(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＤ−リボースを含む、急性心筋梗塞を患う患者において心臓の危険を予防するための初期対応治療用組成物であって、急性心筋梗塞を患う患者の心係数が維持または改善される、組成物。
【請求項２】
食物および水を摂取できる患者に対しては経口で、そして食物および水を摂取できない患者に対しては静脈内で投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与される組成物中のＤ−リボースの有効量が、２〜５グラムであり、一日に１回〜４回投与される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
静脈内投与される組成物中のＤ−リボースの有効量が、５０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時であり、Ｄ−リボースが発熱物質を含まない、請求項２に記載の組成物。
物。
【請求項５】
アスピリン、舌下硝酸塩および吸入酸素と一緒に投与される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年４月２日付け米国仮特許出願第６１／０７２，７７２号および２００９年１月９日付け米国仮特許出願第６１／２０４，６５８号に関連し、それらの優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
五炭糖（ペントース）であるリボースが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および核酸の一成分としてエネルギー循環中において重要であるということは周知である。同様に、リボースが食餌中に低濃度でしか存在しないこと、そしてさらに身体がリボースを産生する代謝プロセス、つまりペントースリン酸経路の速度が、数多くの組織中で限定されていることもまた周知である。
【０００３】
リボースは、クロスクランプを取外した後５日間投与した場合に、正常体温で広範囲に虚血した健康なイヌの心臓の蘇生率を向上させるものとして知られている。これらの発明者らは以前に（米国特許第６，１５９，９４２号）、リボースの投与が、虚血性傷害に罹ったことのない被験者においてエネルギーを増強するということを発見している。ヒトの患者の場合、病院に心臓発作患者が来院した後心臓外科的介入が実施される時点までに、心臓の状態および全身健康状態は両方共悪化する。心筋虚血後の罹病率および死亡率は増大し、急性クリーゼの場合にはさらに増大する。
【０００４】
心臓機能異常はさまざまな要因によって発生し得る。以下の要因の全てが、あらゆる医療的または外科的転帰にマイナスの影響を及ぼし得る。明らかに、組織死は、生存心筋の喪失を助長し、このことは究極的に心筋機能に影響を及ぼす。前負荷、後負荷、心拍数および心拍リズムなどの要因も同様に、心拍出量状態に影響を及ぼす。後負荷状態に影響を及ぼすための容積負荷および作用物質が一般に提供されている。しかしながら、心拍数および心拍リズムは最も生得的なものであり、一般に何らかの異常の矯正を補助するように調整されることがない。
【０００５】
生理学的に障害が起きた心臓のこの状態には、身体的条件もまた貢献している。例えば、潜在的に筋肉の梗塞へと進展する動脈内を含めた血管内の凝血塊は、あらゆる患者においてその後の心臓機能に重大な影響を及ぼす。心臓発作患者を支援するように初期対応するのは、救命士、救急職員、病院受入れ職員または診療所職員である。患者のところに到着すると直ちに静脈内ラインの確保が開始され、１錠または２錠の３５０ｍｇアスピリン錠剤および硝酸塩またはその他の血管拡張剤が与えられる。挿管を伴うかまたは伴わない酸素ラインが設置される。虚血を直ちに緩和し当面患者を安定させるために、暫定的治療は、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）などの作用物質を用いて、閉塞している凝血塊を溶解させることに向けられる。このシナリオは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）患者において一般的に見られるものである。この抗血栓期間の間、心臓の機能は不安定であり得、通常は不安定である。心筋不安定性および機能不全が改善されるまでは、罹病率および死亡率の増大が存在し得る。直ちに心筋を安定化させることが重要であるばかりでなく、機能的心筋回復に伴うその後の継続的安定化があらゆる療法の最終目的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
