(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド。
【請求項２】
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミドの薬学上許容される塩。
【請求項３】
以下の式：
0005642689.tif 000129
で表される、請求項２に記載の薬学上許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が錠剤の形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項２または３に記載の薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が錠剤の形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒト又は動物におけるＦＡＫ活性を阻害するための、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトにおけるＦＡＫ活性を阻害するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌を治療するための、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が、癌腫、肉腫およびリンパ腫から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記癌が、皮膚癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、精巣癌、星状細胞癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、中皮腫、膵臓癌、小腸癌、大腸癌、腎臓癌、膀胱癌、尿道癌、肝臓癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、多形膠芽細胞腫、脊髄神経繊維腫、子宮癌、扁平上皮癌および血液癌から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項４〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載の薬学上許容される塩を薬学上許容される担体と混合することを含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）を阻害する１種のピラゾリルアミノピリジンならびにその組成物に関する。本発明の化合物は、癌を含むがこれに限定されない増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、細胞増殖、細胞生存、および細胞移動を含む多くの細胞プロセスの制御に重要な役割を果たす。特定のチロシンキナーゼが多くのヒトの癌において突然変異により活性化されたり、異常に発現したりすることが知られている。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、乳癌、肺癌、脳癌、扁平上皮癌、胃癌、および他のヒトの癌で突然変異および／または過剰発現しているのがみつかる。ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性の選択的な阻害剤は、突然変異および／または過剰発現したＥＧＦＲを持つ癌の治療に、臨床的に有用であることが示されている。このように、特定のチロシンキナーゼの選択的な阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用である。
【０００３】
ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２によりコードされる)は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを統合する非受容体型チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞生存、成長、接着、移動、および侵入の制御に役割を果たしていることが報告されている(McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515)。さらに、ＦＡＫは、複数のチロシン残基でのリン酸化により制御および活性化される。ＦＡＫ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現が、例えば乳癌、結腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、および前立腺癌などを含むがこれらに限定されないヒトの多くの固形腫瘍；ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病を含むがこれらに限定されない造血系の癌にもあることが記録されている(Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374; Recher et al. 2004, Cancer Research 64:3191-3197; Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.)。より意義深いことには、リン酸化されたＦＡＫが、正常組織に比べ悪性組織で増加し(Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378)、転移の予後マーカーになるかもしれない証拠がある。ＦＡＫの活性は、進行性および転移性のヒトの癌に明らかに関係している(Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.)。
【０００４】
ＲＮＡｉによるＦＡＫの排除またはＦＡＫ優性阻害型の発現は、ヒトの乳癌細胞系およびメラノーマ細胞系で接着の低減および細胞死を誘起し、卵巣癌細胞中でドセタキセル媒介性アポトーシスを増大することが示された(Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Halder et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。しかし、ヒトの正常な繊維芽細胞または不死化乳房細胞（ＭＣＦ１０Ａ）におけるＦＡＫの阻害は、接着の低減もアポトーシスも起こさないことがわかった(Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418)。優性阻害型発現によるＦＡＫの阻害は、同系ラットモデルにおいて、腫瘍の成長を低下させ、乳腺癌細胞の肺転移を除くことも示された(van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706)。同様に、ｓｈＲＮＡによるＦＡＫの阻害は、同系マウスモデルにおいて、肺転移を阻害し、死亡率を４０％低下させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440)。この試験では、野生型だがキナーゼデッドではないＦＡＫの一過的な再発現はｓｈＲＮＡ表現型を逆転させた。マウス４Ｔ１癌腫細胞中での優性阻害型発現によるＦＡＫの阻害は、マウスの腫瘍成長および血管新生を低減した(Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984)。さらに、ＦＡＫ触媒活性の喪失（キナーゼデッドＦＡＫによるＦＡＫ−／−細胞の再構築）は、マウスのｖ−Ｓｒｃ腫瘍の成長を低下させ、血管新生を減少させた。
【０００５】
このように、ＦＡＫ活性の阻害が、アポトーシス、接着の低減、細胞成長および移動の阻害を誘起し、そのような阻害が血管新生を減少させることを示す強い証拠がある。したがって、ＦＡＫ活性を阻害する化合物は癌の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する：
【化１】
0005642689.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、イソプロペニル、（Ｃ２−Ｃ６−アルキレン）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ２において、ｐが０でない場合、各Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、−（Ｘ）ｑ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ４、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）ｑ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）ｑ（ＮＲ５）ｑＳＯｘ−Ｒ７、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）ｑ−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）２；五員から六員のヘテロシクロアルキル−（Ｒ９）ｑ基、または五員から六員のヘテロアリール−（Ｒ１０）ｒ基であり；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ４、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ４であるか、またはＲ３基はＺとともに、メチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ４、もしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより置換されていてもよい五員から六員の環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｑ）ｑ−Ｎ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、または五員から六員のヘテロシクロアルキル−（Ｒ９）ｑ基であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）２、または五員から六員のヘテロアリール−（Ｒ１０）ｒ基であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｒ９）ｑ、または五員から六員のヘテロアリール−（Ｒ１０）ｒであり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子とともに五員もしくは六員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−（Ｑ）ｑ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＲ４、または五員から六員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、または−Ｑ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（Ｑ）ｑ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ４、−Ｑ−Ｎ（Ｒ８）２、フェニル−（Ｒ５）ｓ、五員から六員のヘテロシクロアルキル−（Ｒ９）ｑ基、または五員から六員のヘテロアリール−（Ｒ１０）ｒ基であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｒ１４、−（Ｘ）ｑ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ４、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｑ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｑ−（ＮＲ５）ｑ−ＳＯｘ−Ｒ７、−（Ｘ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｑ−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ９）ｑ、ヘテロアリール−（Ｒ１０）ｒ、またはフェニル−（Ｒ１５）ｓであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；またはＲ１２とＲ１３とが、それらが結合している炭素原子とともに、縮合した五員もしくは六員のカルボシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（Ｘ）ｑ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ４であり；
Ｒ１５は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、または３であり；
ｘは、１または２であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｘは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、結合、ＳＯ２、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ５である］。
【０００７】
さらなる実施形態において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学上許容されるその塩；およびｂ）薬学上許容される賦形剤を含んでなる組成物に関する。
【０００８】
さらなる実施形態において、本発明は、癌などの増殖性疾患または黄斑変性などの異常な血管新生の疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に医薬的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含んでなる方法に関する。
【発明の具体的な説明】
【０００９】
他の態様において、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物または薬学上許容されるその塩に関する：
【化２】
0005642689.tif 000003
［式中、種々の基は、式（Ｉ）について上述されたものと同じである］。
【００１０】
他の態様において、本発明は、下記式（Ｉｂ）の化合物または薬学上許容されるその塩により表される：
【化３】
0005642689.tif 000004
［式中、種々の基は、式（Ｉ）について上述されたものと同じである］。
【００１１】
本発明の他の態様において、ＱはＣ（Ｏ）であり、ＺはＮである。
本発明の他の態様において、Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＮであり；
本発明の他の態様において、Ｒ２はＦであり；
本発明の他の態様において、Ｒ３の１つはメチルであり、他のＲ３はＨであり；
本発明の他の態様において、Ｒ３の１つはメトキシであり、他のＲ３はＨであり；
本発明の他の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
本発明の他の態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；
本発明の他の態様において、Ｒ１３はＨであり；
本発明の他の態様において、ｐは、０または１である。
【００１２】
本明細書では、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、またはブロモを意味する。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む、直鎖または分岐したアルキル基を意味する。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、およびｎ−ブトキシ基を含むＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００１５】
「アルキレン」という用語（例えば、Ｃ２−Ｃ４−アルキレンまたはＣ１−Ｃ６−アルキレン）は、明示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素基を意味する。「−アルキレン−Ｒ４」基は、明示された数の炭素原子を有する、置換または非置換のアルキル基を意味する。したがって、Ｒ４がＨである場合、「アルキレン」は「アルキル」と同義である。そうでない場合、アルキレンは二価の基である。−（Ｘ）ｑ−Ｃ２−Ｃ４−アルキレン−Ｒ４の例には、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル；−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３などがある。
【００１６】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基を意味する。
【００１７】
本明細書では、「五員または六員のヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳヘテロ原子、またはそれらの組み合わせを含む五員または六員の脂環式基を意味する。好適なヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノ基がある。
【００１８】
Ｒ８基は、それが結合している窒素原子とともに、五員から六員の環を形成してよく、その例には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノ基がある。
【００１９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子の少なくとも１つを含む五員または六員の芳香族基を意味する。好適なヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびイソチアゾリルがある。
【００２０】
本明細書では、「薬学上許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、物質、組成物、および剤形を意味する。
【００２１】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が製造可能なことを認識することができる。より詳細には、式（Ｉ）の化合物が塩基性の官能基を含む限り、酸性の官能基を含むこともあろうが、好適な酸または塩基による処理で薬学上許容される塩を形成できる。好適な酸には、薬学上許容される無機酸および有機酸がある。代表的な薬学上許容される酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸がある。
【００２２】
好適な塩基には、無機塩基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および亜鉛のヒドリド、ヒドロキシド、およびカルボナートならびに有機塩基、例えば、アルギニン、コリン、ジエチレントリアミン、ジメチルアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、モルホリン、プロリン、およびトリメチルアミンがある。
【００２３】
本明細書では、「式（Ｉ）の化合物(a compound of formula (I))」または「式（Ｉ）の化合物(the compound of formula (I))」という用語は、式（Ｉ）による化合物の１種以上を意味する。式（Ｉ）の化合物は、結晶形態もしくは非晶形態、またはそれらの混合物として存在することがある。当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれた、薬学上許容される溶媒和物が結晶性化合物の場合形成しうることを認識するだろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子のことも、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子のように非水性のこともある。水分子を組み込んだ結晶格子は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物ならびに種々の量の水を含む組成物がある。本発明は、そのような溶媒和物を全て含む。
【００２４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、キラル原子を１つ以上含むことがあり、またはそうでなく２つのエナンチオマーとして存在しうることがある。以下に特許請求される化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された混合物を含む。式（Ｉ）により表されるか、または以下に特許請求される化合物の個々の異性体ならびに全体的または部分的に平衡したその混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、特許請求される化合物の個々の異性体も、１つ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として網羅する。
【００２５】
異なる異性体の形態がある場合、従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいは、従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により特定の異性体を得ることができる。
【００２６】
療法に使用するために、式（Ｉ）の化合物ならびに塩、溶媒和物などをニートの調合物、すなわち担体を全く加えずに投与することも可能だが、より一般的な慣例は、有効成分を担体または希釈剤とともに調合して呈することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などならびに１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物は上述のとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味で許容されなくてはならない。本発明の他の態様によると、式（Ｉ）の化合物、または塩、溶媒和物などと、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤との混合を含む、医薬処方物を製造する方法も提供される。
【００２７】
当業者に認識されるだろうが、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることがあり、それ自体薬理学的活性を持たないことがあるが、特定の場合に、経口または非経口投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的活性のある本発明の化合物を形成することがある。そのために、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することがある。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲に含まれる。特定の部分は、当業者に「プロモイエティ(pro-moieties)」として知られるが、適切な官能基が本発明の化合物内に存在する場合、そのような適切な官能基にプロモイエティが置かれることは当業者により認識される。本発明の化合物の好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールがある。
【００２８】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態で呈することができる。そのような単位は、治療される病態、投与経路、患者の年齢、体重、および病態によって、例えば、０．５ｍｇから３５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことがあり、あるいは、医薬組成物は、単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態で呈することができる。好ましい単位用量組成物(unit dosage compositions)は、本明細書で上記に列挙された、有効成分の１日量もしくは副用量またはその適切な部分を含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬分野に周知の方法のいずれによっても調製できる。
【００２９】
医薬組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬分野に公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と混合して製造できる。
【００３０】
経口投与用の医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの個別の単位；パウダーもしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；可食性フォームもしくはホイップ；または水中油滴型エマルションもしくは油中水滴型エマルションとして呈することができる。
【００３１】
カプセルの製造は、上述のとおりパウダー混合物を調製し、形成されたゼラチンの鞘に充填することによる。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体状ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤沢剤をパウダー混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取された時の薬剤のアベイラビリティを高めることもできる。
【００３２】
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に混合することができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然の糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などがある。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが限定されない。錠剤の製剤は、例えば、パウダー混合物を調製し、造粒またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによる。パウダー混合物の調製は、好適には粉砕されている化合物を、上述の希釈剤または基剤と、任意に結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retardant)、四級塩などの吸収促進剤(resorption accelerator)、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによる。パウダー混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤形成ダイ(tablet forming dies)により造粒できる。次いで、潤滑された混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物を、自由流動性キャリアと組み合わせて、造粒またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックの密封被膜からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、および蝋の艶だしコーティングを与えることもできる。これらのコーティングに色素を添加して、異なる単位用量を区別することができる。
