(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005432846.tif 000252
［式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｔは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｘは、−ＣＯ−又はＳＯ２−であり；
Ｙは、下記：
（１）Ｃ１−Ｃ５アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ５アルケンジイル、及びＣ２−Ｃ５アルキンジイル（ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、及びアルキンジイルの各々は、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；
（２）−（ＣＲａＲａ）ｊ−Ｑ−（ＣＲａＲａ）ｋ（ここで、ｊ及びｋは、０、１及び２から独立に選択される整数である）、
（３）単結合、及び
（４）Ｒ１から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニレン：
からなる群から選択され；
Ｚは、下記：
（１）フェニル、
（２）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環、
（３）Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環、及び
（５）Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環：
からなる群から選択され；
Ｒ１は、下記：
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、
（２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（３）ハロゲン、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び
（９）−ＱＲｂ：
からなる群から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、下記：
（１）ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａＲｂから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｔ−フェニル又は（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−フェニル（ここで、各々における前記フェニルは、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）オキソ、
（４）チオキソ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＣＮ、
（７）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，
（８）−（ＣＨ２）ｔ−複素環又は（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−複素環（ここで、各々における複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員環であり、前記複素環は、ベンゼン環にオルト縮合されていてもよく、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（９）−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＲａＲｂ、
（１３）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１４）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１５）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ：
からなる群から選択され；
Ｒａは、水素、及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、下記：
（１）水素、
（２）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；
（ｅ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｆ）１〜５個のハロゲンで置換されていもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び
（ｇ）ハロゲン、ニトロ、−ＮＲａＲａ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａからなる群から独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
（４）（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）−ＮＲａＲａ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
（ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＱＲｃから選択される最大５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル：
からなる群から選択され；
Ｒｃは、下記：
（１）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、及びＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される最大５個の基で置換されていてもよいＺ、及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル：
からなる群から選択され、
Ｑは、下記：
（１）−Ｎ（Ｒａ）−、
（２）−Ｏ−、及び
（３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−：
からなる群から選択される］の化合物（但し、下記：
【化２】
0005432846.tif 000253
の化合物を除く）又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、メチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は単結合である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、或いは１、２、若しくは３個の窒素原子を有するか、又は１個の窒素原子と、１個の酸素若しくは硫黄原子とを有する、６員の複素環である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、Ｃ５−Ｃ６炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の窒素環原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、或いは、１、２、若しくは３個の環窒素原子を有するか、又は１個の環窒素原子と、１個の環酸素若しくは硫黄原子とを有する、６員の複素環である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環であり、ここで、前記縮合環が、２〜５個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化３】
0005432846.tif 000254
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、及びｎは、請求項１に定義のとおりである］を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、メチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は単結合である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、或いは１、２、若しくは３個の窒素原子を有するか、又は１個の窒素原子と、１個の酸素若しくは硫黄原子とを有する、６員の複素環である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、及び１，２，５−オキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚが、Ｃ５−Ｃ６炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の窒素環原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、或いは１、２、若しくは３個の環窒素原子を有するか、又は１個の環窒素原子と、１個の環酸素若しくは硫黄原子を有する、６員の複素環である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環であり、ここで、前記縮合環が、２〜５個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環であり、ここで、縮合環が、２〜４個の窒素原子を有し、その他のヘテロ原子を有さない、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｚが、
【化４】
0005432846.tif 000255
［式中、ｒは、１又は２である］
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、下記：
（１）ハロゲン又はＯＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲａ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及び
（６）-ＮＲａＲａ
（ここで、Ｒａは、請求項６に定義のとおりである）：
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式Ｉａ：
【化５】
0005432846.tif 000256
［式中、
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｙは、メチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び単結合からなる群から選択され；
Ｚは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、
【化６】
0005432846.tif 000257
からなる群から選択され、
Ｒ３が、下記：
（１）メチル、
（２）オキソ、及び
（３）−ＮＨ２：
からなる群から選択される］の化合物（但し、下記：
【化７】
0005432846.tif 000258
の化合物を除く）又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｚが、
【化８】
0005432846.tif 000259
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｎが、１であり；
Ｙが、単結合であり；
Ｚが、
【化９】
0005432846.tif 000260
であり；
Ｒ３が、オキソである、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｚが、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、及びピラゾリルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｎが１であり；
Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｚが、１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
【化１０−１】
0005432846.tif 000261
【化１０−２】
0005432846.tif 000262
【化１０−３】
0005432846.tif 000263
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を包含する医薬組成物。
【請求項２３】
β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
疾患又は障害が、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫性尿失禁、及び（４）尿意切迫からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物と第２の活性薬剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
第２の活性薬剤が、ムスカリン性受容体アンタゴニストである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物及び第２の活性薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
下部尿路の機能は、尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これには、中枢及び末梢神経効果器機構の調節、並びに、結果として生じる自律神経系の交感神経及び副交感神経要素並びに体性運動経路の協調調節につながる、さまざまな求心性及び遠心性神経路が関係している貯蔵及び排尿反射の組織化が必要である。これらは、膀胱（排尿筋）及び尿道平滑筋及び尿道括約筋横紋筋の収縮状態を近位に調節する。
【０００２】
βアドレナリン受容体（βＡＲ）は、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、イヌ、ネコ、ブタ、及び非ヒト霊長類をはじめ、種々の種の排尿筋平滑筋中に存在する。しかし、薬理学的研究によって、単離排尿筋の弛緩を媒介する受容体サブタイプには著しい種差があり、ネコ及びモルモット排尿筋では、β１ＡＲが優勢であり、ウサギ排尿筋では、β２ＡＲが優勢であり、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、カニクイザル、及びヒト排尿筋では、β３ＡＲが関係している、又は優勢であることが示されている。ヒト及びラット排尿筋におけるβＡＲサブタイプの発現は、さまざまな技術によって調べられており、β３ＡＲの存在は、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及び／又は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して確認された。根治的膀胱全摘術を受けた患者から得た膀胱組織におけるβ１ＡＲ、β２ＡＲ、及びβ３ＡＲ  ｍＲＮＡのリアルタイム定量ＰＣＲ分析によって、β３ＡＲ  ｍＲＮＡの優勢が示された（９７％、参照β１ＡＲ  ｍＲＮＡについて１．５％及びβ２ＡＲ  ｍＲＮＡについて１．４％）。さらに、β３ＡＲ  ｍＲＮＡ発現は、対照及び閉塞したヒト膀胱において同等であった。これらのデータは、膀胱下尿道閉塞は、β３ＡＲのダウンレギュレーション又はβ３ＡＲ媒介性排尿筋弛緩の変化をもたらさないことを示唆する。β３ＡＲ応答性はまた、正常な膀胱機能を有していると判断された患者から、また、排尿筋反射低下又は反射亢進を起こしている患者から嚢胞切除術又は腸管膀胱形成術（ｅｎｔｅｒｏｃｙｓｔｏｐｌａｓｔｙ）の際に得られた膀胱ストリップにおいても比較されている。β３ＡＲアゴニスト媒介性弛緩の程度又は効力において相違は観察されず、β３ＡＲ活性化は、正常状態及び発症状態において排尿筋を弛緩させる有効な方法であるという考えと一致していた。
【０００３】
尿貯蔵におけるβ３ＡＲの重要な役割を支持する機能的証明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究から生じている。ラットへの静脈内投与後に、げっ歯類選択的β３ＡＲアゴニストＣＬ３１６２４３は、膀胱圧を低下させ、膀胱内圧測定研究（ｃｙｓｔｏｍｅｒｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ）では、膀胱容量を増大させ、残存尿容量の増大を伴わない排尿間隔の延長につながる。
【０００４】
過活動膀胱は、緊急尿失禁を伴うか伴わない尿意切迫の症状を特徴とし、通常、排尿頻度及び夜間多尿と関係している。米国及び欧州におけるＯＡＢの有病率は、１８歳を超える男女両方で、１６〜１７％と推定されている。過活動膀胱は、ほとんどの場合、特発性と分類されるが、神経学的状態、膀胱排尿障害、及びその他の原因に続発するものである場合もある。病態生理学的視点からは、特に、切迫性尿失禁と関係している場合の過活動膀胱複合症状は、排尿筋活動過剰を示唆する。失禁を伴うにせよ伴わないにせよ、緊急性は、社会的及び医学的幸福の両方に負の影響を与え、年間の直接的及び間接的医療費の点で大きな負担を意味することがわかっている。重要なことには、多数の患者が現在の治療に対して適切な応答を示さないか、かつ／又は現在の治療を許容できない（例えば、抗コリン療法と関連している口渇）ので、緊急性（失禁を伴うにせよ伴わないにせよ）に対する現在の医学療法は、最適以下である。したがって、単剤療法として、又は利用可能な療法と組み合わせてのいずれかで、尿意頻数、緊急性、及び失禁を効果的に治療する新規の耐容性良好な治療が必要である。β３ＡＲアゴニストなどの膀胱平滑筋を弛緩させる薬剤が、このような尿障害を治療するのに有効であると予測される。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、新規β３ＡＲアゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにこのような新規化合物を使用してβ３ＡＲによって媒介される障害を治療又は予防する方法に関する。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005432846.tif 000002
【０００８】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
【０００９】
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
【００１０】
ｐは、０、１、又は２であり；
【００１１】
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
【００１２】
ｔは、０、１、２、３、４、又は５であり；
【００１３】
Ｘは、−ＣＯ−又はＳＯ２−であり；
【００１４】
Ｙは、下記：
（１）Ｃ１−Ｃ５アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ５アルケンジイル、及びＣ２−Ｃ５アルキンジイル（ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、及びアルキンジイルの各々は、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２）−（ＣＲａＲａ）ｊ−Ｑ−（ＣＲａＲａ）ｋ（ここで、ｊ及びｋは、０、１及び２から独立に選択される整数である）、
（３）単結合、及び
（４）Ｒ１から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニレン：
からなる群から選択され；
【００１５】
Ｚは、下記：
（１）フェニル、
（２）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環、
（３）Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環、及び
（５）Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環：
からなる群から選択され；
【００１６】
Ｒ１は、下記：
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、
（２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（３）ハロゲン、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び
（９）−ＱＲｂ：
からなる群から選択され；
【００１７】
Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
【００１８】
Ｒ３は、下記：
（１）ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａＲｂから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｔ−フェニル又は（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−フェニル（ここで、各々における前記フェニルは、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）オキソ、
（４）チオキソ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＣＮ、
（７）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｔ−複素環又は（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−複素環（ここで、各々における複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員環であり、前記複素環は、ベンゼン環にオルト縮合されていてもよく、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（９）−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＲａＲｂ、
（１３）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１４）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
（１５）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ：
からなる群から選択され；
【００１９】
Ｒａは、水素及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
【００２０】
Ｒｂは、下記：
（１）水素、
（２）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；
（ｅ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｆ）１〜５個のハロゲンで置換されていもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び
（ｇ）ハロゲン、ニトロ、−ＮＲａＲａ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
（４）（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）−ＮＲａＲａ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
（ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＱＲｃから選択される最大５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル：
からなる群から選択され；
【００２１】
Ｒｃは、下記：
（１）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、及びＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される最大５個の基で置換されていてもよいＺ、及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル：
からなる群から選択され；
【００２２】
Ｑは、下記：
（１）−Ｎ（Ｒａ）−、
（２）−Ｏ−、及び
（３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−：
からなる群から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載する。
【００２３】
式Ｉの化合物の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【００２４】
【化２】
0005432846.tif 000003
【００２５】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、及びｎは、式Ｉで定義されたとおりである］
の化合物である。
【００２６】
式Ｉ及びＩａの一実施形態では、Ｙがメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は単結合である化合物である。その一サブセットでは、Ｙはメチレンである。その別のサブセットでは、Ｙは単結合である。
【００２７】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｙがフェニレンである化合物である。
【００２８】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｚが、下記：
（１）１個の窒素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する５員の複素環、
（２）１、２、若しくは３個の窒素原子又は１個の窒素原子及び１個の酸素若しくは硫黄原子を有する６員の複素環、及び
（３）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環、及び
（４）Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環：
からなる群から選択される化合物である。
【００２９】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｚが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環である化合物である。一サブセットでは、Ｚは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環である。別のサブセットでは、Ｚは、１、２、若しくは３個の窒素原子を有するか、又は１個の窒素原子と１個の酸素若しくは硫黄原子を有する、６員の複素環である。さらに別のサブセットでは、Ｚは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル及び１，２，３−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル及び１，２，５−オキサジアゾリルを含む）からなる群から選択される。この実施形態の一サブセットでは、Ｙはメチレンである。この実施形態の別のサブセットでは、Ｙは単結合である。
【００３０】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｚが、Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環である化合物である。一サブセットでは、炭素環は、５又は６個の炭素原子を有する。別のサブセットでは、複素環は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、或いは１、２若しくは３個の窒素原子を有するか、又は１個の窒素原子及び１個の酸素若しくは硫黄原子を有する、６員の複素環のいずれかであり、また、炭素環は、５又は６個の炭素原子を有する。さらに別のサブセットでは、Ｚは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、ベンズトリアゾリル、
【００３１】
【化３】
0005432846.tif 000004
【００３２】
［式中、破線の結合「−−−−」は、環原子の結合価の法則に従いながら単結合又は二重結合を意味する］
からなる群から選択される。この実施形態の一サブセットでは、Ｙはメチレンである。この実施形態の別のサブセットでは、Ｙは単結合である。
【００３３】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｚが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環である化合物である。一サブセットでは、縮合環は、２〜５個のヘテロ原子を有し、そのうち少なくとも１個は窒素である。別のサブセットでは、縮合環は、２〜４個の窒素原子を有し、その他のヘテロ原子は有さない。さらに別のサブセットでは、縮合環は、１個の酸素又は硫黄原子と、１〜３個の窒素原子を有する。さらに別のサブセットでは、Ｚは、
【００３４】
【化４】
0005432846.tif 000005
【００３５】
及び
【００３６】
【化５】
0005432846.tif 000006
【００３７】
［式中、ｒは、１又は２である］
からなる群から選択される。この実施形態の一サブセットでは、Ｙはメチレンである。この実施形態の別のサブセットでは、Ｙは単結合である。
【００３８】
式Ｉ及びＩａの化合物では、Ｒ３の例（ｎが０ではない場合）としては、限定されないが、−ＮＲａＲａ；ハロゲン、又はＯＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；−ＯＲａ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；ベンジル；ピリジル；ピロリル；チアゾリル；オキソ；ハロゲン；シアノ；ハロ置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲａが挙げられる。Ｒ３の、より特定の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、フルオロ、クロロ、ピリジル、及びピロリルが挙げられる。
【００３９】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、Ｒ３が、下記：
（１）ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａＲｂから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲａ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び
（７）−ＮＲａＲｂ
［式中、Ｒａ及びＲｂは、上記で定義のとおりである］：
からなる群から選択される化合物である。
【００４０】
この実施形態の一サブセットでは、Ｒ３は、下記：
（１）ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａＲｂから独立に選択される１〜５個の基で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、及び
（４）−ＮＲａＲｂ
［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、水素及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］：
からなる群から選択される。
【００４１】
この実施形態の別のサブセットでは、Ｒ３は、下記：
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（２）オキソ、及び
（３）−ＮＨ２
からなる群から選択される。
【００４２】
この実施形態の別のサブセットでは、Ｒ３は、メチル又はエチルである。別のサブセットでは、Ｒ３はオキソである。さらに別のサブセットでは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【００４３】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、示されるキラル中心で特定の立体配置を有する化合物である：
【００４４】
【化６】
0005432846.tif 000007
【００４５】
式Ｉ及びＩａの別の実施形態では、示されたキラル中心で特定の立体配置を有する化合物であり、アスタリスクで印を付けたキラル中心はＲ又はＳである：
【００４６】
【化７】
0005432846.tif 000008
【００４７】
一サブセットでは、アスタリスクで印を付けたキラル中心での立体配置は、Ｓである。
【００４８】
式Ｉ及びＩａの一実施形態では、以下の実施例１〜３１３において記載される化合物である。
【００４９】
別の実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下からなる群又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される：
【００５０】
【化８−１】
0005432846.tif 000009
【００５１】
【化８−２】
0005432846.tif 000010
【００５２】
【化８−３】
0005432846.tif 000011
【００５３】
さらに別の実施形態では、化合物は、以下からなる群又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される：
【００５４】
【化９】
0005432846.tif 000012
【００５５】
本明細書で用いる場合「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシルなどを含むものとする。「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００５６】
用語「アルカンジイル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐二価炭化水素基を指す。「アルケンジイル」及び「アルキンジイル」とは、直鎖又は分岐、不飽和二価炭化水素基を指す。「アルケンジイル」は、炭素−炭素二重結合を特徴とし、「アルキンジイル」は、炭素−炭素三重結合を特徴とする。「アルカンジイル」の例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、２−メチル−１，１−プロパンジイル（−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２］−）が挙げられ；「アルケンジイル」の例としては、限定されないが、１，１−エテンジイル（−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、１，２−エテンジイル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、及び２−プロペン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−）が挙げられ；「アルキンジイル」の例としては、限定されないが、１，２−エチンジイル（−Ｃ≡Ｃ−）及び３−ブチン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）−）が挙げられる。ハロゲン置換アルカンジイルの例として、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）−がある。
【００５７】
用語「置換されていてもよい」とは、「非置換又は置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載される一般的な構造式は、特定の任意選択の置換基を含有する化合物並びに任意選択の置換基を含有しない化合物を包含する。各変数は、一般的な構造式定義内で生じるごとに独立に定義される。
【００５８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、特に断りのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むものとする。フルオロ及びクロロが好ましい。
【００５９】
用語「炭素環」又は「炭素環式」とは、環炭素原子のみを有する、飽和環、部分不飽和環、及び芳香環を指す。例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルが挙げられる。用語「アリール」とは、芳香族炭素環を指す。Ｚの定義内で、用語「Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合したベンゼン環」としては、限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテンなどが挙げられ、ベンゼンが、Ｃ５−Ｃ６炭素環に縮合していることが好ましい。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子を介して分子の残りと結合してもよい。
【００６０】
用語「複素環」又は「複素環式」とは、少なくとも１個の環ヘテロ原子と、少なくとも１個の環炭素原子を有する、飽和環、部分不飽和環、及び芳香環を指し、複素環は、環炭素原子又は環窒素原子を介して分子の残りと結合され得る。用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族（ヘテロ芳香族）」とは、芳香族複素環を指す。Ｚの定義内で、用語「酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環」としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００６１】
Ｚの定義内で、用語「酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環」としては、限定されないが、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、テトラヒドロインドリジニル、
【００６２】
【化１０】
0005432846.tif 000013
【００６３】
［式中、ｒは１又は２である］
が挙げられる。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りと結合され得る。疑いを避けるために、用語「酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環」とは、本明細書で用いる場合、窒素が橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）に位置する場合には、唯一のヘテロ原子として１個の窒素のみを有する化合物を含む。
【００６４】
Ｚの定義内で、用語「Ｃ５−Ｃ１０炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環」としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロメニル、クロマニル、
【００６５】
【化１１】
0005432846.tif 000014
【００６６】
が挙げられる。このような縮合環は、いずれかの環状の炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りと結合され得る。
【００６７】
用語（Ｒ１）ｍ、（Ｒ２）ｑ、（Ｒ３）ｎ、並びに任意のその他の同様の表示法について、ｍ又はｑ又はｎが０である場合は、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３は、水素であり；ｍ、ｑ又はｎが２以上である場合には、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の各出現は、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３のその他の出現からそれぞれ独立に選択される。例えば、ｎが２である場合に、２個のＲ３置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を含み得、従って、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、２以上の不斉中心を有する場合には、さらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明の式中でキラル炭素との結合が、直鎖として表される場合には、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）両立体配置、ひいては、両エナンチオマー及びそれらの混合物が、式内に包含されると理解される。本発明は、すべてのこのような可能性ある立体異性体を、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物として含む。上記の式Ｉ及びＩａは、特定の位置で限定的な立体化学を伴わずに示される。本発明は、式Ｉ及びＩａのすべての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
エナンチオマーのジアステレオ異性体対（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｐａｉｒ）は、例えば、適した溶媒からの分別結晶化によって分離でき、このように得られたエナンチオマーの対は、従来法によって、例えば、分割剤として光学的に活性な酸又は塩基を使用することによって、又はキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離できる。さらに、一般式Ｉ又はＩａの化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオマーは、光学的に純粋な出発物質又は既知立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得てもよい。
【００７０】
本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合を含む場合には、特に断りのない限り、このような二重結合は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００７１】
本明細書に記載される化合物の中には、水素の異なる結合点を含んで存在するものもあり、互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けてもよく、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト及びエノール型の両方が個別に、並びにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合は、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製できることが好都合である。このような無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩として、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方に由来する、第一、第二、及び第三アミンの塩が挙げられる。それから塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、薬学的に許容される非毒性無機酸及び有機酸から調製できることが好都合である。このような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００７４】
溶媒和物
本発明は、その範囲内に式Ｉ及びＩａの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」とは、溶質（すなわち、式Ｉ若しくはＩａの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、溶質の生物活性を干渉しない溶媒とによって形成される可変化学量（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、水和物として知られており、水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、及び三水和物が挙げられる。
