(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ’の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体
【化１】
0005587874.tif 000141
［式中、
Ｒ２が、エチル、アミノプロピル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル、１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、モルホリン−４−イルプロポイル、１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパニル、１−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−１−オキソプロパニル、３−アミノプロパニル、１ヒドロキシブチル、１−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−オキソプロパニル、メチルアミノ、３−アセトアミドプロピル、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、３−イミダゾールプロピル、２−イミダゾールエチル、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルｍ、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジン−４−イルまたは１−フェニル−１−ヒドロキシプロピルを示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｈｅｔ−、Ａｒ−、−Ｒ５、−ＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ−ＨｅｔまたはＯ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１を示し、
Ｒ５は、Ｈ、Ａまたはシクロアルキルを示し、
Ｒ６は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａ’は、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
Ａは、１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ２基がＮ、Ｏ、Ｓ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ＰＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ＰＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ１、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５および／またはＳ（Ｏ）ＰＡにより一置換もしくは二置換されている、１から４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）ＰＡおよび／またはＣＯＡにより一置換もしくは二置換されている１から４個のＮ、ＯおよびまたはＳ原子を有する飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す］；
但し、下記の“Ａ１”〜“Ａ６７”の化合物を除く。
【表１０−１】
0005587874.tif 000142
【表１０−２】
0005587874.tif 000143
【表１０−３】
0005587874.tif 000144
【表１０−４】
0005587874.tif 000145
【表１０−５】
0005587874.tif 000146
【表１０−６】
0005587874.tif 000147
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、ジメチル−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ、ジメチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、１−メチル−４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、１−フェニルピペラジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、４−（２−ピラゾール−１−イルエチル）モルホリニル、１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−［Ｎ−（２−ジメチル−アミノエチル）アミノカルボニル］フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ−、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキサゾリル、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル  ５−フェニルオキサゾリル、４−アミノメチルフェニル、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−ピラゾール−４−イル、１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、２−イソプロピルピラゾール−４−イル、１−（２−オキソ−２−メチルアミノエチル）−ピラゾール−４−イル、１−［２−ジメチルアミノエチル］ピラゾール−４−イル、ピラゾリル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラゾール−４−ｙ、１−［１−（ピペリジン−１−イル）−アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［１−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［３−（インドール−５−イルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル］ピラゾール−４イルまたは１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イルを示す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ａが、１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ２基がＮまたはＯ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜８個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示す、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
Ａｒが、非置換であるか、またはＮ（Ｒ５）２、Ｈａｌおよび／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により一置換もしくは二置換されているフェニルを示す、
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項５】
Ｈｅｔが、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ＰＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換、二置換もしくは三置換されている、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔが、それぞれ非置換であるか、またはＡ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ１、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項７】
Ｈｅｔが、それぞれ非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ１、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示す、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＣＯＡもしくはＳ（Ｏ）ｐＡにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す、
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項９】
Ｒ２が、エチル、アミノプロピル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル、１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、モルホリン−４−イルプロポイル、１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパニル、１−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−１−オキソプロパニル、３−アミノプロパニル、１ヒドロキシブチル、１−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−オキソプロパニル、メチルアミノ、３−アセトアミドプロピル、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、３−イミダゾールプロピル、２−イミダゾールエチル、１−（ベンジルオ
キシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルｍ、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジン−４−イルまたは１−フェニル−１−ヒドロキシプロピルを示し、
Ｒ４が、Ｈ、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、ジメチル−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ、ジメチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、１−メチル−４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、１−フェニルピペラジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、４−（２−ピラゾール−１−イルエチル）モルホリニル、１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル］フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ−、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキサ−ゾリル、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル５−フェニルオキサゾリル、４−アミノメチルフェニル、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、２−イソプロピルピラゾール−４−イル、１−（２−オキソ−２−メチルアミノエチル）ピラゾール−４−イル、１−［２−ジメチルアミノエチル］ピラゾール−４−イル、ピラゾリル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラゾール−４−ｙ、１−［１−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［１−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［３−（インドール−５−イルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル］ピラゾール−４イルまたは１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イルを示し、
Ａが、１個または２個のＣＨ２基が酸素により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜６個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＮ（Ｒ５）２、Ｈａｌおよび／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、それぞれ非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ１、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
Ｈｅｔ１が、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＣＯＡもしくはＳ（Ｏ）ｐＡにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す、
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−メチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル、（「Ａ３」）、
４−｛５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）、
４−エチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ６」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８」）、
４−エチル−６−［５−（１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９」）、
４−エチル−６−［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０」）、
３−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド（「Ａ１１」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（「Ａ１２」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン−４−イルメタノン（「Ａ１３」）、
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（「Ａ１４」）、
４−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）、
４−エチル−６−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１６」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（「Ａ１７」）、
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’−メチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１８」）、
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１９」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２０」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２１」）、
４−モルホリン−４−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２」）、
４−ピペラジン−１−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピ−ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（Ａ「２４」）、
４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（Ａ「２５」）、
４−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２６」）、
４−エチル−６−［５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（「Ａ２９」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（「Ａ３０」）、
｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝アセチル酸（「Ａ３１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−モルホリン−４−イルエタノン（「Ａ３２」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ３３」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「Ａ３４」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ３５」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−オール（「Ａ３６」）、
４−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３７」）、
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ３８」）、
４−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ブタン−１−オール（「Ａ３９」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ−ジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ４０」）、
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４１」）、
４−｛５−［５−（３−アミノフェニル）オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４２」）、
４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４３」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（Ａ「４４」）、
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ４６」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）プロピオンアミド（「Ａ４７」）、
１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ブタン−１−オール（「Ａ４８」）、
４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４９」）、
４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５０」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ５１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（「Ａ５２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝シクロヘキサノール（「Ａ５３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝シクロペンタノール（「Ａ５４」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ５５」）、
４−メチルアミノメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５６」）；
４−（３−メチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ５９」）、
４−［５−（４−アミノメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８１」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン（「Ａ８２」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（「Ａ８３」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８４」）、
４−ブチル−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８５」）、
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ８６」）、
４−ブチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ８８」）、
４−ブチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８９」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９０」）、
Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ９２」）、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）アセトアミド（「Ａ９７」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９８」）、
４−｛５−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９９」）、
