(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１】
0005532398.tif 000296
［式中、
Ｊは、Ｎであり；
Ｗは、ＣＲ２ｂであり；
Ｚ＊は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−または−ＮＲ５−であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、それらのいずれも独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
Ｒ２は、アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリール（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０で置換されていても良い）であり
Ｒ２ａはＨであり、
Ｒ２ｂは、各場合で独立にＨおよびハロから選択され；
Ｒ４は、各場合で独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも独立に、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０基によって置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０によって置換されていても良く；
Ｒ１０は各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑは０であり；
ｔは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１がフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキザリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらがいずれも独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロキノキザリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも独立に、価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い請求項１又は２に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、下記のものである請求項２に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化２】
0005532398.tif 000297
0005532398.tif 000298
（式中、ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。）
【請求項５】
Ｒ２が、
下記のものから選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
である請求項４に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化３】
0005532398.tif 000299
0005532398.tif 000300
0005532398.tif 000301
0005532398.tif 000302
（式中、ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。）
【請求項６】
下記式ＩＢを有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩または溶媒和物。
【化４】
0005532398.tif 000303
【請求項７】
Ｒ１基が、置換されていないか、独立に価数規則によって許容される場合に１以上のハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４で置換されている請求項６に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１基が下記のものから選択される請求項７に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化５】
0005532398.tif 000304
［式中、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｙおよびＲ１０ｚは独立に、非存在、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４である。］
【請求項９】
Ｒ１が下記のものである請求項８に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化６】
0005532398.tif 000305
【請求項１０】
下記式ＩＦを有する化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化７】
0005532398.tif 000306
［式中、
ｑは０、１、２または３であり；
ｎ＊は０、１または２であり；
ｔ＊は０または１であり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４はそれぞれ独立にＣまたはＮであり；
Ｚ＊は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖまたは−ＮＨであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは、ハロアルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはＨであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリール（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０で置換されていても良い）であり、
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ２ｂは、各場合で独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ４は、各場合で独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも独立に、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０基によって置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０によって置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１０ｃは各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ｍは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］
【請求項１１】
下記式ＩＦｉ、ＩＦｉｉ、ＩＦｉｉｉもしくはＩＦｉｖを有する請求項１０に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化８】
0005532398.tif 000307
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロ、アルキニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドニリル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロキノキザリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも独立に、価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い請求項１１に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
（ａ）ハロまたはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い）；および
（ｂ）下記のものから選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
である請求項１１に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化９】
0005532398.tif 000308
0005532398.tif 000309
0005532398.tif 000310
（式中、ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。）
【請求項１４】
Ｒ１０ｃが各場合で独立に、非存在、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４である請求項１３に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項１５】
ｎ＊が０または１であり、ｔ＊が１である請求項１０に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ｎ＊が１であり、ｔ＊が０である請求項１０に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項１７】
下記のものから選択される化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１０】
0005532398.tif 000311
0005532398.tif 000312
0005532398.tif 000313
0005532398.tif 000314
0005532398.tif 000315
0005532398.tif 000316
【請求項１８】
下記式ＩＦＡを有する化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１１】
0005532398.tif 000317
［式中、
ｑは０、１、２または３であり；
ｎ＊は０、１または２であり；
ｔ＊は０または１であり；
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３はそれぞれ独立にＣまたはＮであり；
Ｚ＊は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖまたは−ＮＨであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、またはハロアルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはＨであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリールであり（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０で置換されていても良い）であり、
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ２ｂは、各場合で独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ４は、各場合で独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも独立に、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０基によって置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０によって置換されていても良く；
またはＲ５およびＲ５ａが一体となって、１以上のＲ１０で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０およびＲ１０ｃは各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４で置換されていても良く；
ｍは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］
【請求項１９】
下記式ＩＦＡｉ、ＩＦＡｉｉもしくはＩＦＡｉｉｉを有する請求項１８に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１２】
0005532398.tif 000318
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロ、アルキニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロキノキザリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも独立に、価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い請求項１９に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、
（ａ）ハロもしくはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い）；または
（ｂ）下記のものから選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
である請求項１９に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１３】
0005532398.tif 000319
0005532398.tif 000320
0005532398.tif 000321
（式中、ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。）
【請求項２２】
Ｒ１０ｃが各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４である請求項２１に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２３】
ｎ＊が０または１であり、ｔ＊が１である請求項１８に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２４】
ｎ＊が１であり、ｔ＊が０である請求項１８に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２５】
下記式ＩＨの化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１４】
0005532398.tif 000322
［式中、
ＵはＣＲ１０ｃまたはＮであり；
Ｚ＊は、非存在、ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖまたは−、−ＮＨであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ２は、アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリール（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０で置換されていても良い）であり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ２ｂは、各場合で独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ４は、各場合で独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも独立に、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０基によって置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０によって置換されていても良く；
またはＲ５およびＲ５ａが一体となって、１以上のＲ１０で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４で置換されていても良く；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり；
ｍは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］
【請求項２６】
下記のものから選択される化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【化１５】
0005532398.tif 000323
【請求項２７】
Ｒ１０が、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルである請求項３に記載の化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２８】
製薬上許容される媒体または担体とともに請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年７月１４日出願の米国暫定特許出願６０／８３０８８２号（これの全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬の分野に関するものであり、具体的には癌の治療のための化合物、組成物、使用および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、非常に多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。そのようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがある。そのようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となってきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】スゲン社特許出願ＷＯ０５／０１０００５
【特許文献２】ダイヤモンド・シャムロック社の特許出願ＷＯ８３／００８６４
【特許文献３】山之内製薬特許出願ＥＰ１４８１９５５
【特許文献４】山之内製薬ＵＳ２００５／０２６１２９７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８４：６３７９−６３８３  （１９８７）
【非特許文献２】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９  （２００２）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：  ２３９−２４２  （１９８７）
【非特許文献４】Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：  ２０９７−２１０８  （１９９０）
【非特許文献５】Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  ６７−７９  （１９９３）
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １２２：  １４５０−１４５９  （１９８４）
【非特許文献７】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８８：  ４１５−４１９  （１９９１）
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：  ２３９−２４２  （１９８７）
【非特許文献９】Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：  ２０９７−２１０８  （１９９０）
【非特許文献１０】ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １０：  ２８６７−２８７８  （１９９１）
【非特許文献１１】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９０：  ６４９−６５３  （１９９３）
【非特許文献１２】Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  １３１−１６５  （１９９３）
【非特許文献１３】Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ７４：  ５０５−  ５１３  （１９９６）
【非特許文献１４】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：  ２５４９−２５５３  （１９９２）
【非特許文献１５】Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １１０：  １２７１−１２８４  （１９９０）
【非特許文献１６】Ｃｅｌｌ，  ６６：  ６９７−７１１  （１９９１）
【非特許文献１７】Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１９：  ６２９−６４１  （１９９２）
【非特許文献１８】Ｎａｔｕｒｅ，  ３９０：  ４０４−４０７  （１９９７）
【非特許文献１９】Ｈｅｐａｔｏｌ．，  １３：  ７３４−７５０  （１９９１）
【非特許文献２０】Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １０９：  ８−１３  （１９９１）
【非特許文献２１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７６：  ４５−５１  （１９９１）
【非特許文献２２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７４：８３１−  ８３８  （１９９１）
【非特許文献２３】Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：  ９７６８−９７８０  （１９９１）
【非特許文献２４】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８８：  ４１５−４１９  （１９９１）
【非特許文献２５】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ８：  ２１９−２２２  （１９９３）
【非特許文献２６】Ｇ．  Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２３：６１９９−６２０８  （２００４）
【非特許文献２７】Ｎ．  Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６４：７９６２−７９７０  （２００４）
【非特許文献２８】Ｃ．  Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、各種悪性腫瘍で過剰発現されることが明らかになっている特有の受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは代表的には、それの天然の形態では、１９０ｋＤａのヘテロ二量体（ジスルフィド連結した５０ｋＤａのα鎖および１４５ｋＤａのβ鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８４：６３７９−６３８３  （１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは、主として上皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔの刺激は分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９  （２００２）参照）。
【０００７】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：  ２３９−２４２  （１９８７）；Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：  ２０９７−２１０８  （１９９０））。
【０００８】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  ６７−７９  （１９９３））。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、一部には標的細胞によって決まり得るものである。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １２２：  １４５０−１４５９  （１９８４）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８８：  ４１５−４１９  （１９９１））。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激し、前者は転移に必要な細胞の移動において示唆されている。ＨＧＦは、「分散因子」としても働き得るものであり、その活性は表皮細胞および血管内皮細胞の分離を促進するものである（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：  ２３９−２４２  （１９８７）；  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：  ２０９７−２１０８  （１９９０）；  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １０：  ２８６７−２８７８  （１９９１）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９０：  ６４９−６５３  （１９９３））。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  １３１−１６５  （１９９３））。
【０００９】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、非常に多様な固形腫瘍で異常に高いレベルで発現される。多くの他のものに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢および骨髄腫の腫瘍において、高レベルのＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割について、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔでトランスフォームした細胞系を用いてマウスで研究されている（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ７４：  ５０５−  ５１３  （１９９６））。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現も、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：  ２５４９−２５５３  （１９９２））。ＨＧＦは、モルフォゲン（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １１０：  １２７１−１２８４  （１９９０）；Ｃｅｌｌ，  ６６：  ６９７−７１１  （１９９１））および強力な血管新生因子（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１９：  ６２９−６４１  （１９９２））である。
【００１０】
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Ｎａｔｕｒｅ，  ３９０：  ４０４−４０７  （１９９７））。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。
【００１１】
血管新生、すなわち既存の血管系からの新たな血管の発生および動脈形成、すなわち小血管のより大きい導管血管への再構築はいずれも、成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。これらの血管成長プロセスは、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスに必要である。それらは、異常増殖、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ある種の形態の黄斑変性およびある種の炎症性病態などの病的状態の発達においても必要である。この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
【００１２】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。ある種の疾患が、無秩序な血管新生に関連することが知られており、それには例えば、網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患、または慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）がある。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
【００１３】
高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても、高レベルのＨＧＣＦおよびｃ−Ｍｅｔが認められている。肝不全患者の血漿（Ｇｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ｓｕｐｒａ）および実験的に誘発された肝臓損傷を有する動物の血漿（Ｈｅｐａｔｏｌ．，  １３：  ７３４−７５０  （１９９１））もしくは血清（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １０９：  ８−１３  （１９９１））において、ＨＧＦレベルが上昇することが認められている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞および上皮起源の細胞などのある種の細胞における分裂促進因子であることも示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７６：  ４５−５１  （１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７４：８３１−  ８３８  （１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：  ９７６８−９７８０  （１９９１）；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８８：  ４１５−４１９  （１９９１））。ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方が役割を果たすことが推定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ８：  ２１９−２２２  （１９９３））。
【００１４】
転移ＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現し、イン・ビボで腫瘍発生および転移を促進している［Ｇ．  Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２３：６１９９−６２０８  （２００４）］。ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍細胞生存に必要である［Ｎ．  Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６４：７９６２−７９７０  （２００４）］。総覧については、ビルヒマイヤーらの報告（Ｃ．  Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５  （２００３））を参照する。
【００１５】
そのような疾患もしくは病的状態の悪化もしくは促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦおよびそれの受容体の１以上の生理効果を実質的に低下もしくは阻害する手段を有することは有用であると考えられる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。本発明の化合物は、癌の治療用等で血管新生の阻害薬としてこれまで報告されたことはない。
【００１６】
スゲン社（Ｓｕｇｅｎ）の特許出願ＷＯ０５／０１０００５には、ｃ−ｍｅｔ阻害薬としてのある種のトリアゾロトリアジン化合物が記載されている。ダイヤモンド・シャムロック社（Ｄｉａｍｏｎ  Ｓｈａｍｒｏｃｋ  Ｃｏｒｐ．）の特許出願ＷＯ８３／００８６４には、抗炎症剤として有用なある種のトリアゾロトリアジン化合物が開示されている。山之内製薬の特許出願ＥＰ１４８１９５５およびＵＳ２００５／０２６１２９７には、骨形成刺激効果を有する治療薬としてのある種の含窒素複素環化合物が開示されている。
【００１７】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害薬である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
癌および血管新生の治療において有用な種類の化合物は、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ、そしてこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物によって定義される。
【００１９】
【化１】
0005532398.tif 000002
0005532398.tif 000003
式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ２ｂであり；
Ｗ＊は、ＮまたはＣＲ２ｂであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ＺおよびＺ＊は独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−または−ＮＲ５−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、それらはいずれも独立に価数規則（ｖａｌａｎｃｅ）で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、３から１０員のシクロアルキル、３から１０員のシクロアルケニル環または複素環を形成していても良く、それらはいずれも価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、３から１０員のシクロアルキル、３から１０員のシクロアルケニル環または複素環を形成していても良く、それらはいずれも価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
またはＲａおよび／またはＲｂがいずれかのＲｃまたはＲｄと一体となって、部分もしくは完全飽和の３から８員のシクロアルキル環または複素環を形成していても良く、それらのいずれかが価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
またはＲａおよびＲｂが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
または同一の炭素に結合しているＲｃおよびＲｄが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、それらのいずれも独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０で置換されていても良い）であり、
ただし、ＷおよびＪがいずれもＮである場合の式Ｉの化合物では、Ｒ２は、
（ａ）−ＮＲ５Ｒ５ａ（Ｒ５およびＲ５ａは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルである。）；および
（ｂ）下記の基で置換されたフェニル
以外であり、
【００２０】
【化２】
0005532398.tif 000004
Ｇ１およびＧ２は独立に、アルキル、シクロアルキルであるか、Ｇ１およびＧ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、５から８員の複素環を形成しており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、各場合で独立にＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から選択され、それらのいずれも独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良く；
Ｒ４は、各場合で独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも独立に、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０基によって置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも、価数規則によって許容される場合は、１以上のＲ１０によって置換されていても良く；
またはＲ５およびＲ５ａが一体となって、１以上のＲ１０で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４で置換されていても良く；
さらに、同一原子に結合しているか隣接する原子に結合しているいずれか２個のＲ１０基が一体となって、置換されていても良い３から８員環系を形成していても良く；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑおよびｔはそれぞれ独立に、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。
【００２１】
好ましい化合物には、Ｒ１がフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキザリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらがいずれも独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い化合物などがある。
【００２２】
好ましいＲ１基には、下記のものなどがある。
【００２３】
【化３】
0005532398.tif 000005
0005532398.tif 000006
式中、
ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。
【００２４】
特に好ましいＲ１基には、下記のものなどがある。
【００２５】
【化４】
0005532398.tif 000007
式中、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｙおよびＲ１０ｚは独立に、非存在、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり；
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが一体となって、置換されていても良い３から８員環系を形成していても良い。
【００２６】
最も好ましいＲ１基には、置換されていないか、独立に価数規則によって許容される場合に１以上のハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａまたは−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４で置換されている部分などがある。
【００２７】
本発明の好ましい化合物にはさらに、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロキノキザリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも独立に、価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い化合物などがある。
【００２８】
好ましいＲ２基には、
（ａ）ハロ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（これらのいずれも、独立に価数規則で許容される１以上のＲ１０基で置換されていても良い）；および
（ｂ）下記のものから選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
などがある。
【００２９】
【化５】
0005532398.tif 000008
0005532398.tif 000009
0005532398.tif 000010
式中、ｍ＊は、価数規則で許容される０、１、２、３、４、５または６である。
【００３０】
本発明の好ましい化合物には、単独もしくはいずれかの組み合わせで好ましいＲ１基および好ましいＲ２基のいずれかまたは両方を有する化合物などがある。
【００３１】
本発明の好ましい化合物には、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基が独立に、水素、アルキル（特にはメチル）およびハロゲン（特にはフッ素）である化合物などがある。
【００３２】
式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物には、下記式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＩＡの化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００３３】
【化６】
0005532398.tif 000011
0005532398.tif 000012
式中、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｚ、Ｚ＊、ｎ、ｑおよびｔは上記で定義の通りである。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＩＡの好ましい化合物には、単独もしくはいずれかの組み合わせで好ましいＲ１基およびＲ２基のいずれかを有する化合物などがある。
【００３４】
式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物には、下記式ＩＥ、ＩＦ、ＩＩＢおよびＩＩＣを有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００３５】
【化７】
0005532398.tif 000013
0005532398.tif 000014
式中、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＺ＊は上記で定義の通りであり、
ただし、式ＩＥの化合物において、Ｒ２は、下記の基で置換されたフェニルではなく、
【００３６】
【化８】
0005532398.tif 000015
Ｇ１およびＧ２は独立にアルキル、シクロアルキであるか、Ｇ１およびＧ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって５から８員複素環を形成しており；さらには
ｑは０、１、２または３であり；
ｎ＊は０、１または２であり；
ｔ＊は０または１であり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４はそれぞれ独立にＣまたはＮであり；
Ｒ１０ｃは各場合で独立に、前述のＲ１０の定義で挙げた基から選択される。
【００３７】
式ＩＥ、ＩＦ、ＩＩＢおよびＩＩＣの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物などがある。
【００３８】
式ＩＥおよびＩＦの範囲に含まれる好ましい化合物には、下記式ＩＥｉ、ＩＥｉｉ、ＩＥｉｉｉ、ＩＥｉｖ、ＩＦｉ、ＩＦｉｉ、ＩＦｉｉｉおよびＩＦｉｖの化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００３９】
【化９】
0005532398.tif 000016
0005532398.tif 000017
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物にはさらには、下記式ＩＥＡおよびＩＦＡの化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などもある。
【００４０】
【化１０】
0005532398.tif 000018
0005532398.tif 000019
式中、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｚ＊、ｎ＊、ｑおよびｔ＊は上記で定義の通りであり、ただし、式ＩＥＡの化合物において、Ｒ２は、下記の基で置換されたフェニルではなく、
【００４１】
【化１１】
0005532398.tif 000020
式中、Ｇ１およびＧ２は独立にアルキル、シクロアルキルであるか、Ｇ１およびＧ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって５から８員複素環を形成している。式ＩＥＡおよびＩＦＡの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物などがある。
【００４２】
式ＩＥＡおよびＩＦＡの好ましい化合物には、式ＩＥＡｉ、ＩＥＡｉｉ、ＩＥＡｉｉｉ、ＩＦＡｉ、ＩＦＡｉｉおよびＩＦＡｉｉｉの化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００４３】
【化１２】