【００３３】
溶液、シロップ、エリキシルなどの経口流体は、ある量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含むように用量単位形態(dosage unit form)で調製することもできる。シロップは好適に味付けされた水溶液に化合物を溶かして調製できるが、エリキシルは非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、非毒性のビヒクルに化合物を分散させて製剤できる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルまたは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などの香味添加剤も添加できる。
【００３４】
適切な場合、経口投与用の用量単位医薬組成物をマイクロカプセル化できる。例えば、粒子状の物質をポリマー、蝋などで被覆または埋め込むことにより、放出を延長または持続するように製剤を調製することもできる。
【００３５】
非経口投与用の医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にするための溶質を含むことのある水性および非水性の滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことのある水性および非水性の滅菌懸濁液がある。医薬組成物は、単位投与量または多用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに呈することができ、使用の直前に例えば注射用水などの滅菌液体キャリアを加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即席の注射用溶液および懸濁液は、滅菌パウダー、顆粒、および錠剤から調製できる。
【００３６】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図される受容者の年齢および体重、治療を有する正確な病態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路などの多くの因子によるであろうが、結局は薬を処方する付添人の判断によるだろう。しかし、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般的に１日あたり０．００１から１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇ、好適には１日あたり０．０１から１０ｍｇ／体重ｋｇであろう。７０ｋｇの成人では、１日あたりの実際の量は、好適には７から７００ｍｇだろうが、この量は、１日量全体が同じであるように１日あたり１回の投与量でも、数回（２回、３回、４回、５回、または６回）の副投与量でも与えられる。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として決定できる。上述の他の病態の治療に類似の用量が適切であろうことが認識される。
【００３７】
治療
本発明の化合物および組成物は細胞増殖疾患の治療に使用される。本明細書に提供される方法および組成物により治療可能な病態には、癌、自己免疫疾患、真菌疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されないが手術や血管形成等を含む医療処置後に誘起される増殖があるが、これらに限定されない。場合によっては、細胞が超増殖状態でも低増殖状態でも（異常状態）ないがそれでも治療が必要になることが認識される。例えば、傷の回復の間、細胞は「正常に」増殖しているだろうが、増殖の増大は望ましいことがある。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書において、冒された細胞もしくは個人またはこれらの疾患もしくは状態のいずれかによる切迫した苦痛への適用を含む。これらの化合物は、ＡＭＤなど血管新生に関連する黄斑変性の治療にも使用できる。
【００３８】
本明細書に与えられる組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に特に有用であると思われる。それらは、転移性または悪性の腫瘍の治療に特に有用である。より詳細には、本発明の組成物および方法により治療できる癌には、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮体部、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍タイプがあるが、これらに限定されない。より詳細には、これらの化合物は下記の治療に使用できる：心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞（細気管支)癌、気管支線腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝癌（肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫)、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌)、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣（卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫)、顆粒膜細胞腫(granulosa-thecal cell tumors)、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、メラノーマ)、膣部（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫)、輸卵管(癌腫)；
血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増多症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書に与えられる「癌細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれかまたは関連する病態に冒された細胞を含む。
【００３９】
他に記載される関連する２，４−ジアミノピリジン誘導体と比較して、本発明の化合物は、４−アミノフェニル環の２位にヒドロキサム酸エステル官能基およびピリジン環の２位にアミノピラゾールを含む。フェニル環にあるヒドロキサム酸エステル官能基は、対応するアミドに比べ、特にインビトロでＦＡＫに対する効力をおよそ２〜５倍増加させ、他の酵素に対するＦＡＫへの選択性を向上させる。ピラゾールは、シトクロムＰ４５０における反応性を低減させる。したがって、フェニル環のヒドロキサム酸エステル構成物とピラジン環の２位のアミノピラゾールの組み合わせは、２，４−ジアミノピリジン誘導体などの他のＦＡＫ阻害剤より優れた安全性および効能を化合物に与える。
【００４０】
本化合物は、他の治療剤、特に本化合物の性質の活性または時間を増大させうる薬剤と組み合わせても、共投与してもよい。本発明の併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与および少なくとも１種の他の治療方法の利用を含んでなる。一実施形態において、本発明の併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与および外科療法を含んでなる。一実施形態において、本発明の併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与および放射線療法を含んでなる。一実施形態において、本発明の併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の支持療法剤（例えば、少なくとも１種の制吐剤）の投与を含んでなる。一実施形態において、本発明の併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の他の化学療法剤の投与を含んでなる。特別な実施形態において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の抗新生物剤の投与を含んでなる。さらに他の実施形態において、本発明は、本開示のＦＡＫ阻害剤にはそれ自体活性がなくまたは著しい活性がないが、独立療法(stand alone therapy)として活性があることもないこともある他の療法を組み合わせた場合、その組み合わせが有用な治療成績を提供する治療レジメンを含んでなる。
【００４１】
本明細書での「共投与(co-administration)」という用語およびその誘導体は、本明細書に記載されるＦＡＫ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であると知られているさらなる有効成分または複数の成分との同時の投与または任意の様式の別々な連続投与のいずれかを意味する。本明細書でのさらなる有効成分または複数の成分という用語は、癌の治療の必要のある患者に投与されると有利な性質を示すと知られており、または実際に示す任意の化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、複数の化合物が互いに時間的に近く投与される。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、ある化合物は局所投与され、他の化合物が経口投与されることがある。
【００４２】
典型的には、治療される感受性のある腫瘍に対して活性のある任意の抗新生物剤(anti-neoplastic agent)を、本発明において、明記される癌の治療に共投与してよい。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにある。当業者ならば、薬剤の具体的な特性および関与する癌に基づき、どのような薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。本発明に有用である典型的な抗新生物剤には、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジンのアナログおよび抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤があるが、これらに限定されない。
【００４３】
典型的には、治療される感受性のある新生物に対して活性のある任意の化学療法剤を、その特定の薬剤が本発明の化合物を利用する療法と臨床的に適合性があるという条件で、本発明の化合物と組み合わせて利用できる。本発明に有用な典型的な抗新生物剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ；レチノイド、シグナル伝達経路阻害剤、例えば細胞成長または成長因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／スレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法および免疫療法剤、例えば、モノクローナル、ワクチン、または他の生物学的薬剤があるが、これらに限定されない。
【００４４】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書では、この変化は細胞の増殖または分化または生存である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤(domain blockers)、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤がある。シグナル伝達経路阻害剤は、本明細書に記載される組成物および方法において、本発明の化合物と組み合わせて利用できる。
【００４５】
受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も本発明に有用なことがある。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関連して先に議論されている（両者とも受容体型チロシンキナーゼである）。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて利用できる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非受容体型チロシンキナーゼ)も、本発明の化合物と組み合わせて有用なことがある。ＶＥＧＦＲ抗体の一例はベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））である。
【００４６】
成長因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびアプタマーがある。このような成長因子受容体阻害剤のいずれも、本明細書に記載されている組成物および方法／使用のいずれにおける本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。トラスツズマブ(Herceptin（登録商標）)は、成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例はセツキシマブ(Erbitux（商標）、C225)である。ベバシズマブ(Avastin（登録商標）)は、ＶＥＧＦＲを対象とするモノクローナル抗体の一例である。上皮成長因子受容体の小分子阻害剤の例には、ラパチニブ(Tykerb（商標）)およびエルロチニブ(TARCEVA（登録商標）)があるが、これらに限定されない。イマチニブメシレート(GLEEVEC（登録商標）)は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例には、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブ、およびソラフェニブがある。パゾパニブおよびアイオミュラ(Iormula)Ｉ、その塩が特に興味深い。
【００４７】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある細胞周期特異性薬剤である。抗微小管剤の例にはジテルペノイドおよびビンカアルカノイドがあるが、これらに限定されない。
【００４８】
ジテルペノイドは、天然源から誘導されるが、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する周期特異性抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβチューブリンサブユニットとの結合によりこのタンパク質を安定化させると考えられている。タンパク質の脱重合が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続くようである。ジテルペノイドの例には、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルがある。
【００４９】
パクリタキセルは、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセタート２−ベンゾアート１３−エステルであり、タイヘイヨウイチイ、タキサス・ブレビフォリアから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液TAXOL（登録商標）として市販されている。テルペンのタキサンファミリーの一員である。パクリタキセルは、１９７１年に最初にWani et al.J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971により単離されたが、Waniらはその構造を化学的方法およびＸ線結晶法により特性化した。その活性の１機構は、パクリタキセルがチューブリンに結合し、それにより癌細胞の成長を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。数種のパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説には、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００５０】
パクリタキセルは、米国で難治性卵巣癌(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)の治療における臨床使用および乳癌(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)の治療に認可された。パクリタキセルは、皮膚の新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療の潜在的な候補薬である。この化合物は、多発性嚢胞腎(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも潜在能力を示す。パクリタキセルにより患者を治療すると、閾濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の期間に関連した骨髄抑制(複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)が起こる(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)。
【００５１】
ドセタキセルは、５β−２０−エポキシ−１，２α、４，７β、１０β、１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステル三水和物であり、TAXOTERE（登録商標）注射液として市販されている。ドセタキセルは乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針状葉から抽出される天然前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを利用して調製される、パクリタキセル（その項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少症である。
【００５２】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウから誘導される周期特異性抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンとの特異的な結合により、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止しその後細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンがある。
【００５３】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンサルフェートは、注射液としてVELBAN（登録商標）として市販されている。種々の固形腫瘍の第２選択療法として適応される可能性もあるが、主に精巣癌およびホジキン病を含む種々のリンパ腫；およびリンパ性および組織球性リンパ腫の治療に適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００５４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、サルフェートは、注射液としてONCOVIN（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンにも効用がある。脱毛および神経作用がビンクリスチンの最もよく見られる副作用であり、程度は低いが骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が起こる。
【００５５】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、ビノレルビン酒石酸塩(NAVELBINE（登録商標）)の注射液として市販されているが、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制がビノレルビンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００５６】
白金配位錯体は、細胞周期非特異性抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を起こし、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的作用を起こす。白金配位錯体の例には、シスプラチンおよびカルボプラチンがあるが、これらに限定されない。
【００５７】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてPLATINOL（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は腎毒性であるが、これは水分補給および利尿により制御可能であり、さらに聴覚毒性がある。
【００５８】
カルボプラチン、白金ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてPARAPLATIN（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは主に進行性卵巣癌の第１選択および第２選択治療に適応される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００５９】
アルキル化剤は、細胞周期非特異性抗癌剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を通してアルキル化によりＤＮＡに共有結合を形成する。そのようなアルキル化は核酸機能を破壊し、細胞死に導く。アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホナート、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；およびトリアゼン、例えばダカルバジンなどがあるが、これらに限定されない。
【００６０】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてCYTOXAN（登録商標）で市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。脱毛、悪心、嘔吐、および白血球減少症がシクロホスファミドの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてALKERAN（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の待期療法に適応される。骨髄抑制がメルファランの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６２】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病ならびに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの待期治療に適応される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６３】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、MYLERAN（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期治療に適応される。骨髄抑制がブスルファンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質のシングルバイアルとして、BiCNU（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期治療のために適応される。遅延性の骨髄抑制がカルムスチンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質のシングルバイアルとしてDTIC-Dome（登録商標）として市販されている。ダカルバシンは、転移性悪性メラノーマの治療に適応され、ホジキン病の第２選択治療に他の薬剤と組み合わせて適応される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６６】
抗生抗新生物剤(antibiotic anti-neoplastics)は細胞周期非特異性薬剤であり、ＤＮＡと結合またはＤＮＡに挿入する。典型的には、そのような作用は、安定なＤＮＡ錯体または鎖の崩壊を起こし、核酸の通常の機能を妨害し細胞死に導く。抗生物質抗新生物剤の例には、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンがあるが、これらに限定されない。
【００６７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、COSMEGEN（登録商標）として注射用形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの用量制限副作用である。
【００６８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、DAUNOXOME（登録商標）としてリポソーム注射用形態で、またはCERUBIDINE（登録商標）として注射液として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。骨髄抑制がダウノルビシンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００６９】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、RUBEX（登録商標）またはADRIAMYCIN RDF（登録商標）として注射用形態として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄性白血病の治療に主に適応されるが、数種の固形腫瘍およびリンパ腫の治療にも有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００７０】
