(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科手術を受けた患者における癒着の生成を阻害するための外科的障害物において、
ａ）少なくとも１つの、傷に面する、腸溶性ポリマーを含む癒着阻害層としてのポリマーコーティングと、
ｂ）少なくとも１つの外側表面を有する少なくとも１つの可撓性基材と、を含み、
前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースを含み、
前記ポリマーコーティングは、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために前記少なくとも１つの可撓性基材に適用され、
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、腸溶性アセテート誘導体、ジメチルセルロースアセテート、腸溶性アクリレート誘導体、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）で構成されるポリメタクリレート系ポリマー、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、
外科的障害物。
【請求項２】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記ポリメタクリレート系ポリマーが、１：２の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）である、外科的障害物。
【請求項３】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記ポリメタクリレート系ポリマーが、１：１の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）を含む、外科的障害物。
【請求項４】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記ポリマーコーティングが、非腸溶性ポリマーを更に含み、並びに前記腸溶性ポリマー及び前記非腸溶性ポリマーが、重量で６０：４０〜４０：６０の量で前記ポリマーコーティング中に存在する、外科的障害物。
【請求項５】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記ポリマーコーティングが、非腸溶性ポリマー及び可塑剤を、前記ポリマーコーティングの総重量に基づいて、３０〜６０パーセントの前記腸溶性ポリマー、３０パーセント〜６０パーセントの前記非腸溶性ポリマー、及び０パーセント〜４０重量パーセントの前記可塑剤を含む、外科的障害物。
【請求項６】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、平面形態、円筒形の形態、繊維状の形態、又は球状の形態で構成される、外科的障害物。
【請求項７】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、複数の可撓性基材で構成される、外科的障害物。
【請求項８】
請求項７に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、フィルム、不織布、又は織物の形態であり、コラーゲンと、酸化多糖類と、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクチドグリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートからなる群から選択される１つ以上のモノマーの脂肪族ポリエステルポリマーと、それらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせとからなる群から選択される可撓性基材を含む、外科的障害物。
【請求項９】
請求項８記載の外科的障害物において、各々の前記複数の基材が、同じ又は異なるポリマー物質で構成される、外科的障害物。
【請求項１０】
請求項１記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、フィルム、不織布、又は織物の形態である、外科的障害物。
【請求項１１】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースの第一層と、ポリジオキサノンの第二層と、それらの間のポリプロピレンの第三層とを有する多層基材である、外科的障害物。
【請求項１２】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースで構成される、外科的障害物。
【請求項１３】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記ポリマーコーティングに組み込まれているか又は付着されているのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせからなる群から選択される物質である、外科的障害物。
【請求項１４】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つの可撓性基材が、上に、前記少なくとも１つのポリマーコーティングの１つである第一ポリマーコーティングを有する第一外側表面、及び上に、前記少なくとも１つのポリマーコーティングの１つである第二ポリマーコーティングを有する第二外側表面を含み、前記第一ポリマーコーティングの組成が、前記第二ポリマーコーティングの組成と同一かまたは異なっている、外科的障害物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の外科的障害物において、前記第一ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第一物質であり、前記第二ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第二物質であり、前記第一物質は前記第二物質から独立している、外科的障害物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の外科的障害物において、前記第一ポリマーコーティング及び前記第二ポリマーコーティングがセルロースアセテートフタレートで構成され、前記少なくとも１つの可撓性基材が酸化再生セルロースで構成される、外科的障害物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つのポリマーコーティングが、前記少なくとも１つの可撓性基材を封入するために、溶射、浸漬、又は包み込みによって前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、外科的障害物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つのポリマーコーティングが、積層又は共押し出しによって前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、外科的障害物。
【請求項１９】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つのポリマーコーティングが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される非腸溶性ポリマーを更に含む、外科的障害物。
【請求項２０】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つのポリマーコーティングが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチルトリアセチン、グリセリルトリアセテート、トリプロピオニン、グリセリン植物油、界面活性剤、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、自然ゴム、トリアセチン、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、グリセロールモノステアレート、水素化ひまし油、置換トリグリセリド及びグリセリド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を更に含む、外科的障害物。
【請求項２１】
