(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口で投与され、水溶解性が２５℃で10 g/lより小さい、少なくとも一つの低溶解性活性成分（ＡＰ）の改変された放出のための、以下のタイプのマイクロカプセルであって：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
活性成分（ＡＰ）の改変された放出を制御するコーティングフィルムから成り、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含み：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
下記を特徴とするマイクロカプセル：
＊それらのコーティングフィルムが、それらの総質量の少なくとも５％乾燥重量／乾燥重量に相当し；
＊それらの核が、少なくとも一つのＡＰ、及び、前記ＡＰの溶解度を50％より大きく増加させる特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含み、ここで、前記ＡＰの溶解度は、前記可溶化剤の濃度が20％の水溶液中で、３７℃で６時間攪拌して測定される；
＊前記ＡＰと共に前記核の中に存在する前記可溶化剤が、それが含まれる核に、所与の溶解試験（ＴＤ）における露出した被覆されていない核の挙動が前記ＡＰの８０％が２時間未満で放出されるものである性質を与え；
＊前記可溶化剤が、次のファミリーから選択され：
（ａ）以下の中から選択される親水性ポリマー：
−ポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、
−親水性のセルロース化合物、
−マルトデキストリン、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）以下の中から選択される界面活性剤：
−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマー、
−ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、
−ドデシル硫酸ナトリウム、
−スクロースのエステル及びソルビタンのエステル、
−リン脂質、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ステアレート、
−ジソジウムパモエート、
−ポリオキシエチレン化油、
−ポリソルベート；
（ｃ）又は、シクロデキストリンの中から選択される金属イオン封鎖剤；
（ｄ）又はそれらの混合物；
＊前記質量画分（［可溶化剤］／［可溶化剤＋ＡＰ］）が０．１〜０．９８であり、
＊前記コーティングの総質量に対するＰ１の乾燥重量による質量画分が40〜90％であり；
＊乾燥重量による質量画分Ｐ２／（Ｐ１＋Ｐ２）が15〜60％であり、
＊乾燥重量による質量画分ＰＬ／（Ｐ１＋ＰＬ）が1〜30％であり、
＊前記コーティングフィルムが、乾燥コーティングの総質量の2〜20％の割合で成分ＴＡを含む。
【請求項２】
請求項１に記載のマイクロカプセルであって、前記親水性のセルロース化合物が、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、Ｐ１が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・水に不溶性のセルロース化合物、
・アクリル化合物、
・ポリ（酢酸ビニル）、
・及びそれらの混合物。
【請求項４】
請求項３に記載のマイクロカプセルであって、前記水に不溶性のセルロース化合物が、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、Ｐ２が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・水溶性のセルロース化合物、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs)、
・及びそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、ＰＬが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・グリセロール及びそのエステル、
・フタレート、
・シトレート、
・セバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、
・マレート
・オキサレート、
・スクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・マロネート、
・ヒマシ油、
・及び、それらの混合物。
【請求項７】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記グリセロールのエステルが、アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートから選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項８】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記フタレートが、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートから選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項９】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記シトレートが、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートから選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１０】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記セバケートが、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートから選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