(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）３０〜６０％ｗ／ｗで存在するＤＭＳＯ；
（ｉｉｉ）エタノール；
（ｉｖ）プロピレングリコール；
（ｖ）セルロースポリマー、セルロース誘導体、及びその混合物からなる群から選択される、増粘剤；並びに
（ｖｉ）水
を含み、５００〜５，０００センチポアズの粘度を有する局所製剤。
【請求項２】
ジクロフェナクナトリウムが１〜５％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯが４０〜５０％ｗ／ｗで存在し；エタノールが１〜５０％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールが１〜１５％ｗ／ｗで存在し；及び水が添加され１００％ｗ／ｗとなる、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
ジクロフェナクナトリウムが２％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯが４５．５％ｗ／ｗで存在し；エタノールが２３〜２９％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールが１１％ｗ／ｗで存在し；増粘剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、そして６％ｗ／ｗ以下で存在し、並びに水が添加され１００％ｗ／ｗとなる、請求項２に記載の局所製剤。
【請求項４】
前記局所製剤がｐＨ６．０〜１０．０を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所製剤を含む医薬。
【請求項６】
関節の痛みに苦しむ対象者における痛み又は変形性関節症を治療するための、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
関節の痛みに苦しむ対象者における変形性関節症の治療用医薬の製造のための、ジクロフェナクナトリウムの使用であって、前記医薬が請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所製剤であり、治療的有効量の局所製剤を前記対象者の苦痛関節域へ局所投与するために製剤化される、前記使用。
【請求項８】
前記局所製剤が皮膚に適用される場合、比較液体製剤より大きい乾燥速度と経皮フラックスの両方を有する、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記局所製剤が１日２回適用用である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
痛みの治療のための医薬の製造における、ジクロフェナクナトリウムの使用であって、前記医薬が請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所製剤を含む、前記使用。
【請求項１１】
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）３０〜６０％ｗ／ｗで存在するＤＭＳＯ；
（ｉｉｉ）エタノール；
（ｉｖ）プロピレングリコール；
（ｖ）グリセロール；
（ｖｉ）カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの増粘剤；並びに
（ｖｉｉ）水
を含む、５００〜５，０００センチポアズの粘度を有する局所製剤。
【請求項１２】
ジクロフェナクナトリウムが１〜５％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯが４０〜５０％ｗ／ｗで存在し；エタノールが１〜５０％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールが１〜１５％ｗ／ｗで存在し；増粘剤が存在し；及び水が添加され１００％ｗ／ｗとなる、請求項１１に記載の局所製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６０／８２９，７５６号（２００６年１０月１７日出願）の優先権を主張する。前記出願の教示はすべての目的についてその全体において参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、一般に、変形性関節症を治療する組成物及び方法に関するものである。
【発明の背景】
【０００３】
１．変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨の進行性変性を特徴とする慢性関節疾患である。症状は、関節痛及び運動障害を含む。ＯＡは、世界的に身体障害の主要原因の一つであり、健康管理システムに対する主要な財政負担である。それは、米国だけで１５００万人を超える成人を苦しめていると見積もられている。Ｂｏｈ  Ｌ．Ｅ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｉｎ：ＤｉＰｉｒｏ  Ｊ．Ｔ．，Ｔａｌｂｅｒｔ  Ｒ．Ｌ．，Ｙｅｅ  Ｇ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｎｏｒｗａｌｋ（ＣＴ）：Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，ｐｐ．１４４１−５９（１９９９）を参照のこと。
【０００４】
経口非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、ＯＡマネージメントの柱である。それらは、鎮痛、抗炎症及び解熱作用を有し、痛み及び炎症の減少に有用である。しかしながら、ＮＳＡＩＤＳは、悪心、嘔吐、消化性潰瘍疾患、ＧＩ（胃腸）出血、及び心臓血管イベントを含む重篤な潜在的副作用を伴う。
【０００５】
局所ＮＳＡＩＤｓは、全身性副作用のリスクを減少又は排除しながら、局部の治療的有用性を達成する可能性を提供する。ＯＡ治療へのこのアプローチに広範囲な興味が存在していたが、しかしＯＡ治療において局所ＮＳＡＩＤｓの効能を支持するデータは、限られている。例えば、特にＯＡ治療の使用のために試験された様々な局所ＮＳＡＩＤｓの１３の無作為化プラセボ対照試験（ＲＣＴ’ｓ）の研究では、それらがＯＡの慢性的使用には一般に効果的ではなかったことが結論された。（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ，ＢＭＪ，ｄｏｉ：１０．１１３６／ｂｍｊ．３８１５９．６３９０２８．７Ｃ（２００４））。
【０００６】
一般にＯＡ治療の効能を評価するのに使用される３つの結果（outcomes）が存在する。すなわち痛み、身体機能、及び患者全般評価（patient global assessment）である。Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．，Ｋｉｒｗａｎ  Ｊ．，Ｂｏｅｒｓ  Ｍ．，Ｂｒｏｏｋｓ  Ｐ．，Ｓｔｒａｎｄ  Ｖ．，Ｔｕｇｗｅｌｌ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｃｏｒｅ  ｓｅｔ  ｏｆ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｋｎｅｅ，ｈｉｐ  ａｎｄ  ｈａｎｄ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｔ  ＯＭＥＲＡＣＴ  ＩＩＩ．，Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２４：７９９−８０２（１９９７）を参照のこと。慢性的使用に適するためには、療法は、一般に持続した時間期間にわたりこれら３つの可変要素に効能を示さなければならない。例えば米国においては、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＯＡ療法が１２週の期間にわたりプラセボを超える優位性を示すことを要求する。ＯＡ治療における局所ＮＳＡＩＤｓに対する大きな潜在的可能性にもかかわらず、本出願を提出する時点において、米国でそのような治療は承認されていない。
【０００７】
米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書には、局所ＮＳＡＩＤ組成物が開示されており、その一つが、１．５％ジクロフェナクナトリウム、４５．５％ジメチルスルホキシド、１１．７９％エタノール、１１．２％プロピレングリコール、１１．２％グリセリン、及び水からなり、慢性ＯＡ治療に有効であることが示されている。Ｔｏｗｈｅｅｄ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ３３：３  ５６７−５７３（２００６）及び更にＯｒｅｇｏｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，ＡＨＲＱ  Ｐｕｂ．Ｎｏ．０６−ＥＨＣ００９−ＥＦを参照のこと。この特定の組成物は、本明細書の実施例の項において、「比較液体製剤」又は「比較例」と呼ばれる。しかしながら、これらの先行発明の組成物は、なかなか乾燥せず流れやすいという欠点を有する。それらはまた、ＯＡにおける効能を達成するために、１日当たり３〜４回の頻回投与を必要とし、それが、潜在的な皮膚刺激物への暴露を増して皮膚刺激のリスクを増す。
【０００８】
一般に、局所ＮＳＡＩＤｓがＯＡにおいてそれらの期待を満たすことができないのは、一つには、治療効果を及ぼすのに十分な量でしかも治療自体が耐えられるような仕方で、皮膚を通して分子を送達することに伴う困難性のためであり得る。一般に、ＯＡの臨床効能では、関節の滑膜及び滑液を含む下層の炎症性組織中へ、十分な量で、有効成分の吸収及びその浸透が必要であると信じられている。Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２５：８９９−９１８（１９９９）を参照のこと。
【０００９】
しかしながら、皮膚は、薬物浸透への大きなバリアであり、４０年近くの広範な研究にもかかわらず、経皮的な薬物送達の成功は、一般に依然としてかなり限られたままであり、少数の経皮薬物製品だけが市販されている。