請求項１に記載の外科的障害物において、前記少なくとも１つのポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースを含む、外科的障害物。
【請求項２２】
外科手術を受けた患者における癒着の生成を阻害するための外科的障害物において、
ａ）腸溶性ポリマー及び非腸溶性ポリマーを含む、癒着阻害層としてのポリマーコーティングと、
ｂ）少なくとも１つの外側表面を有する少なくとも１つの基材と、を含み、
前記少なくとも１つの基材が、酸化再生セルロースを含み、
前記ポリマーコーティングは、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために前記少なくとも１つの基材に適用され、
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、腸溶性アセテート誘導体、ジメチルセルロースアセテート、腸溶性アクリレート誘導体、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）で構成されるポリメタクリレート系ポリマー、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、
外科的障害物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の外科的障害物において、前記ポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、外科的障害物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の外科的障害物において、前記ポリマーコーティングが、３０：７０〜７０：３０の重量比でセルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、外科的障害物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の外科的障害物において、５０：５０の重量比で前記ポリマーコーティング及び前記基材を含む、外科的障害物。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本明細書に開示されるのは、癒着を阻害する障害物並びにその製造及び使用の方法である。
【０００２】
癒着形成は、多くのタイプの外科手術、特に腹部及び腸の手術のよく知られた合併症である。癒着形成は、典型的には、通常は分離されている別々の組織を結合させる瘢痕組織に変形するフィブリン塊の形成の結果として発生する。癒着は、手術の後で再発することがあり、そしてしばしばそうであるが、癒着を除去するために外科的介入が頻繁に必要とされる。癒着を阻害する障害物の主要目的は、外科手術による外傷を受けやすい組織の間のすき間にフィブリノゲンが拡散し、その結果そのすき間にフィブリン塊の形成を引き起こすことに起因すると考えられている癒着形成作用を妨げることである。
【０００３】
そのため、手術後の癒着は、重要な臨床及び医療経済に関連する重大なヘルスケアの問題を提示する。腹部癒着は、小腸の閉塞の主要原因であるばかりでなく、また不妊症並びに腹痛及び骨盤痛の主要原因でもある。手術後の癒着は、不妊症例の少なくとも約２０％、及び慢性骨盤痛例の約４０％を引き起こしていることが示されている。
【０００４】
手術後の癒着の発生は、外科技術の様々な向上及び／又はより優れた器具によって減少されることもあり得ると知られているが、刻一刻と外傷はこれらの形成を誘発する恐れがあるので、癒着は、補助療法なしに防止することはできない。そのことを考慮して、手術に関連するかかる癒着を減少するか又は防止するための効果的な手段及び治療方法を提供するさまざまな努力がなされて来た。コラーゲンフィルム、コラーゲンジェル、並びにヒアルロン酸ナトリウム／カルボキシメチルセルロースフィルム及びフィブリン接着剤のような、手術による癒着に明白な効果を有する多くの物質又は作製物が報告されてきている。
【０００５】
癒着障害物として機能するのに加えて、成功する癒着防止製剤は、被術者の生物学的機能に対して医療的に受け入れられない毒又は障害作用を最低限有する、又は全くないことを意味する「生体適合性」、かつインプラント装置として被術者に相当量が残らずに組織に吸収され得ることを意味する「生体吸収性」でなければならない。かかる生体吸収性材質は体内で分解され、次にその結果生じる生成物は、尿、糞便内の通過、又は呼吸内の二酸化炭素を含む、様々な手段によって体内から排泄されることが理解されるべきである。したがって、製剤は、組織を分離して癒着を防止するのに有効となるために十分な期間、体内に残らなければならないが、一方では癒着形成の危険が終了した時点で組織に吸収され、その結果、インプラント装置の使用から生じるかもしれないいかなる長期的影響をも最小限にしなければならない。
【０００６】
穿孔は、消化性潰瘍の二番目に最も一般的な合併症であり、特に高齢世代における非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用としばしば関係がある。Ｎ  ザジ（Zaji）、「穿孔消化性潰瘍の腹腔鏡治療対従来の観血療法（Laparoscopic Repair of Perforated Peptic Ulcers Versus Conventional Open Surgery）」、腹腔鏡病院（Laparoscopic Hospital）、インド、ニューデリー（New Delhi, India）、２００７年７月参照。消化性潰瘍の患者のおよそ１０〜２０％は、胃又は十二指腸の穿孔を患っており、それは化学性腹膜炎が、最初は胃液及び十二指腸液分泌から発現し、次に細菌汚染が数時間内に重ね合わされる。ヘリコバクター・ピロリ感染は、消化性潰瘍の発生において中心的役割を果たす。グラハム（Graham）、Ｄ．Ｙ．、「ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる消化性潰瘍の治療（Treatment of peptic ulcers caused by Helicobacter pylori）」、３２８  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９〜３５０（１９９３）参照。
【０００７】
十二指腸潰瘍の穿孔は、胃及び十二指腸の中に入っているものが出る際に腹膜腔の中に入ることを許し、その結果初期の化学性腹膜炎が発生する。胃−十二指腸の中に入っているものが漏れ続ける場合は、腹膜腔の細菌汚染が発生し得る。Ａ．Ｊ．ドノバン（Donovan）、「穿孔十二指腸潰瘍及び治療代替計画（Perforated Duodenal Ulcer An Alternative Therapeutic Plan）」、１３３アーチ・サーグ（ARCH SURG）１１６６〜１１７１、（１９９８年１１月）参照。
【０００８】
米国特許第７，１９８，７８６号は、患者の創面に癒着発症の危険性がある表面に約０．０２５ｍＬフィブリノゲン／ｃｍ２〜約０．２５ｍＬフィブリノゲン／ｃｍ２の量のフィブリノゲン溶液を投与することによって手術中又は手術後に患者に形成するであろう癒着を減少又は防止する方法を提案している。術後の癒着形成を減少又は防止するために２０〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度のフィブリノゲンを含む調剤にてフィブリノゲンを使用することもまた提案されている。
【０００９】
欧州特許（ＥＰ）第１，３４１，５６１号は、傷に面するヒドロゲル層及び障害物層を含む層状の創傷用包帯材を提案しており、その障害物層は、酸性条件下で２５℃においては実質的に非水溶性であるが、中性又はアルカリ性条件下で２５℃においては実質的に水溶性であるペーハー感受性の材質を含む。使用するとき、ヒドロゲル層は、そのペーハーが障害物層の溶解を引き起こすレベルに上昇するまで吸収しかつ傷からの浸出液によって徐々に中和され、その結果、過剰浸出液が水素層から流れ出ることを可能にする。更に提案されているものは、障害物層を含む創傷用包帯及びかかる包帯の使用の方法である。
【００１０】
当業界におけるこれらの進歩にもかかわらず、好適な癒着阻害障害物及び患者における術後癒着を減少又は防止するための方法を提供することは望ましいであろう。また、損傷部分が更に悪化する危険を最小限化するために、穿孔潰瘍の胃及び十二指腸の中にあるものを封じ込める障害物の必要性が残存する。
【００１１】