0005532398.tif 000021
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物にはさらに、下記式ＩＧまたはＩＨの化合物もある。
【００４４】
【化１３】
0005532398.tif 000022
式中、ＵはＣＲ１０ｃまたはＮであり、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＺ＊は上記で定義の通りであり、ただし、式ＩＧの化合物において、Ｒ２は、下記の基で置換されたフェニルではなく、
【００４５】
【化１４】
0005532398.tif 000023
式中、Ｇ１およびＧ２は独立にアルキル、シクロアルキルであるか、Ｇ１およびＧ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって５から８員複素環を形成している。式ＩＧおよびＩＨの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物などがある。
【００４６】
本発明の好ましい化合物には、本明細書で例示の化合物などがある。
【００４７】
本発明はまた、製薬上許容される媒体または担体とともに上記化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００４８】
本発明はまた、上記化合物を用いて対象者での癌を治療する方法に関するものでもある。
【００４９】
本発明はまた、上記化合物を用いて対象者での腫瘍の大きさを小さくする方法に関するものでもある。
【００５０】
本発明はまた、上記化合物を用いて対象者での腫瘍の転移を低減する方法に関するものでもある。
【００５１】
本発明はまた、上記化合物を用いて対象者でのＨＧＦ介在障害の治療を行う方法に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
適応症
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはＨＧＦの有害効果を低減する上で有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられ、それには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌など）などの癌；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫など）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
好ましくは前記化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療に有用である。
【００５５】
これらの化合物はまた、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、外傷もしくは感染後の新血管新生のような網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生緑内障などの眼球状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍疾患；小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死などの血管腫のような病的であるが非悪性の状態；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療において有用であると考えられる。この化合物はまた、浮腫ならびに血管過浸透性の状態の治療にも有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療法において有用である。その化合物は、炎症性リウマチ様疾患またはリウマチ性疾患、特に運動装置での発現の治療に用いることができ、それには各種炎症性リウマチ様疾患があり、特には関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬性関節症などの慢性多発関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、滲出液混濁、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の冒された部分または部分内に生存病原体を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシスまたは関節症；あるいはこれらの組み合わせがある。炎症関連障害の例としては、特定の形態の関節滑膜炎を含む関節滑膜炎などの滑液性炎症があり、特には結晶誘発性でない限りにおいて嚢性関節滑膜炎および化膿性関節滑膜炎である。そのような滑膜炎症は例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは変形関節炎などの関節炎のような疾患の結果として生じ得るか、あるいはその疾患に関連し得る。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動装置の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に利用することができる。そのような炎症は例えば、疾患の結果として生じるかそれに関連しているか、あるいは（本発明の比較的広い意味において）特に挿入物エンドパシー（ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群および腱筋炎などの状態のような外科的介入に関連する場合がある。さらに詳細には本発明は、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に適用可能である。
【００５７】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および大脳側副路、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障ならびに糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらにこれら化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢腫（多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）を特徴とする卵巣支質の血管過多など）などの過増殖障害においては、成長および／または転移において血管細胞の増殖が必要であることから、そのような疾患に対する活性薬剤として用いることができる。
【００５８】
さらに、これら化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑の浮腫、腹水症ならびに血管過浸透性、滲出液、浸出液、タンパク質溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として用いることができる。これらの化合物はまた、タンパク質溢出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）が促進される障害の治療において有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。
【００６０】
本発明の化合物はまた、外傷、放射線治療、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身紅はん、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様疾患もしくはリウマチ性疾患後における、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウィルス感染で望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満治療においても有用である。
【００６１】
本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイーグル病などの眼球状態の治療においても有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜滲出および悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
【００６４】
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病状態の治療においても有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、被験者での腫瘍における血流低下においても有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、被験者での腫瘍の転移の低減においても有用である。
【００６７】
本発明の化合物はまた、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔなどの他のタンパク質キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。
【００６８】
ヒト治療で有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン動物、外来動物および農場動物の獣医科治療においても有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコなどがある。
【００６９】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物にはその化合物の製薬上許容される誘導体が含まれる。
【００７０】
化合物、塩などについて複数形が使用されている場合、それは単一の化合部物、塩なども意味するものである。
【００７１】
定義
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／分散因子を指す。これには、精製肝細胞増殖因子／分散因子、肝細胞増殖因子／分散因子の断片、肝細胞増殖因子／分散因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／分散因子の誘導体または突然変異版、および肝細胞増殖因子／分散因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の生物種から単離された肝細胞増殖因子／分散因子も含む。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異版、ならびに前記受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の生物種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／分散因子を指す。これには、精製肝細胞増殖因子／分散因子、肝細胞増殖因子／分散因子の断片、肝細胞増殖因子／分散因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／分散因子の誘導体または突然変異版、および肝細胞増殖因子／分散因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の生物種から単離された肝細胞増殖因子／分散因子も含む。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異版、ならびに前記受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の生物種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合に、「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、代表的には６個のドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、クリングル３、クリングル４およびセリンプロテアーゼドメイン）を持つ構造を有する増殖因子を指す。ＨＧＦの断片は、それより少ないドメインを有するＨＧＦを構成し、ＨＧＦの変異体は繰り返されるＨＧＦのドメインの一部を有することができる。両方とも、それらがＨＧＦ受容体に結合するそれぞれの能力をなおも保持している場合には含まれる。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、ヒトからの肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）およびいずれか非ヒト哺乳動物種からのもの、特にはラットＨＧＦを含む。本明細書で使用されるそれらの用語は、天然入手源から精製、化学合成または組換え産生された成熟型、プレフォーム、プレ−プロフォームおよびプロフォームを含む。ヒトＨＧＦは、ミヤザワらの報告（Ｍｉｙａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９），  ｓｕｐｒａ）またはナカムラら（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９），  ｓｕｐｒａ）によって発表されているｃＤＮＡによってコードされている。ミヤザワらおよびナカムラらが報告している配列は、１４個のアミノ酸において異なる。その相違の理由は完全には解明されていない。可能性の中には、多形またはクローニングアーチファクトがある。両方の配列とも、前記用語によって具体的に包含される。天然対立遺伝子変異が存在し、各個体のアミノ酸配列における１以上のアミノ酸の相違によって示されるように、個体間で起こり得ることは明らかであろう。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は具体的には、セキら（Ｓｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ｓｕｐｒａ）が開示しているデルタｈｕＨＧＦを含む。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、ＨＧＦの細胞受容体を指し、代表的には細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン、ならびにＨＧＦに結合する能力を保持しているそれの変異体および断片を含む。「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、別称でｐｌ９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして知られる遺伝子がコードする全長の天然アミノ酸配列を含むポリペプチド分子を含む。本定義は具体的には、ＨＧＦ受容体の可溶型、および天然入手源からの、イン・ビトロで合成的に製造された、または組換えＤＮＡ技術の方法などの遺伝子操作によって得られたＨＧＦ受容体を包含する。ＨＧＦ受容体の変異体または断片は好ましくは、文献（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １１：２９６２−２９７０  （１９９１）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ８４：  ６３７９−６３８３  （１９８７）；またはＰｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ６：５５３−５５９  （１９９１））で公開されているヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列のいずれかのドメインと少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。
【００７８】
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＧＦ生理活性またはＨＧＦ受容体活性化を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＨＧＦレベル上昇またはｃ−Ｍｅｔの発現増加を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法を指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の好ましい１実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８２】
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦレベルの上昇が高血圧、動脈硬化、心筋梗塞および関節リウマチで認められることを考慮すると、核酸リガンドはこれら疾患の有用な治療薬として役立つ。
【００８３】
「治療」という用語には、治療処置と予防処置（障害の発症を全て防止するか、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させる）が含まれる。
【００８４】
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩、エステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、または血管新生を阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。
【００８５】
「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、その腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、または腫瘍の退行を行うものである。
【００８６】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００８７】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１個または２個の低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
【００８８】
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
【００８９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。
【００９０】
アルキル、アルキレニル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環などの１以上の官能基によって置換されていても良い。
【００９１】
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００９２】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００９３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基である。
【００９４】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【００９５】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
【００９６】
「複素環」（または「複素環式」）という用語は、飽和および部分飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【００９７】
飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。
【００９８】
部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【００９９】
複素環（または「複素環式」）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。
【０１００】
「ヘテロアリール」という用語は、基Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を指し、環窒素および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は４級化されていても良い。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基などがある。
【０１０１】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【０１０２】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
【０１０３】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１０４】
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１０５】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【０１０６】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【０１０７】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１０８】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。
【０１０９】
「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
【０１１０】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
【０１１１】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１１２】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０１１３】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。
【０１１４】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１５】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１６】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１からＣ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１７】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で独立に置換されているアミノ基を指す。
【０１１８】
「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基である。
【０１１９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１２０】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１２１】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１２２】
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基に例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１２３】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。
【０１２４】
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
【０１２５】
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１からＣ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
【０１２６】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
【０１２７】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１２８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。
【０１２９】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１３０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３からＣ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。
【０１３１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいものは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５から６員のシクロアルキルアルキル」である。そのような基の例には、シクロヘキシルメチルなどがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていても良い。
【０１３２】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３からＣ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
【０１３３】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１３４】
単独または組み合わせての「式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ」という用語は、下位式を含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。
【０１３６】
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。
【０１３７】
本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含するものである。
【０１３８】
本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の本発明の化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【０１３９】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
【０１４０】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
【０１４１】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
【０１４２】
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
【０１４３】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
【０１４４】
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
【０１４５】
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレル（Ｍｅｒｒｅｌ）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Ｃｈｉｎｏｉｎ）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、セサリロジン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、バイオテク（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィデ（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン−ビューフォー（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Ｖｅｓｔａｒ）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Ｃｈｅｍｅｓ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルツ（Ｍｅｒｚ）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋製薬（Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチナム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、��ルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、ルントベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィデ（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン・モピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ  ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモール（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ）ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジノン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ���、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン・ジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェトタンパク質、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イダルビシン、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレ��セート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビルリジン（ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ）、ジノスタチン・スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴＴｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、���ラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
【０１５０】
あるいは、本発明の化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン；
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
などのＶＥＧＦＲ阻害薬との併用療法でも使用可能である。
【０１５１】
ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１という特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法で用いることが可能である。
【０１５２】
一部の実施形態において、前記組み合わせは、  少なくとも一つの血管新生阻害薬と組み合わせた本発明の組成物を包含する。薬剤には、イン・ビトロ合成で製造された化学組成物、抗生物質、抗原結合領域、放射性核種ならびにそれらの組み合わせおよび接合体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。  薬剤には、作働薬、拮抗薬、アロステリック調節剤、毒物があり得るものであるか、より一般的には薬剤は、それの標的を阻害もしくは刺激することで（例：受容体または酵素の活性化または阻害）、細胞死を促進したり、または細胞増殖を停止させることができる。
【０１５３】
抗腫瘍薬の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に用いることができるハーセプチン（商標名）（トラスツズマブ）、およびリツキサン（商標名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商標名）（イブリツモマブ・チウキセタン）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に用いることができるリンフォシド（ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ；商標名）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍の治療に用いることができるグリベック（商標名）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができるベクサー（商標名）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などがある。血管新生阻害薬の例には、エルビタックス（商標名）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、アバスチン（商標名）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標名）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニルムマブ（ｐａｎｉｒｕｍｕｍａｂ））などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、イレッサ（商標名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標名）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子とも称される）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、それの活性を阻害する１以上の薬剤（例：抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、およびそれの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。
【０１５４】
他の血管新生阻害薬には、キャンパス、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（セレッティ（Ｃｅｒｅｔｔｉ）ら、米国公開番号２００３／０１６２７１２；米国特許第６４１３９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）の米国特許第６７２７２２５号参照）、インテグリンのそれのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンフドメイン（ファンスロー（Ｆａｎｓｌｏｗ）ら、米国公開番号２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号；５７２８８１３号；５９６９１１０号；６５９６８５２号；６２３２４４７号；６０５７１２４号およびそれらの特許ファミリー構成員）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。
【０１５５】
追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ  ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ．（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶｎＭａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ  ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）；  ＦＲ−１１１１４２（フジサワ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）；  ＡＳ  １４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；  ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、サンジエゴ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン類（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３���２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダおよびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−α阻害薬（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよびＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫおよびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、タケダ、日本およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ；ＺＫアンギオ（ＺＫ  Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体���節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（ツムラ、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド類（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）などがある。
【０１５６】
あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗腫瘍薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類またはανβ３阻害薬との併用療法で用いることもできる。
【０１５７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の製造方法を含むものである。
【０１５８】
本発明の化合物の群には、それらの製薬上許容される塩および溶媒和物も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【０１５９】
一般的合成手順
本発明の化合物は、下記の手順に従って合成することができる。
【０１６０】
本明細書を通じて、下記の略称を用いている。
【０１６１】
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ａｒ：アルゴン
ＨＢＴＡ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジンｏ−ホスホニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＴＥＡＣ：炭酸ビス（テトラ−エチルアンモニウム）
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｒ２：臭素
ＢＯＣ：ブチルオキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ｃｕ：銅
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｆｅ：鉄
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ：塩化メチレン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＭＬ、ｍＬ：ミリリットル
Ｎ２：窒素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＲＴ：室温
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＣｌＯ２：亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＰＯ４：リン酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｈ２Ｏ：水。
【０１６２】
一般法Ａ
【０１６３】
【化１５】
0005532398.tif 000024
【実施例１】
【０１６４】
４−（（６−（３−フルオロフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
段階１
２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸
磁気撹拌バー、還流冷却管および粉体漏斗を取り付けた２５０ｍＬ三頸フラスコに、攪拌しながら水酸化カリウム（６．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）と次に２−ヒドロキシ酢酸（５．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を入れた。固体反応物が徐々に反応し、かなり発熱しながら液化した。全ての試薬が溶解した時点で、高温のシロップ状液体の入ったフラスコを１７０℃の油浴に浸漬し、４−クロロ−７−メトキシキノリン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、４倍の体積に対してキノリン）中溶液を滴下漏斗を介して２０から３０分間かけて滴下した。得られた褐色溶液を攪拌しながら油浴中で維持した。２．５時間後、フラスコを油浴から外し、（１００ｍＬ、ＤＭＳＯに対して５倍の体積）を加えることで反応停止した。得られた褐色溶液を氷浴に浸漬し、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、ＫＯＨに対して１当量）を滴下することで混合物を中和したところ、濃厚な黄色沈澱が生成し、混合物はｐＨ３となった。混合物を濾過し、水およびＡＣＮで洗浄した。固体生成物を減圧下に乾燥して、２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸（２．１６ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
段階２
Ｎ′−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）アセトヒドラジド
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．３７２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（０．３５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸（０．６００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間攪拌した。濃縮を行った。ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に再度溶かした。冷却しながら濃縮した。生成物が溶液から出て、それを濾過によって単離した。それ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
段階３
４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
Ｎ′−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）アセトヒドラジド（２．５３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、注射器を用いてジエチルアゾジカルボキシレート（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を急速滴下した。混合物は透明となり、触れてみると高温であった。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残った油状物をジエチルエーテルで磨砕した。ゲル様固体が生成し、それをフリットガラスで回収し、ジエチルエーテルでの洗浄を行った。次に、固体を酢酸エチルと最後にアセトニトリルで磨砕した。非晶質固体が生成し、それをフリットガラスで回収し、アセトニトリルで洗浄した。固体をさらに高真空乾燥した。さらに、酢酸エチル濾液を減圧下に濃縮した。次に、残った油状物をアセトニトリルで磨砕した。非晶質固体が生成し、フリットガラスで回収し、アセトニトリルでの洗浄を行った。固体をさらに高真空乾燥して、４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４２．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
段階４
