(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別又は連続的に組み合わせて使用される鎮静剤及びセロトニン再取り込み阻害剤、あるいはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を含む、鬱病を治療するための医薬であって、
前記鎮静剤がエスゾピクロンであること、及び
前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチンであることを特徴とする前記医薬。
【請求項２】
前記鬱病が大鬱病性障害であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項３】
治療有効量の鎮静剤を含む、抗鬱剤治療を受けている患者において用量節約効果を得るための医薬であって、
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であること、及び
前記抗鬱剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であることを特徴とする前記医薬。
【請求項４】
治療有効量の鎮静剤を含む、抗鬱剤治療を受けている患者において抗鬱剤治療を増強するための医薬であって、
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であること、及び
前記抗鬱剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であることを特徴とする前記医薬。
【請求項５】
治療有効量の鎮静剤を含む、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための医薬であって、
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であること、及び
前記抗鬱剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であることを特徴とする前記医薬。
【請求項６】
治療有効量の鎮静剤を含む、鬱病の患者における抗鬱剤治療の治療効果を向上させるための医薬であって、
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であること、及び
前記抗鬱剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であることを特徴とする前記医薬。
【請求項７】
治療有効量の鎮静剤を含む、鬱病の患者における抗鬱剤治療の許容性を向上させるための医薬であって、
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であること、及び
前記抗鬱剤が、フルオキセチン又は塩酸フルオキセチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であることを特徴とする前記医薬。
【請求項８】
エスゾピクロンが慢性的又は長期的に投与されることを特徴とする請求項３から７いずれか１項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００３年１２月１１日に提出された米国仮特許出願整理番号６０／５２９，１５６、および２００４年２月４日に提出された米国仮特許出願整理番号６０／５４１，６１４、および２００４年１２月３日に提出された米国仮特許出願整理番号６０／ｘｘｘ，ｘｘｘに優先権を主張するものであり、上記出願の明細書は参照により本願に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
睡眠は、恒常性動因とサーカディアンリズムという２つの生物学的プロセスによって制御される。恒常性動因は、睡眠への衝動の高まりとしてそれを表す。この睡眠への衝動は、覚醒期間（典型的には昼間）の間に蓄積し、睡眠期間の間に消散する。睡眠と覚醒のサーカディアンリズムは、夜中の０時から午前５時の間と、午後２時から午後４時の間に最大の睡眠への衝動をもつ二相曲線を示す。主たるサーカディアンリズムの影響は、夜と朝における警戒パルスであると考えられている。睡眠のスケジュールを発生させるのはこれらのプロセスの相互作用である。午後１１時から午前７時を通常の睡眠期間とする人については、夜の睡眠の開始は、主として恒常性動因の関数として起こる。４時間の睡眠後（およそ午前３時）、恒常性動因は有意に消散し、睡眠期間に覚醒が入り込み始める。覚醒の高まりへの傾向は、およそ午前５時のサーカディアン警戒パルスの上昇によってさらに高められる。不眠症の薬理学的管理に関していえば、２つの脆弱性が認識されている。１つめは最初の寝付きが困難なこと、２つめは夜中に目覚めることである。
【０００３】
多くの生理機能が昼間リズムを特徴とし、循環ホルモン、カテコールアミンおよび他の化合物のレベルは、昼間および／又は夜間のあいだに変動する。不眠症などの内科的疾患には、これらのリズムが関係する。２４時間のうち、そのような疾患の予防および治療のために薬物を投与する時間は、治療有効性の判定において重要な要素になりうる。
【０００４】
「不眠症」という用語は、患者による不十分又は安らかでない睡眠の知覚のことをさす。不眠症は、ロサンゼルス地域において調査した成人人口の３２％（非特許文献１）、およびイタリアサンマリノにおいて調査した人口の１３％（非特許文献２）によって報告されている、よくある不満である。フロリダ州アラクアカントリーの調査対象の全成人集団のうちの４５％が、寝付き又は睡眠維持に問題があると報告している（非特許文献３）。不眠の有病率は、個人の年齢および性別に関連することもわかっており、高年齢の人々、特に６５歳以上の成人および女性においてより有病率が高い。
【０００５】
不眠症に対する初期の治療では、一般的にバルビツール酸系催眠薬などの中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤を使用していた。これらの化合物は、半減期が長いために典型的には長時間作用性（８〜５０時間の範囲）であり、無気力、混乱、鬱および翌日への残存効果を含む周知の副作用スペクトルを有している。さらに、長期にわたる使用には、物質的および心理的依存性を含む依存症に対する高い可能性が伴ってきた。
【０００６】
１９８０年代のあいだ、不眠症の薬学的治療は、バルビツール酸系催眠薬やその他のＣＮＳ抑制剤から、ベンゾジアゼピン類の鎮静睡眠剤に変遷してきた。この類の化合物は、それまでの睡眠薬に比べて安全域が大きく、ヒトおよび動物において睡眠様状態をもたらす鎮静効果を生み出す。しかしながら、多くのベンゾジアゼピンは、ある患者集団においてはそれらの有用性を制限する副作用を有する。これらの問題には、他のＣＮＳ抑制剤（特にアルコール）との相乗効果、反復投与による耐性の発現、依存性、使用中止、投与の中断後におこる反跳不眠、翌日への残存効果、および精神運動能力および記憶の障害が含まれる。薬物投与の前後における事象に対する健忘を含む翌日の眠気と記憶障害は、ただでさえ加齢による認知機能が低下が考えられる高齢者にとっては特に問題となる。
【０００７】
不眠症に対するより最近の治療では、ベンゾジアゼピン系の鎮静剤や睡眠薬よりも副作用特性が向上した非ベンゾジアゼピン化合物が用いられている。これらの薬剤のなかで、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって米国内での市販が最初に認可されたものが、ＡＭＢＩＥＮＴ（商標名）（酒石酸ゾルピデム）としてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏより市販されているゾルピデムであり、これは、イミダゾピリジン骨格（特許文献１および２）を基礎とする。ゾルピデムに加えて、Ｊｏｎｅｓ  ＰｈａｒｍａからＳＯＮＡＴＡ（商標名）として市販されているザレプロンがＦＤＡによって認可されている。ザレプロンは、ピラゾロピリミジン系化合物である（特許文献３を参照のこと）。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／又はその製造又は使用方法も報告されている（たとえば、特許文献４−１０を参照のこと）。特にゾルピデムおよびその塩の文脈のなかに、放出制御剤形を与えるための試みについても開示されている（特許文献１１および１２を参照のこと）。
【０００８】
ノルエピネフリンとセロトニンは、様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす哺乳類の神経伝達物質である。ノルエピネフリンは、ノルアドレナリンとも呼ばれ、時折ホルモンとしての役割を兼務する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質としては、覚醒、夢を見ること、および気分の調節を助ける。ホルモンとしては、血圧を上昇させ、血管を収縮させ、我々がストレスを感じときにおこる心拍反応を増加させるように作用する。
【０００９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン５−ＨＴ）は、動物および植物に幅広く分布しており、脊椎動物、果実、木の実および毒液内に存在する。数々のセロトニンの同族体が自然界において発見され、様々な末梢および中枢神経系作用を有することが示されてきた。セロトニンは、様々な食物源から得ることができるが、内在性５−ＨＴは、トリプトファン加水分解酵素および芳香族Ｌアミノ酸脱炭酸酵素という酵素の働きを通して、トリプトファンから合成される。食物性および内在性５−ＨＴのいずれも、モノアミンオキシダーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼによって、迅速に代謝および不活性化されて、主たる代謝物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）となる。
【００１０】
セロトニンは、様々な疾患、特に不安、鬱、強迫障害、統合失調症、発作、肥満、疼痛、高血圧、血管障害、偏頭痛および吐き気などを含む中枢神経系の疾患の病院又は治療に関係がある。最近になって、様々なセロトニン受容体サブタイプの生理的役割の理解が高まったことにより、これらおよび他の疾患における５−ＨＴの役割の理解が急速に進んできた。
【００１１】
神経伝達物質（ＮＴ類）は、細胞性の受容体との相互作用の結果として、それらの効果を生み出す。セロトニンを含む神経伝達物質は、脳神経細胞内で合成され小胞内に格納される。神経インパルスにより、それらはシナプス間隙内に放出され、そこで様々なシナプス後受容体と相互作用する。５−ＨＴの作用は、拡散、代謝、および特定のアミノ膜輸送体系の作用によるシナプス間隙への再取り込みという３つの主たる機構によって終結する。セロトニンの作用を終結させる主たる機構は、シナプス前膜を介しての取り込みによるものである。５−ＨＴは、その様々なシナプス後受容体に対して作用した後、他の生体アミンの場合と同様の様式で、特定の膜輸送体を含む取り込み機構を介して、シナプス間隙から除去されて神経末端に戻される。このようにして、５−ＨＴ又はあらゆる神経伝達物質の作用を、その生合成を刺激又は阻害する薬剤、その格納を阻止する薬剤、その放出を刺激又は阻害する薬剤、その様々なシナプス後受容体における作用を模倣又は阻害する薬剤、神経端末へのその再取り込みを阻害する薬剤、およびその代謝に影響をおよぼす薬剤によって調節することができる。
【００１２】
したがって、長期作用睡眠薬に付随する副作用なく、単回投与の夜間処方で睡眠の誘導と維持を行う、セロトニン再取り込み阻害剤−鎮静剤組成物、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤−鎮静剤組成物、５−ＨＴ２Ａ調節剤−鎮静剤組成物、およびドーパミン再取り込み阻害剤−鎮静剤組成物組成物が当該技術分野において必要とされている。本発明は、上記必要性を満たすとともに、他の関連する利点も与える。
【特許文献１】米国特許第４，３８２，９３８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４６０，５９２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６２６，５３８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７９４，１８５号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８０８，５９４号明細書、
【特許文献６】米国特許第４，８４７，２５６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７１４，６０７号明細書
【特許文献８】米国特許第４，６５４，３４７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５３８，９７７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８９１，８９１号明細書
【特許文献１１】国際公開第００／３３８３５号パンフレット
【特許文献１２】欧州特許出願第１００５８６３号明細書
【非特許文献１】Ｂｉｘｌｅら、Ａｍｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３６：１２５７〜１２６２頁、１９７９年
【非特許文献２】Ｌｕｇａｒｅｓｉら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｎｎａｌｓ  １７：４４６〜４５３頁、１９８７年
【非特許文献３】Ｋａｒａｃａｎら、Ｓｏｃｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：２３９〜２４４頁、１９７６年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は概して、鎮静剤と、限定はされないが、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＣＲＳ拮抗薬(antagonist)および５−ＨＴ２Ａ受容体調節剤などの抗鬱剤とを含む医薬組成物に関する。鎮静剤は、ＧＡＢＡ受容体調節化合物である。好ましい実施形態において、鎮静剤はエスゾピクロンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。本発明の医薬組成物は、様々な睡眠障害の治療に有用である。さらに、本発明は、本発明の治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、睡眠異常、不眠症、又は鬱を患った患者の治療方法にも関する。
【００１４】
さらに、本発明は、患者に治療有効量の鎮静剤を投与することを含む、患者における抗鬱剤治療の増強方法に関する。好ましい実施形態において、鎮静剤はエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。本発明はまた、抗鬱剤による治療を受けている患者における、用量節約効果を誘発するための方法に関し、該方法は、治療有効量の鎮静剤を患者に投与することを含む。好ましい実施形態において、鎮静剤は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【００１５】
さらに、本発明は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための方法に関し、該方法は、患者に治療有効量の鎮静剤を投与することを含む。一実施形態において、鎮静剤は慢性的又は長期的に投与される。好ましい実施形態において、鎮静剤は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、一般には同時に摂取された場合に患者に対する睡眠の質を向上させる、２つ以上の活性物質を含む医薬組成物に関する。ある実施形態において、本発明は、抗鬱剤と鎮静剤とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態において、本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤と鎮静剤とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態において、本発明は、ＮＲＩと鎮静剤とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節剤と鎮静剤とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態において、本発明は、ドーパミン再取り込み阻害剤と鎮静剤とを含む医薬組成物に関する。鎮静剤は、ＧＡＢＡ受容体調節化合物である。好ましい実施形態において、鎮静剤はエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。本発明の他の側面は、睡眠障害を患った患者の治療方法に関し、該方法は、同時に摂取された場合に前記患者に対する睡眠に質又は睡眠障害を改善する、２つ以上の活性物質を含む治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。本発明の他の側面は、鬱を患っている患者の治療方法に関し、該方法は、前記患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む。
【００１７】
ある実施形態において、前記医薬組成物は、セロトニン再取り込み阻害剤と鎮静剤とを含む。ある実施形態において、前記医薬組成物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と鎮静剤とを含む。ある実施形態において、前記医薬組成物は、５−ＨＴ２Ａ調節剤と鎮静剤とを含む。ある実施形態において、前記医薬組成物は、ドーパミン再取り込み阻害剤と鎮静剤とを含む。好ましい実施形態において、鎮静剤はエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。別の実施形態において、前記医薬組成物はエスゾピクロンとＳＲＩとを含む。さらに別の実施形態において、前記医薬組成物は、エスゾピクロンとフルオキセチン、あるいはそれらのいずれか一方又は両方の薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を含む。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、患者に治療有効量の鎮静剤を投与することを含む患者における抗鬱剤治療の増強方法を提供する。好ましい実施形態において、鎮静剤は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【００１９】
本発明は、患者に治療有効量の鎮静剤を投与することを含む、抗鬱剤による治療を受けている患者において用量節約効果を引き出す方法にも関する。好ましい実施形態において、鎮静剤は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【００２０】
さらに、本発明は、患者に治療有効量の鎮静剤を投与することを含む、抗鬱剤治療を受けている患者における鬱の再発を低減する方法に関する。一実施形態において、鎮静剤は、慢性的又は長期間投与される。好ましい実施形態において、鎮静剤は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【００２１】
睡眠困難と不眠
いくつかの疫学研究から、成人の１０％〜１５％が慢性的不眠症にかかっており、さらに２５％〜３５％が一時的又は偶発的な不眠症を有している（Ｒｏｔｈ  Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｓｕｐｐｌ．２００１年，３〜８頁）。
【００２２】
国家睡眠基金（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の２００２年のアメリカにおける睡眠の調査では、米国においては、寝付きが困難、夜中に何度も目が覚める、非常に早く目が覚めてその後再び眠りにつくことができない、および起床時にすっきりしないという、４つの不眠の症状が成人に起こっていると判断している。調査では、回答者の５８％が、週に数回、これらの症状の少なくとも１つを経験していると報告しており、また３５％が一年以内に毎晩又はほぼ毎日、問題があったことを報告している（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．２００２  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：ＷＢ＆Ａ市場調査，２００２年，１〜４３頁）。さらに、少なくとも週に何回かの不眠の症状を報告した者のうち、４０％が起床時にすっきりしないと報告しており、３６％が夜中に何度も目が覚めると報告し、２５％が寝付きが困難であると報告し、２４％が非常に早く目が覚めてその後再び眠りにつくことができないと報告している。
【００２３】
不眠症の主たるタイプについては、一次および二次不眠症（米国精神医学会の精神障害の診断および統計学マニュアル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、テキスト版、第４版、ワシントンＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ，２０００年［ＤＳＭ］に記載されているように）、慢性に対する急性／一過性不眠症、内因性に対する外因性の不眠症（睡眠障害国際分類［ＩＣＳＤ］）、および睡眠開始に対する睡眠維持（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．睡眠障害国際分類［ＩＣＳＤ］）：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０年に記載されるように）として説明される場合が多い。睡眠妨害を有する多くの患者は、上記のカテゴリーの１つ以上に当てはまり、睡眠の質への特定できない不満を有している（Ｒｏｔｈ  Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｓｕｐｐｌ．２００１年，３〜８頁）。ＤＳＭ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版は、不眠症を睡眠発現（又は開始）における困難、睡眠維持における困難、又は体力回復がみられない睡眠と定義している。
【００２４】
慢性不眠症は、いくつかの異なる原因によって起こることもある（Ｒａｊｐｕｔら，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，１９９９年，６０：１４３１〜１４３８頁）。慢性不眠症患者は、いくつかの睡眠の不満を同時に有しており、睡眠開始までの時間が長いことや、睡眠期間中に目が覚めている時間が長いことや、全睡眠時間が短くなることを含む、広範な睡眠妨害を経験する場合が多い（Ｂｅｎｃａ  ＲＭ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００１年，６２ Ｓｕｐｐｌ１０：３３〜３８頁）。
【００２５】
睡眠維持の問題は、頻繁に目が覚める、最初に寝付いてから目が覚めるまでに要する時間が長くなる（睡眠開始後の起床時間、又は睡眠維持の堅固な（ｒｏｂｕｓｔ）尺度であるＷＡＳＯ）、睡眠の分断（ＥＥＧ上に出現するが、必ずしも完全な覚醒を伴わない一時的な微小覚醒）、およびすっきりしない睡眠といういくつかの形態をとりうる。もちろん、ＷＡＳＯは、睡眠改善の特に敏感な尺度である。ＷＡＳＯは、完全な覚醒期間のほかに、複数の微小覚醒を含んでいる場合もあり、数分間のみのＷＡＳＯの増加であっても実質的に改善された睡眠継続性の指標となりうる。
【００２６】
不眠症の重度は、翌日の機能低下の重度と直接関連づけることができる。不眠症を有しない患者と比べて、慢性不眠症を有する患者は、覚醒行動や、記憶低下、集中力、仕事の遂行能力、および人間関係の享有を含む心理社会的機能において、自覚的な低下を経験するという強力な証拠もある（Ｒｏｔｈら，Ｓｌｅｅｐ，１９９９年，２２、追補２：Ｓ３５４〜Ｓ３５８頁）。
【００２７】
睡眠維持の問題が、翌日の機能の低下をもたらすこともある。Ｂｏｎｎｅｔは、正常な睡眠習慣を有する健常ボランティアについて調べ、夜間に覚醒又は不眠を誘発する期間を増やすと、警戒、反応時間、眠気、および対応する低下を経験した他の尺度の評価に対する翌日の能力に残存影響があることが分かっている（Ｂｏｎｎｅｔ  ＭＨ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，１９８９年，４５：１０４９〜１０５５頁）。
【００２８】
鬱
精神疾患は、認知、情動又は気分、又は挙動の高度な統合性（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ａｓｐｅｃｔ）における異常によって特徴付けられる、脳の病理学的状態のことである。これらの疾患は、症状、時間および機能低下の重度も様々である。精神疾患は、世界中で何十万人の人々を苦しめ、莫大な数の苦しむ人々と生産性の損失が経済的負担の原因ともなっている。気分障害は、広汎性情動障害、精神運動機能障害、および自律神経失調症によって特徴づけられる、単極性（鬱）および双極性（躁鬱）障害を含む、外来性の典型的な再発性疾患群として定義されることが多い。情動障害を有する患者における最も深刻な混乱である自殺は、情動障害をもつ未治療の患者の死因の１５〜２５％を占め、認知されていないか治療が不十分な鬱が、全自殺者の５０〜７０％の原因となっている。
【００２９】
鬱は、情動障害であり、その発病機序が単一の原因又は理論によって説明することができない。最も広く受け入れられている仮説としては、カテコールアミン（主にノルエピネフリン）および／又はセロトニン伝達物質系の異常機能が挙げられる。この仮説においては、鬱の殆どの形態には、機能的に重要なアドレナリン又はセロトニン受容体における、ノルエピネフリンおよび／又はセロトニンの欠如が関連していることになる。したがって、これらの受容体においてノルエピネフリン（ＮＥ）および／又はセロトニンの濃度を高める薬物が、鬱の症状をある程度緩和することになる。これまで長く行われてきた鬱の治療のための手法は、ノルエピネフリンを模倣する薬剤（刺激剤）の使用、ＮＥおよび５−ＨＴのレベルをそれらの代謝を阻害することによって高める薬剤（ＭＡＯＩ類）の使用、ならびに、ＮＥおよび５−ＨＴの取り込みを阻害することにより受容体におけるこれらのレベルを高める薬物の使用を伴うものであった。
【００３０】
現在市販されている古典的な三環系抗鬱剤（ＴＣＡ類）は、主としてノルエピネフリンの取り込みを阻止するとともに、それらが第二又は第三アミンのいずれであるかによって、５−ＨＴの取り込みを種々の程度まで阻止する。イミプラミンなどの第三アミンは、デシプラミンなどの第二アミンと比べて、カテコールアミンよりも５−ＨＴに対してより選択的な阻害剤である。さらに最近になって、選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ類）が、これらの薬剤が第１世代のものとは違って抗コリン作用や心臓毒性などの副作用が小さいことや、鎮静や体重減少を起こしにくいという予想のもとで、潜在的抗鬱剤として研究されている。
【００３１】
第２世代抗鬱剤とも呼ばれる３種類の選択的５−ＨＴ取り込み阻害剤が、米国市場に導入されてきた。フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（商標））およびパロキセチン（ＰＡＸＩＬ（商標））が迅速に認可され、そのいずれも、現在では上位２００の処方薬のリストの中に入っている。フルオキセチンは、強迫性障害の治療用にも認められている。これらの薬剤は一般にＴＣＡ類よりも大きい有効性を持つことも、作用の発現が早いこともないようではあるが、低い副作用特性という利点を有している。これら３種類のＳＳＲＩ類のうち、パロキセチンが最も強力な５−ＨＴ摂取の阻害剤であり、フルオキセチンが最も弱い。セルトラリンは、５−ＨＴ対ＮＥ摂取に対して最も選択的であり、フルオキセチンの選択性が最も小さい。フルオキセチンおよびセルトラリンは、活性代謝物を産生し、パロキセチンは不活性な代謝物に代謝される。これらのＳＳＲＩ類は一般に、セロトニンの摂取だけに影響し、ムスカリン、アドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン又は５−ＨＴ受容体を含む様々な受容体系に対して親和性を示さない。
【００３２】
ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（商標））は、最近導入された抗鬱剤であり、ドーパミン摂取を弱く阻害するだけでなく、５−ＨＴおよびノルエピネフリン摂取の両方の強力な阻害剤として作用するという点で、古典的ＴＣＡやＳＳＲＩとは化学的および薬学的に異なる。その主たる代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシンは、同様の特性をもつ。ベンラファキシンもその主要代謝物も、ムスカリン、ヒスタミン、ベンゾジアザピン、ミューオピオイド、又はアドレナリンアルファ−１受容体に対する有意な親和性を持たない。これはラセミ混合物として投与される。いずれの鏡像異性体も５−ＨＴおよびＮＥの摂取を阻害するが、（Ｓ）（＋）異性体のほうが、５−ＨＴ摂取に対して選択的である。ベンラファキシンは、ＴＣＡと同等の効果を有し、ＳＳＲＩと類似した良性の副作用特性を有する。
【００３３】
残念なことに、抗鬱剤による治療に対して臨床反応が不十分な鬱病の患者に対する治療選択肢は、限られている。抗鬱剤治療を開始した患者のうち、およそ３０パーセント（３０％）が、鬱を治療するために一般に用いられる第一選択抗鬱剤に対して、不十分又は遅延臨床反応しか示さない。
【００３４】
典型的には、患者が、抗鬱剤による治療から数週間後に、不十分又は遅延した臨床反応しか示さない場合、臨床医が最初にとる手法は、抗鬱剤の用量を増すことである。用量を増やした後も患者の反応が不満足なままであれば、多くの臨床医が続行する最も一般的な手法は、ａ）別の抗鬱剤に切り替える、又はｂ）第２の抗鬱剤を加える、又はｃ）炭酸リチウム、甲状腺ホルモン（トリヨードチロニン）、精神刺激薬、モダフィニル、非定型抗鬱剤、ブスピロン又はピンドロールなどの薬剤を投与することによって、増強治療を試みることである。
【００３５】
これらの３つの手法には非常に重要で根本的な違いがある。最初のものは、患者を、最初の薬剤とは薬力学および薬物動態特性が異なるかもしれない別の抗鬱剤に切り替えることを伴う。第２の試みは、最初の薬剤との相乗効果を生み出すような抗鬱剤を使用する。最後に、第３の手法は、それ自体では直接の抗鬱剤作用が限られるか持たない薬剤によって、同時に投与した最初の抗鬱剤が増強される可能性に依拠したものである。
【００３６】
上述および文献中の一般に用いられる増強剤のいずれに対しても、薬理学的な作用機序は確立されておらず、抗鬱剤治療増強のためのこれらおよび他の薬剤の使用をサポートする比較臨床試験からのデータは乏しい。抗鬱剤耐性の鬱を有する多くの患者において用いられる最もよく研究された薬剤は、リチウムおよび甲状腺ホルモンである。これらの２つの薬剤を用いたいくつかの臨床試験から、リチウム又は甲状腺ホルモンによる増強が有効であることが示されている。
【００３７】
文献中のより信頼性の乏しい情報として、中枢神経系覚醒剤が、抗鬱剤治療において増強効果を与えることが示唆されているが、これらの薬剤は耐性を生みだし、患者に身体的および心理的依存性や薬物乱用のリスクをもたらすという懸念もある。臨床医によっては、低用量の非定型抗精神病薬と、ブスピロンとを用いるが、これらは一般に耐容性が高く、抗鬱剤に耐性を鬱病の患者における付随不安を治療するという別の用途も有している。ピンドロールもまた、報告されたすべての臨床研究ではないにせよ、そのいくつかにおいて、臨床反応を加速することが示されている。
【００３８】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）
一般に、ヒトへの投与に適したＳＲＩあるいはその薬学的に許容される塩の用量は、１日当たり、受容者の体重１キログラムあたり、０．０１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり、体重１キログラムあたり０．１〜３ｍｇである。特記しない限り、すべての有効成分の重量は、薬物自体に換算して計算している。ある実施形態において、望ましい用量は、１日の間に、適当な間隔をおいて投与される、２回、３回、４回、５回又はそれ以上の回数の分量として示す。これらの分量は、たとえば、約５〜５０ｍｇを含む単位剤形で投与するとよい。
【００３９】
シタロプラム
シタロプラムは、抗鬱活性を有する選択的中枢作用セロトニン再取り込み阻害剤である。この化合物の抗鬱剤活性は、いくつかの出版物において報告されている。たとえば、Ｊ．Ｈｙｔｔｅｌ  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｎｉａｃｏｌ．＆Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９８２年，６，２７７〜２９５頁；およびＡ．Ｇｒａｖｅｍ  Ａｃｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，Ｓｃａｎｄ．１９８７年，７５，４７８〜４８６頁。化合物は、認知症および脳血管障害の治療において効果を示すことも開示されている。欧州特許出願公開第４７４５８０号明細書を参照のこと。Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７年，４１，１５３頁において、シタロプラムの薬理学について報告している。シタロプラムの臨床有効性について記載したものとして、他には、Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７年，２，２２５頁、およびＴｉｍｍｅｒｍａｎら、同書２３９頁がある。一例において、シタロプラムは、Ｃｉｐｒａｌｍｉｌの名前で市販されている臭化水素酸塩の形態で投与される。
【００４０】
シタロプラムは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルという化学名を有する。シタロプラムが最初に開示されたのは、独国特許第２，６５７，２７１号明細書および米国特許第４，１３６，１９３号明細書においてである。シタロプラムの構造を以下に示す。
【化１】
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【００４１】
疾患の短期又は長期管理におけるシタロプラムの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約８０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０ｍｇから約３０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて１５，２０又は２５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４ｍｇから約６ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００４２】
デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（商標））
デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによって機能する抗鬱剤である。デュロキセチンは、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンという化学名を有し、通常は塩酸塩として投与される。ある実施形態において、デュロキセチンは、（＋）鏡像異性体として投与される。本明細書中の「デュロキセチン」という用語は、分子のあらゆる酸付加塩又は遊離の塩基のことをいうために用いる。デュロキセチンが最初に教示されたのは、その高い有効性を開示した米国特許第４，９５６，３８８号明細書においてである。デュロキセチンは一般には錠剤又は腸溶性顆粒を詰めたカプセルの形態で経口投与される。デュロキセチンの化学構造を下に示す。
【化２】
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【００４３】
疾患の短期又は長期管理におけるデュロキセチンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約１５０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約８０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて１０，２０又は３０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４ｍｇから約６ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００４４】
エスシタロプラム
エスシタロプラムは、シタロプラムのＳ−鏡像異性体である。エスシタロプラムは、Ｒ−鏡像異性体に比べて、セロトニン再取り込み阻害における有効性が１００倍以上大きい。エスシタロプラムは、ノルエピネフリン又はドーパミンの摂取に著しく影響する。さらに、エスシタロプラムは、アドレナリ受容体ン、ドーパミン受容体（Ｄ１−５）、ヒスタミン受容体（Ｈ１−３）、ムスカリン受容体（Ｍ１−５）、およびベンゾジアゼピン受容体に対して無視できない親和性を有する。一般に、エスシタロプラムは、ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標）という名前のシュウ酸塩として投与される。
【００４５】
エスシタロプラムは、シュウ酸（Ｓ）−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルという化学名を有する。シタロプラムが最初に開示されたのは、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に対応する独国特許第２，６５７，２７１号明細書においてである。シタロプラムの構造を下に示す。
【化３】
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【００４６】
疾患の短期又は長期管理におけるエスシタロプラムの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約８０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０ｍｇから約３０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて１５，２０又は２５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４ｍｇから約６ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。高齢の患者の場合、１０ｍｇの用量が最適であろう。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００４７】
フルオキセチン
フルオキセチンは、強力で選択性の高いセロトニンの再取り込み阻害剤であり、鬱、および強迫性障害（ＯＣＤ）に関連する強迫（行為）と強迫（観念）の治療用として示されている。鬱の治療以外の適用に対するフルオキセチンの使用は、米国特許第４，５９４，３５８号、第４，６４７，５９１号、第４，６８３，２３５号、第４，９４０，５８５号、第４，９９９，３８２号、第５，１５１，４４８号、第５，３５６，９３４号、第５，４４６，０７０号、第５，５８９，５１１号各明細書、およびＰＣＴ出願ＷＯ９２／１８００５明細書に記載されている。フルオキセチンの抗鬱作用は、中枢神経系の神経細胞によるフルオキセチンの取り込みを選択的に阻害することに基づくと考えられる。
【００４８】
フルオキセチンは、米国特許第４，３１４，０８１号明細書に記載されており、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）３−フェニルプロピルアミンという化学名を有する。フルオキセチンは、一般には、塩酸塩の形態のその２つの鏡像異性体のラセミ混合物として、Ｐｒｏｚａｃという名前で市販されている。塩酸フルオキセチンは、１４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する白色結晶固体（分子量３４５．７９ｇ／ｍｏｌ）である。フルオキセチンおよび新規な中間体の他の製造方法は、米国特許第５，２２５，５８５号明細書に開示されている。塩酸フルオキセチンの化学式を下に示す。
【化４】
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【００４９】
鬱の治療におけるフルオキセチンの経口投与は、２０ｍｇ／日用量を朝に投与することによって開始する場合が多い。数週間のあいだに何ら改善が見られない場合には、一般には８０ｍｇ／日までとして、用量を増加してもよい。２０ｍｇ／日を越える用量が、１日１回朝に、又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）スケジュール（朝と昼）で投与されることが多い。塩酸フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標）を日用量１０ｍｇ又は２０ｍｇで経口投与した後、塩酸フルオキセチンは、１〜９日間、平均約２〜３日の半減期で排出される。用量と投与を含むさらなる製品情報については、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第４８版，１９９４年，８７７〜８８０頁に見いだすことができる。
【００５０】
フルオキセチンは、一般にはラセミ混合物として市販されているが、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８年，３１，１４１２頁は、フルオキセチンのＲ−およびＳ−鏡像異性体の分離について教示しており、それらのセロトニン取り込み阻害剤としての活性が互いに類似していることを示している。さらに、米国特許第５，１０４，８９９号明細書は、実質的に光学的に純粋な状態のフルオキセチンのＳ−（＋）−鏡像異性体を投与することを含む、ヒト患者における鬱の治療方法を開示している。ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２８１５２明細書は、記憶の治療又は改善方法、および性機能障害の治療方法を開示している。
【００５１】
疾患の短期又は長期管理におけるフルオキセチンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約１５０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約８０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０ｍｇから約２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて３０，４０又は６０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４ｍｇから約８ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００５２】
フルボキサミン
フルボキサミンは、鬱および強迫性障害を治療するために用いられるセロトニン再取り込みの阻害剤である。フルボキサミンは、米国特許第４，０８５，２２５号明細書、およびオランダ特許出願第７，５０３，３１０号明細書に記載されている。フルボキサミンの治療活性は、Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７年，６０，５０５頁；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９８２年，４，２４９頁；およびＢｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  １９８６年，３２，３１３頁に記載されている。フルボキサミンの有効性は、強迫性障害の外来患者に対して二重盲検プラセボ対照臨床試験において確立されている。しかしながら、１０週間以上続く長期治療に対するフルボキサミンの有用性については、対照臨床試験における評価はまだされていない。ある例において、フルボキサミンは、Ｌｕｖｏｘという名前の、そのマレイン酸塩の形態で投与される。Ｌｕｖｏｘは、１２０〜１２１．５℃で融解する結晶固体である。フルボキサミンの化学名は、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムであり、その構造を下に示す。
【化５】
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【００５３】
疾患の短期又は長期管理におけるフルボキサミンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約６００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約３００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて７５，１００，１２５又は１５０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２０ｍｇから約２５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約５０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。用量が１日あたり１００ｍｇを超えるような場合には、全容量を２回に分けて投与する必要があるかもしれない。高齢の患者や肝障害を患った患者においては、用量を少なくすることが必要かもしれない。８〜１７歳の小児に対しては、開始用量を２５ｍｇとする。状況によっては、若年の少女に対しては、同年代の少年に比べて用量を下げる必要があるかもしれない。
【００５４】
ミルナシプラン
ミルナシプランは、鬱を治療するために用いられるセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みの阻害剤である。ミルナシプランは、当該技術分野において、Ｆ２２０７、  ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、およびミダリプランとしても知られる。ミルナシプランのＮＥ：５−ＨＴ選択性は２：１である。Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８５年，２４，１２１１〜１２１９頁およびＰａｌｍｉｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９年，３，２３５〜２３８頁を参照のこと。ミルナシプランは約４０万人の患者に抗鬱剤として非常に多く使われてきたが、ヒトに対して毒性がないことがわかっている。ミルナシプランは、耐容性がよく、臨床試験において１００ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日の用量でもプラセボを超えるような悪影響は通常生じない（ＳｐｅｎｃｅｒとＷｉｌｄｅ  Ｄｒｕｇｓ  １９９８年，５６，４０５〜４２７頁）。
【００５５】
ミルナシプランは化学名を（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロ−プロパンカルボキサミド）という。ミルナシプランの調製方法が、米国特許第４，４７８，８３６号に記載されている。ミルナシプランの薬理活性は、Ｍｏｒｅｔと共同研究者達によって、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８５年，２４，１２１１〜１９頁に記載されている。ミルナシプランに関するさらなる情報は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版の、６２８１番に載っている。ミルナシプランの構造を下に示す。
【化６】
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【００５６】
当業者であれば、ミルナシプランなどの化合物は、互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／又は光学異性の現象を示しうることが分かるであろう。本発明は、本明細書に記載する１つ以上の有用性を有するＮＥ５−ＨＴＳＮＲＩ化合物のあらゆる互変異性体、立体配座異性体、光学異性体および／又は幾何異性体を、これらの様々な形の混合物とともに包含するものと認識すべきである。たとえば、上記の構造図から明らかなように、ミルナシプランは光学的に活性である。ミルナシプランの右旋性鏡像異性体は、ノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込みの阻害において、ラセミ混合物と比較して約２倍の活性があること、および左旋性の鏡像異性体の有効性がはるかに低いことが文献中に報告されている。（ＳｐｅｎｃｅｒとＷｉｌｄｅ，１９９８年，前掲；Ｖｉａｚｚｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６年，３７，４５１９〜４５２２頁；Ｄｅｐｒｅｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８年，２３，１６６〜１７１頁を参照のこと）。したがって、ミルナシプランは純粋な形（たとえば、純粋な右旋性鏡像異性体）で投与してもよいし、右旋性および左旋性鏡像異性体の混合物、たとえばラセミ混合物として投与してもよい。特に注記しない限り、本明細書中で用いる「ミルナシプラン」は、ミルナシプラン鏡像異性体の混合物だけでなく、ミルナシプランの鏡像異性的に純粋な形態の両方のことをいう。ミルナシプランおよび他のＮＥ５−ＨＴＳＮＲＩ化合物の右旋性および左旋性鏡像異性体を分離および単離方法は、周知である（Ｇｒａｎｄら、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ２０００，２１，３０２８〜３０３４頁を参照）。
【００５７】
疾患の短期又は長期管理におけるフルボキサミンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１００ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて１１０，１３０，１５０又は１７０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２０ｍｇから約３０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約５０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００５８】
パロキセチン
パロキセチンは、主要な鬱障害である、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、全般性不安障害、および心的外傷後ストレス障害を治療するために用いられるフェニルピペリジン化合物である。パロキセチンの治療特性は、セロトニンのニューロン再取り込みを阻害することに起因する。パロキセチンは、一般には塩酸塩としてＰＡＸＩＬ（商標）という名で市販されている。パロキセチンは、米国特許第３，９１２，７４３号および第４，００７，１９６号に報告されており、薬物の活性特性は、Ｌａｓｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８年，４７，３５１頁；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年，１９，７０５頁；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．１９８５年，７１，２４９頁；およびＢａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９８５年，１３，３１頁に示されている。剤形としては、即放錠剤、徐放錠剤、カプセル剤および懸濁剤が挙げられる。市販の形態における活性物質は、塩酸パロキセチンであり、特に錠剤および他の固体形態については、有効成分は、米国特許第４，７２１，７２３号明細書および欧州特許出願公開第２２３４０３号明細書に記載されるような、塩酸パロキセチン半水和物である。
【００５９】
塩酸パロキセチンは、化学名塩酸（−）−トランス４Ｒ−（４’−フルオロフェニル）−３Ｓ−［（３’４’−メチレンジオキシ−フェノキシ）メチル］−ピペリジンという化学名を有するオフホワイトの粉末である。塩酸パロキセチンは、１２０〜１３８℃で融解し、３７４．８ｇ／モルの分子量を有し、５．４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。塩酸パロキセチンの構造を下に示す。
【化７】
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【００６０】
米国特許第５，８７４，４４７号明細書は、メシル酸パロキセチンとしても知られるメタンスルホン酸パロキセチンを含むパロキセチンのスルホン酸塩について記載している。これらのスルホン酸塩は、塩酸塩を含む既知の塩に比べて有利な特性を有する。たとえば、スルホン酸塩は、高い水溶性と良好な熱安定性を有し、市販のパロキセチン剤形の製造に有用である。米国特許第５，８７４，４４７号明細書の特許は、乾式技術（直接圧縮、乾式顆粒化）又は湿式技術（湿式顆粒化）を含むあらゆる既知の方法によって錠剤を製造できることを開示している。
【００６１】
疾患の短期又は長期管理におけるパロキセチンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０ｍｇから約４０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて１５，２０又は３０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４ｍｇから約８ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００６２】
セルトラリン
セルトラリンは、抗鬱剤として市販されているセロトニン再取り込み阻害剤である。これは米国特許第４，５３６，５１８号明細書に開示されている。セルトラリンの治療効果は、セロトニンのＣＮＳニューロン取り込みの阻害に起因する。ヒトにおける臨床研究から、セルトラリンがヒト血小板におけるセロトニンの取り込みを阻害することが示された。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究から、ノルエピネフリンおよびドーパミンニューロン取り込みの非常に弱い阻害剤であることが示された。セルトラリンは、ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）のブランド名で塩酸塩として一般に市販されているナフタレンアミンである。
【００６３】
塩酸セルトラリンは、分子式Ｃ１７Ｈ１７ＮＣｌ２・ＨＣｌを有し、化学名塩酸（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを有する。セルトラリンの調製は、Ｗｅｌｃｈら、欧州特許出願第３０，０８１号および米国特許第４，５３６，５１８号明細書に記載されているような調製方法を用いて行ってもよい。塩酸セルトラリンの構造を下に示す。
【化８】
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【００６４】
疾患の短期又は長期管理におけるセルトラリンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約２０ｍｇから約１００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて３０，５０，７０又は８０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約１０ｍｇから約１５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約２０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。製品情報、用量、および投与を含む塩酸セルトラリンについてのさらなる情報は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第４８版、１９９４、２０００〜２００３頁に記載されている。
【００６５】
クロミプラミン
クロミプラミンは、米国特許第３，４６７，６５０号明細書に記載されている。一例において、クロミプラミンは、Ａｎａｆｒａｎｉｌという名前の塩酸塩の形態で投与してもよい。クロミプラミンは、化学名３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−プロパンアミンを有する。クロミプラミンの構造を下に示す。
【化９】
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【００６６】
疾患の短期又は長期管理におけるクロミプラミンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約２５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて４０，６０又は８０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５ｍｇから約１０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約２０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【００６７】
フェモキセチン
フェモキセチンは、米国特許第３，９１２，７４３号明細書に報告されている抗鬱剤である。フェモキセチンに対する化学名は、（３Ｒ−トランス）−３−［４−（メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチル−４−フェニルピペリジンである。一例において、フェモキセチンは、塩酸塩の形態で投与してもよい。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。フェモキセチンの化学構造を下に示す。
【化１０】
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【００６８】
インダルピン（ＵＰＳＴＥＮＥ（登録商標））
インダルピンは、鬱を治療するために使用してもよいセロトニン再取り込み阻害剤である。インダルピンは、米国特許第４，０６４，２５５号に開示されている。薬理活性については、Ｇ．ＬｅＦｕｒら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９７８年，２３，１９５９頁およびＲ．Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３年，７９，７６５頁および９１５頁において検討されている。ある例において、インダルピンは、一塩酸塩として投与することができる。インダルピンは、化学名３−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インドールを有し、下に示す構造を有する。
【化１１】
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【００６９】
用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【００７０】
アラプロクラート
アラプロクラートは、化学名２−アミノプロパン酸２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルを有するセロトニン再取り込み阻害剤である。ある例において、アラプロクラートは、塩酸塩として投与される。疾患の短期又は長期管理における予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【００７１】
セリクラミン
セリクラミンは、化学名（＋／−）３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパン−１−オールを有する。セリクラミンの調製は、欧州特許出願公開第２３７３６６号明細書，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９６年，１４９５〜１４９８頁、および米国特許第６，１２１，４９１号明細書に記載されている。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【００７２】
イフォキセチン
イフォキセチンは、化学名硫酸（＋／−）−ビス−［シス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）］−ピペリジンを有する。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【００７３】
本発明に対して想定されるさらなるセロトニン再取り込み阻害剤としては、ブスピロン、クロボクサミン、シアノドチエピン、ダポキセチン、イミプラミン、リトキセチン、ロフェプラミン、ネファゾドン、ノルジメルディン、トラゾドン、ベンラファキシン、ビクアリンおよびジメルジンが挙げられる。
【００７４】
５−ＨＴ２Ａ調節因子
最初に、受容体結合特性、受容体に対するリガンドの生物活性、および二次メッセンジャー結合に基づいて、５−ＨＴ１，５−ＨＴ２，５−ＨＴ３および５−ＨＴ４という名前の５−ＨＴ受容体の４つの主たるサブグループが認知された。さらなる研究により、５−ＨＴ１Ｆ，５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体が同定された。５−ＨＴサブタイプのうちの１つのみを選択的に阻害する化合物の方が、多くの５−ＨＴサブタイプを広く阻害する治療薬に比べて副作用が小さい場合があるため、５−ＨＴに種々のサブタイプが存在することの認識はドラッグデザインにおいては重要である。
【００７５】
５−ＨＴ２受容体ファミリーは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプからなる。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、これが５ＨＴ２受容体に構造的に非常に類似していると研究者が判断するまでは、５−ＨＴ１Ｃと呼ばれていた。５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体は、４５８〜４７１アミノ酸の単一タンパク質分子である。それぞれの受容体は、ＧｑＧＴＰ結合タンパク質のサブユニットを介して、ホスホイノシトール加水分解情報伝達系にリンクされていると考えられている。
【００７６】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、皮質、前障、および脳幹神経節に局在している。齧歯類における生物実験から、５−ＨＴ２Ａ受容体の刺激又は作動が、頭部反復動作を起こさせ、幻覚剤の効果を媒介している可能性のあることが判明した。５−ＨＴ２Ａ調節因子には、作動薬の作用を阻害し、受容体上での固有活性を殆ど又は全く有しない５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である化合物と、受容体上で負の固有活性を有する化合物である５−ＨＴ２Ａ逆作動薬(inverse agonist)とが含まれる。５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、たとえばリタンセリンは、睡眠の質を改善することが報告されている。５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬もまた、偏頭痛、鬱および統合失調症の治療に有用である。
【００７７】
ＭＤＬ１００，９０７
ＭＤＬ１００，９０７は強力な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、様々な症状の治療に有用である。たとえば、ＭＤＬ１００，９０７は、統合失調症を含む様々な神経障害の治療について評価されてきた。ＷＯ９９／５６７５０およびＪ．Ｐｈａｒｅ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６年，２７７，９６８〜９８８１頁。ＭＤＬ１００，９０７は、内側前頭前皮質におけるドーパミン流出に持続性抑制作用を与えることが分かっている。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５年，２７３，２７３〜２７９頁を参照のこと。ＭＤＬ１００，９０７は、他の受容体に比べて５−ＨＴ２Ａ受容体において、その活性が高い選択性を有し、それ自体も副作用が少ないことが報告されている。また、対照化合物であるハロペリオドール、クロザピン、リスペリオドン、リタンセリンおよびアンペロザイドに比べて、より良好なＣＮＳ安全指数を有することが前臨床試験において示されている。ＪＰＥＴ  １９９６年，２７７，９６８〜９８１頁。さらに、ＭＤＬ１００，９０７は、不眠や閉塞性無呼吸などの睡眠障害の治療において有用である。米国特許第６，２７７，８６４号明細書および第６，６１３，７７９号明細書を参照のこと。
【００７８】
ＭＤＬ１００，９０７は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールという化学名を有し、米国特許第５，１３４，１４９号明細書および国際特許出願公開ＷＯ９１／１８６０２号明細書に記載されているように調製することができる。ＭＤＬ１００，９０７と構造的に類似した化合物が、欧州特許出願公開第０２０８２３５号明細書に記載されている。さらに、本発明は、ＭＤＬ１００，９０７とその鏡像異性体の混合物からなる組成物も包含する。ＭＤＬ１００，９０７の構造を下に示す。
【化１２】
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【００７９】
ＭＤＬ１００，９０７が５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニンの効果を阻害する能力を示す用量の範囲は、治療すべき個々の疾患又は状態およびその重度、患者、調合、患者が患っている他の基礎疾患状態、および患者に同時に投与されうる他の薬に応じて変わってくる。一般に、ＭＤＬ１００，９０７は、約０．００１ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日から、約１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日の用量で、そのセロトニン５−ＨＴ２Ａ拮抗薬特性を示す。徐放剤は、有効成分が放出される期間に応じて、複数の前記用量を含んでいてもよい。本発明の化合物の用量は、化合物を動物に投与し、有効成分の血漿濃度を測定することによって判定することができる。
【００８０】
ある例においては、プロドラッグの形態でＭＤＬ１００，９０７を投与することが有益である。プロドラッグは、化合物が投与された後に活性薬物に変換される化合物である。Ｃａｒｒと共同研究者達は、ＭＤＬ１００，９０７に対するプロドラッグとして機能するＭＤＬ１００，９０７のエステル誘導体について記載している。米国特許第６，０２８，０８３号明細書および第６，０６３，７９３号明細書を参照のこと。これ以後「ＰｒｏＭＤＬ１００，９０７」と呼ぶＭＤＬ１００，９０７のエステル誘導体の構造を下に示す。
【化１３】
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【００８１】
式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ２０アルキルである。ＰｒｏＭＤＬ１００，９０７は、その立体異性体又は薬学的に許容される塩のこともいう。ＰｒｏＭＤＬ１００，９０７の調製方法は、米国特許第６，０２８，０８３号明細書および第６，０６３，７９３号明細書に記載されている。ＰｒｏＭＤＬ１００，９０７が５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニンの効果の阻害能力を示す用量の範囲は、治療すべき個々の疾患又は状態およびその重度、患者、調合、患者が患っている他の基礎疾患状態、および患者に同時に投与されうる他の薬に応じて変わる。一般に、ＰｒｏＭＤＬ１００，９０７は、約０．００１ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日から、約１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日の用量で、そのセロトニン５−ＨＴ２Ａ調節因子特性を示す。徐放剤は、有効成分が放出される期間に応じて、複数の前記用量を含んでいてもよい。本発明の化合物の用量は、化合物を動物に投与し、有効成分の血漿濃度を測定することによって判定することができる。
【００８２】
ＳＲ４６３４９Ｂ
ＳＲ４６３４９Ｂは、５−ＨＴ２Ａ受容体の高い選択性をもつ拮抗薬である。ＳＲ４６３４９Ｂは、５−ＨＴ１Ａ，５−ＨＴ１Ｂ、および５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して事実上全く親和性をもたず、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して穏やかな親和性をもつ。単離組織での研究において、ラット胃底においてＳＲ４６３４９Ｂの活性が存在しなかったことから、５−ＨＴ２Ｂと比べての５−ＨＴ２Ａ特異性が示された（Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２年，７５９〜７６８頁）。齧歯類においては、この化合物が、５−ＨＴ２受容体を含む脳の領域に優先的に結合することが示されている（Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３年，５４，１１９〜１２７頁）。ＳＲ４６３４９Ｂは、化学名ヘミフマル酸（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチル−アミノエチル）オキシムを有する。ＳＲ４６３４９Ｂは、欧州特許第０３７３９９８号明細書に記載されているようにして調製することができる。用量、およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変えることができる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。ＳＲ４６３４９Ｂの構造を下に示す。