初期対応（first response）において直ちにＭＩ患者を安定化させて心筋の安定性と機能を回復できるようにし、かくして外科的介入が適応となった場合にそれを可能にするための方法に対するニーズがなおも存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
他の介入が策定されるまでＡＭＩの後に心臓を安定化させる上で、Ｄ−リボースの投与が一助となるということが発見された。患者が流体を摂取できる場合、３％溶液が調製され、少なくとも１時間にわたり少なくとも１０グラムのリボースを摂取してしまうまで、患者はこれを少しずつ飲む。リボースの投与は、少なくとも一日続けられる。患者が静脈内（ＩＶ）点滴を受けている場合、発熱物質を含まないＤ−リボースを輸液に添加してよい。リボースの好ましい投薬量は、静脈内投与による５０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時である。リボースの最も好ましい投薬量は２００ｍｇ／ｋｇ／時である。最も好ましくは、患者には、リボースと同時に等モル量のデキストロースまたは５％ｗ／ｖのデキストロースが同時投与される。
【０００８】
患者が一定の心筋安定度に達するまで、リボースの経口またはＩＶ投与は続行される。一部の患者においては、いかなる外科的介入も不要である。ＣＡＢＧ適応とされた患者については、オフポンプ心臓バイパス移植（ＯＣＢＰＧ）の有利性が増している。
【０００９】
外科的介入が適応とされた場合、患者の外科手術に向けた準備段階において、患者に初期５グラムのＭｇＳＯ4が好ましくは１００ｃｃのボーラスで投与されるまでは、ＩＶ点滴にＭｇＳＯ4が添加される。外科手術中そして外科手術後最初の２４時間は、２．５ｍｅｑ／ｌの濃度を維持するためにレベルが監視される。カリウムカチオンは、４ｍｅｑ／ｌに入念に維持される。好ましくは、０．５ｍｅｑ／ｋｇ／分でミルロニン（Ｐｒｉｍａｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、ＣＴ）がＩＶ投与される。
【００１０】
静脈投与に適した実質的に純粋で発熱物質を含まないリボースの調製方法が開示されている。静脈内投与される各々の１つまたは複数の作用物質の投薬量は、発熱物質を含まないＤ−リボースの５〜３０％ｗ／ｖ水溶液から送出される３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時である。Ｄ−グルコースを同時投与しなければならない場合、それは３０％ｗ／ｖのＤ−グルコースの水溶液から送出されてよい。投与すべき１つまたは複数の作用物質を、静脈内ライン内に注ぎ込み、１つまたは複数の作用物質が３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時で送出されるように流量を設定する。最も好ましくは、発熱物質を含まないＤ−リボースは、Ｄ−グルコースと共に投与され、各々が２００ｍｇ／ｋｇ／時の速度で静脈内送出される。１つまたは複数の作用物質が経口投与される場合、２００ｍｌの水中に１〜２０グラムのＤ−リボースを混合して、一日あたり１回〜４回摂取させる。最も好ましくは、水中に５グラムのＤ−リボースと５グラムのＤ−グルコースを溶解させて、一日４回摂取させる。
【００１１】
集中治療室（ＩＣＵ）内の患者には、発熱物質を含まないＤ−リボースが単一の作用物質として、またはより好ましくはＤ−グルコースと併用して投与される。１つまたは複数の作用物質は、ＩＣＵ内にいる間に静脈内投与される。静脈内投与すべき各々の１つまたは複数の作用物質の投薬量は、発熱物質を含まないＤ−リボースの５〜３０％ｗ／ｖ水溶液から送出される３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時である。Ｄ−グルコースが同時投与される場合、それはＤ−グルコースの５〜３０％ｗ／ｖ水溶液から送出されてよい。投与すべき１つまたは複数の作用物質はさらに、静脈内ラインに注ぎ込まれ、１つまたは複数の作用物質が３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時で送出されるように流量を設定する。