【００７５】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の使用プロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要な化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法では、用語「投与すること」とは、式Ｉ又はＩａの化合物を用いた、又は式Ｉ又はＩａの化合物でない場合もあるが、患者へ投与した後にｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉ又はＩａの化合物に変換する化合物を用いた、記載される種々の状態の治療を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編，１９８５年に記載されている。
【００７６】
有用性
本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体の強力なアゴニストであり、そのようなものとして、β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療又は予防において有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳類において、このような疾患、障害又は状態を治療、制御又は予防する方法であって、このような哺乳類に、式Ｉ又はＩａの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。用語「哺乳類」は、ヒト並びにイヌ及びネコなどといった非ヒト動物を含む。治療又は予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害又は状態としては、限定されないが、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫性尿失禁、（４）尿意切迫、（５）糖尿病、（６）高血糖症、（７）肥満症、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）冠動脈、脳血管、及び末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（１２）ペプチド潰瘍、食道炎、胃炎及び十二指腸炎をはじめとする胃腸障害、（ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）によって誘発されるものを含む）、腸管潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む）、及び胃腸潰瘍、（１３）咳、喘息をはじめとする気道の神経性炎症、（１４）鬱病、（１５）良性前立腺肥大症などの前立腺疾患、（１６）過敏性腸症候群及び腸運動性の低下を必要とするその他の障害、（１７）糖尿病性網膜症、（１８）早期分娩及び（１９）眼内圧の上昇及び緑内障が挙げられる。
【００７７】
哺乳類、特に、ヒトに、本発明の化合物の有効な投与量を提供するために、任意の適した投与経路を使用してよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔などを使用してよい。投与形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。式Ｉ及びＩａの化合物は、経口的に投与されることが好ましい。
【００７８】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療されている状態及び治療されている状態の重篤度に応じて変わり得る。このような投与量は、当業者ならば容易に確認することができる。
【００７９】
過活動膀胱（ＯＡＢ）を、その他の抗ＯＡＢ剤と組み合わせて、又は単独で治療する場合には、通常、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日用量で投与され、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合には、合計一日用量は、通常、約０．７ミリグラム〜約３５００ミリグラム、さらに詳しくは、約０．７ミリグラム〜約２０００ミリグラムとなる。この投与計画は、最適治療反応を提供するよう調整してもよい。
【００８０】
肥満症を、糖尿病及び／又は高血糖症とともに、又は単独で治療する場合には、通常、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日用量で投与され、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合には、合計一日用量は、通常、約０．７ミリグラム〜約３５００ミリグラムとなる。この投与計画は、最適治療反応を提供するよう調整してもよい。
【００８１】
糖尿病及び／又は高血糖症並びに式Ｉ及びＩａの化合物が有用であるその他の疾患又は障害を治療する場合には、通常、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日用量で投与され、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合には、合計一日用量は、通常、約０．０７ミリグラム〜約３５０ミリグラムとなる。この投与計画は、最適治療反応を提供するよう調整してもよい。
【００８２】
一実施形態では、本発明の化合物を、β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造において用いる。
【００８３】
本発明の別の態様は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として、式Ｉ又はＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体、場合により、その他の治療成分も含み得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸をはじめとする薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。
【００８４】
組成物として、経口、膀胱内、直腸、局所、非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）、眼部（ｏｃｕｌａｒ）（眼部（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻腔又は口内吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合における最も適した経路は、治療されている状態の性質及び重篤度並びに有効成分の性質に応じて変わる。それらは、単位投与形で提示され、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得ることが好都合である。
【００８５】
実用的用途では、式Ｉ及びＩａの化合物は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体との密接混合物中の有効成分として組み合わせてもよい。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）にとって望ましい製剤の形態に応じてさまざまな形態をとり得る。経口投与形のための組成物の調製では、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、保存料、着色剤など、又は例えば、散剤、ハード及びソフトカプセル剤、及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体といった、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよく、液体製剤をよりも固体経口製剤が好ましい。
【００８６】
錠剤及びカプセル剤は、その投与の容易さのために、最も有利な経口投与単位形に相当し、この場合には、固体医薬担体が使用されることは明らかである。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変わる可能性があり、単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントの間であることが好都合であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与してもよい。
【００８７】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアガム、コーンスターチ、又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤も含み得る。投与単位形がカプセル剤である場合には、上記の種類の材料に加え、脂肪油などの液体担体を含み得る。
【００８８】
種々のその他の材料は、被膜として、又は投与単位の物理的形態を改変するために存在する場合もあり、例えば、錠剤は、セラック、糖、又は両方でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシルは、有効成分に加え、甘味剤としてスクロースを、保存料としてメチル及びプロピルパラベンを、色素及びチェリー又はオレンジーフレーバーなどの矯味剤を含み得る。
【００８９】
式Ｉ及びＩａの化合物はまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水中で調製してよい。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びオイル中のそれらの混合物中で調製してもよい。これらの製剤は、保存及び使用の通常の条件下で、微生物の増殖を妨げるために保存料を含む。
【００９０】
注射用使用に適した薬剤形態は、滅菌注射用溶液又は分散物の即時調製のための滅菌水溶液又は分散物及び滅菌散剤を含む。すべての場合で、形態は無菌でなくてはならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなくてはならない。製造及び貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【００９１】
式Ｉ及びＩａの化合物は、式Ｉ及びＩａの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は寛解において使用されるその他の薬物と組み合わせて使用してもよい。このようなその他の薬物は、そのためによく用いられる経路によって、及び量で、式Ｉ又はＩａの化合物と同時に又は逐次投与してもよい。式Ｉ又はＩａの化合物を、１種以上のその他の薬物と同時に用いる場合には、式Ｉ又はＩａの化合物に加え、このようなその他の薬物を含有する医薬単位投与形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ又はＩａの化合物に加えて、１種以上のその他の有効成分も含むものを含む。式Ｉ又はＩａの化合物と組み合わせてよい、別個に投与されるか、同一の医薬組成物中にあるその他の有効成分の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
【００９２】
（ａ）過活動膀胱薬、例えば（ｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、Ｓ−オキシブチニンを含むオキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、塩化トロスピウムを含むトロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、ＳＶＴ−４０７７６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、ＰＬＤ１７９、及びその他の抗コリン薬。例えば、ＵＳ５，３８２，６００；ＵＳ３，１７６，０１９；ＵＳ３，４８０，６２６；ＵＳ４，５６４，６２１；ＵＳ５，０９６，８９０；ＵＳ６，０１７，９２７；ＵＳ６，１７４，８９６；ＵＳ５，０３６，０９８；ＵＳ５，９３２，６０７；ＵＳ６，７１３，４６４；ＵＳ６，８５８，６５０；及びＤＤ１０６６４３参照のこと。また、ＵＳ６，１０３，７４７；ＵＳ６，６３０，１６２；ＵＳ６，７７０，２９５；ＵＳ６，９１１，２１７；ＵＳ５，１６４，１９０；ＵＳ５，６０１，８３９；ＵＳ５，８３４，０１０；ＵＳ６，７４３，４４１；ＷＯ２００２０００６５２；ＷＯ２００４００４１４８５３も参照のこと。当業者には当然であろうが、これらの薬物は、標準又は持続放出形態、例えば、持続放出トルテロジン、持続放出オキシブチニン及び経皮オキシブチニンで経口的に又は局所的に投与してよい）、（ｉｉ）ＮＫ−１又はＮＫ−２アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチン、ＷＯ２００５／０７３１９１、ＷＯ２００５／０３２４６４に開示される化合物、及びその他の報告されたＮＫ−１アンタゴニスト）、（ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシンその他）、（ｉｖ）カリウムチャネル開口薬（例えば、クロマカリム、ピナシジルその他）、（ｖ）バニロイド及びその他の求心性神経修飾物質−アゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシンその他）（ｖｉ）ドーパミンＤ１受容体アゴニスト（例えば、ペルゴリド）、（ｖｉｉ）セロトニン作動性及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、（ｖｉｉｉ）アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害（例えば、ボツリヌス毒素）、（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミルその他）、（ｘ）プロスタグランジン合成の阻害剤（例えば、フルルビプロフェン）、（ｘｉ）γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、バクロフェン）、（ｘｉｉ）膣エストロゲン製剤、（ｘｉｉｉ）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、（ｘｉｖ）５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、（ｘｖ）電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬、（ｘｖｉ）Ｐ２Ｘプリン作動性受容体アンタゴニスト（例えば、Ｐ２Ｘ１又はＰ２Ｘ３アンタゴニスト）、（ｘｖｉｉ）ＰＡＲ２阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ５阻害剤）；及び（ｘｉｘ）ＡＴＰ感受性カリウムチャネル開口薬、
【００９３】
（ｂ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）、並びにＷＯ９７／２７８５７、同９７／２８１１５号、同９７／２８１３７号及び同９７／２７８４７号に開示される化合物；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド；
【００９４】
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティクス；
【００９５】
（ｄ）トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニル尿素；
【００９６】
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、
【００９７】
（ｆ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びその他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）増殖因子−アクチベーター受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラート、及びベザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブ、並びに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、メリナミド、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）チロミメティック；
【００９８】
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されるもの；
【００９９】
（ｈ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、及びその他のβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
【０１００】
（ｉ）摂食行動修飾剤、例えば、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ニューロペプチドＹ５）、例えば、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、及びＷＯ９７／２０８２３に開示されるもの；
【０１０１】
（ｊ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されるもの；
【０１０２】
（ｋ）ＷＯ９７／１０８１３に記載されるようなＰＰＡＲγアンタゴニスト；及び
【０１０３】
（ｌ）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン及びセルトラリン。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の化合物及び上記の第２の活性薬剤を、β３−アドレナリン受容体によって媒介される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用する。
【０１０５】
本発明の式Ｉ及びＩａの化合物は、適当な材料を使用し、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製でき、以下の特定の実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載される手順を使用することによって、当業者ならば、本明細書において特許請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製できる。しかし、実施例に例示される化合物が、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに例示する。当業者ならば、以下の調製手順の条件及び方法の既知変法を使用して、これらの化合物を調製してもよいということは容易に理解するであろう。本化合物は、通常、その薬学的に許容される塩、例えば、本明細書において上記で先に記載されるものの形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適した塩基、例えば、含水炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムを用いて中和することと、遊離アミンを含まない塩基を、有機溶媒中に抽出することと、それに続く蒸発によって作製することができる。この方法で単離されたアミンを含まない塩基は、有機溶媒に溶解することと、それに続いて適当な酸を付加すること、続いて蒸発、沈殿、又は結晶化することとによって別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロンスプレーイオン質量分析によって測定した。
【０１０６】
化合物の調製では、さまざまなクロマトグラフィー技術を使用してよい。これらの技術としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：順相、逆相及びキラル相ＨＰＬＣを含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー；分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）；シリカゲル又は逆相シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；及びラジアルクロマトグラフィー。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。
【０１０７】
語句「標準ペプチドカップリング反応条件」とは、ＨＯＢＴ及びＨＯＡＴなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ、及びＢＯＰなどの酸活性化剤を使用する、カルボン酸とアミンのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、不要な反応を最小にするためのアミン及びカルボン酸官能基のための保護基の使用は、十分に証明されている。保護基を除去するために必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準の教本に見られる。ＭＯＺ及びＢＯＣは、有機合成ではよく用いられる保護基であり、その除去条件は当業者には公知である。例えば、ＭＯＺは、プロトン性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中、貴金属又はその酸化物、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下、触媒的水素化によって除去してもよい。触媒的水素化が、その他の反応する可能性のある官能基の存在のために禁忌である場合には、ＭＯＺ基の除去はまた、ジクロロメタン、メタノール、又は酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は塩化水素ガスの溶液で処理することによって達成してもよい。ＢＯＣ保護基の除去は、ジクロロメタン、メタノール、又は酢酸エチルなどの溶媒中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は塩化水素ガスを用いて実施する。
【０１０８】
本出願を通じて、以下の用語は、特に断りのない限り、示される意味を有する：
【０１０９】
【化１２】
0005432846.tif 000015
【０１１０】
以下の反応スキームは、式Ｉａの本発明の化合物の合成において使用される方法を例示する。すべての置換基は、特に断りのない限り、上記で定義の通りである。本発明の主題である式Ｉａの新規化合物の合成は、いくつかの類似の経路のうち１種以上によって達成できる。
【０１１１】
スキームＩでは、市販のＩ−１を、０℃の温度で、無水ＴＨＦ又はエーテルのいずれか中、ビニルグリニャールの１〜２Ｍ溶液を用いて処理し、１〜４時間の時間をかけて室温に加温させる。反応は、通常、窒素などの不活性雰囲気下、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で実施する。生成物は、構造式Ｉ−２のアリルアルコールである。Ｉ−２のＩ−３への変換は、所望のシリル保護剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルクロリド、及び弱有機塩基、例えば、イミダゾールを選択することと、室温で４〜１６時間混合することとによって達成できる。青色が持続するまでの期間にわたるオゾンガスのバブリングによる二重結合の酸化、次いで、過剰の硫化メチルの添加によるオゾニドの還元によって、アルデヒドＩ−４が得られる。次いで、Ｉ−４を、乾燥剤としても作用する硫酸銅又は四塩化チタンなどのルイス酸の存在下、Ｒ−（＋）又はＳ−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドのいずれかで処理する。反応は、通常、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、室温から４０℃の間で、６〜３６時間の間実施し、生成物は、構造式Ｉ−５のスルフィンアミドである。Ｉ−１についてと同様に、Ｉ−５を、同様の条件及び時間の下でビニルグリニャールを用いて処理すると、アリルスルフィンアミドＩ−６が得られる。スルフィンアミドを選択的に除去するために、Ｉ−６を、ジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌの無水溶液を用いて、わずか１５分間処理する。次いで、反応物を、トルエンで希釈し、濃縮乾固すると、Ｉ−７が得られる。最後に、Ｉ−７を、０℃のＤＣＭなどの不活性有機溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの無水有機塩基の存在下、ベンジルクロロホルメートを用いて処理し、１〜３時間の時間をかけて室温に加温させることによってＩ−８に変換する。
【０１１２】
【化１３】
0005432846.tif 000016
【０１１３】
或いは、アルデヒドＩ−４を、スキームＩＩに示されるように調製してもよい。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下での四酸化オスミウムを用いるＩ−３の処理によって、ジオールＩ−９が得られる。通常、この反応は、水及びアセトンの混合物中で実施し、注意深く後処理して毒性の四酸化オスミウムを除去し、その後、溶液を濃縮する。次いで、残渣である、Ｉ−９を、アセトン／水（８：１）に溶解し、室温で、８〜２４時間の時間、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理すると、スキームＩにおけるようにアルデヒドＩ−４が得られる。次いで、これを、スキームＩ中に記載される同様の手順を使用して、最終の所望の中間体Ｉ−８にもっていく。
【０１１４】
【化１４】
0005432846.tif 000017
【０１１５】
スキームＩＩＩには、スキームＩ及びＩＩに記載される、ＣＢｚ保護されたアリルアミドＩ−８を使用するピロリジンコアの合成が記載されている。ビニル化合物Ｉ−８は、当業者に公知のオレフィンメタセシスにおいて有用な適当な触媒を使用し、オレフィン交差メタセシスにおいて、ビニルケトン中間体Ｉ−１０と反応させてもよい。構造式Ｉ−１１の化合物を製造するための適した触媒としては、限定されないが、「Ｇｒｕｂｂｓ」及び「Ｚｈａｎ」触媒の両方、Ｇｒｕｂｂｓ−ＩＩ及びＺｈａｎ  Ｉ又はＩＩとして知られる種類のものが挙げられる。２〜１６時間かけた、酢酸エチル又はエタノールなどの溶媒中、水素雰囲気下、炭素触媒上の１０％パラジウムを用いる処理による、この中間体Ｉ−１１の水素化によって、遊離アミン及びケトンの間の分子内イミン形成による閉環並びに一般構造Ｉ−１２のピロリジン環を形成するためのイミンの還元に加えて、オレフィンの水素化と、任意のＣｂｚ−保護基の除去が達成される。溶媒の選択に応じて、アリール上のハロゲン置換基は、最終中間体の好みに応じて、この時点で残存する場合も除去される場合もある。ピロリジンの選択的Ｂｏｃ保護は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの無水有機塩基の存在下、Ｉ−１２に１当量のｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）を加えることによって達成され得る。この反応は、通常、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、窒素などの不活性雰囲気下で実施し、構造式Ｉ−１３の生成物が得られる。Ｉ−１３は、アミド、スルホンアミド、又は尿素の選択に応じて、それらの所望の化合物を生成するために当業者に公知の適当な方法を使用することによって各々に変換してもよい。スルホンアミドのためには、Ｉ−１３を、ピリジンなどの適した塩基の存在下、Ｒ６を含有する所望の塩化スルホニルを用いて処理すればよい。
【０１１６】
本明細書で用いる場合、Ｒ６は、下記：
【０１１７】
（１）水素、
【０１１８】
（２）ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、及び-ＣＯＮＲａＲｂから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、
【０１１９】
（３）ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル、並びに
【０１２０】
（４）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の複素環（ここで、前記複素環は、ベンゼン環にオルト縮合されていてもよく、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、及びＯＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）：
から選択される。
【０１２１】
反応は、通常、室温〜８０℃の間で、１２〜２４時間の時間、ＤＭＦなどの不活性有機溶媒中で実施し、生成物は、構造式Ｉ−１４のスルホンアミドである。アミドのためには、Ｉ−１３を、ＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの適した有機塩基の存在下、Ｒ６を含有する所望の塩化アセチルを用いて処理することができる。反応は、通常、室温で、１２〜２４時間の時間、ＤＭＦなどの不活性有機溶媒中で実施し、生成物は、構造式Ｉ−１５のアミドである。最後に、尿素は、Ｉ−１３を、Ｒ６を含有するアミンの存在下、室温で、１〜２４時間の時間かけて、ＣＤＩ又はホスゲンで処理することによって生成し、構造式Ｉ−１６の尿素が得てもよい。室温で、１２〜２４時間の時間の、水性メタノール中、６Ｍ  ＨＣｌを用いた処理による、Ｉ−１４、Ｉ−１５、及びＩ−１６のＢｏｃ及びシリル保護基の同時除去によって、一般構造式Ｉ−１７、Ｉ−１８、及びＩ−１９で示される、Ｒ６を含有する種々のアミド、スルホンアミド及び尿素の最終所望の生成物が得られる。
【０１２２】
反応が容易に進行するのを可能にするために必要な当業者に公知の、Ｒ６基上の有用な保護基がある場合には、さらなる脱保護ステップを含めてもよい。これらの保護基として、トリチル基、ｔ−ブチルカルバメート基、又は当業者に公知の、複素環式化合物の保護に適したその他の基若しくはＲ６基と結合している官能基、例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボン酸を挙げることができる。
【０１２３】
【化１５】
0005432846.tif 000018
【０１２４】
スキームＩＶに示される代替経路は、シス−及びトランス−ピロリジンの両方が得られ、これらを分離し、その後、最終化合物が調製される合成の概要を示している。
【０１２５】
まず、出発物質２−アミノ−アリールプロパン−１，３−ジオール（Ｉ−２０）を、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、トルエンなどの適した溶媒中のアセトンを使用し、ヘミアセタールとして保護し、次いで、アミンを、ｔ−ブチルジカルボネートを用いる処理によって保護すると、中間体Ｉ−２１が得られる。標準Ｓｗｅｒｎ酸化条件を使用して、遊離第一ドロキシルをアルデヒドＩ−２２に変換する。次いで、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドを用いるＷｉｔｔｉｇ反応によって、アルデヒドを炭素２個だけ伸長し、得られた二重結合を、炭素上のパラジウムを用いる水素化によって還元すると、Ｉ−２３が得られる。次いで、この中間体が、（４−ニトロベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミドを用いる第２のＷｉｔｔｉｇ反応を受けると、中間体Ｉ−２４が得られ、これが、保護基除去後、二重結合のＭｉｃｈａｅｌ付加によって化合物が環化することを可能にする。ｔ−ブチルジカルボネートでのアミノ基の保護は、基質の精製及び分離に役立ち、シス及びトランス異性体の両方、Ｉ−２５ａ及びＩ−２５ｂがそれぞれ得られる。ニトロ基の遊離アミンへの水素化によって、所望の中間体Ｉ−２６ａ及びＩ−２６ｂが生成する。中間体Ｉ−２６ａ及びＩ−２６ｂは、標準アミドカップリングのために使用できるが、ＥＤＣを使用する場合には、塩化アシル又は塩化スルホニルのいずれかで処理する前に、又は尿素に変換する場合にはホスゲンで処理する前に、ヒドロキシル基を選択的に保護する必要があろう。
【０１２６】
【化１６】
0005432846.tif 000019
【０１２７】
スキームＶは、スキームＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ経路と相互に接続し、シス２Ｓ、５Ｒピロリジンについてジアステレオ選択性を有するピロリジンコアを提供する、ピロリジンコアの合成の概要を示している。
【０１２８】
Ｗｉｔｔｉｇ反応を利用して、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いる処理によって、スキームＩＶから得たアルデヒドＩ−２２を、ビニル類似体Ｉ−２７に変換する。中間体Ｉ−２８によって見られるように保護基操作した後、このスキームは、中間体Ｉ−８を介してスキームＩＩＩに収束するものとなる。スキームＩＩＩに記載されるような同様の手順を使用して、次いで、中間体Ｉ−１１を得ることができる。塩酸及び０．１５〜０．３０Ｍ濃度の希釈係数を導入することによる水素化の最適化によって、主としてシス２Ｓ、５ＲピロリジンコアＩ−１３ａが得られた。
【０１２９】
【化１７】
0005432846.tif 000020
【０１３０】
スキームＶＩは、両ヒドロキシル基及びピロリジンの左側部分のキラリティーを定めるための、アルドール化学によってアセチレン中間体を合成する工程の概要を示している。そこから、このアセチレン中間体を使用して、シス及びトランスピロリジンの両方を合成することができる。
【０１３１】
まず、市販のＩ−２９を、−２５℃で２時間、トリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下で塩化トリメチルアセチルを用いて処理する。混合物への、無水塩化リチウムと、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル又は（Ｓ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンのいずれかとの逐次付加と、それに続く、１２〜２４時間の時間をかけた室温への漸進的加温によって、イミドＩ−３０が得られる。反応は、通常、窒素などの不活性雰囲気下、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で実施する。公開された手順に従って、アルコールＩ−３２を調製する（Ｅｖａｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、１２４、３９２〜３９４頁参照のこと）。例えば、室温で、７２時間かけた、無水塩化マグネシウム、トリエチルアミン、適当なアルデヒドＩ−３１、（例えば、３−クロロ−ベンズアルデヒド又はベンズアルデヒド）、及びクロロトリメチルシランでのＩ−３０の処理によって、アルドール生成物のＩ−３２のトリメチルシリルエーテルが得られる。この反応は、通常、窒素などの不活性雰囲気下、酢酸エチルなどの有機溶媒中で実施する。トリフルオロ酢酸及びメタノール混合物を用いるトリメチルシリルエーテル中間体の処理によって、所望のアルコールＩ−３２が得られる。イミドＩ−３２の加水分解は、０℃で、１５〜１８時間の時間の過酸化リチウムを用いる処理によって達成される。その後、ペルオキシ酸を、亜硫酸ナトリウムの水溶液を用いて還元すると、カルボン酸Ｉ−３３が得られる。この反応は、通常、窒素などの不活性の雰囲気下、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒と水の混合物中で実施する。Ｉ−３３のＩ−３４への変換は、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどの所望のシリル保護剤を選択することと、それを、０℃で１２〜１６時間の時間、ＤＢＵなどの弱有機塩基の存在下で反応させることとによって達成できる。次いで、Ｉ−３４を、室温で、６時間の時間、トリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを用いて処理してよい。１００℃に加熱しながら、１２〜１６時間の時間、４−メトキシベンジルアルコールなどの適当なアルコールを添加することで、対応するカルバメートＩ−３５が得られる。この反応は、通常、窒素などの不活性雰囲気下、トルエンのような不活性有機溶媒中で実施する。この物質は、ピロリジンコアを合成できる基礎を形成する。
【０１３２】
【化１８】
0005432846.tif 000021
【０１３３】
スキームＶＩＩは、ピロリジンコアの変換のためのＩ−３５の使用の概要を示している。ピロリジンは、分子内還元的アミノ化による閉環によって形成され、シス及びトランスピロリジンの両方を形成する。シス及びトランスピロリジンの分離と、それに続く、ニトロ基のアミンへの還元によって、類似体合成のために使用される最終の所望のピロリンアニリンが得られる。アルキンＩ−３５を、当業者に公知の適当な反応条件を使用し、対応する市販のハロゲン化アリールＩ−３６を用いるソノガシラ型クロスカップリング反応で反応させて、Ｉ−３７を得てもよい。反応条件は、窒素などの不活性雰囲気下、アセトニトリル又はＤＭＦなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、ヨウ化銅（Ｉ）を伴うか伴わなないテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、又は酢酸テトラブチルアンモニウムなどの有機塩基を伴う酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒の使用を含み得る。ケトンＩ−３８は、８０℃の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、３〜６時間の時間のアルキンＩ−３７とピロリジンとの反応によって調製してもよい。それに続く、１０％酢酸水溶液を用いる、室温で１５〜６０分間の期間の処理によって、ケトンＩ−３８が得られる。Ｉ−３８のカルバメート保護基は、当業者に公知の適当な反応条件を使用して除去でき、対応するアミンが得られ、その後、これが、ケトンを用いる分子内閉環を受けると、イミンＩ−３９が得られる。反応条件として、ジクロロメタンなどの有機溶媒中のトリフルオロ酢酸、エーテルなどの有機溶媒中の塩酸を挙げることができる。イミンＩ−３９の還元は、０℃、窒素などの不活性雰囲気下、１８〜２４時間の時間、メタノールなどの有機溶媒中での水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる処理によって達成できる。これによって、シス−ピロリジン（Ｉ−４０ａ）及びトランス−ピロリジン（Ｉ−４０ｂ）中間体が得られ、これらは、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離できる。Ｉ−４０ａは、反応において生成される主要なジアステレオマーであり、カラムから溶出する最初のジアステレオマーである。Ｂｏｃ基を用いるＩ−４０ａ又はＩ−４０ｂのピロリジン窒素の保護は、トリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下、ｔ−ブチルジカルボネートを用いる処理によって達成する。この反応は、通常、窒素などの不活性雰囲気下、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で実施し、構造式Ｉ−４１ａ又はＩ−４１ｂの生成物が得られる。８〜１２時間の時間をかけた、酢酸エチル又はエタノールなどの溶媒中、１５〜５０ｐｓｉの間の水素の雰囲気下、塩化水素の存在下、炭素上の１０％パラジウムを用いる処理による、中間体Ｉ−４１ａ又はＩ−４１ｂの水素化によって、Ｉ−４２ａ又はＩ−４２ｂが得られる。条件の選択に応じて、ハロゲン置換基Ｘは、最終中間体の好みに応じて、この時点で残存する場合も、除去される場合もある。
【０１３４】
【化１９】
0005432846.tif 000022
【０１３５】
いくつかの場合には、前記の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するよう、又は不要な反応生成物を避けるよう変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるよう提供される。これらの実施例は、単に例示的なものであって、決して、本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【０１３６】
中間体１
［３−（２−オキソブタ−３−エン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−１）：
【０１３７】
【化２０】
0005432846.tif 000023
【０１３８】
ステップＡ： エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセテート
【０１３９】
【化２１】
0005432846.tif 000024
【０１４０】
２５０ｍＬ無水ＤＣＭ中のメチル（３−アミノフェニル）アセテート（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下においた。この冷却溶液に、次いで、クロロギ酸ベンジル（２１．１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌して室温に加温した。この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ、水、次にブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。さらなる精製の必要はなく、この物質（４４ｇ、９９％）をそのまま次のステップの反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３１４（ＭＨ）＋，３３６（ＭＮａ）＋。
【０１４１】
ステップＢ： （３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
【０１４２】
【化２２】
0005432846.tif 000025
【０１４３】
ＴＨＦ、エタノール、及び水（１：１：１、１５００ｍＬ）中の４４．０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル）（ステップＡから）の溶液に、固体ＬｉＯＨ（１６．８ｇ、７００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を油浴で３時間６０℃に加熱した。この混合物を室温に一晩冷却した後、温度を２５℃未満に保ちながら、この溶液が約ｐＨ２〜３となるまで、４０ｍＬの濃ＨＣｌをゆっくりと加えた。酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した後、合わせ、有機層を水、次にブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この標題の化合物（２４．７ｇ、８７％）をさらなる精製を行わずに次のステップの反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２８６（ＭＨ）＋，３０８（ＭＮａ）＋。
【０１４４】
ステップＣ： ベンジル（３−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）カルバメート
【０１４５】
【化２３】
0005432846.tif 000026
【０１４６】