ブレオマイシンは、ストレプトマイセス・ベルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、BLENOXANE（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期治療に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて適応される。肺毒性および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最もよく見られる用量制限副作用である。
【００７１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンがあるが、これに限定されない。
【００７２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレークから誘導された周期特異性抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を起こし、細胞周期のＳ期およびＧ２期にある細胞に影響を与える。鎖の切断が蓄積し、その後細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例には、エトポシドおよびテニポシドがあるが、これらに限定されない。
【００７３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、VePESID（登録商標）として注射液またはカプセルとして市販され、VP-16としても一般に知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制がエトポシドの最もよく見られる用量制限副作用である。血小板減少症よりも白血球減少症の発生が重症になる傾向がある。
【００７４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、VUMON（登録商標）として注射液で市販され、VM-26としても一般的に知られている。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制がテニポシドの最もよく見られる用量制限副作用である。テニポシドは白血球減少症と血小板減少症の両方を起こしうる。
【００７５】
代謝拮抗性抗新生物剤(antimetabolite neoplastic agents)は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによるＤＮＡ合成の制限により、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する周期特異性抗新生物剤である。したがって、Ｓ期は進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗性抗新生物剤の例には、フロオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンがあるが、これらに限定されない。
【００７６】
５−フルオロウラシル、５−フロオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジレート合成が阻害され、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果典型的には細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジンアナログには、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートがある。
【００７７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、CYTOSAR-U（登録商標）として市販されており、Ara-Cとしても一般的に知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端取込みによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することによりＳ期での細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。他のシチジンアナログには、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）がある。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を起こす。
【００７８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、PURINETHOL（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、まだ不特定の機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高投与量でのメルカプトプリンの予測される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【００７９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、TABLOID（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、まだ不特定の機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最もよく見られる用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用も起こり、用量制限になることがある。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンがある。
【００８０】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、GEMZAR（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通る細胞の進行阻害によりＳ期での細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療にシスプラチンと組み合わせて、局所進行性膵臓癌の治療に単独で適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最もよく見られる用量制限副作用である。
【００８１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によってＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣、および膀胱の癌の治療に、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予測される副作用である。
【００８２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連していると考えられている。カンプトテシンの例には、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載される７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態があるが、これらに限定されない。
【００８３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液CAMPTOSAR（登録商標）として市販されている。
【００８４】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素の相互作用により起こる修復できない二重鎖切断の結果として細胞毒性が起こると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制および下痢を含む消化管作用である。
【００８５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液HYCAMTIN（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合しＤＮＡ分子のねじり歪みに応答するトポイソメラーゼＩにより起こされる一本鎖切断の再連結を防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転位性卵巣癌および小細胞肺癌の第２選択治療に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【００８６】
以下のスキームは、本発明の化合物を製造しうる方法を表す。言及されている具体的な溶媒および反応条件は例示であり、限定を意図するものではない。
【００８７】
スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概説される方法により製造することができる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当分野に従来ある技術を利用して合成できる。化合物（ＩＩＩ）のＬ基は、ＦまたはＣｌなどの脱離基を表す。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、還流下またはマイクロ波条件下で反応させると、中間体（ＩＶ）を得ることができる。付加反応は、典型的には、ｎ−ブタノールまたはイソプロパノールなどの極性プロトン性溶媒を利用して実施される。別法としては、金属により触媒されるカップリング反応条件を利用できる。化合物（ＩＩ）が、例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基など保護の必要な官能基を含む場合、適切な保護基を利用すると好都合である。次いで、式（ＩＶ）の化合物を、市販されているか当分野に従来ある技術を利用して合成可能なアミノピラゾール（Ｖ）と反応させると、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。反応は、典型的には、適切なホスフィンリガンドとともにパラジウム塩などの金属触媒の存在下で実施される。別法としては、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの触媒量の酸により、例えば、水、１，４−ジオキサン、もしくはイソプロパノール、またはこれらの組み合わせなどの好適な溶媒中で、反応を実施できる。高温、例えば還流条件下で、またはマイクロ波装置を使用して反応を実施するのが好都合である。酸触媒は、典型的には式（Ｉ）の化合物に対して１０〜３０モル％の量で存在する。
スキーム１
【化４】
0005642689.tif 000005
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、簡便にはスキーム１に概説された方法により、スキーム２に概説される適切なアントラニルアミド（ＶＩ）から出発して製造することができる。
スキーム２
【化５】
0005642689.tif 000006
【００８９】
化合物（ＶＩ）は、追加の置換基を含んでよい。例えば、スキーム３に示されるとおり、市販されているか当分野に従来ある技術を利用して合成されるベンゾキサジン（ＩＸ）をアミンとともに開環し、ベンズアミド（Ｘ）を形成でき、次いで化合物（ＩＩＩ）による付加を受けて式（ＸＩ）の化合物を与えることができる。
スキーム３
【化６】
0005642689.tif 000007
【００９０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により製造できる。この反応は、スキーム１に記載のとおり実施できる。次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させると、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。反応は、金属触媒および適切なリガンドの存在下で、不活性溶媒中で実施できる。
スキーム４
【化７】
0005642689.tif 000008
【００９１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム５に概説されるとおり製造することもできる。まず、式（ＸＶ）の化合物のアミノ基をジケテンと反応させ、次いでアシル化してヒドラジンにより処理することができる。次いで、酸による処理により式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができ、次いで式（ＩＩ）の化合物と反応させると式（Ｉ）の化合物を与える。この最後の反応は、スキーム１に概説されたとおり実施できる。
スキーム５
【化８】
0005642689.tif 000009
【００９２】
式（Ｖ）の化合物は、置換ヒドラジン（ＸＶＩＩＩ）と適切なシアノケトン（ＸＶＩＩ）との縮合により、例えば、Honma, T. et al. J. Med. Chem. 2002, Vol. 44 (26), 4628-4640またはAdachi, I. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1987, 35(8), 3235-52の手順に従いスキーム６に概説されたとおり作ることができる。
スキーム６
【化９】
0005642689.tif 000010
【００９３】
スキーム７
式（ＸＸＩ）の化合物はスキーム７に概説されたとおり調製することもできる。式（ＸＩＶ）のニトリルを加水分解して式（ＸＸ）のカルボン酸にし、次いでアミンとカップリングさせて式（ＸＸＩ）の化合物を与えることができる。
【化１０】
0005642689.tif 000011
【００９４】
実験
ＦＡＫ活性の生化学アッセイ
アッセイ１：ＧＳＴタグ付き（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼタグ付き）ＦＡＫをInvitrogen（ＰＶ３８３２）(www.invitrogen.com)から購入した。ＦＡＫの活性は、ペプチド基質（Ａｃ−ＲＲＲＲＲＲＳＥＴＤＤＹＡＥＩＩＤ−ＮＨ２；（配列番号１）すなわち、Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ＮＨ２）の放射標識ＡＴＰの存在下でのリン酸化をモニターして測定した。ＦＡＫの阻害剤を測定するために、最初に化合物を１０％ＤＭＳＯ中の１０倍ストックとして調製した。各溶液の少量（４μＬ）を、９６ウェルプレート(Corning, 3884)に加えた。６ｎＭのＧＳＴ−ＦＡＫ溶液を、４４ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２、１１ｍＭのＭｇＣｌ２、２．２ｍＭのＭｎＣｌ２、１．１ｍＭのＤＴＴ、および０．０１１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１．１倍反応バッファに調製した。次いで、２０μＬの６ｎＭのＧＳＴ  ＦＡＫ溶液を、化合物とともに室温で３０分間プレインキュベートした。上述の反応バッファ中に調製した１６μＬの基質（６２．５μＭのペプチド、５μＭのＡＴＰ、および約０．０２ｍＣｉ／ｍＬの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ）を加えて反応を開始した。９０分間反応を進行させ、４０μＬの１％Ｈ３ＰＯ４を加えて停止した。反応混合物の一部（６０μＬ）をホスホ−セルロースフィルタープレート(Millipore; www.millipore.com, MAPHNOB50)に移し、２０分間インキュベートした。プレートを濾過し、１５０μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４を使用して３回洗浄し、５０℃で３０分間乾燥させた。６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０をプレートに加えた後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ(PerkinElmer; www.PerkinElmer.com)を利用して放射能を測定した。
【００９５】
アッセイ２：Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＦＡＫ１を社内で調製した。完全長ヒトＦＡＫを、バキュロウィルスを利用し、ＳＦ９細胞中で、Ｎ−末ＦＬＡＧ−６ｘＨｉｓタグに次いでＴＥＶ切断部位（ＦＬＡＧ−６ｘＨｉｓ−ＴＥＶ−ｈｕＦＡＫ）を付けて発現させた。ＦＡＫの活性は、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＮＨ２−（ＵＬｉｇｈｔ）−ＣＳＥＴＤＤＹＡＥＩＩＤ−ＣＯＯＨ（配列番号：２）（Ｃ＝システイン、Ｓ＝セリン、Ｅ＝グルタミン酸、Ｔ＝スレオニン、Ｄ＝アスパラギン酸、Ｙ＝チロシン、Ａ＝アラニン、Ｉ＝イソロイシン）基質（Perkin Elmer Life Sciencesから購入）のリン酸化をモニターして測定した。ＦＡＫの阻害剤を測定するために、最初に化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１００倍ストックとして調製した。各化合物溶液の少量（５０ｎＬ）を、黒色３８４ウェル低容量マイクロタイタープレート(Greiner 784076)に加えた。１．２ｎＭのＦｌａｇ−Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＦＡＫ１溶液を、４０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、ｐＨ  ７．５を含み１ｍＭのＤＴＴを加えた１倍の反応バッファに調製した。２．５μｌの１．２ｎＭのＦｌａｇ−ＦＡＫ溶液をプレートに加え、化合物とともに室温で３０分間プレインキュベートした。次いで、２．５μＬの基質溶液（０．１μＭのＰ２  ＦＡＫ−ｔｉｄｅ特異性基質（Ｌａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ  ＮＨ２−（ＵＬｉｇｈｔ）−ＣＳＥＴＤＤＹＡＥＩＩＤ−ＣＯＯＨ（配列番号：２）、Perkin Elmer製）、１０μＭのＡＴＰおよび上述の１倍反応バッファ）をプレートに加え、反応を開始した。室温で１２０分インキュベートした後、５μＬの２０ｍＭのＥＤＴＡおよび１倍のＬＡＮＣＥ検出バッファ中の５ｎＭのＥｕ−抗−ｐＴｙｒ抗体を加えて、反応を停止した。室温で３０分間インキュベートした後、プレートを、３２０〜３４０ｎｍ励起フィルターを備えて６１５および６６５ｎｍでの発光を測定するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘで読み取った。６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比をデータの規格化に使用する。
【００９６】
以下の表Ａは、上記アッセイの一方または両方で試験された以下の実施例の化合物の具体的なデータを与える。これらのデータは、記載されたアッセイの少なくとも１つの試験で生じた。繰り返されるアッセイ試験は、これらのデータから幾分変動する読み取りを与えたかもしれないか、または与えうる。
【００９７】
表Ａ
【表１】
0005642689.tif 000012
0005642689.tif 000013
【００９８】
化学実施例
以下の化学実施例は例示目的のみであり、本発明の範囲を限定しないものとする。ＡＣＤ  Ｎａｍｅソフトウェア(Advanced Chemistry Development, www.acdlabs.com)を利用して化合物を名付けた。化合物は全て上述の生化学アッセイで６．５を超えるｐＩＣ５０を有する。
【００９９】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計(PE Sciex, Thornhill、カナダ、オンタリオ州、ソーンヒル)を、陽イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化を利用して操作した。噴霧ガスはゼロエアジェネレータ(Balston Inc.,マサチューセッツ州、ヘイバーヒル; www.parker.com)で発生させて６５ｐｓｉで送り、カーテンガスはデュアー液体窒素容器から５０ｐｓｉで送られる高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルに印加される電圧は４．８ｋｖであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は０．２ａｍｕのステップマス(step mass)を利用しプロファイルデータを集めて０．５スキャン／秒の速度で走査した。
【０１００】
方法Ａ、ＬＣＭＳ。Ｖａｌｃｏ１０口注入バルブへの注入を実施するハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー(LEAP Technologies、ノースカロライナ州、カルボロ)を利用して、試料を質量分析計に導入する。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ(Shimadzu Scientific Instruments、メリーランド州、コロンビア)であり、０．３ｍＬ／分および３．２分で４．５％のＡから９０％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％  ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％  ＴＦＡ）から構成されていた。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は１ｍｍ×４０ｍｍである。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳであった。
【０１０１】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ。別法としては、ＬＣ／ＭＳ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを使用し、１ｍＬ／分および２．２分で５％のＡから１００％のＢの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％  ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％  ＴＦＡ）から構成されていた。固定相は、粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラムの寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳであった。
【０１０２】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ。別法としては、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を使用した。ＨＰＬＣは、カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を備えＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶離するＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣシステムで行った。反応はマイクロ波中で実施した（CEM, Discover)。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」）スペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置で、再処理用にＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖｅｒ  １０を使用して記録した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットなどであり、ｂｒはブロードなシグナルを示す。
【０１０４】
分析ＨＰＬＣ：４．５×７５ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備え、２ｍＬ／分およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分の勾配および１分の保持で操作するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析クロマトグラフィーシステムで、生成物を分析した。
【０１０５】
分取ＨＰＬＣ：７５×３０ｍｍ内径のＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラム（５μｍ）(www.waters.com)を備え、５０ｍＬ／分およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への１０分の勾配および２分の保持で操作するＧｉｌｓｏｎ分取クロマトグラフィーシステムを利用して、生成物を精製した。別法としては、１００×３０ｍｍのＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５μｍ）を備え６０ｍＬ／分でＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への１０分の勾配および２分の保持で操作するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取クロマトグラフィーシステムを利用して、生成物を精製した。
【０１０６】
分取順相クロマトグラフィーは、ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０カラムを備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０システムを利用して実施した。別法としては、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、７μｍ）を使用しＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液（１０μＭ）（ｐＨ６．８）で溶離するＡｇｉｌｅｎｔで逆相ＨＰＬＣを実施した。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
１ａ）２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１１】
0005642689.tif 000014