最も好ましくは、発熱物質を含まないＤ−リボースはＤ−グルコースと共に投与され、各々が１００ｍｇ／ｋｇ／時の速度で送出される。患者がＩＣＵを出た場合も、１つまたは複数の作用物質の投与を続けることが有益である。ＩＶラインが設置されている間、静脈内投与は続行される。１つまたは複数の作用物質が経口投与される場合、２００ｍｌの水中に１〜２０グラムのＤ−リボースを混合して、一日１〜４回摂取させる。最も好ましくは、５グラムのＤ−リボースと５グラムのＤ−グルコースを水中に溶解させて、一日４回摂取させる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の実施例は、本発明がいかに実践されたかまたはされるべきかを示すために提供されている。当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に対し非実質的な変更を容易に加えることができる。詳細には、大部分の実施例において、Ｄ−リボースと共にＤ−グルコースを投与することが示唆されている。Ｄ−グルコースの投与が１つの療法としてではなく、Ｄ−リボースが投与された場合に発生し得る低血糖症を回避するために勧告されているという点に留意すべきである。特定の患者において、Ｄ−リボースを投与した時点で低血糖症を示さないことが見極められたならば、Ｄ−グルコースは除去してよい。
【実施例】
【００１３】
実施例１．実質的に純粋で発熱物質を含まないリボースの調製
発酵により生産される製品は多くの場合発熱物質、すなわち静脈内投与した時点で発熱を誘発し得る物質の残渣を幾分か有する。最も頻度の高い発熱性汚染物質は細菌内毒素である。したがって、物質が本質的に発熱物質を含むか含まないかを決定するために、内毒素分析が用いられる。さらに、同族体、すなわち発酵中に産生される所望されない副産物、そして重金属が、発酵産物を通して運ばれ、その中に存在するかもしれない。
【００１４】
発酵により調製され精製されたＤ−リボースは、およそ９７％〜９９％の純度を有し、低レベルの内毒素を含むことが多い。この産物は経口摂取するのに安全であり、「食品グレード」と称することができるが、静脈内投与に適した「医薬品グレード」ではない。Ｄ−リボースを「医薬品グレード」になるまで精製し、発熱物質を含まないようにしてもよい。簡単に言うと、２重精製するかまたは逆浸透により調製してよい発熱物質を含まない水で最終的に洗い流すことによって、全ての機器を綿密に清浄する。全ての溶液および試薬は、発熱物質を含まない水で構成される。溶液を、限外濾過または高圧蒸気殺菌法を介した最終的滅菌ステップに付してもよい。
【００１５】
約３０％〜４０％のリボース水溶液を調製する。活性炭を添加し、懸濁液を少なくとも３０分間、温度を５０〜６０℃に維持しながら混合する。炭を濾過により除去する。濾過済みの溶液は、透明で、ほぼ無色でなければならない。エタノールを加えて結晶化を誘発し、結晶を１日または２日間成長させた。取扱いの便宜上、結晶をすりつぶし、ドラム缶、袋またはその他の容器に移す。各容器には好ましくは、乾燥剤の袋を入れる。最終的生成物は本質的に純粋で、発熱物質、重金属および同族体を含まない。
【００１６】
静脈内用途に適した発熱物質を含まないＤ−リボースは、Ｂｉｏｅｎｅｒｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｈａｍ  Ｌａｋｅ、ＭＮから入手可能である。
【００１７】
実施例２．ＭＩ被験者に対するＤ−リボースの投与のこれまでの結果
Ａ．Ｆｏｋｅｒ（米国特許４，７１９，２０１号）は、健康なイヌの心臓が、正常体温における２０分間の大域的心筋虚血の後に正常なベースラインＡＴＰレベルを再度確立するために最高９日間を必要とする、ということを発見した。再かん流時に直ちにＤ−リボースを投与し少なくとも４日間続行することで、ＡＴＰの回復が増強された。弁手術と冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、またはＣＡＢＧ単独のいずれかを受けている、心臓機能の低下したヒト被験者が、Ｆｏｋｅｒの研究の健康なイヌと同様に心臓手術後のリボースの投与からメリットを受けるか否かをテストするために、プロトコルが考案された。
【００１８】