【００１０】
皮膚に適用される局所投薬形態と関連して、賦形剤−皮膚、賦形剤−薬物、及び薬物−皮膚を含めて、多数の相互作用が、起こる可能性がある。それぞれが、局所投薬形態からの活性薬剤放出に影響を及ぼし得る（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｉｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ｅｄ．ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．２１０−２２８，ＩＢＣ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９１）。従って、有効成分、賦形剤、ｐＨ、及び活性物の賦形剤対皮膚中への比溶解度を含めて、様々な要因が、吸収速度及び浸透深さに影響を及ぼし得る（Ｏｓｔｒｅｎｇａ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｉ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６０：１１７５−１１７９（１９７１））。より具体的には、薬物の溶出速度、展延性、粘着性、及び膜透過性を変える能力などの賦形剤属性だけでなく、溶解度、サイズ及び電荷などの薬物属性も、透過性への著しい影響を有し得る。
【００１１】
製剤においては、一見ささいな変化の程度から観察される重要な可変性が存在する。例えば、Ｎａｉｔｏは、組成物に使用されるゲル化剤をただ変えることによる、局所ＮＳＡＩＤ製剤の間での浸透の重要な可変性を明らかにしている（Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ，Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２４：１１５−１２４（１９８５））。同様に、Ｈｏは、アルコール、プロピレングリコール、及び水の割合を変えることによる、浸透の重要な可変性に注目している（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｓｏｌｖｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ａ  ｇｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６：６３６−６４２（１９９４））。そのような変化が、はっきり異なる３つの可変要素、すなわち（ｉ）賦形剤中への薬物の溶解度、（ｉｉ）分配係数、及び（ｉｉｉ）皮膚構造の変化に対する効果に影響を及ぼすことが注目された。
【００１２】
Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）はまた、（ｉ）賦形剤のｐＨ、（ｉｉ）薬物の溶解度、及び（ｉｉｉ）ゲルマトリックスの粘度が、ゲル投薬形態からの浸透に影響し得ることに注目した。ｐＨ値は、異なる浸透特性を有する薬物のイオン化形態と非イオン化形態の間の平衡に影響を及ぼす（Ｏｂａｔａ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，８９：１９１−１９８（１９９３））。粘度は、ゲルマトリックスを通りぬける薬物の拡散及び賦形剤から皮膚中への薬物の放出に影響を及ぼし得る。賦形剤中への薬物の溶解度は、製剤と受容者（recipient）の膜／組織との間の薬物の分配係数に影響を及ぼすであろう（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）。
【００１３】
化学的浸透促進剤は、皮膚バリアを可逆的に低くする一つの手段である。他の方法としては、イオン導入法、超音波、電気穿孔法、加熱、及び顕微針が挙げられる。少なくとも２５０の化学薬品が、皮膚透過性を増加し得る促進剤として確認されている。一般的カテゴリーとしては、ピロリドン、脂肪酸、エステル及びアルコール、スルホキシド、精油、テルペン、オキサゾリジン、界面活性剤、ポリオール、エイゾン及び誘導体、並びに表皮酵素が挙げられる。
【００１４】
浸透促進剤が皮膚バリア機能を低下させるメカニズムは、よく分かっていない（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｒｙ“Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５６：６０３−６１８（２００４）を参照のこと）。もっともメカニズムを３つの広いカテゴリー、すなわち脂質崩壊、角質細胞透過性の増加、及び薬物の組織中への分配促進、に分類することができることが提案されてはいるが。
【００１５】
化学的浸透促進剤の使用についての難問は、耐えられるレベルで薬物輸送の著しい又は治療的な促進を誘発することがほとんどないように見えるということである。これは、皮膚バリアを崩壊する作用が、皮膚刺激を引き起こす潜在能力を有するからである。崩壊の増加とともに、皮膚刺激がより大きい問題となるであろう。このことは、局所ＯＡ治療については特に問題である。その場合は、目標が、関節組織中へ活性物を浸透させることであり、薬物が疾患の本質により長期基準で使用されなければならないからである。本発明者らは、これまでの既知の組成物よりも、単位用量当たり、より多くの有効成分を送達する方法及び組成物を開発した。そしてこれにより、皮膚刺激の発生率がより低くなることが期待されるであろう。
【００１６】
本発明の組成物は、一般的に使用されるＮＳＡＩＤであるジクロフェナクナトリウムを使用する。ジクロフェナクは、４種の異なる塩を有し、それらは異なる溶媒を使用する溶液中の透過度において著しい可変性を示す。例えば、Ｍｉｎｇｈｅｔｔｉは、有機塩基とのジクロフェナク塩が局所適用に対して最もよいということを教示している（Ｍｉｎｇｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｕｒ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓａｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ，Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，ＤＯＩ  １０．１００２／ｊｐｓ．２０７７０（２００７））。
【００１７】
他の研究では、ジクロフェナクナトリウムの送達手段としてマイクロエマルション製剤が提示されている（Ｋａｎｔａｒｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒａｂｂｉｔ  ｓｋｉｎ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５：１７−２５（２００５）；及びＳａｒｉｇｕｌｌｕ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒａｔ  ｓｋｉｎ  ｆｒｏｍ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，７（４）Ａｒｔｉｃｌｅ  ８８，Ｅ１−Ｅ７（２００６））。
【００１８】
他の局所ジクロフェナク組成物は、米国特許第４，５４３，２５１号明細書、米国特許第４，６７０，２５４号明細書、米国特許第５，３７４，６６１号明細書、米国特許第５，７３８，８６９号明細書、米国特許第６，３９９，０９３号明細書及び米国特許第６，００４，５６６号明細書を含めて、多数の特許に開示されている。米国特許出願第２００５０１５８３４８号では、ゲル製剤用に様々な溶媒が広く使用されることを指摘するが、しかしそれらは皮膚刺激のために将来性が制限されることに注目している。この引用文献ではまた、皮膚上層部において溶液から活性物が沈殿するので、ゲル組成物は迅速な作用停止を伴い、より深部の組織中での抗炎症作用が制限されることにも注目している。本発明のゲルは、その反対のこと、すなわち長期の作用及びより深部の組織中で抗炎症作用を達成するように設計される。
【００１９】
２．ジクロフェナクのゲル製剤
これまでの引用文献のどれにも、本発明の組成物又はＯＡ治療におけるそれらの使用が開示されていない。むしろ、これらの引用文献では、慢性的使用のための局所ＯＡ治療、及び一般的な経皮輸送の複雑さ（そこでは、組成物要素又はそれらの相対的割合を変えることによって透過性の著しい可変性が観察される）に関して、未だ満たされていない顕著な必要性が強調されている。
【００２０】
前述のことに照らして、ＯＡ治療に長期間使用するのに適した局所ＮＳＡＩＤの開発において考慮すべき改良の必要性が存在する。課題は、長期基準でＯＡを治療するのに十分な濃度で活性薬剤を下層の組織へ送達し、一方では皮膚バリアを崩壊することによって引き起こされる耐えられない皮膚刺激の発生を低減又は最小化して、患者の薬剤服用遵守につながりそれを促進するような製剤及び用量を提供する、至適製剤を開発することであった。本発明は、これらの及びその他の必要性を満たすものである。
【発明の要約】
【００２１】
本発明は、以前に記載された組成物に比較するとき、よりよい乾燥時間、より高い粘度、増加した経皮フラックス（transdermal flux）、及びインビボでのより大きい薬物動態学的吸収（pharmacokinetic absorption）を表す、変形性関節症治療のためのジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供することにより先行技術の不利な点を克服するものである。更に、本発明の好ましいジクロフェナクナトリウムゲル製剤は、粘度における任意の実質的変化の欠如、低温での相分離及び結晶化の不在、並びに低レベルの不純物に反映されるように、六（６）カ月での好ましい安定性を含む他の利点を提供する。その上、本ゲル製剤は、以前に記載された組成物と比較して、皮膚によく粘着し、容易に展延し、より速く乾燥し、より大きいインビボでの吸収を示す。従って、本発明のゲル製剤は、以前に記載された製剤と比較して、変形性関節症治療のために皮膚を通してのジクロフェナクナトリウム送達の優れた手段を提供する。
【００２２】
そのようなものとして、或る実施態様においては、本発明は：