１１】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記フマレートがジエチルフマレートであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１２】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記マレートがジエチルマレートであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１３】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記オキサレートがジエチルオキサレートであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１４】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記スクシネートがジブチルスクシネートであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１５】
請求項６に記載のマイクロカプセルであって、前記マロネートがジエチルマロネートであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、ＴＡが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・陰イオン性界面活性剤、
・及び／又は、非イオン性界面活性剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載のマイクロカプセルであって、前記陰イオン性界面活性剤が、脂肪酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩から選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１８】
請求項１７に記載のマイクロカプセルであって、前記脂肪酸のアルカリ土類金属塩が、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩及び／又はオレイン酸のアルカリ土類金属塩であることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項１９】
請求項１６に記載のマイクロカプセルであって、前記非イオン性界面活性剤が、以下から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
〇  ポリオキシエチレン化（polyoxyethylenated）油、
〇  ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、
〇  ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
〇  ポリオキシエチレン化ヒマシ油化合物、
〇  ステアレート、
〇  ステアリルフマレート、
〇  グリセリルベヘネート、
〇  及び、それらの混合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載のマイクロカプセルであって、前記ポリオキシエチレン化油が、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油であることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項２１】
請求項１９に記載のマイクロカプセルであって、前記ステアレートが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛から選択されることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項２２】
請求項１９に記載のマイクロカプセルであって、前記ステアリルフマレートがフマル酸ステアリルナトリウムであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性ＡＰが、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤（antithrombics）、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤（vasoprotective agents）、妊性促進剤（fertility promoters）、子宮分娩（labor）の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
【請求項２４】
請求項２３に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性ＡＰが、次の化合物から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：プラゾシン（prazosine）、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸（salicyclic acid）、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか一項に記載されたマイクロカプセルを含む医薬品産物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の医薬品産物であって、固体形体又は液体形体であることを特徴とする医薬品産物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬品産物であって、前記固体形体が、錠剤、ゼラチンカプセル又は粉末であることを特徴とする医薬品産物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の医薬品産物であって、前記液体形体が、水溶性懸濁液であることを特徴とする医薬品産物。
【請求項２９】
マイクロカプセルの使用であって：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
活性成分（ＡＰ）の長期の放出を制御するコーティングフィルムから成り；