近年、前壁ＭＩを受けたラットのプレコンディショニングのためのリボースの使用が調査された。ＬＶ拡張期直径、ＬＶ収縮期直径、駆出率および短縮率を含めた心臓機能の一部のパラメータにおける有意な改善が発見された。静脈内リボースは、ＭＩ誘発前の１４日間にわたり投与された。処置の間およびその後にリボース投与が続行されたか否かは報告されていない。（Ｂｅｆｅｒａら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２００７：１３７（２）：１５６）。誘発されたＭＩを有する健康で若いラットにおいてＢｅｆｅｒａが示した通りのリボース投与の早期介入は、ＡＭＩを患う中年のヒトに適用可能であるかもしれない。
【００１９】
Ｂ．外科手術が予定されているヒトの患者においてプレコンディショニング研究が実施された。
ＦＤＡおよび治験審査委員会の承認の後、心臓外科的処置中に大域的に誘発された虚血の結果発症した心筋機能不全を治療するためのＤ−リボースの効能を評価するように設計された、プロスペクティブ単一施設、二重盲検プラセボ対照試験への登録のために、４９名の患者からインフォームドコンセントを得た。
【００２０】
治験対象患者基準は以下の通りであった：
・  １８才以上の男性または女性、
・  冠動脈疾患が確認され、外科手術後８週間以内に行われた、心エコー検査、放射性核種イメージングまたは心臓カテーテル法に基づく駆出率（ＥＦ）が３５％でＣＡＢＧを受けている患者。（この期間にＥＦを評価するために２つ以上の方法が使用された場合は、各種の方法の平均値が３５％であった）。
・  冠動脈疾患が確認され、一弁交換または二弁交換と同様にＣＡＢＧも受けている患者；あるいはＣＡＢＧ無しで一弁交換または二弁交換を受けている患者。
・  血清クレアチニンが２．３５ｍｇ／ｄｌ未満。
・  妊娠可能年令の女性については、妊娠テスト陰性。
・  同意書署名済み。
【００２１】
ＣＡＢＧのみを受けている患者または心臓弁膜手術＋／−ＣＡＢＧを受けている患者のいずれについても、コンピュータ処理された無作為化計画にしたがって、プラセボまたはリボースの被験物質が投薬された。全ての患者には、フェンタニル（５０〜１００μｇ／ｋｇ）またはスフェンタニル（１０〜２０μｇ／ｋｇ）のいずれか一方およびミダゾラムから成る高用量麻薬麻酔術を施した。投与される麻酔薬のタイプに制約は一切なかった。患者の治療を担当する外科医および麻酔医は、患者要件に関する知見および一般に認められた医療的実践方法に基づき、被験物質の状態に拘わらず、強心療法、大動脈内バルーンポンプ補助装置またはバイパス術後循環補助装置を使用する臨床的決断を下した。被験輸液は、大動脈クロスクランピングの時点で静脈内において開始され、肺動脈カテーテル挿入装置が取外された時点または５日間（１２０時間）経過時点のうちいずれか一方が先に到来する時点まで続けられた。患者の臨床治療を担当する外科医は、被験物質の状態とは無関係に肺動脈心臓カテーテルを取外した。
【００２２】
心拍数、血圧、肺動脈圧、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、中心静脈圧（ＣＶＰ）および熱希釈心係数（ＣＩ）からなる血液動態的測定値を、以下の時間的間隔で得た：麻酔導入直前、麻酔導入後で胸骨切開前、胸骨切開後で心肺バイパス開始前、心肺バイパスを成功裏に完了後で胸骨閉鎖前かつプロタミンでのヘパリン化逆転前、胸骨閉鎖後、集中治療室到着時および、肺動脈カテーテル取外しまで１時間または２時間間隔で。
【００２３】
以下の時間的間隔で、経食道心エコー検査（Ｈ．Ｐ．Ｓｏｎｏｓ  ＯＲ，５．０ＭＨｚ，Ａｎｄｏｖｅｒ．ＭＡ）データを収集した：麻酔導入後で胸骨切開前、および胸骨閉鎖後。研究期間の３日目と７日目に経胸壁心エコー検査（Ｈ．Ｐ．Ｓｏｎｏｓ  １５００．２．５ＭＨｚ、Ａｎｄｏｖｅｒ、ＭＡ）データの測定を行なった。経食道心エコー図と経胸壁心エコー図の両方について、以下の長軸および短軸乳頭中央面積の変化が、音響定量法によりトリプリケートで測定された：拡張末期面積（ＥＤＡ）、収縮末期面積（ＥＳＡ）、左室内腔面積変化率（ＦＡＣ）、＋ｄＡ／ｄｔおよび−ｄＡ／ｄｔ。全ての面積変化は、手作業でのオフライン分析によっても分析された。ＥＦも同様に、長軸像を用いてオフラインで決定された。さらに、局所壁運動を、以下の通りに定量化した：正常＝１、運動不全＝２、運動不能＝３および運動異常＝４。壁運動指数スコア（ＷＭＩＳ）および正常心筋百分率は、最大１６のセグメントを読取ることによって計算した。