４−（（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中懸濁液に３−フルオロフェニルボロン酸（０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンでパージし、密閉し、８０℃で４時間加熱した。ＭＰＬＣ（５％と次に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）による精製によって、生成物をオフホワイト固体として得た（７８ｍｇ、４４％）。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
一般法Ｂ
【０１６９】
【化１６】
0005532398.tif 000025
【実施例２】
【０１７０】
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
段階１
（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール
１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、グリコール酸（０．８２５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）中混合物を、１４時間還流した。ＰｈＭｅを減圧下に除去した。得られた固体を水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０とした。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
段階２
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
４−クロロキノリン（４６５ｍｇ、２０５４μｍｏｌ）および上記アルコール（１１２ｍｇ、６８５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中混合物に室温で、炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１０２７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下に２時間にわたり１２０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ：１００／０から９５／５）による精製によって標題化合物を得た。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。上記の反応に加えて、ＤＭＥ中の水素化カリウムも同様にして利用することができる。
【０１７２】
一般法Ｃ
【０１７３】
【化１７】
0005532398.tif 000026
【実施例３】
【０１７４】
Ｎ−（４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
段階１
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン
アルゴンパージしたフラスコに、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−（（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フェニル−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．０８２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５６ｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．００９１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をジオキサン（８ｍＬ）に取り、次にベンゾフェノンイミン（０．０４９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、シリカゲル層によって濾過して、それを多量の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に再溶解させ、３時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルで磨砕し（２０ｍＬで３回）、９％炭酸ナトリウムに懸濁させた。固体を濾過によって単離し、それ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
段階２
Ｎ−（４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
得られた固体のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と次にクロルギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。ピロリジン（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中で再溶解させ、ＨＰＬＣによって精製した。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
一般法Ｄ
【０１７７】
【化１８】
0005532398.tif 000027
【実施例４】
【０１７８】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１）３−メチル−５−トリメチルスタンニル）イソチアゾールの製造
【０１７９】
【化１９】
0005532398.tif 000028
３−メチルイソチアゾール（２．７３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を−７８℃で攪拌しながら、それにエチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液、１８．９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルスタンナン（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２７．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物（６．９７ｇ）をそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝２６４．１。Ｃ７Ｈ１３ＮＳＳｎの計算値：２６１．９４。
【０１８０】
２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメートの製造
【０１８１】
【化２０】
0005532398.tif 000029
【０１８２】
圧力容器をＡｒでパージし、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（５．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８０７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．６１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、その後すぐに３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（６．４６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。攪拌の最初の２時間にわたり、１時間ごとに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８０７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．６１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２回追加した。反応液を１００℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製によって、標題化合物を得た（１．８０ｇ、収率３０％）。ＭＳｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３４６．４１。
【０１８３】
３）（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミンの製造
【０１８４】
【化２１】
0005532398.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１、２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（４６４ｍｇ、１３３９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を室温で攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（２８８９μＬ、３７５０５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液を加えた。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、標題化合物を得た（２２６ｍｇ、収率６９％）。ＭＳｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６Ｓの計算値：２４６．３０。
【０１８５】
４）７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
【０１８６】
【化２２】
0005532398.tif 000031
（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン（５４８ｍｇ、２２２５μｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（５７６ｍｇ、２９５９μｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。２−ブタノール（７ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃でマイクロ波照射下にて８時間にわたり攪拌した。２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液を加えた。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製によって、標題化合物を得た（７２０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ８ＯＳの計算値：４０４．４６。
【０１８７】
一般法Ｅ
【０１８８】
【化２３】
0005532398.tif 000032
【実施例５】
【０１８９】
７−メトキシ−４−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
段階１
３−（７−メトキシキノリン−４−イル）プロパン酸エチル
４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を合わせた。反応容器をパージし、窒素を３回流し、次に３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ中溶液（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を１５０℃で６０分間マイクロ波処理した。完了後、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるＭＰＬＣによる精製を行った。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
段階２
７−メトキシ−４−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
３−（７−メトキシキノリン−４−イル）プロパン酸エチル（１５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１５０℃で６０分間マイクロ波処理した。残留物をＤＭＳＯに取り、ＨＰＬＣによる精製を行い、中和して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
【化２４】
0005532398.tif 000033
【実施例６】
【０１９２】
（４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアルデヒド（一般法Ａに従って製造）（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン、２．０Ｍ  ｔｈｆ中溶液（０．３６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、２０分間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。濃縮を行った。ＤＭＳＯに懸濁させ、０．４５μＭアクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｃ）で濾過した。ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を取り、９％炭酸ナトリウムで塩基性とした。揮発分を減圧下に除去した。生成物が得られ、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４０．２。
【０１９３】
【化２５】
0005532398.tif 000034
【実施例７】
【０１９４】
７−メトキシ−４−（（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
（４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと同様にして製造した。
【０１９５】
【化２６】
0005532398.tif 000035
【実施例８】
【０１９６】
４−（（６−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
上記の（４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと同様にして製造した。
【０１９７】
【化２７】
0005532398.tif 000036
【実施例９】
【０１９８】
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）安息香酸メチル（．４８８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（一般法Ａに従って製造）および水酸化リチウム水和物（０．２２３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を加熱して４０℃として３時間経過させた。１Ｍ  ＨＣｌでほぼ中性のｐＨとした。濃縮した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＰｈＭｅ（２０ｍＬ）と共沸脱水させた。それ以上精製せずに用いた。２−メトキシエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）安息香酸（０．１５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、室温で１時間攪拌した。濃縮した。ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を取り、９％炭酸ナトリウムで塩基性とした。揮発分を減圧下に除去し、生成物を濾過によって単離した。真空乾燥した。ＭＳｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４の計算値：５０２．５。
【０１９９】
【化２８】
0005532398.tif 000037
【実施例１０】
【０２００】
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミドと同様にして製造した。
【０２０１】
【化２９】
0005532398.tif 000038
【実施例１１】
【０２０２】
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミドと同様にして製造した。
【０２０３】
【化３０】
0005532398.tif 000039
【実施例１２】
【０２０４】
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−カルボキサミド
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−カルボニトリル（０．３００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）および硫酸（３．００ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３０分間加熱した。氷および重炭酸ナトリウムに投入して反応停止した。固体を濾過によって単離し、ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を９％炭酸ナトリウムで処理した。揮発分を除去した。生成物が得られ、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の計算値：３９６．４。
【０２０５】
【化３１】
0005532398.tif 000040
【実施例１３】
【０２０６】
１−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
段階１
２−（３−ニトロピリジン−４−イルアミノ）酢酸エチル（１．４１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９１），  ３４，  ２９９３に従って製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に０℃で、水酸化リチウム・１水和物（０．５２２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した。濃ＨＣｌでｐＨ約４の酸性とした。濃縮した。ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）と次にＰｈＭｅ（３０ｍＬ）と共沸させた。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に取った。１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１．１７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（３．５７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した。濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。濾過し、固体取得物を単離した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥した。ＭＳｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３の計算値：３６５．４。
【０２０７】
段階２
２−（３−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ′−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトヒドラジド（０．６６３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９５２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．４８２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温でを加えジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７１５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）。加熱して約７０℃として３０分間経過させた。反応は完結している。濃縮した。シリカゲルで精製した。１％ＮＨ４ＯＨ含有の０％から７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２。ＭＳｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ７Ｏ２の計算値：３４７．３。
【０２０８】
段階３
３−ニトロ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（０．３７３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ラネーニッケル（湿潤品、洗浄、湿重量約１ｇ）を加えた。２０分間攪拌した。反応は完結している。０．４５μマクロディスクで濾過した。濃縮した。それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７の計算値：３１７．４。
【０２０９】
段階３
Ｎ４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピリジン−３，４−ジアミン（０．０６４０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．０１５３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。１時間攪拌した。濃縮した。ＤＭＳＯに取り、ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を取り、９％炭酸ナトリウムで塩基性とし、揮発分を減圧下に除去した。生成物が得られ、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３２９．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ８の計算値：３２８．３。
【０２１０】
【化３２】
0005532398.tif 000041
【実施例１４】
【０２１１】
３−（（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Ｎ４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピリジン−３，４−ジアミン（０．０６５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．００３９ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱した。２時間後、反応は完結している。反応を濃縮した。ＤＭＳＯに取り、ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を９％炭酸ナトリウムで処理し、揮発分を除去した。生成物を濾過によって回収した。ＭＳｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７の計算値：３２７．３。
【０２１２】
【化３３】
0005532398.tif 000042
【実施例１５】
【０２１３】
４−（（６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．０９６４ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３８ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノール（．２５３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）（一般法Ａに従って製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（０．１４４ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した。濃縮した。ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を９％炭酸ナトリウムで処理した。揮発分を減圧下に除去した。生成物が得られ、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４の計算値：５３０．５。
【０２１４】
【化３４】
0005532398.tif 000043
【実施例１６】
【０２１５】
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミドと同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４の計算値：５１８．９。
【０２１６】
【化３５】
0005532398.tif 000044
【実施例１７】
【０２１７】
４−（（６−（３−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
ＨＡＴＵ（０．３７０ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）安息香酸（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に取った。ヒューニッヒ塩基（０．３３９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した。（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシアセトアミジン（０．２８９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間攪拌した。減圧下にＤＭＦを除去した。水に懸濁させた。生成物を濾過によって単離した。得られた固体を真空下に置いた。３つの部分に分け、別個にマイクロ波管中のジオキサン（４ｍＬ）に取り、１５０℃で１２分間加熱した。３つ全ての反応液を合わせた。濃縮した。ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を取り、９％炭酸ナトリウムで塩基性とした。揮発分を減圧下に除去した。生成物を得て、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３の計算値：４９９．１。
【０２１８】
【化３６】
0005532398.tif 000045
【実施例１８】
【０２１９】
７−メトキシ−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
段階１
テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．０３７７ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５９４ｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．８２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．５００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）に取った。ＣｕＩを加えた。管中で密閉し、８０℃で３時間加熱した。濃縮した。ＭｅＯＨに取り、固体炭酸カリウム（大過剰）を加えた。３０分間攪拌した。セライト層で濾過し、濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り、シリカゲル層によって濾過して、４−（（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：３３０．３。
【０２２０】
段階２
４−（（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（．２００ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルメチルアジド（０．１５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、硫酸銅溶液１滴（０．００９６６ｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した。濃縮した。水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）に取った。フッ化セシウム（０．３６８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６０°として１時間経過させた。濃縮した。ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を９％炭酸ナトリウムで処理し、揮発分を減圧下に除去した。生成物が溶液から得られ、濾過によって単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ２の計算値：３８７．４。
【０２２１】
【化３７】
0005532398.tif 000046
【実施例１９】
【０２２２】
（Ｒ／Ｓ）−７−メトキシ−４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルスルフィニル）キノリン
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｎ２下に、７−メトキシ−４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルチオ）キノリン（に従って製造一般法Ｂ）（２２０ｍｇ、５５１μｍｏｌ）をＤＣＭ  ５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、固体ｍ−ＣＰＢＡ（７７％）（１２４ｍｇ、７１６μｍｏｌ）で処理し、３時間かけて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水相をＤＣＭで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製して、７−メトキシ−４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルスルフィニル）キノリン（１０９ｍｇ、収率４７．６％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１６．０。
【０２２３】
【化３８】
0005532398.tif 000047
【実施例２０】
【０２２４】
３−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン
１０ｍＬ封管中、Ｎ２下に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、５９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（９７ｍｇ、１１７０μｍｏｌ）、４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（一般法Ａに従って製造）（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６３１μＬ、１１７０４μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ  ３ｍＬに溶かし、攪拌し、８０℃で１０時間加熱した。粗反応混合物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）９５：５を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製して、３−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（２６ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：３８９．２。
【０２２５】
【化３９】
0005532398.tif 000048
【実施例２１】
【０２２６】
８−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オール
２５ｍＬ封管中、７−メトキシ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（一般法Ｄに従って製造）（３００ｍｇ、７８２μｍｏｌ）を、濃ＨＢｒ  ５ｍＬに溶かし、攪拌し、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で中和して中性ｐＨとした。水相をＤＣＭで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製し、熱ＥｔＯＨで磨砕して、８−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オール（２３０ｍｇ、収率７９．６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７Ｏの計算値：３７０．０。
【０２２７】
【化４０】
0005532398.tif 000049
【実施例２２】
【０２２８】
Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１０ｍＬ封管中、Ｎ２下に炭酸セシウム（２２１ｍｇ、６７７μｍｏｌ）、８−（（６−フェニル−［１，２、４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オール（５０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（４６ｍｇ、２７１μｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かし、攪拌し、７５℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＤＣＭで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製して、Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（７ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ８Ｏの計算値：４６７．０。
【０２２９】
【化４１】
0005532398.tif 000050
【実施例２３】
【０２３０】
７−メトキシ−４−（（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
ａ）５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
２−（４−フェニルピリジン−２−イル）酢酸メチル（Ｌｏｓｈｅ，  Ｏ．；  Ｔｈｅｖｅｎｉｎ，  Ｐ．；  Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ，  Ｅ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，  １，  ４５−４８参照）（０．５０４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．５０１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。その溶液に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（０．５３３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。混合物を室温で５時間攪拌してから、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、標題化合物を得た。
【０２３１】
ｂ）（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
アルミン酸テトラヒドロリチウム（０．０９２９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水）（２ｍＬ）中懸濁液を冷却したもの（氷浴）に、５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．３１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた（内部温度は＜２０℃のまま）。混合物を氷浴で１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。水層はまだＵＶ活性を有していたことから、ロッシェル塩およびＥＡの溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、主要部分と合わせ、溶媒留去した。標題化合物を黄色固体として単離した。
【０２３２】
ｃ）７−メトキシ−４−（（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
封止可能な管に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２１９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ナフタレン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ホスフィン（０．１９０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．２１５ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．２２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６２２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。管にＮ２を流し、密閉し、１００℃で４５分間加熱した。混合物を放冷して室温とし、溶媒留去した。残留物を、（１％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄褐色固体として回収した。Ｍ／Ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］、Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の計算値３８２．４１５。
【０２３３】
【化４２】
0005532398.tif 000051
【実施例２４】
【０２３４】
Ｎ−（（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ａ）Ｎ′−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトヒドラジド
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン（４．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸（３．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液を冷却して−７８℃とした（固体が沈澱して攪拌できない）。フラスコを浴から外し、徐々に昇温させた。攪拌が回復した時点で、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶かし、水、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色油状物として回収した。
【０２３５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチルカーバメート
Ｎ′−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトヒドラジド（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアジド（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＥＡＤ（１．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を急速に滴下し、混合物を５５℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄褐色固体として得た（６６４ｍｇ、３２％）。
【０２３６】
ｃ）Ｎ−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−３−イル）メチルカーバメート（０．９００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（０．８４８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、追加のＴＦＡ（０．８４８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌して、濃縮した。残留物を２−ブタノール（５ｍＬ）に取り、５ｍＬマイクロ波容器中にて８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（０．５３５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と合わせた。容器を密閉し、混合物を、６０秒間の前攪拌を行って、１２０℃で１０分間マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ１４）とともに３０分間攪拌した。固体を濾過して、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０２３７】
ｄ）Ｎ−（（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
封止可能な管に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．１２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０５７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．７５ｍＬ、＞０．６９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を入れた。容器を密閉し、混合物を８０℃で２．５時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水で希釈して、黄褐色固体を沈澱させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加え、固体を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用）による精製後に、標題化合物を黄褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏの計算値４３４．８６０４。
【０２３８】
Ｎ−（（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミンについて記載のものと同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【０２３９】
【化４３】
0005532398.tif 000052
【実施例２５】
【０２４０】
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
Ｍ／Ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏの計算値４０１．４１５３。
【０２４１】
【化４４】
0005532398.tif 000053
【実施例２６】
【０２４２】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
Ｍ／Ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの計算値３８２．４２５２。
【０２４３】
【化４５】
0005532398.tif 000054
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニルクロライド
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸（一般法Ａに従って製造）（０．５００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中懸濁液に０℃で、塩化チオニル（１．２６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＭＦ３滴を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮して褐色残留物を得て、それ以上精製せずに次に用いた。
【０２４４】
【化４６】
0005532398.tif 000055
【実施例２７】
【０２４５】
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニルクロライド（０．２６０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。褐色残留物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５０２．１。
【０２４６】
【化４７】
0005532398.tif 000056
【実施例２８】
【０２４７】
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４８６．２。
【０２４８】
【化４８】
0005532398.tif 000057
