(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物を三次元的に交絡した繊維集合体を含む電離放射線治療用スペーサーであって、水分を含むことで放射線を遮断する機能を有し、含水した状態の重量基準含水率が９０％以上であることを特徴とする、電離放射線治療用スペーサー。
【請求項２】
生体適合性の合成高分子材料が、生体吸収性合成高分子材料である、請求項１に記載の電離放射線治療用スペーサー。
【請求項３】
繊維集合体の厚みが５ｍｍ〜１５ｍｍである請求項１又は２に記載の電離放射線治療用スペーサー。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１に記載の電離放射線治療用スペーサーを作製するための、繊維集合体を含むシート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電離放射線治療を補助するために用いられる電離放射線治療用スペーサーに関する。【０００２】
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２００９−２５４１４５号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００３】
電離放射線治療は、病巣部に放射線を照射することで病巣部の細胞を死滅させる治療法である。この治療は、悪性腫瘍に対して使用される他、ケロイドの改善、甲状腺眼症の治療など一部の良性疾患にも用いられる。電離放射線治療は、悪性腫瘍の主要な治療手段のひとつであるが、病巣部周囲の正常な器官や組織が被爆により損傷する副作用が問題とされており、このような副作用を低減するために正常組織の被爆を回避する努力がなされている。例えば、粒子線のような深部へは到達しない高エネルギー電子線を用いて病巣部に密着して照射することで、体外照射では不可能な高線量を一度に副作用なく病巣部に照射する方法が試みられている。粒子線照射による治療方法は、線量の集中性、線量分布境界の鋭さ、生物学的効果（殺傷効果）、低酸素がんに対する効果、放射線抵抗性がんに対する効果などＸ線照射に比べて優れているといえる。しかしながら、粒子線照射の場合でも、正常組織が被爆するのは極力回避すべきである。【０００４】
正常組織の被爆を回避する方法としては、病巣部に放射線を照射するときに、非常に正確に標的に対する位置決めを行い、そこに高エネルギー線を３次元的に高精度に集中させること（３次元照射法）などが挙げられる。さらに、照射部位を様々な機械的固定具及びプラスチックス製のシェルなどによって外部から固定し、標的の動きを少なくして正常組織の被爆を回避する方法もとられている。しかしながら、臓器の動きには呼吸運動や心拍といった生命活動に必要なものが含まれており、それらを完全に制御するわけにはいかない。【０００５】
上記の問題を解決するための手段として、病巣部と隣接する正常組織との間に配置することで正常組織を被爆の恐れのない位置に隔離する人工物（スペーサー）の提案がなされている。このような電離放射線治療用スペーサー（以下、単に「スペーサー」という場合もある。）としては、ポリテトラフルオロエチレンを延伸加工したフィルムとポリウレタンポリマーを複合化して作製された医療用の材料、例えばゴアテックス(R)等の使用が試みられている（非特許文献１、２）。ゴアテックス(R)は医療用の材料で生体に使用しても安全性は確保されているが、体内に異物を留置した場合に発生し得る問題を除去するために、電離放射線治療を終えた後は、再度の開腹手術を行って当該スペーサーを取り出していた。【０００６】
しかし、度重なる開腹手術は患者への負担とリスクを伴うものであり、スペーサーと正常組織が癒着していた場合には、癒着剥離などを行う必要があるため、さらに患者への負担とリスクが増大する。この問題を解決する手段として、治療後も取り出す必要のないスペーサーが特許文献１および特許文献２で提案されている。特許文献１で開示のインプラント（スペーサー）は、チューブ、ホース、注射針等を用いて非開放手術的に注入することができる生体適合性材料を含有してなり、注入前の３７°Ｃにおける粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓの範囲にあり、注入後は注入前と比較して増粘するというものである。このスペーサーは、生体適合性材料を含有してなるので、治療後にインプラントを取り出すための開腹手術が必要ない。さらに生体適合性材料に生分解性材料を用いた場合には、自然に生体内で分解されるのでインプラントが体内に残ることがない。【０００７】