壁運動および面積変化を評価するための心エコー検査データは、完全心周期を通して心内膜境界の７５％以上を視覚化できた場合にのみ分析した。Ｉｍａｇｅ  Ｖｉｅｗ心エコー検査ワークステーション（Ｎｏｖａ  Ｍｉｃｒｏｓｏｎｉｃｓ、Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）上でオフライン分析を実施した。僧帽弁弁尖のレベルで行なった経僧帽弁ドップラ血流速度測定には、拡張早期流入（Ｅ）、心房流入成分（Ａ）およびＥ／Ａ比が含まれていた。弁閉鎖不全を評価し、無、痕跡、軽度、中度または重度として定量化した。解析者が両方の治療に対し盲検し、全ての心エコー検査データを予後解析した。
【００２４】
被験物質から２４時間以内そして７日目までに投与された全ての併用薬を、適応症、開始時間、完了時間および総用量（単複）を含めて記録した。病院の日常業務によって入手可能であるように、投入量（ＮＧ、経口および静脈内流体）および排出量（尿および他の流体）を測定し、７日目まで記録した。
【００２５】
臨床的転帰パラメータには、以下のものが含まれていた：ＣＰＢの影響下から脱する試みの回数、抜管までの時間、ＩＣＵ退室までの時間、退院までの時間、変力薬の回数と持続時間、大動脈内バルーンポンプ補助装置の使用と持続時間、および術後３０日までの生存率。
【００２６】
治験薬輸液を開始した後、動脈内カテーテルから採取した血液を用いて、ｄｅｘｔｒａｓｔｉｘ（Ａｃｃｕ−Ｃｈｋ  ＩＩＩ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ  ＩＮ）により血糖値を毎時決定した。血糖値が１２時間安定状態にとどまった場合には、後続する血糖値は、治験薬輸液を停止するまで４〜６時間毎に測定した。分画を伴う全血球計算（ＣＢＣ）、血小板数、電解質測定、肝機能検査、血清浸透圧および尿分析を含めた他の臨床検査室測定が、外科手術の翌朝に完了した。異常を示した検査室試験を、正常になるまであるいは臨床的に有意でないと決定されるまで、臨床的に指示された通りに反復して行なった。
【００２７】
全てのデータをマイクロソフトのエクセルスプレッドシート（ｖ４．０、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）に入力した。盲検終了の前に、心エコー検査データの１００％、血液動態データの２０％、および他の全てのデータの５％を監査した。入力エラー率は０．００１％未満であった。人口統計データ、安全性データおよび効能データの評価のための詳細にわたる統計分析計画を、研究の盲検終了の前に開発した。全ての統計をＪＭＰソフトウェア（ウィンドウズ（登録商標）用ｖ３．１、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、Ｎ．Ｃ．）上で計算した。この計画では、４時間超に及ぶ被験物質投与の中断（一名）を含めたプロトコル違反、心エコー研究上の技術的な制限、および薬物治療に関係しない手術中の外科的問題点（２名）を理由として評価不可能とみなされた患者は除外された。共変量には、年令、大動脈クロスクランプ時間、ベースラインＥＦおよびベースラインＷＭＩＳが含まれていた。統計的試験には、カイ二乗、ｔ−検定、反復測定のための一変量ＡＮＯＶＡおよびＡＮＣＯＶＡが含まれていた。全ての統計的試験について、ｐ＜０．０５（両側）が統計的有意性を現わすものとみなされた。
【００２８】
治験審査委員会が、心臓外科手術患者全員の抜管を術後６時間以内に行い臨床的に安定している場合には２４時間以内に患者をＩＣＵから退室させるという決定を行っていたため、４９名の患者を含み入れた後、追加の患者の登録を中止した。この決定のため、麻酔技術と術後管理の変更が必要となった。研究をこのように早期に終結した結果、我々は、孤発性僧帽弁閉鎖不全症（ｎ＝３）、孤発性僧帽弁狭窄症（ｎ＝３）、大動脈弁僧帽弁複合疾患（ｎ＝３）を有する患者を含めた９名の登録患者を分析から除外した。
【００２９】
ベースラインＥＦと７日目ＥＦの両方を心エコー検査により決定できかつ大動脈狭窄または冠動脈疾患を有していた患者（ｎ＝２７）について、心機能の人口統計学的およびベースライン測定値を検討した。リボースで治療した患者は、プラセボ治療患者に比べて年令が高く（６６．５才対５６．４才、Ｐ＝０．０２６）、ベースラインＥＦが低い傾向にあった。しかしながら、ＥＦのベースライン差は統計的な優意性に達していなかった。これらの患者について、他の有意なベースライン差はみられなかった。