２００ｍＬのジクロロメタン中の２４．７ｇ（８７ｍｍｏｌ）の（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（ステップＢから）の懸濁液に、トリエチルアミン（３０．２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた結果、いくらか発熱し（＋５℃）、この懸濁液は溶液となった。１０分冷却した後、この溶液にＨＯＢｔ（１３．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（８．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（１６．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄することによりエマルジョンにした。メタノールを加えて、このエマルジョンを分離し、この水層を分液除去した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチル中７０％ヘキサン１０００ｍＬから残渣を再結晶化させると（還流に加熱した後、室温に一晩冷却した）、標題化合物（２１ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３２９（ＭＨ）＋。
【０１４７】
ステップＤ： ベンジル［３−（２−オキソブタ−３−エン−１−イル）フェニル］カルバメート（ｉ−１）
氷／水浴で０℃に冷却した、窒素雰囲気下の、無水ＴＨＦ１０００ｍＬ中の１５ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）のベンジル（３−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）カルバメート（ステップＣから）の溶液に、１．０Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をカニューレで滴加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。温度を５℃未満に保ちながら、５００ｍＬ  １Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加えることにより、この反応物をクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄した。この有機層を、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｍ  ｆｌａｓｈにより精製すると、標題化合物（１１ｇ、７８％）が淡黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３１０（ＭＨ）＋，３３２（ＭＮａ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
中間体２
（（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（３−クロロフェニル）メチル］プロパ−２−エン−１−イル｝カルバメート（ｉ−２）
【０１４９】
【化２４】
0005432846.tif 000027
【０１５０】
ステップＡ： １−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
【０１５１】
【化２５】
0005432846.tif 000028
【０１５２】
不活性窒素雰囲気下、１００ｍＬ無水ＴＨＦ中の３−クロロベンズアルデヒド（２２．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＨＦ中の１．６Ｍビニルマグネシウムクロリド溶液（１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加え、この溶液を３時間撹拌して室温に加温させた。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、この有機層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出剤を使用する４０Ｍ＋シリカゲルカラムでのＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製すると、標題化合物が得られた（２２．４ｇ、４４％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）１６８，１７０（Ｍ，Ｍ＋２）＋，１９０，１９２（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１８（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
ステップＢ： ｔ−ブチル｛［１−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン
【０１５４】
【化２６】
0005432846.tif 000029
【０１５５】
９０ｍＬ無水ＤＭＦ中の２２．４ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（ステップＡから）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１８．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この残渣を、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルの勾配溶出剤で溶出するフラッシュシリカゲルカラムにより精製すると、標題化合物が得られた（１６．６ｇ、４６％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）２８２，２８４（Ｍ，Ｍ＋２）＋；１５１，１５３（Ｍ−ＯＴＢＳ，Ｍ−ＯＴＢＳ＋２）＋。
【０１５６】
ステップＣ： ｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）アセトアルデヒド
【０１５７】
【化２７】
0005432846.tif 000030
【０１５８】
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した、ジクロロメタン中の４．０ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル｛［１−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン（ステップＢから）の溶液に、この溶液がわずかに青色を帯びるまで、オゾンをバブリングした。次いで、この溶液が透明に変わるまで、この溶液に窒素ガスをバブリングした。この溶液に硫化メチルを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。この物質を真空濃縮し、この残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出剤で溶出する４０Ｍ＋シリカゲルカラムでのＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製すると、生成物が得られた（３．５７ｇ、８９％）。
【０１５９】
ステップＤ： Ｎ−［（１Ｅ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１６０】
【化２８】
0005432846.tif 000031
【０１６１】
５０ｍＬ無水ジクロロメタン中の、３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）アセトアルデヒド（ステップＣから）と１．３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の（Ｒ又はＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（３．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この残渣を、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配溶出系で溶出する４０Ｍ＋シリカゲルカラムでのＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製すると、標題化合物が得られた（３．２６ｇ、８０％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）３８７，３９０（Ｍ，Ｍ＋２）＋。
【０１６２】
ステップＥ： Ｎ−｛１−［｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−プロパ−２−エン−１−イル｝２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１６３】
【化２９】
0005432846.tif 000032
【０１６４】
窒素雰囲気下、０℃に冷却した、２０ｍＬ無水ＴＨＦ中の２．４ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）のＮ−［（１Ｅ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップＤから）の溶液に、ＴＨＦ中の１．６Ｍビニルマグネシウムクロリド溶液（３．９０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を室温に加温させ、さらに１時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この残渣を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配溶出系で溶出する４０Ｍ＋シリカゲルカラムでのＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣにより精製すると、４種のジアステレオマー全てが単一異性体として得られた。
【０１６５】
ＮＭＲによれば、得られた４種の生成物は互いにジアステレオマーであった。これらの異性体には、シリカゲルカラムから溶出されたようにラベルした。溶出された最初の異性体を異性体１とラベルし、次に異性体２、異性体３、最後に異性体４とラベルした。
【０１６６】
【化３０】
0005432846.tif 000033
【０１６７】
異性体１：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１８（ｓ，３Ｈ）。
異性体２：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（オーバーラッピング  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（オーバーラッピング  ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）、−０．１２（ｓ，３Ｈ）。
異性体３：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１０（ｓ，３Ｈ）。
異性体４：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
ステップＦ： （（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（３−クロロフェニル）メチル］プロパ−２−エン−１−イル｝カルバメート（ｉ−２）
【０１６９】
Ｎ−｛１−［｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−プロパ−２−エン−１−イル｝２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの異性体１（５１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）（ステップＥから）に、ジオキサン中無水４Ｍ  ＨＣｌ５ｍＬを加え、この溶液を室温で１５分間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、トルエン（２×５ｍＬ）とともに共沸して過剰のＨＣｌを除去した。この残渣を、次いで、無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下におき、氷／水浴で０℃に冷却した後、シリンジでクロロギ酸ベンジル（０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この溶液を真空濃縮乾固させ、この残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出する分取プレート（４×１０００μＭ）によって精製すると、標題化合物が得られた（７０３ｍｇ、７１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４４６，４４８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４６８，４７０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
種々の立体化学の上記のものに関する中間体は、上記の手順を用いて適当な出発物質から調製し得る。
【０１７１】
【化３１】
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【０１７２】
中間体３
ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−３）
【０１７３】
【化３２】
0005432846.tif 000035
【０１７４】
ステップＡ：  ベンジル｛４−［（３Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソヘキサ−３−エン−１−イル｝フェニル｝カルバメート
【０１７５】
【化３３】
0005432846.tif 000036
【０１７６】
７ｍＬの無水ジクロロメタン中の、ベンジル［３−（２−オキソブタ−３−エン−１−イル）フェニル］カルバメート（ｉ−１）（８２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と（（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］プロパ−２−エン−１−イル）カルバメート（ｉ−２）（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ  Ｉ触媒（７４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた緑色の溶液を窒素雰囲気下で一晩４０℃に加熱した。この反応物を濃縮乾固させ、この残渣を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出する分取プレート（４×１０００μＭ）で精製すると、標題化合物が得られた（３４８ｍｇ、５０％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）７１３，７１５（Ｍ，Ｍ＋２）＋，７３５，７３７（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋。
【０１７７】
ステップＢ： ４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン
【０１７８】
【化３４】
0005432846.tif 000037
【０１７９】
２５ｍＬエタノール中の３２８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のベンジル｛４−［（３Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソヘキサ−３−エン−１−イル｝フェニル｝カルバメート（ステップＡから）の溶液に、炭素上の１０％パラジウムを加え、この懸濁液を水素ガスバルーンにより水素雰囲気下においた。この反応物を水素下、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによりこの反応が完了したことを確認した。触媒を、Ｇｉｌｍｅｎ  ０．４５μＭ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて濾去し、エタノール（４×５ｍＬ）で洗浄した。この濾液を真空濃縮乾固させ、この残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出する分取プレート（３×１０００μＭ）で精製すると、標題化合物が得られた（１２１ｍｇ、６６％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）３９７（ＭＨ）＋。
【０１８０】
ステップＣ： ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−３）
【０１８１】
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１２１ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）の４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（ステップＢから）の溶液に、炭酸ｔ−ブチル（６９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４４μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取プレート（１５００μＭ）に直接のせ、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出すると、標題化合物が得られた（１００ｍｇ、６４％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
中間体４ａと中間体４ｂの分離
ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）；
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）
【０１８３】
【化３５】
0005432846.tif 000038
【０１８４】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）及びｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）
中間体ｉ−３  （ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（シス、トランス４：１混合物）をメタノールに溶解し、３０％メタノール：６０％二酸化炭素の溶出剤を使用するＢｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＳＦＣ（超臨界）で精製し、これらの２種のジアステレオマーを分離した。カラムからの第１の異性体をマイナー異性体１とラベルし、第２の異性体をメジャー異性体２とラベルした。
ｉ−４ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３０
（ｍ，５Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）、−０．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＳＦＣでの溶出  ８．７０分、異性体２
ｉ−４ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）。
ＳＦＣでの溶出  ７．７８分、異性体１。
【０１８５】
中間体４ａ及び中間体４ｂの合成
ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）；
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）
【０１８６】
【化３６】
0005432846.tif 000039
【０１８７】
ステップＡ： （４Ｓ）−３−ヘキサ−５−イノイル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１８８】
【化３７】
0005432846.tif 000040
【０１８９】
窒素雰囲気下、−２５℃の、無水テトラヒドロフラン１．０Ｌ中の、６９．０ｇ（６１５ｍｍｏｌ）の５−ヘキシン酸（５−ｈｅｘｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）と２１４ｍＬ（１５４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、８３．０ｍＬ（６７７ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドを２０分かけて加えた。添加すると、白色の沈殿が形成され、得られた懸濁液を２時間撹拌した、次に、２８．７ｇ（６７７ｍｍｏｌ）の無水リチウムクロリド及び１００．０ｇ（６１５．０ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを逐次加え、この混合物を１２時間かけて徐々に周囲温度に加温させた。揮発性物質を全て真空除去し、この残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗残渣を、ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色の固体として得られた（１３５ｇ、８５．４％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（クインテット，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５８．２（ＭＨ）＋。
【０１９０】
ステップＢ： （４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１９１】
【化３８】
0005432846.tif 000041
【０１９２】
窒素雰囲気下、周囲温度の、２６５ｍＬの無水酢酸エチル中の５６．８ｇ（２２１ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得た（４Ｓ）−３−ヘキサ−５−イノイル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの撹拌溶液に、６．３１ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）の無水塩化マグネシウム、６１．５ｍＬ（４４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２６．９ｍＬ（２６５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド及び４２．３ｍＬ（３３１ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを加え、得られた混合物を７２時間撹拌した。この不均一反応混合物を３００ｍＬのシリカゲルプラグを通して濾過し、さらに１Ｌの酢酸エチルで溶出した。この濾液を真空蒸発乾固させ、この残渣を２６５ｍＬのメタノールと１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に懸濁した。得られた混合物を窒素下、周囲温度にて５時間撹拌し、この間にこの反応物は均一になった。次いで、揮発性物質を全て真空除去し、この残渣を、ヘキサン中５〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた（６５．０ｇ、８１．２％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４６．１（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）＋，３８６．０（ＭＮａ）＋。
【０１９３】
ステップＣ： （２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イン酸
【０１９４】
【化３９】
0005432846.tif 000042
【０１９５】
窒素素雰囲気下、０℃の、無水テトラヒドロフランと水の２０：１混合物１０５０ｍＬ中の６５．０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得た（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの撹拌溶液に、７７．０ｍＬ（８９４ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を、内部温度を３℃未満に保つのに十分な遅い速度で加えた。次に、３９５ｍＬ（３９５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液を、この反応物の内部温度を５℃未満に保つのに十分な遅い速度で加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応物を、７５５ｍＬ（９８４ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて、この混合物の内部温度を５℃未満に保つのに十分な遅い速度でクエンチした。揮発性物質を全て真空除去し、残る水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、この水相を０℃に冷却し、ｐＨ３に達するまで、６Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。この水相を、さらに、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル及び３％酢酸の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のゴム質として得られた（３２．０ｇ、８２．０％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２０１．０（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１９６】
ステップＤ： （２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イン酸
【０１９７】
【化４０】
0005432846.tif 000043
【０１９８】
窒素雰囲気下、周囲温度の、無水アセトニトリル５００ｍＬ中の３２．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）の上記ステップＣから得た（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イン酸の撹拌溶液に、７７．０ｍＬ（５１３ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、続いて６６．３ｇ（４４０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを３回に分けて１０分かけて加えた。この反応混合物を４時間撹拌した後、真空蒸発させて、揮発性物質を全て除去した。この残渣を３００ｍＬのジクロロメタンと１００ｍＬの水で希釈した。水層がｐＨ３に達するまで、この混合物に１．０Ｍ塩化水素水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し真空蒸発させた後、この残渣を３５０ｍＬのメタノールに溶解し、３５０ｍＬ（２８０ｍｍｏｌ）の０．８Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、真空蒸発させて、揮発性物質を全て除去した。この残渣を３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水相を、ｐＨ３に達するまで、５．０Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。相を分離し、この水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣を、ヘキサン中３〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色の固体として得られた（４２．３ｇ、８６．６％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３３．２（ＭＨ）＋。
【０１９９】
ステップＥ： ４−メトキシベンジル｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ペンタ−４−イン−１−イル｝カルバメート
【０２００】
【化４１】
0005432846.tif 000044
【０２０１】
窒素雰囲気下、周囲温度の、無水トルエン４００ｍＬ中の、４０．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の上記ステップＤから得た（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ヘキサ−５−イン酸と３３．５ｍＬ（２４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、３７．５ｍＬ（１３２ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを加えた。この混合物を５時間撹拌した後、３７．５ｍＬ（３０１ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを加えた。得られた混合物を１０５℃に１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、その後、２５０ｍＬの飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相を分離し、この水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この粗残渣を、ヘキサン中３〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（５０．９ｇ、９０．５％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２１（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８．１（ＭＨ）＋，４９０．０（ＭＮａ）＋。
【０２０２】
ステップＦ： ４−メトキシベンジル［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−４−イン−１−イル］カルバメート
【０２０３】
【化４２】
0005432846.tif 000045
【０２０４】
無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の、アセチレン（ステップＥから、４０ｇ、８０ｍｍｏｌ）と４−ヨードニトロベンゼン（２１．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素で脱気し（バブリング１５分）、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を水（１２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ２ｘ  Ｆｌａｓｈ  ６５ｉ）により精製すると、４１ｇ（８４％）が濃赤色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ，８Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ＝２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、−０．１０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５８９．３（ＭＨ）＋，６１１．２（ＭＮａ）＋。
【０２０５】
ステップＧ： ４−メトキシベンジル［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）−４−オキソペンチル］カルバメート
【０２０６】
【化４３】
0005432846.tif 000046
【０２０７】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のニトロフェニルアセチレン（ステップＦから、４１ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１４ｍＬ、１９６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１０％酢酸水溶液（１１０ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  Ｆｌａｓｈ  ７５により精製すると、３４ｇ（８１％）が濃橙色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，９Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）、−０．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
ステップＨ： （２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン
【０２０９】
【化４４】
0005432846.tif 000047
【０２１０】
ＤＣＭ（３５０ｍｌ）中のＭＯＺ保護したケトンアミン（ステップＧから、３４ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５６ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３間に分配した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この残渣をＭｅＯＨ（７５０ｍｌ）に溶解し、氷／水浴で０℃に冷却した。次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム（２１．２ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌して室温に加温させた。水を加えることによりこの混合物をクエンチし、この有機層を真空除去した。次いで、この水層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ヘキサンからヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配）により精製すると、１６．４ｇ（６３．４％）の第１の異性体、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジンと、３．１ｇ（１２％）の第２の異性体（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジンが得られた。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７．３（ＭＨ）＋
異性体２：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７．３（ＭＨ）＋
【０２１１】
ステップＩ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
【化４５】
0005432846.tif 000048
【０２１３】
無水ＴＨＦ中のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（９．３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１７．７６ｍＬ、１２７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣を、ヘキサン中２０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（６５ｉ  シリカゲルカラム）で精製すると、所望の生成物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋，５４９．２（ＭＮａ）＋。
【０２１４】
ステップＪ：  ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１５】
【化４６】
0005432846.tif 000049
【０２１６】
ステップＩと同じ方法で、シスピロリジン異性体の代わりにそのトランス異性体、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（ニトロベンジル）ピロリジンを用いて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋，５４９．２（ＭＮａ）＋。
【０２１７】
ステップＫ：ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）；
【０２１８】
【化４７】
0005432846.tif 000050
【０２１９】
５００ｍＬパールシェーカーフラスコ（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ  ｆｌａｓｋ）に１０％Ｐｄ／ｃ（４．７５ｇ）を入れ、これに１００ｍＬのメタノールを加えて触媒を覆うようにした。次いで、メタノール（８０ｍＬ）中のステップＩから得たニトロ中間体（８．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１５．４ｍＬのメタノール中の１．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。この反応容器を５０ＰＳＩの水素ガス下におき、この混合物を一晩撹拌した。アリコートを採取し、ＬＣ−ＭＳにより分析し、これにより完全な反応が示された。
【０２２０】
セライトを用いて触媒を濾去し、メタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を濃縮乾固させ、この生成物を、ヘキサン中０％から３０％に上昇する酢酸エチル勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣ（６５ｉ  シリカカラム）で精製すると、標題化合物が得られた（６．２ｇ、７２％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）、−０．０５（ｓ，３Ｈ）
【０２２１】
ステップＬ：  ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）
【０２２２】
【化４８】
0005432846.tif 000051
【０２２３】
ステップＫと同じ方法で、シスピロリジン異性体の代わりにそのトランス異性体、ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
中間体ｉ−４ａについての上記の手順を用い、適当な出発物質から以下の中間体を調製した。
【０２２５】
【表１】
0005432846.tif 000052
【０２２６】
中間体ｉ−４ｂについての上記の手順を用い、適当な出発物質から以下の中間体を調製した。
【０２２７】
【表２】
0005432846.tif 000053
【０２２８】
中間体５
ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−５）
【０２２９】
【化４９】
0005432846.tif 000054
【０２３０】
ステップＡ： ４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン
【０２３１】
【化５０】
0005432846.tif 000055
【０２３２】
酢酸エチル８ｍＬ中の１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のベンジル｛４−［（３Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソヘキサ−３−エン−１−イル｝フェニル｝カルバメート（ステップＡから、ｉ−３）の溶液に、炭素上の１０％パラジウムを加え、この懸濁液を水素ガスバルーンにより水素雰囲気下においた。この反応物を水素下、室温で８時間撹拌した。触媒を、Ｇｉｌｍｅｎ  ０．４５μＭ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて濾去し、酢酸エチル（４×２ｍＬ）で洗浄した。この濾液を真空濃縮乾固させ、この残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出する分取プレート（１０００μＭ）により精製すると、標題化合物が得られた（３３ｍｇ、５１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０，４３２（Ｍ，Ｍ＋２）＋。
【０２３３】
ステップＢ：  ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−カルボキシレート（ｉ−５）
【０２３４】
無水ＴＨＦ１ｍＬ中の３３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（ステップＡから）の溶液に、炭酸ｔ−ブチル（１５．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取プレート（５００μＭ）に直接のせ、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出すると、標題化合物が得られた（２５ｍｇ、７８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）５３０，５３２（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３０，４３２（Ｍ−Ｂｏｃ，Ｍ−Ｂｏｃ＋２）＋。
【０２３５】
中間体６
４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−６）
【０２３６】
【化５１】
0005432846.tif 000056
【０２３７】
中間体６は、公開されている手順、例えば、Ｉｋｅｍｏｔｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，１３１７〜１３２５頁に従って調製することができる。
【０２３８】
中間体７
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−７）
【０２３９】
【化５２】
0005432846.tif 000057
【０２４０】
ステップＡ：  エチル２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート
【０２４１】
【化５３】
0005432846.tif 000058
【０２４２】
０℃で冷却した、クロロホルム（５００ｍＬ）中のエチル２−オキソシクロペンタン−２−カルボキシレート（５６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１８．５ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）を約２０分かけて加えた。添加完了後、混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。混合物に窒素ガスを９０分間バブリングして、ＨＢｒの大部分を除去した。水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、チオアセトアミド（２６．９ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間、その後還流で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、蒸発させ、この残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：２×ＦＬＡＳＨ  ６５ｉ）（溶出剤：１００％ヘキサン（４５０ｍＬ）、１００％ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配（１４００ｍＬ）、その後ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物（３２ｇ、４２％）が暗色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
