890.tif 000510
【１３４６】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１８８ｃで得られた化合物(100 mg, 0.22 mmol)から、表題化合物(66 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (2 H, s), 7.59 - 7.77 (3 H, m), 7.96 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.19 - 8.35 (3 H, m), 13.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 442.【１３４７】
実施例１８９
３−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８９ａ）
エチル  ３−フルオロ−４−メチルベンゾアート【１３４８】
【化５０４】
0005432890.tif 000511
【１３４９】
３−フルオロ−４−メチル安息香酸(5.0 g, 32 mmol)のエタノール溶液(50 mL)に濃硫酸(0.25 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (3 H, d, J=1.9 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz)
（実施例１８９ｂ）
エチル  ４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾアート【１３５０】
【化５０５】
0005432890.tif 000512
【１３５１】
実施例１８９ａで得られた化合物(2.0 g, 11 mmol)の酢酸エチル溶液(11 mL)にＮ−ブロモスクシンイミド(2.9 g, 17 mmol)と２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）(180 mg, 1.1 mmol)を加え光照射下５時間加熱還流した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、粗の表題化合物(2.3 g, 81%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=10.2, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz)
（実施例１８９ｃ）
エチル  ４−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−３−フルオロベンゾアート【１３５２】
【化５０６】
0005432890.tif 000513
【１３５３】
粗の実施例１８９ｂ(2.3 g, 8.8 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20 mL)にシアン化ナトリウム(520 mg, 11 mmol)を加え室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗生成物を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(5 mL)に溶解し、ジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル(1.8 g, 9.4 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え終夜撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(400 mg, 19% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.92 (2 H, s), 4.32 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=10.4, 1.7 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 9.45 (1 H, br. s.), 9.64 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 242.
（実施例１８９ｄ）
エチル  ３−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３５４】
【化５０７】
0005432890.tif 000514
【１３５５】
実施例１８９ｃで得られた化合物(400 mg, 1.7 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(530 mg, 2.0 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(540 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2 H, s), 7.58 - 7.88 (5 H, m), 8.18 - 8.27 (2 H, m), 8.27 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例１８９）
３−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３５６】
【化５０８】
0005432890.tif 000515
【１３５７】
実施例１８９ｄで得られた化合物(540 mg, 1.3 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL, 5.3 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物(380 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (2 H, s), 7.61 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.65 - 7.74 (3 H, m), 7.79 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.15 - 8.32 (3 H, m), 13.27 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.【１３５８】
実施例１９０
２−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９０ａ）
エチル  ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシラート【１３５９】
【化５０９】
0005432890.tif 000516
【１３６０】
２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(14 g, 41 mmol)にエチル  アミノ（チオキソ）アセタート(5.0 g, 38 mmol)を加え、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル）で精製し、表題化合物(5.6 g, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.65 - 7.87 (2 H, m), 8.33 (2 H, br. s.), 8.79 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例１９０ｂ）
｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール【１３６１】
【化５１０】
0005432890.tif 000517
【１３６２】
窒素雰囲気下０℃で、水素化リチウムアルミニウム(710 mg, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に、実施例１９０ａで得られた化合物(5.6 g, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)を滴下し、０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で終夜攪拌した。生成した塩を除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(1.2 g, 25%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.57 (1 H, br. s.), 5.03 (2 H, d, J=3.2 Hz), 7.48 - 7.64 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例１９０ｃ）
２−（ヨードメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１３６３】
【化５１１】
0005432890.tif 000518
【１３６４】
実施例１９０ｂで得られた化合物(1.2 g, 4.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.68 mL, 9.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトン溶液(20 mL)に、ヨウ化ナトリウム(2.1 g, 14 mmol)を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物(530 mg, 31% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.78 (2 H, s), 7.42 - 7.67 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.