【実施例２９】
【０２４９】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニルクロライド（０．２６０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過した。得られた沈澱をアセトニトリルで磨砕し、濾過して、生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４６０．１。
【０２５０】
【化４９】
0005532398.tif 000058
【実施例３０】
【０２５１】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４４６．１。
【０２５２】
【化５０】
0005532398.tif 000059
【実施例３１】
【０２５３】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４３２．１。
【０２５４】
【化５１】
0005532398.tif 000060
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（一般法Ａによって製造）（０．１５０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（０．７３４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌおよびＤＭＦ（１滴）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、それ以上精製せずに次に用いた。
【０２５５】
【化５２】
0005532398.tif 000061
【実施例３２】
【０２５６】
（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に０℃で、モルホリン（０．１９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、濃縮し、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、黄色固体を得た。アセトニトリル中で磨砕し、濾過によって生成物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５１６．２。
【０２５７】
【化５３】
0005532398.tif 000062
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−（トリエチルシリル）エチニル）−［１，２、４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
アルゴンを流した圧力バイアル（１５ｍＬ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．００７０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチル（エチニル）シラン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（０％から１０％（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離）による精製によって、生成物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７ＯＳｉの計算値：４４５．２。
【０２５８】
【化５４】
0005532398.tif 000063
【実施例３３】
【０２５９】
Ｎ−（（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−（トリエチルシリル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．３６０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、追加のＴＢＡＦ（１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として５時間経過させた。混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０％から１０％（１：１０：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ７Ｏの計算値：３３１．１。
【０２６０】
【化５５】
0005532398.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（トリエチルシリル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
アルゴンを流した１リットル丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（１２．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．４５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．０１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で入れた。アセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、次にトリエチル（エチニル）シラン（３７．９ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌すると、反応混合物は暗赤色に変わった。トリエチルアミン（１７７ｍＬ、１２６９ｍｍｏｌ）を、カニューレによって５分間かけて加えた。最初の１滴で色が明黄色／橙赤色に変わった。添加終了後、反応混合物は再度暗赤色となった。５０℃で１時間攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製によって、所望の生成物を得た。取得物をそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ２９ＮＳＯ２Ｓｉの計算値：３８７．２。
【０２６１】
【化５６】
0005532398.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（トリエチルシリル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（３．５７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５６ｍＬ）中懸濁液を室温で攪拌しながら、それにフッ化カリウム（２Ｍ水溶液、２７．６ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は直ちに暗色となり、反応完結するまで室温で２０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水で磨砕し、濾過して、生成物を褐色固体として得た（２．４６ｇ）。ＭＳｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の計算値：２７３．１。
【０２６２】
【化５７】
0005532398.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
ニトロエタン（１．０２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に、フェニルイソシアネート（３．１２ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間攪拌し、次にｔｅｒｔ−ブチル（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６５ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、得られた褐色沈澱を追加のベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ３の計算値：３３０．１。
【０２６３】
【化５８】
0005532398.tif 000067
（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（３．６３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール中溶液（２．０Ｍ）に取り、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（０％から１０％（１：１０：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶離）による精製によって、生成物を褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６Ｏの計算値：２３０．１。
【０２６４】
【化５９】
0005532398.tif 000068
【実施例３４】
【０２６５】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
マイクロ波バイアル（１０から２０ｍＬ）に、２−ブタノール（１２ｍＬ）中の（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１．１０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１２０℃でマイクロ波照射下に４時間攪拌した。混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール中溶液（２．０Ｍ）に取り、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）による精製を行って、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ８Ｏ２の計算値：３８８．１。
【０２６６】
【化６０】
0005532398.tif 000069
【実施例３５】
【０２６７】
エチル−５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．６［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ８Ｏ４の計算値：４４６．２。
【０２６８】
【化６１】
0005532398.tif 000070
【実施例３６】
【０２６９】
５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン，−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、水（２ｍＬ）で希釈した。沈澱が認められるまで２Ｍ  ＨＣｌを滴下し、黄褐色固体を濾過によって回収した。固体をイソプロパノールに取り、加熱して１００℃とした。得られた懸濁液を冷却して室温とし、濾過して、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ８Ｏ４の計算値：４１８．１。
【０２７０】
【化６２】
0005532398.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル−（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメートと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４３０．７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２６ＮＧＯ５の計算値：４３０．２。
【０２７１】
【化６３】
0005532398.tif 000072
（５−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（４．７３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、２．０Ｍアンモニア／メタノールに取り、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（０％から１０％（１：１０：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶離）による精製を行って、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４６．９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６Ｏ２の計算値：２４６．１。
【０２７２】
【化６４】
0005532398.tif 000073
【実施例３７】
【０２７３】
（５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４０４．６［Ｍ＋１］＋、Ｃ１９Ｈ１６Ｎ８Ｏ３の計算値：４０４．１。
【０２７４】
【化６５】
0005532398.tif 000074
５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリメチルシリル）チアゾール
エチルリチウム（０．７６３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で攪拌しながら、それに２−（トリメチルシリル）チアゾール（０．３００ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次にクロロトリメチルスタンナン（１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１５分間かけて加えた。−７８℃でさらに１時間後、溶液を飽和重炭酸塩で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
【０２７５】
【化６６】
0005532398.tif 000075
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール
２−（トリメチルシリル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾール（０．５０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
【０２７６】
【化６７】
0005532398.tif 000076
３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール
ニトロエタン（０．０９５２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）中溶液に、フェニルイソシアネート（０．２９１ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１０分間攪拌し、次にトリエチルアミン（０．００９２５ｍＬ、０．０６６６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（エチニル）スタンナン（０．３６５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌状態に放置した。溶液を水で希釈し、セライト層で濾過し、得られた濾液をトルエンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。
【０２７７】
【化６８】
0005532398.tif 000077
【実施例３８】
【０２７８】
圧力容器中、３Ｎ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、４−（（６−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．０７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。濃ＨＣｌ（０．３００ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、高真空乾燥した。その化合物にトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、遊離塩基が溶液から現れるまで、それを１時間攪拌した。
【０２７９】
化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに部分的に溶かしたが、熱ＤＭＳＯを加えてから完全に溶けた。化合物を０％から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物をＤＣＭ中で超音波処理し、濾過して、トリエチルアミン−塩酸塩を除去し、６−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０２８０】
【化６９】
0005532398.tif 000078
【実施例３９】
【０２８１】
６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２−（キノリン−６−イル）酢酸（１．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２０００μＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃の油浴で２０分間加熱してから、それをマイクロ波（パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））にて１８０℃で１５分間加熱した。懸濁液がほぼ中性のｐＨとなるまで、混合物をＮａＯＨ溶液（１．２ｇ、５ｍＬ）でゆっくり反応停止した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した（５ｍＬで２回）。褐色固体を得た（２．２ｇ）。固体をＮａ２ＣＯ３水溶液（３ｇ、２０ｍＬ、ｐＨ約１１）で処理し、５０℃で３０分間加熱した。青色混合物を冷却して室温とし、濾過した。黒色固体をＨ２Ｏで洗浄し、凍結乾燥して、生成物を得た。
【０２８２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ５の計算値：２９５．１；実測値：２９６．１（Ｍ＋１）。
【０２８３】
【化７０】
0005532398.tif 000079
【実施例４０】
【０２８４】
３−メトキシ−６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４８ｍｇ）および１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１２６ｍｇ）のＨＣｌ（濃塩酸、０．３ｍＬ）中混合物を、１００℃で５分間加熱し、マイクロ波加熱（１８０℃、１５分間）を行った。黄色スラッジをＮａＯＨ（５Ｎ、１ｍＬ）で反応停止した。ピンクの混合物を濾過し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）−ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた。ＭｅＩ（０．２ｍＬ）を加え、次にＮａＯＨ（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。２時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカで精製して（１％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、生成物を黄色粉末として得た。
【０２８５】
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３６７．１；実測値：３６８．２（Ｍ＋１）。
【０２８６】
【化７１】
0005532398.tif 000080
【実施例４１】
【０２８７】
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール
１）６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
【０２８８】
【化７２】
0005532398.tif 000081
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２１．３ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して０℃とした。オキシ塩化リン（２．４６ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを１時間攪拌し、６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。これを１００℃で５時間、そして室温で１６時間攪拌した。フラスコを冷却して０℃とし、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくり中和したところ、沈澱が生成し、それを濾過によって回収して、６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを黄色−橙赤色固体として得た。
【０２８９】
２）（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
【０２９０】
【化７３】
0005532398.tif 000082
５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水（０．８４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して０℃とした。６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．８７９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、メタノール（６．３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭの溶液をゆっくり加えた。これを昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、黄色残留物を水で磨砕し、濾過して、（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。
【０２９１】
３）４−（（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
【０２９２】
【化７４】
0005532398.tif 000083
１０から２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．７５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．８１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８．００ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、パーソナル・ケミストリーのマイクロ波装置に入れて１００℃で２時間経過させた。反応混合物を水の入ったフラスコに滴下したところ、沈澱が生成し、それを濾過によって回収した。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭの組み合わせに溶かし、濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで磨砕した。固体を少量の熱ＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶かし、４０分かけた１％から７％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ含有）／ＤＣＭの勾配で溶離を行う、４０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０２９３】
４）４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール
１６ｍｍの試験管に、４−（（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．０６０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．００６５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００３６ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。これを、２０分かけての１０％ＭｅＣＮ／水から９５％ＭｅＣＮ／水の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ装置で精製した。分画を合わせ、１０％ＭｅＯＨ／ＨＣＣｌ３（３０ｍＬ）での希釈および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）での洗浄によって、生成物を遊離塩基とした。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、得られた黄色固体を分析化学グループに渡して精製した。これはギ酸塩の水溶液として戻り、それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で遊離塩基とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＨＣＣｌ３で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、７−メトキシ−４−（（６−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の精密質量の計算値：３８１。
【０２９４】
【化７５】
0005532398.tif 000084
【実施例４２】
【０２９５】
Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−６−アミン
１５ｍＬ管に、（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン（０．１００ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．１０３ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブタノール（３．００ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、１００℃油浴で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、黄色残留物を、８０分間かけての３％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いる４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるＭＰＬＣによって精製した。Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−６−アミン（０．０５００ｇ、収率３２．８％）を塩酸塩として単離した。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４４（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２の精密質量計算値：３４３。
【０２９７】
【化７６】
0005532398.tif 000085
【実施例４３】
【０２９８】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
４８ｍＬ管に、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１０９ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌した。炭酸カリウム（０．１８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水（０．６９６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３５８ｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）を加えた。管にアルゴンを流し、密閉し、８０℃の油浴で５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で磨砕して褐色固体を得て、それを、４０分間かけて１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのカラムを用いるＭＰＬＣによって精製して、５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを暗緑色固体として得た。
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２の精密質量計算値：４２７。
【０３００】
【化７７】
0005532398.tif 000086
【実施例４４】
【０３０１】
７−メトキシ−４−（（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンと同様にして製造した。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４７０（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２の精密質量計算値：４６９。
【０３０３】
【化７８】
0005532398.tif 000087
【実施例４５】
【０３０４】
４−（（６−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンと同様にして製造した。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ７Ｏ２の精密質量計算値：４２３。
【０３０６】
【化７９】
0005532398.tif 000088
【実施例４６】
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンと同様にして製造した。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５６９（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ４の精密質量計算値：５６８。
【０３０９】
【化８０】
0005532398.tif 000089
【実施例４７】
【０３１０】
７−メトキシ−４−（（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
５０ｍＬ回収フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−’（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．５０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈して、乳濁液を得た。乳濁液を濾過して褐色固体を得た。その固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの組み合わせで磨砕し、濾過して、７−メトキシ−４−（（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリンを得た。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の精密質量計算値：４６８。
【０３１２】
【化８１】
0005532398.tif 000090
【実施例４８】
【０３１３】
３−（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１）４−（（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
【０３１４】
【化８２】
0005532398.tif 000091
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンと同様にして製造した。
【０３１５】
２）３−（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルに、４−（（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１６ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４．００ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、パーソナル・ケミストリーマイクロ波に入れて、１００℃で１時間、次に１２０℃で３０分間経過させた。沈澱が生成するまで、水を反応混合物にゆっくり加えた。固体を回収し、４０分間かけて３％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行う４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるＭＰＬＣによって精製を行った。固体をＭｅＣＮで磨砕し、濾過した。母液を濃縮して、３−（５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５６９（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ４の精密質量計算値：５６８。
【０３１７】
【化８３】
0005532398.tif 000092
【実施例４９】
【０３１８】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
７−メトキシ−４−（（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリンと同様にして製造した。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の精密質量計算値：４６８。
【０３２０】
【化８４】
0005532398.tif 000093
【実施例５０】
【０３２１】
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール
２５×２００ｍｍ試験管に、４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．２１３ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０９ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５．００ｍＬ、９６．２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、密閉し、９０℃油浴に３０分間入れた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３５８ｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）を一気に加え、管にアルゴンを流し、密閉し、９０℃油浴中で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲル層で濾過し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）、濃縮して、暗褐色油状物を得た。これを、４０分間かけての１％から７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるＭＰＬＣによって精製した。適切な分画を回収して、４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．０８７７ｇ、収率５１．３％）を得た。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９０（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の精密質量計算値：３８９。
【０３２３】
【化８５】
0005532398.tif 000094
【実施例５１】
【０３２４】
１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１）１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
【０３２５】
【化８６】
0005532398.tif 000095
１００ｍＬ封管に、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．４９８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．５９８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１、２−ジアミン（０．０７０３ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．６６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、密閉し、１１０℃油浴に１７時間入れた。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで溶離し、濾液を濃縮して褐色油状物を得た。これを、３０分間かけての３％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行う４０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９０３ｇ、収率１０８％）を黄色固体として得た。
【０３２６】
２）１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
【０３２７】
【化８７】
0005532398.tif 000096
４８ｍＬ封管に、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．４４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１．０６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９９１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５７１ｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４０８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．６２ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、密閉し、９０℃油浴に５時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。これを、４０分間かけての１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるＭＰＬＣによって精製してた。分画を濃縮して、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（純度約８５％）を、橙赤色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０３２８】
３）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
【０３２９】
【化８８】
0005532398.tif 000097
４８ｍＬ封管に、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（０．１５０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．２４２ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０４３２ｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．６２ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）および水（０．９０５ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、密閉し、８０℃油浴に５時間入れた。内容物をフラスコに移し、濃縮した。固体を水で磨砕して赤色残留物を得て、それを、４０分間かけての２％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるＭＰＬＣによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（０．１１７ｇ、収率５１．９％）を黄褐色固体として単離した。
【０３３０】
４）１−（４−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
【０３３１】
【化８９】
0005532398.tif 000098
５０ｍＬ回収フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（０．１１７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０２１１ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．０１７７ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で空気に開放した状態で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに取った。Ｋ２ＣＯ３を加え、これを１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り、濾過した。濾液を溶媒留去し、水に取り、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う逆相Ｃ１８カラムに通し、濃縮した。
【０３３２】
５）１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルに、１−（４−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０７９２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（０．０５９０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびブタン−２−オール（１．００ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、パーソナル・ケミストリーマイクロ波装置に入れて１２０℃で４時間経過させた。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで磨砕して、１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンを塩酸塩として得た。
【０３３３】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８５（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２ＩＦＮ８Ｏ２の精密質量計算値：４８４。
【０３３４】
【化９０】
0005532398.tif 000099
【実施例５２】
【０３３５】
５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
１）４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３３６】
【化９１】
0005532398.tif 000100
５００ｍＬ丸底フラスコに、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（４．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ（９０ｍＬ、１１４２ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して０℃とした。別の２５０ｍＬフラスコに、１，２−ジクロロエタン９０ｍＬ（９０ｍＬ、１１４２ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して０℃とした。メチルアミン（ガス）（１．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）を溶液に１０分間吹き込んだ。ジクロロエタン溶液を、前記塩化アルミニウム溶液にゆっくり投入したところ、粘稠な白色軟泥物が生成した。これを昇温させて室温とした。５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応混合物を２．５時間攪拌し、水で反応停止した。混合物を濾過して固体不純物を除去し、濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。これをＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過して、４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３．３４ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
【０３３７】