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく；
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含み：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
下記の特徴を有し：
＊それらのコーティングフィルムが、少なくとも３％乾燥重量／乾燥重量に相当し；
＊それらの核が、少なくとも一つのＡＰ、及び、前記ＡＰの溶解度を50％より大きく増加させる特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含み、ここで、前記ＡＰの溶解度は、前記可溶化剤の濃度が20％の水溶液中で、３７℃で６時間攪拌して測定される；
＊前記ＡＰと共に前記核の中に存在する前記可溶化剤が、それが含まれる核に、所与の溶解試験（ＴＤ）における露出した被覆されていない核の挙動が前記ＡＰの８０％が２時間未満で放出されるものである性質を与え；
＊前記可溶化剤が、次のファミリーから選択され：
（ａ）以下の中から選択される親水性ポリマー：
−ポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、
−親水性のセルロース化合物、
−マルトデキストリン、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）以下の中から選択される界面活性剤：
−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマー、
−ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、
−ドデシル硫酸ナトリウム、
−スクロースのエステル及びソルビタンのエステル、
−リン脂質、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ステアレート、
−ジソジウムパモエート、
−ポリオキシエチレン化油、
−ポリソルベート；
（ｃ）又は、シクロデキストリンの中から選択される金属イオン封鎖剤；
（ｄ）又はそれらの混合物；
＊前記質量画分（［可溶化剤］／［可溶化剤＋ＡＰ］）が０．１〜０．９８であり、
水溶解性が２５℃で10 g/lより小さい、少なくとも一つの低溶解性ＡＰに基づき、経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、又は遅延された方式で放出される、医薬品産物を生産するためのマイクロカプセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の分野は、低溶解性の薬学的な活性成分（ＡＰ）の改変された放出に関する。
【０００２】
本明細書において、「改変された放出」という表現は、薬学的形体がその溶解媒体（インビボ又はインビトロで）に接触すると直ちに活性成分の放出が開始する、或いは、所定の時間、例えば0.5〜数時間の範囲の期間の後に活性成分の放出が開始するかを区別することなく示される。従って、本発明の目的は、活性成分の放出時間の５０％に相当する放出の延長であり、これは典型的には数時間であり、例えば、0.25から20時間にわたることができる。
【０００３】
「低溶解性」という表現は、水に対する溶解度が25℃で10ｇ／ｌより小さい活性成分を示す。
【０００４】
より正確には、本発明は低溶解性の活性成分の長時間の放出を有する薬学的製剤に関し、この製剤は、低溶解性の活性成分を含み、ＡＰの放出を制御するポリマーの層で被覆された核から成る複数のマイクロカプセルから成る。
【０００５】
種々の改変された放出システムのなかで、1000ミクロンより小さい平均直径を有し、蓄積型の複数のマイクロカプセルから成る、放出が改変された薬学的システムが特に有利である。実際は、これらのシステムにおいて投与されるべき活性成分の用量は、多数のマイクロカプセル（典型的には、用量500 mgに対し直径400ミクロンで10000）に分散され、その結果として、このタイプのシステムは以下の固有の利点を有する：
・異なる改変された放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、ＡＰの一定の血漿濃度レベルを提供する放出プロフィールを生じさせることが可能になる；
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性に対する感受性が低い；
・組織が、高い用量のＡＰに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量の活性成分しか含まない。従って、攻撃的な活性成分の局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される；
・「マルチマイクロカプセル」システムにおいて、一以上の活性成分を含む幾つかの薬学的形体（即効性及び／又は遅延性及び／又は持続性放出）を組合せることが可能である；
・ＡＰの如何なる分解も誘発しない；
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
【０００６】
しかしながら、ＡＰの溶解性が低い場合、放出が改変された微小微粒子の形体の生産は、実質的な困難に直面する。
【０００７】
各マイクロカプセルを囲んでいるコーティングフィルムを通しての活性成分の拡散は、マイクロカプセルの内側と外側の間の溶解ＡＰ濃度勾配の作用の下で起こる。換言すれば、放出を推進するのは、マイクロカプセルの内側と外側の間でのＡＰの浸透圧の相違である。ＡＰの内部濃度は飽和濃度である。ＡＰの外部濃度は、通常の状態では部分的に無視できる（「シンク」と称される）。従って、放出の推進はＡＰの飽和濃度、即ち、その溶解性に直接的に結びつく。
【０００８】
ＡＰの低溶解性のために、ＡＰの飽和濃度は比較的低く、従って演繹的に、コーティングフィルムがそれほど厚くなくても、ＡＰの外側への拡散は非常に緩徐である。
【０００９】
さらに、薄いコーティングフィルムでは如何なる場合でも以下の困難に直面する：
（ａ）非常に薄いコーティングフィルムの堆積は一様でない：厚すぎる領域の隣にギャップが生じ、ＡＰの放出が延長されない。
【００１０】
（ｂ）非常に薄い堆積のための方法を工業的に制御することは非常に困難であり、相対的に再現することができない。