（実施例１９０ｄ）
メチル  ２−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３６５】
【化５１２】
0005432890.tif 000519
【１３６６】
窒素雰囲気下、実施例１９０ｃで得られた化合物(270 mg, 0.72 mmol)と、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(170 mg, 0.86 mmol)、炭酸セシウム(1.2 g, 3.6 mmol)のテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v = 5/1, 6 mL)に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(120 mg, 0.14 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.93 (3 H, s), 4.42 (2 H, s), 7.18 (2 H, dd, J=16.7, 10.6 Hz), 7.33 - 8.28 (6 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例１９０）
２−フルオロ−４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３６７】
【化５１３】
0005432890.tif 000520
【１３６８】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９０ｄで得られた化合物(120 mg, 0.30 mmol)から、表題化合物(12 mg, 10%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 (2 H, s), 7.27 - 7.44 (2 H, m), 7.63 - 7.74 (2 H, m), 7.86 (1 H, t, J=7.9 Hz), 8.18 - 8.45 (3 H, m), 13.22 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.【１３６９】
実施例１９１
４−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９１ａ）
｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール【１３７０】
【化５１４】
0005432890.tif 000521
【１３７１】
実施例３０ａで得られた化合物(900 mg, 4.6 mmol)と２−ベンジロキシフェニルボロン酸(1.3 g, 5. 6mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.8 mL, 5.6 mmol)の１，２−ジメトキシエタン−エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 12 mL)に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.46 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製し、表題化合物(1.2 g, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.63 (1 H, t, J=6.0 Hz), 5.00 (2 H, d, J=6.0 Hz), 5.20 (2 H, s), 7.02 - 7.13 (2 H, m), 7.28 - 7.52 (6 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=8.1, 1.7 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 298.
（実施例１９１ｂ）
メチル４−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３７２】
【化５１５】
0005432890.tif 000522
【１３７３】
実施例１９１ａで得られた化合物(1.2 g, 4.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)に、トリエチルアミン(0.73 mL, 5.3 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.38 mL, 4.8 mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。生成した塩をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトン溶液(40 mL)に、ヨウ化ナトリウム(1.8 g, 12 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(870 mg, 4.8 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)の１，２−ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 12 mL)に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(330 mg, 0.40 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物(360 mg, 21% in 3 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 5.28 (2 H, s), 6.79 - 8.36 (14 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例１９１）
４−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３７４】
【化５１６】
0005432890.tif 000523
【１３７５】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９１ｂで得られた化合物(270 mg, 0.65 mmol)から、表題化合物(85 mg, 32%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (2 H, s), 5.28 (2 H, s), 7.04 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 7.25 - 7.44 (4 H, m), 7.44 - 7.54 (4 H, m), 7.84 - 7.99 (3 H, m), 8.15 (1 H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 12.92 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.【１３７６】
実施例１９２
４−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９２ａ）
｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール【１３７７】
【化５１７】
0005432890.tif 000524
【１３７８】
実施例１９１ｂと同様の手法を用いて、実施例３０ａで得られた化合物(900 mg, 4.6 mmol)と５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニルボロン酸(1.2 g, 5. 6mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.8 mL, 5.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.46 mmol)から、表題化合物(550 mg, 43%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.56 (1 H, t, J=6.1 Hz), 5.04 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.21 - 7.32 (1 H, m), 7.45 - 7.66 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.53 (1 H, dd, J=7.2, 2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 278.