ステップＢ：  ２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−７）
【０２４４】
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中の３１．５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のエチル２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート（ステップＡから）の溶液に、水酸化リチウム溶液（１４９ｍＬの１Ｍ溶液、１４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を蒸発除去し、水性残渣をＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、１Ｍ  ＨＣｌ（約１７０ｍＬ）を加えることによりｐＨ３に酸性化し、固体ＮａＣｌで飽和した。ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させると、標題化合物（７．１ｇ、２６％）が灰白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６６（ｍ，６Ｈ）。
【０２４５】
中間体８
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−８）
【０２４６】
【化５４】
0005432846.tif 000059
【０２４７】
ステップＡ： エチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート
【０２４８】
【化５５】
0005432846.tif 000060
【０２４９】
中間体（ｉ−７）と同じ方法で、ステップＡのチオアセトアミドの代わりにチオ尿素を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０２５０】
ステップＢ：  エチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート
【０２５１】
【化５６】
0005432846.tif 000061
【０２５２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２３０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のエチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート（ステップＡから）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｓ）（溶出剤：１００％ヘキサン（１００ｍＬ）、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配（９００ｍＬ）、その後ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ））により精製すると、標題化合物（１６０ｍｇ、４７％）が白色の泡沫として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】
ステップＣ： ２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−８）
中間体（ｉ−７）ステップＢに見られるものと類似した手順を用い、エチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート（ステップＢから）から調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０２５４】
中間体９
２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−９）
【０２５５】
【化５７】
0005432846.tif 000062
【０２５６】
中間体７（ｉ−７）に見られるものと類似した手順を用い、ステップＡにおいてチオアセトアミドの代わりに４−フルオロチオベンズアミドを用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
中間体１０
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（ｉ−１０）
【０２５８】
【化５８】
0005432846.tif 000063
【０２５９】
ステップＡ： エチル２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキシレート
【０２６０】
【化５９】
0005432846.tif 000064
【０２６１】
０℃で冷却した、無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中のエチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（４．５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。添加完了後、混合物を９０分かけて室温に加温させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、チオアセトアミド（６．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、その後還流で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ６５ｉ）（溶出剤：１００％ヘキサン（５００ｍＬ）、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃの勾配（１２００ｍＬ）、その後ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ））により精製すると、標題化合物（６．１４ｇ、３１％）が淡橙色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０２６２】
ステップＢ： ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（ｉ−１０）
中間体（ｉ−７）ステップＢで概要を示された手順に従って、エチル２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキシレート（ステップＡから）から調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝７．３及び５．９，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
中間体１１
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（ｉ−１１）
【０２６４】
【化６０】
0005432846.tif 000065
【０２６５】
ステップＡ：  エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキシレート
【０２６６】
【化６１】
0005432846.tif 000066
【０２６７】
中間体１０（ｉ−１０）ステップＡで概要を示された手順に従って、チオアセトアミドの代わりにチオ尿素を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．５７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０２６８】
ステップＢ： ２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（ｉ−１１）
中間体８（ｉ−８）ステップＢ及びＣで概要を示された手順に従って、エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキシレート（ステップＡから）から調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】
中間体１２
インダン−１−カルボン酸（ｉ−１２）
【０２７０】
【化６２】
0005432846.tif 000067
【０２７１】
文献の手順Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、６５（４）、１１３２〜１１３８頁に従って調製した。
【０２７２】
中間体１３ａ及び中間体１３ｂ
ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ａ）；
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ｂ）
【０２７３】
【化６３】
0005432846.tif 000068
【０２７４】
ステップＡ： ｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０２７５】
【化６４】
0005432846.tif 000069
【０２７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２０．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（２７．１ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度にて４０時間撹拌した。溶媒の１／３を除去した後、ヘキサンを十分に加え、得られた固体を濾去した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０から２０％酢酸エチルの勾配、その後ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、１６．３ｇ（７２％）の標題化合物が黄色のオイルとして得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ３５４．３（Ｍ＋２３）。
【０２７７】
ステップＢ： ｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０２７８】
【化６５】
0005432846.tif 000070
【０２７９】
アセトン（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）（ステップＡから）の溶液に、１．９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で２４時間撹拌した。この固体をセライトで濾去し、濾液を真空濃縮した。この残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０から２０％酢酸エチルの勾配、その後ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、１１．５ｇ（５８％）の標題化合物が無色のオイルとして得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ３５６．３（Ｍ＋２３）。
【０２８０】
ステップＣ： ｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（３Ｅ）−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート及びｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（３Ｚ）−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０２８１】
【化６６】
0005432846.tif 000071
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のステップＢから得たｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ニトロベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２１．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（８．３６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色の反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）を注ぎ入れ、固体を濾去した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０から１０％酢酸エチルの勾配、その後ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、１０．７ｇ（７９％）の標題化合物（シストランス混合物）が淡黄色の泡沫として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ４７５．４（Ｍ＋２３）。
【０２８３】
ステップＤ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２８４】
【化６７】
0005432846.tif 000072
【０２８５】
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のステップＣから得た上記シス／トランス混合物（７．８６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、４５℃に３時間加熱した。この揮発性物質を減圧除去した。得られた白色の固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、１５．１ｍＬ（８６．７ｍｍｏｌ）のｉＰｒ２Ｎｅｔを加えた。この反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．５５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０から３０％酢酸エチルの勾配）により精製すると、１．６１ｇ（２２％）の標題化合物ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（シス）及び３．９ｇ（５４％）のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（トランス）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ４３５．４（Ｍ＋２３）。
【０２８６】
ステップＥ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ａ）
エタノール（２０ｍＬ）中のステップＤから得た上記（シス）ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で５時間撹拌した。セライトを通して濾過し、溶媒を除去すると、１．４０ｇ（１００％）の標題化合物が白色の泡沫として得られた。この化合物をさらなる精製を行わずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ  ４０５．３（Ｍ＋２３）。
【０２８７】
ステップＦ：  ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ｂ）
エタノール（４０ｍＬ）中のステップＤから得た（トランス）ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で６時間撹拌した。この固体をセライトを通して濾去した。溶媒を除去した後、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０から３０％酢酸エチルの勾配、その後ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、２．３０ｇ（６４％）の標題化合物が白色の泡沫として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ４０５．３（Ｍ＋２３）。
【０２８８】
中間体１４
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（ｉ−１４）：
【０２８９】
【化６８】
0005432846.tif 000073
【０２９０】
周囲温度の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＬ−プロリンの溶液に、５１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンゾチアゾール、１００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、及び６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、これを濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０から６０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させると、３５ｍｇ  ６０％の標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ２４９．３（Ｍ＋１）
【０２９１】
中間体１５〜２２
上記の手順及び当技術分野で公知の手順を用い、適当な出発物質から以下のＮ−置換Ｌ−プロリン中間体を調製した。
【０２９２】
【表３】
0005432846.tif 000074
【０２９３】
中間体２３
（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸（ｉ−２３）
【０２９４】
【化６９】
0005432846.tif 000075
【０２９５】
４０ｍＬメタノール中の３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸（１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）の溶液に、１００ｍｇの炭素上１０％のパラジウムを加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下におき、室温で４時間激しく撹拌した。触媒をＧｉｌｍｅｎ  ０．４５μＭ  ＰＦＴＥシリンジフィルターで濾去し、この濾液を真空濃縮した。この残渣をさらなる精製を行わずに用いた。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １５５．０９（Ｍ＋１）
【０２９６】
中間体２４
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−２４）の調製
【０２９７】
【化７０】
0005432846.tif 000076
【０２９８】
ステップＡ： エチル２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート
【０２９９】
【化７１】
0005432846.tif 000077
【０３００】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、亜硝酸ｔ−ブチル（４．２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了すると、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ４０  Ｍ）（溶出剤：１００％ヘキサン（１００ｍＬ）、１００％ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配（７５０ｍＬ）、その後ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ））により精製すると、１．８７ｇ（２９％）が淡橙色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３０１】
ステップＢ： ２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸
【０３０２】
【化７２】
0005432846.tif 000078
【０３０３】
ステップＡから得た生成物（４．９２ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（４．２５ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）、水（１６ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物に滴加した。添加完了後、混合物を２時間撹拌した。メタノールを蒸発除去し、残る水層のｐＨを濃ＨＣｌで約２．５に調整した。この混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で一晩処理した。濾過した混合物を蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、この固体を濾過すると、１．９４ｇの所望の生成物が得られた。この母液を蒸発させ、１００％ヘキサンからヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配を使用するＭＰＬＣにより精製すると、さらに０．８２ｇの標題の生成物（合計で２．７６ｇ、６２％）が灰白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
中間体２５
２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−フルオロブタン酸（ｉ−２５）の調製
【０３０５】
【化７３】
0005432846.tif 000079
【０３０６】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｅ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）イニモ］−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３０７】
【化７４】
0005432846.tif 000080
【０３０８】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のエチル２−アミノチアゾール−４−アセテート（８ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２０．６３ｇ、９５ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（１６．５１ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配を使用するＭＰＬＣにより精製すると、標題化合物１２．５ｇ（７５％）が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，１８Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０３０９】
ステップＢ： エチル２−（２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）−４−フルオロブタノアート
【０３１０】
【化７５】
0005432846.tif 000081
【０３１１】
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のステップＡから得た生成物（７．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（８．５４ｍＬの２．５Ｍ溶液、２１．３５ｍｍｏｌ）、続いて１−ヨード−２−フルオロエタン（６．７５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に加温させた。１０％ｗ／ｗクエン酸溶液（２１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させてＴＨＦを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（溶出剤：１００％ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配）により精製した。１００％水から水中９５％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡへ上昇する勾配を使用する、Ｃ１８カラムでのＰＲＥＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製すると、標題化合物５００ｍｇ（７％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３１２】
ステップＣ： ２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−フルオロブタン酸
【０３１３】
【化７６】
0005432846.tif 000082
【０３１４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（０．３ｍＬ）の混合物中のステップＢから得た生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（０．３ｍＬの１Ｍ溶液、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、精製を行わずにすぐに用いた。
【０３１５】
中間体２６
２−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−チアゾール（ｔｈａｉｚｏｌｅ）−４−カルボン酸（ｉ−２６）の調製
【０３１６】
【化７７】
0005432846.tif 000083
【０３１７】
ステップＡ： エチル２−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシレート
【０３１８】
【化７８】
0005432846.tif 000084
【０３１９】
エチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキシレート［ステップＡから、中間体８］（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をフルオロホウ酸（５．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を、凝固する直前の温度（約５℃）に冷却した。テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を加え、混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。濾過し、この固体をジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。この固体をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、９０℃に３０分間加温した。この混合物を冷却し、蒸発させ、この粗残渣をＭＰＬＣ（溶出剤：１００％ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃへ上昇する勾配）により精製すると、標題化合物３９０ｍｇ（１９％）が黄色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．０及び５．０，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３２０】
ステップＢ： ２−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−チアゾール−４−カルボン酸
【０３２１】
【化７９】
0005432846.tif 000085
【０３２２】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のステップＡから得た生成物（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（０．５５８ｍＬの１Ｍ溶液、０．５８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（０．５５８ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、精製を行わずにすぐに用いた。
【０３２３】
中間体２７
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］テトラゾール−５−カルボン酸（ｉ−２７）の調製
【０３２４】
【化８０】
0005432846.tif 000086
【０３２５】
ステップＡ： メチル５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０３２６】
【化８１】
0005432846.tif 000087
【０３２７】
参照文献に記載されている方法を用いて、メチル５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを調製した：Ｗｉｃｋ，Ａ．，Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｐ．及びＤｏｌｐｈｉｎ，Ｄ；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  第５４巻  Ｆａｓｃ．２（１９７１年）。
【０３２８】
ステップＢ： メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］テトラゾール−５−カルボキシレート
【０３２９】
【化８２】
0005432846.tif 000088
【０３３０】
４ｍＬの酢酸中の出発メチル５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９７５ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を６０℃に加熱し、４８時間激しく撹拌した。この溶液を室温に冷却し、３５ｍＬのエチルエーテルで希釈した。この溶液に固体炭酸カリウムを加え、これを室温で２０分間撹拌した、この固体をフリット漏斗で濾去し、冷エチルエーテルで洗浄し、真空濃縮した。濃縮中に固体が沈殿し、５分の１の量まで濃縮した後、この固体を濾去した。この固体を冷エーテル（３ｍＬ）で１回洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、標題化合物が得られた（３０８ｍｇ、３１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１６９（ＭＨ）＋。
【０３３１】
ステップＣ： ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］テトラゾール−５−カルボン酸
【０３３２】
【化８３】
0005432846.tif 000089
【０３３３】
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ中のメチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］テトラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１４ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を油浴で６０℃に１６時間加熱した。（丸底に凝縮装置を取り付けた。）この溶液を室温に冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。次いで、この水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化した。この混合物を真空濃縮乾固させ、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いて共沸して、確実に全ての水が除去されるようにした。この物質を、さらなる精製を行わずに副生成物としてのリチウムクロリドとともに用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１５５（ＭＨ）＋。
【０３３４】
中間体２８
３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−カルボン酸（ｉ−２８）の調製
【０３３５】
【化８４】
0005432846.tif 000090
【０３３６】
ステップＡ： エチル３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−トリアゾール−７−カルボキシレート
【０３３７】
【化８５】
0005432846.tif 000091
【０３３８】
参照文献：Ｌａｗｓｏｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｃ，など，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４１（２０００年）４５３３〜４５３６頁
【０３３９】
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて市販のエチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（２．５０ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタンに溶解した。この溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を固体として加え、２０ｍＬジクロロメタンでリンスした。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより、中間体メチル５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−カルボキシレートが形成されたことを確認した。この時点において、この混合物にアセトヒドラジド（１．１８ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を固体として入れ、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮してジクロロメタンを全て除去し、さらにこの残渣を１００ｍＬ  ｎ−ブタノールに溶解し、これを油浴で加熱還流し、１２０℃で一晩おいた。この溶液を室温に冷却し、真空濃縮した。この残渣を、９０：１０ジクロロメタン：メタノール溶媒系で溶出する、１６枚の１５００μｍシリカゲル分取プレートで精製した。８５：１５ジクロロメタン：メタノールを用いてシリカゲルから生成物を抽出すると、標題化合物が得られた（４５４ｍｇ、１１％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１９６（ＭＨ）＋。
【０３４０】
ステップＢ： ３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−カルボン酸
【０３４１】
【化８６】
0005432846.tif 000092
【０３４２】
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ中のエチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−トリアゾール−７−カルボン酸（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５０ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を油浴で６０℃に１６時間加熱した。（丸底に凝縮装置を取り付けた。）この溶液を室温に冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。次いで、この水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化した。この混合物を真空濃縮乾固させ、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いて共沸して、確実に全ての水が除去されるようにした。この物質を、さらなる精製を行わずに副生成物としてのリチウムクロリドとともに用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１６８（ＭＨ）＋。
【０３４３】
中間体２９
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（ｉ−２９）の調製
【０３４４】
【化８７】
0005432846.tif 000093
【０３４５】
上記中間体２８（ｉ−２８）に見られるものと類似した手順を用い、エチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル２−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを用いて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１８２（ＭＨ）＋。
【０３４６】
中間体３０
３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−５−カルボン酸（ｉ−３０）の調製
【０３４７】
【化８８】
0005432846.tif 000094
【０３４８】
上記中間体２８（ｉ−２８）に見られるものと類似した手順を用い、エチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの代わりにメチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを用いて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝１６８（ＭＨ）＋。
【０３４９】
中間体３１
［６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−３１）の調製
【０３５０】
【化８９】
0005432846.tif 000095
【０３５１】
メタノール（４０ｍＬ）中の３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）に、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この反応混合物をＨ２バルーン下、周囲温度で１時間撹拌した後、Ｐｄをセライトを通して濾去した。濾液を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。揮発性物質を真空除去すると、標題化合物が白色の結晶として得られた。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １５５．２（Ｍ＋１）。
【０３５２】
中間体３２
［２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−３２）の調製
【０３５３】
【化９０】
0005432846.tif 000096
【０３５４】
２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（１．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（０．７１３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却し、２Ｍ塩酸（３．８ｍＬ）で中和した後、標題化合物を、結晶化と濾過により淡黄色の固体として回収した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １５５．２（Ｍ＋１）。
【０３５５】
中間体３３
２−［２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ｉ−３３）の調製
【０３５６】
【化９１】
0005432846.tif 000097
【０３５７】
２−ヒドロキシピリミジンヒドロクロリド（１．２７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．７ｍＬ）、続いて（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、それを２Ｎ塩酸（４．８ｍＬ）で中和した後、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜５０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。揮発性物質を真空除去すると、標題化合物が白色の結晶として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  １６９．１（Ｍ＋１）。
【０３５８】
中間体３４
［６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−３４）の調製
【０３５９】
【化９２】
0005432846.tif 000098
【０３６０】
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６０８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）、続いてクロロ酢酸（０．５９８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、それを２Ｎ塩酸（３．２ｍＬ）で中和し、その後、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。揮発性物質を真空除去すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １５５．１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
中間体３５
２−［６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（ｉ−３５）の調製
【０３６２】
【化９３】
0005432846.tif 000099
【０３６３】
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．９０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．８ｍＬ）、続いて（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、それを２Ｍ塩酸（５．２ｍＬ）で中和し、その後、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。揮発性物質を真空除去すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １６９．１（Ｍ＋１）。
【０３６４】
中間体３６
［５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−３６）の調製
【０３６５】
【化９４】
0005432846.tif 000100
【０３６６】
１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．６２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）に、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１．７ｍＬ）、続いてクロロ酢酸（０．４０４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却し、２Ｎの塩酸（２．１ｍＬ）で中和した後、濾過により、標題化合物が黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ２０５．２（Ｍ＋１）。
【０３６７】
中間体３７
［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−３７）の調製
【０３６８】
【化９５】
0005432846.tif 000101
【０３６９】
ステップＡ： エチル［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセテート
【０３７０】
【化９６】
0005432846.tif 000102
【０３７１】
９５％エタノール（２０ｍＬ）中の、５−ヒドロキシ−４−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジノ酢酸エチルヒドロクロリド（１．６１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２時間還流した。溶媒を真空除去し、続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いて精製すると、エチル［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセテートが黄色の結晶として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ２１９．２（Ｍ＋２３）。
【０３７２】
ステップＢ：  ［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
【０３７３】
【化９７】
0005432846.tif 000103
【０３７４】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセテート（０．５７５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）に、１Ｎの水酸化リチウム溶液（２．９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸で中和した後、この反応混合物を、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４５％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させると、標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ  １６９．２（Ｍ＋１）。
【０３７５】
中間体３８
２−［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（ｉ−３８）の調製
【０３７６】
【化９８】
0005432846.tif 000104
【０３７７】
−７８℃の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エチル（０．１３２ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）に、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（０．７４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０４６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を０．５時間かけて周囲温度に加温した。揮発性物質を真空除去し、続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いて精製すると、オイルとしてエチル２−［４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパノアートが得られた。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中の８８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の前記オイルに、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、２Ｎの塩酸で中和し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。揮発性物質を真空除去すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  １８３．２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
中間体３９及び４０
２−［６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸及び２−（ピリダジン−３−イルオキシ）プロパン酸（ｉ−３９及びｉ−４０）の調製
【０３７９】
【化９９】
0005432846.tif 000105
【０３８０】
３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．１９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４．９ｍＬ）、続いて（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（１．１１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、２Ｍの塩酸（６．２ｍＬ）を加え、この反応混合物を、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。Ｏ−アルキル化生成物２−（ピリダジン−３−イルオキシ）プロパン酸は早く溶出された。純粋な画分を集め、溶媒を真空除去すると、２種の標題化合物がいずれも淡黄色の固体として得られた。
２−［６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（ｉ−３９）：
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
２−（ピリダジン−３−イルオキシ）プロパン酸（ｉ−４０）：
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ９．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８１】
中間体４１
［２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ｉ−４１）の調製
【０３８２】
【化１００】
0005432846.tif 000106
【０３８３】
ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．３３３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍＬ）、続いてクロロ酢酸（０．５２４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、２Ｎの塩酸（３．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させると、標題化合物が黄色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  １５５．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
中間体４２及び４３
２−［３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸及び２−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］プロパン酸（ｉ−４２及びｉ−４３）の調製
【０３８５】
【化１０１】
0005432846.tif 000107
【０３８６】
６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．５１０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．８５ｍＬ）、続いて２−ブロモプロパン酸（０．７０９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、２Ｍの塩酸（５．０ｍＬ）を加え、この反応混合物を、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；８〜２０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。Ｏ−アルキル化生成物は早く溶出された。純粋な画分を集め、一晩凍結乾燥させると、２種の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ  １８３．２（Ｍ＋１）。
２−［３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（ｉ−４２）：
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
２−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］プロパン酸（ｉ−４３）：
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８７】
中間体４４
［（６Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−］ピリミジン−６−カルボン酸（ｉ−４４）の調製
【０３８８】
【化１０２】
0005432846.tif 000108
【０３８９】
ステップＡ： メチル［６（Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０３９０】
【化１０３】
0005432846.tif 000109
【０３９１】
（２Ｓ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４．１９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及び３−アザトリシクロ［４．２．１．０．２，５］ノナ−７−エン−４−オン（２．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１１０℃で一晩加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いて精製すると、標題化合物［６（Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−カルボン酸メチル及び中間体メチル（７Ｓ）−９−オキソ−３，８−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０４，８］テトラデカ−３，１２−ジエン−７−カルボキシレートが得られた。この中間体を１５０℃で４５分間加熱し、さらなる精製を行わずに標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  １９５．２（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ステップＢ： ［（６Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３９３】
【化１０４】
0005432846.tif 000110
【０３９４】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）及び水酸化リチウム水（４０ｍＬ）溶液（３．３２ｇ、７７ｍｍｏｌ）中の［６（Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（９．９５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で１時間撹拌した。２Ｎの塩酸（３８．５ｍＬ）を加えてこの反応混合物を中和し、この後、直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。Ｏ−アルキル化生成物は早く溶出された。純粋な画分を集め、一晩凍結乾燥させると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  １８１．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
中間体４５
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−６−カルボン酸（ｉ−４５）
【０３９６】
【化１０５】
0005432846.tif 000111
【０３９７】
ステップＡ： ７−（トリメチルシリル）−５−オキソヘプタ−６−イン酸
【０３９８】
【化１０６】
0005432846.tif 000112
【０３９９】
この中間体は、Ｎａｙｙａｒ，Ｎ．Ｋ．；Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，６２，９８２に見られる手順に従って調製した。
【０４００】
ステップＢ： （５Ｚ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−６−イン酸
【０４０１】
【化１０７】
0005432846.tif 000113
【０４０２】
窒素雰囲気下の、７５０ｍＬのＩＰＡ中の５４．０ｇ（２５４ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得た７−（トリメチルシリル）−５−オキソヘプタ−６−イン酸の撹拌溶液に、３３．６ｇ（２５４ｍｍｏｌ）のカルバジン酸ｔ−ブチル（ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｃａｒｂａｚａｔｅ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、真空蒸発させて揮発性物質を全て除去した。これにより、標題化合物が、黄色のゴム質として得られた。この化合物をさらなる精製を行わずに用いた（７７ｇ、９３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３２７（ＭＨ）＋。
【０４０３】
ステップＣ： ４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸
【０４０４】
【化１０８】
0005432846.tif 000114
【０４０５】
５００ｍＬのＴＨＦ中の７７．０ｇ（２３６ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得た（５Ｚ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−６−イン酸の撹拌溶液に、３５０ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を３０分かけて加えた。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した後、真空蒸発乾固させた。この残渣を１Ｌの５％酢酸水溶液で希釈し、この水相を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。この粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３％酢酸及び３５％酢酸エチル混合物で溶出）により精製すると、標題化合物が黄色のオイルとして得られた（６０ｇ、定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５５（ＭＨ）＋。
【０４０６】
ステップＤ： ｔ−ブチル３−［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【０４０７】
【化１０９】
0005432846.tif 000115
【０４０８】
４００ｍＬのＤＭＦ中の６０．０ｇ（２３６ｍｍｏｌ）の上記ステップＣから得た４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸の撹拌溶液に、４８．９ｇ（３５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、続いて４０．０ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを滴加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。この粗残渣を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が黄色のオイルとして得られた（５５．６ｇ．６８．４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４５（ＭＨ）＋。
【０４０９】
ステップＥ： ｔ−ブチル３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【０４１０】
【化１１０】
0005432846.tif 000116
【０４１１】
窒素雰囲気下、−７８℃の、２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２７．５ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の上記ステップＤから得たｔ−ブチル３−［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの撹拌溶液に、８８ｍＬ（８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を加えた。得られた濃黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、１２ｍＬ（９６ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを５分かけて滴加した。得られた混合物を２５分間撹拌し、この間にこの反応物は淡黄色になった。次に、１６ｇ（８８ｍｍｏｌ）の固体Ｎ−ブロモスクシンイミドを一度に加え、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、続いて１時間かけて徐々に０℃に加温した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させると、標題化合物が黄色のゴム質として得られた。この粗生成物は、ＮＭＲにより出発物質と所望の生成物の１：１混合物であると考えられ、さらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【０４１２】
ステップＦ： ベンジル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−６−カルボキシレート
【０４１３】
【化１１１】
0005432846.tif 000117
【０４１４】
５０ｍＬのジクロロメタン中の１６．９ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の上記ステップＥから得たｔ−ブチル３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの撹拌溶液に、５０ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、揮発性物質を全て真空蒸発させた。次いで、この残渣を５０ｍＬのトルエンで希釈し、再び真空蒸発させて残留するＴＦＡを全て除去した。さらに、この粗材料を１２５ｍＬの無水アセトンに溶解し、１４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の固体炭酸カリウムを１５分かけてゆっくりと加え、続いて１．２ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを加えた。その後、得られた混合物を１６時間還流で加熱し、室温に冷却し、真空蒸発乾固させた。この残渣を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この粗残渣を、ヘキサン中１０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物６．２ｇ（６４％収率）が透明のゴム質として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２４３（ＭＨ）＋。
【０４１５】
ステップＧ： ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−６−カルボン酸
【０４１６】
【化１１２】
0005432846.tif 000118
【０４１７】
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに０．６００ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）の１０重量パーセントの活性炭上パラジウムを入れ、１０ｍＬのエタノールで湿らせた。次に、４０ｍＬのエタノール中の６．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の上記ステップＦから得たベンジル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−６−カルボキシレートの溶液を加え、この混合物を水素１気圧下においた。この反応物を３時間撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。次いで、このパッドを２０ｍＬのエタノールで洗浄し、この濾液を真空蒸発させると、標題化合物が無色の固体として得られた（３．７ｇ、定量的収率）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５３（ＭＨ）＋。
【０４１８】
中間体４６
（３Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボン酸（ｉ−４６）
【０４１９】
【化１１３】
0005432846.tif 000119
【０４２０】
ステップＡ： （３Ｓ，９Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４２１】
【化１１４】
0005432846.tif 000120
【０４２２】
この中間体は、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｓａｉｌｅｓ，Ｈ．；Ｍｕｎｒｏ，Ａ．；Ｔｈｅｒｒｉｅｎ，Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年，６８，７２１９及びＶａｓｗａｎｉ，Ｒ．Ｇ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８年，７３，１６６１に見られる手順に従って調製した。
【０４２３】
ステップＢ： メチル（３Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキシレート
【０４２４】
【化１１５】
0005432846.tif 000121
【０４２５】
５０ｍＬのジクロロメタン中の０．８５０ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得た（３Ｓ，９Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン−３−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、６．３０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の酸化マンガン（ＩＶ）を加え、得られた混合物を１２時間還流で撹拌した。この反応物を周囲温度に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、その後この固体を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。この濾液を真空蒸発乾固させ、この残渣を、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が透明のゴム質として得られた（０．４７ｇ、５５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１９４（ＭＨ）＋。
【０４２６】
ステップＣ： （３Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボン酸
【０４２７】
【化１１６】
0005432846.tif 000122
【０４２８】
３ｍＬのＴＨＦ中の０．２００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たメチル（３Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキシレートの撹拌溶液に、１．５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの塩化水素水溶液でクエンチした。揮発性物質を全て真空蒸発させ、この水相をクロロホルム中３０％ＩＰＡ混合物（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が白色の固体として得られた（０．１７ｇ、９２％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１８０（ＭＨ）＋。
【０４２９】
中間体４７
２−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−４７）
【０４３０】
【化１１７】
0005432846.tif 000123
【０４３１】
この標題化合物は、チオアセトアミドの代わりに３−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−チオキソパナミド（ｔｈｉｏｘｏｐａｎａｍｉｄｅ）を用いることを除いて、ｉ−７で用いた手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）３１７（ＭＨ）＋。
【０４３２】
中間体４８
４−クロロ−５−ピリミジニル酢酸（ｉ−４８）
【０４３３】
【化１１８】
0005432846.tif 000124
【０４３４】
ステップＡ： エチル（４−クロロ−５−ピリミジニル）アセテート
【０４３５】
【化１１９】
0005432846.tif 000125
【０４３６】
この物質は、Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ及びＲｅｉｍａｎｎら  Ａｒｃｈｉｖ．Ｄｅｒ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ１９６６年，２９９，３６２の手順に従って合成した。
【０４３７】
ステップＢ： ４−クロロ−５−ピリミジニル酢酸
【０４３８】
【化１２０】
0005432846.tif 000126
【０４３９】
０．５ｍＬの水及び１．５ｍＬのエタノール中の０．６ｇ（３ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たエチル（４−クロロ−５−ピリミジニル）アセテートの溶液に、２１５ｍｇ（５．１１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去した。この残渣を７ｍＬの２．０Ｍの塩化水素水溶液で希釈した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去すると、標題化合物が得られた（０．４３ｇ、８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１７３（ＭＨ）＋。
【０４４０】
中間体４９
４−メトキシ−５−ピリミジニル酢酸（ｉ−４９）
【０４４１】
【化１２１】
0005432846.tif 000127
【０４４２】
ステップＡ： メチル（４−メトキシ−５−ピリミジニル）アセテート
【０４４３】
【化１２２】
0005432846.tif 000128
【０４４４】
１０ｍＬの無水メタノール中の０．２５０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−５−ピリミジニル）酢酸エチル（ｉ−４８、ステップＡ参照）の溶液に、０．０６０ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のナトリウム金属を溶解した。得られた溶液をマイクロ波条件下で１２０℃で１０分間加熱した。揮発性物質を全て真空除去し、この残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させると、標題化合物が透明のゴム質として得られた（０．２１ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１８３（ＭＨ）＋。
【０４４５】
ステップＢ： ４−メトキシ−５−ピリミジニル酢酸
【０４４６】
【化１２３】
0005432846.tif 000129
【０４４７】
０．５ｍＬの水及び１．５ｍＬのエタノール中の０．２１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たメチル（４−メトキシ−５−ピリミジニル）アセテートの撹拌溶液に、８１ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去した。この残渣を３ｍＬの２．０Ｍの塩化水素水溶液で希釈した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた（１９１ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１６９（ＭＨ）＋。
【０４４８】
中間体５０
２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）プロパン酸（ｉ−５０）
【０４４９】
【化１２４】
0005432846.tif 000130
【０４５０】
ステップＡ： エチル２−（４−クロロピリミジン−５−イル）プロパノアート
【０４５１】
【化１２５】
0005432846.tif 000131
【０４５２】
窒素雰囲気下の、７５ｍＬの無水ＴＨＦ中の５．８ｇ（２９ｍｍｏｌ）のエチル（４−クロロ−５−ピリミジニル）アセテート（ｉ−４８、ステップＡ参照）の撹拌冷却（−７８℃）溶液に、１５．２ｍＬ（３０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、２．２６ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを５分かけて加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、４５分かけて−２０℃に加温し、その後０℃に１５分間温めた。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルの混合物で溶出）により精製すると、標題化合物が得られた（１．９ｇ、３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８８（ｓ１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）２１５（ＭＨ）＋。
【０４５３】
ステップＢ： メチル２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアート
【０４５４】
【化１２６】
0005432846.tif 000132
【０４５５】
５ｍＬの無水メタノール中の０．２５０ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たエチル２−（４−クロロピリミジン−５−イル）プロパノアートの溶液に、０．０５４ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のナトリウム金属を溶解した。得られた溶液をマイクロ波条件下で１２０℃で１０分間加熱した。揮発性物質を全て真空除去し、この残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させると、透明のゴム質として標題化合物が得られた（０．２１ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５（ｓ１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１９７（ＭＨ）＋。
【０４５６】
ステップＣ： ２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）プロパン酸
【０４５７】
【化１２７】
0005432846.tif 000133
【０４５８】
０．５ｍＬの水及び１．５ｍＬのエタノール中の０．２１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たメチル２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアートの撹拌溶液に、８１ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去した。この残渣を３ｍＬの２．０Ｎ塩化水素水溶液で希釈した後、真空濃縮して揮発性物質を全て除去すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた（７０ｍｇ、３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（ｓ１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１８３（ＭＨ）＋。
【０４５９】
中間体５１
２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ｉ−５１）
【０４６０】
【化１２８】
0005432846.tif 000134
【０４６１】
ステップＡ： ｔ−ブチル２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアート
【０４６２】
【化１２９】
0005432846.tif 000135
【０４６３】
２５０ｍＬのＤＭＦ中の９．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）の２−ヒドロキシピリジンの撹拌溶液に、１６．６ｇ（０．１２０ｍｏｌ）の炭酸カリウム、続いて２５．０ｇ（０．１２０ｍｏｌ）の２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを加えた。得られた混合物を周囲温度で７時間撹拌した後、１Ｌの水で希釈した。この水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この粗残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が透明のゴム質として得られた  １６ｇ（７２％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２２４（ＭＨ）＋
【０４６４】
ステップＢ：  ２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【０４６５】
【化１３０】
0005432846.tif 000136
【０４６６】
窒素雰囲気下の、１０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の１６．６ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たｔ−ブチル２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアートの撹拌懸濁液に、１５０ｍＬの１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、真空蒸発乾固させると、標題化合物が白色の固体として得られた（１２．４ｇ、定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１６８（ＭＨ）＋
【０４６７】
中間体５２
２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパン酸（ｉ−５２）
【０４６８】
【化１３１】
0005432846.tif 000137
【０４６９】
ステップＡ： ベンジル（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセテート
【０４７０】
【化１３２】
0005432846.tif 000138
【０４７１】
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸の撹拌溶液に、１．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、続いて１．０ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを加えた。この反応混合物を３時間撹拌した後、水でクエンチした。この水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この粗残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた  ０．５０ｇ（３１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２３６（ＭＨ）＋。
【０４７２】
ステップＢ：  ベンジル２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパノアート
【０４７３】
【化１３３】
0005432846.tif 000139
【０４７４】
窒素雰囲気下、−７８℃の、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たベンジル（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセテートの撹拌溶液に、１．２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液を加えた。得られた黄色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌した後、０．０３６０ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。得られた混合物を、周囲温度に徐々に温めながら２時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。この粗残渣を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が透明のゴム質として得られた  ０．３７ｇ（７０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５０（ＭＨ）＋。
【０４７５】
ステップＣ： ２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパン酸
【０４７６】
【化１３４】
0005432846.tif 000140
【０４７７】
窒素雰囲気下、２５ｍＬ丸底フラスコに０．０３０ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の１０重量パーセントの活性炭上パラジウムを入れ、２ｍＬのエタノールで湿らせた。次に、１０ｍＬのエタノール中の０．３７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たベンジル２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパノアートの溶液を加え、この混合物を水素１気圧下においた。この反応物を３時間撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。このパッドを２０ｍＬのエタノールで洗浄し、この濾液を真空蒸発させると、標題化合物が無色の固体として得られた（０．２４ｇ、定量的収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６０−４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝３．５，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１６０（ＭＨ）＋。
【０４７８】
中間体５３
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸（ｉ−５３）
【０４７９】
【化１３５】
0005432846.tif 000141
【０４８０】
中間体５３は、ｉ−５１の調製に用いたものと類似した手順を用い、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル酢酸から調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１４２．２（ＭＨ）＋。
【０４８１】
中間体５４
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（ｉ−５４）
【０４８２】
【化１３６】
0005432846.tif 000142
【０４８３】
１６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液の冷却（０℃）溶液に、３．９ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、続いて５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の３．０ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）の２，３−シクロペンテノピリジン溶液を加えた。得られた混合物を１５分かけて周囲温度に温めた後、この反応混合物に無水二酸化炭素ガスを１時間バブリングした。次に、この固体沈殿物を濾過し、この粗固体を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜４０％の、アセトニトリル中、０．０１％トリフルオロ酢酸／水中、０．０１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られた（２．０ｇ、５０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１６４．１（ＭＨ）＋。
【０４８４】
中間体５５
２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（ｉ−５５）
【０４８５】
【化１３７】
0005432846.tif 000143
【０４８６】
ステップＡ：メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０４８７】
【化１３８】
0005432846.tif 000144
【０４８８】
窒素雰囲気下、０℃の、１０ｍＬのメタノールと１０ｍＬのジエチルエーテルの混合物中の１．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の中間体５４の溶液に、９．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中の２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液を加えた。５分間撹拌した後、この反応物を２ｍＬの氷酢酸でクエンチした。揮発性物質を全て真空蒸発させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）により精製すると、標題化合物が黄色のゴム質として得られた（１．０ｇ、９２％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１７７．１（ＭＨ）＋。
【０４８９】
ステップＢ：メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート１−オキシド
【０４９０】
【化１３９】
0005432846.tif 000145
【０４９１】