【化１４】
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【００８３】
ＹＭ９９２
ＹＭ９９２は、Ｔａｋｅｕｃｈｉと共同研究者によって、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年，３２９，２７〜３５頁に記載されているモルホリン誘導体である。ＹＭ９９２の化学名は、塩酸（Ｓ）−２−［［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−オキシ］メチル］モルホリンである。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。ＹＭ９９２の構造を下に示す。
【化１５】
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【００８４】
ファナンセリン
ファンセリンは、Ｄｏｂｌｅ  Ａ．と共同研究者によって、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年，１０５，２７〜３６頁に記載された５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。ファンセリンの構造を下に示す。
【化１６】
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【００８５】
オキサゾリジン化合物Ａ
５−ＨＴ２Ａ受容体と拮抗する特性を有する一連のオキサゾリジン誘導体が、国際特許出願公開ＷＯ９８／３８１８９号明細書に記載されている。オキサゾリジン化合物の調製方法が、国際特許出願公開ＷＯ９８／３８１８９号明細書に記載されている。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。国際特許出願公開ＷＯ９８／３８１８９号明細書に開示されるような、オキサゾリジン化合物Ａの一般式を以下に示す。一般式の置換基の定義は、参照により本願に組み込む国際特許出願公開ＷＯ９８／３８１８９号明細書のなかに記載されている通りである。
【化１７】
0005646126.tif 000018
【００８６】
フェニルインドール化合物Ａ
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の調節因子である一連のフェニルインドール化合物が、Ｃａｓｔｒｏ  Ｐｉｎｅｉｒｏと共同研究者によって、米国特許第６，４８６，１５３号明細書に記載されている。フェニルインドール化合物の調製方法は、米国特許第６，４８６，１５３号明細書に示されている。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。米国特許第６，４８６，１５３号明細書に開示されるような、フェニルインドール化合物Ａの一般式を下に示す。一般式の置換基の定義は、参照により本願に組み込む米国特許第６，４８６，１５３号明細書のなかに記載されている通りである。
【化１８】
0005646126.tif 000019
【００８７】
ピペリジニル化合物Ｂ
５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する一連のピペリジニル化合物が、米国特許出願公開第２００４／０１０６６００号明細書に記載されている。ピペリジニル化合物の調製方法は、米国特許出願公開第２００４／０１０６６００号明細書に記載されている。一般に、本明細書中に記載する条件に対する、全日用量は、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの間とする。米国特許出願公開第２００４／０１０６６００号明細書に開示されるような、ピペリジニル化合物Ａの一般構造を以下に示す。一般構造の置換基の定義は、参照により本願に組み込む米国特許出願公開第２００４／０１０６６００号明細書に記載されている。
【化１９】
0005646126.tif 000020
【００８８】
ある実施形態において、ピペリジニル化合物Ａは、Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソブトキシベンジル）カルバミド，塩酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド；Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，二塩酸塩；１−［３−（４−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（４−イソブトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル，二塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，二シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−｛１−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，ニシュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−｛１−［３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソブトキシベンジル）カルバミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ｐ−トリルアセトアミド，酒石酸塩；２−ベンゾフラン−５−イル−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド，酒石酸塩；２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−イソベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ｔｎフルオロメチルフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，塩酸塩；２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；ハイドロクロライド；Ｎ−｛１−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド，塩酸塩；２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−｛１−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド，塩酸塩；４−（４−フルオロベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）カルバミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキオラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル］カルバミド，シュウ酸塩；２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，二塩酸塩；２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，二塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，二塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，二塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル］カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−［１−（３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−１−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル］カルバミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］｝ピペリジン−４−イル］カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［３−（１，３−ジオキソラン２−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝カルバミド，シュウ酸塩；Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−［１−（１，３−ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブト
キシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−［１−（（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（（４Ｓ）−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン；２−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル−｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−エトキシフェニル）−アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−フェニルアセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル］アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（５，５−ジメチル−１，３ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−｛１−［２−（４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（（Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル−）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド，二塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，塩酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル：２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（（Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，シュウ酸塩；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−オキソチオラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブチルアミノ−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−プロピルアミノ−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−（１−ニトロプロピル）−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛ｌ−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブチルスルファニル−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヨードフェニル）−アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；２−（４−アセトフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；２−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−ｙｉ）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−ｙｉ）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソ−ブトキシフェニル）−アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩；Ｎ−［１−（（Ｒ）−３，５−ジヒドロキシペンチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；Ｎ−｛１−［２−（（４Ｒ）−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシフェニル）アセトアミド，酒石酸塩；又はＮ−｛１−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］ピペリジン−４イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［４−トリアゾール−４−イル）フェニル］アセトアミド，Ｌ−酒石酸塩である。
【００８９】
スピロアザ環式化合物Ｃ
５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する一連のスピロアザ環式化合物が、米国特許出願公開第２００３／０１６６９２８号明細書に記載されている。スピロアザ環式化合物の調製方法は、米国特許出願公開第２００３／０１６６９２８号明細書に記載されている。一般に、本明細書中に記載する条件に対する、全日用量は、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの間とする。米国特許出願公開第２００３／０１６６９２８号明細書に開示されるような、スピロアザ環式化合物Ｃの一般構造を以下に示す。一般構造の置換基の定義は、参照により本願に組み込む米国特許出願公開第２００３／０１６６９２８号明細書に記載されている。
【化２０】
0005646126.tif 000021
【００９０】
一例において、式Ｃの前記スピロアザ環式化合物は、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１，２，４，８−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２，４，９−トリアザ−スピロ［−５．５］ウンデカン−３−オン；２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン；２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−チア−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］−デカン−２−オン；１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−メトキシベンズ−イル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］−  デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロポキシベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ブトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］−デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−ｇ−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−３−（４−ペントキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５−］デカン−２−オン；８−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−イソプロピル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロヘキシルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピ���［４．５］デカン−２−オン；８−シクロペンチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］−デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルｌ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−（２−メチル−チアゾール−４−イル−メチル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−エチル−４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−イソプロピル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロプロピルメチル−４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５１デカン−２−オン；８−シクロヘキシルメチル−４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−８−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロプロピルメチル−３−（４−ヂフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３���８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロヘキシルメチル−３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−エチル−４−（４−フルオロベンジル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロヘキシルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロペンチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−  −３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロヘキシルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−シクロペンチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチ��］−３−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−８−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１．３］−ジオキサン−２−イル−エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−｛３−［（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−プロピル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−エトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−２−（４−プロポキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソプロポキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ブトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−１−（４−
フルオロベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−２−（４−ペントキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−クロロベンジル）−２−（４−エトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−クロロベンジル）−８−メチル−２−（４−プロポキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン，１−（４−クロロベンジル）−２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−２−（４−エトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−２−（４−イソプロポキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−８−メチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−８−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−エチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピルメチル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−（２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−エチル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；８−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−イソプロピル−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；８−シクロプロピルメチル−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−１，２，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン；４−（４−エトキシベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−４−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−クロロベンジル）−４−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−クロロベンジル）−４−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；９−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−プロポキシベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−エトキシベンジル）−９−メチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−９−メチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−プロポキシベンジル）−９−メチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−エチルベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−９−エチル−１，２，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；２−（４−エトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，２，４，８−テトラアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１，２，４，８−テトラアザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン；２−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；８−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルエチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−）４−イソブトキシベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−エトキシベンジル）−９−メチル−２，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシベンジル）−９−メチル−２，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−２，４，９−トリアザ−スピロ［５，５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−９−メチル−２，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−イソブトキシベンジル）−９−エチル−２，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；４−（４−エトキシベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；３−（４−エトキシベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−プロポキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；５−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；４−（４−エトキシベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５，５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−プロポキシベンジル）−９−メチル−２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；５−（４−フルオロベンジル）−４−（４−イソブトキシベンジル）−９−メチル−２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；４−（４−エトキシベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−２−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１−チア−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−１−チア−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−プロポキシベンジル）−８−メチル−１−チア−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；又は４−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソブトキシベンジル）−８−メチル−１−チア−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンである。
【００９１】
アザ環式化合物Ｄ
５−ＨＴ２Ａ受容体を調節する一連のアザ環式化合物が、米国特許第６，７５６，３９３号明細書に記載されている。アザ環式化合物の調製方法は、米国特許第６，７５６，３９３号明細書に記載されている。一般に、本明細書中に記載する条件に対する、全日用量は、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの間とする。米国特許第６，７５６，３９３号明細書に開示されるような、アザ環式化合物Ｄの一般構造を以下に示す。一般構造の置換基の定義は、参照により本願に組み込む米国特許第６，７５６，３９３号明細書に記載されている。
【化２１】
0005646126.tif 000022
【００９２】
一例において、前記式Ｄのアザ環式化合物は、Ｎ−（１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（２，２−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−ペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（（２−ブロモフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（（５−エチルチエン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（イミダゾール−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（３，３−ジメチルｂｕｔｙｌ）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（（４−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（（２−ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（３，４−ジ−メトキシフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（２，４−ジ−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−ｔピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（３−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（３−ブロモフェニル）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−フェニルアセトアミド、Ｎ’−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−（フェニルチオ）アセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−フェノキシアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジ−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−４−クロロフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（フェニルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−フェニルメチルカルバミド、Ｎ−（（４−メチルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（フェニルメチル）ピロリドン−３−イル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ｔｒｉフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（フェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−フェニル−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−フェニル−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（４−クロロメチル−２−チアゾールｙｌメチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（１，３ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−４（フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−エトキシフェニル）
−Ｎ−［２−（４−フルオロフェネチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（（２−クロロ−５−チエニル）メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（２−（イミダゾリジノン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオン−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［２−（３−インドリル）エチル］ピペリジン−４−イルアセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛１−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（５−ベンゾフラザニルメチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−［１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−フェニル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル  ）−アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２���（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（トロピン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−ベンジル−カルバミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−カルバミド、Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−ベンジル−カルバミド、２−フェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−カルバミド、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−ベンジル−カルバミド、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−カルバミド、２−（４−メトキシフェニル）−２，２−エチレン−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−ｙｉ）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（３−トロペン−４−イル）アセトアミド、２−フェニル−２−エチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−フェネチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミン、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−インダニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−カルバミド、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−ｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェネチル−カルバミド、Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−フェネチル−カルバミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−ｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−カ���バミド、２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−ｉ−プロポキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−プロポキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（４−ｉ−プロポキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、又は２−（４−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドである。
【００９３】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）
以下に詳細に検討するものを含む多くの化合物が、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、将来的にはさらに多くのものが同定されることは疑うべくもない。本発明の実施において、Ｗｏｎｇら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６，３９７（１９８５）によって記載されるプロトコールを用いて同定できる再取り込み阻害剤を含める。ある実施形態において、本発明において用いるノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、他の受容体における直接的な作動薬又は拮抗薬としての能力に比べ、神経伝達物質再取り込みの阻害に対して選択的であることを特徴とする。
【００９４】
ノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物の能力は、Ｗｏｎｇら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６，３９７（１９８５）の一般的な方法によって測定することができる。体重１５０〜２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、迅速に脳を取り出した。大脳皮質を０．３２Ｍスクロースおよび１０ｍＭグルコースを含む９倍体積の媒質中でホモジナイズする。１０００×ｇで１０分間および１７，０００×ｇで２８分間の分画遠心法を行った後、粗シナプトソーム調製物を単離する。最終ペレットを同じ媒質中に懸濁し、同日中の使用前まで氷中に維持する。
【００９５】
３Ｈ−ノルエピネフリンのシナプトソーム取り込みを、以下のようにして判定する。皮質シナプトソーム（１ｍｇのタンパク質に相当）を、１０ｍＭグルコース、０．１ｍＭイプロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．１７ｍＭＥＤＴＡおよび５０ｎＭ３Ｈ−ノルエピネフェリンを含む１ｍＬのＫｒｅｂｓ−重炭酸媒質中、３７℃で５分間インキュベートする。反応混合物を２ｍＬの氷冷Ｋｒｅｂｓ−重炭酸緩衝液で迅速に希釈し、セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）を用いて真空下でろ過する。フィルタを約５ｍＬの氷冷０．９％生理食塩水で２度リンスし、３Ｈ−ノルエピネフェリンの取り込みを液体シンチレーションカウンターにより調べた。４℃における３Ｈ−ノルエピネフェリンの蓄積をバックグラウンドとみなし、すべての測定値から差し引くことにする。３Ｈ−ノルエピネフェリン蓄積の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を線形回帰分析によって決定する。
【００９６】
一般に、ヒトに投与するためのノルエピネフリン再取り込み阻害剤あるいはその薬学的に許容される塩の適切な用量は、１日あたり、受容者の体重１キログラムあたりに０．０１〜５０ｍｇの範囲であり、好ましくは、１日あたり、体重１キログラムあたりに０．１〜３ｍｇの範囲である。特記しない限り、すべての有効成分の重量は、薬物自体に換算して計算している。望ましい用量は、１日の間に、適当な間隔をおいて投与される、２回、３回、４回、５回又はそれ以上の回数の分量として示されることが好ましい。これらの分量は、たとえば、約５〜５０ｍｇを含む単位剤形で投与するとよい。
【００９７】
デシプラミン
デシプラミンは、化学名を１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−プロパンアミンといい、米国特許第３，４５４，５５４号明細書に記載されている。その薬理学については、Ｐ．Ｄ．Ｈｒｄｉｎａらによって、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０年，４，５９１頁に記載されている。デシプラミンは、一般にはというＮａｒｐｒａｍｉｎの名前で市販されている塩酸塩として投与される。塩酸デシプラミンは、水溶性の結晶として存在する。用量、およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変えることができる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。デシプラミンの構造を下に示す。
【化２２】
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【００９８】
マプロチリン
マプロチリンは、化学名をＮ−メチル−９，１０−エタノアントラセン−９（１０Ｈ）−プロパンアミンといい、米国特許第３，３９９，２０１号明細書に記載されている。その薬理学については、Ｒ．Ｍ．Ｐｉｎｄｅｒらによって、Ｄｒｕｇｓ  １９７７年，１３，３２１頁に記載されている。マプロチリンは一般には、Ｌｕｄｉｏｍｉｌの名前で市販されている塩酸塩として投与される。塩酸マプロチリンは、僅かな水溶性を有する結晶として存在する。用量、およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変えることができる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。マプロチリンの構造を下に示す。
【化２３】
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【００９９】
ロフェプラミン
ロフェプラミンは、中枢神経系に関連する疾患、特に心的鬱に対して臨床的に有効であることがわかってきている（Ｂ．Ｓｉｗｅｒｓら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７０年，３，１２〜１７頁）。ロフェプラミンの合成および生物活性は、英国特許第１，１７７，５２５号に記載されている。ロフェプラミンの好ましい調製方法が、Ｅ．ＥｒｉｋｓｏｏとＯ．Ｒｏｈｔｅによって、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  １９７０年，２０，１５６１〜１５６９頁に記載されている。しかしながら、この既知の方法は、特に全規模生産において用いられる場合に、顕著な性質の問題を示すことが知られている。製法条件における僅かな意図しない変化であっても、精製が非常に難しい変色した生成物を与えてしまうことも多い。ロフェプラミン調製の改善された方法が、米国特許第４，１７２，０７４号明細書に記載されている。ロフェプラミンの生物活性に対するさらなる報告は、Ｇ．Ｐｌｙｍ  Ｆｏｒｓｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７６年，９，２９１頁およびＳ．Ｗｒｉｇｈｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ  １９７６年，２６，１１６７頁に見られる。ロフェプラミンは、化学名を４’−クロロ−２−｛［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ，ｆ）−アゼピニル−（５）−プロピル］−メチルアミノ｝−アセトフェノンといい、その構造を下に示す。
【化２４】
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【０１００】
疾患の短期又は長期管理におけるロフェプラミンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約３０ｍｇから約１２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて５０，７５又は１００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５ｍｇから約１０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約２０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【０１０１】
レボキセチン
レボキセチンは、中枢神経系に作用し、鬱、反抗的行為障害、注意欠陥／過多動障害、および行為障害を治療するために用いられてきた。国際特許出願公開第ＷＯ９９／１５１６３号、同ＷＯ９５／１５１７６号、および同ＷＯ９９／１５１７７号明細書を参照のこと。レボキセチンは、殆どの抗鬱剤と同様には作用しない。レボキセチンは、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ低体温（Ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）試験においては効果がなかったことから、レボキセチンはＳＳＲＩでないことがわかる。Ｂｒｉａｎ  Ｅ．Ｌｅｏｎａｒｄ，“Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”Ｅｕｒｏｐｅａｎ−Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７、追補１、Ｓ１１〜６頁およびＳ７１〜３頁（１９９７年４月）。レボキセチンは、末梢セロトニンだけに対するノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、ドーパミン再取り込み阻害剤活性は有しない。レボキセチンは、様々なな動物モデルにおいて、抗コリン結合作用を示さず、モノアミンオキシダーゼ阻害活性を実質的に欠いている。ラセミ性レボキセチンは、セロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）が約８０であり、セロトニンに対する薬理学的選択性を示す。
【０１０２】
レボキセチンは安全な薬物であり、その向上した安全のために、成人および小児のいずれにおいても、ＡＤＨＤにおける使用により、該疾病に対する優れた治療を行える。この化合物は特に選択性が高く、ノルエピネフリンプロセシングに対するもの以外には生理的効果を殆ど有しないため、副作用や望ましくない活性もない。さらに、以下に検討するように、比較的低用量で有効であり、１日１回で安全かつ有効に投与可能である。このように、小児および混乱状態にある（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｄ）成人である患者の連続投与によって起こる問題が完全に回避される。
【０１０３】
レボキセチンのラセミ形態は、耐容性が良く、広い安全域を有している。ＡＤＨＤに対するレボキセチンの有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。好ましい成人用量は約５〜約８０ｍｇ／日の範囲であり、より好ましい成人用量は、約１０〜約６０ｍｇ／日である。小児用量は当然ながらこれよりも少なく、約１〜約７０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約５〜約６０ｍｇ／日、さらに好ましくは約４〜約１０ｍｇ／日である。各患者に対する最適用量は、通常、患者の大きさや、患者が必要とする他の薬、疾患の重度、およびあらゆる他の患者の状況を考慮して、その都度医師によって設定されるべきである。
【０１０４】
レボキセチンは、米国特許第４，２２９，４４９号明細書によって最初に教示され、その化学名を２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリンという。レボキセチンは、第５，０６８，４３３号、第５，３９１，７３５号、第６，６４２，２３５号各明細書、および英国特許第２，１６７，４０７号明細書にも記載されている。レボキセチンの個々の立体異性体は、当業者に一般的に知られる従来の方法を用いて、鏡像異性体のラセミ混合物を分割することによって得ることができる。このような方法には、限定はされないが、たとえば、英国特許第２，１６７，４０７号明細書に挙げられるように、単純な結晶化による分割(resolution)およびクロマトグラフィー技術が含まれる。レボキセチンの構造を下に示す。
【化２５】
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【０１０５】
一般に、レボキセチンはラセミ酸塩として投与される。しかしながら、ある例では、レボキセチンを単一の鏡像異性体として投与することが有益である。具体的には、光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）レボキセチンを含む組成物は、（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）立体異性体のラセミ混合物を含む組成物と比べて、再取り込みノルエピネフリンの再取り込みの阻害において、約５〜約８．５倍有効であることがわかっている。したがって、ラセミ混合物（すなわち、市販のレボキセチン）の典型的な日用量は、光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）レボキセチンを用いた場合に約５０％〜約８０％削減できる。用量の削減によって有効性は損なわれずに、様々な副作用が低減又は排除されていた。
【０１０６】
特に、光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）レボキセチンは、セロトニン再取り込みに比べて、ノルエピネフリン再取り込みを選択的に阻害するので、セロトニン再取り込みに伴う副作用は低減又は排除される。このような副作用としては、限定はされないが、胃腸管障害、不安、性機能障害、および薬物−薬物間相互作用に伴う望ましくない副作用が挙げられる。
【０１０７】
オキサプロチリン
オキサプロチリンは、化学名を（±）−α−［（メチルアミノ）−メチル］−９，１０−エタノアントラセン−９（１０Ｈ）−エタノール（ＣＡＳ登録番号：５６４３３−４４−４）という。オキサプロチリンは、鬱の治療における促進治療薬である。大きな鬱を有する２４人の患者（３７試験）を３週間にわたってオキサプロチリンで治療した実験におして、患者にはそれらのハミルトンスコアに有意な減少が認められた。用量、およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変えることができる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【０１０８】
フェゾラミン
フェゾラミンは、化学名Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−プラゾール−１−プロパンアミン−（Ｅ）−２−ブテンジオネート（ＣＡＳ登録番号：８０４１０−３６−２）を有し、抗鬱剤活性を示す。フェゾラミンの治療効果は、そのノルエピネフリン取り込み阻害能に起因するものである。実際のところ、フェゾラミンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、セロトニン又はドーパミンに比べて、ノルエピネフリンのシナプトソーム取り込みを３倍から４倍選択的に阻害した。Ｅ．Ｒ．Ｂａｉｚｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、１９８７年，２４３，４０〜５４頁を参照のこと。フェゾラミンは、モノアミン欠損動物において行った行動実験において、レセルピンおよびテトラベンジンの抑制効果を阻害した。用量、およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変えることができる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にすべきである。
【０１０９】
トモキセチン
トモキセチンは、注意欠陥過多動性障害の治療に対して、成人および小児において使用するのに特に安全な薬物である。この薬剤は、その向上した安全性故に上記障害に対して優れた治療を与える。トモキセチンは比較的低用量で効果があり、１日１回で安全かつ有効に投与することができる。さらに、動物実験の結果から、トモキセチンはノルエピネフリン取り込みを選択的に阻害することが分かり、このことは、トモキセチンが鬱の治療に有用である可能性を示している。トモキセチンは、ヒトにおいて９０ｍｇまでの単回経口投与で投与されてきた。さらに、トモキセチンをヒトに１日２回、２０又は４０ｍｇの用量で７日間投与したところ、何ら重大な薬物関連副作用は認められなかった。
【０１１０】
トモキセチンは、化学名を（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンという。トモキセチンの活性のメカニズムは、そのノルエピネフリン再取り込みの阻害能に起因する。Ｇｅｈｌｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９３年，１５７、２０３〜０６を参照のこと。トモキセチンは、この機能において相当な活性を有し、さらに、ノルエピネフリン再取り込みを有効に阻害する濃度又は用量において、実質的に他の中枢神経系作用をもたない。したがって、副作用を殆ど持たず、選択的薬物であると考えられる。トモキセチンは、通常は塩酸塩として投与される。
【０１１１】
ＡＤＨＤに対するトモキセチンの有効量は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。好ましい成人用量は、約１０〜約８０ｍｇ／日の範囲であり、より好ましくは、成人用量は約２０〜約６０ｍｇ／日である。小児用量は当然ながらこれよりも少なく、約５〜約７０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約１０〜約６０ｍｇ／日、さらに好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／日である。各患者に対する最適用量は、通常、患者の大きさや、患者が必要とする他の薬、疾患の重度、およびあらゆる他の患者の状況を考慮して、その都度医師によって設定されるべきである。
【０１１２】
トモキセチンは、経口で容易に吸収され、１日に１回の投与しか必要としないので、経口以外の他の方法で投与する理由が殆ど又は全くない。この物質は、安定したきれいな結晶の形態で製造することができ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などの通常の経口剤形に容易に調製される。薬学者の通常の方法を利用できる。また投与にも好都合である。特定の状況において、薬学者によって周知かつ理解されている注射剤、蓄積注射剤、坐薬などの他の薬剤形で投与すべき理由が有る場合にも、好都合に投与できる。しかしながら、本質的には、トモキセチンは、錠剤又はカプセル剤で投与することが通常は好ましく、そのような薬剤形が推奨される。
【０１１３】
（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン
（Ｓ，Ｓ’）−ヒドロキシブプロピオンは、ノルエピネフリン再取り込みを選択的に阻害し、ドーパミン再取り込みを有意に阻害しないブプロピオンの代謝物である。（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンの調製方法は、米国特許第６，３４２，４９６号に記載されている。（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンは、化学名（Ｓ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，５，５−トリメチル−５，５−トリメチル−モルホリノールを有し、その構造を下に示す。
【化２６】
0005646126.tif 000027
【０１１４】
本発明は、一般に、ノルトリプチリン、マプロチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、ドキセピン、ネファゾドン、およびラモトリジンを含むノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用も包含する。
【０１１５】
ドーパミン再取り込み阻害剤
多数のドーパミン再取り込み阻害剤が当該分野において知られており、本発明に適している。ドーパミン再取り込み阻害剤は、参照により本願に組み込む米国特許出願公開第２００４０１８０８５７号明細書に記載されるラット線条体を用いて同定することができる。ヒトへの投与に適したドーパミン再取り込み阻害剤あるいはその薬学的に許容される塩の用量は、１日当たり、受容者の体重１キログラムあたり、０．０１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり、体重１キログラムあたり０．１〜３ｍｇである。特記しない限り、すべての有効成分の重量は、薬物自体に換算して計算している。ある実施形態において、望ましい用量は、１日の間に、適当な間隔をおいて投与される、２回、３回、４回、５回又はそれ以上の回数の分量として示す。これらの分量は、たとえば、約５〜５０ｍｇを含む単位剤形で投与するとよい。
【０１１６】
アミネプチン
アミネプチンは、中枢神経系刺激効果を有する合成の、非定型三環抗鬱剤である。化学名は、７−［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）アミノ］ヘプタン酸といい、遊離の塩基（ＣＡＳ登録番号５７５７４６−０９−１；下記）又は塩酸塩（ＣＡＳ登録番号３０２７２４−０８−３）のいずれかの形で入手可能である。また、Ｓ−１６９４、ＭａｎｅｏｎおよびＳｕｒｖｅｃｔｏｒとしても知られる。アミネプチンの調製については、米国特許第３，７５８，５２８号および第３，８２１，２４９に記載されている。
【化２７】
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【０１１７】
アミネプチンは、ドーパミン取り込みを選択的に阻害し、ドーパミン放出を誘導する、アドレナリン作動系に対するさらなる刺激をもつ間接的ドーパミン作動薬である。その抗鬱剤作用は、他の三環抗鬱剤と同等であるが、本物質の方が、より迅速に作用し、耐容性が良く、心血管、鎮痛又は食欲減退効果を殆ど有しない。また、１９７１  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓのスケジュールＩＩにおける精神運動興奮薬と同様の、薬理効果スペクトルを与える。最近になって、鬱療法におけるアミネプチンの使用が、Ｓ．Ｍ．Ｃｈａｎｎａｂａｓａｖａｎｎａらによって、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９７年，３９，１４７〜５３頁に記載されている。
【０１１８】
ブプロピオン
ブプロピオンは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社から、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）という商品名で鬱の治療用として市販されている。ある例では、ブプロピオンはその塩酸塩として投与される。ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）（塩酸ブプロピオン）は、アミノケトンクラスの抗鬱剤であり、三環、四環の選択的セロトニン再取り込み阻害剤、又は他の既知の抗鬱剤とは化学的に無関係である。その構造は、ジエチルプロピオンのものと類似し、フェニルエチルアミンと関係している。この物質は化学名を、１−（３−クロロフェニル）−２−［１，１−（ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン；（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン；ｍ−クロロ−α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピオフェノン；およびアムフェブタモンという。その調製については、米国特許第３，８１９，７０６号明細書および第３，８８５，０４６号明細書に記載されている。
【化２８】
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【０１１９】
ブプロピオンは、モノアミン取り込み阻害の一次薬理作用を有する新規な非三環抗鬱剤である。この薬物は、そのｉｎ  ｖｉｖｏにおける神経化学および行動的特性に関して、精神刺激薬に類似しているが、臨床的に処方される用量において、ヒトにおいては確実に刺激様効果を与えることはない。ブプロピオンは、ドーパミン輸送体に対して緩い選択性で結合するが、その挙動的効果は、ノルエピネフリン取り込みの阻害によることが多い。
【０１２０】
ブプロピオンの抗鬱剤作用の脳科学的メカニズムは知られていない。ブプロピオンは、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンのニューロンへの取り込みに対する比較的弱い阻害剤であり、モノアミンオキシダーゼは阻害しない。ブプロピオンは、自発運動の増加、様々なスケジュール制御オペラント行動タスクにおける反応速度の増大、および高用量における、穏やかな常同的行動から証明されるように、動物において、用量依存性の中枢神経系（ＣＮＳ）刺激効果を与える。
【０１２１】
ヒトにおいては、経口投与後、通常は２時間以内に、ブプロピオンの血漿濃度が頂点に達した後、二相性の低下が続く。最後の相は、８〜２４時間の範囲で、平均半減期は１４時間である。分布相は、３〜４時間の平均半減期を有する。長期投与後のブプロピオンの平均消失半減期（±ＳＤ）は、２１（±９）時間であり、８日以内にブプロピオンの定常状態血漿濃度に達する。血漿ブプロピオン濃度は、１００〜２５０ｍｇの単回投与後は、用量に比例する。ブプロピオンは、ドーパミンおよびノルエピネフリン輸送体を、それぞれ２．８μＭおよび１．４μＭのＫｉｓで阻害する。セロトニン輸送体は阻害しない（Ｋｉ＝４５μＭ）。
【０１２２】
最近の実験でブプロピオンの区別できる刺激効果におけるモノアミンの関与が調べられていた（Ｋａｔｚ，Ｔ．Ｐ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９７年，１３４（２），２０１〜１２頁）。ブプロピオン（１７．０ｍｇ／ｋｇ）が腹腔内注射されると一方のレバーを押し、生理食塩水が注射されたときには他方のレバーを押すようにラットを訓練した。その結果、訓練用薬物として他のドーパミン取り込み阻害剤を用いた場合と大きな類似性が実証され、ブプロピオンの行動的効果が主としてドーパミン作動性機序によって媒介されているという見解が裏付けられた。
【０１２３】
ＧＢＲ−１２９３５
ＧＢＲ−１２９３５は、Ａ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅｙｌと共同研究者によって、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９年，１９，４１６９〜４１７９頁に記載されているドーパミン再取り込み阻害剤である。その化学名は、二塩酸１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンである。
【化２９】
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【０１２４】
ＧＢＴ−１２９３５は、ドーパミンおよびノルエピネフリン輸送体を、それぞれ２１．５ｎＭおよび２２５ｎＭのＫｉｓで阻害する。セロトニン輸送体は阻害しない（Ｋｉ＝６．５μＭ）。この物質は、シトクロームＰ４５０として同定されている血小板および脳内の非ドーパミン作動性ピペラジン部位に結合することによって作用する。
【０１２５】
ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））
ベンラファキシンは、ドーパミン再取り込み阻害剤である。その塩酸塩は、ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）の名前で市販されており、二極性障害（躁鬱）の治療に用いられている。化学名は、（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンおよびベンラファキセンである。その調製については、米国特許第４，５３５，１８６号明細書に記載されている。その薬理学および臨床有効性については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｓ．Ａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３年，５４，１１９〜１２６頁）に概説されている。
【化３０】
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【０１２６】
ベンラファキシンは、セロトニンおよびノルアドレナリンの取り込みを選択的に阻害するが、三環系とは対照的に神経伝達物質受容体との親和性を示さない、新しいクラスの抗鬱剤の代表的なものである。
【０１２７】
２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン（ＰＩＴ）
２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン又は３β−（４−（１−メチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンもまた、ＰＴＴとして知られている。ＰＴＴは、ドーパミン輸送体（ＩＣ５０＝８．２±１．６）に対しては高い親和性で、セロトニン輸送体（Ｋｉ＝１３０±１０）およびノルエピネフリン輸送体（Ｋｉ＝１６０±１．６）に対しては低い親和性で結合する。
【化３１】
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【０１２８】
ＰＴＴの調製については、米国特許第５，７６３，４５５号明細書に記載されている。２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパンのドーパミン再取り込み阻害剤特性は、Ｊ．Ａ．Ｌｉｌｅと共同研究者によって、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２年，３０３，６４０〜８頁に記載されている。
【０１２９】
鎮静剤：ＧＡＢＡ受容体調節剤
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の中枢神経系における主たる阻害的神経伝達物質である。ＧＡＢＡの受容体は、伝統的にはＧＡＢＡＡとＧＡＢＡＢ受容体サブタイプに分類されてきた。ＧＡＢＡＡ受容体は、より傑出したＧＡＢＡ受容体サブタイプであり、シナプス前ニューロンからＧＡＢＡが放出された後に開くリガンド依存性塩化物イオンチャンネルである。ＧＡＢＡＢ受容体は、生化学経路およびイオンチャンネルの調節の両方にリンクしたＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎによるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，第９版（１９９６）およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｉ．Ｂ．およびＯｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．１９９５年，６７，１８７〜２４６頁を参照のこと。
【０１３０】
負の塩化物イオンを細胞内部にゲーティングすることにより、ＧＡＢＡは、正の電圧分極パルスによる神経伝達物質のシナプス前放出を阻害する。阻害の形は極めて一般的である。たとえば、ＧＡＢＡ受容体は、中枢神経系ニューロンの６０〜８０％において認められる。ＧＡＢＡ受容体のサブタイプは、マッシュルーム毒ムシモール（ＧＡＢＡＡにあっては）によって活性化することができ、また鎮痙アミノ酸バクロフェン（ＧＡＢＡＢにあっては）によっても活性化することができる。これらの化合物は、受容体においてＧＡＢの作用を直接真似る。ＧＡＢＡ受容体のアロステリック機能は、いくつかの遠隔部位でも起こり、そこに結合する化合物が鎮静剤および抗不安薬としても用いられる。
【０１３１】
ＧＡＢＡＡ受容体は、複数の調節部位を有するという特徴的性質をもち、そのうちの１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体調節部位のなかでは、最もよく研究されており、この部位を介してテマゼパムなどの抗不安薬がその効果を発揮する。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング前には、ベンゾジアゼピン結合部位が、放射性リガンド結合研究に基づいて、歴史的に２つのサブタイプＢＺ１およびＢＺ２の分類されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２とともにα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に等価であることが示されてきた。これは、最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳内の全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半数に相当するとされている。