（実施例１９２ｂ）
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ヨードメチル）−１，３−チアゾール【１３７９】
【化５１８】
0005432890.tif 000525
【１３８０】
実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例１９２ａで得られた化合物(550 mg, 2.0 mmol)から、表題化合物(360 mg, 47% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.79 (2 H, s), 7.17 - 7.34 (1 H, m), 7.57 (1 H, m), 7.77 - 7.97 (1 H, m), 8.52 (1 H, dd, J=6.8, 1.9 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例１９２ｃ）
メチル４−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１３８１】
【化５１９】
0005432890.tif 000526
【１３８２】
実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９２ｂで得られた化合物(360 mg, 0.92 mmol)と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(200 mg, 1.1 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(0.56 mL, 1.1 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(77 mg, 0.094 mmol)から、粗の表題化合物(135 mg, 36%)を無色固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例１９２）
４−（｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１３８３】
【化５２０】
0005432890.tif 000527
【１３８４】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９２ｃで得られた化合物(135 mg, 0.34 mmol)から、表題化合物(13 mg, 10%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (2 H, s), 7.51 (2 H, m, J=8.0 Hz), 7.56 - 7.66 (1 H, m), 7.75 - 7.86 (1 H, m), 7.93 (2 H, m, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=7.0, 2.1 Hz), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.【１３８５】
実施例１９３
４−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９３ａ）
５−シクロプロピル−４−（ヨードメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１３８６】
【化５２１】
0005432890.tif 000528
【１３８７】
実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例７２ｄで得られた化合物(1.0 g, 3.3 mmol)から、表題化合物(1.1 g, 79% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.65 - 0.91 (2 H, m), 1.08 - 1.33 (2 H, m), 1.85 - 2.12 (1 H, m), 4.64 (2 H, s), 7.53 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例１９３ｂ）
メチル４−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ベンゾアート【１３８８】
【化５２２】
0005432890.tif 000529
【１３８９】
実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９３ａで得られた化合物(1.1 g, 2.7 mmol)と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(580 mg, 3.2 mmol)、炭酸セシウム(4.3 g, 13 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(430 mg, 0.53 mmol)から、粗の表題化合物(650 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.65 - 0.76 (2 H, m), 1.02 - 1.13 (2 H, m), 1.88 - 2.01 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 7.30 - 8.21 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 418.
（実施例１９３）
４−（｛５−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸【１３９０】
【化５２３】
0005432890.tif 000530
【１３９１】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９３ｂで得られた化合物(650 mg)から、表題化合物(310 mg, 29% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 - 0.80 (2 H, m), 1.01 - 1.26 (2 H, m), 2.13 - 2.35 (1 H, m), 4.27 (2 H, s), 7.41 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2 H, m, J=8.3 Hz), 8.02 - 8.16 (2 H, m), 12.84 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.【１３９２】
実施例１９４
４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９４ａ）
４−（ヨードメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１３９３】
【化５２４】
0005432890.tif 000531
【１３９４】
実施例２１ａで得られた化合物(1.0 g, 3.6 mmol)のアセトン溶液(10 mL)にヨウ化ナトリウム(1.6 g, 11 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(370 mg, 28%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.58 (2 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.21 (1 H, s)
（実施例１９４ｂ）
メチル４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ベンゾアート【１３９５】
【化５２５】
0005432890.tif 000532
【１３９６】
実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９４ａで得られた化合物(370 mg, 2.7 mmol)と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(220 mg, 1.2 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(160 mg, 0.20 mmol)から、粗の表題化合物(210 mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
（実施例１９４）
４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸【１３９７】
【化５２６】
0005432890.tif 000533
【１３９８】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９４ｂで得られた化合物(210 mg)から、表題化合物(97 mg,48% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.24 (2 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.66 - 7.80 (1 H, m), 7.81 - 7.96 (3 H, m), 8.13 - 8.26 (2 H, m), 12.75 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.【１３９９】
実施例１９５
４−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９５ａ）
４−（ヨードメチル）−５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１４００】
【化５２７】
0005432890.tif 000534
【１４０１】
実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例７１ｂで得られた化合物(1.5 g, 5.4 mmol)から、表題化合物(1.4 g, 67% in 2 steps)を茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
（実施例１９５ｂ）
メチル４−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ベンゾアート【１４０２】
【化５２８】
0005432890.tif 000535
【１４０３】
実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９５ａで得られた化合物(900 mg, 2.4 mmol)と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(510 mg, 2.8 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.47 mmol)から、粗の表題化合物(540 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.43 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 7.29 - 8.28 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
（実施例１９５）
４−（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）安息香酸【１４０４】
【化５２９】
0005432890.tif 000536
【１４０５】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９５ｂで得られた化合物(540 mg)から、表題化合物(150 mg, 30% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.17 (2 H, m), 12.71 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.【１４０６】
実施例１９６
４−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９６ａ）
メチル４−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１４０７】
【化５３０】
0005432890.tif 000537
【１４０８】
実施例３６ａと同様の手法を用いて、実施例６８ａで得られた化合物(1.7 g, 5.0 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(1.0 g, 5.0 mmol)から、表題化合物(1.5 g, 66%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.98 - 8.10 (3 H, m), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 456.