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（「Ａ１０１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（「Ａ１０２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ１０３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルブタン−１−オール（「Ａ１０４」）、
４−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０５」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ１０６」）、
４−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０８」）、
４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１０」）、
４−シクロヘキシル−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ−ジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１１」）、
４−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１１３」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−オール（「Ａ１１４」）、
｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルメタノール（「Ａ１１５」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール（「Ａ１１６」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（「Ａ１２１」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１２２」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２３」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２４」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール（「Ａ１２５」）
または
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（「Ａ１２８」）、
の群から選択される化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体；
但し、下記の“Ａ１”〜“Ａ６７”の化合物を除く。
【表１１−１】
0005587874.tif 000148
【表１１−２】
0005587874.tif 000149
【表１１−３】
0005587874.tif 000150
【表１１−４】
0005587874.tif 000151
【表１１−５】
0005587874.tif 000152
【表１１−６】
0005587874.tif 000153
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体と、場合によって、添加剤および／またはアジュバントとを含む、医薬品。
【請求項１２】
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳを治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経グリア芽細胞腫および／または乳癌の群に由来する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、
治療有効量の前記化合物を含む医薬品が、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される
ことを特徴とする使用。
【請求項１８】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、
治療有効量の前記化合物を含む医薬品が、放射線療法および
１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される
ことを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体に関する
【０００２】
【化１】
0005587874.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ2は、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＡｒ、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ5−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−シクロアルキル、−ＮＲ5Ａ、−ＮＲ5Ａｒ、ＮＲ5Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］mＮ（Ｒ5）2、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルまたは１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イルを示し、
Ｒ3は、Ｈ、Ｒ5、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−シクロアルキルを示し、
Ｒ4は、Ｈ、Ｈｅｔ−、Ａｒ−、−Ｒ5、−ＯＲ5、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯ−ＨｅｔまたはＯ（ＣＨ2）pＨｅｔ1を示し、
Ｒ5は、Ｈ、Ａまたはシクロアルキルを示し、
Ｒ6は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａ’は、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
Ａは、１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ2基がＮ、Ｏ、Ｓ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2を示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2および／またはＳ（Ｏ）PＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、（ＣＨ2）PＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）PＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）PＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）ｐＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2ＮＲ5および／またはＳ（Ｏ）PＡにより一置換もしくは二置換されている１から４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）PＡおよび／またはＣＯＡにより一置換もしくは二置換されている１から４個のＮ、ＯおよびまたはＳ原子を有する飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す］。
【０００４】
加えて、本出願は、式Ｉの化合物の好ましい実施形態、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体に関する
【０００５】
【化２】
0005587874.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ1は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ2は、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＡｒ、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ5−Ａｒ、−ＮＲ5Ａ、−ＮＲ5Ａｒ、ＮＲ5Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］mＮ（Ｒ5）2、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルまたは１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イルを示し、
Ｒ3は、Ｒ5またはＡを示し、
Ｒ4は、Ｈｅｔ−、Ａｒ−、−Ｒ5、−ＯＲ5、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯ−ＨｅｔまたはＯ（ＣＨ2）pＨｅｔ1を示し、
Ｒ5は、Ａまたはシクロアルキルを示し、
Ｒ6は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａ’は、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
Ａは、１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ2基がＮ、Ｏ、Ｓ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2を示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2および／またはＳ（Ｏ）PＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、（ＣＨ2）PＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）PＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）PＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）ｐＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2ＮＲ5および／またはＳ（Ｏ）PＡにより一置換もしくは二置換されている１から４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）PＡおよび／またはＣＯＡにより一置換もしくは二置換されている１から４個のＮ、ＯおよびまたはＳ原子を有する飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す］。
【０００７】
本発明による式Ｉの化合物はまた、医薬的に有用なその誘導体および溶媒和物を包含する。
【０００８】
本発明のベースは、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見するという目的であった。
【０００９】
式Ｉの化合物ならびにその塩および／または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を有しながら、よく忍容されることが発見された。
【００１０】
詳細には、これらは、細胞増殖／細胞活力阻害作用をアンタゴニストまたはアゴニストとして示す。したがって、本発明による化合物は、腫瘍、腫瘍成長および／または腫瘍転移に対抗および／または治療するために使用することができる。抗増殖作用は、増殖アッセイ／活力アッセイにおいて試験することができる。
【背景技術】
【００１１】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、例えば、P.M.FresnedaらによりTetrahedron 57 (2001年)2355〜2363頁に記載されている。他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体もまた、A.Karpovによりその学位論文University of Heidelberg、2005年4月に記載されている。
【００１２】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルラジカルを持つ他のアミノピリジン誘導体が、炎症性および自己免疫疾患を治療するためのWO2004/089913に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2004/089913
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の癌）などの充実性癌、骨髄性疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛性結腸腺腫）を包含する癌を治療するために投与する。
【００１５】
腫瘍にはさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、咽頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌腫、膵臓および／または乳房の癌腫が包含される。
【００１６】
化合物はさらに、ＨＩＶ−１（１型ヒト免疫不全ウイルス）により誘発される免疫不全を治療するために適している。
【００１７】
癌様の高増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と考えられ得る。詳細には、癌様の細胞増殖が、本発明のターゲットに相当する疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物に、前記疾患を治療および／または予防するための薬を調製するための本発明による化合物の使用に、および１種または複数の本発明による化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法に関する。
【００１８】
本発明による化合物は、抗増殖作用を有することを示し得る。本発明による化合物を高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するために、リンパ滲出性疾患に関連する炎症を軽減するために、組織修復による移植拒絶または神経損傷を阻害するなどのために投与する。本化合物は、予防または治療または治療目的に適している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の予防と、前から存在する状態の治療との両方に関して使用される。増殖／活力の予防は、本発明による化合物を、明白な疾患の発生前に、例えば腫瘍成長を予防するために投与することにより達成される。別法では、化合物を、患者の臨床症状を安定化または改善することにより進行中の疾患を治療するために使用する。
【００１９】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００２０】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養を、様々な濃度の本発明による化合物と共に、活性薬剤が細胞死を誘発するか、細胞増殖、細胞活力または移動を阻害するのに十分な期間、通常は約１時間から１週間、インキュベーションする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料から培養された細胞を使用して実施することができる。次いで、処置の後に残った細胞の量を決定する。
【００２１】
用量は、使用される具体的な化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な量である。治療を通常は、細胞量（ｃｅｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）のかなりの低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【００２２】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患が存在する。該当する状態には、これらに限られないが、下記が包含される。本発明による化合物は、例えば、新生内膜閉塞病変の場合に、平滑筋細胞および／または炎症細胞が血管内膜で増殖および／またはそこへ移動して、血管を通る血流を制限する様々な状態を治療するために適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲（ｐｅｒｉａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ）プロテーゼ再狭窄、血管形成術またはステント装着後の再狭窄などが包含される。
【００２３】
式Ｉの化合物はまた、殊には、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を包含する特にセリン／トレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼの調節剤、変調剤または阻害剤としても作用する。本発明による化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において一定の作用を示す。
【００２４】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、活性化させる。これらのキナーゼは、Ｐ１３Ｋシグナル伝達経路に関与しており、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。したがって、ＰＤＫ１は、様々な代謝、増殖および生命維持作用の重要な調節因子である。
【００２５】
プロテインキナーゼに起因する疾患は、このようなプロテインキナーゼの異常な活性または活性過剰により特徴付けられる。異常な活性は：（１）これらのプロテインキナーゼを通常は発現しない細胞での発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖をもたらす高いキナーゼ発現；（３）癌などの望ましくない細胞増殖および／または対応するプロテインキナーゼの活性過剰をもたらす高いキナーゼ活性のいずれかを指す。活性過剰は、ある種のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅か、または細胞増殖疾患に関連し得る活性レベルの発生（即ち、細胞増殖疾患の１つまたは複数の症状の重症度は、キナーゼレベルが上昇するにつれて高まる）と関係しており、プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの一連の結合タンパク質の存在または不在により影響を受け得る。
【００２６】
本発明による化合物を使用して治療することができる最も重要な種類の癌には、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、さらに、腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまた、ＰＴＥＮが突然変異している癌の種類、特に、乳癌、前立腺癌およびグリア芽細胞腫が包含される。
【００２７】
加えて、本発明による化合物は、ある種の既存の癌化学療法および放射線療法において相加的または相乗的作用を達成するために、および／またはある種の既存の癌化学療法および放射線療法の効力を回復するために使用することができる。
【００２８】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性な形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互引力により形成される不活性溶媒分子と化合物との付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎｓ）を意味するために用いられている。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２９】
医薬的に有用な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、また、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するために用いられている。
【００３０】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するために用いられている。
【００３１】
これらはまた、例えば、Int.J.Pharm.、115巻、61〜67頁(1995年)に記載されている通りの本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００３２】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師が求めているか、または望んでいる生物学的または医学的応答をもたらす医薬品または医薬的に活性な成分の量を示す。
【００３３】
加えて、「治療的有効量」という表現は、その量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、状態もしくは障害の進行の軽減を有する量を示す。
【００３４】
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物の使用に関する。これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に、請求項１〜１２に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法に関し、これは、
ａ）式ＩＩの化合物を
【００３７】
【化３】
0005587874.tif 000004
【００３８】
［式中、Ｒ1は、インドール保護基を示し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に示されている意味を有する］
グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、または続いて分離するか、または
ｂ）式Ｉの化合物中の基Ｒ2を、
ｉ）アミノ保護基を分離することにより、
ｉｉ）イミドを分離して、アミンを得ることにより、
ｉｉｉ）アルキル化を実施することにより、
