(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３２】
0005559362.tif 000337
［式中、
ヘタリールＩは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であり、下記：
【化３４８】
0005559362.tif 000338
からなる群より選択され；
ヘタリールIIは、上記ヘタリールＩについて定義されたとおりの１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であるか、又はＳ、ＯもしくはＮより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）であり、下記：
【化３４９】
0005559362.tif 000339
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、ヒドロキシにより置換されているＣ１−７−アルキル又はベンゾ[１，３]ジオキソリルであるか、あるいは
ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルコキシ、ジメチルアミノ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、又はハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキルにより場合により置換されている−（ＣＨＲ）ｐ−フェニルであり、そしてＲは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−７−アルコキシであるか、あるいは
ヒドロキシ、又はハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキルにより場合により置換されているシクロアルケニルもしくはシクロアルキルであるか、あるいは
ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はジメチルアミノにより場合により置換されている、上記と同義のＯ、Ｓ又はＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であるか、あるいは
ハロゲンにより場合により置換されているＯ−フェニルであるか、あるいは
ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルにより場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、シアノ又はフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンであり；
ｐは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり、ｎが２の場合は、Ｒ４は同じでも異なっていてもよく；
ｍは、０、１又は２であり、ｍが２の場合は、Ｒ１は同じでも異なっていてもよく；
ｏは、０、１、２又は３であり、ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は同じでも異なっていてもよい］で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩、ただし下記：
ピリジン−４−イル−（３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ［１、４’］ビピリジニル−４−イル）−アミン、
（５−クロロ−６−エチル−ピリミジン−４−イル）−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミン、
４−ピリミジンアミン、６−クロロ−Ｎ−［１−［５−（１−メチルエチル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル］−及び
４−ピペリジンアミン、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（４−ピリジニル）−を除く。
【請求項２】
ヘタリールＩが、
【化３３３】
0005559362.tif 000340
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、以下：
［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン 
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（３Ｓ，４Ｒ）− 及び （３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（cis，rac）−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
（cis，rac）−［３，４−ジフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
４−クロロ−３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
（４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ヘタリールＩが、
【化３３４】
0005559362.tif 000341
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、以下：
［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
２−［２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
２−{６−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル}−プロパン−２−オール又は
２−{６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル}−プロパン−２−オールである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ヘタリールＩが、
【化３３５】
0005559362.tif 000342
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、以下：
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
３−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン又は
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ヘタリールＩが、
【化３３６】
0005559362.tif 000343
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、以下：
２−{８−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
３−{２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル}−ベンゾニトリル
［８−（４−tert−ブチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
tert−ブチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−{８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−{８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
２−{８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール又は
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ヘタリールＩが、
【化３３７】
0005559362.tif 000344
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、以下：
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（２'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４'］ビピリジニル−４−イル）−［８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
３−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，８−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（２'−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４'］ビピリジニル−４−イル）−アミン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
（cis，rac）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、又は
３−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
である、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
ヘタリールＩが、
【化３３８】
0005559362.tif 000345
であり、そしてヘタリールIIが、請求項１と同義である１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、以下：
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項で定義した式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）  式２：
【化３３９】
0005559362.tif 000346
で示される化合物を、式３：
【化３４０】
0005559362.tif 000347
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化３４１】
0005559362.tif 000348
［式中、Ｘはハロゲンであり、更なる基は請求項１に記載されたとおりの意味を有する］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程；又は
ｂ）  式６：
【化３４２】
0005559362.tif 000349
で示される化合物を、式７：
【化３４３】
0005559362.tif 000350
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化３４４】
0005559362.tif 000351
［式中、Ｘはハロゲンであり、更なる基は請求項１に記載されたとおりの意味を有する］で示される化合物を得る工程：又は
ｃ）  式８：
【化３４５】
0005559362.tif 000352
で示される化合物を、式９：
【化３４６】
0005559362.tif 000353
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化３４７】
0005559362.tif 000354
［式中、基は上述の意味を有し、Ｒ３は水素である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005559362.tif 000002
［式中、
ヘタリールＩは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールIIは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であるか、又はＳ、ＯもしくはＮより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又はベンゾ[１，３]ジオキソリルであるか、あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ジメチルアミノ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより場合により置換されている−（ＣＨＲ）ｐ−フェニルであり、そしてＲは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシであるか、あるいは
ヒドロキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより場合により置換されているシクロアルケニルもしくはシクロアルキルであるか、あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はジメチルアミノにより場合により置換されている、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であるか、あるいは
ハロゲンにより場合により置換されているＯ−フェニルであるか、あるいは
ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シアノ又はフェニルであり；
Ｒ４は、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｐは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり、ｎが２の場合は、Ｒ４は同じでも異なっていてもよく；
ｍは、０、１又は２であり、ｍが２の場合は、Ｒ１は同じでも異なっていてもよく；
ｏは、０、１、２又は３であり、ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は同じでも異なっていてもよい］で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００２】
今、式Ｉで示される本化合物がアミロイドβの調節剤であり、したがって、脳内のβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療または予防に有用でありうることが見出された。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は晩年期の認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、脳内の細胞外斑中のアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は主に、一連のタンパク質分解切断工程によるβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）より生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、そのうち６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質が最も豊富である。それらは全て単一遺伝子から異なるスプライシングを通じて生じる。ＡβペプチドはＡＰＰの同一ドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続的作用を通じてＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインを、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側で切断して、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼがＴＭ内のいくつかの隣接位置を切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼにより媒介される種々のタンパク質切断は、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２などの異なる鎖長のＡβペプチドをもたらす。後者の１つは、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向のため、より病原性の強いアミロイドペプチドであるとみなされている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は完全には理解されていない。しかし、プレセニリンは、この活性の必須成分であり、そしてまたそれらの基質のＴＭ内で切断し、それら自身がポリトピック膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新たな群を表しうる。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリンならびにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物でありうる。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質である、しかしながらγ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係な更なる膜タンパク質を切断しうる。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生にとって絶対に不可欠である。このことは、遺伝子的手段、つまりプレセニリン遺伝子の切除、及び低分子量阻害化合物の両方により示されている。ＡＤについてのアミロイド仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、疾病の究極的な原因であるので、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤は、ＡＤの予防及び治療にとって有用であると考えられる。
【０００７】
処置の代替法は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節である。これは結果として、例えばＡβ３８、Ａβ３７、その他のより短いＡβアイソフォームを増加させるが、これらは減弱した凝集能およびプラーク形成能を有し、より神経毒性が少ない。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物には、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類縁体が含まれる（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防に有用である。
【０００９】
多数の文献が、γ−セクレターゼの調節に関する最新の知見を記載しており、例えば下記の出版物である：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
【００１０】
式Ｉの化合物についての以下の定義が使用される：
本明細書において使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、t−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている上記で定義されたアルキル基、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを示す。
【００１２】
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている上記で定義されたアルキル基、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨを示す。
【００１３】
本明細書において使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している上記で定義されたアルキル基を示す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１５】
用語「Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基」は、以下：
【化２】
0005559362.tif 000003
からなる群より選択される。
【００１６】
用語「Ｓ、ＯもしくはＮより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）」は、以下：
【化３】
0005559362.tif 000004
からなる群より選択される。
【００１７】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮなどのヘテロ原子を含有する不飽和又は部分不飽和環（この基は、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル又は６−アザ−スピロ[２，５]オクタニルより選択される）を示す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する不飽和アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
【００１９】
用語「シクロアルケニル」は、３〜６個の炭素原子を有する部分不飽和アルキル環、例えばシクロヘキセニルを示す。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、そのような化合物のアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の調製のための使用、それらの製造ならびに本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
【００２２】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物についての光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００２３】
本発明の一つの実施態様は、ヘタリールＩが、
【化４】
0005559362.tif 000005
であり、そしてヘタリールIIが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
３−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（cis，rac）−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
（cis，rac）−［３，４−ジフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
４−クロロ−３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
（４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール又は
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、ヘタリールＩが、
【化５】
0005559362.tif 000006
であり、そしてヘタリールIIが、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
２−［２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
２−{６−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル}−プロパン−２−オール又は
２−{６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル}−プロパン−２−オールである。
【００２５】
本発明の更なる実施態様は、ヘタリールＩが、
【化６】
0005559362.tif 000007
であり、そしてヘタリールIIが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
３−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン又は
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンである。
【００２６】
本発明の更なる実施態様は、ヘタリールＩが、
【化７】
0005559362.tif 000008
であり、そしてヘタリールIIが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
２−{８−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
３−{２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル}−ベンゾニトリル
［８−（４−tert−ブチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
tert−ブチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−{８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−{８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール
２−{８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル}−プロパン−２−オール又は
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２７】
本発明の更なる実施態様は、ヘタリールＩが、
【化８】
0005559362.tif 000009
であり、そしてヘタリールIIが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（２'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４'］ビピリジニル−４−イル）−［８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
３−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，８−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（２'−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４'］ビピリジニル−４−イル）−アミン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
（cis，rac）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フェニルピペリジンン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン又は
４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルである。
【００２８】
本発明の更なる実施態様は、ヘタリールＩが、
【化９】
0005559362.tif 000010
であり、そしてヘタリールIIが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン又は
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２９】
本発明の実施態様は、式Ｉ−１：
【化１０】
0005559362.tif 000011
［式中、
ヘタリールＩは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールIIは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基であるか、あるいはＳもしくはＮより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（ここで、少なくとも１個の環は本質的に芳香族である）であり；
Ｒ１は、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキルであるか、あるいはハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより場合により置換されている−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、ｏが２又は３である場合、Ｒ２は同じでも異なっていてもよく；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３である］で示される更なる化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
【００３０】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、下記の方法：
ａ）  式２：
【化１１】
0005559362.tif 000012
で示される化合物を、式３：
【化１２】
0005559362.tif 000013
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１３】
0005559362.tif 000014
［式中、Ｘはハロゲンであり、更なる基は上述の意味を有する］で示される化合物を得て、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程；又は
ｂ）  式６：
【化１４】
0005559362.tif 000015
で示される化合物を、式７：
【化１５】
0005559362.tif 000016
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１６】
0005559362.tif 000017
［式中、Ｘはハロゲンであり、更なる基は上述の意味を有する］で示される化合物を得る工程：又は
ｃ）  式８：
【化１７】
0005559362.tif 000018
で示される化合物を、式９：
【化１８】
0005559362.tif 000019
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１９】
0005559362.tif 000020
［式中、基は上述の意味を有し、Ｒ３は水素である］で示される化合物を得て、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法により調製することができる。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。以下の方法についての説明で使用される置換基及び指数は、別に示さない限り本明細書で先に記載の意味を有する。
【００３２】
より詳細には、式Ｉの化合物は、下記で示される方法により、実施例に記載の方法により、または同等の方法により製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示されたものに限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法により、実施例に記載されている方法により、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００３３】
【化２０】
0005559362.tif 000021
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、一般式２のアミンと一般式３のハロゲン化物のカップリングにより調製することができる（スキーム１を参照）。この反応は、一般に公知の手順、例えば、触媒条件下（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒作用など）、又は熱条件下、又は塩基性条件下で、置換（displacement）反応を使用して達成することができる。
【００３４】
【化２１】
0005559362.tif 000022
代替的には、ハロゲン化物３を、上述の条件下で、保護基ＰＧ、例えば、Ｂｏｃをピペリジン窒素上に有する一般式４のアミンとカップリングさせることができる（スキーム２を参照）。例えば、トリフルオロ酢酸を用いた脱保護の後、ピペリジン６を、式７のヘタリールＩハロゲン化物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３５】
【化２２】
0005559362.tif 000023
Ｒ３は水素である。
【００３６】
代替的には、一般式９のアニリンを、一般式８又は１０のケトンとの還元的アミノ化反応に用いて（スキーム３を参照）、直接、あるいは５の保護基ＰＧの開裂後、スキーム２に記載のとおりヘテロアリールＩハロゲン化物７とカップリングさせて、化合物Ｉを得ることができる。還元的アミノ化は、有機合成の当業者に公知の方法、例えば、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ）中、場合により酸（例えば、酢酸、テトライソプロピル−オルトチタン酸塩）の存在下で、アミン及びケトンを加熱し、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素（パラジウム担持炭の存在下））を用いて、中間イミンを還元することにより達成することができる。
【００３７】
一般式９のアニリン（式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる）は、以下のスキームで記載のとおりに調製してもよい。
【００３８】
【化２３】
0005559362.tif 000024
一般式９のアニリンの一般式８又は１０のケトンとのカップリングは、代替的には、アザ−Wittig／還元プロトコルに従って達成することができる（スキーム４を参照）。一般式９のアニリンを最初に、トリアルキルジハロホスホラン（例えば、ジクロロトリメチルホスホラン（トリメチルホスフィンをＴＨＦ又はジクロロメタン中でヘキサクロロエタンと反応させて調製））及び有機アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）と、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン）中で反応させることにより、それらの対応するトリアルキルホスファゼン１１に変換することができる。次に、一般式８又は１０のケトンを、系中で調製したホスファゼン１１を含有する反応混合物に加え、混合物を加熱する。次に、得られたイミン／エナミン１２又は１３を、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素（パラジウム担持炭の存在下））を用い、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びその混合物）中、酸触媒作用（例えば、酢酸）を用い、又は用いずに、周囲温度又は昇温で処理して、一般式５又はＩ（Ｒ３は水素である）の化合物を得る。
【００３９】
【化２４】
0005559362.tif 000025
Ａは、
【化２５】
0005559362.tif 000026
を表す。
【００４０】
代替的には、一般式５ａのトリアゾロピリジンは、一般式１４のアミンを、それらの対応するイソチオシアナート１５（例えば、ジクロロメタン中、有機又は水性無機塩基の存在下でのチオホスゲン又は１，１'−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により）に変換し、そして一般式４のアミンと反応させることにより構成することができる（スキーム５を参照）。得られたチオ尿素１６は、ヨードメタンでアルキル化し、その後、適切に官能化したヒドロキシルアミン誘導体、例えば、Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミンの存在下、極性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中での強加熱（＞１３０℃）によりトリアゾロピリジン５ａに環化して、活性化することができる。
【００４１】
【化２６】
0005559362.tif 000027
Ｄは、炭素環式環、好ましくは
【化２７】
0005559362.tif 000028
を表す。
【００４２】
一般式５ｂのトリアゾロピリジンは、最初に環状ヒドラジド１８とイソチオシアナート１９（当業者に周知の方法により調製）とを縮合して、チオ尿素２０を形成することにより調製することができる（スキーム６を参照）。アルキル化による硫黄基の活性化（例えば、高温でのＤＭＦ中のヨードメタン）により、アジド（例えば、昇温でのＤＭＦ中のアジ化ナトリウム）によるその置換が可能となり、アジドグアニジン２２を得る。トリメチルホスフィンを用いるシュタウディンガー還元により、中間体ホスファゼン２３が産生し、それは加熱により環化して、トリアゾロピリジン５ｂを産生する。
【００４３】
一般式９のアニリン（これは、式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる）は、以下のスキームに記載のとおり調製してもよい。
【００４４】
【化２８】
0005559362.tif 000029
Ａは、
【化２９】
0005559362.tif 000030
を表し、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒを表す。
【００４５】
ヘテロアリールIIが縮環トリアゾール部分であるアニリン９ａ（スキーム７を参照）は、対応するアミノ誘導体１４（これは、市販されているか、あるいはパラジウム触媒を用いるボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ピナコールエステル）との鈴木カップリングにより、対応するハロゲン化物２４より得ることができる）から構成することができる。アミン１４を、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させて、チオ尿素誘導体２５を得て、これを、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンを用いた処理により、二酸化炭素の遊離下、環化反応に付して、縮環トリアゾール９ａを得ることができる（例えば、M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652により記載のとおり）。
【００４６】
【化３０】
0005559362.tif 000031
代替的には、スキーム７の工程の順番は変更することができる（スキーム８を参照）。ハロゲン化物２４（これは、市販されているか、あるいは当技術分野において公知の方法により合成することができる）を、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させ、続いてヒドロキシルアミンを用いて処理して、縮環トリアゾール２８を得ることができる。次に、これらのハロゲン化物を、例えば、パラジウム触媒を用いるボロン酸との鈴木カップリング、又は銅（Ｉ）触媒を用いるフェノールとのカップリング（例えば、D. Maiti et al. JOC 2010, 75, 1791-1794による）に付して、置換アミノトリアゾール９ａを得ることができる。
【００４７】
【化３１】
0005559362.tif 000032
Ａは、
【化３２】
0005559362.tif 000033
であり、
Ｂは、
【化３３】
0005559362.tif 000034
である。
【００４８】
触媒としてパラジウム担持炭を用いて、化合物９ａを水素化して、対応する部分飽和化合物９ｂを得ることができる（スキーム９を参照）。環Ａの性質により、この反応は、上昇させた温度又は水素圧又は酸の存在（例えば、ＨＣｌ）を必要としうる。代替的には、化合物９ａは、金属、例えば、アルコール溶液（エタノールなど）中のマグネシウムを用い、金属の活性化（例えば、触媒量のヨウ素を用いた活性化）を用い、又は用いずに還元することができる。
【００４９】
化合物９ｂの環ＢがＮＨ基を含有する場合、これは、例えば、アルデヒド又はケトンを用い、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元的アミノ化により修飾して、アルキル化アミンを得るか、無水物又は酸塩化物を用い、塩基の存在下でのアシル化により修飾して、アミドを得るか、スルホニルクロリドを用いた反応により修飾して、スルホンアミドを得るか、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン及びアルコール又はアミンを用いた反応により修飾して、それぞれ、カルバミン酸塩又は尿素を得ることができる。
【００５０】
これらの修飾を達成するために、水素化工程の前に、例えば、Ｂｏｃ無水物を用い導入することができ、水素化及び修飾の後に、例えばトリフルオロ酢酸を用いて開裂することができる、例えばＢｏｃ基を用いた保護により、トリアゾール９ａ上のアミノ基を保護することが必要かもしれない。
【００５１】
【化３４】
0005559362.tif 000035
アミン置換基（Ｒ２＝ＲＲ'Ｎ）（Ｒ及びＲ'は、好ましくはメチルである）のトリアゾロピリジン９ｃの８位への導入（スキーム１０を参照）は、３−ブロモ−２−ニトロピリジンを、アミンＲＲ'ＮＨを用い、塩基（例えば、炭酸カリウム）、触媒（例えば、ＴＢＡＩ）の存在下、周囲温度から高温で、極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で処理することにより達成することができる。金属、金属塩又は触媒（例えば、Ｐｄ担持炭）の存在下での水素のいずれかによるニトロ基の還元により、アミノピリジン１４ｃを得て、これを、スキーム７に従って、対応するアミノトリアゾール誘導体９ｃに変換することができる。
【００５２】
【化３５】
0005559362.tif 000036
Ｒ及びＲ'は、低級アルキルである。
【００５３】
８−アルキル又は８−シクロアルキル置換トリアゾロピリジンは、ｎ−ブチルリチウムを用いる二重脱プロトン化により、適切な保護アミノピリジン（例えば、ピバロイル誘導体）の配向性（directed）オルトメタル化を介して得ることができる（スキーム１１）。得られたジアニオンを低温でアルデヒド又はケトンと反応させることにより、３−カルビノールピリジン誘導体３０又は３２を得る。ピバロイル配向基は、塩基性条件下で、例えば水酸化カリウムを用い、昇温で開裂することができる。α−水素原子がアルコールに隣接して使用可能な場合、水の脱離が発生して、対応するオレフィン３４を得ることができる。得られたアミノピリジン３１、３３又は３４を、スキーム７に従って、対応するアミノトリアゾール誘導体９ｄ、９ｅ又は９ｆに変換することができる。
【００５４】
【化３６】
0005559362.tif 000037
Ｒ２'は、ハロゲンにより場合により置換されているフェニル又は低級アルキルである。
【００５５】
一般式９ｇのアミノトリアゾールは、マンデル酸エステル誘導体３５から出発して調製することができる（スキーム１２を参照）。アリル化、続いての二重結合のオゾン分解により、アルデヒド３７を得るが、これは、Ｂｏｃ−保護ヒドラジンを用いた処理により、ヒドラゾン３８を形成する。ニッケルの存在下での接触水素化により、化合物３９を得る。水中での加熱により、ラクタム化及び脱保護が引き起こされる（J.W. Nilsson et al. J.Med.Chem. 2003, 46, 3985-4001と同様）。ヒドラジド４０を、最初に酸性条件下での加熱、続いて塩基性条件下での加熱による、シアナミドを用いた環化反応に付して（WO2010/098487、調製例２〜７と同様）、アニリン９ｇを得る。
【００５６】
【化３７】
0005559362.tif 000038
アミン４１を、Ｎ−シアノジフェノキシイミドカルボナートを用いてアシル化し（スキーム１３を参照）、そして、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、周囲温度又は高温にて、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、適切な保護３−ハロ−プロパノール（例えば、ＴＨＰエーテルで保護されたブロモ−アルコール）を用いてアルキル化することができる。アルコールの脱保護の後、化合物４４を、例えば光延条件下で、又はテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンを用いて環化して、アミン９ｈを得る。
【００５７】
【化３８】
0005559362.tif 000039
３−ブロモ−５−ニトロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールは、適切な保護（例えば、tert.−ブチルジメチルシリル基で）ブロモ−アルコールを用いて、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でアルキル化することができる。保護アルコール４５の脱保護は、臭化物上での遊離アルコールの自発的な環化をもたらすか、あるいは塩基により触媒されて、二環式誘導体４６を得ることができる。金属触媒（例えば、Ｐｄ担持炭）により触媒された水素又は金属塩もしくは金属によるニトロ基の還元により、アミン９ｉを得る（スキーム１４を参照）。
【００５８】
【化３９】
0005559362.tif 000040
ＺはＣ又はＮを表し、Ｑは脱離基を表す。
【００５９】
ヘテロアリールIIが置換トリアゾール又はピラゾール部分であるアニリン９ｋ（スキーム１５を参照）は、例えば、水素化ナトリウムを用い、ＤＭＦ中で、４７又は４８を脱プロトン化し、その後Ｑ−Ｒ２を用いてアルキル化することにより調製することができる。Ｑは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート）を表す。ニトロ化合物４９は、一般に公知の手順、例えば、パラジウム担持炭などの触媒の存在下での接触水素化を使用し、あるいは、例えば、ＨＣｌ中の塩化第一スズを用いる金属還元により、又はパラジウム担持炭の存在下でのヒドラジンにより、アミン９ｋに還元することができる。
【００６０】
出発物質４７、４８は、市販されているか、あるいは有機合成の当業者に公知の方法により容易に調製される。４７の例は、非限定的に、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンである。４８の例は、非限定的に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールである。
【００６１】
【化４０】
0005559362.tif 000041
Ｃは、炭素環式環、好ましくは
【化４１】
0005559362.tif 000042
を表す。
【００６２】
ヘテロアリールIIが縮環チアゾールであるアニリン９ｌ（スキーム１６を参照）は、α−ブロモケトン５０をチオ尿素と縮合させることにより（例えば、適切な溶媒、例えば、エタノール中で加熱することにより）調製することができる。α−ブロモケトンは、市販されているか、あるいは有機合成の当業者に公知の方法、例えば、適切なケトンを、クロロホルム中で、臭素と反応させることにより容易に調製される。
【００６３】
式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる、一般式３のハロゲン化物は、以下のスキームに記載のとおり調製してもよい。
【００６４】
【化４２】
0005559362.tif 000043
ハロトリアゾール３は、対応するジアゾニウム塩の形成及びその後のハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化水素（Ｘ＝塩素又は臭素）などのハロゲン化物源の存在下での分解により、アニリン９（スキーム１７を参照）より調製することができる。
【００６５】
【化４３】
0005559362.tif 000044
一般式９ｍのアニリン又はトリアゾロピリジンの５位に２−プロパン−２−オール基を有する対応する臭化物３ｍ（スキーム１８を参照）は、エステル５１から出発して、クロロホルム中で臭素化、続いて環化して（既にスキーム８に記載のとおり）、２−アミノ−トリアゾロピリジン５３を得ることにより、調製することができる。次に、エステル５３をメチルマグネシウムブロミドで処理して、第三級アルコール５４を得ることができる。臭化物を、例えば、鈴木反応により変換して、アニリン９ｍ、又はザンドマイヤー反応の後臭化物３ｍを得る。出発物質５１は市販されているか、あるいは当技術分野において公知の方法により合成することができる（例えば、Ｒ＝Ｍｅ）。５１は、パラジウム触媒の存在下、トリメチルボロキシンとの反応により、対応する臭化物から調製することができる。
【００６６】
【化４４】
0005559362.tif 000045
Ｒ２'、Ｒ２''及びＲ２'''は、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより場合により置換されている−（ＣＨ２）ｐ−フェニルである。
【００６７】
ヘテロアリールIIがピリミジンであるハロゲン化物３ａ（スキーム１９を参照）は、例えば、K. Baumann et al., WO2009103652に記載のとおり、トリクロロ−ピリミジン５５を還元し、例えば、亜鉛を用い、アンモニア水溶液中にて、０℃で処理して、ジクロロ−誘導体５６を得ることにより調製することができる。その後、５６の４−クロロ置換基は、求核置換反応（グリニャール試薬Ｒ２'ＭｇＸ、例えば、ベンジルマグネシウムクロリドを用いた、テトラヒドロフラン中、−８０〜＋２０℃での反応など）で、あるいは金属触媒補助置換反応（例えば、酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、テトラヒドロフラン、マイクロ波オーブン、３０分、２００℃を使用）により置き換えることができる。代替的には、５５の反応性の高いクロロ原子の一つが、最初に基Ｒ２'により置き換えられ、続いて中間体５７中の第２のクロロ−置換基が基Ｒ２'''により置き換えられて、３ａを得る。
【００６８】
【化４５】
0005559362.tif 000046
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより場合により置換されている−（ＣＨ２）ｐ−フェニルである。
【００６９】
ヘテロアリールIIがピリミジンであるハロゲン化物３ｂ（スキーム２０を参照）は、２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルから、例えば、ＴＨＦ中、−７８℃〜０℃で、メチルマグネシウムクロリドと反応させて、２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールを得ることにより、調製することができる。２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールの４位の塩素は、例えば、パラジウム触媒及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、例えば、溶媒としてのジメトキシエタン中で、アリール／ヘテロアリールボロン酸／エステルＲ２−Ｂ（ＯＨ／ＯＲ'）２を用いる鈴木カップリング反応において、置換基Ｒ２により置き換えられて、塩化物３ｂを得ることができる。代替的には、４−クロロ置換基を、パラジウム触媒の存在下で、有機亜鉛クロリドＲ２ＺｎＣｌ、例えば、ベンジル亜鉛クロリドと反応させて、塩化物３ｂを得ることができる。これらの修飾を達成するために、例えば、ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて導入することができ、かつ修飾の後で、例えば、ＴＨＦ／水中でｐ−ＴｓＯＨを用いて開裂することができる、例えば、トリメチルシリル基での保護により、第２工程の前に、２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールのアルコール基を保護することが必要であるかもしれない。
【００７０】
【化４６】
0005559362.tif 000047
ケトン１０ｄは、A.A. Calabrese et al., US20050176772に従って、３−オキソペンタン二酸ジメチルから出発して、ヨウ化メチルを用いた脱メチル化、その後のベンジルアミン及びホルムアルデヒドを用いた環化により、調製することができる。還流ＨＣｌ水溶液中でエステル加水分解及び脱カルボキシル化が起きて、ケトン１０ｄを得る。ベンジルからｂｏｃ基への保護基の交換を、ｂｏｃ無水物の存在下での水素化により達成して、ケトン１０ｅを得ることができる（スキーム２１を参照）。ケトン１０ｅは、スキーム４に記載の一般式９のアミンを用いたアザ−Wittig／還元プロトコルに付することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる一般式８のケトンは、以下のスキームに記載のとおり調製してもよい。
【００７２】
【化４７】
0005559362.tif 000048
ヘテロアリールＩが３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールであるケトン８ａ（スキーム２２を参照）は、アセトアミジンをペルクロロメチルメルカプタンと水酸化ナトリウムの存在下で縮合することにより得ることができる５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールから出発して、調製することができる。塩化物は、パラジウム触媒及び塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド）の存在下で、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカンとカップリングすることができる。次に、ケタールの酸（例えば、ＨＣｌ）触媒開裂により、ケトン８ａを得る。
【００７３】
【化４８】
0005559362.tif 000049
ヘテロアリールＩが［１，３，４］オキサジアゾールであるケトン８ｂ（スキーム２３を参照）は、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンから出発して、アクリル酸エステルとの塩基触媒縮合により、調製することができる。ケトン８ｂへの脱カルボキシル化は、アリルエステルの場合、捕獲剤、例えば、ギ酸又はアミンなどの存在下、パラジウム（０）触媒脱アリル化により達成することができる。アルコキシエステルの場合、標準的な脱カルボキシル化法を適用することができる。
【００７４】
式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる一般式２のアミンは、以下のスキームに記載のとおり調製してもよい。
【００７５】
【化４９】
0005559362.tif 000050
ケトン８は、アンモニア、又はヒドロキシルアミンもしくは他の適切なアミン前駆体を用いる還元的アミノ化により、容易にアミン２に変換することができる（スキーム２４を参照）。
【００７６】
【化５０】
0005559362.tif 000051
ヘテロアリールＩが［１，２，４］オキサジアゾールであるアミン２ａ（スキーム２５を参照）は、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノピペリジンから出発して、ブロモシアンとの反応、及びその後の塩化亜鉛（II）などのルイス酸の存在下でのアセトアミドオキシムを用いた環化により調製して、脱保護の後、アミン２ａを得ることができる。
【００７７】
【化５１】
0005559362.tif 000052
ヘテロアリールＩが３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールであるアミン２ｂ（スキーム２６を参照）は、例えば、５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールと、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとのパラジウム触媒カップリング、及びその後の酸の存在下でのＢｏｃ保護基の開裂により調整することができる。代替的には、アミン２ｂは、Ｂｏｃ−保護アミノピペリジンから、イソチオシアン酸ベンゾイル、金属イソチオシアナート、チオホスゲン又は活性化チオ尿素誘導体のようなイソチオシアナート源と反応させて、対応するチオ尿素誘導体を得ることにより調製することができる。１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミンとの縮合、及びその後のピリジンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いた環化により、脱保護の後、アミン２ｂを得る。
【００７８】
式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる式４ａ及び４ｂのアミンならびに式１０ａ、１０ｂ、１０ｃのケトン（ケトンの性質に応じて、場合により、好ましくはそれらの水和物として存在する）は、以下のスキームに記載のとおり調製してもよい。
【００７９】
【化５２】
0005559362.tif 000053
Ｎ−保護４−ピペリジノンのα−フッ素化は、例えば、M. van Niel et al. J.Med.Chem. 1999, 42, 2987-2104の手順に従って、対応するシリルエノールエーテルを、selectfluorなどの求電子フッ素化試薬と反応させて達成することができる。ベンジルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いたケトン１０ａの還元的アミノ化により、主に４−アミノ−３−フルオロピペリジン（約５：１ cis：trans比）のcis異性体を得る。２つの異性体は、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。例えば、水素化によるベンジル基の開裂により、アミン４ａを得る（スキーム２７を参照）。
【００８０】
【化５３】
0005559362.tif 000054
ジフルオロ誘導体１０ｂ、１０ｃ及び４ｂは、３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エステルから出発して調製することができる（スキーム２８を参照）。ホルムアルデヒド及びベンゾトリアゾールとの反応、それに続くレフォルマトスキー型反応により、対応する非環式ジフルオロ誘導体を得る（O. Bezencon et al. WO2005040120に記載のとおり）。ディークマン環化は、例えば、ＮＭＰ中でカリウムtert−ブトキシドを用いて達成することができる。エステル加水分解及び脱カルボキシル化（ＨＣｌ水溶液中で加熱）により、３，３−ジフルオロピペリドン１０ｃをその水和物として得る。ベンジルからｂｏｃ基への保護基の交換は、ｂｏｃ無水物の存在下での水素化により達成することができる。ベンジルアミン及び例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化、それに続くベンジル基の開裂により、３，３−ジフルオロジフルオロ−４−アミノピペリジン４ｂを得る。
【００８１】
【化５４】
0005559362.tif 000055
Ｒ１がＣｌなどのハロゲンである一般式Ｉａの化合物は、適切なナトリウム塩（ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ）を用い、それぞれメタノール又はエタノールなどの適切なアルコール溶媒中で処理することにより、Ｒ１がＯＭｅ、ＯＥｔなどのアルコキシである一般式Ｉｂの化合物に変換することができる（スキーム２９を参照）。
【００８２】
【化５５】
0005559362.tif 000056
Ｒ３＝シアノである一般式Ｉｃの化合物は、一般式８の化合物を、トリメチルシリルシアニドなどのシアン化剤の存在下、酢酸の存在下で、一般式９の化合物と反応させることにより、調製することができる（スキーム３０を参照）。
【００８３】
【化５６】
0005559362.tif 000057
一般式Ｉｄの化合物は、一般式Ｉｃの化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、グリニャール試薬と反応させることにより調製することができる（スキーム３１を参照）。
【００８４】
【化５７】
0005559362.tif 000058
一般式Ｉｅの化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ保護４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸から出発して調製することができ（スキーム３２を参照）、これを、ＣＤＩなどの活性化剤を用いて、水酸化アンモニウムの存在下で処理して、対応するアミドを形成することができる。アミドは、亜硫酸ナトリウムと共に水酸化カリウム中で、１，３−ジブロモ−５，５，−ジメチルヒダントインを用いて処理することにより、アミンに変換することができる。Ｂｏｃ保護基の開裂により、４−メチル−ピペリジン−４−イルアミンを得て、これを同様に、リン酸カリウムの存在下、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で、４−クロロ−６−メチル−ピリミジンと反応させることにより、化合物２ｃに変換することができる。化合物２ｃは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、１，１'−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させることにより、イソチオシアナートに変換することができる。アンモニアで処理することにより、対応するチオ尿素を得る。ヨウ化メチルを用いて、エタノールなどの適切な溶媒中で処理することにより、メチルイソチオ尿素を得て、これを、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ及びヒドラジンの存在下での、式５８の（３−クロロプロピル）−フェニル−酢酸を用いた環化反応に付して、一般式Ｉｅの化合物を得る。
【００８５】
化合物を、本明細書で後述する試験に従って調べた。
【００８６】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/Ｌ ハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地で、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェル／２００μLで播種して、試験化合物を加える前に、５％ ＣＯ２、３７℃で２時間インキュベートした。
【００８７】
試験用の化合物を１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解して、１０mM 原液を得た。典型的には、これらの溶液の１２μLを、ＩＭＤＭ培地（ＦＣＳ含まず）１０００μL中で更に希釈した。その後の１：１の希釈により、１０点用量反応曲線を得た。各希釈液１００μLを９６ウェルプレートの細胞に加えた。ビヒクルのみを使用する適切な対照及び参照化合物を、このアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
【００８８】