３０ｍＬのジクロロメタン中の１．５３ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たメチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの冷却（０℃）溶液に、１．６１ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡを加えた。この溶液を１時間撹拌した後、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、この水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が淡褐色の固体として得られた。この化合物を精製を行わずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１９４．２（ＭＨ）＋。
【０４９２】
ステップＣ：メチル２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０４９３】
【化１４０】
0005432846.tif 000146
【０４９４】
０．２ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．２１ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンの冷却（０℃）溶液に、１５ｍＬクロロホルム中の１．１ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たメチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート１−オキシドの溶液を１０分かけて滴加した。得られた溶液を周囲温度に温めた後、４時間還流した。この混合物を冷却し、３０ｍＬの冷水に注いだ。この水溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、続いて３０ｍＬのジクロロメタンで１回抽出を行った。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。得られた褐色の残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が淡褐色の固体として得られた（０．３０ｇ、２５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）２１２．０（ＭＨ）＋。
【０４９５】
ステップＤ：２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０４９６】
【化１４１】
0005432846.tif 000147
【０４９７】
テトラヒドロフラン、メタノール及び１．０Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液の３：１：１比の混合物１５ｍＬに、０．２４２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の上記ステップＣから得たメチル２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートを加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を真空蒸発させ、得られた淡褐色の残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラム、０〜６０％の、アセトニトリル中、０．０１％トリフルオロ酢酸／水中、０．０１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製すると、標題化合物が褐色のオイルとして得られた（１８４ｍｇ、９０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）１８０．０（ＭＨ）＋。
【０４９８】
中間体５６
２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（ｉ−５６）
【０４９９】
【化１４２】
0005432846.tif 000148
【０５００】
ステップＡ： ｔ−ブチル２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノアート
【０５０１】
【化１４３】
0005432846.tif 000149
【０５０２】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．３ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０．７ｇ、４３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１４．６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（×３）、次にブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０〜１００％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１３ｇの粗生成物が位置異性体の３：１混合物として得られた。この混合物を、４％〜３０％ＩＰＡ／ヘプタンの勾配を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤにより精製した。そこで、４％ＩＰＡ／ヘプタンでイソクラティック溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて最初の２つのピークを分離した。２番目のピークを、目的の単一種立体異性体（Ｒ又はＳ）（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル）として回収した（３．５ｇ、１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳによるＣ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の算出：計算値：２１１．１３；実測値１５６．０５（−ｔＢｕ）。
【０５０３】
ステップＢ： ２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸
【０５０４】
【化１４４】
0005432846.tif 000150
【０５０５】
ステップＡから得た２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。この生成物を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させると、（Ｒ又はＳ）ｔ−ブチル２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノアートがＨＣｌ塩として得られた（８５０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳによるＣ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２の算出：計算値：１５５．０７；実測値１５６．０５。
【０５０６】
中間体５７
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸（ｉ−５７）
【０５０７】
【化１４５】
0005432846.tif 000151
【０５０８】
ステップＡ： プロピオル酸ベンジル（Ｂｅｎｚｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）  ６００ｍＬの無水ＤＭＦ中の１７．０ｇ（２３３ｍｍｏｌ）のプロピオル酸の溶液に、３９．９ｇ（２３３ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを加え、続いて７６．０ｇ（２３３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を少量ずつ加えた。室温で２４時間撹拌した後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を、次いでシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサンで洗浄し、この濾液を減圧蒸発させると、粗生成物が得られた。この粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（１３．８ｇ、３５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０９】
ステップＢ： ベンジル２−（トリブチルスタンニル）アクリレート
２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の６．４２ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）の上記ステップＡのプロピオル酸ベンジルの溶液に、０．９３ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、続いて２５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１２．６ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）の水素化トリブチルスズの溶液を１５分かけて加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧除去した。この残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、このパッドを、次にヘキサンで洗浄した。この濾液を真空濃縮し、この粗生成物を、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（１３ｇ、７３％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ）。
【０５１０】
ステップＣ： ベンジル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリレート
３ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．３０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液に、１ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．８２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たベンジル２−（トリブチルスタンニル）アクリレートの溶液、０．１８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び０．１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）を加えた。この反応混合物を５５℃に１２時間加熱し、冷却し、減圧蒸発乾固させた。この残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの１：１混合物１０ｍＬに溶解した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。このパッドをヘキサンとＥｔＯＡｃの１：１混合物１５ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固させた。この粗残渣を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（０．２３ｇ、６６％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５１１】
ステップＤ： ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
０．１０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の炭素上の１０％パラジウムに、６ｍＬのメタノール中の上記ステップＣで調製したベンジル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリレート（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、このパッドを冷メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧蒸発させると、標題化合物が灰白色のゴム質として得られた（０．１１ｇ、７６％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５５（ＭＨ）＋。
【０５１２】
中間体５８
２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸（ｉ−５８）
【０５１３】
【化１４６】
0005432846.tif 000152
【０５１４】
ステップＡ：エチル２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
エチル２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノアートは、Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．；Ｄａｌｌ’Ｏｃｃｏ，Ｔ．；Ｇｉａｎｃａｒｌｏ，Ｆ．；Ｆｏｇａｇｎｏｌｏ，Ｍ．；Ｍｅｄｉｃｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８４年，２５，３６３３〜３６３６頁で概要が示されている手順に従って調製した。
【０５１５】
ステップＢ：２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸
１５ｍＬのメタノール中の０．２６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たエチル２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノアートの溶液に、３．０ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させてメタノールを除去し、この水相を、ｐＨ４に達するまで、２Ｎ塩酸溶液で酸性化した。この水溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜２５％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させると、標題化合物が白色の固体として得られた（０．１７ｇ、７１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５８（ＭＨ）＋。
【０５１６】
中間体５９
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（ｉ−５９）
【０５１７】
【化１４７】
0005432846.tif 000153
【０５１８】
ステップＡ： ２−メチル−３，５−ジオキソヘキサン酸エチル
２−メチル−３，５−ジオキソヘキサン酸エチルは、Ｓｏｌｌａｄｉｅ，Ｇ．；Ｇｅｈｒｏｌｄ，Ｎ．；Ｍａｉｇｎａｎ，Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９年，２３０９〜２３１４頁で概要が示されている手順に従って調製した。
【０５１９】
ステップＢ： エチル２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノアート
２００ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬの水中の１８．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の上記ステップＡから得たエチル２−メチル−３，５−ジオキソヘキサノアートの溶液に、３．４５ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを加えた。この二相反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空蒸発乾固させた。この黄色の粗残渣を、酢酸エチルと水の混合物に溶解し、５０ｇシリカゲルプラグを通して流した。次いで、この濾液を真空蒸発乾固させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製すると、標題化合物が黄色のオイルとして得られた（１．８９ｇ、１０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１８３（ＭＨ）＋。
【０５２０】
ステップＣ： ２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸
２０ｍＬのメタノール及び５ｍＬの水中の１．２４ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の上記ステップＢから得たエチル２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノアートの溶液に、１．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した後、真空蒸発させてメタノールを除去した。この水相を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した後、ｐＨ４に達するまで、２Ｎ塩酸溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が黄色のゴム質として得られた（０．８０ｇ、７６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５５（ＭＨ）＋。
【０５２１】
中間体６０
２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（ｉ−６０）
【０５２２】
【化１４８】
0005432846.tif 000154
【０５２３】
中間体６０は、市販のエチルギ酸塩及びエチル２−メチル−３−オキソブタノアートから、中間体５９を調製するために使用したものと類似の手順を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１４１（ＭＨ）＋。
【０５２４】
中間体６１
（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）酢酸（ｉ−６１）
【０５２５】
【化１４９】
0005432846.tif 000155
【０５２６】
ステップＡ： １，３−オキサジナン−２−オン
２６０ｍＬの無水ジクロロメタン中の４．７５ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液に、４．６ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、続いて２．００ｇ（２７ｍｍｏｌ）の３−アミノプロパン−１−オールを加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル中、５〜１５％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が、透明なゴム質として得られた（０．２０ｇ、７．６％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
ステップＢ： メチル（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）アセテート
窒素雰囲気下、鉱油中、６０％水素化ナトリウム懸濁液０．１３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬ丸底フラスコに、２ｍＬの無水ＤＭＦ中の、上記のステップＡから得た０．２０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１，３−オキサジナン−２−オンの溶液を加えた。１０分間の撹拌後、０．３７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを一度に加え、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、２０ｍＬの水で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×３ｍＬ）、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル混合物中の５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が透明なオイルとして得られた（０．０６８ｇ、２０％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１７４（ＭＨ）＋。
【０５２８】
ステップＣ： （２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）酢酸
６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬの水及び２ｍＬｎメタノール中の、上記のステップＢから得た０．０６８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）アセテートの溶液に、０．６０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空蒸発させ、メタノール及びＴＨＦを除去した。水相を２Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨが２に達するまで酸性化し、次いで、クロロホルム混合物中、３０％イソプロピルアルコール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が灰白色固体として得られた（０．０６ｇ、９９％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：４．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１６０（ＭＨ）＋。
【０５２９】
中間体６２
（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（ｉ−６２）
【０５３０】
【化１５０】
0005432846.tif 000156
【０５３１】
ステップＡ： １−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１１３ｍＬの無水ジクロロメタン中の１０．１ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液に、１０．０ｍＬ（５６．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、続いて５．００ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルプロパン−１，３−ジアミンを加えた。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層ををブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル中、５〜１５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が純粋なゴム質として得られた（０．７００ｇ、１０．０％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０５３２】
ステップＢ： ｔ−ブチル（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
窒素雰囲気下、鉱油中、６０％水素化ナトリウム懸濁液０．１６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬ丸底フラスコに、５ｍＬの無水ＤＭＦ中の上記のステップＡから得た０．３０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの溶液を加えた。１０分間撹拌した後、０．６２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを一度に加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、２０ｍＬの水で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×３ｍＬ）、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル中、０〜５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が純粋なオイルとして得られた（０．０９０ｇ、１５％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２２９（ＭＨ）＋。
【０５３３】
ステップＣ： （３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
４ｍＬの無水ジクロロメタン中の上記のステップＢから得た０．０９０ｇ  （０．３９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートの溶液に、１ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、真空蒸発乾固させると、標題化合物が灰色のゴム質として得られた（０．６８ｇ、９９％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１７３（ＭＨ）＋。
【０５３４】
中間体６３
（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（ｉ−６３）
【０５３５】
【化１５１】
0005432846.tif 000157
【０５３６】
（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸は、市販のＮ−メチルエタン−１，２−ジアミンから、中間体６２を調製するために使用したものと類似の手順を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５９（ＭＨ）＋。
【０５３７】
中間体６４
２−（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン酸（ｉ−６４）
【０５３８】
【化１５２】
0005432846.tif 000158
【０５３９】
ステップＡ： Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
１０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の２，３−ジブロモピリジン０．８００ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３２５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを加え、得られた混合物を８５℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空蒸発乾固させた。粗残渣を無水ジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いで、１．０ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて０．２１０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加えた。得られた混合物を２０分かけて周囲温度に加温し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。残渣を２０ｍＬの水に懸濁し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が得られた（０．１８ｇ、２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２３０，２３２（ＭＨ）＋及び１８８，１９０（ＭＨ−ＣＯＣＨ３）＋。
【０５４０】
ステップＢ： ８−ブロモ−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
４０ｍＬの無水トルエン中の上記のステップＡから得た０．１７ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトヒドラジドの溶液に、３ｍＬの氷酢酸を加え、得られた混合物を、ディーン・スタークトラップを使用して２０時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで真空蒸発乾固させると、標題化合物が得られた（０．１３ｇ、８４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２１２，２１４（ＭＨ）＋。
【０５４１】
ステップＣ： ベンジル２−（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）アクリレート
４ｍＬの無水ＴＨＦ中の、上記ステップＢから得た０．１３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの溶液に、１ｍＬの無水ＴＨＦ中の、０．３６ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のベンジル２−（トリブチルスタンニル）アクリレート（中間体６２、ステップＢ参照のこと）の溶液、０．１１ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び０．０６７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。このパッドを１５ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。粗残渣を、酢酸エチル中、０〜６％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（０．１３ｇ、７３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２９４（ＭＨ）＋。
【０５４２】
ステップＤ： ２−（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン酸
０．０４０ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）の炭素上の１０％パラジウムに、４ｍＬメタノール中の上記のステップＣで調製したベンジル２−（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）アクリレート（０．０８０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素の雰囲気下（１気圧）で６時間撹拌した。残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、このパッドを冷メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発すると、標題化合物が得られた（０．０４３ｇ、７７％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２０６（ＭＨ）＋。
【０５４３】
中間体６５
４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（ｉ−６５）
【０５４４】
【化１５３】
0005432846.tif 000159
【０５４５】
ステップＡ： メチル４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
窒素雰囲気下、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、１．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のメチル４−メトキシブタン酸の撹拌、冷却（−７８℃）した溶液に、テトラヒドロフラン中、ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液１０．５ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで１．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを加えた。２０分間の撹拌した後、１．７８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の固体Ｎ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで４０分かけてゆっくりと加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。粗残渣を１５ｍＬのＤＭＦ及び５．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム中に溶解し、続いて３．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾールを加えた。得られた混合物を８０℃で４０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。反応物を７５ｍＬの水を用いて希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜７５％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）で精製すると、標題化合物が得られた（０．２６ｇ、１３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１９９（ＭＨ）＋。
【０５４６】
ステップＢ： ４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
２ｍＬのメタノール中上記のステップＡから得た、０．０４５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のメチル４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノアートの撹拌溶液に、０．５ｍＬの水中、０．０３２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、ｐＨ４が達成されるまで２Ｎの塩酸溶液で酸性化した。混合物を蒸発させて、全ての揮発性物質を除去し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標題化合物が得られた（０．０４０ｇ、９５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１８５（ＭＨ）＋。
【０５４７】
中間体６６
（５Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−カルボン酸（ｉ−６６）
【０５４８】
【化１５４】
0005432846.tif 000160
【０５４９】
ステップＡ： （５Ｓ）−１−アミノ−５−［（トリチルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン
【０５５０】
【化１５５】
0005432846.tif 000161
【０５５１】
窒素雰囲気下、１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の０．５５０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−トリチルヒドロキシメチルピロリジノンの冷却した（０℃）溶液に、鉱油中、６０％水素化ナトリウム懸濁液０．１２３ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、５ｍＬのジエチルエーテル中、０．８２８ｇ（３．８５ｍｍｏＬ）の２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンの溶液を３０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を一晩かけて室温に加温し、次いで、濾過した。濾過物をジエチルエーテルで洗浄し、続いて、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物が無色の固体として得られた。この固体には、水素化ナトリウムに由来する鉱油が混入しており、０．６ｇの重量であった（定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５２】
ステップＢ： （５Ｓ）−５−［（トリチルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０５５３】
【化１５６】
0005432846.tif 000162
【０５５４】
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の上記のステップＡから得た、０．５４０ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の（５Ｓ）−１−アミノ−５−［（トリチルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オンの撹拌溶液に、０．３２７ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）のホルムアミド、続いて０．０５０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛（ＩＩ）を加えた。得られた混合物を１６０℃で４８時間加熱し、周囲温度に冷却し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を、逐次、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、真空蒸発乾固させ、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（０．２７ｇ、４９％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８２（ＭＨ）＋。
【０５５５】
ステップＣ： （５Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イルメタノール
【０５５６】
【化１５７】
0005432846.tif 000163
【０５５７】
上記のステップＢから得た生成物、０．２７ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の（５Ｓ）−５−［（トリチルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、無水１，４−ジオキサン中の３５ｍＬの４．０Ｍ塩化水素溶液に溶解した。反応混合物を１０分間撹拌し、２０ｍＬのメタノールでクエンチし、次いで、真空蒸発乾固させた。。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜９０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）で精製すると、標題化合物が得られた（０．０５０ｇ、５０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１４０（ＭＨ）＋。
【０５５８】
ステップＤ： （（５Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−カルボン酸
【０５５９】
【化１５８】
0005432846.tif 000164
【０５６０】
１ｍＬのｐＨ６．７リン酸バッファー水溶液及び１ｍＬのアセトニトリル中、上記のステップＣから得た０．０２５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（５Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イルメタノールの撹拌溶液に、０．００２０ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、０．０３３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び０．００４４ｍＬ（０．００３６ｍｍｏｌ）の次亜塩素酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を、３５℃で７２時間撹拌し、次いで、真空濃縮乾固させた。残渣を、無水１，４−ジオキサン中の１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ塩化水素溶液に溶解し、真空濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜７０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）で精製すると、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。次いで、生成物を無水１，４−ジオキサン中、１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ塩化水素溶液に溶解し、真空濃縮すると、標題化合物が塩化水素塩として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５４（ＭＨ）＋。
【０５６１】
中間体６７
２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸（ｉ−６７）
【０５６２】
【化１５９】
0005432846.tif 000165
【０５６３】
ステップＡ： エチル２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノアート
２７０ｍＬのクロロホルム中の４３．３ｇ（３００ｍｍｏｌ）のエチル２−メチルアセトアセテートの冷却した（０℃）溶液に、３０ｍＬのクロロホルム中１５．５ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）の臭素溶液を３０分かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物に空気を７０分間バブリングし、次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６６．０ｇ（９９．０％）の淡橙色のオイルが得られた。４００ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の、この中間体４０．０ｇ（１８０ｍｍｏｌ）及びホルムアミド１０．７ｍＬ（２６９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、１５．０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）の五硫化リンを加えた。混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、次いで、９３℃で２．５時間加熱した。一晩かけて周囲温度に冷却した後、全ての揮発性物質を真空除去し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性化した。水相をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ２ｘ  ＦＬＡＳＨ  ６５ｉ）（溶出剤：１００％へキサン（４５０ｍｌ）、次いで、１００％  ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（２４００ｍｌ）に上昇する勾配、次いでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（１２００ｍｌ））により精製すると、標題化合物が橙色のオイルとして得られた（２０．０ｇ、６０．０％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）。
【０５６４】
ステップＢ： ２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸
２５ｍＬのメタノール中の、上記のステップＡから得た５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）のエチル２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノアートの溶液を、６．６ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）の５ＮのＮａＯＨ水溶液、水（１６ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）の混合物に滴加した。添加が完了した後、混合物を２時間撹拌した。メタノールを蒸発除去し、残る水層のｐＨを濃縮塩酸溶液で約２．５に調整した。混合物を固体塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過し、濃縮すると、標題化合物が灰白色固体４．０ｇ（９５％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５６５】
中間体６８及び６９
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−６８）及び（４Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−６９）
【０５６６】
【化１６０】
0005432846.tif 000166
【０５６７】
中間体６８及び６９は、エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートから、中間体４７を調製するために使用したものと類似の手順を用いて調製した。２種のエナンチオマーを、ＡＤ−Ｈカラム１０％  ＭｅＯＨ／９０％  ＣＯ２、２．１ｍｌ／分  １００バール  ４０℃を使用してＳＦＣ  ＣＯ２Ｓで分離した。最初に溶出するエナンチオマー、（４Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸を、中間体６８（ｉ−６８）として命名し、２番目に溶出するエナンチオマー、（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸を、中間体６９（ｉ−６９）として命名した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１２．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５６８】
中間体７０
２−（１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸（ｉ−７０）
【０５６９】
【化１６１】
0005432846.tif 000167
【０５７０】
２−（１，３−チアゾール−４−イル）ブタン酸は、市販の１，３−チアゾール−４−イル酢酸及びヨウ化エチルから、中間体２６を調製するために使用したものと類似の手順を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）。
【０５７１】
中間体７１
４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸（ｉ−７１）
【０５７２】
【化１６２】
0005432846.tif 000168
【０５７３】
ステップＡ： エチル［４−メチル−５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−１−イル］アセテート
トルエン（２０ｍＬ）中の２．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の１−（トリメチルシリル）−１−プロイン（ｐｒｏｙｎｅ）の溶液に、２．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）のエチルアジドアセテートを加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中、５〜２５％のアセトン勾配で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（０．７７ｇ、１８％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、０．２９５（ｓ，９Ｈ）。
【０５７４】
ステップＢ： エチル［４−メチル−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−１−イル］アセテート
２ｍＬのＴＨＦ中の、上記のステップＡから得た０．７７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエチル［４−メチル−５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−１−イル］アセテートの溶液に、５０％フッ化水素酸水溶液１．３ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、乾燥するため真空で脱水した。次いで、メタノール溶液中、２．０Ｎのアンモニア溶液５ｍＬを加え、混合物を再び真空蒸発乾固させた。混合物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が透明なゴム質として得られた（０．５１ｇ．９３％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０５７５】
ステップＣ： ［４−メチル−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）中の上記のステップＢから得た０．５１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のエチル［４−メチル−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−１−イル］アセテートの溶液に、６ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を８ｍＬの２Ｎ塩酸溶液で中和し、これを、次いで、蒸発させて、すべての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．４０ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ  １４２（Ｍ＋１）。
【０５７６】
中間体７２：２−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸及び（ｉ−７２）
中間体７３：２−［５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸（ｉ−７３）
【０５７７】
【化１６３】
0005432846.tif 000169
【０５７８】
ステップＡ： メチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート及びメチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート
４０ｍＬのトルエン中の１．８７ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のメチルプロパ−２−イノアートの溶液に、１．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル２−アジドプロパナートを加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、ヘキサン中、５〜２５％アセトン勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
メチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（低Ｒｆ）（１．４ｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ）、５．４６−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５６（ＭＨ）＋。
メチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（高Ｒｆ）（０．４５ｇ、１６％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７７−５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５６（ＭＨ）＋。
【０５７９】
ステップＢ（ｉ−７２）： ２−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸
３ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の上記のステップＡから得た０．５５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−Ｐ４−カルボキシレートの撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中、２．７ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固すると、標題化合物が灰白色固体として得られた（０．４０ｇ、９３％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２００（ＭＨ）＋。
【０５８０】
ステップＢ（ｉ−７３）： ２−［５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸
３ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の上記のステップＡから得た０．４０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレートの撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中、２．７ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固すると、標題化合物が灰白色固体として得られた（０．２７ｇ、８７％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２００（ＭＨ）＋。
【０５８１】
中間体７４
２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸（ｉ−７４）
【０５８２】
【化１６４】
0005432846.tif 000170
【０５８３】
２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン酸は、市販のプロピオルアミド及びｔ−ブチル２−アジドプロパナートから、中間体５２を調製するために使用したものと類似の手順を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１８５（ＭＨ）＋。
【０５８４】
中間体７５及び７６
２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（ｉ−７５）及び２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（ｉ−７６）
【０５８５】
【化１６５】
0005432846.tif 000171
【０５８６】
ステップＡ： メチル２−［４−メチル−５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアート及びメチル２−［５−メチル−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアート
２０ｍＬのトルエン中の１．９ｇ（１７ｍｍｏｌ）のトリメチル（プロパ−１−イン−１−イル）シランの溶液に、２．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）のメチル２−アジドプロパノアートを加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中、５〜２５％アセトン勾配で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が、メチル２−［４−メチル−５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアートとメチル２−［５−メチル−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアートの約６：１混合物として、無色のオイルとして得られた（３．０ｇ、８０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２４２（ＭＨ）＋。
【０５８７】
ステップＢ： メチル２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアート及びメチル２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアート
２ｍＬのＴＨＦ中の、上記のステップＡから得た１．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のメチル２−［４−メチル−５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアート及びメチル２−［５−メチル−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパノアートの溶液に、２．２ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）の５０％フッ化水素酸水溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、真空蒸発乾固させた。次いで、メタノール中、８ｍＬの２．０Ｎアンモニア溶液を加え、次いで、混合物を再び真空蒸発乾固させた。混合物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が、メチル２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアートとメチル２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアートの約８：１混合物として得られた。混合物は、透明なゴム質（０．６７ｇ、７３％）であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１７０（ＭＨ）＋。
【０５８８】
ステップＣ： ２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸及び２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸
１２ｍＬのエタノール中の、上記のステップＢから得た０．７６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のメチル２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアート及びメチル２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノアートの溶液に、１３．５ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸溶液でｐＨ４が達成されるまで酸性化し、次いで、蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標題化合物が、２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸及び２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸の約８：１混合物として得られた。混合物は灰色がかった白色の固体（０．５０ｇ、５８％）であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）１５６（ＭＨ）＋。
【０５８９】
中間体７７
ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−７７）
【０５９０】
【化１６６】
0005432846.tif 000172
【０５９１】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛４−［（（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのジクロロメタン中の１．８５ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の中間体ｉ−１３ａの溶液に、１．０ｍＬ（７．２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて１．６７ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）の市販の９Ｈ−フルオレン−９−イル［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメートを加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。残渣を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗標題化合物（３．２ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６７６（ＭＨ）＋。
【０５９２】
ステップＢ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩
３ｍＬの無水ＴＨＦ中の上記のステップＡから得た３．１５ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛４−［（（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートの溶液に、０．３９６ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、３５℃で２時間加熱し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去すると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
【０５９３】
中間体７８
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−７８）
【０５９４】
【化１６７】
0005432846.tif 000173
【０５９５】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、４ｍＬのジクロロメタン中の、０．１９２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の中間体１７の撹拌溶液に、０．２０３ｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）の市販の（２Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸、続いて０．０１４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール及び０．１４４ｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２４時間撹拌した。粗反応混合物を２５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、真空蒸発乾固させると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６９０（ＭＨ）＋。
【０５９６】
ステップＢ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
３ｍＬの無水ＴＨＦ中の上記のステップＡから得た０．４１０ｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートの溶液に、０．１５２ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、２５ｍＬのジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空蒸発乾固させると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０５９７】
中間体７９
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−７９）
【０５９８】
【化１６８】
0005432846.tif 000174
【０５９９】
中間体７９は、中間体ｉ−１３ａ及び市販の（２Ｒ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸から、中間体７８の合成のために概要が示された手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０６００】
中間体８０ａ及び８０ｂ
ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ａ）；
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ｂ）
【０６０１】
【化１６９】
0005432846.tif 000175
【０６０２】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ａ）
【０６０３】
【化１７０】
0005432846.tif 000176
【０６０４】
氷／水浴によって０℃まで冷却した、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ｉ−１３ａ、２１４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１．５時間撹拌して、室温に加温した。混合物を真空化で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中、０〜４０％の酢酸エチル勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣで精製すると、生成物（２３２ｍｇ、９０％）が白色発泡体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＮａ）＋及び４８５（ＭＮａ＋２）＋。
【０６０５】
ステップＢ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ｂ）
【０６０６】
【化１７１】
0005432846.tif 000177
【０６０７】
氷／水浴によって０℃まで冷却した、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ｉ−１３ｂ、１０８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５５．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌し、室温に加温した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中、０〜４０％酢酸エチル勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣで精製すると、生成物（８３．９ｍｇ、６４％）が白色発泡体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＮａ）＋及び４８５（ＭＮａ＋２）＋。
【０６０８】
生物学的アッセイ：以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析は、選択的β３アゴニスト活性を有する化合物のスクリーニングに適している：
【０６０９】
機能的アッセイ：リガンドに応じたｃＡＭＰ産生は、以下のように改変した、Ｂａｒｔｏｎら（１９９１、Ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｙ−７９  ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖ３２２９：６５０〜６５８頁）に従って測定する。ｃＡＭＰ産生は、製造業者の使用説明書に従って、均一（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）時間分解蛍光共鳴エネルギー移動イムノアッセイ（ＬＡＮＣＥ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。クローニングされたβ−アドレナリン受容体（β１、β２又はβ３）を用いて、安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、継代培養の三日後に回収した。細胞の回収は、酵素不含解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて行った。次いで、細胞を計数し、ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＩＢＭＸ、０．６ｍＭ）を含有するアッセイバッファー（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを補給したＨａｎｋ’緩衝塩溶液）に再懸濁する。反応は、まず、６μＬ中の６，０００個の細胞と６μＬのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ標識したｃＡＭＰ抗体（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）を混合し、次いで、これを、１２μＬの化合物（２×終濃度にアッセイバッファーで希釈した）を含有するアッセイウェルに加える。反応を室温で３０分間進行させ、２４μＬの検出バッファー（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）の添加によって停止する。次いで、アッセイプレートを１時間室温でインキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー又は同等物で時間分解蛍光を測定する。未知のｃＡＭＰレベルは、蛍光レベルをｃＡＭＰ標準曲線と比較することによって求める。
【０６１０】
最大の刺激作用を測定するために、非選択的な、完全アゴニストβ−アドレナリン作動性のリガンドイソプロテレノールを、全ての３つのレセプターに用いる。ヒトβ３アドレナリン受容体（ＡＲ）選択性リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを、全てのアッセイにおいて対照として使用する。イソプロテレノールを、１０−１０Ｍから１０−５Ｍのアッセイにおける最終濃度で滴定し、選択的リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを、１０−１０Ｍから１０−５Ｍの濃度でβ３受容体で滴定する。ＥＣ５０を決定するために、１０−１０Ｍから１０−５Ｍのアッセイの最終濃度で、３種のβ−アドレナリン受容体サブタイプ全てで、未知のリガンドを滴定する。ＥＣ５０は、それ自身の最大値の５０％活性化を与える化合物の濃度として、定義される。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ或いは内部で開発されたデータ分析ソフトウエアパッケージを用いて分析する。
【０６１１】
結合アッセイ：化合物はまた、選択性を決定するために、β１及びβ２受容体で分析する。全ての結合アッセイは、β１又はβ２レセプターを組換え発現するＣＨＯ細胞から調製した膜を用いて行う。細胞は分裂後３から４日増殖させる；接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、１ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２に氷上で１０分間溶解する。フラスコをかき出して細胞を回収し、次いで、細胞を、テフロン／ガラスホモジナイザーを使用してホモジナイズする。３８，０００×ｇ、１５分間、４℃で遠心分離することによって膜を集める。ペレットとなった膜を、ＴＭＥバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に、１ｍｇタンパク質／ｍＬの濃度で再懸濁する。大量の膜を調製し、アリコートにし、−７０℃で最大１年、能力を失うことなく保存することができる。結合アッセイは、膜（２〜５μｇのタンパク質）、放射性標識トレーサー１２５Ｉ−シアノピンドロール（１２５Ｉ−ＣＹＰ、４５ｐＭ）、２００μｇのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及び１０−１０Ｍから１０−５Ｍの範囲の最終濃度の試験化合物を、０．１％ＢＳＡを含有する最終容量の２００μＬのＴＭＥバッファー中で一緒にインキュベートすることによって実施する。アッセイプレートを、１時間室温で振盪しながらインキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターに入れる。プレートを、Ｔｒｉｌｕｘカウンター内、暗闇で約１０時間休息させ、その後、カウントする。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア又は内部で開発されたデータ分析パッケージのいずれかを使用して、標準４パラメータ非線形回帰分析を用いて分析する。ＩＣ５０は、放射性標識トレーサー（１２５Ｉ−ＣＹＰ）の結合を５０％抑制できる化合物の濃度として定義される。β３受容体に対する化合物の選択性は、比率の計算により決定できるかもしれない。（ＩＣ５０  β１ＡＲ、β２ＡＲ）／（ＥＣ５０β３ＡＲ）。
【０６１２】
実施例１
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（５Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジニル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６１３】
【化１７２】
0005432846.tif 000178
【０６１４】
ステップＡ： ｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６１５】
【化１７３】
0005432846.tif 000179
【０６１６】
０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の、１０ｍｇ（５：１混合物シス／トランス、０．０２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−３）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（３．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）中、ＨＯＡｔの０．５Ｍ溶液を加え、続いて、ＥＤＣ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣプレート（５００μＭ）によって精製すると、生成物が得られた（１０．３ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６３７（ＭＨ）＋，６５９（ＭＮａ）＋。
【０６１７】
ステップＢ： ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（５Ｒ）−［（Ｒ）ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジニル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６１８】
【化１７４】
0005432846.tif 000180
【０６１９】
０．２０ｍＬメタノール中の７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）の溶液に、０．２０ｍＬ濃縮ＨＣｌ及び反応混合物を加え、室温で１時間撹拌した。トルエン（２×）と共沸して水を除去する。残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）に溶解し、０．０５％ＴＦＡバッファーを含む０〜５０％のアセトニトリル／水の勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体）が得られた（３．３ｍｇ、７１％。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋．（約５：１混合）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．３２（ｍ，０．８Ｈ）７．３２−７．２９（ｍ，０．２Ｈ  マイナー異性体）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３Ｈ  マイナー異性体）６．６７及び６．６６（ｂｒ  ｓ，０．２／０．８Ｈ，１Ｈ総量）．４．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０６２０】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例１のヒトβ３機能活性を、１から１０ｎＭの間であると決定した。
【０６２１】
実施例２
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジニル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６２２】
【化１７５】
0005432846.tif 000181
【０６２３】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩
【０６２４】
【化１７６】
0005432846.tif 000182
【０６２５】
標題化合物は、ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸から、実施例１、ステップＡの手順に従って調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中、５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣプレートで精製すると、生成物が得られた（４．１ｍｇ、２１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６３７（ＭＨ）＋，６５９（ＭＮａ）＋。
【０６２６】
ステップＢ： ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−［（Ｒ）ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジニル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６２７】
【化１７７】
0005432846.tif 000183
【０６２８】
標題化合物は、４ｍｇのｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）から、実施例１、ステップＢの手順に従って調製した。粗生成物を、０．０５％ＴＦＡバッファーを含むアセトニトリル／水の０〜５０％勾配を用いて溶出する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると白色発泡体が得られた（３．３ｍｇ、７１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．４．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０６２９】
上記に記載した生物学的アッセイを使用して、実施例２のヒトβ３機能活性を、１から１０ｎＭの間であると決定した。
【０６３０】
実施例３
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（５Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジンイル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６３１】
【化１７８】
0005432846.tif 000184
【０６３２】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６３３】
【化１７９】
0005432846.tif 000185
【０６３４】
標題化合物は、実施例１、ステップＡの手順に従って、ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸から調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中、５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣプレートで精製すると、生成物が得られた（７．５ｍｇ、８３％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６３７（ＭＨ）＋，６５９（ＭＮａ）＋。
【０６３５】
ステップＢ： ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−［（Ｒ）ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジニル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０６３６】
【化１８０】
0005432846.tif 000186
【０６３７】
標題化合物は、実施例１、ステップＢの手順に従って、７ｍｇのｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）から調製した。粗生成物を、０．０５％ＴＦＡバッファーを含む、アセトニトリル／水の０〜５０％勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色の発泡物が得られた（４．１１ｍｇ、８９％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋．δ：７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．４．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０６３８】
上記に記載した生物学的アッセイを使用して、実施例３のヒトβ３機能活性は、１１から１００ｎＭの間であると決定した。
【０６３９】
実施例４
２−アミノ−Ｎ−［４−｛（（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル）メチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキサミド
【０６４０】
【化１８１】
0005432846.tif 000187
【０６４１】
ステップＡ： ｔ−ブチル−（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６４２】
【化１８２】
0005432846.tif 000188
【０６４３】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２２０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ａ）及び１６４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸（ｉ−８）の溶液に、ＥＤＣ（１６５ｍｇ、０．８６ｍｍＬ）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒの塩基（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｍ）（溶出剤：１００％ヘキサン（１００ｍＬ）、ヘキサン中、０から３５％ＥｔＯＡｃ勾配（７５０ｍＬ）、次いでヘキサン中、３５％ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ））で精製した。ジアステレオ異性体をＡＤカラム（溶出剤：ヘプタン中２５％  ＩＰＡ）でのキラルＨＰＬＣによって分離し、最初に溶出した異性体（１３４ｍｇ、３６％）と二番目に溶出した異性体（１２６ｍｇ、３４％）は、どちらも白色発泡体であった。
【０６４４】
ステップＢ： ２−アミノ−Ｎ−［４−｛（（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル）メチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−カルボキサミド
【０６４５】
【化１８３】
0005432846.tif 000189
【０６４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１２６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［α］［１，３］チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡから、２番目に溶出した異性体より）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＳＣＸカートリッジを通して塩基を除去し、メタノール中、２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。生成物を、ＰＲＥＰ−ＴＬＣ２×［２０×２０ｃｍ  ×１０００ミクロン］（溶出剤：ＤＣＭ＋１％  ＮＨ４ＯＨ中、１５％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を凍結乾燥すると、白色のふわふわした固体として得られた（６５ｍｇ、７５％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４４９（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０６４７】
ステップＡから得た生成物［最初に溶出する異性体］（１３４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を同様の方法で脱保護し、白色のふわふわした固体として得られた（４４ｍｇ、４８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４４９（ＭＨ）＋。
【０６４８】
上記に記載した生物学的アッセイを使用して、実施例４のヒトβ３機能活性は、１ｎＭ未満であると決定した。
【０６４９】
実施例５〜９６
上記に記載したものと同様の手順と、当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。
【０６５０】
上に記載した生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の表に以下の範囲として示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）；及び
１０００ｎＭを超えるが、３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）。
【０６５１】
【表４−１】
0005432846.tif 000190
【０６５２】
【表４−２】
0005432846.tif 000191
【０６５３】
【表４−３】
0005432846.tif 000192
【０６５４】
【表４−４】
0005432846.tif 000193
【０６５５】
【表４−５】
0005432846.tif 000194
【０６５６】
【表４−６】
0005432846.tif 000195
【０６５７】
【表４−７】