【００１１】
さらに、コーティングフィルムが厚いと、ＡＰの放出は極めて緩徐であるか、又は全く起こらない。
【００１２】
低溶解性のＡＰの放出を改変することの困難性は、現在までに提案されている技術的な解決法が少ないことによっても示される。
【００１３】
固体に関しては、例えば、それぞれがエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、及びヒマシ油に基づくフィルム―コーティング層で被覆された活性成分を保有する、多数の粒子又はマイクロカプセルから成る、マルチマイクロカプセル薬学的システムが知られている。そのような薬学的システムは、ＰＣＴ出願ＷＯ  96/11675に開示されている。それらのマイクロカプセルの蓄積は、それらの多重度から、より一様で再現性の高い胃排出時間という利点を得ている。さらに、それらのサイズは50〜1000μmであり、また、それらの特徴的なコーティングは、消化管の上部におけるそれらの移行時間を増加させ、結果的に、小腸で経過する時間の全て又は一部の活性成分の吸収を維持する。
【００１４】
しかしながら、ＷＯ  96/11675に従ったマルチマイクロカプセルの薬学的システムは、経口で投与されることが可能な低溶解性のＡＰに関して遂行できるものであり、十分に大きい厚さのコーティングフィルム、例えば、数ミクロンのコーティングフィルムを通した、低溶解性ＡＰの拡散の問題の解決を全く提案していない。
【００１５】
低溶解性の活性成分の放出が改変されたマイクロカプセルの従来技術に関する記載は、第一に、ＰＣＴ特許出願ＷＯ 99/49846にされ、これは、低溶解性の活性成分をリン脂質化合物、表面電荷改変化合物、及びブロックポリマーと組み合わせたサブミクロン（0.05〜10 μm）の粒子から構成される薬学的製剤を開示している。この製剤の目的は、活性成分の生体利用効率及び安定性を改善することであり、その出願は、注射可能な形体また或いは目または鼻に投与されることを意図される形体であることがわかる。
【００１６】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ 00/18374は、先のものと同様のタイプの発明を開示している：サブミクロン（＜1000 nm）の粒子の形体の活性成分は、粒子の表面で結合された化合物によって安定化され、ポリマーと混合される。この混合物は、次いで、顆粒又はペレット、任意に錠剤に製剤化されることができる。活性成分は急速に溶解し、そして、長期にわたる有効血漿濃度を有することを可能にする減少したサイズによって、生体利用効率の増加が得られる。
【００１７】
特許出願ＧＢ-2 202 143は、70〜99.5％の微結晶性セルロースに分散した、溶解性に乏しい活性成分を含む、直径が0.5 mmよりも大きいスフェロイド、好ましくは0.8 mmより大きいスフェロイドを開示している。この基質（matricial）形体は、活性成分の放出を制御するコーティングを必要としない。
【００１８】
特許出願ＪＰ-8073345は、フィルムコーティングされた顆粒で構成される制御された放出のシステムを開示している。この顆粒は、中性のｐＨで、低溶解性の活性成分、及び無機酸を含む。よってこのシステムは、低溶解性で塩基性の活性成分の場合にのみ適する溶液を提案している。
【００１９】
最後に、欧州特許ＥＰ-Ｂ-0 249 587は、低溶解性の活性物質（＜0.1重量％）の緩徐な放出のための固体製剤に関する。この放出制御された製剤は、コーティングされた顆粒から構成されるカプセルを含むゼラチンカプセルの形体で提供され得る。この顆粒は、低溶解性の活性成分、及び、市販の製品クレモフォル（Cremophor）(R) RH 40（ポリオキシエチレネート（polyoxyethylenated）  水素化ヒマシ油：  ４０  エチレンオキシドユニット）から成る可溶化剤、その他、ポリビニルピロリドン、セルロース、スターチ及びラクトースのような添加剤をも含む。サイズが700〜1120 μmのこれらの顆粒は、放出を制御するために、エチルセルロースのコーティング層で被覆されている。この顆粒の成分、すなわち、ポリビニルピロリドン、セルロース、コーンスターチ、及びラクトースは、ＥＰ-Ｂ-0 249 587に従った薬学的形体に特異的な親水性ゲルシステムの要素であると見られる。それ故、これらのカプセルは、それらのコーティング層に単一の成分（エチルセルロース）を含み、このことは、活性成分の放出の改変に関するその能力を制限している。特に、エチルセルロースのみで構成されたコーティング層（不透過性フィルム形体と知られている）が、制御され、また工業的に再現性のある方法で、例えば数時間の間、低溶解性のＡＰを放出することが可能であるかということは、疑わしい。
【００２０】
これらの特許出願の何れも、蓄積型のマイクロカプセル、或いは、制御、及び工業的に再現性のある透過性を保証するのに十分な薄さの膜を通してのその分散により、低溶解性の活性成分の持続的な放出が制御されるマイクロカプセルは、全く開示していない。また、それらは、そのようなシステムがうまく達成される方法もまったく開示していない。
【００２１】
この従来技術の空白に直面して、本発明の本質的な目的の一つは、それぞれが、ＡＰを含み、コーティングフィルムで被覆されることによって形成された、複数のマイクロカプセルから成る、低溶解性のＡＰの放出が改変された形体を提案することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、活性成分を経口投与するために、それらのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、制御及び工業的に再現性のある透過性を保証するのに十分厚い、低溶解性ＡＰの複数の蓄積型マイクロカプセルを提供することである。
【００２３】
本発明の他の本質的な目的は、1000 μmより小さいサイズの、低溶解性のＡＰの複数のマイクロカプセルを提供する事である。
【００２４】
本発明の他の目的は、多数のマイクロカプセル（例えば、数千の）から成る経口薬学的形体を提供することであって、この多重度は、消化管全体におけるＡＰの動態学的な移行の統計学的に良好な再現性を保証し、生体利用効率の良好な制御及びそれから得られる良好な有効性を保証する。
【００２５】