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）ＤＭＳＯ；
（ｉｉ）エタノール；
（ｉｉｉ）プロピレングリコール；
（ｖ）増粘剤；
（ｖｉ）場合によりグリセロール；及び
（ｖｉｉ）水
を含むか、から本質的になるか、又はからなるゲル製剤を提供する。
【００２３】
別の実施態様においては、本発明は、関節の痛みに苦しむ対象者（subject）の変形性関節症を治療する方法であって、前記方法が：
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）ＤＭＳＯ；
（ｉｉ）エタノール；
（ｉｉｉ）プロピレングリコール；
（ｖ）増粘剤；
（ｖｉ）場合によりグリセロール；及び
（ｖｉ）水
を含むか、から本質的になるか、又はからなる治療的有効量のゲル製剤を、対象者の苦痛関節域に局所投与し、それにより変形性関節症を治療することを含む、前記方法を提供する。
【００２４】
更なる実施態様は、痛み治療のための医薬の製造におけるジクロフェナクナトリウムの使用であって、前記医薬が：
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）ＤＭＳＯ；
（ｉｉ）エタノール；
（ｉｉｉ）プロピレングリコール；
（ｖ）増粘剤；
（ｖｉ）場合によりグリセロール；及び
（ｖｉｉ）水
を含むか、から本質的になるか、又はからなるゲル製剤を含む、前記使用を提供する。
【００２５】
更に更なる実施態様においては、本発明は、ジクロフェナクナトリウム溶液、並びにセルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類、及びその混合物から選択することができる少なくとも１の増粘剤、を含むか、から本質的になるか、又はからなるゲル製剤を提供する。
【００２６】
この実施態様の観点においては、ジクロフェナクナトリウム溶液は：
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）ＤＭＳＯ；
（ｉｉ）エタノール；
（ｉｉｉ）プロピレングリコール；
（ｉｖ）場合によりグリセロール；及び
（ｖ）水
を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【００２７】
上記の実施態様の観点においては、増粘剤は、セルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類、及びその混合物から選択することができる。
【００２８】
上記のゲル実施態様の観点においては、ジクロフェナクナトリウムは、１〜５％ｗ／ｗ、例えば１、２、３、４、又は５％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯは、３０〜６０％ｗ／ｗで存在し；エタノールは、１〜５０％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールは、１〜１５％ｗ／ｗで存在し；グリセロールは、０〜１５％ｗ／ｗで存在し、増粘剤は、ゲルの最終粘度が１０と５００００センチポアズの間にあるように存在し；及び水は添加されて、１００％ｗ／ｗになる。他の観点においては、グリセロールは、０〜４％ｗ／ｗで存在する。更なる観点においては、グリセロールは、存在しない。
【００２９】
上記の実施態様の別の観点においては、ジクロフェナクナトリウムは、２％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯは、４５．５％ｗ／ｗで存在し；エタノールは、２３〜２９％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールは、１０〜１２％ｗ／ｗで存在し；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＹ１１９）は、０〜６％ｗ／ｗで存在し；グリセロールは、０〜４％で存在し、及び水は、１００％ｗ／ｗになるように添加される。他の観点においては、ゲル製剤中にグリセロールは存在しない。更なる観点においては、ゲルの最終粘度は、５００〜５０００センチポアズである。
【００３０】
上記のゲル製剤の特徴は、そのような製剤が皮膚に適用されるとき、以前に記載された組成物、例えば米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書のものよりも、乾燥速度がより速く、経皮フラックスがより高いことである。好ましい製剤の更なる特徴は、６カ月の間に０．０４％未満だけ分解するジクロフェナクナトリウムの分解の減少、及びｐＨ６．０〜１０．０、例えば約ｐＨ９．０を含む。
【００３１】
特定の実施態様においては、本発明のゲル製剤は、１〜５％のグリセロールを含み、その場合、ゲル製剤は、皮膚に適用されるとき、比較液体製剤より大きい乾燥速度と経皮フラックスを有する。ある観点においては、乾燥速度は、結果的に２４時間後に出発量の多くとも５０％の残渣をもたらし、経皮フラックスは、有限投与若しくは無限投与又は両方でフランツセル（Franz cell）法により測定するとき、比較液体製剤より１．５以上大きい。
【００３２】
他の実施態様においては、ゲル製剤及びその使用方法は、製剤を局所に適用するとき、１２週にわたり痛みの減少を与える。様々な観点においては、ゲル製剤は、１日２回適用され、痛みは、変形性関節症に起因し得る。
【００３３】
これらの及びその他の目的、実施態様、並びに利点は、あとに続く図及び詳細な記載とともに読んだときに、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＨＥＣ及びＰＶＰゲルのフラックス速度の棒グラフを示す。フランツ拡散セルは、フランツセル当たり１５ｍｇで投与された。
【００３５】
【図２】カルボポール（Carbopol）９８１及びウルトレツ（Ultrez）１０で作られるゲルのフラックス速度の棒グラフを示す。フランツ拡散ゲルは、フランツセル当たり２００μＬで投与された。
【００３６】
【図３】カルボポール９７１及びカルボポール９８１ゲルのフラックス速度の棒グラフを示す。フランツ拡散セルは、セル当たり５０μＬで投与された。
【００３７】
【図４】様々なゲル及び比較液体製剤のフラックス速度の棒グラフを示す。フランツセルは、フランツセル当たり１０ｍｇで投与された。
【００３８】
【図５】様々なゲル及び比較液体製剤のｐＨのフラックス速度に対する影響を説明する棒グラフを示す。フランツ拡散セルは、セル当たり７ｍｇで投与された。
【００３９】
【図６】様々なゲルのフラックス速度の棒グラフを示す。フランツセルは、フランツセル当たり７ｍｇで投与された。
【００４０】
【図７】様々なジクロフェナク製剤のフラックス速度の棒グラフを示す。比較液体製剤（１．５％ジクロフェナクナトリウム）は、フランツセル当たり２０ｍｇで投与され、Ｓｏｌａｒａｚｅ（商標）（市販の３％ジクロフェナクナトリウムゲル）は、フランツセル当たり１０ｍｇで投与され、及び本発明の製剤Ｆ１４／２は、フランツ拡散セル当たり１５ｍｇで投与された。この投与量で、すべてのセルが、ジクロフェナクナトリウムの当量で投与されたことになる。
【００４１】
【図８】多回投与実験におけるフラックス速度の棒グラフを示す。比較液体製剤は、０、４、８、及び１２時間に、フランツセル当たり０．９ｍｇで投与された。本発明の製剤Ｆ１４／２は、０及び６時間にフランツセル当たり１．５ｍｇで投与された。
【００４２】
【図９】様々なジクロフェナク製剤のフラックス速度の棒グラフを示す。フランツセルは、セル当たり２０ｍｇで投与された。
【００４３】
【図１０】Ｂａｂｏｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．において開示されたゲル及び本発明のゲルからのジクロフェナクフラックス速度に関するデータの棒グラフを示す。フランツセルは、セル当たり４ｍｇで投与された。
【００４４】
【図１１】ジクロフェナクナトリウムの３つのゲル製剤及び１つの液体製剤の時間的乾燥プロファイルを示す。
【００４５】
【図１２】液体又はゲル製剤のいずれかを投与した後のジクロフェナクナトリウムのインビボ定常状態の血漿濃度を示す。
【発明の詳細な説明】
【００４６】
Ｉ．定義
用語「経皮（transdermal）」は、本明細書においては、一般に皮膚を通して起こるプロセスを包含するために使用される。用語「経皮（transdermal）」及び「皮膚を通しての（percutaneous）」は、本明細書全体を通じて交換可能に使用される。
【００４７】
用語「局所製剤」は、本明細書においては、一般に皮膚又は粘膜に適用することができる製剤を包含するために使用される。局所製剤は、例えば、患者には治療的有用性を、又は消費者には化粧品的利益を与えるために使用することができる。局所製剤は、物質の局所投与にも経皮投与にも使用することができる。
【００４８】
用語「局所投与」は、本明細書においては、一般に治療的に活性な薬剤などの物質の皮膚又は身体の局所部位への送達を包含するために使用される。
【００４９】
用語「経皮投与」は、本明細書においては、一般に皮膚を通しての投与を包含するために使用される。経皮投与は、しばしば活性物の全身性送達が望ましい場合に適用される。もっとも経皮投与はまた、最小の全身性吸収の状態で皮膚の下層の組織へ活性物を送達するためにも有用であり得るのだが。
【００５０】
用語「浸透促進剤」は、本明細書においては、一般に活性薬剤（例えば医薬）などの分子の皮膚中への又は皮膚を通しての輸送を向上させる剤（agent）を包含するために使用される。化合物の目標への送達の必要性を生み出す様々な状態が、皮膚中又は皮膚下のいずれかの身体の異なる部位で起こり得る。例えば、変形性関節症の治療においては、治療的有用性を達成するため、比較的深部に横たわる関節組織中への活性薬剤の送達が必要であり得る。従って、「浸透促進剤」は、皮膚若しくは下層の組織へ直接に、又は全身性分配を通して疾患部位へ間接に、活性薬剤の送達を助けるために使用することができる。浸透促進剤は、純粋物質であることができ又は様々な化学物質の混合物を含むことができる。
【００５１】
用語「有限投与」は、本明細書においては、一般に活性薬剤の制限されたリザーバー（reservoir）の適用を包含するために使用される。活性薬剤のリザーバーは、時間とともに使い果たされ、最大吸収速度が達成された後に能動的吸収速度の先細りをもたらす。