（実施例１９６）
４−（｛４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１４０９】
【化５３１】
0005432890.tif 000538
【１４１０】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９６ａで得られた化合物(400 mg, 0.88 mmol)から、表題化合物(280 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.84 - 7.98 (3 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 12.92 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M−H+: 440.【１４１１】
実施例１９７
４−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９７ａ）
メチル  ４−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ベンゾアート【１４１２】
【化５３２】
0005432890.tif 000539
【１４１３】
実施例８４ａと同様の方法を用いて、実施例１９６ａで得られた化合物(500 mg, 1.1 mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(180 mg, 1.2 mmol)、炭酸セシウム(1.1 g, 3.3 mmol)、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン(24 mg, 0.070 mmol)、酢酸パラジウム（ＩＩ）(10 mg, 0.040 mmol)から、表題化合物(390 mg, 85%)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.73 - 0.88 (2 H, m), 0.98 - 1.11 (2 H, m), 1.92 - 2.12 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 7.37 - 7.49 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.03 (2 H, d, J=8.3 Hz)
LCMS (ESI+) M＋H+: 418.
（実施例１９７）
４−（｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１４１４】
【化５３３】
0005432890.tif 000540
【１４１５】
実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９７ａで得られた化合物(390 mg, 0.92 mmol)から、表題化合物(250 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.91 (2 H, m), 0.92 - 1.14 (2 H, m), 2.03 - 2.23 (1 H, m), 4.51 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 - 7.98 (3 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 12.95 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.【１４１６】
実施例１９８、１９９
４−（ヒドロキシ｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９８ａ）
２−ブロモ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール【１４１７】
【化５３４】
0005432890.tif 000541
【１４１８】
２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(20 g)のエタノール(100 mL)溶液を６０−７０℃に加熱し、チオシアン酸カリウム(8 g)の水溶液(10 mL)を滴下した。反応混合物を８０℃で１０分間加熱後４時間室温で撹拌し、水で希釈した。沈殿物を濾取した後酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して、２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル  チオシアナート(14 g)を固体として得た。この固体(10 g)を酢酸(50 mL)に溶解し、４８％臭化水素−酢酸溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を７０−８０℃で３時間加熱した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水に溶解し、重曹を加えてｐＨ７に調節した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.2 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 7.51 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.6, 4.0 Hz), 8.13 (1H, s)
（実施例１９８ｂ）
メチル  １−（ヒドロキシ｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート【１４１９】
【化５３５】
0005432890.tif 000542
【１４２０】
実施例１９８ａで得られた化合物(0.80 g)のテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液を滴下した。同温度で３０分間撹拌後、メチル  ４−ホルミルベンゾアート  (0.51 g)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を加え、−７８℃で３時間撹拌し、室温に昇温し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.65 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.92 (3H. s), 6.19 (1H, s), 7.51-7.64 (5H, m), 8.03-8.11 (3H, m), 8.14 (1H, s)
（実施例１９８）
４−（ヒドロキシ｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸【１４２１】
【化５３６】
0005432890.tif 000543
【１４２２】
実施例１９８ｂで得られた化合物(0.65 g)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、エタノール(10 mL)の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２−３に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.21 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 6.11 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60-7.75 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.15-8.25 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.93 (1H, br. s.)【１４２３】
実施例１９９
４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）安息香酸【１４２４】
【化５３７】
0005432890.tif 000544
【１４２５】
実施例１９８における分取液体クロマトグラフィー精製において、実施例１９８での加水分解反応の際に生成した表題化合物(0.21 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 7.70-7.80 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.35-8.45 (2H, m), 8.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.94 (1H, s), 13.45 (1H, br. s.)【１４２６】
実施例２００
４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例２００ａ）
メチル  ４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾアート【１４２７】
【化５３８】
0005432890.tif 000545
【１４２８】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２−ブロモ−１−［４−クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89-7.95 (4H, m), 7.94 (1H, s)
（実施例２００）
４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸【１４２９】
【化５３９】
0005432890.tif 000546