本明細書に開示されるのは外科的障害物である。１つの形態においては、その外科的障害物は、腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、傷に面するポリマーコーティングと、少なくとも１つの外側表面を有する少なくとも１つの可撓性基材と、を含み、ポリマーコーティングは、その基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００１２】
１つの態様においては、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、腸溶性アセテート誘導体、ジメチルセルロースアセテート（dimethylcellulose acetate）、腸溶性アクリレート誘導体、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせから選択されてもよい。
【００１３】
別の態様においては、腸溶性アセテート誘導体は、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetate trimellitate）、セルロースアセテートプロピオネート（cellulose acetate propionate）、及びセルロースアセテートフタレート（cellulose acetate phthalate）から選択される。
【００１４】
更に別の態様においては、腸溶性アクリレート誘導体は、１：２の割合の（ポリ−（メタクリル酸）ポリ（メタクリル酸メチル）、１：１の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メタクリル酸メチル）から選択されるポリメタクリレート系ポリマーを含んでよい。
【００１５】
なお更に別の態様においては、腸溶性ポリマー及び任意の非腸溶性ポリマーは、ポリマーコーティングの中に重量で約６０：４０〜約４０：６０の量で存在してもよい。
【００１６】
更なる態様においては、ポリマーコーティングは、ポリマーコーティングの総重量に基づいて、約３０〜約６０パーセントの腸溶性ポリマー、約３０パーセント〜約６０パーセントの非腸溶性ポリマー、及び約０パーセント〜約４０パーセントの可塑剤を包含してよい。
【００１７】
また更なる態様においては、いくつかの形態においては可撓性基材であってもよいその少なくとも１つの基材は、平面形態、ストローのような形態、円筒形の形態、繊維状の形態、フィラメントのような形態、又は球状の形態で構成されてもよく、複数の個々の基材を含んでよい。
【００１８】
更に尚、更なる態様においては、その少なくとも１つの可撓性基材は、フィルム、不織布、又は織物から選択されてもよく、コラーゲン、酸化多糖類、脂肪族ポリエステルポリマー及び／又はＤ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクチド（Ｌ−、Ｄ−、メソ形を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートからなる群から選択される１つ以上のモノマーのコポリマー、並びにそれらの誘導体、塩、及び組み合わせで構成される。
【００１９】
１つの態様においては、その少なくとも１つの可撓性基材は、酸化再生セルロースで構成される。
【００２０】
別の態様においては、外科的障害物は、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される物質を、ポリマーコーティングに組み込むか又は付着される。
【００２１】
また別の態様においては、ポリマーコーティングが、少なくとも１つの可撓性基材を封入するために、溶射、浸漬、又は包み込み（enrobing）によって少なくとも１つの可撓性基材に適用されてよい。
【００２２】
更にまた別の態様においては、ポリマーコーティングを、積層又は共押し出しによって少なくとも１つの可撓性基材に適用させてよい。
【００２３】
更なる態様においては、非腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせとから選択される。
【００２４】
更に更なる態様においては、ポリマーコーティングは、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、少なくとも１つの可撓性基材は、酸化再生セルロースを含む。
【００２５】
別の形態においては、外科手術を受けた患者における癒着形成を阻害する方法が提供される。その方法は、癒着阻害障害物を癒着形成の影響を受けやすいと見られる部分に適用することを含み、適用することからなる、及び／又は適用することから本質的に成り、その癒着阻害障害物外科的障害物は、腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含み、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、傷に面するポリマーコーティングと、少なくとも１つの可撓性基材を含み、少なくとも１つの可撓性基材は、少なくとも１つの外側表面を有し、ポリマーコーティングは、基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために、その少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００２６】
更に別の形態においては、胃、十二指腸、又は酸性部分に存在する他の穿孔のような穿孔を治療する方法が提供され、その方法は、パッチの形態の外科的障害物で穿孔を閉じることを含み、それからなる、及び／又は本質的にそれからなり、その外科的障害物は、ｉ）腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含むポリマーコーティング、並びにｉｉ）少なくとも１つの可撓性基材を含み、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなり、少なくとも１つの可撓性基材は、少なくとも１つの外側表面を有し、ポリマーコーティングは、その基材のその少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために、その少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００２７】
本明細書で用いられるように、「実質的に覆われた」とは、約５０％超、つまり、例えば、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９７％超、又は約９９％超の外側表面が覆われることを意味する。
【００２８】
本明細書で用いられるように、「腸溶性」とは、胃のペーハー（約１．５〜約３．０ｐＨ）よりも大きいペーハーで、つまり、例えば、約３．０超又は約５．０超又は約５．５超又は約６．０超又は腸内で見出せるもの、つまり、例えば、約７．０超、又は小腸十二指腸で見出せるもの、つまり、例えば、約５．０〜約６．０ｐＨ、又は大腸盲腸及び結腸に見出せるもの、つまり、例えば、約５．５〜約７．０ｐＨで溶解され得ることを意味する。ヴァンダメ（Vandamme）、Ｔ．、「結腸に薬を狙い定めるための多糖類の使用（The Use of Polysaccharides to Target Drugs to the Colon）」、４８  Car Poly  ２１９〜２３１（２００２年）参照。
【００２９】
本明細書に開示されるのは癒着阻害外科的障害物である。１つの形態においては、その外科的障害物は、腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含むポリマーコーティングと、可撓性基材であってよい少なくとも１つの基材とを含み、その少なくとも１つの基材は少なくとも１つの外側表面を有し、そのポリマーコーティングは、その基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために少なくとも１つの可撓性基材に適用される。傷に面するポリマーコーティングは、癒着阻害層としての働きをする。
【００３０】