【００５２】
用語「無限投与」は、本明細書においては、一般に活性薬剤の大きいリザーバーの適用を包含するために使用される。リザーバーは、時間とともに著しく使い果たされるわけではなく、それにより能動的吸収の長期連続的定常状態を提供する。
【００５３】
本明細書において使用される用語「比較液体形成物」又は「比較例」は、１．５％ジクロフェナクナトリウム、４５．５％ジメチルスルホキシド、１１．７９％エタノール、１１．２％プロピレングリコール、１１．２％グリセリン、及び水からなる、米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書に記載される製剤のような製剤を指す。
【００５４】
ＩＩ．ゲル製剤
１．ゲル製剤の成分
時間的安定性を維持しながら、乾燥時間、経皮フラックスの増加、及びインビボでのより大きい薬物動態学的吸収、より高い粘度、皮膚への良好な粘着性、及び易展延性という改良された特性を有するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供するために、本発明者らは、以下の成分の驚くほど有利な組み合わせを、本発明のゲル組成物の製剤において使用することができることを見出した。
【００５５】
本発明は、活性薬剤、好ましくは非ステロイド性抗炎症薬又は薬学的に許容可能なその塩を含むゲル製剤を提供する。より好ましくは、非ステロイド性抗炎症は、ナトリウム、カリウム、及びジエチルアミン形態を含む様々な塩形態で存在することができる、ジクロフェナクである。好ましい実施態様においては、ジクロフェナクのナトリウム塩が使用される。ジクロフェナクナトリウムは、約０．１％〜１０％の範囲で、例えば１、２、３、４、又は５％ｗ／ｗで存在することができる。ナトリウム塩の使用は、より高い塩濃度では、特定の増粘剤との相互作用によりゲルマトリックスの崩壊が引き起こされ得るという点で、水性ゲルの安定性に関して難問を生じることが知られている。
【００５６】
別の実施態様においては、本発明は、浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）又はその誘導体であることができる。ＤＭＳＯは、重量で１％〜７０％、より好ましくは２５％と６０％の間、例えば２５、３０、４０、４５、５０、５５、又は６０％ｗ／ｗの量で存在することができる。好ましくは、ＤＭＳＯは、本発明においては、約４０〜約５０％ｗ／ｗ、例えば４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０％、並びに間にある全部分、例えば４４、４４．５、４５、４５．５、４６、及び４６．５％などの濃度で使用される。
【００５７】
特定の実施態様においては、本発明は、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はその混合物を含む。特定の実施態様においては、アルカノールは、約１〜約５０％ｗ／ｗで存在する。好ましくは、エタノールは、約１〜５０％ｗ／ｗ、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％ｗ／ｗ、及び間にある全部分で使用される。
【００５８】
特定の実施態様においては、本発明は、多価アルコール、例えばグリコールを含む。適したグリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキサントリオール及びその組み合わせが挙げられる。好ましくは、プロピレングリコールは、約１〜１５％ｗ／ｗ、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％ｗ／ｗ、及び間にある全部分で使用される。
【００５９】
特定の実施態様においては、本発明は、グリセロール（本明細書においては、グリセリンともいう）を０〜１２％ｗ／ｗの濃度で含む。好ましくは、グリセロールは、０〜４％ｗ／ｗで、例えば０、１、２、３、又は４％ｗ／ｗ、及び間にある全部分で使用される。ある実施態様においては、製剤中に、グリセロールは使用されない。
【００６０】
好ましい実施態様においては、本発明は、ジクロフェナク溶液及び少なくとも１のゲルを作る増粘剤を含む製剤を提供する。本発明の少なくとも１の増粘剤は、アクリルポリマー（例えば、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏから市販されているカルボポール（Carbopol）ポリマー、ノベオン（Noveon）ポリカルボフィル及びペムレン（Pemulen）ポリマー乳化剤）、アクリルポリマー誘導体、セルロースポリマー、セルロースポリマー誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類又はその混合物であることができる。好ましくは、少なくとも１の増粘剤は、最終粘度が１０と５００００センチポアズ（ｃｐｓ）の間にあるように使用されるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。より好ましくは、最終粘度は、５００と２００００ｃｐｓの間にある。
【００６１】
本ゲル製剤は、場合により少なくとも１の酸化防止剤及び／又は１のキレート化剤を含むことができる。
【００６２】
本発明で使用する好ましい酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、リノール酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルトコフェロールマレエート、アスコルビン酸カルシウム、カロテノイド、コウジ酸、チオグリコール酸、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェレス（tocophereth）−５、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８、トコフェレス−８０、及びその混合物からなる群から選択することができる。
【００６３】
好ましいキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二アンモニウム、ＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＨＥＤＴＡ、ＴＥＡ−ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ三カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二アンモニウム、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、フミン酸（humic acid)、シクロデキストリン、クエン酸カリウム、ＥＤＴＭＰカリウム、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＭＰナトリウム、及びその混合物からなる群から選択することができる。
【００６４】
加えて、本発明の局所製剤はまた、ｐＨ調整剤を含むこともできる。或る特定の実施態様においては、ｐＨ調整剤は、塩基である。適したｐＨ調整塩基としては、重炭酸塩、炭酸塩、並びに水酸化物、例えば水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属及び水酸化遷移金属が挙げられる。あるいは、ｐＨ調整剤はまた、酸、酸の塩、又はその混合物であることもできる。更に、ｐＨ調整剤はまた、緩衝液であることもできる。適した緩衝液としては、クエン酸塩／クエン酸緩衝液、酢酸塩／酢酸緩衝液、リン酸塩／リン酸緩衝液、ギ酸塩／ギ酸緩衝液、プロピオン酸塩／プロピオン酸緩衝液、乳酸塩／乳酸緩衝液、炭酸塩／炭酸緩衝液、及びアンモニウム／アンモニア緩衝液などが挙げられる。ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを、約ｐＨ４．０〜約１０．０の間まで、より好ましくは約ｐＨ７．０〜約９．５の間まで調整するのに十分な量で存在する。特定の実施態様においては、混合した成分の未調整ｐＨが、８と１０の間、例えば９であり、任意のｐＨ調整剤の添加を必要としない。
【００６５】
２．ゲル製剤の特性
ａ）経皮フラックス
下の実施例に示すように、本発明は、以前に記載された製剤と比較する場合、驚くほど有効な経皮フラックスの速度を示すジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供する。
【００６６】
従って、或る実施態様においては、本ゲル製剤は、非ステロイド性抗炎症及び少なくとも１の増粘剤を含み、有限投与フランツセル法で測定されるフラックスが比較液体製剤のフラックスより大きいか等しいフラックスを有する。好ましくは、フラックスは、比較液体製剤のフラックスよりも少なくとも１．５倍大きい。換言すれば、（ｉ）非ステロイド性抗炎症及び少なくとも１の増粘剤を含むゲル製剤のフラックス、対（ｉｉ）比較液体製剤のフラックス、の比率は、好ましくは、１．０よりも大きく、より好ましくは、少なくとも約１．５である。
【００６７】
更なる実施態様においては、本発明は更に、ジクロフェナク溶液及び少なくとも１の増粘剤を含み、有限フランツセル法で測定されるフラックスがジクロフェナク溶液単独のフラックスと少なくとも同等のフラックスを有するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供する。好ましくは、ジクロフェナクナトリウムゲル製剤は、ジクロフェナクナトリウム溶液単独のフラックスに比べて少なくとも２．０倍大きいフラックスを有する。より好ましくは、本発明は、ジクロフェナクナトリウム溶液単独のフラックスに比べて少なくとも４．０倍大きいフラックスを有するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供する。換言すれば、（ｉ）ジクロフェナクナトリウムゲル製剤のフラックス、対（ｉｉ）ジクロフェナクナトリウム溶液のフラックス、の比率は、少なくとも約１．０、好ましくは少なくとも約２．０、より好ましくは少なくとも約４．０である。
【００６８】