【０１３２】
一般に、ヒトへの投与に適した、ＧＡＢＡ受容体調節剤あるいはその薬学的に許容される塩の用量は、１日当たり、受容者の体重１キログラムあたり、０．０１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり、体重１キログラムあたり０．１〜３ｍｇである。特記しない限り、すべての有効成分の重量は、薬物自体に換算して計算している。ある実施形態において、望ましい用量は、１日の間に、適当な間隔をおいて投与される、２回、３回、４回、５回又はそれ以上の回数の分量として示す。これらの分量は、たとえば、約５〜５０ｍｇを含む単位剤形で投与するとよい。
【０１３３】
ＧＡＢＡ結合アッセイ
ＧＡＢＡ受容体への化合物の結合親和性は、当該技術分野において知られる方法を用いて測定することができる。さらに、ＧＡＢＡ−受容体結合親和性を判定するためのアッセイキットは、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓより購入することができる。ＧＡＢＡ−受容体結合親和性を判定するための方法の代表例については、Ｅｎｎａ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７６年，１３，４４２頁；Ｃ．Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３年，４１，１１８３頁；Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９年，３５，１８９頁；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｄ．；Ｍｉｎｄｌｉｎ，Ｍ．Ｃ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８年，２４４，９６３頁；Ｆａｃｋｌａｍ，Ｍ．；Ｂｏｗｅｒｙ，Ｎ．Ｇ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，１１０，１２９１頁；Ｐ．Ｍａｔｈｉｖｅｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年，３２１，６７頁；Ａ．Ｇｒｅｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３１（８），１７６６；Ｋ．Ｋａｕｐｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７年，３８６，２３９頁；Ｈ．Ｗ．Ｄａｍｍら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８年，２２，５９７頁；およびＲ．Ｃ．Ｓｐｅｔｈら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９７９年，２４，３５１頁を参照のこと。さらに、ＧＡＢＡ受容体への化合物の結合親和性の代表的な測定方法を以下に記載する。以下の方法に関わるさらなる詳細については、米国特許第６，７４３，７８９号明細書を参照のこと。
【０１３４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおける化合物の親和性は、組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のＳＦ９細胞発現ラット受容体に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）に対する競争によって測定することができる。
【０１３５】
細胞ペレットをＫｒｅｂｓ−ｔｒｉｓバッファ（４．８ｍＭ  ＫＣｌ，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５；結合アッセイバッファ）に懸濁し、ポリトロンによって氷上で約１５分間ホモジナイズし、ＵＺ中、約４℃において３０分間遠心分離する（１０００００ｇ；ローター：ＴＦＴ４５９４＝３０００００ｒｐｍ）。細胞ペレットをＫｒｅｂｓ−ｔｒｉｓバッファに再懸濁し、ポリトロンによって氷上で約１５分間攪拌する。１ｍＬのアリコートを調製し、タンパク質を測定（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法）し、得られた膜アリコートを−７０℃で保存した。
【０１３６】
放射性リガンド結合アッセイは、１００μＬの細胞と、α１α２α３サブユニットに対しては１ｎＭ、α５サブユニットに対しては０．５ｎＭの濃度の［３Ｈ］フルマゼニルと、１０−１０〜３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物とを含む、２００μＬの体積（９６−ウェルプレート）で実施する。ある例では、１０−５Ｍジアゼパムによって非特異的結合を定義する。アッセイを平衡になるまで４℃で１時間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを用いてろ過し、氷冷洗浄バッファ（５０ＭＭトリス；ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収する。乾燥後、フィルタに保持された放射能活性を液体シンチレーションカウンターにより検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ−Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）によって計算し、２つの判定値の平均である。
【０１３７】
ＧＡＢＡ受容体調節化合物又は物質
多数の化合物が、ＧＡＢＡ受容体に結合し、受容体の活性を調節することが知られている。ＧＡＢＡ受容体の調節は、作動性又は拮抗性である。化合物は、受容体の活性を調節するのに十分なＴＡＢＡ受容体の任意の部分に結合することができる。ある例では、ＧＡＢＡ−受容体調節化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に結合する。ある例では、ＧＡＢＡ−受容体調節化合物は、ＧＡＢＡＢ受容体に結合する。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約７５０ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約５００ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約２５０ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約１００ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約７５ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約５０ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約２５ｎＭ未満である。ある実施形態において、ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイにおけるＧＡＢＡ−受容体調節化合物のＫｉは、約１５ｎＭ未満である。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＡ−受容体結合アッセイである。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＡ−作動薬受容体結合アッセイである。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＡ−拮抗薬受容体結合アッセイである。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＡ−ベンゾジアゼピン受容体結合アッセイである。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＢ−受容体結合アッセイである。ある実施形態において、前記ＧＡＢＡ−受容体結合アッセイは、ＧＡＢＡＢ−作動薬受容体結合アッセイである。
【０１３８】
重要なことは、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節する当該技術分野において知られる化合物が、本発明にも適用できることである。したがって、薬理活性を有するＧＡＢＡアナログは合成されており、米国特許第４，０２４，１７５号；第５，５６３，１７５；第６，０２０，３７０号；第６，０２８，２１４号；第６，１０３，９３２号；および第６，１１７，９０６号各明細書；ならびに国際特許出願公開第ＷＯ９２／０９５６０，ＷＯ９３／２３３８３，ＷＯ９７／２９１０１，ＷＯ９７／３３８５８，ＷＯ９７／３３８５９，ＷＯ９８／１７６２７，ＷＯ９９／０８６７１，ＷＯ９９／２１８２４，ＷＯ９９／３１０５７，ＷＯ９９／３１０７４，ＷＯ９９／３１０７５，ＷＯ９９／６１４２４，ＷＯ００／１５６１１，ＷＯ００／３１０２０、およびＷＯ００／５００２７号各明細書に記載されており、上記文献は、参照により本願に組み込む。さらに、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬は、欧州特許出願公開第０３５６１２８号；同第０１８１８３３号，同第０３９９９４９号，同第０４６３９６９号各明細書，および仏国特許発明第２，７２２，１９２号明細書に開示されており、上記文献は、参照により本願に組み込む。
【０１３９】
ラセミ性ゾピクロン
ゾピクロンは、ベンゾジアゼピンと類似した有効性と副作用の精神治療的特性を与える催眠および抗不安化合物の最初の化学的に明確なクラスである。このクラスの化合物、シクロピロロンは、ベンゾジアゼピンに比べて、残余鎮静が少なく、反応時間を遅らせるようであり、ベンゾジアゼピンよりも治療指標が確実に向上する。
【０１４０】
ゾピクロンの薬理学は、５つの明確に区別できる要素を特徴とすることが、前臨床的にも臨床的にも示されている。これは圧倒的な催眠鎮静剤であり、呼吸抑制や心抑制の非存在下において、最初の治療に著しい活性を示す。さらに、ゾピクロンは抗痙攣剤であり、さらに、筋弛緩、抗攻撃、および抗不安活性も示す。
【０１４１】
化合物は、ベンゾジアゼピン受容体複合体、又は受容体複合体に緊密にリンクした部位に結合する（Ｇｏａ，Ｋ．Ｌ．とＨｅｅｌ，Ｒ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ，３２：４８〜６５頁（１９８６）；Ｂｒｕｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２９：８３１〜８３２頁（１９８８）；Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２３：６５３〜６５９頁（１９８５）；Ｖｅｒｍａ，Ａ．とＳｎｙｄｅｒ  Ｓ．Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，２９：３０７〜３２２頁（１９８９）を参照のこと）。中心ベンゾジアゼピン受容体は、阻害的神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の結合のための部位を含む複合体であり、ベンゾジアゼピンと、ゾピクロンを含む化学的に無関係な作動薬とが、ＧＡＢＡのシナプス効果を容易にすることによってそれらの効果を発揮している可能性が示唆される。ゾピクロンは、ベンゾジアゼピン受容体と相互作用するが、記憶に対しては非常に小さな効果しか持たず、アルコールとの相互作用は全くなく、乱用や依存性の潜在性は一切ないと考えられる。
【０１４２】
ゾピクロンの薬理活性は、特に低用量の場合には、鎮静剤又は催眠剤として優勢である。したがって、この薬物は、いくつかのタイプの睡眠障害、および状況性、一過性、一次、および二次不眠を有する成人および高齢患者において睡眠を改善するかもしれない。ゾピクロンを就寝時に服用すると、翌朝の精神運動スキルと知力は最小限にしか損なわれない。この薬物は胃からよく吸収され、血漿タンパク質に高度に結合することはない。
【０１４３】
ゾピクロンのラセミ混合物は、現在は米国以外で、慢性不眠における睡眠パターンの改善や、入院患者を外科手術前に睡眠に誘導する主として催眠薬として用いられている。
【０１４４】
不眠症は、睡眠困難又は睡眠妨害パターンによって特徴づけられる。不眠症は、緊急の身体的又は心理的事象との明確な関係が殆どない一次性状、又は二次又は何らかの獲得された疼痛、不安又は鬱でありうる。可能な場合には、治療はその状態の根底にある原因に向けるが、一般にはゾピクロンなどの催眠薬が、よくある原因である情動障害の不眠や、難治例にあてられる。この場合、ゾピクロンは、治療の第１日目から鎮静催眠効果を提供し、この活性は、長い治療期間にわたって、次の投与後にも維持される。成人又は高齢患者において、活性の減少又は増強は無く、就寝時服用後１０数時間後に、敏捷性および動作に殆ど又は全く影響が無いようである（Ｂｕｒｎ，Ｊ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  １９８８年，２９，８３１〜８３２頁）。
【０１４５】
さらに、ゾピクロンのラセミ混合物は、てんかんなどの痙攣状態などの他の疾患を治療するためにも有用であるかもしれない。発作性疾患又はてんかんは、意識、運動活動、感覚減少および自律反応を変えることや、不適切な行動を促しうる、再発性、突発性のしばしば短い攻撃によって特徴づけられる、広い群の中枢神経系機能障害を表す。特発性又は症候性原因のいずれかの再発性発作パターンを、てんかんという。これらの再発性ではあるが一過性のエピソードの最もよくある形態は、痙攣発作であり、これには、意識、運動活動および制御の損失が含まれることもあるし、四肢の強直間代痙攣が起こることもある。てんかんの薬理的治療は、病因ではなく発作の種類に基づいて制御することに向けられてきた。したがって、痙攣は、強直間代（大発作）、部分（局所）発作、精神運動性（複雑部分）発作、欠神（小発作）および頻度の少ないミオクローヌス発作を含む明確なタイプに広く分類されてきた。
【０１４６】
ベンゾジアゼピン受容体複合体における、又はその付近でのゾピクロンの結合は、該化合物が、神経伝達物質ＧＡＢＡの阻害作用、ひいてはそのシナプス効果を容易にしている可能性を示唆する。上述のように、中枢神経系および末梢（たとえば、内分泌系内）の両方に局在可能なベンゾジアゼピン受容体は、ベンゾジアゼピン，ＧＡＢＡ、およびゾピクロンの結合のための部位を特徴とする巨大分子複合体からなる。ベンゾジアゼピン受容体複合体には、さらに、塩化物イオン輸送のための膜貫通チャンネルと会合し、相互作用する。ベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩化物チャンネル複合体との、ゾピクロン相互作用の効果は、おそらくは、塩化物イオンの膜伝導を増大させ、膜電位を安定化し、興奮性入力を減衰することにより、ＧＡＢＡに脳ニューロンの放電を阻害させることである（Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，２７（追補１）：３Ｓ〜１１Ｓ頁（１９８９）を参照のこと）。ゾピクロンは、このプロセスを介して、てんかん、およびＧＡＢＡが生理的役割を発揮していると考えられる他の多くの状態の治療に有用であるに違いない。
【０１４７】
ゾピクロンのラセミ混合物は、上記の疾患に有用であるかもしれないが、治療指数は低く、副作用も引き起こす。そのような副作用としては、限定はされないが、薬物の唾液分泌による苦味の発生、口渇、眠気、朝まで残る疲労感、頭痛、目まい、精神運動スキルの低下、および関連する影響が含まれる。
【０１４８】
最近になって、光学的に純粋な又は実質的に光学的に純粋な（＋）ゾピクロンを用いることにより、ラセミ混合物において認められるものに比べて、治療効果の効力が増大することが発見された。さらに、（＋）ゾピクロンの光学的に純粋な異性体を用いることにより、より明確な用量依存的な効果の定義、副作用の減少、そして治療指数の向上が見られた。したがって、ゾピクロンの（＋）異性体を用いることが概してより望ましい。
【０１４９】
エスゾピクロン
エスゾピクロン（又は（＋）−ゾピクロン又は（Ｓ）−ゾピクロン）は、睡眠障害、痙攣性疾患、および中枢神経系又は末梢のベンゾジアゼピン受容体に対する作動薬の結合による影響を受ける疾患の治療に有用な強力な薬物である。異性体的に純粋な、又は実質的に異性体的に純粋な（たとえば、異性体純度９０％，９５％又は９９％）（＋）−ゾピクロンを投与することが概して好ましい。というのもこの異性体は、限定はされないが眠気、朝の疲労感などの翌日への影響、集中不能、および頭痛を含む副作用を回避しながら、睡眠障害の治療における強力な活性を有するからである。
【０１５０】
エスゾピクロンは、（＋）６−（５−クロロ−ピリ−２−ジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３−４ｂ］ピラジン又は（＋）６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４ｂ］ピラジン−５−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートという化学名を有するシクロピロロンである。ゾピクロンの化学構造を下に示す。
【化３２】
0005646126.tif 000033
【０１５１】
エスゾピクロンは、化合物ゾピクロンの光学異性体、（＋）異性体であり、米国特許第６，３１９，９２６号および第６，４４４，６７３号各明細書、およびＧｏａとＨｅｅｌ，［Ｄｒｕｇｓ，３２：４８〜６５頁（１９８６）］および米国特許第３，８６２，１４９号および第４，２２０，６４６号各明細書に記載されている。今後エスゾピクロンとよぶこの異性体は、光学的に純粋および実質的に光学的に純粋な（たとえば、光学純度９５％又は９９％）（＋）−ゾピクロン異性体を含んでいる。
【０１５２】
ラセミ性ゾピクロンは、市販されており、米国特許第３，８６２，１４９号および第４，２２０，６４６号各明細書に開示されるような様々な方法を用いて製造することができる。エスゾピクロンは、キラル相クロマトグラフィー、光学活性塩の分割、適切な微生物による立体選択的酵素触媒反応、又は不斉合成などの標準的な方法を用いて、ラセミ性ゾピクロンから調製してもよい。米国特許第６，３１９，９２６号明細書は、Ｄ（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸などの光学活性酸を用いたラセミ性ゾピクロンからの分割を含むエスゾピクロンの製造方法を開示している。
【０１５３】
エスゾピクロン（又は（Ｓ）−ゾピクロン）の他の製造方法は、下記の合成スキームに示すように、Ｄ−リンゴ酸塩を介して化学分割によってラセミ性ゾピクロン（又は（ＲＳ）−ゾピクロン）から合成することである。
【化３３】
0005646126.tif 000034
【０１５４】
上記合成系路において、（ＲＳ）−ゾピクロンおよびＤ−リンゴ酸は、アセトンとメタノールの混合物に溶解されて、Ｄ−リンゴ酸（Ｓ）−ゾピクロンと、Ｄ−リンゴ酸（Ｒ）−ゾピクロンを形成する。この２つの塩は、選択的結晶化、ろ過およびリンスによってｉｎ  ｓｉｔｕで分割され、（Ｓ）型が高度に富化されたＤ−リンゴ酸ゾピクロンを与える。この製法において、大部分のＤ−リンゴ酸（Ｒ）−ゾピクロンが母液中に残っている。この方法において、アセトン／メタノール共溶媒系を用いることにより、高いジアステレオ選択性で塩の結晶化が行われるが、好ましくは使用する共溶媒の比は、アセトン／メタノール（重量／重量）で約１．９／１から約２．３／１（重量／重量）の範囲とすべきである。好ましくは、製法のこの段階は、単離工程のあいだに反応混合物を約１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却し、ろ過後に得られた湿ったケーキを冷メタノールなどの冷溶媒で洗浄又はリンスすることを含んでいてもよい。
【０１５５】
得られる（Ｓ）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩は、炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルによる処理によって、光学的に純粋なエスゾピクロン遊離塩基に変換し、その後、相分離と結晶化を行う。この製法において、エスゾピクロン遊離塩基の溶液が得られたところで、水分含量の低い酢酸エチルからの結晶化により、さらなる鏡像異性体富化（典型的には１〜４％）を行ってもよい。含水量は、たとえば蒸留によって制御することができ、含水量の工程間管理を結晶化工程に組み込むことにより、鏡像異性体純度の信頼性をさらに高めることができる。好ましくは、この工程のあいだの水分レベルは２％以下であり、より好ましくは１％以下であり、最も好ましくは０．６％以下である。
【０１５６】
得られる光学的に純粋なエスゾピクロン遊離塩基は、本発明の医薬組成物において、あるいは本発明の方法において用いるために、望ましい大きさに粉砕することができる。この２段階の工程を、図１および図２に図解する。
【０１５７】
エスゾピクロンは、不眠などの睡眠障害の治療において強力な活性を有する。エスゾピクロンは、ラセミ混合物の投与に伴うような、限定はされないが、眠気、翌日への影響、朝の疲労感、集中することへの妨害および頭痛を含む通常の副作用を回避しながらも、睡眠障害の治療の強力な活性を有する。エスゾピクロンは、ラセミ混合物の投与にともなう副作用を回避しながら、てんかんなどの痙攣性疾患の治療に強力な活性を有する。
【０１５８】
さらに、光学的に純粋なエスゾピクロンを含む組成物は、中枢神経系および末梢ベンゾジアゼピンへの作動薬の結合によって影響される疾患の治療にも有用である。このような疾患としては限定はされないが、攻撃的行動、筋肉の緊張、行動傷害、鬱、統合失調症、および異常な血漿ホルモンレベルを伴う疾患、たとえば内分泌障害が挙げられる。上記組成物は、中枢神経系および末梢ベンゾジアゼピンへの作動薬の結合によって影響される疾患の治療にも有用である。
【０１５９】
疾患の短期又は長期管理におけるエスゾピクロンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約０．２５ｍｇから約１５ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約０．５ｍｇから約１０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１．０ｍｇから約５．０ｍｇの範囲にすべきである。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約０．５ｍｇから約３ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。さらに、児および６５歳以上の患者、および腎臓又は肝臓の機能が低下している患者に対しては、最初は低用量から始め、全体反応と血中濃度に基づいて用量を漸増することを推奨する。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。
【０１６０】
経口投与を採用する場合、使用する最適な用量範囲は、約０．２５ｍｇから約１５．０ｍｇであり、通常では、低い側の用量は一般的な不眠に対して役立ち、高い側の用量は、分けて投与され、精神障害を管理するためのものである。好ましくは、約０．５ｍｇから約１０ｍｇの範囲の用量が、一日１回投与されるか、必要に応じて分けて投与され、最も好ましくは、約１．０ｍｇから約５ｍｇの範囲の用量が、１日１回投与されるか、必要に応じて分けて投与される。患者に対しては、必要に応じて症状を十分制御するように、上記範囲未満から、上記範囲内に、用量を漸増するようにしてもよい。
【０１６１】
ベンゾジアゼピンクラスの催眠鎮静剤の薬理学的特性は、よく確立されており（ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第７版，第１７章，３４０〜３５１頁（１９８５），ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．）、シクロピロロンクラスの薬剤にまで拡大されている（Ｂａｒｄｏｎｅ，Ｍ．Ｃ．ら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２３１９，７ｔｈ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｐａｒｉｓ，１９７８年７月，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２３：６５３〜６５９頁（１９８５））。したがって、よくキャラクタライズされた様々な実験モデル（Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ら、前掲、１９８５）を用いて、ゾピクロンの様々な活性、その抗痙攣、筋弛緩、抗攻撃、および鎮静催眠活性をキャラクタライズすることができる。薬理学的特性の各要素の試験において、ゾピクロンを含む医薬組成物の活性は、様々な動物モデルにおいて、２つのベンゾジアゼピン薬剤である、ニトラゼパムやジアゼパムなどの薬理学的標準物質と比較および対照することができる。たとえば、齧歯類において誘導される反応の５０％を阻害できる各薬剤の用量（ＩＤ５０又はＥＤ５０）（ｍｇ／ｋｇ）が、比較のための基準になる。したがって、痙攣、ピクロトキシン痙攣、および電気的に誘発された痙攣を用いて、ゾピクロンの抗痙攣剤を実証することができる（Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ．，Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｆ．とＳｔｉｌｌｅ，Ｇ．編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，パート１１，１２〜２６２頁（１９８１））。さらに、ラットにおいて、てんかんの扁桃キンドリングモデルにおいて、扁桃に毎日電気刺激を与えると、てんかん性の行動症状の増加とともに、てんかん性の後発射持続時間の漸進的増加が誘発され、約２週間の全身性の痙攣危機がもたらされた。おそらくは、以前には無効であった刺激がニューロン経路を感作したと考えられ、またヒトにおいても、反復ストレス後に不安状態を誘導するさいに同様のメカニズムが存在することが示唆されている。
【０１６２】
同様のモデルが、マウスおよびラットにおける、ゾピクロンおよびその光学的に純粋な鏡像異性体からなる医薬組成物の筋肉弛緩、抗攻撃、および鎮静催眠活性の判定に対しても利用可能である（Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ら、前掲、１９８５を参照のこと）。
【０１６３】
ゾピクロン又はエスゾピクロンを含む医薬組成物の急性毒性は、医薬組成物の用量（ｍｇ／ｋｇ）を漸増しながら投与したラットにおける実験から判定することができる。経口投与した場合に実験動物の５０％を死に至らしめる致死用量は、ＬＤ５０として報告する。
【０１６４】
精神運動行動に対する医薬組成物の効果は、１０種類のパラメータ（耳介反射、自発的活動、眼瞼サイズ、驚愕反応、接触反応、反応性、置き直し、立ち直り反射、探査、および運動失調）を測定することによって判定できる。各パラメータは、正常なものを２点として評価し、１匹につき２０点、３匹のマウスに対して合計評点６０点として評価する。評点が４０未満（＜４０）は、行動低下を示すものとする。評点は、試験飼料の投与前と投与後に判定する。Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１３：２２２〜２５７頁（１９６８）を参照のこと。
【０１６５】
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【０１６６】
インジプロン
インジプロンは、強力な鎮静、抗不安および抗痙攣剤であり、他のベンゾジアゼピン剤と比較して向上した副作用特性を有する。インジプロンは、鎮静に対する耐容性が低く、乱用への潜在性も低く、エタノールの有害効果を増強しにくい。さらに、インジプロンは、翌日の残余効果を実質的に持たず、現在市販されている鎮静催眠薬に比べて、健忘の潜在性が著しく低減されているようである。ｉｎ  ｖｉｖｉｏでのインジプロンの半減期は、約１．３時間である。インジプロンは、化学名をＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イル｝−フェニル）アセトアミドといい、下の式によって示される。
【化３４】
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【０１６７】
インジプロンは、静電気を殆ど持たないオフホワイトから黄色の非自由流動性の粉末で存在する。化合物は脂溶性（ｌｏｇＤ分配係数＝１．７３）であり、約２０〜３０．ｍｕ．ｇ／ｍＬで水に可溶であり、そのｐＨは約８．０となる。インジプロンは、当業者によって知られる化学合成技術を用いて調製することができる。たとえば、インジプロンは、一般に米国特許第４，５２１，４２２号および第４，９００，８３６号各明細書に開示される合成手順によって製造することができる。これらの特許、特に米国特許第４，５２１，４２２号明細書は、ある種のアリールおよびヘテロアリール［７−（アリールおよびヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノンを含む族を開示している。
【０１６８】
疾患の短期又は長期管理におけるインジプロンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約７５ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０ｍｇから約３５ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１０，２５，３０又は３５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２ｍｇから約５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０１６９】
鎮静催眠化合物の平均血漿半減期は、既知の方法を用いて判定することができる。終末半減期は、ＲｏｌｌａｎｄとＴｏｚｅｒ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第３版、Ｃｈａｐ．３，１９９５）によって示されているような標準的な薬物動態計算を用いて判定することができる。さらに、“ＷｉｎＮｉｎｌｉｎ（商標）”の商品名で売られている商品など、この計算を行うソフトウェアも市販されている。このソフトウェアは、次に示す関係から終末血漿半減期（ｔ１／２）を算出する。”ｔ１／２＝１ｎ（２）／ラムダ”（式中、１ｎ（２）は２の自然対数であり、「ラムダ」は、試験化合物の血漿濃度：時間特性の終末（対数線形）部分に関する一次速度定数である。これは、時間対試験化合物の濃度の対数を線形回帰分析することによって推定される。
【０１７０】
化合物の鎮静催眠効果は、たとえば、運動活動、筋肉の弛緩および運動神経に対する薬物の効果をモニタする標準的な試験を用いて容易に立証することができる（たとえば、Ｂｅｅｒら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３：２０７〜２２４頁，１９９７；Ｓａｎｇｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５〜４２頁，１９９６、およびそこに挙げられた引例を参照のこと）。一般に、鎮静催眠化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）のアッセイのうちの少なくとも１つ、好ましくはそのすべてにおいて、統計的に有意な鎮静効果を有する。（ａ）Ｓａｎｇｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５〜４２頁，１９９６年およびＢｅｅｒら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３：２０７〜２２４頁，１９９７年に記載されるような、自発運動の減少を検出するためのアッセイ；（ｂ）Ｂｅｅｒら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３：２０７〜２２４頁，１９９７年に記載されるような、脳波活動（ＥＥＧ）測定によって判定される全睡眠時間の増加を検出するアッセイ；および（ｃ）回転ロッド上に居続けるための潜在性の減少、および／又は敏捷性又は警戒心の減少によって定義される運動神経の減少を検出するためのアッセイ（いずれのアッセイも、Ｓａｎｇｅｒらによって、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５〜４２頁，１９９６年およびＢｅｅｒら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３：２０７〜２２４頁，１９９７年に記載される通りである）。
【０１７１】
ゾルピデム
ゾルピデムは、睡眠を誘導又は維持することが知られている催眠剤である。ゾルピデムは、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｓ］ピリジン−３−アセトアミドというＩＵＰＡＣ化学名を有するイミダゾピリジンである。ゾルピデムの構造を下に示す。
【化３５】
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【０１７２】
ゾルピデム遊離塩基は、欧州特許出願公開第５０５６３号明細書に総括的に開示されている。その後、酒石酸ゾルピデムが、欧州特許出願公開第２５１８５９号明細書（米国特許第４，７９４，１８５号明細書）において開示された。最近では、ゾルピデムが、パーキンソン病、パーキンソン病様症状、強迫障害、およびある形態の認知症の治療において有用であることが米国特許第５，８９１，８９１号明細書において示唆されている。
【０１７３】
ゾルピデムは、ＡＭＢＩＥＮ（登録商標）およびＳＴＩＬＮＯＸ（登録商標）という商標で、経口投与用の即時放出型錠剤として市販されている。これらの市販の薬剤剤形において、ゾルピデムは、Ｌ（＋）酒石酸との塩として存在し、その場合のゾルピデム対酒石酸のモル比は、２：１である。この塩は、従来はヘミ酒石酸ゾルピデムと呼ばれていたが、これ以降で用いるより正しい命名は、酒石酸ゾルピデムである。Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｎｏ．１９９９：１２８０は、酒石酸ゾルピデムが、白色又はほぼ白色の結晶粉末であり、吸湿性で、わずかに水に溶け、メタノールに難溶性で、塩化メチレンには実際上不溶であるものとしてキャラクタライズされると記載している。市販のゾルピデム錠剤は、従来は、摂取後即時に活性物質が放出されるようにフィルムコート錠であり、５又は１０ｍｇの酒石酸ゾルピデムを含有している。非活性成分は、ラクトース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムである。フィルムコート層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリエチレングリコールと、着色剤とで構成される。
【０１７４】
ゾルピデムは一般的には、錠剤又は他の固体剤形によって経口投与される。実際のところ、薬物動態および薬力学データから、ゾルピデムは迅速に吸収され、催眠作用を開始することがわかっている。その経口投与後の生物利用性は７０％であり、従来の形態における５および１０ｍｇの治療量範囲においては線形の動態を示し、０．５〜３時間でピーク血漿濃度に達し、消失半減期は平均２．４時間以内と短く、作用の持続時間は６時間までであることが実証されている。一般に、ゾルピデムの用量は１〜５０ｍｇの間である。
【０１７５】
伝統的には、胃腸管内で迅速に分解され、胃腸管内の流体に溶解され、体内に吸収されて、そこでゾルピデムがその薬理効果を発揮し患者の睡眠を誘発するような、即時放出型剤形だけが開発されてきた。より最近になって、望ましい睡眠時間と、ヒトの体内から十分に低いレベルまで薬物を消失させるのに必要な時間とを両立できる期間にわたって、ゾルピデムの放出を持続する新しい剤形が開発されてきた。米国特許第６，６３８，５３５号および第６，５１４，５３１号各明細書を参照のこと。
【０１７６】
ゾルピデムの薬理効果は、米国特許第４，３８２，９３８号明細書に記載される生物アッセイを用いて評価することができる。たとえば、化合物の毒性は、マウスにおいて、５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲のＬＤ５０を用いた腹腔内投与によって判定することができる。さらに、抗不安活性は、摂食試験によって判定することができる（Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，（１９７３），Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，４９，１４６頁）。この試験においては、マウスの食物の消費を増加させる用量は、腹腔内投与で０．１から１０ｍｇ／ｋｇと変動する。
【０１７７】
脳循環エリアにおける化合物の活性は、圧力減少による低酸素症に対する試験において判定することができる。ＣＤ１株のマウスを、部分真空（１９０ｍｍ水銀，５．２５％酸素に相当）を創出することによって生み出した酸素枯渇雰囲気内に維持する。動物の生存時間を書き留める。この時間は、組織、特に脳の酸素化を補助することのできる物質によって増大される。試験化合物は、実験の１０分前に、いくらかの用量で腹腔内投与する。対照動物に対して得られる値に対する生存率増加の割合を計算する。平均活性用量（ＭＡＤ）、すなわち生存時間を１００％増加させる用量をグラフから決定する。
【０１７８】
抗痙攣剤活性は、マウスにおけるビククリン誘導性死亡に対する拮抗作用の試験によって判定することができる。（Ｐ．Ｗｏｒｍｓ，Ｈ．ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅとＫ．Ｇ．Ｌｌｏｙｄ，（１９７９）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，２５，６０７〜６１４頁）。被験品は、ビククリン（０．９ｍｇ／ｋｇ、静脈投与）の３０分前に腹腔内注射しておく。この試験の判定基準としては死亡を選び、ビククリン投与から２時間後の各群に対して死亡率を記録する（対照群：死亡率１００％）。５０％活性用量（ＡＤ５０、すなわちビククリンの致死効果から５０％の動物を保護する用量）は、グラフから決定する。
【０１７９】
鎮静又は催眠活性は、クラーレで麻痺させたラットのＥＥＧ、および自由行動移植ラットおよびネコにおける覚醒睡眠状態に対する化合物の作用を観察することによって判定することができる（Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｒｅｖ．Ｅ．Ｅ．Ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９８０）１０，３，２０７〜２１４頁；Ｌ．Ｍ．Ｄａ  Ｃｏｓｔａ，Ｈ．ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅとＲ．Ｎａｑｕｅｔ，Ｒｅｖ．Ｅ．Ｅ．Ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９７７），７，２，１５８〜１６４頁）。クラーレで麻痺させたラットにおいて、被験品は、０．１から３０ｍｇ／ｋｇに用量を増加させながら、腹腔内又は経口投与する。自由行動移植ラットにおいて、被験品は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１つの用量で腹腔内注射又は経口投与する。自由行動移植ネコにおいて、被験品は、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量で腹腔内注射又は経口投与する。
【０１８０】
これらの様々な試験の結果を用いて、医薬組成物の抗無酸素、睡眠誘導、催眠および抗強迫性を判定することができる。
【０１８１】
ザレプロン
“Ｓｏｎａｔａ”の名でも知られるザレプロン（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）は、最近になって鎮静催眠薬として認可された非ベンゾジアゼピンである（米国特許第４，６２６，５３８号明細書を参照）。ザレプロンは、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドという化学名を有するピラゾロピリミジンである。ザレプロンは、水溶性が低く、アルコール又はプロピレングリコールに難溶性の白色粉末である。ザレプロンの構造を下に示す。
【化３６】
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【０１８２】
ザレプロンは、ガンマ−アミノ酪酸ベンゾジアゼピン（ＧＡＢＡ−ＢＺ）受容体複合体に結合する。結合実験から、ザレプロンは、ＧＡＢＡＡ／塩化物イオンチャンネル受容体複合体のアルファサブユニット上に局在する脳オメガ−１受容体に選択的に結合することが分かっている。この相互作用が、ｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート結合の結合を調節する。重要なことは、動物におけるベンゾジアゼピ類の薬理特性、たとえば、鎮静、抗不安、筋肉弛緩および抗強迫効果が、ＧＡＢＡ−ＢＺ受容体塩化物チャンネル複合体の調節とリンクされていることである。
【０１８３】
ザレプロンの薬物動態特性は、６０ｍｇで単回投与した場合と、１０日までのあいだ１５又は３０ｍｇの用量で１日１回投与した場合で調べられている。データから、薬物動態は、この治療範囲全体を通して、用量に比例することが示されている。さらに、ザレプロンは、１日１回投与治療レジメにおいて蓄積することはない。ザレプロンは経口投与されると即時に吸収されるが、実質的な全身前代謝（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｌｉｓｍ）を受け、生体利用性はわずか３０％になってしまう。代謝の大半は、ザレプロンを５−オキソ−ザレプロンに変換するアルデヒドオキシダーゼによるものである。その結果、経口投与後のピーク血漿濃度は、典型的には投与から１時間後に生じる。
【０１８４】
疾患の短期又は長期管理におけるザレプロンの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１ｍｇから約２５ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５ｍｇから約２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約５，１０，１５又は２０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２ｍｇから約５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０１８５】
一般に、ザレプロンは、就寝直前か、すでに床についた患者が寝付けない場合には即時に服用すべきである。場合によっては、ザレプロンの用量は、食事又は患者の特別の要求に応じて調整すべきである。たとえば、ザレプロンの用量は、催眠薬に対して特に敏感でありそうな高齢又は衰弱した患者に対しては約５ｍｇとすべきである。さらに、軽度から中程度の肝障害を患った患者に対しては、薬物の全身除去が低下していることから、用量は５ｍｇに抑えるべきである。
【０１８６】
ガボキサドール
ガボキサドールは、ヒトおよび動物実験の両方において睡眠に質を改善することが分かっているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ガボキサドールの調製方法については、米国特許第４，２７８，６７６号明細書；およびＰ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７７年，３１，５８４に記載されている。ＴＨＩＰとしても知られるガボキサドールは、水およびメタノールに可溶の結晶性、無色固体である。ガボキサドールに対する化学名は、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールである。ガボキサドールは、２つの異性体形態（下記の形態Ａおよび形態Ｂ）で存在することが知られており、本明細書中で用いる「ガボキサドール」という用語は、その個別の形態の両方、両方の異性体形態からなる混合物、およびそのいずれかの薬学的許容される塩を含意する。
【化３７】
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【０１８７】
ＧＡＢＡ受容体結合親和性およびガボキサドールの薬理特性は、米国特許第４，２７８，６７６号明細書に記載されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるガボキサドールの、中枢ＧＡＢＡ受容体との相互作用を調べるために、親和性結合実験においてガボキサドールを調べた。Ｓ．Ｊ．ＥｎｎａとＳ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９７５年，１００，８１〜９７頁を参照のこと。５つの異なる濃度のガボキサドールを用いた実験から、ガボキサドールのＩＣ５０値は、０．１３±０．００５μＭであると判定された。各実験は３回ずつ行い、値は対数プロビット解析によって求めた。
【０１８８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるガボキサドールの、中枢ＧＡＢＡ受容体との相互作用を調べるために、ミクロ電気泳動実験においてガボキサドールを調べた。米国特許第４，２７８，６７６号を参照のこと。実験は、ナトリウムペントバルビトンで麻酔したネコの腰後角介在ニューロンおよびレンショウ細胞に対して行った。中枢ニューロンの発火の同等および準最大（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）の阻害を与えるのに要する電気泳動電流に基づいて、ガボキサドールはＧＡＢＡよりも相対的により強力であることが分かった。中枢ニューロンに対するガボキサドールの阻害作用は、特定のＧＡＢＡ拮抗薬、ビククリンメトクロリド（ＢＭＣ）によって可逆的に拮抗されていた。興味深いことに、ガボキサドールは、５×１０４Ｍの濃度においてＧＡＢＡ取り込み系とは相互作用せず、また、１０−３Ｍの濃度においてＧＡＢＡ代謝酵素ＧＡＢＡ：２−オキソ−グルタレートアミノトランスフェラーゼおよびＬ−グルタメート１−カルボキシラーゼと相互作用しない。上記の実験に基づけば、ガボキサドールは、特異的かつ非常に強力なＧＡＢＡ作動薬である。ガボキサドールのＧＡＢＡ受容体結合特性についてのさらなる情報については、Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９７７年，２６８，５３頁を参照のこと。
【０１８９】
毒性試験の結果から、ガボキサドールはムシモルよりも毒性が低いことが分かる。ガボキサドールの臭化水素酸塩は、マウスにおけるＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）が、８０（ｉ．ｖ．），１４５（ｉ．ｐ．）および＞３２０（ｐ．ｏ．）である。これに対し、ムシモルのマウスにおけるＬＤ５０は、７（ｉ．ｖ．），１２（ｉ．ｐ．）および２２（ｐ．ｏ．）である。米国特許第４，２７８，６７６号明細書を参照のこと。
【０１９０】
いくつかの研究から、ガボキサドールが睡眠の質を改善しうることが確認されている。Ｌａｎｃｅｌと共同研究者が健常な高齢患者において行った二重盲検、プラセボ試験から、ガボキサドールの経口投与によって、睡眠の統合（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）とノンレム睡眠の強度を増大させうることが分かった。Ｌａｎｃｅｌ，Ｍ．；Ｗｅｔｔｅｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ａ．；Ｍａｔｈｉａｓ，Ｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１，２８１，Ｅ１３０を参照のこと。昼寝後（ｐｏｓｔ−ｎａｐ）睡眠実験において、Ｍａｔｈｉａｓと共同研究者は、ガボキサドールが、全睡眠時間を増加させ、深い睡眠を促進しながらも、寝付きを容易にすることをを発見した。Ｍａｔｈｉａｓ，Ｓ．；Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ａ．；Ｌａｎｃｅｌ，Ｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ．）２００１年，１５７，２９９頁。ガボキサドールの治療的用途に関するさらなる研究については、米国特許第５，９２９，０６５号明細書；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｐｈａｒｍ，ｗｅｅｋｂｌ．，Ｓｃｉｅ．Ｅｄ．１９８２年，４，１４５頁；およびＳ．Ｋｏｒｓｇａａｒｄら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８２年，３９，１０１７頁を参照のこと。
【０１９１】
疾患の短期又は長期管理におけるガボキサドールの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約９０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約２ｍｇから約４０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５ｍｇから約３０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１５，２０又は２５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２ｍｇから約４ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０１９２】
バクロフェン
バクロフェンは、β−（アミノメチル）−４−クロロベンゼンプロパン酸の化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。バクロフェンの調製方法については、米国特許第３，４７１，５４８号明細書に記載されている。薬理特性については、Ｈｕｄｇｓｏｎ，Ｗｅｉｇｈｔｍａｎ  Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９７１年，４，１５頁およびＳ．Ａｈｕｊａ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｖｏｌ．１４，Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ，Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５年）５２７〜５４８頁に記載されている。バクロフェンの構造を下に示す。
【化３８】
0005646126.tif 000040
【０１９３】
疾患の短期又は長期管理におけるバクロフェン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約２０ｍｇから約１５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約３０ｍｇから約１００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約４０，５０，６０，７０又は８０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５ｍｇから約１５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約３５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。一般に、小児には、１日あたり約４０，５０又は６０ｍｇの範囲の用量を、大抵は分けて投与する。
【０１９４】
ビククリン
ビククリンは天然に存在するＧＡＢＡ拮抗薬である。ビククリンの調製方法は、Ｇｒｏｅｎｅｗｏｕｄ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６年，１９９およびＨａｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  １９５０年，１６５，５２９頁に記載されている。薬理特性は、Ｃｕｒｔｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ  １９７０年，２２６，１２２２頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ビククリンは、（６Ｒ）−６−［（５Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−５−イル］フロ［３，４−ｅ］１，３−ベンゾジオキソール−８（６Ｈ）−オンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化３９】
0005646126.tif 000041
【０１９５】
ＣＡＣＡ
ＣＡＣＡは、シス−４−アミノクロトン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ＣＡＣＡは、ミズーリ州エリスヴィルにあるＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．から購入することができる。薬理特性は、Ｊ．Ｕｌｌｏｏｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４年，９１（４），１８２２〜３１頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＡＣＡの構造を下に示す。
【化４０】
0005646126.tif 000042
【０１９６】
β−ＣＣＰ
β−ＣＣＰは、ＧＡＢＡ受容体の作動薬である。β−ＣＣＰは、ミズーリ州エリスヴィルにあるＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｐ．Ｐｏｌｃら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９６年，３７（１０），１００７〜１４頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。β−ＣＣＰの構造を下に示す。
【化４１】
0005646126.tif 000043
【０１９７】
ＣＧＰ３５３４８
ＣＧＰ３５３４８は、３−（アミノプロピル）（ジエトキシメチル）ホスホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰは、ミズーリ州エリスヴィルにあるＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｏｌｐｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年，１８７，２７頁；Ｈａｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９４年，１８２，２９９頁；およびＦｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６年，８，１２７頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ３５３４８の構造を下に示す。
【化４２】
0005646126.tif 000044
【０１９８】
ＣＧＰ４６３８１
ＣＧＰ４６３８１は、（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ４６３８１は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｌｉｎｇｅｎｈｏｅｈｌ，Ｏｌｐｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．１９９３年，３，４９頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ４６３８１の構造を下に示す。
【化４３】
0005646126.tif 000045
【０１９９】
ＣＧＰ５２４３２
ＣＧＰ５２４３２は、３−［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロピル］ジエトキシメチル）ホスホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５２４３２は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｌａｎｚａら、Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，２３７，１９１頁；Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６年，８，１２７頁；Ｂｏｎａｎｎｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，３６２，１４３頁；およびＬｉｂｒｉら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，３５８，１６８頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５２４３２の構造を下に示す。
【化４４】
0005646126.tif 000046
【０２００】
ＣＧＰ５４６２６
ＣＧＰ５４６２６は、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−［３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５２４３２は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｂｒｕｇｇｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，２３５，１５３頁；Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６年，８，１２７頁；およびＫａｕｐｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９８年，３９６，６８３頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５４６２６の構造を下に示す。
【化４５】
0005646126.tif 000047
【０２０１】
ＣＧＰ５５８４５
ＣＧＰ５５８４５は、化学名を（２Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル］（フェニルメチル）ホスフィン酸というＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５５８４５は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｄａｖｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３年，３２，１０７１頁；Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６年，８，１２７頁；およびＤｅｉｓｚ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９年，９３，１２４１頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５５８４５の構造を下に示す。
【化４６】
0005646126.tif 000048
【０２０２】
クロナゼパム
クロナゼパムは、ＫＬＯＮＯＰＩＮの商標名で市販されている抗不安薬である。クロナゼパムの調製方法は、米国特許第３，１２１，０７６号および第３，１１６，２０３号各明細書に記載されている。薬理特性は、Ｇｕｅｒｒｅｒｏ−Ｆｉｇｕｅｒｏａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１９６９年，１１，４０頁およびＷ．Ｃ．Ｗｉｎｓｌｏｗ  Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１９７７年，６，６１〜８１頁に記載されている。クロナゼパムは、５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化４７】
0005646126.tif 000049
【０２０３】
疾患の短期又は長期管理におけるクロナゼパム、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約４０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約２ｍｇから約３０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約４ｍｇから約２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約８，１２又は１６ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約１．５ｍｇから約３．０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約６ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２０４】
ジアゼパム
ジアゼパムは、不安障害に伴う不安、緊張感、および緊張を緩和するために用いられるベンゾジアゼピンである。さらに、ジアゼパムは、特定の発作性疾患や筋肉の痙攣を治療するために用いられる。ジアゼパムの調製方法は、米国特許第３，３７１，０８５号；第３，１０９，８４３号；および第３，１３６，８１５号各明細書に記載されている。薬理特性は、Ｈｕｄｓｏｎ，Ｗｏｌｐｅｒｔ  Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９７０年，１８６，３８８頁；Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｌｉら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９７８年，３，７２頁；およびＡ．ＭａｃＤｏｎａｌｄら、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１９７２年，１，７９〜９９頁に記載されている。ジアゼパムは、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化４８】
0005646126.tif 000050
【０２０５】
疾患の短期又は長期管理におけるジアゼパム、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約０．５ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５ｍｇから約４０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１０，１５，２０，２５，３０又は３５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約３ｍｇから約４ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１２ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２０６】
フルマゼニル
フルマゼニルは、商標名ＲＯＭＡＺＩＣＯＮとして市販されているイミダゾジアゼピンである。フルマゼニルの調製方法は、米国特許第４，３１６，８３９号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｗ．Ｈｕｎｋｅｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８１年，２９０，５１４頁；Ｓ．Ｅ．Ｆｉｌｅら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６年，８９，１１３頁；およびＡ．Ｄａｒｒａｇｈら、Ｌａｎｃｅｔ  １９８１年，２，８頁に記載されている。フルマゼニルは、８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化４９】
0005646126.tif 000051
【０２０７】
疾患の短期又は長期管理におけるフルマゼニル、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約０．０１ｍｇから約４．０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約０．１ｍｇから約２．０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約０．２ｍｇから約１．０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約０．４，０．６又は０．８ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約０．１５ｍｇから約０．１７ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約０．５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２０８】
ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））
ガバペンチンは、商標名ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標）として市販されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ガバペンチンの調製方法は、米国特許第４，０２４，１７５号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｋ．Ｏ．Ｖｏｌｌｍｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．１９８６年，３６，８３０頁およびＴｈｅ  ＵＳ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｎｏ．５  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９３年，４３，２２９２頁に記載されている。ガバペンチンは、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸という化学名を有し、その構造を下に示す。
【化５０】
0005646126.tif 000052
【０２０９】
疾患の短期又は長期管理におけるガバペンチン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１００ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約９００ｍｇから約１８００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１１００，１３００，１５００又は１７００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５００ｍｇから約７００ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１４００ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。一般に、３〜１２歳の小児には、より少量を投与する。たとえば、３〜１２歳の小児には、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ／日から約２５〜３５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲の用量で与えるとよい。
【０２１０】
２−ヒドロキシサクロフェン
２−ヒドロキシサクロフェンは、（ＲＳ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−スルホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。２−ヒドロキシサクロフェンは、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｋｅｒｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８年，９２，９２頁；Ｃｕｒｔｉｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８年，９２，９７頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。２−ヒドロキシサクロフェンの構造を下に示す。
【化５１】
0005646126.tif 000053
【０２１１】
イソグバシン
イソグバシンは、ＧＡＢＡ受容体作動薬である。イソグバシンの薬理特性は、Ｃｈｅｂｉｂ，Ｍ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９年，２６，９３７〜９４０頁；Ｘ．Ｌｅｉｎｅｋｕｇｅｌら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，４８７，３１９〜２９頁；およびＷｈｉｔｅ，Ｗ．Ｆ．；Ｓｎｏｄｇｒａｓｓ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３年，４０（６），１７０１〜８頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。イソグバシンの構造を下に示す。
【化５２】
0005646126.tif 000054
【０２１２】
ラモトリジン（ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標））