好適な腸溶性成分の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート（「ＣＡＰ」）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートトリメリテートを含むがそれに限定されない腸溶性アセテート誘導体、及び１：２の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メタクリル酸メチル）（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｇｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１０００、Ｅｕｄｒａｇｉｄ（登録商標）Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００−５５としてローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH）から市販）及び１：１の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メタクリル酸メチル）（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌとしてローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH）から市販）のようなポリメタクリレート系ポリマー、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせを含むがそれらに限定されない腸溶性アクリレート誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
外科的障害物装置の可撓性を増大させたことが所望される形態においては、可塑剤は、ポリマーコーティングの総重量に基づいて、約１パーセント〜約３５パーセントの量でポリマーコーティングに加えられてよい。好適な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチルトリアセチン、グリセリルトリアセテート、トリプロピオニン、ひまし油、菜種油、オリーブ油、及びごま油のようなグリセリン植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスルホコハク酸ジオクチル−ナトリウムのような界面活性剤、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、自然ゴム、トリアセチン、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリ−ｎ−ブチルシトレート、リンゴ酸ジエチル（diethylmalate）、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル（diethylmalonate）、フタル酸ジオクチル（dioctylphthalate）、コハク酸ジブチル（dibutylsuccinate）、グリセロールトリブチレート、グリセロールモノステアレート、水素化ひまし油、置換トリグリセリド及びグリセリド、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
任意に、ポリマーコーティングは、またヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、メチルセルロース（「ＭＣ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（「ＨＥＭＣ」）、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（「ＨＥＥＣ」）、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート、アセトアルデヒド、ジメチルセルロースアセテート、並びに、それらの誘導体、塩、コポリマー及び組み合わせを含むがそれらに限定されない追加の非腸溶性成分を含んでもよい。
【００３３】
１つの形態においては、癒着阻害ポリマーコーティングは、セルロースアセテートフタレート及びＨＰＣの混合物を含む。
【００３４】
１つの形態においては、ポリマーコーティング内の腸溶性成分及び非腸溶性成分の重量割合は、約６０：４０〜約４０：６０、又は約５０：５０であってよい。
【００３５】
別の形態においては、癒着阻害ポリマーコーティングは、癒着阻害ポリマーコーティングの総乾燥重量に基づく、約３０〜約６０パーセント又は約４０パーセント〜約５０パーセントの腸溶性成分、約３０パーセント〜約６０パーセント又は約４０パーセント〜約５０パーセントの非腸溶性セルロース成分、及び約０パーセント〜約４０パーセント又は約１パーセント〜約３５パーセントの可塑剤で構成されてもよい。
【００３６】
１つの形態においては、ＨＰＣがポリマーコーティングに組み込まれており、ＨＰＣの平均分子量は、約１４０，０００超、又は約３６０，０００以上、又は約３７０，０００以上であってよい。
【００３７】
ポリマーコーティングは、また当業界においては既知の活性成分の担体としても使われ得、それは止血剤、組織治癒因子及び抗菌材料を含むがそれらに限定されない。血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない、かかる既知の活性成分の例は、ポリマーコーティング内に分散させられてもよく、又はポリマーコーティングの表面に適用されてもよい。本明細書に意図される活性成分は、アルブミン、アンクロッド、バトロキソビン、エカリン、エラスチン、エピネフリン、因子Ｘ／Ｘａ、因子ＶＩＩ／ＶＩＩａ、因子ＩＸ／ＩＸａ、因子ＸＩ／ＸＩａ、因子ＸＩＩ／ＸＩＩａ、塩化カルシウムフィブリン、フィコリン、フィブロネクチン、ゼラチン、グロビン、ハプトグロビン、ヘモグロビン、ヘパリナーゼ、インヒビン、インシュリン、インターロイキン、ラミニントロンビン、血小板面糖蛋白質、プロトロンビン、セレクチン、トランスフェリン、フォン・ヴィレブランド因子、バソプレシン、バソプレシン誘導体、凝固促進毒、血小板活性化剤及び止血活性を有する合成ペプチドからなる群から選択されるものを更に含む。これらの活性成分の１つ以上は、当業者が明らかに理解するであろうように、組み合わせて使用されてもよい。
【００３８】
本明細書に記載の外科的障害物装置の使用に好適な少なくとも１つの基材は、ポリマーコーティングによって好適に実質的に覆われることができる任意の形状又はサイズであってもよい。例えば、基材は、平面、ストロー状、円筒形、線維状、フィラメント状、又は球状の形状をしてもよい。その少なくとも１つの基材は、複数の基材で構成されてもよく、それは、同業者が明らかに理解するであろうように、組成物、厚さ等に関して同じでも又は違ってもよい。
【００３９】
１つの形態においては、可撓性の基材であってもよい少なくとも１つの基材は、上に第一ポリマーコーティングを有する第一外側表面及び上に任意の第二ポリマーコーティングを有する第二外側表面を含む。別の形態においては、第一ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのは、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第一物質であり、第二ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのは、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第二物質であり、第一物質は第二物質からは独立している。１つの形態においては、第一ポリマーコーティング及び第二ポリマーコーティングは、セルロースアセテートフタレートで構成され、少なくとも１つの可撓性基材は、酸化再生セルロースで構成される。１つの形態においては、ポリマーコーティングは、少なくとも１つの基材を封入するために溶射、浸漬、包み込み、積層、又は共押し出しによって少なくとも１つの基材に適用され得る。理解することができるように、第一及び第二のポリマーコーティングは、当業者が明白に理解するであろうように、組成物、密度、厚さ、適用方法、ペーハー感度、分子量等に関して違っていてよい。
【００４０】
１つの形態においては、平面基材はフィルム又は布の形態であってもよい。布の例としては、不織布、織布、編み地、マット（matte）、バット、又はクリンプが挙げられるがそれらに限定されない。理解することができるように、ポリマーコーティングは、例えばカルボキシル−酸化セルロースが布地として使われる場合では、少なくとも１つの基材の少なくとも１つの表面を、基材の中に存在し得る酸性部分から遮断する。
【００４１】
基材は、コラーゲン、酸化多糖類、脂肪族ポリエステルポリマー、及び／又は、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクチド（Ｌ−、Ｄ−、メソ形を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートからなる群から選択される１つ以上のモノマーのコポリマー、並びに、それらの混合物又は配合物から選択される成分で構成されてもよい。