更に更なる実施態様においては、本発明は、ジクロフェナクナトリウム及び少なくとも１の増粘剤を含み、複数回有限投与フランツセル法（０及び６時間に２．５ｍｇ／ｃｍ２で投与する）で測定されるフラックスが２４時間で少なくとも０．１μｇ／ｈｒ／ｃｍ２、好ましくは、２４時間で少なくとも０．２μｇ／ｈｒ／ｃｍ２を有するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供する。
【００６９】
ｂ）粘度
別の実施態様においては、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び少なくとも１の増粘剤を含むゲル製剤であって、前記ゲル製剤が少なくとも１００ｃＰの粘度を有する、前記ゲル製剤を提供する。好ましくは、ゲル製剤は、少なくとも５００ｃＰの粘度を有する。より好ましくは、ゲル製剤は、少なくとも１０００ｃＰの粘度を有する。他の実施態様においては、粘度は、５０００〜１０，０００、１０，０００〜１５，０００、又は１５，０００〜２０，０００ｃＰである。
【００７０】
更なる実施態様においては、本発明は、ジクロフェナク溶液及び少なくとも１の増粘剤を含むジクロフェナクゲル製剤であって、前記ゲル製剤が約１０００ｃＰの粘度及び多数回有限投与フランツセル法（０及び６時間に２．５ｍｇ／ｃｍ２）により２４時間で測定されるフラックスが少なくとも０．２μｇ／ｃｍ２／ｈｒのフラックスを有する、前記ゲル製剤を提供する。
【００７１】
ｃ）安定性
薬物製品組成物の安定性は、薬物開発の期間及び費用、官公庁への提出書類を裏付けるのに必要な研究の性質、並びに最終的な安全性及び承認可能性に著しい影響を有し得る。
【００７２】
例えば、組成物中の様々な成分間の相互作用によりゆっくり時間をかけて生じる不純物又は分解産物の量を最小限に抑えることは重要である。このことは、皮膚透過性を増すように設計される組成物においては、特に重要であり得る。
【００７３】
従って、ある実施態様においては、本発明は、室温で６カ月の間に１％未満だけ分解するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供する。より好ましくは、分解速度は、室温で６カ月の間に、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２未満、又は０．１％未満、及び間にある全部分である。
【００７４】
ｄ）乾燥時間
米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書の組成物などの既に開示された組成物（本明細書においては「比較液体製剤」又は「比較例」と称する）と比較して、本発明の組成物は、薬物のより高い経皮フラックスを達成しながら、より速く乾燥する。皮膚の水分補給が経皮フラックス又は浸透を増すことが知られているので、より高いフラックス速度及びより速い乾燥を、合わせて達成することができることは、驚くべきことである。迅速な蒸発により引き起こされる皮膚の乾燥は、皮膚上に残存する薬物の経皮輸送を減らす傾向があるであろう。等しい量の２つの製品を、反対側の手足で試験する場合、乾燥時間の差は明らかである。三十（３０）分以内に、本発明の組成物は、ほとんど完全に乾燥するのに対して、以前に記載された液体製剤は、著しい量が残存する。
【００７５】
より定量的に乾燥時間を比較するために、並列比較を行なった。これを達成するために、発明者らは、先行技術の製剤及び本発明の組成物の等しい量（１００ｍｇ）を、１０ｃｍ２面積を覆う秤量皿に入れて、時間的に残存量を秤量することにより、製剤の残渣重量を測定した。この方法論を用いて、違いは、直ちに目に見え、４時間では劇的に違ってくる（表１１及び図１０）。
【００７６】
ｅ）薬物動態
本発明の組成物及び米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書からの比較組成物についてジクロフェナクナトリウム吸収の比較を、動物で行なった。本発明のゲルは、これらの特許の比較液体組成物よりも、投与量基準当たりで吸収を改良したことが示された。絶対量では、本発明のゲルの臨床用量は、定常状態での最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）８１ｎｇ／ｍＬ及び濃度曲線下面積（ＡＵＣ）５８４ｎｇ／ｍＬを送達した。これは、比較組成物に対する１２ｎｇ／ｍＬ及び１０６ｎｇ／ｍＬに匹敵する。
【００７７】
これらの結果は、活性薬剤の送達において、賦形剤の特性を支持する。ゲルについての１日当たり二（２）回（全量４．０ｍＬ）に比べて、溶液組成物を１日当たり四（４）回投与（全量５．２ｍＬ）したにもかかわらず、ゲルについてのより高い数値が見られた。
【００７８】
ＩＩＩ．ゲル製剤の製造
別の実施態様においては、本発明は、ジクロフェナクナトリウムのゲル製剤を作る方法を提供する。本発明のゲル製剤は、好ましくは次の工程を実施することにより作られる：（ｉ）増粘剤、その誘導体及び／又はその混合物をジメチルスルホキシド中に分散して、１時間撹拌する工程；（ｉｉ）ジクロフェナクナトリウムを水性アルコール混合物（例えばエタノール／水混合物）中に溶解する工程；（ｉｉｉ）プロピレングリコール及びグリセロールを（ｉｉ）からのＮＳＡＩＤ溶液中に分散する工程；並びに（ｉｖ）得られたＮＳＡＩＤ溶液を増粘剤／ジメチルスルホキシドブレンド中に混合して、周囲温度で１時間撹拌する工程。代替方法としては、本発明のゲル製剤は、次の工程を実施することにより作ることができる：（ｉ）ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナクナトリウム）をＤＭＳＯのアルコール溶液（例えばエタノール／ジメチルスルホキシド混合物）中に分散する工程；（ｉｉ）増粘剤、その誘導体及び／又はその混合物を水／プロピレングリコール／グリセロール溶液中に分散して、１時間撹拌する工程；（ｉｉｉ）（ｉ）からのＮＳＡＩＤ溶液を（ｉｉ）からの増粘剤ブレンド中に混合して、周囲温度で１時間撹拌する工程。ゲル形成を促進するのを助けるために、これらの混合プロセスの間に、加熱を使用することもできる。
【００７９】
ジクロフェナクナトリウムは、約０．１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、及び９．０％ｗ／ｗの範囲に存在することができる。
【００８０】
ＩＶ．使用の方法
本発明の組成物は、慢性的に変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するのに特に適している。それらはまた、関節痛、関節軟骨の変性、運動障害、及び硬直（stiffness）を特徴とする他の慢性関節疾患の治療に有用でもあり得る。適した関節としては、膝、肘、手、手首及び股関節が挙げられる。
【００８１】
より高いフラックス及びより大きいインビボの吸収という特性によって、本発明の製剤は、以前に記載された製剤より低い投与量で投与することができると考えられる。具体的には、本発明の組成物は、ＯＡの治療において１日２回投与又は１日１回投与で使用することができることが期待される。これは、有意義な改良を表わすであろう。何故ならより低い投与量が、慢性病態を治療することにおいて重要な因子である、患者のよりよい薬剤服用遵守を伴うからである。
【００８２】
１投与当たりに適した量は、一般には、個人ごとに及び関節ごとに変わる関節のサイズに依存するであろうが、しかしながら、適した量は、０．５μＬ／ｃｍ２〜４．０μＬ／ｃｍ２の範囲にあり得る。好ましくは、その量は、２．０〜３．０μＬ／ｃｍ２の範囲にある。
【００８３】
本発明の組成物は、必要なら、有効成分を含有する１以上の単位投薬形態を含有する、ＦＤＡにより承認される、ボトル若しくはジャー又はその他の容器中に存在することができる。包装又はディスペンサーはまた、医薬の製造、使用又は販売を規制する政府機関により処方される形態で容器に付けた注意書を添えることもできる。その注意書は、ヒト又は獣医用投与のための組成物形態の当局による承認を表示するものである。そのような注意書は、例えば、処方医薬品のために米国食品医薬品局により承認されたラベル付けであるか又は承認を得た製品の添付文書であることができる。適合性の医薬担体中に製剤化される本発明の製剤を含む組成物はまた、調製し、適当な容器に入れて、指示された病態の治療用にラベルを貼ることもできる。
【００８４】
以下の実施例は、請求の範囲に記載されている発明を説明するために提供されるが、これに限定されるものではない。
【００８５】
Ｖ．実施例
実施例１：材料及び方法
表１は、下に与えられる実施例に使用される材料のリストを与える：
【表１】
0005432716.tif 000002
【００８６】
与えられるそれぞれの実施例の製剤に対する一般的方法論は、別に指示しない限り、下記のとおりである。
【００８７】
それぞれの製剤のための最終重量は、５０ｍＬガラスバイアル中に調製した２５ｇであった。ゲルを混合するために、ボルテキシング又は電磁撹拌棒を使用した。
【００８８】
粘度は、ＬＶ  Ｓｐｉｎｄｌｅ  ＃３１を備えたプログラム制御可能なレオメーター  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＤＶ−ＩＩＩ  Ｕｌｔｒａを用いて、１０ｒｐｍ、２２℃で測定した。安定性試験のためには、ゲルを、周囲温度又はインキュベーター中５０℃で貯蔵した。変色又は時間的相分離を含む外観の変化を評価した。
【００８９】
ＤＭＳＯの濃度は、全実験において終始変わらないようにした（４５．５％ｗ／ｗ）。プロピレングリコールは、１１又は１１．２％ｗ／ｗのいずれかであった。エタノール濃度は、１１％から３０％ｗ／ｗまで変動した。グリセロール濃度は、０から１１．２％ｗ／ｗまで変動した。ジクロフェナクナトリウム濃度は、１．５％（ｗ／ｗ）又は２％（ｗ／ｗ）のいずれかであった。水は、溶液中に存在する不活性物、増粘剤、及びジクロフェナクナトリウムの量を補うように調整した。
【００９０】
様々なゲル製剤の基質膜を横切るジクロフェナクナトリウムフラックス速度を解析するために、フランツ拡散セル実験を用いた。フランツ拡散セルは、経皮フラックス速度を測定するために通常よく知られている方法である。一般的なフランツセル法は、Ｆｒａｎｚ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄａｔａ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍ，６４：１９０−１９５（１９７５）に記載されている。以下は、本実施例において使用した方法論であった。