２）５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【０３３８】
【化９２】
0005532398.tif 000101
１５０ｍＬ封管に、４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３．３４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（４０．４ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を冷却して０℃とし、イソプロピルマグネシウムクロライド（１５．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。管にキャップを施し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。これを再度冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホスホロジアミドイルクロライド（２．６４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を一気に加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した。管を１５０℃の油浴に１時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。これを、１％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン（１．７７４ｇ、収率５７．３％）を黄色固体として得た。
【０３３９】
３）２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０３４０】
【化９３】
0005532398.tif 000102
１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの場合と同様にして製造した。
【０３４１】
４）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
【０３４２】
【化９４】
0005532398.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメートと同様にして製造した。
【０３４３】
５）５−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２メチルイソインドリン−１−オン
【０３４４】
【化９５】
0005532398.tif 000104
１−（４−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンと同様にして製造した。
【０３４５】
６）５−（３−｛（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−
１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン２−オンと同様にして製造した。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ８Ｏ２の精密質量計算値：４５２。
【０３４７】
【化９６】
0005532398.tif 000105
【実施例５３】
【０３４８】
Ｎ−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート
【０３４９】
【化９７】
0005532398.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメートと同様にして製造した。
【０３５０】
２）（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
【０３５１】
【化９８】
0005532398.tif 000107
１−（４−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンと同様にして製造した。
【０３５２】
３）Ｎ−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−
１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンと同様にして製造した。
【０３５３】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１６（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏ２の精密質量計算値：４１５。
【０３５４】
【化９９】
0005532398.tif 000108
【実施例５４】
【０３５５】
Ｎ−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
４８ｍＬ封管に、Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（０．０７３７ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を入れた。炭酸カリウム（０．１８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水（０．６９６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３５８ｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）を加えた。管にアルゴンを流し、密閉し、９０℃油浴に５時間入れた。混合物を濃縮し、黒色固体を水で磨砕してＫ２ＣＯ３を除去し、４０分間かけての３０％から７０％（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な分画を回収して、Ｎ−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ９Ｏの精密質量計算値：３７３。
【０３５７】
【化１００】
0005532398.tif 000109
【実施例５５】
【０３５８】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１）３−（アジドメチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン
【０３５９】
【化１０１】
0005532398.tif 000110
１６ｍｍ試験管に、（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メタノール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、反応物２（０．９５１ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．６６３ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（８．１６ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、密閉し、室温で３時間攪拌した。暗栗色混合物を濃縮し、得られた暗紫色／黒色油状物を、２０分間かけての３％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−（アジドメチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンを褐色固体として単離した。
【０３６０】
２）（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メタンアミン
【０３６１】
【化１０２】
0005532398.tif 000111
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（アジドメチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．３４９２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を入れたところ、暗褐色溶液が得られた。トリフェニルホスフィン（０．５４５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および水（０．０９９８ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを６５℃油浴に２時間入れた。反応混合物を濃縮して粘稠褐色油状物を得て、それを４０分間かけての５％ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有）／ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ（含有ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶離を行う８０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メタンアミンを黄色固体として単離した。
【０３６２】
３）７−メトキシ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１−（２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンと同様にして製造した。
【０３６３】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ８Ｏの精密質量計算値：３８４。
【０３６４】
【化１０３】
0005532398.tif 000112
【実施例５６】
【０３６５】
（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（Ｇａｌｔｉｅｒ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ２００３，  １４，  １７７−１８２参照）（０．２００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４５ｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１．２０ｍＬ、＞２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を流し、容器密閉し、８０℃で１時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水と次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。混合物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を白色固体として回収した。
【０３６６】
（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノールについて記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
【０３６７】
（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
（６−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール。
【０３６８】
７−メトキシ−４−（（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
マイクロ波容器中、（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（０．０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ  ０．７ｍＬを合わせ、容器を密閉した。混合物を２分間前攪拌し、次に１２０℃で２時間、次に１３０℃で１時間マイクロ波加熱した。混合物を放冷して室温とし、水で希釈して、クリーム色固体を沈澱させた。固体を回収し、水で洗った。固体を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の計算値：３８２．４２１２。
【０３６９】
７−メトキシ−４−（（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリンについて記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【０３７０】
【化１０４】
0005532398.tif 000113
【実施例５７】
【０３７１】
４−（（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７メトキシキノリン
Ｍ／Ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２の計算値：４００．４１１３。
【０３７２】
【化１０５】
0005532398.tif 000114
【実施例５８】
【０３７３】
４−（（６−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
Ｍ／Ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１８．４０１４。
【０３７４】
【化１０６】
0005532398.tif 000115
【実施例５９】
【０３７５】
７−メトキシ−４−（（６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
５０ｍＬの密閉可能なフラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．７５ｍＬ、＞０．９７ｍｍｏｌ）および４ｍＬジオキサンを入れた。容器を密閉し、混合物を８０℃で２２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、最少量の２Ｎ  ＮａＯＨとともに１時間攪拌した（塩基性ｐＨ）。混合物を溶媒留去し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、オフホワイト固体として得た。Ｍ／Ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の計算値：４５６．５０７６。
【０３７６】
【化１０７】
0005532398.tif 000116
【実施例６０】
【０３７７】
３−フルオロ−７−メトキシ−４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
封止可能な管に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトルエンを入れ、密閉した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、固体を濾過し、トルエンで洗った。固体をＥＡ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２の混合物とともに攪拌し、濾過した。濾液を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで磨砕し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を白色固体として回収した。Ｍ／Ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２の計算値：４０１．３９９４。
【０３７８】
【化１０８】
0005532398.tif 000117
【実施例６１】
【０３７９】
Ｎ−２−フェニル−Ｎ−４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
２−クロロ−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アニリン５００ｍＬと合わせ、７０℃で２時間加熱し、その時点で追加のアニリン３００ｍＬを加え、さらに３０分間攪拌した。混合物を放冷して室温とした。エーテル（５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した。標題化合物を白色固体として回収した。Ｍ／Ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１８Ｎ８の計算値：３９４．４４０２。
【０３８０】
【化１０９】
0005532398.tif 000118
【実施例６２】
【０３８１】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ａ）（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン
（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（０．４４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、メシル−Ｃｌ（０．３７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え（若干の発熱があり、フラスコを水浴に入れる）、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し（フラスコを加熱せず）、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、アジドナトリウム（０．２３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を一気に加えた。４５分後、追加のアジドナトリウム（０．４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し（水層を逆抽出）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。アジド中間体をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、トリメチルホスフィンの１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、発泡が停止するまで室温で攪拌し、さらに２分間攪拌してから、水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（水層を逆抽出）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、（１％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３８２】
ｂ）７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１当量のＴＦＡを加えて、方法Ｄに従って、標題化合物を製造した。Ｍ／Ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：４３６．３９５５。
【０３８３】
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
封止可能な管中、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２７０ｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（０．０５６３ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン（Ｔｓｕｒｉｔａｎｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６，  ５８０１−８０３参照）（０．２６７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびジオキサン２ｍＬを合わせた。混合物にＮ２を流し、密閉し、８０℃で２２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄褐色固体として回収した。
【０３８４】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、当業界で公知の手順に従って製造した。
【０３８５】
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１５０ｍＬ封止可能な管に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２１６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（０．２２４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｉｖａｃｈｔｃｈｅｎｋｏ，  Ａ．  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ４１，  ９３１−９３９参照）（４．１２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。混合物にＮ２を流し、容器を密閉し、８５℃で２２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｉ２染色を用いて、ＴＬＣを展開した（化合物は２５４でＵＶ活性ではない）。標題化合物を、ピナコールジボランとの混合物として回収した。
【０３８６】
１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（２−メトキシエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉｖａｃｈｔｃｈｅｎｋｏ，  Ａ．  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ４１，  ９３１−９３９参照）を用い、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと同じ方法で標題化合物を製造した。
【０３８７】
【化１１０】
0005532398.tif 000119
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
上記の手順に従って、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから製造した。
【０３８８】
１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ａ）４−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５．３６０ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を冷却（０℃）下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（１．９２５ｇ、８０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を氷浴中にて３０分間攪拌し、ブロモシクロブタン（３．４３３ｍＬ、３６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、反応混合物を９５℃で２３時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、水５００ｍＬと次に水１００ｍＬで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（肉眼観察のためにＩ２染色）。標題化合物を、無色液体として回収した。
【０３８９】
ｂ）１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールについて記載のものと同じ方法で、標題化合物を製造した。
【０３９０】
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ａ）４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
密閉可能な容器に、炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １０ｍＬを入れた。この混合物に、２−ヨードプロパン（３．２７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、放冷して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、水、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物（ＴＬＣ、Ｉ２染色によって確認）を、無色液体として回収した。
【０３９１】
ｂ）１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールについて記載のものと同じ方法で、標題化合物を製造した。
【０３９２】
【化１１１】
0005532398.tif 000120
【実施例６３】
【０３９３】
中間体４−（（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンを、一般法Ａに記載の方法に従って製造した。
【０３９４】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．１２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、３Ｍ塩酸水溶液（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残った固体をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。サンプルを、１５％（７Ｎ  ＮＨ３／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−（（７メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡橙赤色固体として得た。
【０３９５】
【化１１２】
0005532398.tif 000121
【実施例６４】
【０３９６】
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンについて前述の方法に従って製造した。
【０３９７】
【化１１３】
0005532398.tif 000122
【実施例６５】
【０３９８】
ヒドラジン中間体の合成
【０３９９】
【化１１４】
0005532398.tif 000123
【０４００】
段階１
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２２．５ｍＬ）にほとんど溶かし、フェニルボロン酸（０．８２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残った固体を水で磨砕した。固体をフリットガラスで回収し、水で十分に洗浄した。サンプルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．２（ＭＨ＋）。
【０４０１】
段階２
３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン（０．５１０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をヒドラジン（１．５６ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物中に生成した沈澱を回収し、ｉＰｒＯＨで洗浄した。固体を高真空乾燥して、１−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０１．１（ＭＨ＋）。
【０４０２】
７−メトキシ−Ｎ−（（８−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンの残りの合成については、一般法Ｂに記載の方法に従って実施した。
【０４０３】
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン中間体の合成
【０４０４】
【化１１５】
0005532398.tif 000124
【０４０５】
段階１
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（０．０９４３ｍＬ、１，５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残った残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した（３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを橙赤色ロウ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１８８．０および１９０．０（ＭＨ＋）。
【０４０６】
段階２
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０３ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２１７ｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５．５時間、次に１３０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残った黒色残留物をジクロロメタンに溶かし、別のセライト層で濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残った黒色残留物をさらに高真空乾燥して、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３６．１（ＭＨ＋）。
【０４０７】
【化１１６】
0005532398.tif 000125
【実施例６６】
【０４０８】
中間体の３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、一般法Ａに記載の方法に従って製造した。
【０４０９】
４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノール
３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０５７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。１Ｍの三臭化ホウ素（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。沈澱が反応混合物中に存在していた。氷片で反応停止し、室温で終夜攪拌した。固体が混合物中に残った。反応混合物をジクロロメタン／メタノールで希釈して透明混合物を得て、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。サンプルを、７％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールをオフホワイト固体として得た。
【０４１０】
【化１１７】
0005532398.tif 000126
【実施例６７】
【０４１１】
４−（（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールを、４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールについて前述の方法に従って製造した。
【０４１２】
【化１１８】
0005532398.tif 000127
【実施例６８】
【０４１３】
４−（（６−（ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールを、４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールについて前述の方法に従って製造した。
【０４１４】
【化１１９】
0005532398.tif 000128
【実施例６９】
【０４１５】
４−（（６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールを、４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）フェノールについて前述の方法に従って製造した。
【０４１６】
６−ブロモキノキザリン
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、４０％グリオキサールアルデヒド（４．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた混合物を１０時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３４０ｍＬおよびブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、明黄色固体６−ブロモキノキザリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０８．９（Ｍ＋１）。
【０４１７】
２−（キノキザリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモキノキザリン（１．４０ｇ、７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（１．０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、反応物２（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を３時間以内で３回加えた。反応液を５０℃で１６時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、赤色油状物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、赤色固体２−（キノキザリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋１）。
【０４１８】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノキザリン
２−｛キノキザリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波管中にて１５０℃で１時間にわたり、マイクロ波で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ７０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、明黄色固体を所望の生成物６−｛（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノキザリンとして得た。
【０４１９】
６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモイサト酸無水物（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジニウム（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、１０時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、白色固体を濾過によって回収した。その白色固体を少量のｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、風乾して、所望の生成物６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２４．９（Ｍ＋１）。
【０４２０】
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（０．８ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、反応物２（２７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を５時間以内で３回加えた。反応液を５０℃で１６時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ６０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、赤色油状物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、橙赤色固体２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋１）。
【０４２１】
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）酢酸
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に室温で濃縮し、残留物をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
【化１２０】
0005532398.tif 000129
【実施例７０】
【０４２３】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）酢酸（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波管中にて１５０℃で１時間にわたってマイクロ波加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ７０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、明黄色固体を所望の生成物６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋１）。
【０４２４】
【化１２１】
0005532398.tif 000130
【実施例７１】
【０４２５】
６−（１−（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−４５℃（ＣＨ３ＣＮ／ドライアイス）で、イソプロピルマグネシウムクロライド・ＬｉＣｌ錯体（７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）（ＬｉＣｌ錯体、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。混合物を−４５℃で２０分間攪拌し、塩化亜鉛０．５ＭのＴＨＦ中溶液（１７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、攪拌をさらに３０分間続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン（０．５７８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＱ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ）を、反応混合物に加えた。反応液を昇温させて５０℃として６時間経過させ、飽和ＮＨ４Ｃ水溶液５０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで抽出し、有機相をブライン６０ｍＬで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで再度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、赤色固体を所望の生成物６−（１−（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリンとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３．２（Ｍ＋１）。
【０４２６】
【化１２２】
0005532398.tif 000131
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸メチル（０．３６８ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１７ｍＬ）で希釈し、その溶液に、水酸化リチウム（０．０３８４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を４０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどのジオキサンおよび水を除去した（乾固するまで濃縮しなかった）。粗混合物に、水（８ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨ＝７とした。中性溶液をフリットによって濾過し、粗固体生成物をＭｅＣＮと少量のＭｅＯＨで洗浄した。最終的な酸生成物を濃縮し、酸塩化物の段階に用いた。
【０４２７】
【化１２３】
0005532398.tif 000132
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸（０．１５０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、塩化チオニル（０．３７０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＭＦ（１滴）を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。取得物を、次のアミドの合成用に粗取得物で用いた。
【０４２８】
【化１２４】
0005532398.tif 000133
【実施例７２】
【０４２９】
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンゾイルクロライド−ＨＣｌ（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中溶液に２−メトキシエタンアミン（０．０２３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で５時間攪拌した。粗取得物を濃縮し、重炭酸ナトリウムで磨砕し、水で洗浄した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、濃縮した。
【０４３０】
粗取得物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、０％から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを得た。
【０４３１】
【化１２５】
0005532398.tif 000134
【実施例７３】
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル（メチル）カーバメート（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）に溶かし、その溶液に、濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応完結後、粗混合物を減圧下に濃縮した。
【０４３３】
濃縮後に残った固体をＭｅＯＨに溶かし、その溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌した。粗混合物を減圧下に濃縮した。
【０４３４】
化合物を、５％から８％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンゼンアミンを黄色固体として得た。
【０４３５】
【化１２６】
0005532398.tif 000135
【実施例７４】
【０４３６】
２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸（０．１９２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．７５ｍＬ）中溶液を、３０分間攪拌した。アンモニア（０．００９３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物にさらに３０分間吹き込んだ。
【０４３７】
溶液を減圧下に濃縮し、５％から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。ＮＭＲで未同定のピークが残ったことから、固体をＭｅＣＮ中で磨砕し、濾過し、ＤＣＭで迅速に洗浄して不純物を洗い落とした。減圧下に濃縮することで、２−フルオロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。
【０４３８】
【化１２７】
0005532398.tif 000136
【実施例７５】
【０４３９】
５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニルクロライド（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、メタンアミン（０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。溶液を室温で３時間攪拌し、その時点で追加の１．５当量のアミンを加えた。
【０４４０】
溶液を減圧下に濃縮し、３％から８％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。不純物が残ったことから、生成物をＭｅＣＮで磨砕し、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、５−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（０．０２７６ｇ、収率１９％）を非晶質黄褐色固体として得た。
【０４４１】
【化１２８】