【００４２】
１つの形態においては、基材は、酸化多糖類、特に酸化セルロース及びその中和された誘導体で構成されてよい。例えば、セルロースは、カルボキシル−酸化又はアルデヒド−酸化セルロースであってよい。１つの形態においては、酸化再生セルロースを含むが限定されない酸化再生多糖類は、第二吸収性織布又は編物を調製するのに使われてよい。再生セルロースは、再生されていないセルロースに比べてより高い均一度を有する。再生セルロース及び酸化再生セルロースの製造方法についての詳細な記載は、米国特許第３，３６３，２００号、米国特許第５，１８０，３９８号及び米国特許第４，６２６，２５３号に説明されており、その内容は参照することにより全体が記載されているかのように本明細書に組み込まれる。使用してもよい布地の例としては、Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ（登録商標）吸収性癒着障害物、Ｓｕｒｇｉｃｅｌ（登録商標）吸収性止血剤、Ｓｕｒｇｉｃｅｌ  Ｎｕ−Ｋｎｉｔｔ（登録商標）吸収性止血剤、及びＳｕｒｇｉｃｅｌ（登録商標）線維性吸収性止血剤、が挙げられるがそれらに限定されず、それぞれニュージャージー州サマーヴィル市（Somerville, New Jersey）のエシコン社（Ethicon, Inc.）の各部門である、ジョンソン＆ジョンソン・ウーンド・マネジメント・ワールドワイド（Johnson & Johnson Wound Management Worldwide）又はジネケア・ワールドワイド（Gynecare Worldwide）から入手可能である。米国特許第５，００７，９１６号は、前述のＩｎｔｅｒｃｅｅｄ（登録商標）吸収性癒着障害物及び同物を製造する方法を記載しており、その内容は参照することにより、開示される全てについて本明細書に組み込まれる。
【００４３】
基材は、別の方法として、又は追加として、脂肪族ポリエステルポリマー、コポリマー、若しくはそれらの配合物のフィルム又は布地で構成されてもよい。脂肪族ポリエステルは、典型的には、ラクチド（Ｌ−、Ｄ−、メソ形を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、及びトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）を含むがそれらに限定されないモノマーの開環重合において合成される。脂肪族ポリエステルは、いくつかの事例においては、例えばＤ−乳酸、Ｌ−乳酸及び／又はグリコール酸の重縮合によって生成することができる。１つの形態においては、布地は、約７０〜９５％（モルベース）の範囲のグリコリド、並びに残りがラクチドの量の、グリコリド及びラクチドのコポリマーを含む。
【００４４】
基材は、また商品名Ｐｒｏｃｅｅｄ（登録商標）としてエシコン社（Ethicon, Inc.）から入手可能な酸化再生セルロース／ポリプロピレン／ポリジアキサノン（ＰＤＳ）メッシュを含んでよい。米国特許公報第２００５／０１１３８４９  Ａ１号及び同第２００８／００７１３００  Ａ１号は、前述のＰｒｏｃｅｅｄ（登録商標）酸化再生セルロース／ポリプロピレン／ポリジアキサノン（ＰＤＳ）メッシュ基材及び同物を製造する方法を記載しており、その内容は記載されている全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。１つの形態においては、酸化再生セルロース／ポリプロピレン／ＰＤＳメッシュの両方の外側表面は、ポリマーコーティングで実質的にコーティングされてよく、かつ別の形態においては、この基材の１つのみの外側表面は、ポリマーコーティングで実質的にコーティングされてよい。
【００４５】
基材を形成するのに用いられるフィルム又は布地は、脂肪族ポリエステルポリマー、コポリマー、又はそれらの配合物のみ、若しくは酸化再生多糖類繊維との組み合わせで構成されてもよい。
【００４６】
１つの形態においては、基材は、１つ以上の層で構成されてもよく、少なくとも１つの層は、基材層に好適な前述の成分で構成される。
【００４７】
少なくとも１つの基材の厚さは、例えば使用される不織布技術、使用されるコーティング技術等によって変わることもあり得るが、典型的には約２００μｍ〜約６００μｍ又は約２５０μｍ〜約５５０μｍの範囲であってよい。
【００４８】
外科的障害物は、障害物の総重量に基づいて、約６５パーセント〜約１０パーセント、例えば、約５０パーセント〜約３０パーセントのポリマーコーティング、及び約３５パーセント〜約９０パーセント、例えば、約５０パーセント〜約７０パーセントの基材で構成されてもよい。
【００４９】
布地が本明細書に記載の癒着阻害障害物の基材を形成するのに使われるとき、布地は、織り、編み、マット、スパンレード（spunlaid）（メルトブローン、フラッシュスパン、スパンバウンデング）、湿式載置、乾燥載置又は短繊維空気載置若しくは不織布を製造する既知の方法で作製されてよい。本発明で使われる布地は、例えば、米国特許第４，６２６，２５３号、米国特許第５，００２，５５１号及び米国特許第５，００７，９１６号に記載のように織られるか又は編まれてもよく、その特許の内容は参照することにより全体が記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本発明で使われる布地は、例えば、米国特許公報第２００６／０２５８９９５  Ａ１号に記載のように不織でよく、その内容は参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【００５１】
別の形態においては、本明細書に開示されるのは、外科手術を受けた患者における癒着形成を阻害、つまり、減少又は防止する方法である。その方法は、癒着阻害障害物を癒着形成の影響を受けやすいと見られる部分に適用する工程を含み、その癒着阻害障害物外科的障害物は、腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含む傷に面するポリマーコーティングと、少なくとも１つの可撓性基材を含み、少なくとも１つの可撓性基材は少なくとも１つの外側表面を有し、ポリマーコーティングは、その基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００５２】
外科医は、傷口に支障を来たさずに止血のために手術部位を頻繁に検査する必要がある。障害物が、例えば、本来は半透明であるセルロースアセテートフタレートの少なくとも１つの層を有するＯＲＣ基材で構成される形態においては、損傷部位の検査は有益に可能になり得る。
【００５３】
癒着障害物は最初の２〜３日間内に溶解すべきでなく、治療される器官に少なくとも３日以上とどまるべきであることが経験から明らかである。我々は予期せずに、本明細書に記載のタイプのポリマーコーティングを酸化再生セルロース（ＯＲＣ）のような基材上に適用することにより、ポリマーコーティングが、環境条件によって約６〜約１０日間保たれることを発見した。有益的に、このことは、採用される基材が元の状態のままの形に保たれることを可能にする。
【００５４】
当業者が明らかに理解するように、癒着障害物は、有効であるためには所定の場所にとどまらなければならない。我々はまた予期せずに、本明細書に記載の結果として生じる外科的障害物は、腸溶性フィルムのみと比較すると、より高いしっかりとどまる性向を提供することを発見した。
【００５５】
更に、我々はまた予期せずに、その結果生じる癒着障害物は、改善された取扱特性を有することを発見した。理解され得るように、外科医は、容易に患部に取り付けることができるように、適用中にその構造体を保ち続ける障害物を望む。例えば、ＯＲＣマトリックスは、典型的には、体液に露出されると約一分間未満以内にグニャリとしたゼラチン様物質になることが観察された。対照的に、本明細書に開示の障害物は、かかるマトリックスのみよりも改善された取扱特性を有する。
【００５６】
現在は、多くのメッシュタイプの物質は、血液で濡れるとき、メッシュが癒着形成の発生を減少すると言うよりも癒着形成を誘導する働きをすることがあるという懸念があるため、血液領域での使用には推奨されていない。我々はまた予期せずに、本明細書に開示の癒着阻害障害物は、癒着形成を誘導しないで血の海に浸されることができることを発見した。
【００５７】