他のＲ2に変換し、
および／または式Ｉの塩基または酸をその塩のいずれかに変換することを特徴とする。
【００３９】
上記および下記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、別段に特に示されていない限り、式Ｉに関して示された意味を有する。
【００４０】
Ａは、アルキルを示し、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００４１】
Ａは、きわめて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００４２】
Ａ中の１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ2基はまた、Ｎ、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよい。したがって、Ａはまた、例えば、２−メトキシエチルを示す。
【００４３】
Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４４】
Ａｒは特に好ましくは、非置換であるか、またはＮ（Ｒ5）2、Ｈａｌ、および／またはＣＯＮ（Ｒ5）2により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００４５】
さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２，４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００４６】
複素環式基はまた、一部または全部水素化されていてもよい。
【００４７】
したがって、非置換Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは、さらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも示し得る。
【００４８】
Ｈｅｔはさらに好ましくは、非置換であるか、またはＯＲ5、（ＣＨ2）PＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）PＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）PＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2ＮＲ5もしくはＳ（Ｏ）PＡ、ＯＨ、Ａ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換もしくは二置換されている１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し：さらにはより特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ5）2、Ｎ（Ｒ5）2および／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す。
【００４９】
Ｈｅｔはきわめて特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ5）2、Ｎ（Ｒ5）2またはＦおよび／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルまたは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサゾールを示す。
【００５０】
Ｈｅｔ1は好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示し、ここで、これらの基は、Ａ、ＣＯまたはＳ（Ｏ）pＡにより一置換されていてよい。
【００５１】
Ｒ1は好ましくは、Ｈを示す。
【００５２】
Ｒ2は、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＡｒ、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ5−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］n−シクロアルキル、−ＮＲ5Ａ、−ＮＲ5Ａｒ、ＮＲ5Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ5）2］mＮ（Ｒ5）2、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルまたは１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イルを示す。
【００５３】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしさらにＩ、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを示す。
【００５４】
本発明を通して、１回より多く登場する基は全て、同一であっても、または異なってもよく、即ち、相互に独立している。
【００５５】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００５６】
したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。一部の好ましい化合物群を、式Ｉに合致する下記のサブ式ＩａからＩＩ（ここで、より詳細に示されていない基は、式Ｉに関して示された意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1は、Ｈを示し；
Ｉｂでは、Ｒ2は、エチル、アミノプロピル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル、１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、モルホリン−４−イルプロポイル、１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパニル、１−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−１−オキソプロパニル、３−アミノプロパニル、１ヒドロキシブチル、１−［（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ］−１−オキソプロパニル、メチルアミノ、３−アセトアミドプロピル、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、３−イミダゾールプロピル、２−イミダゾールエチル、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルｍ、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジン−４−イルまたは１−フェニル−１−ヒドロキシプロピルを示し、
Ｉｃでは、Ｒ3は、Ｈを示し；
Ｉｄでは、Ｒ4は、Ｈ１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、ジメチル−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ、ジメチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、１−メチル−４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、１−フェニルピペラジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、４−（２−ピラゾール−１−イルエチル）モルホリニル、１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル］フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ、ＣＨ3ＮＨ（ＣＨ2）4ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ2）4ＮＨ−、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキサゾリル、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル５−フェニルオキサゾリル、４−アミノメチルフェニル、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、２−イソプロピルピラゾール−４−イル、１−（２−オキソ−２−メチルアミノエチル）ピラゾール−４−イル、１−［２−ジメチルアミノエチル］ピラゾール−４−イル、ピラゾリル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラゾール−４−イル、１−［１−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［１−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［３−（インドール−５−イルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル］ピラゾール−４イルまたは１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イルを示し、
Ｉｅでは、Ａは、１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ2基がＮまたはＯ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜８個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ｉｆでは、Ａｒは、非置換であるか、またはＮ（Ｒ5）2、ＨａｌまたはＣＯＮ（Ｒ5）2により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｉｇでは、Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＯＲ5、（ＣＨ2）PＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）PＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）PＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、ＮＲ5ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ5、ＳＯ2ＮＲ5またはＳ（Ｏ）PＡ、Ａ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換もしくは二置換もしくは三置換されている１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Ｉｈでは、Ｈｅｔは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されており、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
ｌｉでは、Ｈｅｔは、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリルを示し、
Ｉｊでは、Ｈｅｔは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、Ａｒ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ2）pＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、
Ｉｋでは、Ｈｅｔ1は、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＣＯＡもしくはＳ（Ｏ）pＡにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示し、
Ｉｌでは、Ｒ1は、Ｈを示し、
Ｒ2は、エチル、アミノプロピル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル、１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、モルホリン−４−イルプロポイル、１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパニル、１−［（２−ジメチルアミノエチル）−アミノ］−１−オキソプロパニル、３−アミノプロパニル、１ヒドロキシブチル、１−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−オキソプロパニル、メチルアミノ、３−アセトアミドプロピル、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、３−イミダゾールプロピル、２−イミダゾールエチル、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルｍ、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジン−４−イルまたは１−フェニル−１−ヒドロキシプロピルを示し、
Ｒ3は、Ｈを示し、
Ｒ4は、Ｈ、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、ジメチル−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ、ジメチル−（２−ピラゾール−１−イルエチル）アミノ、１−メチル−４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、４−ピラゾール−１−イルピペリジニル、１−フェニルピペラジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、４−（２−ピラゾール−１−イルエチル）モルホリニル、１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾリル、３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ、ＣＨ3ＮＨ（ＣＨ2）4ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ2）4ＮＨ−、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキサゾリル、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾリル、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル５−フェニルオキサゾリル、４−アミノメチルフェニル、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、２−イソプロピルピラゾール−４−イル、１−（２−オキソ−２−メチルアミノエチル）ピラゾール−４−イル、１−［２−ジメチルアミノエチル］ピラゾール−４−イル、ピラゾリル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラゾール−４−ｙ、１−［１−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［１−（ピロリジン−１−イル）−アセチル］ピラゾール−４−イル、１−［３−（インドール−５−イルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル］ピラゾール−４イルまたは１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イルを示し、
Ａは、１個または２個のＣＨ2基が酸素により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい１〜６個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＮ（Ｒ5）2、ＨａｌもしくはＣＯＮ（Ｒ5）2により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ2）pＨｅｔ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＲ5ＣＯＡ、（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ1、Ｆおよび／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
Ｈｅｔ1は、それぞれ非置換であるか、またはＡ、ＣＯＡもしくはＳ（Ｏ）pＡにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す）、
ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体により表すことができる。
【００５７】
式Ｉの化合物、およびそれらを調製するための出発物質も、加えて、文献に（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作に）記載されている通りに、自体公知の方法により、正確には、公知であり、前記反応に適している反応条件下に調製される。また、より詳細には本明細書に述べられていない自体公知の変法を使用することもできる。
【００５８】
好ましくは、式ＩＩの化合物を例えば炭酸グアニジニウムなどのグアニジン塩と反応させることにより、式Ｉの化合物を得ることができる。式ＩＩの化合物は、通常公知である。しかしながら、これらが新規な場合には、自体公知の方法により調製することができる。
【００５９】
反応は、不活性溶媒中で実施し、一般には、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた、好ましいことがある。
【００６０】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日間であり、反応温度は約−１５°から１５０°、通常は４０°から１３０°、特に好ましくは、６０°から１１０°Ｃである。
【００６１】
適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６２】
好ましいインドール保護基は、例えば、トシルまたはメシルなどのスルホニル保護基、例えば、ＢＯＣなどのさらなる保護基である。
【００６３】
エーテルの分離を、当業者に知られている通りの方法により実施する。
【００６４】
エーテル、例えばメチルエーテルを分離する標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００６５】
水素化分解により分離可能な基は、例えば、ベンジルエーテルの分離は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素で処理することにより分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、詳細には、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解を通常は、約０から１００°の温度および約１から２００バールの圧力、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０バールで実施する。
【００６６】
例えば、酢酸を使用して、またはＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中、０から１００°の温度で、エステルをけん化することができる。
【００６７】
当業者に知られている通り、窒素でのアルキル化を標準的な条件下で実施する。
【００６８】
さらに、式Ｉの化合物を、加溶媒分解、詳細には加水分解により、または水素化分解により、その官能性誘導体から遊離することにより、得ることができる。
【００６９】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を持つもの、例えば、式Ｉに合致するが、ＮＨ2基の代わりに、ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含有するものである。
【００７０】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ出発物質、例えば、式Ｉに合致するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”は、ヒドロキシル保護基を示す）を含有するものが好ましい。
【００７１】
また、複数の同一か、または異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する複数の保護基が相互に異なる場合、それらは多くの場合に、選択的に分離することができる。
【００７２】
「アミノ保護基」という表現は、一般的な観点で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なこのような基は、詳細には、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。所望の反応（または反応シークエンス）の後には、アミノ保護基は除去されるので、その種類およびサイズはさらには厳密ではないが；しかしながら、１〜２０個、詳細には１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という表現は、本方法に関連して最も広い意味で理解されたい。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基および詳細には、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特には、アラルコキシカルボニル基が包含される。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７３】