５％ ＣＯ２、３７℃で２２時間インキュベーションした後、Ａβ４２の検出のために、上清５０μLを、丸底９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液５０μL（５０mM トリス／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ TWEEN 20）をウェルに加え、続いて検出抗体（アッセイ緩衝液中のルテニル化ＢＡＰ１５ ０．０６２５μg/ml）１００μLを加えた。予め混合した捕捉抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg/ml)５０μL及びストレプトアビジン（Steptavidin）でコートした磁気ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/ml）を、室温で１時間プレインキュベートし、その後アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを室温で３時間振盪機上でインキュベートし、最後に製造者の指示書（Bioveris）に従ってBioveris M8 分析器を読み取った。
【００８９】
化合物の毒性を、製造業者の指示書に従って、比色分析（CellTiter 96TM AQ分析、Promega）を使用する化合物処理胞の細胞生存率試験によってモニターした。簡潔に述べれば、Ａβ４２の検出のために、細胞培養上清５０μLを除去した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μLを細胞に加え、５％ ＣＯ２、３７℃で３０分間インキュベートした。次に光学密度を４９０nmで記録した。
【００９０】
Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を、XLfit 4.0ソフトウェア（IDBS）を使用して非線形回帰適合解析により計算した。
【００９１】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜０．５（μM）を示す。下記リストには、Ａβ４２分泌の阻害に関する全ての化合物のデータを記載している：
【表１】
0005559362.tif 000059
0005559362.tif 000060
0005559362.tif 000061
0005559362.tif 000062
【００９２】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
【００９３】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００９４】
更には、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含有することができる。
【００９５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上有益な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス投与形態にすることを含む製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００９６】
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病などの、Ａβ４分泌の阻害に基づく疾患の制御又は予防に有用である。
【００９７】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容されうる塩を１日に約０．０１mg〜約１０００mgと変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９８】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目    成分                        mg／錠剤
５        ２５      １００      ５００
１．  式Ｉの化合物                    ５        ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ              １２５      １０５        ３０      １５０
３．  Ｓta−Ｒx １５００              ６          ６          ６        ３０
４．  微結晶性セルロース            ３０        ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １          １          １          １
合計                        １６７      １６７      １６７      ８３１
【００９９】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．  品目５を加え、３分間混合し、好適な成形機で圧縮する。
【０１００】
カプセルの処方
項目    成分                        mg／カプセル
５        ２５      １００      ５００
１．  式Ｉの化合物                    ５        ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                    １５９      １２３      １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５        ３５        ４０        ７０
４．  タルク                        １０        １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １          ２          ２          ５
合計                      ２００      ２００      ３００      ６００
【０１０１】
製造手順
１．  品目１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１０２】
実施例１
［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化５８】
0005559362.tif 000063
【０１０３】
ａ）  ５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール
ジクロロメタン（７５mL）中のアセトアミジン塩酸塩（７ｇ、０．０７mol）の懸濁液に、ペルクロロメチルメルカプタン（１２ｇ、０．０６３mol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。−１０℃に冷却後、水（２２．５mL）中の水酸化ナトリウム（１４ｇ、０．３４８mol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、短経路型真空蒸留（７５℃、３０mbar）により精製して、標記化合物を無色の液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm)= 2.64 (s, 3H)。
【０１０４】
ｂ）  ８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
ジオキサン（１０mL）中のパラジウム（II）アセタート（１８０mg、０．００１mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７２mg、０．００２mmol）の前もって撹拌した溶液（室温で１０分間）に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン（１．３mL、１０mmol）、５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（１．４８ｇ、１１mmol）及びナトリウムtert−ブチラート（１．４７ｇ、１５mmol）を加え、そしてマイクロ波中で１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を半飽和ブラインで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（１．８７ｇ、７７％）として得た。
MS ISP (m/e): 242.4 (23) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.00 (s, 4H), 3.64-3.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 4H)。
【０１０５】
ｃ）  １−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
アセトン（１５mL）中の８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１．７５ｇ、７mmol）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０mL）を加え、そして５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで滴下した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体（１．２９ｇ、９０％）として得た。
MS ISP (m/e): 198.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 3.88-3.84 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
【０１０６】
ｄ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３０mL）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン（２．０ｇ、１１．２mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．２３ｇ、２２．４mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（７３３mg、０．００１mmol）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２Ｎ、１１．２mL、２２．４mmol）の混合物を、１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（１．９５ｇ、９２％）として得た。
MS ISP (m/e): 189.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 4.57 (bs, 2H)。
【０１０７】
ｅ）  Ｎ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
ジオキサン（１０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２００mg、１．０６mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１４１μL、１．１７mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、精製することなしに次の工程のために使用した。標記化合物を明黄色の固体（３４０mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 320.1 (100) [(M+H)+]。
【０１０８】
ｆ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ（２mL）及びＥｔＯＨ（２mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３７０mg、５．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４３μL、３．１９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）及びＥｔＯＨ（２mL）中のＮ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（３４０mg、１．０６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（２０５mg、８４％）として得た。
MS ISP (m/e): 229.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.31-8.28 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H)。
【０１０９】
ｇ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ＥｔＯＨ（１０mL）及びＨＣｌ水溶液（２５％、１６２μL、１．１２mmol）中の８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２３２mg、１．０２mmol）を、パラジウム担持炭（１０％、２３２mg、０．２２mmol）の存在下、５０barで、そして５０℃で１８時間水素化した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで十分に洗浄し、そして溶媒を合わせた濾液から除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（１７４mg、７４％）として得た。
MS ISP (m/e): 233.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 5H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 3H)。
【０１１０】
ｈ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
乾燥ジクロロエタン（３mL）中の８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（６０mg、０．２５８mmol）及び１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（７６mg、０．３８７mmol）の溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２３６μL、０．７７５mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして８５℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水素化ホウ素ナトリウム（２０mg、０．５１７mmol）及びエタノール（１．５mL）を加え、そして室温で３時間そして５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして蒸発させた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）の水溶液を残留物に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（２８．８mg、２７％）として得た。
MS ISP (m/e): 414.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.13-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.86-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.91 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０１１１】
実施例２
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化５９】
0005559362.tif 000064
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ ｆ）を用いて出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た（収率＝２８％）。
MS ISP (m/e): 410.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32-8.30 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０１１２】
実施例３
［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６０】
0005559362.tif 000065
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。２−アミノ−６−ブロモ−ピリジンから出発し、後者の化合物は実施例１ 工程ｄ〜ｇ）と同様にして調製することができた。標記化合物を白色の固体として得た（収率＝３０％）。
MS ISP (m/e): 414.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.06-6.94 (m, 4H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.18-1.83 (m, 5H), 1.53-1.49 (m, 2H)。
【０１１３】
実施例４
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６１】
0005559362.tif 000066
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。２−アミノ−６−ブロモ−ピリジンから出発し、後者の化合物は実施例１ 工程ｄ〜ｆ）と同様にして調製することができた。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 410.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.95-7.90 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H)。
【０１１４】
実施例５
［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６２】
0005559362.tif 000067
【０１１５】
ａ）  １−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
ＤＭＦ（３mL）に溶解した３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（４２０mg、５．０mmol）を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％、２１８mg、５．０mmol）を室温で少量ずつ加え、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３，５−ジクロロベンジルクロリド（９７７mg、５．０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（３５７mg、２９％）として得た。
MS ISP (m/e): 243.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H)。
【０１１６】
ｂ）  ［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た（収率＝２７％）。
MS ISP (m/e): 424.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。
【０１１７】
実施例６
［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６３】
0005559362.tif 000068
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０１１８】
実施例７
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６４】
0005559362.tif 000069
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 374.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０１１９】
実施例８
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【化６５】
0005559362.tif 000070
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 424.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０１２０】
実施例９
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６６】
0005559362.tif 000071
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 374.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０１２１】
実施例１０
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６７】
0005559362.tif 000072
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 390.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)。
【０１２２】
実施例１１
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【化６８】
0005559362.tif 000073
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 410.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H)。
【０１２３】
実施例１２
［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化６９】
0005559362.tif 000074
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 390.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.43-7.15 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。
【０１２４】
実施例１３
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７０】
0005559362.tif 000075
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 390.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.71 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H)。
【０１２５】
実施例１４
［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７１】
0005559362.tif 000076
【０１２６】
ａ）  １−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−アミノピラゾール（５０６mg、５．８mmol）を、アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（２mL）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、２４１mg、５．５mmol）を室温で少量ずつ加え、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロベンジルクロリド（１１００mg、５．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（７００mg、５２％）として得た。
MS ISP (m/e): 242.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.39-7.38 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (bs, 2H)。
【０１２７】
ｂ）  ［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を無色の油状物として得た（収率＝５６％）。
MS ISP (m/e): 423.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.39 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.62-5.61 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。
【０１２８】
実施例１５
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７２】
0005559362.tif 000077
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 373.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.13 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.58-5.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。
【０１２９】
実施例１６
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７３】
0005559362.tif 000078
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た（収率＝７０％）。
MS ISP (m/e): 389.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31-7.28 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H)。
【０１３０】
実施例１７
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７４】
0005559362.tif 000079
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.27-7.25 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H)。
【０１３１】
実施例１８
［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７５】
0005559362.tif 000080
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を無色の油状物として得た（収率＝４２％）。
MS ISP (m/e): 409.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21-7.20 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。
【０１３２】
実施例１９
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７６】
0005559362.tif 000081
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃ）及び１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た（収率＝７３％）。
MS ISP (m/e): 373.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.30-7.27 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H)。
【０１３３】
実施例２０
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７７】
0005559362.tif 000082
【０１３４】
ａ）  ４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから出発し、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（収率＝３４％）。
MS ISP (m/e): 426.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 2H)。
【０１３５】
ｂ）  ［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．２８mmol）を、ＨＣｌガスで飽和したジオキサン（２ml）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を褐色を帯びた固体（５７mg、５６％）として得た。
MS ISP (m/e): 326.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.22 (s broad, 1H), 9.00 (s broad, 1H), 8.82 (s broad, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.23 (d, 2H), 2.94 (qa, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.68 (qa, 2H)。
【０１３６】
ｃ）  ［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩及び５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（実施例１ 工程ａ））から出発して、実施例１ 工程ｂ）と同様にして調製した。標記化合物を僅かに黄色の固体として得た（収率＝１０％）。
MS ISP (m/e): 424.1/426.0 (100/72) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 3.76 (s broad, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.50 (qa, 2H)。
【０１３７】
実施例２１
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【化７８】
0005559362.tif 000083
【０１３８】
ａ）  ２−ブロモ−６−フェニル−シクロヘキサノン
−１０℃でＣＨＣｌ３（２０mL）中の２−フェニル−シクロヘキサノン（１０．０ｇ、５７mmol）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１０mL）中の臭素（９．６ｇ、３．１mL、６０mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を０℃に温めた。２時間後、溶媒を蒸発させ、メタノール（３０mL）を残留物に加え、０℃に冷却し、３０分間撹拌し、そして白色の固体を濾別し、標記化合物を白色の固体（５．４８ｇ、３８％）として得た。
MS ISP (m/e): 253.0/255.1 (31/32) [(M+H)+]、270.1/272.1 (100/95) [(M+NH4)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.37-7.28 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 3H)。
【０１３９】
ｂ）  ４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
ＥｔＯＨ（１５０mL）中の２−ブロモ−６−フェニル−シクロヘキサノン（４．３２ｇ、１７mmol）及びチオウレア（１．１８ｇ、１６mmol）の溶液を、１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを残留物に加え、そして室温で１時間撹拌し、固体を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、そして有機相を炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色の固体（３．４６ｇ、８８％）として得た。
MS ISP (m/e): 231.1 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm, HBr 塩)= 8.91 (bs, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 3H)。
【０１４０】
ｃ）  ４−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（１５mL）中の４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．１５mg、５mmol）の溶液に、１−Boc−４−ピペリドン（１．５７ｇ、７．５mmol）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（４．４４mL、１５mmol）を撹拌しながら室温で加えた。反応物を、密閉管中で８５℃で一晩撹拌した。室温で、エタノール（１５mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（３７８mg、１０mmol）を加え、そして反応物を８５℃で４．５時間撹拌した。水を加え、反応物を３０分間撹拌し、そして沈殿物を濾別し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（１．５８ｇ、７６％）として得た。
MS ISP (m/e): 414.4 (100) [(M+H)+]、358.3 (34) [(M-イソブテン+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.38 (s. 9H), 1.25 (m, 3H)。
【０１４１】
ｄ）  （４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
塩化メチレン（１３．８mL）中の４−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５７５ｇ、３．８mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（６．９mL）中の２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応物を、室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで処理し、そして蒸発させた。標記化合物を明黄色の固体（１．３２ｇ、９０％）として得た。
MS ISP (m/e): 314.2 (100) [(M+H)+]、231.2 (34) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.08 (br m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
【０１４２】
ｅ）  ［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（７７．３mg、０．２mmol）を、テトラヒドロフラン（２mL）に懸濁した。０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０μl、０．６４mmol）を窒素下、室温で加え、撹拌した。黄色の溶液に４−クロロ−６−メチルピリミジン（２８．９mg、０．２２mmol）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を一晩加熱還流し、そして次にマイクロ波オーブン中で３０分間２００℃にＮ−メチルピロリドンを用いて加熱した。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（５５mg、６８％）として得た。
MS ISP (m/e): 406.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.25 (m, 3H)。
【０１４３】
実施例２２
［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【化７９】
0005559362.tif 000084
（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（１１５．９mg、０．３mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン（３mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６５μl、０．９６mmol）及び４−クロロ−２−メチルピリミジン（４４．７mg、０．３３mmol）を窒素下、室温で加え、そして撹拌した。反応物を、マイクロ波オーブン中で３０分間２００℃に加熱した。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の粘性油状物（３４mg、２８％）として得た。
MS ISP (m/e): 406.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.03 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.30 (m, 3H)。
【０１４４】
実施例２３
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【化８０】
0005559362.tif 000085
パラジウム（II）アセタート（３．６mg、０．０１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１．６mg、０．０３２mmol）を、窒素下、室温で１０分間ジオキサン（１．８mL）中で撹拌した。ナトリウムtert−ブチラート（２９mg、０．３mmol）、（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（７７．３mg、０．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μL、０．４mmol）及び５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（２９．６mg；０．２２mmol）を加え、そして反応物をマイクロ波オーブン中で３０分間２００℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：４（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（５５mg、６７％）として得た。
MS ISP (m/e): 412.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.29 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.85 (m, 3H)。
【０１４５】
実施例２４
［１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【化８１】
0005559362.tif 000086
パラジウム（II）アセタート（３．６mg、０．０１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１．６mg、０．０３２mmol）を、窒素下、室温で１０分間ジオキサン（１．８mL）中で撹拌した。ナトリウムtert−ブチラート（２９mg、０．３mmol）、（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（７７．３mg、０．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μL、０．４mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４０．２mg；０．２２mmol）を加え、そして反応物をマイクロ波オーブン中で３０分間２００℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（２３mg、２８％）として得た。
MS ISP (m/e): 412.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.46 (m, 2H)。
【０１４６】
実施例２５
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【化８２】
0005559362.tif 000087
【０１４７】
ａ）  ４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アリルエステルカリウム塩
Ｎ−メチルピロリドン（４mL）中の５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミン（１９８．２mg、２mmol）及びアクリル酸アリル（８５１μL、６mmol）の溶液に、カリウムtert−ブチラート（３５９．１mg、３．２mmol）を撹拌及び窒素下で室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。形成した懸濁液にテトラヒドロフランを加え、標記化合物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させ、そして標記化合物を白色の固体の結晶（２５５mg、４２％）として得た。
MS ISP (m/e): 266.1 (84) [(M-K+H)+]、208.2 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 5.90 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.37(d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (t, 2H)。
【０１４８】
ｂ）  １−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン
４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アリルエステルカリウム塩（１６３mg、０．５４mmol）を、少量の２５％ ＨＣｌ水溶液に溶解し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン／テトラヒドロフランで２回蒸発させた。残留物を、テトラヒドロフラン（０．２６mL）に懸濁した。テトラヒドロフラン（０．５１mL）中のトリエチルアミン（２６３μL、１．８８mmol）及びギ酸（４２μL、１．０８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．７７mL）中のパラジウム（II）アセタート（３．０mg、０．０１３mmol）及びトリフェニルホスフィン（７．３mg、０．０２７mmol）の溶液を窒素及び撹拌下で加えた。室温で５分間撹拌した後、調製した触媒溶液を懸濁液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を黄色の粘性油状物（５４mg、５５％）として得た。
MS ISP (m/e): 279.1(100) [(M+H)+]、182.1 (36)、222.1 (21)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 3.72 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H)。
【０１４９】
ｃ）  ［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
ジクロロエタン（０．６mL）中の４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（４６mg、０．２mmol）の溶液に、１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン（５０mg、０．２８mmol）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（１７８μL、０．６mmol）を撹拌しながら室温で加えた。反応物を、密閉管中で窒素下、９０℃で一晩撹拌した。室温で、エタノール（０．６mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．４mmol）を加え、そして反応物を８５℃で４．５時間撹拌した。水を加え、反応物を３０分間撹拌し、そして沈殿物を濾別し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）、そして次にＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  １：９（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（２８mg、３５％）として得た。
MS ISP (m/e): 396.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (m, 2H)。
【０１５０】
実施例２６
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化８３】
0005559362.tif 000088
乾燥トルエン（８mL）及び酢酸（０．４mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン（９１mg、０．５mmol）及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（１０４mg、０．５mmol）の溶液を、Dean-Starkトラップで１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、エタノール（５mL）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１９mg、０．５mmol）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（９１mg、４９％）として得た。
MS ISP (m/e): 374.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。
【０１５１】
実施例２７
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミン二塩酸塩
【化８４】
0005559362.tif 000089
ジオキサン（２mL）中の４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（WO2009103652；７０mg、０．３２mmol）及び４−（４−アミノピペリジノ）ピリジン二塩酸塩（ＡＢＣＲ；８０mg、０．３２mmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（８８５mg、６．４mmol）、パラジウム（II）アセタート（３mg、０．０１３mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１mg、０．０３１mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮し、加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するSi-Amine（Silicycle、１０ｇ）のクロマトグラフィーに付してガム状の固体を得、これをジオキサンに溶解し、ＨＣｌガスで飽和した数滴のジオキサンで処理して、標記化合物を僅かに黄色の固体（７０mg、５１％）として得た。
MS ISP (m/e): 360.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (t, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.55 (q, 2H)。
【０１５２】
実施例２８
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化８５】
0005559362.tif 000090
【０１５３】
ａ）  ［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１４mL）中のBoc−４−アミノピペリジン（７１５．３mg、３．５mmol）、４−クロロ−２−メチルピリミジン（５２１mg、３．８５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９９μL、５．２５mmol）の懸濁液を、マイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで撹拌し、乾燥させた後、標記化合物を白色の結晶（６４９．５mg、６４％）として得た。
MS ISP (m/e): 293.2 (100) [(M+H)+]、237.1 (37) [(M -イソブテン +H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 2H)。
【０１５４】
ｂ）  １−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）中の［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８１８．７mg、２．８mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（７mL）中の２Ｍ ＨＣｌ溶液を撹拌しながら室温で加え、室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテルで２回処理した。溶媒を減圧下で除去した後、標記化合物を明褐色の固体（８６９mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.44 (br s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０１５５】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
Ｎ−メチル−ピロリジノン（１mL）中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（５３mg、０．２mmol）、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチルピリミジン（４８．１mg、０．２２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、０．７mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で２００℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（１６mg、２１％）として得た。
MS ISP (m/e): 375.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (d, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)。
【０１５６】
実施例２９
２−［２−［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化８６】
0005559362.tif 000091
ジオキサン（１mL）中のパラジウム（II）アセタート（２．７mg、０．０１２mmol）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（８．４mg、０．０２４mmol）の混合物を、アルゴン下、２０℃で１０分間撹拌した。得られた触媒溶液を、ジオキサン（１．７mL）中の炭酸カリウム（６９２mg、５．０mmol）、１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（８０mg、０．３mmol）及び２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で３０分間１７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／０〜１０％ ＭｅＯＨを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（９mg、６％）として得た。
MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.14 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.25 (br s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
【０１５７】
実施例３０
２−［２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化８７】
0005559362.tif 000092
ａ）  ［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１２mL）中のBoc−４−アミノピペリジン（６１３mg、３mmol）、４−クロロ−６−メチルピリミジン（４３３mg、３．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７１μL、４．５mmol）の懸濁液を、マイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（６９３mg、７９％）として得た。
MS ISP (m/e): 293.2 (100) [(M+H)+]、237.1 (58) [(M -イソブテン +H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 2H)。
【０１５８】
ｂ）  １−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１２mL）中の［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６８６mg、２．３mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（６mL）中の２Ｍ ＨＣｌ溶液を撹拌しながら室温で加え、そして室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体（６１０mg、９８％）として得た。
MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.77 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.45 (水のピーク下でm, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
【０１５９】
ｃ）  ２−［２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
Ｎ−メチル−ピロリジノン（１mL）中の１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（５３mg、０．２mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（６９．７mg、０．２２mmol））及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、０．７mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で１６０℃で５時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（３６mg、３８％）として得た。
MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
【０１６０】
実施例３１
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【化８８】
0005559362.tif 000093
Ｎ−メチル−ピロリジノン（０．５mL）中の１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（５３mg、０．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、０．７mmol）の溶液に、ジオキサン（１．５mL）中の２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（６５．４mg、０．２２mmol））の溶液を加えた。反応物を、マイクロ波オーブン中で１６０℃で５時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（２７mg、３０％）として得た。
MS ISP (m/e): 453.3/455.2 (100/39) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, "H), 3.14 (m, "H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)。
【０１６１】
実施例３２
（２’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化８９】
0005559362.tif 000094
【０１６２】
ａ）  ４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１２０mL）中の２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（５．００ｇ、０．０３５mol）、４−アミノ−１−Boc−ピペリジン（７．０２３ｇ、０．０３５mol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５．０５５ｇ、０．５３mol）の混合物に、パラジウム（II）アセタート（０．６３０ｇ、０．００３mol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．９６６ｇ、０．００６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌した。それを酢酸エチル（４００mL）で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００mL）、水（２００mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（４００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製して、標記化合物（５．４４ｇ、５１％）を橙色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 307.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.30-1.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (d br, 1H), 6.31 (s, 1H)。
【０１６３】
ｂ）  （４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
ＴＨＦ（５０mL）中の４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、４４．３mL）を０℃で滴下し、そして反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させた。残留物を水（１６０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで（１３０mL）で洗浄した。水層に酢酸エチル（１６０mL）及び炭酸ナトリウム（２８．５ｇ）を加え、そしてそれを酢酸エチル（１６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（２．１５ｇ、５９％）を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 207.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.30-1.45 (m, 2H), 1.60 (s br, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.75 ("td", 2H), 3.10 ("dt", 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.85 (d br, 1H), 6.29 (s, 1H)。
【０１６４】
ｃ）  （２’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＤＭＦ（１．０mL）中の４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（１００mg、０．４９mmol）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロピリジン（５７μL、０．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μL、０．６８mmol）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物をマイクロ波オーブン中で３０分間１５０℃に加熱した。それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、そして水（１５mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル／メタノール＝１００：０：０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（１２１mg、７９％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 318.1(100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.40-1.60 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.10("td", 2H), 3.80 ("dt", 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.75 (d br, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０１６５】