【００９１】
３ｍＬのレセプターウェル容積を有するフランツセルを、分層死体皮膚（split thickness cadaver skin）（０．０１５”〜０．０１８”，ＡｌｌｏＳｏｕｒｃｅ）と併せて用いた。ドナーウェルは、〜０．５ｃｍ２の面積を有した。レセプターウェルを、０．０１％アジ化ナトリウムをドーピングした等張リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で満たした。完全密封を確保するためにフランツセルのフランジに、真空グリースを塗布して、ピンチクランプ（ＳＳ＃１８ＶＷＲ８００７３−３５０）を用いて一様な圧力で締め付けた。フランツセルを組み立てた後、皮膚を、ＰＢＳで４５分間、予め水和させた。次いで、ＰＢＳを除去した後、適当量の製剤を皮膚に添加する。投与レベルは、２ｍｇ／ｃｍ２（有限投与を考慮）から２００ｍｇ／ｃｍ２（無限投与を考慮）まで変動した。次いで、ドナーウェルに蓋をして蒸発を防止した。フランツセルのレセプターウェルは、撹拌棒による断続的撹拌を備えた撹拌ドライブロック中、３７℃（皮膚表面の温度は、〜３１℃である）に維持した。様々な時点でレセプターウェルからサンプルを取り出した。６回反復で測定を行なった。サンプル中のジクロフェナク濃度は、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した。本発明の製剤は、無限投与とは対照的に、インビボ状況での製剤性能のはるかに良好な予知因子である有限投与−有限投与の限界において、比較例よりも良好に機能した。
【００９２】
Ａ）比較液体ベース溶液から得るゲル製剤
実施例２：比較液体製剤ベース溶液中に様々な増粘剤を用いるゲル製剤
最初に、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ローカストガム、セルロースポリマー及びポリビニルアルコールを含むいくつかの増粘剤を、ベース溶液として比較液体製剤を用いるジクロフェナクナトリウムゲル形成におけるその有効性について試験した。本実施例のゲル製剤においては、比較液体製剤溶液を製造し、次いでこのベースに直接に増粘剤を添加した。増粘剤の混和を促進するために、激しいボルテキシング／ホモジナイズ処理と一緒に超音波及び加熱（６０℃で）を行なった。
【００９３】
いくつかの増粘剤、特にグアールガム、ローカストビーンガム、メトセル（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、及びポロキサマー４０７は、安定なゲルを形成できなかった。具体的には、即時の分離、非効率的な濃厚化、及び増粘剤の不溶性が注目された。ヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾールＨＨＸ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＹ１１９）を含むいくつかのセルロースポリマーについては、初期安定性を示したゲルが形成された。初期に安定なゲルを示したその他の増粘剤は、ＰＶＰ、及びアクリルポリマー増粘剤であった。
【００９４】
それぞれの増粘剤に対するゲル製剤の明細を下に与える：
ＨＥＣ増粘剤：
低重量分子量のヒドロキシエチルセルロース（特にヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）Ｔｙｐｅ  ２５０  Ｍ  Ｐｈａｒｍ（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）））を、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、グリセリン及び水の混合物中に分散して、約１時間膨潤させて置いた。ジクロフェナクナトリウムを、エタノールに溶解し、ＨＥＣ／溶媒ブレンドに添加して、最終製剤を得た。ＨＥＣゲルは、比較的容易に形成し、良好なフラックスプロファイルを示すけれども、ゲルは、黄色味がかった色をして、長期間にわたる貯蔵により相分離しやすい。表２は、これらの製剤の組成物を示し、これらの組成物について得られたフラックス値を、比較液体製剤と比較して、図１に示す。
【００９５】
ＰＶＰ増粘剤：
比較液体ベース製剤のすべての他の成分を混合した後に、ＰＶＰを８％ｗ／ｖまで添加した。ＰＶＰゲルは、本質的に透明であるが、乾燥時に望ましくない粘着性の感触を欠点として持つ。表２及び図１は、このゲルに対する組成物及びフラックスデータを示す。この実施例においては、フランツ拡散セルは、フランツセル当たり１５ｍｇで投与された。図１に見ることができるように、ＰＶＰゲルは、かなり良好に機能したが、しかしその望ましくない美的性質により、市販用の実施態様に対して理想的なものとはならない。
【表２】
0005432716.tif 000003
【００９６】
カルボポール増粘剤：
カルボポールゲルを次の工程により形成した：（１）アクリルポリマーを、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物中に分散し、そのあと１時間撹拌する工程；（２）エタノール及びＤＭＳＯ中に溶解した１．５％ジクロフェナクナトリウムの第２の溶液を調製する工程；（３）ジクロフェナク溶液を、カルボポール相中に混合する工程。カルボポールゲルを形成する代替方法は、次のとおりである：（１）カルボポールを、ジメチルスルホキシド中に分散して、１時間撹拌する工程；（２）ジクロフェナクナトリウムを、エタノール／水／プロピレングリコール混合物中に溶解する工程；（３）グリセロールを、ジクロフェナク溶液中に分散する工程；及び（４）ジクロフェナク溶液を、ポリマー／ジメチルスルホキシドブレンド中に混合して、周囲温度で１時間撹拌する工程。これらの混合方法は、室温で、又は必要なら高い温度で実施することができる。カルボポール１３４２、９４１、９７１、９８１、９７４及びウルトレツ１０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．）を含むゲルを作るために、様々なカルボポールを使用した。すべてのカルボポールゲルは、透明であり、凍結−解凍サイクルに対しても１カ月間高い温度（５０℃）でのインキュベーションに対しても安定であることがわかり、良好な流動特性を有していた。表２、３、及び４は、これらのゲルの組成物を示し、図１、２、及び３は、それらの相対的フラックスを示す。安定なそして透明なゲルは、１．５％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウムでゲルを作るとき、〜＞０．３％ｗ／ｗのカルボポール濃度で形成され得るであろう。２％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウムを有するゲルに対しては、〜＞０．９％ｗ／ｗカルボポールが、安定なゲルをつくるのに必要であった。ゲルを形成するのに必要なカルボポールの正確な量は、用いるカルボポールの型に依存する。
【００９７】
表３の製剤に対しては、フランツ拡散ゲルは、フランツセル当たり２００μＬで投与された。カルボポールゲルは、一様に、比較例製剤を超えるフラックス速度の増加を示した（図２を参照のこと）。より高粘度のゲル（すなわち、より高い重量パーセントのカルボポールを含むゲル）は、より低い重量パーセントの同じカルボポールを含む組成物よりも少ないフラックスを有する傾向があった。
【表３】
0005432716.tif 000004
【００９８】
酸化防止剤及びキレート化剤はまた、カルボポール、ＨＥＣ、又はＰＶＰゲルに添加することもできる。ＥＤＴＡのカルボポールゲルへの添加はそれだけで、わずかに曇ったゲルをもたらす。ＢＨＡゲルは、より高い温度でのインキュベーションで色が変わった。ＢＨＴ及びＥＤＴＡのカルボポールゲルへの混合は、任意の変色を示さず、透明のままであった。表４の製剤については、フランツ拡散セルは、セル当たり５０μＬで投与された。図３は、これらのゲルからのフラックス速度を示す。キレート化剤及び保存剤の添加では、フラックス速度に対して影響がなかった。
【表４】
0005432716.tif 000005
【００９９】
Ｂ．比較実施例
実施例３：比較液体製剤に対する様々なＤＭＳＯゲル製剤の経皮フラックスの比較
ベース溶液を比較ベース製剤から変えて、一連のジクロフェナクゲル製剤を作成した。具体的には、プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、水、及びジクロフェナクの重量パーセントを変えた。これらの新しい製剤においては、構成化学薬品の重量パーセントは、次の通りであった：４５．５％ＤＭＳＯ、２０〜３０％エタノール、１０〜１２％プロピレングリコール、０〜４％グリセリン、２％ジクロフェナクナトリウム、増粘剤、そして水を１００％ｗ／ｗまで添加した。
【０１００】
この新しいベース溶液中で、いくつかの増粘剤を試験した。多数のこれらの増粘剤が、安定なゲルを形成できなかった；特に、カルボポールゲルは、安定なままでは存在しなかった。しかしながら、セルロースゲルは、ゲル形成において一様に有効であった。これらのゲルのうち最も美的に満足を与えるものは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＹ１１７、ＨＹ１１９、ＨＹ１２１）で形成された。これらのゲルは、容易に展延し、本質的に一様であり、速く乾燥し、及び良好な流動特性を示した。
【０１０１】
ヒドロキシプロピルセルロースゲルは、すべての構成成分を混合し、次いで最後に増粘剤を添加し、そのあと撹拌することにより形成した。ゲルはまた、ヒドロキシプロピルセルロースを、溶媒添加前に、水相中に分散することにより形成することもできる。ゲル形成を促進するために加熱を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースゲルは、透明であり、容易に流動した。それらは、少なくとも６カ月間安定なままであり、相分離がなく、ｐＨの変化は無視し得るほどであり、分解生成物量は低い（＜０．０４％）ことを示している。図４〜９のデータは、表５〜１０の製剤から得られるが、本発明のジクロフェナクナトリウムのヒドロキシプロピルセルロースゲル製剤がまた、比較液体製剤より４倍もの高い経皮フラックス速度をも与えることを示している。