0005532398.tif 000137
【実施例７６】
【０４４２】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（キノリン−６−イル）酢酸（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびオキサリルクロライド（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液）およびＤＭＦ（ＤＭＦ１滴をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬに溶かした溶液０．２ｍＬ）を加えた。３日後、追加の２．５当量のオキサリルクロライドを加えた。４時間後、トルエン（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を加え、再度濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に取り、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間攪拌し、濃縮した。混合物をオキシ塩化リン（２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）に取り、１００℃で１５時間加熱した。トルエン（５ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。追加のトルエン５ｍＬを残留物に加え、再度それを濃縮した。褐色固体残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に取り、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで４回）および２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３含有）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１）。
【０４４３】
【化１２９】
0005532398.tif 000138
２−（キノリン−６−イル）プロパン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とし、２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液として加えた。これを−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で反応停止し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を褐色油状物として得た（１．８ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋１）。
【０４４４】
【化１３０】
0005532398.tif 000139
２−（キノリン−６−イル）プロパン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに、２−（キノリン−６−イル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、２．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２４時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（５Ｍ、２．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で中和した。終夜攪拌後、白色沈澱が生成していた。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．７２ｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
【化１３１】
0005532398.tif 000140
【実施例７７】
【０４４６】
６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
２から５ｍＬパーソナル・ケミストリーマイクロ波バイアルに、２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を、１６０℃で８時間にわたり、マイクロ波で加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１．０％から４．５％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（０．２３ｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
【化１３２】
0005532398.tif 000141
【実施例７８】
【０４４８】
（Ｓ）−６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリンのキラル分離から単離した。カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ）。移動相：Ａ：液体ＣＯ２。Ｂ：メタノール（０．１％ＤＥＡ）。定組成：７５：２５（Ａ：Ｂ）。流量：７０．０ｍＬ／分。吐き出し圧：１０ＭＰａ（１００バール）。保持時間：４．３８分。エナンチオマー純度：＞９９％ｅｅ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。
【０４４９】
【化１３３】
0005532398.tif 000142
【実施例７９】
【０４５０】
（Ｒ）−６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン（ＡＭＧ２１２１４５１）
６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリンのキラル分離から単離した。カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ）。移動相：Ａ：液体ＣＯ２。Ｂ：メタノール（０．１％ＤＥＡ）。定組成：７５：２５（Ａ：Ｂ）。流量：７０．０ｍＬ／分。吐き出し圧：１０ＭＰａ（１００バール）。保持時間：４．９０分。エナンチオマー純度：９６．８％ｅｅ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。
【０４５１】
【化１３４】
0005532398.tif 000143
２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とし、２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液として加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液として加えた。これを−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋１）。
【０４５２】
【化１３５】
0005532398.tif 000144
２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸
２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で中和した。溶液を終夜攪拌したところ、その間に沈澱が生成した。溶液を濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。
【０４５３】
【化１３６】
0005532398.tif 000145
【実施例８０】
【０４５４】
（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノールＴＦＡ塩
２から５ｍＬパーソナル・ケミストリーマイクロ波バイアルに、２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で１６０℃にて６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に投入し、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．０％から６．５％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）シナージ（Ｓｙｎｅｒｇｉ）４ｕ  ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ  １５０×２１．２０ｍｍ、２０ｍＬ／分で１５分間かけての１０％から６５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と次に５分間にわたる６５％ＣＨ３ＣＮ）によってさらに精製し、生成物を含む分画を濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．１０ｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。
【０４５５】
【化１３７】
0005532398.tif 000146
【実施例８１】
【０４５６】
（Ｒ）−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノール
ラセミ体の（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノールＴＦＡ塩（ＡＭＧ２１２０５３３）のキラル分離から単離した。カラム：キロテクノロジー（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ＡＳ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×１５ｃｍ。移動相：７０／３０二酸化炭素／０．２％ジエチルアミンのエタノール中溶液。流量：４．０ｍＬ／分。温度：４０℃。背圧：１０ＭＰａ（１００バール）。保持時間：１．６５分。エナンチオマー純度：＞９９％ｅｅ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。
【０４５７】
【化１３８】
0005532398.tif 000147
【実施例８２】
【０４５８】
（Ｓ）−（６−フェニル−［１，２，４｝トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノール
ラセミ体の（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノールＴＦＡ塩（ＡＭＧ２１２０５３３）のキラル分離から単離した。カラム：キロテクノロジーＡＳ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×１５ｃｍ。移動相：７０／３０二酸化炭素／０．２％ジエチルアミンのエタノール中溶液。流量：４．０ｍＬ／分。温度：４０℃。背圧：１０ＭＰａ（１００バール）。保持時間：２．２２分。エナンチオマー純度：＞９９％ｅｅ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。
【０４５９】
【化１３９】
0005532398.tif 000148
段階１：４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロピリジン
４−アミノ−２−クロロピリジン（５０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸アミド（７５ｇ、４２６ｍｍｏｌ，）を室温で少量ずつ加えた（水浴冷却を行って、発熱を制御した。）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点で反応は完結していた（ＴＬＣによるモニタリングで）。溶媒を減圧下に除去し、次にエタノールとの共沸蒸留を行った。粗生成物を、酢酸エチルヘキサン混合物で溶離を行うシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６０】
段階２：４−アミノ−３−ブロモ−２−メトキシピリジン
保護管およびセプタムを取り付けた二頸丸底フラスコに、メタノール（３５０ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。ナトリウム金属（２３ｇ）をそれに、小片でゆっくり加えた。全てのナトリウム金属が溶解した後、４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロピリジン（２３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８０℃で圧力容器中にて５から６時間加熱した。反応混合物を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌを加えることでｐＨ８に調節した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、不溶の不純物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、純粋な生成物を得た。
【０４６１】
段階３：５−［（３−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
還流冷却管を取り付けた二頸丸底フラスコに、メルドラム酸（１５．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１４３ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。４−アミノ−３−ブロモ−２−メトキシピリジン（２２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１００℃で４時間続けた。反応混合物を放冷して室温とし、ヘキサンで希釈し、濾過して、生成物を黄色固体として得た。
【０４６２】
段階４：８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
空冷冷却管を取り付けた二頸丸底フラスコに、５−［（３−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２３ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（２３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素雰囲気下に２５０℃３０分間で加熱し、その後にそれを冷却して室温とし、ヘキサンで希釈し、濾過して、暗色固体を得た。粗生成物をヘキサン中で３０分間還流し、濾過して、８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンを褐色固体として得た。
【０４６３】
段階５：７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン（１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（２４０ｍＬ）に溶かし、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を注意深く少量ずつ加えた。その後に、ギ酸アンモニウム（２４ｇ）を少量ずつ加えたが、その際に発熱があった。反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、熱メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル−メタノールで溶離を行うシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６４】
段階６：４−クロロ−７−メトキシ−［１，６］ナフチリジン
ＣａＣｌ２保護管を取り付けた二頸丸底フラスコに、７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン（２８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２８０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、ｐＨを固体炭酸ナトリウムで注意深く８に調節した（かなりの発熱反応）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルヘキサン混合物で溶離を行うシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６５】
【化１４０】
0005532398.tif 000149
段階１：３−ブロモ−５−メトキシピリジン
ナトリウム（１２ｇ）を、冷却しながらメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、過剰のＭｅＯＨを減圧下に除去してＮａＯＭｅを得て、それをトルエンと共沸させた（１００ｍＬで２回）。３，５−ジブロモピリジン（１００ｇ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中溶液をナトリウムメトキシドに加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８５：１５）によって精製して、純粋な生成物３−ブロモ−５−メトキシピリジンを得た。
【０４６６】
段階２：３−アミノ−５−メトキシピリジン
３−ブロモ−５−メトキシピリジン）（１５ｇ）を圧力容器に加え、ＣｕＳＯ４（３．９ｇ）および２５％アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３５℃で４時間攪拌し、冷却して室温とし、ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。揮発分の留去後、３−アミノ−５−メトキシピリジンを黄色固体として得た。
【０４６７】
段階３：５−［（５−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
還流冷却管を取り付けた二頸丸底フラスコに、メルドラム酸（１４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００から１０５℃で２時間加熱した。反応混合物に５−アミノ−３−メトキシピリジン（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で加熱をさらに４時間続けた。反応混合物を放冷して室温とし、ヘキサンで希釈し、濾過して、生成物を明黄色固体として得た。
【０４６８】
段階４：−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
空冷冷却管を取り付けた二頸丸底フラスコに、５−［（５−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１８ｇ）およびジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）を入れた。反応混合物をＮ２雰囲気下に２４０から２５０℃で５分間加熱し、その後にそれを冷却して室温とし、ヘキサンで希釈し、濾過して、暗色固体を得た。粗生成物をヘキサン中で３０分間還流し、濾過して、生成物を褐色固体として得た。
【０４６９】
段階５：８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン
空冷冷却管を取り付けた二頸丸底フラスコ（ＣａＣｌ２保護管で保護）に、７−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン（１３ｇ）およびＰＯＣｌ３（６５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１２０℃で１２時間還流させた。ＰＯＣｌ３を減圧下に除去し、トルエンと２回共沸させた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０から６０℃で１５から２０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃを傾斜法で分離して除去した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた粗取得物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、１５分間攪拌し、濾過し、真空乾燥した。
【０４７０】
【化１４１】
0005532398.tif 000150
【実施例８３】
【０４７１】
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
８−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オール（５０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４７ｍｇ、３１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の入った圧力容器に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製によって、標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率１７％）。ＭＳｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：４１９．４０。
【０４７２】
【化１４２】
0005532398.tif 000151
【実施例８４】
【０４７３】
Ｎ−（（６−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメートの製造
【０４７４】
【化１４３】
0005532398.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル（６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカーバメート（０．１０９ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（０．０２８５ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で終夜、次に７０℃で３時間攪拌した。水を室温で加え、水層をＥｔＯＡｃおよび１−ブタノールで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。それ以上精製せずに用いた。
【０４７５】
２）Ｎ−（（６−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミンの製造
【０４７６】
【化１４４】
0005532398.tif 000153
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ１０Ｏの計算値：３７４．３７。
【０４７７】
【化１４５】
0005532398.tif 000154
【実施例８５】
【０４７８】
４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
４−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（１７５ｍｇ、４８８μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．６ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（１５３ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．６７ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）に、ジオキサン（３．６ｍＬ）を加えた。フラスコをアルゴンでパージし、密閉した。反応混合物を８０℃で２日間攪拌した。追加のＸ−Ｐｈｏｓ（３２．６ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．６７ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）および３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（１５３ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を加え、攪拌を８０℃で終夜続けた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）によって精製した。ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９／１、定組成）によってさらに精製することで、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４２１．４６。
【０４７９】
【化１４６】
0005532398.tif 000155
【実施例８６】
【０４８０】
４−（（８−フルオロ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン
１）２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）チアゾールの製造
【０４８１】
【化１４７】
0005532398.tif 000156
２−メチルチアゾール（０．４５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃で攪拌しながら、それにエチルリチウム（１．６Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。クロロトリメチルスタンナン（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を−７８℃で４５分間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。精製を行わずに次の段階で用いた（１．２９ｇを取得）。ＭＳｍ／ｚ＝２６４．１。Ｃ７Ｈ１３ＮＳＳｎの計算値：２６１．９４。
【０４８２】
２）４−（（８−フルオロ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンの製造
４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンと同様の方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４２１．４６。
【０４８３】
【化１４８】
0005532398.tif 000157
【実施例８７】
【０４８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−アミン
１）３−（（３−ヨードピリジン−４−イルオキシ）メチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４８５】
【化１４９】
0005532398.tif 000158
（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（１２３ｍｇ、５４４μｍｏｌ）（７７２８９−１９−９９と称する）および（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（１２３ｍｇ、５４４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（３５４ｍｇ、１０８７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣによる精製によって、標題化合物を得た（１６１ｍｇ、収率６９％）。
【０４８６】
２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−アミンの製造
【０４８７】
【化１５０】
0005532398.tif 000159
３−（｛３−ヨードピリジン−４−イルオキシ）メチル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）および１−ジメチルアミノ−２−プロピン（８０．４μＬ、７４８μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（５９１μＬ、４２３８μｍｏｌ）中懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）を室温で加えた。ヨウ化銅（Ｉ）９９．９９９％品（４．７５ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃（油浴）で約７５分間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：３８４．４４。
【０４８８】
【化１５１】
0005532398.tif 000160
【実施例８８】
【０４８９】
【化１５２】
0005532398.tif 000161
【０４９０】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルの製造
【０４９１】
４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリンを、一般法Ａで前述した方法に従って製造した。
【０４９２】
４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、シアン化亜鉛（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．００７２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５９ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。追加のシアン化亜鉛（０．０１２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．００４ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱を６時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。サンプルを、１０％（７Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（２３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（ＭＨ＋）。
【０４９３】
【化１５３】
0005532398.tif 000162
【実施例８９】
【０４９４】
【化１５４】
0005532398.tif 000163
【０４９５】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
【０４９６】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを、前述の方法に従って製造した。
【０４９７】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくり注いだ。沈澱が生成し、それをフリットガラスで回収し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン／メタノールを用いてフラスコに移し入れ、高真空乾燥して、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０５０ｇ、収率９５％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５０．２（ＭＨ＋）。
【０４９８】
【化１５５】
0005532398.tif 000164
【実施例９０】
【０４９９】
【化１５６】
0005532398.tif 000165
【０５００】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の製造
【０５０１】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを、前述の方法に従って製造した。
【０５０２】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（０．３７５ｍＬ）および水（０．１２５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱し、氷にゆっくり投入した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で約ｐＨ７に調節した。沈澱が生成し、それをフリットガラスで回収し、水で洗浄した。固体を高真空乾燥して、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０４７ｇ、収率８９％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５１．１（ＭＨ＋）。
【０５０３】
【化１５７】
0005532398.tif 000166
Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．１３ｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０１１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、次にＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた透明反応混合物を、２０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で磨砕した。固体をフリットガラスで回収し、水で洗浄した。サンプルを、８％（７Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０２３ｇ、収率４４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．２（ＭＨ＋）。
【０５０４】
【化１５８】
0005532398.tif 000167
【実施例９１】
【０５０５】
【化１５９】
0005532398.tif 000168
７−メトキシ−４−（（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリンの製造
【０５０６】
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法Ａに記載の方法に従って製造した。
【０５０７】
４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（０．５００ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残った固体をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。サンプルを、８％（７Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−４−（（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン（０．０３８ｇ、収率４２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．１（ＭＨ＋）。
【０５０８】
【化１６０】
0005532398.tif 000169
【実施例９２】
【０５０９】
【化１６１】
0005532398.tif 000170
【０５１０】
（Ｓ）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
【０５１１】
（Ｓ）−３−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて前述の方法に従って製造した。
【０５１２】
（Ｓ）−３−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（０．４００ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残った固体を、メタノール（１ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。サンプルを、１０％から１５％（７Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０３９ｇ、収率９７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．２（ＭＨ＋）。
【０５１３】
【化１６２】
0005532398.tif 000171
【実施例９３】
【０５１４】
（Ｒ）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを、（Ｓ）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて前述の方法に従って製造した。
【０５１５】
【化１６３】
0005532398.tif 000172
【実施例９４】
【０５１６】
Ｎ−エチル−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを、Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて前述の方法に従って製造した。
【０５１７】
【化１６４】
0005532398.tif 000173
【実施例９５】
【０５１８】
【化１６５】
0005532398.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）エチル（メチル）カーバメートの製造
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を、前述の方法に従って製造した。
【０５１９】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。サンプルを、６％（７Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）エチル（メチル）カーバメート（０．０９７ｇ、収率９３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０７．３（ＭＨ＋）。
【０５２０】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）エチル（メチル）カーバメートを、７−メトキシ−４−（（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリンについて前述した方法に従って脱保護した。
【０５２１】
【化１６６】
0005532398.tif 000175
【実施例９６】
【０５２２】
３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて記載の方法に従って製造した。
【０５２３】
【化１６７】
0005532398.tif 000176
【実施例９７】
【０５２４】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて記載の方法に従って製造した。
【０５２５】
【化１６８】
0005532398.tif 000177
【実施例９８】
【０５２６】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを、３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドについて記載の方法に従って製造した。
【０５２７】
【化１６９】
0005532398.tif 000178
【０５２８】
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２５００ｍｇ、１１５４９μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ボラン−硫化メチル錯体の２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液（２８８７３μＬ、５７７４７μｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応液を終夜攪拌しながら昇温させて２３℃とした。反応液を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で反応停止した。反応液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で脱水した。次に、有機層を減圧下に濃縮して油状物とし、０％から６％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製し、生成物を無色油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２２０／２２２（ＭＨ＋）。Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮの精密質量計算値：２１９／２２１。
【０５２９】
【化１７０】
0005532398.tif 000179
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−クロロベンジルカーバメート
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン（２２００ｍｇ、９９７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＢＯＣ無水物（９９７８μＬ、９９７８μｍｏｌ）［１Ｍ  ＴＨＦ中溶液］を加え、２３℃で１時間攪拌し、その後にエチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、生成物を０％から５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する８０ｇのシリカで精製した。
【０５３１】
【化１７１】
0005532398.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−クロロベンジルカーバメート（１６７０ｍｇ、５２０９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４５５ｍｇ、５７３０μｍｏｌ）、ジクロロ［１、１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９０．６ｍｇ、２６０．４μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０２２ｍｇ、１０４１８μｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、適切に封止されたバイアル中にて攪拌しながら加熱して１２０℃とした。１時間後、反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う８０ｇのシリカで精製し、生成物を粘稠琥珀色油状物として単離した。
【０５３２】
【化１７２】
0005532398.tif 000181
【０５３３】
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１１．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で窒素下に攪拌しながら、それにボラン−硫化メチル錯体（９．４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、注射器によって１０分間かけて加えた。ガスの発生が非常にはっきりしていた。氷浴を外し、ガス発生が停止したら、反応液を徐々に加熱して還流させて１時間経過させた。反応液をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でゆっくり反応停止した。水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して無色油状物を得た。生成物は、無希釈で静置していると１週間後に結晶化した。
【０５３４】
【化１７３】
0005532398.tif 000182
【０５３５】
（２−クロロ−４−（４，４，５、Ｓ−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１０００ｍｇ、４５１５μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２６１ｍｇ、４９６７μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１６５．２ｍｇ、２２５．８μｍｏｌ）および酢酸カリウム（８８６．２ｍｇ、９０３０μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを１０分間吹き込み、適切に封止されたバイアル中で攪拌しながら加熱して１２０℃とした。１時間後、反応液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う８０ｇのシリカで精製した。生成物を明琥珀色油状物として単離した。
【０５３６】
【化１７４】
0005532398.tif 000183
【０５３７】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２３℃で窒素下にＨＡＴＵ（６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。暗色化した懸濁液を１時間攪拌し、ｎ，ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２３℃で終夜攪拌した。反応液を２．５％ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を、エーテルでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、琥珀色油状物を減圧下に濃縮した。４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを明琥珀色油状物として単離した。