実施例３３
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化９０】
0005559362.tif 000095
実施例３２（工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンを、２−クロロ−４−フルオロピリジンの代わりに４−クロロ−６−メチルピリミジンを使用し、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンから調製して、無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 299.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.40-1.52 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.95 (d br, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０１６６】
実施例３４
２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２’，５’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化９１】
0005559362.tif 000096
【０１６７】
ａ）  ４−クロロ−２，５−ジメチル−ピリジン １−オキシド
オキシ塩化リン（４．１５mL、４５．５mmol）中の２，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−オールブロミド（５．００ｇ、２２．７mmol）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、それを炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００mL）に注意深く注いだ。１５分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水層を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、そして褐色の油状物を得た。更に水層を酢酸エチル（５０mL）で大量に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（１．３２ｇ、４１％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 157.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 2.26 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
【０１６８】
ｂ）  ２’，５’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミン
スルホラン（１mL）中の４−クロロ−２，５−ジメチル−ピリジン １−オキシド（２００mg、１．４１mmol）、Boc−４−アミノピペリジン（３１１mg、１．５５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８４μL、２．８２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間１６０℃に加熱し、続いて３０分間２２０℃に加熱した。塩酸水溶液（水中２５％、０．５mL）の添加後、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。それをメタノール中のアンモニアで処理し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９５：４．５：０．５〜９０：９：１）により精製して、標記化合物（９９mg、４０％）を明褐色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 206.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.45-1.60 (m, 2H), 1.63 (s br, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)。
【０１６９】
ｃ）  ２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２’，５’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
ジオキサン（２mL）中の２’，５’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミン（１４３mg、０．４８mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９９mg、０．４８mmol）、炭酸カリウム微粉（１００mg、０．７２mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下、パラジウム（II）アセタート（５mg、０．０２mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７mg、０．０５mmol）を加え、そして反応混合物を１５０℃で３０分間加熱した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９５：５）＝５０：５０：０〜０：８０：２０）により精製して、標記化合物（６７mg、３０％）を明褐色の泡状物として得た。
MS EI (m/e): 466.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.43 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.90-4.15 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 5.30 (s br, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 8.16 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例３５
２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化９２】
0005559362.tif 000097
【０１７１】
ａ）  ４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジオキサン（２．５mL）中の２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（５００mg、１．６８mmol）、４−アミノ−１−Boc−ピペリジン（４０４mg、２．０２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２４３mg、２．５２mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下、パラジウム（II）アセタート（３０mg、０．１４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９４mg、０．２７mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン中で３０分間１５０℃に加熱した。それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）により精製して、標記化合物（２３０mg、３０％）を明褐色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 461.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.50-4.55 (s, 1H), 4.95-5.05 (s br, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H)
【０１７２】
ｂ）  ２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
ジクロロメタン（５mL）中の４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２０mg、０．４４７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３６５μL、４．７７mmol）を０℃で加え、そして混合物を、周囲温度に温めながら１８時間撹拌した。それを１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５mL）の添加により塩基性化し、そしてジクロロメタン（１５mL）で抽出した。有機層を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、標記化合物（１９２mg、９９％）を褐色の半固体として得た。
MS ISP (m/e): 361.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.30-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.80-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 5.03 (s br, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H)。
【０１７３】
ｃ）  ２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
スルホラン（０．７６mL）中の２−［６−（４−クロロ−ベンジル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（７６mg、０．１９mmol）、４−クロロ−２−ピコリン（２４mg、０．１９mmol）及びトリエチルアミン（５３μL、０．３８mmol）の溶液を、１５０℃で３０分間余熱した油浴中で撹拌した。更に４−クロロ−２−ピコリン（２４mg、０．１９mmol）及びトリエチルアミン（５３μL、０．３８mmol）の添加後、溶液を１５０℃で更に６０分間撹拌した。それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、そして１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝９５：４．５：０．５）により精製して、標記化合物（３４mg、４０％）をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 452.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.50 (s br, 1H), 5.02 (s br, 1H), 6.41 (s, 1H), , 6.50-6.55 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 8.15 (d, 1H)。
【０１７４】
実施例３６
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化９３】
0005559362.tif 000098
【０１７５】
ａ）  ［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
パラジウム（II）アセタート（５．４mg、０．０２４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７．４mg、０．０４８mmol）を、窒素下、室温でジオキサン（１．７mL）中で１０分間撹拌した。ナトリウムtert−ブチラート（４４mg、０．３３mmol）、Boc−４−アミノピペリジン（６１．３mg、０．３mmol）及び５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］−チアジアゾール（４４．４mg；０．３３mmol）を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で３０分間１５０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（３９mg、４４％）として得た。
MS ISP (m/e): 299.2 (43) [(M+H)+]、243.2 (100) [(M-イソブテン+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.92 (br d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０１７６】
ｂ）  １−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（８．６mL）中の［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５６mg、０．８６mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（４．３mL）中の２Ｍ ＨＣｌ溶液を撹拌しながら室温で加え、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで２回処理して、標記化合物を黄色の半固体（２６０mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 199.1 (100) [(M+H)+]、182.1 (52)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (br s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
【０１７７】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
ジオキサン（０．６mL）中の１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（５４．２mg、０．２mmol）、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（４８．１mg、０．２２mmol））及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、０．７mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で２００℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物（２２mg、２９％）として得た。
MS ISP (m/e): 381.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.32-7.21 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
【０１７８】
実施例３７
２−［２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化９４】
0005559362.tif 000099
ジオキサン（２mL）中の１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（５４．２mg、０．２mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（６９．７mg、０．２２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、０．７mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で２００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、そして残留物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を褐色の粘性油状物（２６mg、２７％）として得た。
MS ISP (m/e): 479.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.21 (br d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
【０１７９】
実施例３８
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【化９５】
0005559362.tif 000100
実施例２９と同様にして、１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（５９．５mg、０．３mmol）を、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（８５mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物（５５mg、４１％）をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 445.2 (98) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 6H)。
【０１８０】
実施例３９
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【化９６】
0005559362.tif 000101
【０１８１】
ａ）  ２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（４０mL）中のメチル２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボキシラート（１．０３ｇ、５．０mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（３．６６mL、１１．０mmol）中のメチルマグネシウムクロリドの３Ｍ溶液を−７５℃で１０分間かけて加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１０分間かけて０℃に温め、そして撹拌を０℃で２時間続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０mL）を加えることにより停止し、そして混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留油状物を、溶離剤としてヘプタン／０〜２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７６ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.53 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.58 (s, 6H)。
【０１８２】
ｂ）  ２，４−ジクロロ−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−ピリミジン
２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（１．０４ｇ、５．０mmol）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチル−シリル）アセトアミド（１．４９mL、６．０mmol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、そして溶離剤としてヘプタン／０〜１０％酢酸エチルを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１６ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.21 (s, 9H)。
【０１８３】
ｃ）  ２−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−ピリミジン
ＴＨＦ（６０mL）中の２，４−ジクロロ−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−ピリミジン（５．０２ｇ、１８．０mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＴＰＰ）４（０．８３ｇ、０．７２mmol）を加えた。溶液をアルゴンでフラッシュし、その後、テトラヒドロフラン（３６mL、１８．０mmol）中の４−クロロ−ベンジルクロロ亜鉛の０．５Ｍ溶液を１〜３分間かけて２０℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で３時間５０℃に加熱した。２０℃に混合物を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えて反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、そして有機層をブライン（２×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留油状物を、溶離剤としてヘプタン／０〜３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．７２ｇ、７１％）を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 369.0 (54) [(M+H)+]。
【０１８４】
ｄ）  ２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
９０％テトラヒドロフラン水溶液（４０mL）中の２−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−ピリミジン（３．６９ｇ、１０．０mmol）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（０．１９ｇ、１．０mmol）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留油状物をシクロヘキサンから結晶化して、標記化合物（２．２８ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.51 (s, 6H)。
【０１８５】
ｅ）  ２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例２９と同様にして、１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（６５mg、０．３３mmol）を、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９８mg、０．３３mmol）と反応させて、標記化合物（５５mg、３６％）を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 459.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)。
【０１８６】
実施例４０
２−［２−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【化９７】
0005559362.tif 000102
ａ）  １−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン Ｏ−ベンジル−オキシム
ＭｅＯＨ（３４．５mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン（１．５２ｇ、８．３９mmol）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５０ｇ、９．２３mmol）及び酢酸アンモニウム（１．６２ｇ、２１．０mmol）の溶液を、窒素下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を溶離剤としてＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（２．３２ｇ、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 287.3 (35) [(M+H)+], 309.4 (10) [(M+Na)+]。
1H NMR (DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=7.35(m,5H),5.03(s,2H),3.51(sept,4H),2.64(t,2H),2.37(t,2H),2.33(s,3H)。
【０１８７】
ｂ）  １−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液（４０．５mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン Ｏ−ベンジル−オキシム（２．３２ｇ、８．１mmol））の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、４６４mg）の存在下、水素雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．６１ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 183.1 (100) [(M+H)+]、166.2 (46) [(M-NH3+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 3.68 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
【０１８８】
ｃ）  ２−［２−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
ジオキサン（２mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（３６．５mg、０．２mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（６９．１mg、０．２２mmol））及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μL、０．３mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で１６０℃で５．５時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（２９mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 463.2 (100) [(M+H)+]、445.1 (32) [(M-H2O+H)+]、485.3 (11) [(M+Na)+]。
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.11(d,2H),7.74(d,2H),7.07(s,1H),5.22(m,1H),4.41(m,1H),4.19(m,1H),4.00(m,2H),3.26(m,2H),2.41(s,3H),2.20(m,2H),1.65(8m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
【０１８９】
実施例４１
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化９８】
0005559362.tif 000103
テトラヒドロフラン（３mL）中の（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（１２５mg、０．３９mmol）、３−ブロモ−５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール（３９mg、０．１９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μL、０．３９mmol）の溶液を、４．５時間９５℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物（８４mg、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 447.2/445.2 (100/90) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31-7.23 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０１９０】
実施例４２
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【化９９】
0005559362.tif 000104
ジオキサン（２．８mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（５０mg、０．２７mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（８１．５mg、０．２７mmol））及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μL、０．４１mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で１６０℃で６時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の泡状物（３１mg、２６％）として得た。
MS ISP (m/e): 443.4/445.2 (100/29) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。
【０１９１】
実施例４３
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１００】
0005559362.tif 000105
テトラヒドロフラン（２mL）中の（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（１５９mg、０．５mmol）、３，５−ジクロロ−［１，２，４］チアジアゾール（３９mg、０．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５μL、０．５mmol）の溶液を、窒素下で４時間９５℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔ２Ｏを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物（５２mg、５２％）として得た。
MS ISP (m/e): 401.3/403.4 (100/45) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31-7.23 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
【０１９２】
実施例４４
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０１】
0005559362.tif 000106
【０１９３】
ａ）  ４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）中の（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（２５５mg、０．８mmol）の溶液に、水（０．５mL）中の炭酸水素ナトリウム（２０２mg、２．４９mmol）の懸濁液を０℃で加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のブロモシアンの溶液（１０６mg、０．９７mmol）を１分以内に加えた。反応物を０℃で４５分間、次に室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物（１３５mg、５５％）として得た。
MS ISP (m/e): 308.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31-7.22 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.18 (dt, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (ddt, 2H)。
【０１９４】
ｂ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
ＥｔＯＡｃ（１mL）及びＴＨＦ（１mL）中の４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニトリル（１３５mg、０．４４mmol）及びアセトアミドオキシム（３９mg、０．５３mmol）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１mL）中の塩化亜鉛（７３mg、０．５３mmol）の溶液を１０分以内に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応物を窒素下で一晩加熱還流した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色のガム状物（９８mg、６１％）として得た。
MS ISP (m/e): 365.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31-7.24 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
【０１９５】
実施例４５
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１０２】
0005559362.tif 000107
【０１９６】
ａ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
２−アミノ−６−クロロピラジン及び４−フルオロベンゼンボロン酸から出発し、実施例１ｄと同様にして調製した。標記化合物を僅かに褐色の固体として得た（収率：９１％）。
MS ISP (m/e): 190.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 6.52 (br s, 2H)。
【０１９７】
ｂ）  Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから出発して、実施例１ｅと同様にして調製した。反応物から沈殿した標記化合物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、そして白色の結晶として得た（収率：８０％）。
MS ISP (m/e): 321.2 (100) [(M+H)+]、232.2 (34)、275.2 (25)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 12.18 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
【０１９８】
ｃ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発し、実施例１ｆと同様にして調製した。反応物を水で希釈し、そして標記化合物を濾過し、そしてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ  ４：１で洗浄し、次にＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１９：１）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の結晶として得た（収率：７３％）。
MS ISP (m/e):230.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.43 (t, 2H), 6.54 (br s, 2H)。
【０１９９】
ｄ）  ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンから出発し、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 411.3 (67) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０２００】
実施例４６
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０３】
0005559362.tif 000108
８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンから出発し、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。
【０２０１】
実施例４７
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０４】
0005559362.tif 000109
８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンから出発し、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 444.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０２０２】
実施例４８
［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０５】
0005559362.tif 000110
【０２０３】
ａ）  ５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン
トルエン（４０mL）及び水（２mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２ｇ、１１．５５mmol）及びシクロプロピルボロン酸（２．９８ｇ、３４．６８mmol）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８．５９ｇ、４０．４６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９．５２mg、１．１６mmol）及びトリシクロヘキシルホスフェン（６４７．３mg、２．３mmol）を加え、そして８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（１．１ｇ、７１％）として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.04-7.02 (dd, J = 8.48 & 2.04 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.48 & 2.04 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.52-0.31 (m,2H)
【０２０４】
ｂ）  ３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン
乾燥クロロホルム（１００mL）中の５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（１．１ｇ、８．１９mmol）の溶液に、クロロホルム（１１mL）中の臭素（０．４２mL、８．２mmol）を室温で加え、そして１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の油状物（１．０ｇ、５７％）として得た。
MS ESI (m/z): 213.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 7.77 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 5.9 (s, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。
【０２０５】
ｃ）  Ｎ−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
乾燥１，４−ジオキサン（２０mL）中の３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、４．６９mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．５５mL、５．１６mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物を明黄色の油状物（１．５ｇ、９８％）として得た。
MS ESI (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 11.41 (s ,1H), 11.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s,1H), 4.24-4.19 (q, J = 7.08, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.06-0.97 (m ,2H), 0.84-0.81 (m, 2H)。
【０２０６】
ｄ）  ８−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
乾燥メタノール（２０mL）中のＮ−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（１．５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１ｇ、２１．８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．１４mL、１３．０８mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で６時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（９１０mg、８２％）として得た。
MS ESI (m/z): 252.6 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.99-1.90 (m,1H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.80-0.75  (m, 2H)。
【０２０７】
ｅ）  ８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（１５mL）中の８−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３００mg、１．２９mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（４６３mg、２．９６mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２mL）の水溶液を加え、そしてアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０．３４mg、０．０４mmol）を加え、そして８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２５２mg、７５％）として得た。
MS ESI (m/z): 284.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.39 (s, 1H), 8.18 (d,2H),  7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H)。
【０２０８】
ｆ）  ２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
乾燥アセトニトリル（７mL）中のtert−ブチルニトライト（０．１８mL、１．０５mmol）の溶液に、臭化銅（II）（２３４mg、１．０５mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして０．１時間６０℃に加熱した。アセトニトリル（５mL）中の８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２００mg、０．７mmol）を６０℃で加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、次に室温に冷ました。水（１０mL）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（１５０mg、６１％）として得た。
MS ESI (m/z): 348.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 4H)。
【０２０９】
ｇ）  ［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
密閉管中で、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中の２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０mg、０．１４mmol）、１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例９４ａを参照、２３mg、０．１２mmol）及びナトリウムフェノキシド（２１mg、０．２mmol）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８mg、０．０１mmol）及びキサントホス（２mg）を溶液に加え、１６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の固体（５mg、８％）として得た。
MS ESI (m/z): 460.0 [(M+H)+]。
【０２１０】
実施例４９
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１０６】
0005559362.tif 000111
【０２１１】
ａ）  Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
無水酢酸（２００mL）中の６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｇ、０．４６２mol）の溶液に、９０分間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ｐＨ８になるまで残留物に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物を白色の固体（６８ｇ、９８％）として得た。
MS ESI (m/e): 151.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7. 86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【０２１２】
ｂ）  ６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸
水（１００mL）中のＮ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１０ｇ、０．０６７mmol）の溶液を、７５℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（３７ｇ、２３３mmol）を少量ずつ７５℃で加えた。７５℃で４時間後、反応混合物を室温に冷まし、そして固体を濾過した。水層を、その原体積の半分に蒸発させ、そしてＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。標記化合物をオフホワイトの固体（４．５ｇ、３７％）として得た。
MS ESI (m/z): 181.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ(ppm) =  13.0 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H)。
【０２１３】
ｃ）  ６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール性塩酸（４Ｎ、５０mL）中の６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１６ｇ、０．０８８mol）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、そして蒸発させた。水を残留物に加え、そして固体のＮａＨＣＯ３でアルカリ化した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を白色の固体（８ｇ、５９％）として得た。
MS ESI (m/z): 153.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ(ppm) = 7.53 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０２１４】
ｄ）  ６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
クロロホルム（４５０mL）中の６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、６６．０mmol）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１００mL）中の臭素（３．４mL、６６．０mmol）を室温で加え、そして４０時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（３．３ｇ、２２％）として得た。
MS ESI (m/e): 231.0 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０２１５】
ｄ’）  ６−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程ｄ）において、異性体の６−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、１９％）を、副生成物として単離した。
MS ESI (m/e): 231.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.60 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０２１６】
ｅ）  Ｎ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
乾燥１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１４．２８mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．８mL、１５．７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物を黄色の固体（４．９ｇ、９５％）として得た。
MS ESI (m/e): 362.0 [(M+H)+]。
1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 1.54 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 3H)。
【０２１７】
ｆ）  ２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（１０mL）中のＮ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（２ｇ、５．５２mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、２７．６２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．９８mL、１６．５７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、そしてメタノール（４０mL）を残留物に加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物をオフホワイトの固体（８００mg、５３％）として得た。
MS ESI (m/e): 270.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 7.66 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
【０２１８】
ｇ）  ２−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン中の２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９００mg、３．３２mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（トルエン／テトラヒドロフラン；７５／２５中の１．４Ｍ溶液）（９．４９mL、１３．２８mmol）を−４０℃で加え、−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（４００mg、４４％）として得たが、これは１−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−エタノンが混入した。
MS ESI (m/e): 273.2 [(M+H)+]。
【０２１９】
ｈ）  ２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
ジオキサン（６mL）中の２−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（ケトンが混入した）（１２０mg、０．４４３mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（１５５mg、０．９８７mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．７２mL）を加え、そしてアルゴン下で５分間脱気した。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０．３４mg、０．０４mmol）を加え、そして９０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（６５mg、４８％）として得たが、これは１−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−エタノンが混入した。
MS ESI (m/e): 273.2 [(M+H)+]。
【０２２０】
ｉ）  ２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
乾燥アセトニトリル（５mL）中のtert−ブチルニトライト（０．０６mL、０．４７mmol）の溶液に、臭化Ｃｕ（II）（１０５mg、０．４７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、０．１時間６０℃に加熱した。アセトニトリル（５mL）中の２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（アルコールとケトンの混合物）（９０mg、０．３２mmol）を６０℃で加え、そして７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２０mg、４８％）として得た。
MS ESI (m/e): 368.0 [(M+H)+]。
【０２２１】
ｋ）  ２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
密閉管中で、乾燥１，４−ジオキサン（６mL）中の２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（４２mg、０．１１mmol）、１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（１８mg、０．１mmol）及びナトリウムフェノキシド（１７mg、０．１５mmol）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８mg、０．０１２mmol）及びキサントホス（２mg）を溶液に加え、脱気を更に５分間続け、その後、反応混合物を１５時間１６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（７mg、１３％）として得た。
MS ESI (m/e): 478.0 [(M+H)+]。
【０２２２】
実施例５０
［６−シクロプロピル−８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０７】
0005559362.tif 000112
実施例４８と同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 444.3 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) =  8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.10 (t, J = 11.64 Hz,  2H), 2.5 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)。
【０２２３】
実施例５１
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０８】
0005559362.tif 000113
乾燥ＴＨＦ（１．５mL）中のジブチル塩化スズ（１０mg、０．０３mmol）及び８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例４８ａ〜ｅと同様にして調製、１００mg、０．３３mmol）の溶液に、１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂ、６３mg、０．３３mmol）及びフェニルシラン（０．０１６mL、０．４mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そしてマイクロ波中で４０分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により精製した。標記化合物を白色の固体（２０mg、１３％）として得た。
MS ESI (m/z): 477.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.5 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 2H), 7.34-7.3 (m, 1H ), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.08 (t, J =  11.32 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.4-1.32 (m, 2H), 0.94-0.9 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)。
【０２２４】
実施例５２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０９】
0005559362.tif 000114
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１３３mg、０．５mmol）をジクロロメタン（１５mL）に懸濁し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０mL）で抽出した。水層をジクロロメタン（１５mL）で抽出し、そして有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして注意深く蒸発させた。乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中の２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８０mg、０．５５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３．１mg、０．０４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１mg、０．０２mmol）及びナトリウムフェノキシド（８７mg、０．７５mmol）の添加後、反応混合物をマイクロ波でアルゴン雰囲気下、１３０℃で６０分間撹拌した。濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１〜０：１）により精製して、標記化合物を黄色の泡状物（９７mg、４４％）として得た。
MS ISP (m/e): 438.3及び440.4 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 1H), 3.17 (dt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２２５】
実施例５３
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１０】
0005559362.tif 000115
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.19 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
【０２２６】
実施例５４
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１１】
0005559362.tif 000116
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
【０２２７】
実施例５５
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１２】
0005559362.tif 000117
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を橙色の粘性油状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.4 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
【０２２８】
実施例５６
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１３】
0005559362.tif 000118
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を橙色の粘性油状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.4 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
【０２２９】