「ヒドロキシル保護基」という表現も同様に、一般的な観点で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なこのような基は、上記の非置換もしくは置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。この場合にも、所望の反応または化学反応シークエンスの後に、ヒドロキシル保護基は除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは厳密ではないが；１〜２０個、詳細には１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は殊に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、この場合、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は好ましくは、そのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００７４】
使用されている保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、ＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、式Ｉの化合物をその官能性誘導体から遊離する。追加的な不活性溶媒の存在が可能であるが、常に必要ではない。適切な不活性溶媒は好ましくは、有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物がさらに、適切である。ＴＦＡを好ましくは、他の溶媒を加えることなく過剰に使用し、過塩素酸を好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使用する。分離するための反応温度は有利には、約０から約５０°、好ましくは、１５から３０°（室温）である。
【００７５】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は例えば、好ましくは、ＴＦＡをジクロロメタン中で使用して、または約３から５ＮのＨＣｌをジオキサン中で１５〜３０°で使用して分離することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５から５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を１５〜３０°で使用して分離することができる。
【００７６】
水素化分解により除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素で処理することにより分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、詳細には、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解を通常は、約０から１００°の温度および約１から２００バールの圧力、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０バールで実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、５から１０％Ｐｄ／Ｃでメタノール中で、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用してＰｄ／Ｃでメタノール／ＤＭＦ中、２０〜３０°で良好に成功する。
【００７７】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の１種を形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式Ｉのある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩には、下記が包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
【００７８】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンも包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００７９】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸エステル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を第４級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
【００８０】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００８１】
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩の形成を誘発することにより、塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生させることができる。ある種の点で、遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離塩基形態に対応する。
【００８２】
前述の通り、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８３】
慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩の形成を誘発することにより、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生させることができる。ある種の点で、遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離酸形態に対応する。
【００８４】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる基を１つより多く含有する場合、本発明はまた、複塩を包含する。典型的な複塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００８５】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容される塩」という表現は、詳細には、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が、活性成分に対して改良された薬物動態特性を付与する場合に、式Ｉの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味するために用いられていることが分かり得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に初めて、当初は有さなかった望ましい薬物動態特性を与え、体内でのその治療効力に関して、活性成分の薬物動態にプラスの影響さえ有し得る。
【００８６】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、任意選択で、添加剤および／またはアジュバントを含む医薬品に関する。
【００８７】
医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは、１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇから１００ｍｇを含み得るか、または医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位配合物は、上記で示された通りの活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する一部を含むものである。さらに、医薬分野で一般に知られている方法を使用して、この種類の医薬製剤を調製することができる。
【００８８】
医薬製剤を、例えば、経口（頬または舌下を包含する）、直腸、鼻、局所（頬、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）の方法による任意の所望の適切な方法を介しての投与に適合させることができる。例えば、活性成分を添加剤またはアジュバントと組み合わせることによる、医薬分野で公知の全ての方法を使用して、このような配合物を調製することができる。
【００８９】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくは泡食品；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【００９０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性添加剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の方法で粉砕された例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的添加剤と混合することにより、粉末剤を調製する。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【００９１】
上記の通りに粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルに充填することにより、カプセル剤を製造する。例えば、固体形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に、充填操作の前に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルを摂取後の医薬品の利用率を改良するために加えることができる。
【００９２】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、賦形剤または上述した基剤と、および任意選択で、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第４級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【００９３】
例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な香味剤を伴う水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【００９４】
経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【００９５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬品の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【００９７】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318頁(1986年)に一般的に記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【００９８】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。
【００９９】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤化の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように製剤化することができる。
【０１００】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、詳細には水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【０１０１】
口内の局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【０１０２】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０３】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔通路を介しての急速な吸入により投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【０１０４】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーにより生じさせることができる。
【０１０５】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【０１０６】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１０７】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１０８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に左右され、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかしながら、新生物増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物での１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、または通常、全１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【０１０９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１種のさらなる医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。
【０１１０】
詳細には、本発明は、下記の群の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する：
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−メチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル、（「Ａ３」）、
４−｛５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）、
４−エチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ６」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８」）、
４−エチル−６−［５−（１−ピロリジン−３−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９」）、
４−エチル−６−［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０」）、
３−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド（「Ａ１１」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（「Ａ１２」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン−４−イルメタノン（「Ａ１３」）、
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（「Ａ１４」）、
４−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）、
４−エチル−６−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１６」）、
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（「Ａ１７」）、
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’−メチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１８」）、
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１９」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２０」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２１」）、
４−モルホリン−４−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２」）、
４−ピペラジン−１−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２４」）、
４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２５」）、
４−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２６」）、
４−エチル−６−［５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（「Ａ２９」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（「Ａ３０」）、
｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝アセチル酸（「Ａ３１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−モルホリン−４−イルエタノン（「Ａ３２」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ３３」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「Ａ３４」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ３５」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−オール（「Ａ３６」）、
４−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３７」）、
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ３８」）、
４−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ブタン−１−オール（「Ａ３９」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ４０」）、
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４１」）、
４−｛５−［５−（３−アミノフェニル）オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４２」）、
４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４３」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（Ａ「４４」）、
４−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ブタン−１−オール（「Ａ４５」）、
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ４６」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）プロピオンアミド（「Ａ４７」）、
１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ブタン−１−オール（「Ａ４８」）、
４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４９」）、
４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５０」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ５１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド  「Ａ５２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝シクロヘキサノール（「Ａ５３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝シクロペンタノール（「Ａ５４」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ５５」）、
４−メチルアミノメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５６」）；
４−（３−メチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ５９」）、
｛４−エチル−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６０」）、
（４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ６１」）、
｛４−エチル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６２」）、
｛４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン「Ａ６３」、
｛４−エチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６４」）、
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ６５」）、
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ６６」）、
２−｛４−［３−（６−ブチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ６７」）、
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ６８」）、
（４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ６９」）、