【０５３８】
【化１７５】
0005532398.tif 000184
【０５３９】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８９０ｍｇ、３１９５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−５℃で窒素下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムボロマイドの３．０Ｍジエチルエーテル中溶液（１２７８μＬ、３８３４μｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ１．３ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ；１．２当量）を２３℃で加えた。さらに１時間後、ＬＣＭＳで変換率９５％が示唆されている。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、得られた白色ケーキをジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、シリカ層（１０ｇ）に通した。１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノンを、無色油状物として単離した。
【０５４０】
【化１７６】
0005532398.tif 000185
【０５４１】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（７００ｍｇ、２９９８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、８９９４μｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。反応懸濁液を３０℃で終夜攪拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物を、無色油状物として単離した。
【０５４２】
【化１７７】
0005532398.tif 000186
【０５４３】
１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール（６００ｍｇ、２５４８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１２ｍｇ、２８０２μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９３．２ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１９μＬ、５０９５μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、適切に封止されたバイアル中で加熱して１２０℃とした。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製して、生成物を無色油状物として単離した。
【０５４４】
【化１７８】
0005532398.tif 000187
【０５４５】
４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（９．３ｇ）を２３℃で加えた。添加後に反応液を還流させた。２０分後、ＴＬＣ（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、アルコールが完全に変換されていることが示唆されている。次に、懸濁液を５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ＋乾燥ＮａＨＣＯ３  １５ｇ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（１５ｇ）上で脱水し、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（１２０ｇ）で精製した。４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを白色固体として単離した。
【０５４６】
【化１７９】
0005532398.tif 000188
【０５４７】
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミン
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２．４３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アンモニア、２．０Ｍのメタノール中溶液（２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器中にて１６時間攪拌した。次に、反応液を、調製したばかりの水素化ホウ素ナトリウム粉末９８％品（４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。午前９：４５に発熱反応が開始し、４５℃の外部加熱浴を用いて攪拌を４５分間続けた。水（１０ｍＬ）を反応液に加え、さらに１０分間攪拌した。得られた白色固体をセライトでの濾過によって除去し、濾液の体積を減圧下に減少させた。この懸濁液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から５％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３４／２３６（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮの精密質量計算値：２３３／２３５。１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミンを無色油状物として単離した。
【０５４８】
【化１８０】
0005532398.tif 000189
【０５４９】
１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメートｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミン（９５０ｍｇ、４０５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＢＯＣ−無水物（４８６１μＬ、４８６１μｍｏｌ）［１Ｍ  ＴＨＦ中溶液］を加えた。反応液を２３℃で１８時間攪拌した。エタノールアミン（０．２５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。ＢＯＣ−１．１０ｇ。ブロモ−ＢＯＣ中間体、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１３２ｍｇ、４４５６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）および酢酸カリウム（７９５ｍｇ、８１０２μｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、適切に密閉した容器中にて加熱して１２０℃として２時間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、生成物を、１０％から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメート単離しを白色泡状物として得た。
【０５５０】
【化１８１】
0005532398.tif 000190
【０５５１】
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（１１５０ｍｇ、５２４０μｍｏｌ）、（ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５８８ｍｇ、１３１００μｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（６９６．４μＬ、１５７２０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を、３７℃で７８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、固体をＤＣＭで繰り返し洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ（８０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２２／３２４（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯＳ：の精密質量計算値３２１／３２３。
【０５５２】
【化１８２】
0005532398.tif 000191
【０５５３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３７０ｍｇ、４２４６μｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９４３μＬ、６３６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（１４３ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加えた。反応液を３５℃で１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、トルエンから油状物を得て、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。生成物を、白色固体として単離した。
【０５５４】
【化１８３】
0005532398.tif 000192
【０５５５】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５０ｍｇ、２４１９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７６ｍｇ、２６６１μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８８．５ｍｇ、１２１μｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７５ｍｇ、４８３９μｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込んだ。反応液を適切に密閉し、攪拌しながら加熱して１２０℃として１時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、生成物を１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ（１２０ｇ）で精製した。生成物を、ロウ状白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２６ＢＣｌＦ３ＮＯ３Ｓの精密質量計算値：４３９。
【０５５６】
【化１８４】
0005532398.tif 000193
【実施例９９】
【０５５７】
（２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メタノール
６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン（１７０ｍｇ、５７５μｍｏｌ）、（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（３０９ｍｇ、１１５０μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２６ｍｇ、１７２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４９ｍｇ、２２９９μｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、攪拌しながら加熱して１００℃とした。午前１：３０。９０分後、ＬＣＭＳで９５％の変換率が示唆される。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（１０ｇ）上で濃縮し、０％から１０％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。得られた固体をメタノール（２ｍＬ）で磨砕し、濾過によって回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの精密質量計算値：４０１。
【０５５８】
【化１８５】
0005532398.tif 000194
【実施例１００】
【０５５９】
（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メタノール
４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１７３ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２１ｍｇ、２９μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ；１１７０μＬ、２３４１μｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを１０分間吹き込み、加熱して８５℃として６時間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で減圧下に濃縮した。生成物を、０％から１２％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのシリカで精製し、オフホワイト粉末として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３の精密質量計算値：４４７。
【０５６０】
【化１８６】
0005532398.tif 000195
【実施例１０１】
【０５６１】
１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エタノール
１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（２２８ｍｇ、８０７μｍｏｌ）、Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（１９７ｍｇ、５７６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５１ｍｇ、２３０６μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、加熱して１００℃として６時間経過させた。反応液を冷却し、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、定組成の７％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのシリカで精製した。生成物を、水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取ＨＰＬＣでさらに精製した。回収した分画を減量して透明物とした後、残留物を、１：１ＡＣＮ／水に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（３から４滴）でｐＨを９に調節した。得られた固体を濾過によって回収し、固体を水（２ｍＬ）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６２（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２の精密質量計算値：４６１。
【０５６２】
【化１８７】
0005532398.tif 000196
【実施例１０２】
【０５６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メチルカーバメート
４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカーバメート（３２３ｍｇ、８７８μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８６ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６３ｍｇ、２３４１μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを１０分間吹き込み、加熱して１００℃として１８時間経過させた。反応液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から６％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物を、オフホワイト固体として単離した。８４０２４−１９−２ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４７（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４の精密質量計算値：５４６。
【０５６４】
【化１８８】
0005532398.tif 000197
【実施例１０３】
【０５６５】
２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メチルカーバメート（８５ｍｇ、１５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、２３℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を９：１ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０ｍＬと１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＤＣＭでさらに抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に減量してオフホワイト固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の精密質量計算値：４４６。
【０５６６】
【化１８９】
0005532398.tif 000198
【実施例１０４】
【０５６７】
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３５ｍｇ、２１８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を、３５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは完全に変換していることを示唆している。トルエンからの共沸を行いながら、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｓｉ−カーボネート（２ｇ；１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、濾液を濾過によって回収した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、生成物の溶離を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５１５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２の精密質量計算値：５１４。
【０５６８】
【化１９０】
0005532398.tif 000199
【実施例１０５】
【０５６９】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６２ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および５Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を、３５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全に変換されていることを示唆している。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。Ｓｉ−カーボネート（１．３ｇ、；０．９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２時間攪拌した。濾液を濾過によって単離し、減圧下に減量してフィルム状物を得た。生成物を、７％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５１５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２の精密質量計算値：５１４。
【０５７０】
【化１９１】
0005532398.tif 000200
【実施例１０６】
【０５７１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチルカーバメート
４−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）−７−メトキシキノリン（１８０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメート（３０２ｍｇ、７９０μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７７．１ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８６ｍｇ、２１０７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中懸濁液に、最初にアルゴンを５分間吹き込み、攪拌しながら加熱して１００℃とした。午後２：２０。１０分後、ＬＣＭＳは、変換が＞９５％であることを示唆している。反応液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、４％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ定組成で溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５６１（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４の精密質量計算値：５６０。
【０５７２】
【化１９２】
0005532398.tif 000201
【実施例１０７】
【０５７３】
１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチルカーバメート（１００ｍｇ、１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、２３℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し（これではなく、トルエン共沸が推奨される。）、残留物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を、Ｓｉ−カーボネート（１．３ｇ；１ｍｍｏｌ）との懸濁液として３０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減量して琥珀色フィルム状物を得た（１５０ｍｇ）。生成物を、４％から７％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の精密質量計算値：４６０。
【０５７４】
【化１９３】
0005532398.tif 000202
【実施例１０８】
【０５７５】
Ｎ−（（６−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）メチルカーバメート（７０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を２３℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。得られた固体を、１：１ＡＣＮ／水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（約１０滴）でｐＨを１０に調節した。得られた固体を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏの精密質量計算値：４４６。
【０５７６】
【化１９４】
0005532398.tif 000203
【０５７７】
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸メチル（４５０ｍｇ、１９４６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素下に−７０℃で攪拌しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（５８３８μＬ、５８３８μｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（３６４μＬ、５８３８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を冷却浴から外し、４５分後にＬＣＭＳによるモニタリングを行った。ＬＣＭＳは、非常にきれいな変換を示唆している。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２６０（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３：２５９の精密質量計算値。
【０５７８】
【化１９５】
0005532398.tif 000204
【０５７９】
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ、１５４３μｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１９２８μＬ、７７１３μｍｏｌ）［４Ｍ］、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、５０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示唆している。溶液を冷却し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、沈澱を濾過によって回収した。白色ケーキを水（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。生成物を３時間風乾し、白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２４６（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３の精密質量計算値：２４５。
【０５８０】
【化１９６】
0005532398.tif 000205
【０５８１】
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチル−Ｎ′−（６−フェニルピリダジン−３−イル）プロパンヒドラジド
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸（９２ｍｇ、３７５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６μＬ、３７５μｍｏｌ）およびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ′，ｎ−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１４３ｍｇ、３７５μｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液を、２３℃で２時間攪拌した。その溶液に、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（７０ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を加え、２３℃で７２時間攪拌した。反応液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して固体を得た。固体をＡＣＮ（２ｍＬ）で磨砕し、濾過によって回収した。２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチル−Ｎ′−（６−フェニルピリダジン−３−イル）プロパンヒドラジドを白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１４（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の精密質量計算値：４１３。
【０５８２】
【化１９７】
0005532398.tif 000206
【実施例１０９】
【０５８３】
３−メトキシ−６−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）プロパン−２−イル）キノリン
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−２−メチル−Ｎ′−（６−フェニルピリダジン−３−イル）プロパンヒドラジド（２７０ｍｇ、６５３μｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波（０．６ＭＰａ（６バール）；２０Ｗ）で２時間にわたり加熱して１５０℃とした。ＬＣＭＳは、非常に良好な変換を示唆している。８９４２５−１７−１。反応液を減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶かした。結晶化した固体をＡＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９６（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏの精密質量計算値：３９５。
【０５８４】
【化１９８】
0005532398.tif 000207
【実施例１１０】
【０５８５】
６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
Ｎ′−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパンヒドラジド（４３００ｍｇ、１３１１９μｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波で４０分間にわたり１２０℃で加熱してとした。ＬＣＭＳは、非常に良好な変換を示唆している。溶媒を減圧下に除去し、残留物を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡでさらに抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、油状残留物をＡＣＮ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。２時間後に得られた固体を濾過によって単離し、ＡＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリンを、白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１０（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ５の精密質量計算値：３０９。
【０５８６】
【化１９９】
0005532398.tif 000208
【実施例１１１】
【０５８７】
６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン（１０６ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４２ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４６ｍｇ、１３６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、適切に封止されたバイアル中にて加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから濃縮して固体を得て、３０％から５０％の（１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリンを、ＡＣＮ（１ｍＬ）からのオフホワイト結晶として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５６（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７の精密質量計算値：３５５。
【０５８８】
【化２００】
0005532398.tif 000209
【実施例１１２】
【０５８９】
３−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
キノリン−３−オール（０．０５８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール（０．１０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物にアルゴン下で、攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０６９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得て、それを熱トルエンから再結晶することで、無色固体を得た。ｍ／ｅ３９０（ＭＨ＋）。
【０５９０】
【化２０１】
0005532398.tif 000210
【実施例１１３】
【０５９１】
Ｎ−（（６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（３００ｍｇ、８７８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメート（４１９ｍｇ、１０９７μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９３ｍｇ、２６３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４４ｍｇ、３５１１μｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを１０分間吹き込み、攪拌しながら加熱して１００℃として２０時間経過させた。反応液を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層を、９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、７％から８％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇのシリカで精製した。生成物を、水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取ＨＰＬＣでさらに精製した。ＢＯＣ中間体を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液として３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした。溶液を、シリサイクル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）からのＳｉ−カーボネート（１ｇ／０．７７ｍｍｏｌ／ｇの負荷量とラベル表示）とともに２３℃で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に減量してフィルム状物を得た。生成物を、１：１ＡＣＮ／水（１．５ｍＬ）から凍結乾燥させて、Ｎ−（（６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミンをオフホワイトの羽毛状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ８Ｏの精密質量計算値：４６０。
【０５９２】
【化２０２】
0005532398.tif 000211
【実施例１１４】
【０５９３】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）イソキノリン
段階１：２−（イソキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥した２５ｍＬの一頸丸底フラスコに、ジンケート（Ｚｉｎｃａｔｅ）２の０．５Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液（１０．００ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ライケ・メタルズ（Ｒｅｉｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ））を入れ、減圧下に濃縮した。窒素で真空を解除し、フラスコに、攪拌バー、脱水ＴＨＦ  ５ｍＬを入れ、還流冷却管および空気導入管を取り付けた。固体が溶解したら、６−ブロモイソキノリン（０．５１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、８０℃油浴で５時間加熱し、冷却した。溶液を１０％ＥＤＴＡの水溶液（ＮａＯＨでｐＨを６．１に調節）３０ｍＬで処理し、１時間攪拌した。沈澱が生成しており、それを焼結ガラス漏斗で２相溶液の濾過によって除去し、廃棄した。濾液を濃縮して約３５ｍＬとし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた抽出物を水で洗浄し（３０ｍＬで１回）、水層をＤＣＭで逆抽出した（１０ｍＬで１回）。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で脱水し、得られたスラリーを焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ  １０ｍＬに溶かし、Ｓｉ−カーボネート（シリサイクル、５．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを時々振り混ぜながら１時間経過させ、０．２２μｍのＰＴＰＥ膜で濾過した。シリカをＤＣＭで洗浄し（２０ｍＬで４回）、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。ウォーターズ・スフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）Ｓ５カラム（ＰＮ  ＰＳＳ８３０１９５、２０×２５０ｍｍ、孔径６０Å、粒径５μｍ）；流量＝２０ｍＬ／分；Ａ＝ＤＣＥ、Ｂ＝ＥｔＯＨ；５％Ｂでの定組成を用いて３回注入にて、残留物を精製した。３．９から５．９分で溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、２−（イソキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５９４】
段階２：６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）イソキノリン塩酸塩
１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波容器に、３（０．１０４０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ヒドラジン（４、０．１１９ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、攪拌バーおよび濃ＨＣｌ  １ｍＬを入れた。容器を密閉し、１８ゲージの針およびアルゴン導入管を取り付けた。スラリーを１１５℃の加熱ブロックに入れて、攪拌しながら１５分間経過させた。揮発性物質は、この間に蒸発した。容器を短時間冷却し、再度封止した。傾斜時間２０秒、維持時間１０分、維持温度１５０℃、パワーマックス（ｐｏｗｅｒｍａｘ）＝オン、最大７５Ｗのパラメータを用い、ＣＥＭエクスプローラ（Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）で容器に照射を行った。得られた濁った水溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。固体を熱ＥｔＯＨ  ３ｍＬに懸濁させ、冷却した。沈澱を濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄した（３ｍＬで３回）。固体をＨ２Ｏ  ２ｍＬに取り、０．１μｍＰＶＤＦウルトラ−フリー−ＣＬ（Ｕｔｒａ−ｆｒｅｅ−ＣＬ）遠心フィルター（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ）、ＰＮ  ＵＦＣ４０Ｗ００、２０００ｇ、５分間）で濾過した。得られた水系濾液を凍結乾燥させて、６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）イソキノリン塩酸塩を得た。Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５・ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６２．３６；Ｈ、４．８３；Ｎ、１７．３１。実測値：Ｃ、６２．３９±０．０８；Ｈ、４．４８±０．０２；Ｎ、１７．２８±０．０３。
【０５９５】
【化２０３】
0005532398.tif 000212
【実施例１１５】
【０５９６】
８−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オール
封管に、７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン塩酸塩（２３８ｍｇ、５０２μｍｏｌ）およびＨＢｒ（５９６６μＬ、５２７４０μｍｏｌ）を入れ、密閉し、それを１２０℃油浴に４８時間に入れた。冷却して室温とし、ＮａＯＨ（６Ｎ）でｐＨ約１４とした。固体を濾過によって単離し、それをＲＰＨＰＬＣによって精製して、８−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−オールをギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏの精密質量計算値：４２３。
【０５９７】
【化２０４】
0005532398.tif 000213
【０５９８】
３−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−４−カルボン酸
５−ヨードインドリン−２，３−ジオン（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（８２ｇ、１４６５ｍｍｏｌ）および水（２５０ｍＬ）を含む熱溶液に溶かした。反応混合物は５分間にわたり均一溶液であり、その後完全に沈澱した。十分量のエタノール（３０ｍＬ）を加えて、反応混合物を溶解させた。冷却して室温とし、機械攪拌した後、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸水和物（４７ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えたところ、かなりの発熱があった（＞８０℃）。添加後、反応混合物を冷却して室温とし、攪拌を３日間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（重亜硫酸ナトリウム、１２ｇ、１１５．３２ｍｍｏｌ）で処理して、生成物が着色するのを防いだ。得られた混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とした。１時間攪拌後、溶液混合物で生成した黄色沈澱を濾過によって回収した。その固体を水で洗浄し、溶液にＳＯ２を吹き込みながら水に懸濁させた。３０分後、固体を再度濾過によって分離した。この湿った固体を水に懸濁させ、攪拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３を徐々に加えることで溶解させた。その溶液を、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液で処理し、濾過した。濾液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝２の酸性とした。溶液混合物中で生成した固体を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、水に再懸濁させ、再度濾過した。固体をＥｔＯＨに懸濁させ、濾過によって分離し、風乾して、所望の生成物を褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ６ＩＮＯ３の計算値−３１５．０６。
【０５９９】
【化２０５】
0005532398.tif 000214
【０６００】
６−ヨードキノリン−３−オール