【００３０】
プラセボ治療患者の平均ベースラインＥＦは７日目で５５％から３８％まで下落した（Ｐ＝０．００２５）。リボース治療患者についての平均ベースラインＥＦおよび７日目のＥＦは変化しなかった（４４％対４１％、Ｐ＝０．４９）。無作為な効果をもつ反復的尺度について一変量ＡＮＯＶＡモデルから計算されるＥＦに対する治療群の分割実験型時間効果は、統計的に異なるものであった（ｐｒｏｂ＞Ｆ、Ｐ＝０．０４）。リボース治療患者ではＥＦが維持されたが、一方プラセボ治療患者ではＥＦが下落した。ＪＭＰが提供した仮説検定は、ＳＡＳ−ＰＲＯＣＧＬＭの仮説検定（ＩＩＩ型およびＩＶ型）と一致している。
【００３１】
リボース治療群中の５名の患者（２８％）がこのペントース糖の公知の副作用である低血糖症（手掌採血による血糖値＜７０ｍｇ／ｄｌ）を発症した。プラセボ治療患者は一人も低血糖症を発症しなかった。低血糖症を発症した患者における平均血糖値は５８ｍｇ／ｄｌであった。最低血糖値は３１ｍｇ／ｄｌであった。３名の対象をＤ５０Ｗのボーラス注入法で治療した。一名の対象を経口アップルジュースで治療した。１名の対象には治療は不要であった。低血糖症のため、２名の対象において治験薬輸液を停止した。これらの患者のいずれも、低血糖症に付随する神経学的または他の臨床的症候を発症しなかった。他の臨床検査室測定値には、統計的差異は存在しなかった。プロトコル違反した対象を含む分析が統計的結果を改変することはなかったという点に留意することが重要である。
【００３２】
この研究は、ＣＡＢＧを有する患者における術後ＥＦの保存を目的とした１００ｍｇ／ｋｇ／時でのＤ−リボース輸液の潜在的利益を実証するものである。輸液は、間欠的ではなく連続的に行うことができかつ食物または液体を摂取できない患者に投与することが可能であることから、研究の経口投与に比べさらに効果的である。研究において、プラセボ治療患者ではＥＦがベースラインから低下したのに対して、リボース治療患者ではＥＦが維持された。標準的方法を用いて無作為化が実施されたものの、この母集団群で、リボースを投与された患者がより低いＥＦを有していたという点が指摘されるかもしれない。とはいえ、プラセボ対照におけるより高いＥＦが減少した一方で、前者のＥＦは維持された。
【００３３】
実施例３．代謝指向のプロトコル
実施例２に記述された初期研究の後、ひき続き、ＯＰＣＡＢＧを受けている４１才〜８８才までの年令の３６６名の患者を登録した。そのうち８９名は最近ＭＩを患い、７名が１〜７日以内にＭＩを提示していた、予め収集したデータには、併存疾患、血液動態および転帰が含まれていた。全ての患者は、正常血糖、正常体温および炎症の削減を強調するプロトコルを用いて管理された。グループ１（ｎ＝３０８）は、外科手術の前後にＤ−リボースの経口用量（５グラム／用量）を多数回受けた。グループ２（ｎ＝５８）は、同じ代謝プロトコルで管理されたが、Ｄ−リボースを受けなかった。グループ２は、緊急のＯＰＣＡＢＧを受けた確率が比較的高い（９％対１％、Ｐ＜０．００１）が、グループ１は、比較的低い平均術前心係数（ＣＩ、表１参照）を有していた。その他の点では、両グループ共、駆出率（ＥＪ）および胸部手術（ＳＴＳ）リスク指標を含めた類似の術前特性を有し、グループにおける併存疾患の増大傾向は有意なものではなかった。
【００３４】
グループ１は、集中治療下におかれている時間の短縮（７２時間対８７時間）およびＩＡＢＰの必要性の低減（１２％対２１％）に向かう傾向を示したが、これらの傾向は有意なものではなかった。術前ＣＩが比較的低いにも関わらず、グループ１は、術後ＣＩが比較的高くなる傾向があり、外科手術後の増加は、グループ１において著しく大きいものであった（０．８対０．４、Ｐ＜０．００１）。さらに、グループ１の８６％が、ＣＩの増大を実証したが、ＯＰＣＡＢＧ後にＣＩが増加したのはグループ２では６６％にすぎなかった（Ｐ＜０．００１）。術中のＭＩは３件あり、卒中はなく、２名の患者が血液透析を必要とし、術後死が１件あった（グループ１）。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