【１４３０】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２００ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.46 (2H, s), 7.44-7.52 (4H, m), 7.88-7.97 (4H, m), 8.03 (1H, s)【１４３１】
実施例２０１
４−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）安息香酸
（実施例２０１ａ）
メチル  ４−［２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］ベンゾアート【１４３２】
【化５４０】
0005432890.tif 000547
【１４３３】
メチル  ４−（シアノメチル）ベンゾアート(2.0 g)をメタノール(30 mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウム(0.96 g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.80 g)を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した後、不溶物をろ過によって除去した。得られた濾液を減圧下溶媒留去して、表題化合物を褐色固体として得た。
（実施例２０１ｂ）【１４３４】
【化５４１】
0005432890.tif 000548
【１４３５】
メチル  ４−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）ベンゾアート
実施例２０１ａで得られた化合物(2.0 g)を用いて、実施例１１４ｂと同様の方法を行い表題化合物(1.29 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s)
（実施例２０１）
４−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）安息香酸【１４３６】
【化５４２】
0005432890.tif 000549
【１４３７】
実施例２０１ｂで得られた化合物(1.2 g)をテトラヒドロフラン(32 mL)と水(8 mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.56 g)を加えた。反応混合物を４０−６０℃で４８時間加熱撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後２．５Ｎ塩酸でｐＨ５−６に調節し、生じた沈殿物を濾取、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(0.60 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.26 (2H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz)【１４３８】
実施例２０２
４−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０２ａ）
メチル  ４−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾアート【１４３９】
【化５４３】
0005432890.tif 000550
【１４４０】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 10.8, 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, s)
（実施例２０２）
４−｛［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸【１４４１】
【化５４４】
0005432890.tif 000551
【１４４２】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０２ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.34 (2H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, q, J = 7.8 Hz), 7.66-7.83 (4H, m), 8.05 (1H, s)【１４４３】
実施例２０３
４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０３ａ）
メチル  ４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾアート【１４４４】
【化５４５】
0005432890.tif 000552
【１４４５】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87-8.04 (5H, m)
（実施例２０３）
４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸【１４４６】
【化５４６】
0005432890.tif 000553
【１４４７】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０３ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.34 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91-8.02 (3H, m)【１４４８】
実施例２０４
４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０４ａ）
メチル  ４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾアート【１４４９】
【化５４７】
0005432890.tif 000554
【１４５０】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.41-7.61 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.97 (3H, m), 7.99 (1H, s)
（実施例２０４）
４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸【１４５１】
【化５４８】
0005432890.tif 000555
【１４５２】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０４ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 4.47 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (3H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s)【１４５３】
実施例２０５
４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］安息香酸
（実施例２０５ａ）
メチル  ４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ベンゾアート【１４５４】
【化５４９】
0005432890.tif 000556
【１４５５】
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２−ブロモ−１−フェニルエタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88-7.96 (4H, m), 7.97 (1H, s)
（実施例２０５）
４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］安息香酸【１４５６】
【化５５０】
0005432890.tif 000557
【１４５７】
実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０５ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.33 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.96 (3H, m)【１４５８】
実施例２０６
４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）安息香酸
（実施例２０６ａ）
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸【１４５９】
【化５５１】
0005432890.tif 000558
【１４６０】
メチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾアート(13.6 g)をテトラヒドロフラン(180 mL)と水(60 mL)に溶解し、水酸化リチウム(2.75 g)を加えた。反応混合物を室温で２４時間加熱撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで洗浄した。水層を２．５Ｎ塩酸でｐＨ５−６に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(13.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 3.66 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz)
（実施例２０６ｂ）
メチル  ４−（２−クロロ−２−オキソエチル）ベンゾアート【１４６１】
【化５５２】
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