本発明の他の本質的な目的は、持続的及び／又は任意に遅延された放出プロフィール、例えば半放出期ｔ1/2が0.25〜20時間であるような放出プロフィールに従った、活性成分の経口投与のための、低溶解性ＡＰの複数のマイクロカプセルを提供することである。
【００２６】
本発明の他の本質的な目的は、ＡＰがマイクロカプセルを形成するために個々に被覆された複数の粒子の形体であり、異なるそれぞれの放出時間に従って放出される、マルチマイクロカプセルの形体である幾つかの活性成分を混合することが可能である、放出が改変された経口形体を提供することである。
【００２７】
上記全ての目的の中でも、本発明者らは驚くべきことに、低溶解性ＡＰの延長された放出を有するマルチマイクロカプセル薬学的システムを開発した：
−  これは、ＡＰ半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする、
−  これは、粒子の重量に対するコーティングフィルムの重量の比が、3％乾燥重量／乾燥重量より大きく、好ましくは5％乾燥重量／乾燥重量より大きく、さらに好ましくは3〜40％乾燥重量／乾燥重量であることによって、再現性があり、工業的に実行することが容易である。
【００２８】
このために、本発明者らは、多くの試行の後、驚くべきことに上記目的を満足させることができる粒子構造を有するマイクロカプセルを発見した。
【００２９】
従って、本発明は、経口で投与される少なくとも一つの低溶解性ＡＰの改変された放出のためのマイクロカプセルに関し、これは以下のタイプのマイクロカプセルであり：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
ＡＰの改変された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-
形成ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
下記を特徴とするマイクロカプセルである：
＊それらのコーティングフィルムは、それらの総重量の少なくとも
3％乾燥重量／乾燥重量、好ましくは少なくとも５％乾燥重量／乾燥重量
に相当する、
＊及び、それらの核は、少なくとも一つのＡＰ、及び、３７℃、20％ w/wで
水溶液中に入れられるとすぐに、ＡＰの溶解度を50％より大きく増加させる
特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含む。
【００３０】
可溶化剤を含む核、および、Ｐ１／Ｐ２／ＰＬ／（ＴＡ）に基づくコーティングを有するマイクロカプセルのこのオリジナルな構造は、水溶液中のＡＰの溶解度を著しく改良するような方法で設計されることに注目することは興味深い。これを達成するために、本発明のマイクロカプセルは、ＡＰ結晶の表面が水で湿るのを促進させるような方法で実際に調製される。
【００３１】
活性成分の溶解度は、例えば、可溶化剤を含んだ水溶液へ、そのＡＰを導入することによって測定される。この溶液は３７℃で６時間攪拌し、次いで、直径0.2 μmの孔を有するフィルターを通して濾過する。可溶化されたＡＰ含量は、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、或いは、他の適切な任意の分析技術によって評価される。
【００３２】
好ましくは、コーティングフィルムの成分Ｐ１、Ｐ２及びＰＬは、次の特徴を満たす：
＊前記コーティングの総重量に対するＰ１の乾燥重量の重量画分が、
40〜90％であり、好ましくは50〜80％であること；
＊Ｐ２／Ｐ１＋Ｐ２の乾燥重量の重量画分が、15〜60％であり、
好ましくは15〜55％であること；
＊ＰＬ／Ｐ１＋ＰＬの乾燥重量の重量画分が、1〜30％であり、
好ましくは5〜25％であること。
【００３３】
有利な変異形に従えば、コーティングフィルムは、乾燥コーティングの総重量の2〜20％、好ましくは4〜15％の割合で成分ＴＡを含む。
【００３４】
好ましくは、該コーティングフィルムは、マイクロカプセルの総重量の3〜40％乾燥重量／乾燥重量に相当する。
【００３５】
本発明の好ましい態様に従えば、ＡＰ及び可溶化剤を含む核は、次の構造の何れかを有してよい：
＜構造Ａ＞
例えば、これに限定されないが、セルロース誘導体及び／又は、スクロース及び／又はデキストロース等のような親水性化合物から構成された、長期にわたる経口投与のために承認されたマイクロビーズから成る核。この中性の核は、ＡＰと、後述するように定義されたような少なくとも一つの可溶化剤の混合物を含む層で被覆される。
【００３６】
＜構造Ｂ＞
該核は、後述するように定義された可溶化剤を含む層で被覆されたＡＰのモノ結晶で構成される。
【００３７】
＜構造Ｃ＞
該核は、ＡＰ、当該分野の技術者に既知の一以上の顆粒化賦形剤、及び、後述するように定義された一以上の可溶化剤の混合物から成る顆粒である。
【００３８】
本発明の基礎である、技術的な問題を解決する事を可能にするという事実の他に、これらの可溶化剤の多くの有利な特徴の一つは、それらが、これに関する世界中のほとんどの関連する当局によって、長期の経口投与のために承認された薬学的賦形剤のファミリーに属していることである。
【００３９】
さらに、これらの可溶化剤は、ＡＰの如何なる分解も誘起しないようなものから選択される。
【００４０】
有利には、ＡＰと共に核の中に存在する可溶化剤は、それが含まれる核に、下記実施例において定義された所与の溶解試験ＴＤにおける露出した（被覆されていない）核の挙動について、ＡＰの８０％の放出が２時間より短く、好ましくは１時間より短いという性質を与える。
【００４１】
これらの可溶化剤は、好ましくは、完全ではないが次のファミリーから選択される：
（ａ）親水性ポリマー、好ましくは：
−ポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、
−セルロースの親水性誘導体、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース
及び／又はカルボキシメチルセルロース、
−マルトデキストリン、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）界面活性剤、好ましくは：
−ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレン  コポリマー、