｛４−ブチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ−ジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ７０」）、
（４−ブチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ７１」）、
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（「Ａ７２」）、
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノン（「Ａ７３」）、
３−（６−ベンジル−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７４」）、
３−（６−エチル−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７５」）、
３−（６−エチル−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７６」）、
３−（６−エチル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７７」）、
４−［５−（４−アミノメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８１」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン（「Ａ８２」）、
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（「Ａ８３」）、
４−（３−アミノプロピル）−６−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８４」）、
４−ブチル−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８５」）、
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ８６」）、
４−ブチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８７」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ８８」）、
４−ブチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８９」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９０」）、
Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９１」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ９２」）、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）アセトアミド（「Ａ９７」）、
４−エチル−６−｛５−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９８」）、
４−｛５−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９９」）、
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（「Ａ１０１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（「Ａ１０２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ１０３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルブタン−１−オール（「Ａ１０４」）、
４−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０５」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ１０６」）、
４−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０８」）、
４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１０」）、
４−シクロヘキシル−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１１」）、
４−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１１３」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−オール（「Ａ１１４」）、
｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルメタノール（「Ａ１１５」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール（「Ａ１１６」）、
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（「Ａ１２１」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１２２」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２３」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２４」）、
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール（「Ａ１２５」）
または
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（「Ａ１２８」）、
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１１】
このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる医薬品活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【０１１２】
使用
本化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
【０１１３】
本発明は、癌を治療または予防するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療するのに好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌  腸癌の群に由来する。好ましい癌形態のさらなる群は、単核球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経グリア芽細胞腫および乳癌である。
【０１１４】
また、哺乳動物における腫瘍誘発疾患を治療および／または制御するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含し、この方法では、治療有効量の本発明による化合物を、そのような治療を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に応じて変動し、過度の努力を伴わなくても、当業者であれば決定することができる。
【０１１５】
疾患が充実性腫瘍である疾患を治療するための使用が、特に好ましい。
【０１１６】
充実性腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１１７】
充実性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１８】
さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用が好ましい。
【０１１９】
本発明はさらに、骨の異常を治療するための本発明による化合物の使用に関し、ここで、その骨の異常は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
【０１２０】
式Ｉの化合物はまた、治療されている状態に対するその特殊な有用性で選択される他のよく知られている治療剤と同時に投与することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤と組み合わせるのに適している。これらの公知の抗癌剤には下記が包含される：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらに血管形成阻害剤。本化合物は特に、放射線療法と同時に投与するのに適している。
【０１２２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限られないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル、２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が包含される。
【０１２３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが包含される。
【０１２４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シスーレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが包含される。
【０１２５】
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に直接作用して細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が包含される。
【０１２６】
細胞毒性薬の例には、これらに限られないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO00/50032を参照されたい）が包含される。
【０１２７】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３'，４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が包含される。
【０１２８】
トポイソメラーゼ阻害剤は例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３'，４'：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３'，４'：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１２９】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ'−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が包含される。「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」で挙げられたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体および組換えウイルスを媒介する遺伝子導入により送達できるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も包含される（例えば、米国特許第6069134号を参照されたい）。
【０１３０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．背景
本実験の記載では、活性成分による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の阻害を記載する。細胞を適切な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル形式）に播種し、試験物質を濃度列の形態で加える。血清含有培地中でさらに４日間培養した後に、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試験系により決定することができる。
【０１３１】
２．実験手順
２．１  細胞培養
例えば、市販の結腸癌細胞系、卵巣細胞系、前立腺細胞系または乳房細胞系など。
【０１３２】
細胞を、培地中で培養する。数日間隔で、トリプシン溶液を用いて、細胞を培養皿から分離し、適切な希釈で新鮮な培地に播種する。細胞を３７℃および１０％ＣＯ2で培養する。
【０１３３】
２．２．  細胞の播種
マルチチャネルピペットを使用して、培地１８０μｌ体積中、培養／ウェル当たり規定の数の細胞（例えば、２０００細胞）をマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。続いて、細胞をＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ２）中で培養する。
【０１３４】
２．３．  試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯに溶かし、続いて、細胞培地中で対応する濃度で（所望の場合には、希釈列で）使用する。活性成分の効力および所望の濃度の広がりに応じて、希釈ステップを適合させることができる。細胞培地を、対応する濃度で試験物質に加える。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的のために、それぞれ、予備希釈プレートからの物質溶液２０μｌを培養／ウェルに加える。細胞を３７℃および１０％ＣＯ2でさらに４日間培養する。
【０１３５】
２．４．  色反応の測定
それぞれ、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬２０μｌをウェルごとに加え、マイクロタイタープレートをＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ２）中で、例えばさらに７時間インキュベーションする。蛍光フィルターを備えた読み取り機で、５４０ｎｍの波長で、プレートを測定する。測定の直前に、プレートを穏やかに振盪することができる。
【０１３６】
３．  評価
培地対照（使用される細胞および試験物質を含まない）の吸光値を、他の吸光値全てから引く。対照（試験物質を伴わない細胞）を１００パーセントに等しいと決め、他の吸光値全てを、それに対して決める（例えば、対照に対する％）：算出：
１００×（細胞および試験物質を伴った値−培地対照の値）／（細胞を伴った値−培地対照の値）
例えば、ＲＳ１などの統計プログラムを用いて、ＩＣ50値（５０％阻害）を決定する。
【０１３７】
本発明による化合物でのＩＣ50データを表１に示す。
【０１３８】
４．  ＰＤＫ１を阻害する試験
実験バッチを、フラッシュプレート系で、３８４ウェル／マイクロタイター法プレートで実施する。
【０１３９】
それぞれ、１ウェル当たり慣用の実験溶液５０μｌ中のＰＤＫ１試料Ｈｉｓ6−ＰＤＫ１（□１〜５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質のビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを伴う）および試験物質を３０℃で６０分間インキュベーションする。試験物質を対応する濃度で（所望の場合には、希釈列で）使用する。対照は、試験物質を用いずに実施する。標準的な方法を使用して反応を停止し、洗浄する。組み込まれている放射能を介して、トップカウントでキナーゼの活性を測定する。非特異的キナーゼ反応（空試験値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で実施する。
【０１４０】
５．  評価
空試験値（スタウロスポリンの存在下で、試験物質を使用しない）の放射能（１分当たりの分解）を、他の放射能値全てから引く。対照（試験物質を伴わないキナーゼ活性）を１００パーセントに等しいと決め、他の放射能値全てを（空試験値を引いた後に）、これに対して決めて表現する（例えば、対照に対する％で）。
【０１４１】
算出：
１００×（試験物質を伴ったキナーゼ活性の値−空試験値）／（対照の値−空試験値）＝対照に対する％
例えば、ＲＳ１などの統計プログラムを用いて、ＩＣ50値（５０％阻害）を決定する。本発明による化合物のＩＣ50データを表１に示す。
【０１４２】
【表１】
0005587874.tif 000005
【０１４３】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（常圧化学イオン化−質量分析法）
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔ  Ｂ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｃａｔ．１．０５０９８１）
溶離剤：
溶離剤Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ
流速：１．５ｍｌ／分
注入体積：１０μｌ
勾配：
０分  Ｂ２０％、
６分  Ｂ１００％
７分  Ｂ１００％
８分  Ｂ２０％
９分  Ｂ２０％
例１
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）の調製を、下記のスキームと同様に実施する。
【０１４５】
【化４】
0005587874.tif 000006
【０１４６】
１．１  「Ｅ２」を調製するために、ピラゾール−４−ボロン酸「Ｅ１」５．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１９．５５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６０ｍｌ中の懸濁液を室温で１５分間撹拌する。塩酸塩化２−ジメチルアミノエチル（「Ｅ１ａ」）６．４８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌し、吸引しながら濾別し、アセトニトリルですすぐ。濾液を蒸発させ、飽和ＮａＣｌ溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると：黄色がかった徐々に結晶化するオイル３．５ｇが得られる。ＮＭＲによると、これは本質的に、生成物およびピナコールの１：１の比の混合物であった。これは、約６４％（収率２１％）の含分をもたらす。
【０１４７】
１．２  「Ｅ２」を調製するために、５−ブロモ−７−アザインドール２ｇ（１０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム６．７７ｇ（５０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１７４ｍｌ中の懸濁液を室温で２時間撹拌する。塩化２−ペンチノイル１３．１９ｍｍｏｌのジクロロメタン溶液（ジクロロメタン７０ｍｌに溶かした２−ペンチノイン酸１．２９ｇ（１３．１９ｍｍｏｌ）から調製し、塩化オキサリル１．３６ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴と共に０℃で撹拌しながら処理し、室温でさらに２時間撹拌）を、赤色の懸濁液に徐々に滴加する。反応混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを使用して中和する。沈澱した水酸化アルミニウムを吸引しながら濾別し、濾液を分離漏斗に移す。続いて、ジクロロメタン相を分離し、水で１回、再び炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。固体残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルで温浸し、吸引しながら濾別すると、生成物１．４４ｇが茶色の結晶（収率４５％）として得られる。
【０１４８】
１．３  「Ｅ３」を調製するために、中間体１  １．４４ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジニウム１．８７５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル３０ｍｌ中の懸濁液を４時間還流させる。溶けなかった炭酸カリウムを吸引しながら濾別し、酢酸エチルで複数回スラリー化し、吸引しながら濾別する。合わせた有機相を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。固体残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルで温浸し、吸引しながら濾別する。生成物が、オレンジ色の結晶（８５７ｍｇ、収率４８％）として得られる。
【０１４９】
１．４  「Ａ１」を調製するために、「Ｅ３」１００ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）、ボロン酸「Ｅ２」１．８当量、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３６．４ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）および２モルの炭酸ナトリウム溶液０．９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌ中の混合物を窒素で２分間脱ガスし、続いて、マイクロ波シンセサイザー（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中、１２０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、濾別する。濾液を分離漏斗に移し、相を分離する。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、逆相クロマトグラフィーカラムを介して精製する。フラクションを合わせ、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を凍結乾燥させると、「Ａ１」２８ｍｇが白色の結晶の形態で得られた（収率２４％）。
【０１５０】
固体；ＥＳＩ３７６。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ＝１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５１】
例２