【０１０８】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（３．５ｇ、１２．７８ミリモル）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９１９ｇ、１２．７８ミリモル）、およびリン酸三カリウム（８．１４ｇ、３８．３ミリモル）を１５０ｍＬの密封されたチューブに入れた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ、０．６８８ｇ、１．２７８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１１５ｇ、０．５１１ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃のオイルバスで一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発乾固し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄すると、２．１４ｇ（５６％）の生成物を灰白色固体として得た。
【０１０９】
１ｂ）２−［５−クロロ−２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１２】
0005642689.tif 000015
【０１１０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、５０ｍｇ、０．０８ミリモル）を５０ｍＬの密封されたチューブに入れた。窒素のバブリングで混合物を４０分間脱気し、５０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、その後２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３００ｍｇ、１．０１ミリモル）、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（７０４ｍｇ、４．０６ミリモル）および炭酸セシウム（９６０ｍｇ、２．９６ミリモル）を不活性雰囲気下で加えた。チューブを密封し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）９９：１で溶離）により精製し、分取ＴＬＣによりさらに精製すると、所望の化合物を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの計算値（Ｍ＋Ｈ）４３３．１５，実測値４３３．３．ＨＰＬＣ純度９６％（λ＝２００ｎｍ）および９９％（λ＝２６０ｎｍ）．
【０１１１】
実施例２
２−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３】
0005642689.tif 000016
【０１１２】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３３８ミリモル）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６５．６ｍｇ、０．６７５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、６１．８ｍｇ、０．０６８ミリモル）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、４８．８ｍｇ、０．０８４ミリモル）の混合物を、マイクロ波加熱炉中で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生じた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を２ＮのＨＣｌにより処理すると、３４ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た（２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例３
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４】
0005642689.tif 000017
【０１１４】
標題化合物は、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを使用する以外、実質的に実施例２の記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１５】
実施例４
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５】
0005642689.tif 000018
【０１１６】
標題化合物は、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを使用する以外、実施例２の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１１７】
実施例５
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１６】
0005642689.tif 000019
【０１１８】
標題化合物は、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用した以外、実施例２の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１１９】
実施例６
２−（｛５−クロロ−２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７】
0005642689.tif 000020
【０１２０】
標題化合物は、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−アミノ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例２の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１２１】
実施例７
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８】
0005642689.tif 000021
【０１２２】
７ａ）２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９】
0005642689.tif 000022
【０１２３】
６−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、１．１０４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かし、その時点でメチルアミン（３．３１ｍＬ、６．６３ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキセン）で精製すると、標題化合物（１２０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
７ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
最初に、実質的に中間体１の手順に従って２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンと反応させて２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを形成し、次いで、実質的に実施例２の手順に従ってこの中間体を１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させることにより、標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０１２５】
実施例８
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２０】
0005642689.tif 000023
【０１２６】
８ａ）２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２１】
0005642689.tif 000024
【０１２７】
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（３．８ｇ、２７．９ミリモル）をエタノール、水（１５ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（７．８３ｇ、１４０ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で１２時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ、５０ｍＬ）に溶かした。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１９．５０ｍＬ、１１２ミリモル）を加え、その後メチルアミン（２０．９４ｍｌ、４１．９ミリモル）、およびブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ、２１．７９ｇ、４１．９ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製すると、１．５ｇ（収率３５％）の中間体ａを得た。
【０１２８】
８ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用する以外、実施例７の手順に従って、標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０１２９】
表１に示される２−｛［５−クロロ−２−（アミノピラゾール）−４−ピリジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、種々の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−メチルベンズアミドおよびアミノ−ピラゾールから、実質的に実施例７の手順に従って調製した。以下の表において、破線は結合の点を表す。したがって、実施例９では、化合物は以下の構造に相当する。
【化２２】
0005642689.tif 000025
【０１３０】
表１
【表２】
0005642689.tif 000026
0005642689.tif 000027
0005642689.tif 000028
0005642689.tif 000029
0005642689.tif 000030
【０１３１】
表２に示される２−｛［５−トリフルオロメチル−２−（アミノピラゾール）−４−ピリジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−４−ピリジニル）アミノ］−メチルベンズアミドおよび対応するアミノピラゾールから、実質的に実施例２の手順に従って調製した。
【０１３２】
表２
【表３】
0005642689.tif 000031
【０１３３】
中間体１
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸
【化２３】
0005642689.tif 000032
【０１３４】
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０ｇ、３６．５ミリモル）、２−アミノ安息香酸（４．８５ｇ、３５．４ミリモル）、ＤＰＥＰｈｏｓ［ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル］（１．６ｇ、２．９７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．７１３ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２０ｇ、９４ミリモル）の混合物を脱気し、１２０℃（オイルバスの温度）で２０時間加熱した。２０時間後、ＬＣＭＳにより、３３％（所望の生成物に対して）の出発物質が残っていることが示された。さらに１６０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を混合物に加え、１２０℃でさらに２４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、転化が完了したことが示された。混合物を室温まで冷やし、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をｐＨ＝７〜８に酸性化し、次いで濾過をした。しかし、混合物はペーストであり、回収した固体の完全な乾燥はできなかった。固体（１１ｇ）を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。生じたペーストを濾過し、水およびＴＢＭＥで洗浄した。固体を減圧下Ｐ２Ｏ５で２日間乾燥させると、標題化合物を得た（７．３２ｇ、収率６０．２％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）＝２８３．１１，（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １３．６（ｓ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）８．０（ｄ，１Ｈ）７．６（ｑ，２Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例３５
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸
【化２４】
0005642689.tif 000033
【０１３６】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（１．０ｇ、３．５３ミリモル）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．５８９ｇ、５．３０ミリモル）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．３３０ｇ、０．５３０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．１６２ｇ、０．１７７ミリモル）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４９ｇ、８．８３ミリモル）を圧力管に入れた。管をＮ２で脱気し、密封して、反応混合物を１２０℃のオイルバスで１８時間加熱した。反応混合物を高真空下で蒸発乾固した。残渣を水溶液に戻し、６．０Ｎの塩酸を使用してｐＨを約４から５に調整した。反応を濃縮乾固し、生じた固体をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物を固体として得た（２８５ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２）＝３５７．７９，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８，３６０．
【０１３７】
実施例３６
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化２５】
0005642689.tif 000034
【０１３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．０ｍＬ）中の３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２７９ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３．６ｍｇ、０．２７９ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（４２．８ｍｇ、０．２７９ミリモル）を容器に入れ、内容物を室温で３０分間攪拌した。メトキシルアミン塩酸塩（２３．３４ｍｇ、０．２７９ミリモル）をこの混合物に加え、さらに１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０９８ｍＬ、０．５５９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。最終粗物質を、０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を使用して精製すると、１５ｍｇ（収率１８％）を得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２）＝３８６．８４，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．７０（ｓ，３Ｈ）２．１１−２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０１３９】
表３に示される２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−アルキル−Ｎ−（アルキリルオキシ（ａｌｋｙｌｙｌｏｘｙ））ベンズアミド化合物は、３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸およびアミノアルコールから、実質的に実施例３６の手順に従って調製した。
【０１４０】
表３
【表４】
0005642689.tif 000035
【０１４１】
実施例３９
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化２６】
0005642689.tif 000036
【０１４２】
３９ａ）２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化２７】
0005642689.tif 000037
【０１４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７．０ｍＬ）中の３−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（１．０ｇ、３．５３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７７ｍｇ、３．５３ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５４１ｍｇ、３．５３ミリモル）を容器に入れ、室温で３０分間攪拌した。この溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ、３．５３ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。氷浴を使用して反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０６ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を使用して残渣をワークアップした。有機相を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２をロータリーエバポレーターにより除去した。粗物質をシリカゲルカラムに入れ、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨにより溶離すると、所望の生成物２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（８５０ｍｇ、２．７２ミリモル、収率７７％）を得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）＝３１２．１５，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２，３１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１４４】
３９ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２０ミリモル）、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．１ｍｇ、０．４８１ミリモル）、炭酸セシウム（３１３ｍｇ、０．９６１ミリモル）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）を２０ｍＬのマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素により１０分間脱気した。次いで、最低限の量の１，４−ジオキサン中の（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１９．９５ｍｇ、０．０３２ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６０ｍｇ、０．０１６ミリモル）を加えた。チューブを密封し、反応混合物をマイクロ波加熱炉中で１６０℃で４０分間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物を固体として得た（１６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２）＝４００．８６，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）７．４４−７．６６（ｍ，３Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）３．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４５】
表４に示される２−（｛５−クロロ−２−（ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド化合物は、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミドおよびアミノピラゾールから、実質的に実施例３９の手順に従って調製した。
【０１４６】
表４
【表５】
0005642689.tif 000038
【０１４７】
中間体２
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化２８】
0005642689.tif 000039
【０１４８】
３−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（５００ｍｇ、１．７６６ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（３３９ｍｇ、１．７６６ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２７０ｍｇ、１．７６６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５３２μｌ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、この溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミン（アミノキシ）メタン（１４８ｍｇ、１．７６６ミリモル）を加え、さらに１０分間攪拌した。氷水浴を使用して反応混合物を冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（６１７μｌ、３．５３ミリモル）を加えた。添加が終わった後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣおよびＬＣＭＳで追跡した。最終粗物質を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２の添加によりワークアップした。有機相を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去した。油状の粗物質をシリカカラムに入れ、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨにより溶離すると、目的化合物２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（３２０ｍｇ、１．０２５ミリモル、収率５８．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ；Ｍ（Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）＝３１２．１５，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２，３１３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０１４９】
実施例４１ａ
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化２９】
0005642689.tif 000040
【０１５０】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．２２４ミリモル）、｛３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０ｍｇ、０．５０３ミリモル）、および炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０６ミリモル）を、マイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。同時に、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８０ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１６０℃で４０分間加熱した。０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により粗物質を精製すると、標題化合物（１５ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２）＝４１４．８９，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５，４１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．４１−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５１】
中間体３
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル
【化３０】
0005642689.tif 000041
【０１５２】