本明細書に開示の癒着阻害障害物は、また消化管の潰瘍のある領域を治療するのに好適である。そういうものとして、障害物は、ポリマーコーティングが潰瘍領域に面するように潰瘍領域の所望する表面局所に直接適用され得る。
【００５８】
当業者が認めるように、一部の消化性潰瘍の患者は、化学性腹膜炎が最初は胃液及び十二指腸液分泌から発現し、その後細菌汚染が続くような胃又は十二指腸の穿孔を患っている。
【００５９】
上記に示されているように、本明細書に開示の外科的障害物は、胃又は十二指腸の穿孔を治療するのに好適である。本明細書に従い、１つの形態においては、胃又は十二指腸の穿孔を治療する方法が提供されており、その方法は、パッチの形態の外科的障害物で穿孔を閉じることを含み、その外科的障害物は、ｉ）腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含むポリマーコーティング、並びにｉｉ）少なくとも１つの可撓性基材を含み、少なくとも１つの可撓性基材は、少なくとも１つの外側表面を含み、ポリマーコーティングが、基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために、少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００６０】
更に別の形態においては、本明細書に開示されるのは癒着阻害外科的障害物を作製する方法であり、その外科的障害物は、ｉ）腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤含む、傷に面するポリマーコーティング、並びにｉｉ）少なくとも１つの可撓性基材を含み、少なくとも１つの可撓性基材は少なくとも１つの外面を有し、ポリマーコーティングは、その基材の少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために少なくとも１つの可撓性基材に適用される。
【００６１】
基材が平面である１つの形態においては、基材は、ポリマーコーティングを備える平面外側表面の１つ又は両方の上で実質的に覆われている。別の方法では、基材は、ポリマーコーティングで封入されてもよい。我々は予期せずに、本明細書に記載の、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースを包含するポリマーコーティングで覆われたタイプの布地のような基材は、ウサギの側壁モデル内の癒着形成を大幅に減少又は防止することが分かったことを発見した。
【００６２】
ポリマーコーティングは、多くの技術又はそれらの技術の組み合わせによって基材に適用され得る。１つの形態においては、ポリマーコーティングの形成以前は、傷に面するポリマーコーティングの製剤は、本来は液体であり、そのためポリマーコーティングを基材の表面上に溶射、浸漬、はけ塗り又は注入することによって、基材をポリマーコーティングでコーティングすることが可能となる。有機溶媒が蒸発するにともない、製剤はゲルの堅さからフィルムに変形する。別の形態においては、ポリマーコーティングは、ゲルとして、又はより大きい有機溶媒蒸発性を備えるペーストとして基材に適用される。更に別の形態においては、ポリマーコーティングは、例えば、積層、包み込み、射出成形、及び類似のものを通してフィルムの形態として基材に適用される。更にまた別の態様においては、ポリマーコーティングは、当業界で既知の任意の他の好適な方法で基材に適用されてもよい。好適なコーティング方法としては、高純粋造粒、流動床造粒、例えば回転子造粒、流動床コーティング、ウースターコーティング、液滴形成、吹き付け乾燥、吹き付け凝固、及び類似のものが挙げられ、並びにそれらは、例えば、薬の剤形：錠剤  第３巻（Pharmaceutical Dosage Forms:  Tablets Volume 3）、ハーバート（Herbert）Ａ．、リーバーマン（Lieberman）及びレオン・ラックマン（Leon Lachman）編、第２、３、及び４章（１９８２年）に記載されている。
【００６３】
ポリマーコーティングが加えられた後の基材の増量は、基材のみの乾燥重量に基づく、約１０パーセント〜約１５０パーセント、例えば、約２０パーセント〜約１３０パーセント又は約３０パーセント〜約１００パーセント、約４０パーセント〜約８０パーセントである。
【００６４】
本発明の特定の形態を、今から例証として記載する。以下の実施例は本発明の特定の形態を示すが、それらは本発明の範囲を限定するものとしてではなく、発明を十分に説明するのに寄与するものとして解釈すべきである。
【００６５】
実施例１：ＣＡＰポリマーコーティング製剤の製造
セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）０．８グラム、３７０，０００の分子量を有するヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）０．８グラム、グリセロール０．４グラム、アセトン１６４ｍＬ及びエタノール２４ｍＬを周囲条件下で試験管内に加え、その混合物が均質になりかつ約１５６ｃＰの粘度を有するまでおよそ５分間、約３０００ｒｐｍ回転速度でボルテックスした。
【００６６】
実施例２：基材の製造
商品名「プロシード（PROCEED）」としてエシコン社（Ethicon, Inc.）から市販されている２ｃｍ×４．５ｃｍの１枚の多層化酸化再生セルロース／ポリプロピレン／ポリジアキサノン＿（ＰＤＳ）メッシュ基材を、アセトン１６ｍＬ及びエタノール２４ｍＬを包含する混合物の中に周囲条件下で浸し、そしておよそ５分間、約３０００ｒｐｍの回転速度でボルテックスした。その結果生じる基材を、次に周囲条件下で空気乾燥した。米国特許公報第２００５／０１１３８４９  Ａ１号及び同第２００８／００７１３００  Ａ１号は、酸化再生セルロース／ポリプロピレン／ＰＤＳメッシュ基材を作製する方法を記載しており、その内容はかかる詳細を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００６７】
この手順は更なる１９枚のかかる基材に繰り返された。
【００６８】
実施例３：ポリマーコーティングで基材をコーティングする
実施例２に従って調製した１枚の基材を、周囲条件下でポリマーコーティング混合物に基材を浸漬することにより実施例１のポリマーコーティングでコーティングした。ポリマーコーティング混合物を、その結果生じる基材の表面上に刃物で薄く塗った。基材上のポリマーコーティング材質のその結果生じる乾燥増量は、コーティングされた基材に対して、約５０パーセントだった。
【００６９】
この手順は、更なる１９枚の実施例２からの基材に繰り返された。
【００７０】
実施例４：癒着モデル調査結果
ウサギの側壁モデル内の試作品（prototype）の癒着評価調査を１４日間実施し、実験対照と比べて試作品の癒着形成の程度及び重症度を査定した。各調査試験物品の全体の性能を、癒着形成の程度及び癒着形成の重症度に関して実験対照との比較に基づいて決定した。
【００７１】
試験材質は、この調査においては縫合のみの使用であった陰性対照物品のそれよりも優れているとき成功と見なされる。
【００７２】
外科手術
剣上突起に尾方におよそ４ｃｍ、腹部の正中線にそっておよそ１２ｃｍ切開した。盲腸を体外に出し、そして、断続出血を達成するまで滅菌乾燥ガーゼスポンジで表面全体をぬぐうことによって擦りむいた。各腹膜腹部側壁上におよそ２×４．５ｃｍの欠損を、鋭利な切開を用いて切開部に横方向に及び平行に作った。２×４．５ｃｍの腹膜の窓を摘出した。摘出した腹膜の下の筋肉層を、断続出血を達成するまで滅菌乾燥ガーゼスポンジで表面全体をぬぐうことによって擦りむいた。欠損を切開部に横におよそ２ｃｍ、及び剣上突起に尾方に３ｃｍに作った。
【００７３】
実験対照群内で、欠損部の周辺を、ＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ポリプロピレン（４−０）縫合糸を用いて連続的なパターンで縫合した。試験物品群内で、およそ２×４．５ｃｍの１枚の長方形の被験物質を、欠損部の上にＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）縫合糸（４−０）を用いて連続的なパターンで縫合した。腹壁正中線切開を、コーティングされた３−０ＣＶＩＣＲＹＬ（登録商標）（ポリグラクチン（Polyglactin）９１０）縫合糸を用いていくつかの単純な結節縫合によってかがり縫いされた（over-sewn）単純な連続的縫合パターンで閉じた。皮下組織を、同じタイプの縫合糸を用いて単純な連続的縫合パターンで閉じた。皮膚を、モノクリル（Monocryl）３−０縫合糸及びＤＥＲＭＡＢＯＮＤ（登録商標）ＨＶ局所皮膚接着で閉じた。