ラモトリジンは、ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標）という商標名で市販されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ラモトリジンの調製方法は、米国特許第４，６０２，０１７号明細書および欧州特許出願公開第２１，１２１号明細書に記載されている。薬理特性は、Ａ．Ｆ．Ｃｏｈｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９８７年，４２，５３５頁；Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９１年，３２（追補２），Ｓ９〜Ｓ２１頁；およびＫ．Ｌ．Ｇｏａら、Ｄｒｕｇｓ  １９９３年，４６，１５２〜１５７頁に記載されている。ラモトリジンは、６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化５３】
0005646126.tif 000055
【０２１３】
疾患の短期又は長期管理におけるラモトリジン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約２５ｍｇから約７５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１００，２００，３００又は４００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約４０ｍｇから約７５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約２５０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２１４】
ロラゼパム
ロラゼパムは、ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）の商標名で市販されている薬剤である。ロラゼパムの調製方法は、米国特許第３，２９６，２４９号明細書に記載されている。薬理特性は、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ，１９７１年，２１，１０４７〜１１０２頁およびＡｍｅｅｒ，Ｂ．；Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ，Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  １９８１年，２１，１６１〜２００頁に記載されている。ロラゼパムは、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化５４】
0005646126.tif 000056
【０２１５】
疾患の短期又は長期管理におけるロラゼパム、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約０．１ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約０．５ｍｇから約１３ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１ｍｇから約６ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約２，３，４又は５ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約０．６ｍｇから約０．８ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１．５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２１６】
Ｌ−６５５７０８
Ｌ−６５５７０８は、ＧＡＢＡＡ受容体に選択的に結合するベンゾジアゼピンである。Ｌ−６５５７０８は、１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸、エチルエステルという化学名を有する。Ｌ−６５５７０８は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｑｕｉｒｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６年，３５，１３３１頁；Ｓｕｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，５４，９２８頁；およびＳｕｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９年，８２２，２６５頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。Ｌ−６５５７０８の構造を下に示す。
【化５５】
0005646126.tif 000057
【０２１７】
ミダゾラム
ミダゾラムは、ジアゼパムの短時間作用型誘導体である。ミダゾラムの調製方法は、米国特許第４，２８０，９５７号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３年，１６（追補１），１Ｓ〜１９９Ｓ頁；Ｊ．Ｗ．Ｄｕｎｄｅｅら、Ｄｒｕｇｓ  １９８４年，２８，５１９〜５４３頁；およびＥ．Ｌａｈａｔら、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２０００年，３２１，８３頁に記載されている。ミダゾラムは、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化５６】
0005646126.tif 000058
【０２１８】
疾患の短期又は長期管理におけるミダゾラム、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１ｍｇから約４０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約４ｍｇから約２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約８，１２又は１６ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２ｍｇから約３ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約６ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２１９】
ムシモル
ムシモルは、ムシモル５−（アミノメチル）−３（２Ｈ）−イソキサゾロンという化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ムシモルの調製方法は、Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１年，１９，４６頁およびＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．；Ｓａｖａｒｄ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８１年，２２，５１５３頁に記載されている。薬理特性は、Ｔｈｅｏｂａｌｄら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．１９６８年，１８，３１１頁およびＦ．Ｖ．ＤｅＦｅｕｄｉｓ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８０年，５，１０４７〜１０６８頁に記載されている。さらなる情報については、米国特許第３，２４２，１９０号および第３，３９７，２０９号各明細書を参照のこと。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ムシモルの構造を下に示す。
【化５７】
0005646126.tif 000059
【０２２０】
ファクロフェン
ファクロフェンは、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピルホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ファクロフェンは、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｋｅｒｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７年，４０５，１５０頁；Ｋａｒｌｓｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年，１４８，４８５頁；およびＨａｓｕｏ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８年，８６，７７頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ファクロフェンの構造を下に示す。
【化５８】
0005646126.tif 000060
【０２２１】
フェニトイン（ＤＩＬＡＮＴＩＮ（登録商標））
フェニトインは、商標名ＤＩＬＡＮＴＩＮ（登録商標）として市販されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。フェニトインの調製方法は、米国特許第２，４０９，７５４号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｇｉｌｌｉｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９７１年，１７９，５９９頁およびＪ．Ｐｈｉｌｉｐら、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１９８４年，１３，４１７〜４４５頁に記載されている。ある例では、フェニトインのナトリウム塩が好ましい。フェニトインは、５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリジンジオンという化学式を有し、その構造を下に示す。
【化５９】
0005646126.tif 000061
【０２２２】
疾患の短期又は長期管理におけるフェニトイン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約６００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１５ｍｇから約４５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約２５ｍｇから約３００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約５０，１００，１５０，２００又は２５０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約１０ｍｇから約２０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約７５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２２３】
プレガバリン
プレガバリンは、ノースウェスタン大学の研究者と共同でＰｆｉｚｅｒにより開発されたＧＡＢＡのイソブチルアナログである。プレガバリンは、ガバペンチンに比べて、薬物の血漿濃度と薬物の用量との間に、より直線的な関係を有する。プレガバリンの調製方法は、Ｍ．Ｊ．Ｂｕｒｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年，６８，５７３１〜５７３４頁に記載されている。薬理特性は、Ｂａｙｅｓ，Ｍ．；Ｒａｂａｓｓｅｄａ，Ｘ．；Ｐｒｏｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，２６（３），２１１〜４４頁およびＡ．Ｃ．Ｐａｎｄｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，２４（２），１４１〜９頁に記載されている。さらなる情報については、米国特許第６，０２８，２１４号明細書を参照のこと。プレガバリンは、（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸という化学名を有し、その構造を下に示す。
【化６０】
0005646126.tif 000062
【０２２４】
疾患の短期又は長期管理におけるプレガバリン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約１２００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約７５ｍｇから約６００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１００，１５０，２５０，４００又は５００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５０ｍｇから約６５ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１２５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２２５】
プロガバイド（ＧＡＢＲＥＮＥ（登録商標））
プロガバイドは、ＧＡＢＲＥＮＥ（登録商標）の商標名で市販されているＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。プロガバイドの調製方法は、米国特許第４，０９４，９９２号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｉ．Ｊｏｈｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８２年，７１，６３３頁および米国特許第４，３６１，５８３号明細書に記載されている。プロガバイドは、４−［［（４−クロロフェニル）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチレン］アミノ］ブタンアミドという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化６１】
0005646126.tif 000063
【０２２６】
疾患の短期又は長期管理におけるプロガバイド、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１５ｍｇ／ｋｇ／日から約５５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約２５ｍｇ／ｋｇ／日から約４５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約３０，３５又は４０ｍｇ／ｋｇ／日の日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日といった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約３０ｍｇ／ｋｇ／日又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２２７】
リルゾール
リルゾールは、Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒによって市販されているベンゾチアゾール誘導体である。リルゾールの調製方法は、米国特許第４，３７０，３３８号明細書および欧州特許出願公開第５０，５５１号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｊ．Ｍｉｚｏｕｌｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８５年，２４，７６７頁およびＭ．Ｗ．Ｄｅｂｏｎｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，２３５，２８３頁に記載されている。リルゾールは、６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールアミンという化学名を有し、その構造を下に示す。
【化６２】
0005646126.tif 000064
【０２２８】
疾患の短期又は長期管理におけるリルゾール、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５０ｍｇから約１７５ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約８０ｍｇから約１２０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約９０，１００又は１１０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約６０ｍｇから約７０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１００ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２２９】
サクロフェン
サクロフェンは、（ＲＳ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピルスルホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。サクロフェンは、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｂｏｗｅｒｙ  ＴｉＰＳ．１９８９年，１０，４０１頁；Ｋｅｒｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８９年，１０７，２３９頁；およびＪａｎｅら、“ＧＡＢＡＢ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ｂｏｗｅｒｙら編、ｐ４２ｂ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０年，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｕ．Ｋに記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。サクロフェンの構造を下に示す。
【化６３】
0005646126.tif 000065
【０２３０】
ＳＣＨ５０９１１
ＳＣＨ５０９１１は、化学名（２Ｓ）−５，５−ジメチル−２−モルホリン酢酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＳＣＨ５０９１１は、ＫＯＭＡ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理特性は、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６年，２７４，１３９３頁；Ｈｏｓｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６年，２７４，１３９９頁；およびＯｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，３６２，３５頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＳＣＨ５０９１１の構造を下に示す。
【化６４】
0005646126.tif 000066
【０２３１】
ＳＫＦ９７５４１
ＳＫＦ９７５４１は、３−アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ＳＫＦ９７５４１は、水および希塩水溶液に易溶性の白色固体である。ＳＫＦ９７５４１は、カリフォルニア州サンジエゴにあるＡ．Ｇ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｈｏｓｋｉｓｏｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｗ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４年，３６５（１），４８〜５３頁およびＨｕｅ，Ｂ．；Ａｍａｔ，Ｃ．Ｊｌｎｓｅｃｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７年，４３（１２），１１２５〜１１３１頁に記載されている。ある例では、塩酸塩が好ましい。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＳＫＦ９７５４１の構造を下に示す。
【化６５】
0005646126.tif 000067
【０２３２】
ＳＲ９５５３１
ＳＲ９５５３１は、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＳＲ９５５３１は、ミズーリ州エリスヴィルにあるＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．より購入できる。薬理特性は、Ｂ．Ｍ．Ｓｔｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２年，２２（１０），ＲＣ２２３に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＳＲ９５５３１の構造を下に示す。
【化６６】
0005646126.tif 000068
【０２３３】
チアガビン（ＧＡＢＩＴＩＲＩＬ（登録商標）
チアガビンは、ＧＡＢＩＴＩＲＩＬ（登録商標）の商標名で市販されているＧＡＢＡ取り込み阻害剤である。チアガビンの調製方法は、米国特許第５，０１０，０９０号明細書およびＫ．Ｅ．Ａｎｄｅｒｓｅｎら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，３６，１７１６頁に記載されている。薬理特性は、Ｃ．Ｌ．Ｆａｉｎｇｏｌｄら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４年，１２６，２２５頁およびＷ．Ｊ．Ｇｉａｒｄｉｎａ  Ｊ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，１９９４年，７，１６１〜１６６頁に記載されている。チアガビンは、（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカルボン酸という化学名を有し、その構造を下に示す。
【化６７】
0005646126.tif 000069
【０２３４】
疾患の短期又は長期管理におけるチアガビン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１５ｍｇから約５０ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約３０ｍｇから３５ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約３２又は３４ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約５ｍｇから約１０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約２０ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２３５】
ＴＰＭＰＡ
ＴＰＭＰＡは、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＴＰＭＰＡは、ミズーリ州エリスヴィルにあるＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．より購入できる。ＴＰＭＰＡの薬理特性は、Ｋ．Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００４年，６３（２），９１〜７頁に記載されている。一般に、全日用量の範囲は、約１ｍｇから約２０００ｍｇである。好ましくは、日用量の範囲は、約５ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。さらに好ましくは、日用量の範囲は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇとすべきである。ＴＰＭＰＡの構造を下に示す。
【化６８】
0005646126.tif 000070
【０２３６】
トピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標））
トピラメートは、ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）という商標名で市販されているフルクトピラノース誘導体である。トピラメートの調製方法は、米国特許第４，５１３，００６号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｍ．Ｂｉａｌｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９３年，２４，４４１頁およびＢ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年，３０，８８０頁に記載されている。トピラメートは、スルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースの化学名を有し、その構造を下に示す。
【化６９】
0005646126.tif 000071
【０２３７】
疾患の短期又は長期管理におけるトピラメート、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１７０ｍｇから２３０ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１８０，１９０，２００，２１０又は２２０ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約１２５ｍｇから約１５０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１７５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。一般に、小児にはより少ない用量を与える。
【０２３８】
バルプロ酸
バルプロ酸は、２−プロピルペンタン酸という化学名を有し、てんかんを患った人々における、偏頭痛を治療し、発作を防ぐために用いられる。バルプロ酸の調製方法は、Ｗｅｉｍａｎｎ，Ｔｈｕａｎ  Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９５８年，１９９に記載されている。薬理特性は、Ｒｉｍｍｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒｉｃｈｅｎｓ，Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９８５年，５，１７１〜１８４頁およびＺ．Ｌ．ＣｈａｎｇのＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｖｏｌ．８，Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７９年）５２９〜５５６頁に記載されている。バルプロ酸の構造を下に示す。
【化７０】
0005646126.tif 000072
【０２３９】
疾患の短期又は長期管理におけるバルプロ酸、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約５ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約２５ｍｇから約７００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約５０ｍｇから５００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１００，２００，３００又は４００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約２０ｍｇから約４０ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約７５ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２４０】
ビガバトリン
ビガバトリンは、４−アミノ−５−ヘキセン酸という化学名を有し、てんかんを患った人々における発作を防止するために使用される。ビガバトリンの調製方法は、米国特許第３，９６０，９２７号明細書に記載されている。薬理特性は、Ｋ．Ｄ．Ｈａｅｇｅｌｅら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９８６年，４０，５８１頁およびＧｒａｎｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｅｌ，Ｒ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ  １９９１年，４１，８８９〜９２６頁に記載されている。ビガバトリンの構造を以下に示す。
【化７１】
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【０２４１】
疾患の短期又は長期管理におけるビガバトリン、又はその塩の１つの予防又は治療用量の大きさは、治療対象となる状態の重度や、投与経路によって変わる。用量と、おそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる。一般に、全日用量は、本明細書に記載する状態に対しては、約１００ｍｇから約５０００ｍｇの範囲である。好ましくは、日用量範囲は、約５００ｍｇから約４０００ｍｇの範囲にすべきである。最も好ましくは、日用量範囲は約１０００ｍｇから３０００ｍｇの範囲にすべきである。ある実施形態において、患者の反応に応じて約１２００，１５００，２０００又は２５００ｍｇの日用量が好ましい。患者を管理する際には、治療は、おそらくは約７００ｍｇから約９００ｍｇといった低い用量から開始し、患者の全体的な反応に応じて約１３００ｍｇ又はそれ以上まで増加させるとよい。
【０２４２】
本発明に適用できるさらなるＧＡＢＡ受容体調節化合物としては、参照により本願に組み込む米国特許出願公開第２００３０１６２７５４号明細書および国際特許出願公開第ＷＯ０２／０６７８６号明細書に記載されるＧＡＢＡ受容体作動薬が含まれる。たとえば、本発明に適用可能な化合物としては、４−アミノ−３−フェニルブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシフェニルブタン酸、４−アミノ−３−（チエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−クロロチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−ブロモチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−メチルチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（２−イミダゾリル）ブタン酸、４−グアニジノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ニトロプロパン、（３−アミノプロピル）ホスホン酸、（４−アミノブト−２−イル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−メチルプロピル）ホスホン酸、（３−アミノブチル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−フェニルプロピル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ホスホン酸、（Ｅ）−（３−アミノプロペン−１−イル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−シクロヘキシルプロピル）ホスホン酸、（３−アミノ−２−ベンジルプロピル）ホスホン酸、［３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル］ホスホン酸、［３−アミノ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］ホスホン酸、［３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ホスホン酸、［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］ホスホン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）（ジフルオロメチル）ホスフィン酸、（４−アミノブト−２−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）（ジフルオロメチル）ホスフィン酸、（Ｅ）−（３−アミノプロペン−１−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）メチルホスフィン酸，（３−アミノプロピル）ヒドロキシメチルホスフィン酸、（５−アミノペント−３−イル）メチルホスフィン酸、（４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブト−２−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル）スルフィン酸、および３−アミノプロピルスルフィン酸が挙げられる。
【０２４３】
本発明に適用できるさらなるＧＡＢＡ受容体調節化合物には、参照により本願に組み込む米国特許第６，３９９，６０８号明細書に記載されるようなＧＡＢＡ受容体作動薬が含まれる。たとえば、本発明に適用可能な化合物としては、３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；ｂ７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；８−メチル−３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−ｌピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−６−ｌピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−７−ｌピリジン−３−イル）−６−ｆピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ｔ］トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４  −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４  −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２；４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル��２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ）ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−フェニル−６−ｆピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−６−ｔピリジン−２−イルメトキシ）��７−（チオモルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（±）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３ｂ］ピリダジン；３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（フラン−２−イル）−６−（１ｒメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ  ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾール［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（４−メチルチアゾール−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（５−メチルチアゾール−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）���１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（チアゾール−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（５−メチルチアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾールＱ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセトニトリル；７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，���，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；３，７−ジフェニル−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；２−［５−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ｄメチルアミン；３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−［１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ］−３，７：ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリドン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチルアミン；３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］���リダジン；６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（シクロブテ−１−ニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］アミン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−ｙｌ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−，ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが挙げられる。
【０２４４】
本発明において用いられるさらなるＧＡＢＡ調節物質は、３−アミノ−プロピルホスフィン酸および（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−（アミノメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシレートである。３−アミノ−プロピルホスフィン酸の構造を下に示す。
【化７２】
0005646126.tif 000074
【０２４５】
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−（アミノメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの構造を下に示す。
【化７３】
0005646126.tif 000075
【０２４６】
併用療法
本発明の１つの側面は、併用療法に関する。このタイプの治療は、有効成分を同時投与することにより、単一の治療薬のみを投与した場合に比べて、より大きな治療効果が達成されることから、有益である。一実施形態において、２つ以上の治療薬を同時投与することにより、相乗効果、すなわち、併用するそれぞれの成分の治療効果の和よりも大きな治療効果が得られる。別の実施形態において、２つ以上の治療薬の同時投与により、増強効果が達成される。
【０２４７】
併用治療をなす有効成分は、単一の剤形で一緒に投与してもよいし、各活性物質を別個に投与してもよい。ある実施形態において、第１および第２の治療薬は、１つの剤形で投与される。薬剤は、１つの錠剤、丸薬、カプセル、又は非経口投与用の溶液などに調製することができる。
【０２４８】
あるいは、第１の治療物質および第２の治療薬は、別個の組成物として、たとえば、別個の錠剤又は溶液として投与してもよい。第１の活性物質は、第２の活性物質と同時に投与してもよいし、又は第１の活性物質を第２の活性物質の合間合間に投与してもよい。第１の治療物質の投与と第２の治療薬の投与の間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するように調整することができる。ある例では、第２の治療薬は、第１の治療物質を投与してから数分（たとえば、１，２，５，１０，３０又は６０分）後に投与してもよい。あるいは、第２の治療薬は、第１の治療物質を投与してから数時間（たとえば、２，４，６，１０，１２，２４又は３６時間）後に投与してもよい。ある実施形態において、第１の治療物質の投与と投与の間に、第２の治療薬を２回以上投与することが有益であるかもしれない。たとえば、第２の治療薬を第１の治療物質の投与から２時間後に投与し、１０時間後にもう一度投与するようにしてもよい。あるいは、第２の治療薬の投与と投与の間に、第１の治療物質を２回以上投与することが有益であるかもしれない。重要なことは、各有効成分の治療効果が、それぞれの治療薬の持続時間の少なくとも一部が重なり、併用治療全体の治療効果が、部分的に、該併用治療の組み合わせ又は相乗効果によるものとすることが好ましい。
【０２４９】
活性物質の用量は、一般に、併用する各薬剤の薬力学特性、活性物質の投与様式および経路、治療対象の患者の健康状態、望まれる治療の程度、同時治療があればその性質および種類、および治療の頻度ならびに望まれる効果の特性を含む多くの要因によって変わる。一般に、活性物質の用量範囲は、大抵は、１日あたり、約０．００１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。たとえば、体重約７０ｋｇの成人に対しては、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲が典型的には好ましい。しかしながら、治療する患者の年齢や体重、対象とする投与経路、投与される個々の物質などによって、この一般的な用量範囲には、いくらかの変動が必要かもしれない。２種以上の異なる活性物質を併用治療において一緒に用いるので、各物質の効力および、これらを一緒に用いることで達成される相互作用効果を考慮しなければならない。重要なことは、個々の哺乳類に対する用量範囲および最適用量の決定は、本開示に恩恵を受ける当業者の知識の範囲で行われる。
【０２５０】
ある実施形態において、薬剤の併用では、第２の成分に比べて第１の成分を比較的大量にすることが有益であるかもしれない。ある例では、第１の活性物質と第２の活性物質の比は、３０：１，２０：１，１５：１，１０：１，９：１，８：１，７：１，６：１又は５：１である。ある実施形態において、薬剤をより均等に分配することが好ましいかもしれない。ある例では、第１の活性物質と第２の活性物質の比は、４：１，３：１，２：１，１：１，１：２，１：３又は１：４である。ある実施形態において、第１の成分に比べて第２の成分を比較的大量にすることが有益であるかもしれない。ある例では、第２の活性物質と第１の活性物質の比は、３０：１，２０：１，１５：１，１０：１，９：１，８：１，７：１，６：１又は５：１である。重要なことは、上で確認した第１の治療物質と第２の治療物質のいずれかの組み合わせからなる組成物を、１日に１回，２回，３回，４回，５回，６回又はそれ以上の回数に分けて投与してもよいし、所望の結果を得るために有効な放出速度を与えるような形態で投与してもよい。好ましい実施形態において、剤形は、第１および第２の活性物質の両方を含む。より好ましい実施形態において、剤形は、１日に１回しか投与する必要がなく、剤形は第１および第２の活性物質の両方を含む。
【０２５１】
たとえば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、０．１ｍｇ〜５ｇの第１の治療物質と０．１ｍｇ〜５ｇの第２の治療物質とを含み、その両方が全組成の約５〜約９５パーセントの間で可変の適切かつ便利な量の担体と調合されている。単位用量は、一般に約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの間の第１の治療物質と、０．５ｍｇから約１５００ｍｇの第２の治療物質とを含む。好ましい実施形態において、用量は、０．５ｍｇ，１ｍｇ，２ｍｇ，３ｍｇ，４ｍｇ，５ｍｇ，１０ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２００ｍｇ，３００ｍｇ，４００ｍｇ，５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ又は１０００ｍｇなど、１５００ｍｇまでの第１の治療物質を含む。好ましい実施形態において、用量は、０．５ｍｇ，１ｍｇ，２ｍｇ，３ｍｇ，４ｍｇ，５ｍｇ，１０ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２００ｍｇ，３００ｍｇ，４００ｍｇ，５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ，又は１０００ｍｇなど、１５００ｍｇまでの第２の治療物質を含む。
【０２５２】
第１および第２の治療物質の最適比は、当該技術分野において知られる標準アッセイによって決定することができる。たとえば、フェニル−ｐ−ベンゾキノン試験を用いて、鎮痛効果を立証してもよい。マウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導性ライジング試験（Ｈ．Ｂｌｕｍｂｅｒｔら，１９６５年，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１１８：７６３〜７６６頁）およびその既知の改変法は、様々なクラスの鎮痛薬の鎮痛効果を、ヒトの鎮痛活性と良好な相関で検出および比較するために用いることのできる標準的な方法である。アイソボログラムに示されるマウスのデータは、個々の化合物の経口的に有効な鎮痛用量が既知であるか推定可能であるような他の生物種に、翻訳することができる。この方法は、マウスアイソボログラムからの最適適合回帰分析において、各用量に対するＥＤ５０のパーセンテージを読みとり、各成分にその有効種用量をかけ、ＣＯＸ−２阻害剤とオピオイド鎮痛剤の量の比を計算することからなる。この鎮痛特性に対する基本的な相関により、ヒトへの有効性の範囲を推定することができる（Ｅ．Ｗ．Ｐｅｌｉｋａｎ，１９５９年，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ  １：７３）。このように、同効果の用量置換モデルと、個々の化合物に対するあらゆるデータおよび当該組み合わせに対する様々な用量を用いた曲線回帰分析との利用によって、予想以上に鎮痛効果が高められた活性物質の組み合わせが存在すること、すなわち、得られる活性が個々の成分の活性の合計から予想されるよりも大きいということを、立証することができる。
【０２５３】
このような化合物の毒性および治療効力は、細胞培養又は実験動物における、たとえば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）やＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を求めるための、標準的な薬学的方法によって判定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物の方が好ましい。上記細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータを用いて、ヒトにおいて用いる用量を調整することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性を殆ど又は全く含まないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲にあることが好ましい。用量は、採用する剤形および使用する投与経路によって、この範囲内で可変である。本発明の方法において用いるあらゆる化合物に対して、治療上有効な用量は、まず最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。動物モデルにおける用量は、ＩＣ５０（すなわち、細胞培養において決定される、未処理の対照に比べて、感染細胞からのＲＴ生産を最大の半量阻害する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように処方することができる。このような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定することができる。血漿濃度は、たとえば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。
【０２５４】
相乗効果と増強
「相乗効果」という用語は、組み合わせた場合の効果の方が、その組み合わせの２つ以上の単一物質の効果の和よりも大きい組み合わせのことをいう。相乗効果により、そのいずれかの個々の治療よりも少ない量（用量）で、疾病を効果的に治療することが可能になる。用量の削減により、効力を低減することなく毒性を小さくすることになる。さらに、相乗効果は、効力の向上、たとえば、抗ウイルス活性の向上をもたらしうる。最後に、相乗効果は、任意の単一の治療に比べて、疾患の回避又は軽減を改善することになるかもしれない。
【０２５５】
併用治療により、単独で用いる場合に通常必要とされる用量よりも、使用する第１の治療物質又は第２の治療物質の用量を小さくできるか（本明細書中では「見かけの一方向相乗効果」という）、両方の治療物質の用量を小さくする（本明細書中では「双方向相乗効果」という）ことができる。
【０２５６】
ある実施形態において、第２の治療物質と第１の治療物質の間に呈される相乗効果とは、第２の治療物質の投与なしに第１の治療物質を投与しても、治療量に至らない（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）といったものである。あるいは、第２の治療物質と第１の治療物質の間に示される相乗効果は、第１の治療物質の投与なしに第２の治療物質を投与しても、治療量に至らないといったものである。
【０２５７】
「増強」又は「増強する」という用語は、ある併用において、化合物の１つが患者に投与された他の化合物の治療効果を増大又は強化することをいう。いくつかの例において、増強によって、特定の治療の効力、耐容性又は安全性又はその任意の組み合わせが改善される。
【０２５８】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量の第１の治療物質と、第１の治療物質の治療効果を増強するのに有効な用量の第２の治療物質とを含む医薬組成物に関する。他の実施形態において、本発明は、第２の治療物質を患者に投与することにより、第１の治療物質の患者内における治療効果を増強する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、治療有効量の第２の治療物質と、第２の治療物質の治療効果を増強するのに有効な用量の第１の治療物質とを含む医薬組成物に関する。他の実施形態において、本発明は、第１の治療物質を患者に投与することにより、患者における第２の治療物質の治療効果を増強する方法に関する。
【０２５９】
ある好ましい実施形態において、本発明は、部分的には、治療効果を与えるのに十分な量の第１の治療物質と、第２の治療物質との相乗的併用に向けられている。たとえば、ある実施形態において、第１の治療物質単独の投与によって得られるものと比べて、少なくとも約２（又は少なくとも約４，６，８又は１０）倍の治療効果が得られる。ある実施形態において、相乗的併用は、第１の治療物質単独の投与によって得られるものと比べて、少なくとも約２０，３０又は４０倍の治療効果を与える。そのような実施形態において、相乗的併用は、本明細書において「見かけ上の一方向相乗効果」とよぶものを示す。この「見かけ上の一方向相乗効果」は、第２の治療物質の投与が、第１の治療物質の効果を相乗的に増強するが、第１の治療物質の投与によって第２の治療物質の効果が有意に増強されないようであることを意味する。
【０２６０】
ある実施形態において、活性物質の併用は、双方向相乗効果を示す。この「双方向相乗効果」は、第２の治療物質が第１の治療物質の効果を増強し、第１の治療物質が第２の治療物質の効果を増強することを意味する。このように、本発明の他の実施形態は、第２の治療物質と第１の治療物質との併用に関し、この併用において、各薬物の用量が該薬物間の相乗効果によって低減され、用量を減らして薬物を併用することにより治療効果が強化されている。この双方向相乗効果は、第２の治療物質に対する第１の治療物質の効力比のために、実際の投与においては必ずしも常に簡単にはっきりと見えるものではない。たとえば、一方の治療物質が、他の治療物質に比べてはるかに大きい治療効力を示す場合には、双方向相乗効果を検出することが難しい。
【０２６１】
併用治療の相乗効果は、生物活性アッセイによって評価することができる。たとえば、ＥＣ９０値に基づいてほぼ等効力の治療効果を与えるように設計されたモル比で治療物質を混合する。その後、各組み合わせに対して３つの異なるモル比を用いて、相対効力の評定値に違いが出るようにする。これらのモル比を、希釈系列全体で維持する。併用治療と平行して、対応する単剤治療についても標準一次アッセイ方式を用いて評価を行う。併用治療の治療効果を単剤治療の治療効果と比較すると、相乗効果の尺度が得られる。併用解析の設計についての詳細については、Ｂ  Ｅ  Ｋｏｒｂａ（１９９６）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２９：４９に記載されている。相乗効果、加算性又は拮抗性の分析は、上記データをＣａｌｃｕＳｙｎ（商標）プログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を用いて分析することで行える。このプログラムは、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの広く受け入れられている方法を、モンテカルロ統計パッケージを用いた統計評価とともに用いることにより、薬物の相互作用を評価する。データは、ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔおよびｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔプロット、アイソボログラム、および併用指数［ＣＩ］プロットを含むいくつかの異なる形式で標準偏差ととも示される。後者の解析については、ＣＩが１．０を超えると拮抗性を示し、ＣＩが１．０未満であると相乗性を示す。
【０２６２】
本発明の組成物は、いくつかの中程度から重度の疾病を緩和する可能性を示す。本発明の第１および第２の治療物質の併用によって提供される相乗的および／又は加算的効果のために、各治療物質の用量を低減できるかもしれない。より少ない量の他方又は両方の薬物を使用することにより、それぞれに付随する副作用の数および程度を低減できるかもしれない。さらに、本発明の併用により、ある患者が特に敏感な副作用が回避される。
【０２６３】
本発明の組成物および方法
本発明の一側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２６４】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０２６５】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２６６】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２６７】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２６８】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２６９】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；セロトニン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物に関する。
【０２７０】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；セロトニン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０２７１】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２７２】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２７３】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２７４】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０２７５】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法に関する。
【０２７６】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法であって、前記セロトニン再取り込みが、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０２７７】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２７８】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２７９】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８０】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８１】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法に関する。
【０２８２】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０２８３】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８４】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８５】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８６】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２８７】
ある実施形態において、本発明は、前記睡眠異常が入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である、前記方法に関する。
【０２８８】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法に関する。
【０２８９】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０２９０】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９１】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９２】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９３】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９４】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法に関する。
【０２９５】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０２９６】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９７】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９８】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０２９９】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３００】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が一過性不眠症である、前記方法に関する。
【０３０１】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が短期型不眠症である、前記方法に関する。
【０３０２】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が慢性不眠症である、前記方法に関する。
【０３０３】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法に関する。
【０３０４】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法にであって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３０５】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３０６】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３０７】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３０８】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３０９】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法に関する。
【０３１０】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロクラート、セリクラミン又はイフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３１１】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３１２】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３１３】
ある実施形態において、本発明は、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３１４】
ある実施形態において、本発明は、前記フルオキセチンが、塩酸フルオキセチン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３１５】
ある実施形態において、本発明は、前記鬱が大鬱病性障害である、前記方法に関する。
【０３１６】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物に関する。
【０３１７】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０３１８】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３１９】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオ、あるいはその薬学的に許容される塩，溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３２０】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物に関する。
【０３２１】
本発明の別の側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオ、あるいはその薬学的に許容される塩，溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０３２２】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３２３】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３２４】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法に関する。
【０３２５】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３２６】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３２７】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法に関する。
【０３２８】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、睡眠異常患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３２９】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３３０】
ある実施形態において、本発明は、前記睡眠異常が入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である、前記方法に関する。
【０３３１】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法に関する。
【０３３２】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３３３】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３３４】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法に関する。
【０３３５】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、不眠症患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３３６】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３３７】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３３８】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が一過性不眠症である、前記方法に関する。
【０３３９】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が短期型不眠症である、前記方法に関する。
【０３４０】
ある実施形態において、本発明は、前記不眠症が慢性不眠症である、前記方法に関する。
【０３４１】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法に関する。
【０３４２】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３４３】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３４４】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３４５】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法に関する。
【０３４６】
本発明の別の側面は、その必要のある患者に、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む、鬱病患者の治療方法であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３４７】
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する
ある実施形態において、本発明は、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記方法に関する。
【０３４８】
ある実施形態において、本発明は、前記鬱が大鬱病性障害である、前記方法に関する。
【０３４９】
本発明の別の側面は、エスゾピクロンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ドーパミン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物に関する。
【０３５０】
本発明の別の側面は、エスゾピクロンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ドーパミン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５，ベンラファキシン，デスメチルベンラファキシン又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩，溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０３５１】
ある実施形態において、本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３５２】
ある実施形態において、本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３５３】
ある実施形態において、本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、もしくはそのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３５４】