このプロトコルには、左主幹病変および最近のＭＩを含めた併存疾患が高頻度で付随する患者においてＯＰＣＡＢＧ後の非常に有望な結果が付随していた。初期または反復的（グループ１ではｎ＝７％、グループ２ではｎ＝５％）ＯＰＣＡＢＧを受けたグループＩの患者における著しく低い術前ＣＩにも関わらず、Ｄ−リボースを投与された患者は実際、より優れた術後ＣＩを示し、心筋回復の増強を示唆した。この研究はＤ−リボースの添加に関して無作為化されていないが、我々の結果から、Ｄ−リボースでの無作為化された術後試験が、ＭＩ後のＤ−リボース投与の有益な効果のさらなる探究を保証するものであることが示唆されている。特に、ＭＩを患う患者に対するＤ−リボースの静脈内投与を含み入れることが最も有益であると考えられる。一部のＭＩ患者は、経口Ｄ−リボースを摂取できないかもしれないことから、静脈内投与が、最近ＭＩを患った患者に対しさらに大きなメリットをもたらすものであると期待されている。
【００３７】
実施例４．入院治療時におけるＤ−リボースの投与
Ａ．これらの研究は有望なものであるが、いずれも、時間が最も重要である初期対応において急性心筋梗塞的を呈している患者の臨床的状況を再現していない。大部分の症例においてＭＩは自然発生的事象であるが、ＭＩは、血管造影図、血管形成術、またはドブタミン心エコー検査などの処置の間に誘発される可能性がある。このような患者は一般に心臓機能が損なわれる過程にある。表ＩＩは、Ｄ−リボースでプレコンディショニングされた３０８名の患者（以下で表１の全患者として記述）に対する７名の急性初期対応ＭＩ患者の比較を示す。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
これらの初期対応患者が、ＭＩに続く心臓の危険にさらされる過程にあったことそしてＤ−リボースの投与を受けなかった表Ｉの患者（グループ２）におけるより低いＣＩの継続からわかるように、Ｄ−リボースの投与がこの危険を中断したことに留意されたい。これら７名の患者が表Ｉのグループ１内に含まれていることにも言及しておくべきである。Ｄ−リボースでの前負荷により、彼らは、全グループに比べてそのＣＩを維持し、わずかに増大させることができた。
【００４０】
標準的な初期対応処置には、即時酸素、アスピリンおよび血管拡張剤投与、静脈内ラインの設置および血栓溶解が含まれている。実施例２は、大動脈のクロスクランピングの間およびその後にＤ−リボースを投与することでＥＦが維持され、Ｄ−グルコースの投与に比べＥＦが改善されること；つまり誘発ＭＩまたはＣＡＢＧの前にＤ−リボースでプレコンディショニングすることが有益であることを実証している。表ＩＩは、たとえ経口投与であっても、急性ＭＩ患者の標準的な初期対応治療にＤ−リボースが加わった場合に、早期介入が心臓の危険性を有意な形で削減するかもしれないことを実証している。
【００４１】
Ｂ．臨床研究。入院治療時点でのＤ−リボース投与が心臓の機能的パラメータを改善し得るか否かを見極めるために、単一施設、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が設計された。Ｄ−リボースは、食物および水を摂取できる患者に対しては経口投与され、食物および水を摂取できない患者には静脈内投与される。Ｄ−リボースの静脈内投薬量は３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時であり、発熱物質を含まないＤ−リボースの５〜３０％ｗ／ｖ水溶液から送出される。Ｄ−グルコースを同時投与しなければならない場合、それは、５〜３０％ｗ／ｖのＤ−グルコースの水溶液から送出されてよい。Ｄ−リボースは静脈内ライン内に注ぎ込まれ、流量は、３０〜３００ｍｇ／ｋｇ／時を送出するように設定される。数多くの研究において、Ｄ−リボースのメリットを最大限にするためには、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／時が適切であるということが発見されている。経口投与が可能である場合、２００ｍｌの水中に１〜２０グラムのＤ−リボースを混合して、一日に１〜４回摂取させる。数多くの研究において、１日に３〜４回５グラムのＤ−リボースを摂取するのが適切であることが発見された。静脈内投与の向けの発熱物質を含まないＤ−リボースが利用可能であることで、初期対応のため病院または診療所に来院する意識不明のまたは吐き気のある患者について表ＩＩで見られた心臓の危険性を安定化し予防することが可能になる。
【００４２】
研究対象のパラメータとしては、梗塞の規模および境界ゾーンの大きさが含まれる。