３−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−４−カルボン酸（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ）を１−ニトロベンゼン（１４３ｍＬ、１３９７ｍｍｏｌ）に懸濁させ、次にヒューニッヒ塩基（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液は完全に溶解した。得られた混合物をＮ２下に加熱還流した（２１０℃）。３時間後、ＬＣ／ＭＳでは、原料の質量の徴候は示されなかった。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒をできるだけ多く減圧下に除去した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに再度溶かし、固体を濾過によって回収した。固体をヘキサンおよびエーテルで洗い、褐色様固体として乾燥させた。濾液の過剰の溶媒を除去し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０５８、ＳｉＯ２３３０ｇ、溶媒系：ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝１００ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２７２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ６ＩＮＯの計算値−２７１．０５。
【０６０１】
【化２０６】
0005532398.tif 000215
【０６０２】
２−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヨードキノリン−３−オール（１．７６ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それを２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロライド（３９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、それをＮ２下に加熱還流した（７５℃）。３時間後、ＴＬＣ８９３６８−３−１では、原料を示す徴候は示されなかった。反応を停止した。反応液を冷却して室温とした。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／１０％ＥＤＴＡ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液混合物中で攪拌した。１時間後、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２１２ｇ、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を褐色様液体として得た。ＭＳｍ／ｚ−２６０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３の計算値−２５９．２。
【０６０３】
【化２０７】
0005532398.tif 000216
【０６０４】
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）中懸濁液に、メタノール（０．０５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、次に１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を外した。反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物の攪拌を２０時間続けた。ＴＬＣでは、変換率約８０％が示された。追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、トリブチルホスフィン（０．０５ｍＬ）およびＡＤＤＰ（５０ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。ヘキサンを反応混合物に加えたところ、ジヒドロ−ＡＤＤＰが分離し、濾去した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２４０ｇ）を用いて精製して、所望の生成物を無色液体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３の計算値−２７３．２。
【０６０５】
【化２０８】
0005532398.tif 000217
【０６０６】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール
５ｍＬＣＥＭマイクロ波管に、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および溶媒としての塩酸（０．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、最初に１００℃で２０分間加熱し、パワーマックスで出力１００ワットとした１８０℃でのＣＥＭマイクロ波に２０分間入れた。反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨを加えることでｐＨ７に調節した。沈澱を濾過によって回収した。その沈澱を水で洗浄し、乾燥させた。固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２４０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５％：５％、流量＝４０ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏの計算値−３５３．５７。
【０６０７】
【化２０９】
0005532398.tif 000218
【実施例１１６】
【０６０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン−３−イルオキシ）エタンアミン
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（０．０１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。５Ｎ  ＮａＯＨを用いて遊離塩基としてからエーテルで抽出した２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物について攪拌を室温で２０時間続けた。溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２１２ｇ、溶媒系：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）＝９５％：５％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値−４２４．４９。
【０６０９】
【化２１０】
0005532398.tif 000219
【０６１０】
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
火炎乾燥させた１００ｍＬの三頸丸底フラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とし、次に２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を介して滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で反応停止した。溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗取得物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２４０ｇ、溶媒系：ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製して、最終生成物を黄色様液体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２８８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３の計算値−２８７．３。
【０６１１】
【化２１１】
0005532398.tif 000220
【実施例１１７】
【０６１２】
３−メトキシ−６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
５ｍＬＣＥＭマイクロ波管に、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、塩酸（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および溶媒としての水（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、最初に９０℃で３０分間加熱し、次にパワーマックスで出力１００Ｗとした１４０℃のＣＥＭマイクロ波に入れて１５分経過させた。５Ｎ  ＮａＯＨを加えることで反応混合物をｐＨ７に調節し、固体を濾過によって回収した。褐色沈澱をＤＣＭに溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２４０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７％：３％、流量＝４０ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を明黄色様固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏの計算値−３８１．４３。
【０６１３】
【化２１２】
0005532398.tif 000221
【実施例１１８】
【０６１４】
（Ｓ）−３−メトキシ−６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
キラル分離。ＭＳｍ／ｚ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏの計算値−３８１．４３。
【０６１５】
【化２１３】
0005532398.tif 000222
【実施例１１９】
【０６１６】
（Ｒ）−３−メトキシ−６−（１−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
キラル分離。ＭＳｍ／ｚ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏの計算値−３８１．４３。
【０６１７】
【化２１４】
0005532398.tif 000223
【０６１８】
２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）中懸濁液に、を加え２−メトキシエタノール（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）。得られた混合物を冷却して０℃とし、次に１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を外した。反応混合物を昇温させて室温とした。２時間後、ＴＬＣでは５０％の原料がまだ残っていることが示された。追加のメトキシメタノール（２当量、０．０６ｍＬ）を加えた。反応混合物の攪拌を２０時間続けた。ヘキサンを反応混合物に加えたところ、ジヒドロ−ＡＤＤＰが分離し、それを濾去した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２４０ｇ、ヘキサン：アセトン＝８５％：１５％、流量＝４０ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を無色液体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１８．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４の計算値−３１７．３８。
【０６１９】
【化２１５】
0005532398.tif 000224
【実施例１２０】
【０６２０】
３−（２−メトキシエトキシ）−６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
５ｍＬＣＥＭマイクロ波管に、２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．０９４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０６３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および溶媒としての水（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、最初に９０℃で３０分間加熱し、次に、パワーマックスで出力１００ワットとした１４０℃でのＣＥＭマイクロ波に１５分間入れた。５Ｎ  ＮａＯＨを加えることで反応混合物をｐＨ７に調節し、沈澱を濾過によって回収した。褐色沈澱をＤＣＭに溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２１２ｇ、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６０％：３７％：３％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を明黄色様固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２ＩＮ５Ｏ２の計算値−４１１．４５。
【０６２１】
【化２１６】
0005532398.tif 000225
【０６２２】
２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル
２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（４５０ｍｇ、２２３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を窒素下に−７０℃で攪拌しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（５１４４μＬ、５１４４μｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。この溶液に、ｎ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（１４８１ｍｇ、４６９６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、１時間かけてゆっくり昇温させて０℃とした。反応液を２３℃でさらに１時間攪拌し、得られた固体（スルホンアミド）を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して固体を得て、それ以上精製せずに用いた。
【０６２３】
【化２１７】
0005532398.tif 000226
【実施例１２１】
【０６２４】
６−（ジフルオロ（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン，−３−イル）メチル）キノリン
２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波管中にてマイクロ波で１時間にわたり１５０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ７０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物６−（ジフルオロ（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリンとしての黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１３Ｐ２Ｎ５の精密質量計算値：３７３．１。
【０６２５】
【化２１８】
0005532398.tif 000227
【０６２６】
２−（４−アミノキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモキナゾリン−４−アミン（０．４００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（０．２０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロライド０．５Ｍのジエチルエーテル中溶液（１０．７ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ６０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、赤色固体を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、赤色固体の２−（４−アミノキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の精密質量計算値：２５９．１。
【０６２７】
【化２１９】
0005532398.tif 000228
【実施例１２２】
【０６２８】
６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン
２−（４−アミノキナゾリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１２１に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７の精密質量計算値：３５３。
【０６２９】
【表１】
0005532398.tif 000229
0005532398.tif 000230
0005532398.tif 000231
0005532398.tif 000232
0005532398.tif 000233
0005532398.tif 000234
0005532398.tif 000235
0005532398.tif 000236
0005532398.tif 000237
0005532398.tif 000238
0005532398.tif 000239
0005532398.tif 000240
0005532398.tif 000241
0005532398.tif 000242
0005532398.tif 000243
0005532398.tif 000244
0005532398.tif 000245
0005532398.tif 000246
0005532398.tif 000247
0005532398.tif 000248
0005532398.tif 000249
0005532398.tif 000250
0005532398.tif 000251
0005532398.tif 000252
0005532398.tif 000253
0005532398.tif 000254
0005532398.tif 000255
0005532398.tif 000256
0005532398.tif 000257
0005532398.tif 000258
0005532398.tif 000259
0005532398.tif 000260
0005532398.tif 000261
0005532398.tif 000262
0005532398.tif 000263
0005532398.tif 000264
0005532398.tif 000265
0005532398.tif 000266
0005532398.tif 000267
0005532398.tif 000268
0005532398.tif 000269
0005532398.tif 000270
0005532398.tif 000271
0005532398.tif 000272
0005532398.tif 000273
0005532398.tif 000274
0005532398.tif 000275
0005532398.tif 000276
0005532398.tif 000277
0005532398.tif 000278
0005532398.tif 000279
【０６３０】
【表２】
0005532398.tif 000280
0005532398.tif 000281
0005532398.tif 000282
0005532398.tif 000283
0005532398.tif 000284
0005532398.tif 000285
0005532398.tif 000286
0005532398.tif 000287
【０６３１】
本発明の化合物の薬理特性は構造変化に伴って変わるが、これら化合物が有する活性をイン・ビボで示すことができる。本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理イン・ビトロアッセイによって確認することができる。下記の薬理アッセイ例を、本発明による化合物を用いて実施した。本発明の例示化合物は、２０μＭから０．３ｎＭのＫｉを示した。活性値の例を下記の表に示してある。
【０６３２】
【表３】
0005532398.tif 000288
0005532398.tif 000289
0005532398.tif 000290
0005532398.tif 000291
【０６３３】
生物試験
ＨＧＦ関連活性の阻害薬としての本発明の化合物の効力は、次のように示される。
【０６３４】
ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現および精製
ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８から１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を含むＰＣＲ産物を、順プライマー５′−ＡＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＣＡ−３′（配列番号１）および逆プライマー５′−ＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＡＣＧＧＡＧＣＧＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＣＧＴＴ−３′（配列番号２）を用いて、ヒト肝臓クイッククローン（Ｈｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅ；商標名）ｃＤＮＡ（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））から発生させる。標準的な分子生物学的技術を用いて、そのＰＣＲ産物を、修飾ｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクター（多重クローニング部位のすぐ上流に日本住血吸虫グルタチオンＳ−トランスフェラーゼの遺伝子を有する）にクローニングする。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子を、ＢａｃＴｏＢａｃ（商標名）系（インビトロゲン）を用いて全長バキュロウィルスＤＮＡに転置する。Ｈｉｇｈ５細胞を、２７℃で７２時間にわたり、組換えバキュロウィルスで感染させる。感染細胞を遠心によって回収し、ペレットを−８０℃で保存する。そのペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％（重量／体積）グリセリン、０．５％（体積／体積）プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｐ８３４０）中に再懸濁させ、４℃で攪拌して均質とし、約６８．９ＭＰａ（１００００ｐｓｉ）での微細流動化（マイクロフルイディクス（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ））によって細胞を破壊する。得られた溶解物を４℃にて５００００×ｇで９０分間遠心し、上清をバッチ法によってグルタチオンセファロース（商標名）４Ｂ（アマシャム）１０  ｍＬに吸着させる。スラリーを４℃で終夜緩やかに揺り動かす。遠心によってグルタチオン樹脂を回収し、バッチ法によって緩衝液Ａ４０ｍＬで３回洗浄する。樹脂を緩衝液Ｂ（０．１Ｍ  ＮａＣｌに調節した緩衝液Ａ、相対的に弱いプロテアーゼ阻害薬）で３回洗浄する。タンパク質を、２５ｍＭ還元グルタチオンを含む緩衝液Ｂで溶離する。溶出分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、濃縮して＜１０ｍＬとする（約１０ｍｇ／ｍＬ総タンパク質）。その濃縮タンパク質を緩衝液Ｃ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％グリセリン）でのスーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ；商標名）２００（アマシャム）サイズ排除クロマトグラフィーによって分離する。分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、適切な分画を蓄積し、濃縮して約１ｍｇ／ｍＬとする。タンパク質を小分けし、−８０℃で保存する。
【０６３５】
バキュロ細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの別途精製
バキュロ細胞を５倍（体積／重量）の溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリン＋完全プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ（＃１００１９６００）、１錠剤／５０ｍＬ緩衝液）で破壊する。  溶解細胞懸濁液を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）超遠心Ｔｉ４５ローターで１０００００×ｇ（２９３００ｒｐｍ）にて１時間遠心する。上清を、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からのグルタチオンセファロース４Ｂ（＃２７−４５７４−  ０１）１０ｍＬとともにインキュベートする。インキュベーションは、冷室（約８℃）中にて終夜行う。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに投入し、上清からの  流れを回収する。樹脂を１０カラム容量（１００ｍＬ）の溶解緩衝液で洗浄する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（シグマ＃Ｇ−４２５１）４５ｍＬで溶離する。溶出液を１５ｍＬずつの分画で回収する。溶出分画の小分け試料について、ＳＤＳＰＡＧＥ（１２％Ｔｒｉｓグリシンゲル、インビトロゲン、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）を行う。ゲルを０．２５％クマシーブルー染色で染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を、ビバスピン（Ｖｉｖａｓｐｉｎ）２０ｍＬ濃縮装置（＃ＶＳ２００２；１０００ＭＷカットオフ）で濃縮して、２．０ｍＬ未満の最終容量とする。その濃縮ＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリンで平衡としたスーパーデックス７５１６／６０  カラム（アマシャム・バイオサイエンシーズ＃１７−１０６８−０１）に加える。上記緩衝液の定組成溶離で、溶出液を１．０ｍＬずつの分画で回収することで、ＧＳＴ−ｃＭＥＴの溶離を行う。強いＯＤ２８０読み取りを含む分画を、１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで流す。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含むピーク試験管を集め、ブランク緩衝液として上記で挙げたカラム緩衝液を用いてＯＤ２８０を読む。
【０６３６】
下記の条件にて、タンパク質を室温で３時間インキュベートすることで、精製ＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を行う。
【０６３７】
【表４】
0005532398.tif 000292
【０６３８】
インキュベーション後、溶液をビバスピン２０ｍＬ濃縮装置で濃縮して体積を２．００ｍＬ未満とする。溶液を、再平衡化後に上記で使用したものと同じスーパーデックス７５１６／６０カラムに加える。クロマトグラムで最初に溶出したピークに相当する溶出分画について、上記と同様に１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで溶離を行って、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を確認する。分画を合わせ、カラム緩衝液をブランクとして用いてＯＤ２８０を読む。
【０６３９】
キナーゼ反応緩衝液は下記のようにして調製する。
【０６４０】
【表５】
0005532398.tif 000293
【０６４１】
アッセイを行う場合、下記のものを新鮮な状態で加える。
【０６４２】
【表６】
0005532398.tif 000294
【０６４３】
ＨＴＲＦ緩衝液は、
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む。
【０６４４】
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓフィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体、プロザイム社（Ｐｒｏｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．））およびＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、ロット１６８４６５、パーキン−エルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を新鮮な状態で加えて、
０．１ｎＭ最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ最終ＳＡ−ＡＰＣ
の最終濃度に到達させる。
【０６４５】
方法：
１．キナーゼ緩衝液でＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を下記のように希釈する。
【０６４６】
８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）作業溶液（７．３２μＭから８ｎＭ、９１５倍、１０μＬから９．１５ｍＬ）を調製する。９６ウェル透明プレート［コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３３６５］で、１１本のカラムに１００μＬを加え、１本のカラムでは１００μＬキナーゼ反応緩衝液単独１００μＬを加える。
【０６４７】
２．アッセイプレートの準備
バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ）ＦＸを用いて、８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素１０μＬ、キナーゼ反応緩衝液４８．４μＬ、化合物（ＤＭＳＯ中溶液）１．６μＬ（開始濃度１０ｍＭ、１ｍＭおよび０．１ｍＭのものを、１：３連続希釈して、１０の試験点とする）を、９６ウェルのコスター透明プレート［コスター＃３３６５］に移し、数回混合する。次に、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
【０６４８】
３．ガストリンおよびＡＴＰ作業溶液のキナーゼ反応緩衝液中溶液を下記のように調製する。
【０６４９】
４μＭガストリンおよび１６μＭ  ＡＴＰ作業溶液を調製する。
【０６５０】
【表７】
0005532398.tif 000295
【０６５１】
バイオメックＦＸを用いて、ＡＴＰおよびガストリン作業溶液２０μＬをアッセイプレートに加えて反応を開始し、プレートを室温で１時間インキュベートする。
【０６５２】
４．１時間終了後に、反応生成物５μＬを、黒色プレート［コスター＃３３５６］中のＨＴＲＦ緩衝液８０μＬに移し入れて、３０分間のインキュベーション後にディスカバー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で読み取りを行う。
【０６５３】
アッセイ条件のまとめ
ＫＭＡＴＰ＊：６μＭ
［ＡＴＰ］：４μＭ
ＫＭガストリン／ｐ（ＥＹ）：３．８μＭ
［ガストリン］：１μＭ
［酵素］：１ｎＭ。
【０６５４】
各種酵素についてのＫＭＡＴＰ、ＫＭガストリンは、ＨＴＲＦ／３３Ｐ標識およびＨＴＲＦ法によって測定した。
【０６５５】
実施例１から２８、３０、３３から３４、３６から３７および３９から４８は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値で活性を示した。
【０６５６】
ｃ−Ｍｅｔ細胞に基づく自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞がＡＴＣＣから入手可能である。細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１倍）および５％ＦＢＳを含む増殖培地で培養した。９６ウェルプレートでウェル当たり２×１０４個の細胞を培地中で平板培養し、３７℃で終夜インキュベートした。３７℃で１６時間にわたり、増殖培地を基本培地（ＤＭＥＭ低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）に交換することで、細胞を血清飢餓状態とした。化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのいずれか）の１００％ＤＭＳＯ中溶液を、カラム１から１１（カラム６および１２には化合物を加えていない）からＤＭＳＯで１：３希釈しながら、９６ウェルプレートで連続希釈（１：３）して３３３３倍とした。９６ウェルプレートで、化合物サンプル（２．４μＬ／ウェル）を基本培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄し、化合物溶液を加えた（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）の溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を基本培地３０ｍＬで希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬを得た。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地に加え、十分に混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００  μＬ）の混合物を、細胞に加え（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１０分間インキュべートした。１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害薬（シグマ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、ロッシュ・プロテアーゼ阻害薬（コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、＃１−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害薬ＩＩ（シグマ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬおよびバナジウム酸ナトリウム溶液（ＰＢＳ  ９００μＬ、３００ｍＭ  ＮａＶＯ３１００μＬ、Ｈ２Ｏ２（３０％原液）６μＬを含有し、室温で１５分間攪拌）（９０μＬ）を含有する細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。細胞を氷冷１倍ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、溶解緩衝液（６０μＬ）を加え、細胞を氷上で２０分間インキュベートした。
【０６５７】
ＩＧＥＮアッセイを次のように行った。ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズを、室温で３０分間回転させることで、１００μｇ／ｍＬのビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗ヒトＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＋３６０μＬビーズ（ＩＧＥＮ＃１００２９＋緩衝液−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０  ５．４μＬ）とともに前インキュベートした。  抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。細胞溶解物溶液（２５μＬ）を移し入れ、プレートを室温で１時間振盪した。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）０５−３２１）（抗体１９．７μＬ＋１倍ＰＢＳ  ６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（オリゲン（ＯＲＩＧＥＮ）＃１１００８７）（抗体２４μＬ＋緩衝液６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。１倍ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルに加え、電気化学発光をＩＧＥＮＭ８によって読み取った。ＸＬＦｉｔでの４パラメータ適合式を用いて、生データの解析を行った。次に、グラフィット（Ｇｒａｆｉｔ）ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を求める。実施例２、４、６から８、１１、１３、１５から２１、２３から２６、３６から３７、３９、４１および４３から４４は、ＰＣ３細胞で活性を示し、ＩＣ５０値は１．０μＭ未満てあった。実施例２、４、６から８、１１から１３、１５から２１、２３から２６、３６から３７、４１および４３から４４は、ＣＴ２６細胞で活性を示し、ＩＣ５０値は１．０μＭ未満であった。
【０６５８】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆ＤｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒体１３９μＬを２５ｍｇバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬおよび媒体２６．６μＬを加えて、最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。
【０６５９】
ニトロセルロース円板作製：
２０ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約０．５ｍｍの円板を切り取った（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。作製した円板を、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体中溶液、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）または３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約０．１μＬを吸収する。
【０６６０】
このラットマイクロポケットアッセイでは、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
【０６６１】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。次に化合物を強制経口投与することで（１０から２００ｍｐｋ／投与）、第０日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第２９日まで、実験期間中において１日１回または２回で続ける。腫瘍成長の進行を、３次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定値分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、次に多重比較のためのシェフェのｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定によって、初期統計解析を行う。媒体のみ（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）を陰性対照とする。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０６６２】
腫瘍モデル
ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ））に皮下注射する（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続ける。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行う。媒体単独（カプチゾル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）など）を陰性対照とする。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋで活性である。
【０６６３】
ヒト胃腺癌腫瘍細胞（ＭＫＮ４５細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス）に皮下注射する（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続ける。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行う。媒体単独（カプチゾルなど）を陰性対照とする。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋで活性である。
【０６６４】
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに本発明の活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
【０６６５】
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
【０６６６】
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
【０６６７】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１から４回で投与することができる。
【０６６８】
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。
【０６６９】
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２から４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
【０６７０】
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１から４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％から１％である。
【０６７１】
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
【０６７２】
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０６７３】
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、あるいは当業界で公知の他の材料などがある。
【０６７４】
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
【０６７５】
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５から２０重量％、有利には０．５から１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
【０６７６】
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいは他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
【０６７７】
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
【０６７８】
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、あるいは乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
【０６７９】
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０６８０】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
【０６８１】
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
【０６８２】
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。
【０６８３】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合は、許容できない毒性効果はないと予想される。
【０６８４】
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。
【配列表】
0005532398000001.app