ある実施形態において、本発明は、前記デスメチルベンラファキシンが、ラセミ性デスメチルベンラファキシン、（＋）−デスメチルベンラファキシン、又は（−）−デスメチルベンラファキシン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、前記医薬組成物に関する。
【０３５５】
本発明の別の側面は、エスゾピクロンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；ドーパミン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物に関する。
【０３５６】
本発明の別の側面は、エスゾピクロンあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と；ドーパミン再取り込み阻害剤と；少なくとも１つの薬学的に許容される担体と；を本質的に含む医薬組成物であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である、医薬組成物に関する。
【０３５７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０３５８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０３５９】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０３６０】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０３６１】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３６２】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤を、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、該ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３６３】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３６４】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３６５】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３６６】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３６７】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３６８】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３６９】
ある実施形態では本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７０】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７１】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７２】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７３】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記方法に関する。
【０３７４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３７５】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤を、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３７６】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３７９】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３８０】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶；治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤；及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３８１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３８２】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３８３】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３８４】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３８５】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３８６】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記方法に関する。
【０３８７】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記方法に関する。
【０３８８】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記方法に関する。
【０３８９】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３９０】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３９１】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９２】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９３】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９４】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０３９６】
本発明の別の一側面は、鬱症の患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０３９７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０３９９】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４００】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４０１】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記方法に関する。
【０４０２】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び５−ＨＴ２Ａ調節因子を含む医薬組成物に関するものである。
【０４０３】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記医薬組成物に関する。
【０４０４】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記医薬組成物に関する。
【０４０５】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、５−ＨＴ２Ａ調節因子とを含む医薬組成物であって、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４０６】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関するものである。
【０４０７】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関するものである。
【０４０８】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４０９】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物に関するものである。
【０４１０】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記医薬組成物に関する。
【０４１１】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記医薬組成物に関する。
【０４１２】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物であって、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４１３】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関するものである。
【０４１４】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関するものである。
【０４１５】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４１６】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関する。
【０４１７】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４１８】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４１９】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０４２０】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４２１】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４２２】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４２３】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０４２４】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４２５】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４２６】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０４２７】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４２８】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４２９】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４３０】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記方法に関する。
【０４３１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶、及び治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子を、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０４３２】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４３３】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４３４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０４３５】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４３６】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４３７】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４３８】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０４３９】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４４０】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４４１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０４４２】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４４３】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４４４】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４４５】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記方法に関する。
【０４４６】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記方法に関する。
【０４４７】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記方法に関する。
【０４４８】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０４４９】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４５０】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４５１】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０４５２】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４５３】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４５４】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４５５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０４５６】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記方法に関する。
【０４５７】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記方法に関する。
【０４５８】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、治療を要する患者に同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関する。
【０４５９】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４６０】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４６１】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４６２】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記方法に関する。
【０４６３】
本発明の別の一側面は、患者において抗鬱剤治療を増強するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０４６４】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤による治療を受けている患者において用量節約効果を得るための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０４６５】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための方法であって、患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０４６６】
ある実施形態において本発明は、エスゾピクロンが慢性的又は長期的に投与される前記方法に関する。
【０４６７】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者において抗鬱剤治療の許容性を向上させるための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０４６８】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４６９】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がデシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４７０】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がブプロピオン、ベンラファキシン又はデスメチルベンラファキシン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４７１】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０４７２】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がドーパミン再取り込み阻害剤又は非定型抗鬱剤である前記方法に関する。
【０４７３】
本発明の別の一側面は、鎮静剤と抗鬱剤とを含む医薬組成物に関するものである。ある実施形態において抗鬱剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含むセロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含むノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤又は非定型抗鬱剤である。他の実施形態では抗鬱剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【０４７４】
本発明の別の一側面は鎮静剤とセロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４７５】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４７６】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４７７】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４７８】
本発明の別の一側面は鎮静剤とセロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４７９】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０４８０】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤が、エスゾピクロンあるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０４８１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０４８２】
本発明の別の一側面は鎮静剤とセロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４８３】
本発明の別の一側面は鎮静剤とセロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４８４】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを含む医薬組成物に関するものである。
【０４８５】
本発明の別の一側面は鎮静剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関するものである。
【０４８６】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４８７】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４８８】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４８９】
本発明の別の一側面は鎮静剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４９０】
本発明の別の一側面は鎮静剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４９１】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０４９２】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４９３】
本発明の別の一側面は、鎮静剤と５−ＨＴ２受容体調節因子とを含む医薬組成物に関するものである。ある実施形態では、５−ＨＴ２受容体調節因子は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬又は５−ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬である。
【０４９４】
一実施形態では、前記医薬組成物は鎮静剤と５−ＨＴ２受容体調節因子とを含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２受容体調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４９５】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４９６】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４９７】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０４９８】
本発明の別の一側面は、鎮静剤と５−ＨＴ２Ａ調節因子とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０４９９】
本発明の別の一側面は、鎮静剤と５−ＨＴ２Ａ調節因子とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５００】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０５０１】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロンと５−ＨＴ２Ａ調節因子とを含む医薬組成物であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０５０２】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬とを含む医薬組成物に関するものである。ある実施形態において、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬は、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である。
【０５０３】
本発明の別の一側面は、鎮静剤とドーパミン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５０４】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５０５】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５０６】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５０７】
本発明の別の一側面は、鎮静剤とドーパミン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０５０８】
本発明の別の一側面は、鎮静剤とドーパミン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物であって、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５０９】
ある実施形態において本発明は、ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０５１０】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン及びブプロピオン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５１１】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、セロトニン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５１２】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５１３】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５１４】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５１５】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、セロトニン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５１６】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０５１７】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記医薬組成物に関する。
【０５１８】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、セロトニン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５１９】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、セロトニン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５２０】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物に関するものである。
【０５２１】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５２２】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５２３】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５２４】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５２５】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５２６】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５２７】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０５２８】
本発明の別の一実施形態は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５２９】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、５−ＨＴ２Ａ調節因子、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５３０】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５３１】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５３２】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５３３】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、５−ＨＴ２Ａ調節因子、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５３４】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、５−ＨＴ２Ａ調節因子、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、又はアザサイクリック化合物Ｄ、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５３５】
ある実施形態において本発明は、５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０５３６】
本発明の別の一実施形態は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５３７】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５３８】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約１５０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５３９】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約７５ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５４０】
ある実施形態において本発明は、前記Ｋｉ値が約３０ｎＭよりも小さい前記医薬組成物に関する。
【０５４１】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５４２】
本発明の別の一側面は、鎮静剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体から本質的になる医薬組成物であって、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤が、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関するものである。
【０５４３】
ある実施形態において本発明は、ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である医薬組成物に関する。
【０５４４】
本発明の別の一側面は、エスゾピクロンと、ブプロピオン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とから本質的になる医薬組成物に関するものである。
【０５４５】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の抗鬱剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記抗鬱剤はセロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、５ＨＴ２Ａ調節因子、又はドーパミン再取り込み阻害剤である方法に関するものである。
【０５４６】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、（Ｓ）−ゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物であり、抗鬱剤がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物である前記方法に関する。
【０５４７】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５４８】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５４９】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５０】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５１】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０５５２】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５３】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５４】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５５】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５６】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５７】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５８】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５５９】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンと、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６０】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６１】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６２】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６３】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０５６４】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６５】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６６】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６７】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５６８】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０５６９】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７０】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７１】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７２】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７３】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７４】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７５】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７６】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンあるいはそれらのいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７７】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７８】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５７９】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５８０】
本発明の別の一側面は、睡眠異常患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０５８１】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記方法に関する。
【０５８２】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の抗鬱剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記抗鬱剤はセロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、５ＨＴ２Ａ調節因子、又はドーパミン再取り込み阻害剤である方法に関するものである。
【０５８３】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、（Ｓ）−ゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物であり、抗鬱剤がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物である前記方法に関する。
【０５８４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５８５】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５８６】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５８７】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５８８】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０５８９】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９０】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９２】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９３】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９５】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９６】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンと、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９７】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９８】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０５９９】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６００】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６０１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０２】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０３】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０５】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６０６】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０７】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０８】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６０９】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１０】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１１】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１２】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１３】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンあるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１４】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１５】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１６】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６１７】
本発明の別の一側面は、不眠症患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６１８】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記方法に関する。
【０６１９】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記方法に関する。
【０６２０】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記方法に関する。
【０６２１】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の抗鬱剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記抗鬱剤はセロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、５ＨＴ２Ａ調節因子、又はドーパミン再取り込み阻害剤である方法に関するものである。
【０６２２】
ある実施形態において本発明は、鎮静剤がラセミ性ゾピクロン、（Ｓ）−ゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物であり、抗鬱剤がシタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、又は２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物である前記方法に関する。
【０６２３】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６２４】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６２５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６２６】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６２７】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６２８】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６２９】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３０】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３１】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３２】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３３】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３４】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンと、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３６】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３７】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３８】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６３９】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６４０】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４１】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４２】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４３】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤は、エスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４４】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６４５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４６】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４７】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４８】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６４９】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５０】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５１】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５２】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロンあるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子はＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５３】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５４】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５５】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含み、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤はアミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５６】
本発明の別の一側面は、鬱病患者の治療方法であって、治療を要する患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを同時投与する工程を含む方法に関するものである。
【０６５７】
本発明の別の一側面は、患者において抗鬱剤治療を増強するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である方法に関するものである。
【０６５８】
本発明の別の一側面は、患者において抗鬱剤治療を増強するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６５９】
本発明の別の一側面は、患者において抗鬱剤治療を増強するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０６６０】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤による治療を受けている患者において用量節約効果を得るための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である方法に関するものである。
【０６６１】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤による治療を受けている患者において用量節約効果を得るための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６６２】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤による治療を受けている患者において用量節約効果を得るための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０６６３】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である方法に関するものである。
【０６６４】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６６５】
本発明の別の一側面は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０６６６】
ある実施形態において本発明は、エスゾピクロンが慢性的又は長期的に投与される前記方法に関する。
【０６６７】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の効果を向上させる方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である方法に関するものである。
【０６６８】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の効果を向上させる方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６６９】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者において抗鬱剤治療の許容性を向上させるための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０６７０】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者において抗鬱剤治療の許容性を向上させるための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量の鎮静剤を投与する工程を含み、前記鎮静剤は、ラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である方法に関するものである。
【０６７１】
本発明の別の一側面は、鬱病の患者において抗鬱剤治療の許容性を向上させるための方法であって、抗鬱剤治療を受けている患者に治療有効量のエスゾピクロン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を投与することを含む方法に関するものである。
【０６７２】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０６７３】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記方法に関する。
【０６７４】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がドーパミン再取り込み阻害剤又は非定型抗鬱剤である前記方法に関する。
【０６７５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６７６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６７７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６７８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０６７９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６８０】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６８１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６８２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６８３】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６８４】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６８５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤は、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６８６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６８７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６８８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０６８９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６９０】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６９１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６９２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６９３】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６９４】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０６９５】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記使用法に関する。
【０６９６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６９７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６９８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０６９９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７００】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７０１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７０２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７０３】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７０４】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７０５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤は、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７０６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７０７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７０８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７０９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７１０】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７１１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７１２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７１３】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７１４】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記使用法に関する。
【０７１５】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記使用法に関する。
【０７１６】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記使用法に関する。
【０７１７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７１８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７１９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７２０】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７２１】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７２２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７２３】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７２４】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７２５】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７２６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤は、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７２７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７２８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記セロトニン再取り込み阻害剤はフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７２９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７３０】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のセロトニン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７３１】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、又はパロキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７３２】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、パロキセチン、又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７３３】
ある実施形態において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７３４】
ある実施形態において本発明は、フルオキセチンが塩酸フルオキセチン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７３５】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記使用法に関する。
【０７３６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７３７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７３８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７３９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７４０】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７４１】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７４２】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７４３】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７４４】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７４５】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠障害の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７４６】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７４７】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７４８】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記使用法に関する。
【０７４９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５０】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５１】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７５２】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、睡眠障害の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５３】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７５４】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７５５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５７】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７５８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７５９】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７６０】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７６１】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記使用法に関する。
【０７６２】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記使用法に関する。
【０７６３】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記使用法に関する。
【０７６４】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７６５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７６６】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７６７】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７６８】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７６９】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７７０】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７７１】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７７２】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７７３】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７７４】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デシプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７７５】
ある実施形態において本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７７６】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記使用法に関する。
【０７７７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７７８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７７９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７８０】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７８１】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７８２】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７８３】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７８４】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７８５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７８６】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７８７】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７８８】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７８９】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７９０】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７９１】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７９２】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７９３】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記使用法に関する。