【００７４】
癒着程度点数
メッシュ表面への癒着程度の推定値
０＝癒着なし
１＝１〜２５％
２＝２６〜５０％
３＝５１〜７５％
４＝７６〜１００％
【００７５】
重症度点数
最も深刻な癒着の重症度
０＝癒着なし
１＝最少労力で分離される癒着
２＝中程度の労力で分離される癒着
３＝やっとのことで分離される癒着
【００７６】
結果を表１に提示し、各行は単一の独立の動物上に試験物品で実施した試験を表す。
【表１】
0005587207.tif 000002
１  マサチューセッツ州ケンブリッジ市（Cambridge, MA）のゲンザイム（Genzyme）から市販されているＳｅｐｒａｆｉｌｍ（登録商標）。
【００７７】
表１の吟味から理解され得るように、陰性対照試料を除いて、試験された全ての試料は、癒着形成を阻害することに関して良好な結果をもたらした。しかしながら、ＣＡＰコーティングされたＯＲＣ／ポリプロピレン／ＰＤＳが、予測されたウサギの側壁モデル内の癒着形成を防止するのに一番効果的であったことが観察された。
【００７８】
実施例５：基材をポリマーコーティング物質製剤でコーティングする
商品名「インターシード（INTERCEED）」としてエシコン社（Ethicon, Inc.）から市販されている２ｃｍ×４．５ｃｍの１枚の酸化再生セルロースメッシュ基材を、周囲条件下でポリマーコーティング物質を基材の上に注ぎ、刃物を使ってそのポリマーコーティング物質を均一に広げることにより、実施例１のポリマーコーティング物質でコーティングした。ポリマーコーティング混合物を、その結果生じる基材のペタペタの表面上に刃物で薄く塗った。基材上のポリマーコーティング物質のその結果生じる乾燥増量は、乾燥した基材のみに対しては、約５０パーセントだった。
【００７９】
この手順は、更なる６０枚の酸化再生セルロース基材に繰り返された。
【００８０】
実施例６：更なる癒着モデル調査結果
ウサギの側壁モデル内の試作品の更なる癒着評価を１４日間、２８日間及び９１日間実施した。かかる調査の目的は、ウサギの側壁モデル内の実験対照と比べて試作品の癒着形成の程度及び重症度を査定することである。各調査試験物品の全体の性能を、癒着形成の程度及び癒着形成の重症度に関して実験対照との比較に基づいて決定した。
【００８１】
試験材質は、陰性対照物品のそれよりも優れているとき成功と見なされる。
【００８２】
この採用された外科手術は、実施例４に説明されたものであった。
【００８３】
この採用された癒着程度点数方式は、実施例４に説明されたものであった。
【００８４】
結果を下記に提示し、各行は単一の独立の動物上に試験物品で実施した試験を表す。
【表２】
0005587207.tif 000003
１  マサチューセッツ州ケンブリッジ市（Cambridge, MA）のゲンザイム（Genzyme）から市販されているＳｅｐｒａｆｉｌｍ（登録商標）。
【表３】
0005587207.tif 000004
１  マサチューセッツ州ケンブリッジ市（Cambridge, MA）のゲンザイム（Genzyme）から市販されているＳｅｐｒａｆｉｌｍ（登録商標）。
【表４】
0005587207.tif 000005
１  マサチューセッツ州ケンブリッジ市（Cambridge, MA）のゲンザイム（Genzyme）から市販されているＳｅｐｒａｆｉｌｍ（登録商標）。
【００８５】
上記に実証されるように、実施例５のＯＲＣ／ＣＡＰコーティングされたメッシュは、市販のヒアルロン酸／ＣＭＣフィルムに比べてよりよい癒着防止性能をもたらした。
【００８６】
実施例７：コーティングされた及びコーティングされていない基材を血液領域に設置
実施例２の基材のコーティングされていない試料を、血液の手術野以内に接するように設置した。ほぼ即座に、基材が血液を吸上し、そして色が黒に変わったことが観察された。比較のために、その手順を実施例３のコーティングされた基材で繰り返した。コーティングされた基材は、２０分超の後でマトリックスが濡れることを、又は黒に変わることを引き起こさないことが観察された。
【００８７】
本発明を図及び上述の記載で詳細に例証し説明して来たが、開示される形態は性質的に実例のためのものであり、限定的なものではない。本発明の範囲内に入る全ての変更及び修正は、保護されることが望まれる。
【００８８】
〔実施の態様〕
（１）  外科的障害物において、
ａ）腸溶性ポリマーを含む傷に面するポリマーコーティングと、
ｂ）少なくとも１つの外側表面を有する少なくとも１つの可撓性基材と、を含み、
前記ポリマーコーティングは、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、外科的障害物。
（２）  前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、腸溶性アセテート誘導体、ジメチルセルロースアセテート、腸溶性アクリレート誘導体、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の外科的障害物。
（３）  前記腸溶性アセテート誘導体が、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートフタレート、並びに、それらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、実施態様２に記載の外科的障害物。
（４）  前記腸溶性アクリレート誘導体が、ポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）で構成されるポリメタクリレート系ポリマーを含む、実施態様２に記載の外科的障害物。
（５）  前記ポリメタクリレート系ポリマーが、１：２の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）である、実施態様４に記載の外科的障害物。
（６）  前記ポリメタクリレート系ポリマーが、１：１の割合のポリ（メタクリル酸）ポリ（メチルメタクリレート）を含む、実施態様４に記載の外科的障害物。
（７）  前記ポリマーコーティングが、非腸溶性ポリマーを更に含み、並びに前記腸溶性ポリマー及び前記非腸溶性ポリマーが、重量で約６０：４０〜約４０：６０の量で前記ポリマーコーティング中に存在する、実施態様１に記載の外科的障害物。
（８）  前記ポリマーコーティングが、非腸溶性ポリマー及び可塑剤を、前記ポリマーコーティングの総重量に基づいて、約３０〜約６０パーセントの前記腸溶性ポリマー、約３０パーセント〜約６０パーセントの前記非腸溶性ポリマー、及び約０パーセント〜約４０重量パーセントの量で更に含む、実施態様１に記載の外科的障害物。
（９）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、平面形態、ストローのような形態、円筒形の形態、繊維状の形態、フィラメントのような形態、又は球状の形態で構成される、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１０）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、複数の可撓性基材で構成される、実施態様１に記載の外科的障害物。
【００８９】
（１１）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、フィルム、不織布、又は織物の形態であり、コラーゲンと、酸化多糖類と、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクチドグリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートからなる群から選択される１つ以上のモノマーの脂肪族ポリエステルポリマーと、それらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせとからなる群から選択される、実施態様１０に記載の外科的障害物。
（１２）  各々の前記複数の基材が、同じ又は異なるポリマー物質で構成される、実施態様１１に記載の外科的障害物。