特許文献２で開示の放射線治療用スポンジ（スペーサー）は、分子間架橋を有するコラーゲン若しくはコラーゲンとゼラチンとの混合物で構成されているものである。このスポンジは圧縮復元性を有するので、圧縮状態のスポンジをトラッカー等によって腹腔内に導入し、腹腔内の水分等を利用してスポンジを元の形に復元させることで正常組織の隔離作業を行うことができる。また、腹腔内に導入当初は水には不溶であるが、時間の経過にしたがって体内に吸収されるので、治療後にスポンジを取り出すため開腹手術が必要ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００５−２８７７２８号公報
【特許文献２】特開平１１−２５３５６４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】第２１回日本肝胆膵外科学会学術集会（2009、名古屋）MVS-8-11
【非特許文献２】日本外科学会雑誌第110巻 臨時増刊号(2) 155頁 WS-1-4
【非特許文献３】Biochem. Biophys. Res. Comm. 240: pp.793-797 (1997)
【非特許文献４】Nature Med. 4: pp.321-327 (1998)
【非特許文献５】Cancer Res. 53: pp.5841-5844 (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１で開示のインプラントは、ある程度の粘度を持っているとはいえ、注入中や注入直後は液状であるため、臓器間等の圧力がかかった部分に注入した場合には、圧力の影響でインプラントが注入箇所に滞留せずに他の部分に流出してしまう問題があった。特にこの問題は一度に多くのインプラントを注入した場合に顕著であり、最悪の場合には、流出したインプラントのせいで正常組織の適切な隔離が行えず、その結果十分な治療が行えなくなる危険性があった。この問題を避けるため、インプラントを少量ずつ注入した場合には、先に注入したインプラントが増粘するまでの間、次のインプラントを注入することができないため、作業に多くの時間を要するという問題が発生していた。【００１１】
また、特許文献２で開示の放射線治療用スポンジは、凍結乾燥によりスポンジ状にされるが、スポンジの細孔部分を形成する氷晶の成長制御が困難なため、スポンジ全体を均一な細孔分布にすることができない。このため放射線治療用スポンジには、柔軟性が乏しい部分があるので、放射線治療用スポンジを臓器等に空隙なく密着させて配置することが困難であった。放射線治療用スポンジと臓器等との間にできる空隙部分は、腹腔内圧等により時間経過とともに小さくなる場合があり、スペーサー配置直後は適切な間隔を以って隔離できていたものが時間経過とともに隔離が十分でなくなり、その結果、正常組織が被爆する危険性があった。また、放射線治療用スポンジを圧縮して使用した場合には、柔軟性の乏しい部分が体内で十分に復元せず、適切な隔離が行えない問題もあった。さらに、このスポンジの主材料であるコラーゲンは、主に牛や豚などから製造される動物由来のものであるため、ＢＳＥや内在性レトロウイルスに感染する危険性があり、安全性の面でも問題があった。【００１２】
そこで本発明は、病巣部と隣接する正常組織の隔離を確実に行え、且つその隔離した状態の変化も少なく、さらに、ＢＳＥ等の感染症の危険性もなく、正常組織への電離放射線照射を効果的に遮断しうる電離放射線治療用スペーサーを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物を三次元的に交絡した繊維集合体からなるスペーサーによると、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち本発明は、以下よりなる。