実施例５７
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１４】
0005559362.tif 000119
【０２３０】
ａ）  tert−ブチル ４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりにtert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 446.3及び448.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.98 (dt, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０２３１】
ｂ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（８mL）及びメタノール（６mL）中のtert−ブチル ４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８１０mg、１．８２mmol）の溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２．３mL、９．１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾別した。濃縮し、標記化合物を黄色の泡状物（６３９mg、９８％）として得た。
MS ISP (m/e): 346.2及び348.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.80 (dt, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)。
【０２３２】
ｃ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（０．８mL）中の８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６９mg、２mmol）、４−ブロモ−２−メチルピリジン（３４mg、０．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０mg、０．３mmol）の混合物を、マイクロ波で１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  １：１〜酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム  ８０：１８：２）により精製して、標記化合物を黄色の半固体（２１mg、２４％）として得た。
MS ISP (m/e): 437.3及び439.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.75-3.60(m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.17 (dt, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３３】
実施例５８
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１５】
0005559362.tif 000120
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いて、実施例５７ ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e): 457.3、459.3及び461.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.12 (dt, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３４】
実施例５９
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１６】
0005559362.tif 000121
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて、実施例５７ ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 455.3及び457.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.12 (dt, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３５】
実施例６０
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１７】
0005559362.tif 000122
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−クロロピリミジンを用いて、実施例５７ ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を橙色の半固体として得た。
MS ISP (m/e): 424.2及び426.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.17 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３６】
実施例６１
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１８】
0005559362.tif 000123
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−クロロ−２−メチルピリミジンを用いて、実施例５７ ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の半固体として得た。
MS ISP (m/e): 438.3及び440.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.17 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３７】
実施例６２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１９】
0005559362.tif 000124
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンを用いて、実施例５７ ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を黄色の半固体として得た。
MS ISP (m/e): 452.2及び454.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15 (dt, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３８】
実施例６３
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２０】
0005559362.tif 000125
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例５２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 452.2及び454.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15 (dt, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０２３９】
実施例６４
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２１】
0005559362.tif 000126
８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ａ〜ｆと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 444.2/446.1 (100/30) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H)。
【０２４０】
実施例６５
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２２】
0005559362.tif 000127
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ａ〜ｆと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.04-6.87 (m, 3H), 4.60-4.57 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H)。
【０２４１】
実施例６６
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２３】
0005559362.tif 000128
【０２４２】
ａ）  Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
３−ブロモピリジン−２−アミン（３０ｇ、１６８mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（２４．８ｇ、２１．３mL、１８５mmol）をジオキサン（３００mL）に溶解し、そして室温で撹拌した。更に４時間後、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１mL、８．４mmol）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を高真空下で１２時間乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体（５１．２ｇ、１００％）として得、そして次の工程のために粗生成物を使用した。
MS ISP (m/e): 304.0/305.9 (100/73) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)。
【０２４３】
ｂ）  ８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ヒドロキシルアミン（５８．５ｇ、８４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３ｇ、８６．３mL、５０５mmol）を、メタノール（２００mL）及びエタノール（２００mL）に溶解した。Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（５１．２ｇ、１６８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で３時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、そして水で２５分間トリチュレートし、濾過し、そしてジエチルエーテルで２回トリチュレートした。固体をトルエンでの共蒸発により乾燥させ、そして真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体（２７．９ｇ、７８％）として得た。
MS ISP (m/e): 213.0/215.1 (86/95) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.66 (bs, 2H)。
【０２４４】
ｃ）  ８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（１０mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３５mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（７５７mg、４．６９mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（１５３mg、０．１８８mmol）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２Ｎ、２．３５mL、４．６９mmol）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてペンタン／ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（５７２mg、９９％）として得た。
MS ISP (m/e): 245.3/247.2 (100/38) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30 (dd, 1H) 7.93-7.88 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 4.51 (bs, 2H)。
【０２４５】
ｄ）  ２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（５ml）中の臭化銅（II）（１５０．６mg、０．６７４mmol）とtert−ブチルニトライト（８９μL、０．６７４mmol）の混合物を、６０℃に加熱し、そして８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１５０mg、０．６１３mmol）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を７５℃に１時間加熱した。更に、臭化銅（II）（１５０．６mg、０．６７４mmol）及びtert−ブチルニトライト（８９μL、０．６７４mmol）を加え、混合物を更に１時間７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてペンタン／ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（１６５mg、８７％）として得た。
MS ISP (m/e): 308.0/310.0/312.1 (85/100/31) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.54-8.51 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H)。
【０２４６】
ｅ）  １−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン
１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（実施例３６ｂを参照、２．３ｇ、８．４８mmol）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そして酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨを用いた５０ｇ Ｓｉ−ＮＨ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の油状物（１．２ｇ、７１％）として単離した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 3.89-3.84 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H)。
【０２４７】
ｆ）  ［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
乾燥ジオキサン（３mL）中の１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン（４０mg、２０２μmol）、２−ブロモ−８−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７４．７mg、２４２μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９．３４mg、１６．１μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．３５mg、８．０７μmol）及びナトリウムフェノキシド（３５．１mg、３０３μmol）の懸濁液に、アルゴンを通して５分間泡立てた。次に、混合物を１５０℃で６０分間照射した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（４２mg、４９％）として得た。
MS ISP (m/e): 426.1/428.3 (100/39) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.31 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０２４８】
実施例６７
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２４】
0005559362.tif 000129
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 458.2/460.2 (100/34) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15-8.13 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０２４９】
実施例６８
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２５】
0005559362.tif 000130
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 458.2/460.2 (100/40) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.18 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
【０２５０】
実施例６９
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２６】
0005559362.tif 000131
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 442.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.14 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
【０２５１】
実施例７０
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２７】
0005559362.tif 000132
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 432.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.91 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 2H)。
【０２５２】
実施例７１
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２８】
0005559362.tif 000133
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31-8.29 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H)。
【０２５３】
実施例７２
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１２９】
0005559362.tif 000134
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 478.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.29 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H)。
【０２５４】
実施例７３
［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３０】
0005559362.tif 000135
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 432.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.91 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.90 (m, 6H), 1.64-1.49 (m, 2H)。
【０２５５】
実施例７４
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３１】
0005559362.tif 000136
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 3H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35-1.90 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
【０２５６】
実施例７５
［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３２】
0005559362.tif 000137
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 488.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42-8.39 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０２５７】
実施例７６
［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３３】
0005559362.tif 000138
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 478.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０２５８】
実施例７７
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３４】
0005559362.tif 000139
工程ａ）の３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンを用いて出発し、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.29 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０２５９】
実施例７８
［８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３５】
0005559362.tif 000140
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 460.2/462.2/464.1 (100/70/14) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。
【０２６０】
実施例７９
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３６】
0005559362.tif 000141
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.38-7.33 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-1.95 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
【０２６１】
実施例８０
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１３７】
0005559362.tif 000142
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H)。
【０２６２】
実施例８１
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３８】
0005559362.tif 000143
【０２６３】
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
エタノール（８mL）中の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンで出発し、実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製した、２３７mg、８９７μmol）及びＨＣｌ（水中２５％、１４４mg、１２０μL、９８７μmol）の溶液を８０℃で、そしてＰｄ／Ｃ（２３７mg、２２２μmol）の存在下で１８時間、８０barで水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで完全に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を白色の泡状物（７６mg、３２％）として得た。
MS ISP (m/e): 269.2 (100) [(M+H)+]。
【０２６４】
ｂ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
ジクロロエタン（６mL）に溶解した８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７４mg、２７６μmol）、１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（８２mg、４１４μmol）及びチタン（IV）イソプロポキシド（２４０mg、２５３μL、８２８μmol）の溶液を、１２時間８５℃に加熱した。更に、１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（５４mg、２７６μmol）を加え、そして８５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を５０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４１．７mg、１．１mmol）及びエタノール（３mL）を加え、そして５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））、次に分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を明緑色泡状物（３７．１mg、３０％）として得た。
MS ISP (m/e): 450.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.14-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.32-5.27 & 5.20-5.15 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)。
【０２６５】
実施例８２
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１３９】
0005559362.tif 000144
【０２６６】
ａ）  ３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（２．４７mL）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol）の溶液を０℃に冷却し、そして臭素（１９７mg、６３．４μL、１．２３mmol）を３０分以内にゆっくり加えた。０℃で２５時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（７１１mg、２４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80-7.77 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H)。
【０２６７】
ｂ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程ａ）の３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いて、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 496.3 (53) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.01-7.94 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H)。
【０２６８】
実施例８３
［８−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４０】
0005559362.tif 000145
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.28 (s, 2H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H)。
【０２６９】
実施例８４
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４１】
0005559362.tif 000146
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 423.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.73 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H)。
【０２７０】
実施例８５
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４２】
0005559362.tif 000147
工程ｆの１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例４０ｂを参照）を用いて、実施例６６ ａ〜ｄ及びｆと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 428.3/430.3 (100/41) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例８６
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４３】
0005559362.tif 000148
工程ａ）の３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンを用いて、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 462.2/464.3 (100/33) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.29 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０２７２】
実施例８７
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１４４】
0005559362.tif 000149
実施例５と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 424.2/426.0 (100/66) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。
【０２７３】
実施例８８
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４５】
0005559362.tif 000150
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.77-8.76 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０２７４】
実施例８９
［８−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４６】
0005559362.tif 000151
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を褐色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 411.3 (81) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.43 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H)。
【０２７５】
実施例９０
［８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１４７】
0005559362.tif 000152
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 470.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.60 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.63.7.61 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H)。
【０２７６】
実施例９１
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１４８】
0005559362.tif 000153
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０２７７】
実施例９２
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１４９】
0005559362.tif 000154
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 450.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.96-6.87 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-1.93 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 2H)。
【０２７８】
実施例９３
［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５０】
0005559362.tif 000155
【０２７９】
ａ）  ８−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
ジオキサン（５０mL）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．０４ｇ、２．７２mL、２１．２mmol）、４−クロロ−６−メチルピリミジン（３．００ｇ、２３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１２ｇ、５．５６mL、３１．８mmol）の溶液を、マイクロ波中で４０分間１４０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により直接精製した。標記化合物を橙色の油状物（４．６４ｇ、９３％）として得た。
MS ISP (m/e): 236.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52-8.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.83-3.79 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 4H)。
【０２８０】
ｂ）  １−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン
アセトン（４５mL）中の８−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４．６４ｇ、１９．７mmol）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（１８０ｇ、１５０mL、４．９４mol）を加え、そして５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ７に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を明褐色の液体（２．７ｇ、７２％）として得た。
MS ISP (m/e): 192.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
【０２８１】
ｃ）  ［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン及び８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ｄ〜ｇと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 476.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H)。
【０２８２】
実施例９４
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５１】
0005559362.tif 000156
【０２８３】
ａ）  １−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（実施例３０ｂを参照、２ｇ、７．５４mmol）を２Ｎ ＮａＯＨ溶液及びＣＨ２Ｃｌ２で中和し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を褐色の油状物（１．３１ｇ、９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 4H)。
【０２８４】
ｂ）  ［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
実施例６６ ａ〜ｄ及びｆと同様にして調製した。工程ｆ）において、１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミンを１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに用いた。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 405.5 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.77-8.76 (m, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。
【０２８５】
実施例９５
［８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５２】
0005559362.tif 000157
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 426.1/428.2 (90/36) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。
【０２８６】
実施例９６
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５３】
0005559362.tif 000158
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 472.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。
【０２８７】
実施例９７
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５４】
0005559362.tif 000159
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 430.5 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.74 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。
実施例９８
［８−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５５】
0005559362.tif 000160
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 426.1/428.3 (100/44) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H)。
【０２８８】
実施例９９
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５６】
0005559362.tif 000161
実施例９３と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 476.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-1.89 (m, 5H), 1.49-1.37 (m, 2H)。
【０２８９】
実施例１００
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５７】
0005559362.tif 000162
工程ａ）の３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを、そして工程ｆ）の１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例９４ａを参照）を用いて、実施例６６ ａ〜ｄ及びｆと同様にして調製した。標記化合物を褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 490.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H)。
【０２９０】
実施例１０１
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１５８】
0005559362.tif 000163
工程ａ）の３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いて、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 496.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.65 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
【０２９１】
実施例１０２
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１５９】
0005559362.tif 000164
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H)。
【０２９２】
実施例１０３
［８−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６０】
0005559362.tif 000165
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 405.3 (15) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.51-8.44 (m, 2H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H)。
【０２９３】
実施例１０４
［８−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６１】
0005559362.tif 000166
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 447.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H)。
【０２９４】
実施例１０５
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６２】
0005559362.tif 000167
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 417.4 (35) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.73 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H)。
【０２９５】
実施例１０６
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６３】
0005559362.tif 000168
実施例９３と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 426.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H)。
【０２９６】
実施例１０７
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６４】
0005559362.tif 000169
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 407.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.73-8.72 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H)。
【０２９７】
実施例１０８
［８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６５】
0005559362.tif 000170
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 395.2 (51) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.76-8.75 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
【０２９８】
実施例１０９
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６６】
0005559362.tif 000171
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 462.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例１１０
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６７】
0005559362.tif 000172
工程ａの３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンで出発し、そして工程ｆの１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例４０ｂを参照）を用いて、実施例６６ ａ〜ｄ及びｆと同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 446.1/448.1 (100/35) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.28 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H)。
【０３００】
実施例１１１
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６８】
0005559362.tif 000173
工程ａの３−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンで出発し、そして工程ｆの１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例９４ａを参照）を用いて、実施例６６ ａ〜ｄ及びｆと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 456.3/458.3 (100/34) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。
【０３０１】
実施例１１２
［８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１６９】
0005559362.tif 000174
１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例２５ｂを参照）及び８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ｄ〜ｇと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 466.3 (71) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
【０３０２】
実施例１１３
［８−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７０】
0005559362.tif 000175
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 401.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.73-8.60 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。
【０３０３】
実施例１１４及び１１５
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７１】
0005559362.tif 000176
【０３０４】
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
工程ａの３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（実施例８２ａを参照）を用いて出発し、実施例６６ 工程ａ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 315.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H)。
【０３０５】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを用いて、実施例８１ａと同様にして調製した。標記化合物を、ラセミジアステレオマーの混合物として白色の固体を得た。
MS ISP (m/e): 319.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.19-7.10 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.18 (bs, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 3H)。
【０３０６】
ｃ）  ２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを用いて、実施例６６ｄと同様にして調製した。標記化合物を、ラセミジアステレオマーの混合物として黄色の油状物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.20-7.11 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 3H)。
【０３０７】
ｄ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例６６ｆと同様にして調製した。両方のジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（ジアステレオマーへの配置を割り当てることなく）により分離した。
【０３０８】
実施例１１４：  ジアステレオマーＡ（rac）。保持時間 ３．１３分間（Gemini NX 3u ５０×４．６mm）。白色の固体。
MS ISP (m/e): 499.9 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.09 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47-2.13 (m, 5H), 1.99-1.89 (m,1H),1.66-1.46 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例１１５：  ジアステレオマーＢ（rac）。保持時間 ３．５７分間（Gemini NX 3u ５０×４．６mm）。白色の固体。
MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.46-2.12 (m, 6H), 1.66-1.48 (m, 2H)。
【０３１０】
実施例１１６及び１１７
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７２】
0005559362.tif 000177
【０３１１】
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンから出発して、実施例６６ ａ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物を明灰色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 315.1 (84) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.63 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.67 (bs, 2H)。
【０３１２】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール（８０mL）及びＴＨＦ（４０mL）中の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、１．５９mmol）及びマグネシウム（３０９mg、１２．７mmol）の溶液に、ヨウ素（２mg、７．８８μmol）を加え、室温で１０分間撹拌し、次に３０分間超音波処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾別し、ＴＨＦで十分に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を、ラセミジアステレオマーの混合物として白色の固体（３２４mg、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21-7.12 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H)。
【０３１３】
ｃ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。cis及びtrans異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３１４】
実施例１１６：  （６Ｒ，８Ｒ）／（６Ｓ，８Ｓ）ラセミ体。保持時間 ３．２分間（Gemini NX 3u ５０×４．６mm）。白色の泡状物。
MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.15 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H)。
【０３１５】
実施例１１７：  （６Ｒ，８Ｓ）／（６Ｓ，８Ｒ）ラセミ体。保持時間 ３．４分間（Gemini NX 3u ５０×４．６mm）。白色の泡状物。
MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) = 7.19-7.13 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H)。
【０３１６】
実施例１１８
［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１７３】
0005559362.tif 000178
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 430.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H)。
【０３１７】
実施例１１９
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７４】
0005559362.tif 000179
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 454.3/456.3 (100/78) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15 (m,1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
【０３１８】
実施例１２０
［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１７５】
0005559362.tif 000180
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.3 (75) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52-8.51 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。
【０３１９】
実施例１２１
［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７６】
0005559362.tif 000181
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 405.4 (59) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
【０３２０】
実施例１２２
［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７７】
0005559362.tif 000182
【０３２１】
ａ）  ８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＳＯ（１０mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ｂを参照、５００mg、２．３５mmol）、フェノール（４４２mg、４．６９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４．７mg、２３５μmol）、ピコリン酸（５７．８mg、４６９μmol）及び第三リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４mmol）の混合物を、１２０℃に加熱した。１２時間後、更にフェノール（４４２mg、４．６９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４．７mg、２３５μmol）、ピコリン酸（５７．８mg、４６９μmol）及び第三リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４mmol）を加え、そして１２０℃で更に１８時間撹拌した。水を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２００mg、３８％）として得た。
MS ISP (m/e): 227.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10-8.07 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.14-7.11 (2H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H)。
【０３２２】
ｂ）  ［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
１，２ ジクロロエタン（５mL）中の８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８０mg、３５４μmol）、１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照、１０１mg、５３０μmol）及びチタン（IV）イソプロポキシド（３０２mg、３１４μL、１．０６mmol）の溶液を、１２時間８５℃に加熱した。更に、チタン（IV）イソプロポキシド（３０２mg、３１４μL、１．０６mmol）を加え、そして混合物を８５℃で更に８時間撹拌した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５３．５mg、１．４１mmol）及びエタノール（３mL）を加え、そして反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を白色の固体（２７mg、１９％）として得た。
MS ISP (m/e): 402.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H)。
【０３２３】
実施例１２３
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１７８】
0005559362.tif 000183
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を橙色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 420.3/422.3 (100/38) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H)。
【０３２４】
実施例１２４