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−エタノン（et Hanone)（「Ａ５８」）の調製
【０１５２】
【化５】
0005587874.tif 000007
【０１５３】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．２５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の懸濁液を、室温で３０分間撹拌する。続いて、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かした２−ブロモ−１−ピペリジン−１−イルエタノン（４．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１８時間撹拌する。固体を濾別し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。油性の残渣をジクロロメタンに入れ、飽和ＮａＣｌ溶液で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、再蒸発させると、Ｅ５（３．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）が油性の残渣として収率６２％で得られる。
【０１５４】
【化６】
0005587874.tif 000008
【０１５５】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ（２，３）ピリジン（１．７０２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（５．７６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁させ、室温で２時間撹拌した。塩化アルキニル酸（ａｌｋｙｎｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、赤色の懸濁液に徐々に滴加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して、氷冷しながら、反応を慎重に中和した。水性相を分離除去し、有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、回転蒸発器中で留去して残渣にした。
【０１５６】
酢酸エチル／ヘキサンを粗製混合物に加え、沈澱物を吸引しながら濾別すると、Ｅ６が淡灰色の固体（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）として収率４６％で得られた。
【０１５７】
【化７】
0005587874.tif 000009
【０１５８】
エチレングリコールモノメチルエーテルをＥ７に加え、炭酸グアニジニウムおよび炭酸カリウムを加え、混合物を還流下に一晩撹拌した。
【０１５９】
水を反応物に加え、酢酸エチルと共に２回振盪することにより、混合物を抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、回転蒸発器中で乾燥するまで蒸発させると、「Ｅ８」が灰色の固体残渣として得られた。粗製混合物を直ちにさらに反応させる。
【０１６０】
【化８】
0005587874.tif 000010
【０１６１】
「Ｅ８」（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、「Ｅ５」（３３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（８００μｌ）およびＤＭＦ（１．６ｍｌ）をマイクロ波容器内で懸濁させる。混合物を窒素でフラッシュし、続いて、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）中、１２０℃で３０分間撹拌する。固体を濾別し、残渣をＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。収量：４１ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）、２９％。
例３
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ３５」）の調製
【０１６２】
【化９】
0005587874.tif 000011
【０１６３】
出発物質および試薬を次の順序で合わせる：固体の炭酸セシウム（１．２０６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（５．６４２、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（）１６ｍｇ）、Ｍｏ（ＣＯ）6、（０．５８６ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（２．５ｍｌ）に溶かした「Ｅ９」およびトルエン（２．５ｍｌ）に溶かした「Ｅ１０」を、最終出発物質としてＰ（Ｂｕ）3（１１２μｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を。混合物を８０℃で５分間撹拌する。
【０１６４】
反応混合物を回転蒸発器中、３０℃未満で蒸発させ、クロマトグラフィー処理した（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、検出波長（赤）：２５４ｎｍ、流速：４０ｍｌ／分、コンディショニング体積：２４０．０ｍｌ、実行時間３２．０分、溶離剤Ａ：Ｌ１石油エーテル；溶離剤Ｂ：Ｂ１酢酸エチル）。生成物を含有するフラクションを３０℃未満で蒸発させると、「Ｅ１１」が黄色のオイル（３９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）として収率４３％で得られる。
【０１６５】
【化１０】
0005587874.tif 000012
【０１６６】
「Ｅ１１」（３９０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジニウム（１７３．６７ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４４．０８ｍｇ、３．２１３ｍｍｏｌ）をエチレングルコールモノメチルエーテル（３ｍｌ）に懸濁させ、１２０℃で３日間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、Ｅ１２（３１８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）が収率５２％で得られる。「Ｅ１２」を精製することなく、さらに反応させる。
【０１６７】
【化１１】
0005587874.tif 000013
【０１６８】
ＴＢＡＦ（１．３４７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液として１．３４ｍｍｏｌ）を「Ｅ１２」（３１８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣をＭｅＯＨ２ｍｌに溶かし、分取ＨＰＬＣを介してクロマトグラフィー処理する。フラクションを合わせ、濃ＮａＯＨを使用して、塩基性にし、ＥＡで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。結晶をＰＥ／ＥＡで温浸すると、「Ａ３５」が黄色の結晶（６２．６ｍｇ、４８％）として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６９】
例４
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ５７」）の調製
【０１７０】
【化１２】
0005587874.tif 000014
【０１７１】
プロピオフェノンのＴＨＦ溶液（０．２ｍｌ、１．５０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、臭化エチニルマグネシウム（４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に室温で徐々に滴加する。やや黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを使用して、反応混合物を酸性化するが、その間、濁りが初めに形成し、その濁りは、酸性範囲へとｐＨが上昇するにつれて消失した。ジエチルエーテルを溶液に加え、水性相を分離し、有機相を水で１回抽出した。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させると、３−フェニルペント−１−イン−３−オール（２３３ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）が収率６５％で得られた。粗製混合物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
【０１７２】
【化１３】
0005587874.tif 000015
【０１７３】
２，６−ジメチルピリジン（４．９５０ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）を、３−フェニルペント−１−イン−３−オール（３．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に加える。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＩＰＳトリフレート（８．５ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ）を徐々に加える。混合物を室温に加温し、さらに１８時間撹拌し続ける。飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾別し、乾燥するまで蒸発させる。残渣を、ヘプタンを用いてクロマトグラフィー処理する（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＲｅｄｉＳｅｐカラム３３０ｇ、実行期間３０．０分、検出波長２５４ｎｍ、流速：１００ｍｌ／分）。生成物がオイル（８８０ｍｇ、５．８７９ｍｍｏｌ）として収率２８％で得られる。
【０１７４】
【化１４】
0005587874.tif 000016
【０１７５】
出発物質を次の順序で混合する：固体の炭酸セシウム（０．９００ｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（５ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３ｍｇ）、Ｍｏ（ＣＯ）6、（０．４４０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（２．５ｍｌ）に溶かした「Ｅ９」（５００ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．５ｍｌ）に溶かした「Ｅ１３」（５２５ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を、最終出発物質としてＰ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）3（１４０μｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を、８０℃で１０分間撹拌する。
【０１７６】
反応混合物を回転蒸発器中、３０℃未満で蒸発させ、クロマトグラフィー処理した（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、検出波長（赤）：２５４ｎｍ、流速：４０ｍｌ／分、コンディショニング体積：２４０．０ｍｌ、実行時間３２．０分、溶離剤Ａ：ＬＩ石油エーテル；溶離剤Ｂ：Ｂ１酢酸エチル）。生成物を含有するフラクションを３０℃未満で蒸発させると、「Ｅ１４」が黄色のオイル（２８０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）として収率３５％で得られる。
【０１７７】
【化１５】
0005587874.tif 000017
【０１７８】
「Ｅ１４」（２８０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジニウム（１４０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）をエチレングルコールモノメチルエーテル（４ｍｌ）に懸濁させ、１２０℃で３日間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、「Ｅ１５」（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）が収率８％で得られる。「Ｅ１５」を精製することなく、さらに反応させる。
【０１７９】
【化１６】
0005587874.tif 000018
【０１８０】
ＴＢＡＦ（０．２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液として０．２ｍｍｏｌ）を「Ｅ１５」（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。
【０１８１】
反応混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶かし、有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、蒸発させる。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、「Ａ５９」が固体（１５．２ｍｇ、８５％）として得られる。
【０１８２】
例５〜１６
例１による方法を実施するが、但し、２−クロロメチルテトラヒドロフランを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０。
【０１８３】
【化１７】
0005587874.tif 000019
【０１８４】
例１による方法を実施するが、但し、２−クロロエチルメチルアミンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（２−メチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル、（「Ａ３」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３。
【０１８５】
【化１８】
0005587874.tif 000020
【０１８６】
例１による方法を実施するが、但し、２−クロロプロピルメチルジメチルアミンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−｛５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１。
【０１８７】
【化１９】
0005587874.tif 000021
【０１８８】
例１による方法を実施するが、但し、２−クロロ−１−メチルピペリジンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３。
【０１８９】
【化２０】
0005587874.tif 000022
【０１９０】
例１による方法を実施するが、但し、４−クロロピペリジンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ６」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．２。
【０１９１】
【化２１】
0005587874.tif 000023
【０１９２】
例１による方法を実施するが、但し、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３。
【０１９３】
【化２２】
0005587874.tif 000024
【０１９４】
例１による方法を実施するが、但し、１−（２−クロロエチル）モルホリンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８」）が得られる、ＥＳＩ４１８。
【０１９５】
【化２３】
0005587874.tif 000025
【０１９６】
例１による方法を実施するが、但し、３−クロロメチルピロリジンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−［５−（１−ピロリジン−３−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．３。
【０１９７】
【化２４】
0005587874.tif 000026
【０１９８】
例１による方法を実施するが、但し、ピリジン−４−ボロン酸を「Ｅ１」として、および１−クロロピペラジンを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０」）が得られる、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０１．２。
【０１９９】
【化２５】
0005587874.tif 000027
【０２００】
例１による方法を実施するが、但し、トルエン−４−ボロン酸を「Ｅ１」として、および塩化（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物３−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド（「Ａ１１」）が得られる、ＥＳＩ４３０。
【０２０１】
【化２６】
0005587874.tif 000028
【０２０２】
例１による方法を実施するが、但し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを「Ｅ１」として、および２−クロロメチルテトラヒドロフランを「Ｅ１ａ」として用いると、化合物４−エチル−６−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（Ａ「２４」）が得られる。
【０２０３】
【化２７】
0005587874.tif 000029
【０２０４】
式Ａ２５は、下記の通りに調製することができる：
【０２０５】
【化２８】
0005587874.tif 000030
【０２０６】
４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（Ａ「２５」）。
【０２０７】
【化２９】
0005587874.tif 000031
【０２０８】
例１７〜１９
［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（「Ａ１２」）の調製を下記の通り、例１からの第３ステップを実施することにより、下記のスキームと同様に実施する：
【０２０９】
【化３０】
0005587874.tif 000032
【０２１０】
「Ａ１２」に従って方法を実施するが、但し、４−メチルモルホリンを「Ｅ４」として用いると、化合物［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン−４−イルメタノン（「Ａ１３」）が形成する。
【０２１１】
【化３１】
0005587874.tif 000033
【０２１２】
「Ａ１２」に従って方法を実施するが、但し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルブタン−１，４−ジアミンを「Ｅ４」として用いると、化合物Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（「Ａ１４」）が形成する。
【０２１３】
【化３２】
0005587874.tif 000034
【０２１４】
例２０〜２４
４−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）の調製を下記のスキームと同様に実施し、その際、Ｋ＋は、カリウム塩である。
【０２１５】
【化３３】
0005587874.tif 000035
【０２１６】
「Ａ１５」に従って方法を実施するが、但し、４−メトキシメチルピペリジンを「Ｅ１６」として用いると、化合物４−エチル−６−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１６」）が形成する。
【０２１７】
【化３４】
0005587874.tif 000036
【０２１８】
４［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（「Ａ１７」）の調製を、下記のスキームと同様に実施する：
【０２１９】
【化３５】
0005587874.tif 000037
【０２２０】
「Ａ１７」に従って方法を実施するが、但し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルブタン−１，４−ジアミンを「Ｅ１６」として用いると、化合物Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’−メチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１８」）が形成する。
【０２２１】
【化３６】
0005587874.tif 000038
【０２２２】
「Ａ１５」に従って方法を実施するが、但し、Ｎ，Ｎ’−トリメチルブタン−１，４−ジアミンを「Ｅ１５」として用いると、化合物Ｎ−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’、Ｎ’−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（「Ａ１９」）が形成する。
【０２２３】
【化３７】
0005587874.tif 000039
【０２２４】
例２５〜３２
４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２０」）の調製を下記のスキームと同様に実施する：
この調製を、WO2008/155000に記載されている通りの実験手順に従って実施する。
【０２２５】
【化３８】
0005587874.tif 000040
【０２２６】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、Ｎ’−メチレン−Ｎ−（２−メチルプロペニル）−Ｎ−モルホリン−４−イルメチルヒドラジンを「Ｅ１８」として用いると、化合物４−（３−アミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２１」）が形成する。