１．生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物を三次元的に交絡した繊維集合体を含む電離放射線治療用スペーサーであって、水分を含むことで放射線を遮断する機能を有し、含水した状態の重量基準含水率が９０％以上であることを特徴とする、電離放射線治療用スペーサー。
２．生体適合性の合成高分子材料が、生体吸収性合成高分子材料である、前項１に記載の電離放射線治療用スペーサー。
３．繊維集合体の厚みが５ｍｍ〜１５ｍｍである前項１又は２に記載の電離放射線治療用スペーサー。
４．前項１〜３のいずれか１に記載の電離放射線治療用スペーサーを作製するための、繊維集合体を含むシート。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の電離放射線治療用スペーサーは、高い柔軟性と反発弾性を備えていることから、臓器間等に臓器等と空隙なく密着させた状態で配置することが容易で、病巣部から正常組織を確実に隔離することができる。また、スペーサー表面に多量に保持されている水分によって臓器等とスペーサーとの間に界面張力が働き、スペーサーが臓器等に張り付き配置した位置からずれないので、スペーサーを配置した部分の姿勢変化が少ない。さらに、本発明のスペーサーは、病巣部からの正常組織の離隔によって被爆を回避するのに併せて、繊維集合体に形成された無数の空隙中に蓄えられる水分で以って放射線を積極的に遮蔽する。これにより、従来より正常組織を被爆から確実に回避することが可能なので、照射線量を低く制限することなくがん細胞を死滅させるのに最適な放射線量を当て、より効果的に電離放射線治療を行うことができる。生体適合性合成高分子材料に生体吸収性材料を用いた場合は、電離放射線治療の間はスペーサーとして機能し、治療終了後は生体内に吸収される。そのため、電離放射線治療終了後、再度、開腹して当該スペーサーを取り出す必要がない点で、被験者に対して負担とリスクを軽減化することができる。本発明のスペーサーは、Ｘ線、ガンマ線のほか、重粒子線、陽子線治療時にも使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明にかかる放射線治療用スペーサーの一実施例を示す斜視図解図である。（実施例１）
【図２】図１に示す実施例の繊維状物の構造を示す一部を拡大した図解図である。
【図３】図１に示す実施例の表面の一部を拡大した写真図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の電離放射線治療用スペーサーは、生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物を三次元的に交絡した繊維集合体からなることを特徴とする。本明細書において、電離放射線治療用スペーサーとは、電離放射線治療の際に、実際に被験者に対して使用されうる大きさ及び形状のスペーサーのみならず、適当な大きさ及び形状にカットする前の状態のもの、即ち、電離放射線治療用スペーサーを作製するための、繊維集合体を含むシートも含まれる。当該スペーサーの大きさや形状は、含水性を持たせるために適度な厚みを有するものであればよく、特に限定されない。厚みについては、水分を保持することが可能であればよく、例えば１ｍｍ〜１００ｍｍとすることができ、好ましくは２ｍｍ〜２０ｍｍであり、より好ましくは５ｍｍ〜１５ｍｍとすることができる。
【００１８】
本発明の電離放射線治療用スペーサーを構成する生体適合性の合成高分子材料は、医療用デバイスに使用可能であり、生体組織・細胞に対して毒性を持たず、感染症の恐れがない材料であり、具体的には生体組織や細胞に対して炎症反応・免疫反応・血栓形成反応を起こさない、動物由来ではなく化学合成によって製造された高分子材料であれば良い。このような材料であれば、生体吸収性合成高分子材料であってもよいし、あるいは生体非吸収性合成高分子材料であっても良いが、特に好適には生体吸収性合成高分子材料が挙げられる。
【００１９】