【０１０２】
米国特許第４，５７５，５１５号及び第４，６５２，５５７号明細書の比較液体製剤（表５〜１０の「比較例」）と比較して、本発明の様々なジクロフェナクゲル製剤の相対的経皮フラックスを測定するために研究を行なった。それに応じて、様々なジクロフェナクゲル製剤のジクロフェナクフラックス速度を比較液体製剤と比較するために、上記のフランツセル法を用いた。
【０１０３】
表５の製剤に対しては、フランツセルは、フランツセル当たり１０ｍｇで投与された。新しいゲル（Ｆ１４／２）は、比較液体製剤を超える変更されたベース溶液を有し、より速い乾燥時間とより良好なフラックス動力学との両方を示す（図４を参照のこと）。これらのゲルに対するフラックス速度は、カルボポールゲル（Ｆ９７１）ほど高くはないが、乾燥速度は、実質的により速い。
【表５】
0005432716.tif 000006
【０１０４】
表６の製剤に対しては、フランツ拡散セルは、セル当たり７ｍｇで投与された。ｐＨを下げることにより、フラックス速度の顕著な増加が示される（図５を参照のこと）。
【表６】
0005432716.tif 000007
【０１０５】
表７の製剤に対しては、フランツセルは、フランツセル当たり７ｍｇで投与された。これらの製剤のそれぞれに対して得られたフラックス速度を、図６に示す。
【表７】
0005432716.tif 000008
【０１０６】
表８の製剤に対しては、比較液体製剤（１．５％ジクロフェナクナトリウム）は、フランツセル当たり２０ｍｇで投与された。Ｓｏｌａｒａｚｅ（商標）（市販の３％ジクロフェナクナトリウムゲル）は、フランツセル当たり１０ｍｇで投与され、Ｆ１４／２は、フランツ拡散セル当たり１５ｍｇで投与された。この投与においては、すべてのセルが、当量のジクロフェナクナトリウムで投与されたことになる。Ｆ１４／２は、引き続きその他の製剤を超える性能の増加を示した（図７を参照のこと）。
【表８】
0005432716.tif 000009
【０１０７】
表９の製剤に対しては、比較液体製剤は、フランツセル当たり０．９ｍｇで、０、４、８、及び１２時間に投与された。Ｆ１４／２は、フランツセル当たり１．５ｍｇで、０及び６時間に投与された。ゲルからの累積投与量は、比較例溶液と比較してかなり高く、〜１．５倍のフラックスの増加を与えた（図８を参照のこと）。
【表９】
0005432716.tif 000010
【０１０８】
表１０の製剤に対しては、フランツセルは、セル当たり２０ｍｇで投与された。これらの製剤に対して得られたフラックス速度を図９に示す。
【表１０】
0005432716.tif 000011
【０１０９】
実施例４：様々なジクロフェナクゲルの経皮フラックスについての比較例データ
Ｂａｂｏｏｔａ（Ｂａｂｏｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８：１０９−１１４（２００６））により記載されたジクロフェナクジエチルアミンゲル製剤などの既に開示された製剤と比較して、本発明のジクロフェナクゲル製剤の相対的経皮フラックスを測定するために研究を行なった。従って、Ｂａｂｏｏｔａにより記載されたジクロフェナク製剤のうちの３つのフラックス速度を本発明のゲル賦形剤と比較するために、上記のフランツセル法を用いた。Ｂａｂｏｏｔａが用いた形態と同様に、ジクロフェナクのジエチルアミン形態を、活性薬剤として用いた。この研究に使用される製剤の正確な組成を、下の表１１に示す。Ｂａｂｏｏｔａの製剤は、ＦＹ１、ＦＹ２、及びＦＹ３とラベルされ、一方、活性物としてジクロフェナクジエチルアミンを含む本発明の賦形剤を用いるゲル製剤は、Ｇ１４／２＿ｍとラベルされる。比較液体製剤もこの研究に含まれた（「比較例」）。Ｂａｂｏｏｔａの製剤の組成物と本発明に開示されるものとの間の主要な違いの中には、本製剤のより高いＤＭＳＯ濃度が在る（４５．５％ｗ／ｗ対１０％ｗ／ｗ）。
【０１１０】
図１０に示すデータから明らかなように、もっともＢａｂｏｏｔａの製剤もゲルではあるが、本発明の賦形剤は、著しくより大きいフラックス速度を与える。１２時間後に、本発明のゲルは、累積投与量が、Ｂａｂｏｏｔａの最高性能ゲルの８．９μｇ／ｃｍ２に対して２６．８μｇ／ｃｍ２を与える。従って、本発明のゲルは、Ｂａｂｏｏｔａにより記載される類似のゲルよりも３倍近く大きいジクロフェナクのフラックスと累積の速度を有する。ここで留意すべきは、これらの実験が、定期的に適用される非閉塞組成物の臨床投与のより代表的なものであるが、しかし皮膚との連続的な接触にあることを意味しない、有限投与で行なわれたことである。更に、Ｂａｂｏｏｔａのゲルはまた、本発明の賦形剤を用いる組成物の２％ｗ／ｗと比較して３．４％ｗ／ｗという、より高いパーセンテージの活性薬剤を含有していた。
【０１１１】
Ｂａｂｏｏｔａのゲルと比較する場合、本発明のゲルの粘稠度と安定性を含めて、その他の利点も観察された。本ゲルの滑らかな一様な粘稠度と対照的に、Ｂａｂｏｏｔａのゲル製剤は、曇った塊だらけの、従って、ゲル様粘稠度を維持することができないものであった。こういう理由で、Ｂａｂｏｏｔａの組成物は、何らかの安定性の問題及び短い貯蔵寿命を有することが予想されるであろう。
【０１１２】
従って、有限投与プロトコルを用いて、直接比較を行なう場合、両方ともゲル製剤であるにもかかわらず、Ｂａｂｏｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．により記載されたもう一つのゲル製剤と比較した場合、本発明の製剤は、ジクロフェナク活性薬剤の経皮送達においてかなり有効である。更に、図７に示すように、本発明の製剤はまた、市場で現在売られている製品であるジクロフェナクゲルＳｏｌａｒａｚｅ（商標）と比較する場合、著しく良好に機能した。従って、本発明は、Ｂａｂｏｏｔａにより記載された既に開示されたジクロフェナクジエチルアミンゲル製剤又はＳｏｌａｒａｚｅ（商標）ゲルにより具体化されたジクロフェナクナトリウム製剤と比較する場合、思いがけなく優れた特性（例えば、経皮フラックス速度、好ましい組成物粘稠度、及びより大きい安定性と自己寿命などのパラメーターについて）を有するジクロフェナクナトリウムゲル製剤を提供するものである。
【表１１】
0005432716.tif 000012
【０１１３】
実施例５：比較液体製剤溶液 対 対応するゲルの乾燥時間／残渣重量の比較
比較液体製剤溶液の乾燥時間を対応するゲルと比較して評価するために、この実施例に記載される研究を行なった。比較液体製剤溶液又はジクロフェナクナトリウムゲル製剤のいずれかの等重量の量（１００ｍｇ）を、プラスチック秤量皿上に計り取り、１０ｃｍ２の面積に展延し、次いで周囲温度にさらして放置した。選択した時点（複数）で、プラスチック秤量皿を再び秤量して、秤量皿上に残存する組成物の質量を測定した。下の表１２及び図１１のデータにより示されるように、驚くべきことには、２４時間の乾燥期間の後でさえ、最初に適用した比較液体製剤組成物重量のほとんどすべて（９０％近く）が、秤量皿上に残存したことが見出された。従って、比較液体製剤の重量は、測定した時点にわたりほんの少ししか変化しなかった。これは、液体製剤の乾燥が非常にゆっくり起こったことを示している。
【０１１４】
対照的に、最初の５分以内でさえ、３つのゲル製剤は、液体製剤よりも迅速な乾燥を示した。乾燥時間４時間後に、残存した液体製剤が９０％を超えるのに比較して、２％又は４％ＨＰＣを含有した２つのゲルの重量の７０％が残存した。２４時間までには、残存した液体製剤がほとんど９０％であるのに比較して、それぞれ２％及び４％ＨＰＣを含有する２つのゲル製剤の重量の２０％及び３０％をわずかに超える量が残存し、Ｆ９７１ゲルの重量の６０％をわずかに下回る量が残存したように、この違いはなお一層はっきりした。これは驚くべき結果である。何故なら、半固体ゲル製剤に比較して、液体製剤の方がより速く重量を失い、より短い乾燥時間を有することが期待されたであろうからである。従って、この実施例は、比較可能な液体製剤に比較して本発明のゲル組成物がすぐれた乾燥特性を示すことを実証する。
【０１１５】
従って、特定の実施態様においては、本発明は、乾燥時間２４時間後に出発量の多くとも５０％重量が残渣として残存し、好ましくは、乾燥時間２４後に出発量の３０〜４０％以下の重量が残渣として残存するような乾燥時間を有する製剤を提供するものである。
【０１１６】
本発明のゲル製剤の改良された乾燥時間により、改良された使いやすさが提供され、より良好な患者の薬剤服用遵守をもたらすことが期待される。従って、本発明は、上記の実施例に示される有利な経皮フラックスデータにより明らかなように、改良された薬物送達をも提供しながら、改良された乾燥特性を有するゲル製剤を提供するものである。
【表１２】
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【０１１７】
実施例６：比較液体製剤 対 ジクロフェナクナトリウムゲル製剤の安定性特性の比較
この実施例は、６カ月期間にわたり室温で、対照製剤と対照して試験した本発明の組成物の安定性の比較を提供する。本発明の組成物がより高い濃度の活性薬剤を含有するのに、対照と比較して、それらが実際は結果的により低い濃度の分解不純物をもたらすことが、思いがけなく見出された。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）をゲル化剤として用いる組成物が、カルボマーゲル化剤を用いて作られる組成物と比較して、この不純物を著しくより低い量で有していたことも、思いがけなく見出された。
【０１１８】
この研究においては、試験組成物のサンプルを、プラスチック製ネジ蓋付瓶中に入れて、これを密封して、２５℃、湿度６０％で６カ月間保持した。６カ月貯蔵期間の後、サンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により不純物について試験した。活性薬剤ジクロフェナクナトリウムは、ＨＰＬＣにより約１１分の溶離時間で溶離することが見出された。貯蔵６カ月直後に、「不純物Ａ」と称する不純物が、下の表１３に示される様々な組成物について様々な量で、約６．６分で溶離するのが見られたことが見出された。