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１００ｇ、３６５ミリモル）、２−アミノベンゾニトリル（４３．１ｇ、３６５ミリモル）、および三リン酸カリウム（２３３ｇ、１０９５ミリモル）を１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）に溶かした溶液をＮ２気流で脱気した。この溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（１５．７３ｇ、２９．２ミリモル）および酢酸パラジウム（３．２８ｇ、１４．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。０．５インチのセライトおよび０．２インチのシリカに通して溶液を濾過した。溶液を蒸発させた。固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過した。ジエチルエーテルを濃縮し、生じた固体を濾過した。２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（８０ｇ、２８８ミリモル、収率７９％）を橙色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４９（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．８８分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．９，２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
中間体４
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル
【化３１】
0005642689.tif 000042
【０１５４】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（１１０ｇ、３９６ミリモル）、３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５５．１ｇ、３９６ミリモル）、および炭酸セシウム（３８７ｇ、１１８７ミリモル）を１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）に溶かした溶液をＮ２気流により脱気し、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（１９．７１ｇ、３１．７ミリモル）を加え、その後酢酸パラジウム（３．５５ｇ、１５．８３ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、液体を濃縮した。酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、その後１ＭのＨＣｌ（１０００ｍＬ）を加えた。層を分離させた。ＨＰＬＣにより生成物が観察されなくなるまで（合計１０００ｍＬ、１×）酢酸エチルを１ＭのＨＣｌにより洗浄した。ＨＣｌ相を合わせ、ＨＣｌ層において生成物ピークが比較的純粋になるまで、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）により逆洗浄した。次いで、ＨＣｌ層をＮａＯＨ（５０ｗ／ｗ、次いで１Ｍ）によりｐｈ約４に塩基性化すると、濁った溶液が生じた。酢酸エチル（２０００ｍＬ）を加え、層を分離させた。酢酸エチルを塩水で洗浄し、蒸発させた。中和後、酢酸エチルの添加後、反応混合物を濾過し、生成物をいくらか得た。また、蒸発の間の生成物の単離を、母液由来の白色固体の濾過により実施できる。固体および蒸発された生成物を全て合わせた。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（８０ｇ、２０７ミリモル、収率５２．４％）を黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１７．４３Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１，３６８．１．
【０１５５】
中間体５
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸
【化３２】
0005642689.tif 000043
【０１５６】
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（８０ｇ、２１８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ（１５００ｍＬ、１５００ミリモル）を加えた。懸濁液を一晩還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、層を分離させた。水層を１Ｌの酢酸エチルで洗浄した。両有機層を合わせ、有機層中に生成物が見られなくなるまで０．１ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）で逆洗浄した。次いで、有機層を廃棄した。次いで、合わせた水層を１Ｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を酢酸で酸性化した（非常にゆっくりと、ｐＨ約７に）。固体を濾過すると、２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（６７ｇ、１６５ミリモル、収率７６％）を黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，５．１２，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．９１−８．１６（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）１３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１．
【０１５７】
実施例４１ｂ
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化３３】
0005642689.tif 000044
【０１５８】
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（６７ｇ、１７４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．３ｇ、１９１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３６．６ｇ、１９１ミリモル）を加え、溶液を３０分間攪拌した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．９５ｇ、１９１ミリモル）を加え、溶液をさらに１５分間攪拌し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍＬ、５２１ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（４０００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸（２０ｍＬ）により酸性化した。溶液を２×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１Ｌ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（７４ｇ、１６４ミリモル、収率９４％、純度９２％）を黄色のフォームとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．６４（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）．；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．１３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１．
【０１５９】
実施例４１ａおよび４１ｂ生成物の精製
【化３４】
0005642689.tif 000045
【０１６０】
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１７３．３ｇ、６３．５％ｗ／ｗ、２６５．２ミリモル）を酢酸エチル（３．５０Ｌ、２０体積）に溶かし、約５０℃に加熱した。この溶液に、Ｓｉ−チオール（官能化シリカゲル）（８７ｇ、５０％負荷）を加えた。混合物を約５０℃に１６〜２０時間保った。次いで、Ｓｉ−チオールシリカゲルを濾去した。濾過ケーキを酢酸エチル（２×それぞれ２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。次いで、合わせた濾液をｐＨ９．４の１Ｍギ酸アンモニウム水溶液（５×それぞれ１Ｌ）で洗浄し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥させたＥｔＯＡＣを濾過し、ストリッピングして乾固すると黄色のフォームを与えた。それを５０〜５５℃で約２時間、一定の重量１６０ｇまで乾燥させた。この物質を塩化メチレン（８００ｍＬ、５体積）でスラリーにし、加熱還流すると溶液になり、濾過した。溶液を２０〜２５℃に冷却した。生成物は冷却と同時に結晶化した。約２時間後、生成物を濾過により回収し、塩化メチレンですすいだ。白色固体５０〜５５℃で１４〜１６時間、一定重量まで乾燥させた。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（８５．０ｇ、２０４．９ミリモル、全体収率７７％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０２−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）９．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）．Ｃ１８  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．２分（純度９９．０％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化３５】
0005642689.tif 000046
【０１６１】
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（総重量２３５．２ｇ、分析された含量２２８．０ｇ、５４９．５ミリモル）を酢酸エチル（７．１Ｌ、３０体積）でスラリーにした。混合物を約５０〜５５℃に加熱すると、濁った溶液を与えた。濁った溶液を濾過した。濾過された溶液に、ジエチルエーテル（２１０ｇ、２８１ｍＬ、１．０２当量）中の２．０ＭのＨＣｌを１５〜２０分かけて加えた。ＨＣｌ添加すると、白色のスラリーを観察した。それを室温で約１６〜２０時間攪拌した。濾過により生成物を集め、酢酸エチル（２×それぞれ５００ｍＬ）ですすいだ。湿っているケーキを５０〜５５℃／＜５ｍｍＨｇで１６〜２０時間、一定重量まで乾燥させた。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド一塩酸塩（２４５．９ｇ、５４４．７ミリモル、収率９６％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．６２（ｍ，１Ｈ）６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．１９−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．７５（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）９．５９−９．９９（ｍ，２Ｈ）１１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Ｃ１８  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．１分（純度９９．６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
実施例４２
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
【化３６】
0005642689.tif 000047
【０１６３】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２２ミリモル）、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．５ｍｇ、０．４８４ミリモル）、炭酸セシウム（３１５ｍｇ、０．９６７ミリモル）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）を容器に入れた。反応混合物を窒素により１０分間脱気し、最低限の量の１，４−ジオキサン中の（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（４０．１ｍｇ、０．０６４ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．２４ｍｇ、０．０３２ミリモル）を加えた。容器を密封し、反応混合物をマイクロ波加熱炉中で１６０℃で４０分間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物を固体として得た（４５ｍｇ、収率３０％）；ＭＳ：Ｍ（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ）＝３９８．８９，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９，４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４７（ｍ，２Ｈ）６．９６−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．４２−３．６２（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
表５に示される２−（｛５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド化合物を、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミドおよびアミノピラゾールから、実質的に実施例４２の手順に従い調製した。
【０１６５】
表５
【表６】
0005642689.tif 000048
0005642689.tif 000049
【０１６６】
中間体６
１−エチル−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３７】
0005642689.tif 000050
【０１６７】
中間体６ａ）Ｎ−｛１−エチル−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３８】
0005642689.tif 000051
【０１６８】
（５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．８８７ミリモル）およびピリジン（０．１４３ｍＬ、１．７７３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸（４９７ｍｇ、１．７７３ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、ピロリジン（０．２２０ｍＬ、２．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で４０分間攪拌した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣを利用して精製すると、生成物を得た（１２５ｍｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０１６９】
中間体６ｂ）１−エチル−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３９】
0005642689.tif 000052
【０１７０】
Ｎ−｛１−エチル−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２０ｍｇ、０．３７７ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、０．３７７ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して残渣を中和し、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させると７９ｍｇを与え、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０１７１】
中間体６ｃ）１−エチル−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４０】
0005642689.tif 000053
【０１７２】
１−エチル−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ、１．７８４ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした、氷水浴で冷却されている溶液に、２ＭのＬＡＨ（１．０ｍＬ、２．００ミリモル）溶液を滴下して加え、反応混合物を、室温で５時間、５０度で３０分攪拌した。反応混合物を、注意深くメタノールにより、次いで水によりクエンチし、濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノールで５回洗浄した。抽出物を濃縮し、塩基性条件下でＨＰＬＣを利用して残渣を精製すると２２０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０１７３】
実施例４６
２−｛［５−クロロ−２−（｛１−エチル−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４１】
0005642689.tif 000054
【０１７４】
５ｍＬのマイクロ波チューブに、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３３８ミリモル）、１−エチル−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０．３ｍｇ、０．３３８ミリモル）、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０１３ミリモル）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素を１５分間バブリングして混合物を脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７９ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（２１．０３ｍｇ、０．０３４ミリモル）を加え、反応混合物を攪拌しながら、マイクロ波条件下で１７０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。塩基性条件下（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１１０Ａ，ＡＸＩ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロン：７．３分のラン、４７ｍＬ／分、４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ、２５４ｎｍでＵＶ検出）でＲＰ−ＨＰＬＣを使用して残渣を精製すると、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
【０１７５】
中間体７
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
【化４２】
0005642689.tif 000055
【０１７６】
イサト酸無水物（４０ｇ、２４５．３９ミリモル、１当量）およびｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．５５ｇ、３６８．０９ミリモル、１．５当量）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）（１０００ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（５１．２ｍＬ、３６８．０９ミリモル、１．５当量）を加え、得られた混合物を４時間還流した。反応の完了後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた固体の化合物を、ジエチルエーテルおよびヘキサンにより洗浄して精製すると、標題化合物を茶色の固体として得た（２０ｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６７（ｓ，３Ｈ），６．２０−６．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４４−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．２．
【０１７７】
中間体８
２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（ＣＲ６３７−ＫＳ２１０６３５−０２７Ａ１）
【化４３】
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【０１７８】
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（４０ｇ、１４６．５ミリモル、１当量）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（２４．３２ｇ、１４６．５ミリモル、１当量）、およびＫ３ＰＯ４（７７．７２ｇ、３６６．２ミリモル、２．５当量）を１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）に加えた混合物を、Ｎ２で１時間脱気した。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６５７ｇ、２．９３ミリモル、０．０２当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（６．３１ｇ、１１．７ミリモル、０．０８当量）を加え、再びＮ２で１５分間脱気した。得られた混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応の完了後、固体の物質を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた固体の化合物をヘキサンによる洗浄により精製すると、標題化合物を帯黄色の固体として得た（４０ｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．６６−１１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．３．
【０１７９】
実施例４７
２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４４】
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【０１８０】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４２ｍｇ、１．２８ミリモル）、炭酸セシウム（６２６ｍｇ、１．９２ミリモル）、およびジオキサン／ＴＨＦ（３：１  ｍｌ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。チューブを密封し、混合物を１５０℃のオイルバス中で一晩攪拌した。濃茶色の溶液をセライトで濾過し、蒸発させた。それをＭｅＯＨに溶かし、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；  ｗｗｗ．ｐａｌｌ．ｃｏｍ）で濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）でさらに精製した。濃茶色の油状残渣をＤＭＦに溶かし、ゆっくりと水を加えた。黄褐色の沈澱物が沈殿し、濾去して、真空下で４０℃で２時間乾燥させると、所望の生成物（１８ｍｇ、７．３％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１，３８９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５−７．９８（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例４８
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４５】
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【０１８２】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．８ミリモル）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８７ｍｇ、１．６８ミリモル）、炭酸セシウム（７８３ｍｇ、２．４ミリモル）、およびジオキサン／ＴＨＦ（３：１  ｍｌ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。混合物を、マイクロ波中で、１４０℃で４０分間攪拌した。それを蒸発させ、ＭｅＯＨに溶かした残渣をセライトおよびＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）を使用してさらに精製した。フラクションを合わせて、蒸発させた。エーテルを残渣に加えると、黄褐色の沈澱物が沈殿した。それを濾去し、真空下で４０℃で２日間乾燥させると、所望の生成物（５５ｍｇ、１８％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，６Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
実施例４９
２−［（５−クロロ−２−｛［４−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４６】
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【０１８４】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、４−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９３．６ｍｇ、０．６７ミリモル）、炭酸セシウム（３１２．８ｍｇ、０．９６ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ、０．０１６ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（１９．９ｍｇ、０．０３２ミリモル）を加えた。反応混合物をオイルバス中で６時間加熱し、次いでマイクロ波中で１５０℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かした。それを、セライトおよびＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）で精製した。フラクションを合わせて、蒸発させた。茶色の油状残渣をＤＭＦで希釈し、水を加えた。沈澱物が沈殿した。それを濾過し、真空下で４０℃で６時間乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９３（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８５】