−ポリオキシエチレネート  水素化ヒマシ油、
−ドデシル硫酸ナトリウム、
−スクロース及びソルビタンのエステル、
−リン脂質、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ステアレート、
−ジソジウムパモエート、
−ポリオキシエチレネート油、
−ポリソルベート；
（ｃ）或いは、金属イオン封鎖剤、好ましくはシクロデキストリン；
（ｄ）及びそれらの混合物。
【００４２】
本発明の好ましい特徴に従えば、重量画分［可溶化剤］×１００／［可溶化剤＋ＡＰ］は、5％以上、好ましくは10〜98％である。
【００４３】
好ましくは、Ｐ１は、以下の生成物の群から選択される：
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの、水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ（酢酸ビニル）、
・及びそれらの混合物。
【００４４】
好ましくは、Ｐ２は以下の生成物の群から選択される：
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。
【００４５】
好ましくは、ＰＬは、以下の生成物の群から選択される：
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル：
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート：
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート：
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート：
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・ヒマシ油（これは特に好ましい）、
・及び、それらの混合物。
【００４６】
好ましくは、ＴＡは、以下の生成物の群から選択される：
・好ましくは、脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸が好ましいアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩のサブグループの陰イオン性界面活性剤、
・及び／又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤：
〇  ポリオキシエチレネート（polyoxyethylenated）油、好ましくはポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇  ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン  コポリマー、
〇  ポリオキシエチレネート  ソルビタンエステル、
〇  ポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体、
〇  ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇  ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇  グリセリルベヘネート、
〇  及び、それらの混合物。
【００４７】
本発明に従ったこの製剤は、低溶解性のＡＰの放出が改変されたマルチマイクロカプセルの形体を生産することを可能にし、これは、十分に厚く拡散コーティングフィルムとして称されることができるコーティングフィルムを使用することによって、再現性のある方法でＡＰ半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする。
【００４８】
さらにその上、吸収窓が限定されている低溶解性のＡＰのための、複数のマイクロカプセル（典型的には、500 mgの用量、平均直径400ミクロンで10000）は、次の固有の利点を有する：
・遅延されたか又は制御された異なる放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、ＡＰの一定の血漿濃度レベルを提供する、放出プロフィールを生じさせることが可能になる。
【００４９】
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性が低い。
【００５０】
・組織が、高い用量のＡＰに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量のＡＰしか含まない。従って、攻撃的なＡＰの局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される。
【００５１】
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
【００５２】
本発明に従った、改変された放出、好ましくは制御された放出を有するマイクロカプセルを調製するために用いられる低溶解性のＡＰは、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることができる：
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤（antithrombics）、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤（vasoprotective agents）、妊性促進剤（fertility promoters）、子宮分娩（labor）の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
【００５３】
好ましくは、ＡＰは、次の化合物から選択される：プラゾシン（prazosine）、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸（salicyclic acid）、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
【００５４】