３−｛２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−ベンゾニトリル
【化１７９】
0005559362.tif 000184
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を橙色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H)。
【０３２５】
実施例１２５
［８−（４−tert−ブチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１８０】
0005559362.tif 000185
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を橙色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
【０３２６】
実施例１２６
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化１８１】
0005559362.tif 000186
工程ｂ）の１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃを参照）を用いて、実施例１２２と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10-8.08 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
【０３２７】
実施例１２７
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８２】
0005559362.tif 000187
工程ｅ）の１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（実施例１６９ｂを参照）を用いて、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS ISP(m/e): 424.2/426.3 (100/27) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.93-8.87 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。
【０３２８】
実施例１２８
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８３】
0005559362.tif 000188
実施例１２７と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 541.3/543.3 (100/39) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.56 (m, 2H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H)。
【０３２９】
実施例１２９
４−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１８４】
0005559362.tif 000189
実施例１２７と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 430.3/432.3 (100/35) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.39-8.36 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H)。
【０３３０】
実施例１３０
［８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１８５】
0005559362.tif 000190
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 444.2/446.1 (100/49) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.39-8.37 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。
【０３３１】
実施例１３１
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１８６】
0005559362.tif 000191
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 438.2/440.3 (100/37) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H)。
【０３３２】
実施例１３２
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８７】
0005559362.tif 000192
実施例１２７と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 435.3/437.3 (100/31) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。
【０３３３】
実施例１３３
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８８】
0005559362.tif 000193
工程ｂ）の１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例２３２ｂを参照）を用いて、実施例１２２と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 454.8 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.17-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H)。
【０３３４】
実施例１３４
（２’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−［８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化１８９】
0005559362.tif 000194
実施例１２７と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 489.2/491.2 (100/42) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H)。
【０３３５】
実施例１３５
３−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１９０】
0005559362.tif 000195
実施例１２７と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 430.3/432.4 (100/31) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H)。
【０３３６】
実施例１３６
［８−（４−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１９１】
0005559362.tif 000196
実施例１２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 442.3/444.2 (100/44) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.13-8.11 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H)。
【０３３７】
実施例１３７
４−（２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１９２】
0005559362.tif 000197
実施例９４と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H)。
【０３３８】
実施例１３８
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９３】
0005559362.tif 000198
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 476.2 (56) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H)。
【０３３９】
実施例１３９
８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９４】
0005559362.tif 000199
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 460.2/462.2/464.2 (100/71/13) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.39-8.37 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。
【０３４０】
実施例１４０
８−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９５】
0005559362.tif 000200
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 460.3/462.2 (100/68) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H)。
【０３４１】
実施例１４１
８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９６】
0005559362.tif 000201
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 426.2/428.3 (100/42) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H),  6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０３４２】
実施例１４２
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１９７】
0005559362.tif 000202
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 410.2/412.3 (100/33) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (m,1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。
【０３４３】
実施例１４３
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１９８】
0005559362.tif 000203
【０３４４】
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
メタノール（６０mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製、５００mg、２．０３mmol）の溶液に、マグネシウム（３９５mg、１６．２mmol）及びヨウ素（３mg）を加えた。室温で１．５時間後、更にマグネシウム（３９５mg、１６．２mmol）を加え、そして反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。更にマグネシウム（１４８mg、６．０９mmol）を再び加え、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）、４５分間）により精製した。標記化合物を白色の固体（２２６mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): 251.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20-1.86 (m, 3H)。
【０３４５】
ｂ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
トルエン（５mL）及び酢酸（２８０μL）中の１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オン（７９．６mg、４４０μmol）及び８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１１０mg、４４０μmol）の溶液を、Dean-Starkトラップで加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、エタノール（３mL）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６６．５mg、６１．９μL、１．７６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（６６．５mg、６１．９μL、１．７６mmol）を加え、そして５０℃で３時間撹拌した。水を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ、４０分間）により精製した。標記化合物を白色の固体（３２．８mg、１８％）として得た。
MS ISP (m/e): 416.3 (69) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 2H)。
【０３４６】
実施例１４４
３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１９９】
0005559362.tif 000204
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 417.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H)。
【０３４７】
実施例１４５
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２００】
0005559362.tif 000205
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 444.3/446.2 (100/54) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.32 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。
【０３４８】
実施例１４６
［８−（５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２０１】
0005559362.tif 000206
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 480.3 (80) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.31 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H)。
【０３４９】
実施例１４７
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２０２】
0005559362.tif 000207
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 528.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.56 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例１４８
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０３】
0005559362.tif 000208
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 476.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.32 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０３５１】
実施例１４９
３−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２０４】
0005559362.tif 000209
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 401.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。
【０３５２】
実施例１５０
Ｎ−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０５】
0005559362.tif 000210
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 460.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H)。
【０３５３】
実施例１５１
［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２０６】
0005559362.tif 000211
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 422.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32-8.30 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０３５４】
実施例１５２
［８−（３−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２０７】
0005559362.tif 000212
【０３５５】
ａ）  ２−ブロモ−８−（３−クロロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
臭化銅（II）（３６５mg、１．６３mmol）及びtert−ブチルニトライト（１６８mg、１９５μL、１．６３mmol）をアセトニトリル（８．０mL）に溶解し、そして６０℃に加熱した。８−（３−クロロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１２２ａと同様にして調製、３８７mg、１．４８mmol）を少量ずつ加え、７５℃に加熱し、そして２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、そして水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、トルエン中の０％〜１００％酢酸エチル、３５分間）により精製した。標記化合物を明赤色の固体（１４２mg、３０％）として得た。
MS ISP (m/e): 324.2/326.1 (77/100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H)。
【０３５６】
ｂ）  ［８−（３−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン  
２−ブロモ−８−（３−クロロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例６６ｆと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 442.3/444.3 (100/40) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.17-8.14 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０３５７】
実施例１５３
Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０８】
0005559362.tif 000213
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）を用いて、実施例１４３と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 444.3 (64) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H)。
【０３５８】
実施例１５４
［８−（３−クロロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２０９】
0005559362.tif 000214
２−ブロモ−８−（３−クロロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１５２ａを参照）及び１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例４０ｂを参照）を用いて、実施例６６ｆと同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 426.1 (59) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.16-8.14 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H)。
【０３５９】
実施例１５５
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２１０】
0005559362.tif 000215
実施例８５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 512.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (m, 2H), 8.40-8.39 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H)。
【０３６０】
実施例１５６
［８−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２１１】
0005559362.tif 000216
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 444.3/446.2 (100/27) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.34 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０３６１】
実施例１５７
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２１２】
0005559362.tif 000217
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）及び８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H)。
【０３６２】
実施例１５８
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１３】
0005559362.tif 000218
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 407.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.01-9.00 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H)。
【０３６３】
実施例１５９
７−メトキシ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２１４】
0005559362.tif 000219
【０３６４】
ａ）  ２−クロロ−７−メトキシ−４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール
アセトニトリル（５mL）に溶解した塩化銅（II）（７８．７mg、５８５μmol）及びtert−ブチルニトライト（６７．１mg、７７．６μL、５８５μmol）の溶液を、６０℃に加熱した。７−メトキシ−４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００mg、３９０μmol）を少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を３時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加え、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を明褐色の油状物（１００mg、９３％）として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。
【０３６５】
ｂ）  ７−メトキシ−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ジオキサン（２mL）中の２−クロロ−７−メトキシ−４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール（１００mg、３６３μmol）、１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１１５mg、４３５μmol）及びHunig塩基（１８７mg、２５３μL、１．４５mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で３０分間１６０℃に加熱した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．５mL）を加え、そして反応物をマイクロ波オーブン中で２時間２００℃に加熱した。水を加え、そして反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール  ９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（４０mg、２５％）として得た。
MS ISP (m/e): 432.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.31 (br d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (br d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０３６６】
実施例１６０
Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１５】
0005559362.tif 000220
【０３６７】
ａ）  ４−（２−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０７mg、１mmol）の溶液に、モルホリン（９５．８mg、９５．８μL、１．１mmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１８．５mg、５０．０μmol）及び炭酸カリウム（１５２mg、１．１mmol）を撹拌しながら、そして窒素雰囲気下、室温で加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、そして水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ４：１から１：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を黄色の油状物として（５７mg、２７％）得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.67 (t, 4H), 3.00 (t, 4H)。
【０３６８】
ｂ）  ３−モルホリノピリジン−２−アミン
酢酸エチル中の４−（２−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（１５５mg、７４１μmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１５．５mg、１４６μmol）を加え、そして反応物を水素雰囲気下、室温で３時間水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を紫色の固体（１２８mg、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 180.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.79 (t, 4H)。
【０３６９】
ｃ）  ８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
３−モルホリノピリジン−２−アミンから出発して、実施例１ｅ〜ｆ）と同様にして調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の固体（収率：２工程で８５％）として得た。
MS ISP (m/e): 220.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.92 (br s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.38 (t, 4H)。
【０３７０】
ｄ）  Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）から出発して、実施例１ｈと同様にして調製した。溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：３４％）。
MS ISP (m/e): 395.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 4.27 (br d, 2H), 3.77 (br s, 5H), 3.39 (br s, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H), 1.42 (br q, 2H)。
【０３７１】
実施例１６１
tert−ブチル ４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化２１６】
0005559362.tif 000221
【０３７２】
ａ）  ８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジンから出発して、実施例１ｅ〜ｆと同様にして調製した。粗生成物を、高温ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製した。大部分の生成物は可溶性ではなく、処理の間に沈殿した。この物質を濾別し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、そして他の物質で合わせた。標記化合物を白色の固体として得た（収率：２工程で７３％）。
MS ISP (m/e): 227.1/229.2 (100/84) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０３７３】
ｂ）  tert−ブチル ４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ジオキサン（５０mL）中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１．１４ｇ、５mmol）、tert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．３９ｇ、７．５mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（２０４mg、２５０μmol）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、１２．５mL、２５mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、ジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、そして乾燥させた後、明黄色の結晶固体（１．５４ｇ、９３％）として得た。
MS ISP (m/e): 330.1 (100) [(M+H)+]、274.1 (87)、230.3 (23)、201.3 (20)。
【０３７４】
ｃ）  tert−ブチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
tert−ブチル４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート及び１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）から出発して、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体として得た（収率：３２％）。
MS ISP (m/e): 505.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.37 (s, 2H), 7.26 (br s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.79 (br m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H), 1.43 (br s, 11 H)。
【０３７５】
実施例１６２
８−シクロヘキセニル−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１７】
0005559362.tif 000222
【０３７６】
ａ）  ８−シクロヘキセニル−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから出発して、実施例１６０ｂと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明褐色の固体として得た（収率：６３％）。
MS ISP (m/e): 229.3 (100) [(M+H)+]。
【０３７７】
ｂ）  ８−シクロヘキセニル−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−シクロヘキセニル−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）から出発して、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の粘性油状物として得た（収率：１７％）。
MS ISP (m/e): 404.6 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.45 - 1.78 (m, 6H)。
【０３７８】
実施例１６３
tert−ブチル３−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート
【化２１８】
0005559362.tif 000223
【０３７９】
ａ）  ［３−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から出発して、実施例１６０ｂと同様にして調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルからの沈殿後、オフホワイトの固体として得た（収率：９９％）。
MS ISP (m/e): 354.4 (80) [(M+H)+]、298.4 (100)、237.2 (99)。
【０３８０】
ｂ）  tert−ブチル３−（２−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート
アセトニトリル（３．２mL）に溶解した臭化銅（II）（２１３mg、９５５μmol）及びtert−ブチルニトライト（１０９mg、１２７μL、９５５μmol）の溶液を、６０℃に加熱した。tert−ブチル３−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート（２２５mg、６３７μmol）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を２時間７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加え、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を、溶離剤としてヘプタンからヘプタン／酢酸エチル  １：１（ｖ／ｖ）の混合物への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体（１１４mg、４３％）として得た。
MS ISP (m/e): 417.2/419.1 (75/87) [(M+H)+]、361.1/363.0 (94/100)。
【０３８１】
ｃ）  tert−ブチル３−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート
ジオキサン（３mL）中の１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（５２．５mg、２７３μmol）、tert−ブチル３−（２−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート（１１４mg、２７３μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２．６mg、２１．９μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．３mg、１０．９μmol）及びナトリウムフェノキシド（５０．１mg、４１０μmol）の溶液を、３回脱気し、マイクロ波オーブン中で窒素雰囲気下、１４０℃で１時間反応させた。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）の混合物への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体（４６mg、３２％）として得た。
MS ISP (m/e): 529.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (br d, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０３８２】
実施例１６４
エチル３−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート
【化２１９】
0005559362.tif 000224
【０３８３】
ａ）  ８−（３−（アミノメチル）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩
塩化メチレン（１mL）中のtert−ブチル３−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート（４６mg、８７．０μmol）の溶液に、エーテル（５００μL）中の２Ｍ ＨＣｌの溶液を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒をデカントし、そして残留物をジエチルエーテルで３回digerateした。標記化合物を減圧下で乾燥させ、黄色の固体（３９mg、８９％）として得た。
MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)+]、412.4 (57)。
【０３８４】
ｂ）  エチル３−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバマート
ジクロロメタン（０．７５mL）中の８−（３−（アミノメチル）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩（３７mg、７３．８μmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．１mg、５１．５μL、２９５μmol）を加えた。得られた黄色の溶液に、クロロギ酸エチル（８．９９mg、７．８９μL、８１．２μmol）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）の混合物への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体（３５mg、９５％）として得た。
MS ISP (m/e): 501.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.08 (br m, 1H), 4.53 (br d, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.32 (br d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (br d, 2H), 1.25 (t, 3H)。
【０３８５】
実施例１６５
エチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化２２０】
0005559362.tif 000225
【０３８６】
ａ）  ６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
tert−ブチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから出発して実施例１６４ａと同様にして調製した。生成物は反応物から沈殿しなかったので、それを水で希釈し、そして塩化メチレンで２回抽出した。水層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして塩化メチレンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色の固体（１９４mg、７７％）として得た。
MS ISP (m/e): 405.5 (53) [(M+H)+]、376.4 (100)。
【０３８７】
ｂ）  エチル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及びクロロギ酸エチルから出発して、実施例１６４ｂと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）の混合物への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体として得た（収率：３６％）。
MS ISP (m/e): 477.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.41 (br d, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 5H)。
【０３８８】
実施例１６６
イソプロピル４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化２２１】
0005559362.tif 000226
６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及びイソプロピルクロロホルマートから出発して、実施例１６４ｂと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）の混合物への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、無色の固体として得た（収率：３２％）。
MS ISP (m/e): 491.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (sept, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.31 (br d, 2H), 4.21(br s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)。
【０３８９】
実施例１６７
Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン
【化２２２】
0005559362.tif 000227
【０３９０】
ａ）  （３−ブロモ−３−フェニルプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
四塩化炭素（１７．８mL）中のtert−ブチルジメチル（３−フェニルプロポキシ）シラン（２．２２ｇ、８．８６mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５８ｇ、８．８６mmol）及び過酸化ベンゾイル（６６．４mg、２６６μmol）の懸濁液を、３時間加熱還流した。反応物を濾過し、沈殿物を四塩化炭素で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  １９：１（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の油状物（１．６３ｇ、５５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.26 (m, 5H), 5.42 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
【０３９１】
ｂ）  ５−ブロモ−１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（２７mL）中の（３−ブロモ−３−フェニルプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（９３４mg、２．８４mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（４２５mg、２．８４mmol）を用いて室温で１５分間撹拌した。炭酸カリウム（５６０mg、４．０５mmol）を加え、そして反応物を６０℃に加熱した。この温度で、アセトニトリル（５．３mL）に溶解した５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５３２mg、２．７mmol）を、３０分以内に加えた。反応物を８５℃で２時間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を、溶離剤としてヘプタンからヘプタン／酢酸エチル  ４：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、無色の粘性油状物（５１０mg、４２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.36 (m, 5H), 5.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３９２】
ｃ）  ２−ニトロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン
テトラヒドロフラン（１１．６mL）中の５−ブロモ−１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５１０mg、１．１６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３．４７mL、３．４７mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ４：１から１：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明黄色の固体（１７４mg、６１％）として得た。
MS ISP (m/e): 247.2 (100) [(M+H)+]、264.1 (36)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 4.56 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。
【０３９３】
ｄ）  ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン
酢酸エチル（７mL）中の２−ニトロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（１７４mg、７０７μmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１７．４mg、１６４μmol）を加えた。反応物を、水素雰囲気下、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。ジエチルエーテルで撹拌した後、標記化合物を白色の固体（１４３．３mg、９４％）として得た。
MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.15 (br s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)。
【０３９４】
ｅ）  Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン
７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン及び１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）から出発して、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、明黄色の固体として得た（収率：１７％）。
MS ISP (m/e): 392.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 4H), 3.97 (br d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 1.41 (m, 2H)。
【０３９５】
実施例１６８
８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２３】
0005559362.tif 000228
【０３９６】
ａ）  ８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、実施例１６０ｂと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、明褐色の固体として得た（収率：５５％）。
MS ISP (m/e): 231.2 (50) [(M+H)+]、201.2 (100) [(M-CH2CO+H)+]。
【０３９７】
ｂ）  ８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）から出発して、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を、溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の油状物として得た（収率：５％）。
MS ISP (m/e): 406.5 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.34 (br d, 2H),  3.98 (t, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.52 (br d, 2H)。
【０３９８】
実施例１６９
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２４】
0005559362.tif 000229
【０３９９】
ａ）  tert−ブチル１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート
ＮＭＰ（１０mL）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．００ｇ、７．６０mmol）とBoc−４−アミノピペリジン（１．９８ｇ、９．０９mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．８６mL、１０．６mmol）を加えた。アルゴンで濁った溶液を５分間泡立て、その後、反応混合物をマイクロ波で１５０℃に２×３０分間加熱した。次に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０〜５０％  酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４７ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 312.1 [(M+H)+]。
【０４００】
ｂ）  １−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（１６mL）中のtert−ブチル１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（１．００ｇ、３．２１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、８．０２mL、１６．０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩１８時間撹拌した。次に、混合物を濾別し、そして白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（９１３mg、９９％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 212.1/214.1 [(M+H)+]。
【０４０１】
ｃ）  Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン中の１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１４２mg、０．５０mmol）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。「遊離塩基」残留物をジオキサン（４mL）に溶解し、２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６６ａ〜ｄと同様にして調製）（１７０mg、０．５５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３mg、８mol％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２１mg、４mol％）及びナトリウムフェノキシド（８７mg、０．７５mmol）を加え、アルゴンで反応混合物を５分間泡立て、次にマイクロ波で１３０℃で１時間照射した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ−ＮＨ２、２０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を黄色の固体（１０３mg、４７％）として得た。
MS ISP (m/e): 232.1 [(M+H)+]。
【０４０２】
実施例１７０
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２５】
0005559362.tif 000230
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１２２mg、０．４３mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（９０mg、４７％）として得た。
MS ISP (m/e): 438.3 [(M+H)+]。
【０４０３】
実施例１７１
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２６】
0005559362.tif 000231
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８０mg、０．５５mmol）を用いて、実施例１７０と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（７１mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 454.2 [(M+H)+]。
【０４０４】
実施例１７２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２７】
0005559362.tif 000232
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１００mg、０．３４mmol）を用いて、実施例１７１と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（７８mg、４９％）として得た。
MS ISP (m/e): 468.3/470.3 [(M+H)+]。
【０４０５】
実施例１７３
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２８】
0005559362.tif 000233
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１６mg、０．３７mmol））を用いて、実施例１７２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（７１mg、４６％）として得た。
MS ISP (m/e): 452.2 [(M+H)+]。
【０４０６】
実施例１７４
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２９】
0005559362.tif 000234
【０４０７】
ａ）  tert−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート
ＮＭＰ（５．７mL）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．８２ｇ、４．４９mmol）とBoc−４−アミノピペリジン（１．１７ｇ、５．８４mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１０mL、６．２９mmol）を加え、３０分後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４３ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 347.2 [(M+H)+]。
【０４０８】
ｂ）  １−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（１．４２ｇ、４．１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、１０．２mL、２０．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（１．２７ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 247.2 [(M+H)+]。
【０４０９】
ｃ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１１６mg、０．３７mmol））を用いて、実施例１７３と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（９３mg、４９％）として得た。
MS ISP (m/e): 476.2 [(M+H)+]。
【０４１０】
実施例１７５
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３０】
0005559362.tif 000235
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１７４ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（１０３mg、５１％）として得た。
MS ISP (m/e): 506.2/508.3 [(M+H)+]。
【０４１１】
実施例１７６
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３１】
0005559362.tif 000236
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４４mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１７４ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（８８mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): m/e = 492.2/494.2 [(M+H)+]。
【０４１２】
実施例１７７
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３２】
0005559362.tif 000237
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４３mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１７４ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（８９mg、４６％）として得た。
MS ISP (m/e): m/e = 490.2 [(M+H)+]。
【０４１３】
実施例１７８
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３３】
0005559362.tif 000238
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４４mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１７４ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（５０mg、２５％）として得た。
MS ISP (m/e): m/e = 494.2 [(M+H)+]。
【０４１４】
実施例１７９
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３４】
0005559362.tif 000239
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５２mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１７４ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（６３mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 510.3/512.3 [(M+H)+]。