生体吸収性合成高分子材料とは、生体内に留置して一定期間経過後に生体内に吸収されうる材料をいう。具体的にはポリ（エステルエーテル）、ポリ（エステルカーボネート）、ポリ（酸無水物）、ポリカーボネート、ポリ（アミド−エステル）、ポリアクリル酸エステル及び無機高分子等が挙げられる。より具体的には、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリグラクチン（Ｄ／Ｌ＝９／１）、ポリジオキサノン、グリコリド／トリメチレンカーボナート（９／１）、ポリカプロラクトン、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、グリコリドーラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトンラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）から選択される少なくとも１種が挙げられる。生体吸収性合成高分子材料からなるスペーサーの場合は、当該スペーサーは、配置した後の所望の部位で電離放射線治療を受けている間滞留していればよい。具体的には、配置した後少なくとも２ヶ月程度滞留していれば良い。
【００２０】
生体非吸収性合成高分子材料としてはポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミド、ポリビニリデンフルオライド、ポリウレタン、ビニリデンフルオロライド・ヘキサフルオロプロピレンから選択される少なくとも１種が挙げられる。
【００２１】
本発明のスペーサーは、上記の生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物を三次元的に交絡した繊維集合体からなる。繊維集合体は、繊維同士が三次元的に交絡してなることで全体に無数の連通した空隙を略均一に備え、この空隙内に毛細管現象等を利用して多量の水分を蓄えることができるものである。また、繊維集合体は、繊維状物が三次元的に交絡していることにより、高い反発弾性を備えながらも、高い柔軟性を備えている。このような繊維集合体として、三次元織物、三次元編物、不織布のいずれかとすることができるが、その中でも、少ない量の繊維状物から嵩高なものが作製でき、スペーサー中の空隙の分布が略均一で、任意の厚み・密度で高い柔軟性・反発弾性・含水性を備えた繊維構造体を作製しやすい点で、特に不織布が好適である。例えば、織物又は編物とする場合、繊維状物としては、モノフィラメント糸、マルチフィラメント糸、撚糸、組み紐などの何れかに加工した糸、好ましくはモノフィラメント糸を用いて織物又は編物を作製することができる。織物又は編物は自体公知の方法で作製することができる。不織布の場合には、繊維状物に上述の生体吸収性合成高分子材料や生体非吸収性合成高分子材料からなる繊維やモノフィラメント糸、またこれらからつくられたマルチフィラメント糸、撚糸、組み紐を用いることができる。不織布についても自体公知の方法で作製することができる。具体的には、ニードルパンチ法、ケミカルボンド法、サーマルボンド法又はスパンレース法等の製法により作製することができる。なお、繊維状物に使用する繊維としては、断面円形の繊維だけでなく、断面が菊花状、星形、十字状形などの繊維表面に溝を備えた異形断面の繊維や中空繊維が用いられても良い。この場合には、断面円形の繊維を使用した場合より毛細管現象が強く発現するため、高い吸水力を備えた繊維集合体を作製することができる。また、繊維状物のクリンプ（捲縮）については、特に限定されるものではないが、少ない繊維状物でも嵩高く、反発弾性に優れた繊維集合体を作製できる点でクリンプを持った繊維状物が好適である。
【００２２】
本発明のスペーサーは、病巣部（放射線照射部分）と病巣部と隣接する正常組織との間に配置することで、正常組織を被爆する恐れのない位置まで離隔することができる。さらに当該スペーサーは水分を含むことで、その水分を以って放射線を遮蔽し、正常組織が被爆するのを効果的に防御することができる。本発明のスペーサーは、繊維状物による毛細管現象等を利用して繊維集合体中の空隙に水分を蓄え含水するが、水分を以って放射線を遮蔽するという点でスペーサーが含水する割合は、重量基準含水率とした場合、少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９９％以上とするのが好ましい。ここにおいて、重量基準含水率（Ａ）とは、水重量（Ｗ）及び本発明の放射治療用スペーサーの乾燥時の物質重量（Ｖ）について、以下の式で表すことができる。
Ａ＝〔Ｗ／（Ｗ＋Ｖ）〕×１００
【００２３】