【０２２７】
【化３９】
0005587874.tif 000041
【０２２８】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、４−プロプ−２−イニルモルホリンを「Ｅ７」として用いると、化合物４−モルホリン−４−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２」）が形成する。
【０２２９】
【化４０】
0005587874.tif 000042
【０２３０】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−カルボキシレートを「Ｅ１８」として用いると、化合物４−ピペラジン−１−イルメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）が形成する。
【０２３１】
【化４１】
0005587874.tif 000043
【０２３２】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、メチルプロプ−２−イニルアミンを「Ｅ１８」として用いると、化合物４−メチルアミノメチル−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５６」）が形成する。
【０２３３】
【化４２】
0005587874.tif 000044
【０２３４】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、メチルペント−４−イニルアミンを「Ｅ１８」として用いると、化合物４−（３−メチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５７」）が形成する。
【０２３５】
【化４３】
0005587874.tif 000045
【０２３６】
「Ａ２０」に従って方法を実施するが、但し、ジメチルペント−４−イニルアミンを「Ｅ１８」として用いると、化合物４−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２６」）が形成する。
【０２３７】
【化４４】
0005587874.tif 000046
【０２３８】
４−エチル−６−［５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２７」）は、下記のスキームに従って調製することができる：
【０２３９】
【化４５】
0005587874.tif 000047
【０２４０】
例３３〜３９
対応する出発物質を使用し、例２に従って、または下記の一般的なスキームに従って、下記の物質を調製することができる。
【０２４１】
【化４６】
0005587874.tif 000048
【０２４２】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（「Ａ２９」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６．２。
【０２４３】
【化４７】
0005587874.tif 000049
【０２４４】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（「Ａ３０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．２。
【０２４５】
【化４８】
0005587874.tif 000050
【０２４６】
｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝アセチル酸（「Ａ３１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６４．２。
【０２４７】
【化４９】
0005587874.tif 000051
【０２４８】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−モルホリン−４−イルエタノン（「Ａ３２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３．２。
【０２４９】
【化５０】
0005587874.tif 000052
【０２５０】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「Ａ３４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１．２。
【０２５１】
【化５１】
0005587874.tif 000053
【０２５２】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ５１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７７．２。
【０２５３】
【化５２】
0005587874.tif 000054
【０２５４】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（「Ａ５２」）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ＝０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
例４０〜５９
対応する出発物質を使用して、下記の一般的なスキーム、例１または３に従って、下記の物質を調製することができ、この際、ＯＴＩＰＳは、保護基であるＯトリスイソプロピルシリルであり、ＴＢＡＦは、フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムを示す。
【０２５５】
【化５３】
0005587874.tif 000055
【０２５６】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ３５」）ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２．１、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５７】
【化５４】
0005587874.tif 000056
【０２５８】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ３３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５０．１を式Ａ１と同様に調製することができる。
【０２５９】
【化５５】
0005587874.tif 000057
【０２６０】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−オール（「Ａ３６」）を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２６１】
【化５６】
0005587874.tif 000058
【０２６２】
４−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３７」）を式Ａ１と同様に調製することができる。
【０２６３】
【化５７】
0005587874.tif 000059
【０２６４】
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ３８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２６５】
【化５８】
0005587874.tif 000060
【０２６６】
４−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ブタン−１−オール（「Ａ３９」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１．２を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２６７】
【化５９】
0005587874.tif 000061
【０２６８】
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ４０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２６９】
【化６０】
0005587874.tif 000062
【０２７０】
４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５．２を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２７１】
【化６１】
0005587874.tif 000063
【０２７２】
４−｛５−［５−（３−アミノフェニル）オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８．２を式Ａ２７と同様に調製することができる。
【０２７３】
【化６２】
0005587874.tif 000064
【０２７４】
４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６．２を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２７５】
【化６３】
0005587874.tif 000065
【０２７６】
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（Ａ「４４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７．１を式Ａ１と同様に調製することができる。
【０２７７】
【化６４】
0005587874.tif 000066
【０２７８】
４−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ブタン−１−オール（「Ａ４５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２７９】
【化６５】
0005587874.tif 000067
【０２８０】
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ４６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１を式Ａ１と同様に調製することができる。
【０２８１】
【化６６】
0005587874.tif 000068
【０２８２】
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）プロピオンアミド（「Ａ４７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９。
【０２８３】
【化６７】
0005587874.tif 000069
【０２８４】
１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ブタン−１−オール（「Ａ４８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２８５】
【化６８】
0005587874.tif 000070
【０２８６】
４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ４９」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３２５を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２８７】
【化６９】
0005587874.tif 000071
【０２８８】
４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８。
【０２８９】
【化７０】
0005587874.tif 000072
【０２９０】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝シクロヘキサノール（「Ａ５３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１８を式Ａ３５と同様に調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ＝１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１８．０，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．０９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９１】
【化７１】
0005587874.tif 000073
【０２９２】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝シクロペンタノール（「Ａ５４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４を式Ａ３５と同様に調製することができる。
【０２９３】
【化７２】
0005587874.tif 000074
【０２９４】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ５５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０．１。１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ中での［ｐｐｍ］単位シフト：１２．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，ＮＨ）、４．５５（ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）
例６０〜７３
当業者であれば、上記合成スキームまたは例１〜４、１７、２５、３２、４０または７４と同様に、下記の化合物を合成することができる：
【０２９５】
【化７３】
0005587874.tif 000075
【０２９６】
｛４−エチル−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６２．４
【０２９７】
【化７４】
0005587874.tif 000076
【０２９８】
（４−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ６１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１．３
【０２９９】
【化７５】
0005587874.tif 000077
【０３００】
｛４−エチル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−メチルアミン（「Ａ６２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３２０．４
【０３０１】
【化７６】
0005587874.tif 000078
【０３０２】
｛４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．４
【０３０３】
【化７７】
0005587874.tif 000079
【０３０４】
｛４−エチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ６４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３．５
【０３０５】
【化７８】
0005587874.tif 000080
【０３０６】
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ６５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．２
【０３０７】
【化７９】
0005587874.tif 000081
【０３０８】
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ６６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．５
【０３０９】
【化８０】
0005587874.tif 000082
【０３１０】
２−｛４−［３−（６−ブチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ６７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２．４
【０３１１】
【化８１】
0005587874.tif 000083
【０３１２】
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ６８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６４．４
【０３１３】
【化８２】
0005587874.tif 000084
【０３１４】
（４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ６９」）、
【０３１５】
【化８３】
0005587874.tif 000085
【０３１６】
｛４−ブチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルアミン（「Ａ７０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．４４
【０３１７】
【化８４】
0005587874.tif 000086
【０３１８】
（４−ブチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）メチルアミン（「Ａ７１」）、
【０３１９】
【化８５】
0005587874.tif 000087
【０３２０】
２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（「Ａ７２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝５０６
【０３２１】
【化８６】
0005587874.tif 000088
【０３２２】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［３−（６−エチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノン（「Ａ７３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３．４
例７４〜１１４
対応する出発物質を使用し、下記の一般的なスキームに従って、下記の物質を調製することができる。
【０３２３】
【化８７】
0005587874.tif 000089
【０３２４】
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）（２７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＮＭＰ（１５ｍｌ／１ｍｌ）に溶かし、ドライアイス／エタノール浴を使用して、赤色の反応溶液を−４５℃に冷却する。次いで、塩化エチルマグネシウム溶液（２．９ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２５％）を加え、反応を−４５℃で６０分間撹拌する。冷却浴を外し、反応を室温でさらに撹拌する。１ＮのＨＣｌを使用して、反応溶液を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、合わせた有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物をＳｉ６０（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ  ２０／１）でクロマトグラフィー処理する。生成物が、無色のオイル（２７０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ、１８％）として得られる。
【０３２５】
【化８８】
0005587874.tif 000090
【０３２６】
ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８４ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）／ｄｐｐｆ錯体（０．５４２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を初めに、一つ口フラスコに導入し、次いで、Ｅ９（１．７６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を加える。反応を８０℃、窒素下で３時間撹拌する。
【０３２７】
反応を停止し、室温に冷却する。ＥＡを黒色の反応溶液に加え、不溶性の残渣を吸引しながら濾別し、ＥＡですすぐ。濾液を分離漏斗に移し、水で迅速に２回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物をＳｉ６０（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ  １／１）でクロマトグラフィー処理する。生成物Ｅ１９が、茶色のオイル（１．７５ｇ、０．００４ｍｏｌ、５８％）として得られる。
【０３２８】
【化８９】
0005587874.tif 000091
【０３２９】
Ｅ１９（０．８８７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．２７０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４を加え、茶色の反応溶液を窒素で５分間フラッシュした。次いで、炭酸ナトリウム溶液（３．５ｍｌ、２Ｍ）を加え、反応物を９０℃で６０分間撹拌する。反応物を室温に冷却し、ＥＡを加え、混合物を水で３回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。ＨＣｌ／ジオキサンを茶色の油性残渣（７８０ｍｇ）に加える。混合物を超音波浴中で５分間処理し、続いて、室温で１時間撹拌する。沈澱物を吸引しながら濾別し、ジオキサンですすぐ。濾液を廃棄する。粗製生成物１００ｍｇをＡＣＮ／水に溶かし、Ｒｐ１８クロマトグラフィー処理する（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ−分取ＲＰ−１８ｅ  １００−２５、溶離剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、勾配：１５分で９９：１→１：９９、流速：３０ｍｌ／分）。生成物は、黄色の固体（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５％）として得られる。