0005432846.tif 000196
【０６５８】
【表４−８】
0005432846.tif 000197
【０６５９】
実施例１００
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド
【０６６０】
【化１８４】
0005432846.tif 000198
【０６６１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ｉ−１３ａ（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸ｉ−５６（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．３０７ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（２．００５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を含水炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、ＤＣＭ中、カラムクロマトグラフィー（０〜３％  ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。蒸発させた後、さらに生成物をキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、３０％ＩＰＡ．／ヘプタン）で精製すると、純粋なｂｏｃ保護中間体が得られ、これを、最小容量のジオキサンに溶解し、ジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮すると、標題化合物のＨＣｌ塩が得られた。基本的な逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、０．１％ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＣＮ）により、標題化合物の所望の遊離塩基が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９−１７３（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算されたＥＳＩ−ＭＳ：正確な質量：４１９．２３、実測値４２０．３５。
【０６６２】
上に記載した生物学的アッセイを使用して、実施例１００のヒトβ３機能活性は、１から１０ｎＭの間であると決定した。
【０６６３】
実施例１０１及び１０２
（３Ｓ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキサミド（実施例１０１）及び（３Ｒ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキサミド（実施例１０２）
【０６６４】
【化１８５】
0005432846.tif 000199
【０６６５】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−［４−（｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体１）及びｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−［４−（｛［（３Ｒ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【０６６６】
【化１８６】
0005432846.tif 000200
【０６６７】
窒素雰囲気下、３．２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、０．６１０ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の中間体ｉ−１３ａ及び０．３００ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の中間体ｉ−４６の溶液に、０．０３３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、続いて０．３３６ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加えた。得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中、酢酸エチルの５０〜１００％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が、９７：３比率のジアステレオマーの混合物として得られた。二つのジアステレオマーを、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中、４０％  ＩＰＡ）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離した。最初に溶出したジアステレオマーを異性体２と呼び、無色の固体（０．０２０ｇ、２．３％）である。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４４．２（ＭＨ）＋。
二番目に溶出したジアステレオマーを異性体１と呼び、無色の固体（０．６５０ｇ、７５％）であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４４．２（ＭＨ）＋。
【０６６８】
ステップＢ（実施例１０１）： （３Ｓ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキサミド
【０６６９】
【化１８７】
0005432846.tif 000201
【０６７０】
窒素雰囲気下、２ｍＬのイソプロパノール中の上記のステップＡから得た０．５００ｇ（０．９２０ｍｍｏｌ）の異性体１の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ無水塩化水素溶液４．０ｍＬを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、真空蒸発乾固した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜７５％の、アセトニトリル中、０．０１％トリフルオロ酢酸／水中、０．０１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、次いで、１０ｍＬのクロロホルム及び４ｍＬの飽和含水重炭酸塩溶液の混合物中に溶解する。二相の混合物を１０分間激しく撹拌し、次いで、相を分離した。水相をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し真空で濃縮すると、標題化合物（実施例１０１）が白色固体として得られた（０．３９ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４．０（ＭＨ）＋。
【０６７１】
ステップＢ（実施例１０２）： （３Ｒ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボキサミド
【０６７２】
【化１８８】
0005432846.tif 000202
【０６７３】
上記のステップＡから得た異性体２の脱保護に、同様の手順を使用し、標題化合物（実施例１０２）を単一のジアステレオマーとして得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４．０（ＭＨ）＋。
【０６７４】
上に記載した生物学的アッセイを使用して、実施例１０１及び１０２のヒトβ３機能活性を、１から１０ｎＭの間及び１ｎＭ未満であると、それぞれ決定した。
【０６７５】
実施例１０３
（６Ｓ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０６７６】
【化１８９】
0005432846.tif 000203
【０６７７】
ステップＡ：  ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−［４−（｛［（６Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６７８】
【化１９０】
0005432846.tif 000204
【０６７９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のｉ−１３ａ（２１．４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、［（６Ｓ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−カルボン酸（１１．１ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｉ−４４、７．５５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１６．１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から周囲温度で２時間撹拌した。水（６００ｍｌ）を加え、これをジクロロメタン（６００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を除去した後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（１０％アンモニア／ジクロロメタン混合物を含む、０〜５％、次いで、５％メタノール）を使用して精製すると、標題化合物が得られ、これは８％のマイナージアステレオマーを含んでいた。これを超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＡＳカラム、４０％メタノール）を用いてさらに精製すると、標題化合物が薄い黄色の固体として得られた（２２．０ｇ、７２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．４９（ｍ，１３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ  ５６７．４（Ｍ＋２３）。
【０６８０】
ステップＢ： （６Ｓ）−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０６８１】
【化１９１】
0005432846.tif 000205
【０６８２】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のステップＡから得た中間体（２．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてＰＨ値を８〜９とした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、メタノール／アセトニトリルから結晶化させると、標題化合物が白色固体として得られた（１．２３ｇ、６０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ  ４４５．３（Ｍ＋１）。
【０６８３】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例１０３のヒトβ３機能活性は、１１から１００ｎＭの範囲であると決定した。
【０６８４】
実施例１０４〜２２４
上記のものと類似の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を用い、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーを、以下に記載した方法を用いて、キラルＨＰＬＣで分離した。
【０６８５】
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０６８６】
方法Ｂ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＣＥＬ  ＯＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０６８７】
方法Ｃ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、Ｐｉｒｋｌｅ（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０６８８】
方法Ｄ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ（登録商標）カラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０６８９】
方法Ｅ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ（登録商標）カラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０６９０】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）；及び
１０００ｎＭを超えるが、３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）。
【０６９１】
【表５−１】
0005432846.tif 000206
【０６９２】
【表５−２】
0005432846.tif 000207
【０６９３】
【表５−３】
0005432846.tif 000208
【０６９４】
【表５−４】
0005432846.tif 000209
【０６９５】
【表５−５】
0005432846.tif 000210
【０６９６】
【表５−６】
0005432846.tif 000211
【０６９７】
【表５−７】
0005432846.tif 000212
【０６９８】
【表５−８】
0005432846.tif 000213
【０６９９】
【表５−９】
0005432846.tif 000214
【０７００】
【表５−１０】
0005432846.tif 000215
【０７０１】
【表５−１１】
0005432846.tif 000216
【０７０２】
【表５−１２】
0005432846.tif 000217
【０７０３】
実施例２２５〜２３２
上記の実施例に記載されるものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは先に記載した方法を使用してキラルＨＰＬＣによって分離した。
【０７０４】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）；及び
１０００ｎＭを超えるが、３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）。
【０７０５】
【表６】
0005432846.tif 000218
【０７０６】
実施例２３３
Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０７０７】
【化１９２】
0005432846.tif 000219
【０７０８】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル−５−（４−｛［（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７０９】
【化１９３】
0005432846.tif 000220
【０７１０】
無水ＤＭＦ中の１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ａ）（５：１混合物シス／トランス）の溶液に、ｉ−６（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（３．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中、４０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣプレート（５００μＭ）精製によって、生成物が得られた（１６．２ｍｇ、９３％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）８６５（ＭＨ）＋，７６５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０７１１】
ステップＢ： Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０７１２】
【化１９４】
0005432846.tif 000221
【０７１３】
０．２５ｍＬメタノール中の１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル−５−（４−｛［（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）の溶液に、０．２５ｍＬ濃ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トルエン（２ｘ）と共沸して水を除去する。残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）に溶解し、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含む０〜５０％アセトニトリル／水勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体が得られた（７．３ｍｇ、６１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６５０（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０７１４】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２３３のヒトβ３機能活性は、１〜１０ｎＭの間であると決定した。
【０７１５】
実施例２３４
Ｎ−［４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０７１６】
【化１９５】
0005432846.tif 000222
【０７１７】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル−５−（４−｛［（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７１８】
【化１９６】
0005432846.tif 000223
【０７１９】
標題の化合物は、ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）及び４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−６）から、実施例２１２のステップＡの手順に従って調製した。粗生成物を、ヘキサン中、４０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣプレートにより精製すると、生成物が得られた（８．１ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）８６５（ＭＨ）＋，７６５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０７２０】
ステップＢ： Ｎ−［４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０７２１】
【化１９７】
0005432846.tif 000224
【０７２２】
標題化合物は、８ｍｇのｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル−５−（４−｛［（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）から、実施例２３３のステップＢの手順に従って調製した。粗生成物を、０．０５％ＴＦＡバッファーを含む、０〜５０％アセトニトリル／水の勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体が得られた（６．３ｍｇ、７１％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０７２３】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２３４のヒトβ３機能活性は、１１〜１００ｎＭの間であると決定した。
【０７２４】
実施例２３５〜２５０
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
【０７２５】
上記の生物学的アッセイ（β３ＡＲ−ｃＡＭＰ）を使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）；及び
１０００ｎＭを超えるが、３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）。
【０７２６】
【表７−１】
0005432846.tif 000225
【０７２７】
【表７−２】
0005432846.tif 000226
【０７２８】
実施例２５１
Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
【０７２９】
【化１９８】
0005432846.tif 000227
【０７３０】
ステップＡ： Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−１３ａ）の溶液に、１４ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の１−イソシアナート−３−メトキシベンゼンを加えた。反応混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。次いで、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、周囲温度でさらに３時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜８０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ４３２．３（Ｍ＋１）。
【０７３１】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２５１のヒトβ３機能活性は、１１〜１００ｎＭの間であると決定した。
【０７３２】
実施例２５２〜２６２
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
【０７３３】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；及び
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）。
【０７３４】
【表８】
0005432846.tif 000228
【０７３５】
実施例２６３
２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０７３６】
【化１９９】
0005432846.tif 000229
【０７３７】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０７３８】
【化２００】
0005432846.tif 000230
【０７３９】
２ｍＬのジクロロメタン中の０．０９０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の中間体７７の溶液に、０．０２７ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて０．０３２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の市販の２−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜９０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．０３５ｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５７６  ＭＨ）＋。
【０７４０】
ステップＢ： ２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０７４１】
【化２０１】
0005432846.tif 000231
【０７４２】
２．５ｍＬのジクロロメタン中の上記のステップＡから得た０．０３３ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の撹拌溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜７０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．０２７ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７６（ＭＨ）＋。
【０７４３】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２６３のヒトβ３機能活性は、１ｎＭ未満であると決定した。
【０７４４】
実施例２６４
（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］プロパンアミド
【０７４５】
【化２０２】
0005432846.tif 000232
【０７４６】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛４−［（（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０７４７】
【化２０３】
0005432846.tif 000233
【０７４８】
３ｍＬのジクロロメタン中の０．０８５ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の中間体７７の溶液に、０．０３９ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて０．０３６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の市販の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜９０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．０４７ｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６１２（ＭＨ）＋。
【０７４９】
ステップＢ： （２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）  メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］プロパンアミド
【０７５０】
【化２０４】
0005432846.tif 000234
【０７５１】
２．５ｍＬのジクロロメタン中の上記のステップＡから得た０．０４７ｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛４−［（（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の撹拌溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜７０％の、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸／水中、０．１％トリフルオロ酢酸勾配）により精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．０３０ｇ、６２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２（ＭＨ）＋。
【０７５２】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２６４のヒトβ３機能活性は、１１〜１００ｎＭの間と決定した。
【０７５３】
実施例２６５〜２７３
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
【０７５４】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；及び
１０１〜１０００ｎＭ                    （＋＋＋＋）。
【０７５５】
【表９】
0005432846.tif 000235
【０７５６】
実施例２７４及び２７５
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（｛（５Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジンイル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０７５７】
【化２０５】
0005432846.tif 000236
【０７５８】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７５９】
【化２０６】
0005432846.tif 000237
【０７６０】
３ｍＬの無水ＤＭＦ中の、５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−４ｃ）及び２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中、ＨＯＡｔの０．５Ｍ溶液、続いてＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１６．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣプレート（５００μＭ）により精製すると、生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。次いで、２種のジアステレオマーを、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中、４０％ＩＰＡ）を用いたキラルＨＰＬＣで分離した。最初に溶出するジアステレオマーを異性体１と命名し、無色の固体であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６５５（ＭＨ）＋，６７７（ＭＮａ）＋。
２番目に溶出するジアステレオマーを異性体２と命名し、これもまた無色の固体であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６５４（ＭＨ）＋，６７６（ＭＮａ）＋。
【０７６１】
ステップＢ： Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド（異性体１）（実施例２７４）
【０７６２】
【化２０７】
0005432846.tif 000238
【０７６３】
０．２０ｍＬのメタノール中のステップＡから得た、８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体１）の溶液に、０．２０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン（２ｘ）と共沸して水を除去する。残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）に溶解し、０．０５％ＴＦＡバッファーを含む、アセトニトリル／水の０〜５０％勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体（実施例２７４）が得られた（５．１ｍｇ、８８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
【０７６４】
上記の生物学的アッセイを使用し、実施例２７４のヒトβ３機能活性は、１１〜１００ｎＭの間であると決定した。
【０７６５】
ステップＣ： Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２イル｝メチル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド（異性体１）（実施例２７５）
【０７６６】
【化２０８】
0005432846.tif 000239
【０７６７】
０．２０ｍＬメタノール中のステップＡから得た８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）の溶液に、０．２０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン（２ｘ）と共沸して水を除去する。残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）に溶解し、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含む、アセトニトリル／水の０〜５０％勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体（実施例２７５）が得られた（４．３ｍｇ、７９％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
【０７６８】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例２７５のヒトβ３機能活性は、１ｎＭ未満であると決定した。
【０７６９】
実施例２７６〜２８１
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離した。
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０７７０】
上記の生物学的アッセイ（β３ＡＲ−ｃＡＭＰ）を使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；及び
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）。
【０７７１】
【表１０】
0005432846.tif 000240
【０７７２】
実施例２８２〜２８７
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーを、以下に記載した方法を用いてキラルＨＰＬＣにより分離した。
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０７７３】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；及び
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）。
【０７７４】
【表１１】
0005432846.tif 000241
【０７７５】
実施例２８８〜２９３
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離した。
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０７７６】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；及び
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）。
【０７７７】
【表１２】
0005432846.tif 000242
【０７７８】
実施例２９４〜３０５
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離した。
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
方法Ｃ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、Ｐｉｒｋｌｅ（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０７７９】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；及び
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
【０７８０】
【表１３−１】
0005432846.tif 000243
【０７８１】
【表１３−２】
0005432846.tif 000244
【０７８２】
実施例３０６〜３１１
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離した。
方法Ａ：ヘプタン又はヘキサンいずれかの、ＩＰＡ、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体１と名付け、２番目に溶出するものを異性体２と名付ける。
【０７８３】
上記の生物学的アッセイを使用して、各化合物のヒトβ３機能活性を決定し、以下の範囲として以下の表に示した：
１ｎＭ未満                              （＋）；
１〜１０ｎＭ                            （＋＋）；及び
１１〜１００ｎＭ                        （＋＋＋）；
【０７８４】
【表１４】
0005432846.tif 000245
【０７８５】
実施例３１２
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−ブロモ−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０７８６】
【化２０９】
0005432846.tif 000246
【０７８７】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７８８】
【化２１０】
0005432846.tif 000247
【０７８９】
３．０ｍＬの無水ＤＭＦ中の、１１５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ａ）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（６６ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製し、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含む、水中、１０〜９０％アセトニトリルの勾配で溶出すると、生成物が得られた（１０５ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６０１（Ｍ）＋及び６０３（Ｍ＋２）＋，また６２３（ＭＮａ）＋及び６２５（ＭＮａ＋２）＋。
【０７９０】
ステップＢ： ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−ブロモ−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０７９１】
【化２１１】
0005432846.tif 000248
【０７９２】
２．０ｍＬのＤＣＭ中の、１０５ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより）の溶液に、１．０ｍＬ  ＴＦＡを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の酸に対して、トルエン（２ｘ）と共沸する。残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）中に溶解し、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含む、アセトニトリル／水の１０〜９０％勾配を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体が得られた（７７ｍｇ、８８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）５０１（Ｍ）＋及び５０３（Ｍ＋２）＋，また５２３（ＭＮａ）＋及び５２５（ＭＮａ＋２）＋。
【０７９３】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例３１２のヒトβ３機能活性は、１１〜１００ｎＭの間であると決定した。
【０７９４】
実施例３１３
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−ブロモ−４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０７９５】
【化２１２】
0005432846.tif 000249
【０７９６】
ステップＡ： ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７９７】
【化２１３】
0005432846.tif 000250
【０７９８】
２．０ｍＬの無水ＤＭＦ中の８１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｉ−８０ｂ）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（４５ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含み、水中、１０〜９０％アセトニトリル勾配を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製すると、生成物が得られた（７５ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６０１（Ｍ）＋及び６０３（Ｍ＋２）＋，また６２３（ＭＮａ）＋及び６２５（ＭＮａ＋２）＋。
【０７９９】
ステップＢ： ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−ブロモ−４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
【０８００】
【化２１４】
0005432846.tif 000251
【０８０１】
２．０ｍＬのＤＣＭ中の７５ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］アミノ｝−３−ブロモベンジル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップＡより、実施例３１３）の溶液に、１．０ｍＬ  ＴＦＡを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の酸に対して、トルエン（２ｘ）と共沸する。次いで、残渣を、アセトニトリル／水／ＭｅＯＨ（９：１：１）に溶解し、０．０５％  ＴＦＡバッファーを含む、アセトニトリル／水の１０〜９０％勾配を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥すると、白色発泡体が得られた（５６ｍｇ、９０％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）５０１（Ｍ）＋及び５０３（Ｍ＋２）＋，また５２３（ＭＮａ）＋及び５２５（ＭＮａ＋２）＋。
【０８０２】
上記の生物学的アッセイ（β３ＡＲ−ｃＡＭＰ）を用いて、実施例３１３のヒトβ３機能活性は、１０１〜１０００ｎＭの間であると決定した。
【０８０３】
本発明は、その特定の特別な実施形態を参照して記載し、例示してきたが、当業者ならば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、それに種々の変法、改変及び置換を行ってもよいということを理解するであろう。例えば、上記で示される本発明において使用される活性薬剤に対する、任意の適応症のために治療されている哺乳類の反応性の変動の結果として、本明細書に示される特定の投与量以外の有効投与量を適用できる場合がある。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は本薬剤担体があるかどうか、並びに使用される製剤の種類に従って、また、それに応じて変動する場合があり、結果における、このような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施と一致すると考えられる。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は、理にかなう限り広く解釈されることが意図される。