【０７９４】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７９５】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７９６】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０７９７】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０７９８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０７９９】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８００】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８０１】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８０２】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８０３】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８０４】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８０５】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８０６】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８０７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８０８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８０９】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８１０】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記使用法に関する。
【０８１１】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記使用法に関する。
【０８１２】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記使用法に関する。
【０８１３】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８１４】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８１５】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８１６】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８１７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８１８】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８１９】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２０】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２１】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８２２】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８２３】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８２４】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量のドーパミン再取り込み阻害剤と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、ブプロピオン、ＧＢＲ−１２９３５、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、２β−プロパノイル−３β−（４−トリル）−トロパン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８２５】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又はＧＢＲ−１２９３５又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２６】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２７】
ある実施形態において本発明は、前記ドーパミン再取り込み阻害剤がベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン又はいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２８】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８２９】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記使用法に関する。
【０８３０】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８３１】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８３２】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８３３】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８３４】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の逆作動薬である前記使用法に関する。
【０８３５】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８３６】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８３７】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８３８】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８３９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８４０】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８４１】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８４２】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８４３】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、睡眠異常の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８４４】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８４５】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８４６】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８４７】
ある実施形態において本発明は、前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒、又は早期覚醒である前記使用法に関する。
【０８４８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８４９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８５０】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８５１】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８５２】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の逆作動薬である前記使用法に関する。
【０８５３】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８５４】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８５５】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８５６】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８５７】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８５８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８５９】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８６０】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８６１】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ調節因子の逆作動薬である前記使用法に関する。
【０８６２】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８６３】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８６４】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８６５】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８６６】
ある実施形態において本発明は、不眠症が一過性不眠症である前記使用法に関する。
【０８６７】
ある実施形態において本発明は、不眠症が短期不眠症である前記使用法に関する。
【０８６８】
ある実施形態において本発明は、不眠症が慢性不眠症である前記使用法に関する。
【０８６９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８７０】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８７１】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８７２】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８７３】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記使用法に関する。
【０８７４】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８７５】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８７６】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８７７】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８７８】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８７９】
本発明の別の一側面は、治療有効量の鎮静剤と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶であり、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８８０】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品に関するものである。
【０８８１】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ拮抗薬である前記使用法に関する。
【０８８２】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子が５−ＨＴ２Ａ逆作動薬である前記使用法に関する。
【０８８３】
本発明の別の一側面は、治療有効量のエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶と、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ調節因子と、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体とを、鬱病の治療において同時、個別又は連続的に使用する複合製剤として含有するための製品であって、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子は、ＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、フェニルインドール化合物Ａ、ピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である製品に関するものである。
【０８８４】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、ファナンセリン、オキサゾリジン化合物Ａ、又はフェニルインドール化合物Ａ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８８５】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がＭＤＬ１００９０７、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＹＭ９９２、又はファナンセリン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８８６】
ある実施形態において本発明は、前記５−ＨＴ２Ａ調節因子がピペリジニル化合物Ｂ、スピロアザサイクリック化合物Ｃ、アザサイクリック化合物Ｄ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０８８７】
ある実施形態において本発明は、鬱病が大鬱病性障害である前記使用法に関する。
【０８８８】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において抗鬱剤治療を増強するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である使用法に関する。
【０８８９】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において抗鬱剤治療を増強するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９０】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において抗鬱剤治療を増強するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９１】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において用量節約効果を得るための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である使用法に関する。
【０８９２】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において用量節約効果を得るための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９３】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けている患者において用量節約効果を得るための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９４】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である使用法に関する。
【０８９５】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９６】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤治療を受けた患者における鬱の再発を低減するための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０８９７】
ある実施形態において本発明はエスゾピクロンが慢性的又は長期的に投与される前記使用法に関する。
【０８９８】
ある実施形態において本発明は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の治療効果を向上させるための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、かつＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおけるＫｉ値が約３００ｎＭよりも小さい化合物である使用法に関する。
【０８９９】
ある実施形態において本発明は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の治療効果を向上させるための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０９００】
ある実施形態において本発明は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の治療効果を向上させるための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０９０１】
ある実施形態において本発明は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の許容性を向上させるための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はラセミ性ゾピクロン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０９０２】
ある実施形態において本発明は、鬱病の患者における抗鬱剤治療の許容性を向上させるための薬剤の製造における治療有効量の鎮静剤の使用法であって、前記鎮静剤はエスゾピクロン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である使用法に関する。
【０９０３】
ある実施形態において本発明は抗鬱剤が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０９０４】
ある実施形態において本発明は抗鬱剤が、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオン、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０９０５】
ある実施形態において本発明は抗鬱剤が、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はデスメチルベンラファキシン又は薬学的に許容されるこれらのうちのいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０９０６】
ある実施形態において本発明は、前記デスメチルベンラファキシンがデスメチルベンラファキシンのラセミ体、（＋）−デスメチルベンラファキシン又は（−）−デスメチルベンラファキシン、又は薬学的に許容されるこれらのうちいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶である前記使用法に関する。
【０９０７】
ある実施形態において本発明は、抗鬱剤がドーパミン再取り込み阻害剤又は非定型抗鬱剤である前記使用法に関する。
【０９０８】
即放／徐放型複合治療剤形
複合治療薬は即放性の剤形又は徐放性の剤形として調合される。ある実施形態において本発明は第１及び第２の治療薬の即放性の剤形に関する。即放性の剤形は、カプセル化してもよい錠剤や多粒剤として調合することができる。当技術分野で知られる他の即放性の剤形の使用も可能である。ある実施形態では、複数の治療薬の組合せを調合して治療効果を長期にわたって持続させることができる（徐放）。これらの製剤は従来の即放性薬剤と同等の日用量で使用した場合、薬剤による悪影響の発生頻度及び重篤度はしばしば低くなるものであり、治療効果は維持しつつ従来の経口薬よりも低い日用量で投与することも可能なものである。
【０９０９】
ある実施形態では、複数の治療薬を同時又は別々に送達するような複合治療薬を調合することができる。ある実施形態では、経口固形剤形として第１及び第２の治療薬を投与し、この経口固形剤に、固形剤が消化液に接触する際に第１の治療薬、又は第１の治療薬及び第２の治療薬の双方を徐放させるための徐放性担体を含有させることができる。徐放性剤形は薬剤を含有する複数の基質から構成してもよい。こうした基質としては基質球体や薬剤でコーティング可能な不活性の薬学的に許容されるビーズを使用することができる。コーティングしたビーズには更に徐放性担体からなる徐放性コーティングを重ねてコーティングすることが好ましい。基質球体は基質自体に徐放性担体を含有するものでもよく、基質は薬剤を含有する通常の放出性を有する基質とし、この基質に徐放性担体を含有するコーティングを施してもよい。他の実施形態では、経口固形剤として、通常の放出性を有する基質内に薬剤が含まれた錠剤コアに徐放性担体からなる徐放性コーティングを施したものを使用する。更なる実施形態では、錠剤は徐放性担体からなる徐放性基質内に含まれた薬剤を含む。更なる実施形態では、錠剤は徐放性基質内に含まれた第１の治療薬を含み、第２の治療薬を即放性の層として錠剤にコーティングする。
【０９１０】
本発明において「徐放性」なる語は、薬剤の血中（血清）濃度が約１２時間以上にわたって治療効果を奏する範囲（最低有効鎮痛濃度すなわち「ＭＥＡＣ」以上）内であるが有害な濃度以下となるように維持されるような速度での製剤からの薬剤の放出として定義される。
【０９１１】
第１及び第２の治療薬を、当業者には周知の適当な錠剤、コーティング錠剤又は多粒剤の形態で徐放性の経口製剤として調合することが可能である。こうした徐放性剤形は必要に応じて、有効成分とともに基質内に含まれるかあるいは徐放性コーティングとしてコーティングされるような徐放性担体を含んでもよい。
【０９１２】
徐放性剤形は第１の治療薬を徐放性の形態で、第２の治療薬を徐放性又は中程度の放出性を有する形態で含んでいてもよい。第１の治療薬は第２の治療薬とともに徐放性基質内に含ませてもよく、徐放性コーティングに含ませてもよく、別個の徐放性の層又は即放性の層としてもよく、あるいは粉末、顆粒などの形態で本発明の基質とともにゼラチンカプセルに収納してもよい。あるいは徐放性剤形は、第１の治療薬を徐放性の形態で第２の治療薬を徐放性の形態又は即放性の形態で含んでいてもよい。
【０９１３】
本発明における経口投与剤形は、顆粒、球体、ビーズ、ペレット（以下、まとめて「多粒剤」と称する）及び／又は粒子などの形態で与えられる。長期にわたって所望量の治療薬を放出するのに有効な所定量の多粒剤をカプセルに入れるか、他の適当な経口固形剤形中に含有させることができる。本発明の特定の一実施形態では、徐放剤形は有効成分を含有するこうした粒子からなり、粒子は約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの粒径を有する。
【０９１４】
ある実施形態では、こうした粒子は第１の治療薬とともに第２の治療薬を含有する通常の放出性を有する基質からなる。第１の治療薬を即放させる実施形態ではこの粒子を徐放性担体でコーティングする。第１の治療薬は別個の通常の放出性を有する基質粒子に含ませてもよく、ゼラチンカプセルに封入するか別個に投与される即放性組成物と同時投与してもよい。他の実施形態では、当該粒子として第２の治療薬とともに第１の治療薬でコーティングした不活性なビーズを用いる。このビーズに徐放性担体からなるコーティングを重ねてコーティングする。
【０９１５】
この粒子は、徐放速度にて有効成分を水性媒体中に放出可能な材料でフィルムコーティングすることが好ましい。このフィルムコーティングは上述の他の性質に加えて所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が得られるように選択される。本発明の徐放性コーティング製剤としては滑らかかつ上質の強度に優れ、色素や他のコーティング添加剤を支持可能であり、無害で不活性かつ非粘着性の連続フィルムを形成可能なものでなければならない。
【０９１６】
コーティング
本発明の剤形は必要に応じて、製剤の放出の制御ならびにその保護に適した１以上の材料でコーティングしてもよい。一実施形態では、コーティングは例えば消化液に触れた場合に、ｐＨ依存的もしくはｐＨ非依存的な製剤の放出を可能とするものである。ｐＨ依存型コーティングは胃や小腸といった消化管の所望の領域で、少なくとも約１２時間、好ましくは最大で２４時間の治療効果を患者に与えるような吸収プロファイルを与えるように第１の有効成分、第２の有効成分又は双方を放出させる機能を有する。ｐＨ非依存型のコーティングが望ましい場合、コーティングは消化管などの周辺環境の液体におけるｐＨ変化と関係なく最適な薬剤の放出が行われるように設計される。用量の一部を胃などの消化管の所定領域で放出し、残りの用量を小腸などの消化管の別の所定領域で放出するような組成物を調製することも可能である。ある実施形態では、第１の治療薬が消化管の第１の領域で放出され、第２の治療薬が消化管の第２の領域で放出される。ある実施形態では、消化管内の同じ場所で第１及び第２の治療薬のほぼ同量が放出される。
【０９１７】
ｐＨ依存型コーティングを使用して調製される本発明の製剤では、腸溶コーティングに重ねてコーティングされる非保護薬剤が胃で放出され、腸溶コーティングによって保護される残りの薬剤が消化管の更なる下流領域で放出されるといった、繰り返し作用を付与することも考えられる。本発明で使用可能なｐＨ依存型のコーティングとしては、セラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸エステルコポリマー、ゼインなどが挙げられる。したがって本発明の一側面は、腸溶コーティングに重ねてコーティングされる第１の治療薬が胃に放出され、腸溶コーティングによって保護される第２の治療薬は消化管の更なる下流領域で放出されるような製剤に関する。また本発明の一側面は、腸溶コーティングに重ねてコーティングされる第２の治療薬が胃に放出され、腸溶コーティングによって保護される第１の治療薬が消化管の更なる下流領域で放出されるような製剤に関する。
【０９１８】
ある好ましい実施形態では、第１の治療薬を含有する基質（例、錠剤コアビーズ、基質粒子）（第２の治療薬は使用しても使用せずともよい）を（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリルポリマー、（ｉｉｉ）これらの混合物、から選択される疎水性材料でコーティングする。コーティングは有機又は水性溶液又は分散液としてコーティングする。コーティングを施すことによって基質の重量を約２〜２５％増大させて所望の徐放プロファイルを得ることも可能である。また本発明には、第２の治療薬を含有する基質（例、錠剤コアビーズ、基質粒子）（第１の治療薬は使用しても使用せずともよい）を疎水性材料でコーティングする場合も含まれる。こうした製剤については例えば米国特許第５，２７３，７６０号及び同第５，２８６，４９３号各明細書に仔細に述べられている。本発明で使用可能な徐放性製剤ならびにコーティングの他の例については米国特許第５，３２４，３５１号、同第５，３５６，４６７号及び同第５，４７２，７１２号各明細書に述べられている。
【０９１９】
アルキルセルロースポリマー
アルキルセルロースなどのセルロース系材料やセルロースポリマーは、本発明の製剤のコーティングに適した材料である。好ましいアルキルセルロース系ポリマーの一例としてエチルセルロースがあるが、他のセルロース及び／又はアルキルセルロースポリマーを個別にもしくは組み合わせて疎水性コーティングの全体又は一部として使用可能であることは当業者であれば理解されるであろう。
【０９２０】
エチルセルロースの市販の水性分散液としてＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）がある。Ａｑｕａｃｏａｔは水と混和しない有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、溶液を界面活性剤及び安定化剤の存在下で水に乳化することで調製される。サブミクロン程度の液滴に均一化した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させてラテックス状製品とする。製造段階ではラテックス状製品に可塑化剤は添加されていない。そこでこれをコーティングとして使用する場合、使用に先立って、Ａｑｕａｃｏａｔを適当な可塑化剤とよく混合する必要がある。
【０９２１】
別の市販のエチルセルロース分散液としてＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）がある。本製品は製造行程で可塑化剤を分散液に添加することによって調製される。ポリマー、可塑化剤（セバシン酸ジブチル）及び安定化剤（オレイン酸）のホットメルトを均一な混合物として調製し、これをアルカリ溶液で希釈することで基質に直接コーティングすることが可能な水性分散液が得られる。
【０９２２】
アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形態では、徐放性コーティングとして用いる疎水性材料として、薬学的に許容されるアクリルポリマーを使用する。アクリルポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸／アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリル酸エステル、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びメタクリル酸グリシジルコポリマーなどが挙げられる。
【０９２３】
ある好ましい実施形態では、アクリルポリマーは１以上のメタクリル酸アンモニウムコポリマーからなる。メタクリル酸アンモニウムコポリマーは当該技術分野ではよく知られたものであり、アクリル酸及びメタクリル酸エステルと低含量の４級アンモニア基とのコポリマーである。所望の溶解プロファイルを得るには、例えば中性（メタ）アクリル酸エステルに対する４級アンモニア基のモル比が異なる、物理的性質の異なる２以上のメタクリル酸アンモニウムコポリマーをコーティングに加える必要がある場合もある。
【０９２４】
特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは本発明で使用可能なｐＨ依存型コーティングを調製するうえで有用である。例として、メタクリル酸ジエチルアミノエチルと他の中性メタクリル酸エステルから合成される一群のコポリマーがあり、これらはメタクリル酸コポリマー又はポリマー性メタクリル酸エステルとしても知られ、ロームテック社（Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ）からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている製品がある。Ｅｕｄｒａｇｉｔには幾つかの異なるタイプがある。例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅはメタクリル酸コポリマーであり、酸性媒体中で膨潤、溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌはメタクリル酸コポリマーであるが、ｐＨ＜約５．７では膨潤せず、ｐＨ＞約６で可溶性となる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＳはｐＨ＜約６．５では膨潤せず、ｐＨ＞約７で可溶性となる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは水中で膨潤し、これらのポリマーが吸収する水分量はｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳでコーティングした剤形はｐＨ非依存性となる。
【０９２５】
ある実施形態では、アクリルコーティングはロームファーマ社（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）からＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄの製品名でそれぞれ市販されている２種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄは、アクリル酸及びメタクリル酸エステルと低含量の４級アンモニア基とのコポリマーであり、中性（メタ）アクリル酸エステルに対するアンモニア基のモル比はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄで１：２０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は約１５万である。ＲＬ（高透過性）及びＲＳ（低透過性）のコード指定は、それぞれの透過性を示したものである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳの混合物は水にも消化液に対しても不溶性であるが、混合物で形成したコーティングは水溶液及び消化液中で膨潤し、透過性を示す。
【０９２６】
本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳの分散液を所望の比で混合することによって所望の溶解プロファイルを有する徐放性製剤を最終的に得ることができる。例として、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬと５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、及び、１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬと９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳからなる放出遅延コーティングから所望の徐放性を有する徐放性製剤を得ることができる。無論、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌなどの他のアクリルポリマーの使用も可能である点は当業者には理解されるであろう。
【０９２７】
可塑化剤
コーティングが疎水性物質の水性分散液から形成される本発明の実施形態では、疎水性物質の水性分散液に有効量の可塑化剤を添加することによって、徐放性コーティングの物理的性質が更に向上する。例えば、エチルセルロースは比較的ガラス転移点が高く通常のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成できないことから、エチルセルロース含有徐放性コーティングにはこれをコーティング材料として使用するのに先立って可塑化剤を添加することが好ましい。一般にコーティング溶液に添加する可塑化剤の量はフィルム形成物質の濃度に応じて決められ、最も典型的にはフィルム形成物質の約１〜約５０重量％である。しかしながら適切な可塑化剤の濃度を決定するには特定のコーティング溶液及びコーティング方法を実験によって慎重に検討しなければならない。
【０９２８】
エチルセルロースに添加するための適当な可塑化剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンなどの水溶性可塑化剤が挙げられるが、他の水溶性可塑化剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）の使用も可能である。本発明のエチルセルロースの水性分散液に使用する可塑化剤としてはクエン酸トリエチルが特に好ましい。
【０９２９】
本発明のアクリルポリマーへの使用に適した可塑化剤の例としては、これらに限定されるものではないが、クエン酸トリエチル  ＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、及び場合により１，２−プロピレングリコールなどが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリルフィルムで形成されるフィルムの柔軟性を高めるうえで適当であることが示された他の可塑化剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンなどが挙げられる。本発明のエチルセルロースの水性分散液に使用する可塑化剤としてはクエン酸トリエチルが特に好ましい。
【０９３０】
少量のタルクを添加することによって水性分散液が処理中に貼着する傾向が低減し、タルクが艶出剤として作用することが更に示されている。
【０９３１】
コーティングビーズの調製方法
疎水性物質の水性分散液をｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズなどの不活性な医薬用ビーズのコーティングに使用する場合、得られた安定化固体徐放性ビーズを、ビーズが体内に摂取されて胃液や溶解媒体などの周辺環境液と接触する際に有効徐放量を与えるだけの充分な量でゼラチンカプセルに封入してもよい。
【０９３２】
本発明の安定化徐放性ビーズ製剤は、体内に摂取されて胃液、更に腸液に接触すると治療効果を有する有効成分を徐々に放出する。例えば疎水性物質の水性分散液によるコーティングの量を変化させる、疎水性物質の水性分散液への可塑化剤の添加方法を変える、疎水性物質に対する可塑化剤の量を変える、更なる添加剤や賦形剤を添加する、又は製造方法を変更することなどによって本発明の製剤の徐放プロファイルを変化させることができる。例えば放出遅延コーティングの厚さを大きくしたり小さくしたりすることによって最終製品の溶解プロファイルを改変することも可能である。
【０９３３】
治療効果を有する有効成分でコーティングした球体又はビーズは、例えば治療有効成分を水に溶解し、Ｗｕｓｔｅｒ  インサートを用いてｎｕ  ｐａｒｉａｌ  １８／２０ビーズなどの基体に溶液を噴霧することによって調製される。ビーズをコーティングする前に更なる添加剤を添加することで有効成分のビーズへの結着を助けたり、溶液に着色したりといった効果を得ることもできる。例えば着色剤（例、カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）社より市販されるＯｐａｄｒｙ（登録商標））を含むかもしくは含まないヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製品を溶液に添加して、この溶液をビーズにコーティングする前に混合（例、約１時間）してもよい。得られたコーティング基体（本例ではビーズ）は、必要に応じてバリア剤で更にコーティングすることで治療有効成分を疎水性の徐放性コーティングから分離することが可能である。適当なバリア剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるものが好ましいが、当該技術分野で知られるいずれのフィルム形成物質を使用することも可能である。バリア剤は最終製品の溶解速度に影響を与えないことが好ましい。
【０９３４】
次いで疎水性物質の水性分散液でビーズを更にコーティングしてもよい。疎水性物質の水性分散液には更にクエン酸トリエチルなどの有効量の可塑化剤を添加することが好ましい。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）やＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などの予め調製されたエチルセルロースの水性分散液を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅを使用する場合には別途可塑化剤を添加する必要はない。また、Ｅｕｄｒａｇｉｔなどの予め調製されたアクリルポリマーの水性分散液を使用することも可能である。
【０９３５】
本発明のコーティング溶液は、フィルム形成物質、可塑化剤及び溶媒系（水）以外に、上質な外観と製品の特徴を与える着色剤を含有してもよい。着色剤は疎水性物質の水性分散液に代えるか、あるいはこれに加えて治療有効成分の溶液に添加することができる。例えばアルコール又はプロピレングリコール系の着色剤分散液、粉砕アルミニウムレーキ及び二酸化チタンなどの不透明剤を使用して、水溶性ポリマー溶液にせん断力を加えて着色し、次いで弱いせん断力を可塑化したＡｑｕａｃｏａｔに加えることでＡｑｕａｃｏａｔに着色することができる。また、本発明の製剤に着色するいずれの適当な方法を用いることも可能である。アクリルポリマーの水性分散液が用いられる場合に製剤を着色するための適当な添加剤としては、二酸化チタンや酸化鉄色素などの色素が挙げられる。しかしながら色素の添加によってコーティングの放出遅延効果が増大する場合がある。
【０９３６】
疎水性物質の可塑化された水性分散液は、当該技術分野で知られる適当な噴霧器具で噴霧することで治療有効成分を含む基体にコーティングすることができる。好ましい一方法ではＷｕｒｓｔｅｒ流動ベッドシステムを使用する。このシステムでは下方から噴射される空気流によってコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングを噴霧しながら乾燥を行う。コーティングされた基体が胃液などの水溶液に接触する際に治療有効成分が所定の徐放速度で徐放されるような充分な量の疎水性物質の水性分散液を、治療有効成分の物理的性質や可塑化剤の添加方法などを考慮してコーティングすることが好ましい。疎水性物質によるコーティングの後、Ｏｐａｄｒｙなどのフィルム形成材料の更なるコーティングを必要に応じてビーズに施してもよい。このコーティングはビーズの凝集を低減するためのものである。
【０９３７】
１以上の放出改変剤を添加したり、コーティングに１以上の通路を形成することによって、本発明の徐放性製剤からの治療有効成分の放出速度を更に変化（所望の速度に調節）することができる。水溶性物質に対する疎水性物質の比は、必要とされる放出速度及び選択された物質の溶解特性によって特に決定される。
【０９３８】
孔形成物質として機能する放出改変剤は有機化合物でも無機化合物でもよく、使用環境下でコーティングから溶出、抽出、浸出する物質を含有してもよい。孔形成物質は、ヒドロキシメチルセルロースなどの１以上の親水性物質からなっていてもよい。
【０９３９】
本発明の徐放性コーティングはデンプン及びガムなどの崩壊促進剤を含有してもよい。
【０９４０】
本発明の徐放性コーティングは、使用環境下で微小孔性のラミナを形成するうえで有用な、ポリマー鎖中で炭酸基が繰り返す構造を有する炭酸の線形ポリエステルからなるポリカーボネートなどの物質を更に含有してもよい。放出改変剤は更に半透性ポリマーを含んでいてもよい。
【０９４１】
ある好ましい実施形態では、放出改変剤はヒドロキシメチルセルロース、ラクトース、金属のステアリン酸塩、及びこれらの混合物から選択される。
【０９４２】
本発明の徐放性コーティングは、少なくとも１つの通路、オリフィスなどの出口要素を有していてもよい。こうした通路は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８８９号、同第４，０６３，０６４号ならびに同第４，０８８，８６４号各明細書に開示されるような方法によって形成することができる。この通路は円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形など任意の形状を有していてよい。
【０９４３】
基質ビーズ製剤
本発明の他の実施形態では、上述したような徐放性コーティングを有する基質によって徐放性製剤を得る。本発明では、前記した好適な範囲内の有効成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度を与えるとともにｐＨ依存的もしくはｐＨ非依存的に有効成分を放出する徐放性基質を利用してもよい。徐放性基質に添加するのに適した物質は基質の形成方法に応じて選択される。
【０９４４】
例えば、基質は、第１の有効成分及び（場合により）第２の有効成分のほかに、（１）ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来物質などの親水性及び／又は疎水性物質；これらに限定されるものではなく、本発明では、有効成分の徐放性を与えるとともに融解可能（もしくは押出し成型可能な程度に軟化する）であるような薬学的に許容される任意の疎水性物質や親水性物質の使用が可能である。（２）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリンエステル、鉱物及び植物油及びワックス、及びステアリルアルコール；及びポリアルキレングリコールなどの消化可能な長鎖（Ｃ８−Ｃ５０特にＣ１２−Ｃ４０）の置換又は非置換の炭化水素。
【０９４５】
疎水性物質は、アルキルセルロース、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、セラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油やこれらの混合物から選択されることが好ましい。本発明のある好ましい実施形態では、疎水性物質は薬学的に許容されるアクリルポリマーであり、その例としてはこれらに限定されるものではないが、アクリル酸ならびにメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びメタクリル酸グリシジルコポリマーなどが挙げられる。他の実施形態において疎水性物質は、ヒトロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロースなどの物質やこれらの混合物から選択される。
【０９４６】
好適な疎水性物質は、水溶性を有しかつある程度の親水的及び／又は疎水的傾向を有するものである。本発明での使用に適した疎水性物質は約３０〜約２００℃、好ましくは約４５〜約９０℃の融点を有する。具体的には、疎水性物質には、天然もしくは合成ワックス、脂肪アルコール（例、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステルを含む脂肪酸、脂肪酸グリセリド（モノ、ジ、及びトリグリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素主鎖を有する疎水性及び親水性物質が含まれる。好適なワックスの例としては、蜜蝋、グリコワックス、カスターワックス、及びカルナウバ蝋が挙げられる。本発明においてワックス様物質とは室温では通常固体であり、融点が約３０〜約１００℃である任意の物質として定義される。
【０９４７】
本発明で使用可能な好適な疎水性物質としては、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物及び植物油、ならびに天然及び合成ワックスなどの、消化可能な長鎖（Ｃ８−Ｃ５０特にＣ１２−Ｃ４０）の置換又は非置換の炭化水素が挙げられる。融点が２５〜９０℃である炭化水素が好ましい。ある実施形態では長鎖炭化水素物質の中でも、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。この経口剤形は少なくとも１種の消化可能な長鎖炭化水素を最大で６０重量％含有してもよい。
【０９４８】
場合によっては、２以上の疎水性物質の組合せを基質製剤に含有させる。更なる疎水性物質が含有される場合、疎水性物質は天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及びこれらの混合物から選択される。例としては、蜜蝋、カルナウバ蝋、ステアリン酸及びステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０９４９】
特定の好ましい基質として、少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のＣ１２−Ｃ３６好ましくはＣ１４−Ｃ２２の脂肪族アルコール、及び必要に応じて少なくとも１種のポリアルキレングリコールからなるものがある。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースは好ましくは、ヒトロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルセルロースである。本発明の経口剤形中の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、治療薬に求められる放出速度の正確な値に基づいて決定される。少なくとも１種の脂肪族アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールやステアリルアルコールを使用することができる。しかしながら本発明の経口剤形のある実施形態では、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチルアルコール又はセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形中の少なくとも１種の脂肪族アルコールの量は、上記と同様、治療薬に求められる放出速度の正確な値に基づいて決定される。少なくとも１種の脂肪族アルコールの量はまた、経口剤形中に少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存在するか否かによっても変化する。少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口剤形は２０重量％〜５０重量％の前記少なくとも一種の脂肪族アルコールを含有することが好ましい。少なくとも１種のポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在する場合、少なくとも１種の脂肪族アルコールと少なくとも１種のポリアルキレングリコールの合計重量が全用量の２０重量％〜５０重量％となることが好ましい。
【０９５０】
一実施形態では例えば、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース又はアクリル樹脂の比によって製剤からの有効成分の放出速度がある程度決定される。少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの比は１：２〜１：４であることが好ましく、１：３〜１：４の範囲であることが特に好ましい。
【０９５１】
前記少なくとも１種のポリアルキレングリコールとしては、例えばポリプロピレングリコールを使用することができ、ポリエチレングリコールが好ましい。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの数平均分子量は１０００〜１５０００の範囲であることが好ましく、１５００から１２０００の範囲であることが特に好ましい。別の好適な徐放性基質として、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ１２〜Ｃ３６の脂肪族アルコール、及び必要に応じてポリアルキレングリコールからなるものがある。別の好ましい一実施形態では、基質は少なくとも２種類の疎水性物質の薬学的に許容される組合せを含む。上記の添加物以外にも徐放性基質には、薬学分野において従来知られる希釈剤、潤滑剤、結合剤、粒化促進剤、着色料、香味料、及び流動促進剤などの適当量の他の物質が含有されていてもよい。
【０９５２】
医薬組成物
別の一側面において、本発明は上記の化合物の１以上を治療上の有効量含有し、１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤と調合される薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳述するように本発明の医薬組成物は、以下の投与方法に適した固体もしくは液体として投与するために特別に調製することが可能である。すなわち、（１）飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、口腔内、舌下、及び全身吸収を目的とした錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するペーストなどの経口投与、（２）例えば滅菌溶液又は懸濁液などの皮下、筋内、静脈内又は硬膜外注射、又は徐放剤による非経口投与、（３）クリーム、軟膏、徐放性貼付剤や皮膚用スプレーなどの局所投与、（４）ペッサリー、クリームや泡剤などの膣内又は直腸内投与、（５）舌下投与、（６）眼内投与、（７）経皮投与又は（８）鼻腔内投与である。
【０９５３】
本発明で云う「治療上の有効量」なる語句は、一定の所望の治療効果を任意の医療処置に適用可能な妥当な損益比で少なくとも動物の細胞の一部において得るうえで有効な本発明の化合物を含む化合物、物質、組成物の量を意味するものである。
【０９５４】
本発明で云う「薬学的に許容される」なる語句は、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症をもたらすことなく、正常な医学的判断の範囲において妥当な損益比にてヒト及び動物の組織への使用に適した化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものである。
【０９５５】
本発明で云う「薬学的に許容される担体」とは、対象化合物を身体の一臓器もしくは部分から身体の別の臓器もしくは部分へと運搬もしくは輸送するために用いられる、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸亜鉛又はカルシウム、ステアリン酸）又は溶媒封入物質などの薬学的に許容される物質、組成物又は賦形剤を意味するものである。各担体は、製剤の他の成分と相溶し、患者に害を与えないという点で「許容される」ものである必要がある。薬学的に許容される担体として機能する物質の例としては以下のものが挙げられる。すなわち、（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、（２）コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン類、（３）セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂、坐薬用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、（２２）薬学的製剤に使用される他の無毒性相溶物質。
【０９５６】
上述したように本発明の化合物のある実施形態ではアミノ基やアルキルアミノ基などの塩基性置換基を有してもよく、その場合薬学的に許容可能な酸と薬学的に許容可能な塩類を形成することが可能である。ここで「薬学的に許容される塩類」とは、本発明の化合物の比較的無毒な無機及び有機酸付加塩類のことである。これらの塩類は、投与賦形剤や剤形の製造過程でｉｎ  ｓｉｔｕにて調製するか、本発明の化合物を精製しその遊離塩基を適当な有機又は無機酸と個別に反応させ、生成した塩を後の精製段階で単離することで調製することができる。代表的な塩類としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９などを参照）。
【０９５７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩類としては、無毒性の有機又は無機酸から得られる従来知られる化合物の無毒性の塩類や第４級アンモニウム塩が挙げられる。こうした従来の無毒性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イソチオン酸などの有機酸由来のものが挙げられる。
【０９５８】
本発明の化合物は１以上の酸性官能基を有してもよく、その場合薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩類を形成することが可能である。ここで云う「薬学的に許容される塩類」とは、本発明の化合物の比較的無毒な無機及び有機塩基付加塩のことである。これらの塩類も、投与賦形剤や剤形の製造過程においてｉｎ  ｓｉｔｕにて調製するか、化合物を精製しその遊離酸を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの適当な塩基、アンモニア、又は薬学的に許容される有機第１級、第２級又は第３級アミンと個別に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩類としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩類の形成に適した代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（前出Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．などを参照）。
【０９５９】
湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、保存料、及び抗酸化剤を本発明の組成物に添加してもよい。
【０９６０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０９６１】
本発明の製剤には、経口、鼻腔内、局所（口腔内及び舌下）、直腸内、膣内及び／又は非経口投与などに適したものが含まれる。本発明の製剤は、単位剤形として利便性よく与えることができ、薬学分野において周知のいずれの方法によっても調製することが可能である。担体物質と組み合わせて単位剤形を与える有効成分の量は、治療するホストや特定の投与経路によって異なる。担体物質と組み合わせて単位剤形を与える有効成分の量は、一般に所定の治療効果を奏する化合物の量である。一般にこの量は１００％に対して有効成分が約０．１％〜約９９％であり、好ましくは約５％〜約７０％であり、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。
【０９６２】
ある実施形態において本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、及び、胆汁酸、ポリエステルやポリ無水物などのポリマー担体などのミセル形成剤、及び本発明の化合物からなる群から選択される賦形剤を含有する。ある実施形態では、前述の製剤によって本発明の化合物を経口的に生体利用が可能な形態とする。
【０９６３】
これらの製剤又は組成物の調製方法では、本発明の化合物を担体と、及び必要に応じて１以上の助剤と接触させる工程を行う。一般にこれらの製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微細化した固体担体又は双方と均一かつ親密に接触させ、必要に応じて成型することによって調製される。
【０９６４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有したカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントなどの香味ベースを用いる）、粉剤、顆粒剤、又は水性もしくは非水性液中に溶解又は懸濁した溶液又は懸濁液、又は水中油もしくは油中水乳濁液、又はエリキサもしくはシロップ剤、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性ベースを用いる）、及び／又はマウスウォッシュとして与えられる。本発明の化合物はボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することも可能である。
【０９６５】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤など）においては、有効成分をクエン酸ナトリウムや第二リン酸カルシウムなどの薬学的に許容される１以上の担体、及び／又は下記成分のいずれかと混合する。すなわち（１）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又は珪酸などの充填剤又は増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴムなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤及びポロキサマーやラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、（７）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、非イオン性界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤、及び（１１）クロスポビドンやエチルセルロースなどの徐放剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物に緩衝剤を添加してもよい。軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、ラクトースや乳糖などの賦形剤や高分子量ポリエチレングリコールを用いた同様の固体組成物を使用することも可能である。
【０９６６】
錠剤は、必要に応じて１以上の助剤を使用し、圧縮や型成型によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例、カルボキシメチルスターチナトリウムや架橋性カルボキチメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤及び分散剤を用いて調製することができる。型成型錠剤は、粉末化した本化合物を不活性の液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機械で成型することによって製造することができる。
【０９６７】
錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、必要に応じて腸溶性コーティングや医薬製剤分野で知られる他のコーティングなどのコーティングや外殻を用いて調製することができる。これらの製剤は、例えば所望の放出プロファイルを与えるような異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、他のポリマー基質、リポソーム及び／又は微小球を使用することで有効成分の徐放性が得られるように製剤化することも可能である。これらの製剤は凍結乾燥などによって即放性製剤として製剤化することも可能である。これらの製剤は、細菌捕集フィルタによる濾過や、使用直前に滅菌水や注射可能な他の滅菌媒体に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を使用することによって滅菌することができる。これらの組成物は必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、消化管の特定部位で有効成分をそれのみあるいは選択的に必要に応じて徐放的に放出するような組成物としてもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、重合性物質や各種ワックスが挙げられる。有効成分は必要であれば上記の賦形剤の１以上とともに微小カプセル化することもできる。
【０９６８】
本発明の経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキサが挙げられる。これらの液体剤形は有効成分以外に水やエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、各種油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物といった他の溶媒、可溶化剤などの当該技術分野では一般的に使用されている不活性の希釈剤を含有してもよい。
【０９６９】
不活性希釈剤以外に経口組成物は更に湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、香料、保存料などの補助剤を含有してもよい。
【０９７０】
懸濁液は有効成分以外に、エトキシイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０９７１】
直腸又は膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は座剤としてもよく、その場合、座剤は、１以上の本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコール、座剤ワックス又はサリチル酸塩などからなる１以上の適当な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製することが可能であり、また座剤は、室温では固体であるが体温では液体であるため、直腸や膣腔内で融解して有効成分を放出する。
【０９７２】
膣内投与に適した本発明の製剤としては、当該技術分野で知られる担体を含んだペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤、又はスプレー製剤も含まれる。
【０９７３】
本発明の化合物を局所又は経皮投与するための剤形としては、粉剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる。有効成分を滅菌条件下で薬学的に許容される担体、ならびに必要に応じて任意の保存料、緩衝剤、推進剤と混合してもよい。
【０９７４】
上記の軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の有効成分以外に動物性又は植物性脂肪、各種油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛ならびにこれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０９７５】
粉剤及びスプレー剤は、本発明の化合物以外にラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末やこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレー剤では更にクロロフルオロ炭水化物やブタンやプロパンといった揮発性の非置換の炭水化物を含有してもよい。
【０９７６】
経皮貼付剤では、本発明の化合物の体内への送達を調節できるという利点を有する。こうした剤形は本発明の化合物を適当な媒体に溶解もしくは分散することによって調製することができる。更に吸収促進剤を使用することで皮膚からの化合物の浸透を促進することができる。この浸透速度は速度調節膜を用いたり、ポリマー基質やゲル中に化合物を分散することによって調節することができる。
【０９７７】
眼科用製剤、点眼用軟膏、粉剤、溶液なども本発明の範囲において想到される。
【０９７８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物では、１以上の本発明の化合物とともに１以上の薬学的に許容される無菌かつ等張性の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、又は、使用直前に無菌かつ飲用可能な溶液又は分散液に調製可能な滅菌粉末を使用する。これらは糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、又は製剤を目的とする患者の血液と等張とする媒質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有してもよい。
【０９７９】
本発明の医薬組成物での使用に適した水性又は非水性担体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの飲用可能な有機エステル類が含まれる。レシチンなどのコーティング物質を使用し、分散液の場合には必要な粒径を維持し、更に界面活性剤を使用することなどにより適正な流動性を維持することが可能である。
【０９８０】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの各種の抗細菌剤や抗真菌剤を含有することで本発明の化合物に対する微生物の作用を防止することができる。糖類、塩化ナトリウムといった等張化剤を組成物中に含有することも望ましい。更にモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収遅延剤を含有することで飲用の医薬剤形の吸収を遅延させることが可能である。
【０９８１】
本発明の治療薬単独、又は本発明の治療薬と他の治療薬との組合せを、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、皮下、腸内又は当該技術分野で知られる他の任意の適当な投与形態に適した薬学的に許容される有機又は無機の担体物質との混合物として使用することができる。適当な薬学的に許容される担体としてはこれらに限定されるものではないが、塩類溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲル、及びラクロース、アミロース又はデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウムタルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド又はジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。本発明の医薬製剤は滅菌の後、必要に応じて、潤滑剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝液を調整するための塩類、着色剤、香料、及び／又は芳香性物質などと混合することができる。医薬製剤は更に必要に応じて鎮痛剤などの他の有効成分と組み合わせることも可能である。非経口投与に特に適した剤形は、油性又は水性溶液、懸濁液、乳濁液、又は座剤などの挿入剤である。アンプル剤は単位用量の投与に適している。経口投与に特に適した剤形は、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、座剤、カプセル剤、キャプレッツ、及びゲルキャップである。経口投与を目的とした組成物は、当該技術分野で知られる任意の方法にしたがって調製することが可能であり、このような組成物は、錠剤の製造に適した不活性かつ無毒の各種の医薬用賦形剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。このような賦形剤の例としては、ラクトースなどの不活性の希釈剤；コーンスターチなどの粒化および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などが挙げられる。錠剤にはコーティングを施さずともよいが、上質な外観を与えたり有効成分の放出を遅延させる目的で公知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の製剤の場合には、有効成分が不活性の希釈剤と混合された硬質のゼラチンカプセルとすることもできる。