【表１３】
0005432716.tif 000014
【０１１９】
従って、表１３のデータにより示されるように、より高い活性薬剤ジクロフェナクナトリウム濃度を有しながらも、３．５％ＨＰＣを含有する本発明のゲル製剤は、比較可能な液体形成物と比較して、より低いパーセンテージの「不純物Ａ」の出現に反映されるように、より高度の安定性を示す。表１３に示されるデータはまた、ＨＰＣゲル形成物が不純物Ａのレベルにおいて少なくとも４倍の減少を示すように、ＨＰＣゲル形成物は、０．９％カルボポールを含有する比較可能なゲル形成物より安定であることも示している。従って、本発明のゲル形成物は、対照製剤について観察されたように、６カ月にわたり、０．０３４％又は０．０９％未満だけ分解する製剤において明らかなように、対照製剤と比較して改良された活性薬剤安定性を提供する。更に、６カ月貯蔵期間後に本発明のゲル製剤において見出された「不純物Ａ」の量は、結果的に不純物についての追加の非臨床試験を必要とする限度より十分低い暴露レベルをもたらすであろう。
【０１２０】
実施例７：液体製剤 対 ゲル製剤のインビボ経皮的（epicutaneous）吸収の比較
比較例溶液の局所適用後の全身性吸収（経皮的吸収ともいう）を本発明のゲルと比較するために、研究を行なった。１群（arm）当たり６匹のランドレース（Ｌａｎｄｒａｃｅ）ブタを用いる並列計画を採用した。薬物を７日間適用し、８日目に追加投与をした。ベースラインを測定するために、１日目に血液をサンプリングし；定常状態を確認するために、６日目、７日目及び８日目のサンプルを採取し、及び２４時間定常状態プロファイルを測定するために、追加サンプルを、７日目の０時間、２時間、５時間、７時間、１２時間、１５時間、及び２４時間に採取し；消失プロファイル（eliminating profile）を測定するために、８〜１３日目から採取したサンプルを使用した。
【０１２１】
この研究に使用した投与量は次の通りであった：比較例溶液群は、１投与１動物当たり３．８５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを１日４回受け（received）；ゲル群は、１投与１動物当たり８．０８ｍｇのジクロフェナクナトリウムを１日２回受け；投与面積は、５ｃｍｘ１０ｃｍ／動物であった。これらの量は、縮小された（scaled）ヒトの臨床用量を表す。
【０１２２】
サンプリング時間当たりそれぞれの動物から十分な血液を採集して、少なくとも２ｍＬのリチウムヘパリン血漿／サンプルのために処理し、これをそれぞれ１ｍＬの２つの部分サンプルに分割した。血液は、全動物から表１４に示すように取り出した。
【表１４】
0005432716.tif 000015
【０１２３】
血漿データの薬物動態学的評価は、ＴｏｐＦｉｔ  ２．１１を用いて行なった。消失半減期及び濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の計算のために、非分画モデルを用いた。消失速度定数（Ｋｅｌ）及び血漿消失半減期（ｔ１／２）は、個々の血漿濃度−時間曲線（ｃ＝濃度、ｔ＝時間）の対数／直線部の直線回帰分析により計算した。
半減期は、式：
【数１】
0005432716.tif 000016
を用いて決定した。
【０１２４】
濃度曲線下面積（ＡＵＣ）値は、一次台形法（linear trapezoidal method)を用いて計算し、そして最終測定可能血漿濃度を最終消失速度定数で割ることにより無限時間まで外挿した。ゼロ時間における血漿濃度は、試験８日目の投与前血液サンプリング時間における濃度であると見なした。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、式：
【数２】
0005432716.tif 000017
を用いて計算した。
【０１２５】
ジクロフェナクナトリウムについて以下の薬物動態学的パラメーターを計算した：
ＡＵＣ０〜２４（試験７日目）
ＡＵＣ０〜ｔ（試験８日目）
ＡＵＣ０〜ｉｎｆ（試験８日目）
Ｔｍａｘ（試験７、８日目）（Ｃｍａｘに到達する時間）
Ｃｍａｘ（試験７、８日目）（最大観測血漿濃度）
Ｃｍｉｎ（試験７、８日目）（最小観測血漿濃度）
Ｃ（ｔｒｏｕｇｈ）（試験６、７、及び８日目）（トラフ血漿濃度）
Ｋｅｌ（消失半減期）
Ｔ１／２（血漿消失半減期）
【０１２６】
定常状態到達は、試験６、７、及び８日目の対数変換トラフ濃度を従属変数として、時間を独立変数として、対象者を変量効果として、並びに日を固定効果として用いる、反復測定ＡＮＯＶＡ（分散分析）を用いることにより評価した。
【０１２７】
データを、図１２並びに表１６及び１７に示す。本発明の組成物は、平均ＡＵＣにより測定されるように、ジクロフェナクナトリウムの著しくより多い吸収を示す。この結果は、投与量に対して調整する場合でさえ成り立つ。
【表１５】
0005432716.tif 000018
【表１６】
0005432716.tif 000019
【表１７】
0005432716.tif 000020
【０１２８】
実施例８：変形性関節症の治療におけるジクロフェナクゲルの臨床試験
膝の一次性変形性関節症（ＯＡ）の症状を有する対象者において、本発明のゲル製剤の安全性及び効能を評価するために臨床試験が行なわれるであろう。具体的には、ジクロフェナクゲル製剤、プラセボゲル（ジクロフェナクを含有しないゲル担体）のいずれかを受けるように無作為化された３００人の対象者において、２対象者集団（arm）、二重盲検式、プラセボ比較、無作為化、１２週の第ＩＩＩ相臨床試験が行なわれるであろう。対象者は、１適用当たり彼（女）らのＯＡ膝に対して２ｍＬの研究ゲルを適用するであろう。
【０１２９】
効能評価のための主要変数は、ＷＯＭＡＣ  ＬＫ３．１（ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数ＬＫ３．１版）痛み及び身体機能並びに患者総合健康評価（Patient Overall Health Assessment）であろう。副次的変数は、ＷＯＭＡＣ硬直及び患者全般評価であろう。主要効能分析は、ジクロフェナクナトリウムゲル対象者集団 対 プラセボゲル対象者集団において、対象者に対するベースラインから主要効能変数の最終評価までの変化の比較であろう。
【０１３０】
より具体的には、膝ＯＡ症状に対するジクロフェナクゲルの効能は、ＷＯＭＡＣ  ＬＫ３．１  ＯＡ指数（痛み、身体機能、及び硬直の次元）、患者総合健康評価、及び患者全般評価を含む効能変数質問票により判断される対象者の主観的応答により測定されるであろう。（Ｂｅｌｌａｍｙ，Ｎ．，ＷＯＭＡＣ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ＩＶ，Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ（２００３）を参照のこと）。
【０１３１】
ＷＯＭＡＣ  ＬＫ３．１、患者総合健康評価、及び患者全般評価の質問票は、５点リカート（Likert）スケールに基づくであろう。数値は、下記のとおり、ＷＯＭＡＣＬＫ  ３．１スコア、患者全般評価スコア及び患者総合健康評価スコアに割り当てられるであろう：
患者総合健康評価及び
ＷＯＭＡＣ  ＬＫ３．１患者全般評価
なし＝０  非常に良い＝０
軽度＝１  良い＝１
中度＝２  普通＝２
重度＝３  悪い＝３
最重度＝４  非常に悪い＝４。
【０１３２】
ＷＯＭＡＣ  ＬＫ３．１  ＯＡ指数は、３つの独立した次元、すなわち痛み、硬直及び身体機能を有する、隔離された、多次元の、自己管理された指数であり、この研究において効能変数として使用されるであろう。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様においては、本発明のゲル製剤の適用は、局所的に適用する場合、結果的に１２週の期間にわたり、少なくとも１リカートスケール単位のＷＯＭＡＣスケールに関する痛み又は身体機能の減少をもたらすであろう。更により好ましくは、２、３、又は４リカートスケール単位の減少が生じるであろう。最も好ましくは、本発明のゲル製剤の適用は、結果的に完全な痛みの除去及び完全な又はほぼ完全な身体機能の回復をもたらすであろう。
【０１３４】
安全性を評価するために、副作用の頻度が表にされるであろうし、最悪の皮膚刺激スコアが記録されるであろうし、そして生命徴候及び検査値の変化が評価されるであろう。
【０１３５】
本発明の前述の議論は、説明と記載の目的のために提出したものである。前述のことは、本明細書に開示される形態又は諸形態に本発明を限定することを意図しない。本発明の記載は、１以上の実施態様並びに特定の変形形態及び修正形態の記載を含んでいたけれども、他の変形形態及び修正形態が、本発明の範囲以内にある。例えば、本発明の開示を理解した後には、それらの形態が当業者の技術と知識の範囲内にあることができる通りである。請求の範囲に記載されているものに対して、代わりの、交換可能な、及び／又は等価な構造、機能、範囲、又は工程を含めて、許可される範囲で代替の実施態様を含む権利を取得することを意図している。この場合、そのような代わりの、交換可能な、及び／又は等価な構造、機能、範囲、又は工程が本明細書に開示されているかどうかを問わず、しかも任意の特許可能な主題を公に捧げることを意図しない。
【０１３６】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、同じ範囲でその全体において参照することにより組み込まれる。それはあたかもそれぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が、具体的にそして個々に、その全体において参照することにより組み込まれるように指示されたかのようにである。
【図１】
0005432716.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0005432716.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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