本発明に従ったマイクロカプセルの調製に関しては、当該分野の技術者に手の届きやすい微小カプセル化技術に立ち返り、それらの原理は、C.ドゥヴェルネイ（C.Duverney）及びJ.P.ベノイト（J.P.Benoit）の「L’actualite chimique」[Current use in chemistry], December 1986. の記事に要約されている。より正確には、検討されているこの技術は、フィルムコーティングによる微小カプセル化であり、マトリクス（matricial）のシステムとは対照的に、個別化された「蓄積」システムが得られる。
【００５５】
さらに詳細には、特許EP-B-0 953 359を参考にできる。
【００５６】
本発明のマイクロカプセルを調製するために必要な、平均粒子サイズのＡＰ粒子は、純粋なＡＰの結晶及び／又は、例えば顆粒化のような当該分野における従来技術の一つによって、少なくとも一つの従来の結合剤及び／又はＡＰの固有の溶解度特性を改変するための薬剤の存在下において、前処理をしたＡＰの結晶であってよい。
【００５７】
本発明はまた、上記で定義されたようなマイクロカプセルを含む医薬品産物にも向けられる。
【００５８】
この医薬品産物は、固体形体：錠剤、ゼラチンカプセル、粉末など、或いは、液体形体、例えば水溶性懸濁液であってよい。
【００５９】
本発明に従えば、さらに、本明細書の初めに述べた問題、即ち：容易に嚥下することができる薬学的形体であり、その全てが長期、有効的且つ安全な治療上の適用範囲にあり、改変、好ましくは延長された低溶解性ＡＰの放出、の解決法として：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
ＡＰの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成り、
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロン
であり、より好ましくは600〜100ミクロンであり、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含み：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
下記の特徴を有し：
＊マイクロカプセルのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも
3％乾燥重量／乾燥重量、好ましくは少なくとも５％乾燥重量／乾燥重量
に相当すること、
＊及び、それらの核が、少なくとも一つのＡＰ、及び、３７℃、20％ w/w
の濃度で水溶液中に入れられるとすぐに、前記ＡＰの溶解度を50％より大きく
増加させる特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含むこと；
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される少なくとも一つの低溶解性ＡＰに基づく医薬品産物を生産するための、複数のマイクロカプセルの使用が提案される。
【００６０】
さらに他の目的に従えば、本発明は治療的処置の方法に関し、このうち使用は、生成物自体として、又は上記の方法によって得られた生成物として上記で定義されたような医薬品産物から成る。
【００６１】
本発明は、説明のためにのみ記載され、本発明の種々の実行及び利点を強調することができる以下の実施例から、その組成及び調製及びそれらの獲得についてより完全に理解される。
【実施例】
【００６２】
［実施例１］
＜１．１−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製＞
工程１：顆粒化
180ｇのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている100ｇのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油（40  エチレンオキシドユニット）、及び、120ｇのポビドン（プラスドン(R) K29/32）を、水／アセトン／イソプロパノール（5/57/38 m/m）混合物に予め溶解した。次いで、この溶液を、グラット(R) GPC-G1流動空気層装置で800ｇのセルフェア(Celphere(R))ＣＰ−305セルロース球（旭化成；直径300〜500 μm）に噴霧する。
【００６３】
工程２：コーティング
上記で得られた50ｇの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.60 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.16 gのジブチルセバケート、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている0.64ｇのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油（40  エチレンオキシドユニット）、及び0.80ｇのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
【００６４】
＜１．２−マイクロカプセル組成＞
【表１】
0005430815.tif 000002
【００６５】
＜１．３−溶解度の上昇＞
ｐＨ6.8、クレモフォル(R) RH 40を20重量％で含む水溶液において、25℃でのスピロノラクトンの溶解度は、可溶化剤がない場合は約38 mg/lであるが、５倍に増大する。
【００６６】
＜１．４−溶解試験（ＴＤ）：＞
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験（欧州薬局方第３版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出  240 nm）によって測定する。
【００６７】
ＴＤ試験は、初めに非コーティング顆粒で行い、次いでそれらの顆粒を含むマイクロカプセルで行う。
【００６８】
＜ＴＤ試験結果：＞
−非コーティング顆粒：放出は、ｔ＝１時間で完了する（９７％を越す溶解）。
【００６９】
−マイクロカプセル：結果は、添付の図１に示す。
【００７０】
上記で定義されたマイクロカプセルの組成により、極めて低い溶解性のスピロノラクトン（0.02g/l）の８時間にわたる改変された放出プロフィールを得ることができる。この膜は、マイクロカプセルの重量の６％に相当し、工業的な方法において再現性のある放出プロフィールを保証する。