実施例５０
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４７】
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【０１８６】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．９６ミリモル）、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５３ｍｇ、２．０１ミリモル）、炭酸セシウム（９３９ｍｇ、２．８８ミリモル）、およびＤＭＦ（７ｍｌ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．８ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（５９．８ｍｇ、０．０９６ミリモル）を加えた。反応混合物を、９０℃のオイルバス中で５時間加熱し、次いでマイクロ波中で１５０℃で５０分間加熱した。それを蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、セライトおよびＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）でさらに精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。茶色の油状残渣をＤＭＦで希釈し、水を加えた。沈澱物が沈殿した。それを濾去し、真空下で４０℃で５時間乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９２（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８７】
実施例５１
２−［（５−クロロ−２−｛［４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４８】
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【０１８８】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．９６ミリモル）、４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３０９ｍｇ、２．０１ミリモル）、炭酸セシウム（９３９ｍｇ、２．８８ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．８ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（５９．８ｍｇ、０．０９６ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃のオイルバスで５時間加熱し、次いでマイクロ波中で１５０℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、セライトおよびＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）を使用してさらに精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。茶色の油状残渣をＤＭＦで希釈し、水を加えた。沈澱物が沈殿した。それを濾去し、真空下で４０℃で５時間乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９３（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８９】
実施例５２
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化４９】
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【０１９０】
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１８８ｍｇ、０．６０２ミリモル）、［５−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノール（１４０ｍｇ、０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（５８９ｍｇ、１．８１ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍｌ）をマイクロ波チューブに入れた。反応混合物を窒素下で１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（３７．５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃のオイルバス中で５時間加熱し、次いでマイクロ波中で１５０℃で４０分間加熱した。それを蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、セライトおよびＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、分取Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（５から９５％の水：アセトニトリル、０．１％ギ酸含む）を使用してさらに精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを茶色の油状残渣に加えた。次いで、混合物を加熱し、ヘキサンを滴下して加えた。超音波処理と同時に、薄黄色の沈澱物が沈殿した。それを濾去し、真空下で４０℃で１２時間乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９１】
中間体９
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド  １
【化５０】
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【０１９２】
シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ、４．４０ミリモル、１．５当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２により５０℃で１５分間脱気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ミリモル、０．０５当量）および２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１ｇ、２．９３ミリモル、１当量）を加え、得られた反応混合物を再び３０分間脱気した。これに、Ｋ３ＰＯ４（２．４９ｇ、１１．７２ミリモル、４当量）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶かして脱気した溶液を１度に加え、得られた反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗化合物を、０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を薄黄色の固体として得た（０．４８０ｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．７０（ｍ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０．
【０１９３】
実施例５３
２−［５−シクロプロピル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５１】
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【０１９４】
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２５ミリモル、１当量）、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（０．０３０ｇ、０．２７ミリモル、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７０ミリモル、２．８当量）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波チューブに加え、得られた混合物をＮ２により３０分間脱気した。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００７ミリモル、０．０３当量）およびキサントホス（０．００９ｇ、０．０１４ミリモル、０．０６当量）を加え、反応混合物を再びＮ２によりさらに１５分間脱気した。得られた反応混合物にＣＥＭマイクロ波中で１１０℃および１５０Ｗで４０分間照射した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、Ｃｓ２ＣＯ３を濾去し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与えた。粗化合物を、０．１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように得られた固形の化合物を、ジエチルエーテルおよびペンタンにより洗浄すると、標題化合物を帯黄色固体として得た（１６ｍｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２．
【０１９５】
実施例５４
２−［５−シクロプロピル−２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５２】
0005642689.tif 000065
【０１９６】
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２５ミリモル、１当量）、２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（０．０３５ｇ、０．２７ミリモル、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７０ミリモル、２．８当量）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を１０ｍＬマイクロ波チューブに加え、得られた混合物をＮ２により３０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００７ミリモル、０．０３当量）およびキサントホス（０．００９ｇ、０．０１５ミリモル、０．０６当量）を加え、この混合物をＮ２によりさらに１０分間脱気した。得られた反応混合物に、ＣＥＭマイクロ波中で、１１０℃および１５０Ｗで４５分間照射した。反応の進行は、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、Ｃｓ２ＣＯ３を濾去し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。０．２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーを利用して、それを精製した。このように得られた固体の化合物を、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄すると、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５０−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ），３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．４．
【０１９７】
中間体１０
２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
【化５３】
0005642689.tif 000066
【０１９８】
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（５ｇ、１５．７２ミリモル、１当量）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（２．６１ｇ、１５．７２ミリモル、１当量）、およびＫ３ＰＯ４（８．３４ｇ、３９．３ミリモル、２．５当量）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物をＮ２により１時間脱気した。これに、ＤＰＥＰｈｏｓ（０．６７ｇ、１．２５ミリモル、０．０８当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０７ｇ、０．３１ミリモル、０．０２当量）を加え、この混合物をＮ２により再び３０分間脱気した。得られた混合物を一晩還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗化合物を与えた。２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによりそれを精製すると、標題化合物を灰白色固体として得た（３．５ｇ、６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５６（ｓ，３Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３０．
【０１９９】
中間体１１
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
【化５４】
0005642689.tif 000067
【０２００】
密封可能なチューブ中で、トルエン（５０ｍＬ）をＮ２により５０℃で１５分間脱気し、これに２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（１．５ｇ、４．２１ミリモル、１当量）、シクロプロピルボロン酸（１．４ｇ、１６．８５ミリモル、４当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．２１ミリモル、０．０５当量）を加え、得られた混合物を３０分間脱気した。これに、ＮａＢｒ（０．４４ｇ、４．３３ミリモル、１．０３当量）およびＫＦ（０．８ｇ、１３．９０ミリモル、３．３当量）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。再びＮ２により１５分間脱気した。チューブを密封し、得られた混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に放冷し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、トルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を０．５％ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏで洗浄して精製すると、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．７ｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５７−０７２（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２．
【０２０１】
実施例５５
２−［５−シクロプロピル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
【化５５】
0005642689.tif 000068
【０２０２】
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２４ミリモル、１当量）、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．４７ミリモル、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７１ミリモル、３当量）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。得られた混合物をＮ２により１５分間脱気した。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１４ミリモル、０．０６当量）およびキサントホス（０．０３ｇ、０．０６ミリモル、０．２５当量）を加え、混合物を再びＮ２により３０分間脱気した。得られた混合物に、ＣＥＭマイクロ波中で、１２０℃および１５０Ｗで３５分間照射した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣを利用して、粗化合物を精製した。このように得られた固体化合物をジエチルエーテルおよびペンタンにより洗浄すると、標題化合物を灰白色固体として得た（１１ｍｇ、１２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４．
【０２０３】
実施例５６
２−［５−シクロプロピル−２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
【化５６】
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【０２０４】
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２４ミリモル、１当量）、２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．３６ミリモル、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７１ミリモル、３当量）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波チューブに加え、得られた混合物をＮ２により１５分間脱気した。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１４ミリモル、０．０６当量）およびキサントホス（０．０３ｇ、０．０６ミリモル、０．２５当量）を加え、この混合物を再びＮ２によりさらに１０分間脱気した。得られた混合物に、ＣＥＭマイクロ波中で、１２０℃および１５０Ｗで３５分間照射した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーに次いでジエチルエーテルおよびペンタンおよびＤＣＭにより洗浄して粗生成物を精製すると、標題化合物を灰白色の固体として得た（５ｍｇ、５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０２０５】
中間体１２
２−（２−クロロ−５−イソプロペニル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５７】
0005642689.tif 000070
【０２０６】
チューブ中で、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．３１ｍＬ、１７．６ミリモル、３当量）をトルエン（２００ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２により５０℃で１５分間脱気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８ｇ、０．５９ミリモル、０．１当量）および２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２ｇ、５．８７ミリモル、１当量）を加えた。この混合物を再びＮ２により３０分間脱気した。Ｋ３ＰＯ４（４．９８ｇ、２３．４８ミリモル、４当量）をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶かし脱気した溶液を上記の混合物に一度に加え、得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応の完了後、室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与えた。０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を灰白色の固体として与えた（０．８ｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２．
【０２０７】
実施例５７
２−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−５−イソプロペニル−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５８】
0005642689.tif 000071
【０２０８】
２−（２−クロロ−５−イソプロペニル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２５ミリモル、１当量）、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（０．０５５ｇ、０．５０ミリモル、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７４ミリモル、３当量）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。得られた混合物をＮ２により３０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０７ミリモル、０．２７当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０４６ｇ、０．０７４ミリモル、０．３当量）を加え、混合物を再びＮ２によりさらに１０分間脱気した。得られた反応混合物に、ＣＥＭマイクロ波中で、１１０℃および１５０Ｗで４５分間照射した。反応の進行はＬＣＭＳによりモニターした。完了後、Ｃｓ２ＣＯ３を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。０．２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製した。これにより、標題化合物を灰白色固体として得た（１８０ｍｇ、４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．４．
【０２０９】
実施例５８
２−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−５−イソプロピル−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５９】
0005642689.tif 000072
【０２１０】
２−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−５−イソプロペニル−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３４５ミリモル、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２により脱気し、これに、ＰｔＯ２（０．０１２ｇ、０．０５２ミリモル、０．１５当量）を加えた。得られた混合物を、バルーン圧力を持つＨ２雰囲気下で、１０時間室温で攪拌した。反応完了後、セライト床を通して濾過し、次いでエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると固体の残渣を与え、これをジエチルエーテルにより洗浄して精製すると、標題化合物を灰色の固体として得た（８０ｍｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２４−１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ），２．８９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２．
【０２１１】
実施例５９
２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６０】
0005642689.tif 000073
【０２１２】
１０ｍＬの密封可能なチューブに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｍｇ、０．３２１ミリモル）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５．７ｍｇ、０．３２１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２ミリモル）、炭酸セシウム（３１４ｍｇ、０．９６４ミリモル）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．２１ｍｇ、０．０３２ミリモル）を入れた。反応容器を密封し、１５０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸、５から９５％の水：アセトニトリル）を使用して、反応混合物を精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｍｇ、０．０３７ミリモル、収率１１．３８％）を黄色の油として単離した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１３】
実施例６０
２−｛［５−クロロ−２−（｛１−エチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
６０ａ）１−エチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６１】
0005642689.tif 000074
【０２１４】
２５ｍＬの丸底に、エタノール（１０ｍＬ）中の４−（メチルオキシ）−３−オキソブタンニトリル（５００ｍｇ、４．４２ミリモル）、エチルヒドラジン（６５５ｍｇ、４．４２ミリモル）、および２ＭのＨＣｌ（２．２１０ｍＬ、４．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させると、１−エチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５０ｍｇ、２．４６５ミリモル、収率５５．８％）を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１５】
６０ｂ）２−｛［５−クロロ−２−（｛１−エチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６２】