【０９８２】
水性懸濁液は上記の薬剤の組合せを含有したものであり、この混合物には例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースや天然ゴムのような薬学的に許容される合成ゴムなどの、懸濁剤に適した１以上の賦形剤が含まれる。油性懸濁液は上記の薬剤の組合せを植物油又は鉱物油に懸濁することで調製できる。油性懸濁液は蜜蝋やセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。甘味を有する賦形剤を用いる場合、シロップ、エリキサなどを使用することができる。飲用懸濁液を調製することも可能であり、その場合、適当な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。有効成分を凍結乾燥して得られた凍結乾燥化合物を例えば注射剤として調製することもできる。
【０９８３】
本発明の複合療法の一側面は、ヒトに治療有効量の治療薬を与える方法であって、有効量もしくは有効量未満の第１の治療薬を投与し、第１の治療薬の治療効果を増強するような有効量の第２の治療薬を投与することを含む方法に関するものである。第２の治療薬は、第２の治療薬の投与間隔が第１の治療薬の投与間隔（又はその治療効果）と重複しているかぎり、第１の治療薬の投与の前、同時、又はその後に投与することができる。すなわち本発明の方法のある好ましい実施形態では、第１の治療薬と同じ剤形又は同じ投与経路で第２の治療薬を投与する必要はない。寧ろ本方法は、治療有効量の第１の治療薬が患者に投与され、この第２の治療薬の投与間隔よりも前又はその間、すなわち患者において治療効果が持続している間に、第１の治療薬の治療効果を増強するような有効量の第２の治療薬が投与された場合に得られる驚くべき相乗効果を狙ったものである。第２の治療薬が第１の治療薬の投与よりも先に投与される場合、例えば第１の治療薬の投与間隔の少なくとも一部において治療効果の少なくとも一部が第２の治療薬によってもたらされるように、２つの薬剤の投与間隔が重複することが好ましい。
【０９８４】
本発明の更なる方法では、治療有効量の第２の治療薬が患者に投与され、この第２の治療薬の投与間隔の間、すなわち患者において第２の治療薬の投与による治療効果が持続している間に、第２の治療薬の治療効果を増強するような有効量の第１の治療薬が投与される場合に患者において驚くべき相乗効果が得られる。
【０９８５】
複合療法の別の一側面は、治療有効量の第１の治療薬と第１の治療薬の効果を増強する所定量の第２の治療薬又は薬学的に許容されるその塩を含む経口固体剤形に関するものである
薬剤の効果を持続させる目的で、皮下又は筋内注射による薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合がある。これは低水溶性の結晶性又は非晶質の物質の懸濁液を使用することで実現可能である。その場合、薬物の吸収速度は結晶の大きさや結晶の形によって決まる薬物の溶解速度に依存する。また、薬物を油性賦形剤中に溶解又は懸濁することによって非経口投与される剤形の吸収を遅延させることも可能である。
【０９８６】
本発明の化合物をポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル基質とすることで注射可能なデポ剤形を調製することができる。ポリマーに対する薬剤の比、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて薬物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）やポリ（無水物）が挙げられる。デポ型の注射用製剤は体組織と適合性を有するリポソームやマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによっても調製できる。
【０９８７】
本発明の化合物をヒト及び動物に医薬品として投与する場合、化合物をそれ自体で又は、例えば０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の有効成分と薬学的に許容される担体を含有した医薬組成物として投与することができる。
【０９８８】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所又は直腸投与することができる。製剤は各投与経路に適した形態で与えられることは云うまでもない。例えばこれらの製剤は錠剤やカプセル剤としてまた注射剤、吸入剤、点眼ローション剤、軟膏、座剤などにより投与したり、注射剤、注入剤又は吸入剤によって投与することが可能である。局所投与はローション剤又は軟膏によって行い、直腸内投与は座剤によって行う。経口投与が好ましい。
【０９８９】
本発明で云う「非経口投与」及び「非経口的に投与された」なる語句は、腸内及び局所投与以外の投与形態であり、通常は注射によるものである。この語句にはこれらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、髄内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が含まれる。
【０９９０】
本発明で云う「全身投与」、「末梢投与」及び「末梢に投与された」なる語句は、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬剤又は他の物質の投与を意味し、これにより化合物、薬剤又は他の物質は患者の体内に入って代謝や皮下投与などの他の同様の反応に影響する。
【０９９１】
これらの化合物は任意の適当な投与経路によってヒト及び他の動物に治療目的で投与することができる。投与経路としては、例えばスプレーなどによる経口、鼻腔内投与や、粉剤、軟膏又はドロップ剤による直腸内、膣内、非経口、嚢内、及び局所、口腔内、及び舌下投与が挙げられる。
【０９９２】
選択される投与経路とは無関係に、適当な水和物として使用可能な本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容可能な剤形に製剤化される。
【０９９３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与形態について患者に毒性を示すことなく所望の治療効果が得られるような所定量の有効成分が与えられるように変化し得る。
【０９９４】
選択される用量レベルは、使用する本発明の特定化合物又はそのエステル、塩、アミドの活性、投与経路、投与時間、使用する本発明の特定化合物の分泌又は代謝速度、吸収の速度と程度、治療期間の長さ、使用する特定化合物とともに使用される他の薬剤、化合物及び／又は物質、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び既往歴や医療分野で知られる他の因子などの各種因子によって変化する。
【０９９５】
当該技術分野において通常の技術を有する医師、獣医師であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定、処方することができる。例えば、こうした医師、獣医師によれば、医薬組成物中で使用する本発明の化合物の用量を所望の治療効果を得るのに必要な量よりも少なくして投薬を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増やすといったことが可能である。
【０９９６】
一般に本発明の化合物の適当な日用量は、所定の治療効果を得るうえで有効な化合物の最低用量である。この有効用量は一般に上記に述べた因子に応じて変化する。一般的に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与による用量は、上記の鎮痛作用を目的として使用した場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０９９７】
必要に応じ、有効成分の有効日用量を、一日を通じて適当な間隔で個別に投与される２、３、４、５、６もしくはそれ以上の分割用量で投与してもよい。各用量は必要であれば単位剤形としてもよい。好ましい用量は一日１回の投与である。
【０９９８】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０９９９】
本発明の化合物は他の医薬品同様、ヒト又は動物用医薬品として適宜投与に適した形態に製剤化することができる。
【１０００】
別の一側面において本発明は、１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤とともに製剤化される、上記の化合物の１以上の治療有効量を含む薬学的に許容される組成物を提供するものである。下記に詳述するが、本発明の医薬組成物は以下の投与経路に適した剤形を含め、固体、液体の投与剤形に特別に製剤化することができる。すなわち、（１）飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストなどの経口投与、（２）無菌溶液又は懸濁液などの皮下、筋内、又は静脈内注射による非経口投与、（３）皮膚、肺又は粘膜に用いられるクリーム、軟膏又はスプレー剤などの局所投与、（４）ペッサリー、クリーム又は泡剤などの膣内又は直腸内投与、（５）舌下又は口腔内投与、（６）眼内投与、（７）経皮投与、又は（８）鼻腔内投与である。
【１００１】
「治療」なる語には、予防、療法、管理、治療の意味が含まれるものとする。
【１００２】
こうした治療を受ける対象は、治療を要する霊長類、特にヒトなどの動物、及びウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの他の哺乳類、ならびに家禽やペット一般である。
【１００３】
本発明の化合物は、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体との混合物として投与することが可能であり、更にペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドやグリコペプチドなどの抗微生物剤と組み合わせて投与することも可能である。したがって複合療法には、有効成分を連続的、同時、及び個別に投与することが含まれ、この投与は先に投与されるものの治療効果が完全に消失する前に後のものを投与するようにして行う。
【１００４】
本発明の有効成分を動物飼料に添加する場合、有効量の有効成分を含有する適当な飼料プレミックスを予め調製し、このプレミックスを完全な飼料に添加することが好ましい。
【１００５】
また、有効成分を含有する中間濃縮物や飼料添加物を飼料に配合してもよい。こうした飼料プレミックスや完全飼料の調製法ならびに投与法は文献に記載のものである（“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９６９  及び“Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”  Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，  Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，  Ｏｒｅ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９７７などを参照）。
【１００６】
ミセル
近年、製薬産業においてある種の親油性（非水溶性）の医薬製剤のバイオアベイラビリティーを向上させるマイクロ乳化技術が導入されている。その例として、トリメトリン（Ｔｒｉｍｅｔｒｉｎｅ）（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １７（１２），  １６８５−１７１３，  １９９１  ａｎｄ  ＲＥＶ  ５９０１  （Ｓｈｅｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８０（７），  ７１２−７１４，  １９９１））が挙げられる。マイクロ乳化法は、薬剤を循環系ではなく選択的にリンパ系で吸収させることで肝臓を迂回し、化合物の肝胆循環による破壊を防止することによってそのバイオアベイラビリティーを特に高めるものである。
【１００７】
本発明の一側面では、本発明の製剤は本発明の化合物と、少なくとも１種類の両親媒性の担体とから形成される平均径が約１００ｎｍ未満のミセルを含有する。より好ましい実施形態では、ミセルの平均径は約５０ｎｍ未満であり、更により好ましい実施形態ではミセルの平均径は約３０ｎｍ未満、更に好ましくは約２０ｎｍ未満である。
【１００８】
適当な両親媒性の担体であればいずれを使用してもよいが、好ましい担体としては一般にＧＲＡＳ（安全認定食品添加物）基準のものであり、本発明の化合物を可溶化するとともに、後に溶液が（ヒトの消化管で見られるような）複雑な水相と接触する際に化合物がマイクロ乳化されるようなものである。通常この条件を満たす両親媒姓成分は、ＨＬＢ値（親水性／親油性バランス）が２〜２０であり、その構造中にはＣ６〜Ｃ２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルが含まれる。例としてはポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドやポリエチレングリコールが挙げられる。
【１００９】
特に好ましい両親媒性担体は、完全又は部分水素化された各種植物油から得られるもののような、飽和もしくは単不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。こうした植物油は、トリ、ジ、及びモノ脂肪酸グリセリドと、対応する脂肪酸のジ及びモノポリエチレングリコールエステルから構成されることが好ましく、特に好ましい脂肪酸組成は、カプリン酸を４〜１０％、カプリン酸を３〜９％、ラウリン酸を４０〜５０％、ミリスチン酸を１４〜２４％、パルミチン酸を４〜１４％、及びステアリン酸を５〜１５％含むものである。両親媒性担体の別の有用なクラスとしては、部分エステル化ソルビタン及び／又はソルビトールで飽和又は単不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮシリーズ）又は対応するエトキシ化類似体（ＴＷＥＥＮシリーズ）を含むものである。
【１０１０】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（セントプリースト、フランス）が製造販売）、ＰＥＧ−モノオレエート、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−モノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０（米国及び世界中の多くの企業によって製造販売されている）といった市販の両親媒性担体の使用が特に好ましい。
【１０１１】
本発明での使用に適した親水性ポリマーとしては、水溶性が高く、小胞を形成する脂質に共有結合し、生体内で毒性を示さずに許容されるものである（生体適合性を有する）。好適なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクチック（ポリアクチドとも称する）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称する）、ポリアクチック／ポリクリコール酸コポリマー、及びポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、分子量が約１００又は１２０ダルトン〜約５，０００又は１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンのものである。特に好ましい実施形態では、ポリマーは分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンのポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態では、ポリマーは７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーは含まれるモノマーの数によって定義することもできるが、本発明の好ましい実施形態では３個のモノマーからなるＰＥＧポリマーのように、少なくとも約３個のモノマーからなるポリマーを使用する（約１５０ダルトン）。
【１０１２】
本発明での使用に適した他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキシアゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及びヒドロキシメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられる。
【１０１３】
ある実施形態において本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル及びメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチン酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびこれらの配合物、混合物又はコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【１０１４】
シクロデキストリン類
シクロデキストリンは、それぞれギリシャ文字のα、β又はγで示される、６、７又は８個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖である。グルコース単位の数が６個未満のシクロデキストリンは知られていない。各グルコース単位は、α−１，４−グリコシド結合で結合している。これらの糖単位がイス型の立体配座をとることにより、（Ｃ２及びＣ３の）すべての２級水酸基は環状構造の一方の端部に位置し、Ｃ６の１級水酸基はすべて他方の端部に位置することになる。その結果、分子の外面は親水性を帯びるためシクロデキストリンは水溶性である。これに対してシクロデキストリンの内部の空洞はＣ３及びＣ５原子の水素とエーテル状酸素によって内張りされた状態となっているので疎水性である。したがってこの基質は、例えば１７βエストラジオールのようなステロイド化合物など、比較的疎水性の高い様々な化合物と錯体を形成することができる（参照、ｖａｎ  Ｕｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．  Ｏｒｇ．  Ｃｕｌｔ．  ３８：  １−３−１１３  （１９９４）など）。この錯体形成はファンデルワールス相互作用及び水素結合の形成を介して行われる。シクロデキストリンの化学の概説については、Ｗｅｎｚ，  Ａｇｎｅｗ，  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３３：８０３−８２２  （１９９４）を参照されたい。
【１０１５】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的性質は置換の種類と程度に大きく依存している。例えばシクロデキストリンの水に対する溶解度は、不溶（例、トリアセチル−β−シクロデキストリン）から１４７％可溶（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−β−シクロデキストリン）の範囲に及ぶ。更にシクロデキストリンは多くの有機溶媒に溶解する。シクロデキストリンのこうした性質により、その溶解度を上昇、低下させることで各種製剤成分の溶解度を調節することが可能である。
【１０１６】
多くのシクロデキストリン及びその調製法が文献に記載されている。例えば、パルメター（Ｐａｒｍｅｔｅｒ）等（Ｉ）（米国特許第３，４５３，２５９号明細書）及びグラメラ（Ｇｒａｍｅｒａ）等（米国特許第３，４５９，７３１号明細書）は電気的に中性なシクロデキストリンについて述べている。その他の誘導体としては、陽イオン的性質を備えたシクロデキストリン［パルメター（ＩＩ）、（米国特許第３，４５３，２５７号明細書）］、不溶性の架橋シクロデキストリン［ソルムス（Ｓｏｌｍｓ）、米国特許第３，４２０，７８８号明細書］、及び陰イオン的性質を備えたシクロデキストリン［パルメター（ＩＩＩ）、（米国特許第３，４２６，０１１号明細書）］などがある。陰イオン的性質を備えたシクロデキストリンでは、そのシクロデキストリンにカルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、及びスルホン酸を付加したものがある［参照、パルメター（ＩＩＩ）、前出］。更にステラ（Ｓｔｅｌｌａ）等はスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体について述べている（米国特許第５，１３４，１２７号明細書）。
【１０１７】
リポソーム
リポソームは水性の内部区画を封入した少なくとも１つの脂質二重膜からなっている。リポソームは膜の種類とそのサイズによって特徴付けられる。小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）は単一の膜を有し、通常０．０２〜０．０５μｍの直径を有する。大きな一枚膜リポソーム（ＬＵＶ）は通常０．０５μｍよりも大きい。オリゴ層リポソームと多層リポソームは通常同心の多数の膜層を有し、一般に０．１μｍよりも大きい。複数の同心ではない膜を有する、すなわち幾つかのより小さな小胞が大きな小胞内に含まれた構造のリポソームは多胞型リポソームと呼ばれている。
【１０１８】
本発明の一側面は、本発明の化合物を含んだリポソームからなる製剤であって、運搬能が大きなリポソームが得られるようにリポソーム膜が調製された製剤に関するものである。これに代えるかこれに加えて、本発明の化合物をリポソームのリポソーム二重層の内部又は表面に含有又は吸着させてもよい。本発明の化合物は脂質界面活性剤と凝集させてリポソームの内部空間に封入してもよい。その場合、有効成分／界面活性剤凝集体の分解作用に耐えうるようにリポソーム膜を調製する。
【１０１９】
本発明の一実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が脂質二重層の内面からリポソームによって封入された内部空間へ、さらに脂質二重層の外面から周辺環境へと延出するようにリポソームの二重層にＰＥＧで誘導体化した脂質を含有させてもよい。
【１０２０】
本発明のリポソームには有効成分を可溶化して封入する。界面活性剤と有効成分の凝集体（所望の有効成分を含んだエマルジョンやミセル）を本発明のリポソームの内部空間に封入することができる。界面活性剤は有効成分を分散、可溶化する作用を有し、異なる鎖長（例えば約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性のリソファチジルコリン類（ＬＰＣ）などの任意の適当な脂肪族、脂環式、又は芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマーで誘導体化された脂質は、ミセル／膜の融合を阻害し、界面活性剤分子へのポリマーの付加によって界面活性剤のＣＭＣが低下してミセル形成が促されることからこうした脂質をミセル形成に利用することも可能である。μモルレベルのＣＭＣを有する界面活性剤が好ましい。高ＣＭＣ界面活性剤を利用して本発明のリポソームの内部に封入されたミセルを調製することができるが、ミセルの界面活性剤モノマーはリポソーム二重層の安定性に影響することから所望の安定性を有するリポソームを設計する際に考慮すべき因子である。
【１０２１】
本発明に基づくリポソームは当該技術分野で知られる異なる方法のいずれによって調製することも可能である。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号明細書、国際特許公開公報第ＷＯ９６／１４０５７号明細書、Ｎｅｗ  ＲＲＣ，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  （１９９０），  ｐａｇｅｓ  ３３−１０４；  Ｌａｓｉｃ  ＤＤ，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ｔｏ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  ＢＶ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９９３．を参照。
【１０２２】
本発明のリポソームは、例えば、予め形成したリポソーム中に親水性ポリマーで誘導体化した脂質を拡散させることによって調製することができる。これは例えば予め形成したリポソームを、得られるリポソームに求められる誘導体化脂質の最終モル比率に対応した脂質濃度で、脂質をグラフトしたポリマーで形成されるミセルに接触させることによって行うことができる。親水性ポリマーを含んだリポソームは、当該技術分野で知られるようなホモジェナイゼーション、脂質膜水和法や押出し法によって形成することもできる。
【１０２３】
別の調製法の例では、リソフォスファチジルコリンや疎水性分子を容易に可溶化する（ポリマーをグラフトした脂質などの）他の低ＣＭＣ界面活性剤中に超音波処理によって有効成分をまず分散させる。次いで得られた有効成分のミセル状懸濁液で適当なモル比率のポリマーグラフト脂質又はコレステロールを含んだ乾燥脂質試料を戻す。この脂質と有効成分の懸濁液を当該技術分野で知られる押出し法によってリポソームに形成し、得られたリポソームを標準的なカラム分離法によってリポソームに封入されなかった溶液から分離する。
【１０２４】
本発明の一側面では、選択した範囲のほぼ均一な粒径を有するリポソームを調製する。効果的に粒径を均一化する方法の１つでは、選択された均一な孔径の孔を有する複数のポリカーボネート膜を通じてリポソームの水性懸濁液を押し出す。膜の孔径はその膜を通じて押出されるリポソームの最大径に概ね一致したものである。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号明細書（１９８８年、４月１２日）を参照。
【１０２５】
放出改変剤
本発明の製剤の薬剤放出特性は、封入物質、封入された薬剤の濃度、及び放出改変剤の使用に依存する。例えば、胃に見られるような低ｐＨ環境でのみ、あるいは小腸に見られるような高ｐＨ環境でのみ薬剤を放出するｐＨ感受性コーティングを用いることにより、薬剤の放出をｐＨ依存的に行うことができる。腸溶性コーティングを使用することにより、胃を通過するまで薬剤の放出を防止することができる。異なる材料に封入されたシアナミドの多層コーティングや混合物を使用して、薬剤が胃で最初に放出され、後に小腸で放出されるように構成することもできる。カプセルからの拡散によって薬物による水分の吸収や放出量を増加させる、塩類や孔形成剤を添加することで薬剤の放出を調節することもできる。薬剤の溶解度を改変する賦形剤を使用して放出速度を調節することも可能である。基質の分解、又は基質からの薬剤放出を促進する物質を使用することも考えられる。これらの物質は、化合物の種類に応じて薬物に直接添加するか、別相（粒子など）として添加するか、ポリマー相に同時に溶解すればよい。いずれの場合も添加量は０．１〜３０％（ｗ／ｗ  ポリマー）の範囲である。分解促進剤の種類としては、硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウムなどの無機塩類、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンなどの有機塩基、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が挙げられる。基質（無機塩類や糖類などの水溶性化合物）に微小構造を与える孔形成剤は粒剤として添加する。添加量は１〜３０％（ｗ／ｗ  ポリマー）の範囲である。
【１０２６】
薬剤の体内吸収量は消化管内における粒子の滞留時間を変化させることによって調節することもできる。これは例えば、粘膜接着性のポリマーで粒子をコーティングしたり、封入材として粘膜接着性ポリマーを選択することによって行うことが可能である。粘膜接着性ポリマーの例としては、キトサン、セルロース、及び特にポリアクリレート（ここで云うポリカーボネートとは、アクリレート基及びシアノアクリレートやメタクリレートのような修飾アクリレート基を有するポリマーのことである）などの遊離カルボキシル基を有する多くのポリマーが挙げられる。
【１０２７】
基質ベースのビーズの調製方法
本発明に基づく固体で徐放性の経口剤形を効率的に調製するには、当業者には周知の基質製剤の調製法のいずれをも用いることができる。例えば、（ａ）少なくとも１種類の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースと有効成分とを含む顆粒を形成し、（ｂ）顆粒を含むヒドロキシセルロースを少なくとも１種類のＣ１２−Ｃ３６の脂肪族アルコールと混合し、（ｃ）必要に応じて顆粒を圧縮、成型することによって基質中に取り込むことができる。この顆粒はヒドロキシルセルロース／有効成分を水とともに湿式顆粒化することにより形成される。この方法の好ましい一実施形態では、湿式顆粒化工程において添加される水分量は、有効成分の乾燥重量の好ましくは１．５〜５倍、特に１．７５〜３．５倍である。
【１０２８】
更に別の実施形態では、スフェロイド化剤を有効成分とともにスフェロイドに形成する。微結晶セルロースを使用することが好ましい。好ましい微結晶セルロースの例としては、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１（商標名）（ＦＭＣ社）として市販されている物質がある。こうした実施形態では、有効成分及びスフェロイド化剤以外にスフェロイドに結合剤を添加してもよい。低粘度の水溶性ポリマーのようなこうした目的に適した結合剤は薬学の当業者には周知のものである。しかしながらヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。更に（又は）スフェロイドは、特にアクリルポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマーなどのアクリルコポリマーやエチルセルロースなどの非水溶性ポリマーを含有していてもよい。こうした実施形態においては、一般的に徐放性コーティングに、（ａ）ワックスなどの疎水性物質を、単独もしくは脂肪アルコールとの混合物として、又は（ｂ）セラックやゼインなどを添加する。
【１０２９】
溶融押出基質
徐放性基質は溶融顆粒化法や溶融押出法によって調製することもできる。一般に溶融顆粒化法では、ワックスなどの通常は固体の疎水性物質を溶融し、粉末化した薬剤をこれに添加する。徐放性の剤形を得るうえで、エチルセルロースや非水溶性のアクリルポリマーのような更なる疎水性物質を、溶融ワックスからなる疎水性物質に添加することが必要な場合もある。溶融顆粒化法によって調製した徐放性製剤の例が米国特許第４，８６１，５９８号明細書に記載されている。
【１０３０】
この更なる疎水性物質は、１以上の非水溶性のワックス状熱可塑性物質を、必要に応じて当該１以上の非水溶性ワックス状物質よりも疎水性の低い１以上のワックス状熱可塑性物質と混合したものからなる。薬物の放出を一定とするには、製剤中の個々のワックス状物質は最初の放出段階では消化液によってほとんど分解されずまた消化液に溶解しないものでなければならない。有用な非水溶性ワックス状物質は、水に対する溶解度が約１：５，０００（ｗ／ｗ）よりも低いものである。
【１０３１】
上記の成分以外にも、徐放性基質は更に、薬学分野では従来知られている希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味料、滑剤など、適当な量の他の物質を含んでいてもよい。こうした更なる物質の量は所望の製剤に所望の効果を与えるうえで充分な量である。上記成分以外にも、溶融押出成型された多重粒子を含む前記徐放性基質は、薬学分野では従来知られる希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味料、滑剤など、適当な量の他の物質を必要に応じて粒子の重量の最大で約５０％まで含んでいてもよい。
【１０３２】
経口剤形の調製に使用することが可能な薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）に記載されている。
【１０３３】
溶融押出多重粒子
本発明に基づく好適な溶融押出基質の調製においては、有効成分を少なくとも１種類の前記疎水性物質、及び好ましくは前記更なる疎水性物質と配合して均一な混合物を得る工程を行ってもよい。この均一な混合物はこれを押出成型するうえで混合物が少なくとも軟化する充分な温度に加熱する。次いで得られた均一な混合物を押出し成型でストランドに成型する。押出品は当該技術分野で知られる手段によって冷却の後、多重粒子に切断することが好ましい。ストランドは冷却の後、多重粒子に切断する。次いで得られた多重粒子を単位用量に分ける。この押出し品は好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、治療上の有効成分を約８〜約２４時間にわたって徐放するものである。
【１０３４】
本発明の溶融押出品の別の調製法では、押出機に疎水性物質、治療上の有効成分、および必要に応じて結合剤を直接計量供給し、その均一な混合物を加熱し、これを押出し成型によってストランドに成型し、均一な混合物を含むこのストランドを冷却し、約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍの粒径の粒子にストランドを切断し、この粒子を単位用量に分割する。本発明のこの側面では、比較的連続的な製造工程が実現される。
【１０３５】
押出機の押出孔の径を調節して押出し成型されるストランドの厚さを変化させることも可能である。更に押出機の押出部は円形である必要はなく、長円形、長方形などの形状でもよい。押出されたストランドは熱線切断機やギロチン装置によって粒子に切断してもよい。
【１０３６】
この溶融押出多重粒子系は、押出機の押出孔の形状に応じて例えば顆粒、スフェロイドやペレットとすることができる。本発明の目的において、「溶融押出多重粒子」及び「溶融押出多重粒子系」なる用語は、好ましくは似通った粒径及び／又は形状を有し、１以上の有効成分及び１以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書で述べる疎水性物質を含んだ多数の単位のことを云うものである。溶融押出多重粒子は長さが約０．１〜約１２ｍｍで約０．１〜約５ｍｍの径を有する。更に溶融押出多重粒子はこの粒径の範囲であれば任意の形状を有しうることは了解されよう。また、押出品を所望の長さに単純に切断し、スフェロイド化工程を行わずに治療上の有効成分の単位用量に分割してもよい。
【１０３７】
好ましい一実施形態では、経口剤形を有効量の溶融押出多重粒子を封入したカプセル剤として調製する。例えば、患者が服用し、胃液と接触する際に、有効量の薬物を徐放するだけの充分な量の多数の溶融押出多重粒子をゼラチンカプセルに封入してもよい。
【１０３８】
別の一実施形態では、適当な量の多重粒子押出品を標準的な方法によって従来の打錠機を使用して経口錠剤に圧縮成型する。錠剤（圧縮、成型されたもの）、カプセル剤（硬質又は軟質ゼラチン製）、及びピルを製造するための方法及び組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，  ｅｄｉｔｏｒ），  １５５３−１５９３  （１９８０）にも記載されている。
【１０３９】
更なる別の一実施形態では、押出品を米国特許第４，９５７，６８１号明細書（クリメッシュ（Ｋｌｉｍｅｓｃｈ）等）に記載の方法にしたがって錠剤に成型する。
【１０４０】
必要に応じて、こうした徐放性の溶融押出多重粒子系又は錠剤を前述したような徐放性コーティングでコーティングしたり、ゼラチンカプセルを更にコーティングすることができる。こうしたコーティングは約２〜約３０％の重量増分を与える充分量の疎水性物質を含有することが好ましいが、特に使用される特定の有効成分の物理的性質や所望の放出速度に応じてオーバーコーティングの量は増える場合もある。
【１０４１】
本発明の溶融押出単位剤形は、カプセルに封入する前の段階で、１以上の前述の治療上の有効成分を含有する溶融押出多重粒子の組み合わせを更に含んでいてもよい。更に本発明の単位剤形は迅速な治療効果を得るために所定量の即放性の治療上の有効成分を含んでいてもよい。即放性の治療上の有効成分は、例えばゼラチンカプセルに封入された個別のペレットとして含ませたり、剤形の調製後に多重粒子の表面にコーティングしてもよい（徐放性コーティングもしくは基質ベースのコーティング）。本発明の単位剤形は、所望の効果を得るために徐放性ビーズや基質多重粒子の組合せを含んでいてもよい。
【１０４２】
本発明の徐放性製剤は、例えば患者が服用して胃液、次いで腸液に接触する際に、治療上の有効成分を緩慢に放出することが好ましい。本発明の溶融押出製剤の徐放プロファイルは、例えば前述の疎水性物質のような放出遅延剤の量を変えたり、疎水性物質に対する可塑化剤の量を変えたり、更なる成分や賦形剤を添加したり、製造法を変更したりすることによって変化させることができる。
【１０４３】
本発明の他の実施形態では、治療上の有効成分を添加せずに溶融押出品を調製し、その後、有効成分を押出品に添加する。こうした製剤では通常、治療上の有効成分を押出基質材と配合し、この混合物を錠剤に成型して徐放製剤とする。こうした製剤は、製剤中に含まれる治療上の有効成分が、前述の疎水性物質や遅延物質を軟化させるのに必要な温度に対して感受性を有する場合に有利である。
【１０４４】
用語の定義
セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び５−ＨＴ２Ａ調節因子のような鎮静剤、抗鬱剤の多くは、ラセミ体、エナンチオマーの不等量混合物、又は単一のエナンチオマーとして存在するキラル化合物である。重要な点として、ラセミ体、エナンチオマーの不等量混合物、又は単一のエナンチオマーとして存在する化合物とは、特に断らない限り、これら３つの形態をすべて包含するものである。「エナンチオマー過剰率」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、ａｂ→ａ＋ｂの分割について下記のように定義される。
【数１】
0005646126.tif 000076
【１０４５】
「エナンチオマー過剰率」なる語は「光学純度」という古い用語に関連し、いずれも同じ現象の指標である。ｅ．ｅ．の値は０〜１００の値であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一のエナンチオマーを示す。以前には９８％の光学純度とされた化合物は、現在では９６％ｅ．ｅ．とより正確に定義される。すなわち９０％ｅ．ｅ．とは、対象とする物質において一方のエナンチオマーが９５％、他方のエナンチオマーが５％存在するような場合である。本発明の組成物又は方法において使用される特定のエナンチオマー（例、エスゾピクロン）について触れる場合、その組成物は特定のエナンチオマーを他のエナンチオマーに対して大幅に大きな比率で含有するものである。好ましい一実施形態では、特定のエナンチオマーを含む組成物は当該特定のエナンチオマーを少なくとも９０％ｅ．ｅ．で含有する。より好ましくは、特定のエナンチオマーを含む組成物は当該特定のエナンチオマーを少なくとも９８％ｅ．ｅ．で含有する。最も好ましくは、特定のエナンチオマーを含む組成物は当該特定のエナンチオマーを少なくとも９９％ｅ．ｅ．で含有する。
【１０４６】
例えば、エスゾピクロンを含む組成物は、ゾピクロンのＳ−エナンチオマーを少なくとも９０％ｅ．ｅ．で含有する。より好ましくは、エスゾピクロンを含む組成物は、ゾピクロンのＳ−エナンチオマーを少なくとも９５％ｅ．ｅ．で含有する。更により好ましくは、エスゾピクロンを含む組成物は、ゾピクロンのＳ−エナンチオマーを少なくとも９８％ｅ．ｅ．で含有する。最も好ましくは、エスゾピクロンを含む組成物は、ゾピクロンのＳ−エナンチオマーを少なくとも９９％ｅ．ｅ．で含有する。
【１０４７】
「セロトニン再取り込み阻害剤」なる語は、セロトニンの再吸収を少なくとも部分的に阻害する化合物のことを云う。好ましい実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤は選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。
【１０４８】
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」なる語は、他の受容体の活性を調節するセロトニンの作用に対してセロトニン再吸収を選択的に阻害する化合物のことを云う。
【１０４９】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」なる語は、ノルエピネフリンの再吸収を少なくとも部分的に阻害する化合物のことを云う。好ましい実施形態では、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。
【１０５０】
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」なる語は、他の受容体の活性を調節するノルエピネフリンの作用に対してセロトニン再吸収を選択的に阻害する化合物のことを云う。
【１０５１】
「５−ＨＴ２Ａ調節因子」なる語は、５−ＨＴ２Ａ受容体の活性を調節する化合物のことを云う。「５−ＨＴ２Ａ調節因子」なる語には、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬及び５−ＨＴ２Ａ逆作動薬及び５−ＨＴ２Ａ部分作動薬が含まれる。
【１０５２】
「拮抗薬」なる語は、受容体サイトに結合するが、何らの生理学的変化を引き起こさない化合物のことを云う。
【１０５３】
「逆作動薬」及び「負の拮抗薬」及び「中性拮抗薬」なる語は、リガンドが結合していないが活性を呈する受容体を阻害する化合物のことを云う。
【１０５４】
「患者」なる語は、特定の治療を要する哺乳動物のことを云う。好ましい一実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ又はウマである。好ましい別の一実施形態では、患者はヒトである。
【１０５５】
「同時投与」なる語は、時間的に同時に行われる投与（２以上の治療薬の同時投与）ならびに、治療薬が患者の体内である程度同時に存在するかぎり、時間的に異なる投与（１以上の薬剤の、別の薬剤の投与と異なる時間での投与）のいずれをも含むものである。
【１０５６】
「溶媒和物」なる語は、１以上の溶媒分子を含む特定の化合物であってその化合物の生物学的作用を保持した化合物のことを云う。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と、水（水和物を形成する）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルフォキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンやアセトンなどの溶媒との組合せが挙げられる。更に、本発明の化合物と２種類以上の溶媒との組合せのような、溶媒和混合物の調合物も含まれる。
【１０５７】
「スクリーニングされた被験者」なる語は、インフォームドコンセントに署名し、少なくとも１つの研究に関した実験を行った被験者のことを云う。
【１０５８】
「不完全スクリーニング被験者」なる語は、インフォームドコンセントに署名し、少なくとも１つの研究に関した実験を行ったが、試験薬を投与する前に何らかの理由で実験を中断した被験者のことを云う。
【１０５９】
「ランダム化された被験者」なる語は、ランダム化数を与えられた被験者のことを云う。
【１０６０】
「完了被験者」なる語は、すべての実験行程を完了した被験者のことを云う。
【１０６１】
「初期中断被験者」なる語は、ランダム化数を与えられたがすべての実験行程を完了しない被験者のことを云う。
【１０６２】
「睡眠障害」又は「睡眠異常」なる語句は、原発性不眠症；二次不眠症；状況性不眠症；一過性不眠症；短期不眠症；慢性不眠症；急性不眠症；睡眠潜時が長くなる；入眠障害；中途覚醒；頻繁に目覚める、最初に入眠してから目覚めた場合の覚醒時間が長くなる（入眠後覚醒時間すなわちＷＡＳＯ）、睡眠断片化、一過性微小覚醒、及び熟眠障害などの睡眠維持に関する問題；睡眠時の覚醒時間の増大；早期覚醒；及び全睡眠時間の減少のことを云う。
【１０６３】
「鬱病」なる語は、大鬱病、大鬱病性障害、軽症鬱病、中程度の鬱病、精神病を伴わない重篤な鬱病、精神病を伴う重篤な鬱病、気分変調、双極性障害、又は躁鬱病のことを云う。
【１０６４】
「抗鬱剤」なる語は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、モプロチレン、トリミプラミン、イミプラミン、又はプロトリプチリンなどの三環抗鬱剤；モノアミンオキシダーゼ阻害剤；シタロプラム、エスシタロプラム、デュロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、ミルトラゼピン、フルボキサミン、ミルナシプラン、クロミンプラミン、フェモキセチン、インダプリン、アラプロルクレート、セリクラミン、イフォキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含むセロトニン再取り込み阻害剤；デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、レボキセチン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシブプロピオンなどの選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含むノルエピネフリン再取り込み阻害剤；ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、ネファザドン、トラゾドンなどの非定型抗鬱剤；治療上の活性を有する上記のもののいずれかの異性体や代謝物；ならびに薬学的に許容される上記のもののいずれか１つの塩、溶媒和物、包接化合物、多型体又は共結晶を含む、鬱病の治療に用いられる化合物のことを云う。
【１０６５】
本発明では、化学元素は元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ６７ｔｈ  Ｅｄ．，  １９８６−８７，  ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒ）にしたがって同定している。
【実施例】
【１０６６】
ここまで本発明を一般的に説明してきたが、本発明は以下の実施例を参照することでより容易に理解されるであろう。これらの実施例は、飽くまで本発明の特定の側面ならびに実施形態の説明を目的としたものであって、発明の範囲を限定するものではない。
【１０６７】
実施例１
大鬱病性障害の成人におけるエスゾピクロンに対する鬱病応答（ＤＲＥＡＭＤＤ）：大鬱病性障害の被験者におけるエスゾピクロン３ｍｇのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群を用いた８週の安全性及び効果実験におけるプラセボとの比較。
【１０６８】
実験原理及び目的
不眠症は大鬱病の発症と同時にしばしば発症し、鬱の患者の生活の質（ＱＯＬ）や機能的能力に負の影響を及ぼす。実際、患者によっては不眠症は鬱症状の複合症状の中でも最もその影響が大きいものである。更に、多くの患者が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）による治療を受けているが、この薬剤の治療の初期には不眠症が悪化する場合がある。この研究は、塩酸フルオキセチン（２０又は４０ｍｇ）を毎朝服用することによる標準的抗鬱剤治療の初期に、３ｍｇのエスゾピクロンを就寝時に連続して８週間にわたって服用する療法の安全性と、この療法によって鬱患者の睡眠が改善されることを実証することを目的としたものである。睡眠効率に対する直接的影響以外にも、抗鬱剤の効果の出現の時間と幅の差、ならびに生活の質における改善や機能回復について検討した。
【１０６９】
本研究の第１の目的は、大鬱病性障害に関連した不眠症を有し、塩酸フルオキセチンによる治療を受けている患者に毎晩（就寝時に）エスゾピクロン３ｍｇを８週にわたって投与する療法における主観的睡眠効率を評価することである。本研究の第２の目的は、８週間の治療期間における抗鬱応答の出現の時間と幅の差を調べることによって、エスゾピクロン３ｍｇの投与が、塩酸フルオキセチンの抗鬱作用を増強する効果を評価することである。
【１０７０】
研究デザイン
本研究は、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の並行群実験である。実験は、２０〜４０ｍｇの塩酸フルオキセチンの毎日投与による一般的な抗鬱剤治療のレジメンで１０週にわたって治療を受けている大鬱病性障害の被験者に対し、（塩酸フルオキセチン以外に）エスゾピクロン３ｍｇ又はプラセボのいずれかを８週にわたってランダム化して与えて行った。被験者はすべて、大鬱病関連不眠症についてのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たしていた。
【１０７１】
来院１（スクリーニング）：インフォームドコンセントに署名してもらい、以下の評価基準で被験者をスクリーニングした。すなわち、相互音声応答システムによるハミルトン鬱病評価尺度（１７項目：ＨＡＭ−Ｄ−１７）による判定、病気、睡眠に関する既往歴、バイタルサイン、臨床検査評価および標準１２−リード心電図（ＥＣＧ）などの物理検査である。被験者は５〜１４日以内に来院２に参加してもらった。
【１０７２】
来院２（第０週；ベースライン）：包含及び除外基準を満たした被験者で３〜７日間のベースライン期間を開始した。この来院では、安全性評価ならびに有害事象（ＡＥ）の評価を行った。被験者に更に、睡眠及び鬱状態の終点ならびに評価の頻度に関するデータを収集するための相互音声応答システム（ＩＶＲＳ）の使用に習熟してもらった。被験者にこの来院の翌朝、ＩＶＲＳによってＨＡＭ−Ｄ−１７のうちの７項目について回答してもらった。この３〜７日の期間中、被験者には毎日ＩＶＲＳで通話してもらい、睡眠に関するパラメータ及び鬱症状について評価を行った［連日電話評価（ＤＴＡ）及び症状にかんする質問票（ＳＱ；２３項目からなる鬱病の評価サブスケール）］。
【１０７３】
来院３（第０週最終日；ランダム化）：ベースライン評価週間において最低でも３回の全体のＩＶＲＳ評価を終了した被験者をランダム化して、毎朝オーブンラベルで塩酸フルオキセチンを服用する以外に、エスゾピクロン３ｍｇ又はプラセボを毎晩（就寝時に）８週にわたって服用してもらった。この来院では（来院に先立って）、朝、被験者に、毎日の睡眠日誌以外にＩＶＲＳを通じてハミルトン鬱病評価尺度に回答してもらった（ＨＡＭ−Ｄ−１７のうち選択した７項目）。この来院ではＨＡＭ−Ｄ−１７は臨床医によって行い、安全性評価と有害事象（ＡＥ）の評価を行い、試験薬を投薬した。この来院の後、被験者には毎日ＩＶＲＳ通話を行ってもらい、工程４の朝まで睡眠および鬱の症状を評価した。
【１０７４】
来院４（第１週）、５（第２週）、６（第３週）、７（第４週）、８（第６週）、９（第８週；二重盲検試験の終了）：各来院の朝、被験者にＩＶＲＳを通じてＨＡＭ−Ｄ−１７の選択された７項目に回答してもらい、睡眠日誌を報告してもらった。病院で被験者に睡眠及び生活の質に関する質問票に回答してもらった。更に臨床医によってＨＡＭ−Ｄ−１７を行い（来院７および９でのみ）、安全性の評価とＡＥの評価を行い、試験薬及び補給品を投薬した。各来院の朝、被験者にＩＶＲＳを通じて睡眠日誌を報告してもらい、鬱症状に関する質問票に回答してもらった。来院９の一週間前から来院１０まで被験者には毎日ＩＶＲＳで睡眠日誌を記録してもらった。来院９の前夜に被験者への試験薬のランダム化した二重盲検（ＤＢ）の投薬を終了したが、２週間の洗い出し期間中、塩酸フルオキセチンの投薬は続けた。来院９では、治療終了時の評価を行った（ＥＣＧ、臨床検査評価、物理試験、バイタルサイン）。
【１０７５】
来院１０（第１０週；実験終了）：この来院の当日に被験者には本実験における最後の塩酸フルオキセチンを服用してもらった。来院１０の前日の朝、被験者にＩＶＲＳで睡眠日誌を報告してもらい、ＨＡＭ−Ｄ−７を回答してもらった。来院１０の朝、来院に先立って被験者に最後のＩＶＲＳ通話で睡眠日誌を報告してもらい、鬱症状（ＤＴＡ／ＳＱ）に関する質問票に回答してもらった。来院時に臨床医によってＨＡＭ−Ｄ−１７を行った。最後の安全性評価（物理試験、ＥＣＧ、臨床検査評価）及びＡＥの評価を行い、試験薬および補給品を回収した。この時点で各被験者の主治医に被験者をフォローアップ診療してもらった。
【１０７６】
サンプル集団：約６００名の被験者をランダム化して３６０名とした。被験者は２１歳から６４歳までの男女であった。被験者はすべて、大鬱病障害に関連した不眠症のＤＳＭ  ＩＶ基準を満たしていた。被験者は下記のすべての条件を満たすことが必要である。すなわち、入眠時間≧３０分、入眠後の覚醒時間≧４５分、及び全睡眠時間≦６．５時間。被験者は更に、来院１における睡眠に関する項目のスコアを除いたＨＡＭ−Ｄ−１７の最低スコアが１４であることが必要である。
【１０７７】
用量の説明：全被験者に第４週まで塩酸フルオキセチン２０ｍｇを毎日与えた（来院７）。第４週（来院７）で観察者による被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度がベースライン（来院３）での症状と比較して≧３であると評価された場合に塩酸フルオキセチンの用量を４０ｍｇに増量した。更に来院３（ベースラインの終了時）で以下のいずれかの夜間（就寝時）療法で被験者をランダム化した。すなわちエスゾピクロン（３ｍｇ）又はプラセボ。
【１０７８】
実験方法
第１薬効エンドポイント：第１エンドポイントは第１週の主観的な入眠後の覚醒時間（ＷＡＳＯ）の平均値である。
【１０７９】
主要第２エンドポイント：３０％抗鬱応答の発現時間（来院３から、被験者においてＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）でベースラインからの≧３０％のスコアの低下が見られた２つの連続した臨床評価時点のうちの最初の時点までの時間として定義される）が主要第２エンドポイントである。３０％抗鬱応答（ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）のスコアで少なくとも２つの連続した臨床評価時点でベースラインからの≧３０％のスコアの低下として定義される）もまた主要第２エンドポイントである。
【１０８０】
第２エンドポイント：第２睡眠エンドポイントは以下の通りである。  
・ランダム化後、２、３、４、６及び８週目の入眠後の覚醒時間（ＷＡＳＯ）の平均値
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の主観的な全睡眠時間（ＴＳＴ）の平均値
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の主観的な睡眠潜時（ＳＬ）の平均値
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の睡眠の質及び深さ
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の日中の注意力
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の集中力
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の身体的快適度
・ランダム化後、１、２、３、４、６及び８週目の機能性。
【１０８１】
更に二重盲検の平均値（第１、２、３、４、６及び８週の平均値）及び反動ならびに投与中止の影響を主観的睡眠エンドポイントのそれぞれについて分析した。他の第２薬効エンドポイントは以下の通りである。  
・５０％抗鬱応答の発現時間（来院３から、被験者においてＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）でベースラインからの≧５０％のスコアの低下が見られた２つの連続した臨床評価時点のうちの最初の時点までの時間として定義される）
・５０％抗鬱応答（ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）のスコアで少なくとも２つの連続した臨床評価時点でベースラインからの≧５０％のスコアの低下として定義される）
・少なくとも２つの連続した臨床評価時点でＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）での３０％抗鬱応答の発現時間
・少なくとも２つの連続した臨床評価時点でＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）スコアでの３０％抗鬱応答
・少なくとも２つの連続した臨床評価時点でＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）での５０％抗鬱応答の発現時間
・少なくとも２つの連続した臨床評価時点でＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）スコアでの５０％抗鬱応答
・ベースラインから各来院までのＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）及びＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）の変化
・ベースラインから第４週目及び第８週目までのＨＡＭ−Ｄ−１７の変化
・第１、２、３、４、６及び８週目におけるＳＱスコア（鬱病のサブスケール）
・第１、２、３、４、６及び８週目におけるＤＴＡスコア
・実験の終了までの洗い出しフェーズ（第８週目−第１０週目）におけるＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）、ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）、ＨＡＭ−Ｄ−１７、ＳＱ、及びＤＴＡにおける変化
・第４、８、及び１０週目におけるＳＦ−３６スコア
・第２、４、８、及び１０週目におけるＷＬＱスコア
・第１、２、３、４、６、８及び１０週目におけるＥＳＳ
・第２、４、８、及び１０週目におけるＩＳＩスコア
・第１、２、３、４、６、８及び１０週目における臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）。
【１０８２】
安全性評価
安全性は、物理試験、標準１２−リードＥＣＧ、バイタルサイン、臨床検査評価及びＡＥ報告によって評価した。
【１０８３】
主観的評価
ＩＶＲＳ評価：主観的な睡眠評価、鬱症状及び生活の質はＩＶＲＳを通じて評価した。来院１で被験者にシステムの使用に習熟してもらい、固有のユーザーＩＤとパスワードを与えた。  
・睡眠日誌：この質問票は被験者に前夜の睡眠に関する情報を報告してもらうためのものである。  
・連日電話評価：この質問票は過去に渡っての被験者の鬱症状を、０から９のスケールで評価した。  
・症状質問票（鬱病サブスケール）：この質問票は被験者が前日に多くの鬱症状を経験したかどうかを訪ねるものである。  
・ハミルトン−鬱病−７：前の２週間における鬱症状と全般的な精神的健康状態をハミルトン鬱病評価尺度−１７のうち、選択した７項目によって評価した。７項目の尺度に含まれるのは、抑鬱気分（項目１）、罪業（項目２）、仕事と興味（項目７）、精神運動抑制（項目８）、激越（項目９）、精神的不安（項目１０）、及び一般的身体症状（項目１３）である。データ分析のため、それぞれ６項目からなる２つのサブスケールで評価を行った。すなわち、項目１、２、７、８、１０及び１３からなるＢｅｃｈ  ＨＡＭ−Ｄ−６（９）、及び項目１、２、７、８、９及び１０からなるＭａｉｅｒ  ＨＡＭ−Ｄ−７（１０）である。
【１０８４】
ＩＶＲＳの使用に対する被験者のコンプライアンスを追跡した。各サイトはコンプライアンスがない場合には通知され、被験者のフォローアップを要した。
【１０８５】
睡眠、鬱病、及び生産性に関する質問票、及び臨床全般印象尺度：下記に示す質問票に回答してもらった。  
・Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気尺度（ＥＳＳ）：来院２〜１０で被験者にＥＳＳに回答してもらった。ＥＳＳは異なる状況下における入眠のしやすさの主観的評価である。  
・不眠症重症度指数（ＩＳＩ）：来院３、５、７、９及び１０で被験者にＩＳＩに回答してもらった。ＩＳＩは睡眠の質、覚醒時の休養度／回復度、日中の疲労感、注意力／集中力、及び対人関係や気分の動揺の主観的評価である。  
・業務制限質問票（ＷＬＱ）：来院３、５、７、９及び１０で被験者にＷＬＱに回答してもらった。ＷＬＱは、慢性的な健康上の問題が業務を遂行する能力を低下させる度合いを測定するための、その効果が実証されている自己報告型の質問票である。業務内容は要求水準法によって決められる。  
・ハミルトン鬱病評価尺度−１７：ＨＡＭ−Ｄ−１７はスクリーニング時にＩＶＲＳを介して回答してもらい、来院３、７、９及び１０で訓練された臨床医が評価を行った。  
・ＳＦ−３６：来院３、７、９及び１０で被験者にＳＦ−３６を行ってもらった。ＳＦ−３６は、機能と機能不全、苦悩と幸福、客観的報告と主観的評価、及び一般的健康状態の好ましい又は好ましくない自己評価、といった健康状態に関する複数の機能的定義である。  
・臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）：来院３〜１０で調査者にＣＧＩを評価してもらった。ＣＧＩは、被験者の鬱症状の改善度についての調査者による主観的評価である。調査者は来院７（二重盲検での治療の第４週目）でのＣＧＩにおける応答を用いてフルオキセチンの日用量（朝投薬）を４０ｍｇに増量する必要があるかを評価した。調査者によって、被験者の状態がＣＧＩの全般的改善度に関する質問において１点（著しい改善）又は２点（ある程度の改善）への改善が見られないという判断がなされた場合、調査者は塩酸フルオキセチンの用量を４０ｍｇに増量する。  
実験方法
包含基準：
１．被験者は実験への参加に先立って、適正な書面のインフォームドコンセントならびにプライバシー委任状を提出しなければならない。女性被験者は妊娠可能女性のための追加インフォームドコンセントにも署名しなければならない。  
２．被験者は実験の目的を理解し、このプロトコールに述べられる実験日程及び手順に率先してしたがわなければならない。  
３．被験者はインフォームドコンセントに署名した時点での年齢が２１歳から６４歳の範囲でなければならない。  
４．被験者は、主調査者又は副調査者（下記定義を参照）との臨床インタビューに基づき、単回エピソード（２９６．２Ｘ）又は再発性エピソード（２９６．３Ｘ）を伴う、精神症状を伴わない中程度（２９６．Ｘ２）又は重症鬱（２９６．Ｘ３）又は大鬱病性障害（ＭＤＤ；２９６．ＸＸ）の一次診断のためのＤＳＭ  ＩＶ基準を満たさなければならない。  
５．被験者の現在の鬱エピソードの期間が２週間以上でかつ６ヶ月を越えないこと。  
６．被験者はハミルトン−Ｄ−１７で最低でも１４点のスコアでなければならない（睡眠に関する項目を除く）。  
７．被験者はＭＤＤに関連した不眠症のＤＳＭ  ＩＶ基準を満たさなければならず、不眠症の症状がＭＤＤの症状よりも１０週間前以上前に発現していないこと（下記定義を参照）。  
８．被験者は入眠時間が≧３０分、入眠後の覚醒時間が≧４５分、全睡眠時間が≦６．５時間が前月１ヶ月間にわたって少なくとも週３回なければならない。  
９．被験者のスクリーニング時に物理試験で（ＭＤＤ以外の）臨床上の著明な異常所見があってはならない。  
１０．被験者はスクリーニング時に臨床上の著明な異常検査所見があってならない。  
１１．被験者はスクリーニング時に臨床上の著明なＥＣＧの異常所見があってならない。  
１２．被験者は下記の条件の１つを満たさなければならない。  
・被験者は来院１の時点で抗鬱剤を服用していないこと。  
・被験者が治療量以下の抗鬱剤又は他の服用が認められていない向精神薬を服用している場合、来院１のスクリーニング評価の終了以前に、調査者の承認のもと、これらの薬剤を徐々に減らしていくことに同意すること。
【１０８６】
除外基準
１．女性被験者で妊娠しているか、授乳しているか、分娩後６ヶ月以内である場合。  
２．被験者が選択的ＳＳＲＩ、ゾピクロン、又はエスゾピクロンに感受性がある場合。  
３．調査者が、調査者又は副調査者による臨床インタビューで自殺の危険性が高いと判断した場合。  
４．被験者が抗鬱剤治療暦質問票でＳＳＲＩによる治療に対して無反応であると判定された大鬱病性障害の既往歴がある場合。  
５．被験者が下記疾患のいずれかについて一次ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉの精神医学的診断を現時点で有している場合：痴呆、譫妄、統合失調症、心因性精神病、他の精神疾患、気分変調障害、双極性障害、気分循環性障害、他の気分障害、夜行性パニック障害、一次不安障害、一次パニック障害、及び試験薬の安全性及び薬効を評価する調査者の判断を誤らせる他の精神医学的疾患。  
註：性同一性障害や他の非精神病的Ａｘｉｓ  Ｉ障害の被験者についてはケースバイケースで考慮した（下記の認められない精神医学的診断のＤＳＭ−ＩＶ基準を参照）。ＭＤＤ、及び全般性不安障害、夜行性パニック障害以外のパニック障害や季節性情動障害の二次診断を有する被験者は許容した。  
６．被験者が下記のＤＳＭ  ＩＶ  ＡｘｉｓＩＩ人格障害診断のいずれかを有する場合：統合失調型、分裂性、境界型人格障害；知能障害や試験薬の安全性及び薬効を評価する調査者の判断を誤らせる他の人格障害。  
７．被験者が既知の医学的症状（例、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）や周期性下肢運動症候群（ＰＬＭＳ））に関連した入眠障害や睡眠持続障害を有したり、睡眠に影響を与える何らかの状態（例、慢性的痛み、前立腺肥大（ＢＰＨ））を有する場合。  
８．被験者が臨床的に著明で不安定な何らかの医学的又は神経学的異常、不安定な慢性疾患や、心血管系、呼吸器系、肝臓系、腎臓系の臨床的に著明な異常の既往歴を有する場合。  
９．被験者が、薬剤の吸収、拡散、代謝又は排出を阻害する可能性のある疾患又は状態（例、吸収不良、消化管手術）の既往歴を有する場合。  
１０．被験者が５年以内に悪性疾患の既往歴があるか、非メラノーマ皮膚ガンを除く悪性疾患に現在罹患している場合。  
１１．被験者が認められない薬剤を使用しているか、下記の認められない薬剤の必要な洗い出し期間が終了していない場合。  
１２．被験者が薬物やアルコールの濫用歴を有するか、過去６ヶ月に依存症であったか、又はスクリーニング時の尿の薬物又はアルコール試験で陽性であった場合。  
１３．被験者がスクリーニングの前３０日以内かつ本実験の終了時までに何らかの試験薬の実験に参加しているか、参加したことがあるか、参加を予定している場合。  
１４．被験者がサーカディアンリズム障害を有しているか、日常的に３つ以上のタイムゾーンにまたがった旅行をしている場合。  
１５．被験者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）について血清陽性である場合。  
１６．被験者がスクリーニングの前３０日以内に肝臓又は腎臓のクリアランスに影響を及ぼすことが知られているか疑われる何らかの薬物を使用している場合。  
１７．被験者が実験の参加期間中にアルコール飲料の摂取をやめたがらない場合。  
１８．被験者がローテーションシフト又は第３／夜間シフトの労働者である場合。  
１９．被験者が実験スタッフメンバーであるかスタッフメンバーの親戚である場合。
【１０８７】
ランダム化基準
ランダム化の対象となるためには被験者はベースライン期間中にＩＶＲＳを通じて最低でも３回の日常的日誌評価を終えていなければならない。
【１０８８】
同時投薬薬物及び制限
認められない薬物
下記の薬物は実験参加期間中の服用は認められず、下記に示すような最低期間、使用が中断されていなければならない。
【１０８９】
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実験期間中における同時投与薬剤：上記に示した以外の継続使用薬で、臨床的評価スクリーニング（来院２）の少なくとも３０日前に安定用量で服用される薬剤の使用は認めた。上記に示したもの以外の通常のオーバー・ザ・カウンター薬品（鎮痛剤、局所軟膏など）の使用も認めた。経口避妊薬とホルモン療法を受けているすべての女性被験者には実験期間中、毎日、一日のうちの同じ時間に服用することを推奨した。
【１０９０】
追加的指示：被験者には実験期間中アルコールの摂取を控えるよう指示した。被験者には予定された二重盲検による投薬時間の少なくとも２時間前に夕食をとるように指示した。被験者には二重盲検による投薬後７時間以内に車の運転や重機の操作を行わないよう指示した。
【１０９１】
薬剤及び用量
実験薬の説明
エスゾピクロンは３ｍｇ錠剤で与えた。被験者は３ｍｇの用量を１錠の錠剤で服用する。本発明の有効成分であるエスゾピクロン以外に各錠剤は、微結晶セルロース（ＵＳＰ）、無水リン酸カルシウム（ＵＳＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＵＳＰ）、コロイド状二酸化ケイ素（ＵＳＰ）、及びステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰ）を含有していた。錠剤はオパドライＩＩでコーティングした。色や外観が一致したプラセボは有効成分であるエスゾピクロン以外のすべての成分を含有したものである。
【１０９２】
塩酸フルオキセチンは、水に対する溶解度が１４ｍｇ／ｍＬである白色からオフホワイトの結晶性固体である。各カプセルはフルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇに相当する塩酸フルオキセチンを含んでいた。各カプセルは更にデンプン、ゼラチン、シリコーン、二酸化チタン、酸化鉄及び他の不活性成分を含有していた。