【００７１】
［実施例２］
＜２．１−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製＞
工程１：顆粒化
180ｇのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている100ｇのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油（40  エチレンオキシドユニット）、及び、120ｇのポビドン（プラスドン(R) K29/32）を、水／アセトン／イソプロパノール（5/57/38 m/m）混合物に予め溶解した。次いで、この溶液を、グラット(R) GPC-G1流動空気層装置で800ｇのセルロース球（直径300〜500 μm）に噴霧する。
【００７２】
工程２：コーティング
上記で得られた50ｇの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.44 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.16 gのヒマシ油、0.64ｇのポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレンコポリマー（ルトロール(R)  Ｆ-６８）及び0.96ｇのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
【００７３】
＜２．２−マイクロカプセルの組成＞
【表２】
0005430815.tif 000003
【００７４】
＜２．３−ＴＤ試験：＞
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験（欧州薬局方第３版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出  240 nm）によって測定する。
【００７５】
＜ＴＤ試験結果：＞
得られた結果は、添付の図２に示す。
【００７６】
上記で定義されたマイクロカプセルの組成により、極めて低い溶解性のスピロノラクトン（0.02g/l）の８時間にわたる改変された放出プロフィールを得ることができる。この膜は、マイクロカプセルの重量の６％に相当し、工業的な方法において再現性のある放出プロフィールを保証する。
【００７７】
［実施例３］
＜３．１−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製＞
工程１：顆粒化
35ｇのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている2.5ｇのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油（40  エチレンオキシドユニット）、12.5ｇのポビドン（プラスドン(R) K29/32）、及び200ｇのラクトースを、実験室造粒機（Mi-PRO/Pro-C-ept）で５分間、予め混合する。この粉末状混合物を、水（20ｇ）で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で４０℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
【００７８】
工程２：コーティング
上記で得られた50ｇの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.88ｇのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.23 gのヒマシ油、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている0.75ｇのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油（40  エチレンオキシドユニット）、及び0.90ｇのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
【００７９】
＜３．２−マイクロカプセルの組成＞
【表３】
0005430815.tif 000004
【００８０】
＜３．３−試験：＞
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験（欧州薬局方第３版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出  240 nm）によって測定する。
【００８１】
＜ＴＤ試験結果：＞
得られた結果は、添付の図３に示す。
【００８２】
上記で定義されたマイクロカプセルの組成により、極めて低い溶解性のスピロノラクトン（0.02g/l）の12時間にわたる改変された放出プロフィールを得ることができる。この膜は、マイクロカプセルの重量の7％に相当し、工業的な方法において再現性のある放出プロフィールを保証する。
【００８３】
［実施例４］
クレモフォル(R) RH 40から成る可溶化剤の、スピロノラクトンから成る活性成分を溶解させる能力を、溶解度を測定するための次の方法に従って試験する：
ＡＰを、可溶化剤を含む水溶液中に投入する。この溶液を、３７℃で６時間攪拌し、次いで、直径0.2 μｍ孔を有するフィルターで濾過する。溶解したＡＰの含量を、ＨＰＬＣで評価する。この結果は以下の表４に示す。
【表４】
0005430815.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】溶解試験ＴＤにおける、実施例１のマイクロカプセルの溶解ＡＰのパーセント（％Ｄ）曲線を、時間（ｔ）（時（Ｈ））の関数として表す。
【図２】溶解試験ＴＤにおける、実施例２のマイクロカプセルの溶解ＡＰのパーセント（％Ｄ）曲線を、時間（ｔ）（時（Ｈ））の関数として表す。
【図３】溶解試験ＴＤにおける、実施例３のマイクロカプセルの溶解ＡＰのパーセント（％Ｄ）曲線を、時間（ｔ）（時（Ｈ））の関数として表す。
【図１】
0005430815.tif 000006
【図２】
0005430815.tif 000007
【図３】
0005430815.tif 000008