0005642689.tif 000075
【０２１６】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用した以外、実質的に実施例５９に記載されたとおり、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｑ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１７】
実施例６１
２−［（５−クロロ−２−｛［３−［（エチルオキシ）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
６１ａ）３−［（エチルオキシ）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６３】
0005642689.tif 000076
【０２１８】
２５ｍＬの丸底に、エタノール（１０ｍＬ）中の４−（エチルオキシ）−３−オキソブタンニトリル（５５０ｍｇ、４．３３ミリモル）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４７８ｍｇ、４．３３ミリモル）、およびＨＣｌ（２．１６３ｍＬ、４．３３ミリモル）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。３−［（エチルオキシ）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５２０ｍｇ、２．８４ミリモル、収率６５．６％）を黄色の油として単離した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）３．４０（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）
【０２１９】
６１ｂ）２−［（５−クロロ−２−｛［３−［（エチルオキシ）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６４】
0005642689.tif 000077
【０２２０】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−［（エチルオキシ）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用した以外、実質的に実施例５９に記載のとおり標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例６２
２−｛［５−クロロ−２−（｛１−エチル−３−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
６２ａ）１−エチル−３−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６５】
0005642689.tif 000078
【０２２２】
２５ｍＬの丸底に、エタノール（１０ｍＬ）中の４−（エチルオキシ）−３−オキソブタンニトリル（５５０ｍｇ、４．３３ミリモル）、エチルヒドラジンシュウ酸塩（６４１ｍｇ、４．３３ミリモル）、およびＨＣｌ（２．１６３ｍＬ、４．３３ミリモル）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。１−エチル−３−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２０ｍｇ、２．２３４ミリモル、収率５１．６％）を黄色の油として単離した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０２２３】
６２ｂ）２−｛［５−クロロ−２−（｛１−エチル−３−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６６】
0005642689.tif 000079
【０２２４】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−３−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用した以外、実質的に実施例５９に記載のとおり、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
実施例６３
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
６３ａ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
【化６７】
0005642689.tif 000080
【０２２６】
５０ｍＬのチューブに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（７３８ｍｇ、２．８０ミリモル）、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３５０ｍｇ、２．８０ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６９６ｍｇ、１．１１８ミリモル）、炭酸セシウム（２７３３ｍｇ、８．３９ミリモル）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２．８ｍｇ、０．２８０ミリモル）を入れた。反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。固体を濾去して廃棄し、溶液を濃縮した。次いで、生成物を１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄した。水層を、１ＭのＮａＯＨで中和（ｐＨ８に）し、ＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、２０ｍＬの水および１ｍＬの酢酸を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．２７５ミリモル、収率４５．６％）を橙色のフォームとして単離した。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２７】
６３ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸
【化６８】
0005642689.tif 000081
【０２２８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８５０ミリモル）、およびＮａＯＨの１Ｍ溶液（１０ｍｌ、１０．００ミリモル）を入れた。混合物を１８時間加熱還流した。酢酸エチルを加え（２０ｍＬ）、層を分離した。生成物は全て水相にあった。水相を６ＮのＨＣｌにより中和し、４０ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸（２２０ｍｇ、０．５６２ミリモル、収率６６．１％）を灰白色の固体として単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
６３ｃ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６９】
0005642689.tif 000082
【０２３０】
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）安息香酸（５５ｍｇ、０．１４８ミリモル）、ＨＯＢＴ（２２．６５ｍｇ、０．１４８ミリモル）、およびＥＤＣ（２８．４ｍｇ、０．１４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶かした溶液を、窒素下室温で３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１２．３５ｍｇ、０．１４８ミリモル）を加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９６ミリモル）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸、５から９５％の水：アセトニトリル）を使用して反応混合物を精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｍｇ、０．０３４ミリモル、収率２３．０５％）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２３１】
実施例６４
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−（エチルオキシ）ベンズアミド
【化７０】
0005642689.tif 000083
【０２３２】
Ｎ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用した以外、実質的に実施例６３に記載のとおり標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２３−１．４２（ｍ，６Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．１０（ｍ，４Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．７１（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
中間体１３
６−クロロ−４−ヨード−ニコチノニトリル
【化７１】
0005642689.tif 000084
【０２３４】
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（１００ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＡ（２２．２１ｍＬ、１５８．７８ミリモル、１．１当量）を加えた。混合物を−８０℃に冷却し、これにｎ−ＢｕＬｉ（６３．５７ｍＬ、１５８．７８ミリモル、１．１当量）を滴下して加えた。添加終了後、得られた混合物を温め、−１０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を再び−８０℃に冷却し、６−クロロ−ニコチノニトリル（２０ｇ、１４４．３５ミリモル、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−８０℃で１時間攪拌した。１時間後、ヨウ素（４３．９６ｇ、１７３．２２ミリモル、１．２当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応完了後、水（１００ｍＬ）で反応を停止し、ジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。２％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製すると、標題化合物をわずかに黄色い固体として与えた（１５ｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｃ６Ｈ２ＣｌＩＮ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）２６４．９０，実測値  ２６４．９．
【０２３５】
中間体１４
２−（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７２】
0005642689.tif 000085
【０２３６】
６−クロロ−４−ヨード−ニコチノニトリル（１４ｇ、５３．０３ミリモル、１当量）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（７．９６ｇ、５３．０３ミリモル、１当量）、およびＫ３ＰＯ４（２８．１４ｇ、１３２．５７ミリモル、２．５当量）を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）に加えた混合物をＮ２により１時間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２３８ｇ、１．０６ミリモル、０．０２当量）およびＤＰＥＰｈｏｓ（２．２８ｇ、４．２４ミリモル、０．０８当量）を加えた。得られた反応混合物をＮ２によりさらに１５分間脱気し、その後得られた反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応の完了後、固体の物質を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗物質を与えた。ジクロロメタン中の０．２％メタノール性アンモニア（メタノール中１０％アンモニア）を溶離液として使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を薄黄色の固体として与えた（９ｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏの計算値（Ｍ＋Ｈ）２８７．０６，実測値  ２８６．９．
【０２３７】
中間体１５
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド  ３
【化７３】
0005642689.tif 000086
【０２３８】
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、およびヒューニッヒ塩基を２０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を週末の間室温で攪拌した。得られた混合物をロータリーエバポレータで乾固し、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュカラムＳＦ４０−１５０により残渣を精製した。生成物は７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で現れた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２３９】
中間体１６
２−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ４
【化７４】
0005642689.tif 000087
【０２４０】
２５０ｍＬ丸底フラスコに入っている、５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド  ３を２５０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液を、水素バルーン下で室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過して、Ｐｄ触媒を除いた。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＬＣは、出発物質がもはやなく主な生成物があることを示した。溶媒をロータリーエバポレータで乾固し、残渣をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２４１】
実施例６５
２−（｛５−シアノ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７５】
0005642689.tif 000088
【０２４２】
２−（｛５−シアノ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを、実質的に実施例５５の手順に従い、中間体１５および５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールを使用して合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０８（ｄ，３Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．０．
【０２４３】
実施例６６
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ６
【化７６】
0005642689.tif 000089
【０２４４】
密封されたチューブに、１，４−ジオキサン中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン、２−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ４、および炭酸セシウムを入れた。反応混合物を窒素により１０分間脱気した。同時に、ＢＩＮＡＰおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）をそれに加え、反応混合物を１２０℃のオイルバスで一晩加熱した。
【０２４５】
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＴＬＣは、２，５−ジクロロ−４−インドピリジン（ｉｎｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）がないことを示した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＬＣは、２−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミドがないことを示した。ＬＣＭＳは、所望の化合物であるかもしれないピークを反応が有することを示した。反応混合物温度をおよそ８０℃に保ちながら、濾過し、固体をＴＨＦおよびＣＨ３ＣＮで洗浄した。固体を濾過し、真空により乾燥させ、１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のフラッシュカラムにより精製すると、標題生成物を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４２６［Ｍ＋２Ｈ］．
【０２４６】
実施例６７
２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ９
【化７７】
0005642689.tif 000090
【０２４７】
密封されたチューブに、１，４−ジオキサン中の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ６、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、および炭酸セシウムを入れた。反応混合物を窒素により１０分間脱気した。同時に、ＢＩＮＡＰおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１６０℃に４０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物と思われるピークを示した。溶媒をロータリーエバポレータで乾固し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると標題生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０２４８】
実施例６８
２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  １０
【化７８】
0005642689.tif 000091
【０２４９】
密封したチューブに、１，４−ジオキサン中の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ６、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、および炭酸セシウムを入れた。反応混合物を窒素により１０分間脱気した。次いで、ＢＩＮＡＰおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）をそれに加え、反応混合物をマイクロ波中で１６０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物に対応すると思われるピークを示した。溶媒をロータリーエバポレータで乾固し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０２５０】
実施例６９
４−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化７９】
0005642689.tif 000092
【０２５１】
工程１
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（４．５ｇ、１６．４３ミリモル）、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（２．５０７ｇ、１６．４３ミリモル）および三リン酸カリウム（１０．４６ｇ、４９．３ミリモル）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶かし、室温において窒素下で攪拌し脱気した溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（０．７０８ｇ、１．３１４ミリモル）および酢酸パラジウム（０．１４８ｇ、０．６５７ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶液を蒸発させた。エーテル（５０ｍｌ）を加え、形成した固体を濾過した。４−クロロ−２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（２．８ｇ、９．３８ミリモル、収率５７．１％）を橙色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７０（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．５０分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．０，３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
工程２
４−クロロ−２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（２．８ｇ、９．３８ミリモル）、３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．３０５ｇ、９．３８ミリモル）、および炭酸セシウム（９．１７ｇ、２８．１ミリモル）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を脱気した。ＤＰＥＰｈｏｓ（０．４０４ｇ、０．７５０ミリモル）を加え、次いで酢酸パラジウム（０．０８４ｇ、０．３７５ミリモル）を加え、懸濁液を一晩還流した。固体を濾過し、反応混合物を蒸発させた。黒色の油を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製した。合わせたフラクションを蒸発させた。得られた油をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０．００ミリモル）を加え、反応混合物を一晩還流した。層を分離し、有機層を２０ｍｌの１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁し、濾過した。４−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（２６０ｍｇ、０．６１９ミリモル、収率６．６０％）を黄色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９１（ｓ，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．７０分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．１，４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
工程３
４−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（２６０ｍｇ、０．６１９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ、０．７４２ミリモル）およびＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７４２ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液に、Ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（６２．０ｍｇ、０．７４２ミリモル）を加え、３０分後反応を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．３２３ｍＬ、１．８５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２×５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた黄色い油を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１０％から１００％）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。４−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１８０ミリモル、収率２９．１％）を白色のフォームとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０１−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）９．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．５０分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．０，４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
実施例７０
４−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化８０】
0005642689.tif 000093
【０２５５】
工程１