（１３）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、フィルム、不織布、又は織物の形態であり、コラーゲンと、酸化多糖類と、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートからなる群から選択される１つ以上のモノマーの脂肪族ポリエステルポリマーと、それらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせとからなる群から選択される、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１４）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースの第一層と、ポリジアキサノンの第二層と、それらの間のポリプロプリンの第三層とを有する多層基材である、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１５）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースで構成される、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１６）  前記ポリマーコーティングに組み込まれているか又は付着されているのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせからなる群から選択される物質である、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１７）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、上に第一ポリマーコーティングを有する第一外側表面、及び上に第二ポリマーコーティングを有する第二外側表面を含む、実施態様１に記載の外科的障害物。
（１８）  前記第一ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第一物質であり、前記第二ポリマーコーティングに組み込まれるか又は付着されるのが、血液凝固因子、安定剤、線溶阻害剤、抗生物質を含む生物活性物質、化学療法剤、繊維芽細胞成長因子、細胞増殖因子及びそれらの組み合わせから選択される第二物質であり、前記第一物質は前記第二物質から独立している、実施態様１７に記載の外科的障害物。
（１９）  前記第一ポリマーコーティング及び前記第二ポリマーコーティングがセルロースアセテートフタレートで構成され、前記少なくとも１つの可撓性基材が酸化再生セルロースで構成される、実施態様１８に記載の外科的障害物。
（２０）  前記ポリマーコーティングが、前記少なくとも１つの可撓性基材を封入するために、溶射、浸漬、又は包み込みによって前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、実施態様１８に記載の外科的障害物。
【００９０】
（２１）  前記ポリマーコーティングが、積層又は共押し出しによって前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、実施態様１８に記載の外科的障害物。
（２２）  前記ポリマーコーティングが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される非腸溶性ポリマーを更に含む、実施態様１に記載の外科的障害物。
（２３）  前記ポリマーコーティングが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチルトリアセチン、グリセリルトリアセテート、トリプロピオニン、グリセリン植物油、界面活性剤、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、自然ゴム、トリアセチン、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、グリセロールモノステアレート、水素化ひまし油、置換トリグリセリド及びグリセリド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を更に含む、実施態様１に記載の外科的障害物。
（２４）  前記ポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースを含む、実施態様１に記載の外科的障害物。
（２５）  外科手術を受けた患者における癒着形成を阻害する方法において、前記方法は、外科的障害物を、癒着形成の影響を受けやすいと見られる部分に適用するステップを含み、前記外科的障害物は、ｉ）腸溶性ポリマーを含む傷に面するポリマーコーティング、及びｉｉ）少なくとも１つの可撓性基材を含み、前記少なくとも１つの可撓性基材は少なくとも１つの外側表面を有し、前記ポリマーコーティングは、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、方法。
（２６）  前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、腸溶性アセテート誘導体、ジメチルセルロースアセテート、腸溶性アクリレート誘導体、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、実施態様２５に記載の方法。
（２７）  前記腸溶性アセテート誘導体が、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、並びに、それらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される、実施態様２６に記載の方法。
（２８）  前記腸溶性ポリマー及び前記任意の非腸溶性ポリマーが、前記ポリマーコーティング中に重量で約６０：４０〜約４０：６０の量で存在する、実施態様２５に記載の方法。
（２９）  前記ポリマーコーティングが、非腸溶性ポリマー及び可塑剤を、前記ポリマーコーティングの総重量に基づいて、約３０〜約６０パーセントの前記腸溶性ポリマー、約３０パーセント〜約６０パーセントの前記非腸溶性ポリマー、及び約１パーセント〜約３５パーセントの前記可塑剤の量で、更に含む、実施態様２５に記載の方法。
（３０）  前記少なくとも１つの可撓性基材が、フィルム、不織布、又は織物から選択され、コラーゲン、酸化多糖類、脂肪族ポリエステルポリマー及び／又はコポリマー、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、並びにそれらのコポリマー及び混合物で構成される、実施態様２５に記載の方法。
【００９１】
（３１）  前記外科的障害物が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、並びにそれらの誘導体、塩、コポリマー、及び組み合わせからなる群から選択される非腸溶性ポリマーを更に含む、実施態様２５に記載の方法。
（３２）  前記ポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記少なくとも１つの可撓性基材が、酸化再生セルロースを含む、実施態様２５に記載の方法。
（３３）  穿孔を治療する方法において、
ａ）パッチの形態の外科的障害物で前記穿孔を閉じる工程を含み、前記外科的障害物が、ｉ）腸溶性ポリマー、任意の非腸溶性ポリマー及び任意の可塑剤を含むポリマーコーティング、並びにｉｉ）少なくとも１つの可撓性基材を含み、前記少なくとも１つの可撓性基材は、少なくとも１つの外側表面を有し、前記ポリマーコーティングが、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために、前記少なくとも１つの可撓性基材に適用される、方法。
（３４）  外科的障害物において、
ａ）腸溶性ポリマー及び非腸溶性ポリマーを含むポリマーコーティングと、
ｂ）少なくとも１つの外側表面を有する少なくとも１つの基材と、を含み、
前記ポリマーコーティングは、前記基材の前記少なくとも１つの外側表面をほぼ覆うために前記少なくとも１つの基材に適用される、外科的障害物。
（３５）  前記ポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記少なくとも１つの基材が、酸化再生セルロースを含む、実施態様３４に記載の外科的障害物。
（３６）  前記ポリマーコーティングが、約３０：７０〜約７０：３０の重量比でセルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施態様３５に記載の外科的障害物。
（３７）  約５０：５０の重量比で前記ポリマーコーティング及び前記基材を含む、実施態様３６に記載の外科的障害物。