なお、本発明のスペーサーは、使用前から水分を含んだ状態にある必要はなく、電離放射線治療の際に含水している状態であれば良い。予め含水させる場合の水分としては、生体に使用可能な液体であればよく、特に限定されないが、好ましくは等張液であり、具体的には生理食塩液を使用することができる。当該スペーサーは、含水した状態になることで臓器等との間に界面張力が働き、スペーサーが臓器等に張り付き配置した位置からずれないので、スペーサーを配置した部分の姿勢変化が少ない。
【００２４】
本発明のスペーサー又はシートは、生体に配置させる前に、必要に応じて所望の大きさや形状にカットすることができる。電離放射線治療の際に使用するスペーサーの大きさや形状は、被験者の年齢、体重、性別、電離放射線治療を行なう部位、照射対象物の大きさや形状、隔離する距離、隔離する組織やスペーサーの滞留時間などの種々の要因を考慮して設定される。また、スペーサーの厚みについても、上記と同様に種々の要因を考慮して、適宜決定することができる。例えば必要に応じて、複数枚数のスペーサーを重ねて使用してもよい。複数枚数の当該スペーサーを重ねた後の厚さは特に限定されず、例えば１００ｍｍ以上であってもよい。
【００２５】
本発明のスペーサーは、電離放射線治療において、治療対象の組織からそれ以外の組織が被爆するのを防止する電離放射線治療用補助具として使用するものである。従って、当該スペーサーを配置する部位は、治療目的に応じた部位であればよく、特に限定されない。
【００２６】
本発明において、電離放射線治療は悪性腫瘍に対する他、ケロイドの改善、甲状腺眼症の治療など一部の良性疾患に対して行なっても良い。電離放射線治療の対象が悪性腫瘍の場合は、固型がんであればよく、特に限定されないが、例えば頭頸部腫瘍、頭蓋底腫瘍、非小細胞肺がん、縦隔膜腫瘍、肝細胞がん、膵がん、胃がん、前立腺がん、直腸がん、膣がん、転移性腫瘍（単発）、骨軟部腫瘍等を挙げることができる。本発明のスペーサーは、これらに列挙するいずれの悪性腫瘍に対する電離放射線治療の際にも使用することができる。特に、治療対象でない組織や臓器が生体の生命維持にとって必要なもの、例えば心臓や、胃、大腸若しくは小腸等の消化器官の場合、これらの組織や臓器の近隣に見られる腫瘍等の電離放射線治療の際に本発明のスペーサーを使用することで、電離放射線治療による副作用を軽減することができ、有用である。
【００２７】
本発明のスペーサーが使用可能な電離放射線治療における放射線の種類は、治療目的やその他の条件によって適宜選択することができる。例えば、Ｘ線やガンマ線のほか、陽子線や重粒子線の何れであってもよい。
【００２８】
本発明のスペーサーには、適当なマーカーを付与することができる。当該スペーサーの位置、形状などは、Ｘ線透視、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ、超音波エコー、ラジオアイソトープ画像などによって、簡単に生体内におけるモニタすることができる。マーカーとなりうる物質としては、例えば金属、造影剤などが挙げられ、造影剤としては、例えばヨード造影剤、バリウム含有造影剤などが挙げられる。
【００２９】
本発明のスペーサーは、生体内へ配置されることを考慮すると、無菌室で作製するか、または作製後滅菌されることが好ましい。滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌、ＥＯＧ滅菌、γ線滅菌、電子線滅菌、プラズマ滅菌法など自体公知の滅菌方法を適用することができ、又は今後開発される滅菌方法を適用することもできる。
【実施例】
【００３０】
本発明の理解を深めるために、以下に実施例を示して具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によってなんら限定されるものではない。【００３１】
（実施例１）電離放射線治療用スペーサー