【１０９３】
試験薬の投与
ランダム化二重盲検キット：適格とされた被験者をランダム化し、各被験者に６個のブリスターパックの入った番号付けされた二重盲検キットを与えた。各キットは（最小の番号から最大に）番号が増える順に二重盲検の薬剤サプライサイトから与えた。各キットには以下のものが入っていた。  
・来院番号（来院３、４、５及び６）が明記された４個のブリスターパック。来院３、４、５及び６の各ブリスターパックには７（±２）日分の二重盲検試験薬と塩酸フルオキセチンのカプセルを入れた。  
・来院番号が明記された４個のブリスターパック（来院７−２０ｍｇ塩酸フルオキセチン；来院７−４０ｍｇ塩酸フルオキセチン；来院８−２０ｍｇ塩酸フルオキセチン；及び来院８−４０ｍｇ塩酸フルオキセチン）。来院７及び来院８の各ブリスターパックには１４（±）日分の二重盲検試験薬と塩酸フルオキセチンカプセルを入れた。臨床全般印象尺度における改善が見られないか低いと観察者が判断した場合（評価≧３）、場合によりフルオキセチンの用量を来院７で４０ｍｇに増量する。被験者が来院７で４０ｍｇの塩酸フルオキセチンを必要とする場合、４０ｍｇの塩酸フルオキセチンの入ったブリスターパックが渡される。このとき来院７のカードを一枚と来院８のカードを一枚のみ選択する。使用されなかった来院７及び来院８のカードはキット内に残され、返却される。
【１０９４】
一重盲検でのウォッシュアウト：８週間の二重盲検治療期間を終えた被験者は２週間の一重盲検ウォッシュアウト期間に入った。来院９で被験者に１４（±２）日分の一重盲検プラセボ錠剤とオープンラベルの塩酸フルオキセチンカプセルの入ったブリスターパックを与えた。
【１０９５】
用量の指示
被験者に各来院時の夜から開始して、毎晩（就寝時に）、一錠の二重又は一重盲検錠剤を服用してもらった。被験者に来院３から開始して毎朝１カプセルの塩酸フルオキセチンを服用してもらった。被験者には次回の来院時にそれぞれのブリスターパックを返却してもらった。来院４〜１０の当日の朝の塩酸フルオキセチンは、クリニックへの来院前に服用してもらった（前回の来院時にもらったブリスターパックから）。
【１０９６】
治療計画
データ収集の標準化
バイタルサイン：各来院時でバイタルサインは、５分間以上安静にして座った状態での血圧、呼吸数、心拍数、及び口内又は腋下で測定した体温を測定した。
【１０９７】
ＥＣＧ：来院１、９及び１０でＥＣＧを行った。データ収集は仰臥位での５分間の安静の後、開始した。可能であれば臨床検査評価用の血液サンプルの採取前にＥＣＧをとった。
【１０９８】
臨床検査：臨床検査評価用の血液及び尿サンプルを来院１、３、７、９及び１０で採取して分析した。分析としては、血液学的検査：１）全白血球数；２）分画：好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球；３）ヘモグロビン、４）ヘマトクリット；５）血小板数；及び６）赤血球数を行った。定性的尿検査：１）グルコース、２）ケトン、３）タンパク質、及び４）血液。他の尿検査：尿中の薬物及びアルコールのスクリーニング。血液の化学試験では、電解質や特定の酵素、および本発明で述べる特定の他の試験を行った。電解質：二酸化炭素、カルシウム、塩素、リン（無機）、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウム。酵素：アルカリフォスファターゼ、ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、及びＳＧＰＴ（ＡＬＴ）。他：アルブミン、ビリルビン（全）、クレアチニン、グルコース、タンパク質（全）、血中尿素窒素、尿酸、及びＴ４。他の試験：血清β−ｈＣＧ妊娠テスト（全女性被験者）及び血清コルチゾール。
【１０９９】
ＩＶＲＳ：来院２で全被験者に睡眠及び鬱症状エンドポイントのデータ収集のためにＩＶＲＳの使用法を教えた。必要に応じて後の来院時に簡単な復習をした。下記の評価を、ＩＶＲＳを通じて行った。  
・睡眠日誌：来院２の翌朝から開始して来院４の翌朝まで毎朝；来院５、６、７、８の朝及びその翌朝；ＤＢの最終週の最初の朝（第８週目の初め）から開始して来院１０の朝まで。  
・ＨＡＭ−Ｄ−１７の選択された７項目：来院２の翌朝に一回；来院２〜９の朝に一回；来院９と１０の間で来院９の後約７日後（ＤＢの第９週目の日誌の初日）に一回；来院１０の前日の朝。  
・連日電話評価（ＤＴＡ）及び症状に関する質問票（ＳＱ）：来院２の翌朝に開始して来院４の翌朝まで毎朝；来院５、６、７、８、９の翌朝；来院９の８日後；来院１０の朝。
【１１００】
ＱｏＬの測定：すべての被験者に前述の要領でクリニックにおいて睡眠及び生活の質に関する質問票に回答してもらった。質問票は実験スタッフによって見直しをし、被験者には記入が完全であるかのみを確認してもらった。被験者には被験者の応答について一切質問をせず、いずれの質問に対する答え方についても助言を与えなかった。
【１１０１】
医学的事象カレンダー（ＭＥＣ）：すべての被験者に医学的事象カレンダー（ＭＥＣ）を渡し、実験全体を通じて記入してもらった。ＭＥＤは、被験者が毎日服用した薬、被験者が毎日経験した病状、症状や医学的状態を被験者が単に記録するためのものである。次回の来院時にＭＥＣを見直し、回収して新たなＭＥＣを渡した。
【１１０２】
有害事象（ＡＥ）：被験者を誘導しないよう、特定のきっかけを与えることなく（「気分はどうですか」など）、何らかの有害事象を有しているかについて評価を行ってもらった。
【１１０３】
併用薬剤ならびに既往歴：適正な登録を行ううえで特定のプロトコール手順が求められる場合（例、特定のベースライン検査値）を除いて、すべての併用した薬剤使用、既往歴、ならびに試験への参加／除外の評価を被験者の自己申告により行ってもらった。
【１１０４】
スクリーニング（来院１）
インフォームドコンセントに署名をしてもらうまでは一切のプロトコール関連の手順を行わなかった。被験者をスクリーニング時に評価し、実験への参加資格を判定した。来院２の前にすべての臨床評価（臨床検査、物理的試験、ＥＣＧなど）を調査者によって終え、確認を行った。
【１１０５】
実験で必要な、認められない薬剤の漸減を開始する前に被験者のインフォームドコンセントを得た。調査者は被験者がコンセントに署名する前に被験者と抗鬱剤の漸減プロセスについて話し合い、その内容を基礎文書の進行報告書に記入した。抗鬱剤や他の認められない向精神薬の漸減は、被験者の現在の鬱症状、既往歴、ならびに製造業者による禁断療法の同梱説明書を考慮して慎重に行った。調査者は、いかなる事由でも下記の場合では、抗鬱剤又は他の認められない向精神薬療法を中止することは行わなかった。  
１）インフォームドコンセントが得られていない。  
２）プロトコールに必要なウォッシュアウト期間に不適切／無意味に準拠している。
【１１０６】
漸減期間が必要である場合、スクリーニングを行う来院は数日間に分けて行った。最初の来院では被験者にインフォームドコンセントに署名してもらい、既往歴および併用薬剤についてのデータを集める。調査者は簡単な試験を行って被験者の状態を評価し、被験者が抗鬱剤又は他の認められない向精神薬の漸減を安全に行える可能性について評価を行う。調査者は、現在抗鬱剤又は他の向精神薬による療法を行っている被験者を登録する根拠と、この薬剤を漸減する計画を基礎文書に報告する。被験者はウォッシュアウト期間の終了時までＩＶＲＳによる睡眠暦に関する質問票及びＨａｍ−Ｄ−１７に対する回答は行わない。すべてのスクリーニング手順がインフォームドコンセントへの署名の日から３０日以内に完了しなかった場合、被験者にクリニックを再訪してもらい新たなインフォームドコンセントに署名してもらう。
【１１０７】
スクリーニングでは下記の実験に関する手順を行った。  
１．すべての他の来院手順を行う前に被験者から署名のあるインフォームドコンセント（妊娠可能女性のための追加インフォームドコンセントを含む）とプライバシー委任状を得た。  
２．既往歴（精神病歴を含む）、睡眠履歴、人口統計学的情報、アルコールの使用、及びそれまでに行ったすべての不眠症の治療を得た。註：抗鬱剤や他の認められない向精神薬の漸減が必要な場合、被験者がウォッシュアウト期間を終了するまで睡眠履歴に関する質問票には回答してもらわなかった。  
３．被験者にＩＶＲＳに登録してもらいその操作に習熟してもらった。被験者にはＩＶＲＳを通じてハミルトンＤ−１７に回答してもらい鬱症状の評価を行った。註：抗鬱剤や他の認められない向精神薬の漸減が必要な場合、被験者がウォッシュアウト期間を終了するまでＨａｍ−Ｄ−１７には回答してもらわなかった。  
４．スクリーニング前の３０日以内に服用した、ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む、すべての併用薬剤を記録した。抗鬱剤に対する以前の応答を評価するための抗鬱剤治療履歴に関する質問票に回答してもらった。  
５．簡単な神経学的試験を含む物理的試験を行った（生殖器、乳房及び直腸を除く）。  
６．バイタルサイン（座位での）、身長および体重を測定した。  
７．１２−リードＥＣＧを測定した。  
８．臨床検査用（血液学的、化学的、及び全女性被験者に対する血清妊娠テストを含む）の血液サンプル、尿検査用及び尿中のアルコール、薬物スクリーニングの尿サンプルを得た。  
９．すべての包含及び除外基準について見直しを行った。  
１０．全被験者にＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
１１．５〜１４日以内に来院２を予定した。
【１１０８】
来院２（ベースライン期間の開始）
来院１の５〜１４日後に来院２として来院してもらった。この来院以降来院４まで被験者に毎日ＩＶＲＳを使用してもらった。以下の実験に関する手順を行った。  
１．臨床検査評価及びＩＶＲＳ  ＨＡＭ−Ｄ−１７のスコアを含むすべての包含／除外基準を見直した。  
２．すべての包含／除外基準を満たした被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
３．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康やダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院１と来院２との間で見られたＡＥをすべて記録した。  
４．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
５．ＩＶＲＳの使用法を被験者に指導した。被験者は、来院２の翌朝からＩＶＲＳ通話を開始し、来院４まで２週間毎日通話を行った。  
６．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
７．３〜７日以内に来院３を予定した。
【１１０９】
来院３（ランダム化：二重盲検治療期間の開始）
来院２の３〜７日後に来院３として来院してもらった。来院３ではクリニックで塩酸フルオキセチン２０ｍｇの最初の投与を行った。来院１０までオープンラベルで塩酸フルオキセチンの投与を毎日（朝）継続した。二重盲検薬剤は来院３の当日の就寝時にその初回を投与した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院２と来院３の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．ランダム化基準を見直した。  
３．すべてのランダム化基準を満たした被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ、ＩＳＩ、ＷＬＱ、及びＳＦ−３６質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．熟練した臨床医によってハミルトン−Ｄ−１７を行って鬱症状を評価した。  
５．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
６．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
７．尿検査、尿中の薬物、アルコールのスクリーニング及び全女性被験者に対する血清妊娠テストを含む臨床検査評価用の血液サンプルおよび尿サンプルを得た。  
８．ランダム化数を割り当て、ランダム化キットから来院３用の二重盲検ブリスターパックを使用した。被験者に毎晩就寝時に二重盲検錠剤１錠、毎日（朝）塩酸フルオキセチン２０ｍｇカプセル１錠の服用を開始してもらうよう指示を与えた。塩酸フェノールの初回分はクリニックで服用してもらった。二重盲検薬剤の初回分は来院３当日の就寝時に服用してもらった。  
９．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者に来院４まで毎朝ＩＶＲＳ通話を継続してもらった。  
１０．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
１１．７（±２）日以内に来院４を予定した。
【１１１０】
来院４（二重盲検治療  第１週目）
来院３の７（±２）日後に来院４として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院３と来院４の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院３の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
５．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
６．来院４の二重盲検ブリスターパックを渡した。被験者に二重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
７．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者に来院５の朝に（来院前に）ＩＶＲＳ通話をしてもらった。  
８．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
９．７（±２）日以内に来院５を予定した。
【１１１１】
来院５（二重盲検治療  第２週目）
来院４の７（±２）日後に来院５として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院４と来院５の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院４の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ、ＩＳＩおよびＷＬＱ質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
５．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
６．来院５の二重盲検ブリスターパックを渡した。被験者に二重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
７．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者にこの来院の翌朝と来院６の朝に（来院前に）ＩＶＲＳ通話をしてもらった。  
８．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
９．７（±２）日以内に来院６を予定した。
【１１１２】
来院６（二重盲検治療  第３週目）
来院５の７（±２）日後に来院６として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院５と来院６の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院５の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
５．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
６．来院６の二重盲検ブリスターパックを渡した。被験者に二重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
７．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者にこの来院の翌朝と来院７の朝に（来院前に）ＩＶＲＳ通話をしてもらった。  
８．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
９．７（±２）日以内に来院７を予定した。
【１１１３】
来院７（二重盲検治療  第４週目）
来院６の７（±２）日後に来院７として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院６と来院７の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院６の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ、ＩＳＩ、ＷＬＱ及びＳＦ−３６質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．熟練した臨床医によってハミルトン−Ｄ−１７を行って鬱症状を評価した。  
５．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。被験者の鬱症状の改善度が最低改善度（評価≧３）に満たないと調査者が判断した場合、調査者は場合によりフルオキセチンの用量を一日当り４０ｍｇ（朝）に増量した。フルオキセチンの用量を増やす必要がある場合、調査者は４０ｍｇのフルオキセチンの入った二重盲検ブリスターパックを渡した。  
６．適正な来院７の二重盲検ブリスターパックを渡した。被験者に二重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
７．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
８．尿検査、尿中の薬物、アルコールのスクリーニング及び全女性被験者に対する血清妊娠テストを含む臨床検査評価用の血液サンプルおよび尿サンプルを得た。  
９．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者にこの来院の翌朝と来院８の朝に（来院前に）ＩＶＲＳ通話をしてもらった。  
１０．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
１１．１４（±２）日以内に来院８を予定した。
【１１１４】
来院８（二重盲検治療  第６週目）
来院７の１４（±２）日後に来院８として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院７と来院８の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院７の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
５．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
６．来院８の二重盲検ブリスターパックを１個渡した（２０ｍｇ又は４０ｍｇ塩酸フルオキセチン）。被験者に二重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
７．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者にこの来院の翌朝ＩＶＲＳで通話してもらい、来院８の１週間後から来院１０の朝（来院前）まで再び毎日通話してもらった。  
８．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
９．１４（±２）日以内に来院９を予定した。
【１１１５】
来院９（二重盲検治療  第８週目）
来院８の１４（±２）日後に来院９として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９の前夜まで毎晩継続した。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院７と来院８の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院８の試験薬ブリスターパック（塩酸フルオキセチン及び二重盲検）を回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ、ＩＳＩ、ＷＬＱ及びＳＦ−３６質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．熟練した臨床医によってハミルトン−Ｄ−１７を行って鬱症状を評価した。  
５．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
６．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
７．標準１２−リードＥＣＧを得た。  
８．尿検査、尿中の薬物、アルコールのスクリーニング及び全女性被験者に対する血清妊娠テストを含む臨床検査評価用の血液サンプルおよび尿サンプルを得た。  
９．治療終了時の物理的試験を行って来院１からの変化を評価した。  
１０．来院９の一重盲検プラセボブリスターパックを１個渡し（ブリスターパックは塩酸フルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇを含む）、被験者に一重盲検錠剤１錠を毎晩（就寝時）、およびオープンラベルの塩酸フルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇのカプセル１錠を毎日（朝）服用してもらうよう指示を与えた。  
１１．ＩＶＲＳの使用法ならびに通話のスケジュールについて確認した。被験者に来院１０の朝まで毎日ＩＶＲＳ通話してもらった。  
１２．ＭＥＣを渡し、その使用法を被験者に指導した。  
１３．１４（±２）日以内に来院１０を予定した。
【１１１６】
来院１０（実験終了）
来院９の１４（±２）日後に来院１０として来院してもらった。オープンラベルの塩酸フルオキセチンの投与（朝）を来院１０まで毎日継続した。二重盲検投与（就寝時）を来院９まで毎晩継続した。被験者に来院１０の朝に最後のＩＶＲＳ評価を行ってもらった。  
１．ＭＥＣを回収して見直した。ＯＴＣ、及び健康、ダイエット補助食品を含む併用薬剤における変化、ならびに来院９と来院１０の間で見られたＡＥをすべて記録した。  
２．来院９の試験薬ブリスターパックを回収し、被験者のコンプライアンスを確認した。  
３．被験者に、実験に関した他の手順を行う前にＥＳＳ、ＩＳＩ、ＷＬＱ及びＳＦ−３６質問票に回答してもらった。質問票は記入が完全になされているか実験スタッフによって見直しをした。空欄の項目は被験者に差し戻して回答してもらった。  
４．熟練した臨床医によってハミルトン−Ｄ−１７を行って鬱症状を評価した。  
５．調査者によって被験者の鬱症状の臨床全般印象尺度を評価した。  
６．バイタルサイン（座位）及び体重を測定した。  
７．標準１２−リードＥＣＧを得た。  
８．尿検査、尿中の薬物、アルコールのスクリーニング及び全女性被験者に対する血清妊娠テストを含む臨床検査評価用の血液サンプルおよび尿サンプルを得た。
【１１１７】
被験者の中断と交替
この実験では下記のいずれかの理由により被験者の実験を中断した。１）有害応答；２）プロトコール違反；３）コンセントの取り下げ；４）フォローアップの必要により；５）治療の失敗；６）包含／除外／ランダム化基準を満たさない。；７）その他。二重盲検治療期間に試験を中断した全被験者はその原因によらず実験終了評価を行い、来院９の手順１〜９を行った。何らかの理由で早期に試験を中断した被験者は交替した。
【１１１８】
統計
一般的デザイン
本実験は、不眠症に伴う大鬱病性障害と診断された患者の治療におけるエスゾピクロンの有効性ならびに安全性を検証するためのランダム化、二重盲検、多施設、プラセボ対照の並行群実験である。約６００名の被験者を１：１の比でランダム化し、エスゾピクロン３ｍｇ又はプラセボの２治療薬のいずれか一方を二重盲検で８週間にわたって与えた。
【１１１９】
分析変数
第１及び第２薬効エンドポイントは前述の通り。
【１１２０】
分析集団
ＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｔ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）集団には、少なくとも１用量の試験薬を投与されたすべてのランダム化された被験者が含まれる。すべての分析はこの集団を用いて行った。
【１１２１】
データ分析
記述統計学を用いて、被験者の数、標準偏差、最低値、２５パーセンタイル、７５パーセンタイル、及び最大値などの連続変数を要約した。カテゴリー変数については、要約は、被験者のカウントやパーセンテージであった。ベースラインを試験薬の初回投与前の最後の非欠測値として定義した。すべての統計学的検定は特に断らない限り両側性であり、５％の有意水準で行った。
【１１２２】
薬効データの分析のためのサイト効果及びサイト間相互作用による治療の評価を容易にするため、３人よりも被験者が少ないすべてのサイトを、ランダム化した被験者の数に基づいてランク付けした。これらのサイトを、被験者の数が最も少ないサイト（最低ランク）から始めて、各処置群当り被験者３人の基準を満たす擬似サイトが形成されるまで連続的に共にプールした。次いで、二番目に低いランクのサイトを、各処置群当り被験者３人の基準が満たされるまで加え合わせることによって第二の擬似サイトを形成し、といった操作を繰り返した。形成された最後の擬似サイトが各処置群当り被験者３人の基準を満たさなかった場合、これを先に形成された擬似サイトと加え合わせた。
【１１２３】
すべての統計的手法はＳＡＳ  バージョン８．２以上のものを用いて行った。すべてのｐ値は小数点以下４桁まで報告し、０．０００１より小さいｐ値は＜０．０００１で報告した。
【１１２４】
被験者の離脱及び薬剤への暴露：被験者の離脱を、スクリーニングし、ランダム化し、治療薬を投与し、実験を終了し、早期に中断した（中断の理由を含む）被験者の数及びパーセンテージについて要約して示した。各被験者が各来院間の期間を通じて試験薬を均等に服用したものと仮定して、各来院で得られた試験薬の施与及びアカウンタビリティーＣＲＦの記録から各被験者について投薬の回数を算出した。二重盲検薬剤への暴露の程度、ならびに二重盲検治療期間の投薬回数を記述統計学によって要約して処置群ごとに示した。
【１１２５】
重要なプロトコールからの逸脱：見直しを行った重要なプロトコールからの逸脱（ＩＰＤ）にはこれらに限定されるものではないが、以下のような被験者が含まれる。  
・包含／除外基準を満たさないか、適格性が適正に実証されていない。  
・ベースライン適格性基準を満たしていない。  
・認められていない併用薬剤をベースライン後に服用した。  
・投与中止基準を満たしたが中止しなかった。  
・処方用量の８０％未満又は１２０％よりも大きい用量を服用し、薬効の結果測定値に影響を与えかねない別の用量誤差があった。
【１１２６】
プログラムによって（例、包含／除外基準違反、コンプライアンス評価）、あるいは治療薬について盲検化したデータ一覧（例、調査者のコメント、併用薬）の見直しによって、データベースのロック及び治療の非盲検化の直前に潜在的に重要なプロトコールからの逸脱が特定された。適格な人員（医師及び生物統計学者を少なくとも含む）によって潜在的ＩＰＤの一覧を検討することでどのプロトコール逸脱がＩＰＤと考えられるかを明らかにした。ＩＰＤの最終的な一覧を文書化してデータ一覧の作成に使用した。
【１１２７】
人口統計学及びベースライン特性：年齢、性別、人種、身長、体重及び睡眠履歴パラメータなどの人口統計学及びベースライン特性を記述統計学を用いて要約した。治療及びサイトについて効果が固定されたＡＮＯＶＡモデルを用いて連続変数を各治療群間で比較し、カテゴリー変数はサイトについて一般相関を調整したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を用いて比較を行った。睡眠履歴は治療群によって要約した。
【１１２８】
薬効分析：ＩＴＴ集団を用いて薬効の分析を行った。ＩＶＲＳを介して評価を行ったすべての主観的睡眠パラメータを各週で記述的に要約（ｎ、平均値、ＳＤ、最小値、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイル及び最大値）し、治療群ごとに示した。
【１１２９】
第１分析：第１薬効変数、すなわち二重盲検薬剤の最初の１週間におけるＷＡＳＯの平均値について、ＩＴＴ集団を用いて第１分析を行った。このエンドポイントは来院３から来院４にかけてＩＶＲＳを通じて得られた毎日のＷＡＳＯ値の平均をとることによって算出した。分析は治療およびサイトを固定効果とした分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。分析はＳＡＳ  ＭＩＸＥＤ法を用いてランク変換したデータについて行った。各治療の累積分布関数をプロットした。
【１１３０】
主要第２分析：３０％抗鬱応答の発現までの時間（来院３から、被験者がＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）でベースラインからの≧３０％のスコアの低下を達成した２つの連続した臨床評価時点のうちの最初の時点までの時間として定義される）をＳＡＳ内でＰＲＯＣ  ＬＩＦＥＴＥＳＴを用いて分析した。抗鬱応答を示した被験者の数及び検閲された被験者の数を各治療について１からＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を差し引いた値とともに示した。少なくとも２つの連続した臨床評価時点についてＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）スコアが≧３０％低下する抗鬱応答が見られなかった被験者は、最低でも実験の終了又は二重盲検治療の終了＋１４日にて検閲した。更に、各治療間での残存曲線の平等性についての対数順位検定からのｐ値を得て、時間−発現プロット(time-to-onset plot) （１−Ｋａｐｌａｎ−Ｍａｙｅｒ推定値）を生成した。更に、抗鬱応答を達成した被験者のパーセンテージ（ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）スコアで少なくとも２つの連続した臨床評価におけるベースラインからの≧３０％の低下として定義される）を、治療及びサイトを固定効果としたロジスティック回帰モデルを用いて分析した。
【１１３１】
他の第２分析：第２の主観的睡眠パラメータである、ＷＡＳＯのランダム化１、２、３、４、６及び８週後及び二重盲検平均（第１薬効エンドポイントである第１週目の平均を除く）、ＴＳＴ、ＳＬ、平均覚醒数、睡眠の深さと質、日中の注意力、集中力、物理的幸福度、及び機能性の分析を第１分析と同様の方法を用いてランク変換データについて行った。
【１１３２】
５０％抗鬱応答の発現までの時間（来院３から、被験者がＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）でベースラインからの≧５０％のスコアの低下を達成した２つの連続した臨床評価時点のうちの最初の時点までの時間として定義される）を３０％抗鬱応答に基づいた主要第２分析と同様の方法を用いて分析した。更に、５０％抗鬱応答（ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）スコアで少なくとも２つの連続した臨床評価におけるベースラインからの≧５０％の低下として定義される）を、治療及びサイトを固定効果としたロジスティック回帰モデルを用いて分析した。これらの分析を、抗鬱応答を定義するために用いられる基準としてＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）でのベースラインからの≧３０％の低下及びＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）でのベースラインからの≧５０％の低下の療法を用いて繰り返した。
【１１３３】
ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアにおけるベースラインから各二重盲検治療後の来院時までの変化、ならびにＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）スコア及びＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）スコアにおけるベースラインから各二重盲検の毎週の治療後の評価までの変化を治療ごとに記述的に示した（ｎ、平均値、中央値、標準偏差、最小値、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイル及び最大値）。各評価時点で治療間の比較を行った。分析では治療及びサイトを固定効果とした分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いてエスゾピクロン３ｍｇ群とプラセボとの比較を行った。分析はＳＡＳ  ＭＩＸＥＤ法を用いて行った。
【１１３４】
治療間の比較を第１週目の平均症状質問票（ＳＱ）スコア（治療及びサイトを固定効果とした分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いて来院３から来院４にかけてＩＶＲＳを通じて得られた毎日のＳＱスコアの平均値として定義される）について行った。第１週目の平均毎日電話評価（ＤＴＡ）スコア（来院３から来院４にかけてＩＶＲＳを通じて得られた毎日のＤＴＡスコアの平均値として定義される）を第１週目のＳＱスコアと同様の方法を用いて分析した。ＳＱ及びＤＴＡスコアは更に各評価時点で記述的に要約し、治療間の比較を第１週目のＳＱスコアと同様の方法を用いて第２、３、４、６及び８週目に行った。
【１１３５】
すべての生活の質及び生産性パラメータを二重盲検治療期間の各評価時点で記述的に要約し、治療ごとに示した。治療間の比較を治療及びサイトを固定効果とした分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いて各評価時点で行った。
【１１３６】
・反動及び投与中止の影響の分析：反動不眠の発生と投与中止の影響をＷＡＳＯ、ＴＳＴ及びＳＬについて評価した。各睡眠パラメータについて、ＳＢ期間（来院２〜来院３）でＩＶＲＳから得られた値の平均をとることによりベースライン値を算出した。ベースラインから、一重盲検ウォッシュアウト期間（来院９〜来院１０）に得られた各治療後ＩＶＲＳ評価までの変化、ならびにウォッシュアウト期間の評価の平均を算出した。記述統計学（平均値、標準偏差、最小値、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイル及び最大値）を各時点で治療ごとに示した。ウィルコクソン符合順位検定を各治療群について行ってベースラインからの変化の分布の中心が０であるかを評価した。更に、第１分析と同様の方法を用いてこれらのベースラインからの変化の変量について群間比較を行った。
【１１３７】
治療の終了時（二重盲検治療の最終週の平均値）からウォッシュアウト期間の各夜までの変化、ならびに治療の終了時からウォッシュアウト期間の平均値までの変化について同様の分析を行った。
【１１３８】
鬱の指標である、ＨＡＭ−Ｄ−１７、ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）、ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）、ＳＱ及びＤＴＡについても反動及び投与中止の評価を行った。ベースラインは、ＨＡＭ−Ｄ−１７では来院３の値、ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）及びＨＡＭ−Ｄ−６（Ｍａｉｅｒ）では来院２から来院３までの一重盲検の平均スコア、ＳＱ及びＤＴＡでは一重盲検期間（来院２から来院３）でＩＶＲＳを通じて得られた毎日の値の平均値として定義される。ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアにおけるベースラインから来院１０までの変化、ならびにベースラインから一重盲検ウォッシュアウト期間（来院９から来院１０）で得られた各治療後評価までの変化を、他のすべての鬱の指標について計算した。記述統計学（平均値、標準偏差、最小値、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイル及び最大値）を各時点で治療ごとに示した。ウィルコクソン符合順位検定を各治療群について行ってベースラインからの変化の分布の中心が０であるかを評価した。更に、治療及びサイトを固定効果とした分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いてこれらのベースラインからの変化の変量について群間比較を行った。
【１１３９】
治療の終了（二重盲検治療の最終週に得られた値）からウォッシュアウト期間（来院１０）までの変化についても同様の分析を行った。
【１１４０】
探索分析：サイト相互作用による処置を含む完全ＡＮＯＶＡモデルを、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団の第１及び第２の主観的睡眠変量を用い、調査したサイトごとの応答の均質性についての探索分析に使用した。相互作用が０．１０の有意水準で統計的に有意である場合、更なる分析を行ってこの相互作用をより完全に探索する。
【１１４１】
治療間の比較（エスゾピクロン３ｍｇとプラセボ）を、ＷＡＳＯ、ＴＳＴ及びＳＬの第１週目の平均値について治療、サイト及びベースラインを固定効果としたＡＮＯＶＡモデルを用いて更に行った。ベースラインは来院２と来院３の間で得られた毎日のＩＶＲＳ値の平均値として定義される。ＷＡＳＯ及びＳＬについては平均値をとる前に値を対数変換した。
【１１４２】
３０％の抗鬱応答（来院３から、被験者がＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）スコアでベースラインからの≧３０％の低下を達成した２つの連続した臨床評価時点のうちの最初の時点までの時間として定義される）を有する被験者のサブセットについて抗鬱応答の発現までの時間を探索する分析を行った。抗鬱応答を示した被験者の数を、１からＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を差し引いた値（この場合、応答時間がｔよりも大きい被験者の標本比率）とともに示した。更に、各治療間での残存曲線の平等性についての対数順位検定からのｐ値を得て、時間−発現プロット（１−Ｋａｐｌａｎ−Ｍａｙｅｒ推定値）を生成した。ＨＡＭ−Ｄ−６（Ｂｅｃｈ）における≧５０％の低下、ならびにＨＡＭ−Ｄ−６（メイヤー）における３０％及び５０％抗鬱応答を、抗鬱応答を定義する基準として用いて、この分析を５０％抗鬱応答について繰り返した。
【１１４３】
有害事象：すべての有害事象をＣＯＳＴＡＲＴ（Ｃｏｄｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｙｍｂｏｌｓ  ｆｏｒ  ａ  ｔｈｅｓａｕｒｕｓ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｔｅｒｍｓ；  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０，  １９９５）辞書を用いてコード化した。試験治療下で発現した有害事象を、１）試験薬の初回投与時又はその後に発現もしくは悪化（重篤度及び／又は頻度が増大）したＡＥ、２）試験薬の初回投与時又はその後に発現した日付、及び消失した日付が不明であるＡＥ、３）発現及び消失した日付がいずれも不明であるＡＥ、として定義した。試験治療下で発現したＡＥを治療ごとに、ＣＯＳＴＡＲＴボディーシステム及び基本語によって要約した。治療中断後１４日以内に発生したＡＥは試験治療下で発現したＡＥとみなした。
【１１４４】
以下の試験治療下で発現したＡＥの要約は、治療群ごとに、ＣＯＳＴＡＲＴボディーシステム及び基本語によって要約、示したものである。  
・全ＡＥ（イベント数及び被験者発生率）
・重篤度によるＡＥ（軽度、中度、重篤）
・治療との関係によるＡＥ（無関係、不明、関係する可能性あり、恐らく関係している、確実に関係している）。
【１１４５】
ＡＥの要約には以下の約束にしたがった。  
・被験者発生率の要約では、各被験者は各ボディーシステム内で一回のみ、各基本用語内で一回のみカウントされる。  
・特定の基本用語及び／又はボディーシステム内で被験者が１以上の有害事象を報告した場合、各ボディーシステム内及び各基本用語内で最も重篤度が高い有害事象を重篤度ごとに要約に含める。  
・試験薬との関係による要約では、有害事象は各ボディーシステム内及び各基本用語内で最も強い関係によって報告される（不明な関係を有するＡＥは試験薬と無関係のイベントよりも「より関係している」とみなす）。
【１１４６】
治療の中断後、又は実験の終了期間で試験薬の最終投与の翌日に発現したすべての新しい有害事象の出現を治療群ごとに要約して示した。各被験者において、被験者が治療中にそのイベントを経験しなかったり、治療終了後にイベントの重篤度が悪化した場合、その有害事象は新たなイベントであるとみなす。
【１１４７】
主観的評価ならびに質問票
Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気尺度（ＥＳＳ）：Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気尺度試験は、以下の状況において単に疲れを感じるということではなく、どの程度うとうとしそうか、あるいは眠ってしまいそうかを患者に尋ねる試験である。すなわち、ａ）座って本を読んでいる。ｂ）テレビを見ている。ｃ）映画館や会議などの公共の場所でじっと座っている。ｄ）１時間休憩なしで車の同乗者として同乗する。ｅ）午後の時間帯に横になって休憩している、ｆ）座って誰かと話をしている。ｇ）昼食後（アルコールは飲んでいない）静かに座っている。ｈ）交通中、停止した車中で数分間過ごす。患者はうとうとする、又は眠ってしまいそうな程度を下記の１つを選択することで評価する。すなわち、１）まったくうとうとしないだろう。２）もしかするとうとうとするかもしれない、３）うとうとしてもおかしくない、４）おそらくうとうとする。
【１１４８】
不眠症の重篤度指数：不眠症の重篤度指数試験は不眠症の評価に用いられる１３の質問からなる（図１４参照）。
【１１４９】
業務制限質問票：業務制限質問票は、患者の健康状態が患者の業務にどのように影響するかを評価するために用いられる一連の質問からなる。質問票のパートＩでは、患者にａ）地域の学校、及びｂ）地域の警察署にどの程度満足しているかを尋ねる。患者は、１）まったく満足していない、２）満足している、３）非常に満足している、の内から回答する。質問票のパートＩＩでは、患者に業務効率に関する２５の質問を尋ねる。まず、過去２週間において患者の身体的健康上又は情緒的な問題のために以下を行うことが困難であった時間の長さについて尋ねる。すなわち、ａ）決められた時間数で働く、ｂ）出勤日の朝、楽な気分で出勤する、ｃ）職場に到着後ただちに仕事にとりかかる、ｄ）休憩をとらずに仕事を続ける、又はｅ）日常的な決まり事やスケジュールを守る。第２に、過去２週間において身体的健康上又は情緒的な問題による困難を伴わずに患者が以下を行うことができた時間の長さを尋ねる。ａ）異なる仕事場の間を歩く又は移動する（例えば、会議にでるため）、ｂ）１０ポンド以上の重さの物を仕事で持ち上げ、運んで移動する、（ｃ）仕事中、一つの場所に１５分以上座り続ける、立ち続ける、又は留まり続ける、ｄ）仕事中、同じ動作を何度も繰り返す、ｅ）仕事中、身体を曲げたりよじったり背伸びをする、ｆ）携帯ツールや機器を使用する（例えば、電話、ペン、キーボード、コンピューターマウス、ドリル、ヘアドライヤー、サンダー）。第３に、過去２週間において患者の身体的健康上又は情緒的な問題のために以下を行うことが困難であった時間の長さについて尋ねる。すなわち、ａ）仕事を気にかける、ｂ）仕事中、はっきりとものごとを考える、ｃ）慎重に仕事を行う、ｄ）仕事に集中する、ｅ）考えの流れを外さずに仕事をする、ｆ）仕事中、楽に読んだり眼を使う。第４に、過去２週間において患者の身体的健康上又は情緒的な問題のために以下を行うことが困難であった時間の長さについて尋ねる。すなわち、ａ）会議や電話で個人的に他人と会話をする、ｂ）仕事中に他人に対して気分を害さない、ｃ）他人の仕事を手伝う。第５に過去２週間において患者の身体的健康上又は情緒的な問題のために以下を行うことが困難であった時間の長さについて尋ねる。すなわち、ａ）負荷の大きな仕事をこなす、ｂ）迅速に仕事をこなす、ｃ）時間に間に合うように仕事を終える、ｄ）失敗せずに仕事をこなす、ｅ）できることはすべてやったと感ずる。患者は下記の応答のいずれかを示すことで上記の質問に回答する。すなわち、１）いつも（１００％）、２）ほとんど、３）ときどき（約５０％）、４）少しの時間、５）まったくない（０％）、６）自分の仕事にはあてはまらない。
【１１５０】
急性健康調査：急性健康調査は、患者が自身の健康をどのように感じているかを評価するための患者によって回答される１１の質問からなる（図１５及び１６）。
【１１５１】
ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ−１７）：この分析では、医療分野の専門家によって、１７項目の基準に基づいて過去一週間の患者の行動を最も正確に特徴付ける応答を選ぶことによって患者の評価を行う。これらの基準及び応答は、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｓｏｃ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ．  ６：  ２７８−２９６（１９６７）  に記載のものに準拠したものであり、これを下記に示す。
【１１５２】
質問１：抑鬱気分（悲哀感、絶望感、無力感、自信喪失感）；応答：０−なし。１−聞かれた場合にのみ、抑鬱気分を訴える。２−自発的に、言葉で抑鬱気分を訴える。３−抑鬱気分を言葉以外の方法で訴える（表情、態度、声、よく泣く）。４−抑鬱気分が、言葉や言葉以外の行動の端々に現れている。質問２：罪業；応答：０−なし。１−自己批難し、ほかの人を気落ちさせてしまうと考える（自責感）。２−過去の過ちや悪行に対して沈思黙考する。又はそれに対する罪悪感を持つ。３−現在の病状を罰だと考えたり、罪悪感に捉われる。４−非難や弾劾的な幻聴が聞こえ、幻覚症状がある。質問３：自殺；応答：０−なし。１−人生は生きるに値しないと思う。２−死にたいと思う、又は自身の死を考える。３−自殺の意思表示又は素振りを行う。４−自殺を試みる（深刻な自殺未遂は、すべて４と評価）。質問４：入眠障害；応答：０−寝付きがよい。１−ときおり寝付きが悪い（３０分以上）。２−毎晩寝付きが悪い。質問５：熟眠障害；応答：０−問題なし。１−夜間、落ち着かず睡眠が途絶えがちになる。２−夜中に目が覚める。寝床から出る場合は、すべて２と評価（排泄時は除く）。質問６：早朝睡眠障害；応答：０−問題なし。１−早朝に覚醒するが、再び眠ることができる。２−早朝に覚醒し、再び眠ることができない。質問７：仕事と興味；応答：０−問題なし。１−仕事や趣味などのアクティビティに関して無力感、倦怠感、虚弱感がある。２−仕事や趣味などのアクティビティに関する興味の喪失。本人による直接の訴えや、関心の欠如、ためらい、迷いの場合には間接的に報告される。（仕事やアクティビティを自分自身に強制する）。３−アクティビティに実際費やす時間の減少、又は生産性の低下。病院では、１日に３時間以上をアクティビティ（院内での仕事や趣味）に費やさない場合は評価３（病棟での雑用を除く）。４−現在の病状のため働いていない。病院では、病棟の雑用以外の何らかのアクティビティに参加しない場合、又は病棟の雑用を一人でできない場合は評価４。質問８：精神運動抑制（思考や会話の遅延、集中力の低下、自発的運動の減少など）；応答：０−正常な会話及び思考。１−インタビュー時、わずかな遅延が見られる。２−インタビュー時、明らかな遅延が見られる。３−インタビューが困難。４−完全な昏迷状態。質問９：動揺；応答：０−なし。１−落ち着きがない。２−手や髪などを触る。３−落ち着きがなく、じっと座っていることができない。４−手を動かす、爪を噛む、髪を抜く、唇を噛むなどの動作を行う。質問１０：精神的不安；応答：０−なし。１−主観的緊張感及びいらいら。２−些細な物事が気になる。３−不安感が表情や会話に現れる。４−常に恐怖に怯えている。質問１１：身体的不安（不安感に伴う生理学的発症。胃腸に関しては口渇、ガス、消化不良、下痢、腹痛、げっぷが、心臓血管に関しては動悸や頭痛が、呼吸に関しては過換気やためいきが、それぞれ発症する。その他、頻尿や多汗など。）；応答：０−なし。１−軽度。２−中度。３−重度。４−身体障害の発生。質問１２：消化器系の身体症状；応答：０−なし。１−食欲不振だが自主的に食事をする。胃がもたれる。２−強制されないと食事をしない。下剤や胃腸薬を要する。質問１３：一般的な身体症状；応答：０−なし。１−手足、背中、頭が重い。背中の痛み、頭痛、筋肉痛、体力の低下、疲労感など。２−その他の明らかな症状が認められる場合は評価２。質問１４：生殖器に関する症状（性欲の低下、生理不順など）；応答：０−なし。１−軽度。２−重度。質問１５：心気症；応答：０−なし。１−身体のことばかり考える。２−健康に気をとられる。３−頻繁に不満を漏らす、助けを求めるなど。４−心気症的妄想。質問１６：体重の減少；応答：Ａ）履歴による評価：０−体重減少なし。１−現在の病状に伴う体重の減少。２−絶対的な体重の減少（患者による申告）。Ｂ）精神科医による毎週の体重検査において、体重の変化が実際に測定された場合：０−週に１ポンド（５００ｇ）未満の減少。１−週に１ポンド（５００ｇ）以上の減少。２−週に２ポンド（１０００ｇ）以上の減少。質問１７：病識：０−鬱の症状を認め、病気であることを認識している。１−病気であることを認識しているが、食物、気候、過労、ウイルス、休息不足などが原因だと考えている。２−病気であることを認めない。
【１１５３】
臨床全般印象尺度：この試験では、医療分野の専門家によって患者の鬱状態及び鬱の改善が薬剤による治療によるものであるかの評価を行う。質問１）重篤度：この特定集団との貴殿の総合的な臨床経験を考慮すると現時点での患者の鬱状態はどの程度ですか？いずれかでご回答願います。１＝正常、鬱ではない。２＝鬱との境界。３＝軽度の鬱。４＝中度の鬱。５＝著明な鬱。６＝重篤な鬱。７＝もっとも重い鬱。質問２）全般的改善度：貴殿のご判断にて全般的改善が完全に薬剤による治療によるものか否か判定してください。来院３での患者の状態と比較してどの程度の変化が見られますか？いずれかでご回答願います。１＝大幅に改善した。２＝改善した。３＝わずかに改善した。４＝変化は見られなかった。５＝わずかに悪化した。６＝悪化した。７＝大幅に悪化した。
【１１５４】
睡眠日誌試験：患者に午前６時から午前１０時の間に電話してもらい、以下の質問に回答してもらった。１）昨夜は試験薬を服用しましたか？２）昨夜は何時に就寝されましたか？３）昨夜は眠りにつけましたか？（いいえ、であれば質問１０に進んでください。）４）昨夜、眠りにつくまでにどのくらいの時間がかかりましたか？何時間何分でお答えください。５）昨夜眠りについてから夜間に眼が覚めましたか？５ａ）眠りについてから何回眼が覚めましたか？５ｂ）最初に眠りについてから夜間に全体でどのくらいの時間目覚めたままでしたか？何時間何分でお答えください。６）昨夜はどのくらいの時間眠れましたか？何時間何分でお答えください。７）今朝は何時に起床しましたか？８）昨夜のあなたの睡眠の質を次の数字で表すとしたらどの数字がもっとも適当ですか？（０はもっとも悪く１０はもっともよい）９）昨夜のあなたの眠りの深さはどうでしたか？（０はとても浅く１０はとても深い）１０）昨日のあなたの日中の気分を次の数字で表すとしたらどの数字がもっとも適当ですか？（０はとても眠かった。１０は頭がすっきりしていて注意力もあった）。１１）昨日のあなたの日中の集中力や明瞭に考える能力を次の数字で表すとしたらどの数字がもっとも適当ですか？（０は最も悪く１０はもっともよい）１２）昨日のあなたの身体的健康度を次の数字で表すとしたらどの数字がもっとも適当ですか？（０は最も悪く１０はもっともよい）１３）昨日の日中のあなたはどの程度機能できていましたか？（０は最も悪く１０はもっともよい）
毎日の電話評価（ＤＴＡ）：この試験では、患者に電話してもらい以下の質問に関する状態について回答してもらった。質問１）悲嘆感：過去２４時間でどれくらいの悲しい気分や落ち込んだ気分を感じましたか？０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間に悲しい気分や落ち込んだ気分をまったく感じなかった場合で、９は非常に悲しい気分や落ち込んだ気分を感じた場合です。０から９のボタンであなたの悲しい気分をもっともよく表している数字を押してください。質問２）神経質：過去２４時間でどれくらいのそわそわ感や不安感を感じましたか？０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間にそわそわ感や不安感をまったく感じなかった場合で、９は非常にそわそわしたり不安感を感じた場合です。０から９のボタンであなたのそわそわ感や不安感をもっともよく表している数字を押してください。質問３）いらいら感：過去２４時間にいらいらしたり動揺したりしやすかったですか？その程度を０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間にまったく動揺もせずいらいらもしなかった場合、９は動揺したりいらいらしたりとてもしやすかった場合です。０から９のボタンであなたのそわそわ感をもっともよく表している数字を押してください。質問４）気力の喪失：過去２４時間であなたの気力のレベルはどうでしたか？その程度を０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間で気力にみなぎっていてまったく疲労感を感じなかった場合、９はとても疲れてボーっとし、気力を失っていた場合です。０から９のボタンであなたの気力の喪失感をもっともよく表している数字を押してください。質問５）思考困難：過去２４時間で物事について考えられなかったり集中しにくかったりしましたか？その程度を０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間で問題なく考えたり集中できた場合、９は考えたり集中することが非常に困難であった場合です。０から９のボタンであなたの考えにくさや集中しにくさをもっともよく表している数字を押してください。質問６）痛みや他の不快感：過去２４時間で頭、背中、胸、お腹、腕や脚に痛みや他の身体的不快感を感じましたか？その程度を０から９のスケールでお答えください。０は過去２４時間で痛みや他の不快感がまったく問題にならなかった場合、９は痛みや他の不快感が著しかった場合です。０から９のボタンで痛みや他の不快感の程度をもっともよく表している数字を押してください。質問７）睡眠に関する問題：昨夜睡眠をとるのに問題はありましたか？その程度を０から９のスケールでお答えください。０はまったく睡眠の問題はなかった。これは、楽に眠りにつけ、ぐっすりと眠れ、すっきりと目覚めたということです。９はなかなか眠りにつけず、眠りが極めて浅く、目覚めたときにも恰も眠らなかったかのように疲れているという場合です。０から９のボタンであなたの睡眠に関する問題をもっともよく表している数字を押してください。質問８）何事も楽しめない。：過去２４時間で何かを楽しむことに困難を感じましたか？その程度を０から９のスケールでお答えください。問題なく物事を楽しめた場合には０を押してください。何事も楽しめなかった場合には９を押してください。また、過去２４時間にあなたが物事を楽しむうえでどの程度の困難を感じたかをもっともよく表す０から９の数字を押してください。質問９）あなたの最後の電話からの全体の変化：変化がなければ１を、気分がよくなっていれば２を押してください。気分が悪くなっている場合には３を押してください。９ａ）＜＜気分がよくなった場合＞＞少しよくなった場合には１を、よくなった場合には２を、非常によくなった場合には３を押してください。９ｂ）＜＜気分が悪くなった場合＞＞少し悪くなった場合には１を、悪くなった場合には２を、非常に悪くなった場合には３を押してください。
【１１５５】
症状に関する質問（２３項目の鬱病サブスケール）：この試験は２３項目の基準について過去２４時間に患者がどのように感じたかを尋ねるものである。患者には基準に対して「はい」か「いいえ」で回答してもらった。基準：疲れている。元気である。悲しい。幸福である。切迫感又は恐怖。死又は死ぬことを考える。自分を楽しんでいる。憂鬱である。挫折感、興味の喪失、自分を責める、人生の末期を考える、未来に希望がある、人生は不幸だと感ずる、他人より劣ると感ずる、自分は不用だと感ずる、泣きたくなる、絶望感。
【１１５６】
ＤＳＭ−ＩＶ：大鬱病性障害の基準
２９６．２ｘ大鬱病性障害の診断基準、単一エピソード：Ａ）大鬱病の単一エピソードの存在。Ｂ）大鬱病エピソードは分裂感情障害ではうまく説明されず、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害や特定不能の精神病性障害と重ね合わせることはできない。Ｃ）躁病エピソード、混合エピソード、又は軽躁病エピソードが存在したことがない。註：この除外条件は、躁病様エピソード、混合様エピソード、又は軽躁病様エピソードがいずれも何らかの物質や治療薬誘発性のものであるか、又は一般的な医学的状態の直接的生理学的影響である場合には当てはまらない。
【１１５７】
２９６．３ｘ大鬱病性障害の診断基準、反復性：
Ａ）２回又はそれ以上の大鬱病エピソードの存在。註：別々のエピソードと見なすには、大鬱病エピソードの基準を満たさない期間が少なくとも２ヶ月連続して存在していることが必要。Ｂ）大鬱病性障害は分裂感情障害ではうまく説明されず、統合失調症（精神分裂病）、分裂病様障害、妄想性障害、又は特定不能の精神病性障害には重なっていない。Ｃ）躁病エピソード、混合性エピソード、又は軽躁病エピソードが存在したことがない。註：この除外条件は、躁病様エピソード、混合様エピソード、又は軽躁病様エピソードがいずれも何らかの物質や治療薬誘発性のものであるか、又は一般的な医学的状態の直接的生理学的影響である場合には当てはまらない。
【１１５８】
大鬱病性障害に関連した不眠症のＤＳＭ−ＩＶ診断基準：Ａ）主訴は、少なくとも１ヶ月にわたる入眠困難、途中覚醒、熟眠困難であり、日中の疲労や日中の機能不全などを伴う。Ｂ）睡眠障害（又は日中後遺症）によって社会的、職業的又は他の重要な領域における機能において臨床的に明らかな問題や支障をきたす。Ｃ）不眠症は大鬱病性障害に関連しているとされているが、別個の臨床的関心を喚起するくらい重篤である。Ｄ）不眠症は別の睡眠障害（例、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時異常行動）によってはうまく説明されない。Ｅ）不眠症は何らかの物質（中毒性薬物や治療薬）又は一般的な医学的状態の直接的生理学的影響に起因するものではない
実験結果
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【１１５９】
注記：データのグラフ表示は図４−１４を参照。
【１１６０】
この実験結果は、下記に考察するように、エスゾピクロン３ｍｇを毎晩、塩酸フルオキセチン２０ｍｇ又は４０ｍｇ毎日と同時投与した場合に、睡眠及び鬱病に関して多くの特徴的応答が見られることを明らかに示すものである。
【１１６１】
１．エスゾピクロンとフルオキセチンの同時投与は許容性が高く、鬱病に関連した二次性不眠症の患者の睡眠に迅速かつ長期的な改善が見られた。睡眠に迅速な改善が見られたことは、抗鬱剤の効果が比較的緩慢に発現することから、補助的療法やＳＳＲＩなどの抗鬱剤との同時投与の可能性が重要な点として考慮される。
【１１６２】
２．これらの結果は、鎮静剤を同時投与した患者（例、ＳＳＲＩとエスゾピクロン）では、前駆的な再発シグナルである可能性がある反復性の睡眠障害を発症しにくいことを示すものである。
【１１６３】
３．著明かつ早急な睡眠応答がこの治験で用いた睡眠に関する３つのパラメータ（入眠、ＷＡＳＯ、ＴＳＴ）のすべてにおいて記録された。この応答は抗鬱剤治療に対する増強効果とは時間的に異なって発現した。抗鬱剤治療に対する増強効果は数週間かかって徐々に発現し、この種の大鬱病患者のコホートでは一般的に見られる通常の抗鬱効果と協奏して発現した。このような発現の時間的差異は、個別の、しかし潜在的に相互に関連した生物学的プロセスがエスゾピクロンによって影響され、これによって睡眠及び鬱病において著明かつ長時間に及んで応答が改善したことを示すものである。
【１１６４】
４．エスゾピクロンの同時投与は、ＭＤＤおよび不眠症の患者における睡眠を大幅に改善し、抗鬱応答を大幅に増強した。これはＨＡＭＤの変化、応答速度、及びＣＧＩによって示される。
【１１６５】
５．エスゾピクロンで観察された増強効果は、増強療法で現在使用されているリチウムなどの薬剤の効果よりも高かった。
【１１６６】
６．エスゾピクロンのこうした増強効果は患者に対するリスクをほとんど伴わなかったが、現在一般的に用いられている増強薬では著明な毒性を生ずる場合がある。更にエスゾピクロンの同時投与により、不穏、錯乱や素因となる鬱病に関連した他の症状など、望ましくないＣＮＳの有害事象を特異的に低減することができると考えられる。
【１１６７】
７．治療開始時の鬱病患者の潜在的かつ臨床的に意義ある利点に関して、これらの結果によってエスゾピクロンが抗鬱剤導入時の睡眠の悪化を軽減する作用があることが示された点を指摘しておくことは重要である。不眠症は治療開始時の一般的な愁訴であり、これらの症状は、鬱病ではなく、臨床医が選択した抗鬱剤に関連している可能性がある。
【１１６８】
８．本実験で８週間の治療期間の終了時に観察された増強効果は、最も重篤な鬱病患者において最も著明であった。
【１１６９】
９．これらの結果は、増強効果が新規鬱病患者、再発鬱病患者、ならびに不応性鬱病患者にも応用可能であることを示すものである。
【１１７０】
１０．観察された増強化効果のサイズは時間の経過とともに徐々に大きくなった。
【１１７１】
１１．まったく予期しなかったこととして、本実験の患者では高用量のフルオキセチンへの抗鬱剤の増量を必要とする者は少なかった。これはエスゾピクロンの同時投与が用量節約効果を与えることを示している。用量節約効果は、薬効、許容性を大幅に改善し、抗鬱剤治療への支持を高めるばかりでなく、医療費の負担を軽減するものである。エスゾピクロンなどの鎮静剤の同時投与によって得られる用量節約効果の別の利点は、鬱病の治療に第二の抗鬱剤を必要とするケースが減ることである。
【１１７２】
１２．これらの結果は、エスゾピクロンの同時投与が鬱病再発を低減する効果がある可能性を示唆するものである。本実験では、増強効果のサイズは抗鬱剤の効果と協奏して時間の経過とともに徐々に大きくなり、複合療法群における鬱病の大幅な改善につながった。この結果は、同時投与を受ける患者では、特にエスゾピクロンによる慢性的すなわち長期的治療を受ける場合に鬱病が再発しにくいことを示唆するものである。
【１１７３】
１３．これらの結果は更に、エスゾピクロンの同時投与又は投与によって鬱病の再発を遅延させることができる可能性を示唆するものである。鬱病の再発は患者によっては突然起こるが、患者によっては気分及び機能の緩慢な悪化と考えられ、この症状は患者が再発状態に近づくにつれて時間と共に消失する。本実験で見られた増強効果のサイズは、症状が緩慢に悪化する患者で鬱病の測定値に見られる増強効果が大きいことから、それ自体で鬱病の再発を遅らせる可能性がある。突発的に鬱病が再発する患者においても、エスゾピクロンの投与効果の大きさによって症状が「鬱病再発」の閾値以上に維持されることから、増強療法から利する点があると考えられる。
【１１７４】
１４．これらの結果は更に、抗鬱剤治療の中止後にエスゾピクロンが反復性不眠症を抑制するか、あるいは鬱病の発症を引き起こすか持続させる中枢神経系の別の未知のプロセスにエスゾピクロンが影響することにより、それ自体で鬱病の再発を防止する作用を有する可能性を示唆するものである。
【１１７５】
実施例２
ＭＤＤ及び不眠症に対する補助的エスゾピクロンとフルオキセチン：睡眠に対する効果
不眠症と鬱病はしばしば並存する。この実験では、同時フルオキセチン療法におけるＭＤＤに伴う不眠症に対するエスゾピクロンの効果を評価した。
【１１７６】
方法：患者（ｎ＝５４５）は、報告された睡眠潜時（ＳＬ）≧３０分（中央値７３分）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）≧４５分（中央値９０分）及び全睡眠時間（ＴＳＴ）≦６．５時間（中央値２９４分）を含む、ＭＤＤ及び不眠症に関するＤＳＭ−ＩＶ基準を満たした。すべての患者にフルオキセチンＱＡＭを投与し、８週間のエスゾピクロン３ｍｇ又はプラセボＱＨＳによる二重盲検治療にランダムに割り当てた。主観的睡眠及び日中の機能を毎週評価した。
【１１７７】
結果：プラセボと比較してエスゾピクロンでは治療を行った各週でＳＬは有意に小さく、ＴＳＴは有意に大きかった（ｐ＜０．０３）。プラセボと比較してエスゾピクロンでは、第１週目、第３〜５週目及び第７〜８週目でＷＡＳＯは有意に低く（ｐ＜０．０４）、睡眠の質及び深さにおいて治療期間を通じて高い評価を得（ｐ＜０．００５）、日中の注意力、集中力、及び幸福度で高い評価を得た（ｐ≦０．０２）。複合療法は高い許容度であった。エスゾピクロンでは不快な味覚がより高頻度で見られた。
【１１７８】
結論：エスゾピクロンのフルオキセチンとの同時投与は許容度が高く、ＭＤＤ及び不眠症の患者における睡眠及び日中の症状において迅速かつ長期の改善が見られた。補助的エスゾピクロンによる迅速な睡眠の改善は、ＳＳＲＩによる抗鬱効果の発現が比較的緩慢であることから重要であると考えられる。
【１１７９】
実施例３
ＭＤＤ及び不眠症における補助的エスゾピクロンとフルオキセチン：鬱病に対する効果
不眠症と鬱病はしばしば並存する。この実験では、合併不眠症の鬱病患者におけるエスゾピクロンとフルオキセチンの同時投与を評価した。
【１１８０】
方法：新規ＭＤＤ及び不眠症についてＤＳＭ−ＩＶ基準を満たした患者にフルオキセチン２０ｍｇＱＡＭ及びエスゾピクロン３ｍｇ（ｎ＝２７５）又はプラセボ（ｎ＝２７０）のいずれかを８週にわたって毎晩投与した。ＨＡＭ−Ｄ−１７及び臨床全般印象改善度（ＣＧＩ−Ｉ）及び重篤度（ＣＧＩ−Ｓ）を用いて薬効を評価した。応答＝ベースラインＨＡＭ−Ｄ−１７から５０％低下；寛解＝ＨＡＭ−Ｄ−１７≦７。
【１１８１】
結果：エスゾピクロンの同時投与によって、第４週目のＨＡＭＤ１７スコアに有意に大きな変化が見られ（プラセボの−８．５に対して−９．９，ｐ＝０．０２）、第８週目で累計的な改善が見られた（−１１．８に対して１３．８、ｐ＜０．００１）。第８週目ではエスゾピクロンを投与した患者で応答が見られた患者が有意に多く（６１％に対して７４％、ｐ＜０．００９）、寛解に至った患者も有意に多かった（４１％に対して５４％、ｐ＜０．０２）。不眠症に関する項目を除外しても第８週目では有意な差異が認められた（ｐ＜０．０３）。ＨＡＭＤ１７における差は、より重症の鬱病患者でより大きかった（ベースラインＨＡＭＤ１７≧２２）ＣＧＩ−ＩならびにＣＧＩ−Ｓスコアはエスゾピクロンの同時投与で有意に高かった（ｐ＜０．０５）。フルオキセチンの増量はエスゾピクロン群で頻度がより低かった（５４％に対して４４％、ｐ＜０．０５）。治療は許容度が高く、ＡＥによる離脱者は両群で同等であった。
【１１８２】
結果：エスゾピクロン／フルオキセチン同時投与によってＭＤＤ及び不眠症の患者における抗鬱応答が大幅に増強された。睡眠応答が即座に見られ、その後、抗鬱応答の増強が見られた。
【１１８３】
引用文献
本明細書で引用する特許ならびに刊行物をすべてここに援用するものである。
【１１８４】
均等物
当業者であれば、本明細書で述べた発明のある実施形態に多くの均等物が存在する点は認識されるものであり、また通常の実験以上のことを行わずにこれらの均等物の実現が可能である。こうした均等物は付属の特許請求の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【１１８５】
【図１】Ｄ−マレイン酸（Ｓ）−ゾピクロンの調製方法の概略図（ＩＰＣ＝インプロセス対照試験）。
【図２】（Ｓ）−ゾピクロンを遊離の塩基として調製する方法の概略図（ＩＰＣ＝インプロセス対照試験）。
【図３】本発明の組成物と方法の安全性と有効性を調べるために用いた臨床試験プロトコールの概略図。
【図４】フルオキセチン滴定を、治療の長さとプラセボ又はエスゾピクロンの同時投与の関数として示したグラフ。
【図５】主観的睡眠開始後覚醒時間（ＷＡＳＯ）を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示したグラフ。
【図６】主観的睡眠潜時（ＳＬ）を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図７】主観的全睡眠時間（ＴＳＴ）を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図８】Ｈａｍ−Ｄ−１７におけるベースラインからの改善を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図９】Ｈａｍ−Ｄ−１７（不眠に関連する問題を除く）におけるベースラインからの改善を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図１０】臨床全体印象（重度）におけるベースラインからの改善を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図１１】臨床全体印象（全体的改善）におけるベースラインからの改善を、プラセボ又はエスゾピクロンによる治療の長さの関数として示した図。
【図１２】ＨＡＭ−Ｄ６（メイヤー）スコアにおける５０％抗鬱応答の開始時間を、エスゾピクロンによる治療の関数として示したグラフ。
【図１３】ＨＡＭ−Ｄ６（メイヤー）スコアにおける３０％抗鬱応答の開始時間を、エスゾピクロンによる治療の関数として示したグラフ。
【図１４】本発明の組成物と方法の安全性および有効性を調べるための臨床研究プロトコールにおいて用いた不眠重度指標（ＩＳＩ）設問を示した図。
【図１５】本発明の組成物と方法の安全性および有効性を調べるための臨床研究プロトコールにおいて用いた短期健康調査の設問の一部を示した図。
【図１６】本発明の組成物と方法の安全性および有効性を調べるための臨床研究プロトコールにおいて用いた短期健康調査の設問の一部を示した図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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