【０３３０】
【化９０】
0005587874.tif 000092
【０３３１】
Ｅ２０（０．３７９ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）に懸濁させ、過ホウ酸ナトリウム三水和物（０．２２２ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間、次いで、４０℃で２時間撹拌する。
【０３３２】
反応物を室温に冷却し、水を加え、水性相をＥＡで３回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、合わせた有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物１００ｍｇをＲｐクロマトグラフィー処理し（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ−分取ＲＰ−１８ｅ  １００−２５、溶離剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、勾配：１５分で９９：１→１：９９、流速：３０ｍｌ／分）。生成物が、黄色の固体（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１％）として得られる。
【０３３３】
【化９１】
0005587874.tif 000093
【０３３４】
Ａ７６（２１０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、続いて、ナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ＥＡを反応溶液に加え、これを続いて、水で３回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。
【０３３５】
粗製生成物をＲｐ−クロマトグラフィー処理する（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ−分取ＲＰ−１８ｅ  １００−２５、溶離剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、勾配：１５分で９９：１→１：９９、流速：３０ｍｌ／分）。生成物が黄色の固体（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１１％）として得られる。
【０３３６】
【化９２】
0005587874.tif 000094
【０３３７】
３−（６−エチル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ１２７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３７９
【０３３８】
【化９３】
0005587874.tif 000095
【０３３９】
３−（６−ベンジル−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５
【０３４０】
【化９４】
0005587874.tif 000096
【０３４１】
３−（６−エチル−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３６３．３、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，６Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｍ，１Ｈ）、１２．３５（１Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０３４２】
【化９５】
0005587874.tif 000097
【０３４３】
３−（６−エチル−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ．３Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．９５（ｍ，１Ｈ）、１２．５５（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４４】
【化９６】
0005587874.tif 000098
【０３４５】
３−（６−エチル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１，１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、１２．４（１Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ。
【０３４６】
【化９７】
0005587874.tif 000099
【０３４７】
４−［５−（４−アミノメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３４５．２、
【０３４８】
【化９８】
0005587874.tif 000100
【０３４９】
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン（「Ａ８２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．２、
【０３５０】
【化９９】
0005587874.tif 000101
【０３５１】
３−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（「Ａ８３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．２、
【０３５２】
【化１００】
0005587874.tif 000102
【０３５３】
４−（３−アミノプロピル）−６−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１．２、
【０３５４】
【化１０１】
0005587874.tif 000103
【０３５５】
４−ブチル−６−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２、
【０３５６】
【化１０２】
0005587874.tif 000104
【０３５７】
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（「Ａ８６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９．３、
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５８】
【化１０３】
0005587874.tif 000105
【０３５９】
４−ブチル−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１７．２、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６０】
【化１０４】
0005587874.tif 000106
【０３６１】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ８８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８．２、
【０３６２】
【化１０５】
0005587874.tif 000107
【０３６３】
４−ブチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ８９」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．２、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６４】
【化１０６】
0005587874.tif 000108
【０３６５】
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２
【０３６６】
【化１０７】
0005587874.tif 000109
【０３６７】
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール（「Ａ９１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２
【０３６８】
【化１０８】
0005587874.tif 000110
【０３６９】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ９２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３７７  １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７０】
【化１０９】
0005587874.tif 000111
【０３７１】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）アセトアミド（「Ａ９７」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１９．２、
【０３７２】
【化１１０】
0005587874.tif 000112
【０３７３】
４−エチル−６−｛５−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４、
【０３７４】
【化１１１】
0005587874.tif 000113
【０３７５】
４−｛５−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−エチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ９９」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２、
【０３７６】
【化１１２】
0005587874.tif 000114
【０３７７】
３−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（「Ａ１０１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１９、
【０３７８】
【化１１３】
0005587874.tif 000115
【０３７９】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（「Ａ１０２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２．３、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ＝０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８０】
【化１１４】
0005587874.tif 000116
【０３８１】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール（「Ａ１０３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８、
【０３８２】
【化１１５】
0005587874.tif 000117
【０３８３】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチルブタン−１−オール（「Ａ１０４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０６．２、
１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ中での［ｐｐｍ］：１２．１８（１Ｈ，ＮＨ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５５（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）
【０３８４】
【化１１６】
0005587874.tif 000118
【０３８５】
４−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４
【０３８６】
【化１１７】
0005587874.tif 000119
【０３８７】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−ブチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ１０６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．２、
【０３８８】
【化１１８】
0005587874.tif 000120
【０３８９】
４−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２８．２、
【０３９０】
【化１１９】
0005587874.tif 000121
【０３９１】
４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１０」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４、
【０３９２】
【化１２０】
0005587874.tif 000122
【０３９３】
４−シクロヘキシル−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０２
【０３９４】
【化１２１】
0005587874.tif 000123
【０３９５】
４−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１１３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．２、
【０３９６】
【化１２２】
0005587874.tif 000124
【０３９７】
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−オール（「Ａ１１４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１．２、
【０３９８】
【化１２３】
0005587874.tif 000125
【０３９９】
｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝フェニルメタノール（「Ａ１１５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６．７、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７６（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１２．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４００】
【化１２４】
0005587874.tif 000126
【０４０１】
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール（「Ａ１１６」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４１．２、
【０４０２】
【化１２５】
0005587874.tif 000127
【０４０３】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（「Ａ１２１」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２．２、
【０４０４】
【化１２６】
0005587874.tif 000128
【０４０５】
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「Ａ１２２」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝５５３．２、
【０４０６】
【化１２７】
0005587874.tif 000129
【０４０７】
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２３」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０
【０４０８】
【化１２８】
0005587874.tif 000130
【０４０９】
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１２４」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０
【０４１０】
【化１２９】
0005587874.tif 000131
【０４１１】
４−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール（「Ａ１２５」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１９．２、
【０４１２】
【化１３０】
0005587874.tif 000132
【０４１３】
２−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（「Ａ１２８」）、ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７９．２、
【０４１４】
【表２−１】
0005587874.tif 000133
【０４１５】
【表２−２】
0005587874.tif 000134
【０４１６】
【表２−３】
0005587874.tif 000135
【０４１７】
【表２−４】
0005587874.tif 000136
【０４１８】
【表２−５】
0005587874.tif 000137
【０４１９】
ＰＣ３細胞においてＰＤＫ１キナーゼ阻害剤を細胞試験するための方法
ＰＤＫ１キナーゼ活性を決定するための細胞アッセイを、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイとして９６ウェル形式で実施する。ＰＣ３細胞を培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のＨａｍ’ｓ  Ｆ１２／１０％のＦＣＳ）１００μｌ中、１ウェル当たり２００００細胞で播種し、翌日、試験物質の連続希釈（７つの濃度）と共に、血清不含条件下で３０分間インキュベーションする。続いて、溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％ベンゾナーゼ）９０μｌを１ウェル当たり使用して、細胞を溶解し、９６ウェルフィルタープレート全体の遠心分離により、溶解産物を不溶性細胞成分から分離する（０．６５μｍ）。振盪しながら、抗−全ＰＫＢ抗体が結合するＬｕｍｉｎｅｘビーズと共に、溶解産物を４℃で一晩インキュベーションする。翌日、ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種特異的ペルオキシダーゼ標識された二次抗体を加えることにより、検出を実施する。Ｌｕｍｉｎｅｘｌ００装置での測定により、６０秒の測定時間で１キャビティ当たり１００事象を決定することにより、ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢの検出を実施する。薬理学的空試験値として、１０μＭのスタウロスポリンで処理されている細胞から得られたシグナルを、他のバッチ全てから引く。Ｔ３０８でのＰＫＢの最大リン酸化のために使用された対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）で処理されただけの細胞からのシグナルである。そこから、試験物質で処理されたバッチの値を対照に対するパーセンテージとして算出し、ＩＣ５０値をＲＳ１により決定する。
【０４２０】
【表３−１】
0005587874.tif 000138
【０４２１】
【表３−２】
0005587874.tif 000139
【０４２２】
【表３−３】
0005587874.tif 000140
【０４２３】
下記の例は、医薬品に関する。
【０４２４】
例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３ｌ中の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
【０４２５】
例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと、ソーヤレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０４２６】
例Ｃ：液剤
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、２回蒸留水９４０ｍｌ中で、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０４２７】
例Ｄ：軟膏剤
無菌条件下で、式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
【０４２８】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来の方法で圧縮して、錠剤を得る。
【０４２９】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来の方法でコーティングする。
【０４３０】
例Ｇ：カプセル剤
各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、式Ｉの活性成分２ｋｇを従来方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０４３１】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性成分１ｋｇの２回蒸留水６０ｌ溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。