図１は、本発明にかかる電離放射線治療用スペーサーを示す斜視図解図である。実施例１では、生体適合性の合成高分子材料からなる繊維状物として、合成吸収性縫合糸であるオペポリックス(R)（アルフレッサファーマ社製）を使用した。この縫合糸は、ペレットから引き出した繊維を３本撚り合わせて作製したマルチフィラメント糸である。この糸には、クリンプ加工は施されておらずストレートタイプの糸である。この糸はポリグリコール酸からなるので生体内に留置した場合には、加水分解されて糸の抗張力が約３週間で半減し、さらに約３ヶ月後には糸の形態が無くなり生体に吸収される。したがって、この糸は生体吸収型の生体適合性を有するものである。実施例１の電離放射線治療用スペーサーを作製するために、この糸を長さ約５０ｍｍにカットしたものを多数準備し、これら糸からカーディング装置を使って繊維ウェブを作製した。作製したウェブにニードルパンチ加工を施して図２に示すように糸を三次元的に交絡させ、目付け０．０７１６ｇ／ｃｍ２、見かけ密度０．０７１６ｇ／ｃｍ３で、厚み１０ｍｍの不織布を作製した。そして、この不織布を１５ｃｍ角の矩形状に切り出して実施例１とした。以下、本実施例で作製したスペーサーを「不織布スペーサー」という。図３に示すように、本実施例の不織布スペーサーは無数の細かい空隙が連通した状態で形成されており、表面には空隙が露出した状態に形成されている。これにより、本実施例の不織布スペーサーは、毛細管現象の作用により生理食塩水や腹腔内の液体などと接触したとき、瞬時にそれらの液体を吸液し保液される。【００３２】
（比較例１）ゴアテックス(R)スペーサー
比較例として、組織補強材料として販売されているソフトティッシュパッチ（品番13150S：１５０ｍｍ×２００ｍｍ×２．０ｍｍ）を用いた。【００３３】
（実験例１）電離放射線治療用スペーサーの含水性試験
実施例１で作製した不織布スペーサーと比較例１のゴアテックス(R)スペーサーの含水性を計測するため、以下の手順で試験を行った。
試験方法：
１．試験サンプルとして実施例１と比較例１とをそれぞれ５ｃｍ角の矩形状に切り出し、シャーレの上に静置した。
２．試験サンプルの縁にスポイトで水を滴下していき、シャーレの底に水が染み出てきたときの滴下水量を計量し、保水量とした。
その結果を表１に示した。【００３４】
【表１】
0005432281.tif 000002
【００３５】
表１に示したように、試験サンプルの厚みが異なるため重量基準含水率によって含水性の比較を行う。比較例の重量基準含水率が６．８１％であるのに対し、実施例は９２．９５％と非常に高い含水性を備えていることを確認できた。【００３６】
（実験例２）電離放射線治療用スペーサーによる放射線の遮断試験
１）スペーサー水等価厚の測定
実施例１で作製した本発明のスペーサーを２枚重ねたもの及び比較例１としてのゴアテックス(R)スペーサーを２枚重ねたもの（厚み４ｍｍ）について、通常の粒子線治療と同様にＣＴ撮影し、治療計画装置で求めた水等価厚（計測値）と粒子線ビームを使って実測より求めた水等価厚（実測値）との比較を行った。ここで、水等価厚とは、遮蔽体の放射線の阻止能を示す指標となるものであり、遮蔽体の遮蔽能力を水の場合に換算した場合の厚み（遮蔽体に含まれる水媒体の厚みに等しい）をいう。その結果を表２に示した。本発明のスペーサーは、糸を三次元的に交絡させて形成したシートであり、その水等価厚は、ほぼ空気に近い値であった。本発明のスペーサーについて、乾燥状態では粒子線のビームを止める事ができないことが示唆された。【００３７】
【表２】
0005432281.tif 000003
【００３８】
２）実施例１のスペーサーの吸水後の放射線の遮断試験
ここでは、実施例１で作製した本発明のスペーサーについて、乾燥状態及び吸水した状態での水等価厚を測定した。その結果を表３に示した。乾燥状態では水等価厚が０．５ｍｍであったが、吸水後水等価厚は１１．６ｍｍとなり、乾燥状態の約２３倍であった。また、単位厚さあたりで計算した場合では、乾燥状態では０．０５ｍｍ、吸水後は１．１６ｍｍであった。このことから、実施例１で作製した本発明のスペーサーは、吸水することで、高い遮蔽性能を発揮することが示されている。なお、吸水時にスペーサーの水等価厚が乾燥状態のスペーサーの厚みより厚い値となったのは、高い吸水力により吸水したことでスペーサーが膨張したことに起因すると考えられる。【００３９】
【表３】
0005432281.tif 000004
【図１】
0005432281.tif 000005
【図２】
0005432281.tif 000006
【図３】
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