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（４．５ｇ、１６．４３ミリモル）、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（２．５０７ｇ、１６．４３ミリモル）、および三リン酸カリウム（１０．４６ｇ、４９．３ミリモル）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶かし室温にて窒素下で攪拌して脱気した溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（０．７０８ｇ、１．３１４ミリモル）および酢酸パラジウム（０．１４８ｇ、０．６５７ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間還流下で攪拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を蒸発させた。エーテル（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。５−クロロ−２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（１．８ｇ、５．４３ミリモル、収率３３．０％）を橙色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６３（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．５３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．０，２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
工程２
５−クロロ−２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（１．８ｇ、６．０３ミリモル）および３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８３９ｇ、６．０３ミリモル）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（５．８９ｇ、１８．０９ミリモル）を加え、反応混合物を脱気した。ＤＰＥＰｈｏｓ（０．２６０ｇ、０．４８２ミリモル）を加え、次いで酢酸パラジウム（０．０５４ｇ、０．２４１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、懸濁液を濾過した。ジオキサンを蒸発させた。固体を、１ＭのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。ＨＣｌを含む層を中和し、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（８５０ｍｇ、２．１１８ミリモル、収率３５．１％）を黄色の固体とした単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６０分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．８，４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
工程３
５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンゾニトリル（８５０ｍｇ、２．１１８ミリモル）を水酸化ナトリウム−１Ｍ（２０ｍＬ、２０．００ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を一晩還流した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶かし、再び蒸発させた。５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（８００ｍｇ、１．９０３ミリモル、収率９０％）を黄色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．６５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．２，４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
工程４
５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（８３０ｍｇ、１．９７５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（３６３ｍｇ、２．３７０ミリモル）およびＥＤＣ（４５４ｍｇ、２．３７０ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液に、ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（１９８ｍｇ、２．３７０ミリモル）を加え、３０分後混合物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１．０３２ｍＬ、５．９２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２×５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１０％から１００％）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５２９ミリモル、収率２６．８％）を白色のフォームとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．２０−４．５５（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１，４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
実施例７１
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化８１】
0005642689.tif 000094
【０２６０】
工程１
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（８ｇ、２９．２ミリモル）、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（３．９８ｇ、２９．２ミリモル）および三リン酸カリウム（１８．６０ｇ、８８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶かし室温において窒素下で攪拌して脱気した溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（１．２５８ｇ、２．３３７ミリモル）および酢酸パラジウム（０．２６２ｇ、１．１６８ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた。エーテル（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル（７．０９ｇ、２５．１ミリモル、収率８６％）を橙色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ６．４４（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．２３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．０，３８４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
工程２
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル（７．０９ｇ、２５．１ミリモル）および３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．５ｇ、２５．１ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（２４．５８ｇ、７５ミリモル）を加え、反応混合物を脱気した。ＤＰＥＰｈｏｓ（１．０８３ｇ、２．０１２ミリモル）を加え、次いで酢酸パラジウム（０．２２６ｇ、１．００６ミリモル）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。次いで懸濁液を濾過した。ジオキサンを留去した。固体を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭ：ＥｔＯＡＣ）により精製した。フラクションを合わせ、蒸発させた。黄色い油をジエチルエーテルに溶かし、超音波処理し、濾過した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、３．２１ミリモル、収率１２．７６％）を白色固体として単離した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４０分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
工程３
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、３．３８ミリモル）を水酸化ナトリウム−１Ｍ（１０ｍＬ、１０．００ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を一晩還流した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸で中和した。濾過により生成物を単離した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸（１．１ｇ、２．７２ミリモル、収率２７．２％）を黄色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．４０，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４４分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
工程４
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸（１１２８ｍｇ、２．７９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（５１３ｍｇ、３．３５ミリモル）を加え、次いでＥＤＣ（６４３ｍｇ、３．３５ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液に、ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ、３．３５ミリモル）を加え、３０分後に、０℃でＤＩＥＡ（１．４６０ｍＬ、８．３８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、２×５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（６２０ｍｇ、１．３６１ミリモル、収率４８．７％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．２４分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
実施例７２
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化８２】
0005642689.tif 000095
【０２６５】
工程１
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（８ｇ、２９．２ミリモル）、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（３．９８ｇ、２９．２ミリモル）および三リン酸カリウム（１８．６０ｇ、８８ミリモル）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶かした室温において窒素下で攪拌して脱気した溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（１．２５８ｇ、２．３３７ミリモル）および酢酸パラジウム（０．２６２ｇ、１．１６８ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間還流下で攪拌した。反応混合物を濾過した。３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．０７ｇ、２９．２ミリモル）および炭酸セシウム（２８．６ｇ、８８ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気し、酢酸パラジウム（０．２６２ｇ、１．１６８ミリモル）およびＤＰＥＰｈｏｓ（１．２５８ｇ、２．３３７ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、固体を水に溶かし、５０℃に加熱し、１０分間攪拌し、次いで再び濾過した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロベンゾニトリル（６ｇ、１５．５９ミリモル、収率５３．４％）を橙色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
工程２
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロベンゾニトリル（４．５ｇ、１１．６９ミリモル）を水酸化ナトリウム−１Ｍ（１０ｍＬ、１０．００ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を一晩還流した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸で中和した。固体を濾過した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ安息香酸（３．２ｇ、７．５３ミリモル、収率７５％）を黄色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
工程３
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ安息香酸（３．２ｇ、７．９２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（１．４５６ｇ、９．５１ミリモル）およびＥＤＣ（１．８２３ｇ、９．５１ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液に、Ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（０．７９４ｇ、９．５１ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４．１４ｍＬ、２３．７７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、その後酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１．１ｇ、２．４１４ミリモル、収率３０．５％）を白色固体として単離した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．１８分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
実施例７３
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化８３】
0005642689.tif 000096
【０２６９】
工程１
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５ｇ、１８．２６ミリモル）、２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（２．４８５ｇ、１８．２６ミリモル）および三リン酸カリウム（１１．６３ｇ、５４．８ミリモル）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶かし室温において窒素下で攪拌して脱気した溶液に、ＤＰＥＰｈｏｓ（０．７８７ｇ、１．４６０ミリモル）および酢酸パラジウム（０．１６４ｇ、０．７３０ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．５４ｇ、１８．２６ミリモル）および炭酸セシウム（１７．８４ｇ、５４．８ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気し、酢酸パラジウム（０．１６４ｇ、０．７３０ミリモル）およびＤＰＥＰｈｏｓ（０．７８７ｇ、１．４６０ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過した。ＮａＯＨ（６０ｍＬ、６０．０ミリモル）を加え、反応混合物を一晩還流した。酢酸エチルを加え、層を分離した。合わせた有機物を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸で中和した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ、６．１９ミリモル、収率３３．９％）を濾過により黄色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．５７分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
工程２
２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ、６．１９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（１．１３８ｇ、７．４３ミリモル）およびＥＤＣ（１．４２４ｇ、７．４３ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液に、Ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（０．６２０ｇ、７．４３ミリモル）を加え、３０分後混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＩＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２×５０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた油を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。２−［（５−クロロ−２−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド（１ｇ、２．１９５ミリモル、収率３５．５％）を黄色のフォームとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．８７−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．３６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
実施例７４
実質的に実施例８の手順に従い、以下の化合物を、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンまたは２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのいずれかと適切に置換された５−アミノピラゾールで出発して調製できる。
【０２７２】
７４（ａ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８４】
0005642689.tif 000097
【０２７３】
７４（ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８５】
0005642689.tif 000098
【０２７４】
７４（ｃ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８６】
0005642689.tif 000099
【０２７５】
７４（ｄ）２−｛［２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８７】
0005642689.tif 000100
【０２７６】
７４（ｅ）２−｛［２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８８】
0005642689.tif 000101
【０２７７】
７４（ｆ）２−｛［２−｛［１−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８９】
0005642689.tif 000102
【０２７８】
７４（ｇ）３−フルオロ−２−｛［２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９０】
0005642689.tif 000103
【０２７９】
７４（ｈ）２−｛［２−｛［１−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９１】
0005642689.tif 000104
【０２８０】
７４（ｉ）３−フルオロ−２−｛［２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９２】
0005642689.tif 000105
【０２８１】
７４（ｊ）２−｛［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−５クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９３】
0005642689.tif 000106
【０２８２】
７４（ｋ）２−｛［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−５クロロ−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９４】
0005642689.tif 000107
【０２８３】
７４（ｌ）２−（｛５−クロロ−２−［（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９５】
0005642689.tif 000108
【０２８４】
７４（ｍ）２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９６】
0005642689.tif 000109
【０２８５】
７４（ｎ）２−｛［２−｛［１−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９７】
0005642689.tif 000110
【０２８６】
７４（ｏ）３−フルオロ−２−｛［２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９８】
0005642689.tif 000111
【０２８７】
７４（ｐ）２−｛［２−｛［１−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９９】
0005642689.tif 000112
【０２８８】
７４（ｑ）３−フルオロ−２−｛［２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１００】
0005642689.tif 000113
【０２８９】
７４（ｒ）２−｛［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０１】
0005642689.tif 000114
【０２９０】
実施例７５
以下の化合物は、実質的に実施例７２の手順に従い、適切に置換された５−アミノピラゾールを使用して作ることができる。
【０２９１】
７５（ａ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０２】
0005642689.tif 000115
【０２９２】
７５（ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０３】
0005642689.tif 000116
【０２９３】
７５（ｃ）２−［（５−クロロ−２−｛［１−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０４】
0005642689.tif 000117
【０２９４】
７５（ｄ）２−［（５−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０５】
0005642689.tif 000118
【０２９５】
７５（ｅ）２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０６】
0005642689.tif 000119
【０２９６】
７５（ｆ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０７】
0005642689.tif 000120
【０２９７】
実施例７６
以下の化合物は、実質的に実施例４１ａまたは４１ｂの手順に従い、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して作ることができる。
【０２９８】
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０８】
0005642689.tif 000121
【０２９９】
実施例７７
以下の化合物は、実質的に実施例７３の手順に従い、適切に置換された５−アミノピラゾールを使用して作ることができる。
７７（ａ）２−（｛５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１０９】
0005642689.tif 000122
【０３００】
７７（ｂ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１０】
0005642689.tif 000123
【０３０１】
７７（ｃ）２−［（５−クロロ−２−｛［１−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１１】
0005642689.tif 000124
【０３０２】
７７（ｄ）２−［（５−クロロ−２−｛［１−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１２】
0005642689.tif 000125
【０３０３】
７７（ｅ）２−［（５−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１３】
0005642689.tif 000126
【０３０４】
７７（ｆ）２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝アミノ）−４−ピリジニル］アミノ｝−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１４】
0005642689.tif 000127
【０３０５】
７７（ｇ）２−（｛５−クロロ−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１１５】
0005642689.tif 000128