【０４１５】
実施例１８０
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３５】
0005559362.tif 000240
【０４１６】
ａ）  tert−ブチル １−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート
ＮＭＰ（１３mL）中の５−クロロ−３−メチルピリダジン（１．３ｇ、１０．１mmol）とBoc−４−アミノピペリジン（２．６３ｇ、１３．１mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．４７mL、１４．２mmol）を加えた。アルゴンを濁った溶液に通して５分間泡立て、その後、反応混合物をマイクロ波で１５０℃に３０分間加熱した。次に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．１８ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 293.2 [(M+H)+]。
【０４１７】
ｂ）  １−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（３６mL）中のtert−ブチル１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（２．１４ｇ、７．３２mmol）溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、１８．３mL、３６．６mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（２．３５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 193.2 [(M+H)+]。
【０４１８】
ｃ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１４mg、０．０５３mmol））を用いて、実施例１７３と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（１０mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): 422.3 [(M+H)+]。
【０４１９】
実施例１８１
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３６】
0005559362.tif 000241
１−（６−エトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１０１mg、０．３６mmol）を用いて、実施例１７３と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（６６mg、４２％）として得た。
MS ISP (m/e): 437.2 [(M+H)+]。
【０４２０】
実施例１８２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３７】
0005559362.tif 000242
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２９mg、０．４mmol）を用いて、実施例１８１と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（５７mg、３５％）として得た。
MS ISP (m/e): 453.2/455.3 [(M+H)+]。
【０４２１】
実施例１８３
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３８】
0005559362.tif 000243
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４３mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（７３mg、４０％）として得た。
MS ISP (m/e): 455.3 [(M+H)+]。
【０４２２】
実施例１８４
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３９】
0005559362.tif 000244
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４５mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（３６mg、２０％）として得た。
MS ISP (m/e): 459.2/461.2 [(M+H)+]。
【０４２３】
実施例１８５
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４０】
0005559362.tif 000245
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（８２mg、４３％）として得た。
MS ISP (m/e): 471.4/473.2 [(M+H)+]。
【０４２４】
実施例１８６
６−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４１】
0005559362.tif 000246
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５２mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（２５mg、１３％）として得た。
MS ISP (m/e): 475.1/477.1 [(M+H)+]。
【０４２５】
実施例１８７
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４２】
0005559362.tif 000247
【０４２６】
ａ）  １−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
ジクロロメタン（１６mL）中の（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．５９mmol）溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、８．９８mL、１８．０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて０℃で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過して、標記化合物（５１１mg、８０％）を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 179.2 [(M+H)+]。
【０４２７】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩の代わりに１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（７１mg、０．４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（６３mg、３９％）として得た。
MS ISP (m/e): 408.4 [(M+H)+]。
【０４２８】
実施例１８８
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４３】
0005559362.tif 000248
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３０mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１８７ｂと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（６０mg、３６％）として得た。
MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H)+]。
【０４２９】
実施例１８９
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４４】
0005559362.tif 000249
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３６mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１８７ｂと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（６３mg、３６％）として得た。
MS ISP (m/e): 438.2 [(M+H)+]。
【０４３０】
実施例１９０
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４５】
0005559362.tif 000250
【０４３１】
ａ）  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（１８mL）中の１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２０mmol）溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、８．０mL、１６．０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．９５ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 213.1/215.4 [(M+H)+]。
【０４３２】
ｂ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（２８６mg、１．０mmol）を用いて、実施例１７１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（１３３mg、２９％）として得た。
MS ISP (m/e): 458.3/460.2 [(M+H)+]。
【０４３３】
実施例１９１
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，８−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４６】
0005559362.tif 000251
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６，８−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８６mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（２４mg、１１％）として得た。
MS ISP (m/e): 553.3 [(M+H)+]。
【０４３４】
実施例１９２
８−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４７】
0005559362.tif 000252
ＥｔＯＨ（１mL）中の８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例５８）（４６mg、０．１０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、５６μL、０．１５mmol）を加え、そして反応混合物を密閉管中でアルゴン下、６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をマイクロ波で４５分間１５０℃に加熱し、次にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、５６uL、０．１５mmol）を加え、そして混合物をマイクロ波で更に３０分間１５０℃に加熱した。次に、混合物を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１７mg、３５％）を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 493.3/495.4 [(M+H)+]。
【０４３５】
実施例１９３
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４８】
0005559362.tif 000253
ＭｅＯＨ（１．５mL）中の８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１９０ｂ）（７１mg、０．１５５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中３０％、３５μL、０．１８６mmol）を加え、そして反応混合物を、密閉管中でアルゴン下で６０℃で１８時間撹拌し、そして次にマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。次に混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％メタノール）により精製して、標記化合物（３３mg、４７％）を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 454.3/456.2 [(M+H)+]。
【０４３６】
実施例１９４
８−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４９】
0005559362.tif 000254
ＭｅＯＨ（１．５mL）中の８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１９０ｂ）（７１mg、０．１５５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中３０％、３５μL、０．１８６mmol）を加え、そして反応混合物を密閉管中でアルゴン下、６０℃で１８時間撹拌し、次にマイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。次に混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％メタノール）により精製して、標記化合物（５mg、７％）を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 466.3/468.3 [(M+H)+]。
【０４３７】
実施例１９５
Ｎ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５０】
0005559362.tif 000255
２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３１１mg、１．０mmol）を用いて、実施例１９０ｂと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（１４９mg、３４％）として得た。
MS ISP (m/e): 442.2/444.3 [(M+H)+]。
【０４３８】
実施例１９６
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５１】
0005559362.tif 000256
ＥｔＯＨ（１mL）中のＮ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１６９ｃ）（８８mg、０．２０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、７５μL、０．２mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。再び、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、７５μL、０．２mmol）を加え、そして得られた混合物を更に３０分間１５０℃に加熱した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％メタノール）により精製して、標記化合物（３mg、３％）を無色のガム状物として得た。
MS ISP (m/e): 451.3 [(M+H)+]。
【０４３９】
実施例１９７
８−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５２】
0005559362.tif 000257
ＥｔＯＨ（１mL）中のＮ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１６９ｃ）（８８mg、０．２０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、７５μL、０．２mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波で３０分間１５０℃に加熱し、次にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、７５μL、０．２mmol）を加え、そして得られた混合物を更に３０分間１５０℃に加熱した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％メタノール）により精製して、標記化合物（７mg、８％）をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 433.5 [(M+H)+]。
【０４４０】
実施例１９８
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５３】
0005559362.tif 000258
ＭｅＯＨ（２．０mL）中のＮ−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１９５）（８８mg、０．１５５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中３０％、４１μL、０．２２mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％メタノール）により精製して、標記化合物（７１mg、８１％）を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 438.3 [(M+H)+]。
【０４４１】
実施例１９９
２−｛８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化２５４】
0005559362.tif 000259
実施例４９と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 498.0 [(M+H)+]。
【０４４２】
実施例２００
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５５】
0005559362.tif 000260
【０４４３】
ａ）  tert−ブチル１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート
ＮＭＰ（２．６mL）中の４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３５６mg、１．３mmol）とBoc−４−アミノピペリジン（３４０mg、１．７mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１９μL、１．８３mmol）を加えた。アルゴンを、濁った溶液に通して５分間泡立て、その後、反応混合物をマイクロ波中で３×３０分間１５０℃に加熱した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３４３mg、７６％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 346.2 [(M+H)+]。
【０４４４】
ｂ）  １−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
ジクロロメタン（４．５mL）中のtert−ブチル１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（３１４mg、０．９１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、２．２７mL、４．５５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（２０１mg、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 246.2 [(M+H)+]。
【０４４５】
ｃ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩の代わりに１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（７０mg、０．２９mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（７２mg、５３％）として得た。
MS ISP (m/e): 475.2 [(M+H)+]。
【０４４６】
実施例２０１
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５６】
0005559362.tif 000261
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９３mg、０．２９mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（７８mg、５６％）として得た。
MS ISP (m/e): 491.2 [(M+H)+]。
【０４４７】
実施例２０２
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５７】
0005559362.tif 000262
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４５mg、０．４４mmol））を用いて、実施例１８０ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（８７mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+]。
【０４４８】
実施例２０３
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５８】
0005559362.tif 000263
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４３mg、０．４４mmol））を用いて、実施例１８０ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（９６mg、５０％）として得た。
MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。
【０４４９】
実施例２０４
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５９】
0005559362.tif 000264
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４４mg、０．４４mmol））を用いて、実施例１８０ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（７３mg、３８％）として得た。
MS ISP (m/e): 438.1 [(M+H)+]。
【０４５０】
実施例２０５
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６０】
0005559362.tif 000265
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５２mg、０．４４mmol））を用いて、実施例１８０ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（１００mg、５０％）として得た。
MS ISP (m/e): 456.2 [(M+H)+]。
【０４５１】
実施例２０６
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６１】
0005559362.tif 000266
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４４mmol）を用いて、実施例１８０ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（９６mg、４８％）として得た。
MS ISP (m/e): 452.1 [(M+H)+]。
【０４５２】
実施例２０７
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６２】
0005559362.tif 000267
【０４５３】
ａ）  tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート
ジクロロメタン（３０mL）中の４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．０ｇ、４．３２mmol）の懸濁液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．０ｇ、４．７５mmol）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、４．７５mmol）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、Amberlite（登録商標）ＩＲ１２０を加え、混合物をガラスウールを通して濾過し、そして濃縮して、標記化合物を橙色の粉末（１．３ｇ、８９％）として得た。
MS ISP (m/e): 343.2  [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 12.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
【０４５４】
ｂ）  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート（０．６ｇ、１．７５mmol）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．５ｇ、２．６２mmol）、パラジウム（II）アセタート（０．０８ｇ、０．３５mmol）、トリフェニルホスフィン（０．３ｇ、１．０５mmol）の混合物に、脱気ジオキサン（１０mL）及び脱気１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．２４mL、５．２４mmol）を加えた。混合物をアルゴン下で１６時間１００℃に加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（２mL）に再溶解し、そして１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（ｖ／ｖ＝９：１〜４：１）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．４ｇ、８０％）として得た。
MS ISP (m/e): 293.2  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.82 (dd, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (brs, 1H), 5.24 (brs, 2H), 2.44(s, 3H)。
【０４５５】
ｃ）  ２−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
アセトニトリル（１０ml）中の臭化銅（II）（０．１８ｇ、０．８mmol）とtert−ブチルニトライト（０．１１mL、０．９mmol）の氷冷混合物に、固体の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２ｇ、０．７mmol）を加えた。次に、氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温に０．５時間温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を明黄色の固体（０．２４ｇ、９９％）として得た。
MS ISP (m/e): 356.0  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.81 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.24 (t, 1H), 2.52(s, 3H)。
【０４５６】
ｄ）  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ジメチルアセトアミド（１mL）中の２−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０６ｇ、０．２mmol）の溶液に、１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０５ｇ、０．２mmol）、続いてトリエチルアミン（７０μL、０．５mmol）を加え、そして混合物をマイクロ波中で１時間１７５℃に加熱した。次に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．０２ｇ、２４％）として得た。
MS ISP (m/e): 487.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.06-7.98 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.19 (apt, 2H), 6.67 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (d, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H)。
【０４５７】
実施例２０８
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６３】
0005559362.tif 000268
２−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール及び１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩から出発して、実施例２０７ｄと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 468.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.90 (d, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.40 (brt, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.49 (q, 2H)。
【０４５８】
実施例２０９
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６４】
0005559362.tif 000269
tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２０７ｂ〜ｃ、次に２０８と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 452.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.77-7.63 (m, 2H),  7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.44 (brs, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.62 (q, 2H)。
【０４５９】
実施例２１０
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６５】
0005559362.tif 000270
tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２０７ｂ〜ｄと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 470.8  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.03 (d, 1H),  7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.68 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.23 (brs, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.62 (q, 2H)。
【０４６０】
実施例２１１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６６】
0005559362.tif 000271
tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート及び２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２０７ｂ〜ｃ、次に２０８と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 468.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 7.45 (brs,1H), 7.39 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.39 (brs, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.52 (q, 2H)。
【０４６１】
実施例２１２
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化２６７】
0005559362.tif 000272
tert−ブチル４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバマート及び２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２０７ｂ〜ｄと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 487.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.02 (d, 1H),  7.45 (brs,1H), 7.39 (brt, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (brs, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.22 (brs, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (d, 2H), 1.59 (q, 2H)。
【０４６２】
実施例２１３
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６８】
0005559362.tif 000273
【０４６３】
ａ）  ２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
塩化メチレン（１５０mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（１０．０ｇ、７１mmol）及びトリエチルアミン（１４．９mL、１０７mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．５mL、８６mmol）を滴下し、そして混合物を２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ  ２：８〜３：７）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の液体（１８．４ｇ、９５％）として得た。
MS ISP (m/e): 273.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H)。
【０４６４】
ｂ）  ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン
ジメチルアセトアミド（３０mL）中の４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．５４ｇ、１１mmol）及びトリエチルアミン（４．５mL、３３mmol）の溶液に、２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロ−メタンスルホナート（３．００ｇ、１１mmol）を加え、そして混合物を１時間１１０℃に加熱した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物を更に精製することなく使用した。標記化合物を黄色の油状物（２．２２ｇ、８９％）として得た。
MS ISP (m/e): 226.0  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.10 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H)。
【０４６５】
ｃ）  ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
メタノール（２５mL）中の３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、８．９mmol）の溶液に、匙にたっぷりのラネーネッケルを加え、そして混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。次に、反応物をHyfloで濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を更なる精製に必要とすることなく使用した。標記化合物を暗褐色の固体（１．７ｇ、１００％）として得た。
MS ISP(m/e): 196.2 [(M+H)+]。
【０４６６】
ｄ）  Ｎ−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから出発して、実施例１ｅと同様にして調製した。残留物を溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ  １：１〜３：７）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（収率：７３％）として得た。
MS ISP (m/e): 327.1 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 12.0 (brs, 1H), 11.3 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。
【０４６７】
ｅ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
Ｎ−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して、実施例１ｆと同様にして調製して、精製に必要とすることなく標記化合物を明黄色の固体として得た（収率：１００％）。
MS ISP (m/e): 236.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.95 (dd, 1H), 6.74-6.75  (m, 2H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H)。
【０４６８】
ｆ）  Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オンから出発し、実施例１ｈと同様にして調製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（収率：７％）。
MS ISP (m/e): 430.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.02 (dd, 1H), 7.98 (dd. 1H), 6.75-6.66  (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.01-4.79 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
【０４６９】
実施例２１４
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６９】
0005559362.tif 000274
２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロ−メタンスルホナート（実施例２１３ｂ）及び４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩から出発して、実施例２１３と同様にして調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（収率：３７％）。
MS ISP (m/e): 430.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.02 (dd, 1H), 7.98 (dd. 1H), 6.75-6.66  (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.01-4.79 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
【０４７０】
実施例２１５
（Ｓ）−６−（２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−オール
【化２７０】
0005559362.tif 000275
２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロ−メタンスルホナート（実施例２１３ｂ）及び（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（US2009/23713A1）から出発して、実施例２１３と同様にして調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（収率：３０％）。
MS ISP (m/e): 454.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.01 (d, 1H), 7.95 (dd. 1H), 6.75-6.70  (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.19-3.04 (m, 5H), 2.44 (td, 1H), 2.22 (d, 2H), 1.60 (qd, 2H), 0.98 (dt, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 3H)。
【０４７１】
実施例２１６
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７１】
0005559362.tif 000276
２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロ−メタンスルホナート（実施例２１３ｂ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、実施例２１３と同様にして調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（収率：３７％）。
MS ISP (m/e): 488.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.05-8.0 (m. 2H), 6.80-6.74  (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.82 (brs, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.80 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.18 (dd, 2H), 2.29-2.17 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H)。
【０４７２】
実施例２１７
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
【化２７２】
0005559362.tif 000277
【０４７３】
ａ）  メチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エノアート
ＴＨＦ（３０mL）中のリチウムヘキサメチルジシリルアジド（２７．１mL、ＴＨＦ中１Ｍ、２７．１mmol）の冷えた（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中のメチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタート（５ｇ、２４．７mmol）を加えた。０．５時間撹拌した後、臭化アリル（２．４mL、２７．１mmol）を一度に加え、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に（０．５時間）温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ  １：０〜９：１）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の液体（６．０ｇ、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 264.3 [(M+Na)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.36 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.97 (td, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.54-2.46 (qn, 1H)。
【０４７４】
ｂ）  メチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート
塩化メチレン（５０mL）中のメチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エノアート（６．０ｇ、２４．７mmol）の氷冷溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（６．７ｇ、純度７０％、２７．２mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応物を１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウムで繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ  １：９〜２：８）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の液体（５．１ｇ、８０％）として得た。
MS ISP (m/e): 259.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.37-7.30 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 0.5H), 2.86-2.80 (m, 0.5H), 2.76 (t, 0.5H), 2.70 (t, 0.5H), 2.51 (dd, 0.5H), 2.41 (dd, 0.5H), 2.37 (dt, 0.5H), 2.25 (dt, 0.5H), 2.06 (dt, 0.5H), 1.85 (dt, 0.5H)。
【０４７５】
ｃ）  tert−ブチル（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イルカルバマート
２−プロパノール（２０mL）中のメチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート（４．５６ｇ、１７．６mmol）の溶液に、tert−ブチルカルバザート（２．３ｇ、１７．６mmol）を加え、そして反応物を１６時間加熱還流した。次に反応物を濃縮乾固し、トルエン（２０mL）に再溶解し、そして１，５，７−トリアゾビシクロ（４．４．０）デカ−５−エン（０．６ｇ、４．４mmol）を加え、混合物を３時間加熱還流した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を温酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物を無色の固体（１．７ｇ、２６％）として得た。母液はトランス異性体を含んでいた。
MS ISP (m/e): 359.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.23 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.90 (br, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H）。
【０４７６】
ｄ）  （３ＳＲ，５ＳＲ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン
tert−ブチル（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イルカルバマート（１．６７ｇ、４．７mmol）に、ＨＣｌ（１０mL、ジオキサン中４Ｎ）を加え、そして反応物を１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を明黄色の結晶固体（１．１１ｇ、９２％）として得た。
MS ISP (m/e): 259.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.19- 7.12 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H)。
【０４７７】
ｅ）  tert−ブチル４−（３−（（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）チオウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジメチルアセトアミド（１mL）中の（３ＳＲ，５ＳＲ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（０．８ｇ、２．９mmol）の溶液に、４−イソチオシアナトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ、３．２mmol、US2006/14958A1）を加え、そして反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタンの添加によりジクロロメタンからトリチュレートして、標記化合物を無色の粉末（１．２ｇ、８３％）として得た。
MS ISP (m/e): 501.2  [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 7.45-40 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.92-3.79 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 2H)。
【０４７８】
ｆ）  tert−ブチル４−（（（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イルイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５mL）中のtert−ブチル４−（３−（（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）チオウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、２．４mmol）の溶液に、ヨードメタン（０．２mL、３．６mmol）を加え、そして反応物を１５分間９０℃に加熱した。反応物を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物、幾何異性体の混合物を、次の工程において粗物質のまま使用した（１．２ｇ、９９％）。
MS ISP (m/e): 515.2 [(M+H)+]。
【０４７９】
ｇ）  tert−ブチル４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５．５mL）中のtert−ブチル４−（（（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イルイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、２．１mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２ｇ、３．２mmol）を加え、そして反応物を４８時間に１００℃加熱した。次に、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦに再溶解し、トリメチルホスフィンを加え（２．１mL、トルエン中１Ｍ、２．１mmol）、そして反応物をマイクロ波中で１２時間１６０℃に加熱した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を溶離剤として酢酸エチル／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  １：０〜９：１）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、分離不可のジアステレオマー１：１混合物、明黄色の泡状物として（０．２ｇ、２０％）得た。
MS ISP (m/e): 466.2  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.15- 7.06 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.77-3.53 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 2H)。
【０４８０】
ｈ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
tert−ブチル４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１mmol）に、ＨＣｌ（３mL、ジオキサン中４Ｎ）を加え、そして反応物を０．５時間撹拌した。次に、反応物を濃縮乾固し、残留物をジメチルアセトアミド（０．５mL）に再溶解し、混合物が塩基性になるまでトリエチルアミンを加え、続いて２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．０４ｇ、０．３mmol）を加え、そして混合物を１時間８０℃に加熱した。反応物を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  １：０〜９５：５）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、分離不可のジアステレオマー１：１混合物、明黄色のガム状物（０．０４ｇ、７６％）として得た。
MS ISP (m/e): 477.1  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.98 (d, 1H), 7.15- 7.06 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.78-3.65 (m, 8H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56-2.38 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H)。
【０４８１】
実施例２１８
８−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７３】
0005559362.tif 000278
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例２３２ｂを参照）及び８−（３−tert−ブチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから出発して、実施例１ 工程ｈ）と同様にして調製した。後者の化合物は、実施例１ 工程ｄ〜ｆ）と同様にし、２−アミノ−６−ブロモ−ピリジン及び３−tert−ブチルフェニルボロン酸（EP2243785A1）から出発して調製することができた。標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 461.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.30 (dd, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.75 (dt, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.84 (dt, 2H), 3.12 (td, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０４８２】
実施例２１９
［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２７４】
0005559362.tif 000279
【０４８３】
ａ）  （Ｚ）−フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート
イソプロパノール（１０mL）中の３，４−ジフルオロアニリン（６４６mg、５mmol）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミダート（１．１９ｇ、５mmol）を加え、そして懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１．１８ｇ、８６％）として得た。
MS ISP (m/e): 274.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.92 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.29 (m, 4H)。
【０４８４】
ｂ）  （Ｚ）−フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）カルバムイミダート
ＤＭＦ（１０．５mL）中の（Ｚ）−フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダート（２８６mg、１．０５mmol）及び２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３６９mg、２７７μL、１．５７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（２８９mg、２．０９mmol）を室温で加えた。懸濁液を一晩８５℃に加熱した。さらなる２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４０μL、０．８mmol）及び炭酸カリウム（１４５mg、１．０５mmol）を加え、反応物を５時間８５℃に加熱した。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ４：１から１：１（ｖ／ｖ）の勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を明黄色の粘性油状物（２０２mg、４６％）として得た。
MS ISP (m/e): 332.1 (100) [(M-THP+H)+], 416.3 (5) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.38 (t, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 4.52 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.00 (pent, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 4H))。
【０４８５】
ｃ）  Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
メタノール（０．５mL）中の（Ｚ）−フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）カルバムイミダート（７３mg、１７６μmol）の溶液に、水（３５．２mg、３４．８μl、１７６μmol）中の２５％ヒドラジン水和物を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の粘性油状物（４６mg、７４％）として得た。
MS ISP (m/e): 354.2 (25) [(M+H)+], 270.3 (100) [(M-THP+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.96 (br s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 4H)。
【０４８６】
ｄ）  ３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール
メタノール（１mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（４３mg、１２２μmol）の溶液に、２Ｎ塩化水素水溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取った。それを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を更に精製することなく白色の固体（３４mg、定量）として得た。
MS ISP (m/e): 270.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.67 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.42 (q, 2H), 1.71 (t, 2H)。
【０４８７】
ｅ）  ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン
テトラヒドロフラン（１．１５mL）中の３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（３１mg、１１５μmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（４５．３mg、１７３μmol）を０℃で加えた。反応物を１５分間撹拌し、次にＤＥＡＤ（３１．０mg、２８．２μL、１７３μmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。同様の手順を、さらなるトリフェニルホスフィン（４５．３mg、１７３μmol）及びＤＥＡＤ（３１．０mg、２８．２μL、１７３μmol）を用いて繰り返した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で  蒸発させた。溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を無色の固体（１４mg、４８％）として得た。
MS ISP (m/e): 252.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (b s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.30 (pent, 2H)。
【０４８８】
ｆ）  ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４１mg、１６３μmol）の溶液に、ヘキサクロロエタン（６１．０mg、２４５μmol）、トリエチルアミン（４９．５mg、６８．２μL、４９０μmol）及びトルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液（２４５μL、２４５μmol）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（０．５mL）に溶解した１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照、４６．８mg、２４５μmol）を加え、そして黄色の懸濁液を３０分間１５０℃に加熱した。塩化メチレン中のボランテトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液（４９０μL、４９０μmol）を加え、そして反応物を１時間１００℃に加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。溶離剤として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を無色の固体（１４mg、２０％）として得て、その後、分取ＨＰＬＣで精製した。
MS ISP (m/e): 427.3 (100) [(M+H)+]、176.3 (81)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.30 (br d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.14 (mt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (br d, 2H), 1.41 (mq, 2H)。
【０４８９】
実施例２２０
Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７５】
0005559362.tif 000280
【０４９０】
ａ）  ８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
ジオキサン（１．５mL）中のパラジウム（II）アセタート（６２．５mg、２７９μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２０１mg、５５７μmol）の溶液を、アルゴン下、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（１．５mL）中の４−クロロ−２−メトキシピリジン（５００mg、３．４８mmol）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４９９mg、４４６μL、３．４８mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（５０２mg、５．２２mmol）の溶液に加え、脱気し、そしてアルゴンで反応物を５分間泡立てた。反応混合物を、マイクロ波中で３０分間１３０℃に加熱した。反応混合物をdicaliteで濾過し、水を濾液に加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の８０％〜１００％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を褐色の油状物（７００mg、８０％）として得た。
MS ISP (m/e): 251.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88-7.86 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 4H)。
【０４９１】
ｂ）  Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、実施例９３ｂ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 459.4 (83) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88-7.86 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 5H), 1.56-1.42 (m, 2H)。
【０４９２】
実施例２２１
［８−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２７６】
0005559362.tif 000281
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 426.1/428.2 (100/47) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。
【０４９３】
実施例２２２
［８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２７７】
0005559362.tif 000282
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃを参照）及び８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製した）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 435.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.28 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H)。
【０４９４】
実施例２２３
［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２７８】
0005559362.tif 000283
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H)。
【０４９５】
実施例２２４
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２７９】
0005559362.tif 000284
実施例９３と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 526.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 3H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.51-1.34 (m, 2H)。
【０４９６】
実施例２２５
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２８０】
0005559362.tif 000285
実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 436.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.29-8.27 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０４９７】
実施例２２６
［８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２８１】
0005559362.tif 000286
【０４９８】
ａ）  （８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（３mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ｂ参照、８０mg、３７６μmol）及びヘキサクロロエタン（１３３mg、５６３μmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（１１４mg、１５７μL、１．１３mmol）を加え、続いてトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、５６３μL、５６３μmol）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（８８．９mg、４５１μmol）を加え、混合物をマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。さらに、１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（４０mg、１８８μmol）を加え、更に３０分間１５０℃に加熱した。反応物にＮａＢＨ４（５６．８mg、１．５mmol）とＥｔＯＨ（２．０mL）の混合物を加え、そして１時間６５℃に加熱した。さらに、ＮａＢＨ４（５６．８mg、１．５mmol）を加え、そして６５℃で更に１時間撹拌した。さらに、ＮａＢＨ４（５６．８mg、１．５mmol）を加え、そして反応物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を白色の泡状物（１４０mg、９５％）として得た。
MS ISP (m/e): 394.1/395.9 (100/98) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.27 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H)。
【０４９９】
ｂ）  ［８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を用いて、実施例６６ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 494.3/496.2 (100/41) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41-8.38 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０５００】
実施例２２７
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化２８２】
0005559362.tif 000287
工程ａ）の５−ブロモピリジン−２−アミンで出発して、実施例６６と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 392.2 (40) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
【０５０１】
実施例２２８
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミン
【化２８３】
0005559362.tif 000288
実施例２２０と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 541.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.42-6.39 (m, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 5H), 1.61-1.46 (m, 2H)。
【０５０２】
実施例２２９
［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２８４】
0005559362.tif 000289
実施例１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 532.0 (57) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.32 (br, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 2H)。
【０５０３】
実施例２３０
［８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２８５】
0005559362.tif 000290
１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例１ｃを参照）及び８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製）を用いて、実施例１ｈと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 435.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.23-8.21 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０５０４】
実施例２３１
４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化２８６】
0005559362.tif 000291
ＡｃＯＨ中の１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂ参照、１００mg、０．５２３mmol）及び８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１２９mg、０．５２３mmol）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（１９６μL、１．５７mmol）を滴下し、そして得られた混合物を室温で８８時間撹拌した。次に、混合物をＮａＯＨ（６Ｍ、６mL）に注ぎ、そして１０分間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の３０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２０mg、９％）を黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 447.4 [(M+H)+]。
【０５０５】
実施例２３２
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化２８７】
0005559362.tif 000292
【０５０６】
ａ）  ８−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
ジオキサン（１５mL）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８９５μL、６．９８mmol）及び２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．０１ｇ、７．６８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８３mL、１０．５mmol）を加えた。アルゴンで反応混合物を５分間泡立て、その後、それをマイクロ波中で３時間１２０℃に加熱した。蒸発させた後、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の３０〜１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．３ｇ、７３％）を黄色の固体としてえた。
MS ISP (m/e): 255.3 [(M+H)+]。
【０５０７】
ｂ）  １−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン
アセトン（１１mL）中の８−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．２６ｇ、４．９５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、３９．６mL、７９．１mmol）を加え、そして得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷ました。固体の炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを約８に調整し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記生成物（１．０３ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 211.1 [(M+H)+]。
【０５０８】
ｃ）  １−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オンの代わりに１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（１５０mg、０．４４mmol）を用いて、実施例２３１と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体（３１mg、１４％）として得た。
MS ISP (m/e): 466.3 [(M+H)+]。
【０５０９】
実施例２３３
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８８】
0005559362.tif 000293
【０５１０】
ａ）  （３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−Boc−３−メトキシ−ピリジン（１００mg、０．４３mmol）を用いて、実施例１６９ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色のガム状物（４０mg、２０％）として得た。
MS ISP (m/e): 460.3 [(M+H)+]。
【０５１１】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（１mL）中の（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート（３７mg、８０．５μmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０１μL、４０３μmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして白色の沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（３２mg、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 360.2 [(M+H)+]。
【０５１２】
ｃ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２８mg、６４．８μmol）を、ジクロロメタン／２Ｍ ＮａＯＨで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジオキサン（０．５mL）に溶解し、そしてこの溶液に、４−クロロ−６−メチルピリミジン（９．２mg、７１．２μmol）及びＤＩＰＥＡ（１７．０μL、９７．２μmol）を加えた。アルゴンで溶液を５分間泡立て、次にマイクロ波中で１３０℃で２×３０分間加熱した。蒸発させた後、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（１８mg、６２％）をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 452.3 [(M+H)+]。
【０５１３】
実施例２３４
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８９】
0005559362.tif 000294
ＴＨＦ（２mL）中の４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（実施例２３１）（５０mg、１１２μmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（トルエン中１．４Ｍ：ＴＨＦ、２４０μL、３３６μmol）を０℃で滴下し、そして得られた混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（９mg、１９％）を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。
【０５１４】
実施例２３５
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９０】
0005559362.tif 000295
【０５１５】
ａ）  tert−ブチル４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５７mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（２．８５ｇ、１１．７mmol）の溶液に、ＣＤＩ（２．２８ｇ、１４．１mmol）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷ました。水酸化アンモニウム（１８．２mL、１１７mmol）を注意深く加え、そして撹拌を１時間続けた。次に、混合物を蒸発させて、無色の油状物を得た。それを酢酸エチルで抽出し、そして有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で、そして水、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、トルエンに取り、次にヘキサンを加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２．５５ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 243.3 [(M+H)+]。
【０５１６】
ｂ）  tert−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（７．６mL）及び水（２３．４mL）中のtert−ブチル４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．５２ｇ、１０．４mmol）の懸濁液に、ＫＯＨ（２．６３ｇ、４６．８mmol）を０℃で加えた。次に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．６４ｇ、５．７２mmol）を０℃で一度に加え、そして０℃で３０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、そして１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１３１mg、１．０４mmol）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌し、次に酢酸エチルを加え、反応物を１０℃に冷却した。Ｋ３ＰＯ４（２．３４ｇ、１１．０mmol）を加え、混合物を室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２．１ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 215.3 [(M+H)+]。
【０５１７】
ｃ）  ４−メチルピペリジン−４−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）
ＭｅＯＨ（１５．２mmol）中のtert−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１．９６ｇ、９．１５mmol）の溶液を、６０℃の２−プロパノール（７．９mL）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．００ｇ、２１．０mmol）の溶液に３０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。０℃に冷却した後、沈殿物を濾別し、そして２−プロパノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（３．９１ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
MS ISP(m/e): 115.1 [(M+H)+]。
【０５１８】
ｄ）  ４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
ＮＭＰ（３５mL）中の４−メチルピペリジン−４−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（３．９１ｇ、８．５３mmol）及び４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．１０ｇ、８．５３mmol）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．１２ｇ、１７．９mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷ました後、０．５Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）で２回抽出した。合わせた水層をＮａＯＨ（６Ｎ）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル；次に酢酸エチル中の０〜５０％メタノール、１０％トリエチルアミンを含有）により精製して、標記化合物（１．０９ｇ、６２％）を明黄色の半固体として得た。
MS ISP (m/e): 207.2 [(M+H)+]。
【０５１９】
ｅ）  ４−（４−イソチオシアナト−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン
ジクロロメタン（１７．２mL）中の４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１．０９ｇ、５．２８mmol）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８４ｇ、７．９２mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、３×７０ｇ、ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、９１％）を明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 249.1 [(M+H)+]。
【０５２０】
ｆ）  １−（４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）チオウレア
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１３．６mL、９５．０mmol）中の４−（４−イソチオシアナト−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン（１．１８ｇ、０．５３mmol）の溶液を、密閉管中で室温で３時間撹拌し、次に５０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、１００％）を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 266.2 [(M+H)+]。
【０５２１】
ｇｉ）  メチル４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバムイミドチオアート塩酸塩
ＥｔＯＨ（１１．７mL）中の１−（４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）チオウレア（１．２８ｇ、４．８２mmol）の溶液に、ＭｅＩ（３３２μL、５．３１mmol）を加え、そして反応混合物をアルゴン下、７５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物（白色の泡状物）をジエチルエーテル（１５mL）で室温で１時間撹拌した。次に、固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（１．８９ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 190.3 [(M+H)+]。
【０５２２】
ｇｉｉ）  ５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（５８mL）中の３．４−ジフルオロフェニル酢酸（５．００ｇ、２９．０mmol）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５８．１mL、５８．１mmol）を０℃で滴下した。次に、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に１−クロロ−３−ヨードプロパン（３．１２mL、２９．０mmol）を０℃で滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を水（３mL）で冷却した氷浴中でクエンチし、そして蒸発させた。残留物に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１５０mL）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｎ、２００mL）で酸性化し、そしてジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２×５０ｇ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．０２ｇ、２８％）を明黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 247.0/249.1 [(M-H)-]。
【０５２３】
ｈ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（２２．３mL）中の５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸（１．２４、５．００mmol）、ＥＤＣ（０．８７、４．５４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３９ｇ、９．０８mmol）を含有しているメチル４−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバムイミドチオアート（１．８５、４．５４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９８mL、１１．４mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、ヒドラジン一水和物（０．５７mL、１８．２mmol）を加え、そして反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２×５０ｇ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物（１４mg、１％）を明赤色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+]。
【０５２４】
実施例２３６
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９１】
0005559362.tif 000296
４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１８mg、３６μmol）を用いて、実施例２３４と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２．５mg、１４％）として得た。
MS ISP (m/e): 455.2 [(M+H)+]。
【０５２５】
実施例２３７
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９２】
0005559362.tif 000297
４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−クロロ−６−メチルピリミジンを、そして８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの代わりに８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを用いて、実施例５７ｃ）と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.34 (d, 3H)。
【０５２６】
実施例２３８
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９３】
0005559362.tif 000298
【０５２７】
ａ）  ４−トリメチルシリルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、４８．７mmol）を乾燥ＤＭＦ（１２．０mL）に溶解した。トリメチルシリルクロリド（６．３５ｇ、７．３９mL、５８．４mmol）及びトリエチルアミン（１１．８ｇ、１６．２mL、１１７mmol）を、アルゴン下で加え、そして反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１滴のＥｔ３Ｎを、カラムのコンディショニング中に加えた）（シリカゲル、１００ｇ、Ｅｔ２Ｏ中の０％〜１００％ペンタン、４５分間）により精製した。標記化合物を無色の液体（１３．２ｇ、９９％）として得た。
MS ISP (m/e): 272.2/216.3 (41/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.80 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.20 (s, 9H)。
【０５２８】
ｂ）  tert−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
４−トリメチルシリルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３．２ｇ、４８．６mmol）をアセトニトリル（２５０mL）に溶解した。１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１９．０ｇ、５３．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を白色の固体（５．６６ｇ、５３％）として得た。
MS ISP (m/e): 161.2 (100) [(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.94-4.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０５２９】
ｃ）  （cis，rac）−tert−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のtert−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．２５５ｇ、５．７８mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、８．６７mmol）及びベンジルアミン（６８１mg、６９５μL、６．３５mmol）の混合物を、室温で３時間保持した。炭酸ナトリウム（２Ｍ）の水溶液を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を黄色の油状物（９８２mg、５５％）、また、トランス異性体（黄色の油状物、２００mg、１１％）として得た。
MS ISP (m/e): 309.3/253.2 (50/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.35-7.27 (m, 5H), 4.85-4.67 (br, 1H), 4.33 br, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０５３０】
ｄ）  （cis，rac）−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２０mL）中の（cis）−tert−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート、Ｐｄ／Ｃ（１０２mg、９５．５μmol）の懸濁液を、室温で６時間水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を明黄色の泡状物（６９０mg、９９％）として得た。
MS ISP (m/e): 219.2/163.3 (3/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.63-4.47 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.07 (br, 1H), 3.08-2.79 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０５３１】
ｅ）  （cis，rac）−tert−ブチル３−フルオロ−４−（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥ジオキサン（１２mL）中のcis−tert−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（３５０mg、１．６mmol）、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６６ａ〜ｄと同様にして調製、５７９mg、１．７６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６６．４mg、６４．１μmol）、ナトリウムフェノキシド（２７９mg、２．４１mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７４．２mg、１２８μmol）の懸濁液に、アルゴンを５分間泡立て、次に、６０分間１５０℃に加熱した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を明黄色の油状物（２３１mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 466.3/410.3 (58/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.93-4.76 (br, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.15-2.79 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０５３２】
ｆ）  （cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（cis）−tert−ブチル３−フルオロ−４−（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４６２mg、９９３μmol）の溶液に、ＴＦＡ（７９２mg、５３５μL、６．９５mmol）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をトルエンで２回共蒸発させた。標記化合物を明黄色の泡状物（３６３mg、１００％）として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程のために使用した。
MS ISP (m/e): 366.2/346.1 (58/100) [(M+H)+/(M-HF)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.85-4.72 (br, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.60 (s, 1H)。
【０５３３】
ｇ）  （cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．２１mg、２６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（２．９５mg、１３．１μmol）の脱気した溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（２mL）中の（cis）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６０mg、１６４μmol）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２４．３mg、１８１μmol）及びナトリウムtert−ブチラート（２３．７mg、２４６μmol）の溶液に加えた。溶液をアルゴンで５分間泡立て、次にマイクロ波中で３０分間１４０℃に加熱した。再び、ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．２１mg、２６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（２．９５mg、１３．１μmol）の脱気した溶液を加え、続いて５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２４．３mg、１８１μmol）を加え、更に３０分間１４０℃に加熱し、次に更に３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により直接精製した。標記化合物を明黄色の泡状物（１９．７mg、２６％）として得た。
MS ISP (m/e): 464.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.53-3.29 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H)。
【０５３４】
実施例２３９及び２４０
（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９４】
0005559362.tif 000299
溶離剤としてイソプロパノール／ｎ−ヘプタン  ２：３を使用したキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）によりラセミの（cis）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３８、５２mg）を分離して、両方のエナンチオマーを得た（エナンチオマーへの絶対配置を割り当てることなく）。
実施例２３９：  エナンチオマー１（−）、保持時間 １５．７６分間（１９mg）
実施例２４０：  エナンチオマー２（＋）、保持時間 ２６．７２分間（１６mg）
【０５３５】
実施例２４１
（cis，rac）−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化２９５】
0005559362.tif 000300
実施例２３８と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 428.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31-8.29 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.54-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H)。
【０５３６】
実施例２４２
（cis，rac）−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２９６】
0005559362.tif 000301
ジオキサン（４mL）中の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（cis−３−フルオロピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３８ａ〜ｆと同様にして調製、６０．０mg、１７３μmol）、４−クロロ−６−メチルピリミジン（２４．４mg、１９０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３３．５mg、４４．１μL、２５９μmol）の溶液を、マイクロ波中で２時間１５０℃に加熱した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により直接精製した。標記化合物を橙色の泡状物（５２mg、６９％）として得た。
MS ISP (m/e): 440.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.60-4.55  (m, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H)。
【０５３７】
実施例２４３
（cis，rac）−［３，４−ジフルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
【化２９７】
0005559362.tif 000302
実施例２３８と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 446.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H)。
【０５３８】
実施例２４４
（cis，rac）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９８】
0005559362.tif 000303
ＮＭＰ（３mL）中の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（cis−３−フルオロピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３８ａ〜ｆと同様にして調製、６０mg、１７３μmol）と２−クロロ−４−フルオロピリジン（２２．７mg、１７３μmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１．３mg、４２．２μL、２４２μmol）を加えた。アルゴンで濁った溶液を５分間泡立て、その後、それをマイクロ波オーブン中で６０分間１５０℃に加熱した。さらに、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２２．７mg、１７３μmol）及びＤＩＰＥＡ（３１．３mg、４２．２μL、２４２μmol）を加え、そして更に３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を白色の泡状物（２６mg、３３％）として得た。
MS ISP (m/e): 459.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.29-3.95 (m, 3H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 2H)。
【０５３９】
実施例２４５
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９９】
0005559362.tif 000304
実施例２４２と同様にして調製した。標記化合物を橙色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 458.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 2H), 4.58-4.53  (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H)。
【０５４０】
実施例２４６
（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３００】
0005559362.tif 000305
ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．２１mg、２６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（２．９５mg、１３．１μmol）の脱気した溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（２mL）中の（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６０mg、１６４μmol）、４−クロロ−２−メトキシピリジン（実施例２３８ｆを参照、２５．９mg、１８１μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（２３．７mg、２４６μmol）の溶液に加えた。溶液をアルゴンで５分間泡立て、次にマイクロ波中で３０分間１４０℃に加熱した。再び、ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．２１mg、２６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（２．９５mg、１３．１μmol）の脱気した溶液を加え、続いて４−クロロ−２−メトキシピリジン（２５．９mg、１８１μmol）を加え、そしてマイクロ波中で更に３０分間１４０℃に加熱した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））、次に分取ＨＰＬＣにより直接精製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（２５mg、３２％）として得た。
MS ISP (m/e): 473.6 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38-8.36 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H)。
【０５４１】
実施例２４７
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０１】
0005559362.tif 000306
【０５４２】
ａ）  ３−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−ベンジル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
０℃でＭｅＯＨ（３２mL）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．４６ｇ、４５．８mmol）の溶液に、エチル３−（ベンジルアミノ）プロパノアート（１０ｇ、４５．８mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（３６％、４．５６mL、５９．６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、そして１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、４０分でＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５〜５０％の勾配を使用したフラッシュパック３３０ｇのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物（１２．６２ｇ、８１％）として得た。
【０５４３】
ｂ）  エチル３−（ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパノアート
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１００mL）中の活性亜鉛末（４．１３ｇ、６３．２mmol）の懸濁液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（３．６０ｇ、４．２４mL、３３．２mmol）を加えた。１０分後、エチルブロモジフルオロアセタート（７．０５ｇ、４．４９mL、３４．７mmol）をゆっくり加え、それにより温度を３０℃未満に保持した（水浴で冷却）。次に、乾燥ＴＨＦ（１００mL）中の３−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−ベンジル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１０．６９ｇ、３１．６mmol）の溶液を加えた。発熱反応を水浴で２０〜２５℃に保持した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてdicaliteで濾過した。濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の液体（１０．７８ｇ、９９％）として得た。
MS ISP (m/e): 344.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.34-7.22 (m, 5H), 4.32-4.25 (q, 2H), 4.12-4.05 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.21-3.13 (t, 2H), 2.93-2.88 (t, 2H), 2.45-2.40 (t, 2H), 1.34-1.29 (t, 3H), 1.24-1.20 (t, 3H)。
【０５４４】
ｃ）  エチル１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート
０℃でＮＭＰ（１００mL）中のエチル３−（ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパノアート（１０．７８ｇ、３１．４mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５．６４ｇ、５０．２mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、４０分でＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０〜７０％の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５．５６ｇ、６０％）として得た。
MS ISP (m/e): 298.4/316.2 (19/100) [(M+H)+/(M+H2O)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 4.30-4.23 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H)。
【０５４５】
ｄ）  １−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオール
３Ｎ ＨＣｌ（１７５mL）に溶解したエチル１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（４．２７２ｇ、１４．４mmol）の溶液を、１４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次に固体のＮａＨＣＯ３をｐＨ８まで加え、そして酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を白色の固体（３．５ｇ、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 244.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.33-7.30 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H)。
【０５４６】
ｅ）  tert−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
エタノール（７５mL）中の１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオール（３．５ｇ、１４．４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（３．４５ｇ、３．６４mL、１５．８mmol）及びパラジウム担持炭（１０％）（４５９mg、４３２μmol）の懸濁液を、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物（４．３ｇ、１００％；純度：８５％）として得た。
MS ISN (m/e): 294.3/312.2 (46/100) [(M-H2O+AcO)-/(M+AcO)-]。
【０５４７】
ｆ）  ４−ベンジルアミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥トルエン（７０mL）中のtert−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．３６mmol）とベンジルアミン（５３９mg、５５０μL、５．０３mmol）の混合物を、dean stark装置で１２時間加熱還流した。さらに、ベンジルアミン（２０μL、１８５μmol）を加え、そしてdean stark装置で更に１２時間加熱還流した。トルエン約５０mLを留去し、残留物を５５℃に冷却し、エタノール（３５mL）及びＮａＢＨ４（５０８mg、１３．４mmol）を加え、そして反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。さらに、ＮａＢＨ４（５０８mg、１３．４mmol）を加え、そして更に１時間撹拌した。さらに、ＮａＢＨ４（５０８mg、１３．４mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、次に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ、ヘキサン類中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を無色の油状物（８７５mg、８０％）として得た。
MS ISP (m/e): 327.3/271.3 (18/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.34-7.24 (m, 5H), 4.03 (b, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (b, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.55 (b, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０５４８】
ｇ）  ４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（３０mL）中の４−ベンジルアミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８３０mg、２．５４mmol）、Ｐｄ／Ｃ（８１．２mg、７６．３μmol）の懸濁液を、室温で１４時間水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を無色の油状物（６０１mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 181.1 (61) [(M-tBu)+]。
【０５４９】
ｈ）  ３，３−ジフルオロ−４−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（５．０mL）中の４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０mg、３８１μmol）、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６６ａ〜ｄと同様にして調製、１６２mg、４９５μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１５．８mg、１５．２μmol）、ナトリウムフェノキシド（６５．２mg、５３３μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７．６mg、３０．５μmol）の懸濁液を、アルゴンで５分間泡立て、次にマイクロ波中で６０分間１６０℃に加熱した。触媒を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を橙色の固体（２７mg、１５％）として得た。
MS ISP (m/e): 484.2/428.2 (45/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.82-4.78 (d, 1H), 4.48-4.11 (m, 3H), 3.23-2.91 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０５５０】
ｉ）  Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の３，３−ジフルオロ−４−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、２２８μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１８２mg、１２３μl、１．５９mmol）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。さらに、ＴＦＡ（１８２mg、１２３μl、１．５９mmol）を加え、そして５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をトルエンで４回共蒸発した。標記化合物を明黄色の泡状物（８７mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 384.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H)。
【０５５１】
ｊ）  Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２．７mg、３６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（４．０８mg、１８．２μmol）の脱気した溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（２mL）中のＮ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８７mg、２２７μmol）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３０．５mg、２２７μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（３２．７mg、３４０μmol）の溶液を加えた。溶液をアルゴンで５分間泡立て、次にマイクロ波中で６０分間１５０℃に加熱した。再び、ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２．７mg、３６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（４．０８mg、１８．２μmol）の脱気した溶液を加え、続いて５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３０．５mg、２２７μmol）を加え、そしてマイクロ波中で更に６０分間１５０℃に加熱した。再び、ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２．７mg、３６．３μmol）及びパラジウム（II）アセタート（４．０８mg、１８．２μmol）の脱気した溶液を加え、続いて５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３０．５mg、２２７μmol）を加え、そしてマイクロ波中で更に６０分間１５０℃に加熱した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により、次に分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の泡状物（４２mg、３８％）として得た。
MS ISP (m/e): 482.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H)。
【０５５２】
実施例２４８
Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０２】
0005559362.tif 000307
メチルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６２５mL、０．６２５mmol）を用いて、実施例２３６と同様にして調製した。ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物をオフホワイトの固体（２１mg、２０％）として得た。
MS ISP(m/e): 517.2 [(M+H)+]。
【０５５３】
実施例２４９
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０３】
0005559362.tif 000308
メチルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６２５mL、０．６２５mmol）を用いて、実施例２３４と同様にして調製した。ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を白色の固体（２７mg、２７％）として得た。
MS ISP (m/e): 498.3 [(M+H)+]。
【０５５４】
実施例２５０
２−｛８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化３０４】
0005559362.tif 000309
実施例４９と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 462.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 8.36 (s, 1H), 8.15- 8.11 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.28 (d, J = 12.52 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 11.28 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J = 2.49 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H)。
【０５５５】
実施例２５１
２−｛８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化３０５】
0005559362.tif 000310
実施例４９と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 480.0 [(M+H)+]。
【０５５６】
実施例２５２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０６】
0005559362.tif 000311
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０２mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（８８mg、５８％）として得た。
MS ISP (m/e): 505.3/507.2 [(M+H)+]。
【０５５７】
実施例２５３
Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０７】
0005559362.tif 000312
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９８mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（７２mg、４９％）として得た。
MS ISP (m/e): 499.3 [(M+H)+]。
【０５５８】
実施例２５４
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０８】
0005559362.tif 000313
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９３mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（８１mg、５７％）として得た。
MS ISP (m/e): 475.3 [(M+H)+]。
【０５５９】
実施例２５５
６−クロロ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０９】
0005559362.tif 000314
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−クロロ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０８mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（５０mg、３２％）として得た。
MS ISP (m/e): 525.2/527.1 [(M+H)+]。
【０５６０】
実施例２５６
８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１０】
0005559362.tif 000315
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２３mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物（９４mg、５４％）として得た。
MS ISP (m/e): 575.2 [(M+H)+]。
【０５６１】
実施例２５７
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１１】
0005559362.tif 000316
２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０３mg、０．３mmol）を用いて、実施例２００ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（６１mg、４０％）として得た。
MS ISP (m/e): 509.2/511.2 [(M+H)+]。
【０５６２】
実施例２５８
４−クロロ−３−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化３１２】
0005559362.tif 000317
実施例２２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 451.2/453.2 (100/35) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42-8.39(m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
【０５６３】
実施例２５９
（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１３】
0005559362.tif 000318
実施例２４２と同様にして、（cis，rac）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３８ａ〜ｆと同様にして調製）を、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として得た（収率：３５％）。
MS ISP (m/e): 493.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.33  (tt, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.16 (td, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.98 (qd, 1H)。
【０５６４】
実施例２６０
［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化３１４】
0005559362.tif 000319
（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを用いて実施例２２６ａと同様にして調製し、これを実施例６６ａ〜ｂと同様にして調製した）（７８mg、１９８μmol）、フェノール（３７．２mg、３４．８μL、３９６μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７mg、１９．８μmol）、ピコリン酸（４．８７mg、３９．６μmol）及び第三リン酸カリウム（１２６mg、５９３μmol）の混合物に、ＤＭＳＯ（１mL）を加え、そして１２時間１２０℃に加熱した。さらに、ＤＭＳＯ（１mL）中のフェノール（３７．２mg、３４．８μl、３９６μmol）、ピコリン酸（４．８７mg、３９．６μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７mg、１９．８μmol）及び第三リン酸カリウム（１２６mg、５９３μmol）を加え、そして１２０℃で更に１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１）、４５分間）により、次に分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（１５mg、１８％）として得た。
MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.12-8.11 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H)。
【０５６５】
実施例２６１
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１５】
0005559362.tif 000320
【０５６６】
ａ）  （７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１２．５mL）中の７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、実施例６６ａ〜ｂと同様にして調製）（２５０mg、１．１７mmol）及びヘキサクロロエタン（３３３mg、１．４１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（３５６mg、４９１μL、３．５２mmol）を加え、そして混合物を１０分間５０℃に加熱した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４１mL、１．４１mmol）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（２７８mg、１．４１mmol）を加え、そして混合物をマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物に、乾燥メタノール（３mL）中のデカボラン（１４３mg、１５３μL、１．１７mmol）の溶液を加え、そして室温で３時間撹拌した。さらに、乾燥メタノール（１．００mL）中のデカボラン（３４．４mg、３６．６μL、２８２μmol）を加えた。反応混合物を１２時間に６０℃に加熱した。さらに、メタノール（１mL）に溶解したデカボラン（１７mg）を加え、３時間７０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（３００mg、６５％）として得た。
MS ISP (m/e): 394.0/396.0 (96/100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.16-8.14 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
【０５６７】
ｂ）  Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン及びフェニルボロン酸から、実施例６６ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 392.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H)。
【０５６８】
実施例２６２及び２６３
（４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
及び
｛８−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化３１６】
0005559362.tif 000321
【０５６９】
ａ）  Ｎ−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピバルアミド
テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．８４ｇ、１０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍ ブチルリチウム（１３．１mL、２１mmol）を加えた。反応は僅かに発熱性であり、黄色が現れた。反応物を１５分以内に０℃に温め、そして０℃で２時間撹拌した。白色の懸濁液を形成した。反応物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（６．５５mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１．５２ｇ、１．２９mL、１２．０mmol）を加えた。反応物を室温に一晩温めて、橙色の懸濁液を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回、そして塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物を黄色の粘性油状物（１．０５８ｇ、３５％）として得た。
MS ISP(m/e): 303.1 (100) [(M+H)+]。
【０５７０】
ｂ）  （２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール
エタノール（４４mL）中のＮ−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピバルアミド（８９０mg、２．９４mmol）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．３６mL、１４．７mmol）を加えた。反応物を５時間１００℃に加熱した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を、更に精製することなく明黄色の固体（５４８mg、８５％）として得た。
MS ISP (m/e): 219.2 (61) [(M+H)+]、201.2 (100) [(M-H2O+H)+]。
【０５７１】
ｃ）  （２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール
（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノールから出発して、実施例１ｅ〜ｆ）と同様にして調製した。水に反応物を注ぎ、洗浄及び乾燥により、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２工程で６３％）。
MS ISP (m/e): 259.1 (19) [(M+H)+]、241.2 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz):δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 6.89 (t, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.02 (br s, 2H)。
【０５７２】
ｄ）  （４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール及び｛８−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール及び１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンから出発して、実施例２１９ｆ）と同様にして調製した。還元剤としてメタノール中の１当量のデカボランを５０℃で一晩使用した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、溶離した最初の｛８−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（収率：４％）を無色の油状物として得た。
MS ISP (m/e): 454.3 (100) [(M+H)+]、422.2 (98)、241.2 (98)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 6.83 (t, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (br d, 2H), 1.64 (m, 2H)。
【０５７３】
（４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールを２番目に溶離し、さらに分取ＨＰＣＬで精製した。標記化合物を白色の固体として得た（収率：４２％）。
MS ISP (m/e): 440.2 (100) [(M+H)+]、422.1 (69)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (br d, 2H), 1.57 (m, 2H)。
【０５７４】
実施例２６４
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化３１７】
0005559362.tif 000322
【０５７５】
ａ）  （２−オキソ−エトキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル
アリルオキシ−フェニル−酢酸メチルエステル（EJOC 2000, 3145-3163に記載；３ｇ、１４．５mmol）をジクロロメタン（３００mL）に溶解し、そして−７５℃に冷却した。溶液が青色に変化するまで、Ｏ３で溶液を６時間泡立てた。アルゴンで溶液を１時間泡立て、次にジメチルスルフィド（９．０４ｇ、１０．８mL、１４５mmol）を反応混合物に加え、そして室温で１２時間保持した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を６０分かけてヘプタン中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用したＳｉＯ２−フラッシュパック５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物（２．７２ｇ、９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.75 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
【０５７６】
ｂ）  tert−ブチル ２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート
（２−オキソ−エトキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル（２．７ｇ、１３．０mmol）及びtert−ブチルカルバザート（１．７５ｇ、１３．０mmol）をトルエン（２９０mL）に溶解し、そして一晩６５℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、６０分かけてヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の粘性油状物（２．８１ｇ、６７％）として得た。
MS ISP (m/e): 323.3 (42) [(M+H)+]、267.1 (100)) [(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.85 (bs, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０５７７】
ｃ）  tert−ブチル２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボキシラート
ＭｅＯＨ（１７５mL）中のtert−ブチル２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート（４．７ｇ、１４．６mmol）を、３．５barで、そしてラネーニッケル（４．６９ｇ、３７．２mmol）の存在下、Parrボトル中で３０℃で２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を褐色の油状物（４．５ｇ、９５％）として得、これを次の反応のために使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.47-7.33 (m, 5H), 6.30 (bs, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０５７８】
ｄ）  ４−アミノ−２−フェニルモルホリン−３−オン
水（８５mL）中のtert−ブチル２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボキシラート（３９０mg、１．２mmol）を、１２時間９５℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物（１８３mg、７９％）として得た。
MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.45-7.33 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 4.54 (bs, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H)。
【０５７９】
ｅ）  ８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
４−アミノ−２−フェニルモルホリン−３−オン（１７５mg、９１０μmol）及びシアンアミド（２３０mg、１７９μL、５．４６mmol）をエタノール（４mL）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６０mg、２０９μL、１．３７mmol）を加え、そして混合物を８０℃で２４時間加熱還流した。室温に冷却し、トリエチルアミン（４６１mg、６３４μL、４．５５mmol）を加え、そして混合物を８０℃で３日間加熱還流した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）の勾配を使用したＮＨ２−フラッシュパック１０ｇのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（４１mg、２１％）として得た。
MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.37 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H)。
【０５８０】
ｆ）  Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン及び１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（実施例１ｄを参照）を用いて、実施例２６１ａと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 398.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42-7.37 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H)。
【０５８１】
実施例２６５
Ｎ−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化３１８】
0005559362.tif 000323
工程ｆ）の１−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例９３ｂを参照）を用いて、実施例２６４と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 392.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H)。
【０５８２】
実施例２６６及び２６７
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１９】
0005559362.tif 000324
【０５８３】
ａ）  （３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４７．５mL）中の（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オン（A.A. Calabrese et al., US20050176772, preparation 12-14に従って調製）（２．０８ｇ、９．５７mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．３ｇ、２．４２mL、１０．５mmol）及びパラジウム担持炭（１０％）（３０６mg、２８７μmol）の懸濁液に、室温で１２時間水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで十分洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色の固体（２．３８ｇ）として得た。
MS ISP (m/e): 172.2 (100) [(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.36 (bs, 2H), 2.70-2.51 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.03-1.01 (d, 6H)。
【０５８４】
ｂ）  ３，５−ジメチル−４−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（８mL）中の８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製）（３００mg、１．１４mmol）及びヘキサクロロエタン（２９６mg、１．２５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２８７mg、３９６μL、２．８４mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、続いてトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２５mL、１．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次に（３Ｒ，５Ｓ）−tert−ブチル３，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３１５mg、１．２５mmol）を加え、そして混合物をマイクロ波中で３時間１５０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（３mL）中のデカボラン（１３９mg、１４８μL、１．１４mmol）の溶液を反応混合物に加え、５０℃で２時間撹拌した。さらに、ＭｅＯＨ（３mL）中のデカボラン（１３９mg、１４８μl、１．１４mmol）を加え、そして５０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、３５分かけてヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用したＳｉＯ２−フラッシュパック７０ｇのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、cis−及びtrans−異性体の混合物として、オフホワイトの泡状物（２０８mg、３９％）として得た。
MS ISP (m/e): 476.2/420.2/376.3 (13/40/62) [(M+H)+/(M-tBu)+/(M-Boc)+]。
【０５８５】
ｃ）  ３，５−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のtert−ブチル３，５−ジメチル−４−（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、４２１μmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３３６mg、２２７μL、２．９４mmol）を０℃で加え、次に室温で１８時間撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸を０℃で加え（３３６mg、２２７μL、２．９４mmol）、そして室温で更に２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をトルエンで共蒸発させた。標記化合物を、cis−及びtrans−異性体の混合物として、白色の固体（１０６mg、６７％）として単離した。
MS ISP (m/e): 376.5 (100) [(M+H)+]。
【０５８６】
ｄ）  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及びＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（２mL）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４．９mg、４２．６μmol）及びパラジウム（II）アセタート（４．７８mg、２１．３μmol）の脱気した溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（２mL）中のＮ−（３，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、２６６μmol）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３９．４mg、２９３μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（３８．４mg、４００μmol）の溶液に加えた。溶液をアルゴンで５分間泡立て、次にマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製し、そして再び、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して得た：
実施例２６６：  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをオフホワイト（４５mg、３６％）の固体として。
MS ISP (m/e): 474.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.24-4.19 (dt, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.03-1.00 (d, 6H) 及び
実施例２６７：  Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをオフホワイトの泡状物（２３mg、１８％）として。
MS ISP (m/e): 474.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57-4.54 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.09-1.07 (d, 3H), 1.02-1.00 (d, 3H)。
【０５８７】
実施例２６８
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−７−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２０】
0005559362.tif 000325
（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンの代わりに７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例２６１ａを参照）を用いて、実施例２６０と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 408.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21-8.18 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
【０５８８】
実施例２６９及び２７０及び２７１
（３ＳＲ，４ＳＲ），（３Ｒ，４Ｓ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化３２１】
0005559362.tif 000326
【０５８９】
ａ）  ４−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（４mL）中の８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製）（８０mg、２３１μmol）及びヘキサクロロエタン（６５．６mg、２７７μmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（７０．１mg、９６．６μL、６９３μmol）を加え、続いてトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、２７７μL、２７７μmol）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にtert−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２３８ｂ、６０．２mg、２７７μmol）を加え、そして混合物をマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。乾燥メタノール（１mL）中のデカボラン（２８．２mg、３０．０μL、２３１μmol）の溶液を反応混合物に加え、そして室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を、cis−及びtrans−異性体の混合物として、オフホワイトの泡状物（１０７mg、８５％）として得た。
MS ISP(m/e): 548.3/492.2(33/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。
【０５９０】
ｂ）  ８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミン
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の４−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８０mg、３２９μmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６２mg、１７７μL、２．３mmol）を加え、次に室温で１８時間撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（２６２mg、１７７μL、２．３mmol）を加え、そして４０℃で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をトルエンで２回共蒸発させた。標記化合物を、cis−及trans−異性体の混合物として、明黄色の泡状物（１４２mg、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 448.2/428.2 (32/100) [(M+H)+/(M-HF)+]。
【０５９１】
ｃ）  ［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
ジオキサン（１mL）中のパラジウム（II）アセタート（２．７３mg、１２．２μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８．５２mg、２４．３μmol）の脱気した溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジオキサン（２mL）中の８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６８mg、１５２μmol）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２４．５mg、１８２μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（２１．９mg、２２８μmol）の溶液に加えた。溶液をアルゴンで５分間泡立てた。次に、マイクロ波中で４５分間１５０℃に加熱した。再び、ジオキサン（１mL）中のパラジウム（II）アセタート（３．１mg、１３．８μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．６９mg、２７．６μmol）の脱気した溶液を加え、続いて５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２４．５mg、１８２μmol）を加え、そして更に４５分間１５０℃に加熱した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を、cis−及trans−異性体の混合物として、無色の油状物（３０mg、３６％）として得た。
MS ISP (m/e): 546.7 (100) [(M+H)+]。
【０５９２】
ｄ）  （３ＳＲ，４ＳＲ）−、（３Ｒ，４Ｓ）−  及び（３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
cis−及trans−異性体の混合物を、溶離剤としてエタノール及びＣＯ２を使用したChiralpak AD-Hカラムの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して、エナンチオマーへの絶対配置を割り当てることなく、ラセミ体（実施例２６９）及びtrans−異性体及び２つのcis−エナンチオマー（実施例２７０及び２７１）を得た。
【０５９３】
実施例２６９：  （３ＳＲ，４ＳＲ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
保持時間：４．００／４．３３分間。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.60-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
【０５９４】
実施例２７０：  （３Ｒ，４Ｓ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン又はエナンチオマー
保持時間：５．０６分間。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.96 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H)。
【０５９５】
実施例２７１：  （３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン又はエナンチオマー
保持時間：６．３３分間。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.97 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H)。
【０５９６】
実施例２７２及び２７３及び２７４
（３ＳＲ，４ＳＲ）、（３Ｒ，４Ｓ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化３２２】
0005559362.tif 000327
【０５９７】
ａ）  ［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
乾燥ジオキサン（２mL）に溶解した８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２６９ｂ、６８mg、１５２μmol）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３２．２mg、１９８μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３９．３mg、５３．１μL、３０４μmol）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌し、次に１１０℃で１時間撹拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン（３９．３mg、５３．１μL、３０４μmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３２．２mg、１９８μmol）を加え、そして１時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を、cis−及trans−異性体の混合物として、無色の油状物（４６mg、５７％）として得た。
MS ISP(m/e): 530.1/510.3 (100/27) [(M+H)+/(M-HF)+]。
【０５９８】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＳＲ）、（３Ｒ，４Ｓ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
cis−及trans−異性体の混合物を、溶離剤としてエタノール及びＣＯ２を使用したChiralpak AD-Hカラムの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して、エナンチオマーへの絶対配置を割り当てることなく、ラセミ体（実施例２７２）及びtrans−異性体及び２つのcis−エナンチオマー（実施例２７３及び２７４）を得た。
【０５９９】
実施例２７２：  （３ＳＲ，４ＳＲ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
保持時間：４．１１／４．３７分間。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.64 (m, 2H), 4.40-4.01 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.49-3.15 (m, 2H), 2.57-1.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
【０６００】
実施例２７３：  （３Ｒ，４Ｓ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
保持時間：５．７２分間。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H)。
【０６０１】
実施例２７４：  （３Ｓ，４Ｒ）−［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−フルオロ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
保持時間：８．１８分間
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H)。
【０６０２】
実施例２７５
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２３】
0005559362.tif 000328
【０６０３】
ａ）  ３，３−ジフルオロ−４−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６６ａ〜ｃと同様にして調製、２００mg、７５７μmol）及びヘキサクロロエタン（２１５mg、９０８μmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（２３０mg、３１７μL、２．２７mmol）を加え、続いてトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、９０８μl、９０８μmol）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にtert−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４７ｅ参照、２３０mg、９０８μmol）を加え、そして混合物をマイクロ波中で３０分間１５０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（１mL）中のデカボラン（９２．５mg、９８．４μL、７５７μmol）の溶液を反応混合物に加え、次に室温で１２時間撹拌した。再び、ＭｅＯＨ（５mL）中のデカボラン（９２．５mg、９８．４μL、７５７μmol）の溶液を加え、１８時間７０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製し、それにより中間体イミン８５mg、３，３−ジフルオロ−４−［（Ｅ）−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルイミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを単離し、これを乾燥ＭｅＯＨ（３mL）に再び溶解した。デカボラン（２１．６mg、２３．０μL、１７７μmol）を加え、そして３０分間７０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製して（最初のクロマトグラフィーから不純生成物画分と共に）、標記化合物を白色の泡状物（３００mg、８２％）として得た。
MS ISP (m/e): 484.3/428.1/384.2 (13/100/41) [(M+H)+/(M-tBu)+/(M-Boc)+]。
【０６０４】
ｂ）  Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の３，３−ジフルオロ−４−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、２２８μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１８２mg、１２３μl、１．５９mmol）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。さらに、ＴＦＡ（１８２mg、１２３μl、１．５９mmol）を加え、そして５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をトルエンで４回共蒸発させた。標記化合物を明黄色の泡状物（８７mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 384.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H)。
【０６０５】
ｃ）  Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（４mL）中のＮ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５mg、１９６μmol）、４−クロロ−６−メチルピリミジン（２７．７mg、２１５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．９mg、４９．９μL、２９３μmol）の溶液を、マイクロ波中で１時間１５０℃に加熱した。さらに、４−クロロ−６−メチルピリミジン（２７．７mg、２１５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．９mg、４９．９μL、２９３μmol）を加え、マイクロ波中で更に１時間１５０℃に加熱した。さらに、４−クロロ−６−メチルピリミジン（２７．７mg、２１５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．９mg、４９．９μL、２９３μmol）を加え、１２時間１１０℃に加熱した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により直接精製した。標記化合物を明黄色の泡状物（２５mg、２２％）として得た。
MS ISP (m/e): 476.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94-4.91 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.39-3.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H)。
【０６０６】
実施例２７６
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２４】
0005559362.tif 000329
乾燥ジオキサン（４mL）に溶解したＮ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２７５ｂ参照、７５mg、１９６μmol）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４１．５mg、２５４μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（５０．６mg、６８．３μL、３９１μmol）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン（５０．６mg、６８．３μL、３９１μmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４１．５mg、２５４μmol）を加え、そして１２時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１５％  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。標記化合物を白色の泡状物（３６mg、４０％）として得た。
MS ISP (m/e): 466.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.34 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.48-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H)。
【０６０７】
実施例２７７
４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化３２５】
0005559362.tif 000330
ＴＨＦ（１．５mL）中の８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０mg、０．１９mmol）及びヘキサクロロエタン（５４mg、０．２２６mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（７９μL、０．５７mmol）を加え、続いてトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２６mL、０．２３mmol）を加え、そして得られた混合物をアルゴン下で３０分間撹拌した。次に、ケトン１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（４６mg、０．１９mmol）を加え、そして得られた混合物をマイクロ波中で１２０℃で３０分間加熱した。次に、シアン化トリメチルシリル（４８μL、０．３８mmol）を加え、続いてＭｅＯＨ（１．５mL）を、続いて酢酸（４４μL、０．７５mmol）を加え、そして得られた混合物を２４時間７０℃に加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで抽出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２０mg、２１％）を白色の泡状物として得た。
MS ISP (m/e): 516.2 [(M+H)+]。
【０６０８】
実施例２７８
Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２６】
0005559362.tif 000331
実施例２４２と同様にして、（cis，rac）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３８ｆ）を、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た（収率：３３％）。
MS ISP (m/e): 511.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.31 (tt, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.14 (td, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.96 (qd, 1H)。
【０６０９】
実施例２７９
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２７】
0005559362.tif 000332
４−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに４−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００mg、０．１９mmol）を用いて、実施例２３４と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（２５mg、２６％）として得た。
MS ISP (m/e): 505.2 [(M+H)+]。
【０６１０】
実施例２８０
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２８】
0005559362.tif 000333
メチルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８２mL、０．５８２mmol）を用いて、実施例２７９と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物（１９mg、１７％）として得た。
MS ISP (m/e): 567.2 [(M+H)+]。
【０６１１】
実施例２８１
Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２９】
0005559362.tif 000334
【０６１２】
ａ）  １−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール及び３−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−エンイル）−ピリジン−２−イルアミン
Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド及び４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンから出発して、実施例２６２ 工程ａ〜ｂ）と同様にして調製した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１（ｖ／ｖ）への勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、３−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−エンイル）−ピリジン−２−イルアミンを白色の固体として得た（収率：２工程で２６％）。
MS ISP (m/e): 243.3 (100) [(M+H)+]、226.3 (14)。
１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールは、白色の固体として２番目を溶離した（収率：２工程で１５％）。
MS ISP (m/e): 261.1 (100) [(M+H)+]、243.3 (52)。
【０６１３】
ｂ）  ８−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
３−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−エンイル）−ピリジン−２−イルアミンから出発して、実施例１ｅ〜ｆ）と同様にして調製した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２工程で８４％）。
MS ISP (m/e): 283.1 (100) [(M+H)+]。
【０６１４】
ｃ）  Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンから出発して、実施例２１９ｆ）と同様にして調製した。還元剤として、エタノール中の４当量の水素化ホウ素ナトリウムを、７０℃で一晩使用した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率：４４％）。
MS ISP (m/e): 464.2 (100) [(M+H)+]、243.2 (26)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.79 - 2.45 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.59 (m, 3H)。
【０６１５】
実施例２８２
１−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
【化３３０】
0005559362.tif 000335
【０６１６】
ａ）  １−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールから出発して、実施例１ｅ〜ｆ）と同様にして調製した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２工程で８１％）。
MS ISP (m/e): 301.2 (40) [(M+H)+]、283.1 (100)。
【０６１７】
ｂ）  １−（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール及び１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンから出発し、実施例２１９ｆ）と同様にして調製した。還元剤として、エタノール中の４当量の水素化ホウ素ナトリウムを、７０℃で一晩使用した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：４６％）。
MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+]、464.2 (29)、243.2 (37)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 3H)。
【０６１８】
実施例２８３
８−（フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３１】
0005559362.tif 000336
ジクロロメタン（０．８２mL）中の（４−フルオロフェニル）（２−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（７２mg、１６４μmol）の溶液に、窒素雰囲気下でジエチルアミノスルフルトリフルオリド（ＤＡＳＴ）（５８．７mg、４８．１μL、３２８μmol）を加えた。反応物が黄色に変化し、室温で３時間撹拌した。水を加え、そして反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体（２０．１mg、２７％）として得た。
MS ISP (m/e): 442.4 (44) [(M+H)+]、422.1 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.29 (d, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.06 (t, 2H), 6.90 (d, J = 44.7 Hz, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (br d, 2H), 1.65 (m, 2H)。